Blincyto 38,5 mikrogramm por koncentrátumhoz és oldat oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

BLINCYTO 38,5 mikrogramm por koncentrátumhoz és oldat oldatos infúzióhoz.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

38,5 mikrogramm blinatumomabot tartalmaz a por injekciós üvegenként. 12,5 mikrogramm/ml blinatumomabot tartalmaz a koncentrátum injekcióhoz való vízzel történő feloldás után. A blinatumomabot rekombináns DNS-technológiával állítják elő kínaihörcsög-petefészeksejttenyészetben. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por koncentrátumhoz és oldat oldatos infúzióhoz. BLINCYTO por (por koncentrátumhoz): Fehér vagy törtfehér por. (Stabilizáló) oldat: Színtelen vagy halványsárga, tiszta, pH=7,0 kémhatású oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A BLINCYTO CD19-pozitív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes heveny lymphoblastos leukaemiában (ALL-ben) szenvedő felnőtt betegek monoterápiában alkalmazott kezelésére javallott. Philadelphia-kromoszóma-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegek kezelésére akkor javallott, ha sikertelen kezelésen estek át legalább 2 tirozinkináz-gátlóval (TKI), és alternatív kezelési lehetőség nem áll rendelkezésre. A BLINCYTO Philadelphia-kromoszóma-negatív, CD19-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő, olyan felnőtt betegek monoterápiában alkalmazott kezelésére javallott, akiknél az első vagy második teljes remisszióban az MRD (minimum residual disease, minimális reziduális betegség) nagyobb vagy egyenlő 0,1%-kal. A BLINCYTO Philadelphia-kromoszóma-negatív, CD19-pozitív, éretlen B-sejtes heveny lymphoblastos leukaemiában (ALL-ben) szenvedő, legalább két korábbi terápia után relabáló vagy kezelésre nem reagáló, vagy korábbi, allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáció után relabáló, 1 hónapos vagy idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott monoterápiaként. A BLINCYTO alkalmazása nagy kockázatú, első relapszusú, Philadelphia-kromoszóma-negatív, CD19-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő, 1 hónapos vagy idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott monoterápiaként, a konszolidációs kezelés részeként (lásd 4.2 pont).

A BLINCYTO alkalmazása újonnan diagnosztizált, Philadelphia-kromoszóma-negatív, CD19-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőttek kezelésére javallott monoterápiaként, a konszolidációs kezelés részeként.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a rosszindulatú hematológiai betegségek kezelésében jártas orvosok irányításával kell elkezdeni, és nekik kell felügyelniük. A BLINCYTO-val kezelt betegeket el kell látni a betegeknek és gondviselőknek szóló tájékoztató anyaggal, valamint át kell adni nekik a betegkártyát. A relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-kezelés megkezdésekor javasolt a betegek hospitalizációja legalább az első ciklus első 9 napjára és a második ciklus első 2 napjára. A Philadelphia-kromoszóma-negatív, MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL kezelésekor javasolt a betegek hospitalizációja legalább az első ciklus első 3 napjára és a további ciklusok első 2 napjára. Az éretlen B-sejtes ALL-kezelés konszolidációs fázisában javasolt a betegek hospitalizációja az első ciklus első 3 napjára és a második ciklus első 2 napjára. Olyan betegeknél, akiknek anamnesisében valamilyen klinikailag releváns központi idegrendszeri kórállapot szerepel, vagy akiknél jelenleg is fennáll ilyen (lásd 4.4 pont), javasolt a hospitalizáció legalább az első ciklus első 14 napjára. A második ciklusban hospitalizáció javasolt legalább 2 napra, és a klinikai döntésnek az első ciklusban tapasztalt BLINCYTO-tolerancián kell alapulnia. Elővigyázatosság szükséges, mivel az első neurológiai események késői eseteit figyelték meg. Minden további ciklus kezdetén és a kezelés újraindításakor (például, ha legalább 4 órára félbeszakították a kezelést) egészségügyi szakember általi ellenőrzés vagy hospitalizáció javasolt. Adagolás

Relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL

A relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegek két ciklus kezelést kaphatnak. Egy kezelési ciklus 28 napig (4 hétig) tartó folyamatos infúziót jelent. Az egyes kezelési ciklusokat 14 napig (2 hétig) tartó kezelésmentes időszak választja el egymástól. A 2 kezelési ciklus után teljes remissziót (complete remission; CR/CRh*) elérő betegek legfeljebb 3 további ciklus BLINCYTO konszolidációs kezelést kaphatnak, az előny/kockázat egyéni értékelése alapján. A javasolt napi dózis megállapítása a testtömeg alapján történik (lásd 1. táblázat). A 45 kg-os vagy nagyobb testtömegű betegek fix dózist kapnak, míg a 45 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetén a dózist a testfelszín (BSA, body surface area) alapján kell kiszámítani.

1. táblázat A BLINCYTO ajánlott dózisa relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes

ALL esetén

Testtömeg 1. ciklus További ciklusok

1–7. nap 8–28. nap 29–42. nap 1–28. nap 29–42. nap

45 kg-os 9 mikrogramm/ 28 mikrogramm/ 14 nap 28 mikrogramm/ 14 nap vagy nap folyamatos nap folyamatos kezelésmentes nap folyamatos kezelésmentes nagyobb infúzióban infúzióban időszak infúzióban időszak (fix dózis)

45 kg-nál 5 mikrogramm/ 15 mikrogramm/ 15 mikrogramm/ 2 2 2 kisebb m /nap m /nap m /nap (BSA alapú folyamatos folyamatos folyamatos dózis) infúzióban infúzióban infúzióban (a (a (a 9 mikrogramm/ 28 mikrogramm/ 28 mikrogramm/ nap dózist nem nap dózist nem nap dózist nem szabad túllépni) szabad túllépni) szabad túllépni) Premedikáció és további javaslatok a gyógyszeres kezelést illetően Felnőtt betegeknél a BLINCYTO-kezelés minden ciklusának megkezdése előtt 1 órával 20 mg dexametazont kell adni intravénásan. Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a BLINCYTO-kezelés megkezdése előtt 6–12 órával (1. ciklus, 2

1. nap) 10 mg/m dexametazont (a 20 mg-ot nem túllépve) kell adni orálisan vagy intravénásan. Ezt

2 5 mg/m orálisan vagy intravénásan beadott dexametazonnak kell követnie a BLINCYTO-kezelés megkezdése előtti 30 percen belül (1. ciklus, 1. nap). Minden kezelési ciklus első 48 órájában a láz csökkentésére lázcsillapító készítmény (például paracetamol) alkalmazása javasolt. A BLINCYTO-kezelés előtt és alatt intrathecalis kemoterápiás profilaxis javasolt az ALL központi idegrendszeri relapszusának megelőzésére. A nagy tumortömeggel rendelkező betegek premedikálása Dexametazonnal kell kezelni azokat a betegeket, akiknél a leukaemiás blastok aránya a csontvelőben ≥ 50%, vagy a perifériás vérben a leukaemiás blastok száma meghaladja a 15 000/mikroliter értéket (a dexametazon dózisa legfeljebb 24 mg/nap lehet).

MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL

Ha a Philadelphia-kromoszóma-negatív, MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL kezeléseként felmerül a -4 BLINCYTO alkalmazása, az MRD számszerű értékét hitelesített vizsgálatban, legalább 10 -es szenzitivitással meg kell erősíteni (lásd 5.1 pont). Az MRD klinikai tesztelését a választott vizsgálati módszertől függetlenül olyan minősített laboratóriumnak kell végeznie, amely ismeri az adott módszert, és jól bevált módszertani irányelveket követ. A betegek 1 ciklus indukciós kezelést kaphatnak, amit legfeljebb 3 ciklus további BLINCYTO konszolidációs kezelés követ. A BLINCYTO egyetlen indukciós vagy konszolidációs kezelési ciklusa 28 napig (4 hétig) tartó folyamatos intravénás infúziót jelent, amelyet 14 napig (2 hétig) tartó kezelésmentes időszak követ (összesen 42 nap). A blinatumomabra reagáló betegek többsége az első ciklus után válaszreakciót ér el (lásd 5.1 pont). Ezért az olyan betegeknél, akik nem mutatnak hematológiai és/vagy klinikai javulást az első kezelési ciklus után, a kezelőorvosnak mérlegelnie kell, hogy milyen lehetséges előnyökkel vagy kockázatokkal jár a kezelés folytatása. Az ajánlott napi dózist lásd a 2. táblázatban.

2. táblázat A BLINCYTO ajánlott dózisa MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő

felnőtteknél

Testtömeg Kezelési ciklus(ok)

1–28. nap 29–42. nap

45 kg-os vagy 14 nap kezelésmentes nagyobb 28 mikrogramm/nap időszak (fix dózis) 2 45 kg-nál kisebb 15 mikrogramm/m /nap 14 nap kezelésmentes (BSA alapú dózis) (a 28 mikrogramm/nap dózist nem szabad túllépni) időszak Premedikáció és további javaslatok a gyógyszeres kezelést illetően A BLINCYTO-kezelés minden ciklusának megkezdése előtt 1 órával 100 mg intravénás prednizont vagy azzal egyenértékű gyógyszert (például 16 mg dexametazont) kell adni. Minden kezelési ciklus első 48 órájában a láz csökkentésére lázcsillapító készítmény (például paracetamol) alkalmazása javasolt. A BLINCYTO-kezelés előtt és alatt az ALL központi idegrendszeri relapszusának megelőzésére intrathecalis kemoterápiás profilaxis javasolt.

Éretlen B-sejtes ALL a konszolidációs fázisban

A BLINCYTO-t folyamatos intravénás infúzió formájában, állandó áramlási sebességgel, infúziós pumpa segítségével adagolják. Egyetlen kezelési ciklus 28 napig (4 hétig) tartó folyamatos intravénás infúziót jelent, amit 14 napig (2 hétig) tartó kezelésmentes időszak követ. A betegek legfeljebb 4 ciklus BLINCYTO konszolidációs kezelést kaphatnak. A felnőttek testtömeg alapján meghatározott ajánlott napi dózisát lásd a 3. táblázatban. A 45 kg-os vagy nagyobb testtömegű betegek fix dózist kapnak, míg a 45 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetén a dózist a testfelszín (BSA, body surface area) alapján kell kiszámítani.

3. táblázat A BLINCYTO ajánlott dózisa éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtteknél, a

konszolidációs fázisban

Testtömeg Konszolidációs ciklusok (1–4. ciklus)

1–28. nap 29–42. nap

45 kg-os vagy nagyobb 28 mikrogramm/nap 14 nap kezelésmentes időszak (fix dózis) 2 45 kg-nál kisebb 15 mikrogramm/m /nap 14 nap kezelésmentes időszak (BSA alapú dózis) (a 28 mikrogramm/nap dózist nem szabad túllépni) Premedikáció és további javaslatok a gyógyszeres kezelést illetően Felnőtt betegeknél a BLINCYTO-kezelés minden ciklusának megkezdése előtt 1 órán belül 20 mg dexametazont kell adni intravénásan. A BLINCYTO-kezelés előtt és alatt az ALL központi idegrendszeri relapszusának megelőzésére intrathecalis kemoterápiás profilaxis javasolt.

Nagy kockázatú, első relapszusú, éretlen B-sejtes ALL

A nagy kockázatú, első relapszusú, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő gyermekek és serdülők 1 ciklus BLINCYTO-kezelésben részesülhetnek az indukciós és 2 blokk konszolidációs kemoterápia után. Egy kezelési ciklus 28 napig (4 hétig) tartó folyamatos intravénás infúziót jelent. A gyermekek és serdülők testtömeg alapján meghatározott ajánlott napi dózisát lásd a 4. táblázatban.

4. táblázat A BLINCYTO ajánlott dózisa nagy kockázatú, első relapszusú, éretlen B-sejtes ALL-

ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, az indukciós kemoterápia után

45 kg-os vagy nagyobb testtömeg 45 kg-nál kisebb testtömeg

Egy konszolidációs ciklus

(fix dózis) (BSA alapú dózis)

2 1–28. nap 28 mikrogramm/nap 15 mikrogramm/m /nap (a 28 mikrogramm/nap dózist nem szabad túllépni) Premedikáció és további javaslatok a gyógyszeres kezelést illetően 2 Gyermekeknél és serdülőknél 5 mg/m (a 20 mg-ot nem túllépve) dexametazont kell adni a BLINCYTO-kezelés első ciklusának első dózisa előtt, illetve amikor az első ciklusban a legalább 4 órára félbeszakított kezelés után újraindítják az infúziót. A BLINCYTO-kezelés előtt és alatt intrathecalis kemoterápiás profilaxis javasolt az ALL központi idegrendszeri relapszusának megelőzésére.

Dózismódosítások az összes javallat esetén

Mérlegelendő a BLINCYTO-kezelés időleges vagy adott esetben végleges leállítása a következő súlyos (3. fokozatú) vagy életveszélyes (4. fokozatú) toxicitások jelentkezése esetén (lásd 4.4 pont): citokinfelszabadulási szindróma, tumorlízis-szindróma, neurológiai toxicitás, a májenzimszintek emelkedése vagy bármely más, klinikailag releváns toxicitás. Ha a kezelés megszakítása mellékhatás jelentkezése miatt legfeljebb 7 napig tart, ugyanazt a ciklust kell folytatni, amíg összesen 28 napon át nem kapja a beteg az infúziót, beleszámítva az adott ciklus megszakítása előtti és utáni kezelési napokat is. Új ciklust kell kezdeni, ha a kezelés megszakítása mellékhatás miatt 7 napnál tovább tart. Véglegesen abba kell hagyni a BLINCYTO-kezelést, ha a toxicitás rendeződéséig több mint 14 nap telik el, kivéve az alábbi 5. táblázatban megadott esetekben.

5. táblázat A toxicitás kezelésére vonatkozó ajánlások (az immunoeffektorsejtes neurotoxicitási

szindrómát [ICANS-t] kivéve)

Toxicitás Fokozat* Teendő 45 kg-os vagy nagyobb Teendő 45 kg-nál kisebb

testtömegű betegek esetén testtömegű betegek esetén

Citokinfelszabadulási 3. fokozat Megszűnéséig meg kell szakítani Megszűnéséig meg kell szindróma, a BLINCYTO-kezelést, majd szakítani a tumorlízis-szindróma 9 mikrogramm/nap dózisban BLINCYTO-kezelést, majd 2

újra kell kezdeni. Ha a toxicitás	5 mikrogramm/m /nap
nem tér vissza, 7 nap után	dózisban újra kell kezdeni. Ha
28 mikrogramm/nap értékre kell	a toxicitás nem tér vissza, 7 nap

2 emelni a dózist. után 15 mikrogramm/m /nap értékre kell emelni a dózist.

1. fokozat A BLINCYTO alkalmazását A BLINCYTO alkalmazását

végleg abba kell hagyni. végleg abba kell hagyni.

Toxicitás Fokozat* Teendő 45 kg-os vagy nagyobb Teendő 45 kg-nál kisebb

testtömegű betegek esetén testtömegű betegek esetén

Neurológiai toxicitás 3. fokozat Amíg nem mérséklődik legalább Amíg nem mérséklődik (az ICANS-t kivéve) 1. fokúra (enyhe), illetve legalább 1. fokúra (enyhe),

legalább 3 napig meg kell	illetve legalább 3 napig meg
szakítani a	kell szakítani a
BLINCYTO-kezelést, majd	BLINCYTO-kezelést, majd

2

9 mikrogramm/nap dózissal újra	5 mikrogramm/m /nap dózissal
kell indítani. Ha a toxicitás nem	újra kell indítani. Ha a toxicitás
tér vissza, 7 nap után	nem tér vissza, 7 nap után

2

28 mikrogramm/nap értékre kell	15 mikrogramm/m /nap értékre
emelni a dózist. Újrakezdés	kell emelni a dózist. Végleg
esetén 24 mg dexametazonnal	abba kell hagyni a
kell premedikálni a beteget.	BLINCYTO-kezelést, ha a

2

Majd a dexametazon adagját	toxicitás 5 mikrogramm/m /nap
4 nap alatt fokozatosan	dózisnál jelentkezett, vagy ha
csökkenteni kell. Végleg abba	megszűnése több mint 7 napot
kell hagyni a	vesz igénybe.

BLINCYTO-kezelést, ha a toxicitás 9 mikrogramm/nap dózisnál jelentkezett, vagy ha megszűnése több mint 7 napot vesz igénybe.

1. fokozat A BLINCYTO alkalmazását A BLINCYTO alkalmazását

végleg abba kell hagyni. végleg abba kell hagyni. Magas 3. fokozat Ha klinikailag jelentős, meg kell Ha klinikailag jelentős, meg májenzimszintek szakítani a kell szakítani a

BLINCYTO-kezelést, amíg a	BLINCYTO-kezelést, amíg a
toxicitás már nem magasabb,	toxicitás már nem magasabb,
mint 1. fokozatú (enyhe), majd	mint 1. fokozatú (enyhe), majd

2

9 mikrogramm/nap dózissal újra	5 mikrogramm/m /nap dózissal
kell indítani a kezelést. Ha a	újra kell indítani a kezelést. Ha
toxicitás nem tér vissza, 7 nap	a toxicitás nem tér vissza, 7 nap

2 után 28 mikrogramm/nap értékre után 15 mikrogramm/m /nap kell emelni a dózist. értékre kell emelni a dózist.

1. fokozat A BLINCYTO alkalmazásának A BLINCYTO alkalmazásának

végleges abbahagyását kell végleges abbahagyását kell mérlegelni. mérlegelni.

Egyéb, (a kezelőorvos 3. fokozat	Meg kell szakítani a	Meg kell szakítani a
megítélése szerint)	BLINCYTO-kezelést, amíg a	BLINCYTO-kezelést, amíg a
klinikailag jelentős	toxicitás már nem magasabb,	toxicitás nem magasabb, mint
mellékhatások	mint 1. fokozatú (enyhe), majd	1. fokozatú (enyhe), majd

2

9 mikrogramm/nap dózissal újra	5 mikrogramm/m /nap dózissal
kell indítani a kezelést. Ha a	újra kell indítani a kezelést. Ha
toxicitás nem tér vissza, 7 nap	a toxicitás nem tér vissza, 7 nap

2 után 28 mikrogramm/nap értékre után 15 mikrogramm/m /nap kell emelni a dózist. értékre kell emelni a dózist.

1. fokozat A BLINCYTO alkalmazásának A BLINCYTO alkalmazásának

végleges abbahagyását kell végleges abbahagyását kell mérlegelni. mérlegelni. *Az NCI-CTCAE 4.0 verziója alapján (NCI-Common Terminology Criteria for Adverse Events). A 3. fokozat a súlyos, a 4. fokozat az életveszélyes mellékhatást jelzi.

6. táblázat Az immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma (ICANS) kezelésére vonatkozó

ajánlások

a b

Fokozat Jelentkező tünetek Teendők

c

1. fokozat ICE-pontszám: 7–9 A BLINCYTO alkalmazását meg kell szakítani az ICANS

CAPD-pontszám: 1–8* megszűnéséig. d vagy csökkent tudatszint : spontán ébredés. A neurológiai tünetek monitorozása szükséges, valamint mérlegeleni kell a neurológus szakorvossal történő konzultációt a további értékelések és kezelések érdekében. Görcsroham megelőzése céljából mérlegelni kell nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszerek (például levetiracetám) alkalmazását. Teendő 45 kg-os vagy nagyobb testtömegű betegek esetén: Mérlegelni kell az egyenként legfeljebb 8 mg-os dózisban, 24 óra alatt legfeljebb 3-szor alkalmazott dexametazonkezelést. A kezelés újraindítása esetén premedikáció szükséges, legfeljebb 20 mg dexametazont kell adni a BLINCYTO alkalmazásának újrakezdését megelőző 1– 3 órában. Teendő 45 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetén: Mérlegeleni kell a legfeljebb 0,2–0,4 mg/ttkg/nap (maximum 24 mg/nap) teljes napi dózisban alkalmazott dexametazonkezelést. A kezelés újraindítása esetén premedikáció 2 szükséges, 5 mg/m (maximum 20 mg dózisú) dexametazont kell adni a BLINCYTO alkalmazásának újrakezdését megelőző 1–3 órában.

a b

Fokozat Jelentkező tünetek Teendők

c

1. fokozat ICE-pontszám: 3–6 A BLINCYTO alkalmazását meg kell szakítani.

CAPD-pontszám: 1–8* Dexametazon alkalmazása szükséges: d vagy csökkent tudatszint : hangra ébredés. 45 kg-os vagy nagyobb testtömegű betegek esetén: 8 mg-os dózisban, legfeljebb 3 dózis/nap (legfeljebb 24 mg/nap) adagolásban szükséges a dexametazont alkalmazni, nem több mint 2 napig, vagy az esemény megszűnéséig, ha az hamarabb következik be. 45 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetén: Legalább 0,2–0,4 mg/ttkg/nap teljes napi dózisban (maximum 24 mg/nap) dexametazont kell alkalmazni, naponta 3-szor adagolva, nem több mint 2 napig, vagy az esemény megszűnéséig, ha az hamarabb következik be. A neurológiai tünetek monitorozása szükséges, valamint mérlegeleni kell a neurológussal és egyéb szakorvossal történő konzultációt a további értékelések és kezelések érdekében. Görcsroham megelőzése céljából mérlegelni kell nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszerek (például levetiracetám) alkalmazását. Teendő 45 kg-os vagy nagyobb testtömegű betegek esetén: A BLINCYTO alkalmazását meg kell szakítani az ICANS megszűnéséig, majd a kezelést 9 mikrogramm/nap dózissal kell újraindítani. Ha a toxicitás nem tér vissza, 7 nap után 28 mikrogramm/napra kell emelni a dózist. A kezelés újraindítása esetén premedikáció szükséges, legfeljebb 20 mg dexametazont kell adni a BLINCYTO alkalmazásának újrakezdését megelőző 1–3 órában. Teendő 45 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetén: A BLINCYTO alkalmazását meg kell szakítani az ICANS 2 megszűnéséig, majd a kezelést 5 mikrogramm/m /nap dózissal kell újraindítani. Ha a toxicitás nem tér vissza, 7 nap után 2 15 mikrogramm/m /napra kell emelni a dózist. A kezelés 2 újraindítása esetén premedikáció szükséges, 5 mg/m (maximum 20 mg dózisú) dexametazont kell adni a BLINCYTO alkalmazásának újrakezdését megelőző 1– 3 órában.

a b

Fokozat Jelentkező tünetek Teendők

c

1. fokozat ICE-pontszám: 0–2 A BLINCYTO alkalmazását meg kell szakítani.

CAPD-pontszám: Dexametazon alkalmazása szükséges: legalább 9 d vagy csökkent tudatszint : 45 kg-os vagy nagyobb testtömegű betegek esetén:

• kizárólag taktilis 8 mg-os dózisban, 3 dózis/nap (maximum 24 mg/nap)

ingerre történő adagolásban dexametazont kell alkalmazni, az esemény ébredés, legalább 1. fokozatúra történő mérséklődéséig, majd a klinikai javallatnak megfelelően a dózist fokozatosan le kell d vagy görcsrohamok , az csökkenteni. alábbiak valamelyike:

• bármilyen klinikai 45 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetén:

görcsroham, focalis	Legalább 0,2–0,4 mg/ttkg/nap teljes napi dózisban (maximum
vagy generalizált,	24 mg/nap) dexametazont kell alkalmazni, az esemény
ami gyorsan	legalább 1. fokozatúra történő mérséklődéséig, majd a klinikai
megszűnik,	javallatnak megfelelően a dózist fokozatosan le kell

csökkenteni.

• vagy convulsióval

nem járó görcsroham

az	A neurológiai tünetek monitorozása szükséges, valamint
elektroenkefalogram	mérlegeleni kell a neurológussal és egyéb szakorvossal történő
on (EEG-n), ami	konzultációt a további értékelések és kezelések érdekében.

beavatkozás hatására megszűnik, Görcsroham megelőzése céljából mérlegelni kell nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszerek (például levetiracetám) vagy emelkedett alkalmazását. intracranialis nyomás: Az intenzív ellátásra is kiterjedő szupportív kezelést kell

• focalis/localis

biztosítani. oedema a neurológiai képalkotó d Teendő 45 kg-os vagy nagyobb testtömegű betegek esetén: vizsgálaton A BLINCYTO alkalmazását meg kell szakítani az ICANS megszűnéséig, majd a kezelést 9 mikrogramm/nap dózissal kell újraindítani. Ha a toxicitás nem tér vissza, 7 nap után 28 mikrogramm/napra kell emelni a dózist. A kezelés újraindítása esetén premedikáció szükséges, legfeljebb 20 mg dexametazont kell adni a BLINCYTO alkalmazásának újrakezdését megelőző 1–3 órában. Véglegesen abba kell hagyni a BLINCYTO alkalmazását, ha a toxicitás 9 mikrogramm/nap dózis mellett jelentkezett, vagy ha megszűnése több mint 7 napot vesz igénybe. Teendő 45 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetén: A BLINCYTO alkalmazását meg kell szakítani az ICANS 2 megszűnéséig, majd a kezelést 5 mikrogramm/m /nap dózissal kell újraindítani. Ha a toxicitás nem tér vissza, 7 nap után 2 15 mikrogramm/m /napra kell emelni a dózist. A kezelés 2 újraindítása esetén premedikáció szükséges, 5 mg/m (maximum 20 mg dózisú) dexametazont kell adni a BLINCYTO alkalmazásának újrakezdését megelőző 1– 3 órában. Végleg abba kell hagyni a BLINCYTO kezelést, ha a 2 toxicitás 5 mikrogramm/m /nap dózisnál jelentkezett, vagy ha megszűnése több mint 7 napot vesz igénybe. Teendő az összes beteg esetén: Véglegesen abba kell hagyni a BLINCYTO alkalmazását több mint 1 görcsroham esetén.

a b

Fokozat Jelentkező tünetek Teendők

c

1. fokozat ICE-pontszám: 0 A BLINCYTO alkalmazását véglegesen abba kell hagyni.

A CAPD-teszt elvégzésére Dexametazon alkalmazása szükséges: képtelen állapot* d vagy csökkent tudatszint, 45 kg-os vagy nagyobb testtömegű betegek esetén: az alábbiak valamelyike: 8 mg-os dózisban, 3 dózis/nap adagolásban dexametazont kell

• a beteg nem alkalmazni, az esemény legalább 1. fokozatúra történő

ébreszthető, vagy	mérséklődéséig, majd a klinikai javallatnak megfelelően a
erőteljes vagy	dózist fokozatosan le kell csökkenteni.
ismétlődő taktilis	Alternatívaként mérlegelni kell a naponta 1000 mg
ingereket igényel az	metilprednizolon 3 napon keresztül történő intravénás
ébresztése, vagy	alkalmazását, majd a klinikai javallatnak megfelelően a dózist

• stupor vagy coma, fokozatosan le kell csökkenteni.

d 45 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetén: vagy görcsrohamok , az alábbiak valamelyike: Legalább 0,2–0,4 mg/ttkg/nap teljes napi dózisban dexametazont kell alkalmazni, az esemény legalább

• életveszélyes, tartós

görcsroham	1. fokozatúra történő mérséklődéséig, majd a klinikai
(5 percnél hosszabb),	javallatnak megfelelően a dózist fokozatosan le kell
vagy	csökkenteni.

Alternatívaként mérlegeleni kell a 30 mg/ttkg/nap (legfeljebb

• ismétlődő,

1000 mg/nap) metilprednizolon 3 napon keresztül, osztott klinikailag vagy az dózisokban történő intravénás alkalmazását, majd a klinikai agyi elektromos javallatnak megfelelően a dózist fokozatosan le kell aktivitásban csökkenteni. észlelhető görcsroham, a A neurológiai tünetek monitorozása szükséges, valamint rohamok között a mérlegeleni kell a neurológussal és egyéb szakorvossal történő kiindulási állapotra konzultációt a további értékelések és kezelések érdekében. történő visszatérés nélkül, vagy Görcsroham megelőzése céljából mérlegelni kell nem szedáló, d görcsroham elleni gyógyszerek (például levetiracetám) motoros eltérések : alkalmazását.

• mély, focalis

motoros gyengeség, Az intenzív ellátásra is kiterjedő szupportív kezelést kell mint például a biztosítani. hemiparesis vagy paraparesis, vagy emelkedett intracranialis d nyomás/cerebralis oedema , az alábbi jelekkel és tünetekkel:

• diffúz cerebralis

oedema a neurológiai képalkotó vizsgálaton, vagy

• decerebrált vagy

decorticált testtartás, vagy

• a VI. agyideg

bénulása, vagy

• papilla oedema, vagy
• Cushing-triász

12 éves vagy annál idősebb betegek esetén az ICE-immuneffektorsejtes encephalopathia-pontrendszer alkalmazása.

12 évesnél fiatalabb betegek esetén a gyermekkori delíriumra vonatkozó Cornell-teszt (CAPD) alkalmazása. A CAPD-teszt részleteivel kapcsolatban lásd: Lee, et al, 2019. a Az ICANS besorolása az American Society for Transplantation and Cellular Therapy (Amerikai Transzplantációs és Sejtterápiás Társaság [ASTCT]) 2019-es osztályozása alapján történik. b A kezelést a legsúlyosabb olyan esemény határozza meg, ami semmilyen más oknak nem tulajdonítható. c Ha a beteg ébreszthető, és elvégezhető vele az ICE-teszt, a következők értékelése szükséges: orientáció (tudja az évet, hónapot, várost, kórházat = 4 pont); megnevezés (rá tud mutatni/ meg tud nevezni 3 tágyat, például rámutat az órára, tollra, gombra = 3 pont); utasítások követése (például „mutassa fel 2 ujját” vagy „csukja be a szemét, és nyújtsa ki a nyelvét” = 1 pont); íráskészség (egy alapvető mondat leírása = 1 pont); és figyelem (vissza tud számolni 100-tól tízesével = 1 pont). Ha a beteg nem ébreszthető, vagy nem lehet vele elvégezni az ICE-tesztet (4. fokozatú ICANS) = 0 pont. d Más oknak nem tulajdonítható. e Minden, a dexametazon alkalmazására történő hivatkozás dexametazont vagy azzal egyenértékű gyógyszert jelent.

• Az 1 és 8 közötti pontszámok azt jelezhetik, hogy nincs állapotromlás, vagy az ICANS 1-es vagy 2-es

fokozatát, illetve klinikai értékelést is végezni kell. Különleges betegcsoportok Idősek Nincs szükség dózismódosításra idős (65 éves vagy idősebb) betegek esetében, lásd 5.1 pont. Korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre a BLINCYTO 75 éves vagy idősebb betegeknél való alkalmazását illetően. Vesekárosodás A farmakokinetikai elemzések alapján nincsen szükség a dózis módosítására enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). A BLINCYTO biztonságosságát és hatásosságát súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Májkárosodás A farmakokinetikai elemzések alapján nem várható, hogy a blinatumomab hatást gyakorol a kiindulási májfunkcióra, ezért nincs szükség a kezdő dózis módosítására (lásd 5.2 pont). A BLINCYTO biztonságosságát és hatásosságát súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Gyermekek és serdülők Korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre a BLINCYTO 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél való alkalmazását illetően. A gyermekekről jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és az 5.1 pontban található. Az alkalmazás módja A BLINCYTO intravénásan alkalmazandó. A gyógyszer alkalmazás előtti kezelésére és feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A BLINCYTO-t állandó áramlási sebességű, folyamatos intravénás infúzió formájában, infúziós pumpa segítségével, legfeljebb 96 óra alatt kell beadni. A pumpának programozhatónak, adatzárasnak, nem elasztomernek, valamint riasztóval felszereltnek kell lennie. Az intravénás szerelék feltöltésének beszámítása miatt és annak biztosítására, hogy a beteg megkapja a teljes BLINCYTO-dózist, az induló térfogat (270 ml) több, mint a betegnek beadott térfogat (240 ml).

Az előkészített BLINCYTO végső infúziós oldatot az elkészített infúziós zsákon elhelyezett gyógyszertári címke utasításainak megfelelően kell beadni, az alábbi állandó infúziós sebességek egyikével:

•	10 ml/óra infúziós sebesség 24 órán át
•	5 ml/óra infúziós sebesség 48 órán át
•	3,3 ml/óra infúziós sebesség 72 órán át
•	2,5 ml/óra infúziós sebesség 96 órán át

Az előkészített BLINCYTO végső infúziós oldatot steril, pirogénmentes, alacsony fehérjekötő kapacitással rendelkező, 0,2 mikrométer pórusméretű, beépített filterrel ellátott intravénás szereléken keresztül kell beadni.

Fontos megjegyzés: Tilos a BLINCYTO infúziós szerelék átmosása, különösen az infúziós

zsákok cseréjekor. A zsákok cseréjét vagy az infúzió befejezését követő átmosás többletdózist

eredményezhet, és így szövődményt okozhat. Többlumenű vénás katéteren keresztüli beadáskor

a BLINCYTO-t kizárólag külön, erre a célra használt lumenen keresztül szabad beadni.

Az infúzió időtartamát a kezelőorvos az infúziós zsákok cseréjének gyakoriságát és a beteg testtömegét figyelembe véve határozza meg. A BLINCYTO beadott terápiás céldózisa nem változik. Az infúziós zsák cseréje Sterilitási okokból legalább 96 óránként egészségügyi szakembernek kell elvégeznie az infúziószsák cseréjét.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

• Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Neurológiai események, beeleértve az ICANS-t Neurológiai eseményeket, köztük halálos kimenetelű eseményeket figyeltek meg. A blinatumomab alkalmazásának megkezdése után megfigyelt 3. (CTCAE 4.0 verzió) vagy magasabb fokozatú (súlyos vagy életveszélyes) neurológiai események, beleértve az ICANS-t, a következők voltak: encephalopathia, görcsroham, beszédzavar, tudatzavar, zavartság és dezorientáció, valamint koordinációs és egyensúlyzavar. Azoknál a betegeknél, akiknél neurológiai eseményeket figyeltek meg, az első neurológiai eseményig eltelt medián idő a kezelés első 2 hetébe esett, és az események többsége a kezelés megszakítása után rendeződött, illetve ritkán a BLINCYTO-kezelés leállításához vezetett. Idős betegek hajlamosabbak lehetnek súlyos neurológiai eseményekre, mint például kognitív zavarra, encephalopathiára és zavartságra. Gyakrabban jelentkezett neurológiai esemény (például remegés, szédülés, zavartság, encephalopathia és ataxia) azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében neurológiai panaszok és tünetek (például szédülés, hypaesthesia, hyporeflexia, remegés, dysaesthesia, paraesthesia és memóriazavar)

szerepeltek. Ezeknél a betegeknél az első neurológiai eseményig eltelt medián idő a kezelés első ciklusába esett. Korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre olyan betegeknél, akiknek anamnesisében valamilyen klinikailag releváns központi idegrendszeri kórállapot szerepel, vagy akiknél jelenleg is fennáll ilyen (például epilepszia, görcsroham, paresis, aphasia, stroke, súlyos agykárosodás, dementia, Parkinson-kór, kisagyi betegség, organikus agyi szindróma és pszichózis), mivel ezek a betegek nem vehettek részt a klinikai vizsgálatokban. Ebben a populációban magasabb lehet a neurológiai események kialakulásának kockázata. A kezelés lehetséges előnyeit gondosan mérlegelni kell a neurológiai események kockázatával szemben, és ezeknél a betegeknél fokozott elővigyázatosság szükséges, amikor BLINCYTO-t adnak nekik. Korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre a blinatumomabbal olyan betegek esetében, akik ismerten központi idegrendszert vagy cerebrospinalis folyadékot érintő, aktív ALL-ben szenvednek. Mindazonáltal a klinikai vizsgálatok során kezeltek blinatumomabbal ilyen betegeket azt követően, hogy a blastok a központi idegrendszert célzó kezelés (például intrathecalis kemoterápia) hatására eltűntek a liquor cerebrospinalisból. Ezért a liquor blastmentesítése után elkezdhető a BLINCYTO-kezelés. Down-szindrómás betegeknél nagyobb lehet a görcsrohamok kockázata a BLINCYTO-terápia során; ezeknél a betegeknél a BLINCYTO-kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell a görcsroham elleni profilaxis alkalmazását. A BLINCYTO-kezelés elkezdése előtt a betegek neurológiai vizsgálata, valamint a kezelés alatt klinikai ellenőrzése javasolt a neurológiai események, beleértve az ICANS-t, okozta panaszok és tünetek felismerése érdekében (például írásvizsgálattal, ami átfogó neurológiai értékelés részét képezheti). A tünetek és panaszok megszűnéséhez szükség lehet a BLINCYTO-kezelés és/vagy a kortikoszteroid-kezelés átmeneti vagy végleges abbahagyására (lásd 4.2 pont). Görcsroham jelentkezése esetén megfelelő antikonvulzív gyógyszerrel (például levetiracetámmal) végzett másodlagos profilaxis javasolt. Fertőzések Blinatumomab-kezelésben részesülő betegeknél súlyos, esetenként életveszélyes vagy halálos kimenetelű fertőzéseket, ezen belül sepsist, pneumoniát, bacteriaemiát, opportunista fertőzéseket és a katéter behelyezésének helyén jelentkező fertőzéseket figyeltek meg. A kezelés elkezdésekor 2-es ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátuszú felnőtt betegeknél gyakrabban fordultak elő súlyos fertőzések, mint azoknál a betegeknél, akiknek ECOG teljesítménystátusza < 2 volt. Aktív, nem kontrollált fertőzésben szenvedő betegeknél korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre a BLINCYTO alkalmazását illetően. A BLINCYTO-val kezelt betegeknél klinikailag monitorozni kell a fertőzés okozta panaszokat és tüneteket, és megfelelően kezelni kell őket. A fertőzések kezelése szükségessé teheti a BLINCYTO-terápia átmeneti vagy végleges abbahagyását (lásd 4.2 pont). Citokinfelszabadulási szindróma és infúziós reakciók Esetlegesen életveszélyes vagy halálos kimenetelű (≥ 4. fokozatú) citokinfelszabadulási szindróma (cytokine release syndrome; CRS) előfordulásáról számoltak be BLINCYTO-val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A CRS-okozta panaszok és tünetek lehetnek az olyan súlyos mellékhatások, mint a láz, gyengeség, fejfájás, hypotonia, emelkedett összbilirubinszint és a hányinger. Ritkán ezek az események a BLINCYTO-kezelés abbahagyásához vezettek. A CRS-esemény jelentkezéséig eltelt medián idő 2 nap volt. A betegeket szorosan ellenőrizni kell az ilyen panaszok vagy tünetek felismerése érdekében.

A CRS-sel összefüggésben gyakran jelentkezett disszeminált intravascularis coagulatio (DIC) és kapillárisszivárgás-szindróma (capillary leak syndrome; CLS; azaz hypotonia, hypoalbuminaemia, oedema és hemokoncentráció) (lásd 4.8 pont). Haladéktalanul kezelni kell azokat a betegeket, akiknél kapillárisszivárgás-szindróma lép fel. A CRS-sel összefüggésben ritkán haemophagocytás lymphohistiocytosis (HLH)/macrophag aktivációs szindróma (MAS) jelentkezéséről számoltak be. Az infúziós reakciók klinikailag megkülönböztethetetlenek lehetnek a CRS manifesztációitól (lásd 4.8 pont). Az infúziós reakciók rendszerint gyorsan, az infúzió kezdetétől számított 48 órán belül alakultak ki. Ugyanakkor néhány betegnél az infúziós reakció csak később vagy későbbi ciklusokban jelentkezett. A betegeket szorosan ellenőrizni kell az infúziós reakciók felismerése érdekében, különösen az első és második kezelési ciklus kezdetén, és megfelelő kezelést kell biztosítani számukra. Minden ciklus első 48 órájában a láz csökkentésére lázcsillapító készítmény (például paracetamol) alkalmazása javasolt. A CRS kockázatának csökkentése érdekében fontos, hogy a BLINCYTO-kezelés megkezdése (1. ciklus, 1–7. nap) a 4.2 pontban javasolt kezdő dózissal történjen. Az ilyen események kezelésénél szükség lehet a BLINCYTO-kezelés átmeneti vagy végleges abbahagyására (lásd 4.2 pont). Haemophagocytás lymphohistiocytosis/immuneffektorsejtes haemophagocytás lymphohistiocytosisszerű szindróma (IEC-HS) A BLINCYTO-t kapó betegeknél haemophagocytás lymphohistiocytosist (HLH)/immuneffektorsejtes haemophagocytás lymphohistiocytosis-szerű szindrómát (IEC-HS) figyeltek meg. A HLH egy életveszélyes szindróma, amelyet láz, hyperferritinaemia, máj- és/vagy lépmegnagyobbodás, cytopeniák, hypofibrinogenaemiával járó coagulopathia, haemophagocytosis és transaminitis jellemez. Az IEC-HS az immuneffektorsejt-terápiákkal összefüggő, HLH-szerű toxicitások előfordulására utal, amely kórkép túlzott immunaktivációval és szabályozatlan citokintermeléssel jár, ami aztán többszervi gyulladáshoz és szervkárosodáshoz vezet. HLH/IEC-HS lehetőségét mérlegelni kell, amennyiben a CRS megjelenése atípusos vagy elhúzódó. A betegeknél monitorozni kell a HLH/IEC-HS klinikai jeleit és tüneteit. A HLH/IEC-HS gyanúja esetén a BLINCYTO alkalmazását meg kell szakítani a diagnosztikai vizsgálatok érdekében, beleértve a HLH-t kiváltó egyéb lehetséges okok vizsgálatát, úgy mint fertőzések, rosszindulatú daganatok illetve autoimmun betegségek. A HLH/IEC-HS kezelésének (pl. kortikoszteroid-, immunszuppresszív vagy célzott anti-citokin terápia, szupportív kezelés) azonnali megkezdésekor az intézményi vagy publikált szakmai irányelveket kell követni. Tumorlízis-szindróma Esetlegesen életveszélyes vagy végzetes kimenetelű (≥ 4. fokozatú) tumorlízis-szindróma (TLS) előfordulását figyelték meg BLINCYTO-val kezelt betegeknél. Megfelelő profilaktikus intézkedéseket, ideértve az agresszív hidrálást és a hyperurikaemia-ellenes kezelést (például allopurinolt vagy razburikázt) kell alkalmazni a TLS megelőzésére és kezelésére a BLINCYTO-kezelés alatt, különösen a magasabb fehérvérsejtszámmal vagy nagyobb tumortömeggel rendelkező betegeknél. A betegeknél szorosan monitorozni kell a TLS okozta panaszokat vagy tüneteket, beleértve a vesefunkció és a folyadékegyensúly ellenőrzését az első infúzió utáni első 48 órában. Klinikai vizsgálatok során a TLS gyakrabban fordult elő közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mint enyhe vesekárosodásban szenvedő vagy normál vesefunkciójú betegeknél. Az ilyen események kezelésénél szükség lehet a BLINCYTO-kezelés átmeneti vagy végleges leállítására (lásd 4.2 pont). Neutropenia és lázas neutropenia Neutropenia és lázas neutropenia – köztük életveszélyes esetek – kialakulását figyelték meg a BLINCYTO-val kezelt betegeknél. A laboratóriumi paramétereket (a teljesség igénye nélkül beleértve a fehérvérsejtszámot és az abszolút neutrophilszámot) rutinszerűen ellenőrizni kell a

BLINCYTO-infúzió alatt, különösen az 1. ciklus első 9 napjában, és az esetleges eltéréseket megfelelően kezelni kell. Magas májenzimszintek A BLINCYTO-kezelés folyamán a májenzimek szintjének átmeneti emelkedését figyelték meg. Az események többsége a kezelés indítása utáni első héten jelentkezett, és nem igényelte a BLINCYTO-terápia megszakítását vagy abbahagyását (lásd 4.8 pont). Ellenőrizni kell a glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT vagy ALAT), a glutamát-oxálacetáttranszamináz- (GOT vagy ASAT), a gamma-glutamil-transzferáz- (GGT) szintet és a vér összbilirubinszintjét a BLINCYTO-kezelés kezdete előtt, illetve a kezelés alatt, különösen az első 2 ciklus első 48 órájában. Az ilyen eltérések rendezésekor szükség lehet a BLINCYTO-kezelés átmeneti vagy végleges abbahagyására (lásd 4.2 pont). Pancreatitis Életveszélyes vagy halálos pancreatitist jelentettek a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően BLINCYTO-t kapó betegeknél. Egyes esetekben a magas dózisú szteroid terápia hozzájárulhatott a pancreatitishez. A betegeknél szorosan ellenőrizni kell a pancreatitis okozta panaszokat és tüneteket. A betegek vizsgálata fizikális vizsgálatot, a szérumamiláz és -lipáz laboratóriumi vizsgálatát és hasi képalkotó vizsgálatot, például ultrahangot vagy más, megfelelő diagnosztikai eljárást is magában foglalhat. A pancreatitis kezelésekor szükség lehet a BLINCYTO-kezelés átmeneti vagy végleges abbahagyására (lásd 4.2 pont). Leukoencephalopathia, beleértve a progresszív multifokális leukoencephalopathiát is BLINCYTO-kezelésben részesülő betegeknél leukoencephalopathiára jellemző eltéréseket figyeltek meg a cranialis mágneses rezonancia- (MR) felvételeken, különösen azoknál a betegeknél, akik korábban koponyabesugárzásban és leukaemia-ellenes kemoterápiában részesültek (beleértve a szisztémás, magas dózisú metotrexátot vagy az intrathecalis citarabint). A felvételeken észlelt elváltozások klinikai jelentősége ismeretlen. Tekintettel arra, hogy fennáll a progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) kialakulásának veszélye, a betegeknél ellenőrizni kell a kórkép okozta panaszokat és tüneteket. Gyanús események jelentkezése esetén mérlegelendő a neurológiai konzultáció, az agyi MR-vizsgálat, valamint a cerebrospinalis folyadék vizsgálata, lásd 4.8 pont. CD19-negatív relapszus CD19-negatív, éretlen B-sejtes ALL-t jelentettek BLINCYTO-kezelést kapó, relabáló betegeknél. Különös figyelmet kell fordítani a CD19-expresszió értékelésére a csontvelő tesztelésekor. Sejtvonalváltás ALL-ről akut myeloid leukaemiára (AML) ALL-ről AML-re történő sejtvonalváltást ritkán jelentettek BLINCYTO-kezelést kapó, relabáló betegeknél, beleértve azokat is, akiknél nem voltak immunfenotípusos és/vagy citogenetikai rendellenességek a kezdeti diagnózisnál. Az AML fennállását minden relabáló beteg esetében monitorozni kell. Immunizáció Nem vizsgálták az élő vírust tartalmazó vakcinákkal történő immunizáció BLINCYTO-kezelés alatti vagy utáni biztonságosságát. Élő vírust tartalmazó vakcinákkal végzett védőoltás nem javasolt a

BLINCYTO-kezelés megkezdése előtti legalább 2 hétben, a kezelés alatt, illetve mindaddig, míg a B-lymphocyták száma az utolsó kezelési ciklus után vissza nem tér a normál tartományba. Tekintettel arra, hogy a blinatumomab terhesség alatti alkalmazását követően az újszülött B-sejtszáma csökkenhet, az újszülötteknél a B-sejtszám csökkenését monitorozni kell és az élő vírust tartalmazó vakcinával történő oltást el kell halasztani addig, amíg az újszülött B-sejtszáma helyre nem áll (lásd 4.6 pont). Fogamzásgátlás Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a BLINCYTO-kezelés alatt és még legalább 48 óráig azt követően (lásd 4.6 pont). Gyógyszerelési hibák Gyógyszerelési hibák is előfordultak a BLINCYTO-kezelés során. A gyógyszerelési hibák (így az alul- és túladagolás) minimalizálása érdekében nagyon fontos az elkészítésre (beleértve a feloldást és a hígítást is), valamint a beadásra vonatkozó utasítások pontos betartása (lásd 4.2 pont). Ismert hatású segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz egy 24 órás infúzióra vonatkoztatva, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Formális interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Egy emberi májsejtekkel végzett in vitro vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy a blinatumomab nem befolyásolja a CYP450-enzim aktivitását. A BLINCYTO a kezelés első napjaiban átmeneti citokinfelszabadulást okoz, ami gátolhatja a CYP450-enzimet. Azoknál a betegeknél, akik szűk terápiás indexű CYP450-szubsztrát és transzporterszubsztrát gyógyszereket kapnak, rendszeresen ellenőrizni kell a mellékhatásokat (például a warfarin esetében) vagy a gyógyszer-koncentrációt (például a ciklosporin esetében) ezen idő alatt. Szükség esetén módosítani kell az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer dózisát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők/fogamzásgátlás Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a blinatumomab-kezelés alatt és legalább 48 óráig azt követően (lásd 4.4 pont). Terhesség A blinatumomabbal nem végeztek reproduktív toxicitási vizsgálatokat. Egy egereken végzett embryofoetalis fejlődési toxicitási vizsgálatban, a murin helyettesítő-molekula átjutott a placentán és nem indukált embryotoxicitást vagy teratogenitást (lásd 5.3 pont). A B- és T-sejtek várható deplécióját észlelték vemhes egereknél, de a hematológiai hatásokat nem vizsgálták a magzatokban. A blinatumomab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. A blinatumomab alkalmazása nem javallt terhesség alatt kivéve, ha a kezelés várható előnye ellensúlyozza a magzatra vonatkozó lehetséges kockázatot. A blinatumomab terhesség alatti alkalmazása esetén, a készítmény farmakológiai tulajdonságaira való tekintettel, a B-lymphocytaszám csökkenésére lehet számítani az újszülötteknél. Következésképp az

újszülöttek B-sejtszám csökkenését monitorozni kell és az élő vírust tartalmazó vakcinával történő oltást el kell halasztani addig, amíg az újszülött B-sejtszáma helyre nem áll (lásd 4.4 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a blinatumomab vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Farmakológiai tulajdonságai alapján a szoptatott csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Következésképp, elővigyázatosságból, a szoptatás ellenjavallt a blinatumomab-kezelés alatt és legalább 48 óráig azt követően. Termékenység Nem végeztek vizsgálatokat a blinatumomab termékenységre gyakorolt hatásának értékelésére. A 13 hétig tartó, murin helyettesítő-molekulát alkalmazó toxicitási vizsgálatban a készítmény nem volt hatással a hím és nőstény egerek nemi szerveire (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A blinatumomab nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Előfordulhat zavartság és dezorientáció, koordinációs és egyensúlyzavar, görcsroham és tudatzavar (lásd 4.4 pont). A neurológiai események esetleges előfordulása miatt a blinatumomabbal kezelt betegeknek a készítmény alkalmazása alatt tartózkodniuk kell a gépjárművezetéstől, valamint veszélyes foglalkozások és tevékenységek folytatásától, például nehéz vagy potenciálisan veszélyes gépek vezetésétől, illetve kezelésétől. A betegeket tájékoztatni kell a neurológiai események jelentkezésének lehetőségéről.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az ebben a pontban ismertetett mellékhatásokat éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatokban azonosították (N = 1045). A blinatumomab-kezelés alatt esetlegesen előforduló legsúlyosabb mellékhatások a fertőzések (22,6%), neurológiai események (12,2%), a neutropenia/lázas neutropenia (9,1%), a citokinfelszabadulási szindróma (2,7%) és a tumorlízis-szindróma (0,8%). A leggyakrabban előforduló mellékhatások a láz (70,8%), fertőzések – patogén nem meghatározott (41,4%), infúzióval összefüggő reakciók (33,4%), fejfájás (32,7%), hányinger (23,9%), anaemia (23,3%), thrombocytopenia (21,6%), oedema (21,4%), neutropenia (20,8%), lázas neutropenia (20,4%), hasmenés (19,7%), hányás (19,0%), bőrkiütés (18,0%), megnövekedett májenzimértékek (17,2%), köhögés (15,0%), bakteriális fertőző betegségek (14,1%), remegés (14,1%), citokinfelszabadulási-szindróma (13,8%), leukopenia (13,8%), székrekedés (13,5%), csökkent immunglobulinszintek (13,4%), vírusos fertőző betegségek (13,3%), hypotonia (13,0%), hátfájás (12,5%), hidegrázás (11,7%), hasfájdalom (10,6%), tachycardia (10,6%), álmatlanság (10,4%), végtagfájdalom (10,1%) és gombás fertőző betegségek (9,6%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint rendszerezve kerültek az alábbiakban felsorolásra. Az egyes mellékhatások gyakoriságát éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatokból (N = 1045) származó nyers gyakorisági arányok alapján határozták meg. Az egyes gyakoriság szerinti csoportosításokon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

MedDRA Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer (≥ 1/10) (≥ 1/100 – < 1/10) (≥ 1/1000 – < 1/100)

a, b Fertőző betegségek és Bakteriális fertőzések Sepsis a, b parazitafertőzések Vírusfertőzések Tüdőgyulladás a, b Fertőzések – patogén Gombás fertőzések a, b nem meghatározott 5 Vérképzőszervi és Lázas neutropenia Leukocytosis Lymphadenopathia 1 6 nyirokrendszeri Anaemia Lymphopenia Haemophagocytás 2 betegségek és tünetek Neutropenia lymphohistiocytosis 3 Thrombocytopenia (HLH) 4 Leukopenia Immunrendszeri Citokinfelszabadulási Túlérzékenység Citokinvihar a betegségek és tünetek szindróma Anyagcsere- és Tumorlízis-szindróma táplálkozási betegségek és tünetek a 18 18 Pszichiátriai kórképek Álmatlanság Zavart állapot 18 Tájékozódási zavar 18 18 18 Idegrendszeri Fejfájás Encephalopathia Beszédzavar a 18 18 betegségek és tünetek Remegés Aphasia 18 Paraesthesia 18 Görcsroham 18 Kognitív zavar Memóriazavar 18 Szédülés 18 Álmatlanság 18 Hypaesthesia Agyideg b rendellenesség 18 Ataxia Immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma (ICANS) 7 Szívbetegségek és a Tachycardia szívvel kapcsolatos tünetek 8 Érbetegségek és Hypotonia Kipirosodás Kapillárisszivárgás- 9 tünetek Hypertonia szindróma Légzőrendszeri, Köhögés Dyspnoe Terheléses dyspnoe mellkasi és Produktív köhögés Akut légzési mediastinalis Légzési elégtelenség elégtelenség betegségek és tünetek Nehézlégzés a Emésztőrendszeri Hányinger Pancreatitis betegségek és tünetek Hasmenés Hányás Székrekedés Hasi fájdalom a, 10 Máj- és Hyperbilirubinaemia epebetegségek, illetve tünetek 11 A bőr és a bőr alatti Bőrkiütés szövet betegségei és tünetei A csont- és Hátfájás Csontfájdalom izomrendszer, Végtagfájdalom valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

MedDRA Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer (≥ 1/10) (≥ 1/100 – < 1/10) (≥ 1/1000 – < 1/100)

12 14 Általános tünetek, az Láz Mellkasi fájdalom alkalmazás helyén Hidegrázás Fájdalom 13 fellépő reakciók Oedema Laboratóriumi és Emelkedett Testsúlynövekedés a, 15 egyéb vizsgálatok májenzimértékek Magas alkalikus eredményei Csökkent foszfatáz érték 16 immunglobulinszintek Sérülés, mérgezés és a Infúzióval összefüggő 17 beavatkozással reakciók kapcsolatos szövődmények a További információk találhatók az „Egyes, kiválasztott mellékhatások leírása” című részben. b MedDRA magas szintű csoport kifejezések (MedDRA 23.0. verzió). Azok az eseményt leíró kifejezések, melyek ugyanazon orvosi fogalmat vagy állapotot fejezik ki, csoportosításra kerültek, és egy mellékhatásként kerültek a fenti táblázatba. A vonatkozó mellékhatásokhoz tartozó kifejezések a következőek: 1 Anaemia – tartalmazza az anaemiát és a csökkent haemoglobin-szintet is. 2 Neutropenia – tartalmazza a neutropeniát és az alacsony neutrophilszámot is. 3 Thrombocytopenia – tartalmazza az alacsony vérlemezkeszámot és a thrombocytopeniát is. 4 Leukopenia – tartalmazza a leukopeniát és a csökkent fehérvérsejtszámot is. 5 Leukocytosis – tartalmazza a leukocytosist és az emelkedett fehérvérsejtszámot is. 6 Lymphopenia – tartalmazza az alacsony lymphocytaszámot és a lymphopeniát is. 7 Tachycardia – tartalmazza a sinus tachycardiát, a supraventricularis tachycardiát, a tachycardiát, a pitvari tachycardiát és a kamrai tachycardiát is. 8 Hypotonia – tartalmazza az alacsony vérnyomást és a hypotoniát is. 9 Hypertonia – tartalmazza az emelkedett vérnyomást és a hypertoniát is. 10 Hyperbilirubinaemia – tartalmazza a vér emelkedett bilirubinszintjét és a hyperbilirubinaemiát is. 11 Bőrkiütés – tartalmazza az erythemát, a bőrkiütést, az erythemás bőrkiütést, a generalizált bőrkiütést, a macularis bőrkiütést, a maculo-papularis bőrkiütést, a viszkető bőrkiütést, a katéter helyén jelentkező bőrkiütést, a pustularis bőrkiütést, a genitális bőrkiütést, a papularis bőrkiütést és a vesiculosus bőrkiütést is. 12 Láz – tartalmazza a hőemelkedést és a lázat is. 13 Oedema – tartalmazza a csontvelő oedemát, a periorbitalis oedemát, a szemhéj oedemát, a szem oedemát, az ajak oedemát, az arcoedemát, a lokalizált oedemát, a generalizált oedemát, az oedemát, a perifériás oedemát, az infúzió helyén jelentkező oedemát, a veseoedemát, a scrotalis oedemát, a genitális oedemát, a tüdőoedemát, a gégeoedemát, az angiooedemát, a száj körüli oedemát és a lymphoedemát is. 14 Mellkasi fájdalom – tartalmazza a mellkasi diszkomfortot, a mellkasi fájdalmat, a csont- és izomrendszeri mellkasi fájdalmat és a nem cardialis eredetű mellkasi fájdalmat is. 15. Emelkedett májenzim értékek – tartalmazza az emelkedett alanin-aminotranszferázszintet, az emelkedett aszpartát-aminotranszferázszintet, az emelkedett gamma-glutamil-transzferáz szintet, az emelkedett májenzim értéket, az emelkedett májfunkciót és az emelkedett transzamináz szintet is. 16 Csökkent immunglobulinszintek – tartalmazza a csökkent immunglobulin G-szintet a vérben, a csökkent immunglobulin A-szintet a vérben, a csökkent immunglobulin M-szintet a vérben, a csökkent globulinszintet, a hypogammaglobulinaemiát, a hypoglobulinaemiát és a csökkent immunglobulinszintet is. 17. Infúzióval összefüggő reakciók – egy összetett kifejezés, ami magában foglalja az infúzióval összefüggő reakciót és a következő, a beadást követő első 48 órában jelentkező eseményeket, illetve a 2 napig vagy rövidebb ideig tartó eseményeket: láz, citokinfelszabadulási szindróma, hypotonia, myalgia, akut vesekárosodás, hypertonia, bőrkiütés, tachypnoe, arcduzzanat, arcödéma és az erythemas bőrkiütés. 18 Esetlegesen ICANS-ra utaló események. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Neurológiai események, beeleértve az ICANS-t A randomizált, III. fázisú klinikai vizsgálatban (N = 267), valamint az egykaros, II. fázisú klinikai vizsgálatban BLINCYTO-val kezelt (N = 189), Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegek esetében a betegek 66,0%-ánál tapasztaltak egy vagy több, elsődlegesen központi idegrendszert érintő neurológiai mellékhatást

(ideértve a pszichiátriai kórképeket is). Súlyos és ≥ 3. fokozatú neurológiai mellékhatások a betegek 11,6%, illetve 12,1%-ánál fordultak elő, melyek közül a leggyakoribb súlyos mellékhatások az encephalopathia, a remegés, a beszédzavar és a zavartság voltak. A neurológiai események többsége (80,5%-a) klinikailag reverzibilis volt, és megszűnt a BLINCYTO-kezelés megszakítása után. Az első esemény jelentkezéséig eltelt medián idő a kezelés első 2 hetében volt. Egy halálos kimenetelű encephalopathia esetet jelentettek egy korábbi egykaros II. fázisú klinikai vizsgálat során. Neurológiai eseményeket a Philadelphia-kromoszóma-pozitív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 62,2%-ánál (N = 45) jelentettek. Súlyos és ≥ 3. fokozatú neurológiai eseményeket a Philadelphia-kromoszóma-pozitív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 13,3%-ánál jelentettek. Neurológiai eseményeket az MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 71,5%-ánál (N = 137) jelentettek; a betegek 22,6%-a tapasztalt súlyos eseményeket. ≥ 3. fokozatú és ≥ 4. fokozatú eseményeket rendre az MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 16,1%-ánál, illetve 2,2%-ánál jelentettek. Neurológiai eseményeket a kemoterápiás kezeléssel felváltva alkalmazott BLINCYTO-kezelés konszolidációs fázisában a CD19-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 61,2%-ánál (N = 147) jelentettek. ≥ 3. fokozatú és ≥ 4. fokozatú eseményeket rendre a CD19-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 28,6%-ánál, illetve 2,0%-ánál jelentettek. Legalább 3-as fokozatú ICANS-t jelentettek a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján. Az ICANS leggyakoribb klinikai megnyilvánulási formái a zavartság, aphasia, tájékozódási zavar, tudatzavar, dysarthria, encephalopathia, görcsrohamok, mentális állapotváltozások, szomnolencia és dysgraphia voltak. Az ICANS megjelenéséig eltelt idő 0 és 299 nap között mozgott, ezeknek az események többsége az első három héten belül jelentkezett. A neurológiai események és az ICANS klinikai ellátására vonatkozóan lásd a 4.2 pontot. Fertőzések Életveszélyes vagy halálos kimenetelű (≥ 4. fokozatú) vírus-, baktérium- és gombafertőzések előfordulásáról számoltak be BLINCYTO-val kezelt betegeknél. Ezenkívül vírusfertőzések (például Polyoma [BK]) reaktivációját is megfigyelték a II. fázisú klinikai vizsgálat során a Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknél. A kiinduláskor 2-es ECOG teljesítmény státuszú, Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegeknél gyakrabban fordultak elő súlyos fertőzések, mint azoknál, akiknek ECOG teljesítmény státusza < 2 volt. Fertőzéseket a kemoterápiás kezeléssel felváltva alkalmazott BLINCYTO-kezelés konszolidációs fázisában a CD19-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 34,7%-ánál (N = 147) jelentettek. ≥ 3. fokozatú és ≥ 4. fokozatú eseményeket rendre a CD19-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 28,6%-ánál, illetve 10,2%-ánál jelentettek. A fertőzések klinikai ellátására vonatkozóan lásd a 4.4 pontot. Citokinfelszabadulási szindróma (CRS) A randomizált, III. fázisú klinikai vizsgálatban (N = 267), valamint az egykaros, II. fázisú klinikai vizsgálatban BLINCYTO-val kezelt (N = 189), Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegek esetében a betegek 14,7%-a tapasztalt CRS-reakciót. Súlyos CRS-reakciókról számoltak be a betegek 2,4%-ánál, a jelentkezésig eltelt medián idő 2 nap volt.

Citokinfelszabadulási szindrómát a Philadelphia-kromoszóma-pozitív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 8,9%-ánál (N = 45) jelentettek; a betegek 2,2%-a tapasztalt súlyos eseményt. Nem jelentettek ≥ 3. vagy ≥ 4. fokozatú eseményt. Citokinfelszabadulási szindrómát az MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 2,9%-ánál (N = 137) jelentettek. 3. fokozatú és súlyos eseményeket az MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 1,5%-ánál jelentettek. ≥ 4. fokozatú eseményt nem jelentettek. Citokinfelszabadulási szindrómát a kemoterápiás kezeléssel felváltva alkalmazott BLINCYTO-kezelés konszolidációs fázisában a CD19-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 15,6%-ánál (N = 147) jelentettek. ≥ 3. fokozatú és ≥ 4. fokozatú eseményeket rendre a CD19-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 4,1%-ánál, illetve 0,7%-ánál jelentettek. Kapillárisszivárgás-szindrómát 1 betegnél figyeltek meg a Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegeken végzett II. fázisú klinikai vizsgálatban és az MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegeken végzett II. fázisú klinikai vizsgálatban. A II. fázisú klinikai vizsgálatban nem figyeltek meg kapillárisszivárgás‑szindrómát a Philadelphia-kromoszóma-pozitív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek esetében. Kapillárisszivárgás-szindrómát a kemoterápiás kezeléssel felváltva alkalmazott BLINCYTO-kezelés konszolidációs fázisában egyetlen CD19-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegnél (0,7%) (N = 147) jelentettek; az esemény

1. fokozatú volt.

A CRS klinikai ellátását illetően lásd a 4.4 pontot. Magas májenzimszintek A randomizált, III. fázisú klinikai vizsgálatban (N = 267), valamint az egykaros, II. fázisú klinikai vizsgálatban BLINCYTO-val kezelt (N = 189), Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegek esetében a betegek 22,4%-ánál jelentették a májenzimszintek emelkedését és az ezzel összefüggő panaszokat/tüneteket. A betegek 1,5%-ánál figyeltek meg súlyos, és 13,6%-ánál ≥ 3. fokozatú mellékhatásokat (például a GPT-, a GOT- és a bilirubinszint emelkedését a vérben). Az első esemény jelentkezéséig eltelt medián idő a BLINCYTO-kezelés megkezdésétől számítva 4 nap volt. Emelkedett májenzimszinttel összefüggő eseményeket a Philadelphia-kromoszóma-pozitív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 17,8%-ánál (N = 45) jelentettek; a betegek 2,2%-a tapasztalt súlyos eseményeket. ≥ 3. és ≥ 4. fokozatú eseményeket a Philadelphia-kromoszóma-pozitív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek rendre 13,3%-ánál, illetve 6,7%-ánál jelentettek. Emelkedett májenzimszinttel összefüggő eseményeket az MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 12,4%-ánál (N = 137) jelentettek. ≥ 3. és ≥ 4. fokozatú eseményeket az MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek rendre 8,0%-ánál, illetve 4,4%-ánál jelentettek. Emelkedett májenzimszinttel összefüggő eseményeket a kemoterápiás kezeléssel felváltva alkalmazott BLINCYTO-kezelés konszolidációs fázisában a CD19-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 15,6%-ánál (N = 147) jelentettek. ≥ 3. fokozatú és ≥ 4. fokozatú eseményeket rendre a CD19-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegek 8,8%-ánál, illetve 2,7%-ánál jelentettek. A májat érintő mellékhatások általában rövid ideig tartottak, és gyorsan megszűntek, gyakran a BLINCYTO-kezelés megszakítás nélküli folytatása mellett. A magas májenzimszintek klinikai ellátását illetően lásd a 4.4 pontot.

Pancreatitis Életveszélyes vagy halálos pancreatitist jelentettek a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően BLINCYTO-t kapó betegeknél. Az első megjelenésig eltelt medián idő 7,5 nap volt. A pancreatitis kezelésére vonatkozóan lásd a 4.4 pontot. Leukoencephalopathia, beleértve a progresszív multifokális leukoencephalopathiát Leukoencephalopathia kialakulásáról számoltak be. A leukoencephalopathiának megfelelő agyi CT-/MR-lelettel rendelkező betegek egyidejűleg súlyos mellékhatásokat tapasztaltak, például zavartságot, remegést, kognitív zavart, encephalopathiát és convulsiót. Bár fennáll a progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) kialakulásának veszélye, a klinikai vizsgálatokban nem számoltak be igazolt PML esetről. Gyermekek és serdülők A BLINCYTO biztonságosságát és hatásosságát Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél két nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték: egy egykaros I/II. fázisú (MT103-205) és egy randomizált, kontrollos, III. fázisú vizsgálatban (20120215). Az MT103-205 vizsgálat egy olyan relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő gyermekek és serdülők bevonásával zajló dóziseszkalációs/-értékeléses vizsgálat volt, amelyben az I/II. fázisú, egykaros, dóziseszkalációs/-értékeléses vizsgálat (MT103-205) során 70, életkor alapján 7 hónapos és 17 éves kor közötti beteget kezeltek a javasolt dózisrend szerint. A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatások a következők voltak: láz (11,4%), lázas neutropenia (11,4%), citokinfelszabadulási szindróma (5,7%), sepsis (4,3%), eszközzel összefüggő fertőzés (4,3%), túladagolás (4,3%), convulsio (2,9%), légzési elégtelenség (2,9%), hypoxia (2,9%), tüdőgyulladás (2,9%) és többszervi elégtelenség (2,9%). A BLINCYTO-val kezelt gyermekkorú betegeknél a felnőtt betegeknél tapasztalt mellékhatásokhoz hasonló típusú mellékhatások jelentkeztek. A felnőtt populációhoz képest a gyermekgyógyászati populációban gyakrabban (10%-os vagy annál nagyobb különbséggel) megfigyelt mellékhatások a következők voltak: anaemia, thrombocytopenia, leukopenia, láz, infúzióval összefüggő reakciók, testtömegnövekedés és hypertonia. A mellékhatások típusa és előfordulási gyakorisága hasonló volt a gyermekkorú betegek egyes alcsoportjai között (nem, kor és földrajzi régió). Az MT103-205 vizsgálatban a javasolt dózisnál nagyobb dózis mellett egy esetben halálos kimenetelű szívelégtelenség jelentkezett életveszélyes citokinfelszabadulási szindróma (CRS) és tumorlízis-szindróma (TLS) során, lásd 4.4 pont. A BLINCYTO-t nagy kockázatú, első relapszusú, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél is vizsgálták egy randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű III fázisú vizsgálatban (20120215), amelyben 54 1 és 18 év közötti betegnél kezelték a nagy kockázatú, első relapszusú, éretlen B-sejtes ALL-t az ajánlott dózissal. A BLINCYTO biztonságossági profilja a 20120215 vizsgálatban megegyezett a vizsgált, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetében megfigyelttel. Egyéb különleges betegcsoportok Korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre a BLINCYTO 75 éves vagy annál idősebb betegeknél való alkalmazását illetően. Általánosságban elmondható, hogy a készítmény biztonságossága hasonló volt az idős (≥ 65 éves) és a 65 évesnél fiatalabb, BLINCYTO-val kezelt

betegeknél. Mindamellett az idős betegeknél gyakrabban fordulhatnak elő neurológiai események, például kognitív zavarok, encephalopathia és zavartság. Idős, MRD-pozitív ALL-ben szenvedő, BLINCYTO-val kezelt betegeknél a fiatalabb betegekhez képest nagyobb lehet a kockázata a hypogammaglobulinaemia kialakulásának. Idős betegeknél javasolt az immunglobulinszintek nyomonkövetése a BLINCYTO-kezelés alatt. A BLINCYTO biztonságosságát súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Immunogenitás A BLINCYTO-val kezelt, ALL-ben szenvedő felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a teszteltek kevesebb mint 2%-a lett blinatumomab-ellenes antitest-pozitív. Azon betegeknél, akiknél blinatumomab-ellenes antitestek fejlődtek ki, a többségnél in vitro neutralizáló aktivitás jelentkezett. Blinatumomabbal kezelt, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, ALL-ben szenvedő gyermekkorú betegeknél végzett klinikai vizsgálatban nem észleltek blinatumomab-ellenes antitesteket. A blinatumomab-ellenes antitestek képződése befolyásolhatja a BLINCYTO farmakokinetikáját. Összefoglalva elmondható, hogy a klinikai bizonyítékok összessége alátámasztja azt a megállapítást, hogy a blinatumomab-ellenes antitestek jelenléte nem utal a BLINCYTO biztonságosságára vagy hatékonyságára gyakorolt klinikai hatásra. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolások fordultak elő, többek között egy olyan betegnél, aki a BLINCYTO javasolt terápiás dózisának 133-szorosát kapta rövid idő alatt. A túladagolás következtében fellépő mellékhatások összhangban voltak a javasolt terápiás dózis esetében megfigyelt mellékhatásokkal, és közéjük tartozott a láz, a remegés és a fejfájás. Túladagolás esetén az infúziót átmenetileg le kell állítani, és ellenőrizni kell a beteget. Mérlegelendő a BLINCYTO-kezelés helyes terápiás dózisban való újrakezdése akkor, amikor minden toxicitás megszűnt, és nem korábban mint 12 órával az infúzió megszakítása után (lásd 4.2 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, egyéb monoklonális antitestek és antitest–gyógyszerkonjugátumok, ATC-kód: L01FX07. Hatásmechanizmus A blinatumomab bispecifikus T-sejt-lefoglaló („engager”) molekula, mely specifikusan kötődik a B-sejtvonal eredetű sejtek felszínén expresszálódó CD19-hez és a T-sejtek felszínén expresszálódó CD3-hoz. A T-sejt-receptor- (TCR) komplexben található CD3, valamint a benignus és malignus B-sejtek felszínén található CD19 összekapcsolásával aktiválja az endogén T-sejteket. A blinatumomab-immunterápia daganatellenes hatása nem függ specifikus TCR-t hordozó T-sejtektől vagy daganatsejtek által kifejezett peptid antigénektől, de poliklonális, és független a célsejteken található humán leukocyta antigén- (HLA) molekuláktól. A blinatumomab citolitikus szinapszis

kialakulását segíti elő a T-sejt és a daganatsejt között, proteolitikus enzimeket felszabadítva, melyek mind az osztódó, mint a nyugalmi állapotban lévő célsejteket elpusztítják. A blinatumomab elősegíti a sejtadhéziós molekulák átmeneti upregulációját, a citolitikus fehérjék képződését, a gyulladásos citokinek felszabadulását, valamint a T-sejtek proliferációját és a CD19+ sejtek eliminációját eredményezi. Farmakodinámiás hatások A vizsgált betegeknél egyenletes immunfarmakodinámiás választ figyeltek meg. A 4 hétig tartó folyamatos intravénás infúzió alatt észlelt farmakodinámiás választ a T-sejt-aktiváció és kezdeti redisztribúció, a gyors perifériás B-sejt-depléció és a citokinek szintjének átmeneti emelkedése jellemezte. A perifériás T-sejt-redisztribúció (azaz a T-sejtek vérerek endotheliumához történő kapcsolódása és/vagy azon keresztüli migrációja a szövetbe) a blinatumomab infúzió megkezdése vagy a dózis növelése után következett be. A betegek többségénél a T-sejtek száma kezdetben 1–2 napon belül lecsökkent, majd 7–14 napon belül visszatért a kiindulási szintre. Néhány betegnél a T-sejtek száma a kiindulási érték fölé emelkedett (T-sejt-expanzió). 2 A betegek többségénél ≥ 5 mikrogramm/m /nap vagy ≥ 9 mikrogramm/nap dózisok alkalmazása mellett a perifériás B-sejtek száma gyorsan a kimutathatósági szint alá csökkent. Nem figyelték meg a perifériás B-sejtszám rendeződését a kezelési ciklusok közötti 2 hetes kezelésmentes időszakokban. 2 2 Inkomplett B-sejt-depléció a 0,5 mikrogramm/m /nap és 1,5 mikrogramm/m /nap dózisok mellett fordult elő, illetve a kezelésre nem reagáló néhány betegnél magasabb dózisok mellett is. A perifériás lymphocytaszámot a gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták. Megmérték az IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α és IFN-γ szintjét, melyek közül leginkább az IL-6, IL-10 és IFN-γ emelkedett. A citokinek szintjének átmeneti emelkedését figyelték meg a blinatumomab infúzió indítása utáni első 2 napban. A magas citokinszintek 24–48 órán belül visszatértek a kiindulási értékre az infúzió alatt. A későbbi kezelési ciklusokban kevesebb betegnél és kisebb intenzitással jelentkezett citokinszint-emelkedés, mint az első kezelési ciklus első 48 órájában. Klinikai hatásosság és biztonságosság Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL Összesen 456, 18 éves vagy idősebb, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő beteget kezeltek BLINCYTO-val az alább ismertetett II. és III. fázisú klinikai vizsgálatok során. A BLINCYTO biztonságosságát és hatásosságát a standard kemoterápiával összehasonlítva egy randomizált, nyílt elrendezésű, többközpontú, III. fázisú vizsgálatban (TOWER) értékelték. A vizsgálatra alkalmas betegek 18 évesek vagy idősebbek voltak, és ECOG teljesítménystátuszuk ≤ 2 volt relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben (> 5% volt a csontvelőblastok aránya és vagy relabáltak valamikor az allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáció (HSCT) után, vagy nem kezelt első relapszusuk volt, ahol az első remisszió hossza < 12 hónap volt, vagy nem reagáltak az utolsó kezelésre). A betegeket 2:1 arányban randomizálták: BLINCYTO-t kaptak, vagy egyet a 4, előre meghatározott, a vizsgálóorvos által választott standard kemoterápiás rezsim közül. A randomizáció rétegzése életkor szerint (< 35 éves versus ≥ 35 éves), korábbi mentő kezelés szerint (volt-e már versus nem volt még) és korábbi allogén HSCT szerint (igen versus nem) történt, a beleegyezéskor végzett értékelés alapján. A demográfiai és kezdeti jellemzők kiegyensúlyozottak voltak a két karon (lásd 7. táblázat).

7. táblázat Demográfiai és kezdeti jellemzők a III. fázisú klinikai vizsgálatban (TOWER)

BLINCYTO Standard kemoterápia

Jellemzők

(N = 271) (N = 134)

Életkor Medián, évek (min, max) 37 (18; 80) 37 (18; 78) Átlag, évek (SD) 40,8 (17,1) 41,1 (17,3) ≥ 65 éves, n (%) 33 (12,2) 15 (11,2) Korábbi mentő kezelés 164 (60,5) 80 (59,7)

0	114 (42,1)	65 (48,5)
1	91 (33,6)	43 (32,1)
≥ 2	66 (24,3)	26 (19,4)

Korábbi alloHSCT 94 (34,7) 46 (34,3) ECOG teljesítménystátusz - n (%)

0	96 (35,4)	52 (38,8)
1	134 (49,4)	61 (45,5)
2	41 (15,1)	20 (14,9)

Nem reagáló - n (%) Nem reagált az első terápiára 46 (17,0) 27 (20,1) Nem reagált a mentő kezelésre 87 (32,1) 34 (25,4) A centrális vagy perifériás csontvelői blastok maximuma - n (%) ≥ 50% 201 (74,2) 104 (77,6) alloHSCT = allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáció A BLINCYTO-t folyamatos intravénás infúzió formájában alkalmazták. Az első ciklusban a kezdő dózis 9 mikrogramm/nap volt az 1. héten, majd 28 mikrogramm/nap a fennmaradó 3 hétben. 28 mikrogramm/nap céldózist alkalmaztak a 2. ciklusban és az azt követő ciklusokban minden ciklus

1. napjától kezdve. Mellékhatások jelentkezésekor lehetőség volt a dózismódosításra. A BLINCYTO-t

kapó 267 betegnél a befejezett kezelési ciklusok átlagos száma 2,0 volt. A standard kemoterápiát kapó 109 betegnél a kezelési ciklusok átlagos száma 1,3 volt. Az elsődleges végpont a teljes túlélés volt (OS, overall survival). Az OS mediánja 4,0 hónap (95%-os CI 2,9; 5,3) volt a standard kemoterápiás karon, szemben a 7,7 hónappal (95%-os CI 5,6; 9,6) a BLINCYTO karban. A kockázati arány (95%-os CI) 0,71 volt (0,55; 0,93) a kezelési karok között a BLINCYTO javára, 29%-os csökkenést mutatva a BLINCYTO karon a kockázati arány tekintetében (p-érték = 0,012 (rétegezett log-rank teszt)), lásd 1. ábra. Az OS eredmények konzisztenciáját kimutatták a stratifikációs faktorok szerinti alcsoportokban. Konzisztens eredményeket figyeltek meg a HSCT időpontjában végzett cenzorálás után. A HSCT időpontjában cenzorált medián OS 6,9 hónap (95%-os CI: 5,3; 8,8) volt a BLINCYTO-csoportban, és 3,9 hónap (95%-os CI: 2,8; 4,9) volt a standard terápiában részesülő csoportban (HR, 0,66; 95%-os CI: 0,50; 0,88; p-érték = 0,004). A halálozási arány az alloHSCT-t követően, azok között a reagáló betegek között, akik nem részesültek leukemia ellenes terápiában 10/38 (26,3%; 95%-os CI: 13,4; 43,1) volt a BLINCYTO-csoportban, és 3/12 (25%; 95%-os CI: 5,5; 57,2) a standard terápiában részesülő betegek csoportjában. A 100 napos halálozási arány az alloHSCT-t követően 4/38 (12,4%; 95%-os CI: 4,8%; 29,9%) volt a BLINCYTO-csoportban, és 0/12 (0%; 95%-os CI: nem becsülhető) a standard terápiában részesülő betegek csoportjában. A vizsgálat további kulcsfontosságú végpontjaiból származó hatásossági adatok a 8. táblázatban kerülnek összefoglalásra.

1. ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje

Túlélési valószínűség

1,0

0,9

0,8

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

A kockázatnak kitett betegek száma

		S BLINCYTO (N = 271) tandard	Kemoterápia (N = 134)
	Az Kockázati Kemoterápia) p-érték	OS mediánja (hónap) 7,7 (5,6; 9,6) arány (BLINCYTO/Standard 0,71 (0,55; 0,93) (95%-os Konfidencia Intervallum) (kétoldalas) 0,012	4,0 (2,9; 5,3)
		9 12 15 18 21 24 Hónapok	27
		BLINCYTO Standard Kemoterápia

BLINCYTO 271 176 124 79 45 27 9 4 0 0

Standard Kemoterápia 134 71 41 27 17 7 4 1 0 0

GRH0358 v1

Egy cenzorált beteget egy függőleges vonal (|) jelez.

8. táblázat Hatásossági eredmények Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló vagy kezelésre

nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő ≥ 18 éves betegek esetén (TOWER)

BLINCYTO Standard kemoterápia

(N = 271) (N = 134)

Teljes remisszió (Complete remission - CR)

a b c CR/CRh* /CRi, n (%) [95%-os CI] 119 (43,9) (37,9; 50,0) 33 (24;6) (17,6; 32,8) Kezelési különbség [95%-os CI] 19,3 (9,9; 28,7) p-érték < 0,001 CR, n (%) [95%-os CI] 91 (33,6) (28,0; 39,5) 21 (15,7) (10,0; 23,0) Kezelési különbség [95%-os CI] 17,9 (9,6; 26,2) p-érték < 0,001

d

Eseménymentes túlélés

6-hónapos becslés % [95%-os CI] 30,7 (25,0; 36.5) 12,5 (7,2; 19,2) 18-hónapos becslés % [95%-os CI] 9,5 (5,1; 15,6) 7,9 (3,7; 14,2) HR [95%-os CI] 0,55 (0,43; 0,71)

A hematologiai válasz időtartama

Az esemény megjelenéséig fellépő medián idő [95%-os CI] CR 8,3 (5,7; 10,7) 7,8 (2,2; 19,0) CR/CRh*/CRi 7,3 (5,8; 9,9) 4,6 (1,8; 19,0)

e

MRD válasz CR/CRh*/CRi-re

MRD értékelhető betegek (%) 16/33 (48,5) (30,8; f 74/97 (76,3) (66,6; 84,3) [95%-os CI] 66,5)

Az MRD válasz időtartama

Az esemény megjelenéséig fellépő 4,5 hónap (3,6; 9,0) 3,8 hónap (1,9; 19,0) medián idő [95%-os CI]

Kiindulás utáni alloHSCT – n (%)

Összes beteg 65 (24) 32 (23,9) Hematologiai választ adók 50 (42,0) 18 (54,5) (CR/CRh*/CRi)

Az alloHSCT-ig eltelt idő az összes

transzplantált beteg esetében 3,7 hónap (3,0; 5,3) 3,1 hónap (2,6; 4,3) Az eseményig eltelt medián idő (N = 65) (N = 32) (interkvartilis intervallum)

BLINCYTO Standard kemoterápia

(N = 271) (N = 134)

Az alloHSCT-ig eltelt idő a

11,3 hónap (5,2; nem

CR/CRh*/CRi választ adók esetében 3,6 hónap (2,3; 7,2)

becsülhető) Az eseményig eltelt median idő (N = 33) (N = 119) [95%-os CI] (KM becslés)

100 napos halálozási arány az alloHSCT-t követően

n/N (%), [95%-os CI] 4/38; 12,4% (4,8; 29,9) 0/12; 0,0% (0,0; NB) a A CR-t úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya ≤ 5%, nincs betegségre utaló jel, és a perifériás sejtszám teljes mértékben helyreállt (vérlemezkeszám > 100 000/mikroliter és az abszolút neutrophil szám [ANC, absolute neutrophil counts] > 1000/mikroliter). b A CRh*-t (teljes remisszió részleges hematologiai gyógyulással) úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya ≤ 5%, nincs betegségre utaló jel, és a perifériás sejtszám részlegesen helyreállt (vérlemezkeszám > 50 000/mikroliter és ANC > 500/mikroliter). c A Cri-t (teljes remisszió nem teljes hematologiai gyógyulással) úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya ≤ 5%, nincs betegségre utaló jel, és a perifériás sejtszám hiányosan állt helyre (vérlemezkeszám > 100 000/mikroliter vagy ANC > 1000/mikroliter). d Az eseménymentes túlélés (Event-free survival, EFS) idejét a randomizációtól számították a CR/CRh*/Cri elérését követő visszaesés értékeléséig vagy a halál időpontjáig, amelyik korábban következett be. Azoknál a betegeknél, akik nem érték el a CR/CRh*/Cri-t a kezelés megkezdését követő 12 héten belül, a terápiát sikertelennek értékelték és ezekben az esetekben 1 napot rendeltek az eseménymentes túléléshez. e A MRD (minimum residual disease, minimális reziduális betegség) választ úgy definiálták, hogy a PCR-rel -4 vagy áramlási citometriával meghatározott MRD < 1×10 . f Azok a betegek, akik a CR/CRh*/Cri-t elérték és értékelhető kiindulás utáni MRD értékelésük volt. Az egészséggel kapcsolatos életminőség Ebben a nyílt elrendezésű vizsgálatban a betegek által jelentett egészséggel kapcsolatos életminőséget (Health related quality of life −, HRQoL) az EORTC QLQ-C30 kérdőív (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire –Core 30) használatával mérték. Egy post-hoc érzékenységi analízisben a standard kemoterápiához hasonlítva a BLINCYTO következetesen késleltette a HRQoL klinikailag jelentős romlásáig eltelt időt (≥ 10 pontos romlás a kiinduláshoz képest) az általános egészségi állapot [BLINCYTO versus standard kemoterápia mediánja: 8,1 hónap versus 1,0 hónap; HR = 0,60 (95%-os CI: 0,42; 0,85)], a funkcionális skálák, a tüneti skálák és az egyéni elemek tekintetében. Mivel az egészséggel kapcsolatos életminőség eredményei a forgalomba hozatali érzékenységi vizsgálaton alapulnak, ezeket az eredményeket óvatosan kell kezelni. A BLINCYTO-t egy nyílt elrendezésű, többközpontú, egykaros, II. fázisú vizsgálatban is értékelték, melybe 189 beteget vontak be (MT103-211). A vizsgálatra alkalmas betegek legalább 18 évesek voltak, Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedtek (a betegség ≤ 12 hónapig tartó első remisszió után újult ki az első mentő kezelés alatt, az első mentő kezelés után újult ki vagy nem reagált a kezelésre, vagy allogén haemopoeticus őssejt-transzplantációt [haematopoietic stem cell transplantation; HSCT] követően 12 hónapon belül újult ki, és a csontvelői blastok aránya ≥ 10% volt). A premedikáció, a BLINCYTO dózisa kezelési ciklusonként és az alkalmazás módja megegyezett a III. fázisú vizsgálatban használttal. A betegeket az intézményi és nemzeti iránymutatásoknak megfelelően egy intrathecális rezsimből álló kötelező cerebrospinális folyadék profilaxist alkalmazva premedikálták a BLINCYTO-kezelés megkezdését megelőző 1 héten belül. A BLINCYTO-t folyamatos intravénás infúzió formájában alkalmazták. Az első ciklusban a kezdő dózis 9 mikrogramm/nap volt az 1. héten, majd 28 mikrogramm/nap a fennmaradó 3 hétben. 28 mikrogramm/nap céldózist alkalmaztak a 2. ciklusban és az azt követő ciklusokban minden ciklus

1. napjától kezdve. Mellékhatások jelentkezése esetén lehetőség volt a dózis módosítására. A kezelt

populáció 189 betegből állt, akik legalább 1 BLINCYTO infúziót kaptak; a ciklusok átlagos száma betegenként 1,6 volt. Azok a betegek, akik reagáltak a BLINCYTO-kezelésre, de később betegségük relabált, lehetőséget kaptak a BLINCYTO-kezelés újrakezdésére. A kezelt betegek medián életkora 39 év volt (tartomány: 18–79 év, köztük 25 beteg 65 éves vagy idősebb volt), a 189 beteg közül 64-nél

(33,9%) végeztek HSCT-t a BLINCYTO-kezelés előtt, és a 189-ből 32 (16,9%) részesült korábban több mint 2 mentő kezelésben. Elsődleges végpontnak a BLINCYTO-kezelés 2 ciklusán belül teljes remissziót/teljes remissziót részleges hematológiai gyógyulással (complete remission/complete remission with partial haematological recovery, CR-t/CRh*-t) elérő betegek arányát választották. A 189 beteg közül 81 (42,9%) ért el CR-t/CRh*-t az első 2 kezelési cikluson belül, a terápiás válasz zömmel (81-ből 64 esetben) 1 kezelési cikluson belül alakult ki. Az időskorúaknál (65 éves vagy idősebb betegeknél) 25 betegből 11-nél (44,0%) figyeltek meg CR-t/CRh*-t az első 2 kezelési cikluson belül (az időseknél való alkalmazás biztonságosságát illetően lásd 4.8 pont). Négy betegnél értek el CR-t a konszolidációs ciklusokban, mely 35,4%-os kumulatív CR-arányt eredményezett (67/189; 95%-os CI 28,6%–42,7%). A 189 beteg közül harminckettőnél (17%) végeztek allogén HSCT-t a BLINCYTO-val előidézett CR/CRh* idején (lásd 9. táblázat).

9. táblázat Hatásossági eredmények a ≥ 18 éves, Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló

vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegeknél (MT103-211)

n (%) 95%-os CI

n = 189

Teljes remisszió (complete remission; 81 (42,9%) [35,7%–50,2%] 1 CR) /Teljes remisszió részleges hematológiai gyógyulással (complete remission with partial 2 haematological recovery; CRh*) CR 63 (33,3%) [26,7%–40,5%] CRh* 18 (9,5%) [5,7%–14,6%] Blastmentes hypoplasiás vagy aplasiás 17 (9,0%) [5,3%–14,0%] 3 csontvelő 4 Részleges remisszió 5 (2,6%) [0,9%–6,1%] A CR-re/CRh*-ra vonatkozó relapszusmentes 5,9 hónap [4,8–8,3 hónap] 5 túlélés (relapse-free survival, RFS) Teljes túlélés 6,1 hónap [4,2–7,5 hónap] 1 A CR-t úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya ≤ 5%, nincs betegségre utaló jel, és a perifériás sejtszám teljes mértékben helyreállt (a vérlemezkeszám > 100 000/mikroliter és az abszolút neutrophilszám [ANC] > 1000/mikroliter). 2 A CRh*-t úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya ≤ 5%, nincs betegségre utaló jel, és a perifériás sejtszám részlegesen helyreállt (a vérlemezkeszám > 50 000/mikroliter és az ANC > 500/mikroliter). 3 A blastmentes hypoplasiás vagy aplasiás csontvelőt úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya ≤ 5%, nincs betegségre utaló jel, a perifériás vérsejtszám nem elégséges mértékben állt helyre: a vérlemezkeszám ≤ 50 000/mikroliter és/vagy az ANC ≤ 500/mikroliter. 4 A részleges remissziót úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya 6‒25%, és ez a kiindulási értékhez képest legalább 50%-os csökkenést jelent. 5 A relapszust hematológiai (CR-t követően a csontvelői blastok aránya nagyobb mint 5%) vagy extramedullaris relapszusként definiálták. Egy előre meghatározott, feltáró elemzés során 73 értékelhető, minimális reziduális betegség (minimal residual disease; MRD) állapotában, CR-ben/CRh*-ban lévő 60 betegnél (82,2%) szintén kialakult -4 MRD-válasz (a PCR-rel meghatározott MRD < 1×10 ). A korábban allogén HSCT-n átesett betegek válaszaránya hasonló volt az ilyen kezelésben még nem részesülő betegekéhez, az idősebb betegek válaszaránya hasonló volt a fiatalabbakéhoz, és nem figyeltek meg jelentős különbséget a remissziós arányokban a korábbi mentő kezelések száma alapján. A központi idegrendszert nem érintő vagy a heréket nem érintő extramedullaris betegségben (legalább egy, ≥ 1,5 cm-es elváltozás) szenvedő betegeknél a szűréskor (N = 8/189) a klinikai válaszarány (25% [95%-os CI: 3,2‒65,1]) alacsonyabb volt, mint azoknál a betegeknél, akiknél nem volt extramedullaris betegségre utaló bizonyíték (N = 181, 43,6% [95%-os CI: 36,3‒51,2]) (lásd 2. ábra).

Klinikailag jelentős, 21,6%-os (95%-os CI: 12,9‒32,7) CR/CRh*-aránnyal jellemezhető választ figyeltek meg azoknál a betegeknél is, akik a csontvelői blastok kiinduláskor meghatározott százalékos aránya (≥ 90%) alapján a legnagyobb tumortömeggel rendelkeztek (lásd 2. ábra). A kis tumortömeggel (< 50%) rendelkező betegek reagáltak legjobban a BLINCYTO-kezelésre, esetükben a CR/CRh* aránya 72,9%-nak (95%-os CI: 59,7‒83,6) adódott.

2. ábra A CR/CRh*-arány fasorábrája az MT103-211 vizsgálat első 2 ciklusában (elsődleges

elemzési csoport)

Alcsoport Blastos infiltráció a csontvelőben (központi laboratórium) <50% ≥50% – <75% ≥75% – <90% ≥90% Extramedulláris érintettség a kiinduláskor Igen Nem Összesen			Arány és a 95%-os megbízhatósági tartomány (CI)	n/N 43/59 8/25 14/31 16/74 2/8 79/181 81/189	Arány (95%-os CI) 72,9% (59,7%-83,6%) 32,0% (14,9%-53,5%) 45,2% (27,3%-64,0%) 21,6% (12,9%-32,7%) 25,0% (3,2%-65,1%) 43,6% (36,3%-51,2%) 42,9% (35,7%-50,2%)
		0	20 40 60 80 100
			A CR-t/CRh-t elérő betegek aránya (%)*
						GRH0148v3

n = összbetegszám, akik CR-t vagy CRh*-t értek el a kezelés első 2 ciklusában a meghatározott alcsoportban. N = összbetegszám a meghatározott alcsoportban. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a késői első relapszusú ‒ azaz az első remisszió után több mint 12 hónappal relabáló vagy az első remisszióban végzett HSCT után több mint 12 hónappal relabáló ‒, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegeknél. A II. fázisú klinikai vizsgálatokban az egyes vizsgálatok definíciói alapján a késői első relapszusú betegek 88,9%-a (8/9) érte el CR/CRh*-t az első 2 kezelési ciklusban, 62,5% (6/9) ért el MRD-választ és 37,5% (3/9) részesült allogén HSCT-ban a BLINCYTO-kezelés után. A medián teljes túlélés (OS) 17,7 hónap volt (95%-os CI: 3,1 ‒ nem becsülhető). A randomizált, nyílt elrendezésű, többközpontú, III. fázisú vizsgálatban (TOWER) a transzplantált, késői első relapszusú, BLINCYTO-val kezelt betegek 70%-a (7/10) érte el a CR/CRh*-t az első 2 kezelési cikluson belül, szemben a standard kemoterápiával kezelt betegekkel, akiknek a 20%-a (1/5) érte el ezt az eredményt. Ötven százalék (5/10) szemben a 0%-kal (0/5) érte el az MRD-választ, továbbá 20%-nál (2/10) végeztek allogén HSCT-t a kezelés után, a 40%-kal szemben (2/5). A medián teljes túlélés (OS) 15,6 hónap volt (95%-os CI: 5,5–nem becsülhető) a BLINCYTO-csoportban és 5,3 hónap (95%-os CI: 1,1–nem becsülhető) a standard kemoterápiás csoportban. Philadelphia-kromoszóma-pozitív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL felnőtt betegeknél A BLINCYTO biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, egykaros, II. fázisú vizsgálatban (ALCANTARA) értékelték. A vizsgálatra alkalmas betegek ≥ 18 évesek voltak, Philadelphia-kromoszóma-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedtek, legalább 1 második generációs vagy későbbi tirozinkináz-gátló (TKI) kezelés után relabáltak vagy a kezelésre nem reagáltak, vagy intolerancia mutatkozott náluk a második generációs TKI-kezeléssel szemben, valamint az imatinib-meziláttal szemben intoleránsak voltak, vagy a kezelésre nem reagáltak.

A BLINCYTO-t folyamatos intravénás infúzió formájában alkalmazták. Az első ciklusban a kezdő dózis 9 mikrogramm/nap volt az 1. héten, majd 28 mikrogramm/nap a fennmaradó 3 hétben. 28 mikrogramm/nap dózist alkalmaztak a 2. ciklusban és az azt követő ciklusokban minden ciklus

1. napjától kezdve. Mellékhatások jelentkezésekor lehetőség volt a dózismódosításra. A kezelt

populáció 45 betegből állt, akik legalább egy BLINCYTO infúziót kaptak. A kezelési ciklusok átlagos száma betegenként 2,2 volt (a betegek demográfiai adatait és kiindulási jellemzőit lásd a

1. táblázatban).

10. táblázat Demográfiai adatok és kiindulási jellemzők a II. fázisú klinikai vizsgálatban

(ALCANTARA)

BLINCYTO

Jellemzők

(N = 45)

Kor Medián, évek (min, max) 55 (23; 78) Átlag, évek (SD) 52,8 (15) ≥ 65 éves és < 75 éves, n (%) 10 (22,2) ≥ 75 éves, n (%) 2 (4,4) Férfiak, n (%) 24 (53,3) Rassz, n (%)

Ázsiai	1 (2,2)
Feketebőrű (vagy afroamerikai)	3 (6,7)
Egyéb	2 (4,4)

Fehérbőrű 39 (86,7) Kórelőzmény, n (%) a Korábbi TKI-kezelés

1	7 (15,6)
2	21 (46,7)
≥ 3	17 (37,8)

Korábbi mentő kezelés 31 (61,9) b Korábbi alloHSCT 20 (44,4) c Csontvelői blastok , n (%) ≥ 50% – < 75% 6 (13,3) ≥ 75% 28 (62,2) a Betegek száma, akiknél a ponatinib sikertelen volt = 23 (51,1%) b alloHSCT = allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáció c központilag értékelt Az elsődleges végpont a CR/CRh*-arány volt 2 BLINCYTO-kezelési cikluson belül. A 45 betegből tizenhat (35,6%) érte el a CR/CRh*-t az első 2 kezelési cikluson belül. A CR/CRh*-t az első 2 cikluson belül elérő 16 beteg közül 12/14 (85,7%) beteg teljes remisszióval (CR), 2/2 (100%) beteg teljes remisszióval és részleges hematológiai gyógyulással (CRh*) szintén teljes MRD-választ ért el (lásd 11. táblázat). Két beteg ért el CR-t a következő ciklusokban, mely 35,6%-os kumulatív CR-arányt eredményezett (16/45; 95%-os CI: 21,9–51,2). A 16 beteg közül ötnél (31,3%) végeztek allogén HSCT-t a BLINCYTO-val előidézett CR/CRh* idején.

11. táblázat Hatásossági eredmények a ≥ 18 éves, Philadelphia-kromoszóma-pozitív, relabáló

vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes akut lymphoblastos leukaemiában (ALL-ben)

szenvedő betegeknél (ALCANTARA)

N = 45

a Teljes remisszió (complete remission; CR) /Teljes remisszió részleges 16 (35,6) [21,9; 51,2] hematológiai gyógyulással (complete remission with partial b haematological recovery; CRh*) , n (%) [95%-os CI] CR 14 (31,1) [18,2; 46,6] CRh* 2 (4,4) [0,5; 15,1] c CRi (CRh* nélkül), n (%) [95%-os CI] 2 (4,4) [0,5; 15,1] d Blastmentes hypoplasiás vagy aplasiás csontvelő (CRi nélkül) , n (%) 3 (6,7) [1,4; 18,3] [95%-os CI] e Részleges remisszió , n (%) [95%-os CI] 2 (4,4) [0,5; 15,1] f Teljes MRD-válasz, n (%), [95%-os CI] 18 (40,0) [25,7; 55,7] g Medián relapszusmentes túlélés (RFS) CR/CRh* esetén [95%-os CI] 6,7 hónap [4,4; nem h becsülhető ] Medián teljes túlélés [95%-os CI] 7,1 hónap [5,6; nem h becsülhető ] a A CR-t úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya ≤ 5%, nincs betegségre utaló jel, és a perifériás sejtszám teljes mértékben helyreállt (a vérlemezkeszám > 100 000/mikroliter és az abszolút neutrophilszám [ANC] > 1000/mikroliter). b A CRh*-t úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya ≤ 5%, nincs betegségre utaló jel, és a perifériás sejtszám részlegesen helyreállt (a vérlemezkeszám > 50 000/mikroliter és az ANC > 500/mikroliter). c A CRi-t (teljes remisszió nem teljes hematologiai gyógyulással) úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya ≤ 5%, nincs betegségre utaló jel, és a perifériás sejtszám hiányosan állt helyre (vérlemezkeszám > 100 000/mikroliter vagy ANC > 1000/mikroliter). d A blastmentes hypoplasiás vagy aplasiás csontvelőt úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya ≤ 5%, nincs betegségre utaló jel, a perifériás sejtszám nem elégséges mértékben állt helyre: a vérlemezkeszám ≤ 50 000/mikroliter és/vagy az ANC ≤ 500/mikroliter. e A részleges remissziót úgy definiálták, hogy a csontvelői blastok aránya 6‒25%, és ez a kiindulási értékhez képest legalább 50%-os csökkenést jelent. f -4 A teljes MRD-választ úgy definiálták, hogy az észlelhető MRD hiánya, legalább 10 -es érzékenységű teszt által megerősítve. g A relapszust hematológiai (CR-t követően a csontvelői blastok aránya nagyobb mint 5%) vagy extramedullaris relapszusként definiálták. h NB = nem becsülhető. Azoknál a betegnél is klinikailag jelentős, 26,5%-os (95%-os CI: 12,9‒44,4) CR/CRh*-aránnyal jellemezhető választ figyeltek meg, akik a csontvelői blastok kiinduláskor meghatározott százalékos aránya (≥ 50%) alapján nagyobb tumortömeggel rendelkeztek. A kis tumortömeggel (< 50%) rendelkező betegek reagáltak legjobban a BLINCYTO-kezelésre, esetükben a CR/CRh* aránya 9 63,6%-nak (95%-os CI: 30,8‒89,1) adódott. A magas perifériás fehérvérsejtszámmal (≥ 3,0×10 /l) rendelkező betegeknél a válaszarány 27,3% (95%-os CI: 10,7–50,2) volt, az alacsonyabb 9 fehérvérsejtszámmal (< 3,0×10 /l) rendelkező betegeknél pedig 43,5% (95%-os CI: 23,2–65,5). A kezelés hatásai az értékelhető alcsoportokban (például mutációs állapot, korábbi TKI-kezelések száma, korábbi HSCT-állapot, és relapszus korábbi HSCT nélkül) általánosságban konzisztenciát mutattak a teljes populációban megfigyelt eredményekkel. Azoknál a betegeknél, akiknél T315I mutáció, egyéb mutáció vagy további citogenetikai rendellenesség van jelen, a válaszarány hasonló volt, mint azoknál a betegeknél, akiknél ezek a mutációk és rendellenességek nincsenek jelen. MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL A BLINCYTO biztonságosságát és hatásosságát MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknél egy nyílt elrendezésű, többközpontú, egykaros, II. fázisú vizsgálatban (BLAST) értékelték. A vizsgálatra alkalmas betegek legalább 18 évesek voltak, nem részesültek korábban

HSCT-ben, korábban legalább 3 blokk standard ALL-indukciós kezelést kaptak, teljes hematológiai remisszióban voltak (definíció szerint < 5% blast a csontvelőben, abszolút neutrofilszám ≥ 1000/mikroliter, vérlemezkeszám ≥ 50 000/mikroliter és hemoglobinszint ≥ 9 g/dl) és -3 molekuláris sikertelenségük vagy molekuláris relapszusuk volt (definíció szerint MRD ≥ 10 ), lásd

1. táblázat. A szűréskor az MRD-állapot meghatározása csontvelő-aspirációból, áramlásos citometria

-4 vagy polimeráz-láncreakció (PCR) segítségével történt legalább 10 -es szenzitivitással, a vizsgálóhely értékelése alapján. Ezt követően egy központi laboratórium PCR segítségével is megerősítette az MRD értékét. Az MRD-eredmények végső értelmezése az EuroMRD Konzorcium irányelveit követte.

12. táblázat Az MRD-vizsgálat demográfiai adatai és kiindulási jellemzői (BLAST)

BLINCYTO

Jellemzők

(N = 116)

Kor Medián, évek (min, max) 45 (18; 76) Átlag, évek (SD) 44,6 (16,4) ≥ 65 éves, n (%) 15 (12,9) Férfiak, n (%) 68 (58,6) Rassz, n (%) Ázsiai 1 (0,9) Egyéb (vegyes) 1 (0,9) Fehérbőrű 102 (87,9) Ismeretlen 12 (10,3) Relapszus előzmények, n (%) 1. CR-ben lévő betegek 75 (64,7) 2. CR-ben lévő betegek 39 (33,6) 3. CR-ben lévő betegek 2 (1,7) MRD-szint a kiinduláskor*, n (%) -1 ≥ 10 és < 1 9 (7,8) -2 -1 ≥ 10 és < 10 45 (38,8) -3 -2 ≥ 10 és < 10 52 (44,8) -3

< 10	3 (2,6)
A számszerűsíthetőség alsó határa alatt	5 (4,3)
Ismeretlen	2 (1,7)

-4

• Központilag értékelt egy tesztben minimum 10 -es szenzitivitással.

A BLINCYTO-t folyamatos intravénás infúzió formájában alkalmazták. A betegek a BLINCYTO-t 2 15 mikrogramm/m /nap (a javasolt 28 mikrogramm/nap adagolással egyenértékű) állandó dózisban kapták minden kezelési ciklusban. A betegek legfeljebb 4 ciklus kezelést kaptak. Mellékhatások jelentkezésekor lehetőség volt a dózismódosításra. A kezelt populáció 116 betegből állt, akik legalább egy BLINCYTO infúziót kaptak. A ciklusok átlagos száma betegenként 1,8 volt (tartomány: 1–4). A vizsgálat elsődleges végpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akik teljes MRD-választ értek el a BLINCYTO-kezelés első ciklusán belül. 113 értékelhető beteg közül 88 (77,9%) érte el a teljes MRD-választ egy kezelési ciklus után, lásd 13. táblázat. Két vizsgálati alany ért el teljes MRD-választ a BLINCYTO egy további ciklusával. Az életkor és a kiindulási MRD-szinteknek megfelelő alcsoportok szerinti MRD-válaszarányok összhangban voltak a teljes populációban kapott eredményekkel. A Philadelphia-kromoszóma-negatív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegeknél a HSCT vagy a BLINCYTO-kezelést követő kemoterápia időpontjában cenzorált relapszusmentes túlélés aránya (RFS) 54% (33%, 70%) volt a 18. hónapban. A HSCT vagy a BLINCYTO-kezelést követő kemoterápia időpontjában nem cenzorált RFS 53% (44%, 62%) volt a 18. hónapban.

13. táblázat Hatásossági eredmények MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő, legalább

18 éves betegeknél (BLAST)

a b Teljes MRD-válasz , n/N (%), [95%-os CI] 88/113 (77,9) [69,1–85,1]

≥ 65 éves	12/15 (80,0) [51,9–95,7]
1. CR-ben lévő betegek	60/73 (82,2) [71,5–90,2]
2. CR-ben lévő betegek	27/38 (71,1) [54,1–84,6]

3. CR-ben lévő betegek 1/2 (50,0) [1,3–98,7] A teljes MRD-válasz időtartama [95%-os CI] 17,3 hónap [12,6–23,3] a -4 A teljes MRD-választ úgy definiálták, hogy az észlelhető MRD hiánya, legalább 10 -es érzékenységű teszt által megerősítve. b Az elsődleges végpont teljes elemzésébe száztizenhárom beteget (97,4%; 113/116) vontak be. Éretlen B-sejtes ALL a konszolidációs fázisban A BLINCYTO biztonságosságát és hatásosságát az éretlen B-sejtes ALL‑ben szenvedő felnőttek, gyermekek és serdülők konszolidációs fázisú kezelésében az E1910 vizsgálatban és a 20120215 vizsgálatban értékelték. Az E1910 vizsgálat hatásossági eredményei az alábbiakban részletezve találhatók, míg a gyermekekkel, serdülőkkel és fiatal felnőttekkel végzett vizsgálatok leírása a gyermekekre és serdülőkre vonatkozó részben található. Az E1910 (20129152) vizsgálatban a BLINCYTO biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, kontrollos vizsgálatban értékelték újonnan diagnosztizált, Philadelphia-kromoszóma-negatív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtteknél. A vizsgálatra alkalmas betegek indukciós kemoterápiában részesültek. Az indukció után azok a betegek, akiknél az eredmény hematológiai teljes remisszió (CR) vagy CR részleges perifériás vérképrendeződéssel (CRi) volt, folytatták a vizsgálatot, és intenzifikációs kemoterápiában részesültek. Az intenzifikációs terápiát követően 286 beteget randomizáltak vagy jelöltek ki BLINCYTO-kezelésre konszolidációs kemoterápiás kezeléssel felváltva (n = 152) vagy a kizárólag standard kezelést (SOC) jelentő konszolidációs kemoterápiára (n = 134). Az E1910 vizsgálatban alkalmazott kemoterápiás kezelések az UKALL12/ECOG2993 protokollon alapultak. Mindkét kar betegei fenntartó terápiában részesültek az intenzifikáció megkezdése után az összesen 2,5 évig tartó kezelés időtartama alatt. A randomizálást -4 az MRD-státusz (az MRD-negativitás a következő érték alapján meghatározott: < 1×10 ), az életkor (< 55 év versus ≥ 55 év), CD20-státusz, a rituximab alkalmazása és a tervezett allogén őssejt-transzplantáció (SCT) alapján rétegezték. A BLINCYTO-karban a vizsgálat során alkalmazott kezelés 4 ciklus blinatumomabból és 4 ciklus kemoterápiás kezelésből állt a következő sorrendben. A kezelés 2 BLINCYTO-ciklusból (minden ciklus 28 mikrogramm/nap BLINCYTO-t foglalt magában, amit 28 napon keresztül folyamatos intravénás infúzióban alkalmaztak, a ciklusok között 14 napos kezelésmentes időszakkal), ezt követően 3 ciklus konszolidációs kemoterápiából, egy harmadik BLINCYTO-ciklusból, egy további konszolidációs kemoterápiás ciklusból, majd egy negyedik BLINCYTO-ciklusból állt. A HSCT-ben nem részesülő alanyok post hoc elemzése alapján számszerűen nagyobb OS-t figyeltek meg azoknál a betegeknél, akik 4 ciklus BLINCYTO-t kaptak a frontvonalbeli konszolidáció során, azokkal összehasonlítva, akik 1-2 ciklus BLINCYTO-t kaptak. A betegek átlagosan 3,04 ciklus BLINCYTO-t kaptak. Ha egy beteg esetén allogén SCT-re került sor, határozottan javasolt volt, hogy a blinatumomab-kezelésre randomizált betegek a blinatumomab-terápia mindkét ciklusát megkapják az allogén őssejt-transzplantáció előtt. A vizsgálat standard kemoterápiás (SOC) karja 4 ciklus konszolidációs kemoterápiából állt. A betegek mindkét karon ugyanannyi ciklus és ugyanannyi dózis konszolidációs kemoterápiában részesültek. A standard kemoterápiás (SOC) karba randomizált betegek közvetlenül kerülhettek allogén őssejt-transzplantációra vagy konszolidációs kemoterápiára. A demográfiai adatok és kiindulási jellemzők hasonlóak volt az egyes karokon. A demográfiai adatokkal és a kiindulási jellemzőkkel kapcsolatos információkat lásd a 14. táblázatban.

14. táblázat Demográfiai adatok és kiindulási jellemzők (E1910)

a

BLINCYTO kar Standard kemoterápiás kar

Jellemzők

(N = 152) (N = 134)

MRD-pozitív MRD-negatív MRD-pozitív MRD-negatív

(N = 40) (N = 112) (N = 22) (N = 112)

Kor Medián, évek (min, max) 49,6 (30; 69) 50,2 (30; 70) Férfiak, n (%) 69 (45,4) 70 (52,2) Rassz, n (%) Amerikai indián vagy 2 (1,3) 1 (0,7) alaszkai őslakos Ázsiai 4 (2,6) 2 (1,5) Feketebőrű (vagy 12 (7,9) 5 (3,7) afroamerikai) Spanyolajkú (vagy latinó) 21 (13,8) 15 (11,2) Hawaii őslakos vagy más 1 (0,7) 0 (0,0) csendes-óceáni szigetről származó Fehérbőrű 117 (77,0) 110 (82,1) Allogén őssejt-transzplantációban 37 (24,3) 28 (20,9) b részesült , n (%) A BLINCYTO-ciklusok áltagos száma allogén 15 (1,93) 22 (1,95) őssejt-transzplantációban b részesült betegeknél , n (ciklus) A BLINCYTO-ciklusok áltagos száma allogén 21 (2,90) 89 (3,30) őssejt-transzplantációban nem b részesült betegeknél , n (ciklus)

a SOC = Standard ellátás. b allogén SCT = allogén őssejt-transzplantáció. Az elsődleges végpont a teljes túlélés (OS) volt az MRD-negatív betegeknél. A másodlagos végpontok közé tartozott a relapszusmentes túlélés (RFS) az MRD-negatív betegeknél, valamint az OS és az RFS az MRD-pozitív betegeknél. A vizsgálat javulást mutatott az OS és az RFS tekintetében. Az OS és az RFS rétegzett kockázati arányait és Kaplan–Meier-becsléseit az MRD-negatív és MRD-pozitív betegeknél, valamint MRD-státusztól függetlenül, együttesen az összes betegnél lásd a 15. táblázatban. Az MRD-negatív betegeknél az OS Kaplan–Meier-görbéjét lásd a 3. ábrán. Az MRD-státusztól független, együttesen az összes betegre vonatkozó OS Kaplan–Meier-görbéjét lásd a 4. ábrán.

3. ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a randomizáláskor (a konszolidációs terápia

megkezdése előtt) MRD-negatív betegeknél (E1910) T Túlélési valószínűség

úlélési valószínűség

1,0 Rétegezett logrank: p = 0,001 0,9 Kockázati arány (95%-os CI) a rétegzett Cox-regresszióból: 0,44 (0,25; 0,76)

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1 A kockázatnak kitett betegek száma: 0,0 1: 112 107 100 89 60 32 16 4 0 2: 112 97 86 71 45 30 10 4 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Év

4

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

GRH2609 v2

	Kezelés (N = xx): 5 éves KM becslés%(95%-os CI)
	1: Blincyto (N = 112): 82,4 (73,7; 88,4) 2 : Standard kemoterápia (N = 112) 62,5 (52,0; 71,3)
	kemoterápia, KM = Kaplan–Meier, CI = konfidenciaintervallum (megbízhatósági tartomány), populációban lévő betegek száma, A cenzorált betegeket függőleges vonal (|) jelzi. túlélés Kaplan–Meier-görbéje a randomizáláskor (a konszolidációs terápia előtt) MRD-pozitív és MRD-negatív betegeknél együttesen (E1910) Kockázati arány (95%-os CI) a rétegzett Cox-regresszióból: 0,47 (0,30; 0,74) kitett betegek száma: 142 130 117 78 43 26 10 0 109 96 80 53 25 GRH261073v 2 4 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Év
	Kezelés (N = xx): 5 éves KM becslés%(95%-os CI)
	1: Blincyto (N = 152): 79,1 (71,4; 85,0) 2 : Standard kemoterápia (N = 134): 58,3 (48,8; 66,7)

SOC = standard kemoterápia, KM = Kaplan–Meier, CI = konfidenciaintervallum (megbízhatósági tartomány), N = az elemzési populációban lévő betegek száma, A cenzorált betegeket függőleges vonal (|) jelzi. 1

5. táblázat Teljes túlélés és relapszusmentes túlélés MRD-negatív és MRD-pozitív betegeknél

(E1910)

BLINCYTO kar Standard

kemoterápiás kar

MRD-negatív

Betegek száma 112 112

a, b Medián utánkövetési idő (év) 4,5 4,5

Teljes túlélés

5 éves Kaplan–Meier-becslés (%)[95%-os CI] 82,4 [73,7; 88,4] 62,5 [52,0; 71,3]

c Kockázati arány [95%-os CI] 0,44 [0,25; 0,76] p-érték 0,003

BLINCYTO kar Standard

kemoterápiás kar

Relapszusmentes túlélés

5 éves Kaplan–Meier-becslés (%)[95%-os CI] 77,0 [67,8; 83,8] 60,5 [50,1; 69,4]

d Kockázati arány [95%-os CI] 0,53 [0,32; 0,88]

MRD-pozitív

Betegek száma 40 22

e, b Medián utánkövetési idő (év) 4,6 5,0

Teljes túlélés

5 éves Kaplan–Meier-becslés (%)[95%-os CI] 70,1 [52,0; 82,5] 37,8 [17,8; 57,7]

f Kockázati arány [95%-os CI] 0,40 [0,14; 1,12]

Relapszusmentes túlélés

5 éves Kaplan–Meier-becslés (%)[95%-os CI] 71,8 [54,8; 83,3] 39,4 [19,3; 59,0]

g Kockázati arány (95%-os CI) 0,37 [0,13; 1,03]

MRD-negatív és MRD-pozitív együttesen

Betegek száma 152 134

a, b, e Medián utánkövetési idő (év) 4,5 4,5

Teljes túlélés

5 éves Kaplan–Meier-becslés (%)[95%-os CI] 79,1 [71,4; 85,0] 58,3 [48,8; 66,7]

f Kockázati arány [95%-os CI] 0,47 [0,30; 0,74]

Relapszusmentes túlélés

5 éves Kaplan–Meier-becslés (%)[95%-os CI] 75,6 [67,8; 81,8] 57,2 [47,9; 65,4]

g Kockázati arány (95%-os CI) 0,53 [0,35; 0,81] A teljes elemzési populáció tartalmazza az összes randomizált vagy kezelésre kijelölt beteget, akiket központilag MRD-negatívnak vagy MRD-pozitívnak értékeltek az indukciós és intenzifikációs kemoterápiát követően. CI = konfidenciaintervallum (megbízhatósági tartomány). A relapszusmentes túlélést (RFS) a randomizálástól vagy a nyilvántartásba vétel időpontjától a relapszusig vagy bármely okból bekövetkező halálozás bekövetkezéséig eltelt idő alapján számítják ki. A teljes túlélést (OS) a randomizálástól vagy a nyilvántartásba vétel időpontjától a bármely okból bekövetkező halálozás bekövetkezéséig eltelt idő alapján számítják ki. -4 Az MRD-pozitív státusz meghatározása ≥ 1×10 MRD-érték alapján, az MRD-negatív státusz meghatározása -4 < 1×10 MRD-érték alapján történik. a Az évek kiszámítása: a randomizálástól az esemény/cenzorálás időpontjáig eltelt napok száma osztva 365,25-tel. b A cenzorálásig eltelt idő a cenzorált betegek és az események státuszjelzőjének megfordításával számított utánkövetési időt jelenti. c A kockázati arány becslései rétegzett Cox-regressziós modellből származnak. A < 1,0 kockázati arány alacsonyabb átlagos halálozási arányt és hosszabb túlélést mutat a BLINCYTO-karon lévő betegek esetében a standard kemoterápiás karon lévő betegekhez képest. d A kockázati arány becslései rétegzett Cox-regressziós modellből származnak. A < 1,0 kockázati arány alacsonyabb átlagos eseménymegjelenési arányt és hosszabb relapszusmentes túlélést mutat a BLINCYTO-karon lévő betegek esetében a standard kemoterápiás karon lévő betegekhez képest. e Az évek kiszámítása: a randomizálástól vagy a nyilvántartásba vétel napjától az esemény/cenzorálás időpontjáig eltelt napok száma osztva 365,25-tel. f A kockázati arány becslései rétegzett Cox-féle arányos kockázati modellből származnak. A < 1,0 kockázati arány alacsonyabb átlagos halálozási arányt és hosszabb túlélést mutat a BLINCYTO-karon lévő betegek esetében a standard kemoterápiás karon lévő betegekhez képest. g A kockázati arány becslései rétegzett Cox-féle arányos kockázati modellből származnak. A < 1,0 kockázati arány alacsonyabb átlagos eseménymegjelenési arányt és hosszabb relapszusmentes túlélést mutat a BLINCYTO-karon lévő betegek esetében a standard kemoterápiás karon lévő betegekhez képest. Gyermekek és serdülők A BLINCYTO biztonságosságát és hatásosságát Philadelphia-kromoszóma-negatív, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél két nyílt

elrendezésű vizsgálatban állapították meg: egy egykaros I/II. fázisú (MT103-205) és egy randomizált, kontrollos, III. fázisú vizsgálatban (20120215). A BLINCYTO biztonságosságát és hatásosságát a standard konszolidációs kemoterápiával összehasonlítva egy randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű, többközpontú vizsgálatban (20120215) értékelték. A vizsgálatra alkalmas alanyok nagy kockázatú, első relapszusú, Philadelphia-kromoszóma negatív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő 28 nap és 18 év közötti betegek voltak, akiknél a csontvelői blastok aránya < 25% volt. A nagy kockázatú betegek az IntReALL feltételek szerint kerültek meghatározásra. Azokat a betegeket, akiknél kezelésre szoruló, klinikailag releváns központi idegrendszeri kórállapot áll fenn (például instabil epilepszia) vagy az ALL bizonyítottan érinti a központi idegrendszert, kizárták a vizsgálatból. A betegek bevonása és randomizálása az indukció és 2 blokk konszolidációs kemoterápia után történt. A betegeket 1:1 arányban randomizálták: BLINCYTO-t kaptak vagy egy harmadik blokk standard konszolidációs kemoterápiát (nagy kockázatú konszolidáció 3, HC3). A BLINCYTO-karon lévő betegek egy ciklus BLINCYTO-kezelést kaptak folyamatos intravénás infúzióban 2 15 mikrogramm/m /nap dózisban, 4 héten keresztül (a maximális napi dózis nem haladhatta meg a 28 mikrogramm/nap dózist). Mellékhatások jelentkezésekor lehetőség volt a dózismódosításra. A randomizálás rétegzése az életkor (< 1 év, 1–9 év és > 9 év), a második blokk konszolidációs kemoterápia végén meghatározott csontvelő állapot, valamint az indukció végén meghatározott -3 -3 MRD-állapot (blastok < 5% és MRD-szint < 10 , blastok < 5% és MRD-szint ≥ 10 , és blastok ≥ 5% és < 25%) alapján történt. A demográfiai és kezdeti jellemzők kiegyensúlyozottak voltak a két karon (lásd 16. táblázat). Az alanyok közül senki nem esett át HSCT-n.

16. táblázat A 20120215 vizsgálat demográfiai adatai és kiindulási jellemzői

BLINCYTO Standard Kemoterápia

Jellemzők

(N = 54) (N = 54)

Életkor, n (%) < 1 év 0 (0,0) 0 (0,0) 1–9 év 39 (72,2) 38 (70,4) ≥ 10–18 év 15 (27,8) 16 (29,6) Férfiak, n (%) 30 (55,6) 22 (40,7) Rassz, n (%)

Amerikai indián vagy alaszkai őslakos	0 (0,0)	0 (0,0)
Ázsiai	1 (1,9)	3 (5,6)
Feketebőrű (vagy afroamerikai)	0 (0,0)	3 (5,6)
Hawaii őslakos vagy más csendes-óceáni	0 (0,0)	0 (0,0)

szigetről származó Egyéb 3 (5,6) 5 (9,3) Fehérbőrű 50 (92,6) 43 (79,6) Bármilyen genetikai rendellenesség előfordulása és típusa, n (%) Nem 34 (63,0) 29 (53,7) Igen 20 (37,0) 25 (46,3)

Hyperdiploidia	6 (11,1)	6 (11,1)
Hypodiploidia	1 (1,9)	0 (0,0)
t(v;11q23)/MLL átrendeződés	0 (0,0)	4 (7,4)
t(12;21)(p13;q22)/TEL-AML1	2 (3,7)	3 (5,6)
t(1;19)(q23;p13.3)/E2A-PBX1	2 (3,7)	2 (3,7)
t(5;14)(q31;32)/IL3-IGH	0 (0,0)	0 (0,0)
Egyéb	9 (16,7)	10 (18,5)

Extramedullaris betegség a relapszuskor, n (%) Nem 44 (81,5) 40 (74,1) Igen 10 (18,5) 14 (25,9)

BLINCYTO Standard Kemoterápia

Jellemzők T

úlélési valószínűség

(N = 54) (N = 54)

Citomorfológia, n (%) Blastok < 5% 54 (100,0) 51 (94,4)

Blastok ≥ 5% és< 25% között	0 (0,0)	2 (3,7)
Blastok ≥ 25%	0 (0,0)	0 (0,0)
Nem értékelhető	0 (0,0)	1 (1,9)

MRD PCR érték, n (%) -4 ≥ 10 10 (18,5) 13 (24,1) -4 < 10 20 (37,0) 22 (40,7) Az első diagnózistól a relapszusig eltelt idő (hónap), n (%) < 18 hónap 19 (35,2) 22 (40,7) ≥ 18 hónap és ≤ 30 hónap között 32 (59,3) 28 (51,9) > 30 hónap 3 (5,6) 4 (7,4) N = az elemzési populációban lévő betegek száma; n =a vizsgált adatokkal rendelkező betegek száma; MRD = minimális reziduális-/maradványbetegség; PCR = polimeráz-láncreakció. Az elsődleges végpont az eseménymentes túlélés (EFS, event free survival) volt. A vizsgálat statisztikailag jelentős javulást mutatott az EFS-ben a BLINCYTO-val kezelt betegeknél, a standard konszolidációs kemoterápiával összehasonlítva. A kezelés hatásai az alcsoportokban (például életkor, tumortömeg/MRD-állapot, az első diagnózis óta a relapszusig eltelt idő) általánosságban konzisztenciát mutattak a teljes populációban megfigyelt eredményekkel. A 20120215 vizsgálat elsődleges elemzésből származó hatásossági eredményeit lásd az 5. ábrán és a 17. táblázatban.

5. ábra Az eseménymentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje

		1,0
		0,9 0,8		Rétegezett log-rank: p = <0,001 Kockázati arány (95%-os CI) a rétegzett 0,36 (0,19; 0,66) Cox-regresszióból:
		0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0		GRH2386 v1
			A kockázatnak kitett betegek száma
		1: 2:	54 35 22 17 13 11 9 54 49 37 28 24 22 21	8 5 5 5 5 4 2 0 19 15 12 10 7 4 1 0
			0 3 6 9 12 15 18	21 24 27 30 33 36 39 42 45	48
				Hónapok
		Kezelés	(N), Medián (95%-os CI) 1: HC3 (N =	54), 7,4 (4,5; 12,7) 2: Blinatumomab (N = 54), NB (12,0; NB)

CI = konfidenciaintervallum (megbízhatósági tartomány), HC3 = nagy kockázatú konszolidáció 3, N = az elemzési populációban lévő betegek száma, NE = nem értékelhető.

17. táblázat Hatásossági eredmények nagy kockázatú, első relapszusú, éretlen B-sejtes ALL-ben

szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (20120215)

BLINCYTO Standard kemoterápia

(N = 54) (N = 54)

a

Eseménymentes túlélés

Események (%) 18 (33,3) 31 (57,4) b b Medián, hónapok [95%-os CI] NB [12,0; NB ] 7,4 [4,5; 12,7] c Kockázati arány [95%-os CI] 0,36 [0,19; 0,66]

d p-érték < 0,001

BLINCYTO Standard kemoterápia

(N = 54) (N = 54)

Teljes túlélés

Halálesetek száma (%) 8 (14,8) 16 (29,6) 36 hónapos becslés (%) [95%-os CI] 81,1 [65,5; 90,2] 55,8 [36,9; 71,0] c,d Kockázati arány [95%-os CI] 0,43 [0,18; 1,01] e,f p-érték 0,047

g

MRD-válasz

h MRD-válaszok száma, n1/n2 (%) 44/49 (89,8) 26/48 (54,2) [95%-os CI] [77,8; 96,6] [39,2; 68,6]

f,i p-érték < 0,001 Megjegyzés: Hatásossági eredmények az elsődleges elemzésből (adatgyűtés lezárása: 2019. július 17.). a Az EFS időt a randomizálástól számították a relapszus dátumáig vagy ≥ 5% tumortömegig és < 25% blast arányig a teljes remisszió (CR) elérése után, a CR elérésének hiányáig a kezelés végén, másodlagos malignitás megjelenéséig, illetve a bármely okból bekövetkezett halálig, amelyik hamarabb történik meg. b NB = nem becsülhető. c A rétegezett Cox-modell alapján. d Az OS frissített kockázati aránya (adatgyűjtés lezárása: 2020. szeptember 14.) 0,33 volt (95%-os CI: 0,15-0,72). e A p-érték a rétegezett log-rank tesztből származik. f A végpontot formálisan nem vizsgálták. A p-értéket multiplicitáshoz nem módosították. g Az MRD (minimum residual disease, minimális reziduális betegség) választ úgy definiálták, hogy a PCR-rel -4 meghatározott MRD < 1×10 . h -4 -4 n1: MRD-választ elérő betegek száma, akiknél a kiindulási MRD ≥ 10 vagy < 10 ; n2: értékelt betegek száma. i A p-érték a Cochran–Mantel–Haenszel–tesztből származik. A teljes medián utánkövetési idő az EFS-re vonatkozóan 51,9 hónap volt (95%-os CI: 47,2; 62,1). A standard konszolidációs kemoterápiában (HC3) részesülő betegeknél az EFS 5 éves Kaplan–Meierbecslése 27,6% volt (95%-os CI: 16,2; 40,3), szemben a 57,8%-kal (95%-os CI: 42,5; 70,4) a BLINCYTO-val kezelt betegeknél, a kockázati arány (95%-os CI) pedig 0,35 volt (0,20; 0,61). A medián utánkövetési idő az OS-re vonatkozóan 55,2 hónap volt a teljes populációt tekintve, és hasonló volt a kezelési karok között. Az OS 5 éves Kaplan–Meier-becslése 41,4% volt (95%-os CI: 26,3–55,9) a kemoterápiás (HC3) karon, illetve 78,4% (95%-os CI: 64,2–87,4) a BLINCYTO karon, a kockázati arány (95%-os CI) pedig 0,33 volt (0,16; 0,66). A transzplantációig eltelt medián idő 1,7 hónap volt (tartomány: 1–4 hónap) a HC3-karon, illetve 1,9 hónap (tartomány: 1–3 hónap) a BLINCYTO karon. A kiindulás utáni alloHSCT számszerűen magasabb előfordulásáról számoltak be a BLINCYTO karban a HC3-karral összehasonlítva: a HC3-karban a vizsgálati alanyok 82,5%-a (57-ből 47) esetében, a BLINCYTO karban pedig a vizsgálati alanyok 94,4%-a (54-ből 51) esetében. A HC3karban az 57 vizsgálati alany közül 39 (68,4%) esett át transzplantáción teljes remisszióban, míg a BLINCYTO kar esetében 54 vizsgálati alany közül 51 (94,4%) esett át transzplantáción teljes remisszióban. A transzplantáció után 100 nappal a halálozási arány 3,9% (95%-os CI: 1,0–14,8) volt a BLINCYTO karban, illetve 5,1% (95%-os CI: 1,3–19,0) a kemoterápiás (HC3) karban. Az elhalálozásig eltelt Kaplan–Meier medián idő 1558,0 nap volt a HC3-karban (95%-os CI: 431,0 nap és NB között), a blinatumomab-kar esetében pedig nincs elért érték (95%-os CI: NB, NB). A BLINCYTO biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, egykaros vizsgálatban is értékelték 93, relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (második vagy későbbi csontvelői relapszus, allogén HSCT-t követő, bármelyik csontvelői relapszus vagy más kezelésre nem reagáló, és a csontvelőben 25%-nál több blastot tartalmazó esetben) (MT103-205). A vizsgálat két részből állt, egy dóziskereső részből a megfelelő adagolási rend megállapítása céljából és egy ezt követő egykaros hatásossági részből, ennek az adagolási rendnek az alkalmazásával.

A BLINCYTO-t folyamatos intravénás infúzió formájában alkalmazták. A vizsgálat dóziskereső 2 részében maximálisan 30 mikrogramm/m /nap-ig értékelték a dózisokat. A farmakokinetikai (PK) expanzióhoz és a vizsgálat hatásossági részéhez javasolt dózist a következőben határozták meg: 2 2 5 mikrogramm/m /nap az 1–7. napon és 15 mikrogramm/m /nap a 8-28. napon az 1. ciklusban, 2 továbbá 15 mikrogramm/m /nap az 1–28. napon a soron következő ciklusokban. Mellékhatások jelentkezésekor lehetőség volt a dózismódosításra. Azok a betegek, akik reagáltak a BLINCYTO-kezelésre, de később betegségük relabált, lehetőséget kaptak a BLINCYTO-kezelés újrakezdésére. A kezelt populáció (a dóziskereső, PK expanziós illetve a hatásossági részben) összesen 70 olyan betegből állt, aki legalább 1 BLINCYTO-infúziót kapott a javasolt dózisban, a kezelési ciklusok áltagos száma pedig 1,5 volt. A kezelt betegek medián életkora 8 év volt (tartomány: 7 hónap-17 év), a 70 beteg közül 40 beteg (57,1%) esett át allogén HSCT-n a BLINCYTO-kezelést megelőzően és a 70 beteg közül 39-nek (55,7%) volt kezelésre nem reagáló betegsége. A legtöbb beteg a vizsgálat megkezdésekor nagy tumortömeggel rendelkezett (50% vagy annál több leukaemiás blast a csontvelőben), a csontvelőben lévő blastok 75,5%-os mediánértéke mellett. A 70 beteg közül húsz beteg (28,6%) ért el CR/CRh*-t az első 2 kezelési cikluson belül, ezen 20 beteg közül 17 betegnél (85%) ez az 1. kezelési ciklusban következett be. Négy beteg ért el M1 csontvelőt, de a perifériás vérsejtszámuk nem állt helyre olyan mértékben, ami megfelelt volna a CR vagy CRh* kritériumának. A 20 beteg közül tizenegy (55%), aki elérte a CR/CRh*-t, allogén HSCT-n esett át. A CR/CRh*-t elérő betegek aránya a 2 évesnél fiatalabbak között 40,0% volt (4/10), a 2 és 6 év közöttieknél 30,0% (6/20) és a 7 és 17 év közöttieknél 25,0% (10/40). Három, 1 évesnél fiatalabb beteg, aki a korábbi kezelésre nem reagált és nem esett át korábbi alloHSCT-n, kapott egy ciklus 2 BLINCYTO-kezelést 5-15 mikrogramm/m /nap dózisban. A három, 1 évesnél fiatalabb beteg közül egyik sem ért el CR/CRh*-t, 1 betegnél súlyosbodott a betegség (OS 2,3 hónap) és 2 beteg non-reszponder volt (OS sorrendben 1,1 hónap és 8,7 hónap). A csecsemőknél megfigyelt mellékhatások típusa hasonló volt a teljes gyermekgyógyászati populációban tapasztalt mellékhatásokhoz. A hatásosság eredményeit lásd a 18. táblázatban.

18. táblázat Hatásossági eredmények relabáló vagy kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes

ALL-ben szenvedő, 18 évesnél fiatalabb betegeknél (MT103-205)

N = 70

a b CR/CRh* , n (%) [95%-os CI] 20 (28,6%) [18,4%–40,6%] CR, n (%) [95%-os CI] 11 (15,7%) [8,1%–26,4%] CRh*, n (%) [95%-os CI] 9 (12,9%) [6,1%–23,0%] c d Teljes MRD válasz CR/CRh* esetén, n1/n2 (%) [95%-os CI] 11/20 (55,0%) [31,5–76,9] d CR, n1/n2 (%) [95%-os CI] 6/11 (54,5%) [23,4–83,3] d CRh*, n1/n2 (%) [95%-os CI] 5/9 (55,6%) [21,2–86,3] e e Medián relapszusmentes túlélés (RFS) CR/CRh* esetén 6,8 hónap [2,2–12,0 hónap] [95%-os CI] Medián teljes túlélés [95%-os CI] 7,5 hónap [4,0–11,8 hónap] f 100 napos halálozási arány az alloHSCT-t követően n/N (%), [95%-os CI] 1/6 (16,7%) [2,5%–72,7%] a A CR-t úgy definiálták, hogy M1 csontvelő (blastok aránya ≤ 5% a csontvelőben), nincs keringő blastokra vagy extramedullaris betegségre utaló jel, és a perifériás sejtszám teljes mértékben helyreállt (vérlemezkeszám > 100 000/mikroliter, és az abszolút neutrophilszám [ANC, absolute neutrophil counts] > 1000/mikroliter), továbbá 28 napon belül nincs relapszus. b A CRh*-t úgy definiálták, hogy M1 csontvelő (blastok aránya ≤ 5% a csontvelőben), nincs keringő blastokra vagy extramedullaris betegségre utaló jel, és a perifériás sejtszám részlegesen helyreállt (a vérlemezkeszám > 50 000/mikroliter és az ANC > 500/mikroliter), továbbá 28 napon belül nincs relapszus. c Teljes MRD válasz. Nincs észlelhető jele a leukémiás sejteknek sem PCR-rel, sem áramlási citometriával. d n1: az MRD választ és a viszonylagos remissziós státuszt elérő betegek száma; n2: a viszonylagos remissziós státuszt elérő betegek száma. Egy CR/CRh*-választ adó, MRD-adatok nélküli beteget nem MRD-válaszadónak minősítettek.

e A relapszust hematológiai (CR-t követően a csontvelői blastok aránya nagyobb mint 25%) vagy extramedullaris relapszusként definiálták. f Csak a CR/CRh* remisszióban lévő, HSCT-kezelést kapott betegek (akik a HSCT előtt nem használtak leukaemia-ellenes szereket) tartoznak ide.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felnőtt betegeknél a blinatumomab farmakokinetikája lineárisnak mutatkozik az 2 5‒90 mikrogramm/m /nap (körülbelül 9‒162 mikrogramm/nap dózissal egyenértékű) dózistartományban. Folyamatos intravénás infúziót követően a dinamikus egyensúlyi szérumkoncentráció (steady state serum concentration; Css) 1 napon belül kialakult, és változatlan maradt. Az átlagos Css-értékek növekedése körülbelül arányos volt a vizsgált dózistartománnyal. A relabált vagy kezelésre nem reagáló ALL kezelésére adott 9 mikrogramm/nap, illetve 28 mikrogramm/nap klinikai dózisok esetében az átlagos (SD) Css 228 (356) pg/ml, illetve 616 (537) pg/ml volt. A blinatumomab farmakokinetikája MRD-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegeknél hasonló volt, mint a relabáló vagy kezelésre nem reagáló ALL-ben szenvedő betegeknél. A blinatumomab farmakokinetikája a konszolidációs fázisban, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtteknél (beleértve az újonnan diagnosztizált és az első relapszusú ALL-ben szenvedő betegeket) hasonló volt, mint a relabáló vagy a kezelésre nem reagáló ALL-ben szenvedő felnőtteknél. Eloszlás A terminális fázison (Vz) alapuló becsült átlagos (SD) eloszlási térfogat a blinatumomab folyamatos infúziója esetében 5,27 (4,37) l volt. Biotranszformáció Nem térképezték fel a blinatumomab metabolizmusának útvonalait. Más fehérjekészítményekhez hasonlóan a blinatumomab katabolikus útvonalakon keresztül várhatóan kis peptidekre és aminosavakra bomlik. Elimináció A klinikai vizsgálatok folyamán blinatumomabbal kezelt betegeknél a becsült átlagos (SD) szisztémás clearance folyamatos intravénás infúzió esetén 3,10 (2,94) l/óra volt. Az átlagos (SD) felezési idő 2,20 (1,34) órának adódott. A vizsgált klinikai dózisokban elhanyagolható mennyiségű blinatumomab választódott ki a vizeletbe. Különleges betegcsoportok A blinatumomab farmakokinetikájában nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket életkor, nem, rassz, etnikai hovatartozás, Philadelphia-kromoszóma-státusz, illetve enyhe (összbilirubin ≤ a normálérték felső határa [ULN] és GOT > ULN vagy összbilirubin > 1–1,5×ULN és bármilyen GOT) vagy közepesen súlyos májkárosodás (összbilirubin > 1,5–3×ULN és bármilyen GOT) alapján. A 2 testfelszín (0,4–2,9 m ) befolyásolja a blinatumomab farmakokinetikáját, ami alátámasztja a BSA alapú adagolást 45 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél. Vesekárosodás A blinatumomabbal nem végeztek formális farmakokinetikai vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A farmakokinetikai elemzések a blinatumomab clearance-ének körülbelül kétszeres különbségét mutatták a közepes mértékű veseműködési zavarban szenvedő és a normál vesefunkciójú betegek között. Mindamellett, mivel a betegek között nagy variabilitás volt észlelhető (a CV% elérte a 98,4%-ot), és a károsodott veseműködésű betegek clearance-e alapvetően az ép vesefunkciójú betegeknél megfigyelt tartományon belül volt, a vesefunkció várhatóan nincs érdemi hatással a

klinikai kimenetelre. A súlyos vesekárosodás hatását a blinatumomab farmakokinetikájára nem vizsgálták. Májkárosodás A blinatumomab alkalmazásával nem végeztek hivatalos farmakokinetikai vizsgálatot májkárosodásban szenvedő betegeknél. A májkárosodásnak a blinatumomab clearance-ére gyakorolt hatását populációs farmakokinetikai elemzéssel értékelték az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a normális májműködéssel összehasonlítva, a National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (az amerikai egyesült államokbeli Nemzeti Onkológiai Intézet Szerv-rendellenességekkel Foglalkozó Munkacsoportja) által meghatározott kritériumok alapján. Az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek és a normál májműködésű betegek között nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a blinatumomab clearance-ének tekintetében. A súlyos májkárosodás hatását a blinatumomab farmakokinetikájára nem vizsgálták. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél és serdülőknél a blinatumomab farmakokinetikája lineárisnak mutatkozik az 2 5‒30 mikrogramm/m /nap dózistartományban. A relabáló vagy a kezelésre nem reagáló, éretlen 2 B-sejtes ALL kezelésére javasolt 5 és 15 mikrogramm/m /nap dózisoknál az átlagos (SD) dinamikus egyensúlyi koncentráció (Css) értékek sorrendben 162 (179) és 533 (392) pg/ml voltak. A becsült átlagos (SD) eloszlási térfogat (Vz), a clearance (CL) és a terminális felezési idő (t1/2,z) sorrendben 2 2 4,14 (3,32) l/m , 1,65 (1,62) l/óra/m és 2,14 (1,44) óra volt. A blinatumomab farmakokinetikája a konszolidációs fázisban, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (beleértve az első relapszusú éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegeket) hasonló volt, mint a relabáló vagy a kezelésre nem reagáló, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A blinatumomabbal és a murin helyettesítő-molekulával végzett ismételt adagolású toxicitási vizsgálatok igazolták a várt farmakológiai hatásokat (beleértve a citokinek felszabadulását, a fehérvérsejtszám csökkenését, a B-sejt-depléciót, a T-sejtek számának csökkenését és a csökkent cellularitást a lymphoid szövetekben). Ezek a változások megszűntek a kezelés befejezése után. A blinatumomabbal nem végeztek reproduktív toxicitási vizsgálatokat. Egy egereken végzett embryofoetalis fejlődési toxicitási vizsgálatban a murin helyettesítő-molekula korlátozott mértékben átjutott a placentán (a magzati–anyai szérumkoncentráció aránya < 1%), és nem indukált embryofoetalis toxicitást vagy teratogenitást. A B- és T-sejtek várható deplécióját észlelték vemhes egereknél, de a hematológiai hatásokat nem vizsgálták a magzatokban. Nem végeztek vizsgálatokat a kezelés termékenységre gyakorolt hatásának értékelésére. A murin helyettesítő-molekulával végzett toxicitási vizsgálatokban a készítmény nem volt hatással a hím és nőstény egerek nemi szerveire.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por citromsav-monohidrát (E330) trehalóz-dihidrát lizin-hidroklorid poliszorbát 80 (E433) nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

(Stabilizáló) Oldat citromsav-monohidrát (E330) lizin-hidroklorid poliszorbát 80 (E433) nátrium-hidroxid (a pH beállításához) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 5 év Elkészített oldat Használatra kész formában kémiailag és fizikailag bizonyítottan stabil marad 24 órán keresztül 2 °C– 8 °C-on, illetve 4 órán keresztül 27 °C-on vagy az alatti hőmérsékleten tárolva. Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal hígítani kell, kivéve, ha a feloldás olyan módszerrel történt, mely kizárja a mikrobiológiai szennyeződés lehetőségét. Ha nem hígítják fel azonnal, akkor a felhasználás előtti tárolás hosszáért és körülményeiért a felhasználó a felelős. Hígított oldat (elkészített infúziós zsák) Használatra kész formában kémiailag és fizikailag bizonyítottan stabil marad 10 napon keresztül 2 °C– 8 °C-on, illetve 96 órán keresztül 27 °C-on vagy az alatti hőmérsékleten tárolva. Mikrobiológiai szempontból az előkészített infúziós zsákokat azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, akkor a tárolás hosszáért és körülményeiért a felhasználó a felelős, és ez az idő 2 °C–8 °C-on történő tárolás esetén nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha kontrollált és validált aszeptikus körülmények között végezték a hígítást.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtve (2 °C‒8 °C) tárolandó és szállítandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üvegek az eredeti csomagolásban tárolandók. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Minden BLINCYTO csomagolás tartalmaz 1 db port oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz tartalmazó injekciós üveget és 1 db (stabilizáló) oldatot tartalmazó injekciós üveget:

• 38,5 mikrogramm blinatumomab por injekciós üvegben (I. típusú üvegből) (elasztomer)

gumidugóval, (alumínium) zárral és lepattintható kupakkal lezárva; valamint

• 10 ml oldat injekciós üvegben (I. típusú üvegből) (elasztomer) gumidugóval, (alumínium) zárral

és lepattintható kupakkal lezárva.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Aszeptikus elkészítés Aszeptikus körülmények között kell elkészíteni az infúziót. A BLINCYTO elkészítését:

• aszeptikus körülmények között, erre betanított szakdolgozónak kell végeznie a helyes gyakorlati

eljárásoknak, különösen a parenteralis készítmények aszeptikus elkészítésére vonatkozó szabályoknak megfelelően.

• laminár boxban vagy biológiai biztonsági fülkében kell végezni, az intravénás szerek

biztonságos kezelésére vonatkozó standard óvintézkedések betartásával. A gyógyszerelési hibák (így az alul- és túladagolás) minimalizálása érdekében nagyon fontos az elkészítésre és beadásra vonatkozó – ebben a részben megadott – utasítások pontos betartása. Egyéb utasítások

• A BLINCYTO kompatibilis a poliolefin, PVC non-dietil-hexil-ftalát (non-DEHP) vagy

etilén-vinil-acetát (EVA) infúziós zsákokkal/pumpakazettákkal.

• Az infúzió befejezésekor bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag

megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Az oldatos infúzió elkészítése Az alábbi eszközökre is szükség lesz, melyek azonban nincsenek benne a csomagolásban:

•	Steril, egyszer használatos, eldobható fecskendők
•	21‒23 G-s tű(k) (ajánlott)
•	Injekcióhoz való víz
•	Infúziós zsák, mely 250 ml, 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót tartalmaz;

o Az aszeptikus átvitelek számát minimalizálandó, 250 ml-es, előretöltött infúziós zsákot

használjon. A BLINCYTO dózisszámítások a 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid

oldatos injekció általános 265‒275 ml túltöltési térfogatán alapulnak.

o Kizárólag poliolefin, PVC non-dietil-hexil-ftalát (non-DEHP) vagy etilén-vinil-acetát (EVA) infúziós zsákokat/pumpakazettákat használjon.

• Poliolefin, PVC non-DEHP vagy EVA intravénás szerelék steril, pirogénmentes, alacsony

fehérjekötő kapacitással rendelkező, 0,2 µm pórusméretű beépített filterrel. o Győződjön meg róla, hogy a szerelék kompatibilis az infúziós pumpával.

A BLINCYTO-t az injekcióhoz való vízzel oldja fel. Ne használja a (stabilizáló) oldatot a

BLINCYTO feloldására!

Az infúziós szerelék feltöltéséhez kizárólag a VÉGSŐ előkészített BLINCYTO oldatos infúziót

tartalmazó zsákban lévő folyadékot használja. Tilos a 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót használni a feltöltéshez. A BLINCYTO feloldása 1. Határozza meg a dózishoz és az infúzió időtartama alatt szükséges BLINCYTO injekciós üvegek számát. 2. Fecskendő használatával oldjon fel minden egyes injekciós üveg BLINCYTO port koncentrátumhoz 3 ml injekcióhoz való vízben. A vizet irányítsa a BLINCYTO injekciós üveg oldalára, és ne közvetlenül a liofilizált porra.

• Ne használja a (stabilizáló) oldatot a BLINCYTO por koncentrátumhoz feloldására!

• Az injekcióhoz való víz koncentrátumhoz való porhoz adása 12,5 mikrogramm/ml

BLINCYTO-végkoncentrációt eredményez 3,08 ml össztérfogatban.

3. A túlzott habképződés elkerülése érdekében óvatosan forgassa körkörösen az üveg tartalmát.

• Ne rázza fel!

4. Az infúziós zsák előkészítése során és az infúzió beadása előtt nézze meg az elkészített oldatot, hogy nem tartalmaz-e részecskéket, és nem színeződött-e el. A keletkezett oldat tiszta vagy enyhén opaleszkáló, színtelen vagy halványsárga színű.

• Ne használja az oldatot, ha zavaros vagy kicsapódott!

A BLINCYTO infúziós zsák előkészítése Minden BLINCYTO infúziós zsák esetében ellenőrizze az előírt dózist és az infúzió időtartamát. A

hibák minimalizálása érdekében a BLINCYTO infúziós zsák előkészítéséhez használja a 19. és

20. táblázatban megadott térfogatokat.

• 19. táblázat: 45 kg-os vagy nagyobb testtömegű betegek esetén
• 20. táblázat: 45 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetén

1. Használjon 250 ml, 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval előretöltött infúziós zsákot, ami általában 265‒275 ml teljes térfogatú oldatot tartalmaz. 2. Az infúziós zsák bevonására fecskendővel, aszeptikus körülmények között juttasson be 5,5 ml (stabilizáló) oldatot az infúziós zsákba. A habképződés elkerülése érdekében óvatosan keverje össze a zsák tartalmát. Dobja ki a maradék (stabilizáló) oldatot. 3. Fecskendővel aszeptikus körülmények között juttassa a szükséges térfogatú feloldott BLINCYTO-oldatot a 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót és az oldatot (stabilizálót) tartalmazó infúziós zsákba. A habképződés elkerülése érdekében óvatosan keverje össze a zsák tartalmát.

• 45 kg-os vagy nagyobb testtömegű betegek esetén a feloldott BLINCYTO megfelelő

térfogatát lásd a 19. táblázatban.

• 45 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetén a feloldott BLINCYTO megfelelő térfogatát

(BSA alapú dózis) lásd a 20. táblázatban.

• Dobja ki a maradék elkészített BLINCYTO-oldatot tartalmazó injekciós üveget.

4. Távolítsa el a levegőt az infúziós zsákból. Ez különösen fontos ambuláns infúziós pumpa használatakor. 5. Aszeptikus körülmények között csatlakoztassa az intravénás szereléket az infúziós zsákhoz a steril, 0,2 mikron pórusméretű beépített filterrel. Győződjön meg arról, hogy az infúziós szerelék kompatibilis az infúziós pumpával.

6. Kizárólag a VÉGSŐ előkészített BLINCYTO oldatos infúziót tartalmazó zsákban lévő

folyadékkal töltse fel az intravénás infúziós szereléket.

7. Tárolja hűtőszekrényben 2 °C–8 °C-on, ha nem használja fel azonnal.

19. táblázat 45 kg-os vagy nagyobb testtömegű betegek: az infúziós zsákhoz adandó 9 mg/ml

(0,9%-os) nátrium-klorid-oldatos injekció, (stabilizáló) oldat és a feloldott BLINCYTO

térfogatai

9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatos injekció 250 ml

(induló térfogat) (szokásos 265–275 ml túltöltési térfogat)

Oldat (stabilizáló) (fix térfogat 24, 48, 72 és 96 órás

5,5 ml

infúzió időtartamhoz)

Feloldott BLINCYTO

Infúzió Infúziós

Dózis Injekciós

időtartam sebesség Térfogat

üveg

9 mikrogramm/nap 10 ml/óra 0,83 ml 1

24 óra

28 mikrogramm/nap 10 ml/óra 2,6 ml 1 9 mikrogramm/nap 5 ml/óra 1,7 ml 1

48 óra

28 mikrogramm/nap 5 ml/óra 5,2 ml 2

9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatos injekció 250 ml

(induló térfogat) (szokásos 265–275 ml túltöltési térfogat)

Oldat (stabilizáló) (fix térfogat 24, 48, 72 és 96 órás

5,5 ml

infúzió időtartamhoz)

Feloldott BLINCYTO

Infúzió Infúziós

Dózis Injekciós

időtartam sebesség Térfogat

üveg

9 mikrogramm/nap 3,3 ml/óra 2,5 ml 1

72 óra

28 mikrogramm/nap 3,3 ml/óra 8 ml 3 9 mikrogramm/nap 2,5 ml/óra 3,3 ml 2

96 óra

28 mikrogramm/nap 2,5 ml/óra 10,7 ml 4

20. táblázat 45 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetén: az infúziós zsákhoz hozzáadandó

9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció, (stabilizáló) oldat és feloldott BLINCYTO

térfogatai

9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatos injekció 250 ml

(induló térfogat) (szokásos 265–275 ml túltöltési térfogat)

Oldat (stabilizáló) (fix térfogat 24, 48, 72 és 96 órás infúzió 5,5 ml

időtartamhoz)

2

Infúzió Dózis Infúziós BSA (m )* Feloldott BLINCYTO

időtartam sebesség

Térfogat Injekciós üveg

1,5 – 1,59	0,7 ml	1
1,4 – 1,49	0,66 ml	1
1,3 – 1,39	0,61 ml	1
1,2 – 1,29	0,56 ml	1
1,1 – 1,19	0,52 ml	1

1 – 1,09 0,47 ml 1 24 óra 2 10 ml/óra m /nap

0,9 – 0,99	0,43 ml	1
0,8 – 0,89	0,38 ml	1
0,7 – 0,79	0,33 ml	1
0,6 – 0,69	0,29 ml	1
0,5 – 0,59	0,24 ml	1
0,4 – 0,49	0,2 ml	1

9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatos injekció 250 ml

(induló térfogat) (szokásos 265–275 ml túltöltési térfogat)

Oldat (stabilizáló) (fix térfogat 24, 48, 72 és 96 órás infúzió 5,5 ml

időtartamhoz)

2

Infúzió Dózis Infúziós BSA (m )* Feloldott BLINCYTO

időtartam sebesség

Térfogat Injekciós üveg

1,5 – 1,59 2,1 ml 1

1,4 – 1,49 2 ml 1

1,3 – 1,39	1,8 ml	1
1,2 – 1,29	1,7 ml	1
1,1 – 1,19	1,6 ml	1

1 – 1,09 1,4 ml 1 24 óra 10 ml/óra 2 m /nap 0,9 – 0,99 1,3 ml 1

0,8 – 0,89 1,1 ml 1

0,7 – 0,79 1 ml 1

0,6 – 0,69	0,86 ml	1
0,5 – 0,59	0,72 ml	1
0,4 – 0,49	0,59 ml	1

1,5 – 1,59	1,4 ml	1
1,4 – 1,49	1,3 ml	1
1,3 – 1,39	1,2 ml	1
1,2 – 1,29	1,1 ml	1

1,1 – 1,19 1 ml 1

1 – 1,09 0,94 ml 1 48 óra 2 5 ml/óra m /nap

0,9 – 0,99	0,85 ml	1
0,8 – 0,89	0,76 ml	1
0,7 – 0,79	0,67 ml	1
0,6 – 0,69	0,57 ml	1
0,5 – 0,59	0,48 ml	1
0,4 – 0,49	0,39 ml	1

9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatos injekció 250 ml

(induló térfogat) (szokásos 265–275 ml túltöltési térfogat)

Oldat (stabilizáló) (fix térfogat 24, 48, 72 és 96 órás infúzió 5,5 ml

időtartamhoz)

2

Infúzió Dózis Infúziós BSA (m )* Feloldott BLINCYTO

időtartam sebesség

Térfogat Injekciós üveg

1,5 – 1,59	4,2 ml	2
1,4 – 1,49	3,9 ml	2
1,3 – 1,39	3,7 ml	2
1,2 – 1,29	3,4 ml	2
1,1 – 1,19	3,1 ml	2

1 – 1,09 2,8 ml 1 48 óra 5 ml/óra 2 m /nap 0,9 – 0,99 2,6 ml 1

0,8 – 0,89 2,3 ml 1

0,7 – 0,79 2 ml 1

0,6 – 0,69	1,7 ml	1
0,5 – 0,59	1,4 ml	1
0,4 – 0,49	1,2 ml	1

1,5 – 1,59 2,1 ml 1

1,4 – 1,49 2 ml 1

1,3 – 1,39	1,8 ml	1
1,2 – 1,29	1,7 ml	1
1,1 – 1,19	1,6 ml	1

1 – 1,09 1,4 ml 1 72 óra 2 3,3 ml/óra m /nap 0,9 – 0,99 1,3 ml 1

0,8 – 0,89 1,1 ml 1

0,7 – 0,79 1 ml 1

0,6 – 0,69	0,86 ml	1
0,5 – 0,59	0,72 ml	1
0,4 – 0,49	0,59 ml	1

9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatos injekció 250 ml

(induló térfogat) (szokásos 265–275 ml túltöltési térfogat)

Oldat (stabilizáló) (fix térfogat 24, 48, 72 és 96 órás infúzió 5,5 ml

időtartamhoz)

2

Infúzió Dózis Infúziós BSA (m )* Feloldott BLINCYTO

időtartam sebesség

Térfogat Injekciós üveg

1,5 – 1,59	6,3 ml	3
1,4 – 1,49	5,9 ml	3
1,3 – 1,39	5,5 ml	2
1,2 – 1,29	5,1 ml	2
1,1 – 1,19	4,7 ml	2

1 – 1,09 4,2 ml 2 72 óra 2 3,3 ml/óra m /nap 0,9 – 0,99 3,8 ml 2

0,8 – 0,89 3,4 ml 2

0,7 – 0,79 3 ml 2

0,6 – 0,69	2,6 ml	1
0,5 – 0,59	2,2 ml	1
0,4 – 0,49	1,8 ml	1

1,5 – 1,59	2,8 ml	1
1,4 – 1,49	2,6 ml	1
1,3 – 1,39	2,4 ml	1
1,2 – 1,29	2,3 ml	1
1,1 – 1,19	2,1 ml	1

1 – 1,09 1,9 ml 1 96 óra 2 2,5 ml/óra m /nap

0,9 – 0,99	1,7 ml	1
0,8 – 0,89	1,5 ml	1
0,7 – 0,79	1,3 ml	1
0,6 – 0,69	1,2 ml	1
0,5 – 0,59	0,97 ml	1
0,4 – 0,49	0,78 ml	1

9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatos injekció 250 ml

(induló térfogat) (szokásos 265–275 ml túltöltési térfogat)

Oldat (stabilizáló) (fix térfogat 24, 48, 72 és 96 órás infúzió 5,5 ml

időtartamhoz)

2

Infúzió Dózis Infúziós BSA (m )* Feloldott BLINCYTO

időtartam sebesség

Térfogat Injekciós üveg

1,5 – 1,59	8,4 ml	3
1,4 – 1,49	7,9 ml	3
1,3 – 1,39	7,3 ml	3
1,2 – 1,29	6,8 ml	3
1,1 – 1,19	6,2 ml	3

1 – 1,09 5,7 ml 3 96 óra 2 2,5 ml/óra m /nap 0,9 – 0,99 5,1 ml 2

0,8 – 0,89 4,6 ml 2

0,7 – 0,79 4 ml 2

0,6 – 0,69	3,4 ml	2
0,5 – 0,59	2,9 ml	2
0,4 – 0,49	2,3 ml	1

BSA = testfelszín (body surface area) 2 *A BLINCYTO alkalmazásának biztonságosságát 0,4 m -nél kisebb testfelület (BSA) esetén nem határozták meg.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/1047/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. november 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. március 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.