Bortezomib Accord 2,5 mg/ml oldatos injekció alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Bortezomib Accord 2,5 mg/ml oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2,5 mg bortezomibot tartalmaz (mannit-boronsav-észter formájában) az oldatos injekció milliliterenként. Az 1 ml oldatos injekciót tartalmazó injekciós üveg 2,5 mg bortezomibot tartalmaz. Az 1,4 ml oldatos injekciót tartalmazó injekciós üveg 3,5 mg bortezomibot tartalmaz. A hígítást követően 1 ml intravénás injekciós oldat 1 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció). Tiszta, színtelen oldat, amelynek pH értéke 4,0–7,0.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Bortezomib Accord monoterápiában vagy pegilált liposzomális doxorubicinnal vagy dexametazonnal kombinálva javallott progresszív myeloma multiplex kezelésére, olyan felnőtt betegeknél, akik korábban legalább egy terápiás próbálkozáson estek át és már részesültek haemopoetikus őssejt-transzplantációban vagy arra alkalmatlanok. A Bortezomib Accord melfalánnal és prednizonnal kombinációban javallott korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő és nagy dózisú kemoterápiával kombinált haemopoetikus őssejttranszplantációra alkalmatlan felnőtt betegeknek. A Bortezomib Accord, dexametazonnal vagy dexametazonnal és talidomiddal kombináltan, olyan myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt felnőttek indukciós kezelésére javallott, akik alkalmasak nagy dózisú kemoterápiával kombinált haemopoetikus őssejt-transzplantációra. A Bortezomib Accord rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban olyan, korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem alkalmasak a haemopoetikus őssejt-transzplantációra.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Bortezomib Accord-kezelés csak a daganatos betegek kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos felügyelete mellett kezdhető meg, a Bortezomib Accord beadását pedig olyan egészségügyi szakember végezheti, aki járatos a kemoterápiás készítmények alkalmazásában. A Bortezomib Accord-ot kizárólag egészségügyi szakember készítheti el (lásd 6.6 pont). Adagolás progresszív myeloma multiplex kezelése esetén (olyan betegek, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak) Monoterápia

A Bortezomib Accord beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, az ajánlott adagja 2 1,3 mg/testfelület m hetente két alkalommal két héten át egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. Ajánlott, hogy a betegek, a komplett válasz megerősítését követően még két ciklusban kapják a bortezomibot. Ajánlott továbbá, hogy azok a betegek, akik reagáltak a kezelésre, de nem érték el a komplett remissziót, összesen 8 cikluson át részesüljenek a bortezomib terápiában. A bortezomib egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. Adagmódosítások a terápia során, illetve a kezelés újrakezdése monoterápiában A bortezomib-kezelést félbe kell szakítani 3-as fokozatú nem-hematológiai toxicitás, illetve 4-es fokozatú hematológiai toxicitás jelentkezésekor, kivéve a neuropathia kialakulását, amely az alábbiakban külön ismertetésre kerül (lásd még 4.4 pont). Ha a toxikus tünetek megszűntek, a 2 bortezomib-kezelést újra lehet kezdeni 25%-kal csökkentett adaggal (1,3 mg/testfelület m -ről 2 2 2 1,0 mg/testfelület m -re, 1,0 mg/testfelület m -ről 0,7 mg/testfelület m -re). Ha a toxikus tünetek nem szűnnek meg, illetve az alkalmazott legalacsonyabb dózis alkalmazásakor is visszatérnek, fontolóra kell venni a bortezomib-kezelés abbahagyását, kivéve, ha a várható terápiás haszon egyértelműen meghaladja a kezelés kockázatát. Neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia Azok a betegek, akiknél a bortezomib-kezeléssel összefüggésben neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia alakult ki, az 1. táblázat alapján kezelendők (lásd 4.4 pont). Azok a betegek, akik már a bortezomib-kezelés megkezdése előtt súlyos neuropathiában szenvedtek, csak a terápiás előny/kockázat gondos mérlegelése után részesülhetnek bortezomib-kezelésben.

1. táblázat: Ajánlott* adagolás módosítások Bortezomib Accord-kezeléssel összefüggésben kialakult

neuropathia esetén

A neuropathia súlyossága Adagolás módosítás

1. fokozat (tünetmentes; mély ín reflexek Nem szükséges.

elvesztése vagy paraesthesia) fájdalom vagy funkcionális zavarok nélkül 2

1. fokozat fájdalommal vagy 2. fokozat (közepes A Bortezomib Accord dózis 1,0 mg/m -re

fokú tünetek; az eszközöket igénylő napi csökkentendő tevékenység (Activities of Daily Living, vagy ADL)** korlátozva) A Bortezomib Accord adagolás rendjét 2 változtassa hetente egyszeri 1,3 mg/m -re.

2. fokozat fájdalommal vagy 3. fokozat (súlyos	A Bortezomib Accord-kezelést meg kell
tünetek; az önellátásra vonatkozó mindennapi	szakítani a toxikus tünetek megszűntéig. A
tevékenység (ADL)*** korlátozva)	toxikus mellékhatások megszűnte után a

Bortezomib Accord-kezelés újraindítható 2 0,7 mg/testfelület m -re csökkentett hetente egyszeri adaggal.

1. fokozat (életveszélyes következmények; A Bortezomib Accord-kezelést abba kell

azonnali beavatkozást igényel) hagyni. és/vagy súlyos vegetatív neuropathia * Myeloma multiplexben szenvedő betegeken végzett II. és III. fázisú vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt adagolás módosítások alapján. A besorolást az NCI Common Toxicity Criteria CTCAE 4.0-es változata alapján állapították meg. ** Eszközöket igénylő napi tevékenység (Instrumental ADL): vonatkozik ételkészítésre, élelmiszer- vagy ruházat vásárlásra, telefonhasználatra, pénzhasználatra, stb.; *** Önellátásra vonatkozó mindennapi tevékenység (Self care ADL): vonatkozik fürdésre, felöltözésre és levetkőzésre, önálló étkezésre, WC használatra, gyógyszerek bevételére, és nem ágyhoz kötöttségre. Kombinált kezelés pegilált liposzomális doxorubicinnal A Bortezomib Accord beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, ajánlott adagja 2 1,3 mg/testfelület m hetente két alkalommal, két héten át, egy 21 napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és

1. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A Bortezomib Accord egymást

követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

2 A pegilált liposzomális doxorubicint 30 mg/ m -es adagban, a Bortezomib Accord terápiás ciklus

1. napján, 1 órás intravénás infúzióban adják a Bortezomib Accord injekció után.

Ez a kombinált kezelés 8 ciklusig alkalmazható, olyan hosszan ameddig a betegnél progresszió nem lép fel, illetve ameddig a kezelést a beteg tolerálja. A komplett választ elérő betegek legalább két ciklussal folytathatják a kezelést a komplett válasz első megerősítését követően, akkor is, ha így a kezelés 8 ciklusnál többet tesz szükségessé. Olyan betegek, akiknél a paraprotein szintek 8 ciklust követően csökkennek, szintén folytathatják ezt a kezelést olyan hosszan, ameddig az tolerálható és ameddig a válaszkészség fennáll. A pegilált liposzomális doxorubicinra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő Alkalmazási előírásban. Kombináció dexametazonnal A Bortezomib Accord beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, az ajánlott adagja 2 1,3 mg/testfelület m hetente két alkalommal, két héten át, egy 21 napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és

1. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A Bortezomib Accord egymást

követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. A dexametazont 20 mg-os adagban szájon át, a Bortezomib Accord terápiás ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9.,

1. és 12. napján adják.

Ennek a kombinált kezelésnek 4 kezelési ciklusát követően terápiás választ vagy a betegség stabil állapotát elérő betegek kezelése tovább folytatható ennek a kombinációnak legfeljebb 4 további kezelési ciklusával. A dexametazonra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő Alkalmazási előírásban. A dózis módosítása kombinált kezelés esetén, a progresszív myeloma multiplexben szenvedő betegeknél Kombinált kezelés esetén a Bortezomib Accord dózisának módosítása a monoterápia esetén fent leírt dózismódosítási ajánlásokat kell kövesse. Adagolás a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejttranszplantációra nem alkalmas betegeknél Melfalánnal és prednizonnal kombinált kezelés A Bortezomib Accord-ot intravénás vagy subcutan injekció formájában orális melfalánnal és orális prednizonnal kombinációban alkalmazzák, amint azt a 2. táblázat mutatja. Kezelési ciklusként 6 hetes időszakot határoztak meg. Az 1-4. ciklusban a Bortezomib Accord-ot hetente kétszer alkalmazzák az 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. és 32. napon. Az 5-9. ciklusban a Bortezomib Accord-ot hetente egyszer alkalmazzák az 1., 8., 22. és 29. napon. A Bortezomib Accord egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. A melfalánt és a prednizont is szájon át kell adni minden Bortezomib Accord kezelési ciklus első hetének 1., 2., 3. és 4. napján. Ezzel a kombinált kezeléssel kilenc kezelési ciklust alkalmaznak.

1. táblázat: A Bortezomib Accord ajánlott adagolása melfalánnal és prednizonnal kombinációban

Bortezomib Accord hetente kétszer (1-4. ciklus)

Hét 1. 2. 3. 4. 5. 6.

1. -- -- 4. 8. nap 11. kezelés 22. 25. 29. 32. kezelés

Bz nap nap nap i nap nap nap nap i szünet 2 (1,3 mg/m ) szünet

1. 2. 3. 4. -- -- kezelés -- -- -- -- kezelés

2 m (9 mg/m ) 2 nap nap nap nap i i szünet p (60 mg/m ) szünet

Bortezomib Accord hetente egyszer (5-9. ciklus)

Hét 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Bz 1. -- -- -- 8. nap kezelési 22. nap 29. nap kezelés 2) (1,3 mg/m nap szünet i szünet 2 m (9 mg/m ) 1. 2. 3. 4. -- kezelési -- -- kezelés 2 p (60 mg/m ) nap nap nap nap szünet i szünet

Bz = Bortezomib Accord; m = melfalán, p = prednizon Adagmódosítások a kezelés alatt és a kezelés újrakezdése melfalánnal és prednizonnal kombinált terápia esetén Egy új terápiás ciklus megkezdése előtt: 9

• a vérlemezkeszám legyen ≥70 × 10 /l és az abszolút neutrofilszám (absolute neutrophil count

9

• ANC) legyen ≥1,0 × 10 /l,
• a nem-hematológiai toxicitások mérséklődjenek 1-es fokozatúra vagy a kiindulási értékre.

1. táblázat: Adagolás módosítások a későbbi ciklusokban melfalánnal és prednizonnal kombinált

Bortezomib Accord terápia esetén

Toxicitás Adagolás módosítás vagy -késleltetés

Hematológiai toxicitás egy ciklus során

• Ha tartós, 4-es fokozatú neutropeniát, A melfalán adagjának 25%-os csökkentése

thrombocytopeniát, vagy vérzéses megfontolandó a következő ciklusban. thrombocytopeniát tapasztalnak az előző ciklusban

9

• Ha a vérlemezkeszám 30 × 10 /l vagy A Bortezomib Accord-ot nem szabad adagolni.

9 az ANC 0,75 × 10 /l a Bortezomib Accord adásának napján (kivéve az

1. napon)

• Ha egy ciklusban több Bortezomib A Bortezomib Accord adagot egy dózisszinttel

2 2 Accord adagot nem adnak be (a hetente csökkenteni kell (1,3 mg/m -ről 1 mg/m -re 2 2 kétszeri alkalmazás során 3 adagot vagy 1 mg/m -ről 0,7 mg/m -re). vagy a hetente egyszeri alkalmazás során 2 adagot) 3-as vagy magasabb fokozatú, nem-hematológiai A Bortezomib Accord-terápiát addig fel kell toxicitások függeszteni, amíg a toxicitás tünetei 1-es fokozatúra vagy a kiindulási értékre mérséklődnek. Majd a Bortezomib Accord újra 2 kezdhető eggyel csökkentett (1,3 mg/m -ről 2 2 2 1 mg/m -re vagy 1 mg/m -ről 0,7 mg/m -re) dózisszinten. A bortezomibbal összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia esetén fel kell függeszteni és/vagy módosítani kell a Bortezomib Accord adagolását az 1. táblázatban leírtak szerint. A melfalánnal és prednizonnal kapcsolatos további információért olvassa el a megfelelő alkalmazási előírást. Adagolás a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejttranszplantációra alkalmas betegeknél (indukciós kezelés) Kombinált terápia dexametazonnal 2 A Bortezomib Accord beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik 1,3 mg/testfelület m ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és a 11. napján. Ez a háromhetes időszak egy kezelési ciklus. A Bortezomib Accord egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. A dexametazont a Bortezomib Accord kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11. napján alkalmazzák szájon át, 40 mg-os dózisban. Ezzel a kombinált kezeléssel négy kezelési ciklust alkalmaznak. Kombinált terápia talidomiddal és dexametazonnal

2 A Bortezomib Accord beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik 1,3 mg/testfelület m ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, egy 28 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és a 11. napján. Ez a négyhetes időszak egy kezelési ciklus. A Bortezomib Accord egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. A dexametazont szájon át, 40 mg-os dózisban a Bortezomib Accord kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9.,

1. és 11. napján alkalmazzák.

A talidomidot szájon át, napi 50 mg-os dózisban alkalmazzák az 1–14. napon, és ha a beteg jól tolerálja, a dózist a 15–28. napon 100 mg-ra emelik, majd a második kezelési ciklustól tovább növelhetik napi 200 mg-ra (lásd 4. táblázat). Ezzel a kombinált kezeléssel négy kezelési ciklust alkalmaznak. Javasolt, hogy a legalább részleges remissziót mutató betegek további 2 kezelési ciklust kapjanak.

1. táblázat: Adagolás a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus

őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknél

Bz+ Dx 1-4. ciklus

Hét 1 2 3

2) Bz (1,3 mg/m 1., 4. nap 8., 11. nap kezelési szünet Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. nap 8., 9., 10., 11. nap -

Bz+T+Dx 1. ciklus

Hét 1 2 3 4

2) Bz (1,3 mg/m 1., 4. nap 8., 11. nap kezelési kezelési szünet szünet T 50 mg naponta naponta - a T 100 mg - - naponta naponta Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. nap 8., 9., 10., 11. nap - -

b

2-4. ciklus

2) Bz (1,3 mg/m 1., 4. nap 8., 11. nap kezelési kezelési szünet szünet a T 200 mg naponta naponta naponta naponta Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. nap 8., 9., 10., 11. nap - - Bz= Bortezomib Accord; Dx=dexametazon; T=talidomid a Amennyiben a talidomid 50 mg-os dózisát tolerálták, a dózist az első ciklus harmadik hetétől 100 mg-ra, illetve, ha a 100 mg-os dózisát tolerálták, ezt a második ciklustól 200 mg-ra emelték. b 6 ciklusig adható olyan betegeknek, akik legalább részleges remissziót értek el a 4. ciklust követően. Adagmódosítások a transzplantációra alkalmas betegeknél A Bortezomib Accord adagmódosításai esetén a monoterápiára vonatkozó dózismódosítási ajánlásokat kell követni. Továbbá, amikor a Bortezomib Accord-ot együtt adják más kemoterápiás gyógyszerekkel, toxicitás esetén ezen gyógyszerek alkalmazási előírásai ajánlásainak megfelelően meg kell fontolni az adagjaik megfelelő csökkentését is. Adagolás a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél Rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált kezelés (BzR-CAP) A Bortezomib Accord beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, az ajánlott adagja 2 1,3 mg/testfelület m hetente két alkalommal, két héten át, az 1., 4., 8. és 11. napján, amit a 12-21. napokon egy 10 napos pihenési időszak követ. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. Hat bortezomib ciklus javasolt, bár azoknak a betegeknek, akiknél az első dokumentált válaszreakció a 6. ciklusban jelentkezik, két további bortezomib ciklus adható. A Bortezomib Accord egymást követő dózisai között legalább 72 órának el kell telnie. Minden egyes bortezomib 3 hetes terápiás ciklus 1. napján az alábbi gyógyszerek kerülnek beadásra, 2 2 2 intravénás infúzióként: rituximab 375 mg/m , ciklofoszfamid 750 mg/m és doxorubicin 50 mg/m . 2 Minden egyes bortezomib 3 hetes terápiás ciklus 1., 2., 3., 4. és 5. napján 100 mg/m prednizon kerül beadásra, szájon át. Dózismódosítás a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelése alatt

Egy új kezelési ciklus elkezdése előtt:

• A thrombocytaszám ≥ 100 000 sejt/μl és az abszolút neutrophilszám (ANC) ≥ 1500 sejt/μl kell

legyen.

• A thrombocytaszám ≥ 75 000 sejt/μl kell legyen csontvelő-infiltráció vagy lienalis sequestratio

esetén

• Hemoglobin ≥ 8 g/dl
• A nem hematológiai toxicitásoknak 1. fokozatúra vagy a kezelés előtti szintűre kell enyhülniük.

A bortezomib-kezelést bármilyen legalább 3. fokozatú, a bortezomibbel összefüggő nem hematológiai toxicitás (kivéve neuropathia) vagy legalább 3. fokozatú hematológiai toxicitás esetén abba kell hagyni (lásd még 4.4 pont). A dózismódosítást lásd alább, az 5. táblázatban. Hematológiai toxicitás esetén, a helyi, standard gyakorlat szerint granulocyta kolónia stimuláló faktorok adhatók. A kezelési ciklus ismételt késedelmes alkalmazása esetén meg kell fontolni a granulocyta kolónia stimuláló faktorok profilaktikus adását. A thrombocytopenia kezelésére thrombocyta transzfúzió adása mérlegelendő, amikor arra klinikailag szükség van.

1. táblázat: Dózismódosítás a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek

kezelése alatt

Toxicitás Az adagolás módosítása vagy késleltetése

Hematológiai toxicitás

• ≥ 3. fokozatú neutropenia lázzal, több mint A Bortezomib Accord-kezelést legfeljebb

7 napig tartó, 4. fokozatú neutropenia, a 2 hétig szüneteltetni kell, amíg a beteg abszolút thrombocytaszám < 10 000 sejt/μl. neutrophilszáma ≥ 750 sejt/μl, és a thrombocytaszáma ≥ 25 000 sejt/μl.

• Ha a Bortezomib Accord kihagyása után a

toxicitás a fent meghatározott módon nem szűnik meg, akkor a Bortezomib Accord adását abba kell hagyni.

• Ha a toxicitás megszűnik, azaz a beteg

abszolút neutrophilszáma ≥ 750 sejt/μl, és a thrombocytaszáma ≥ 25 000 sejt/μl, akkor a Bortezomib Accord adása egy dózisszinttel 2 csökkentett adagban (1,3 mg/m -ről 2 2 2 1 mg/m -re vagy 1 mg/m -ről 0,7 mg/m -re) újra elkezdhető.

• Ha a Bortezomib Accord akkor a Bortezomib Accord-kezelést ki kell

adagolásának napján (minden ciklus 1. napját hagyni. kivéve) a thrombocytaszám < 25 000 sejt/μl vagy az abszolút neutrophilszám < 750 sejt/μl, A Bortezomib Accord-dal összefüggőnek ítélt, A Bortezomib Accord-kezelést ki kell hagyni, ≥ 3 fokozatú nem hematológiai toxicitások amíg a toxicitási tünetek 2. fokozatúra vagy még jobbra nem enyhülnek. Ezután a Bortezomib Accord adása egy dózisszinttel csökkentett 2 2 adagban (1,3 mg/m -ről 1 mg/m -re vagy 2 2 1 mg/m -ről 0,7 mg/m -re) újra elkezdhető. A bortezomibbal összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia esetén a Bortezomib Accord-ot az 1. táblázatban ismertetett módon ki kell hagyni vagy a dózisát módosítani kell. Emellett, amikor a bortezomibot más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban adják, toxicitási események esetén ezen gyógyszerek dózisainak a saját Alkalmazási előírásukban szereplő ajánlások szerinti, megfelelő csökkentése mérlegelendő.

Különleges betegcsoportok Idősek Nincs arra utaló adat, hogy 65 évesnél idősebb, myeloma multiplexben vagy köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeken történő alkalmazáskor szükség lenne a dózis módosítására. Nincsenek vizsgálatok idős, myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, nagy dózisú kemoterápia mellett haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknek adott bortezomibbal. Következésképpen erre a betegcsoportra vonatkozó adagolási ajánlás nem adható. Korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban bortezomib expozícióban a 65-74 éves korcsoport, illetve a ≥ 75 éves betegek 42,9%-a, illetve 10,4%a részesült. A ≥ 75 éves betegek kevésbé tolerálták a BzR-CAP és a R-CHOP kezelési rendeket (lásd 4.8 pont). Májkárosodás Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeket a javasolt adaggal kell kezelni, az adag módosítása nem szükséges. A közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a 2 Bortezomib Accord-ot az első kezelési ciklusban injekciónként 0,7 mg/m -re csökkentett adagban kell 2 alkalmazni, majd a beteg tolerabilitása függvényében megfontolható az adag 1,0 mg/m -re emelése 2 vagy a dózis további, 0,5 mg/m -re történő csökkentése (lásd 6. táblázat, és 4.4 és 5.2 pont).

1. táblázat: A Bortezomib Accord kezdő adagjának ajánlott módosítása májkárosodásban szenvedő

betegeknél

A Bilirubinszint SGOT- (AST-) A kezdő adag módosítása

májkárosodás szintek

mértéke*

≤1,0 × ULN >ULN Nem szükséges Egyhe fokú >1,0 ×−1,5 × ULN Bármilyen Nem szükséges Közepesen >1,5 ×−3 × ULN Bármilyen Az első terápiás ciklusban csökkentse súlyos fokú a Bortezomib Accord adagot 0,7 2 Súlyos fokú >3 × ULN Bármilyen mg/m -re. A további ciklusokban a beteg tolerabilitásának függvényében 2 mérlegelje az adag 1,0 mg/m -re történő emelését vagy a dózis 2 0,5 mg/m -re történő további csökkentését. Rövidítések: SGOT=szérum glutamát-oxálacetát transzamináz; AST= aszpartát aminotranszferáz; ULN=a normál érték felső határa. * A májkárosodás mértékét (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) a NCI Organ Dysfunction Working Group májkárosodásra vonatkozó ajánlása alapján állapították meg. Vesekárosodás A bortezomib farmakokinetikája nem módosul enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő 2 betegeknél (kreatinin-clearance [CrCl] >20 ml/min/1,73 m ), ezért adagmódosítás ilyen betegeknél nem szükséges. Nem ismert, hogy a bortezomib farmakokinetikája módosul-e súlyos 2 vesekárosodásban szenvedő, nem dializált betegeknél (CrCl 20 ml/min/1,73 m ). Mivel a dialízis csökkentheti a bortezomib koncentrációját, a Bortezomib Accord-ot a dialízis kezelés után kell alkalmazni (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A bortezomib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.1 és 5.2 pont). A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja

A Bortezomib Accord 2,5 mg/ml oldatos injekció subcutan alkalmazásra való és hígítás után intravénásan is alkalmazható. A Bortezomib Accord-ot más módokon nem szabad beadni. Az intrathecalis alkalmazás halált okozott. Intravénás injekció A Bortezomib Accord 2,5 mg/ml oldatos injekciót először 1 mg/ml-re kell hígítani (lásd 6.6 pont) és hígítás után az oldatot 3-5 másodperc alatt, perifériás vagy centrális intravénás kanülön keresztül, intravénás bólusz injekció formájában kell beadni. Ezt egy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciós öblítésnek kell követnie. A Bortezomib Accord egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. Subcutan injekció A Bortezomib Accord 2,5 mg/ml oldatos injekciót subcutan a comb (jobb vagy bal) vagy a has (jobb vagy bal oldali) területébe adják. Az oldatot subcutan 45°-90°-os szögben kell beadni. Az injekció beadási helyét váltogatni kell az egymást követő injekcióknál. Amennyiben a Bortezomib Accord subcutan injekció beadását követően helyi reakció alakul ki az injekció beadási helyén, akkor kevésbé koncentrált Bortezomib Accord oldat adható subcutan (1 mg/ml a 2,5 mg/ml helyett) vagy ajánlott az intravénás injekcióra váltás. Amikor a Bortezomib Accord más gyógyszerekkel kombinációban kerül alkalmazásra, olvassa el ezeknek a készítményeknek az Alkalmazási előírásában az alkalmazásra vonatkozó utasításokat.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, a bórral vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A tüdő akut, diffúz, infiltratív betegsége, illetve pericardium-betegség. Amikor a Bortezomib Accord-ot más gyógyszerekkel kombináltan adják, a további ellenjavallatokat lásd e gyógyszerek alkalmazási előírásában.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Amikor a Bortezomib Accordot más gyógyszerekkel kombináltan adják, ezen további gyógyszerek alkalmazási előírásában található különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések megfontolandók a Bortezomib Accord-kezelés megkezdése előtt. A talidomid alkalmazása során különös figyelmet kell fordítani a terhességi tesztre és fogamzásgátlási intézkedések szükségesek (lásd 4.6 pont). Intrathecalis alkalmazás A bortezomib véletlen intrathecalis alkalmazása halálos kimenetelű eseteket eredményezett. A Bortezomib Accord 2,5 mg/ml oldatos injekció intravénásan vagy subcutan alkalmazható. A bortezomibot tilos intrathecalisan adni. Gastrointestinalis toxicitás A gastrointestinalis toxicitás, beleértve a hányingert, hasmenést, hányást és székrekedést, nagyon gyakori a bortezomib-kezelés során. Ileusos eseteket nem gyakran jelentettek (lásd 4.8 pont). Azokat a betegeket, akiknek székrekedésük van, fokozott megfigyelés alatt kell tartani. Hematológiai toxicitás A bortezomib-kezelés igen gyakran jár hematológiai toxicitással (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia). A bortezomibbal kezelt, relapszusban lévő myeloma multiplexes betegekkel és a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban bortezomibbal (BzR-CAP) kezelt, korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban az egyik leggyakoribb hematológiai toxicitás az átmeneti thrombocytopenia volt. A

thrombocytaszám a legalacsonyabb minden egyes Bortezomib Accord-kezelési ciklus 11. napján volt, és a következő ciklusra típusosan visszatért a kiindulási szintre. Nem volt jele kumulálódó thrombocytopeniának. A mért, átlagos legalacsonyabb thrombocytaszám körülbelül a kiindulási érték 40%-a volt a monoterápiával végzett myeloma multiplex vizsgálatokban, és 50%-a volt a köpenysejtes lymphoma vizsgálatban. Előrehaladott myelomában szenvedő betegeknél a thrombocytopenia súlyossága összefüggésben állt a kezelés előtti thrombocytaszámmal: a kezelés előtti <75 000/l thrombocytaszám esetén 21 beteg 90%-ánál a vizsgálat során 25 000/l-es thrombocytaszámot mértek, beleértve a betegek 14%-át, ahol a thrombocytaszám <10 000/l volt. Ezzel ellentétben, amikor a kezelés előtti thrombocytaszám >75 000/l volt a 309 beteg mindössze 14%-nál mértek 25 000/l-es értéket a vizsgálat során. A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002-vizsgálat) magasabb volt a ≥ 3. fokozatú thrombocytopenia előfordulási gyakorisága (56,7% versus 5,8%) a bortezomib terápiás csoportban (BzR-CAP), mint a Bortezomib Accord-dal nem kezelt csoportban (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon [R-CHOP]). A két terápiás csoport az összes fokozatú vérzéses esemény (6,3% a BzR-CAP-csoportban és 5,0% az R-CHOP-csoportban), valamint a 3. és magasabb fokozatú vérzéses esemény (BzR-CAP: 4 beteg [1,7%]; R-CHOP: 3 beteg [1,2%]) teljes előfordulási gyakorisága tekintetében hasonló volt. A BzR-CAP-csoportban a betegek 22,5%-a kapott thrombocyta transzfúziót, szemben az R-CHOP-csoport betegeinek 2,9%-ával. A bortezomib-kezeléssel összefüggésben gastrointestinalis és intracerebralis vérzésről számoltak be. Ezért a thrombocytaszámot minden egyes bortezomib dózist megelőzően monitorozni kell. A bortezomibterápiát fel kell függeszteni, ha a thrombocytaszám <25 000/l, vagy melfalánnal és prednizonnal történő kombináció esetén a thrombocytaszám ≤30 000/µl (lásd 4.2 pont). A terápiás előny/kockázat alapos mérlegelése szükséges különösképpen közepes fokú és súlyos thrombocytopenia, valamint vérzési kockázat esetén. A bortezomibterápia folyamán gyakran el kell végezni a teljes vérkép (complete blood counts: CBC) és minőségi vérkép ellenőrzését, beleértve a thrombocytaszámot is. Thrombocyta transzfúzió adása mérlegelendő, amikor arra klinikailag szükség van (lásd 4.2 pont). A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél a ciklusok között reverzíbilis tranziens neutropeniát észleltek, a kumulatív neutropeniára utaló bizonyíték nélkül. A neutrofilszám a legalacsonyabb minden egyes bortezomib-kezelési ciklus 11. napján volt, és a következő ciklusra típusosan visszatért a kiindulási szintre. A LYM-3002-vizsgálatban kolónia stimuláló faktor szupportív kezelést adtak a BzR-CAP-karon lévő betegek 78%-ának, és a R-CHOP-karon lévő betegek 61%-ának. Mivel a neutropeniás betegeknél emelkedett a fertőzések kockázata, monitorozni kell náluk a fertőzés okozta panaszokat és tüneteket, és azonnal kezelni kell azt. Hematológiai toxicitás esetén, a helyi, standard gyakorlat szerint granulocyta kolónia stimuláló faktorok adhatók. A kezelési ciklus ismételt késedelmes alkalmazása esetén meg kell fontolni a granulocyta kolónia stimuláló faktorok profilaktikus adását (lásd 4.2 pont). Herpes zoster vírus reaktiváció A bortezomibbal kezelt betegek esetében javasolt az antivirális profilaxis. A III. fázisú vizsgálatban a korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a herpes zoster reaktiváció összes előfordulása gyakoribb volt a bortezomib+melfalán+prednizon kezelt betegek körében, mint a melfalán+prednizon kezeltek között (sorrendben 14% versus 4%). A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002-vizsgálat) a herpes zoster fertőzés előfordulási gyakorisága 6,7% volt a BzR-CAP-karon, és 1,2% volt a R-CHOP-karon (lásd 4.8 pont). Hepatitis B vírus (HBV) reaktiválódás és fertőzés Amikor rituximabot alkalmaznak a bortezomibbal kombinációban, akkor a kezelés elkezdése előtt a HBV fertőzés által veszélyeztetett betegeknél mindig HBV-szűrést kell végezni. A hepatitis B hordozóknál és azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hepatitis B fertőzés szerepel, a rituximabbal kombinált bortezomib-kezelés ideje alatt és azt követően szorosan monitorozni kell az

aktív HBV-fertőzés klinikai és laboratóriumi tüneteit. Vírusellenes szerekkel végzett profilaxis mérlegelendő. További információkért olvassa el a rituximab Alkalmazási előírását. Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) Bortezomibbal kezelt betegnél a John Cunningham (JC) vírus fertőzéssel nem tisztázott ok-okozati összefüggésben álló, progresszív multifokális leukoencephalopathiához és halálhoz vezető, nagyon ritka eseteket jelentettek. A betegek, akiknél progresszív multifokális leukoencephalopathiát diagnosztizáltak, korábban vagy egyidejűleg immunszupresszív kezelésben részesültek. A progresszív multifokális leukoencephalopathia eseteinek többségét az első bortezomib adagot követő 12 hónapon belül diagnosztizálták. A betegeknél a központi idegrendszeri eltérések differenciál diagnózisának részeként rendszeres időközönként ellenőrizni kell a progresszív multifokális leukoencephalopathiára utaló minden új vagy súlyosbodó neurológiai panaszt vagy tünetet. A PML diagnózisának gyanúja esetén a beteget progresszív multifokális leukoencephalopathiával foglalkozó szakorvoshoz kell irányítani, és a PML diagnózis megállapítására alkalmas vizsgálati eljárásokat kell kezdeményezni. A progresszív multifokális leukoencephalopathia diagnózisának igazolása esetén a bortezomib-kezelést abba kell hagyni. Perifériás neuropathia A bortezomib-kezeléssel összefüggésben nagyon gyakori a perifériás neuropathia kialakulása, amely többnyire szenzoros típusú. Azonban jelentettek súlyos motoros neuropathiás eseteket szenzoros, perifériás neuropathiával vagy anélkül. A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága emelkedik a kezelés kezdetén, és az 5. ciklus során éri el maximumát. A neuropathia olyan tüneteit, mint az égő érzés, hyperesthesia, hypaesthesia, paraesthesia, dyscomfort érzése, neuropathiás fájdalom vagy gyengeség, ajánlott különös figyelemmel kísérni. A bortezomib intravénás és subcutan alkalmazását összehasonlító fázis III vizsgálatban a  2-es súlyossági fokú perifériás neuropathia események előfordulási gyakorisága 24% volt a subcutan és 41% az intravénásan alkalmazott csoportban (p = 0,0124). A perifériás neuropathia  3-as súlyossági foka fordult elő a subcutan csoport 6%-ánál míg az intravénás injekcióval kezelt csoport 16%-ánál (p = 0,0264). Az intravénásan alkalmazott bortezomibbal összefüggő perifériás neuropathia összes súlyossági fokának előfordulási gyakorisága az intravénás adagolás korábbi vizsgálataiban alacsonyabb volt mint az MMY-3021 vizsgálatban. Azon betegeknél, akiken perifériás neuropathia alakult ki vagy meglévő neuropathiájuk rosszabbodott, neurológiai vizsgálatot kell végezni, és szükség lehet a bortezomib adag vagy az adagolási rend megváltoztatására vagy a subcutan alkalmazási módra váltásra (lásd 4.2 pont). A neuropathiát szupportív és egyéb terápiával kezelték. Bortezomibbal kombinált, ismerten neuropathiával járó gyógyszerekkel (pl. talidomid) kezelt betegeknél a kezeléssel összefüggő neuropathia tüneteinek neurológia vizsgálattal egybekötött korai és rendszeres monitorozása mérlegelendő, valamint szükség szerint meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés megszakítását. A perifériás neuropathián túlmenően az autonom idegrendszerre kiterjedő, vegetativ neuropathia jelei is megmutatkozhatnak egyes mellékhatásokban, ilyen például a posturális hypotensio és a súlyos, ileusszal járó constipatio. A vegetativ neuropathiára és annak a nemkívánatos hatásokhoz való hozzájárulására vonatkozóan kevés a rendelkezésre álló adat. Görcsrohamok Nem gyakori esetekben jelentettek görcsrohamokat olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében nem szerepelt görcsroham illetve epilepszia. A görcsroham bármilyen kockázatával rendelkező betegeknél fokozott odafigyelés szükséges. Hypotensio Bortezomib-kezelés kapcsán gyakran lép fel orthostaticus/posturalis hypotensio. A legtöbb mellékhatás enyhe vagy középsúlyos, és a kezelés során bármikor kialakulhat. Azoknál a betegeknél,

akiknél bortezomib (intravénásan alkalmazott) kezelés során orthostaticus hypotensio alakult ki, a bortezomib-kezelés előtt nem volt jele az orthostaticus hypotensiónak. A betegek többségénél az orthostaticus hypotensiót kezelni kellett. Az orthostaticus hypotensióban szenvedő betegek kis hányadánál ájulás is előfordult. Az orthostaticus/posturalis hypotensio nem közvetlenül a bortezomib bólusz infúzió beadásakor jelentkezik. Az esemény hatásmechanizmusa ismeretlen, bár legalábbis részben vegetativ neuropathiás hatásnak tulajdonítható. A vegetativ neuropathia összefüggésbe hozható a bortezomib-kezeléssel vagy a bortezomib súlyosbíthatja az olyan társbetegségeket, mint pl. neuropathia diabetica vagy amyloid neuropathia. Óvatosan kell eljárni olyan betegek kezelésekor, akiken korábban ájulásos tünetek jelentkeztek, és ismerten hypotensiót okozó gyógyszeres kezelésben részesülnek, vagy akik dehidratálódtak az ismétlődő hányás vagy hasmenés miatt. Az orthostatikus/posturalis hypotensio kezelése kiterjedhet a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek adagjának megváltoztatására, rehidrációra, valamint mineralokortikoidok és/vagy szimpatomimetikumok alkalmazására. A beteg figyelmét fel kell hívni, hogy forduljon orvoshoz szédülés, ájulásérzés vagy ájulás esetén. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) Bortezomibot kapó betegek körében PRES eseteket jelentettek. A PRES egy ritka, gyakran reverzíbilis, gyorsan kialakuló neurológiai állapot, ami jelentkezhet görcsroham, hypertensio, fejfájás, letargia, zavartság, vakság valamint egyéb látási és neurológiai tünetek formájában. Agyi képalkotó eljárásokat, elsősorban mágneses rezonancia vizsgálatot (Magnetic Resonance Imaging, MRI) alkalmaznak a diagnózis megerősítésére. Azoknál a betegeknél, akiknél PRES jelentkezik, a bortezomib-kezelést abba kell hagyni. Szívelégtelenség Pangásos szívelégtelenség akut kialakulását vagy súlyosbodását és/vagy a balkamrai ejekciós frakció csökkenésének új megjelenését jelentették bortezomib-kezelés során. A folyadékretenció prediszponáló tényező lehet a szívelégtelenség jeleinek és tüneteinek kialakulásában. Szívbetegség kockázata esetén vagy fennálló szívbetegségben a beteg fokozott ellenőrzése szükséges. Electrocardiogram vizsgálatok Klinikai vizsgálatok során, izolált esetekben a QT-intervallum megnyúlását észlelték, az okozati összefüggés nem tisztázott. Tüdőbetegségek Bortezomib-kezelésben részesülő betegeknél ritkán ismeretlen eredetű akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségről, mint pneumonitis, interstitiális pneumonia, tüdő-beszűrődés és akut respiratorikus distress szindrómáról (ARDS) számoltak be (lásd 4.8 pont). Néhány eset fatális kimenetelű volt. A kezelést megelőzően mellkas-röntgen felvétel elkészítése ajánlott, ami a kezelés utáni esetleges tüdőelváltozások esetén a kiindulási állapot dokumentációjaként is szolgálhat. Újonnan jelentkező vagy rosszabbodó pulmonális tünetek (pl. köhögés, dyspnoe) esetén a diagnosztikus értékelést azonnal el kell végezni, és a betegeket ennek megfelelően kezelni. A bortezomib-kezelés folytatása előtt az előny/kockázat arányt mérlegelni kell. 2 Egy klinikai vizsgálatban (2 közül) 2 beteg, akik nagy dózisú (2 g/m naponta) citarabint kaptak folyamatos infúzióban 24 órán keresztül, daunorubicinnel és bortezomibbel együtt, akut myeloid leukemia relapszusa miatt, a kezelés elején ARDS-ben elhalálozott, és a vizsgálatot leállították. Ezért 2 ez a specifikus kezelési séma, a folyamatos, 24 órán keresztüli infúzióban, nagy dózisú (2 g/m naponta) citarabinnal történő egyidejű alkalmazás nem ajánlott. Vesekárosodás Gyakoriak a vese szövődmények myeloma multiplexben szenvedő betegeken. Vesekárosodásban szenvedő betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.2 és 5.2 pont). Májkárosodás

A bortezomibot a máj enzimei metabolizálják. A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek bortezomib-expozíciója emelkedett. Ezeket a betegeket a bortezomib csökkentett adagjaival kell kezelni és toxicitás szoros monitorozása mellett (lásd 4.2 és 5.2 pont). Hepatikus reakciók Ritkán májelégtelenségről számoltak be olyan betegek esetén, akiket egyidejűleg bortezomibbal és kísérő gyógyszerekkel kezeltek és súlyos társbetegségeik voltak. Egyes esetekben a májenzimek emelkedését, hyperbilirubinaemiát és hepatitist jelentettek. Ezek az elváltozások a bortezomib-kezelés abbahagyását követően reverzibilisek lehetnek (lásd 4.8 pont). Tumor lysis szindróma Mivel a bortezomib citotoxikus vegyület, és a malignus plazmasejtek és köpenysejtes lymphomasejtek gyors pusztulását okozhatja, a kezelés szövődményeként tumor lysis szindróma alakulhat ki. A tumor lysis szindróma kockázata nagyobb azoknál a betegeknél, akiknek tumor tömege magas a kezelést megelőzően. Az ilyen betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani és különös gondossággal kezelni. Gyógyszerek együttadása Fokozott megfigyelés alatt kell tartani a beteget, amennyiben a bortezomibot erős CYP3A4 gátlókkal együtt kapja. Óvatosan kell eljárni bortezomib és CYP3A4- vagy CYP2C19-szubsztrátok együttes adagolásakor (lásd 4.5 pont). Orális antidiabetikumokat szedő betegeknél meg kell győződni arról, hogy a betegeknek normális a májfunkciójuk, és kezelésükkor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.5 pont). Feltehetően immunkomplex-függő reakciók Nem gyakran jelentettek potenciálisan immunkomplex-függő reakciókat, mint a szérumbetegség típusú reakciók, kiütéssel járó polyarthritis, proliferativ glomerulonephritis. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén a bortezomib-kezelést meg kell szakítani.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a bortezomib gyenge gátlója az alábbi citokróm P450 (CYP) izoenzimeknek: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4. Mivel a CYP2D6 csak kismértékben (7%) vesz részt a bortezomib metabolizációjában, a CYP2D6 gyengén metabolizáló fenotípusa várhatóan nem befolyásolja lényegesen a bortezomib teljes diszpozícióját. Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján értékelve a ketokonazol, egy erős CYP3A4-gátló hatását az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, tizenkét beteg adatai alapján azt találták, hogy az átlag bortezomib AUC 35%-kal emelkedett (CI90% [1,032 – 1,772]). Így azokat a betegeket, akiket bortezomibbal és erős CYP3A4-gátlókkal (pl. ketokonazol, ritonavir) egyidejűleg kezelnek, gondosan kell ellenőrizni. Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján, az omeprazol, egy erős CYP219-gátló hatását értékelve az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, tizenhét beteg adatai alapján nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást. Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján, értékelve a rifampicin, egy erős CYP3A4-induktor hatását az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, az átlag bortezomib AUC 45%-os csökkenését találták 6 beteg adatai alapján. Ezért a bortezomib egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál és orbáncfű) nem ajánlott, mivel a hatásosság csökkenhet. Ugyanazon gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban értékelve a dexametazon, egy gyengébb CYP3A4-induktor hatását a bortezomib farmakokinetikájára (intravénásan alkalmazott), 7 beteg adatai alapján nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást.

A melfalán-prednizon kombináció bortezomib farmakokinetikájára (intravénásan alkalmazott) gyakorolt hatását értékelő gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat a bortezomib átlag AUC 17%-os emelkedését mutatta 21 beteg adatai alapján. Ezt nem tekintik klinikailag jelentősnek. A klinikai vizsgálatok során hypoglykaemiáról nem gyakran és hyperglykaemiáról gyakran számoltak be az orális antidiabetikumot szedő cukorbetegeknél. Orális antidiabetikumot szedő betegeknél a bortezomib terápia során szükség lehet a vércukorszint gondos ellenőrzésére és az antidiabetikus gyógyszerelés módosítására.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A bortezomib genotoxikus potenciálja miatt (lásd 5.3 pont) a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, és kerülniük kell a teherbeesést a Bortezomib Accord-kezelés alatt, és a kezelés befejezését követő 8 hónapban. A férfi betegeknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, és azt kell nekik javasolni, hogy kerüljék a gyermeknemzést, amíg Bortezomib Accord-ot kapnak, valamint a kezelés befejezését követő 5 hónapban (lásd 5.3 pont). Terhesség A bortezomib terhesség alatti alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. A bortezomib esetleges magzatkárosító hatása még nem kellően tisztázott. Nem klinikai vizsgálatokban a bortezomib nem volt hatással patkányok és nyulak embrionális/foetalis fejlődésére az anyaállat által tolerált maximális dózisokban sem. Nem végeztek állatkísérleteket a bortezomibnak a parturitióra és a postnatalis fejlődésre kifejtett hatásainak megállapítására (lásd 5.3 pont). A bortezomib alkalmazása nem javallt terhesség alatt kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a bortezomib-kezelést. Amennyiben terhesség idején alkalmazzák a bortezomibot, vagy a gyógyszeres kezelés során a beteg teherbe esik, a beteget figyelmeztetni kell a potenciális magzatkárosító hatásra. A talidomid az emberre nézve ismerten teratogén hatású hatóanyag, amely súlyos és életveszélyes születési rendellenességeket okoz. A talidomid ellenjavallt terhesség alatt valamint fogamzóképes nők esetén, kivéve, ha a teljesülnek a talidomid terhesség megelőző program feltételei. A bortezomibbal kombinált talidomid-kezelést kapó betegeknek részt kell venniük a talidomid terhesség megelőző programjában. További információért olvassa el a talidomid alkalmazási előírását. Szoptatás Nem ismert, hogy a bortezomib kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel az anyatejjel szoptatott csecsemők esetében nem zárható ki a bortezomibbal összefüggésbe hozható súlyos mellékhatások kialakulása, a bortezomib-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Fertilitási vizsgálatokat nem végeztek a bortezomibbal (lásd 5.3 pont). A bortezomib genotoxikus potenciálja miatt (lásd 5.3 pont) a férfi betegek a hímivarsejtek konzerválásával kapcsolatban, a fogamzóképes nők pedig a petesejtek lefagyasztásával kapcsolatban kérjenek felvilágosítást a kezelés megkezdése előtt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A bortezomib közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A bortezomib nagyon gyakran fáradtságot, gyakran szédülést, nem gyakran syncopét és gyakran orthostaticus/posturalis hypotensiót vagy homályos látást okozhat. Ezért a betegeknek óvatosnak kell lenniük gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor, és azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket, ha ezeket a tüneteket tapasztalják (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A bortezomib-kezelés alatt nem gyakran jelentett súlyos mellékhatások a szívelégtelenség, tumor-lysis szindróma, pulmonalis hypertonia, posterior reverzibilis encephalopathia szindróma, akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségek és ritkán vegetatív neuropathia. A bortezomib-kezelés alatt leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger, hasmenés, székrekedés, hányás, fáradtság, láz, thrombocytopenia, anaemia, neutropenia, perifériás neuropathia (beleértve a szenzorost is), fejfájás, paraesthesia, étvágycsökkenés, dyspnoe, bőrkiütés, herpes zoster és myalgia. A mellékhatások táblázatos felsorolása Myeloma multiplex A 7. táblázatban szereplő nemkívánatos hatások a vizsgálók véleménye szerint legalább lehetséges vagy valószínű összefüggésben voltak a bortezomibbal. Ezek a mellékhatások 5476 beteg egyesített 2 adatán alapulnak, akik közül 3996-ot kezeltek 1,3 mg/m bortezomibbal, és a 7. táblázat tartalmazza azokat. Összesítve, a bortezomibot myeloma multiplex kezelésre 3974 beteg esetében alkalmazták. A mellékhatások az alábbiak voltak szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerinti felosztásban. Az előfordulási gyakoriság definíciója: nagyon gyakori (1/10); gyakori (1/100 - <1/10); nem gyakori (1/1000 - <1/100); ritka (1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 7. táblázat a MedDRA 14.1 változata alapján készült. Tartalmazza a forgalomba hozatalt követő, a klinikai vizsgálatokban nem megfigyelt mellékhatásokat is.

1. táblázat: Mellékhatások a klinikai vizsgálatokban bortezomibbal kezelt, myeloma multiplexben

szenvedő betegeknél és az összes, forgalmazás megkezdését követően megismert # mellékhatás, indikációtól függetlenül

Szervezeten belüli

osztály Gyakoriság Mellékhatás

Fertőző betegségek gyakori	herpes zoster (beleértve: disszeminált és ophthalmicus
és	formák), pneumonia*, herpes simplex*, gombás fertőzés*
parazitafertőzések nem gyakori	fertőzés*, bakteriális fertőzés*, vírusfertőzés*, sepsis

(beleértve: septicus shock)*, bronchopneumonia, herpes # vírus okozta fertőzés*, meningoencephalitis herpetica , bacteriaemia (beleértve: Staphylococcus), hordeolum, influenza, cellulitis, eszköz alkalmazásával összefüggésbe hozható fertőzés, bőrfertőzés*, fülfertőzés*, Staphylococcus fertőzés, fogfertőzés* ritka meningitis (beleértve: bakteriális), Epstein-Barr vírus okozta fertőzés, herpes genitalis, tonsillitis, mastoiditis, vírusfertőzést követő fáradtság szindróma Jó- és ritka rosszindulatú daganat, plazmasejtes leukaemia, vesesejtes rosszindulatú carcinoma, terime, mycosis fungoides, jóindulatú daganat* daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi és nagyon thrombocytopenia*, neutropenia*, anaemia* nyirokrendszeri gyakori betegségek és gyakori leukopenia*, lymphopenia* tünetek nem gyakori pancytopenia*, lázas neutropenia, coagulopathia*, # leukocytosis*, lymphadenopathia, haemolyticus anaemia

ritka disseminalt intravascularis coagulatio, thrombocytosis*, hiperviszkozitás szindróma, thrombocyta betegségek kmn., thromboticus microangiopathia (beleértve a # thrombocytopeniás purpurát is) , vérképzőszervi betegségek kmn., haemorrhagias diathesis, lymphocytás infiltratio # Immunrendszeri nem gyakori angioodema , túlérzékenység* betegségek és ritka anaphylaxiás shock, amyloidosis, III-as típusú tünetek immunkomplex mediálta reakció Endokrin nem gyakori Cushing-szindróma*, hyperthyreoidismus*, elégtelen betegségek és antidiuretikus hormon (ADH) elválasztás tünetek ritka hypothyreoidismus Anyagcsere- és nagyon étvágycsökkenés táplálkozási gyakori betegségek és gyakori dehydratio, hypokalaemia*, hyponatraemia*, kóros tünetek vércukorszint*, hypocalcaemia*, enzim eltérések* nem gyakori tumor lysis szindróma, növekedési zavar*, hypomagnesaemia*, hypophosphataemia*, hyperkalaemia*, hypercalcaemia*, hypernatraemia*, kóros húgysavszint*, diabetes mellitus*, folyadék retenció ritka hypermagnesaemia*, acidosis, elektrolit-háztartás egyensúlyzavara*, folyadék túlterhelés, hypochloraemia*, hypovolaemia, hyperchloraemia*, hyperphosphataemia*, metabolikus zavarok, B-vitamin komplex hiánya, B12-vitaminhiány, köszvény, étvágynövekedés, alkoholintolerancia Pszichiátriai gyakori hangulatzavarok és betegségek*, szorongásos zavar*, kórképek alvásbetegségek és alvászavarok* nem gyakori mentális betegségek*, hallucináció*, pszichotikus megbetegedések*, zavartság*, nyugtalanság ritka öngyilkossági gondolatok*, alkalmazkodási zavar, delirium, csökkent libido

Idegrendszeri	nagyon	neuropathiák*, peripherias szenzoros neuropathia,
betegségek és	gyakori	dysaesthesia*, neuralgia*,
tünetek	gyakori	motoros neuropathia*, eszméletvesztés (beleértve:

syncope), szédülés*, dysgeusia*, letargia, fejfájás* nem gyakori tremor, perifériás szenzomotoros neuropathia, dyskinesia*, kisagyi koordináció és egyensúly betegségei*, memória elvesztése (kivéve: dementia)*, encephalopathia*, posterior # reverzibilis encephalopathia syndroma , neurotoxicitas, görcsroham betegségek*, herpes vírus okozta fertőzést követő neuralgia, beszédzavarok*, „nyugtalan-láb” szindróma, migrén, isiász, figyelemzavar, kóros reflexek*, parosmia ritka agyvérzés*, intracranialis haemorrhagia (beleértve: subarachnoidealis vérzés)*, agyödéma, tranziens ischaemias attack, kóma, vegetatív idegrendszer zavarai, vegetatív neuropathia, agyidegek bénulása*, paralysis*, paresis*, presyncope, agytörzsi szindrómák, cerebrovascularis betegség, ideggyök lézió, pszichomotoros hiperaktivitás, gerincvelő-kompresszió, kognitív zavar kmn., motoros dysfunctio, idegrendszeri betegségek kmn., radiculitis, nyáladzás, hypotonia, # Guillain–Barré-szindróma , demielinizációs # polyneuropathia gyakori szemduzzanat*, abnormális látás*, conjunctivitis*

Szembetegségek és nem gyakori szem bevérzése*, szemhéjfertőzés*, szemgyulladás*, # # szemészeti tünetek jégárpa , blepharitis , diplopia, száraz szem*, szemirritáció*, szemfájdalom, fokozott könnyelválasztás, szem váladékképződés ritka cornea sérülése*, exophthalmia, retinitis, scotoma, szembetegségek (beleértve: szemhéjak) kmn., szerzett könnymirigygyulladás, photophobia, photopsia, opticus # neuropathia , látáskárosodás különböző fokozatai (vakságig)* A fül és az gyakori vertigo* egyensúly-érzékelő nem gyakori dysacusis (beleértve: tinnitus)*, halláskárosodás szerv betegségei és (süketségig és azt is beleértve), fül diszkomfort* tünetei ritka fülvérzés, vestibularis neuronitis, fülbetegségek kmn. #

Szívbetegségek és nem gyakori	szív tamponad , keringés- és légzésleállás*, cardialis
a szívvel	fibrillatio (beleértve: atrialis), szívelégtelenség (beleértve
kapcsolatos	bal és jobb kamrai)*, arrhythmia*, tachycardia*, palpitatio,
tünetek	angina pectoris, pericarditis (beleértve pericardialis

folyadékgyülem)*, cardiomyopathia*, ventricularis dysfunctio*, bradycardia

ritka pitvarlebegés, myocardialis infarctus*, atrioventricularis block*, cardiovascularis betegségek (beleértve: cardiogen shock), Torsade de pointes, instabil angina, szívbillentyű betegség*, koszorúér-elégtelenség, sinus block Érbetegségek és gyakori hypotensio*, orthostaticus hypotensio, hypertensio* # tünetek nem gyakori cerebrovascularis események , mélyvénás thrombosis*, haemorrhagia*, thrombophlebitis (beleértve: felületes), keringés összeomlása (beleértve: hypovolaemiás shock), phlebitis, kipirulás*, haematoma (beleértve: perirenalis)*, gyenge perifériás keringés*, vasculitis, hyperaemia (beleértve: ocularis is)* ritka perifériás embolia, lymphoedema, sápadtság, erythromelalgia, vasodilatatio, véna elszíneződés, vénás elégtelenség Légzőrendszeri, gyakori dyspnoe*, epistaxis, felső/alsó légúti fertőzés*, köhögés* mellkasi és nem gyakori tüdőembólia, pleuralis folyadékgyülem, tüdőödéma #

mediastinalis	(beleértve: akut), pulmonalis alveolaris vérzés ,
betegségek és	bronchospasmus, krónikus obstruktív tüdőbetegség*,
tünetek	hypoxaemia*, légúti pangás*, hypoxia, pleuritis*, csuklás,

rhinorrhoea, dysphonia, zihálás ritka légzési elégtelenség, akut respiratoricus distress szindróma (ARDS), apnoe, pneumothorax, atelectasia, pulmonalis hypertensio, haemoptysis, hyperventilatio, orthopnoe, pneumonitis, respiratorikus alkalosis, tachypnoe, pulmonalis fibrosis, bronchialis betegségek*, hypocapnia*, intersticiális tüdőbetegség, infiltratív tüdőbetegség, szorítóérzés a torokban, torokszárazság, fokozott felső légúti szekréció, torokirritáció, felső légúti köhögés szindróma Emésztőrendszeri nagyon hányinger és hányás tünetei*, diarrhoea*, constipatio, betegségek és gyakori tünetek gyakori gastrointestinalis vérzés (beleértve: mucosalis)*, dyspepsia, stomatitis*, abdominalis distensio, oropharyngealis fájdalom*, abdominalis fájdalom (beleértve: gastrointestinalis- és lépfájdalom)*, szájbetegségek*, flatulencia

nem gyakori pancreatitis (beleértve: krónikus)*, haematemesis, ajaködéma*, gastrointestinalis obstructio (beleértve: vékonybél obstructio, ileus)*, abdominalis discomfort érzés, szájnyálkahártya fekélyek*, enteritis*, gastritis*, fogínyvérzés, gastro-oesophagealis reflux betegség*, colitis (beleértve: Clostridium difficile fertőzés)*, ischaemiás # colitis , gastrointestinalis gyulladás*, dysphagia, irritábilis bélszindróma, gastrointestinalis betegség kmn, bevont nyelv, gastrointestinalis motilitás zavara*, nyálmirigyek betegsége* ritka akut pancreatitis, peritonitis*, nyelvödéma*, ascites, oesophagitis, ascites, cheilitis, széklet inkontinencia, tónustalan anális záróizom, faecaloma*, gastrointestinalis fekély perforatio*, gingiva hypertrophia, megacolon, rectalis váladékozás, oropharyngealis hólyagok*, ajkak fájdalma, periodontitis, anális fissura, székelési szokások megváltozása, proctalgia, rendellenes széklet Máj- és gyakori kóros májemzimértékek* epebetegségek, nem gyakori hepatotoxicitás (beleértve: májbetegségek), hepatitis*, illetve tünetek cholestasis ritka májelégtelenség, hepatomegalia, Budd-Chiari szindróma, citomegalovírus hepatitis, hepatikus haemorrhagia, cholelithiasis A bőr és a bőr gyakori bőrkiütés* pruritus*, erythema, száraz bőr alatti szövetek nem gyakori erythema multiforme, urticaria, akut és lázzal járó betegségei és neutrophiliás dermatosis, toxikus bőrkiütések, toxikus #, # tünetei epidermalis necrolysis Stevens-Johnson-syndroma , dermatitis*, hajelváltozások*, petechia, ecchymosis, bőrlézió, purpura, bőr terime*, psoriasis, hyperhidrosis, # éjszakai izzadás, decubitus fekély , acne*, hólyagok*, pigmentációs zavarok* ritka bőrreakciók, Jessner-féle lymphocytás infiltratio, palmo-plantaris erythrodisaesthesia szindróma, subcutan haemorrhagia, livedo reticularis, a bőr induratiója, papulák, fényérzékenységi reakciók, seborrhoea, hideg veríték, bőrbetegségek kmn, erythrosis, bőr fekély, köröm rendellenesség A csont- és nagyon vázizomrendszeri fájdalom* izomrendszer, gyakori valamint a gyakori izomgörcsök*, végtag fájdalom, izomgyengeség kötőszövet nem gyakori izomrángás, ízületi duzzanat, arthritis*, ízületi merevség, betegségei és myopathiák*, elnehezedés érzet tünetei ritka rhabdomyolysis, temporomandibularis ízület szindróma, fistula, ízületi folyadékgyülem, állkapocs fájdalom, csontbetegségek, musculoskeletalis és kötőszövet fertőzések és gyulladások*, synovialis cysta Vese- és húgyúti gyakori vesekárosodás* betegségek és nem gyakori akut veseelégtelenség, krónikus veseelégtelenség*, húgyúti tünetek fertőzés*, húgyúti jelek és tünetek*, haematuria*, vizeletretenció, vizeletürítési zavarok*, proteinuria, azotaemia, oliguria*, pollakisuria ritka húgyhólyag irritáció A nemi szervekkel nem gyakori vaginalis haemorrhagia, genitalis fájdalom*, erectilis és az emlőkkel dysfunctio kapcsolatos ritka testicularis zavarok*, prostatitis, nők emlőbetegsége, betegségek és mellékhere nyomásérzékenysége, epididymitis, tünetek ágyékfájdalom, vulva ulceratio

Veleszületett, ritka aplasia, gastrointestinalis malformatio, ichthyosis örökletes és genetikai rendellenességek Általános tünetek, nagyon pyrexia*, fáradtság érzet, asthenia az alkalmazás gyakori helyén fellépő gyakori oedema (beleértve: perifériás), hidegrázás, fájdalom*, rossz reakciók közérzet* nem gyakori általános egészségi állapot romlása*, arcödéma*, reakció az injekció beadási helyén*, nyálkahártya betegségek*, mellkasi fájdalom, járászavar, hidegérzet, extravasatio*, katéter alkalmazásával összefüggésbe hozható szövődmények*, szomjúság megváltozása*, mellkasi diszkomfort érzés, megváltozott testhőmérséklet érzése*, fájdalom az injekció beadási helyén* ritka halál (beleértve: hirtelen), több szerv elégtelensége, vérzés az injekció beadási helyén*, hernia (beleértve: hiatus hernia)*, elhúzódó sebgyógyulás*, gyulladás, phlebitis az injekció beadási helyén*, nyomásérzékenység, fekély, irritabilitás, nem kardiális eredetű mellkasi fájdalom, fájdalom a katéter alkalmazási helyén, idegentest érzés Laboratóriumi és gyakori testsúlycsökkenés egyéb vizsgálatok nem gyakori hyperbilirubinaemia*, kórós fehérje kiértékelések*, eredményei testsúlynövekedés, kóros vérvizsgálat*, emelkedett C-reaktív protein-szint ritka kóros vérgázértékek*, electrokardiogram eltérések (beleértve megnyúlt QT)*, kóros Nemzetközi Normalizációs Ráta*, csökkent gyomor pH, fokozott thrombocyta aggregáció, emelkedett troponin I-érték, vírusmeghatározás és szerológia*, kóros vizeletvizsgálat* Sérülés, mérgezés nem gyakori elesés, contusio

és a beavatkozással ritka	transzfúzióval kapcsolatos reakció, törések*, fokozott
kapcsolatos	izomtónus*, arc sérülése, ízületek sérülése*, égések,
szövődmények	laceratio, beavatkozással kapcsolatos fájdalom,

besugárzással összefüggő sérülések* Sebészeti és egyéb ritka macrophag activatio orvosi bevatkozások és eljárások kmn = közelebbről meg nem határozott. * egynél több preferált MedDRA kifejezés összevonva. # A forgalmazás megkezdését követően megismert mellékhatások, indikációtól függetlenül. Köpenysejtes lymphoma (MCL) A bortezomib biztonságossági profilja 240, rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és 2 prednizonnal kombinált, 1,3 mg/m -es javasolt adagban adott bortezomibbal (BzR-CAP) kezelt betegnél, valamint 242, rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel, vinkrisztinnel és prednizonnal [R-CHOP] kezelt betegnél viszonylag konzisztens volt a myeloma multiplexes betegeknél megfigyelttel, a fő különbségek alább vannak leírva. A kombinált kezelés (BzR-CAP) alkalmazásával összefüggő, további azonosított, gyógyszer okozta mellékhatás volt a hepatitis B fertőzés (< 1%) és a myocardialis ischaemia (1,3%). Ezeknek az eseményeknek a két terápiás kar közötti hasonló előfordulási gyakorisága arra utal, hogy ezek a gyógyszer okozta mellékhatások nem tulajdoníthatók csak a bortezomibnak. A myeloma multiplex vizsgálatokban résztvevő betegekhez képest a köpenysejtes lymphomában szenvedő betegpopulációban észlelt, figyelemre méltó különbség volt a hematológiai mellékhatások (neutropenia, thrombocytopenia, leukopenia, anaemia, lymphopenia), a perifériás szenzoros neuropathia, a hypertonia, a láz, a pneumonia, a stomatitis és a haj betegségek ≥ 5%-kal magasabb előfordulási gyakorisága.

Azok a gyógyszer okozta mellékhatások, melyeknek az előfordulási gyakorisága ≥ 1%, amelyeknek hasonló vagy magasabb az előfordulási gyakorisága a BzR-CAP-karon, és legalább lehetséges vagy valószínű oki összefüggésben vannak a BzR-CAP-kar összetevőivel, az alábbi, 8. táblázatban kerülnek felsorolásra. Azokat a BzR-CAP-karon azonosított gyógyszer okozta mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeket a vizsgálatot végzők a myeloma multiplexben végzett vizsgálatokból származó korábbi adatok alapján legalább lehetségesen vagy valószínűleg oki összefüggésben lévőnek tartottak a bortezomibbal. A mellékhatások az alábbiakban szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 8. táblázat a MedDRA 16. verziójának felhasználásával készült.

1. táblázat Egy klinikai vizsgálatban BzR-CAP-pal kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő

betegeknél észlelt mellékhatások

Szervrendszeri Előfordulási

kategóriák gyakoriság Mellékhatás

Fertőző Nagyon pneumonia* betegségek és gyakori parazitafertőzések Gyakori sepsis (beleértve a septicus shockot is)*, herpes zoster (beleértve a disszemináltat és ophthalmicust is), herpes vírus fertőzés*, bakteriális fertőzések*, felső/alsó légúti fertőzés*, gombák okozta fertőzés*, herpes simplex* Nem gyakori hepatitis B, fertőzés*, bronchopneumonia Vérképzőszervi és Nagyon thrombocytopenia*, lázas neutropenia, neutropenia*, nyirokrendszeri gyakori leukopenia*, anaemia*, lymphopenia* betegségek és Nem gyakori pancytopenia* tünetek Immunrendszeri Gyakori túlérzékenység* betegségek és Nem gyakori anaphylaxiás reakció tünetek Anyagcsere- és Nagyon csökkent étvágy táplálkozási gyakori betegségek és Gyakori hypokalaemia*, kóros vércukorszint*, hyponatraemia*, diabetes tünetek mellitus*, folyadékretenció Nem gyakori tumor lysis szindróma Pszichiátriai Gyakori alvászavarok és alvási problémák* kórképek Idegrendszeri Nagyon perifériás szenzoros neuropathia, dysaesthesia*, neuralgia* betegségek és gyakori tünetek Gyakori neuropathiák*, motoros neuropathia*, tudatvesztés (beleértve az ájulást is), encephalopathia*, perifériás sensomotoros neuropathia, szédülés*, dysgeusia*, vegetatív neuropathia Nem gyakori a vegetatív idegrendszeri egyensúlyzavar Szembetegségek Gyakori kóros látás* és szemészeti tünetek A fül és az Gyakori dysacusis (beleértve a tinnitust is)* egyensúly-érzékel Nem gyakori vertigo*, halláskárosodás (akár a süketségig fokozódót is ő szerv betegségei beleértve) és tünetei

Szívbetegségek és Gyakori	cardialis fibrillatio (beleértve a pitvarfibrillatiót is),
a szívvel	arrhythmia*, szívelégtelenség (beleértve a bal- és a jobb kamrait
kapcsolatos	is)*, myocardialis ischaemia, ventricularis dysfunctio*

tünetek Nem gyakori cardiovascularis kórképek (beleértve a cardiogen shockot is)

Érbetegségek és Gyakori hypertonia*, hypotonia*, orthostaticus hypotonia tünetek Légzőrendszeri, Gyakori dyspnoe*, köhögés*, csuklás mellkasi és Nem gyakori akut respiratoricus distress szindróma, pulmonalis embolia, mediastinalis pneumonitis, pulmonalis hypertonia, pulmonalis oedema betegségek és (beleértve az akutat is) tünetek

Emésztőrendszeri	Nagyon	hányinger és hányás tünetei*, diarrhoea*, stomatitis*,
betegségek és	gyakori	székrekedés
tünetek	Gyakori	gastrointestinalis vérzés (beleértve a mucosalisat is)*, hasi

distensio, dyspepsia, oropharyngealis fájdalom*, gastritis*, oralis fekélyképződés*, hasi diszkomfort, dysphagia, gastrointestinalis gyulladás*, hasi fájdalom (beleértve a gastrointestinalis és splenicus fájdalmat is)*, szájbetegség* Nem gyakori colitis (beleértve a clostridium difficile colitist is)* Máj- és Gyakori hepatotoxicitás (beleértve a májbetegséget is) epebetegségek, Nem gyakori májelégtelenség illetve tünetek A bőr és a bőr Nagyon haj betegség* alatti szövet gyakori betegségei és Gyakori pruritus*, dermatitis*, bőrkiütés* tünetei A csont- és Gyakori izomspasmus*, musculoskeletalis fájdalom*, végtagfájdalom izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Vese- és húgyúti Gyakori húgyúti fertőzés* betegségek és tünetek Általános tünetek, Nagyon láz*, fáradtság, gyengeség az alkalmazás gyakori helyén fellépő Gyakori oedema (beleértve a perifériásat is), hidegrázás, reakció az reakciók injekció helyén*, rossz közérzet* Laboratóriumi és Gyakori hyperbilirubinaemia*, kóros protein vizsgálati eredmények*, egyéb vizsgálatok testtömeg-csökkenés, testtömeg-növekedés eredményei *Több mint egy MedDRA preferált szakkifejezés összefoglalása. Kiválasztott mellékhatások leírása Herpes zoster vírus reaktiváció Myeloma multiplex A betegek 26%-a részesült antivirális profilaxisban a Bz+M+P-karon. A Bz+M+P kezelési csoportba tartozó betegek körében a herpes zoster előfordulása 17%-os volt azok között, akik nem részesültek antivirális profilaxisban, szemben az antivirális profilaxisban részesültek közötti 3%-kal. Köpenysejtes lymphoma Vírusellenes profilaxist alkalmaztak a BzR-CAP-kar 240 betege közül 137-nél (57%). A herpes zoster előfordulási gyakorisága a BzR-CAP-kar betegeinél 10,7% volt azoknál a betegeknél, akiknek nem adtak vírusellenes profilaxist, szemben az antiviralis profilaxisban részesült betegeknél észlelt 3,6%-kal (lásd 4.4 pont). Hepatitis B vírus (HBV) reaktiváció és fertőzés Köpenysejtes lymphoma

A bortezomib nélküli kezelést (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon) kapó betegek körében 0,8% (n = 2), míg a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban adott bortezomib (BzR-CAP) kezelést kapó betegek körében 0,4% (n = 1) volt a végzetes kimenetelű HBV-fertőzés gyakorisága A hepatitis B fertőzések teljes előfordulási gyakorisága a BzR-CAP-pal vagy R-CHOP-pal kezelt betegeknél hasonló volt (sorrendben 0,8% vs 1,2%). Perifériás neuropátia kombinált kezelés esetén Myeloma multiplex Azokban a vizsgálatokban, amelyekben a bortezomibot indukciós terápiáként dexametazonnal (IFM-2005-01 vizsgálat), valamint talidomiddal és dexametazonnal (MMY-3010 vizsgálat) kombináltan alkalmazták, a kombinált kezelés során a perifériás neuropathia előfordulását az alábbi táblázat mutatja be:

1. táblázat: A peripheriás neuropathia incidenciája az indukciós kezelés alatt a toxicitás mértéke és

a perifériás neuropathia miatt megszakított kezelés száma szerint IFM-2005-01 MMY-3010 VDDx BzDx TDx BzTDx (n = 239) (n = 239) (n = 126) (n = 130) PN incidenciája (%) PN minden súlyossági foka 3 15 12 45  2-es súlyossági fokú PN 1 10 2 31  3-as súlyossági fokú PN < 1 5 0 5 kezelés megszakítása PN miatt < 1 2 1 5 (%)

VDDx=vinkrisztin, doxorubicin, dexametazon; BzDx=bortezomib, dexametazon; TDx=talidomid, dexametazon; BzTDx=bortezomib, talidomid, dexametazon; PN=peripherias neuropathia Megjegyzés: periférias neuropathia magában foglalja: peripherias neuropathia, motoros peripherias neuropathia, peripherias sensoros neuropathia és polyneuropathia meghatározásait. Köpenysejtes lymphoma A LYM-3002-vizsgálatban, amelyben rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált bortezomib-kezelést (R-CAP) adtak a kombinált rezsim melleti perifériás neuropathia előfordulási gyakoriságát az alábbi táblázat mutatja.

1. táblázat: A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága a LYM-3002-vizsgálatban,

toxicitásonként és a kezelés perifériás neuropathia miatti abbahagyása BzR-CAP R-CHOP (N = 240) (N = 242) A PN incidenciája (%)

Összes fokozatú PN	30	29
 2. fokozatú PN	18	9
 3. fokozatú PN	8	4

A kezelés PN miatti abbahagyása (%) 2 < 1 BzR-CAP = Bortezomib, rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin és prednizon; R-CHOP = rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon; PN = perifériás neuropathia A perifériás neuropathia a következő preferált szakkifejezéseket tartalmazza: perifériás szenzoros neuropathia, perifériás neuropathia, perifériás motoros neuropathia és perifériás szenzomotoros neuropathia. Idős, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek A BzR-CAP kezelésben részesülő betegek 42,9%-a volt 65-74 éves, és 10,4%-a volt ≥ 75 éves. A ≥ 75 éves betegek kevésbé tolerálták a BzR-CAP és a R-CHOP kezelési rendeket, a súlyos mellékhatások gyakorisága 68% volt a BzR-CAP, illetve 42% volt az R-CHOP kezelést kapók körében. A biztonságossági profil jelentős különbségei a bortezomibot monoterápiaként intravénás, illetve subcutan alkalmazásakor

A III. fázisú vizsgálatban bortezomibot subcutan kapó betegeket összehasonlítva intravénásan kapó betegekkel, a kezeléssel összefüggő mellékhatások - amelyek toxicitás szempontjából 3-as vagy magasabb súlyossági fokúak voltak - összesített előfordulási gyakorisága 13%-kal, a bortezomib-kezelést abbahagyók aránya 5%-kal volt alacsonyabb. A subcutan csoportban az intravénás csoporthoz képest az összesített előfordulási gyakoriság 12%-15%-kal alacsonyabb volt: diarrhoea, gastrointestinalis és hasi fájdalom, asthenias állapotok, felső légúti fertőzések és perifériás neuropathiák. Továbbá subcutan csoportban az intravénás csoporthoz képest a 3-as vagy magasabb súlyossági fokú perifériás neuropathiák előfordulási gyakorisága 10%-kal, a perifériás neuropathia miatti kezelés megszakítás előfordulási aránya 8%-kal volt alacsonyabb. A subcutan alkalmazás miatt a betegek 6%-ánál lépett fel helyi reakció, többségében bőrvörösség. Az esetek átlagosan 6 nap alatt szüntek meg, két betegnél az adag módosítására volt szükség. Két (1%) betegnél lépett fel súlyos reakció, 1 esetben pruritus és 1 esetben bőrvörösség. A kezelés alatti halálozás incidenciája 5% volt a subcutan és 7% az intravénásan alkalmazók körében. A betegség progressziója miatti halálozás incidenciája 18% volt a subcutan és 9% az intravénás csoportban. Myeloma multiplexben szenvedő, visszaeső betegek ismételt kezelése Egy vizsgálatban, amelyben 130, myeloma multiplexben szenvedő, visszaeső olyan betegnél alkalmazták a megismételt bortezomib-kezelést, akik korábban legalább részlegesen reagáltak a bortezomibot is tartalmazó kezelésre, a betegek legalább 25%-ánál előforduló, valamennyi súlyossági osztályban megfigyelt leggyakoribb mellékhatás: thrombocytopenia (55%), neuropathia (40%), anaemia (37%), hasmenés (35%) és constipatio (28%) volt. Perifériás neuropathiát minden súlyossági fokban, illetve ≥ 3 súlyossági fokban a betegek 40%-ánál, illetve 8,5%-ánál figyeltek meg. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges és feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az ajánlott dózis több mint kétszeres adagja akut, halálos kimenetelű szimptómás hypotensiót és thrombocytopeniát okozott. Lásd az 5.3 pontban a preklinikai kardiovaszkuláris biztonsági farmakológiai vizsgálatok fejezetet. A bortezomib túladagolás specifikus antidotuma nem ismert. Túladagolás esetén beteg vitális paramétereit monitorozni kell, és szükség esetén szupportív kezelést kell nyújtani a megfelelő vérnyomás (folyadékpótlás, vérnyomásemelő és/vagy inotrop hatású szerek adása) és a normál testhőmérséklet fenntartása érdekében (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01XG01. Hatásmechanizmus A bortezomib proteaszóma inhibitor, amelyet speciálisan az emlős sejtekben jelen lévő 26S proteaszóma kimotripszinszerű aktivitásának gátlására fejlesztettek ki. A 26S proteaszóma egy nagyméretű fehérje-komplex, amely lebontja azokat a fehérjéket, amelyekhez ubikvitin kötődött. Az ubikvitin-proteaszóma reakcióút esszenciális szerepet játszik a specifikus fehérjék ciklusának szabályozásában, ezáltal a sejteken belüli homeostasis fenntartásában. A 26S proteaszóma gátlása

megakadályozza ezt a célzott proteolysist és befolyásolja a sejten belüli többszörös jel sorozatot, ami végső soron a daganatsejt pusztulásához vezet. A bortezomib nagyfokú szelektivitást mutat a proteaszóma iránt. 10 M koncentrációnál a bortezomib nem gátolja a nagyszámú, különféle vizsgált receptort és proteáz enzimet, és 1500-szor nagyobb aktivitást mutat a proteaszóma iránt, mint a soron következő preferált enzim iránt. A proteaszóma-gátlás kinetikáját in vitro vizsgálva kimutatták, hogy a bortezomib a proteaszómáról 20 perces felezési idővel (t1/2) disszociál, így bebizonyosodott, hogy a bortezomib reverzíbilisen gátolja a proteaszómát. A bortezomib mediált proteaszóma gátlás sokféle módon befolyásolja a daganatsejteket, a teljesség igénye nélkül ideértve a regulációs fehérjék megváltoztatását, amelyek szabályozzák a sejtciklust és a nuclearis faktor kappa B (NF-kB) aktivációt. A proteaszóma gátlása leállítja a sejtciklust és apoptosishoz vezet. Az NF-kB egy transzkripciós faktor, amelynek aktivációja a tumorgenesisben több szempontból is jelentős, beleértve a sejtek növekedését és túlélését, az angiogenesist, a sejt-sejt kölcsönhatásokat és a metastasis képződést. Myeloma esetén a bortezomib a myeloma sejteknek azt a képességét befolyásolja, hogy kölcsönhatásba tudnak lépni a csontvelő mikrokörnyezetével. Kísérletekben igazolták, hogy a bortezomib citotoxikus hatást fejt ki különböző típusú tumor sejtekre, és hogy a daganatsejtek érzékenyebbek a proteaszóma gátlás okozta proapoptotikus hatásokra, mint a normál sejtek. Több in vivo preklinikai tumor modellen, így myeloma multiplexben vizsgálva a bortezomib a tumor növekedésének redukciójához vezetett. A bortezomib in vitro, ex vivo és állati modelljeiből származó adatok arra utalnak, hogy a bortezomib fokozza az osteoblast differenciálódást és aktivitást, valamint gátolja az osteoclast funkciót. Ezeket a hatásokat bortezomibbal kezelt, előrehaladott osteolyticus betegségben szenvedő, myeloma multiplexes betegeken is megfigyelték. Klinikai hatásosság korábban nem kezelt myeloma multiplexben Prospektív, III. fázisú, nemzetközi, randomizált (1:1), nyílt vizsgálatot (MMY-3002; VISTA) végeztek 682 betegen annak megállapítására, hogy a korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő 2 2 betegeken a bortezomib (intravénásan alkalmazott 1,3 mg/m ) melfalánnal (9 mg/m ) és prednizonnal 2 2 (60 mg/m ) kombinációban javítja-e a progresszióig tartó időt (TTP) melfalánnal (9 mg/m ) és 2 prednizonnal (60 mg/m ) összehasonlítva. A terápiát legfeljebb 9 ciklusig (kb. 54 hét) alkalmazták és a betegség-progresszió vagy elfogadhatatlan toxicitás miatt idő előtt leállították. A vizsgálat betegeinek medián életkora 71 év, a férfiak aránya 50%, a kaukázusi rassz aránya 88% és a Karnofsky performance status medián értéke 80 volt. Az IgG/IgA/könnyű lánc myeloma arány 63%/25%/8%, a 9 hemoglobin mediánja 105 g/l és a vérlemezkeszám medián értéke 221,5  10 /l volt. A kreatinin-clearance  30 ml/perc betegek aránya azonos volt (3% a terápiás ágakon). Az előre meghatározott közbenső értékeléskor az elsődleges végpont, a progresszióig eltelt idő teljesült és az M+P-kar betegeinek Bz+M+P-terápiát ajánlottak fel. Az utánkövetés mediánja 16,3 hónap volt. A túlélés végső aktualizálását 60,1 hónapos medián követési időtartam alapján végezték. Statisztikailag szignifikáns túlélési előnyt (HR = 0,695; p = 0,00043) figyeltek meg a Bz+M+P terápiás csoport javára a további kezelések ellenére is, melyek bortezomib-alapú kezelési sémákat is tartalmazhattak. A medián túlélés értéke összehasonlítva a Bz+M+P és az M+P kezelési csoportokat 56,4 hónap illetve 43,1 hónap volt. A hatásossági eredményeket a 11. táblázat mutatja be:

1. táblázat: Hatásossági eredmények azt követően, hogy a túlélést a VISTA-vizsgálat alapján

aktualizálták

Hatásossági végpont Bz+M+P M+P

n=344 n=338

A progresszióig eltelt idő

Események n (%) 101 (29) 152 (45) a Medián (95%-os CI) 20,7 hónap 15,0 hónap (17,6 – 24,7) (14,1 – 17,9)

b Relatív hazárd 0,54 (95%-os CI) (0,42, 0,70)

c p-érték 0,000002

Progressziómentes túlélés

Események n (%) 135 (39) 190 (56) a Medián (95%-os CI) 18,3 hónap 14,0 hónap (16,6 – 21,7) (11,1 – 15,0) b Relatív hazárd 0,61 (95%-os CI) (0,49 – 0,76) c p-érték 0,00001

Összesített túlélés*

Események (halál) n (%) 176 (51,2) 211 (62,4) a Medián 56,4 hónap 43,1 hónap (95%-os CI) (52,8, 60,9) (35,3, 48,3) b Relatív hazárd 0,695 (95%-os CI) (0,567, 0,852) c p-érték 0,00043 Válaszarány n=337 n=331 e populáció n = 668 f Teljes remisszió (CR) n (%) 102 (30) 12 (4)

f Részleges remisszió (PR) n (%) 136 (40) 103 (31) Közel teljes remisszió n (%) 5 (1) 0 f Teljes + részleges remisszió (CR+PR) n (%) 238 (71) 115 (35) d -10 p-érték <10

Szérum M-proteinszint csökkenés n=336 n=331

g populáció n=667 ≥ 90% n (%) 151 (45) 34 (10)

Az első válaszig eltelt idő teljes+részleges

remisszióban

Medián 1,4 hónap 4,2 hónap a

A válasz tartamának mediánja

f Teljes remisszió (CR) 24,0 hónap 12,8 hónap f Teljes+részleges remisszió (CR+PR) 19,9 hónap 13,1 hónap

A következő kezelésig eltelt idő

Események n (%) 224 (65,1) 260 (76,9) a Medián (95%-os CI) 27,0 hónap 19,2 hónap (24,7, 31,1) (17,0, 21,0) b Relatív hazárd 0,557 (95%-os CI) (0,462, 0,671) c p-érték <0,000001

a Kaplan-Meier becslés. b A relatív hazárd becslése a β2-mikroglobulin, albumin és régió stratifikációs faktorokkal korrigált, Cox-féle arányos-kockázat modellen alapul. A VMP előnyét jelzi az 1-nél kisebb relatív hazárd. c A β2-mikroglobulin, albumin és régió stratifikációs faktorokkal korrigált stratifikált log-rank teszt névleges p-értéke. d A stratifikációs faktorokkal korrigált Cochran-Mantel-Haenszel chi-négyzet próbából származó válaszarány (teljes remisszió + részleges remisszió) p-értéke. e A válaszpopuláció azokat a betegek tartalmazza, akiknek kiinduláskor kimutatható betegsége volt. f CR = Teljes remisszió PR = Részleges remisszió. EBMT kritériumok. g Minden randomizált, szekretoros betegségben szenvedő beteg. * Az aktualizált túlélési érték 60,1 hónapos medián követési időtartamon alapul. CI = Konfidencia intervallum Őssejt transzplantációra alkalmas betegek Két randomizált, nyílt, multicentrikus III. fázisú vizsgálatot (IFM-2005-01, MMY-3010) végeztek a bortezomib más, kemoterápiás szerekkel képzett kettős és hármas kombinációja biztonságosságának

és hatásosságának az igazolására, az őssejt beültetés előtti indukciós kezelésként, korábban még kezeletlen myeloma multiplexes betegeken. Az IFM-2005-01-es vizsgálatban bortezomib és dexametazon kombinációját (BzDx, n = 240) hasonlították össze vinkrisztin-doxorubicin-dexametazon kombinációval (VDDx, n = 242). A BzDx kezelési csoport betegei négy, 21 napos ciklusos kezelésben részesültek, mindegyik tartalmazott 2 bortezomibot (hetente kétszer iv.1,3 mg/m az 1., 4., 8. és 11. napon) és orális dexametazont (40 mg/nap az 1 - 4 és a 9 - 12. napokon, az 1. és 2. ciklusban és az 1– 4 napokon a 3. és 4. ciklusban). Autológ őssejt beültetésben részesült 198 beteg (82%) a VDDx és 208 beteg (87%) a BzDx csoportban. A betegek többsége egy, egyszeres transzplantációban részesült. A betegek demográfiai és kiindulási kórkép jellemzői hasonlóak voltak a két kezelési csoportban. A betegek életkorának mediánja 57 év volt, 55%-uk volt férfi és a betegek 48%-a volt citogenetikailag nagy kockázatú. A kezelés időtartamának mediánja 13 hét volt a VDDx és 11 hét a BzDx csoportban. A kezelés ciklus számának mediánja mindkét csoportban 4 volt. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az indukció utáni válaszarány volt (CR+nCR). Statisztikailag szignifikáns különbség a CR+nCR-ben volt megfigyelhető a dexametazonnal kombinált bortezomib javára. A vizsgálat másodlagos hatásossági végpontjai közé tartoztak a transzplantáció utáni válaszarányok, (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés. A fő hatásossági eredményeket a 12. táblázat mutatja be.

1. táblázat: Az IFM-2005-01 vizsgálat hatásossági eredményei

a

Hatásossági végpont BzDx VDDx OR; 95%-os CI; p-érték

IFM-2005-01 n=240 (ITT populáció) n=242 (ITT populáció) RR (indukció utáni) *CR+nCR 14,6 (10,4; 19,7) 6,2 (3.5; 10,0) 2,58 (1,37; 4,85); 0,003 CR+nCR+VGPR+PR 77,1 (71,2; 82,2) 60,7 (54,3, 66,9) 2,18 (1,46; 3,24); < 0,001 % (95%-os CI) RR (transzplantáció b utáni) 37,5 (31,4; 44,0) 23,1 (18,0; 29,0) 1,98 (1,33, 2,95); 0,001 CR+nCR 79,6 (73,9; 84,5) 74,4 (68,4, 79,8) 1,34 (0,87; 2,05); 0,179 CR+nCR+VGPR+PR % (95%-os CI) CI=konfidecia intervallum; CR=teljes remisszió; nCR=közel teljes remisszió; ITT=kezelni szándékozott; RR=válaszadási arány; Bz=bortezomib; BzDx=bortezomib, dexametazon; VDDx=vinkrisztin, doxorubicin, dexametazon; VGPR=nagyon jó részleges remisszió; PR=részleges remisszió; OR=esélyhányados.

• Elsődleges végpont

a az OR a válasz arányokra a leggyakrabban használt Mantel-Haenszel féle becslés szerinti esélyhányados alapján készült; p-értékek a Cochran Mantel-Haenszel teszt szerint. b A második transzplantáció utáni betegek válaszarányára vonatkozik, akik 2. transzplantációban is részesültek (42/240 [18% ] a BzDx csoportban és 52/242 [21%] a VDDx csoportban). Megjegyzés: ha OR > 1 azt jelenti, hogy előnyösebb a Bz tartalmú indukciós kombináció. Az MMY-3010 vizsgálatban az indukciós kezelésként adott bortezomibot talidomiddal és dexametazonnal kombinációban [BzTDx, n = 130] adva hasonlították össze a talidomiddexametazonnal [TDx, n = 127]. A BzTDx csoportban lévő betegek hat, 4 hetes ciklust kaptak, 2 amelyek mindegyike bortezomibot (hetente kétszer 1,3 mg/m az 1., 4., 8. és 11. napon, amit a

1. naptól a 28. napig tartó 17 napos szünet követ), dexametazont (orálisan 40 mg/nap az 1 - 4 és a

8 - 11 napokon) és talidomidot (orálisan 50 mg/nap az 1 – 14. napokon, amit 100 mg-ra emeltek a 15 – 28. napokon, majd azt követően napi 200 mg-ra emelték) tartalmazott. Egy, egyszeres autológ őssejt transzplantációban részesült 105 beteg (81%) a BzTDx és 78 beteg (61%) a TDx csoportban. A betegek demográfiai és kiindulási kórkép jellemzői hasonlóak voltak a két kezelési csoportban. A BzTDx és a TDx csoportban az életkoruk mediánja sorrendben 57 vs. 56 év volt, 99% vs. 98%-uk volt fehérbőrű, és 58% vs. 54%-uk volt férfi. A BzTDx csoportban a betegek 12%-a tartozott a citogenetikai szempontból nagykockázatú csoportba, míg a TDx csoportban ez az arány 16% volt. A kezelés medián időtartama 24 hét volt és a kezelési ciklusok mediánja is 6,0 volt mindkét kezelési csoportban. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az indukció utáni és a transzplantáció utáni válasz arány volt (CR+nCR). Statisztikailag szignifikáns (különbség a CR+nCR-ben) volt megfigyelhető a bortezomib + dexametazon + talidomid kombináció javára. A másodlagos hatásossági végpontok a

progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) voltak. A fő hatásossági eredményeket a

1. táblázat mutatja be.

1. táblázat: Az MMY-3010 vizsgálat hatásossági eredményei

a

Hatásossági végpont BzTDx TDx OR; 95%-os CI; p-érték

MMY-3010 n=130 n=127 (ITT populáció) (ITT populáció) *RR (indukció utáni) a CR+nCR 49,2 (40,4; 58,1) 17,3 (11,2; 25,0) 4,63 (2,61; 8,22); < 0,001 a CR+nCR+PR % (95%-os 84,6 (77,2; 90,3) 61,4 (52,4; 69,9) 3,46 (1,90, 6,27); < 0,001 CI) *RR (transzplantáció a utáni) 55,4 (46,4; 64,1) 34,6 (26,4; 43,6) 2,34 (1,42; 3,87); 0,001 a CR+nCR 77,7 (69,6; 84,5) 56,7 (47,6; 65,5) 2,66 (1,55; 4,57); < 0,001 CR+nCR+PR % (95%-os CI) CI=konfidencia intervallum; CR=teljes remisszió; nCR=közel teljes remisszió; ITT = kezelni szándékozott; RR = válaszadási arány; Bz=bortezomib; BzTDx=bortezomib, talidomid, dexametazon; TDx=talidomid, dexametazon; PR = részleges remisszió; OR=esélyhányados; * Elsődleges végpont a az OR a válasz arányokra a leggyakrabban használt Mantel-Haenszel féle becslés szerinti esélyhányados alapján készült; p-értékek a Cochran Mantel-Haenszel teszt szerint Megjegyzés: ha OR > 1 azt jelenti, hogy előnyösebb a Bz tartalmú indukciós kombináció. Klinikai hatásosság relapszusban lévő vagy refrakter myeloma multiplexben A bortezomib-kezelés (intravénásan alkalmazott) hatásosságát és biztonságosságát két vizsgálatban 2 értékelték az ajánlott 1,3 mg/m -os dózisban. Az egyik egy III. fázisú, randomizált, összehasonlító vizsgálat (APEX) volt, ahol dexametazonnal (dex) szemben vizsgálták. Ebbe a vizsgálatba 669 refrakter vagy relapszusban lévő myeloma multiplexes beteget vontak be, akik korábban már 1-3 kezelésben részesültek. A másik egy II. fázisú, egy-karú vizsgálat volt, melybe 202 refrakter vagy relapszusban lévő myeloma multiplexes beteget vontak be, akik korábban legalább 2 kezelésben részesültek és a legutóbbi terápia során a betegségük progrediált. A III. fázisú vizsgálatban a bortezomib-kezelés minden beteg esetében - beleértve a korábban már egy terápiás próbálkozáson átesett betegeket is - szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt időt, szignifikánsan hosszabb túlélést és szignifikánsan magasabb terápiás válaszarányt eredményezett a dexametazon-kezeléshez viszonyítva (lásd 14. táblázat). Egy előre megtervezett, közbenső értékelés eredményeként, az adatokat ellenőrző bizottság ajánlására a dexametazon-kart leállították, majd a dexametazon-kezelésre randomizált betegeknek, a betegség státuszától függetlenül, bortezomib-kezelést ajánlottak fel. A korai váltásnak köszönhetően a túlélő betegek utánkövetésének középideje 8,3 hónap volt. A bortezomib kezelési karban mind a korábbi terápia iránt rezisztens, mind az arra reagáló betegek esetében az összesített túlélés szignifikánsan hosszabb, a terápiás válasz aránya pedig szignifikánsan magasabb volt. A bevont 669 beteg közül 245 (37%) volt 65 éves vagy annál idősebb. Úgy a terápiás válasz paraméterei, mint a progresszióig eltelt idő (TTP) - függetlenül az életkortól - szignifikánsan jobb maradt a bortezomib esetében. A terápia kezdetén mért β2-mikroglobulin szintjétől függetlenül, valamennyi, a hatásosságot jellemző paraméter (a progresszióig eltelt idő, összesített túlélés, valamint a terápiára reagáló betegek aránya) a bortezomib-karban szignifikánsan javult. A II. fázisú vizsgálatokban a refrakter betegek esetében a terápiás válasz mértékét független értékelő bizottság határozta meg, az EBMT értékelési kritériumai alapján. A vizsgálatba bevont betegek túlélési idejének mediánja 17 hónap (<1 hónaptól több mint 36 hónap tartományban) volt. Ez a túlélés a klinikai vizsgálók tapasztalatai alapján magasabb volt, mint a hasonló populációban várható átlagosan 6-9 hónapos túlélési idő. Multivariációs analízis alapján a terápiás válaszarány független volt a myeloma típusától, a teljesítmény-státuszától, a 13-as kromoszóma deletiotól vagy a korábbi kezelések számától és típusától. Azok a betegek, akik korábban 2-3 terápiás próbálkozáson estek át, 32%-ban (10/32) reagáltak a kezelésre, míg akik 7 terápiás próbálkozáson estek át, 31%-ban (21/67).

1. táblázat: A III.(APEX) és II. fázisú vizsgálatban tapasztalt terápiás kimenetelek összefoglalása

III. fázisú III. fázisú vizsgálat III. fázisú vizsgálat II. fázisú

vizsgálat vizsgálat

Összes beteg Korábban egy Korábban több mint Korábban

terápiás kezelés egy terápiás kezelés kettő vagy

annál több

terápiás

kezelés

Az eltelt idővel Bz Dex Bz Dex Bz Dex Bz

a a a a a a a

összefüggő n=333 n=336 n=332 n=119 n=200 n=217 n=202

események

b a d d b b A progresszióig 189 n=106 212 169 148 87 210 eltelt idő (TTP), (148, (86, (188, (105, 191) (129, 192) (84, 107) (154, 281) napok 211) 128) 267) (95%-os CI) d d d d 1 éves túlélés, % 80 66 89 72 73 62 (95%-os CI) (74, 85) (59, 72) (82, 95) (62, 83) (64, 82) (53, 71) 60

Legjobb terápiás Bz Dex Bz Dex Bz Dex Bz

c c

válasz (%) n=315 n=312 n=128 n=110 n=187 n=202 n=193

b b CR 20 (6) 2 (<1) 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)** b b CR+nCR 41 (13) 5 (2) 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (<1) (10)** d d b b CR+nCR+PR 121 56 57 (45) 29 (26) 64 (34) 27 (13) (27)** b b (38) (18) CR+nCR+PR+M 146 (46) 108 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)** R (35)

A terápiás válasz

időtartamának

mediánja 242 169 246 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) 385* nap (hónap) (8,0) (5,6) (8,1)

A terápiás válasz

kialakulásáig

eltelt idő

CR+PR (napok) 43 43 44 46 41 27 38* a Kezelendő („intent to treat”) populáció. b Stratifikált log-rank tesztből meghatározott p érték; a terápiás vonal szerinti elemzés kizárja a terápiás előzmények (rétegződés) zavaró hatását; p<0,0001. c A reagáló populáció betegei a kezelés megkezdésekor kimutatható betegségben szenvedtek, és legalább 1 adag vizsgálati gyógyszert kaptak. d A stratifikációs faktorok vizsgálatára módosított Cochran-Mantel-Haenszel chi-square tesztből meghatározott p érték; a terápiás vonal analízise kizárja a terápiás előzmények stratégiai elemzését. * CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) TTP = A progresszióig eltelt idő CI=Konfidencia intervallum Bz=bortezomib; Dex = dexametazon CR: teljes remisszió, nCR: közel teljes remisszió, PR: részleges remisszió, MR: a terápiára minimálisan reagált A II. fázisú vizsgálatban résztvevő azon betegek, akiknél a bortezomib terápia önmagában nem váltott ki optimális terápiás hatást, a bortezomib-kezeléshez kiegészítésként nagydózisú dexametazont kaptak. A vizsgálati protokoll lehetővé tette, hogy azok a betegek, akik az optimálisnál kevésbé reagáltak a bortezomib monoterápiára, dexametazont is kapjanak. Összesen 74 értékelhető beteg részesült bortezomib-dexametazon kombinációs terápiában, és 18%-uk mutatott kedvező [MR (11%) vagy PR (7%)] terápiás választ. Klinikai hatásosság a bortezomib subcutan alkalmazásával relapszusban lévő/refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeken A bortezomib-kezelés subcutan, illetve intravénás alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt, randomizált, III. fázisú nem-inferioritást igazoló vizsgálatban hasonlították össze. Ebbe a vizsgálatba 222 relapszusban lévő vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő beteget vontak be, 2 akiket 2:1 arányban randomizáltak és 8 cikluson át 1,3 mg/m bortezomibot kaptak subcutan vagy intravénás módon. Azok a betegek, akiknél a bortezomib-kezelés monoterápiaként nem váltott ki

optimális (a teljes remissziónál [CR] alacsonyabb) választ, 4 ciklust követően kaphattak naponta 20 mg dexametazont, a bortezomib alkalmazás napján illetve az azt követő napon. Kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiinduláskor a perifériás neuropathiája ≥2-es fokozatú vagy vérlemezkeszáma <50 000/µl volt. Összesen 218 beteg adott értékelhető választ. Ez a vizsgálat teljesítette az elsődleges célkitűzését, a négy ciklust követő válaszarány (CR + PR) nem-inferioritását, mind a subcutan mind az intravénásan alkalmazott bortezomib monoterápia esetén, ami mindkét csoportban 42% volt. Továbbá a másodlagos válasszal és az eltelt idővel összefüggő események hatásossági végpontjai konzisztens eredményeket mutattak a subcutan és intravénás alkalmazás esetén (lásd 15. táblázat).

1. táblázat: Hatásosság összegzése, összehasonlítva a bortezomib subcutan és intravénás

alkalmazását

bortezomib intravénás bortezomib subcutan

kar kar

Értékelhető választ adó betegcsoport n=73 n=145

4 ciklus válaszaránya n (%)

ORR (CR+PR) 31 (42) 61 (42)

a p-érték 0,00201 CR n (%) 6 (8) 9 (6) PR n (%) 25 (34) 52 (36) nCR n (%) 4 (5) 9 (6)

8 ciklus válaszaránya n (%)

ORR (CR+PR) 38 (52) 76 (52)

a p-érték 0,0001 CR n (%) 9 (12) 15 (10) PR n (%) 29 (40) 61 (42) nCR n (%) 7 (10) 14 (10)

b n=74 n=148

Kezelésbe bevont betegcsoport

TTP, hónap 9,4 10,4

(95%-os CI) (7,6, 10,6) (8,5, 11,7) c relatív hazárd (95%-os CI) 0,839 (0,564, 1,249) d p-érték 0,38657

Progressziómentes túlélés, hónap 8,0 10,2

(95%-os CI) (6,7, 9,8) (8,1, 10,8) c relatív hazárd (95%-os CI) 0,824 (0,574, 1,183) p-érték (d) 0,295

e

1 éves összesített túlélés (%) 76,7 72,6

(95%-os CI) (64,1, 85,4) (63,1, 80,0) a A nem-inferioritás vizsgálati hipotéziséhez, amely szerint a válaszarány a subcutan karon legalább az intravénás kar válaszarányának a 60%-a marad, tartozó p-érték b 222 egyént vontak be a vizsgálatba; 221 egyént kezeltek bortezomibbal c A relativ hazárd becslése az ISS stádiumbeosztás és megelőző terápiás vonal stratifikációs faktorokkal korrigált Cox-féle modellen alapul. d ISS stádiumbeosztás és megelőző terápiás vonal stratifikációs faktorokkal korrigált log-rank teszt e A követési idő mediánja 11,8 hónap. Bortezomib kombinált kezelés pegilált liposzomális doxorubicinnel (DOXIL-MMY-3001 vizsgálat) Egy III. fázisú, randomizált, párhuzamos csoportú, nyílt, multicentrikus vizsgálatot végeztek 646 beteggel, ami a bortezomib plusz pegilált liposzomális doxorubicin és a bortezomib monoterápia biztonságosságát és hatásosságát hasonlítja össze olyan myeloma multiplexben szenvedő betegeknél,

akik legalább egy korábbi kezelést kaptak, és akiknél az antraciklin-alapú kezelés alatt nem alakult ki progresszió. Az elsődleges hatásossági végpont a progresszióig eltelt idő (TTP), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) és az objektív válaszadási arány ORR (CR+PR) volt, az European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) kritériumainak felhasználásával. A protokollban meghatározott időközi analízis (249 TTP események alapján) a vizsgálat hatásosság miatti korai befejezéséhez vezetett. Az időközi analízis a TTP 45%-os kockázatcsökkenését mutatta (95%-os CI; 29-57%, p < 0,0001) a bortezomib és pegilált liposzomális doxorubicin kombinált terápiával kezelt betegeknél. A medián TTP 6,5 hónap volt a bortezomib monoterápiával kezelt betegeknél, szemben a bortezomib plusz pegilált liposzomális doxorubicin kombinált kezelést kapó betegeknél észlelt 9,3 hónappal. Bár nem véglegesek, ezek az eredmények alkották a protokollban meghatározott végső analízist. A teljes túlélés (OS) 8,6 éves medián időtartamú követés után végzett végső analízise azt mutatta, hogy a két terápiás kar között nincs szignifikáns különbség a teljes túlélésben. A medián teljes túlélés 30,8 hónap (95%-os CI; 25,2-36,5 hónap) volt a bortezomib monoterápiával kezelt betegeknél, szemben a bortezomib plusz pegilált liposzomális doxorubicin kombinált kezelést kapó betegeknél észlelt 33,0 hónappal (95%-os CI; 28,9-37,1 hónap). Bortezomib kombinált kezelés dexametazonnal A progresszív myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a bortezomib és a dexametazonnal kombinált bortezomib közti közvetlen összehasonlítás hiánya miatt egy statisztikai, megfelelően párosított analízist végeztek annak érdekében, hogy összehasonlítsák a nem randomizált, dexametazonnal kombinált bortezomib-kar eredményeit (II. fázisú, nyílt MMY-2045 vizsgálat) az azonos indikációban végzett, különböző III. fázisú vizsgálatok (M34101-039 [APEX] és DOXIL MMY-3001) bortezomib monoterápiás karjain kapott eredményekkel. A megfelelően párosított analízis egy olyan statisztikai módszer, amelyben a terápiás csoportban lévő betegeket (pl. a dexametazonnal kombinált bortezomib) és az összehasonlító csoportban lévő betegeket (pl. bortezomib) a vizsgálati alanyok egyedi párosításával teszik összehasonlíthatóvá a zavaró tényezők figyelembe vételével. Ez minimálisra csökkenti az észlelt zavaró tényezők hatásait, amikor nem randomizált adatok felhasználásával mérik fel a terápiás hatásokat. Százhuszonhét, megfelelő betegpárt azonosítottak. Az analízis az ORR (CR+PR) (esélyhányados 3,769; 95%-os CI 2,045-6,947; p < 0,001), a PFS (relatív hazárd 0,511; 95%-os CI 0,309-0,845; p = 0,008), a TTP (relatív hazárd 0,385; 95%-os CI 0,212-0,698; p = 0,001) bortezomib monoterápiához viszonyított javulását mutatta a dexametazonnal kombinált bortezomib esetén. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a visszaeső myeloma multiplexes betegek bortezomibbal történő kezelésére vonatkozóan Az MMY-2036-os (RETRIEVE) vizsgálat, egy II. fázisú, egykarú, nyílt vizsgálat volt, amelyet úgy terveztek, hogy a megismételt bortezomib-kezelés hatásosságát és biztonságosságát állapítsák meg 130, myeloma multiplexben szenvedő betegen. Olyan bortezomibtartalmú kombinációval kezelt (18 évnél idősebb) betegeket vontak be a vizsgálatba, akik a korábbi kezelés során legalább részleges remissziót mutattak, azonban állapotuk progrediált. Az előző kezelés után legalább 6 hónap elteltével 2 2 kezdték a bortezomib-kezelést 1,3 mg/m dózissal (n = 93) vagy ≤1,0 mg/m dózissal (n = 37) az 1., 4., 8. és 11. napokon, 3 hetenként, maximum 8 ciklusban monoterápiáként vagy dexametazonnal kombinációban, a szokásos ellátásnak megfelelően. A dexametazont bortezomibbal kombinációban 83 beteg kapta az 1. ciklusban és még 11 beteg a bortezomibot monoterápiaként kezdő csoportban. Az elsődleges végpont a megismételt kezelésre adott - EBMT feltételek szerinti - igazoltan legjobb válasz volt. A 130 beteg megismételt kezelésre adott teljes legjobb válaszaránya (CR+nCR), 38,5% (95%-os CI: 30,1; 47,4) volt. Klinikai hatásosság a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél A LYM-3002-vizsgálat egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat, ami a bortezomib, rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin és prednizon kombináció (BzR-CAP; n = 243) hatásosságát és biztonságosságát hasonlítja össsze a rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon (R-CHOP; n = 244) kombinációval, korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő, felnőtt betegeknél (II., III. vagy IV. stádium). A BzR-CAP terápiás kar betegei bortezomibot 2 2 (1,3 mg/m ; az 1., 4., 8., 11. nap, pihenési időszak a 12-21. napokon), 375 mg/m intravénás 2 2 rituximabot az 1. nap; 750 mg/m intravénás ciklofoszfamidot az 1. nap; 50 mg/m intravénás

2 doxorubicint az 1. nap és 100 mg/m prednizont kaptak per os az 1. naptól a 21 napos bortezomib kezelési ciklus 5. napjáig. Azoknak a betegeknek, akiknél az első dokumentált válaszreakció a 6. ciklusban jelentkezett, két további terápiás ciklust adtak. Az elsődleges hatásossági végpont a független felülvizsgáló bizottság (Independent Review Committee - IRC) értékelése alapján kapott progressziómentes túlélés volt. A másodlagos végponthoz tartozott a progresszióig eltelt idő (TTP), a következő lymphoma-ellenes kezelésig eltelt idő (TNT), a kezelésmentes intervallum időtartama (TFI), a teljes válaszadási arány (ORR), valamint a teljes remisszió (CR/CRu) arány, a teljes túlélés (OS) és a remisszió időtartama. A demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellegzetességei megfelelő egyensúlyban voltak a két terápiás kar között: a betegek medián életkora 66 év volt, 74%-uk volt férfi, 66%-uk volt fehér bőrű és 32%-uk ázsiai, a betegek 69%-ának volt köpenysejtes lymphoma-pozitív a csontvelő aspirátuma és/vagy -pozitív a csontvelő biopsziája, a betegek 54%-ánál volt a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) pontszáma ≥ 3, és 76%-ának volt IV. stádiumú a betegsége. A kezelés időtartama (medián = 17 hét) és a követés időtartama (medián = 40 hónap) hasonló volt mindkét terápiás kar esetén. Mindkét terápiás kar betegei 6 ciklust kaptak (medián érték), és a BzR-CAP-csoport betegeinek 14%, míg az R-CHOP-csoport betegeinek 17%-a kapott 2 további ciklust. Mindkét csoport betegeinek többsége befejezte a kezelést, 80% a BzR-CAP-csoportban és 82% az R-CHOP-csoportban. A hatásossági eredményeket a 16. táblázat mutatja.

1. táblázat: A LYM-3002-vizsgálat hatásossági eredményei

Hatásossági végpont BzR-CAP R-CHOP

n: ITT betegek 243 244

a

Progressziómentes túlélés (IRC)

b Események n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) HR (95%-os CI) = 0,63 (0,50; c Medián (95%-os CI) (hónap) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9) 0,79) d p-érték < 0,001

Válaszadási arány

n: a válaszreakció szempontjából értékelhető betegek 229 228 e Összes teljes remisszió 122 (53,3%) 95 (41,7%) OR (95%-os CI) = 1,688 (1,148; f (CR+CRu) n(%) 2,481) g p-érték = 0,007 h e Összes válasz (CR+Cru+PR) 211 (92,1%) 204 (89,5%) OR (95%-os CI) = 1,428 (0,749; n(%) 2,722) g p-érték = 0,275 a A független felülvizsgáló bizottság (Independent Review Committee - IRC) értékelése alapján (csak radiológiai adatok). b A relatív hazárd becslése a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) kockázat és a betegség stádiuma szerint stratifikált Cox-féle modellen alapul. Az < 1 relatív hazárd az BzR-CAP előnyét mutatja. c A Kaplan-Meier-féle túlélési analízis alapján d A nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) kockázat és a betegség stádiuma szerint stratifikált lograng-próbán alapul. e A stratifikált táblázatokhoz az általános esélyhányados Mantel-Haenszel-féle becslését használták, ahol a stratifikációs faktor a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) kockázat és a betegség stádiuma volt. Az > 1 esélyhányados (OS) a BzR-CAP előnyét mutatja. f Beleértve a független felülvizsgáló bizottság által, csontvelő és LDH alapján véleményezett összes CR + CRu-t. g A p-érték a Cochran-Mantel-Haenszel-féle khí-négyzet próbából származik, ahol a stratifikációs faktor a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) kockázat és a betegség stádiuma volt. h beleértve a független felülvizsgáló bizottság általi összes radiológiai CR+CRu+PR-t tekintet nélkül a csontvelő és LDH véleményezésre. CR = teljes remisszió; CRu = nem megerősített teljes remisszió; PR = részleges remisszió; CI = konfidencia intervallum, HR = relatív hazárd; OR = esélyhányados; ITT = kezelni szándékozott A vizsgáló által megállapított PFS medián értéke 30,7 hónap volt a BzR-CAP csoportban és 16,1 hónap volt az R-CHOP csoportban (relatív hazárd [HR] = 0,51; p < 0,001). A BzR-CAP terápiás csoportnak kedvező, statisztikailag szignifikáns előnyt figyeltek meg a TTP (median érték 30,5 vs. 16,0 hónap), TNT (medián érték 44,5 vs. 24,8 hónap) és a TFI (medián érték 40,6 vs. 20,5 hónap) esetén az R-CHOP terápiás csoporthoz képest. A teljes remisszió medián időtartama 42,1 hónap volt a BzR-CAP csoportban és 18 hónap az R-CHOP csoportban. A teljes válaszadás időtartama 21,4

hónappal hosszabb volt a BzR-CAP-csoportban (medián értéke 36,5 hónap vs. 15,1 hónap az R-CHOP csoportban). A teljes túlélés végső analízisét 82 hónapos medián követési idő után végezték. A medián teljes túlélés 90,7 hónap volt a BzR-CAP -csoportban, szemben az R-CHOP-csoportban észlelt 55,7 hónappal (HR = 0,66; p = 0,001). A 2 terápiás csoport között a teljes túlélésben megfigyelt végső medián különbség 35 hónap volt. Könnyű láncú (AL) amyloidosissal korábban már kezelt betegek A bortezomib biztonságosságának és hatásosságának megállapítására nyílt elrendezésű, nem randomizált, I/II. fázisú vizsgálatot végeztek könnyű láncú (AL) amyloidosissal korábban már kezelt betegeken. A vizsgálat alatt nem figyeltek meg új biztonságossági veszélyt, és a bortezomib különösen nem súlyosbította a célszervek károsodását (szív, vese és máj). Egy felderítő hatásossági analízisben a 2 2 49 értékelhető, a maximálisan megengedhető heti 1,6 mg/m és hetente kétszer 1,3 mg/m adaggal kezelt betegnél 67,3%-os reagálási arányról (beleértve egy 28,6%-os CR arányt) számoltak be, melyet hematológiai válaszként (M-fehérje) mértek. Ezen dózisok alkalmazása esetén a kombinált 1 éves túlélési arány 88,1% volt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál eltekint a bortezomib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől myeloma multiplexben és köpenysejtes lymphomában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Egy II. fázisú, egykaros aktivitási, biztonságossági és farmakokinetikai vizsgálatot végeztek a Children’s Oncology Group vezetésével, amely lymphoid malignitásokban (pre-B-sejtes akut lymphoblastos leukaemia [ALL] T-sejtes ALL és T-sejtes lymphoblastos lymphoma [LL]) szenvedő gyermekgyógyászati és fiatal felnőtt betegeknél értékelte a bortezomibnak egy több hatóanyagot tartalmazó, reindukciós kemoterápiához történő hozzáadásának aktivitását. Egy hatásos, több hatóanyagot tartalmazó, reindukciós kemoterápiás rezsimet alkalmaztak 3 blokkban. A Bortezomib Accordot csak az 1. és a 2. blokkban alkalmazták, hogy elkerüljék a 3. blokkban egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel való átfedő toxicitások lehetőségét. A teljes remissziót (complete response - CR) az 1. blokk végén értékelték. A diagnózistól számított 18 hónapon belül relapszusba kerülő B-ALL-ás betegeknél (n = 27) a teljes remisszió aránya 67% volt (95%-os CI: 46, 84), a 4 hónapos eseménymentes túlélés aránya 44% volt (95%-os CI: 26, 62). A diagnózistól számított 18-36 hónapon belül relapszusba kerülő B-ALL-ás betegeknél (n = 33) a teljes remisszió aránya 79% volt (95%-os CI: 61, 91), és a 4 hónapos eseménymentes túlélés aránya 73% volt (95%-os CI: 54, 85). Az első alkalommal relapszusba került T-sejtes ALL-ás betegeknél (n = 22) a teljes remisszió aránya 68% volt (95%-os CI: 45, 86), és a 4 hónapos eseménymentes túlélés aránya 67% volt (95%-os CI: 42, 83). A jelentett hatásossági adatokat nem tekintik egyértelműnek (lásd 4.2 pont). Száznegyven ALL-ás vagy LL-ás beteget vontak be, és értékeltek a biztonságosság szempontjából. A medián életkor 10 év volt (szélső értékek 1 - 26). Nem észleltek új biztonságossági aggályokat, amikor a Bortezomib Accordot a pre-B-sejtes akut lymphoblastos leukaemia standard gyermekgyógyászati kemoterápiája gerincét alkotó kezeléshez adták. Az alábbi mellékhatásokat (≥ 3. fokozatú) észlelték magasabb előfordulási gyakorisággal a Bortezomib Accordot tartalmazó terápiás rezsim esetén, szemben a historikus kontroll vizsgálatokkal, amelyekben a rezsim gerincét alkotó kezelést önmagában adták: az 1. blokkban perifériás szenzoros neuropathia (3% versus 0%); ileus (2,1% versus 0%); hypoxia (8% versus 2%). Ebben a vizsgálatban nem áll rendelkezésre a perifériás neuropathia lehetséges következményeivel vagy a megszűnése arányával kapcsolatos információ. Magasabb előfordulási gyakoriságot észleltek továbbá a ≥ 3. fokozatú neutropeniát kísérő infekciók (24% versus 19% az 1 blokkban és 22% versus 11% a 2. blokkban), emelkedett ALT (17% versus 8% a

1. blokkban), hypokalaemia (18% versus 6% 1 blokkban és 21% versus 12% a 2. blokkban) és

hyponatraemia (12% versus 5% 1 blokkban és 4% versus 0 a 2. blokkban) esetén.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

2 2 Bortezomib 1,0 mg/m és 1,3 mg/m dózisú, intravénás bólusz adagolását követően 11 myeloma multiplexben szenvedő és 50 ml/perc-nél nagyobb kreatinin-clearance-ű betegben a bortezomib első dózisát követő átlagos, maximális plazmakoncentráció sorrendben 57, ill. 112 ng/ml volt. A következő adagoknál a megfigyelt, átlagos, maximális plazmakoncentráció 67-106 ng/ml között változott az 2 2 1,0 mg/m -es, illetve 89-120 ng/ml között az 1,3 mg/m -es dózis esetén. A myeloma multiplexben szenvedő (n = 14 az intravénás csoportban és n = 17 a subcutan csoportban) 2 betegeknek adott 1,3 mg/m dózisú intravénás bólusz vagy a subcutan injekciót követően az ismételt dózisú adagolás teljes szisztémás expozíciója (AUCutolsó) azonos volt a subcutan, illetve intravénás adagolás esetén. A subcutan alkalmazást követően a Cmax értéke alacsonyabb (20,4 ng/l) volt mint az intravénás érték (223 ng/l). Az AUCutolsó geometriai átlag aránya 0,99 volt 80,18% - 122,80% konfidencia intervallumokkal. Eloszlás A bortezomib átlagos megoszlási térfogata 1659-3294 l között változott egyszeri vagy ismételt, 2 2 1,0 mg/m vagy 1,3 mg/m dózisú, intravénás bortezomib-adagolást követően myloma multiplexben szenvedő betegeknél. Ez a bortezomib perifériás szövetekben történő nagyfokú megoszlására utal. Humán plazmával végzett in vitro vizsgálatokban 0,01-1,0 μg/ml-es koncentrációtartományban a bortezomib átlagosan 82,9%-ban kötődött a plazmafehérjékhez. A plazmafehérjéhez kötött bortezomib-frakció nem volt dózisfüggő. Biotranszformáció Emberi máj mikroszómákkal és humán cDNS-sel expresszált citokróm P450 izoenzimekkel végzett in vitro vizsgálatok jelezték, hogy a bortezomib elsősorban oxidatívan metabolizálódik a citokróm P450 3A4, 2C19 és 1A2 izoenzimek révén. A fő metabolikus út a bórsav leválasztása két bórmentes metabolit képződésével, melyek hidroxilezéssel tovább bomlanak több metabolittá. A bórmentes bortezomib metabolitok, mint 26S proteaszóma gátlók, inaktívak. Elimináció A bortezomib átlagos eliminációs felezési ideje (t1/2) ismételt adagokat követően 40-193 óra között változott. A bortezomib gyorsabban ürül az első, mint a további adagok után. Az átlagos 2 2 teljestest-clearance sorrendben 102 és 112 l/óra volt az első, 1,0 mg/m -es, ill. 1,3 mg/m -es dózisok 2 2 esetén, és 15-32 l/óra, ill. 18-32 l/óra között változott sorrendben az 1,0 mg/m -es, ill. az 1,3 mg/m -es ismételt dózisok esetén. Különleges betegcsoportok Májkárosodás 2 A májkárosodásnak a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását a bortezomibot 0,5-1,3 mg/m adagban alkalmazva, az első kezelési ciklusban egy I. fázisú vizsgálatba bevont 61, szolid tumorban szenvedő, változó fokú májkárosodásban szenvedő betegen tanulmányozták. A bortezomib adagra normalizált AUC enyhe májkárosodásban nem különbözött a normál májfunkciójú betegekétől. Azonban az adagra normalizált átlagos AUC értékek megközelítőleg 60%-kal emelkedtek a mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Alacsonyabb kezdő adag ajánlott a mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek, ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell (lásd 4.2 pont és 6. táblázat). Vesekárosodás Farmakokinetikai vizsgálatot végeztek különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiket kreatinin-clearance (CrCl) értékük alapján a következő csoportokba soroltak: normál 2 2 (CrCl ≥60 ml/min/1,73 m , n = 12), enyhe (CrCl = 40-59 ml/min/1,73 m , n = 10), közepes-fokú 2 2 (CrCl = 20-39 ml/min/1,73 m , n = 9) és súlyos (CrCl <20 ml/min/1,73 m , n = 3). Bevonták a vizsgálatba dializált betegek egy csoportját is (n = 8), akik a gyógyszert a dialízis után kapták. A 2 betegek intravénásan hetente kétszer 0,7–1,3 mg/m dózisú bortezomibot kaptak. A bortezomib-expozíció (dózis-normalizált AUC- és Cmax-érték) minden csoportnál hasonló volt (lásd 4.2 pont).

Életkor 2 A bortezomib farmakokinetikai tulajdonságait 1,3 mg/m -es dózisok heti kétszeri intravénás bolusban történő adását követően jellemezték 104 (2-16 éves), akut lymphoblastos leukaemiában (ALL) vagy akut myeloid leukaemiában (AML) szenvedő gyermekgyógyászati betegnél. A populációs farmakokinetikai analízis alapján a bortezomib-clearance a testfelszín növekedésével együtt 2 növekedett. A geometriai átlag (%CV) clearance 7,79 l/óra/m (25%), a dinamikus egyensúlyi állapotú 2 eloszlási térfogat 834 l/m (39%), és az eliminációs felezési idő 100 óra (44%) volt. A testfelszín hatásának korrekciója után más demográfiai jellemzők, mint például az életkor, a testtömeg és a nemi hovatartozás nem voltak klinikailag jelentős hatással a bortezomib clearance-ére. A gyermekgyógyászati betegeknél a bortezomib testfelszínre korrigált clearance-e hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A bortezomib genotoxikus potenciált mutatott. Aranyhörcsög ovarium sejteken végzett in vitro kromoszóma aberrációs vizsgálatokban a bortezomib pozitív klasztogén aktivitást mutatott (strukturális kromoszóma aberrációk) a legalacsonyabb vizsgált koncentrációnál is (3,125 μg/ml). A bortezomib nem mutatott pozitivitást az in vitro mutagenitási vizsgálatban (Ames teszt) és egéren végzett in vivo micronucleus tesztben. Patkányon és nyúlon végzett teratológiai vizsgálatokban embryo-foetalis letalitás mutatkozott az anyára nézve toxikus dózisokban, de ennél alacsonyabb adagok nem okoztak közvetlen embryofoetalis toxicitást. Fertilitási vizsgálatokat nem végeztek, de az elvégzett általános toxicitási kísérletekben értékelték a reproduktív szöveteket. Hat hónapos patkány kísérletben mind a testisen, mind az ovariumon degeneratív hatások voltak megfigyelhetők. Ezért valószínűsíthető a bortezomib hím és nőstény egyedek fertilitására gyakorolt hatása. Peri- és postnatalis fejlődési vizsgálatokat nem folytattak. Patkányon és majmon végzett, többciklusú, általános, toxikológiai vizsgálatok az elsődleges célszervekre terjedtek ki, beleértve a gastrointestinalis tractust, mely hányást és/vagy hasmenést eredményezett; a vérképző- és nyirokszöveteket, mely a perifériás vérben citopéniákat, nyirokszövet atrófiát és a vérképző csontvelőben hipocellularitást, a szenzoros idegek axonjait érintő perifériás neuropátiát (majomban, egérben és kutyában figyelték meg) és a vesékben enyhe elváltozást eredményezett. A terápia megszakítását követően mindezen célszervek részleges vagy teljes felépülését tapasztalták. Állatokon végzett kísérletek eredményei szerint a bortezomib, ha egyáltalán átjut az ép vér-agy gáton, az csakis nagyon limitált mértékben történhet és humán jelentősége nem ismert. A majmon és kutyán végzett kardiovaszkuláris biztonságossági farmakológiai vizsgálatok azt 2 mutatják, hogy a mg/m alapon számolt, ajánlott klinikai iv. dózis kb. két-háromszorosa a szívfrekvencia fokozódásával, a kontraktilitás csökkenésével, hypotensióval és elhullással jár. A kutyánál jelentkező csökkent kardiális kontraktilitás és a hypotensio reagált pozitív inotróp vagy vérnyomásemelő szerek akut adására. A korrigált QT-intervallum kismértékű megnyúlását is megfigyelték a kutyán végzett vizsgálatokban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mannit (E 421) Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 2 év Hígítás után A hígított 1 mg/ml koncentrációjú oldat fizikai és kémiai stabilitását igazolták 24 órás időtartamra 20-25 C-on. Mikrobiológiai szempontok miatt a hígított oldatot azonnal fel kell használni, kivéve hogyha a felnyitás/hígítás kivitelezésének módja eleve kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben mégsem használnák fel azonnal, úgy a felhasználás előtti tárolás idejére és körülményeire vonatkozó felelősség a felhasználót terheli.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer felbontás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1. típusú átlátszó üvegből készült, szürke brómbutil gumidugóval, alumínium zárral és narancs színű

kupakkal ellátott 1 ml-es injekciós oldatot tartalmazó injekciós üveg.

1. típusú átlátszó üvegből készült, brómbutil gumidugóval, alumínium zárral és vörös kupakkal ellátott

1,4 ml-es injekciós oldatot tartalmazó injekciós üveg. Kiszerelések: 1 × 1 ml-t tartalmazó injekciós üveg 4 × 1 ml-t tartalmazó injekciós üveg 1 × 1,4 ml-t tartalmazó injekciós üveg 4 × 1,4 ml-t tartalmazó injekciós üveg Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Általános óvintézkedések A bortezomib citotoxikus anyag, ezért a Bortezomib Accord készítménnyel kapcsolatos műveletek során óvatossággal kell eljárni. Kesztyű és védőöltözet viselete ajánlott a bőrrel való érintkezés kivédésére. A Bortezomib Accord injekciót szigorúan aszeptikus körülmények között kell előkészíteni és kezelni, mivel nem tartalmaz tartósítószert. A bortezomib véletlen intrathecalis alkalmazása halálos kimenetelű eseteket eredményezett. A Bortezomib Accord 2,5 mg oldatos injekció subcutan, vagy hígítás után intravénásan alkalmazható. A bortezomibot tilos intrathecalisan alkalmazni. Elkészítési és alkalmazási utasítások A Bortezomib Accord-ot kizárólag egészségügyi szakember készítheti el. Intravénás injekció

Minden Bortezomib Accord injekciós üveg tartalmát 9 mg/ml-es (0,9%-os) intravénás injekció készítéséhez használt nátrium-kloriddal kell óvatosan hígítani, amit egy megfelelő méretű fecskendőből kell hozzáadni, az injekciós üveg gumidugójának eltávolítása nélkül. Elkészítés után az oldat 1 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. Minden egyes injekciós üveg 0,1 ml túltöltést tartalmaz. Ennélfogva minden egyes 1 ml és 1,4 ml töltettérfogatú injekciós üveg 2,75 mg, illetve 3,75 mg bortezomibot tartalmaz. Minden egyes 1 ml töltettérfogatú injekciós üveg tartalmát 1,6 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) injekció készítéséhez használt nátrium-kloriddal kell hígítani. Minden egyes 1,4 ml töltettérfogatú injekciós üveg tartalmát 2,2 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) injekció készítéséhez használt nátrium-kloriddal kell hígítani. A hígított oldat tiszta, színtelen. A hígított oldatot vizuálisan ellenőrizni kell, hogy lebegő részecskéket tartalmaz-e vagy elszíneződött-e. Elszíneződés vagy részecskék jelenléte esetén a hígított oldatot ki kell önteni. Subcutan injekció Az injekciós üvegben lévő Bortezomib Accord subcutan injekcióként azonnal beadható. Az oldat 2,5 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. Az oldat tiszta, színtelen, pH-ja 4,0-7,0 tartományban van, és az oldatot alkalmazás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaz-e lebegő részecskéket vagy nem színeződött-e el. Elszíneződés vagy részecskék jelenléte esetén az oldatot ki kell önteni. Megsemmisítés A Bortezomib Accord kizárólag egyszeri használatra szánt készítmény. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

2,5 ml/1 ml EU/1/15/1019/003-004 3,5 ml/1,4 ml EU/1/15/1019/005-006

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. július 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Bortezomib Accord 1 mg por oldatos injekcióhoz Bortezomib Accord 3,5 mg por oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Bortezomib Accord 1 mg por oldatos injekcióhoz 1 mg bortezomib (mannit-boronsav-észter formájában) injekciós üvegenként. Bortezomib Accord 3,5 mg por oldatos injekcióhoz 3,5 mg bortezomib (mannit-boronsav-észter formájában) injekciós üvegenként. A feloldást követően a subcutan injekciós oldat 2,5 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. A feloldást követően az intravénás injekciós oldat 1 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz. Fehér-törtfehér korong vagy por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Bortezomib Accord monoterápiában vagy pegilált liposzomális doxorubicinnal vagy dexametazonnal kombinálva javallott progresszív myeloma multiplex kezelésére, olyan felnőtt betegeknél, akik korábban legalább egy terápiás próbálkozáson estek át és már részesültek haemopoetikus őssejt-transzplantációban vagy arra alkalmatlanok. A Bortezomib Accord melfalánnal és prednizonnal kombinációban javallott korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő és nagy dózisú kemoterápiával kombinált haemopoetikus őssejttranszplantációra alkalmatlan felnőtt betegeknek. A Bortezomib Accord, dexametazonnal vagy dexametazonnal és talidomiddal kombináltan, olyan myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt felnőttek indukciós kezelésére javallott, akik alkalmasak nagy dózisú kemoterápiával kombinált haemopoetikus őssejt-transzplantációra. A Bortezomib Accord rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban olyan, korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem alkalmasak a haemopoetikus őssejt-transzplantációra.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Bortezomib Accord-kezelés csak a daganatos betegek kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos felügyelete mellett kezdhető meg, a Bortezomib Accord beadását pedig olyan egészségügyi szakember végezheti, aki járatos a kemoterápiás készítmények alkalmazásában. A Bortezomib Accord-ot kizárólag egészségügyi szakember készítheti el (lásd 6.6 pont).

Adagolás progresszív myeloma multiplex kezelése esetén (olyan betegek, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak) Monoterápia A Bortezomib Accord beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, az ajánlott adagja 2 1,3 mg/testfelület m hetente két alkalommal két héten át egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. Ajánlott, hogy a betegek, a komplett válasz megerősítését követően még két ciklusban kapják a bortezomibot. Ajánlott továbbá, hogy azok a betegek, akik reagáltak a kezelésre, de nem érték el a komplett remissziót, összesen 8 cikluson át részesüljenek a bortezomib terápiában. A bortezomib egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. Adagmódosítások a terápia során, illetve a kezelés újrakezdése monoterápiában A bortezomib-kezelést félbe kell szakítani 3-as fokozatú nem-hematológiai toxicitás, illetve 4-es fokozatú hematológiai toxicitás jelentkezésekor, kivéve a neuropathia kialakulását, amely az alábbiakban külön ismertetésre kerül (lásd még 4.4 pont). Ha a toxikus tünetek megszűntek, a 2 bortezomib-kezelést újra lehet kezdeni 25%-kal csökkentett adaggal (1,3 mg/testfelület m -ről 2 2 2 1,0 mg/testfelület m -re, 1,0 mg/testfelület m -ről 0,7 mg/testfelület m -re). Ha a toxikus tünetek nem szűnnek meg, illetve az alkalmazott legalacsonyabb dózis alkalmazásakor is visszatérnek, fontolóra kell venni a bortezomib-kezelés abbahagyását, kivéve, ha a várható terápiás haszon egyértelműen meghaladja a kezelés kockázatát. Neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia Azok a betegek, akiknél a bortezomib-kezeléssel összefüggésben neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia alakult ki, az 1. táblázat alapján kezelendők (lásd 4.4 pont). Azok a betegek, akik már a bortezomib-kezelés megkezdése előtt súlyos neuropathiában szenvedtek, csak a terápiás előny/kockázat gondos mérlegelése után részesülhetnek bortezomib-kezelésben.

1. táblázat: Ajánlott* adagolás módosítások Bortezomib Accord-kezeléssel összefüggésben kialakult

neuropathia esetén

A neuropathia súlyossága Adagolás módosítás

1. fokozat (tünetmentes; mély ín reflexek Nem szükséges.

elvesztése vagy paraesthesia) fájdalom vagy funkcionális zavarok nélkül 2

1. fokozat fájdalommal vagy 2. fokozat (közepes A Bortezomib Accord dózis 1,0 mg/m -re

fokú tünetek; az eszközöket igénylő napi csökkentendő tevékenység (Activities of Daily Living, vagy ADL)** korlátozva) A Bortezomib Accord adagolás rendjét 2 változtassa hetente egyszeri 1,3 mg/m -re.

2. fokozat fájdalommal vagy 3. fokozat (súlyos	A Bortezomib Accord-kezelést meg kell
tünetek; az önellátásra vonatkozó mindennapi	szakítani a toxikus tünetek megszűntéig. A
tevékenység (ADL)*** korlátozva)	toxikus mellékhatások megszűnte után a

Bortezomib Accord-kezelés újraindítható 2 0,7 mg/testfelület m -re csökkentett hetente egyszeri adaggal.

1. fokozat (életveszélyes következmények; A Bortezomib Accord-kezelést abba kell hagyni.

azonnali beavatkozást igényel) és/vagy súlyos vegetatív neuropathia * Myeloma multiplexben szenvedő betegeken végzett II. és III. fázisú vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt adagolás módosítások alapján. A besorolást az NCI Common Toxicity Criteria CTCAE 4.0-es változata alapján állapították meg. ** Eszközöket igénylő napi tevékenység (Instrumental ADL): vonatkozik ételkészítésre, élelmiszer- vagy ruházat vásárlásra, telefonhasználatra, pénzhasználatra, stb.; *** Önellátásra vonatkozó mindennapi tevékenység (Self care ADL): vonatkozik fürdésre, felöltözésre és levetkőzésre, önálló étkezésre, WC használatra, gyógyszerek bevételére, és nem ágyhoz kötöttségre.

Kombinált kezelés pegilált liposzomális doxorubicinnal A Bortezomib Accord beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, ajánlott adagja 2 1,3 mg/testfelület m hetente két alkalommal, két héten át, egy 21 napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és

1. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A Bortezomib Accord egymást

követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. 2 A pegilált liposzomális doxorubicint 30 mg/ m -es adagban, a Bortezomib Accord terápiás ciklus

1. napján, 1 órás intravénás infúzióban adják a Bortezomib Accord injekció után.

Ez a kombinált kezelés 8 ciklusig alkalmazható, olyan hosszan ameddig a betegnél progresszió nem lép fel, illetve ameddig a kezelést a beteg tolerálja. A komplett választ elérő betegek legalább két ciklussal folytathatják a kezelést a komplett válasz első megerősítését követően, akkor is, ha így a kezelés 8 ciklusnál többet tesz szükségessé. Olyan betegek, akiknél a paraprotein szintek 8 ciklust követően csökkennek, szintén folytathatják ezt a kezelést olyan hosszan, ameddig az tolerálható és ameddig a válaszkészség fennáll. A pegilált liposzomális doxorubicinra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő Alkalmazási előírásban. Kombináció dexametazonnal A Bortezomib Accord beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, az ajánlott adagja 2 1,3 mg/testfelület m hetente két alkalommal, két héten át, egy 21 napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és

1. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A Bortezomib Accord egymást

követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. A dexametazont 20 mg-os adagban szájon át, a Bortezomib Accord terápiás ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9.,

1. és 12. napján adják.

Ennek a kombinált kezelésnek 4 kezelési ciklusát követően terápiás választ vagy a betegség stabil állapotát elérő betegek kezelése tovább folytatható ennek a kombinációnak legfeljebb 4 további kezelési ciklusával. A dexametazonra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő Alkalmazási előírásban. A dózis módosítása kombinált kezelés esetén, a progresszív myeloma multiplexben szenvedő betegeknél Kombinált kezelés esetén a Bortezomib Accord dózisának módosítása a monoterápia esetén fent leírt dózismódosítási ajánlásokat kell kövesse. Adagolás a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejttranszplantációra nem alkalmas betegeknél Melfalánnal és prednizonnal kombinált kezelés A Bortezomib Accord-ot intravénás vagy subcutan injekció formájában orális melfalánnal és orális prednizonnal kombinációban alkalmazzák, amint azt a 2. táblázat mutatja. Kezelési ciklusként 6 hetes időszakot határoztak meg. Az 1-4. ciklusban a Bortezomib Accord-ot hetente kétszer alkalmazzák az 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. és 32. napon. Az 5-9. ciklusban a Bortezomib Accord-ot hetente egyszer alkalmazzák az 1., 8., 22. és 29. napon. A Bortezomib Accord egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. A melfalánt és a prednizont is szájon át kell adni minden Bortezomib Accord kezelési ciklus első hetének 1., 2., 3. és 4. napján. Ezzel a kombinált kezeléssel kilenc kezelési ciklust alkalmaznak.

1. táblázat: A Bortezomib Accord ajánlott adagolása melfalánnal és prednizonnal kombinációban

Bortezomib Accord hetente kétszer (1-4. ciklus)

Hét 1. 2. 3. 4. 5. 6.

1. -- -- 4. 8. nap 11. kezelés 22. 25. 29. 32. kezelés

Bz 2 nap nap nap i nap nap nap nap i szünet (1,3 mg/m ) szünet

1. 2. 3. 4. -- -- kezelés -- -- -- -- kezelés

2 m (9 mg/m ) nap nap nap nap i i szünet 2 p (60 mg/m ) szünet

Bortezomib Accord hetente egyszer (5-9. ciklus)

Hét 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Bz 1. -- -- -- 8. nap kezelési 22. nap 29. nap kezelés 2) (1,3 mg/m nap szünet i szünet

1. 2. 3. 4. -- kezelés -- -- kezelés

2 m (9 mg/m ) nap nap nap nap i i szünet 2 p (60 mg/m ) szünet Bz = Bortezomib Accord; m = melfalán, p = prednizon Adagmódosítások a kezelés alatt és a kezelés újrakezdése melfalánnal és prednizonnal kombinált terápia esetén Egy új terápiás ciklus megkezdése előtt: 9

• a vérlemezkeszám legyen ≥70 × 10 /l és az abszolút neutrofilszám (absolute neutrophil count

9

• ANC) legyen ≥1,0 × 10 /l,
• a nem-hematológiai toxicitások mérséklődjenek 1-es fokozatúra vagy a kiindulási értékre.

1. táblázat: Adagolás módosítások a későbbi ciklusokban melfalánnal és prednizonnal kombinált

Bortezomib Accord terápia esetén

Toxicitás Adagolás módosítás vagy -késleltetés

Hematológiai toxicitás egy ciklus során

• Ha tartós, 4-es fokozatú neutropeniát, A melfalán adagjának 25%-os csökkentése

thrombocytopeniát, vagy vérzéses megfontolandó a következő ciklusban. thrombocytopeniát tapasztalnak az előző ciklusban

9

• Ha a vérlemezkeszám 30 × 10 /l vagy A Bortezomib Accord-ot nem szabad adagolni.

9 az ANC 0,75 × 10 /l a Bortezomib Accord adásának napján (kivéve az

1. napon)

• Ha egy ciklusban több Bortezomib A Bortezomib Accord adagot egy dózisszinttel

2 2 Accord adagot nem adnak be (a hetente csökkenteni kell (1,3 mg/m -ről 1 mg/m -re 2 2 kétszeri alkalmazás során 3 adagot vagy 1 mg/m -ről 0,7 mg/m -re). vagy a hetente egyszeri alkalmazás során 2 adagot) 3-as vagy magasabb fokozatú, nem-hematológiai A Bortezomib Accord-terápiát addig fel kell toxicitások függeszteni, amíg a toxicitás tünetei 1-es fokozatúra vagy a kiindulási értékre mérséklődnek. Majd a Bortezomib Accord újra 2 kezdhető eggyel csökkentett (1,3 mg/m -ről 2 2 2 1 mg/m -re vagy 1 mg/m -ről 0,7 mg/m -re) dózisszinten. A bortezomibbal összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia esetén fel kell függeszteni és/vagy módosítani kell a Bortezomib Accord adagolását az 1. táblázatban leírtak szerint. A melfalánnal és prednizonnal kapcsolatos további információért olvassa el a megfelelő alkalmazási előírást. Adagolás a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejttranszplantációra alkalmas betegeknél (indukciós kezelés) Kombinált terápia dexametazonnal 2 A Bortezomib Accord beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik 1,3 mg/testfelület m ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és a 11. napján. Ez a háromhetes időszak egy kezelési ciklus. A Bortezomib Accord egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

A dexametazont a Bortezomib Accord kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11. napján alkalmazzák szájon át, 40 mg-os dózisban. Ezzel a kombinált kezeléssel négy kezelési ciklust alkalmaznak. Kombinált terápia talidomiddal és dexametazonnal 2 A Bortezomib Accord beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik 1,3 mg/testfelület m ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, egy 28 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és a 11. napján. Ez a négyhetes időszak egy kezelési ciklus. A Bortezomib Accord egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. A dexametazont szájon át, 40 mg-os dózisban a Bortezomib Accord kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9.,

1. és 11. napján alkalmazzák.

A talidomidot szájon át, napi 50 mg-os dózisban alkalmazzák az 1–14. napon, és ha a beteg jól tolerálja, a dózist a 15–28. napon 100 mg-ra emelik, majd a második kezelési ciklustól tovább növelhetik napi 200 mg-ra (lásd 4. táblázat). Ezzel a kombinált kezeléssel négy kezelési ciklust alkalmaznak. Javasolt, hogy a legalább részleges remissziót mutató betegek további 2 kezelési ciklust kapjanak.

1. táblázat: Adagolás a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus

őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknél

Bz+ Dx 1-4. ciklus

Hét 1 2 3

2) Bz (1,3 mg/m 1., 4. nap 8., 11. nap kezelési szünet Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. nap 8., 9., 10., 11. nap -

Bz+T+Dx 1. ciklus

Hét 1 2 3 4

2) Bz (1,3 mg/m 1., 4. nap 8., 11. nap kezelési kezelési szünet szünet T 50 mg naponta naponta - a T 100 mg - - naponta naponta Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. nap 8., 9., 10., 11. nap - -

b

2-4. ciklus

2) Bz (1,3 mg/m 1., 4. nap 8., 11. nap kezelési kezelési szünet szünet a T 200 mg naponta naponta naponta naponta Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. nap 8., 9., 10., 11. nap - - Bz= Bortezomib Accord; Dx=dexametazon; T=talidomid a Amennyiben a talidomid 50 mg-os dózisát tolerálták, a dózist az első ciklus harmadik hetétől 100 mg-ra, illetve, ha a 100 mg-os dózisát tolerálták, ezt a második ciklustól 200 mg-ra emelték. b 6 ciklusig adható olyan betegeknek, akik legalább részleges remissziót értek el a 4. ciklust követően. Adagmódosítások a transzplantációra alkalmas betegeknél A Bortezomib Accord adagmódosításai esetén a monoterápiára vonatkozó dózismódosítási ajánlásokat kell követni. Továbbá, amikor a Bortezomib Accord-ot együtt adják más kemoterápiás gyógyszerekkel, toxicitás esetén ezen gyógyszerek alkalmazási előírásai ajánlásainak megfelelően meg kell fontolni az adagjaik megfelelő csökkentését is. Adagolás a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél Rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált kezelés (BzR-CAP) A Bortezomib Accord beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, az ajánlott adagja 2 1,3 mg/testfelület m hetente két alkalommal, két héten át, az 1., 4., 8. és 11. napján, amit a 12-21. napokon egy 10 napos pihenési időszak követ. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. Hat bortezomib ciklus javasolt, bár azoknak a betegeknek, akiknél az első dokumentált válaszreakció a 6. ciklusban jelentkezik, két további bortezomib ciklus adható. A Bortezomib Accord egymást követő dózisai között legalább 72 órának el kell telnie.

Minden egyes bortezomib 3 hetes terápiás ciklus 1. napján az alábbi gyógyszerek kerülnek beadásra, 2 2 2 intravénás infúzióként: rituximab 375 mg/m , ciklofoszfamid 750 mg/m és doxorubicin 50 mg/m . 2 Minden egyes bortezomib 3 hetes terápiás ciklus 1., 2., 3., 4. és 5. napján 100 mg/m prednizon kerül beadásra, szájon át. Dózismódosítás a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelése alatt Egy új kezelési ciklus elkezdése előtt:

• A thrombocytaszám ≥ 100 000 sejt/μl és az abszolút neutrophilszám (ANC) ≥ 1500 sejt/μl kell

legyen.

• A thrombocytaszám ≥ 75 000 sejt/μl kell legyen csontvelő-infiltráció vagy lienalis sequestratio

esetén

• Hemoglobin ≥ 8 g/dl
• A nem hematológiai toxicitásoknak 1. fokozatúra vagy a kezelés előtti szintűre kell enyhülniük.

A bortezomib-kezelést bármilyen legalább 3. fokozatú, a bortezomibbel összefüggő nem hematológiai toxicitás (kivéve neuropathia) vagy legalább 3. fokozatú hematológiai toxicitás esetén abba kell hagyni (lásd még 4.4 pont). A dózismódosítást lásd alább, az 5. táblázatban. Hematológiai toxicitás esetén, a helyi, standard gyakorlat szerint granulocyta kolónia stimuláló faktorok adhatók. A kezelési ciklus ismételt késedelmes alkalmazása esetén meg kell fontolni a granulocyta kolónia stimuláló faktorok profilaktikus adását. A thrombocytopenia kezelésére thrombocyta transzfúzió adása mérlegelendő, amikor arra klinikailag szükség van.

1. táblázat: Dózismódosítás a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek

kezelése alatt

Toxicitás Az adagolás módosítása vagy késleltetése

Hematológiai toxicitás

• ≥ 3. fokozatú neutropenia lázzal, több mint A Bortezomib Accord-kezelést legfeljebb

7 napig tartó, 4. fokozatú neutropenia, a 2 hétig szüneteltetni kell, amíg a beteg abszolút thrombocytaszám < 10 000 sejt/μl. neutrophilszáma ≥ 750 sejt/μl, és a thrombocytaszáma ≥ 25 000 sejt/μl.

• Ha a Bortezomib Accord kihagyása után a

toxicitás a fent meghatározott módon nem szűnik meg, akkor a Bortezomib Accord adását abba kell hagyni.

• Ha a toxicitás megszűnik, azaz a beteg

abszolút neutrophilszáma ≥ 750 sejt/μl, és a thrombocytaszáma ≥ 25 000 sejt/μl, akkor a Bortezomib Accord adása egy dózisszinttel 2 csökkentett adagban (1,3 mg/m -ről 2 2 2 1 mg/m -re vagy 1 mg/m -ről 0,7 mg/m -re) újra elkezdhető.

• Ha a Bortezomib Accord akkor a Bortezomib Accord-kezelést ki kell

adagolásának napján (minden ciklus 1. napját hagyni. kivéve) a thrombocytaszám < 25 000 sejt/μl vagy az abszolút neutrophilszám < 750 sejt/μl,

A Bortezomib Accord-dal összefüggőnek ítélt, A Bortezomib Accord-kezelést ki kell hagyni, ≥ 3 fokozatú nem hematológiai toxicitások amíg a toxicitási tünetek 2. fokozatúra vagy még jobbra nem enyhülnek. Ezután a Bortezomib Accord adása egy dózisszinttel csökkentett 2 2 adagban (1,3 mg/m -ről 1 mg/m -re vagy 2 2 1 mg/m -ről 0,7 mg/m -re) újra elkezdhető. A bortezomibbal összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia esetén a Bortezomib Accord-ot az 1. táblázatban ismertetett módon ki kell hagyni vagy a dózisát módosítani kell. Emellett, amikor a bortezomibot más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban adják, toxicitási események esetén ezen gyógyszerek dózisainak a saját Alkalmazási előírásukban szereplő ajánlások szerinti, megfelelő csökkentése mérlegelendő. Különleges betegcsoportok Idősek Nincs arra utaló adat, hogy 65 évesnél idősebb, myeloma multiplexben vagy köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeken történő alkalmazáskor szükség lenne a dózis módosítására. Nincsenek vizsgálatok idős, myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, nagy dózisú kemoterápia mellett haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknek adott bortezomibbal. Következésképpen erre a betegcsoportra vonatkozó adagolási ajánlás nem adható. Korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban bortezomib expozícióban a 65-74 éves korcsoport, illetve a ≥ 75 éves betegek 42,9%-a, illetve 10,4%a részesült. A ≥ 75 éves betegek kevésbé tolerálták a BzR-CAP és a R-CHOP kezelési rendeket (lásd 4.8 pont). Májkárosodás Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeket a javasolt adaggal kell kezelni, az adag módosítása nem szükséges. A közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a 2 Bortezomib Accord-ot az első kezelési ciklusban injekciónként 0,7 mg/m -re csökkentett adagban kell 2 alkalmazni, majd a beteg tolerabilitása függvényében megfontolható az adag 1,0 mg/m -re emelése 2 vagy a dózis további, 0,5 mg/m -re történő csökkentése (lásd 6. táblázat, és 4.4 és 5.2 pont).

1. táblázat: A Bortezomib Accord kezdő adagjának ajánlott módosítása májkárosodásban szenvedő

betegeknél

A Bilirubinszint SGOT- (AST-) A kezdő adag módosítása

májkárosodás szintek

mértéke*

≤1,0 × ULN >ULN Nem szükséges Egyhe fokú >1,0 ×−1,5 × ULN Bármilyen Nem szükséges Közepesen >1,5 ×−3 × ULN Bármilyen Az első terápiás ciklusban csökkentse súlyos fokú a Bortezomib Accord adagot 0,7 2 Súlyos fokú >3 × ULN Bármilyen mg/m -re. A további ciklusokban a beteg tolerabilitásának függvényében 2 mérlegelje az adag 1,0 mg/m -re történő emelését vagy a dózis 2 0,5 mg/m -re történő további csökkentését. Rövidítések: SGOT=szérum glutamát-oxálacetát transzamináz; AST= aszpartát aminotranszferáz; ULN=a normál érték felső határa. * A májkárosodás mértékét (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) a NCI Organ Dysfunction Working Group májkárosodásra vonatkozó ajánlása alapján állapították meg.

Vesekárosodás A bortezomib farmakokinetikája nem módosul enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő 2 betegeknél (kreatinin-clearance [CrCl] >20 ml/min/1,73 m ), ezért adagmódosítás ilyen betegeknél nem szükséges. Nem ismert, hogy a bortezomib farmakokinetikája módosul-e súlyos 2 vesekárosodásban szenvedő, nem dializált betegeknél (CrCl 20 ml/min/1,73 m ). Mivel a dialízis csökkentheti a bortezomib koncentrációját, a Bortezomib Accord-ot a dialízis kezelés után kell alkalmazni (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A bortezomib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.1 és 5.2 pont). A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja A Bortezomib Accord 1 mg por oldatos injekcióhoz kizárólag intravénás alkalmazásra való. A Bortezomib Accord 3,5 mg por oldatos injekcióhoz intravénás vagy subcutan alkalmazásra való. A Bortezomib Accord-ot más módokon nem szabad beadni. Az intrathecalis alkalmazás halált okozott. Intravénás injekció A Bortezomib Accord-ot 3-5 másodperc alatt, perifériás vagy centrális intravénás kanülön keresztül, intravénás bólusz injekció formájában kell beadni, melyet egy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciós öblítés követ. A Bortezomib Accord egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. Subcutan injekció A Bortezomib Accord-ot subcutan a comb (jobb vagy bal) vagy a has (jobb vagy bal oldali) területébe adják. Az oldatot subcutan 45-90°-os szögben kell beadni. Az injekció beadási helyét váltogatni kell az egymást követő injekcióknál. Amennyiben a Bortezomib Accord subcutan injekció beadását követően helyi reakció alakul ki az injekció beadási helyén, akkor kevésbé koncentrált Bortezomib Accord oldat adható subcutan (Bortezomib Accord 3,5 mg-ot kell feloldani 1 mg/ml-re a 2,5 mg/ml helyett) vagy ajánlott az intravénás injekcióra váltás. Amikor a Bortezomib Accord más gyógyszerekkel kombinációban kerül alkalmazásra, olvassa el ezeknek a készítményeknek az Alkalmazási előírásában az alkalmazásra vonatkozó utasításokat.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, a bórral vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A tüdő akut, diffúz, infiltratív betegsége, illetve pericardium-betegség. Amikor a Bortezomib Accord-ot más gyógyszerekkel kombináltan adják, a további ellenjavallatokat lásd e gyógyszerek alkalmazási előírásában.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Amikor a Bortezomib Accordot más gyógyszerekkel kombináltan adják, ezen további gyógyszerek alkalmazási előírásában található különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések megfontolandók a Bortezomib Accord kezelés megkezdése előtt. A talidomid alkalmazása során különös figyelmet kell fordítani a terhességi tesztre és fogamzásgátlási intézkedések szükségesek (lásd 4.6 pont).

Intrathecalis alkalmazás A bortezomib véletlen intrathecalis alkalmazása halálos kimenetelű eseteket eredményezett. A Bortezomib Accord 1 mg por oldatos injekcióhoz kizárólag intravénás alkalmazásra való, míg a Bortezomib Accord 3,5 mg por oldatos infúzióhoz intravénásan vagy subcutan alkalmazható. A Bortezomib Accord-ot tilos intrathecalisan adni. Gastrointestinalis toxicitás A gastrointestinalis toxicitás, beleértve a hányingert, hasmenést, hányást és székrekedést, nagyon gyakori a bortezomib-kezelés során. Ileusos eseteket nem gyakran jelentettek (lásd 4.8 pont). Azokat a betegeket, akiknek székrekedésük van, fokozott megfigyelés alatt kell tartani. Hematológiai toxicitás A bortezomib-kezelés igen gyakran jár hematológiai toxicitással (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia). A bortezomibbal kezelt, relapszusban lévő myeloma multiplexes betegekkel és a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban bortezomibbal (BzR-CAP) kezelt, korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban az egyik leggyakoribb hematológiai toxicitás az átmeneti thrombocytopenia volt. A thrombocytaszám a legalacsonyabb minden egyes Bortezomib Accord-kezelési ciklus 11. napján volt, és a következő ciklusra típusosan visszatért a kiindulási szintre. Nem volt jele kumulálódó thrombocytopeniának. A mért, átlagos legalacsonyabb thrombocytaszám körülbelül a kiindulási érték 40%-a volt a monoterápiával végzett myeloma multiplex vizsgálatokban, és 50%-a volt a köpenysejtes lymphoma vizsgálatban. Előrehaladott myelomában szenvedő betegeknél a thrombocytopenia súlyossága összefüggésben állt a kezelés előtti thrombocytaszámmal: a kezelés előtti <75 000/l thrombocytaszám esetén 21 beteg 90%-ánál a vizsgálat során 25 000/l-es thrombocytaszámot mértek, beleértve a betegek 14%-át, ahol a thrombocytaszám <10 000/l volt. Ezzel ellentétben, amikor a kezelés előtti thrombocytaszám >75 000/l volt a 309 beteg mindössze 14%-nál mértek 25 000/l-es értéket a vizsgálat során. A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002-vizsgálat) magasabb volt a ≥ 3. fokozatú thrombocytopenia előfordulási gyakorisága (56,7% versus 5,8%) a bortezomib terápiás csoportban (BzR-CAP), mint a Bortezomib Accord-dal nem kezelt csoportban (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon [R-CHOP]). A két terápiás csoport az összes fokozatú vérzéses esemény (6,3% a BzR-CAP-csoportban és 5,0% az R-CHOP-csoportban), valamint a 3. és magasabb fokozatú vérzéses esemény (BzR-CAP: 4 beteg [1,7%]; R-CHOP: 3 beteg [1,2%]) teljes előfordulási gyakorisága tekintetében hasonló volt. A BzR-CAP-csoportban a betegek 22,5%-a kapott thrombocyta transzfúziót, szemben az R-CHOP-csoport betegeinek 2,9%-ával. A bortezomib-kezeléssel összefüggésben gastrointestinalis és intracerebralis vérzésről számoltak be. Ezért a thrombocytaszámot minden egyes bortezomib dózist megelőzően monitorozni kell. A bortezomibterápiát fel kell függeszteni, ha a thrombocytaszám <25 000/l, vagy melfalánnal és prednizonnal történő kombináció esetén a thrombocytaszám ≤30 000/µl (lásd 4.2 pont). A terápiás előny/kockázat alapos mérlegelése szükséges különösképpen közepes fokú és súlyos thrombocytopenia, valamint vérzési kockázat esetén. A bortezomibterápia folyamán gyakran el kell végezni a teljes vérkép (complete blood counts: CBC) és minőségi vérkép ellenőrzését, beleértve a thrombocytaszámot is. Thrombocyta transzfúzió adása mérlegelendő, amikor arra klinikailag szükség van (lásd 4.2 pont). A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél a ciklusok között reverzíbilis tranziens neutropeniát észleltek, a kumulatív neutropeniára utaló bizonyíték nélkül. A neutrofilszám a legalacsonyabb minden egyes bortezomib-kezelési ciklus 11. napján volt, és a következő ciklusra típusosan visszatért a kiindulási szintre. A LYM-3002-vizsgálatban kolónia stimuláló faktor szupportív kezelést adtak a BzR-CAP-karon lévő betegek 78%-ának, és a R-CHOP-karon lévő betegek 61%-ának. Mivel a neutropeniás betegeknél emelkedett a fertőzések kockázata, monitorozni kell náluk a fertőzés okozta panaszokat és tüneteket, és azonnal kezelni kell azt. Hematológiai toxicitás esetén, a helyi, standard gyakorlat szerint granulocyta kolónia stimuláló faktorok adhatók. A

kezelési ciklus ismételt késedelmes alkalmazása esetén meg kell fontolni a granulocyta kolónia stimuláló faktorok profilaktikus adását (lásd 4.2 pont). Herpes zoster vírus reaktiváció A bortezomibbal kezelt betegek esetében javasolt az antivirális profilaxis. A III. fázisú vizsgálatban a korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a herpes zoster reaktiváció összes előfordulása gyakoribb volt a bortezomib+melfalán+prednizon kezelt betegek körében, mint a melfalán+prednizon kezeltek között (sorrendben 14% versus 4%). A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002-vizsgálat) a herpes zoster fertőzés előfordulási gyakorisága 6,7% volt a BzR-CAP-karon, és 1,2% volt a R-CHOP-karon (lásd 4.8 pont). Hepatitis B vírus (HBV) reaktiválódás és fertőzés Amikor rituximabot alkalmaznak a bortezomibbal kombinációban, akkor a kezelés elkezdése előtt a HBV fertőzés által veszélyeztetett betegeknél mindig HBV-szűrést kell végezni. A hepatitis B hordozóknál és azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hepatitis B fertőzés szerepel, a rituximabbal kombinált bortezomib-kezelés ideje alatt és azt követően szorosan monitorozni kell az aktív HBV-fertőzés klinikai és laboratóriumi tüneteit. Vírusellenes szerekkel végzett profilaxis mérlegelendő. További információkért olvassa el a rituximab Alkalmazási előírását. Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) Bortezomibbal kezelt betegnél a John Cunningham (JC) vírus fertőzéssel nem tisztázott ok-okozati összefüggésben álló, progresszív multifokális leukoencephalopathiához és halálhoz vezető, nagyon ritka eseteket jelentettek. A betegek, akiknél progresszív multifokális leukoencephalopathiát diagnosztizáltak, korábban vagy egyidejűleg immunszupresszív kezelésben részesültek. A progresszív multifokális leukoencephalopathia eseteinek többségét az első bortezomib adagot követő 12 hónapon belül diagnosztizálták. A betegeknél a központi idegrendszeri eltérések differenciál diagnózisának részeként rendszeres időközönként ellenőrizni kell a progresszív multifokális leukoencephalopathiára utaló minden új vagy súlyosbodó neurológiai panaszt vagy tünetet. A PML diagnózisának gyanúja esetén a beteget progresszív multifokális leukoencephalopathiával foglalkozó szakorvoshoz kell irányítani, és a PML diagnózis megállapítására alkalmas vizsgálati eljárásokat kell kezdeményezni. A progresszív multifokális leukoencephalopathia diagnózisának igazolása esetén a bortezomib-kezelést abba kell hagyni. Perifériás neuropathia A bortezomib-kezeléssel összefüggésben nagyon gyakori a perifériás neuropathia kialakulása, amely többnyire szenzoros típusú. Azonban jelentettek súlyos motoros neuropathiás eseteket szenzoros, perifériás neuropathiával vagy anélkül. A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága emelkedik a kezelés kezdetén, és az 5. ciklus során éri el maximumát. A neuropathia olyan tüneteit, mint az égő érzés, hyperesthesia, hypaesthesia, paraesthesia, dyscomfort érzése, neuropathiás fájdalom vagy gyengeség, ajánlott különös figyelemmel kísérni. A bortezomib intravénás és subcutan alkalmazását összehasonlító III. fázisú vizsgálatban a  2-es súlyossági fokú perifériás neuropathia események előfordulási gyakorisága 24% volt a subcutan és 41% az intravénásan alkalmazott csoportban (p = 0,0124). A perifériás neuropathia  3-as súlyossági foka fordult elő a subcutan csoport 6%-ánál míg az intravénás injekcióval kezelt csoport 16%-ánál (p = 0,0264). Az intravénásan alkalmazott bortezomibbal összefüggő perifériás neuropathia összes súlyossági fokának előfordulási gyakorisága az intravénás adagolás korábbi vizsgálataiban alacsonyabb volt mint az MMY-3021 vizsgálatban. Azon betegeknél, akiken perifériás neuropathia alakult ki vagy meglévő neuropathiájuk rosszabbodott, neurológiai vizsgálatot kell végezni, és szükség lehet a bortezomib adag vagy az adagolási rend megváltoztatására vagy a subcutan alkalmazási módra váltásra (lásd 4.2 pont). A neuropathiát szupportív és egyéb terápiával kezelték. Bortezomibbal kombinált, ismerten neuropathiával járó gyógyszerekkel (pl. talidomid) kezelt betegeknél a kezeléssel összefüggő neuropathia tüneteinek neurológia vizsgálattal egybekötött korai és

rendszeres monitorozása mérlegelendő, valamint szükség szerint meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés megszakítását. A perifériás neuropathián túlmenően az autonom idegrendszerre kiterjedő, vegetativ neuropathia jelei is megmutatkozhatnak egyes mellékhatásokban, ilyen például a posturális hypotensio és a súlyos, ileusszal járó constipatio. A vegetativ neuropathiára és annak a nemkívánatos hatásokhoz való hozzájárulására vonatkozóan kevés a rendelkezésre álló adat. Görcsrohamok Nem gyakori esetekben jelentettek görcsrohamokat olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében nem szerepelt görcsroham illetve epilepszia. A görcsroham bármilyen kockázatával rendelkező betegeknél fokozott odafigyelés szükséges. Hypotensio Bortezomib-kezelés kapcsán gyakran lép fel orthostaticus/posturalis hypotensio. A legtöbb mellékhatás enyhe vagy középsúlyos, és a kezelés során bármikor kialakulhat. Azoknál a betegeknél, akiknél bortezomib (intravénásan alkalmazott) kezelés során orthostaticus hypotensio alakult ki, a bortezomib-kezelés előtt nem volt jele az orthostaticus hypotensiónak. A betegek többségénél az orthostaticus hypotensiót kezelni kellett. Az orthostaticus hypotensióban szenvedő betegek kis hányadánál ájulás is előfordult. Az orthostaticus/posturalis hypotensio nem közvetlenül a bortezomib bólusz infúzió beadásakor jelentkezik. Az esemény hatásmechanizmusa ismeretlen, bár legalábbis részben vegetativ neuropathiás hatásnak tulajdonítható. A vegetativ neuropathia összefüggésbe hozható a bortezomib-kezeléssel vagy a bortezomib súlyosbíthatja az olyan társbetegségeket, mint pl. neuropathia diabetica vagy amyloid neuropathia. Óvatosan kell eljárni olyan betegek kezelésekor, akiken korábban ájulásos tünetek jelentkeztek, és ismerten hypotensiót okozó gyógyszeres kezelésben részesülnek, vagy akik dehidratálódtak az ismétlődő hányás vagy hasmenés miatt. Az orthostatikus/posturalis hypotensio kezelése kiterjedhet a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek adagjának megváltoztatására, rehidrációra, valamint mineralokortikoidok és/vagy szimpatomimetikumok alkalmazására. A beteg figyelmét fel kell hívni, hogy forduljon orvoshoz szédülés, ájulásérzés vagy ájulás esetén. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) Bortezomibot kapó betegek körében PRES eseteket jelentettek. A PRES egy ritka, gyakran reverzíbilis, gyorsan kialakuló neurológiai állapot, ami jelentkezhet görcsroham, hypertensio, fejfájás, letargia, zavartság, vakság valamint egyéb látási és neurológiai tünetek formájában. Agyi képalkotó eljárásokat, elsősorban mágneses rezonancia vizsgálatot (Magnetic Resonance Imaging, MRI) alkalmaznak a diagnózis megerősítésére. Azoknál a betegeknél, akiknél PRES jelentkezik, a bortezomib-kezelést abba kell hagyni. Szívelégtelenség Pangásos szívelégtelenség akut kialakulását vagy súlyosbodását és/vagy a balkamrai ejekciós frakció csökkenésének új megjelenését jelentették bortezomib-kezelés során. A folyadékretenció prediszponáló tényező lehet a szívelégtelenség jeleinek és tüneteinek kialakulásában. Szívbetegség kockázata esetén vagy fennálló szívbetegségben a beteg fokozott ellenőrzése szükséges. Electrocardiogram vizsgálatok Klinikai vizsgálatok során, izolált esetekben a QT-intervallum megnyúlását észlelték, az okozati összefüggés nem tisztázott. Tüdőbetegségek Bortezomib-kezelésben részesülő betegeknél ritkán ismeretlen eredetű akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségről, mint pneumonitis, interstitiális pneumonia, tüdő-beszűrődés és akut respiratorikus distress szindrómáról (ARDS) számoltak be (lásd 4.8 pont). Néhány eset fatális kimenetelű volt. A kezelést megelőzően mellkas-röntgen felvétel elkészítése ajánlott, ami a kezelés utáni esetleges tüdőelváltozások esetén a kiindulási állapot dokumentációjaként is szolgálhat.

Újonnan jelentkező vagy rosszabbodó pulmonális tünetek (pl. köhögés, dyspnoe) esetén a diagnosztikus értékelést azonnal el kell végezni, és a betegeket ennek megfelelően kezelni. A bortezomib-kezelés folytatása előtt az előny/kockázat arányt mérlegelni kell. 2 Egy klinikai vizsgálatban (2 közül) 2 beteg, akik nagy dózisú (2 g/m naponta) citarabint kaptak folyamatos infúzióban 24 órán keresztül, daunorubicinnel és bortezomibbel együtt, akut myeloid leukemia relapszusa miatt, a kezelés elején ARDS-ben elhalálozott, és a vizsgálatot leállították. Ezért 2 ez a specifikus kezelési séma, a folyamatos, 24 órán keresztüli infúzióban, nagy dózisú (2 g/m naponta) citarabinnal történő egyidejű alkalmazás nem ajánlott. Vesekárosodás Gyakoriak a vese szövődmények myeloma multiplexben szenvedő betegeken. Vesekárosodásban szenvedő betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.2 és 5.2 pont). Májkárosodás A bortezomibot a máj enzimei metabolizálják. A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek bortezomib-expozíciója emelkedett. Ezeket a betegeket a bortezomib csökkentett adagjaival kell kezelni és toxicitás szoros monitorozása mellett (lásd 4.2 és 5.2 pont). Hepatikus reakciók Ritkán májelégtelenségről számoltak be olyan betegek esetén, akiket egyidejűleg bortezomibbal és kísérő gyógyszerekkel kezeltek és súlyos társbetegségeik voltak. Egyes esetekben a májenzimek emelkedését, hyperbilirubinaemiát és hepatitist jelentettek. Ezek az elváltozások a bortezomib-kezelés abbahagyását követően reverzibilisek lehetnek (lásd 4.8 pont). Tumor lysis szindróma Mivel a bortezomib citotoxikus vegyület, és a malignus plazmasejtek és köpenysejtes lymphomasejtek gyors pusztulását okozhatja, a kezelés szövődményeként tumor lysis szindróma alakulhat ki. A tumor lysis szindróma kockázata nagyobb azoknál a betegeknél, akiknek tumor tömege magas a kezelést megelőzően. Az ilyen betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani és különös gondossággal kezelni. Gyógyszerek együttadása Fokozott megfigyelés alatt kell tartani a beteget, amennyiben a bortezomibot erős CYP3A4 gátlókkal együtt kapja. Óvatosan kell eljárni bortezomib és CYP3A4 vagy CYP2C19 szubsztrátok együttes adagolásakor (lásd 4.5 pont). Orális antidiabetikumokat szedő betegeknél meg kell győződni arról, hogy a betegeknek normális a májfunkciójuk, és kezelésükkor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.5 pont). Feltehetően immunkomplex-függő reakciók Nem gyakran jelentettek potenciálisan immunkomplex-függő reakciókat, mint a szérumbetegség típusú reakciók, kiütéssel járó polyarthritis, proliferativ glomerulonephritis. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén a bortezomib-kezelést meg kell szakítani.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a bortezomib gyenge gátlója az alábbi citokróm P450 (CYP) izoenzimeknek: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4. Mivel a CYP2D6 csak kismértékben (7%) vesz részt a bortezomib metabolizációjában, a CYP2D6 gyengén metabolizáló fenotípusa várhatóan nem befolyásolja lényegesen a bortezomib teljes diszpozícióját. Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján értékelve a ketokonazol, egy erős CYP3A4-gátló hatását az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, tizenkét beteg adatai alapján azt találták, hogy az átlag bortezomib AUC 35%-kal emelkedett (CI90% [1,032 – 1,772]). Így azokat a betegeket, akiket bortezomibbal és erős CYP3A4-gátlókkal (pl. ketokonazol, ritonavir) egyidejűleg kezelnek, gondosan kell ellenőrizni.

Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján, az omeprazol, egy erős CYP219-gátló hatását értékelve az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, tizenhét beteg adatai alapján nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást. Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján, értékelve a rifampicin, egy erős CYP3A4-induktor hatását az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, az átlag bortezomib AUC 45%-os csökkenését találták 6 beteg adatai alapján. Ezért a bortezomib egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál és orbáncfű) nem ajánlott, mivel a hatásosság csökkenhet. Ugyanazon gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban értékelve a dexametazon, egy gyengébb CYP3A4-induktor hatását a bortezomib farmakokinetikájára (intravénásan alkalmazott), 7 beteg adatai alapján nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást. A melfalán-prednizon kombináció bortezomib farmakokinetikájára (intravénásan alkalmazott) gyakorolt hatását értékelő gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat a bortezomib átlag AUC 17%-os emelkedését mutatta 21 beteg adatai alapján. Ezt nem tekintik klinikailag jelentősnek. A klinikai vizsgálatok során hypoglykaemiáról nem gyakran és hyperglykaemiáról gyakran számoltak be az orális antidiabetikumot szedő cukorbetegeknél. Orális antidiabetikumot szedő betegeknél a bortezomib terápia során szükség lehet a vércukorszint gondos ellenőrzésére és az antidiabetikus gyógyszerelés módosítására.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A bortezomib genotoxikus potenciálja miatt (lásd 5.3 pont) a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, és kerülniük kell a teherbeesést a Bortezomib Accord-kezelés alatt, és a kezelés befejezését követő 8 hónapban. A férfi betegeknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, és azt kell nekik javasolni, hogy kerüljék a gyermeknemzést, amíg Bortezomib Accord-ot kapnak, valamint a kezelés befejezését követő 5 hónapban (lásd 5.3 pont). Terhesség A bortezomib terhesség alatti alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. A bortezomib esetleges magzatkárosító hatása még nem kellően tisztázott. Nem klinikai vizsgálatokban a bortezomib nem volt hatással patkányok és nyulak embrionális/foetalis fejlődésére az anyaállat által tolerált maximális dózisokban sem. Nem végeztek állatkísérleteket a bortezomibnak a parturitióra és a postnatalis fejlődésre kifejtett hatásainak megállapítására (lásd 5.3 pont). A bortezomib alkalmazása nem javallt terhesség alatt kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a bortezomib-kezelést. Amennyiben terhesség idején alkalmazzák a bortezomibot, vagy a gyógyszeres kezelés során a beteg teherbe esik, a beteget figyelmeztetni kell a potenciális magzatkárosító hatásra. A talidomid az emberre nézve ismerten teratogén hatású hatóanyag, amely súlyos és életveszélyes születési rendellenességeket okoz. A talidomid ellenjavallt terhesség alatt valamint fogamzóképes nők esetén, kivéve, ha teljesülnek a talidomid terhesség megelőző program feltételei. A bortezomibbal kombinált talidomid-kezelést kapó betegeknek részt kell venniük a talidomid terhesség megelőző programjában. További információért olvassa el a talidomid alkalmazási előírását. Szoptatás Nem ismert, hogy a bortezomib kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel az anyatejjel szoptatott csecsemők esetében nem zárható ki a bortezomibbal összefüggésbe hozható súlyos mellékhatások kialakulása, a bortezomib-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység

Fertilitási vizsgálatokat nem végeztek a bortezomibbal (lásd 5.3 pont). A bortezomib genotoxikus potenciálja miatt (lásd 5.3 pont) a férfi betegek a hímivarsejtek konzerválásával kapcsolatban, a fogamzóképes nők pedig a petesejtek lefagyasztásával kapcsolatban kérjenek felvilágosítást a kezelés megkezdése előtt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A bortezomib közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A bortezomib nagyon gyakran fáradtságot, gyakran szédülést, nem gyakran syncopét és gyakran orthostaticus/posturalis hypotensiót vagy homályos látást okozhat. Ezért a betegeknek óvatosnak kell lenniük gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor, és azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket, ha ezeket a tüneteket tapasztalják (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A bortezomib-kezelés alatt nem gyakran jelentett súlyos mellékhatások a szívelégtelenség, tumor-lysis szindróma, pulmonalis hypertonia, posterior reverzibilis encephalopathia szindróma, akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségek és ritkán vegetatív neuropathia. A bortezomib-kezelés alatt leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger, hasmenés, székrekedés, hányás, fáradtság, láz, thrombocytopenia, anaemia, neutropenia, perifériás neuropathia (beleértve a szenzorost is), fejfájás, paraesthesia, étvágycsökkenés, dyspnoe, bőrkiütés, herpes zoster és myalgia. A mellékhatások táblázatos felsorolása Myeloma multiplex A 7. táblázatban szereplő nemkívánatos hatások a vizsgálók véleménye szerint legalább lehetséges vagy valószínű összefüggésben voltak a bortezomibbal. Ezek a mellékhatások 5476 beteg egyesített 2 adatán alapulnak, akik közül 3996-ot kezeltek 1,3 mg/m bortezomibbal, és a 7. táblázat tartalmazza azokat. Összesítve, a bortezomibot myeloma multiplex kezelésre 3974 beteg esetében alkalmazták. A mellékhatások az alábbiak voltak szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerinti felosztásban. Az előfordulási gyakoriság definíciója: nagyon gyakori (1/10); gyakori (1/100 - <1/10); nem gyakori (1/1000 - <1/100); ritka (1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 7. táblázat a MedDRA 14.1 változata alapján készült. Tartalmazza a forgalomba hozatalt követő, a klinikai vizsgálatokban nem megfigyelt mellékhatásokat is.

1. táblázat: Mellékhatások a klinikai vizsgálatokban bortezomibbal kezelt, myeloma multiplexben

szenvedő betegeknél és az összes, forgalmazás megkezdését követően megismert # mellékhatás, indikációtól függetlenül

Szervezeten belüli

osztály Gyakoriság Mellékhatás

Fertőző betegségek gyakori	herpes zoster (beleértve: disszeminált és ophthalmicus formák),
és	pneumonia*, herpes simplex*, gombás fertőzés*
parazitafertőzések nem gyakori	fertőzés*, bakteriális fertőzés*, vírusfertőzés*, sepsis

(beleértve: septicus shock)*, bronchopneumonia, herpes vírus # okozta fertőzés*, meningoencephalitis herpetica , bacteriaemia (beleértve: Staphylococcus), hordeolum, influenza, cellulitis, eszköz alkalmazásával összefüggésbe hozható fertőzés, bőrfertőzés*, fülfertőzés*, Staphylococcus fertőzés, fogfertőzés*

ritka meningitis (beleértve: bakteriális), Epstein-Barr vírus okozta fertőzés, herpes genitalis, tonsillitis, mastoiditis, vírusfertőzést követő fáradtság szindróma Jó- és ritka rosszindulatú daganat, plazmasejtes leukaemia, vesesejtes rosszindulatú carcinoma, terime, mycosis fungoides, jóindulatú daganat* daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi és nagyon thrombocytopenia*, neutropenia*, anaemia* nyirokrendszeri gyakori betegségek és gyakori leukopenia*, lymphopenia* tünetek nem gyakori pancytopenia*, lázas neutropenia, coagulopathia*, # leukocytosis*, lymphadenopathia, haemolyticus anaemia ritka disseminalt intravascularis coagulatio, thrombocytosis*, hiperviszkozitás szindróma, thrombocyta betegségek kmn., thromboticus microangiopathia (beleértve a thrombocytopeniás # purpurát is) , vérképzőszervi betegségek kmn., haemorrhagias diathesis, lymphocytás infiltratio # Immunrendszeri nem gyakori angioodema , túlérzékenység* betegségek és ritka anaphylaxiás shock, amyloidosis, III-as típusú immunkomplex tünetek mediálta reakció Endokrin nem gyakori Cushing-szindróma*, hyperthyreoidismus*, elégtelen betegségek és antidiuretikus hormon (ADH) elválasztás tünetek ritka hypothyreoidismus Anyagcsere- és nagyon étvágycsökkenés táplálkozási gyakori betegségek és gyakori dehydratio, hypokalaemia*, hyponatraemia*, kóros tünetek vércukorszint*, hypocalcaemia*, enzim eltérések* nem gyakori tumor lysis szindróma, növekedési zavar*, hypomagnesaemia*, hypophosphataemia*, hyperkalaemia*, hypercalcaemia*, hypernatraemia*, kóros húgysavszint*, diabetes mellitus*, folyadék retenció ritka hypermagnesaemia*, acidosis, elektrolit-háztartás egyensúlyzavara*, folyadék túlterhelés, hypochloraemia*, hypovolaemia, hyperchloraemia*, hyperphosphataemia*, metabolikus zavarok, B-vitamin komplex hiánya, B12-vitaminhiány, köszvény, étvágynövekedés, alkoholintolerancia Pszichiátriai gyakori hangulatzavarok és betegségek*, szorongásos zavar*, kórképek alvásbetegségek és alvászavarok* nem gyakori mentális betegségek*, hallucináció*, pszichotikus megbetegedések*, zavartság*, nyugtalanság ritka öngyilkossági gondolatok*, alkalmazkodási zavar, delirium, csökkent libido

Idegrendszeri	nagyon	neuropathiák*, peripherias szenzoros neuropathia,
betegségek és	gyakori	dysaesthesia*, neuralgia*,
tünetek	gyakori	motoros neuropathia*, eszméletvesztés (beleértve: syncope),

szédülés*, dysgeusia*, letargia, fejfájás* nem gyakori tremor, perifériás szenzomotoros neuropathia, dyskinesia*, kisagyi koordináció és egyensúly betegségei*, memória elvesztése (kivéve: dementia)*, encephalopathia*, posterior # reverzibilis encephalopathia syndroma , neurotoxicitas, görcsroham betegségek*, herpes vírus okozta fertőzést követő neuralgia, beszédzavarok*, „nyugtalan-láb” szindróma, migrén, isiász, figyelemzavar, kóros reflexek*, parosmia

ritka agyvérzés*, intracranialis haemorrhagia (beleértve: subarachnoidealis vérzés)*, agyödéma, tranziens ischaemias attack, kóma, vegetatív idegrendszer zavarai, vegetatív neuropathia, agyidegek bénulása*, paralysis*, paresis*, presyncope, agytörzsi szindrómák, cerebrovascularis betegség, ideggyök lézió, pszichomotoros hiperaktivitás, gerincvelőkompresszió, kognitív zavar kmn., motoros dysfunctio, idegrendszeri betegségek kmn., radiculitis, nyáladzás, # hypotonia, Guillain–Barré-szindróma , demielinizációs # polyneuropathia Szembetegségek és gyakori szemduzzanat*, abnormális látás*, conjunctivitis* # szemészeti tünetek nem gyakori szem bevérzése*, szemhéjfertőzés*, szemgyulladás*, jégárpa , # blepharitis , diplopia, száraz szem*, szemirritáció*, szemfájdalom, fokozott könnyelválasztás, szem váladékképződés ritka cornea sérülése*, exophthalmia, retinitis, scotoma, szembetegségek (beleértve: szemhéjak) kmn., szerzett könnymirigygyulladás, photophobia, photopsia, opticus # neuropathia , látáskárosodás különböző fokozatai (vakságig)* A fül és az gyakori vertigo* egyensúly-érzékelő nem gyakori dysacusis (beleértve: tinnitus)*, halláskárosodás (süketségig és szerv betegségei és azt is beleértve), fül diszkomfort* tünetei ritka fülvérzés, vestibularis neuronitis, fülbetegségek kmn. #

Szívbetegségek és nem gyakori	szív tamponad , keringés- és légzésleállás*, cardialis fibrillatio
a szívvel	(beleértve: atrialis), szívelégtelenség (beleértve bal és jobb
kapcsolatos	kamrai)*, arrhythmia*, tachycardia*, palpitatio, angina
tünetek	pectoris, pericarditis (beleértve pericardialis folyadékgyülem)*,

cardiomyopathia*, ventricularis dysfunctio*, bradycardia

ritka pitvarlebegés, myocardialis infarctus*, atrioventricularis block*, cardiovascularis betegségek (beleértve: cardiogen shock), Torsade de pointes, instabil angina, szívbillentyű betegség*, koszorúér-elégtelenség, sinus block Érbetegségek és gyakori hypotensio*, orthostaticus hypotensio, hypertensio* # tünetek nem gyakori cerebrovascularis események , mélyvénás thrombosis*, haemorrhagia*, thrombophlebitis (beleértve: felületes), keringés összeomlása (beleértve: hypovolaemiás shock), phlebitis, kipirulás*, haematoma (beleértve: perirenalis)*, gyenge perifériás keringés*, vasculitis, hyperaemia (beleértve: ocularis is)* ritka perifériás embolia, lymphoedema, sápadtság, erythromelalgia, vasodilatatio, véna elszíneződés, vénás elégtelenség Légzőrendszeri, gyakori dyspnoe*, epistaxis, felső/alsó légúti fertőzés*, köhögés* mellkasi és nem gyakori tüdőembólia, pleuralis folyadékgyülem, tüdőödéma (beleértve: #

mediastinalis	akut), pulmonalis alveolaris vérzés , bronchospasmus, krónikus
betegségek és	obstruktív tüdőbetegség*, hypoxaemia*, légúti pangás*,
tünetek	hypoxia, pleuritis*, csuklás, rhinorrhoea, dysphonia, zihálás

ritka légzési elégtelenség, akut respiratoricus distress szindróma (ARDS), apnoe, pneumothorax, atelectasia, pulmonalis hypertensio, haemoptysis, hyperventilatio, orthopnoe, pneumonitis, respiratorikus alkalosis, tachypnoe, pulmonalis fibrosis, bronchialis betegségek*, hypocapnia*, intersticiális tüdőbetegség, infiltratív tüdőbetegség, szorítóérzés a torokban, torokszárazság, fokozott felső légúti szekréció, torokirritáció, felső légúti köhögés szindróma nagyon hányinger és hányás tünetei*, diarrhoea*, constipatio, gyakori

Emésztőrendszeri gyakori gastrointestinalis vérzés (beleértve: mucosalis)*, dyspepsia, betegségek és stomatitis*, abdominalis distensio, oropharyngealis fájdalom*, tünetek abdominalis fájdalom (beleértve: gastrointestinalis- és lépfájdalom)*, szájbetegségek*, flatulencia nem gyakori pancreatitis (beleértve: krónikus)*, haematemesis, ajaködéma*, gastrointestinalis obstructio (beleértve: vékonybél obstructio, ileus)*, abdominalis discomfort érzés, szájnyálkahártya fekélyek*, enteritis*, gastritis*, fogínyvérzés, gastro-oesophagealis reflux betegség*, colitis (beleértve: # Clostridium difficile fertőzés)*, ischaemiás colitis , gastrointestinalis gyulladás*, dysphagia, irritábilis bélszindróma, gastrointestinalis betegség kmn, bevont nyelv, gastrointestinalis motilitás zavara*, nyálmirigyek betegsége* ritka akut pancreatitis, peritonitis*, nyelvödéma*, ascites, oesophagitis, ascites, cheilitis, széklet inkontinencia, tónustalan anális záróizom, faecaloma*, gastrointestinalis fekély perforatio*, gingiva hypertrophia, megacolon, rectalis váladékozás, oropharyngealis hólyagok*, ajkak fájdalma, periodontitis, anális fissura, székelési szokások megváltozása, proctalgia, rendellenes széklet Máj- és gyakori kóros májemzimértékek* epebetegségek, nem gyakori hepatotoxicitás (beleértve: májbetegségek), hepatitis*, illetve tünetek cholestasis ritka májelégtelenség, hepatomegalia, Budd-Chiari szindróma, citomegalovírus hepatitis, hepatikus haemorrhagia, cholelithiasis A bőr és a bőr gyakori bőrkiütés* pruritus*, erythema, száraz bőr alatti szövetek nem gyakori erythema multiforme, urticaria, akut és lázzal járó neutrophiliás betegségei és dermatosis, toxikus bőrkiütések, toxikus epidermalis #, # tünetei necrolysis Stevens-Johnson-syndroma , dermatitis*, hajelváltozások*, petechia, ecchymosis, bőrlézió, purpura, bőr terime*, psoriasis, hyperhidrosis, éjszakai izzadás, decubitus # fekély , acne*, hólyagok*, pigmentációs zavarok* ritka bőrreakciók, Jessner-féle lymphocytás infiltratio, palmo-plantaris erythrodisaesthesia szindróma, subcutan haemorrhagia, livedo reticularis, a bőr induratiója, papulák, fényérzékenységi reakciók, seborrhoea, hideg veríték, bőrbetegségek kmn, erythrosis, bőr fekély, köröm rendellenesség A csont- és nagyon vázizomrendszeri fájdalom* izomrendszer, gyakori valamint a gyakori izomgörcsök*, végtag fájdalom, izomgyengeség kötőszövet nem gyakori izomrángás, ízületi duzzanat, arthritis*, ízületi merevség, betegségei és myopathiák*, elnehezedés érzet tünetei ritka rhabdomyolysis, temporomandibularis ízület szindróma, fistula, ízületi folyadékgyülem, állkapocs fájdalom, csontbetegségek, musculoskeletalis és kötőszövet fertőzések és gyulladások*, synovialis cysta Vese- és húgyúti gyakori vesekárosodás* betegségek és nem gyakori akut veseelégtelenség, krónikus veseelégtelenség*, húgyúti tünetek fertőzés*, húgyúti jelek és tünetek*, haematuria*, vizeletretenció, vizeletürítési zavarok*, proteinuria, azotaemia, oliguria*, pollakisuria ritka húgyhólyag irritáció A nemi szervekkel nem gyakori vaginalis haemorrhagia, genitalis fájdalom*, erectilis és az emlőkkel dysfunctio

kapcsolatos ritka testicularis zavarok*, prostatitis, nők emlőbetegsége, betegségek és mellékhere nyomásérzékenysége, epididymitis, ágyékfájdalom, tünetek vulva ulceratio Veleszületett, ritka aplasia, gastrointestinalis malformatio, ichthyosis örökletes és genetikai rendellenességek Általános tünetek, nagyon pyrexia*, fáradtság érzet, asthenia az alkalmazás gyakori helyén fellépő gyakori oedema (beleértve: perifériás), hidegrázás, fájdalom*, rossz reakciók közérzet* nem gyakori általános egészségi állapot romlása*, arcödéma*, reakció az injekció beadási helyén*, nyálkahártya betegségek*, mellkasi fájdalom, járászavar, hidegérzet, extravasatio*, katéter alkalmazásával összefüggésbe hozható szövődmények*, szomjúság megváltozása*, mellkasi diszkomfort érzés, megváltozott testhőmérséklet érzése*, fájdalom az injekció beadási helyén* ritka halál (beleértve: hirtelen), több szerv elégtelensége, vérzés az injekció beadási helyén*, hernia (beleértve: hiatus hernia)*, elhúzódó sebgyógyulás*, gyulladás, phlebitis az injekció beadási helyén*, nyomásérzékenység, fekély, irritabilitás, nem kardiális eredetű mellkasi fájdalom, fájdalom a katéter alkalmazási helyén, idegentest érzés Laboratóriumi és gyakori testsúlycsökkenés egyéb vizsgálatok nem gyakori hyperbilirubinaemia*, kórós fehérje kiértékelések*, eredményei testsúlynövekedés, kóros vérvizsgálat*, emelkedett C-reaktív protein-szint ritka kóros vérgázértékek*, electrokardiogram eltérések (beleértve megnyúlt QT)*, kóros Nemzetközi Normalizációs Ráta*, csökkent gyomor pH, fokozott thrombocyta aggregáció, emelkedett troponin I-érték, vírusmeghatározás és szerológia*, kóros vizeletvizsgálat* Sérülés, mérgezés nem gyakori elesés, contusio

és a beavatkozással ritka	transzfúzióval kapcsolatos reakció, törések*, fokozott
kapcsolatos	izomtónus*, arc sérülése, ízületek sérülése*, égések, laceratio,
szövődmények	beavatkozással kapcsolatos fájdalom, besugárzással összefüggő

sérülések* Sebészeti és egyéb ritka macrophag activatio orvosi bevatkozások és eljárások kmn = közelebbről meg nem határozott. * egynél több preferált MedDRA kifejezés összevonva. # A forgalmazás megkezdését követően megismert mellékhatások, indikációtól függetlenül. Köpenysejtes lymphoma (MCL) A bortezomib biztonságossági profilja 240, rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és 2 prednizonnal kombinált, 1,3 mg/m -es javasolt adagban adott bortezomibbal (BzR-CAP) kezelt betegnél, valamint 242, rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel, vinkrisztinnel és prednizonnal [R-CHOP] kezelt betegnél viszonylag konzisztens volt a myeloma multiplexes betegeknél megfigyelttel, a fő különbségek alább vannak leírva. A kombinált kezelés (BzR-CAP) alkalmazásával összefüggő, további azonosított, gyógyszer okozta mellékhatás volt a hepatitis B fertőzés (< 1%) és a myocardialis ischaemia (1,3%). Ezeknek az eseményeknek a két terápiás kar közötti hasonló előfordulási gyakorisága arra utal, hogy ezek a gyógyszer okozta mellékhatások nem tulajdoníthatók csak a bortezomibnak. A myeloma multiplex vizsgálatokban résztvevő betegekhez képest a köpenysejtes lymphomában szenvedő betegpopulációban észlelt, figyelemre méltó különbség

volt a hematológiai mellékhatások (neutropenia, thrombocytopenia, leukopenia, anaemia, lymphopenia), a perifériás szenzoros neuropathia, a hypertonia, a láz, a pneumonia, a stomatitis és a haj betegségek ≥ 5%-kal magasabb előfordulási gyakorisága. Azok a gyógyszer okozta mellékhatások, melyeknek az előfordulási gyakorisága ≥ 1%, amelyeknek hasonló vagy magasabb az előfordulási gyakorisága a BzR-CAP-karon, és legalább lehetséges vagy valószínű oki összefüggésben vannak a BzR-CAP-kar összetevőivel, az alábbi, 8. táblázatban kerülnek felsorolásra. Azokat a BzR-CAP-karon azonosított gyógyszer okozta mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeket a vizsgálatot végzők a myeloma multiplexben végzett vizsgálatokból származó korábbi adatok alapján legalább lehetségesen vagy valószínűleg oki összefüggésben lévőnek tartottak a bortezomibbal. A mellékhatások az alábbiakban szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 8. táblázat a MedDRA 16. verziójának felhasználásával készült.

1. táblázat Egy klinikai vizsgálatban BzR-CAP-pal kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő

betegeknél észlelt mellékhatások

Szervrendszeri Előfordulási

kategóriák gyakoriság Mellékhatás

Fertőző Nagyon pneumonia* betegségek és gyakori parazitafertőzések Gyakori sepsis (beleértve a septicus shockot is)*, herpes zoster (beleértve a disszemináltat és ophthalmicust is), herpes vírus fertőzés*, bakteriális fertőzések*, felső/alsó légúti fertőzés*, gombák okozta fertőzés*, herpes simplex* Nem gyakori hepatitis B, fertőzés*, bronchopneumonia Vérképzőszervi és Nagyon thrombocytopenia*, lázas neutropenia, neutropenia*, nyirokrendszeri gyakori leukopenia*, anaemia*, lymphopenia* betegségek és Nem gyakori pancytopenia* tünetek Immunrendszeri Gyakori túlérzékenység* betegségek és Nem gyakori anaphylaxiás reakció tünetek Anyagcsere- és Nagyon csökkent étvágy táplálkozási gyakori betegségek és Gyakori hypokalaemia*, kóros vércukorszint*, hyponatraemia*, diabetes tünetek mellitus*, folyadékretenció Nem gyakori tumor lysis szindróma Pszichiátriai Gyakori alvászavarok és alvási problémák* kórképek Idegrendszeri Nagyon perifériás szenzoros neuropathia, dysaesthesia*, neuralgia* betegségek és gyakori tünetek Gyakori neuropathiák*, motoros neuropathia*, tudatvesztés (beleértve az ájulást is), encephalopathia*, perifériás sensomotoros neuropathia, szédülés*, dysgeusia*, vegetatív neuropathia Nem gyakori a vegetatív idegrendszeri egyensúlyzavar Szembetegségek Gyakori kóros látás* és szemészeti tünetek A fül és az Gyakori dysacusis (beleértve a tinnitust is)* egyensúly-érzékel Nem gyakori vertigo*, halláskárosodás (akár a süketségig fokozódót is ő szerv betegségei beleértve) és tünetei

Szívbetegségek és Gyakori	cardialis fibrillatio (beleértve a pitvarfibrillatiót is),
a szívvel	arrhythmia*, szívelégtelenség (beleértve a bal- és a jobb kamrait
kapcsolatos	is)*, myocardialis ischaemia, ventricularis dysfunctio*

tünetek Nem gyakori cardiovascularis kórképek (beleértve a cardiogen shockot is) Érbetegségek és Gyakori hypertonia*, hypotonia*, orthostaticus hypotonia tünetek Légzőrendszeri, Gyakori dyspnoe*, köhögés*, csuklás mellkasi és Nem gyakori akut respiratoricus distress szindróma, pulmonalis embolia, mediastinalis pneumonitis, pulmonalis hypertonia, pulmonalis oedema betegségek és (beleértve az akutat is) tünetek

Emésztőrendszeri	Nagyon	hányinger és hányás tünetei*, diarrhoea*, stomatitis*,
betegségek és	gyakori	székrekedés
tünetek	Gyakori	gastrointestinalis vérzés (beleértve a mucosalisat is)*, hasi

distensio, dyspepsia, oropharyngealis fájdalom*, gastritis*, oralis fekélyképződés*, hasi diszkomfort, dysphagia, gastrointestinalis gyulladás*, hasi fájdalom (beleértve a gastrointestinalis és splenicus fájdalmat is)*, szájbetegség* Nem gyakori colitis (beleértve a clostridium difficile colitist is)* Máj- és Gyakori hepatotoxicitás (beleértve a májbetegséget is) epebetegségek, Nem gyakori májelégtelenség illetve tünetek A bőr és a bőr Nagyon haj betegség* alatti szövet gyakori betegségei és Gyakori pruritus*, dermatitis*, bőrkiütés* tünetei A csont- és Gyakori izomspasmus*, musculoskeletalis fájdalom*, végtagfájdalom izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Vese- és húgyúti Gyakori húgyúti fertőzés* betegségek és tünetek Általános tünetek, Nagyon láz*, fáradtság, gyengeség az alkalmazás gyakori helyén fellépő Gyakori oedema (beleértve a perifériásat is), hidegrázás, reakció az reakciók injekció helyén*, rossz közérzet* Laboratóriumi és Gyakori hyperbilirubinaemia*, kóros protein vizsgálati eredmények*, egyéb vizsgálatok testtömeg-csökkenés, testtömeg-növekedés eredményei *Több mint egy MedDRA preferált szakkifejezés összefoglalása. Kiválasztott mellékhatások leírása Herpes zoster vírus reaktiváció Myeloma multiplex A betegek 26%-a részesült antivirális profilaxisban a Bz+M+P-karon. A Bz+M+P kezelési csoportba tartozó betegek körében a herpes zoster előfordulása 17%-os volt azok között, akik nem részesültek antivirális profilaxisban, szemben az antivirális profilaxisban részesültek közötti 3%-kal. Köpenysejtes lymphoma Vírusellenes profilaxist alkalmaztak a BzR-CAP-kar 240 betege közül 137-nél (57%). A herpes zoster előfordulási gyakorisága a BzR-CAP-kar betegeinél 10,7% volt azoknál a betegeknél, akiknek nem adtak vírusellenes profilaxist, szemben az antiviralis profilaxisban részesült betegeknél észlelt 3,6%-kal (lásd 4.4 pont).

Hepatitis B vírus (HBV) reaktiváció és fertőzés Köpenysejtes lymphoma A bortezomib nélküli kezelést (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon) kapó betegek körében 0,8% (n = 2), míg a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban adott bortezomib (BzR-CAP) kezelést kapó betegek körében 0,4% (n = 1) volt a végzetes kimenetelű HBV-fertőzés gyakorisága A hepatitis B fertőzések teljes előfordulási gyakorisága a BzR-CAP-pal vagy R-CHOP-pal kezelt betegeknél hasonló volt (sorrendben 0,8% vs 1,2%). Perifériás neuropátia kombinált kezelés esetén Myeloma multiplex Azokban a vizsgálatokban, amelyekben a bortezomibot indukciós terápiáként dexametazonnal (IFM-2005-01 vizsgálat), valamint talidomiddal és dexametazonnal (MMY-3010 vizsgálat) kombináltan alkalmazták, a kombinált kezelés során a perifériás neuropathia előfordulását az alábbi táblázat mutatja be:

1. táblázat: A peripheriás neuropathia incidenciája az indukciós kezelés alatt a toxicitás mértéke és

a perifériás neuropathia miatt megszakított kezelés száma szerint IFM-2005-01 MMY-3010 VDDx BzDx TDx BzTDx (n = 239) (n = 239) (n = 126) (n = 130) PN incidenciája (%) PN minden súlyossági foka 3 15 12 45  2-es súlyossági fokú PN 1 10 2 31  3-as súlyossági fokú PN < 1 5 0 5 kezelés megszakítása PN miatt < 1 2 1 5 (%)

VDDx=vinkrisztin, doxorubicin, dexametazon; BzDx=bortezomib, dexametazon; TDx=talidomid, dexametazon; BzTDx=bortezomib, talidomid, dexametazon; PN=peripherias neuropathia Megjegyzés: periférias neuropathia magában foglalja: peripherias neuropathia, motoros peripherias neuropathia, peripherias sensoros neuropathia és polyneuropathia meghatározásait. Köpenysejtes lymphoma A LYM-3002-vizsgálatban, amelyben rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált bortezomib-kezelést (R-CAP) adtak a kombinált rezsim melleti perifériás neuropathia előfordulási gyakoriságát az alábbi táblázat mutatja.

1. táblázat: A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága a LYM-3002-vizsgálatban,

toxicitásonként és a kezelés perifériás neuropathia miatti abbahagyása BzR-CAP R-CHOP (N = 240) (N = 242) A PN incidenciája (%)

Összes fokozatú PN	30	29
 2. fokozatú PN	18	9
 3. fokozatú PN	8	4

A kezelés PN miatti abbahagyása (%) 2 < 1 BzR-CAP = Bortezomib, rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin és prednizon; R-CHOP = rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon; PN = perifériás neuropathia A perifériás neuropathia a következő preferált szakkifejezéseket tartalmazza: perifériás szenzoros neuropathia, perifériás neuropathia, perifériás motoros neuropathia és perifériás szenzomotoros neuropathia. Idős, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek A BzR-CAP kezelésben részesülő betegek 42,9%-a volt 65-74 éves, és 10,4%-a volt ≥ 75 éves. A ≥ 75 éves betegek kevésbé tolerálták a BzR-CAP és a R-CHOP kezelési rendeket, a súlyos mellékhatások gyakorisága 68% volt a BzR-CAP, illetve 42% volt az R-CHOP kezelést kapók körében.

A biztonságossági profil jelentős különbségei a bortezomibot monoterápiaként intravénás, illetve subcutan alkalmazásakor A III. fázisú vizsgálatban bortezomibot subcutan kapó betegeket összehasonlítva intravénásan kapó betegekkel, a kezeléssel összefüggő mellékhatások - amelyek toxicitás szempontjából 3-as vagy magasabb súlyossági fokúak voltak - összesített előfordulási gyakorisága 13%-kal, a bortezomib-kezelést abbahagyók aránya 5%-kal volt alacsonyabb. A subcutan csoportban az intravénás csoporthoz képest az összesített előfordulási gyakoriság 12%-15%-kal alacsonyabb volt: diarrhoea, gastrointestinalis és hasi fájdalom, asthenias állapotok, felső légúti fertőzések és perifériás neuropathiák. Továbbá subcutan csoportban az intravénás csoporthoz képest a 3-as vagy magasabb súlyossági fokú perifériás neuropathiák előfordulási gyakorisága 10%-kal, a perifériás neuropathia miatti kezelés megszakítás előfordulási aránya 8%-kal volt alacsonyabb. A subcutan alkalmazás miatt a betegek 6%-ánál lépett fel helyi reakció, többségében bőrvörösség. Az esetek átlagosan 6 nap alatt szüntek meg, két betegnél az adag módosítására volt szükség. Két (1%) betegnél lépett fel súlyos reakció, 1 esetben pruritus és 1 esetben bőrvörösség. A kezelés alatti halálozás incidenciája 5% volt a subcutan és 7% az intravénásan alkalmazók körében. A betegség progressziója miatti halálozás incidenciája 18% volt a subcutan és 9% az intravénás csoportban. Myeloma multiplexben szenvedő, visszaeső betegek ismételt kezelése Egy vizsgálatban, amelyben 130, myeloma multiplexben szenvedő, visszaeső olyan betegnél alkalmazták a megismételt bortezomib-kezelést, akik korábban legalább részlegesen reagáltak a bortezomibot is tartalmazó kezelésre, a betegek legalább 25%-ánál előforduló, valamennyi súlyossági osztályban megfigyelt leggyakoribb mellékhatás: thrombocytopenia (55%), neuropathia (40%), anaemia (37%), hasmenés (35%) és constipatio (28%) volt. Perifériás neuropathiát minden súlyossági fokban, illetve ≥ 3 súlyossági fokban a betegek 40%-ánál, illetve 8,5%-ánál figyeltek meg. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges és feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az ajánlott dózis több mint kétszeres adagja akut, halálos kimenetelű szimptómás hypotensiót és thrombocytopeniát okozott. Lásd az 5.3 pontban a preklinikai kardiovaszkuláris biztonsági farmakológiai vizsgálatok fejezetet. A bortezomib túladagolás specifikus antidotuma nem ismert. Túladagolás esetén beteg vitális paramétereit monitorozni kell, és szükség esetén szupportív kezelést kell nyújtani a megfelelő vérnyomás (folyadékpótlás, vérnyomásemelő és/vagy inotrop hatású szerek adása) és a normál testhőmérséklet fenntartása érdekében (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01XG01. Hatásmechanizmus A bortezomib proteaszóma inhibitor, amelyet speciálisan az emlős sejtekben jelen lévő 26S proteaszóma kimotripszinszerű aktivitásának gátlására fejlesztettek ki. A 26S proteaszóma egy

nagyméretű fehérje-komplex, amely lebontja azokat a fehérjéket, amelyekhez ubikvitin kötődött. Az ubikvitin-proteaszóma reakcióút esszenciális szerepet játszik a specifikus fehérjék ciklusának szabályozásában, ezáltal a sejteken belüli homeostasis fenntartásában. A 26S proteaszóma gátlása megakadályozza ezt a célzott proteolysist és befolyásolja a sejten belüli többszörös jel sorozatot, ami végső soron a daganatsejt pusztulásához vezet. A bortezomib nagyfokú szelektivitást mutat a proteaszóma iránt. 10 M koncentrációnál a bortezomib nem gátolja a nagyszámú, különféle vizsgált receptort és proteáz enzimet, és 1500-szor nagyobb aktivitást mutat a proteaszóma iránt, mint a soron következő preferált enzim iránt. A proteaszóma-gátlás kinetikáját in vitro vizsgálva kimutatták, hogy a bortezomib a proteaszómáról 20 perces felezési idővel (t1/2) disszociál, így bebizonyosodott, hogy a bortezomib reverzíbilisen gátolja a proteaszómát. A bortezomib mediált proteaszóma gátlás sokféle módon befolyásolja a daganatsejteket, a teljesség igénye nélkül ideértve a regulációs fehérjék megváltoztatását, amelyek szabályozzák a sejtciklust és a nuclearis faktor kappa B (NF-kB) aktivációt. A proteaszóma gátlása leállítja a sejtciklust és apoptosishoz vezet. Az NF-kB egy transzkripciós faktor, amelynek aktivációja a tumorgenesisben több szempontból is jelentős, beleértve a sejtek növekedését és túlélését, az angiogenesist, a sejt-sejt kölcsönhatásokat és a metastasis képződést. Myeloma esetén a bortezomib a myeloma sejteknek azt a képességét befolyásolja, hogy kölcsönhatásba tudnak lépni a csontvelő mikrokörnyezetével. Kísérletekben igazolták, hogy a bortezomib citotoxikus hatást fejt ki különböző típusú tumor sejtekre, és hogy a daganatsejtek érzékenyebbek a proteaszóma gátlás okozta proapoptotikus hatásokra, mint a normál sejtek. Több in vivo preklinikai tumor modellen, így myeloma multiplexben vizsgálva a bortezomib a tumor növekedésének redukciójához vezetett. A bortezomib in vitro, ex vivo és állati modelljeiből származó adatok arra utalnak, hogy a bortezomib fokozza az osteoblast differenciálódást és aktivitást, valamint gátolja az osteoclast funkciót. Ezeket a hatásokat bortezomibbal kezelt, előrehaladott osteolyticus betegségben szenvedő, myeloma multiplexes betegeken is megfigyelték. Klinikai hatásosság korábban nem kezelt myeloma multiplexben Prospektív, III. fázisú, nemzetközi, randomizált (1:1), nyílt vizsgálatot (MMY-3002; VISTA) végeztek 682 betegen annak megállapítására, hogy a korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő 2 2 betegeken a bortezomib (intravénásan alkalmazott 1,3 mg/m ) melfalánnal (9 mg/m ) és prednizonnal 2 2 (60 mg/m ) kombinációban javítja-e a progresszióig tartó időt (TTP) melfalánnal (9 mg/m ) és 2 prednizonnal (60 mg/m ) összehasonlítva. A terápiát legfeljebb 9 ciklusig (kb. 54 hét) alkalmazták és a betegség-progresszió vagy elfogadhatatlan toxicitás miatt idő előtt leállították. A vizsgálat betegeinek medián életkora 71 év, a férfiak aránya 50%, a kaukázusi rassz aránya 88% és a Karnofsky performance status medián értéke 80 volt. Az IgG/IgA/könnyű lánc myeloma arány 63%/25%/8%, a

9 hemoglobin mediánja 105 g/l és a vérlemezkeszám medián értéke 221,5  10 /l volt. A kreatinin-clearance  30 ml/perc betegek aránya azonos volt (3% a terápiás ágakon). Az előre meghatározott közbenső értékeléskor az elsődleges végpont, a progresszióig eltelt idő teljesült és az M+P-kar betegeinek Bz+M+P-terápiát ajánlottak fel. Az utánkövetés mediánja 16,3 hónap volt. A túlélés végső aktualizálását 60,1 hónapos medián követési időtartam alapján végezték. Statisztikailag szignifikáns túlélési előnyt (HR = 0,695; p = 0,00043) figyeltek meg a Bz+M+P terápiás csoport javára a további kezelések ellenére is, melyek bortezomib-alapú kezelési sémákat is tartalmazhattak. A medián túlélés értéke összehasonlítva a Bz+M+P és az M+P kezelési csoportokat 56,4 hónap illetve 43,1 hónap volt. A hatásossági eredményeket a 11. táblázat mutatja be:

1. táblázat: Hatásossági eredmények azt követően, hogy a túlélést a VISTA-vizsgálat alapján

aktualizálták

Hatásossági végpont Bz+M+P M+P

n=344 n=338

A progresszióig eltelt idő

Események n (%) 101 (29) 152 (45)

a Medián (95%-os CI) 20,7 hónap 15,0 hónap (17,6 – 24,7) (14,1 – 17,9) b Relatív hazárd 0,54 (95%-os CI) (0,42, 0,70)

c p-érték 0,000002

Progressziómentes túlélés

Események n (%) 135 (39) 190 (56) a Medián (95%-os CI) 18,3 hónap 14,0 hónap (16,6 – 21,7) (11,1 – 15,0) b Relatív hazárd 0,61 (95%-os CI) (0,49 – 0,76) c p-érték 0,00001

Összesített túlélés*

Események (halál) n (%) 176 (51,2) 211 (62,4) a Medián 56,4 hónap 43,1 hónap (95%-os CI) (52,8, 60,9) (35,3, 48,3) b Relatív hazárd 0,695 (95%-os CI) (0,567, 0,852) c p-érték 0,00043 Válaszarány n=337 n=331 e populáció n = 668 f Teljes remisszió (CR) n (%) 102 (30) 12 (4)

f Részleges remisszió (PR) n (%) 136 (40) 103 (31) Közel teljes remisszió n (%) 5 (1) 0 f Teljes + részleges remisszió (CR+PR) n (%) 238 (71) 115 (35) d -10 p-érték <10

Szérum M-proteinszint csökkenés n=336 n=331

g populáció n=667 ≥ 90% n (%) 151 (45) 34 (10)

Az első válaszig eltelt idő teljes+részleges

remisszióban

Medián 1,4 hónap 4,2 hónap a

A válasz tartamának mediánja

f Teljes remisszió (CR) 24,0 hónap 12,8 hónap f Teljes+részleges remisszió (CR+PR) 19,9 hónap 13,1 hónap

A következő kezelésig eltelt idő

Események n (%) 224 (65,1) 260 (76,9) a Medián (95%-os CI) 27,0 hónap 19,2 hónap (24,7, 31,1) (17,0, 21,0) b Relatív hazárd 0,557 (95%-os CI) (0,462, 0,671) c p-érték <0,000001 a Kaplan-Meier becslés. b A relatív hazárd becslése a β2-mikroglobulin, albumin és régió stratifikációs faktorokkal korrigált, Cox-féle arányos-kockázat modellen alapul. A VMP előnyét jelzi az 1-nél kisebb relatív hazárd. c A β2-mikroglobulin, albumin és régió stratifikációs faktorokkal korrigált stratifikált log-rank teszt névleges p-értéke. d A stratifikációs faktorokkal korrigált Cochran-Mantel-Haenszel chi-négyzet próbából származó válaszarány (teljes remisszió + részleges remisszió) p-értéke. e A válaszpopuláció azokat a betegek tartalmazza, akiknek kiinduláskor kimutatható betegsége volt. f CR = Teljes remisszió PR = Részleges remisszió. EBMT kritériumok. g Minden randomizált, szekretoros betegségben szenvedő beteg. * Az aktualizált túlélési érték 60,1 hónapos medián követési időtartamon alapul. CI = Konfidencia intervallum Őssejt transzplantációra alkalmas betegek

Két randomizált, nyílt, multicentrikus III. fázisú vizsgálatot (IFM-2005-01, MMY-3010) végeztek a bortezomib más, kemoterápiás szerekkel képzett kettős és hármas kombinációja biztonságosságának és hatásosságának az igazolására, az őssejt beültetés előtti indukciós kezelésként, korábban még kezeletlen myeloma multiplexes betegeken. Az IFM-2005-01-es vizsgálatban bortezomib és dexametazon kombinációját (BzDx, n = 240) hasonlították össze vinkrisztin-doxorubicin-dexametazon kombinációval (VDDx, n = 242). A BzDx kezelési csoport betegei négy, 21 napos ciklusos kezelésben részesültek, mindegyik tartalmazott 2 bortezomibot (hetente kétszer iv.1,3 mg/m az 1., 4., 8. és 11. napon) és orális dexametazont (40 mg/nap az 1 - 4 és a 9 - 12. napokon, az 1. és 2. ciklusban és az 1– 4 napokon a 3. és 4. ciklusban). Autológ őssejt beültetésben részesült 198 beteg (82%) a VDDx és 208 beteg (87%) a BzDx csoportban. A betegek többsége egy, egyszeres transzplantációban részesült. A betegek demográfiai és kiindulási kórkép jellemzői hasonlóak voltak a két kezelési csoportban. A betegek életkorának mediánja 57 év volt, 55%-uk volt férfi és a betegek 48%-a volt citogenetikailag nagy kockázatú. A kezelés időtartamának mediánja 13 hét volt a VDDx és 11 hét a BzDx csoportban. A kezelés ciklus számának mediánja mindkét csoportban 4 volt. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az indukció utáni válaszarány volt (CR+nCR). Statisztikailag szignifikáns különbség a CR+nCR-ben volt megfigyelhető a dexametazonnal kombinált bortezomib javára. A vizsgálat másodlagos hatásossági végpontjai közé tartoztak a transzplantáció utáni válaszarányok, (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés. A fő hatásossági eredményeket a 12. táblázat mutatja be.

1. táblázat: Az IFM-2005-01 vizsgálat hatásossági eredményei

a

Hatásossági végpont BzDx VDDx OR; 95%-os CI; p-érték

IFM-2005-01 n=240 (ITT populáció) n=242 (ITT populáció) RR (indukció utáni) *CR+nCR 14,6 (10,4; 19,7) 6,2 (3.5; 10,0) 2,58 (1,37; 4,85); 0,003 CR+nCR+VGPR+PR 77,1 (71,2; 82,2) 60,7 (54,3, 66,9) 2,18 (1,46; 3,24); < 0,001 % (95%-os CI) RR (transzplantáció b utáni) 37,5 (31,4; 44,0) 23,1 (18,0; 29,0) 1,98 (1,33, 2,95); 0,001 CR+nCR 79,6 (73,9; 84,5) 74,4 (68,4, 79,8) 1,34 (0,87; 2,05); 0,179 CR+nCR+VGPR+PR % (95%-os CI) CI=konfidecia intervallum; CR=teljes remisszió; nCR=közel teljes remisszió; ITT=kezelni szándékozott; RR=válaszadási arány; Bz=bortezomib; BzDx=bortezomib, dexametazon; VDDx=vinkrisztin, doxorubicin, dexametazon; VGPR=nagyon jó részleges remisszió; PR=részleges remisszió; OR=esélyhányados.

• Elsődleges végpont

a az OR a válasz arányokra a leggyakrabban használt Mantel-Haenszel féle becslés szerinti esélyhányados alapján készült; p-értékek a Cochran Mantel-Haenszel teszt szerint. b A második transzplantáció utáni betegek válaszarányára vonatkozik, akik 2. transzplantációban is részesültek (42/240 [18% ] a BzDx csoportban és 52/242 [21%] a VDDx csoportban). Megjegyzés: ha OR > 1 azt jelenti, hogy előnyösebb a Bz tartalmú indukciós kombináció. Az MMY-3010 vizsgálatban az indukciós kezelésként adott bortezomibot talidomiddal és dexametazonnal kombinációban [BzTDx, n = 130] adva hasonlították össze a talidomiddexametazonnal [TDx, n = 127]. A BzTDx csoportban lévő betegek hat, 4 hetes ciklust kaptak, 2 amelyek mindegyike bortezomibot (hetente kétszer 1,3 mg/m az 1., 4., 8. és 11. napon, amit a

1. naptól a 28. napig tartó 17 napos szünet követ), dexametazont (orálisan 40 mg/nap az 1 - 4 és a

8 - 11 napokon) és talidomidot (orálisan 50 mg/nap az 1 – 14. napokon, amit 100 mg-ra emeltek a 15 – 28. napokon, majd azt követően napi 200 mg-ra emelték) tartalmazott. Egy, egyszeres autológ őssejt transzplantációban részesült 105 beteg (81%) a BzTDx és 78 beteg (61%) a TDx csoportban. A betegek demográfiai és kiindulási kórkép jellemzői hasonlóak voltak a két kezelési csoportban. A BzTDx és a TDx csoportban az életkoruk mediánja sorrendben 57 vs. 56 év volt, 99% vs. 98%-uk volt fehérbőrű, és 58% vs. 54%-uk volt férfi. A BzTDx csoportban a betegek 12%-a tartozott a citogenetikai szempontból nagykockázatú csoportba, míg a TDx csoportban ez az arány 16% volt. A kezelés medián időtartama 24 hét volt és a kezelési ciklusok mediánja is 6,0 volt mindkét kezelési csoportban.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az indukció utáni és a transzplantáció utáni válasz arány volt (CR+nCR). Statisztikailag szignifikáns (különbség a CR+nCR-ben) volt megfigyelhető a bortezomib + dexametazon + talidomid kombináció javára. A másodlagos hatásossági végpontok a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) voltak. A fő hatásossági eredményeket a

1. táblázat mutatja be.

1. táblázat: Az MMY-3010 vizsgálat hatásossági eredményei

a

Hatásossági végpont BzTDx TDx OR; 95%-os CI; p-érték

MMY-3010 n=130 n=127 (ITT populáció) (ITT populáció) *RR (indukció utáni) a CR+nCR 49,2 (40,4; 58,1) 17,3 (11,2; 25,0) 4,63 (2,61; 8,22); < 0,001 a CR+nCR+PR % (95%-os 84,6 (77,2; 90,3) 61,4 (52,4; 69,9) 3,46 (1,90, 6,27); < 0,001 CI) *RR (transzplantáció a utáni) 55,4 (46,4; 64,1) 34,6 (26,4; 43,6) 2,34 (1,42; 3,87); 0,001 a CR+nCR 77,7 (69,6; 84,5) 56,7 (47,6; 65,5) 2,66 (1,55; 4,57); < 0,001 CR+nCR+PR % (95%-os CI) CI=konfidencia intervallum; CR=teljes remisszió; nCR=közel teljes remisszió; ITT = kezelni szándékozott; RR = válaszadási arány; Bz=bortezomib; BzTDx=bortezomib, talidomid, dexametazon; TDx=talidomid, dexametazon; PR = részleges remisszió; OR=esélyhányados; * Elsődleges végpont a az OR a válasz arányokra a leggyakrabban használt Mantel-Haenszel féle becslés szerinti esélyhányados alapján készült; p-értékek a Cochran Mantel-Haenszel teszt szerint Megjegyzés: ha OR > 1 azt jelenti, hogy előnyösebb a Bz tartalmú indukciós kombináció. Klinikai hatásosság relapszusban lévő vagy refrakter myeloma multiplexben A bortezomib-kezelés (intravénásan alkalmazott) hatásosságát és biztonságosságát két vizsgálatban 2 értékelték az ajánlott 1,3 mg/m -os dózisban. Az egyik egy III. fázisú, randomizált, összehasonlító vizsgálat (APEX) volt, ahol dexametazonnal (dex) szemben vizsgálták. Ebbe a vizsgálatba 669 refrakter vagy relapszusban lévő myeloma multiplexes beteget vontak be, akik korábban már 1-3 kezelésben részesültek. A másik egy II. fázisú, egy-karú vizsgálat volt, melybe 202 refrakter vagy relapszusban lévő myeloma multiplexes beteget vontak be, akik korábban legalább 2 kezelésben részesültek és a legutóbbi terápia során a betegségük progrediált. A III. fázisú vizsgálatban a bortezomib-kezelés minden beteg esetében - beleértve a korábban már egy terápiás próbálkozáson átesett betegeket is - szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt időt, szignifikánsan hosszabb túlélést és szignifikánsan magasabb terápiás válaszarányt eredményezett a dexametazon-kezeléshez viszonyítva (lásd 14. táblázat). Egy előre megtervezett, közbenső értékelés eredményeként, az adatokat ellenőrző bizottság ajánlására a dexametazon-kart leállították, majd a dexametazon-kezelésre randomizált betegeknek, a betegség státuszától függetlenül, bortezomib-kezelést ajánlottak fel. A korai váltásnak köszönhetően a túlélő betegek utánkövetésének középideje 8,3 hónap volt. A bortezomib kezelési karban mind a korábbi terápia iránt rezisztens, mind az arra reagáló betegek esetében az összesített túlélés szignifikánsan hosszabb, a terápiás válasz aránya pedig szignifikánsan magasabb volt. A bevont 669 beteg közül 245 (37%) volt 65 éves vagy annál idősebb. Úgy a terápiás válasz paraméterei, mint a progresszióig eltelt idő (TTP) - függetlenül az életkortól - szignifikánsan jobb maradt a bortezomib esetében. A terápia kezdetén mért β2-mikroglobulin szintjétől függetlenül, valamennyi, a hatásosságot jellemző paraméter (a progresszióig eltelt idő, összesített túlélés, valamint a terápiára reagáló betegek aránya) a bortezomib-karban szignifikánsan javult. A II. fázisú vizsgálatokban a refrakter betegek esetében a terápiás válasz mértékét független értékelő bizottság határozta meg, az EBMT értékelési kritériumai alapján. A vizsgálatba bevont betegek túlélési idejének mediánja 17 hónap (<1 hónaptól több mint 36 hónap tartományban) volt. Ez a túlélés a klinikai vizsgálók tapasztalatai alapján magasabb volt, mint a hasonló populációban várható átlagosan 6-9 hónapos túlélési idő. Multivariációs analízis alapján a terápiás válaszarány független volt a myeloma típusától, a teljesítmény-státuszától, a 13-as kromoszóma deletiotól vagy a korábbi

kezelések számától és típusától. Azok a betegek, akik korábban 2-3 terápiás próbálkozáson estek át, 32%-ban (10/32) reagáltak a kezelésre, míg akik 7 terápiás próbálkozáson estek át, 31%-ban (21/67).

1. táblázat: A III.(APEX) és II. fázisú vizsgálatban tapasztalt terápiás kimenetelek összefoglalása

III. fázisú III. fázisú vizsgálat III. fázisú vizsgálat II. fázisú

vizsgálat vizsgálat

Összes beteg Korábban egy Korábban több mint Korábban

terápiás kezelés egy terápiás kezelés kettő vagy

annál több

terápiás

kezelés

Az eltelt idővel Bz Dex Bz Dex Bz Dex Bz

a a a a a a a

összefüggő n=333 n=336 n=332 n=119 n=200 n=217 n=202

események

b a d d b b A progresszióig 189 n=106 212 169 148 87 210 eltelt idő (TTP), (148, (86, (188, (105, 191) (129, 192) (84, 107) (154, 281) napok 211) 128) 267) (95%-os CI) d d d d 1 éves túlélés, % 80 66 89 72 73 62 (95%-os CI) (74, 85) (59, 72) (82, 95) (62, 83) (64, 82) (53, 71) 60

Legjobb terápiás Bz Dex Bz Dex Bz Dex Bz

c c

válasz (%) n=315 n=312 n=128 n=110 n=187 n=202 n=193

b b CR 20 (6) 2 (<1) 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)** b b CR+nCR 41 (13) 5 (2) 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (<1) (10)** d d b b CR+nCR+PR 121 56 57 (45) 29 (26) 64 (34) 27 (13) (27)** b b (38) (18) CR+nCR+PR+M 146 (46) 108 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)** R (35)

A terápiás válasz

időtartamának

mediánja 242 169 246 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) 385* nap (hónap) (8,0) (5,6) (8,1)

A terápiás válasz

kialakulásáig

eltelt idő

CR+PR (napok) 43 43 44 46 41 27 38* a Kezelendő („intent to treat”) populáció. b Stratifikált log-rank tesztből meghatározott p érték; a terápiás vonal szerinti elemzés kizárja a terápiás előzmények (rétegződés) zavaró hatását; p<0,0001. c A reagáló populáció betegei a kezelés megkezdésekor kimutatható betegségben szenvedtek, és legalább 1 adag vizsgálati gyógyszert kaptak. d A stratifikációs faktorok vizsgálatára módosított Cochran-Mantel-Haenszel chi-square tesztből meghatározott p érték; a terápiás vonal analízise kizárja a terápiás előzmények stratégiai elemzését. * CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) TTP = A progresszióig eltelt idő CI=Konfidencia intervallum Bz=bortezomib; Dex = dexametazon CR: teljes remisszió, nCR: közel teljes remisszió, PR: részleges remisszió, MR: a terápiára minimálisan reagált A II. fázisú vizsgálatban résztvevő azon betegek, akiknél a bortezomib terápia önmagában nem váltott ki optimális terápiás hatást, a bortezomib-kezeléshez kiegészítésként nagydózisú dexametazont kaptak. A vizsgálati protokoll lehetővé tette, hogy azok a betegek, akik az optimálisnál kevésbé reagáltak a bortezomib monoterápiára, dexametazont is kapjanak. Összesen 74 értékelhető beteg részesült bortezomib-dexametazon kombinációs terápiában, és 18%-uk mutatott kedvező [MR (11%) vagy PR (7%)] terápiás választ. Klinikai hatásosság a bortezomib subcutan alkalmazásával relapszusban lévő/refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeken A bortezomib-kezelés subcutan, illetve intravénás alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt, randomizált, III. fázisú nem-inferioritást igazoló vizsgálatban hasonlították össze. Ebbe a

vizsgálatba 222 relapszusban lévő vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő beteget vontak be, 2 akiket 2:1 arányban randomizáltak és 8 cikluson át 1,3 mg/m bortezomibot kaptak subcutan vagy intravénás módon. Azok a betegek, akiknél a bortezomib-kezelés monoterápiaként nem váltott ki optimális (a teljes remissziónál [CR] alacsonyabb) választ, 4 ciklust követően kaphattak naponta 20 mg dexametazont, a bortezomib alkalmazás napján illetve az azt követő napon. Kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiinduláskor a perifériás neuropathiája ≥2-es fokozatú vagy vérlemezkeszáma <50 000/µl volt. Összesen 218 beteg adott értékelhető választ. Ez a vizsgálat teljesítette az elsődleges célkitűzését, a négy ciklust követő válaszarány (CR + PR) nem-inferioritását, mind a subcutan mind az intravénásan alkalmazott bortezomib monoterápia esetén, ami mindkét csoportban 42% volt. Továbbá a másodlagos válasszal és az eltelt idővel összefüggő események hatásossági végpontjai konzisztens eredményeket mutattak a subcutan és intravénás alkalmazás esetén (lásd 15. táblázat).

1. táblázat: Hatásosság összegzése, összehasonlítva a bortezomib subcutan és intravénás

alkalmazását

bortezomib intravénás bortezomib subcutan

kar kar

Értékelhető választ adó betegcsoport n=73 n=145

4 ciklus válaszaránya n (%)

ORR (CR+PR) 31 (42) 61 (42)

a p-érték 0,00201 CR n (%) 6 (8) 9 (6) PR n (%) 25 (34) 52 (36) nCR n (%) 4 (5) 9 (6)

8 ciklus válaszaránya n (%)

ORR (CR+PR) 38 (52) 76 (52)

a p-érték 0,0001 CR n (%) 9 (12) 15 (10) PR n (%) 29 (40) 61 (42) nCR n (%) 7 (10) 14 (10)

b n=74 n=148

Kezelésbe bevont betegcsoport

TTP, hónap 9,4 10,4

(95%-os CI) (7,6, 10,6) (8,5, 11,7) c relatív hazárd (95%-os CI) 0,839 (0,564, 1,249) d p-érték 0,38657

Progressziómentes túlélés, hónap 8,0 10,2

(95%-os CI) (6,7, 9,8) (8,1, 10,8) c relatív hazárd (95%-os CI) 0,824 (0,574, 1,183) p-érték (d) 0,295

e

1 éves összesített túlélés (%) 76,7 72,6

(95%-os CI) (64,1, 85,4) (63,1, 80,0) a A nem-inferioritás vizsgálati hipotéziséhez, amely szerint a válaszarány a subcutan karon legalább az intravénás kar válaszarányának a 60%-a marad, tartozó p-érték b 222 egyént vontak be a vizsgálatba; 221 egyént kezeltek bortezomibbal c A relativ hazárd becslése az ISS stádiumbeosztás és megelőző terápiás vonal stratifikációs faktorokkal korrigált Cox-féle modellen alapul. d ISS stádiumbeosztás és megelőző terápiás vonal stratifikációs faktorokkal korrigált log-rank teszt e A követési idő mediánja 11,8 hónap.

Bortezomib kombinált kezelés pegilált liposzomális doxorubicinnel (DOXIL-MMY-3001 vizsgálat) Egy III. fázisú, randomizált, párhuzamos csoportú, nyílt, multicentrikus vizsgálatot végeztek 646 beteggel, ami a bortezomib plusz pegilált liposzomális doxorubicin és a bortezomib monoterápia biztonságosságát és hatásosságát hasonlítja össze olyan myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak, és akiknél az antraciklin-alapú kezelés alatt nem alakult ki progresszió. Az elsődleges hatásossági végpont a progresszióig eltelt idő (TTP), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) és az objektív válaszadási arány ORR (CR+PR) volt, az European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) kritériumainak felhasználásával. A protokollban meghatározott időközi analízis (249 TTP események alapján) a vizsgálat hatásosság miatti korai befejezéséhez vezetett. Az időközi analízis a TTP 45%-os kockázatcsökkenését mutatta (95%-os CI; 29-57%, p < 0,0001) a bortezomib és pegilált liposzomális doxorubicin kombinált terápiával kezelt betegeknél. A medián TTP 6,5 hónap volt a bortezomib monoterápiával kezelt betegeknél, szemben a bortezomib plusz pegilált liposzomális doxorubicin kombinált kezelést kapó betegeknél észlelt 9,3 hónappal. Bár nem véglegesek, ezek az eredmények alkották a protokollban meghatározott végső analízist. A teljes túlélés (OS) 8,6 éves medián időtartamú követés után végzett végső analízise azt mutatta, hogy a két terápiás kar között nincs szignifikáns különbség a teljes túlélésben. A medián teljes túlélés 30,8 hónap (95%-os CI; 25,2-36,5 hónap) volt a bortezomib monoterápiával kezelt betegeknél, szemben a bortezomib plusz pegilált liposzomális doxorubicin kombinált kezelést kapó betegeknél észlelt 33,0 hónappal (95%-os CI; 28,9-37,1 hónap). Bortezomib kombinált kezelés dexametazonnal A progresszív myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a bortezomib és a dexametazonnal kombinált bortezomib közti közvetlen összehasonlítás hiánya miatt egy statisztikai, megfelelően párosított analízist végeztek annak érdekében, hogy összehasonlítsák a nem randomizált, dexametazonnal kombinált bortezomib-kar eredményeit (II. fázisú, nyílt MMY-2045 vizsgálat) az azonos indikációban végzett, különböző III. fázisú vizsgálatok (M34101-039 [APEX] és DOXIL MMY-3001) bortezomib monoterápiás karjain kapott eredményekkel. A megfelelően párosított analízis egy olyan statisztikai módszer, amelyben a terápiás csoportban lévő betegeket (pl. a dexametazonnal kombinált bortezomib) és az összehasonlító csoportban lévő betegeket (pl. bortezomib) a vizsgálati alanyok egyedi párosításával teszik összehasonlíthatóvá a zavaró tényezők figyelembe vételével. Ez minimálisra csökkenti az észlelt zavaró tényezők hatásait, amikor nem randomizált adatok felhasználásával mérik fel a terápiás hatásokat. Százhuszonhét, megfelelő betegpárt azonosítottak. Az analízis az ORR (CR+PR) (esélyhányados 3,769; 95%-os CI 2,045-6,947; p < 0,001), a PFS (relatív hazárd 0,511; 95%-os CI 0,309-0,845; p = 0,008), a TTP (relatív hazárd 0,385; 95%-os CI 0,212-0,698; p = 0,001) bortezomib monoterápiához viszonyított javulását mutatta a dexametazonnal kombinált bortezomib esetén. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a visszaeső myeloma multiplexes betegek bortezomibbal történő kezelésére vonatkozóan Az MMY-2036-os (RETRIEVE) vizsgálat, egy II. fázisú, egykarú, nyílt vizsgálat volt, amelyet úgy terveztek, hogy a megismételt bortezomib-kezelés hatásosságát és biztonságosságát állapítsák meg 130, myeloma multiplexben szenvedő betegen. Olyan bortezomibtartalmú kombinációval kezelt (18 évnél idősebb) betegeket vontak be a vizsgálatba, akik a korábbi kezelés során legalább részleges remissziót mutattak, azonban állapotuk progrediált. Az előző kezelés után legalább 6 hónap elteltével 2 2 kezdték a bortezomib-kezelést 1,3 mg/m dózissal (n = 93) vagy ≤1,0 mg/m dózissal (n = 37) az 1., 4., 8. és 11. napokon, 3 hetenként, maximum 8 ciklusban monoterápiáként vagy dexametazonnal kombinációban, a szokásos ellátásnak megfelelően. A dexametazont bortezomibbal kombinációban 83 beteg kapta az 1. ciklusban és még 11 beteg a bortezomibot monoterápiaként kezdő csoportban. Az elsődleges végpont a megismételt kezelésre adott - EBMT feltételek szerinti - igazoltan legjobb válasz volt. A 130 beteg megismételt kezelésre adott teljes legjobb válaszaránya (CR+nCR), 38,5% (95%-os CI: 30,1; 47,4) volt. Klinikai hatásosság a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél A LYM-3002-vizsgálat egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat, ami a bortezomib, rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin és prednizon kombináció (BzR-CAP; n = 243) hatásosságát és biztonságosságát hasonlítja össsze a rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon

(R-CHOP; n = 244) kombinációval, korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő, felnőtt betegeknél (II., III. vagy IV. stádium). A BzR-CAP terápiás kar betegei bortezomibot 2 2 (1,3 mg/m ; az 1., 4., 8., 11. nap, pihenési időszak a 12-21. napokon), 375 mg/m intravénás 2 2 rituximabot az 1. nap; 750 mg/m intravénás ciklofoszfamidot az 1. nap; 50 mg/m intravénás 2 doxorubicint az 1. nap és 100 mg/m prednizont kaptak per os az 1. naptól a 21 napos bortezomib kezelési ciklus 5. napjáig. Azoknak a betegeknek, akiknél az első dokumentált válaszreakció a 6. ciklusban jelentkezett, két további terápiás ciklust adtak. Az elsődleges hatásossági végpont a független felülvizsgáló bizottság (Independent Review Committee - IRC) értékelése alapján kapott progressziómentes túlélés volt. A másodlagos végponthoz tartozott a progresszióig eltelt idő (TTP), a következő lymphoma-ellenes kezelésig eltelt idő (TNT), a kezelésmentes intervallum időtartama (TFI), a teljes válaszadási arány (ORR), valamint a teljes remisszió (CR/CRu) arány, a teljes túlélés (OS) és a remisszió időtartama. A demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellegzetességei megfelelő egyensúlyban voltak a két terápiás kar között: a betegek medián életkora 66 év volt, 74%-uk volt férfi, 66%-uk volt fehér bőrű és 32%-uk ázsiai, a betegek 69%-ának volt köpenysejtes lymphoma-pozitív a csontvelő aspirátuma és/vagy -pozitív a csontvelő biopsziája, a betegek 54%-ánál volt a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) pontszáma ≥ 3, és 76%-ának volt IV. stádiumú a betegsége. A kezelés időtartama (medián = 17 hét) és a követés időtartama (medián = 40 hónap) hasonló volt mindkét terápiás kar esetén. Mindkét terápiás kar betegei 6 ciklust kaptak (medián érték), és a BzR-CAP-csoport betegeinek 14%, míg az R-CHOP-csoport betegeinek 17%-a kapott 2 további ciklust. Mindkét csoport betegeinek többsége befejezte a kezelést, 80% a BzR-CAP-csoportban és 82% az R-CHOP-csoportban. A hatásossági eredményeket a 16. táblázat mutatja.

1. táblázat: A LYM-3002-vizsgálat hatásossági eredményei

Hatásossági végpont BzR-CAP R-CHOP

n: ITT betegek 243 244

a

Progressziómentes túlélés (IRC)

b Események n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) HR (95%-os CI) = 0,63 (0,50; c Medián (95%-os CI) (hónap) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9) 0,79) d p-érték < 0,001

Válaszadási arány

n: a válaszreakció szempontjából értékelhető betegek 229 228 e Összes teljes remisszió 122 (53,3%) 95 (41,7%) OR (95%-os CI) = 1,688 (1,148; f (CR+CRu) n(%) 2,481) g p-érték = 0,007 h e Összes válasz (CR+Cru+PR) 211 (92,1%) 204 (89,5%) OR (95%-os CI) = 1,428 (0,749; n(%) 2,722) g p-érték = 0,275 a A független felülvizsgáló bizottság (Independent Review Committee - IRC) értékelése alapján (csak radiológiai adatok). b A relatív hazárd becslése a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) kockázat és a betegség stádiuma szerint stratifikált Cox-féle modellen alapul. Az < 1 relatív hazárd az BzR-CAP előnyét mutatja. c A Kaplan-Meier-féle túlélési analízis alapján d A nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) kockázat és a betegség stádiuma szerint stratifikált lograng-próbán alapul. e A stratifikált táblázatokhoz az általános esélyhányados Mantel-Haenszel-féle becslését használták, ahol a stratifikációs faktor a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) kockázat és a betegség stádiuma volt. Az > 1 esélyhányados (OS) a BzR-CAP előnyét mutatja. f Beleértve a független felülvizsgáló bizottság által, csontvelő és LDH alapján véleményezett összes CR + CRu-t. g A p-érték a Cochran-Mantel-Haenszel-féle khí-négyzet próbából származik, ahol a stratifikációs faktor a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) kockázat és a betegség stádiuma volt. h beleértve a független felülvizsgáló bizottság általi összes radiológiai CR+CRu+PR-t tekintet nélkül a csontvelő és LDH véleményezésre. CR = teljes remisszió; CRu = nem megerősített teljes remisszió; PR = részleges remisszió; CI = konfidencia intervallum, HR = relatív hazárd; OR = esélyhányados; ITT = kezelni szándékozott A vizsgáló által megállapított PFS medián értéke 30,7 hónap volt a BzR-CAP csoportban és 16,1 hónap volt az R-CHOP csoportban (relatív hazárd [HR] = 0,51; p < 0,001). A BzR-CAP terápiás

csoportnak kedvező, statisztikailag szignifikáns előnyt figyeltek meg a TTP (median érték 30,5 vs. 16,0 hónap), TNT (medián érték 44,5 vs. 24,8 hónap) és a TFI (medián érték 40,6 vs. 20,5 hónap) esetén az R-CHOP terápiás csoporthoz képest. A teljes remisszió medián időtartama 42,1 hónap volt a BzR-CAP csoportban és 18 hónap az R-CHOP csoportban. A teljes válaszadás időtartama 21,4 hónappal hosszabb volt a BzR-CAP-csoportban (medián értéke 36,5 hónap vs. 15,1 hónap az R-CHOP csoportban). A teljes túlélés végső analízisét 82 hónapos medián követési idő után végezték. A medián teljes túlélés 90,7 hónap volt a BzR-CAP -csoportban, szemben az R-CHOP-csoportban észlelt 55,7 hónappal (HR = 0,66; p = 0,001). A 2 terápiás csoport között a teljes túlélésben megfigyelt végső medián különbség 35 hónap volt. Könnyű láncú (AL) amyloidosissal korábban már kezelt betegek A bortezomib biztonságosságának és hatásosságának megállapítására nyílt elrendezésű, nem randomizált, I/II. fázisú vizsgálatot végeztek könnyű láncú (AL) amyloidosissal korábban már kezelt betegeken. A vizsgálat alatt nem figyeltek meg új biztonságossági veszélyt, és a bortezomib különösen nem súlyosbította a célszervek károsodását (szív, vese és máj). Egy felderítő hatásossági analízisben a 2 2 49 értékelhető, a maximálisan megengedhető heti 1,6 mg/m és hetente kétszer 1,3 mg/m adaggal kezelt betegnél 67,3%-os reagálási arányról (beleértve egy 28,6%-os CR arányt) számoltak be, melyet hematológiai válaszként (M-fehérje) mértek. Ezen dózisok alkalmazása esetén a kombinált 1 éves túlélési arány 88,1% volt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál eltekint a bortezomib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől myeloma multiplexben és köpenysejtes lymphomában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Egy II. fázisú, egykaros aktivitási, biztonságossági és farmakokinetikai vizsgálatot végeztek a Children’s Oncology Group vezetésével, amely lymphoid malignitásokban (pre-B-sejtes akut lymphoblastos leukaemia [ALL] T-sejtes ALL és T-sejtes lymphoblastos lymphoma [LL]) szenvedő gyermekgyógyászati és fiatal felnőtt betegeknél értékelte a bortezomibnak egy több hatóanyagot tartalmazó, reindukciós kemoterápiához történő hozzáadásának aktivitását. Egy hatásos, több hatóanyagot tartalmazó, reindukciós kemoterápiás rezsimet alkalmaztak 3 blokkban. A Bortezomib Accordot csak az 1. és a 2. blokkban alkalmazták, hogy elkerüljék a 3. blokkban egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel való átfedő toxicitások lehetőségét. A teljes remissziót (complete response - CR) az 1. blokk végén értékelték. A diagnózistól számított 18 hónapon belül relapszusba kerülő B-ALL-ás betegeknél (n = 27) a teljes remisszió aránya 67% volt (95%-os CI: 46, 84), a 4 hónapos eseménymentes túlélés aránya 44% volt (95%-os CI: 26, 62). A diagnózistól számított 18-36 hónapon belül relapszusba kerülő B-ALL-ás betegeknél (n = 33) a teljes remisszió aránya 79% volt (95%-os CI: 61, 91), és a 4 hónapos eseménymentes túlélés aránya 73% volt (95%-os CI: 54, 85). Az első alkalommal relapszusba került T-sejtes ALL-ás betegeknél (n = 22) a teljes remisszió aránya 68% volt (95%-os CI: 45, 86), és a 4 hónapos eseménymentes túlélés aránya 67% volt (95%-os CI: 42, 83). A jelentett hatásossági adatokat nem tekintik egyértelműnek (lásd 4.2 pont). Száznegyven ALL-ás vagy LL-ás beteget vontak be, és értékeltek a biztonságosság szempontjából. A medián életkor 10 év volt (szélső értékek 1 - 26). Nem észleltek új biztonságossági aggályokat, amikor a Bortezomib Accordot a pre-B-sejtes akut lymphoblastos leukaemia standard gyermekgyógyászati kemoterápiája gerincét alkotó kezeléshez adták. Az alábbi mellékhatásokat (≥ 3. fokozatú) észlelték magasabb előfordulási gyakorisággal a Bortezomib Accordot tartalmazó terápiás rezsim esetén, szemben a historikus kontroll vizsgálatokkal, amelyekben a rezsim gerincét alkotó kezelést önmagában adták: az 1. blokkban perifériás szenzoros neuropathia (3% versus 0%); ileus (2,1% versus 0%); hypoxia (8% versus 2%). Ebben a vizsgálatban nem áll rendelkezésre a perifériás neuropathia lehetséges következményeivel vagy a megszűnése arányával kapcsolatos információ. Magasabb előfordulási gyakoriságot észleltek továbbá a ≥ 3. fokozatú neutropeniát kísérő infekciók (24% versus 19% az 1 blokkban és 22% versus 11% a 2. blokkban), emelkedett ALT (17% versus 8% a

1. blokkban), hypokalaemia (18% versus 6% 1 blokkban és 21% versus 12% a 2. blokkban) és

hyponatraemia (12% versus 5% 1 blokkban és 4% versus 0 a 2. blokkban) esetén.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás 2 2 Bortezomib 1,0 mg/m és 1,3 mg/m dózisú, intravénás bólusz adagolását követően 11 myeloma multiplexben szenvedő és 50 ml/perc-nél nagyobb kreatinin-clearance-ű betegben a bortezomib első dózisát követő átlagos, maximális plazmakoncentráció sorrendben 57, ill. 112 ng/ml volt. A következő adagoknál a megfigyelt, átlagos, maximális plazmakoncentráció 67-106 ng/ml között változott az 2 2 1,0 mg/m -es, illetve 89-120 ng/ml között az 1,3 mg/m -es dózis esetén. A myeloma multiplexben szenvedő (n = 14 az intravénás csoportban és n = 17 a subcutan csoportban) 2 betegeknek adott 1,3 mg/m dózisú intravénás bólusz vagy a subcutan injekciót követően az ismételt dózisú adagolás teljes szisztémás expozíciója (AUCutolsó) azonos volt a subcutan, illetve intravénás adagolás esetén. A subcutan alkalmazást követően a Cmax értéke alacsonyabb (20,4 ng/l) volt mint az intravénás érték (223 ng/l). Az AUCutolsó geometriai átlag aránya 0,99 volt 80,18% - 122,80% konfidencia intervallumokkal. Eloszlás A bortezomib átlagos megoszlási térfogata 1659-3294 l között változott egyszeri vagy ismételt, 2 2 1,0 mg/m vagy 1,3 mg/m dózisú, intravénás bortezomib-adagolást követően myloma multiplexben szenvedő betegeknél. Ez a bortezomib perifériás szövetekben történő nagyfokú megoszlására utal. Humán plazmával végzett in vitro vizsgálatokban 0,01-1,0 μg/ml-es koncentrációtartományban a bortezomib átlagosan 82,9%-ban kötődött a plazmafehérjékhez. A plazmafehérjéhez kötött bortezomib-frakció nem volt dózisfüggő. Biotranszformáció Emberi máj mikroszómákkal és humán cDNS-sel expresszált citokróm P450 izoenzimekkel végzett in vitro vizsgálatok jelezték, hogy a bortezomib elsősorban oxidatívan metabolizálódik a citokróm P450 3A4, 2C19 és 1A2 izoenzimek révén. A fő metabolikus út a bórsav leválasztása két bórmentes metabolit képződésével, melyek hidroxilezéssel tovább bomlanak több metabolittá. A bórmentes bortezomib metabolitok, mint 26S proteaszóma gátlók, inaktívak. Elimináció A bortezomib átlagos eliminációs felezési ideje (t1/2) ismételt adagokat követően 40-193 óra között változott. A bortezomib gyorsabban ürül az első, mint a további adagok után. Az átlagos 2 2 teljestest-clearance sorrendben 102 és 112 l/óra volt az első, 1,0 mg/m -es, ill. 1,3 mg/m -es dózisok 2 2 esetén, és 15-32 l/óra, ill. 18-32 l/óra között változott sorrendben az 1,0 mg/m -es, ill. az 1,3 mg/m -es ismételt dózisok esetén. Különleges betegcsoportok Májkárosodás 2 A májkárosodásnak a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását a bortezomibot 0,5-1,3 mg/m adagban alkalmazva, az első kezelési ciklusban egy I. fázisú vizsgálatba bevont 61, szolid tumorban szenvedő, változó fokú májkárosodásban szenvedő betegen tanulmányozták. A bortezomib adagra normalizált AUC enyhe májkárosodásban nem különbözött a normál májfunkciójú betegekétől. Azonban az adagra normalizált átlagos AUC értékek megközelítőleg 60%-kal emelkedtek a mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Alacsonyabb kezdő adag ajánlott a mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek, ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell (lásd 4.2 pont és 6. táblázat). Vesekárosodás Farmakokinetikai vizsgálatot végeztek különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiket kreatinin-clearance (CrCl) értékük alapján a következő csoportokba soroltak: normál 2 2 (CrCl ≥60 ml/min/1,73 m , n = 12), enyhe (CrCl = 40-59 ml/min/1,73 m , n = 10), közepes-fokú 2 2 (CrCl = 20-39 ml/min/1,73 m , n = 9) és súlyos (CrCl <20 ml/min/1,73 m , n = 3). Bevonták a vizsgálatba dializált betegek egy csoportját is (n = 8), akik a gyógyszert a dialízis után kapták. A

2 betegek intravénásan hetente kétszer 0,7–1,3 mg/m dózisú bortezomibot kaptak. A bortezomib-expozíció (dózis-normalizált AUC- és Cmax-érték) minden csoportnál hasonló volt (lásd 4.2 pont). Életkor 2 A bortezomib farmakokinetikai tulajdonságait 1,3 mg/m -es dózisok heti kétszeri intravénás bolusban történő adását követően jellemezték 104 (2-16 éves), akut lymphoblastos leukaemiában (ALL) vagy akut myeloid leukaemiában (AML) szenvedő gyermekgyógyászati betegnél. A populációs farmakokinetikai analízis alapján a bortezomib-clearance a testfelszín növekedésével együtt 2 növekedett. A geometriai átlag (%CV) clearance 7,79 l/óra/m (25%), a dinamikus egyensúlyi állapotú 2 eloszlási térfogat 834 l/m (39%), és az eliminációs felezési idő 100 óra (44%) volt. A testfelszín hatásának korrekciója után más demográfiai jellemzők, mint például az életkor, a testtömeg és a nemi hovatartozás nem voltak klinikailag jelentős hatással a bortezomib clearance-ére. A gyermekgyógyászati betegeknél a bortezomib testfelszínre korrigált clearance-e hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A bortezomib genotoxikus potenciált mutatott. Aranyhörcsög ovarium sejteken végzett in vitro kromoszóma aberrációs vizsgálatokban a bortezomib pozitív klasztogén aktivitást mutatott (strukturális kromoszóma aberrációk) a legalacsonyabb vizsgált koncentrációnál is (3,125 μg/ml). A bortezomib nem mutatott pozitivitást az in vitro mutagenitási vizsgálatban (Ames teszt) és egéren végzett in vivo micronucleus tesztben. Patkányon és nyúlon végzett teratológiai vizsgálatokban embryo-foetalis letalitás mutatkozott az anyára nézve toxikus dózisokban, de ennél alacsonyabb adagok nem okoztak közvetlen embryofoetalis toxicitást. Fertilitási vizsgálatokat nem végeztek, de az elvégzett általános toxicitási kísérletekben értékelték a reproduktív szöveteket. Hat hónapos patkány kísérletben mind a testisen, mind az ovariumon degeneratív hatások voltak megfigyelhetők. Ezért valószínűsíthető a bortezomib hím és nőstény egyedek fertilitására gyakorolt hatása. Peri- és postnatalis fejlődési vizsgálatokat nem folytattak. Patkányon és majmon végzett, többciklusú, általános, toxikológiai vizsgálatok az elsődleges célszervekre terjedtek ki, beleértve a gastrointestinalis tractust, mely hányást és/vagy hasmenést eredményezett; a vérképző- és nyirokszöveteket, mely a perifériás vérben citopéniákat, nyirokszövet atrófiát és a vérképző csontvelőben hipocellularitást, a szenzoros idegek axonjait érintő perifériás neuropátiát (majomban, egérben és kutyában figyelték meg) és a vesékben enyhe elváltozást eredményezett. A terápia megszakítását követően mindezen célszervek részleges vagy teljes felépülését tapasztalták. Állatokon végzett kísérletek eredményei szerint a bortezomib, ha egyáltalán átjut az ép vér-agy gáton, az csakis nagyon limitált mértékben történhet és humán jelentősége nem ismert. A majmon és kutyán végzett kardiovaszkuláris biztonságossági farmakológiai vizsgálatok azt 2 mutatják, hogy a mg/m alapon számolt, ajánlott klinikai iv. dózis kb. két-háromszorosa a szívfrekvencia fokozódásával, a kontraktilitás csökkenésével, hypotensióval és elhullással jár. A kutyánál jelentkező csökkent kardiális kontraktilitás és a hypotensio reagált pozitív inotróp vagy vérnyomásemelő szerek akut adására. A korrigált QT-intervallum kismértékű megnyúlását is megfigyelték a kutyán végzett vizsgálatokban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit (E 421)

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 3 év Feloldás után Intravénás alkalmazás Az elkészített 1 mg/ml koncentrációjú oldat fizikai és kémiai stabilitását igazolták 3 napi időtartamra 20-25C-on az eredeti injekciós üvegben és/vagy a fecskendőben tartva. Mikrobiológiai szempontok miatt az elkészített oldatot azonnal fel kell használni, kivéve hogyha a felnyitás/elkészítés/hígítás kivitelezésének módja eleve kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben mégsem használnák fel azonnal, úgy a felhasználás előtti tárolás idejére és körülményeire vonatkozó felelősség a felhasználót terheli. Subcutan alkalmazás Az elkészített 2,5 mg/ml koncentrációjú oldat fizikai és kémiai stabilitását igazolták 8 órás időtartamra 20-25C-on az eredeti injekciós üvegben és/vagy a fecskendőben tartva. Mikrobiológiai szempontok miatt az elkészített oldatot azonnal fel kell használni, kivéve hogyha a felnyitás/elkészítés/hígítás kivitelezésének módja eleve kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben mégsem használnák fel azonnal, úgy a felhasználás előtti tárolás idejére és körülményeire vonatkozó felelősség a felhasználót terheli.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Bortezomib Accord 1 mg por oldatos injekcióhoz 6 ml-es, I. típusú üvegből készült, szürke klórbutil gumidugóval, alumínium zárral és kék kupakkal lezárt, 1 mg bortezomibot tartalmazó injekciós üveg. Bortezomib Accord 3,5 mg por oldatos injekcióhoz 10 ml-es, I. típusú üvegből készült, szürke klórbutil gumidugóval, alumínium zárral és vörös kupakkal lezárt, 3,5 mg bortezomibot tartalmazó injekciós üveg. Minden csomagolás 1 db injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Általános óvintézkedések A bortezomib citotoxikus anyag, ezért a Bortezomib Accord készítménnyel kapcsolatos műveletek során óvatossággal kell eljárni. Kesztyű és védőöltözet viselete ajánlott a bőrrel való érintkezés kivédésére.

A Bortezomib Accord injekciót szigorúan aszeptikus körülmények között kell előkészíteni és kezelni, mivel nem tartalmaz tartósítószert. A bortezomib véletlen intrathecalis alkalmazása halálos kimenetelű eseteket eredményezett. A Bortezomib Accord 1 mg por oldatos injekcióhoz kizárólag intravénásan alkalmazható, míg a Bortezomib Accord 3,5 mg por oldatos injekcióhoz intravénásan vagy subcutan alkalmazható. A Bortezomib Accord-ot tilos intrathecalisan alkalmazni. Elkészítési utasítások A Bortezomib Accord-ot kizárólag egészségügyi szakember készítheti el. Intravénás injekció Bortezomib Accord 1 mg por oldatos injekcióhoz Minden 6 ml-es Bortezomib Accord injekciós üveg tartalmát 1 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) injekció készítéséhez használt nátrium-kloriddal kell óvatosan feloldani, amit egy megfelelő méretű fecskendőből kell hozzáadni, az injekciós üveg gumidugójának eltávolítása nélkül. A liofilizált por teljes feloldódása kevesebb mint 2 percet vesz igénybe. Elkészítés után az oldat 1 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. Az elkészített oldat tiszta, színtelen, pH-ja 4-7 tartományban van. Az elkészített oldatot vizuálisan ellenőrizni kell, hogy lebegő részecskéket tartalmaz-e vagy elszíneződött-e. Elszíneződés vagy részecskék jelenléte esetén az elkészített oldatot ki kell önteni. Bortezomib Accord 3,5 mg por oldatos injekcióhoz Minden 10 ml-es Bortezomib Accord injekciós üveg tartalmát 3,5 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) injekció készítéséhez használt nátrium-kloriddal kell óvatosan feloldani, amit egy megfelelő méretű fecskendőből kell hozzáadni, az injekciós üveg gumidugójának eltávolítása nélkül. A liofilizált por teljes feloldódása kevesebb mint 2 percet vesz igénybe. Elkészítés után az oldat 1 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. Az elkészített oldat tiszta, színtelen, pH-ja 4-7 tartományban van. Az elkészített oldatot vizuálisan ellenőrizni kell, hogy lebegő részecskéket tartalmaz-e vagy elszíneződött-e. Elszíneződés vagy részecskék jelenléte esetén az elkészített oldatot ki kell önteni. Subcutan injekció Bortezomib Accord 3,5 mg por oldatos injekcióhoz Minden 10 ml-es Bortezomib Accord injekciós üveg tartalmát 1,4 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) injekció készítéséhez használt nátrium-kloriddal kell óvatosan feloldani, amit egy megfelelő méretű fecskendőből kell hozzáadni, az injekciós üveg gumidugójának eltávolítása nélkül. A liofilizált por teljes feloldódása kevesebb, mint 2 percet vesz igénybe. Elkészítés után az oldat 2,5 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. Az elkészített oldat tiszta, színtelen, pH-ja 4-7 tartományban van. Az elkészített oldatot vizuálisan ellenőrizni kell, hogy lebegő részecskéket tartalmaz-e vagy elszíneződött-e. Elszíneződés vagy részecskék jelenléte esetén az elkészített oldatot ki kell önteni. Megsemmisítés A Bortezomib Accord kizárólag egyszeri használatra szánt készítmény. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/1019/002 EU/1/15/1019/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. július 20. A legutóbbi megújítás dátuma: 2020. május 4.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.