Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg por oldatos injekcióhoz alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg por oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 mg bortezomibot tartalmaz (mannit-boronsav-észter formájában) injekciós üvegenként. A feloldást követően az intravénás injekciós oldat 1 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz. Fehér-törtfehér liofilizált korong vagy por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A bortezomib monoterápiában vagy pegilált liposzomális doxorubicinnal vagy dexametazonnal kombinálva javallott progresszív myeloma multiplex kezelésére, olyan felnőtt betegeknél, akik korábban legalább egy kezelést kaptak és már részesültek haemopoetikus őssejt-transzplantációban vagy arra alkalmatlanok. A bortezomib melfalánnal és prednizonnal kombinációban javallott korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő és nagy dózisú kemoterápiával kombinált haemopoetikus őssejttranszplantációra alkalmatlan felnőtt betegeknek. A bortezomib, dexametazonnal vagy dexametazonnal és talidomiddal kombináltan, olyan myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt felnőttek indukciós kezelésére javallott, akik nagy dózisú kemoterápia mellett haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmasak. A bortezomib rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban olyan, korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem alkalmasak a haemopoetikus őssejt-transzplantációra.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A bortezomib-kezelés csak a daganatos betegek kezelésében tapasztalattal rendelkező szakorvos felügyelete mellett kezdhető meg, a bortezomib beadását pedig olyan egészségügyi szakember végezheti, aki járatos a kemoterápiás készítmények alkalmazásában. A bortezomib oldatot kizárólag egészségügyi szakember készítheti el (lásd 6.6 pont). Adagolás progresszív myeloma multiplex kezelése esetén (olyan betegek, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak). Monoterápia Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás 2 injekcióban történik, az ajánlott dózisa 1,3 mg/testfelület-m hetente két alkalommal két héten át, egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. Ajánlott, hogy a betegek a komplett válasz megerősítését követően még két ciklusban kapják a bortezomibot. Ajánlott továbbá, hogy azok a betegek, akik reagáltak a kezelésre, de nem érték el a

komplett remissziót, összesen 8 cikluson át részesüljenek a bortezomib-terápiában. A bortezomib egymást követő dózisai között legalább 72 órának kell eltelnie. Dózismódosítások a terápia során, illetve a kezelés újrakezdése monoterápiában A bortezomib-kezelést fel kell függeszteni bármilyen 3-as fokozatú nem hematológiai toxicitás, illetve bármilyen 4-es fokozatú hematológiai toxicitás jelentkezésekor, kivéve a neuropathia kialakulását, amely az alábbiakban külön ismertetésre kerül (lásd még 4.4 pont). Ha a toxikus tünetek megszűntek, a bortezomib-kezelést újra lehet kezdeni 25%-kal csökkentett 2 2 2 adaggal (1,3 mg/testfelület-m -ről 1,0 mg/testfelület-m -re, 1,0 mg/testfelület-m -ről 2 0,7 mg/testfelület-m -re). Ha a toxikus tünetek nem szűnnek meg, illetve a legalacsonyabb dózis alkalmazásakor is előfordulnak, fontolóra kell venni a bortezomib-kezelés abbahagyását, kivéve, ha a várható terápiás előny egyértelműen meghaladja a kezelés kockázatát. Neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia Azok a betegek, akiknél a bortezomib-kezeléssel összefüggésben neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia alakult ki, az 1. táblázat alapján kezelendők (lásd 4.4 pont). Azok a betegek, akik már előzőleg súlyos neuropathiában szenvedtek, csak a terápiás előny/kockázat gondos mérlegelése után részesülhetnek bortezomib-kezelésben.

táblázat: Ajánlott* adagolás-módosítások bortezomib-kezeléssel összefüggésben kialakult

neuropathia esetén

A neuropathia súlyossága Adagolás módosítása

fokozat (tünetmentes; mély ínreflexek Nem szükséges.

elvesztése vagy paraesthesia) fájdalom vagy funkcionális zavarok nélkül 2

1. fokozat fájdalommal vagy 2. fokozat	A bortezomib dózisa 1,0 mg/m -re csökkentendő
[közepesen súlyos tünetek; az eszközöket igénylő	vagy
napi tevékenység (Activities of Daily Living,	a bortezomib adagolási rendjét változtassa hetente

ADL)** korlátozott]	egyszeri 1,3 mg/m -re.
2. fokozat fájdalommal vagy 3. fokozat	A bortezomib-kezelést meg kell szakítani a
[súlyos tünetek; az önellátásra vonatkozó	toxikus tünetek megszűntéig. A toxikus tünetek
mindennapi tevékenység (ADL)*** korlátozott]	megszűnte után a bortezomib-kezelés

2 újraindítható 0,7 mg/testfelület-m -re csökkentett hetente egyszeri adaggal.

fokozat (életveszélyes következmények; A bortezomib-kezelést abba kell hagyni.

azonnali beavatkozást igényel) és/vagy súlyos vegetatív neuropathia

Myeloma multiplexben szenvedő betegeknél végzett II. és III. fázisú vizsgálatokban és a forgalomba

hozatalt követően tapasztalt adagolás-módosítások alapján. A besorolást az NCI Common Toxicity Criteria CTCAE 4.0-es változata alapján állapították meg. ** Eszközöket igénylő napi tevékenység (Instrumental ADL): vonatkozik ételkészítésre, élelmiszer vagy ruházat vásárlására, telefonhasználatra, pénzhasználatra, stb. *** Önellátásra vonatkozó mindennapi tevékenység (Self care ADL): vonatkozik fürdésre, felöltözésre és levetkőzésre, önálló étkezésre, WC-használatra, gyógyszerek bevételére, és nem ágyhoz kötöttségre. Kombinált kezelés pegilált liposzomális doxorubicinnal Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás 2 injekcióban történik, ajánlott adagja 1,3 mg/testfelület-m hetente két alkalommal, két héten át, egy 21 napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A bortezomib egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. 2 A pegilált liposzomális doxorubicint 30 mg/m -es adagban, a bortezomib terápiás ciklus 4. napján, 1 órás intravénás infúzióban adják a bortezomib injekció után. Ez a kombinált kezelés 8 ciklusig alkalmazható, mindaddig, ameddig a betegnél progresszió nem lép fel, illetve ameddig a kezelést a beteg tolerálja. A komplett választ elérő betegek legalább két ciklussal folytathatják a kezelést a komplett válasz első megerősítését követően, akkor is, ha így a kezelés

8 ciklusnál többet tesz szükségessé. Olyan betegek, akiknél a paraprotein szintek 8 ciklust követően csökkennek, szintén folytathatják ezt a kezelést mindaddig, ameddig az tolerálható és ameddig a válaszkészség fennáll. A pegilált liposzomális doxorubicinra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő alkalmazási előírásban. Kombináció dexametazonnal Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás 2 injekcióban történik, az ajánlott adagja 1,3 mg/testfelület-m hetente két alkalommal, két héten át, egy 21 napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A bortezomib egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. A dexametazont 20 mg-os adagban szájon át, a bortezomib terápiás ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és

napján adják.

Ennek a kombinált kezelésnek 4 kezelési ciklusát követően terápiás választ vagy a betegség stabil állapotát elérő betegek kezelése tovább folytatható ennek a kombinációnak legfeljebb 4 további kezelési ciklusával. A dexametazonra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő alkalmazási előírásban. A dózis módosítása kombinált kezelés esetén, progresszív myeloma multiplexben szenvedő betegeknél Kombinált kezelés esetén a bortezomib dózisának módosításakor a monoterápia esetén fent leírt dózismódosítási irányelveket kell követni. Adagolás myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejttranszplantációra nem alkalmas betegeknél Melfalánnal és prednizonnal kombinált kezelés Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg por oldatos injekcióhoz intravénás injekció formájában per os adott melfalánnal és per os adott prednizonnal kombinációban alkalmazzák, amint azt a 2. táblázat mutatja. Kezelési ciklusként 6 hetes időszakot határoztak meg. Az 1-4. ciklusban a bortezomibot hetente kétszer alkalmazzák az 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. és 32. napon. Az 5-9. ciklusban a bortezomibot hetente egyszer alkalmazzák az 1., 8., 22. és 29. napon. A bortezomib egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. A melfalánt és a prednizont egyaránt szájon át kell adni minden bortezomib kezelési ciklus első hetének 1., 2., 3. és 4. napján. Ezzel a kombinált kezeléssel kilenc kezelési ciklust alkalmaznak.

táblázat: A bortezomib ajánlott adagolása melfalánnal és prednizonnal kombinációban

Bortezomib hetente kétszer (1-4. ciklus)

Hét 1. 2. 3. 4. 5. 6.

B 1. 4. 8. 11. kezelési 22. 25. 29. 32. kezelési 2 - - (1,3 mg/m ) nap nap nap nap szünet nap nap nap nap szünet 2 M (9 mg/m ) 1. 2. 3. 4. kezelési kezelési 2 - - - - - - P (60 mg/m ) nap nap nap nap szünet szünet

Bortezomib hetente egyszer (5-9. ciklus)

Hét 1. 2. 3. 4. 5. 6.

B 1. 8. kezelési 22. 29. kezelési 2 - - - (1,3 mg/m ) nap nap szünet nap nap szünet 2 M (9 mg/m ) 1. 2. 3. 4. kezelési kezelési 2 - - - P (60 mg/m ) nap nap nap nap szünet szünet B = bortezomib; M = melfalán, P = prednizon Adagmódosítások a kezelés alatt és a kezelés újrakezdése melfalánnal és prednizonnal kombinált terápia esetén Egy új terápiás ciklus megkezdése előtt: 9 9  a vérlemezkeszám legyen ≥ 70 × 10 /l és az abszolút neutrofilszám legyen ≥ 1,0 × 10 /l.

 a nem hematológiai toxicitások mérséklődjenek 1-es fokozatúra vagy a kiindulási értékre.

táblázat: Adagolás-módosítások a későbbi ciklusokban melfalánnal és prednizonnal kombinált

bortezomib-terápia esetén

Toxicitás	Adagolás módosítása vagy elhalasztása
Hematológiai toxicitás egy ciklus során	A melfalán adagjának 25%-os csökkentése
 Ha tartós, 4-es fokozatú neutropeniát,	megfontolandó a következő ciklusban.

thrombocytopeniát, vagy vérzéses thrombocytopeniát tapasztalnak az előző ciklusban 9  Ha a vérlemezkeszám ≤30 × 10 /l vagy az ANC A bortezomib-kezelést fel kell függeszteni. 9 ≤0,75 × 10 /l a bortezomib adásának napján (kivéve az 1. napon)  Ha egy ciklusban több bortezomib adagot nem A bortezomib adagot egy dózisszinttel csökkenteni 2 2 2 adnak be (a hetente kétszeri alkalmazás során kell (1,3 mg/m -ről 1 mg/m -re vagy 1 mg/m -ről 2 ≥3 adagot vagy a hetente egyszeri alkalmazás 0,7 mg/m -re). során ≥2 adagot) 3-as vagy magasabb fokozatú, nem hematológiai A bortezomib-terápiát fel kell függeszteni addig, toxicitások amíg a toxicitás tünetei 1-es fokozatúra vagy a kiindulási értékre mérséklődnek. Majd a bortezomib-kezelés újra kezdhető eggyel 2 2 csökkentett (1,3 mg/m -ről 1 mg/m -re vagy 2 2 1 mg/m -ről 0,7 mg/m -re) dózisszinten. A bortezomibbal összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia esetén fel kell függeszteni és/vagy módosítani kell a bortezomib adagolását az 1. táblázatban leírtak szerint. A melfalánnal és prednizonnal kapcsolatos további információért olvassa el a megfelelő alkalmazási előírást. Adagolás a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejttranszplantációra alkalmas betegeknél (indukciós kezelés) Kombinált terápia dexametazonnal Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás 2 injekcióban történik 1,3 mg/testfelület-m ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a háromhetes időszak egy kezelési ciklus. A bortezomib egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. A dexametazont a bortezomib kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11. napján alkalmazzák szájon át, 40 mg-os dózisban. Ezzel a kombinált kezeléssel négy kezelési ciklust alkalmaznak. Kombinált terápia dexametazonnal és talidomiddal Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás 2 injekcióban történik 1,3 mg/testfelület-m ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, egy 28 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a négyhetes időszak egy kezelési ciklus. A bortezomib egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. A dexametazont szájon át, 40 mg-os dózisban a bortezomib kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és

napján alkalmazzák.

A talidomidot szájon át, napi 50 mg-os dózisban alkalmazzák az 1–14. napon, és ha a beteg jól tolerálja, a dózist a 15–28. napon 100 mg-ra emelik, majd a második kezelési ciklustól tovább növelhetik napi 200 mg-ra (lásd 4. táblázat). Ezzel a kombinált kezeléssel négy kezelési ciklust alkalmaznak. Javasolt, hogy a legalább részleges remissziót mutató betegek további 2 kezelési ciklust kapjanak.

táblázat: Adagolás bortezomib kombinációs terápia esetén a myeloma multiplexben szenvedő,

korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejt- transzplantációra alkalmas betegeknél

B+Dx 1-4. ciklus

Hét 1 2 3

2 B (1,3 mg/m ) 1., 4. nap 8., 11. nap kezelési szünet Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. nap 8., 9., 10., 11. nap -

B+Dx+T 1. ciklus

Hét 1 2 3 4

2 B (1,3 mg/m ) 1., 4. nap 8., 11. nap kezelési kezelési szünet szünet T 50 mg naponta naponta - a T 100 mg - - naponta naponta Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. nap 8., 9., 10., 11. nap - -

b

2-4. ciklus

2 B (1,3 mg/m ) 1., 4. nap 8., 11. nap kezelési kezelési szünet szünet a T 200 mg naponta naponta naponta naponta Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. nap 8., 9., 10., 11. nap - - B = bortezomib; Dx = dexametazon; T = talidomid a Amennyiben a talidomid 50 mg-os dózisát tolerálták, a dózist az első ciklus harmadik hetétől 100 mg-ra, illetve a 100 mg-os dózis tolerálása esetén a második ciklustól 200 mg-ra emelték. b 6 ciklusig adható olyan betegeknek, akiknél legalább részleges remissziót sikerült elérni a 4. ciklust követően. Adagmódosítások a transzplantációra alkalmas betegeknél A bortezomib adagmódosításai esetén a monoterápiára vonatkozó dózismódosítási ajánlásokat kell követni. Továbbá, amikor a bortezomibot együtt adják más kemoterápiás gyógyszerekkel, toxicitás esetén ezen gyógyszerek alkalmazási előírásai ajánlásainak megfelelően meg kell fontolni az adagjaik megfelelő csökkentését is. Adagolás korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél Rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált kezelés (BR-CAP) Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás 2 injekcióban történik, az ajánlott adagja 1,3 mg/testfelület-m hetente két alkalommal, két héten át, az 1., 4., 8. és 11. napon, amit a 12-21. napokon egy 10 napos kezelési szünet követ. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. Hat bortezomib ciklus javasolt, bár azoknak a betegeknek, akiknél az első dokumentált válaszreakció a 6. ciklusban jelentkezik, két további bortezomib ciklus adható. A bortezomib egymást követő dózisai között legalább 72 órának el kell telnie. Minden egyes bortezomib 3 hetes terápiás ciklus 1. napján az alábbi gyógyszerek kerülnek beadásra, 2 2 2 intravénás infúzióként: rituximab 375 mg/m , ciklofoszfamid 750 mg/m és doxorubicin 50 mg/m . 2 Minden egyes bortezomib terápiás ciklus 1., 2., 3., 4. és 5. napján 100 mg/m prednizon kerül beadásra, szájon át. Dózismódosítás korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelése alatt Egy új kezelési ciklus elkezdése előtt:  A thrombocytaszám ≥ 100 000 sejt/mikroliter és az abszolút neutrophilszám (ANC) ≥ 1500 sejt/mikroliter kell, hogy legyen.  A thrombocytaszám ≥ 75 000 sejt/mikroliter kell legyen csontvelő-infiltráció vagy lienalis sequestratio esetén.  Hemoglobin ≥ 8 g/dl  A nem hematológiai toxicitásoknak 1. fokozatúra vagy a kezelés előtti szintűre kell enyhülniük. A bortezomib-kezelést bármilyen, legalább 3. fokozatú, a bortezomibbal összefüggő nem hematológiai toxicitás (kivéve neuropathia) vagy legalább 3. fokozatú hematológiai toxicitás esetén abba kell hagyni (lásd még 4.4 pont). A dózismódosítást lásd alább, az 5. táblázatban.

Hematológiai toxicitás esetén, a helyi, standard gyakorlat szerint granulocyta kolóniastimuláló faktorok adhatók. A kezelési ciklus ismételt késedelmes alkalmazása esetén meg kell fontolni a granulocyta kolóniastimuláló faktorok profilaktikus adását. A thrombocytopenia kezelésére thrombocyta transzfúzió adása mérlegelendő, amikor arra klinikailag szükség van.

táblázat: Dózismódosítás korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek

kezelése alatt

Toxicitás Az adagolás módosítása vagy elhalasztása

Hematológiai toxicitás  ≥ 3. fokozatú neutropenia lázzal, több mint A bortezomib-kezelést legfeljebb 2 hétig 7 napig tartó, 4. fokozatú neutropenia, a szüneteltetni kell, amíg a beteg abszolút thrombocytaszám < 10 000 sejt/mikroliter. neutrophilszáma ≥ 750 sejt/mikroliter, és a thrombocytaszáma ≥ 25 000 sejt/mikroliter nem lesz.  Ha a bortezomib-kezelés felfüggesztése után a toxicitás a fent meghatározott módon nem szűnik meg, akkor a bortezomib adását abba kell hagyni.  Ha a toxicitás megszűnik, azaz a beteg abszolút neutrophilszáma ≥ 750 sejt/mikroliter, és a thrombocytaszáma ≥ 25 000 sejt/mikroliter, akkor a bortezomib adása egy dózisszinttel 2 2 csökkentett adagban (1,3 mg/m -ről 1 mg/m -re 2 2 vagy 1 mg/m -ről 0,7 mg/m -re) újra elkezdhető.  Ha a bortezomib adagolásának napján (minden A bortezomib-kezelést fel kell függeszteni. ciklus 1. napját kivéve) a thrombocytaszám < 25 000 sejt/mikroliter vagy az abszolút neutrophilszám < 750 sejt/mikroliter. A bortezomibbal összefüggőnek ítélt, A bortezomib-kezelést ki kell hagyni, amíg a ≥ 3. fokozatú nem-hematológiai toxicitások toxicitási tünetek 2. vagy annál kisebb fokozatúra nem enyhülnek. Ezután a bortezomib adása egy 2 dózisszinttel csökkentett adagban (1,3 mg/m -ről 2 2 2 1 mg/m -re vagy 1 mg/m -ről 0,7 mg/m -re) újra elkezdhető. A bortezomibbal összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia esetén a bortezomib adását az

táblázatban ismertetett módon fel kell

függeszteni vagy a dózisát módosítani kell. Emellett, amikor a bortezomibot más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban adják, toxicitási események esetén ezen gyógyszerek dózisainak a saját alkalmazási előírásukban szereplő ajánlások szerinti, megfelelő csökkentése mérlegelendő. Különleges betegcsoportok Idősek Nincs arra utaló bizonyíték, hogy myeloma multiplexben vagy köpenysejtes lymphomában szenvedő, 65 évesnél idősebb betegeknél történő alkalmazáskor szükség lenne a dózis módosítására. Nincsenek vizsgálatok idős, myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, nagy dózisú kemoterápia mellett haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknek adott bortezomibbal. Következésképpen erre a betegcsoportra vonatkozó adagolási ajánlás nem adható. Korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatban bortezomib-kezelésben a 65-74 éves korcsoportba tartozó betegek 42,9%-a, illetve a ≥ 75 éves betegek 10,4%-a részesült. A ≥ 75 éves betegek kevésbé tolerálták a BR-CAP és az R-CHOP protokoll szerinti kezeléseket (lásd 4.8 pont).

Májkárosodás Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeket a javasolt adaggal kell kezelni, az adag módosítása nem szükséges. A közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a 2 bortezomibot az első kezelési ciklusban injekciónként 0,7 mg/m -re csökkentett adagban kell 2 alkalmazni, majd a beteg tolerabilitása függvényében megfontolható az adag 1,0 mg/m -re emelése 2 vagy a dózis további, 0,5 mg/m -re történő csökkentése (lásd 6. táblázat, és 4.4 és 5.2 pont).

táblázat: A bortezomib kezdő adagjának ajánlott módosítása májkárosodásban szenvedő

betegeknél

A májkárosodás Bilirubinszint SGOT- (ASAT-) A kezdő adag módosítása

mértéke* szintek

Enyhe fokú ≤1,0 × ULN >ULN Nem szükséges >1,0 × – 1,5 × ULN Bármilyen Nem szükséges Közepesen súlyos >1,5 × – 3 × ULN Bármilyen Az első terápiás ciklusban csökkentse a 2 fokú bortezomib adagot 0,7 mg/m-re. A Súlyos fokú >3 × ULN Bármilyen további ciklusokban a beteg tolerabilitásának függvényében 2 mérlegelje az adag 1,0 mg/m -re történő 2 emelését vagy a dózis 0,5 mg/m -re történő további csökkentését. Rövidítések: SGOT=szérum glutamát-oxálacetát transzamináz; ASAT= aszpartát aminotranszferáz; ULN=a normál érték felső határa. *A májkárosodás mértékét (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) a NCI Organ Dysfunction Working Group májkárosodásra vonatkozó ajánlása alapján állapították meg. Vesekárosodás A bortezomib farmakokinetikája nem módosul enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban 2 szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [CrCl] >20 ml/perc/1,73 m ), ezért adagmódosítás ilyen betegeknél nem szükséges. Nem ismert, hogy a bortezomib farmakokinetikája módosul-e súlyos 2 vesekárosodásban szenvedő, nem dializált betegeknél (CrCl <20 ml/perc/1,73 m ). Mivel a dialízis csökkentheti a bortezomib koncentrációját, a bortezomibot a dialízis kezelés után kell alkalmazni (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A bortezomib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.1 és 5.2 pont). A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg por oldatos injekcióhoz készítmény kizárólag intravénás alkalmazásra való. Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg por oldatos injekcióhoz készítmény intravénás vagy subcutan alkalmazásra való. Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg por oldatos injekcióhoz készítmény intravénás vagy subcutan alkalmazásra való. A bortezomibot más módokon nem szabad beadni. Az intrathecalis alkalmazás halált okozott. Intravénás injekció A Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg por oldatos injekcióhoz készítmény kizárólag intravénás alkalmazásra való. Az elkészített oldatot 3-5 másodperc alatt, perifériás vagy centrális intravénás

kanülön keresztül, intravénás bólusz injekció formájában kell beadni, melyet egy 9 mg/ml-es (0,9%os) nátrium-klorid oldatos injekciós öblítés követ. A bortezomib egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. Amikor a bortezomib más gyógyszerekkel kombinációban kerül alkalmazásra, olvassa el ezeknek a készítményeknek az alkalmazási előírásában az alkalmazásra vonatkozó utasításokat.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, a bórral vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A tüdő akut, diffúz, infiltratív betegsége, illetve pericardium-betegség. Amikor a bortezomibot más gyógyszerekkel kombináltan adják, a további ellenjavallatokat lásd e gyógyszerek alkalmazási előírásában.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Amikor a bortezomibot más gyógyszerekkel kombináltan adják, a további különleges figyelmeztetéseket és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedéseket el kell olvasni e gyógyszerek alkalmazási előírásában a kezelés megkezdése előtt. A talidomid alkalmazása során különös figyelmet kell fordítani a terhességi tesztre, és fogamzásgátlási intézkedések szükségesek (lásd 4.6 pont). Intrathecalis alkalmazás A bortezomib véletlen intrathecalis alkalmazása halálos kimenetelű eseteket eredményezett. Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg por oldatos injekcióhoz készítmény kizárólag intravénás alkalmazásra való. Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg és 3,5 mg por oldatos injekcióhoz készítmények intravénás vagy subcutan alkalmazásra valók. A bortezomibot tilos intrathecalisan adni. Gastrointestinalis toxicitás A gastrointestinalis toxicitás, beleértve a hányingert, hasmenést, hányást és székrekedést, nagyon gyakori a bortezomib-kezelés során. Mivel ileusos eseteket nem gyakran jelentettek (lásd 4.8 pont), azokat a betegeket, akiknek székrekedésük van, fokozott megfigyelés alatt kell tartani. Hematológiai toxicitás A bortezomib-kezelés igen gyakran jár hematológiai toxicitással (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia). A bortezomibbal kezelt, relapszusban lévő myeloma multiplexes betegekkel és a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban bortezomibbal (BR- CAP) kezelt, korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban az egyik leggyakoribb hematológiai toxicitás az átmeneti thrombocytopenia volt. A thrombocytaszám az egyes bortezomib-kezelési ciklusok 11. napján volt a legalacsonyabb, és a következő ciklusra típusosan visszatért a kiindulási szintre. Nem volt jele kumulálódó thrombocytopeniának. A mért, átlagos legalacsonyabb thrombocytaszám körülbelül a kiindulási érték 40%-a volt a monoterápiával végzett myeloma multiplex vizsgálatokban, és 50%-a volt a köpenysejtes lymphoma vizsgálatban. Előrehaladott myelomában szenvedő betegeknél a thrombocytopenia súlyossága összefüggésben állt a kezelés előtti thrombocytaszámmal: a kezelés előtti <75 000/mikroliter thrombocytaszám esetén 21 beteg 90%-ánál a vizsgálat során ≤25 000/mikroliteres thrombocytaszámot mértek, beleértve a betegek 14%-át, ahol a thrombocytaszám <10 000/mikroliter volt. Ezzel ellentétben, amikor a kezelés előtti thrombocytaszám >75 000/mikroliter volt, a 309 betegnek mindössze 14%-ánál mértek ≤25 000/mikroliteres értéket a vizsgálat során. A köpenysejtes lymphomában (MCL) szenvedő betegeknél (LYM-3002 vizsgálat) magasabb volt a ≥ 3. fokozatú thrombocytopenia előfordulási gyakorisága (56,7%, ill. 5,8%) a bortezomib terápiás csoportban (BR-CAP), mint a bortezomibbal nem kezelt csoportban (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon [R-CHOP]). A két terápiás csoport az összes fokozatú vérzéses esemény (6,3% a BR-CAP-csoportban és 5,0% az R-CHOP-csoportban), valamint a 3. és magasabb

fokozatú vérzéses esemény (BR-CAP: 4 beteg [1,7%]; R-CHOP: 3 beteg [1,2%]) teljes előfordulási gyakorisága tekintetében hasonló volt. A BR-CAP-csoportban a betegek 22,5%-a kapott thrombocyta transzfúziót, szemben az R-CHOP-csoport betegeinek 2,9%-ával. A bortezomib-kezeléssel összefüggésben gastrointestinalis és intracerebralis vérzésről számoltak be. Ezért a thrombocytaszámot minden egyes bortezomib dózist megelőzően ellenőrizni kell. A bortezomib-terápiát fel kell függeszteni, ha a thrombocytaszám <25 000/mikroliter, vagy ha melfalánnal és prednizonnal történő kombináció esetén a thrombocytaszám ≤30 000/mikroliter (lásd 4.2 pont). A terápiás előny/kockázat alapos mérlegelése szükséges, különösképpen közepes fokú és súlyos thrombocytopenia, valamint vérzési kockázat esetén. A bortezomib-terápia folyamán gyakran el kell végezni a teljes vérkép (complete blood counts: CBC) és a kvalitatív vérkép ellenőrzését, beleértve a thrombocytaszámot is. Thrombocyta transzfúzió adása mérlegelendő, amikor arra klinikailag szükség van (lásd 4.2 pont). MCL-ben szenvedő betegeknél a ciklusok között reverzibilis tranziens neutropeniát észleltek, a kumulatív neutropeniára utaló bizonyíték nélkül. A neutrofilszám az egyes bortezomib-kezelési ciklusok 11. napján volt a legalacsonyabb, és a következő ciklusra típusosan visszatért a kiindulási szintre. A LYM-3002 vizsgálatban kolóniastimuláló faktor szupportív kezelést adtak a BR-CAP karon lévő betegek 78%-ának, és az R-CHOP karon lévő betegek 61%-ának. Mivel a neutropeniás betegeknél emelkedett a fertőzések kockázata, monitorozni kell náluk a fertőzés okozta jeleket és tüneteket, és azonnal kezelni kell azt. Hematológiai toxicitás esetén a helyi, standard gyakorlat szerint granulocyta kolóniastimuláló faktorok adhatók. A kezelési ciklus ismételt késedelmes alkalmazása esetén meg kell fontolni a granulocyta kolóniastimuláló faktorok profilaktikus adását (lásd 4.2 pont). Herpes zoster vírus reaktiváció A bortezomibbal kezelt betegek esetében javasolt az antivirális profilaxis. A III. fázisú vizsgálatban a korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a herpes zoster reaktiváció összes előfordulása gyakoribb volt a bortezomib+melfalán+prednizon kombinációval kezelt betegek körében, mint a melfalán+prednizonnal kezeltek között (sorrendben 14%, ill. 4%). A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002 vizsgálat) a herpes zoster-fertőzés előfordulási gyakorisága 6,7% volt a BR-CAP karon, és 1,2% volt az R-CHOP karon (lásd 4.8 pont). Hepatitis B vírus (HBV) reaktiválódás és fertőzés Amikor rituximabot alkalmaznak a bortezomibbal kombinációban, akkor a kezelés elkezdése előtt a HBV fertőzés kockázatának kitett betegeknél mindig HBV-szűrést kell végezni. A hepatitis B hordozóknál és azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hepatitis B fertőzés szerepel, a rituximabbal kombinált bortezomib-kezelés ideje alatt és azt követően szorosan monitorozni kell az aktív HBV-fertőzés klinikai és laboratóriumi jeleit. Vírusellenes szerekkel végzett profilaxis mérlegelendő. További információkért olvassa el a rituximab alkalmazási előírását. Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) Bortezomibbal kezelt betegeknél a John Cunningham (JC) vírusfertőzéssel nem tisztázott ok-okozati összefüggésben álló, progresszív multifokális leukoencephalopathiához és halálhoz vezető, nagyon ritka eseteket jelentettek. Azok a betegek, akiknél progresszív multifokális leukoencephalopathiát diagnosztizáltak, korábban vagy egyidejűleg immunszuppresszív kezelésben részesültek. A PML eseteinek többségét az első bortezomib adagot követő 12 hónapon belül diagnosztizálták. A betegeknél a központi idegrendszeri eltérések differenciál-diagnózisának részeként rendszeres időközönként ellenőrizni kell a PML-re utaló minden új vagy súlyosbodó neurológiai jelet vagy tünetet. A PML diagnózisának gyanúja esetén a beteget progresszív multifokális leukoencephalopathiával foglalkozó szakorvoshoz kell irányítani, és a PML diagnózis megállapítására alkalmas vizsgálati eljárásokat kell kezdeményezni. A PML diagnosztizálása esetén a bortezomib-kezelést abba kell hagyni.

Perifériás neuropathia A bortezomib-kezeléssel összefüggésben nagyon gyakori a perifériás neuropathia kialakulása, amely többnyire szenzoros típusú. Azonban jelentettek súlyos motoros neuropathiás eseteket szenzoros, perifériás neuropathiával vagy anélkül. A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága emelkedik a kezelés kezdetén, és a megfigyelések szerint az 5. ciklus során éri el maximumát. Ajánlatos a betegeket gondos megfigyelés alatt tartani a neuropathia olyan tünetei tekintetében, mint az égő érzés, hyperaesthesia, hypoaesthesia, paraesthesia, diszkomfortérzés, neuropathiás fájdalom vagy gyengeség. Azon betegeknél, akiknél perifériás neuropathia alakult ki vagy meglévő neuropathiájuk rosszabbodott, neurológiai vizsgálatot kell végezni, és szükség lehet a bortezomib adag vagy az adagolási rend megváltoztatására (lásd 4.2 pont). A neuropathiát szupportív és egyéb terápiával kezelték. Bortezomibbal kombinált, ismerten neuropathiát okozó gyógyszerekkel (pl. talidomid) kezelt betegeknél a kezeléssel összefüggő neuropathia tüneteinek neurológiai vizsgálattal egybekötött korai és rendszeres monitorozása mérlegelendő, valamint szükség szerint meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés megszakítását. A perifériás neuropathián túlmenően a vegetatív neuropathia is hozzájárulhat egyes mellékhatásokhoz, ilyen például az orthostaticus hypotonia és a súlyos, ileusszal járó székrekedés. A vegetatív neuropathiára és annak a mellékhatásokhoz való hozzájárulására vonatkozóan kevés a rendelkezésre álló adat. Görcsrohamok Nem gyakori esetekben jelentettek görcsrohamokat olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében nem szerepelt görcsroham, illetve epilepszia. A görcsroham bármilyen kockázati tényezőjével rendelkező betegeknél fokozott odafigyelés szükséges. Hypotonia Bortezomib-kezelés kapcsán gyakran lép fel orthostaticus/posturalis hypotonia. A legtöbb mellékhatás enyhe vagy középsúlyos, és a kezelés során bármikor kialakulhat. Azoknál a betegeknél, akiknél az intravénásan alkalmazott bortezomib-kezelés során orthostaticus hypotonia alakult ki, a bortezomibkezelés előtt nem volt jele az orthostaticus hypotoniának. A betegek többségénél az orthostaticus hypotoniát kezelni kellett. Az orthostaticus hypotoniában szenvedő betegek kis hányadánál ájulás is előfordult. Az orthostaticus/posturalis hypotonia nem közvetlenül a bortezomib bólusz infúzió beadásakor jelentkezik. Az esemény hatásmechanizmusa ismeretlen, bár legalábbis részben okozhatja vegetatív neuropathiás hatás. A vegetatív neuropathia összefügghet a bortezomib-kezeléssel, vagy a bortezomib súlyosbíthatja az olyan társbetegségeket, mint pl. diabeteses neuropathia vagy amyloid neuropathia. Óvatosan kell eljárni olyan betegek kezelésekor, akiken korábban ájulásos tünetek jelentkeztek és ismerten hypotoniát okozó gyógyszeres kezelésben részesülnek, vagy akik dehidratálódtak az ismétlődő hányás vagy hasmenés miatt. Az orthostaticus/posturalis hypotonia kezelése kiterjedhet a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek adagjának megváltoztatására, rehidrációra, valamint mineralokortikoidok és/vagy szimpatomimetikumok alkalmazására. A beteg figyelmét fel kell hívni, hogy forduljon orvoshoz szédülés, kábultság vagy ájulás esetén. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) Bortezomibot kapó betegek körében PRES eseteket jelentettek. A PRES egy ritka, gyakran reverzibilis, gyorsan kialakuló neurológiai állapot, ami jelentkezhet görcsroham, hypertonia, fejfájás, letargia, zavartság, vakság, valamint egyéb látási és neurológiai tünetek formájában. Agyi képalkotó eljárásokat, elsősorban mágneses rezonancia vizsgálatot (Magnetic Resonance Imaging, MRI) alkalmaznak a diagnózis megerősítésére. Azoknál a betegeknél, akiknél PRES jelentkezik, a bortezomib-kezelést abba kell hagyni.

Szívelégtelenség Pangásos szívelégtelenség akut kialakulását vagy súlyosbodását, és/vagy a balkamrai ejekciós frakció csökkenésének új megjelenését jelentették bortezomib-kezelés során. A folyadékretenció prediszponáló tényező lehet a szívelégtelenség jeleinek és tüneteinek kialakulásában. Szívbetegség kockázata esetén vagy fennálló szívbetegségben a beteg fokozott ellenőrzése szükséges. Elektrokardiogram vizsgálatok Klinikai vizsgálatok során, izolált esetekben a QT-intervallum megnyúlását észlelték, az ok-okozati összefüggés nem tisztázott. Tüdőbetegségek Bortezomib-kezelésben részesülő betegeknél ritkán ismeretlen eredetű akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségről, úgymint pneumonitisről, interstitialis pneumoniáról, tüdő-beszűrődésről és akut respiratorikus distress szindrómáról (ARDS) számoltak be (lásd 4.8 pont). Néhány eset fatális kimenetelű volt. A kezelést megelőzően mellkasröntgen-felvétel elkészítése ajánlott, ami a kezelés utáni esetleges tüdőelváltozások esetén a kiindulási állapot dokumentációjaként is szolgálhat. Újonnan jelentkező vagy rosszabbodó pulmonális tünetek (pl. köhögés, dyspnoe) esetén a diagnosztikus értékelést azonnal el kell végezni, és a betegeket ennek megfelelően kezelni. A bortezomib-kezelés folytatása előtt az előny/kockázat arányt mérlegelni kell. Egy klinikai vizsgálatban (2 beteg közül) 2 beteg, akik akut myeloid leukaemia relapszusa miatt nagy 2 dózisú (2 g/m naponta) citarabint kaptak folyamatos infúzióban 24 órán keresztül, daunorubicinnel és bortezomibbal együtt, a kezelés elején ARDS-ben elhalálozott, és a vizsgálatot leállították. Ezért ez a 2 specifikus kezelési protokoll, a folyamatos, 24 órán keresztüli infúzióban, nagy dózisú (2 g/m naponta) citarabinnal történő egyidejű alkalmazás nem ajánlott. Vesekárosodás Gyakoriak a veseszövődmények myeloma multiplexben szenvedő betegeknél. Vesekárosodásban szenvedő betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.2 és 5.2 pont). Májkárosodás A bortezomibot a máj enzimei metabolizálják. A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek bortezomib-expozíciója emelkedett. Ezeket a betegeket a bortezomib csökkentett adagjaival kell kezelni, a toxicitás szoros monitorozása mellett (lásd 4.2 és 5.2 pont). Hepatikus reakciók Ritkán májelégtelenségről számoltak be olyan betegeknél, akiket egyidejűleg bortezomibbal és más gyógyszerekkel kezeltek és súlyos társbetegségeik voltak. Egyes esetekben a májenzimek emelkedését, hyperbilirubinaemiát és hepatitist jelentettek. Ezek az elváltozások a bortezomib-kezelés abbahagyását követően reverzibilisek lehetnek (lásd 4.8 pont). Tumorlízis-szindróma Mivel a bortezomib citotoxikus vegyület, és a malignus plazmasejtek és MCL sejtek gyors pusztulását okozhatja, a kezelés szövődményeként tumorlízis-szindróma alakulhat ki. A tumorlízis-szindróma kockázata azoknál a betegeknél áll fenn, akiknek tumorterhelése magas a kezelést megelőzően. Az ilyen betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő óvintézkedéseket kell tenni. Gyógyszerek együttadása Fokozott megfigyelés alatt kell tartani a beteget, amennyiben a bortezomibot erős CYP3A4-gátlókkal együtt kapja. Óvatosan kell eljárni bortezomib és CYP3A4 vagy CYP2C19 szubsztrátok együttes adagolásakor (lásd 4.5 pont). Orális antidiabetikumokat szedő betegeknél meg kell győződni arról, hogy a betegeknek normális a májfunkciójuk, és kezelésükkor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.5 pont).

Feltehetően immunkomplex-függő reakciók Nem gyakran jelentettek potenciálisan immunkomplex-függő reakciókat, mint a szérumbetegség típusú reakciók, kiütéssel járó polyarthritis, proliferatív glomerulonephritis. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén a bortezomib-kezelést meg kell szakítani.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a bortezomib gyenge gátlója az alábbi citokróm P450 (CYP) izoenzimeknek: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4. Mivel a CYP2D6 csak kismértékben (7%) vesz részt a bortezomib metabolizációjában, a CYP2D6 gyengén metabolizáló fenotípusa várhatóan nem befolyásolja a bortezomib teljes diszpozícióját. Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján a ketokonazol, egy erős CYP3A4-gátló, hatását értékelve az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, 12 beteg adatai alapján azt találták, hogy a bortezomib átlagos AUC-értéke 35%-kal emelkedett (90%-os CI [1,032 - 1,772]). Így azokat a betegeket, akiket bortezomibbal és erős CYP3A4-gátlókkal (pl. ketokonazol, ritonavir) egyidejűleg kezelnek, gondosan monitorozni kell. Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján az omeprazol, egy erős CYP2C19-gátló hatását értékelve az intravénásan alkalmazott bortezomib farmakokinetikájára, tizenhét beteg adatai alapján nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást. Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján, a rifampicin, egy erős CYP3A4induktor hatását értékelve az intravénásan alkalmazott bortezomib farmakokinetikájára, a bortezomib átlagos AUC-értékének 45%-os csökkenését találták 6 beteg adatai alapján. Ezért a bortezomib egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál és közönséges orbáncfű) nem ajánlott, mivel a hatásosság csökkenhet. Ugyanazon gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban értékelve a dexametazon, egy gyengébb CYP3A4-induktor hatását az intravénásan alkalmazott bortezomib farmakokinetikájára, 7 beteg adatai alapján nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást. A melfalán-prednizon kombinációnak az intravénásan alkalmazott bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelő gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat a bortezomib átlagos AUCértékének 17%-os emelkedését mutatta 21 beteg adatai alapján. Ezt nem tekintik klinikailag relevánsnak. A klinikai vizsgálatok során az orális antidiabetikumot szedő cukorbetegeknél nem gyakran hypoglykaemiáról és gyakran hyperglykaemiáról számoltak be. Orális antidiabetikumot szedő betegeknél a bortezomib-terápia során szükség lehet a vércukorszint gondos ellenőrzésére, és az antidiabetikus gyógyszerelés módosítására.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Nem klinikai vizsgálatokban a bortezomib nem volt hatással patkányok és nyulak embrionális/foetalis fejlődésére az anyaállat által tolerált maximális dózisokban sem. Nem végeztek állatkísérleteket a bortezomib ellésre és postnatalis fejlődésre kifejtett hatásainak megállapítására (lásd 5.3 pont). A bortezomib nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a beteg klinikai állapota szükségessé teszi a kezelést. Amennyiben terhesség idején alkalmazzák a bortezomibot, vagy a gyógyszeres kezelés során a beteg teherbe esik, a beteget figyelmeztetni kell a potenciális magzatkárosító hatásra. A talidomid az emberre nézve ismerten teratogén hatású hatóanyag, amely súlyos és életveszélyes fejlődési rendellenességeket okoz. A talidomid ellenjavallt terhesség alatt, valamint fogamzóképes nőknél, kivéve, ha a talidomid terhességmegelőző program valamennyi feltétele teljesül. A bortezomibbal kombinált talidomid-kezelést kapó betegeknek be kell tartaniuk a talidomid terhességmegelőző programját. További információért olvassa el a talidomid alkalmazási előírását. Szoptatás Nem ismert, hogy a bortezomib kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel a szoptatott csecsemőknél súlyos mellékhatások alakulhatnak ki, a bortezomib-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Termékenységi vizsgálatokat nem végeztek a bortezomibbal (lásd 5.3 pont). A bortezomib genotoxikus potenciálja miatt (lásd 5.3 pont) a férfi betegek a hímivarsejtek konzerválásával kapcsolatban, a fogamzóképes nők pedig a petesejtek lefagyasztásával kapcsolatban kérjenek felvilágosítást a kezelés megkezdése előtt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A bortezomib közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A bortezomib nagyon gyakran fáradtságot, gyakran szédülést, nem gyakran syncopét és gyakran orthostaticus/posturalis hypotoniát vagy homályos látást okozhat. Ezért a betegeknek óvatosnak kell lenniük gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor, és azt kell tanácsolni nekik, hogy ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket, ha ezeket a tüneteket tapasztalják (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A bortezomib-kezelés alatt nem gyakran jelentett súlyos mellékhatások a szívelégtelenség, tumorlízisszindróma, pulmonalis hypertonia, posterior reverzibilis encephalopathia szindróma, akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségek és ritkán vegetatív neuropathia. A bortezomib-kezelés alatt leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger, hasmenés, székrekedés, hányás, fáradtság, láz, thrombocytopenia, anaemia, neutropenia, perifériás neuropathia (beleértve a szenzorost is), fejfájás, paraesthesia, étvágycsökkenés, dyspnoe, bőrkiütés, herpes zoster-fertőzés és myalgia. A mellékhatások táblázatos felsorolása Myeloma multiplex A 7. táblázat nemkívánatos hatásai a vizsgálók véleménye szerint legalább lehetséges vagy valószínű ok-okozati összefüggésben voltak a bortezomibbal. Ezek a 7. táblázatban szereplő mellékhatások 2 5476 beteg egyesített adatain alapulnak, akik közül 3996-ot kezeltek 1,3 mg/m -es dózisban alkalmazott bortezomibbal. Összesítve, a bortezomibot myeloma multiplex kezelésre 3974 beteg esetében alkalmazták. A mellékhatások az alábbiak voltak szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerinti felosztásban. Az előfordulási gyakorisági kategóriák definíciói: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon

belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 7. táblázat a MedDRA 14.1 változata alapján készült. Tartalmazza a forgalomba hozatalt követően jelentett, a klinikai vizsgálatokban nem megfigyelt mellékhatásokat is.

táblázat: Mellékhatások a klinikai vizsgálatokban bortezomibbal kezelt myeloma multiplexes

# betegeknél és az összes, forgalomba hozatal után jelentett mellékhatás, indikációtól függetlenül

Szervrendszerek Gyakoriság Mellékhatás

Fertőző gyakori herpes zoster-fertőzés (beleértve: disszeminált és ophthalmicus betegségek és formák), pneumonia*, herpes simplex-fertőzés*, gombás fertőzés* parazitafertőzések nem gyakori fertőzés*, bakteriális fertőzés*, vírusfertőzés*, sepsis (beleértve: septicus shock)*, bronchopneumonia, herpes vírus okozta # fertőzés*, meningoencephalitis herpetica , bacteriaemia (beleértve: Staphylococcus okozta), hordeolum, influenza, cellulitis, eszköz alkalmazásával összefüggésbe hozható fertőzés, bőrfertőzés*, fülfertőzés*, Staphylococcus fertőzés, fogfertőzés* ritka meningitis (beleértve: bakteriális), Epstein-Barr vírus okozta fertőzés, herpes genitalis, tonsillitis, mastoiditis, vírusfertőzést követő fáradtság-szindróma Jó- és ritka rosszindulatú daganat, plazmasejtes leukaemia, vesesejtes rosszindulatú carcinoma, terime, mycosis fungoides, jóindulatú daganat* daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi és nagyon thrombocytopenia*, neutropenia*, anaemia* nyirokrendszeri gyakori betegségek és gyakori leukopenia*, lymphopenia* tünetek nem gyakori pancytopenia*, lázas neutropenia, coagulopathia*, leukocytosis*, # lymphadenopathia, haemolyticus anaemia ritka disseminalt intravascularis coagulatio, thrombocytosis*, hiperviszkozitás szindróma, thrombocyta betegségek kmn., thromboticus microangiopathia (beleértve a thrombocytopeniás # purpurát is) , vérképzőszervi betegségek kmn., haemorrhagias diathesis, lymphocytás infiltratio # Immunrendszeri nem gyakori angioodema , túlérzékenység* betegségek és ritka anaphylaxiás shock, amyloidosis, III-as típusú immunkomplex tünetek mediálta reakció Endokrin nem gyakori Cushing-szindróma*, hyperthyreoidismus*, elégtelen antidiuretikus betegségek és hormon (ADH) elválasztás tünetek ritka hypothyreoidismus Anyagcsere- és nagyon étvágycsökkenés táplálkozási gyakori betegségek és gyakori dehydratio, hypokalaemia*, hyponatraemia*, kóros vércukorszint*, tünetek hypocalcaemia*, enzim eltérések* nem gyakori tumorlízis-szindróma, növekedési zavar*, hypomagnesaemia*, hypophosphataemia*, hyperkalaemia*, hypercalcaemia*, hypernatraemia*, kóros húgysavszint*, diabetes mellitus*, folyadék-retenció ritka hypermagnesaemia*, acidosis, elektrolit-háztartás egyensúlyzavara*, folyadék-túlterhelés, hypochloraemia*, hypovolaemia, hyperchloraemia*, hyperphosphataemia*, metabolikus zavarok, B-vitamin komplex hiánya, B12-vitaminhiány, köszvény, étvágynövekedés, alkoholintolerancia

Szervrendszerek Gyakoriság Mellékhatás

Pszichiátriai gyakori hangulatzavarok és betegségek*, szorongásos zavar*, kórképek alvásbetegségek és alvászavarok* nem gyakori mentális betegségek*, hallucináció*, pszichotikus betegségek*, zavartság*, nyugtalanság ritka öngyilkossági gondolatok*, alkalmazkodási zavar, delirium, csökkent libido

Idegrendszeri	nagyon	neuropathiák, peripherias szenzoros neuropathia, dysaesthesia,
betegségek és	gyakori	neuralgia*
tünetek	gyakori	motoros neuropathia*, eszméletvesztés (beleértve: syncope),

szédülés*, dysgeusia*, letargia, fejfájás* nem gyakori tremor, perifériás szenzomotoros neuropathia, dyskinesia*, kisagyi koordináció és egyensúly betegségei*, memória elvesztése (kivéve: dementia)*, encephalopathia*, posterior reverzibilis # encephalopathia syndroma , neurotoxicitas, görcsrohammal járó betegségek*, herpes vírus okozta fertőzést követő neuralgia, beszédzavarok*, „nyugtalan-láb” szindróma, migrén, isiász, figyelemzavar, kóros reflexek*, parosmia ritka agyvérzés*, intracranialis haemorrhagia (beleértve: subarachnoidealis vérzés)*, agyödéma, tranziens ischaemiás attack, kóma, vegetatív idegrendszer zavarai, vegetatív neuropathia, agyidegek bénulása*, paralysis*, paresis*, presyncope, agytörzsi szindrómák, cerebrovascularis betegség, ideggyök lézió, pszichomotoros hiperaktivitás, gerincvelő-kompresszió, kognitív zavar kmn., motoros dysfunctio, idegrendszeri betegségek kmn., # radiculitis, nyáladzás, hypotonia, Guillain–Barrè szindróma , # demyelinisatios polyneuropathia Szembetegségek gyakori szemduzzanat*, látászavar*, conjunctivitis* # # és szemészeti nem gyakori szem bevérzése*, szemhéjfertőzés*, jégárpa , blepharitis , tünetek szemgyulladás*, diplopia, szemszárazság*, szemirritáció*, szemfájdalom, fokozott könnyelválasztás, váladékképződés a szemnél ritka cornea sérülése*, exophthalmia, retinitis, scotoma, szembetegségek (beleértve: szemhéjak betegségei) kmn., szerzett könnymirigygyulladás, photophobia, photopsia, opticus # neuropathia , különböző súlyosságú látáskárosodás (vakságig)* A fül és az gyakori vertigo* egyensúly- nem gyakori dysacusis (beleértve: tinnitus)*, halláskárosodás (süketségig és azt érzékelő szerv is beleértve), diszkomfortérzés a fülben* betegségei és ritka fülvérzés, vestibularis neuronitis, fülbetegségek kmn. tünetei # Szívbetegségek és nem gyakori szívtamponad , keringés- és légzésleállás*, cardialis fibrillatio

a szívvel	(beleértve: atrialis), szívelégtelenség (beleértve bal és jobb
kapcsolatos	kamrai), arrhythmia, tachycardia*, palpitatio, angina pectoris,
tünetek	pericarditis (beleértve: pericardialis folyadékgyülem)*,

Szervrendszerek Gyakoriság Mellékhatás

# tünetek nem gyakori cerebrovascularis események , mélyvénás thrombosis*, haemorrhagia*, thrombophlebitis (beleértve: felületes), keringés összeomlása (beleértve: hypovolaemiás shock), phlebitis, kipirulás*, haematoma (beleértve: perirenalis)*, gyenge perifériás keringés*, vasculitis, hyperaemia (beleértve: ocularis is)* ritka perifériás embolia, lymphoedema, sápadtság, erythromelalgia, vasodilatatio, véna elszíneződés, vénás elégtelenség Légzőrendszeri, gyakori dyspnoe*, epistaxis, felső/alsó légúti fertőzés*, köhögés* mellkasi és nem gyakori tüdőembólia, pleuralis folyadékgyülem, tüdőödéma (beleértve: #

mediastinalis	akut), pulmonalis alveolaris vérzés , bronchospasmus, krónikus
betegségek és	obstruktív tüdőbetegség, hypoxaemia, légúti pangás*, hypoxia,
tünetek	pleuritis*, csuklás, rhinorrhoea, dysphonia, zihálás

ritka légzési elégtelenség, akut respiratoricus distress szindróma (ARDS), apnoe, pneumothorax, atelectasia, pulmonalis hypertonia, haemoptysis, hyperventilatio, orthopnoe, pneumonitis, respiratorikus alkalosis, tachypnoe, pulmonalis fibrosis, bronchialis betegségek*, hypocapnia*, intersticiális tüdőbetegség, infiltratív tüdőbetegség, szorító érzés a torokban, torokszárazság, fokozott felső légúti szekréció, torokirritáció, felső légúti köhögés szindróma Emésztőrendszeri nagyon hányinger és hányás tünetei*, diarrhoea*, székrekedés betegségek és gyakori tünetek gyakori gastrointestinalis vérzés (beleértve: mucosalis)*, dyspepsia, stomatitis*, abdominalis distensio, oropharyngealis fájdalom*, abdominalis fájdalom (beleértve: gastrointestinalis és lépfájdalom)*, szájbetegségek*, flatulencia nem gyakori pancreatitis (beleértve: krónikus)*, haematemesis, ajaködéma*, gastrointestinalis obstructio (beleértve: vékonybél obstructio, ileus)*, abdominalis diszkomfortérzés, szájnyálkahártya fekélyek*, enteritis*, gastritis*, fogínyvérzés, gastro-oesophagealis reflux betegség*, colitis (beleértve: Clostridium difficile fertőzés)*, # ischaemiás colitis , gastrointestinalis gyulladás*, dysphagia, irritábilis bél szindróma, gastrointestinalis betegség kmn., bevont nyelv, gastrointestinalis motilitás zavara*, nyálmirigyek betegsége* ritka akut pancreatitis, peritonitis*, nyelvödéma*, ascites, oesophagitis, cheilitis, széklet inkontinencia, tónustalan anális záróizom, faecaloma*, gastrointestinalis fekély és perforatio*, gingiva hypertrophia, megacolon, rectalis váladékozás, oropharyngealis hólyagok*, ajkak fájdalma, periodontitis, anális fissura, székelési szokások megváltozása, proctalgia, rendellenes széklet

Máj- és	gyakori	kóros májemzimértékek*
epebetegségek,	nem gyakori	hepatotoxicitás (beleértve: májbetegségek), hepatitis*, cholestasis
illetve tünetek	ritka	májelégtelenség, hepatomegalia, Budd–Chiari-szindróma,

Szervrendszerek Gyakoriság Mellékhatás

ritka bőrreakciók, Jessner-féle lymphocytás infiltratio, palmo-plantaris erythrodisaesthesia szindróma, subcutan haemorrhagia, livedo reticularis, a bőr induratiója, papulák, fényérzékenységi reakciók, seborrhoea, hideg veríték, bőrbetegségek kmn., erythrosis, bőrfekély, köröm rendellenesség A csont- és nagyon csont- és izomfájdalom* izomrendszer, gyakori valamint a gyakori izomgörcsök*, végtagfájdalom, izomgyengeség kötőszövet nem gyakori izomrángás, ízületi duzzanat, arthritis*, ízületi merevség, betegségei és myopathiák*, elnehezedés-érzet tünetei ritka rhabdomyolysis, temporomandibularis ízület szindróma, fistula, ízületi folyadékgyülem, állkapocs-fájdalom, csontbetegségek, musculoskeletalis és kötőszövet fertőzések és gyulladások*, synovialis cysta Vese- és húgyúti gyakori vesekárosodás* betegségek és nem gyakori akut veseelégtelenség, krónikus veseelégtelenség*, húgyúti tünetek fertőzés*, húgyúti jelek és tünetek*, haematuria*, vizeletretenció, vizeletürítési zavarok*, proteinuria, azotaemia, oliguria*, pollakisuria ritka húgyhólyag-irritáció A nemi nem gyakori vaginalis haemorrhagia, genitalis fájdalom*, erectilis dysfunctio szervekkel és az ritka testicularis zavarok*, prostatitis, nők emlőbetegsége, mellékhere emlőkkel nyomásérzékenysége, epididymitis, ágyékfájdalom, vulva ulceratio kapcsolatos betegségek és tünetek Veleszületett, ritka aplasia, gastrointestinalis malformatio, ichthyosis örökletes és genetikai rendellenességek Általános tünetek, nagyon pyrexia*, fáradtságérzet, asthenia az alkalmazás gyakori helyén fellépő gyakori oedema (beleértve: perifériás), hidegrázás, fájdalom*, rossz reakciók közérzet* nem gyakori általános egészségi állapot romlása*, arcödéma*, reakció az injekció beadási helyén*, nyálkahártya-betegségek*, mellkasi fájdalom, járászavar, hidegérzet, extravasatio*, katéter alkalmazásával összefüggésbe hozható szövődmények*, szomjúság megváltozása*, mellkasi diszkomfort érzés, megváltozott testhőmérséklet érzése*, fájdalom az injekció beadási helyén* ritka halál (beleértve: hirtelen), többszervi elégtelenség, vérzés az injekció beadási helyén*, hernia (beleértve: hiatus hernia)*, elhúzódó sebgyógyulás*, gyulladás, phlebitis az injekció beadási helyén*, nyomásérzékenység, fekély, irritabilitás, nem kardiális eredetű mellkasi fájdalom, fájdalom a katéter alkalmazási helyén, idegentest-érzés Laboratóriumi és gyakori testtömegcsökkenés egyéb vizsgálatok nem gyakori hyperbilirubinaemia*, kóros fehérje-értékek*, testtömegeredményei növekedés, kóros vérvizsgálati eredmények*, emelkedett C-reaktív protein-szint

Szervrendszerek Gyakoriság Mellékhatás

ritka kóros vérgázértékek*, elektrokardiogram eltérések (beleértve: megnyúlt QT)*, kóros Nemzetközi Normalizációs Ráta (INR) érték*, csökkent gyomor pH-érték, fokozott thrombocytaaggregáció, emelkedett troponin I-érték, vírusmeghatározás és szerológia*, kóros vizeletvizsgálati lelet* Sérülés, mérgezés nem gyakori elesés, contusio és a ritka transzfúzióval kapcsolatos reakció, törések*, fokozott izomtónus*, beavatkozással arc sérülése, ízületek sérülése*, égések, laceratio, beavatkozással kapcsolatos kapcsolatos fájdalom, besugárzással összefüggő sérülések* szövődmények Sebészeti és ritka macrophag-activatio egyéb orvosi beavatkozások és eljárások kmn = közelebbről meg nem határozott

Egynél több preferált MedDRA kifejezés összevonva

# A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások, indikációtól függetlenül. Köpenysejtes lymphoma (MCL) A bortezomib biztonságossági profilja 240 köpenysejtes lymphomában szenvedő, rituximabbal, 2 ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált, 1,3 mg/m -es dózisban adott bortezomibbal (BR-CAP) kezelt betegnél, valamint 242 rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel, vinkrisztinnel és prednizonnal [R-CHOP] kezelt betegnél viszonylag összhangban volt a myeloma multiplexes betegeknél megfigyelttel, az alább ismertetett fő különbségek kivételével. A kombinált kezelés (BR-CAP) alkalmazásával összefüggő további azonosított, gyógyszer okozta mellékhatás volt a hepatitis B fertőzés (< 1%) és a myocardialis ischaemia (1,3%). Ezeknek az eseményeknek a két terápiás kar közötti hasonló előfordulási gyakorisága arra utal, hogy ezek a gyógyszer okozta mellékhatások nem tulajdoníthatók csak a bortezomibnak. A myeloma multiplex vizsgálatokban részt vevő betegekhez képest a köpenysejtes lymphomában szenvedő betegpopulációban észlelt, figyelemre méltó különbség volt a hematológiai mellékhatások (neutropenia, thrombocytopenia, leukopenia, anaemia, lymphopenia), a perifériás szenzoros neuropathia, a hypertonia, a láz, a pneumonia, a stomatitis és a hajelváltozások ≥ 5%-kal nagyobb előfordulási gyakorisága. Azok a gyógyszer okozta mellékhatások, melyeknek az előfordulási gyakorisága ≥ 1%, amelyeknek hasonló vagy nagyobb az előfordulási gyakorisága a BR-CAP karon, és legalább lehetséges vagy valószínű oki összefüggésben vannak a BR-CAP karon alkalmazott hatóanyagokkal, az alábbi,

táblázatban kerülnek felsorolásra. A táblázat azokat a BR-CAP karon azonosított, gyógyszer okozta

mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeknél a vizsgálatot végzők a myeloma multiplexben végzett vizsgálatokból származó korábbi adatok alapján legalább lehetségesnek vagy valószínűnek tartották a bortezomibbal való oki összefüggést. A mellékhatások az alábbiakban szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 8. táblázat a MedDRA 16. verziójának felhasználásával készült.

táblázat: Egy klinikai vizsgálatban BR-CAP-pal kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő

betegeknél észlelt mellékhatások

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

Fertőző betegségek és Nagyon gyakori pneumonia*

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

parazitafertőzések Gyakori sepsis (beleértve a septicus shockot is)*, herpes zosterfertőzés (beleértve a disszemináltat és ophthalmicust is), herpes vírus fertőzés*, bakteriális fertőzések*, felső/alsó légúti fertőzés*, gombák okozta fertőzés*, herpes simplex-fertőzés* Nem gyakori hepatitis B, fertőzés*, bronchopneumonia Vérképzőszervi és Nagyon gyakori thrombocytopenia*, lázas neutropenia, neutropenia*, nyirokrendszeri leukopenia*, anaemia*, lymphopenia*

betegségek és tünetek	Nem gyakori	pancytopenia*
Immunrendszeri	Gyakori	túlérzékenység*
betegségek és tünetek	Nem gyakori	anafilaxiás reakció
Anyagcsere- és	Nagyon gyakori	csökkent étvágy
táplálkozási	Gyakori	hypokalaemia, kóros vércukorszint, hyponatraemia*,

betegségek és tünetek diabetes mellitus*, folyadékretenció Nem gyakori tumorlízis-szindróma Pszichiátriai kórképek Gyakori alvászavarok és alvásproblémák* Idegrendszeri Nagyon gyakori perifériás szenzoros neuropathia, dysaesthesia*, betegségek és tünetek neuralgia* Gyakori neuropathiák*, motoros neuropathia*, tudatvesztés (beleértve az ájulást is), encephalopathia*, perifériás sensomotoros neuropathia, szédülés*, dysgeusia*, vegetatív neuropathia Nem gyakori vegetatív idegrendszeri egyensúlyzavar Szembetegségek és Gyakori látászavar* szemészeti tünetek A fül és az egyensúly- Gyakori dysacusis (beleértve a tinnitust is)* érzékelő szerv Nem gyakori vertigo*, halláskárosodás (akár a süketségig fokozódót betegségei és tünetei is beleértve) Szívbetegségek és a Gyakori cardialis fibrillatio (beleértve a pitvarfibrillatiót is), szívvel kapcsolatos arrhythmia*, szívelégtelenség (beleértve a bal és a jobb tünetek kamrait is)*, myocardialis ischaemia, ventricularis dysfunctio* Nem gyakori cardiovascularis kórképek (beleértve a cardiogen shockot is) Érbetegségek és Gyakori hypertonia*, hypotonia*, orthostaticus hypotonia tünetek Légzőrendszeri, Gyakori dyspnoe*, köhögés*, csuklás mellkasi és Nem gyakori akut respiratoricus distress szindróma, pulmonalis mediastinalis embolia, pneumonitis, pulmonalis hypertonia, betegségek és tünetek pulmonalis oedema (beleértve az akut formát is) Emésztőrendszeri Nagyon gyakori hányinger és hányás tünetei*, diarrhoea*, stomatitis*, betegségek és tünetek székrekedés Gyakori gastrointestinalis vérzés (beleértve a mucosalisat is)*, hasi distensio, dyspepsia, oropharyngealis fájdalom*, gastritis*, oralis fekélyképződés*, hasi diszkomfortérzés, dysphagia, gastrointestinalis gyulladás*, hasi fájdalom (beleértve a gastrointestinalis és splenicus fájdalmat is)*, szájbetegség* Nem gyakori colitis (beleértve a Clostridium difficile okozta colitist is)* Máj- és Gyakori hepatotoxicitás (beleértve a májbetegséget is) epebetegségek, illetve Nem gyakori májelégtelenség tünetek

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
A bőr és a bőr alatti	Nagyon gyakori	hajelváltozás*
szövet betegségei és	Gyakori	pruritus, dermatitis, bőrkiütés*

tünetei A csont- és Gyakori izomspasmus*, musculoskeletalis fájdalom*, izomrendszer, végtagfájdalom valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Vese- és húgyúti Gyakori húgyúti fertőzés* betegségek és tünetek Általános tünetek, az Nagyon gyakori láz*, fáradtság, gyengeség alkalmazás helyén Gyakori oedema (beleértve a perifériás oedemát is), hidegrázás, fellépő reakciók reakció az injekció beadásának helyén*, rossz közérzet* Laboratóriumi és Gyakori hyperbilirubinaemia*, kóros protein-vizsgálati egyéb vizsgálatok eredmények*, testtömegcsökkenés, testtömegeredményei növekedés

Több mint egy MedDRA preferált szakkifejezés összefoglalása.

Kiválasztott mellékhatások leírása Herpes zoster vírus reaktiváció Myeloma multiplex A betegek 26%-a részesült antivirális profilaxisban a B+M+P karon. A B+M+P kezelési csoportba tartozó betegek körében a herpes zoster-fertőzés előfordulása 17%-os volt azok között, akik nem részesültek antivirális profilaxisban, szemben az antivirális profilaxisban részesültek közötti 3%-kal. Köpenysejtes lymphoma Vírusellenes profilaxist alkalmaztak a BR-CAP kar 240 betege közül 137-nél (57%). A herpes zosterfertőzés előfordulási gyakorisága a BR-CAP kar betegeinél 10,7% volt azoknál a betegeknél, akiknél nem alkalmaztak vírusellenes profilaxist, szemben az antiviralis profilaxisban részesült betegeknél észlelt 3,6%-kal (lásd 4.4 pont). Hepatitis B vírus (HBV) reaktiváció és fertőzés Köpenysejtes lymphoma A bortezomib nélküli kezelést (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon; R- CHOP) kapó betegek körében 0,8% (n = 2), míg a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban adott bortezomib (BR-CAP) kezelést kapó betegek körében 0,4% (n = 1) volt a végzetes kimenetelű HBV-fertőzés gyakorisága. A hepatitis B fertőzések teljes előfordulási gyakorisága a BR-CAP-pal vagy R-CHOP-pal kezelt betegeknél hasonló volt (0,8%, ill. 1,2%). Perifériás neuropathia kombinált kezelés esetén Myeloma multiplex Azokban a vizsgálatokban, amelyekben a bortezomibot indukciós terápiáként dexametazonnal (IFM- 2005-01 vizsgálat), valamint talidomiddal és dexametazonnal (MMY-3010 vizsgálat) kombináltan alkalmazták, a kombinált kezelés során a perifériás neuropathia előfordulását az alábbi táblázat mutatja be:

táblázat: A perifériás neuropathia incidenciája az indukciós kezelés alatt a toxicitás mértéke

szerint és a perifériás neuropathia miatt megszakított kezelések száma IFM-2005-01 MMY-3010 VDDx BDx TDx BTDx (N = 239) (N = 239) (N = 126) (N = 130) PN incidenciája (%) PN minden súlyossági 3 15 12 45 foka

≥ 2-es súlyossági fokú PN	1	10	2	31
≥ 3-as súlyossági fokú PN	 1	5	0	5
Kezelés megszakítása PN	 1	2	1	5

miatt (%) VDDX=vinkrisztin, doxorubicin, dexametazon; BDx=bortezomib, dexametazon; TDx=talidomid, dexametazon; BTDx= bortezomib, talidomid, dexametazon; PN=perifériás neuropathia Megjegyzés: a perifériás neuropathia magában foglalja a következő preferált kifejezéseket: perifériás neuropathia, perifériás motoros neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia és polyneuropathia. Köpenysejtes lymphoma A LYM-3002-vizsgálatban, amelyben rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal (R-CAP) kombinált bortezomib-kezelést adtak, a kombinált kezelés melletti perifériás neuropathia előfordulási gyakoriságát az alábbi táblázat mutatja:

táblázat: A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága a LYM-3002-vizsgálatban,

toxicitás mértéke szerint és a kezelés perifériás neuropathia miatti abbahagyása BR-CAP R-CHOP (N=240) (N=242) A PN incidenciája (%)

Összes fokozatú PN	30	29
≥ 2-es súlyossági fokú PN	18	9
≥ 3-as súlyossági fokú PN	8	4
A kezelés PN miatti	2	< 1

abbahagyása (%) BR-CAP = bortezomib, rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin és prednizon; R-CHOP = rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon; PN = perifériás neuropathia A perifériás neuropathia a következő preferált szakkifejezéseket tartalmazza: perifériás szenzoros neuropathia, perifériás neuropathia, perifériás motoros neuropathia és perifériás szenzomotoros neuropathia. Idős, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek A BR-CAP kezelésben részesülő betegek 42,9%-a volt 65-74 éves, és 10,4%-a volt ≥ 75 éves. A ≥ 75 éves betegek kevésbé tolerálták a BR-CAP- és az R-CHOP-kezeléseket, a súlyos mellékhatások gyakorisága 68% volt a BR-CAP-, illetve 42% volt az R-CHOP-kezelést kapók körében. Myeloma multiplexben szenvedő, relapszusban lévő betegek ismételt kezelése Egy vizsgálatban, amelyben 130 myeloma multiplexben szenvedő olyan relapszusban lévő betegnél alkalmazták újra a bortezomib-kezelést, akik korábban legalább részlegesen reagáltak a bortezomibot is tartalmazó kezelési protokoll szerinti kezelésre, a betegek legalább 25%-ánál a leggyakrabban előforduló, valamennyi súlyossági osztályban megfigyelt nemkívánatos hatások a következők voltak: thrombocytopenia (55%), neuropathia (40%), anaemia (37%), hasmenés (35%) és székrekedés (28%). Bármilyen súlyossági fokú perifériás neuropathiát a betegek 40%-ánál figyeltek meg, ill. ≥ 3-as súlyossági fokú perifériás neuropathiát 8,5%-uknál. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A bortezomib túladagolás specifikus antidotuma nem ismert. Túladagolás esetén a beteg vitális paramétereit monitorozni kell, és szükség esetén szupportív kezelést kell nyújtani a megfelelő vérnyomás (folyadékpótlás, vérnyomásemelő és/vagy inotrop hatású gyógyszerek adása) és a normál testhőmérséklet fenntartása érdekében (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01XG01. Hatásmechanizmus A bortezomib proteaszóma inhibitor, amelyet speciálisan az emlős sejtekben jelen lévő 26S proteaszóma kimotripszinszerű aktivitásának gátlására fejlesztettek ki. A 26S proteaszóma egy nagyméretű fehérje-komplex, amely lebontja azokat a fehérjéket, amelyekhez ubikvitin kötődött. Az ubikvitin-proteaszóma reakcióút esszenciális szerepet játszik a specifikus fehérjék ciklusának szabályozásában, ezáltal a sejteken belüli homeostasis fenntartásában. A 26S proteaszóma gátlása megakadályozza ezt a célzott proteolysist, és befolyásolja a sejten belüli többszörös jelsorozatot, ami végső soron a daganatsejt pusztulásához vezet. A bortezomib nagyfokú szelektivitást mutat a proteaszóma iránt. 10 mikromoláris koncentrációnál a bortezomib nem gátolja a nagyszámú, különféle vizsgált receptort és proteáz enzimet, és 1500-szor nagyobb aktivitást mutat a proteaszóma iránt, mint a soron következő preferált enzim iránt. A proteaszóma-gátlás kinetikáját in vitro vizsgálva kimutatták, hogy a bortezomib a proteaszómáról 20 perces felezési idővel (t1/2) disszociál, így bebizonyosodott, hogy a bortezomib reverzibilisen gátolja a proteaszómát. A bortezomib-mediált proteaszóma-gátlás sokféle módon befolyásolja a daganatsejteket, a teljesség igénye nélkül ideértve a regulációs fehérjék megváltoztatását, amelyek szabályozzák a sejtciklust és a nukleáris faktor kappa B (NF-kB) aktivációt. A proteaszóma gátlása leállítja a sejtciklust és apoptosishoz vezet. Az NF-kB egy transzkripciós faktor, amelynek aktivációja a tumorgenesisben több szempontból is jelentős, beleértve a sejtek növekedését és túlélését, az angiogenesist, a sejt-sejt kölcsönhatásokat és a metastasis-képződést. Myeloma esetében a bortezomib a myeloma sejteknek azt a képességét befolyásolja, hogy kölcsönhatásba tudnak lépni a csontvelő mikrokörnyezetével. Kísérletekben igazolták, hogy a bortezomib citotoxikus hatást fejt ki különböző típusú tumorsejtekre, és hogy a daganatsejtek érzékenyebbek a proteaszóma-gátlás okozta proapoptotikus hatásokra, mint a normál sejtek. Több in vivo preklinikai tumormodellen, így myeloma multiplexben vizsgálva a bortezomib a tumor növekedésének redukciójához vezetett. A bortezomib in vitro, ex vivo és állatkísérletes modelljeiből származó adatok arra utalnak, hogy a bortezomib fokozza az osteoblastok differenciálódását és aktivitását, valamint gátolja az osteoclast funkciót. Ezeket a hatásokat bortezomibbal kezelt, előrehaladott osteolyticus betegségben szenvedő, myeloma multiplexes betegeken is megfigyelték. Klinikai hatásosság korábban nem kezelt myeloma multiplexben Prospektív, III. fázisú, nemzetközi, randomizált (1:1), nyílt vizsgálatot (MMY-3002; VISTA) végeztek 682 betegnél annak megállapítására, hogy a korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő 2 2 betegeknél a bortezomib (intravénásan alkalmazott 1,3 mg/m ) melfalánnal (9 mg/m ) és prednizonnal 2 2 (60 mg/m ) kombinációban javítja-e a progresszióig eltelt időt (TTP) melfalánnal (9 mg/m ) és 2 prednizonnal (60 mg/m ) összehasonlítva. A terápiát legfeljebb 9 ciklusig (kb. 54 hét) alkalmazták, és a betegség progressziója vagy elfogadhatatlan toxicitás esetén idő előtt leállították. A vizsgálat betegeinek medián életkora 71 év, a férfiak aránya 50%, a kaukázusi rassz aránya 88% és a Karnofsky performance status medián értéke 80 volt. Az IgG/IgA/könnyű lánc myeloma arány 63%/25%/8%, a

9 hemoglobinszint medián értéke 105 g/l, és a vérlemezkeszám medián értéke 221,5 × 10 /l volt. A ≤ 30 ml/perc kreatinin-clearance értéket mutató betegek aránya azonos volt (3% mindegyik terápiás karon). Az előre meghatározott közbenső értékeléskor az elsődleges végpont, a progresszióig eltelt idő teljesült, és az M+P kar betegeinek B+M+P-terápiát ajánlottak fel. Az utánkövetés medián időtartama 16,3 hónap volt. A túlélés végső aktualizálását 60,1 hónapos medián követési időtartam alapján végezték. Statisztikailag szignifikáns túlélési előnyt (HR = 0,695; p = 0,00043) figyeltek meg a B+M+P terápiás csoport javára a további kezelések ellenére is, melyek bortezomib-alapú kezelési protokoll szerinti kezeléseket is tartalmazhattak. A medián túlélés értéke összehasonlítva a B+M+P csoportban 56,4 hónap, míg az M+P kezelési csoportban 43,1 hónap volt. A hatásossági eredményeket a 11. táblázat mutatja be:

táblázat: Hatásossági eredmények azt követően, hogy a túlélést a VISTA vizsgálat alapján

aktualizálták

Hatásossági végpont B + M + P M + P

(N = 344) (N = 338)

A progresszióig eltelt idő

Események n (%) 101 (29) 152 (45) a Medián (95%-os CI) 20,7 hónap 15,0 hónap (17,6 - 24,7) (14,1 - 17,9) b Relatív hazárd 0,54 (95%-os CI) (0,42 - 0,70) c p-érték 0,000002

Progressziómentes túlélés

Események n (%) 135 (39) 190 (56) a Medián (95%-os CI) 18,3 hónap 14,0 hónap (16,6 - 21,7) (11,1 - 15,0) b Relatív hazárd 0,61 (95%-os CI) (0,49 - 0,76) c p-érték 0,00001

Összesített túlélés*

Események (halál) n (%) 176 (51,2) 211 (62,4) a Medián 56,4 hónap 43,1 hónap (95%-os CI) (52,8 - 60,9) (35,3 - 48,3) b Relatív hazárd 0,695 (95%-os CI) (0,567 - 0,852) c p-érték 0,00043

Válaszarány

e populáció n = 668 n = 337 n = 331 f Teljes remisszió (CR) n (%) 102 (30) 12 (4) f Részleges remisszió (PR) n (%) 136 (40) 103 (31) Közel teljes remisszió n (%) 5 (1) 0 f Teljes + részleges remisszió (CR+PR) n (%) 238 (71) 115 (35) d -10 p-érték < 10

Szérum M-proteinszint csökkenés

g populáció n=667 n = 336 n = 331 ≥90% n (%) 151 (45) 34 (10)

Az első válaszig eltelt idő

teljes+részleges remisszióban

Medián 1,4 hónap 4,2 hónap a

A válasz időtartamának mediánja

f Teljes remisszió (CR) 24,0 hónap 12,8 hónap f Teljes+részleges remisszió (CR+PR) 19,9 hónap 13,1 hónap

Hatásossági végpont B + M + P M + P

(N = 344) (N = 338)

A következő kezelésig eltelt idő

Események n (%) 224 (65,1) 260 (76,9) a Medián (95%-os CI) 27,0 hónap 19,2 hónap (24,7 - 31,1) (17,0 - 21,0) b Relatív hazárd 0,557 (95%-os CI) (0,462 - 0,671) c p-érték < 0,000001 a Kaplan–Meier-becslés b A relatív hazárd becslése a béta-2-mikroglobulin, albumin és régió stratifikációs faktorokkal korrigált, Cox-féle arányos-kockázat modellen alapul. A BMP előnyét jelzi az 1-nél kisebb relatív hazárd. c A béta-2-mikroglobulin, albumin és régió stratifikációs faktorokkal korrigált rétegzett log-rank teszt névleges pértéke. d A stratifikációs faktorokkal korrigált Cochran–Mantel–Haenszel khí-négyzet próbából származó válaszarány (teljes remisszió +részleges remisszió) p-értéke. e A válaszpopuláció azokat a betegeket tartalmazza, akiknek kiinduláskor kimutatható betegsége volt. f CR=Teljes remisszió, PR=Részleges remisszió. EBMT kritériumok. g Minden randomizált, szekretoros betegségben szenvedő beteg. *Az aktualizált túlélési érték 60,1 hónapos medián követési időtartamon alapul. CI= Konfidenciaintervallum Őssejt-transzplantációra alkalmas betegek Két randomizált, nyílt, multicentrikus III. fázisú vizsgálatot (IFM-2005-01, MMY-3010) végeztek a bortezomib más kemoterápiás szerekkel képzett kettős és hármas kombinációja biztonságosságának és hatásosságának az igazolására, az őssejt-beültetés előtti indukciós kezelésként, korábban még kezeletlen myeloma multiplexes betegeknél. Az IFM-2005-01 vizsgálatban bortezomib és dexametazon kombinációját (BDx, n = 240) hasonlították össze vinkrisztin-doxorubicin-dexametazon kombinációval (VDDx, n = 242). A BDx kezelési csoport betegei négy – egyenként 21 napig tartó – kezelési ciklus szerinti kezelésben 2 részesültek, mindegyik tartalmazott bortezomibot (hetente kétszer iv. 1,3 mg/m az 1., 4., 8. és

napon) és per os dexametazont (40 mg/nap az 1–4. és a 9-12. napokon az 1. és 2. ciklusban és az

1–4. napokon a 3. és 4. ciklusban). Autológ őssejt-beültetésben részesült 198 beteg (82%) a VDDx és 208 beteg (87%) a BDx csoportban. A betegek többsége egyetlen egyszeres transzplantációban részesült. A betegek demográfiai és kiindulási kórkép-jellemzői hasonlóak voltak a két kezelési csoportban. A betegek életkorának mediánja 57 év volt, 55%-uk volt férfi, és a betegek 48%-a volt citogenetikailag nagy kockázatú. A kezelés időtartamának mediánja 13 hét volt a VDDx és 11 hét a BDx csoportban. A beadott kezelési ciklusok számának mediánja mindkét csoportban 4 volt. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az indukció utáni válaszarány volt (CR+nCR). Statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető a CR+nCR tekintetében a dexametazonbortezomib kombináció javára. A vizsgálat másodlagos hatásossági végpontjai közé tartoztak a transzplantáció utáni válaszarányok (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés. A fő hatásossági eredményeket a 12. táblázat mutatja be.

táblázat: Az IFM-2005-01 vizsgálat hatásossági eredményei

a

Hatásossági végpont BDx VDDx OR; 95%-os CI; p-érték

CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR 37,5 (31,4 - 44,0) 23,1 (18,0 - 29,0) 1,98 (1,33 - 2,95); 0,001 % (95%-os CI) 79,6 (73,9 - 84,5) 74,4 (68,4 - 79,8) 1,34 (0,87 - 2,05); 0,179 CI=konfidenciaintervallum; CR=teljes remisszió; nCR=közel teljes remisszió; ITT=kezelni szándékozott; RR=válaszarány; B=bortezomib; BDx=bortezomib, dexametazon; VDDx=vinkrisztin, doxorubicin, dexametazon; VGPR=nagyon jó részleges remisszió; PR=részleges remisszió; HR=relatív hazárd; NE=nem becsülhető; OR=esélyhányados.

Elsődleges végpont

a Az OR a válaszarányokra a leggyakrabban használt Mantel–Haenszel-féle becslés szerinti esélyhányados alapján készült; p-értékek a Cochran–Mantel–Haenszel teszt szerint. b A második transzplantáció utáni betegek válaszarányára vonatkozik, akik 2. transzplantációban is részesültek (42/240 [18% ] a BDx csoportban és 52/242 [21%] a VDDx csoportban). Megjegyzés: OR > 1 azt jelenti, hogy előnyösebb a B-tartalmú indukciós kombináció. Az MMY-3010 vizsgálatban az indukciós kezelésként adott bortezomibot talidomiddal és dexametazonnal kombinációban [BTDx, n = 130] adva hasonlították össze a talidomiddexametazonnal [TDx, n = 127]. A BTDx csoportban lévő betegek hat, 4 hetes ciklust kaptak, amelyek 2 mindegyike bortezomibot (hetente kétszer 1,3 mg/m az 1., 4., 8. és 11. napon, amit a 12. naptól a

napig tartó 17 napos kezelési szünet követ), dexametazont (per os 40 mg/nap az 1-4. és a

8-11. napokon) és talidomidot (per os 50 mg/nap az 1-14. napokon, amit 100 mg-ra emeltek a 15-28. napokon, majd azt követően napi 200 mg-ra emelték) tartalmazott. Egyetlen egyszeres autológ őssejt-transzplantációban részesült 105 beteg (81%) a BTDx és 78 beteg (61%) a TDx csoportban. A betegek demográfiai és kiindulási kórkép-jellemzői hasonlóak voltak a két kezelési csoportban. A BTDx és a TDx csoportban az életkor medián értéke 57, ill. 56 év volt, 99%, ill. 98%-uk volt fehérbőrű, és 58%, ill. 54%-uk volt férfi. A BTDx csoportban a betegek 12%-a tartozott a citogenetikai szempontból nagykockázatú csoportba, míg a TDx csoportban ez az arány 16% volt. A kezelés medián időtartama 24 hét volt, és a kezelési ciklusok medián értéke is 6,0 volt mindkét kezelési csoportban. A vizsgálat elsődleges hatékonysági végpontja az indukció utáni és a transzplantáció utáni válaszarány volt (CR+nCR). Statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető a CR+nCR tekintetében a bortezomib + dexametazon + talidomid kombináció javára. A másodlagos hatásossági végpontok a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) voltak. A fő hatásossági eredményeket a

táblázat mutatja be.

táblázat: Az MMY-3010 vizsgálat hatásossági eredményei

a

Hatásossági végpont BTDx TDx OR; 95%-os CI; p-érték

vizsgálat (APEX) volt, ahol dexametazonnal (dex) szemben vizsgálták. Ebbe a vizsgálatba 669 refrakter vagy relapszusban lévő myeloma multiplexes beteget vontak be, akik korábban már 1-3 kezelési vonal szerinti kezelésben részesültek. A másik egy II. fázisú, egykarú vizsgálat volt, melybe 202 refrakter vagy relapszusban lévő myeloma multiplexes beteget vontak be, akik korábban legalább 2 kezelési vonal szerinti kezelésben részesültek, és a legutóbbi terápia során a betegségük progrediált. A III. fázisú vizsgálatban a bortezomib-kezelés minden beteg esetében – beleértve a korábban már egy kezelési vonal szerint kezelt betegeket is – szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt időt, szignifikánsan hosszabb túlélést és szignifikánsan magasabb terápiás válaszarányt eredményezett a dexametazon-kezeléshez viszonyítva (lásd 14. táblázat). Egy előre megtervezett, közbenső értékelés eredményeként, az adatokat ellenőrző bizottság ajánlására a dexametazon karon lévő betegeknek – a betegség státuszától függetlenül – bortezomib-kezelést ajánlottak fel. A korai váltásnak köszönhetően a túlélő betegek utánkövetésének medián ideje 8,3 hónap volt. A bortezomib-kezelési karon mind a korábbi terápia iránt rezisztens, mind az arra reagáló betegek esetében a teljes túlélés szignifikánsan hosszabb, a terápiás válasz aránya pedig szignifikánsan magasabb volt. A bevont 669 beteg közül 245 (37%) volt 65 éves vagy annál idősebb. Úgy a terápiás válasz paraméterei, mint a progresszióig eltelt idő (TTP) – függetlenül az életkortól – szignifikánsan jobb maradt a bortezomib esetében. A terápia kezdetén mért béta-2-mikroglobulin szintjétől függetlenül, valamennyi hatásosságot jellemző paraméter (a progresszióig eltelt idő, teljes túlélés, valamint a terápiára reagáló betegek aránya) a bortezomib-karon szignifikánsan javult. A II. fázisú vizsgálatokban a refrakter betegek esetében a terápiás válasz mértékét független értékelő bizottság határozta meg, az EBMT (Európai Vér- és Csontvelő-transzplantációs Csoport) értékelési kritériumai alapján. A vizsgálatba bevont betegek túlélési idejének medián értéke 17 hónap (<1->36 hónap tartományban) volt. Ez a túlélési idő hosszabb volt, mint a konzultáló klinikai vizsgálók által egy hasonló populációban várt, átlagosan 6-9 hónapos túlélési idő. Multivariációs analízis alapján a terápiás válaszarány független volt a myeloma típusától, a teljesítmény státuszától, a 13-as kromoszóma deletiostátuszától vagy a korábbi kezelések számától és típusától. Azok a betegek, akik korábban 2-3 kezelési protokoll szerinti kezelést kaptak, 32%-ban (10/32) reagáltak a kezelésre, míg akik 7 kezelési protokoll szerinti kezelést kaptak, 31%-ban (21/67).

táblázat: A III. fázisú (APEX) és II. fázisú vizsgálatban tapasztalt terápiás kimenetelek

összefoglalása

III. fázisú vizsgálat III. fázisú vizsgálat III. fázisú vizsgálat II. fázisú

vizsgálat

Összes beteg Korábban egy Korábban több mint Korábban

vonalbeli kezelés egy vonalbeli kezelés kettő vagy

annál több

vonalbeli

kezelés

Az eltelt idővel B Dex B Dex B Dex B

a a a a a a a

összefüggő n=333 n=336 n=132 n=119 n=200 n=217 n=202

események

b a d d b b A progresszióig 189 n=106 212 169 148 87 210 eltelt idő (TTP), (148 - (86 - 128) (188 - (105, - (129 - (84 - 107) (154 - 281) napok 211) 267) 191) 192) (95%-os CI) d d d d 1 éves túlélés, % 80 66 89 72 73 62 60 (95%-os CI) (74, 85) (59, 72) (82, 95) (62, 83) (64, 82) (53, 71)

Legjobb terápiás B Dex B Dex B Dex B

c c

válasz (%) n=315 n=312 n=128 n=110 n=187 n=202 n=193

b b CR 20 (6) 2 (<1) 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)** b b CR+nCR 41 (13) 5 (2) 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (<1) (10)**

b b d d b b CR+nCR+PR 121 (38) 56 (18) 57 (45) 29 (26) 64 (34) 27 (13) (27)** CR+nCR+PR+MR 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)**

A terápiás válasz

időtartamának

medián értéke

nap (hónap) 242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) 385*

A terápiás válasz

kialakulásáig

eltelt idő

CR+PR (napok) 43 43 44 46 41 27 38* a Kezelendő („intent to treat”) populáció. b Rétegzett log-rank tesztből meghatározott p érték; a terápiás vonal szerinti elemzés kizárja a terápiás előzmények (rétegződés) zavaró hatását; p<0,0001. c A reagáló populáció betegei a kezelés megkezdésekor kimutatható betegségben szenvedtek, és legalább 1 adag vizsgálati gyógyszert kaptak. d A stratifikációs faktorok vizsgálatára módosított Cochran–Mantel–Haenszel khí-négyzet tesztből meghatározott p érték; a terápiás vonal analízise kizárja a terápiás előzmények stratégiai elemzését. *CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+); TTP = A progresszióig eltelt idő CI = Konfidenciaintervallum B = bortezomib; Dex = dexametazon CR: teljes remisszió, nCR: közel teljes remisszió, PR: részleges remisszió, MR: a terápiára minimálisan reagált A II. fázisú vizsgálatban részt vevő azon betegek, akiknél a bortezomib-monoterápia nem váltott ki optimális terápiás hatást, a bortezomib-kezeléshez kiegészítésként nagydózisú dexametazont kaptak. A vizsgálati protokoll lehetővé tette, hogy azok a betegek, akik az optimálisnál kevésbé reagáltak a bortezomib-monoterápiára, dexametazont is kapjanak. Összesen 74 értékelhető beteg részesült bortezomib-dexametazon kombinációs terápiában, és 18%-uk ért el vagy mutatott javuló [MR (11%) vagy PR (7%)] terápiás választ a kombinációs kezelés mellett. Bortezomib kombinált kezelés pegilált liposzomális doxorubicinnel (DOXIL-MMY-3001 vizsgálat) Egy III. fázisú, randomizált, párhuzamos csoportos, nyílt, multicentrikus vizsgálatot végeztek 646 beteggel, ami a bortezomib plusz pegilált liposzomális doxorubicin és a bortezomib monoterápia biztonságosságát és hatásosságát hasonlítja össze olyan myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak, és akiknél az antraciklin-alapú kezelés alatt nem alakult ki progresszió. Az elsődleges hatásossági végpont a progresszióig eltelt idő (TTP), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) és az objektív válaszadási arány ORR (CR+PR) volt, az European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT, Európai Vér- és Csontvelőtranszplantációs Csoport) kritériumainak felhasználásával. A protokollban meghatározott időközi analízis (249 TTP esemény alapján) a vizsgálat hatékonyság miatti korai befejezéséhez vezetett. Az időközi analízis a TTP 45%-os kockázatcsökkenését mutatta (95%-os CI; 29 - 57%, p < 0,0001) a bortezomib és pegilált liposzomális doxorubicin kombinált terápiával kezelt betegeknél. A medián TTP 6,5 hónap volt a bortezomib monoterápiával kezelt betegeknél, szemben a bortezomib plusz pegilált liposzomális doxorubicin kombinált kezelést kapó betegeknél észlelt 9,3 hónappal. Bár nem véglegesek, ezek az eredmények alkották a protokollban meghatározott végső analízist. A teljes túlélés (OS) 8,6 éves medián időtartamú követés után végzett végső analízise azt mutatta, hogy a két terápiás kar között nincs szignifikáns különbség a teljes túlélésben. A medián teljes túlélés 30,8 hónap (95%-os CI; 25,2 - 36,5 hónap) volt a bortezomib-monoterápiával kezelt betegeknél, és 33,0 hónap (95%-os CI; 28,9 - 37,1 hónap) a bortezomib plusz pegilált liposzomális doxorubicin kombinált kezelést kapó betegeknél.

Bortezomib-dexametazon kombinált kezelés A progresszív myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a bortezomib és a dexametazonnal kombinált bortezomib közti közvetlen összehasonlítás hiánya miatt egy statisztikai, megfelelően párosított analízist végeztek annak érdekében, hogy összehasonlítsák a nem randomizált, dexametazon bortezomib kombincáiós kezelési kar eredményeit (II. fázisú, nyílt MMY-2045 vizsgálat) az azonos indikációban végzett, különböző III. fázisú vizsgálatok (M34101-039 [APEX] és DOXIL MMY-3001) bortezomib monoterápiás karjain kapott eredményekkel. A megfelelően párosított analízis egy olyan statisztikai módszer, amelyben a terápiás csoportban lévő betegeket (pl. bortezomib-dexametazon kombináció) és az összehasonlító csoportban lévő betegeket (pl. bortezomib) a vizsgálatban résztvevők egyedi párosításával teszik összehasonlíthatóvá a zavaró tényezők figyelembe vételével. Ez minimálisra csökkenti az észlelt zavaró tényezők hatásait, amikor nem randomizált adatok felhasználásával mérik fel a terápiás hatásokat. Százhuszonhét megfelelő betegpárt azonosítottak. Az analízis szerint az ORR (CR+PR) (esélyhányados 3,769; 95%-os CI 2,045 - 6,947; p < 0,001), a PFS (relatív hazárd 0,511; 95%-os CI 0,309 - 0,845; p = 0,008) és a TTP (relatív hazárd 0,385; 95%-os CI 0,212 - 0,698; p = 0,001) a bortezomib-dexametazon kombináció esetében javulást mutatott a bortezomib monoterápiához viszonyítva. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a relapszáló myeloma multiplexes betegek újbóli bortezomibbal történő kezelésére vonatkozóan. Az MMY-2036-os (RETRIEVE) vizsgálat, egy II. fázisú, egykarú, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelyet úgy terveztek, hogy a megismételt bortezomib-kezelés hatásosságát és biztonságosságát állapítsák meg. 130 myeloma multiplexben szenvedő, olyan bortezomib tartalmú protokoll szerint kezelt (18 évnél idősebb) beteget vontak be a vizsgálatba, akik a korábbi kezelés során legalább részleges remissziót mutattak, azonban állapotuk progrediált. Az előző kezelés után legalább 6 hónap 2 2 elteltével kezdték a bortezomib-kezelést az utoljára tolerált 1,3 mg/m (n = 93) vagy ≤1,0 mg/m dózissal (n = 37) az 1., 4., 8. és 11. napokon, 3 hetenként, maximum 8 ciklusban, vagy monoterápiáként vagy dexametazonnal kombinációban, a szokásos kezelési protokollal összhangban. A dexametazont bortezomibbal kombinációban 83 beteg kapta az 1. ciklusban, és még további 11 beteg kapott dexametazont az ismételt bortezomib-kezelési ciklusok során. Az elsődleges végpont a megismételt kezelésre adott – EBMT feltételek szerinti – igazoltan legjobb válasz volt. A 130 beteg megismételt kezelésre adott teljes legjobb válaszaránya (CR+PR) 38,5% (95%-os CI: 30,1 - 47,4) volt. Klinikai hatásosság a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában (MLC) szenvedő betegeknél A LYM-3002 vizsgálat egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, ami a bortezomib, rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin és prednizon kombináció (BR-CAP; n = 243) hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össsze a rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon (R-CHOP; n = 244) kombinációval, korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő, felnőtt betegeknél (II., III. vagy IV. stádium). A BR-CAP terápiás kar betegei bortezomibot 2 2 (1,3 mg/m ; az 1., 4., 8., 11. napon, kezelési szünet a 12-21. napokon), 375 mg/m iv. rituximabot az 2 2

napon; 750 mg/m iv. ciklofoszfamidot az 1. napon; 50 mg/m iv. doxorubicint az 1. napon és

2 100 mg/m prednizont kaptak per os a 21 napos bortezomib kezelési ciklus 1. napjától az 5. napjáig. Azoknak a betegeknek, akiknél az első dokumentált válaszreakció a 6. ciklusban jelentkezett, két további terápiás ciklust adtak. Az elsődleges hatásossági végpont a független felülvizsgáló bizottság (Independent Review Committee – IRC) értékelése alapján kapott progressziómentes túlélés volt. A másodlagos végpontokhoz tartozott a progresszióig eltelt idő (TTP), a következő lymphoma-ellenes kezelésig eltelt idő (TNT), a kezelésmentes intervallum időtartama (TFI), a teljes válaszadási arány (ORR), valamint a teljes remisszió (CR/CRu) aránya, a teljes túlélés (OS) és a remisszió időtartama. A demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellegzetességei megfelelő egyensúlyban voltak a két terápiás kar között: a betegek medián életkora 66 év volt, 74%-uk volt férfi, 66%-uk volt fehér bőrű és 32%-uk ázsiai, a betegek 69%-ának volt köpenysejtes lymphoma-pozitív a csontvelő aspirátuma és/vagy -pozitív a csontvelő biopsziája, a betegek 54%-ánál volt a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) pontszáma ≥ 3, és 76%-ának volt IV. stádiumú a betegsége. A

kezelés időtartama (17 hét, medián érték) és a követés időtartama (40 hónap, medián érték) hasonló volt mindkét terápiás kar esetében. Mindkét terápiás kar betegei 6 ciklust kaptak (medián érték), és a BR-CAP-csoport betegeinek 14%, míg az R-CHOP-csoport betegeinek 17%-a kapott 2 további ciklust. Mindkét csoport betegeinek többsége befejezte a kezelést, 80% a BR-CAP-csoportban és 82% az R-CHOP-csoportban. A hatásossági eredményeket a 16. táblázat mutatja.

táblázat: A LYM-3002 vizsgálat hatásossági eredményei

Hatásossági végpont BR-CAP R-CHOP

n: ITT betegek 243 244

a

Progressziómentes túlélés (IRC)

b Események n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) HR (95% CI)=0,63 c Medián (95% CI) 24,7 (19,8 - 31,8) 14,4 (12 - 16,9) (0,50 - 0,79) d (hónap) p-érték < 0,001

Válaszadási arány

n: a válaszreakció 229 228 szempontjából értékelhető betegek e Összes teljes remisszió 122 (53,3%) 95 (41,7%) OR (95% CI)=1,688 f (CR+CRu) n(%) (1,148 - 2,481) g p-érték =0,007 e Összes válasz 211 (92,1%) 204 (89,5%) OR (95% CI)=1,428 h (CR+Cru+PR) n(%) (0,749 - 2,722) g p-érték =0,275 a A független felülvizsgáló bizottság (Independent Review Committee - IRC) értékelése alapján (csak radiológiai adatok). b A relatív hazárd becslése a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) kockázat és a betegség stádiuma szerint rétegzett Cox-féle modellen alapul. Az < 1 relatív hazárd a BR-CAP előnyét mutatja. c A Kaplan–Meier-féle túlélési analízis alapján. d A nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) kockázat és a betegség stádiuma szerint rétegzett lograng-próbán alapul. e A rétegzett táblázatokhoz az általános esélyhányados Mantel–Haenszel-féle becslését használták, ahol a stratifikációs faktor a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) kockázat és a betegség stádiuma volt. Az > 1 esélyhányados (OR) a BR-CAP előnyét mutatja. f Beleértve a független felülvizsgáló bizottság által a csontvelő és LDH alapján véleményezett összes CR+CRu-t. g A p-érték a Cochran–Mantel–Haenszel-féle khí-négyzet próbából származik, ahol a stratifikációs faktor a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) kockázat és a betegség stádiuma volt. h beleértve a független felülvizsgáló bizottság által adott összes radiológiai CR+CRu+PR-t, tekintet nélkül a csontvelő és LDH szerinti véleményezésre. CR = teljes remisszió; CRu = nem megerősített teljes remisszió; PR = részleges remisszió; CI = konfidenciaintervallum, HR = relatív hazárd; OR = esélyhányados; ITT = kezelni szándékozott A vizsgáló által megállapított PFS medián értéke 30,7 hónap volt a BR-CAP csoportban és 16,1 hónap volt az R-CHOP csoportban (relatív hazárd [HR] = 0,51; p < 0,001). A BR-CAP terápiás csoport javára statisztikailag szignifikáns előnyt figyeltek meg a TTP (medián érték 30,5, ill. 16,0 hónap), TNT (medián érték 44,5, ill. 24,8 hónap) és a TFI (medián érték 40,6, ill. 20,5 hónap) esetén az R- CHOP terápiás csoporthoz képest. A teljes remisszió medián időtartama 42,1 hónap volt a BR-CAP csoportban és 18 hónap az R-CHP csoportban. A teljes válaszadás időtartama 21,4 hónappal hosszabb volt a BR-CAP-csoportban (medián értéke 36,5 hónap, ill. 15,1 hónap az R-CHOP csoportban). A teljes túlélés végső analízisét 82 hónapos medián követési idő után végezték. A medián teljes túlélés 90,7 hónap volt a BR-CAP-csoportban, szemben az R-CHOP-csoportban észlelt 55,7 hónappal (HR = 0,66; p = 0,001). A két terápiás csoport között a teljes túlélésben megfigyelt végső medián különbség 35 hónap volt.

Könnyű láncú (AL) amyloidosisban szenvedő, korábban már kezelt betegek A bortezomib biztonságosságának és hatásosságának megállapítására nyílt elrendezésű, nem randomizált, I./II. fázisú vizsgálatot végeztek könnyű láncú (AL) amyloidosisban szenvedő, korábban már kezelt betegeknél. A vizsgálat alatt nem figyeltek meg új biztonságossági aggályt, és a bortezomib különösen nem súlyosbította a célszervek károsodását (szív, vese és máj). Egy feltáró hatékonysági 2 analízisben a 49 értékelhető, a maximálisan megengedhető heti 1,6 mg/m és hetente kétszer 2 1,3 mg/m adaggal kezelt betegnél 67,3%-os reagálási arányról (beleértve egy 28,6%-os CR arányt) számoltak be, melyet hematológiai válaszként (M-fehérje) mértek. Ezen dózisok alkalmazása esetén a kombinált 1 éves túlélési arány 88,1% volt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők minden alcsoportjánál eltekint a bortezomib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől myeloma multiplexben és köpenysejtes lymphomában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Egy II. fázisú, egykaros, aktivitási, biztonságossági és farmakokinetikai vizsgálatot végeztek a Children’s Oncology Group vezetésével, amely lymphoid malignitásokban (pre-B-sejtes akut lymphoblastos leukaemia [ALL], T-sejtes ALL és T-sejtes lymphoblastos lymphoma [LL]) szenvedő gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtt betegeknél értékelte a bortezomibnak egy több hatóanyagot tartalmazó, reindukciós kemoterápiához történő hozzáadásának aktivitását. Egy hatásos, több hatóanyagot tartalmazó, reindukciós kemoterápiás protokoll szerinti kezelést alkalmaztak 3 blokkban. A bortezomibot csak az 1. és a 2. blokkban alkalmazták, hogy elkerüljék a 3. blokkban egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel való átfedő toxicitások lehetőségét. A teljes remissziót (complete response – CR) az 1. blokk végén értékelték. A diagnózistól számított 18 hónapon belül relapszusba kerülő B-ALL-ás betegeknél (n=27) a teljes remisszió aránya 67% volt (95%-os CI: 46 - 84), a 4 hónapos eseménymentes túlélés aránya 44% volt (95%-os CI: 26 - 62). A diagnózistól számított 18-36 hónapon belül relapszusba kerülő B-ALL-ás betegeknél (n=33) a teljes remisszió aránya 79% volt (95%-os CI: 61 - 91), és a 4 hónapos eseménymentes túlélés aránya 73% volt (95%-os CI: 54 - 85). Az első alkalommal relapszusba került T-sejtes ALL-ás betegeknél (n=22) a teljes remisszió aránya 68% volt (95%-os CI: 45 - 86), és a 4 hónapos eseménymentes túlélés aránya 67% volt (95%-os CI: 42 - 83). A jelentett hatásossági adatokat nem tekintik egyértelműnek (lásd 4.2 pont). 140 ALL-ás vagy LL-ás beteget vontak be, és értékeltek a biztonságosság szempontjából. A medián életkor 10 év volt (szélsőértékek 1-26). Nem észleltek új biztonságossági aggályokat, amikor a bortezomibot a pre-B-sejtes akut lymphoblastos leukaemia standard gyermekgyógyászati kemoterápiája gerincét alkotó kezeléshez adták. Az alábbi mellékhatásokat (≥3. fokozatú) észlelték magasabb előfordulási gyakorisággal a bortezomibot tartalmazó kezelési protokoll esetén, szemben a korábbi kontroll vizsgálatokkal, amelyekben a terápia gerincét alkotó kezelést önmagában adták: az 1. blokkban perifériás szenzoros neurophathia (3% versus 0%); ileus (2,1% versus 0%); hypoxia (8% versus 2%). Ebben a vizsgálatban nem áll rendelkezésre a perifériás neurophathia lehetséges következményeivel vagy a megszűnése arányával kapcsolatos információ. Magasabb előfordulási gyakoriságot észleltek továbbá a ≥3. fokozatú neutropeniát kísérő infekciók (24% versus 19% az 1. blokkban és 22% versus 11% a 2. blokkban), emelkedett SGPT (ALAT)-szint (17% versus 8% a 2. blokkban), hypokalaemia (18% versus 6% az 1. blokkban és 21% versus 12% a 2. blokkban) és hyponatraemia (12% versus 5% az 1. blokkban és 4% versus 0 a 2. blokkban) esetén.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

betegnél. A következő adagoknál a megfigyelt átlagos maximális plazmakoncentráció 67-106 ng/ml 2 2 között változott az 1,0 mg/m -es, illetve 89-120 ng/ml között az 1,3 mg/m -es dózis esetén. Eloszlás A bortezomib átlagos megoszlási térfogata (Vd) 1659-3294 l között változott egyszeri vagy ismételt, 2 2 1,0 mg/m vagy 1,3 mg/m dózisú, intravénás bortezomib-adagolást követően myloma multiplexben szenvedő betegeknél. Ez a bortezomib perifériás szövetekben történő nagyfokú megoszlására utal. Humán plazmával végzett in vitro vizsgálatokban 0,01-1,0 mikrogramm/ml-es koncentrációtartományban a bortezomib átlagosan 82,9%-ban kötődött a plazmafehérjékhez. A plazmafehérjéhez kötött bortezomib-frakció nem volt dózisfüggő. Biotranszformáció Emberi máj mikroszómákkal és humán cDNS-sel expresszált citokróm P450 izoenzimekkel végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a bortezomib elsősorban oxidatívan metabolizálódik a citokróm P450 3A4, 2C19 és 1A2 izoenzimek útján. A fő metabolikus út a bórsav leválasztása két bórmentes metabolit képződésével, melyek hidroxilezéssel tovább bomlanak több metabolittá. A bórmentes bortezomib metabolitok inaktívak mint 26S proteaszóma gátlók. Elimináció A bortezomib átlagos eliminációs felezési ideje (t1/2) ismételt adagokat követően 40-193 óra között változott. A bortezomib gyorsabban ürül az első, mint a további adagok után. Az átlagos teljestest- 2 2 clearance sorrendben 102 és 112 l/óra volt az első 1,0 mg/m -es, ill. 1,3 mg/m -es dózisok esetén, és 2 2 15-32 l/óra, ill. 18-32 l/óra között változott sorrendben az 1,0 mg/m -es, ill. az 1,3 mg/m -es ismételt dózisok esetén. Különleges betegcsoportok Májkárosodás 2 A májkárosodásnak a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását a bortezomibot 0,5-1,3 mg/m adagban alkalmazva, az első kezelési ciklusban egy I. fázisú vizsgálatba bevont 61, szolid tumorban szenvedő, különböző fokú májkárosodásban szenvedő betegnél tanulmányozták. A bortezomib adagra normalizált AUC értéke enyhe májkárosodásban nem különbözött a normál májfunkciójú betegekétől. Azonban az adagra normalizált átlagos AUC értékek megközelítőleg 60%kal emelkedtek a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Alacsonyabb kezdő adag ajánlott a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek, és ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell (lásd 4.2 pont és 6. táblázat). Vesekárosodás Farmakokinetikai vizsgálatot végeztek különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiket kreatitin-clearance (CrCl) értékük alapján a következő csoportokba soroltak: 2 2 normál (CrCl ≥60 ml/perc/1,73 m, n = 12), enyhe (CrCl = 40-59 ml/perc/1,73 m, n = 10), közepes 2 2 fokú (CrCl = 20-39 ml/perc/1,73 m , n = 9) és súlyos (CrCl < 20 ml/perc/1,73 m , n = 3). Dializált betegek egy csoportját is (n = 8) bevonták a vizsgálatba, akik a gyógyszert a dialízis után kapták. A 2 betegek intravénásan hetente kétszer 0,7–1,3 mg/m dózisú bortezomibot kaptak. A bortezomibexpozíció (dózis-normalizált AUC- és cmax-érték) minden csoportnál hasonló volt (lásd 4.2 pont). Életkor 2 A bortezomib farmakokinetikai tulajdonságait 1,3 mg/m -es dózisok heti kétszeri intravénás bolusban történő adását követően jellemezték 104 (2-16 éves) akut lymphoblastos leukaemiában (ALL) vagy akut myeloid leukaemiában (AML) szenvedő gyermeknél és serdülőnél. A populációs farmakokinetikai analízis alapján a bortezomib-clearance a testfelszín növekedésével együtt 2 növekedett. A geometriai átlag (%CV) clearance 7,79 l/óra/m (25%), a dinamikus egyensúlyi állapotú 2 eloszlási térfogat 834 l/m (39%), és az eliminációs felezési idő 100 óra (44%) volt. A testfelszín hatásának korrekciója után más demográfiai jellemzők, mint például az életkor, a testtömeg és a nem, nem voltak klinikailag jelentős hatással a bortezomib clearance-ére. A gyermekeknél és a serdülőknél a bortezomib testfelszínre korrigált clearance-e hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A bortezomib genotoxikus potenciált mutatott. Aranyhörcsög ovariumsejteken végzett in vitro kromoszóma-aberrációs vizsgálatokban a bortezomib pozitív klasztogén aktivitást mutatott (strukturális kromoszóma-aberrációk) a legalacsonyabb vizsgált koncentrációnál is (3,125 mikrogramm/ml). A bortezomib nem mutatott pozitivitást az in vitro mutagenitási vizsgálatban (Ames-teszt) és egéren végzett in vivo micronucleus-tesztben. Patkányon és nyúlon végzett teratológiai vizsgálatokban embryo-foetalis letalitás mutatkozott az anyára nézve toxikus dózisokban, de ennél kisebb adagok nem okoztak közvetlen embryo-foetalis toxicitást. Fertilitási vizsgálatokat nem végeztek, de az elvégzett általános toxicitási kísérletekben értékelték a reproduktív szöveteket. Hat hónapos patkányon végzett kísérletben mind a testisen, mind az ovariumon degeneratív hatásokat figyeltek meg. Ezért valószínűsíthető a bortezomib hím és nőstény egyedek fertilitására gyakorolt potenciális hatása. Peri- és postnatalis fejlődési vizsgálatokat nem folytattak. Patkányon és majmon végzett, többciklusú, általános toxikológiai vizsgálatok az elsődleges célszervekre terjedtek ki, beleértve a gastrointestinalis tractust, mely hányást és/vagy hasmenést eredményezett; a vérképző- és nyirokszöveteket, mely a perifériás vérben citopéniákat, nyirokszövetatrófiát és a vérképző csontvelőben hipocellularitást, a szenzoros idegek axonjait érintő perifériás neuropathiát (majomban, egérben és kutyában figyelték meg) és a vesékben enyhe elváltozásokat eredményezett. A terápia megszakítását követően mindezen célszervek részleges vagy teljes felépülését tapasztalták. Állatokon végzett kísérletek eredményei szerint, ha a bortezomib egyáltalán átjut a vér-agy gáton, az átjutás limitált mértékűnek tűnik, és humán jelentősége nem ismert. A majmon és kutyán végzett kardiovaszkuláris biztonságossági farmakológiai vizsgálatok azt 2 mutatják, hogy a mg/m alapon számolt, ajánlott klinikai iv. dózis kb. két-háromszorosa a szívfrekvencia fokozódásával, a kontraktilitás csökkenésével, hypotoniával és elhullással jár. A kutyánál jelentkező csökkent kardiális kontraktilitás és a hypotonia reagált pozitív inotróp vagy vérnyomásemelő szerek akut adására. A korrigált QT-intervallum kismértékű megnyúlását is megfigyelték a kutyán végzett vizsgálatokban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit (E421)

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 2 év Elkészített oldat Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitását 1 mg/ml-es koncentráció esetén, az eredeti injekciós üvegben tárolva, 25°C-on 96 órán át, 2-8°C-on pedig 8 napon át igazolták.

Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot az elkészítés után azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége. Az elkészített oldat alkalmazását megelőző teljes tárolási időtartam nem haladhatja meg a 96 órát (25°C-on történő tárolás esetén), illetve a 8 napot (2-8°C-on történő tárolás esetén).

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1 mg bortezomib szürke brómbutil gumidugóval és zöld lepattintható koronggal ellátott alumínium kupakkal lezárt, 5 ml-es, I. típusú átlátszó injekciós üvegben. Az injekciós üveg zsugorfóliázva (tálca nélkül) vagy borítóval ellátott tálcán helyezkedik el. 1 db egyszerhasználatos injekciós üveg egy dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Általános óvintézkedések A bortezomib citotoxikus anyag, ezért a bortezomib kezelése és előkészítése során óvatossággal kell eljárni. Kesztyű és védőöltözet viselete ajánlott a bőrrel való érintkezés kivédésére és a felhasználó védelmére. A bortezomib injekciót szigorúan aszeptikus körülmények között kell előkészíteni és kezelni, mivel nem tartalmaz tartósítószert. A bortezomib véletlen intrathecalis alkalmazása halálos kimenetelű eseteket eredményezett. Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg por oldatos injekcióhoz készítmény kizárólag intravénás alkalmazásra való. Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg és 3,5 mg por oldatos injekcióhoz készítmények intravénás vagy subcutan alkalmazásra valók. A bortezomibot tilos intrathecalisan adni. Elkészítési utasítások A bortezomib-injekciót kizárólag egészségügyi szakember készítheti el. Minden 5 ml-es Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg por oldatos injekcióhoz üveg tartalmát 1 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióban kell óvatosan feloldani, amit egy megfelelő méretű fecskendő segítségével kell hozzáadni, az injekciós üveg gumidugójának eltávolítása nélkül. A liofilizált por teljes feloldódása kevesebb mint 2 percet vesz igénybe.

Elkészítés után az oldat 1 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. Az elkészített oldat tiszta, színtelen, és végleges pH-ja 4-7 tartományban van. Az elkészített oldatot alkalmazás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy lebegő részecskéket tartalmaze vagy elszíneződött-e. Elszíneződés vagy részecskék jelenléte esetén az elkészített oldatot meg kell semmisíteni. Megsemmisítés A bortezomib-injekció kizárólag egyszeri alkalmazásra való. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/19/1397/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. november 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg por oldatos injekcióhoz Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg por oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg por oldatos injekcióhoz 2,5 mg bortezomibot tartalmaz (mannit-boronsav-észter formájában) injekciós üvegenként. Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg por oldatos injekcióhoz 3,5 mg bortezomibot tartalmaz (mannit-boronsav-észter formájában) injekciós üvegenként. A feloldást követően a subcutan injekciós oldat 2,5 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. A feloldást követően az intravénás injekciós oldat 1 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz. Fehér-törtfehér liofilizált korong vagy por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás progresszív myeloma multiplex kezelése esetén (olyan betegek, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak) Monoterápia Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg és 3,5 mg por oldatos injekcióhoz beadása 2 intravénás vagy subcutan injekcióban történik, az ajánlott dózisa 1,3 mg/testfelület-m hetente két alkalommal két héten át, egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. Ajánlott, hogy a betegek a komplett válasz megerősítését követően még két ciklusban kapják a bortezomibot. Ajánlott továbbá, hogy azok a betegek, akik reagáltak a kezelésre, de nem érték el a komplett remissziót, összesen 8 cikluson át részesüljenek a bortezomib-terápiában. A bortezomib egymást követő dózisai között legalább 72 órának kell eltelnie. Dózismódosítások a terápia során, illetve a kezelés újrakezdése monoterápiában A bortezomib-kezelést fel kell függeszteni bármilyen 3-as fokozatú nem hematológiai toxicitás, illetve bármilyen 4-es fokozatú hematológiai toxicitás jelentkezésekor, kivéve a neuropathia kialakulását, amely az alábbiakban külön ismertetésre kerül (lásd még 4.4 pont). Ha a toxikus tünetek megszűntek, a bortezomib-kezelést újra lehet kezdeni 25%-kal csökkentett 2 2 2 adaggal (1,3 mg/testfelület-m -ről 1,0 mg/testfelület-m -re, 1,0 mg/testfelület-m -ről 2 0,7 mg/testfelület-m -re). Ha a toxikus tünetek nem szűnnek meg, illetve a legalacsonyabb dózis alkalmazásakor is előfordulnak, fontolóra kell venni a bortezomib-kezelés abbahagyását, kivéve, ha a várható terápiás előny egyértelműen meghaladja a kezelés kockázatát. Neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia Azok a betegek, akiknél a bortezomib-kezeléssel összefüggésben neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia alakult ki, az 1. táblázat alapján kezelendők (lásd 4.4 pont). Azok a betegek, akik már előzőleg súlyos neuropathiában szenvedtek, csak a terápiás előny/kockázat gondos mérlegelése után részesülhetnek bortezomib-kezelésben.

táblázat: Ajánlott* adagolás-módosítások bortezomib-kezeléssel összefüggésben kialakult

neuropathia esetén

A neuropathia súlyossága Adagolás módosítása

fokozat (tünetmentes; mély ínreflexek Nem szükséges.

elvesztése vagy paraesthesia) fájdalom vagy funkcionális zavarok nélkül 2

1. fokozat fájdalommal vagy 2. fokozat	A bortezomib dózisa 1,0 mg/m -re csökkentendő
[közepesen súlyos tünetek; az eszközöket igénylő	vagy
napi tevékenység (Activities of Daily Living,	a bortezomib adagolási rendjét változtassa hetente

ADL)** korlátozott]	egyszeri 1,3 mg/m -re.
2. fokozat fájdalommal vagy 3. fokozat	A bortezomib-kezelést meg kell szakítani a
[súlyos tünetek; az önellátásra vonatkozó	toxikus tünetek megszűntéig. A toxikus tünetek
mindennapi tevékenység (ADL)*** korlátozott]	megszűnte után a bortezomib-kezelés

2 újraindítható 0,7 mg/testfelület-m -re csökkentett hetente egyszeri adaggal.

fokozat (életveszélyes következmények; A bortezomib-kezelést abba kell hagyni.

azonnali beavatkozást igényel) és/vagy súlyos vegetatív neuropathia

Myeloma multiplexben szenvedő betegeknél végzett II. és III. fázisú vizsgálatokban és a forgalomba

Kombinált kezelés pegilált liposzomális doxorubicinnal Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg és 3,5 mg por oldatos injekcióhoz beadása 2 intravénás vagy subcutan injekcióban történik, ajánlott adagja 1,3 mg/testfelület-m hetente két alkalommal, két héten át, egy 21 napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A bortezomib egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. 2 A pegilált liposzomális doxorubicint 30 mg/m -es adagban, a bortezomib terápiás ciklus 4. napján, 1 órás intravénás infúzióban adják a bortezomib injekció után. Ez a kombinált kezelés 8 ciklusig alkalmazható, mindaddig, ameddig a betegnél progresszió nem lép fel, illetve ameddig a kezelést a beteg tolerálja. A komplett választ elérő betegek legalább két ciklussal folytathatják a kezelést a komplett válasz első megerősítését követően, akkor is, ha így a kezelés 8 ciklusnál többet tesz szükségessé. Olyan betegek, akiknél a paraprotein szintek 8 ciklust követően csökkennek, szintén folytathatják ezt a kezelést mindaddig, ameddig az tolerálható és ameddig a válaszkészség fennáll.

A pegilált liposzomális doxorubicinra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő alkalmazási előírásban. Kombináció dexametazonnal Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg és 3,5 mg por oldatos injekcióhoz beadása 2 intravénás vagy subcutan injekcióban történik, az ajánlott adagja 1,3 mg/testfelület-m hetente két alkalommal, két héten át, egy 21 napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A bortezomib egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. A dexametazont 20 mg-os adagban szájon át, a bortezomib terápiás ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és

napján adják.

Ennek a kombinált kezelésnek 4 kezelési ciklusát követően terápiás választ vagy a betegség stabil állapotát elérő betegek kezelése tovább folytatható ennek a kombinációnak legfeljebb 4 további kezelési ciklusával. A dexametazonra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő alkalmazási előírásban. A dózis módosítása kombinált kezelés esetén, progresszív myeloma multiplexben szenvedő betegeknél Kombinált kezelés esetén a bortezomib dózisának módosításakor a monoterápia esetén fent leírt dózismódosítási irányelveket kell követni. Adagolás myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejttranszplantációra nem alkalmas betegeknél Melfalánnal és prednizonnal kombinált kezelés Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg és 3,5 mg por oldatos injekcióhoz intravénás vagy subcutan injekció formájában per os adott melfalánnal és per os adott prednizonnal kombinációban alkalmazzák, amint azt a 2. táblázat mutatja. Kezelési ciklusként 6 hetes időszakot határoztak meg. Az 1-4. ciklusban a bortezomibot hetente kétszer alkalmazzák az 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. és 32. napon. Az 5-9. ciklusban a bortezomibot hetente egyszer alkalmazzák az 1., 8., 22. és 29. napon. A bortezomib egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. A melfalánt és a prednizont egyaránt szájon át kell adni minden bortezomib kezelési ciklus első hetének 1., 2., 3. és 4. napján. Ezzel a kombinált kezeléssel kilenc kezelési ciklust alkalmaznak.

táblázat: A bortezomib ajánlott adagolása melfalánnal és prednizonnal kombinációban

Bortezomib hetente kétszer (1-4. ciklus)

Hét 1. 2. 3. 4. 5. 6.

B 1. - - 4. 8. 11. kezelési 22. 25. 29. 32. kezelési 2 (1,3 mg/m ) nap nap nap nap szünet nap nap nap nap szünet 2 M (9 mg/m ) 1. 2. 3. 4. - - kezelési - - - - kezelési 2 P (60 mg/m ) nap nap nap nap szünet szünet

Bortezomib hetente egyszer (5-9. ciklus)

Hét 1. 2. 3. 4. 5. 6.

B 1. - - - 8. kezelési 22. 29. kezelési 2 (1,3 mg/m ) nap nap szünet nap nap szünet 2 M (9 mg/m ) 1. 2. 3. 4. - kezelési - - kezelési 2 P (60 mg/m ) nap nap nap nap szünet szünet B = bortezomib; M = melfalán, P = prednizon Adagmódosítások a kezelés alatt és a kezelés újrakezdése melfalánnal és prednizonnal kombinált terápia esetén Egy új terápiás ciklus megkezdése előtt: 9 9  a vérlemezkeszám legyen ≥ 70 × 10 /l és az abszolút neutrofilszám legyen ≥ 1,0 × 10 /l.  a nem hematológiai toxicitások mérséklődjenek 1-es fokozatúra vagy a kiindulási értékre.

táblázat: Adagolás-módosítások a későbbi ciklusokban melfalánnal és prednizonnal kombinált

bortezomib-terápia esetén

Toxicitás	Adagolás módosítása vagy elhalasztása
Hematológiai toxicitás egy ciklus során	A melfalán adagjának 25%-os csökkentése
 Ha tartós, 4-es fokozatú neutropeniát,	megfontolandó a következő ciklusban.

thrombocytopeniát, vagy vérzéses thrombocytopeniát tapasztalnak az előző ciklusban 9  Ha a vérlemezkeszám ≤30 × 10 /l vagy az ANC A bortezomib-kezelést fel kell függeszteni. 9 ≤0,75 × 10 /l a bortezomib adásának napján (kivéve az 1. napon)  Ha egy ciklusban több bortezomib adagot nem A bortezomib adagot egy dózisszinttel csökkenteni 2 2 2 adnak be (a hetente kétszeri alkalmazás során kell (1,3 mg/m -ről 1 mg/m -re vagy 1 mg/m -ről 2 ≥3 adagot vagy a hetente egyszeri alkalmazás 0,7 mg/m -re). során ≥2 adagot) 3-as vagy magasabb fokozatú, nem hematológiai A bortezomib-terápiát fel kell függeszteni addig, toxicitások amíg a toxicitás tünetei 1-es fokozatúra vagy a kiindulási értékre mérséklődnek. Majd a bortezomib-kezelés újra kezdhető eggyel 2 2 csökkentett (1,3 mg/m -ről 1 mg/m -re vagy 2 2 1 mg/m -ről 0,7 mg/m -re) dózisszinten. A bortezomibbal összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia esetén fel kell függeszteni és/vagy módosítani kell a bortezomib adagolását az 1. táblázatban leírtak szerint. A melfalánnal és prednizonnal kapcsolatos további információért olvassa el a megfelelő alkalmazási előírást. Adagolás a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejttranszplantációra alkalmas betegeknél (indukciós kezelés) Kombinált terápia dexametazonnal Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg és 3,5 mg por oldatos injekcióhoz beadása 2 intravénás vagy subcutan injekcióban történik 1,3 mg/testfelület-m ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a háromhetes időszak egy kezelési ciklus. A bortezomib egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. A dexametazont a bortezomib kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11. napján alkalmazzák szájon át, 40 mg-os dózisban. Ezzel a kombinált kezeléssel négy kezelési ciklust alkalmaznak. Kombinált terápia dexametazonnal és talidomiddal Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg és 3,5 mg por oldatos injekcióhoz beadása 2 intravénás vagy subcutan injekcióban történik 1,3 mg/testfelület-m ajánlott dózisban, hetente kétszer

két héten át, egy 28 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a négyhetes időszak egy kezelési ciklus. A bortezomib egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. A dexametazont szájon át, 40 mg-os dózisban a bortezomib kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és

napján alkalmazzák.

táblázat: Adagolás bortezomib kombinációs terápia esetén a myeloma multiplexben szenvedő,

korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejt- transzplantációra alkalmas betegeknél

B+Dx 1-4. ciklus

Hét 1 2 3

2 B (1,3 mg/m ) 1., 4. nap 8., 11. nap kezelési szünet Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. nap 8., 9., 10., 11. nap -

B+Dx+T 1. ciklus

Hét 1 2 3 4

2 B (1,3 mg/m ) 1., 4. nap 8., 11. nap kezelési kezelési szünet szünet T 50 mg naponta naponta - a T 100 mg - - naponta naponta Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. nap 8., 9., 10., 11. nap - -

b

2-4. ciklus

2 B (1,3 mg/m ) 1., 4. nap 8., 11. nap kezelési kezelési szünet szünet a T 200 mg naponta naponta naponta naponta Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. nap 8., 9., 10., 11. nap - - B = bortezomib; Dx = dexametazon; T = talidomid a Amennyiben a talidomid 50 mg-os dózisát tolerálták, a dózist az első ciklus harmadik hetétől 100 mg-ra, illetve a 100 mg-os dózis tolerálása esetén a második ciklustól 200 mg-ra emelték. b 6 ciklusig adható olyan betegeknek, akiknél legalább részleges remissziót sikerült elérni a 4. ciklust követően. Adagmódosítások a transzplantációra alkalmas betegeknél A bortezomib adagmódosításai esetén a monoterápiára vonatkozó dózismódosítási ajánlásokat kell követni. Továbbá, amikor a bortezomibot együtt adják más kemoterápiás gyógyszerekkel, toxicitás esetén ezen gyógyszerek alkalmazási előírásai ajánlásainak megfelelően meg kell fontolni az adagjaik megfelelő csökkentését is. Adagolás korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél Rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált kezelés (BR-CAP) Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg és 3,5 mg por oldatos injekcióhoz beadása beadása 2 intravénás vagy subcutan injekcióban történik, az ajánlott adagja 1,3 mg/testfelület-m hetente két alkalommal, két héten át, az 1., 4., 8. és 11. napon, amit a 12-21. napokon egy 10 napos kezelési szünet követ. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. Hat bortezomib ciklus javasolt, bár azoknak a betegeknek, akiknél az első dokumentált válaszreakció a 6. ciklusban jelentkezik, két további bortezomib ciklus adható. A bortezomib egymást követő dózisai között legalább 72 órának el kell telnie. Minden egyes bortezomib 3 hetes terápiás ciklus 1. napján az alábbi gyógyszerek kerülnek beadásra, 2 2 2 intravénás infúzióként: rituximab 375 mg/m , ciklofoszfamid 750 mg/m és doxorubicin 50 mg/m . 2 Minden egyes bortezomib terápiás ciklus 1., 2., 3., 4. és 5. napján 100 mg/m prednizon kerül beadásra, szájon át. Dózismódosítás korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelése alatt Egy új kezelési ciklus elkezdése előtt:  A thrombocytaszám ≥ 100 000 sejt/mikroliter és az abszolút neutrophilszám (ANC)

≥ 1500 sejt/mikroliter kell, hogy legyen.  A thrombocytaszám ≥ 75 000 sejt/mikroliter kell legyen csontvelő-infiltráció vagy lienalis sequestratio esetén.  Hemoglobin ≥ 8 g/dl  A nem hematológiai toxicitásoknak 1. fokozatúra vagy a kezelés előtti szintűre kell enyhülniük. A bortezomib-kezelést bármilyen, legalább 3. fokozatú, a bortezomibbal összefüggő nem hematológiai toxicitás (kivéve neuropathia) vagy legalább 3. fokozatú hematológiai toxicitás esetén abba kell hagyni (lásd még 4.4 pont). A dózismódosítást lásd alább, az 5. táblázatban. Hematológiai toxicitás esetén, a helyi, standard gyakorlat szerint granulocyta kolóniastimuláló faktorok adhatók. A kezelési ciklus ismételt késedelmes alkalmazása esetén meg kell fontolni a granulocyta kolóniastimuláló faktorok profilaktikus adását. A thrombocytopenia kezelésére thrombocyta transzfúzió adása mérlegelendő, amikor arra klinikailag szükség van.

táblázat: Dózismódosítás korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek

kezelése alatt

Toxicitás Az adagolás módosítása vagy elhalasztása

Hematológiai toxicitás  ≥ 3. fokozatú neutropenia lázzal, több mint A bortezomib-kezelést legfeljebb 2 hétig 7 napig tartó, 4. fokozatú neutropenia, a szüneteltetni kell, amíg a beteg abszolút thrombocytaszám < 10 000 sejt/mikroliter. neutrophilszáma ≥ 750 sejt/mikroliter, és a thrombocytaszáma ≥ 25 000 sejt/mikroliter nem lesz.  Ha a bortezomib-kezelés felfüggesztése után a toxicitás a fent meghatározott módon nem szűnik meg, akkor a bortezomib adását abba kell hagyni.  Ha a toxicitás megszűnik, azaz a beteg abszolút neutrophilszáma ≥ 750 sejt/mikroliter, és a thrombocytaszáma ≥ 25 000 sejt/mikroliter, akkor a bortezomib adása egy dózisszinttel csökkentett adagban 2 2 2 (1,3 mg/m -ről 1 mg/m -re vagy 1 mg/m -ről 2 0,7 mg/m -re) újra elkezdhető.  Ha a bortezomib adagolásának napján (minden A bortezomib-kezelést fel kell függeszteni. ciklus 1. napját kivéve) a thrombocytaszám < 25 000 sejt/mikroliter vagy az abszolút neutrophilszám < 750 sejt/mikroliter. A bortezomibbal összefüggőnek ítélt, A bortezomib-kezelést ki kell hagyni, amíg a ≥ 3. fokozatú nem hematológiai toxicitások toxicitási tünetek 2. vagy annál kisebb fokozatúra nem enyhülnek. Ezután a bortezomib adása egy 2 dózisszinttel csökkentett adagban (1,3 mg/m -ről 2 2 2 1 mg/m -re vagy 1 mg/m -ről 0,7 mg/m -re) újra elkezdhető. A bortezomibbal összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia esetén a bortezomib adását az

táblázatban ismertetett módon fel kell

Különleges betegcsoportok Idősek Nincs arra utaló bizonyíték, hogy myeloma multiplexben vagy köpenysejtes lymphomában szenvedő, 65 évesnél idősebb betegeknél történő alkalmazáskor szükség lenne a dózis módosítására. Nincsenek vizsgálatok idős, myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, nagy dózisú kemoterápia mellett haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknek adott bortezomibbal. Következésképpen erre a betegcsoportra vonatkozó adagolási ajánlás nem adható. Korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatban bortezomib-kezelésben a 65-74 éves korcsoportba tartozó betegek 42,9%-a, illetve a ≥ 75 éves betegek 10,4%-a részesült. A ≥ 75 éves betegek kevésbé tolerálták a BR-CAP és az R-CHOP protokoll szerinti kezeléseket (lásd 4.8 pont). Májkárosodás Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeket a javasolt adaggal kell kezelni, az adag módosítása nem szükséges. A közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a 2 bortezomibot az első kezelési ciklusban injekciónként 0,7 mg/m -re csökkentett adagban kell 2 alkalmazni, majd a beteg tolerabilitása függvényében megfontolható az adag 1,0 mg/m -re emelése 2 vagy a dózis további, 0,5 mg/m -re történő csökkentése (lásd 6. táblázat, és 4.4 és 5.2 pont).

táblázat: A bortezomib kezdő adagjának ajánlott módosítása májkárosodásban szenvedő

betegeknél

A májkárosodás Bilirubinszint SGOT- (ASAT-) A kezdő adag módosítása

mértéke* szintek

Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg por oldatos injekcióhoz készítmény intravénás vagy subcutan alkalmazásra való. Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg por oldatos injekcióhoz készítmény intravénás vagy subcutan alkalmazásra való. A bortezomibot más módokon nem szabad beadni. Az intrathecalis alkalmazás halált okozott. Intravénás injekció A Bortezomib Fresenus Kabi 3,5 mg elkészített oldatot 3-5 másodperc alatt, perifériás vagy centrális intravénás kanülön keresztül, intravénás bólusz injekció formájában kell beadni, melyet egy 9 mg/mles (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciós öblítés követ. A bortezomib egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. Subcutan injekció A Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg elkészített oldatot subcutan a comb (jobb vagy bal) vagy a has (jobb vagy bal oldali) területébe adják. Az oldatot subcutan 45-90°-os szögben kell beadni. Az injekció beadási helyét váltogatni kell az egymást követő injekcióknál. Amennyiben a bortezomib subcutan injekció beadását követően helyi reakció alakul ki az injekció beadási helyén, akkor hígabb bortezomib oldat adható subcutan (a bortezomibot tartalmazó port 2,5 mg/ml helyett 1 mg/ml-re kell feloldani) vagy ajánlott az intravénás injekcióra váltás. Amikor a bortezomib más gyógyszerekkel kombinációban kerül alkalmazásra, olvassa el ezeknek a készítményeknek az alkalmazási előírásában az alkalmazásra vonatkozó utasításokat.

4.3 Ellenjavallatok

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hematológiai toxicitás A bortezomib-kezelés igen gyakran jár hematológiai toxicitással (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia). A bortezomibbal kezelt, relapszusban lévő myeloma multiplexes betegekkel és a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban bortezomibbal (BR- CAP) kezelt, korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban az egyik leggyakoribb hematológiai toxicitás az átmeneti thrombocytopenia volt. A thrombocytaszám az egyes bortezomib-kezelési ciklusok 11. napján volt a legalacsonyabb, és a következő ciklusra típusosan visszatért a kiindulási szintre. Nem volt jele kumulálódó thrombocytopeniának. A mért, átlagos legalacsonyabb thrombocytaszám körülbelül a kiindulási érték 40%-a volt a monoterápiával végzett myeloma multiplex vizsgálatokban, és 50%-a volt a köpenysejtes lymphoma vizsgálatban. Előrehaladott myelomában szenvedő betegeknél a thrombocytopenia súlyossága összefüggésben állt a kezelés előtti thrombocytaszámmal: a kezelés előtti <75 000/mikroliter thrombocytaszám esetén 21 beteg 90%-ánál a vizsgálat során ≤25 000/mikroliteres thrombocytaszámot mértek, beleértve a betegek 14%-át, ahol a thrombocytaszám <10 000/mikroliter volt. Ezzel ellentétben, amikor a kezelés előtti thrombocytaszám >75 000/mikroliter volt, a 309 betegnek mindössze 14%-ánál mértek ≤25 000/mikroliteres értéket a vizsgálat során. A köpenysejtes lymphomában (MCL) szenvedő betegeknél (LYM-3002 vizsgálat) magasabb volt a ≥ 3. fokozatú thrombocytopenia előfordulási gyakorisága (56,7%, ill. 5,8%) a bortezomib terápiás csoportban (BR-CAP), mint a bortezomibbal nem kezelt csoportban (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon [R-CHOP]). A két terápiás csoport az összes fokozatú vérzéses esemény (6,3% a BR-CAP-csoportban és 5,0% az R-CHOP-csoportban), valamint a 3. és magasabb fokozatú vérzéses esemény (BR-CAP: 4 beteg [1,7%]; R-CHOP: 3 beteg [1,2%]) teljes előfordulási gyakorisága tekintetében hasonló volt. A BR-CAP-csoportban a betegek 22,5%-a kapott thrombocyta transzfúziót, szemben az R-CHOP-csoport betegeinek 2,9%-ával. A bortezomib-kezeléssel összefüggésben gastrointestinalis és intracerebralis vérzésről számoltak be. Ezért a thrombocytaszámot minden egyes bortezomib dózist megelőzően ellenőrizni kell. A bortezomib-terápiát fel kell függeszteni, ha a thrombocytaszám <25 000/mikroliter, vagy ha melfalánnal és prednizonnal történő kombináció esetén a thrombocytaszám ≤30 000/mikroliter (lásd 4.2 pont). A terápiás előny/kockázat alapos mérlegelése szükséges, különösképpen közepes fokú és súlyos thrombocytopenia, valamint vérzési kockázat esetén. A bortezomib-terápia folyamán gyakran el kell végezni a teljes vérkép (complete blood counts: CBC) és a kvalitatív vérkép ellenőrzését, beleértve a thrombocytaszámot is. Thrombocyta transzfúzió adása mérlegelendő, amikor arra klinikailag szükség van (lásd 4.2 pont). MCL-ben szenvedő betegeknél a ciklusok között reverzibilis tranziens neutropeniát észleltek, a kumulatív neutropeniára utaló bizonyíték nélkül. A neutrofilszám az egyes bortezomib-kezelési ciklusok 11. napján volt a legalacsonyabb, és a következő ciklusra típusosan visszatért a kiindulási szintre. A LYM-3002 vizsgálatban kolóniastimuláló faktor szupportív kezelést adtak a BR-CAP karon lévő betegek 78%-ának, és az R-CHOP karon lévő betegek 61%-ának. Mivel a neutropeniás betegeknél emelkedett a fertőzések kockázata, monitorozni kell náluk a fertőzés okozta jeleket és tüneteket, és azonnal kezelni kell azt. Hematológiai toxicitás esetén a helyi, standard gyakorlat szerint granulocyta kolóniastimuláló faktorok adhatók. A kezelési ciklus ismételt késedelmes alkalmazása esetén meg kell fontolni a granulocyta kolóniastimuláló faktorok profilaktikus adását (lásd 4.2 pont). Herpes zoster vírus reaktiváció A bortezomibbal kezelt betegek esetében javasolt az antivirális profilaxis. A III. fázisú vizsgálatban a korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a herpes zoster reaktiváció összes előfordulása gyakoribb volt a bortezomib+melfalán+prednizon kombinációval kezelt betegek körében, mint a melfalán+prednizonnal kezeltek között (sorrendben 14%, ill. 4%). A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002 vizsgálat) a herpes zoster-fertőzés előfordulási gyakorisága 6,7% volt a BR-CAP karon, és 1,2% volt az R-CHOP karon (lásd 4.8 pont).

Hepatitis B vírus (HBV) reaktiválódás és fertőzés Amikor rituximabot alkalmaznak a bortezomibbal kombinációban, akkor a kezelés elkezdése előtt a HBV fertőzés kockázatának kitett betegeknél mindig HBV-szűrést kell végezni. A hepatitis B hordozóknál és azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hepatitis B fertőzés szerepel, a rituximabbal kombinált bortezomib-kezelés ideje alatt és azt követően szorosan monitorozni kell az aktív HBV-fertőzés klinikai és laboratóriumi jeleit. Vírusellenes szerekkel végzett profilaxis mérlegelendő. További információkért olvassa el a rituximab alkalmazási előírását. Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) Bortezomibbal kezelt betegeknél a John Cunningham (JC) vírusfertőzéssel nem tisztázott ok-okozati összefüggésben álló, progresszív multifokális leukoencephalopathiához és halálhoz vezető, nagyon ritka eseteket jelentettek. Azok a betegek, akiknél progresszív multifokális leukoencephalopathiát diagnosztizáltak, korábban vagy egyidejűleg immunszuppresszív kezelésben részesültek. A PML eseteinek többségét az első bortezomib adagot követő 12 hónapon belül diagnosztizálták. A betegeknél a központi idegrendszeri eltérések differenciál-diagnózisának részeként rendszeres időközönként ellenőrizni kell a PML-re utaló minden új vagy súlyosbodó neurológiai jelet vagy tünetet. A PML diagnózisának gyanúja esetén a beteget progresszív multifokális leukoencephalopathiával foglalkozó szakorvoshoz kell irányítani, és a PML diagnózis megállapítására alkalmas vizsgálati eljárásokat kell kezdeményezni. A PML diagnosztizálása esetén a bortezomib-kezelést abba kell hagyni. Perifériás neuropathia A bortezomib-kezeléssel összefüggésben nagyon gyakori a perifériás neuropathia kialakulása, amely többnyire szenzoros típusú. Azonban jelentettek súlyos motoros neuropathiás eseteket szenzoros, perifériás neuropathiával vagy anélkül. A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága emelkedik a kezelés kezdetén, és a megfigyelések szerint az 5. ciklus során éri el maximumát. Ajánlatos a betegeket gondos megfigyelés alatt tartani a neuropathia olyan tünetei tekintetében, mint az égő érzés, hyperaesthesia, hypoaesthesia, paraesthesia, diszkomfortérzés, neuropathiás fájdalom vagy gyengeség. A bortezomib intravénás és subcutan alkalmazását összehasonlító III. fázisú vizsgálatban a ≥2-es súlyossági fokú perifériás neuropathiás események előfordulási gyakorisága 24% volt a subcutan és 41% volt az intravénásan kezelt csoportban (p = 0,0124). A ≥3-as súlyossági fokú perifériás neuropathia fordult elő a subcutan csoport 6%-ánál, ill. az intravénás injekcióval kezelt csoport 16%ánál (p = 0,0264). Az intravénásan alkalmazott bortezomibbal összefüggő perifériás neuropathia összes súlyossági fokának előfordulási gyakorisága az intravénás adagolás korábbi vizsgálataiban alacsonyabb volt, mint az MMY-3021 vizsgálatban. Azon betegeknél, akiknél perifériás neuropathia alakult ki vagy meglévő neuropathiájuk rosszabbodott, neurológiai vizsgálatot kell végezni, és szükség lehet a bortezomib adag vagy az adagolási rend megváltoztatására vagy a subcutan alkalmazási módra váltásra (lásd 4.2 pont). A neuropathiát szupportív és egyéb terápiával kezelték. Bortezomibbal kombinált, ismerten neuropathiát okozó gyógyszerekkel (pl. talidomid) kezelt betegeknél a kezeléssel összefüggő neuropathia tüneteinek neurológiai vizsgálattal egybekötött korai és rendszeres monitorozása mérlegelendő, valamint szükség szerint meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés megszakítását. A perifériás neuropathián túlmenően a vegetatív neuropathia is hozzájárulhat egyes mellékhatásokhoz, ilyen például az orthostaticus hypotonia és a súlyos, ileusszal járó székrekedés. A vegetatív neuropathiára és annak a mellékhatásokhoz való hozzájárulására vonatkozóan kevés a rendelkezésre álló adat.

Görcsrohamok Nem gyakori esetekben jelentettek görcsrohamokat olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében nem szerepelt görcsroham, illetve epilepszia. A görcsroham bármilyen kockázati tényezőjével rendelkező betegeknél fokozott odafigyelés szükséges. Hypotonia Bortezomib-kezelés kapcsán gyakran lép fel orthostaticus/posturalis hypotonia. A legtöbb mellékhatás enyhe vagy középsúlyos, és a kezelés során bármikor kialakulhat. Azoknál a betegeknél, akiknél az intravénásan alkalmazott bortezomib-kezelés során orthostaticus hypotonia alakult ki, a bortezomibkezelés előtt nem volt jele az orthostaticus hypotoniának. A betegek többségénél az orthostaticus hypotoniát kezelni kellett. Az orthostaticus hypotoniában szenvedő betegek kis hányadánál ájulás is előfordult. Az orthostaticus/posturalis hypotonia nem közvetlenül a bortezomib bólusz infúzió beadásakor jelentkezik. Az esemény hatásmechanizmusa ismeretlen, bár legalábbis részben okozhatja vegetatív neuropathiás hatás. A vegetatív neuropathia összefügghet a bortezomib-kezeléssel, vagy a bortezomib súlyosbíthatja az olyan társbetegségeket, mint pl. diabeteses neuropathia vagy amyloid neuropathia. Óvatosan kell eljárni olyan betegek kezelésekor, akiken korábban ájulásos tünetek jelentkeztek és ismerten hypotoniát okozó gyógyszeres kezelésben részesülnek, vagy akik dehidratálódtak az ismétlődő hányás vagy hasmenés miatt. Az orthostaticus/posturalis hypotonia kezelése kiterjedhet a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek adagjának megváltoztatására, rehidrációra, valamint mineralokortikoidok és/vagy szimpatomimetikumok alkalmazására. A beteg figyelmét fel kell hívni, hogy forduljon orvoshoz szédülés, kábultság vagy ájulás esetén. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) Bortezomibot kapó betegek körében PRES eseteket jelentettek. A PRES egy ritka, gyakran reverzibilis, gyorsan kialakuló neurológiai állapot, ami jelentkezhet görcsroham, hypertonia, fejfájás, letargia, zavartság, vakság, valamint egyéb látási és neurológiai tünetek formájában. Agyi képalkotó eljárásokat, elsősorban mágneses rezonancia vizsgálatot (Magnetic Resonance Imaging, MRI) alkalmaznak a diagnózis megerősítésére. Azoknál a betegeknél, akiknél PRES jelentkezik, a bortezomib-kezelést abba kell hagyni. Szívelégtelenség Pangásos szívelégtelenség akut kialakulását vagy súlyosbodását, és/vagy a balkamrai ejekciós frakció csökkenésének új megjelenését jelentették bortezomib-kezelés során. A folyadékretenció prediszponáló tényező lehet a szívelégtelenség jeleinek és tüneteinek kialakulásában. Szívbetegség kockázata esetén vagy fennálló szívbetegségben a beteg fokozott ellenőrzése szükséges. Elektrokardiogram vizsgálatok Klinikai vizsgálatok során, izolált esetekben a QT-intervallum megnyúlását észlelték, az ok-okozati összefüggés nem tisztázott. Tüdőbetegségek Bortezomib-kezelésben részesülő betegeknél ritkán ismeretlen eredetű akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségről, úgymint pneumonitisről, interstitialis pneumoniáról, tüdő-beszűrődésről és akut respiratorikus distress szindrómáról (ARDS) számoltak be (lásd 4.8 pont). Néhány eset fatális kimenetelű volt. A kezelést megelőzően mellkasröntgen-felvétel elkészítése ajánlott, ami a kezelés utáni esetleges tüdőelváltozások esetén a kiindulási állapot dokumentációjaként is szolgálhat. Újonnan jelentkező vagy rosszabbodó pulmonális tünetek (pl. köhögés, dyspnoe) esetén a diagnosztikus értékelést azonnal el kell végezni, és a betegeket ennek megfelelően kezelni. A bortezomib-kezelés folytatása előtt az előny/kockázat arányt mérlegelni kell. Egy klinikai vizsgálatban (2 beteg közül) 2 beteg, akik akut myeloid leukaemia relapszusa miatt nagy 2 dózisú (2 g/m naponta) citarabint kaptak folyamatos infúzióban 24 órán keresztül, daunorubicinnel és bortezomibbal együtt, a kezelés elején ARDS-ben elhalálozott, és a vizsgálatot leállították. Ezért ez a

2 specifikus kezelési protokoll, a folyamatos, 24 órán keresztüli infúzióban, nagy dózisú (2 g/m naponta) citarabinnal történő egyidejű alkalmazás nem ajánlott. Vesekárosodás Gyakoriak a veseszövődmények myeloma multiplexben szenvedő betegeknél. Vesekárosodásban szenvedő betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.2 és 5.2 pont). Májkárosodás A bortezomibot a máj enzimei metabolizálják. A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek bortezomib-expozíciója emelkedett. Ezeket a betegeket a bortezomib csökkentett adagjaival kell kezelni, a toxicitás szoros monitorozása mellett (lásd 4.2 és 5.2 pont). Hepatikus reakciók Ritkán májelégtelenségről számoltak be olyan betegeknél, akiket egyidejűleg bortezomibbal és más gyógyszerekkel kezeltek és súlyos társbetegségeik voltak. Egyes esetekben a májenzimek emelkedését, hyperbilirubinaemiát és hepatitist jelentettek. Ezek az elváltozások a bortezomib-kezelés abbahagyását követően reverzibilisek lehetnek (lásd 4.8 pont). Tumorlízis-szindróma Mivel a bortezomib citotoxikus vegyület, és a malignus plazmasejtek és MCL sejtek gyors pusztulását okozhatja, a kezelés szövődményeként tumorlízis-szindróma alakulhat ki. A tumorlízis-szindróma kockázata azoknál a betegeknél áll fenn, akiknek tumorterhelése magas a kezelést megelőzően. Az ilyen betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő óvintézkedéseket kell tenni. Gyógyszerek együttadása Fokozott megfigyelés alatt kell tartani a beteget, amennyiben a bortezomibot erős CYP3A4-gátlókkal együtt kapja. Óvatosan kell eljárni bortezomib és CYP3A4 vagy CYP2C19 szubsztrátok együttes adagolásakor (lásd 4.5 pont). Orális antidiabetikumokat szedő betegeknél meg kell győződni arról, hogy a betegeknek normális a májfunkciójuk, és kezelésükkor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.5 pont). Feltehetően immunkomplex-függő reakciók Nem gyakran jelentettek potenciálisan immunkomplex-függő reakciókat, mint a szérumbetegség típusú reakciók, kiütéssel járó polyarthritis, proliferatív glomerulonephritis. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén a bortezomib-kezelést meg kell szakítani.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

átlagos AUC-értékének 45%-os csökkenését találták 6 beteg adatai alapján. Ezért a bortezomib egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál és közönséges orbáncfű) nem ajánlott, mivel a hatásosság csökkenhet. Ugyanazon gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban értékelve a dexametazon, egy gyengébb CYP3A4-induktor hatását az intravénásan alkalmazott bortezomib farmakokinetikájára, 7 beteg adatai alapján nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást. A melfalán-prednizon kombinációnak az intravénásan alkalmazott bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelő gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat a bortezomib átlagos AUCértékének 17%-os emelkedését mutatta 21 beteg adatai alapján. Ezt nem tekintik klinikailag relevánsnak. A klinikai vizsgálatok során az orális antidiabetikumot szedő cukorbetegeknél nem gyakran hypoglykaemiáról és gyakran hyperglykaemiáról számoltak be. Orális antidiabetikumot szedő betegeknél a bortezomib-terápia során szükség lehet a vércukorszint gondos ellenőrzésére, és az antidiabetikus gyógyszerelés módosítására.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A bortezomib genotoxikus potenciálja miatt (lásd 5.3 pont) a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, és kerülniük kell a teherbeesést a bortezomib-kezelés alatt, és a kezelés befejezését követő 8 hónapban. A férfi betegeknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, és azt kell nekik javasolni, hogy kerüljék a gyermeknemzést, amíg bortezomib-kezelést kapnak, valamint a kezelés befejezését követő 5 hónapban (lásd 5.3 pont). Terhesség A bortezomib terhesség alatti alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. A bortezomib esetleges magzatkárosító hatása még nem kellően tisztázott. Nem klinikai vizsgálatokban a bortezomib nem volt hatással patkányok és nyulak embrionális/foetalis fejlődésére az anyaállat által tolerált maximális dózisokban sem. Nem végeztek állatkísérleteket a bortezomib ellésre és postnatalis fejlődésre kifejtett hatásainak megállapítására (lásd 5.3 pont). A bortezomib nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a beteg klinikai állapota szükségessé teszi a kezelést. Amennyiben terhesség idején alkalmazzák a bortezomibot, vagy a gyógyszeres kezelés során a beteg teherbe esik, a beteget figyelmeztetni kell a potenciális magzatkárosító hatásra. A talidomid az emberre nézve ismerten teratogén hatású hatóanyag, amely súlyos és életveszélyes fejlődési rendellenességeket okoz. A talidomid ellenjavallt terhesség alatt, valamint fogamzóképes nőknél, kivéve, ha a talidomid terhességmegelőző program valamennyi feltétele teljesül. A bortezomibbal kombinált talidomid-kezelést kapó betegeknek be kell tartaniuk a talidomid terhességmegelőző programját. További információért olvassa el a talidomid alkalmazási előírását. Szoptatás Nem ismert, hogy a bortezomib kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel a szoptatott csecsemőknél súlyos mellékhatások alakulhatnak ki, a bortezomib-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Termékenységi vizsgálatokat nem végeztek a bortezomibbal (lásd 5.3 pont). A bortezomib genotoxikus potenciálja miatt (lásd 5.3 pont) a férfi betegek a hímivarsejtek konzerválásával kapcsolatban, a fogamzóképes nők pedig a petesejtek lefagyasztásával kapcsolatban kérjenek felvilágosítást a kezelés megkezdése előtt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

táblázat: Mellékhatások a klinikai vizsgálatokban bortezomibbal kezelt myeloma multiplexes

# betegeknél és az összes, forgalomba hozatal után jelentett mellékhatás, indikációtól függetlenül

Szervrendszerek Gyakoriság Mellékhatás

Jó- és ritka rosszindulatú daganat, plazmasejtes leukaemia, vesesejtes rosszindulatú carcinoma, terime, mycosis fungoides, jóindulatú daganat* daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi és nagyon thrombocytopenia*, neutropenia*, anaemia* nyirokrendszeri gyakori betegségek és gyakori leukopenia*, lymphopenia* tünetek nem gyakori pancytopenia*, lázas neutropenia, coagulopathia*, leukocytosis*, # lymphadenopathia, haemolyticus anaemia ritka disseminalt intravascularis coagulatio, thrombocytosis*, hiperviszkozitás szindróma, thrombocyta betegségek kmn., thromboticus microangiopathia (beleértve a thrombocytopeniás # purpurát is) , vérképzőszervi betegségek kmn., haemorrhagias diathesis, lymphocytás infiltratio # Immunrendszeri nem gyakori angioodema , túlérzékenység* betegségek és ritka anaphylaxiás shock, amyloidosis, III-as típusú immunkomplex tünetek mediálta reakció Endokrin nem gyakori Cushing-szindróma*, hyperthyreoidismus*, elégtelen antidiuretikus betegségek és hormon (ADH) elválasztás tünetek ritka hypothyreoidismus Anyagcsere- és nagyon étvágycsökkenés táplálkozási gyakori betegségek és gyakori dehydratio, hypokalaemia*, hyponatraemia*, kóros vércukorszint*, tünetek hypocalcaemia*, enzim eltérések* nem gyakori tumorlízis-szindróma, növekedési zavar*, hypomagnesaemia*, hypophosphataemia*, hyperkalaemia*, hypercalcaemia*, hypernatraemia*, kóros húgysavszint*, diabetes mellitus*, folyadék-retenció ritka hypermagnesaemia*, acidosis, elektrolit-háztartás egyensúlyzavara*, folyadék-túlterhelés, hypochloraemia*, hypovolaemia, hyperchloraemia*, hyperphosphataemia*, metabolikus zavarok, B-vitamin komplex hiánya, B12-vitaminhiány, köszvény, étvágynövekedés, alkoholintolerancia Pszichiátriai gyakori hangulatzavarok és betegségek*, szorongásos zavar*, kórképek alvásbetegségek és alvászavarok* nem gyakori mentális betegségek*, hallucináció*, pszichotikus betegségek*, zavartság*, nyugtalanság ritka öngyilkossági gondolatok*, alkalmazkodási zavar, delirium, csökkent libido

Idegrendszeri	nagyon	neuropathiák, peripherias szenzoros neuropathia, dysaesthesia,
betegségek és	gyakori	neuralgia*
tünetek	gyakori	motoros neuropathia*, eszméletvesztés (beleértve: syncope),

Szervrendszerek Gyakoriság Mellékhatás

ritka agyvérzés*, intracranialis haemorrhagia (beleértve: subarachnoidealis vérzés)*, agyödéma, tranziens ischaemiás attack, kóma, vegetatív idegrendszer zavarai, vegetatív neuropathia, agyidegek bénulása*, paralysis*, paresis*, presyncope, agytörzsi szindrómák, cerebrovascularis betegség, ideggyök lézió, pszichomotoros hiperaktivitás, gerincvelő-kompresszió, kognitív zavar kmn., motoros dysfunctio, idegrendszeri betegségek kmn., # radiculitis, nyáladzás, hypotonia, Guillain–Barrè szindróma , # demyelinisatios polyneuropathia Szembetegségek gyakori szemduzzanat*, látászavar*, conjunctivitis* # # és szemészeti nem gyakori szem bevérzése*, szemhéjfertőzés*, jégárpa , blepharitis , tünetek szemgyulladás*, diplopia, szemszárazság*, szemirritáció*, szemfájdalom, fokozott könnyelválasztás, váladékképződés a szemnél ritka cornea sérülése*, exophthalmia, retinitis, scotoma, szembetegségek (beleértve: szemhéjak betegségei) kmn., szerzett könnymirigygyulladás, photophobia, photopsia, opticus # neuropathia , különböző súlyosságú látáskárosodás (vakságig)* A fül és az gyakori vertigo* egyensúly- nem gyakori dysacusis (beleértve: tinnitus)*, halláskárosodás (süketségig és azt érzékelő szerv is beleértve), diszkomfortérzés a fülben* betegségei és ritka fülvérzés, vestibularis neuronitis, fülbetegségek kmn. tünetei # Szívbetegségek és nem gyakori szívtamponad , keringés- és légzésleállás*, cardialis fibrillatio

a szívvel	(beleértve: atrialis), szívelégtelenség (beleértve bal és jobb
kapcsolatos	kamrai), arrhythmia, tachycardia*, palpitatio, angina pectoris,
tünetek	pericarditis (beleértve: pericardialis folyadékgyülem)*,

cardiomyopathia*, ventricularis dysfunctio*, bradycardia ritka pitvarlebegés, myocardialis infarctus*, atrioventricularis blokk*, cardiovascularis betegségek (beleértve: cardiogen shock), torsade de pointes, instabil angina, szívbillentyű betegség*, koszorúérelégtelenség, sinus leállás Érbetegségek és gyakori hypotonia*, orthostaticus hypotonia, hypertonia* # tünetek nem gyakori cerebrovascularis események , mélyvénás thrombosis*, haemorrhagia*, thrombophlebitis (beleértve: felületes), keringés összeomlása (beleértve: hypovolaemiás shock), phlebitis, kipirulás*, haematoma (beleértve: perirenalis)*, gyenge perifériás keringés*, vasculitis, hyperaemia (beleértve: ocularis is)* ritka perifériás embolia, lymphoedema, sápadtság, erythromelalgia, vasodilatatio, véna elszíneződés, vénás elégtelenség Légzőrendszeri, gyakori dyspnoe*, epistaxis, felső/alsó légúti fertőzés*, köhögés* mellkasi és nem gyakori tüdőembólia, pleuralis folyadékgyülem, tüdőödéma (beleértve: #

mediastinalis	akut), pulmonalis alveolaris vérzés , bronchospasmus, krónikus
betegségek és	obstruktív tüdőbetegség, hypoxaemia, légúti pangás*, hypoxia,
tünetek	pleuritis*, csuklás, rhinorrhoea, dysphonia, zihálás

Szervrendszerek Gyakoriság Mellékhatás

Emésztőrendszeri nagyon hányinger és hányás tünetei*, diarrhoea*, székrekedés betegségek és gyakori tünetek gyakori gastrointestinalis vérzés (beleértve: mucosalis)*, dyspepsia, stomatitis*, abdominalis distensio, oropharyngealis fájdalom*, abdominalis fájdalom (beleértve: gastrointestinalis és lépfájdalom)*, szájbetegségek*, flatulencia nem gyakori pancreatitis (beleértve: krónikus)*, haematemesis, ajaködéma*, gastrointestinalis obstructio (beleértve: vékonybél obstructio, ileus)*, abdominalis diszkomfortérzés, szájnyálkahártya fekélyek*, enteritis*, gastritis*, fogínyvérzés, gastro-oesophagealis reflux betegség*, colitis (beleértve: Clostridium difficile fertőzés)*, # ischaemiás colitis , gastrointestinalis gyulladás*, dysphagia, irritábilis bél szindróma, gastrointestinalis betegség kmn., bevont nyelv, gastrointestinalis motilitás zavara*, nyálmirigyek betegsége* ritka akut pancreatitis, peritonitis*, nyelvödéma*, ascites, oesophagitis, cheilitis, széklet inkontinencia, tónustalan anális záróizom, faecaloma*, gastrointestinalis fekély és perforatio*, gingiva hypertrophia, megacolon, rectalis váladékozás, oropharyngealis hólyagok*, ajkak fájdalma, periodontitis, anális fissura, székelési szokások megváltozása, proctalgia, rendellenes széklet

Máj- és	gyakori	kóros májemzimértékek*
epebetegségek,	nem gyakori	hepatotoxicitás (beleértve: májbetegségek), hepatitis*, cholestasis
illetve tünetek	ritka	májelégtelenség, hepatomegalia, Budd–Chiari-szindróma,

citomegalovírus hepatitis, hepatikus haemorrhagia, cholelithiasis A bőr és a bőr gyakori bőrkiütés*, pruritus*, erythema, száraz bőr alatti szövetek nem gyakori erythema multiforme, urticaria, akut és lázzal járó neutrophiliás # betegségei és dermatosis, toxikus bőrkiütések, toxikus epidermalis necrolysis , # tünetei Stevens–Johnson-szindróma , dermatitis*, hajelváltozások*, petechia, ecchymosis, bőrlézió, purpura, bőr terime*, psoriasis, # hyperhidrosis, éjszakai izzadás, decubitus fekély , acne*, hólyagok*, pigmentációs zavarok* ritka bőrreakciók, Jessner-féle lymphocytás infiltratio, palmo-plantaris erythrodisaesthesia szindróma, subcutan haemorrhagia, livedo reticularis, a bőr induratiója, papulák, fényérzékenységi reakciók, seborrhoea, hideg veríték, bőrbetegségek kmn., erythrosis, bőrfekély, köröm rendellenesség A csont- és nagyon csont- és izomfájdalom* izomrendszer, gyakori valamint a gyakori izomgörcsök*, végtagfájdalom, izomgyengeség kötőszövet nem gyakori izomrángás, ízületi duzzanat, arthritis*, ízületi merevség, betegségei és myopathiák*, elnehezedés-érzet tünetei ritka rhabdomyolysis, temporomandibularis ízület szindróma, fistula, ízületi folyadékgyülem, állkapocs-fájdalom, csontbetegségek, musculoskeletalis és kötőszövet fertőzések és gyulladások*, synovialis cysta Vese- és húgyúti gyakori vesekárosodás* betegségek és nem gyakori akut veseelégtelenség, krónikus veseelégtelenség*, húgyúti tünetek fertőzés*, húgyúti jelek és tünetek*, haematuria*, vizeletretenció, vizeletürítési zavarok*, proteinuria, azotaemia, oliguria*, pollakisuria ritka húgyhólyag-irritáció A nemi nem gyakori vaginalis haemorrhagia, genitalis fájdalom*, erectilis dysfunctio

Szervrendszerek Gyakoriság Mellékhatás

szervekkel és az ritka testicularis zavarok*, prostatitis, nők emlőbetegsége, mellékhere emlőkkel nyomásérzékenysége, epididymitis, ágyékfájdalom, vulva ulceratio kapcsolatos betegségek és tünetek Veleszületett, ritka aplasia, gastrointestinalis malformatio, ichthyosis örökletes és genetikai rendellenességek Általános tünetek, nagyon pyrexia*, fáradtságérzet, asthenia az alkalmazás gyakori helyén fellépő gyakori oedema (beleértve: perifériás), hidegrázás, fájdalom*, rossz reakciók közérzet* nem gyakori általános egészségi állapot romlása*, arcödéma*, reakció az injekció beadási helyén*, nyálkahártya-betegségek*, mellkasi fájdalom, járászavar, hidegérzet, extravasatio*, katéter alkalmazásával összefüggésbe hozható szövődmények*, szomjúság megváltozása*, mellkasi diszkomfort érzés, megváltozott testhőmérséklet érzése*, fájdalom az injekció beadási helyén* ritka halál (beleértve: hirtelen), többszervi elégtelenség, vérzés az injekció beadási helyén*, hernia (beleértve: hiatus hernia)*, elhúzódó sebgyógyulás*, gyulladás, phlebitis az injekció beadási helyén*, nyomásérzékenység, fekély, irritabilitás, nem kardiális eredetű mellkasi fájdalom, fájdalom a katéter alkalmazási helyén, idegentest-érzés Laboratóriumi és gyakori testtömegcsökkenés egyéb vizsgálatok nem gyakori hyperbilirubinaemia*, kóros fehérje-értékek*, testtömegeredményei növekedés, kóros vérvizsgálati eredmények*, emelkedett C-reaktív protein-szint ritka kóros vérgázértékek*, elektrokardiogram eltérések (beleértve: megnyúlt QT)*, kóros Nemzetközi Normalizációs Ráta (INR) érték*, csökkent gyomor pH-érték, fokozott thrombocytaaggregáció, emelkedett troponin I-érték, vírusmeghatározás és szerológia*, kóros vizeletvizsgálati lelet* Sérülés, mérgezés nem gyakori elesés, contusio és a ritka transzfúzióval kapcsolatos reakció, törések*, fokozott izomtónus*, beavatkozással arc sérülése, ízületek sérülése*, égések, laceratio, beavatkozással kapcsolatos kapcsolatos fájdalom, besugárzással összefüggő sérülések* szövődmények Sebészeti és ritka macrophag-activatio egyéb orvosi beavatkozások és eljárások kmn = közelebbről meg nem határozott

Egynél több preferált MedDRA kifejezés összevonva

mellékhatás volt a hepatitis B fertőzés (< 1%) és a myocardialis ischaemia (1,3%). Ezeknek az eseményeknek a két terápiás kar közötti hasonló előfordulási gyakorisága arra utal, hogy ezek a gyógyszer okozta mellékhatások nem tulajdoníthatók csak a bortezomibnak. A myeloma multiplex vizsgálatokban részt vevő betegekhez képest a köpenysejtes lymphomában szenvedő betegpopulációban észlelt, figyelemre méltó különbség volt a hematológiai mellékhatások (neutropenia, thrombocytopenia, leukopenia, anaemia, lymphopenia), a perifériás szenzoros neuropathia, a hypertonia, a láz, a pneumonia, a stomatitis és a hajelváltozások ≥ 5%-kal nagyobb előfordulási gyakorisága. Azok a gyógyszer okozta mellékhatások, melyeknek az előfordulási gyakorisága ≥ 1%, amelyeknek hasonló vagy nagyobb az előfordulási gyakorisága a BR-CAP karon, és legalább lehetséges vagy valószínű oki összefüggésben vannak a BR-CAP karon alkalmazott hatóanyagokkal, az alábbi,

táblázatban kerülnek felsorolásra. A táblázat azokat a BR-CAP karon azonosított, gyógyszer okozta

A mellékhatások az alábbiakban szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 8. táblázat a MedDRA 16. verziójának felhasználásával készült.

táblázat: Egy klinikai vizsgálatban BR-CAP-pal kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő

betegeknél észlelt mellékhatások

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
Fertőző betegségek és	Nagyon gyakori	pneumonia*
parazitafertőzések	Gyakori	sepsis (beleértve a septicus shockot is)*, herpes zoster-

fertőzés (beleértve a disszemináltat és ophthalmicust is), herpes vírus fertőzés*, bakteriális fertőzések*, felső/alsó légúti fertőzés*, gombák okozta fertőzés*, herpes simplex-fertőzés* Nem gyakori hepatitis B, fertőzés*, bronchopneumonia Vérképzőszervi és Nagyon gyakori thrombocytopenia*, lázas neutropenia, neutropenia*, nyirokrendszeri leukopenia*, anaemia*, lymphopenia*

betegségek és tünetek	Nem gyakori	pancytopenia*
Immunrendszeri	Gyakori	túlérzékenység*
betegségek és tünetek	Nem gyakori	anafilaxiás reakció
Anyagcsere- és	Nagyon gyakori	csökkent étvágy
táplálkozási	Gyakori	hypokalaemia, kóros vércukorszint, hyponatraemia*,

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

Szívbetegségek és a Gyakori cardialis fibrillatio (beleértve a pitvarfibrillatiót is), szívvel kapcsolatos arrhythmia*, szívelégtelenség (beleértve a bal és a jobb tünetek kamrait is)*, myocardialis ischaemia, ventricularis dysfunctio* Nem gyakori cardiovascularis kórképek (beleértve a cardiogen shockot is) Érbetegségek és Gyakori hypertonia*, hypotonia*, orthostaticus hypotonia tünetek Légzőrendszeri, Gyakori dyspnoe*, köhögés*, csuklás mellkasi és Nem gyakori akut respiratoricus distress szindróma, pulmonalis mediastinalis embolia, pneumonitis, pulmonalis hypertonia, betegségek és tünetek pulmonalis oedema (beleértve az akut formát is) Emésztőrendszeri Nagyon gyakori hányinger és hányás tünetei*, diarrhoea*, stomatitis*, betegségek és tünetek székrekedés Gyakori gastrointestinalis vérzés (beleértve a mucosalisat is)*, hasi distensio, dyspepsia, oropharyngealis fájdalom*, gastritis*, oralis fekélyképződés*, hasi diszkomfortérzés, dysphagia, gastrointestinalis gyulladás*, hasi fájdalom (beleértve a gastrointestinalis és splenicus fájdalmat is)*, szájbetegség* Nem gyakori colitis (beleértve a Clostridium difficile okozta colitist is)* Máj- és Gyakori hepatotoxicitás (beleértve a májbetegséget is) epebetegségek, illetve Nem gyakori májelégtelenség tünetek A bőr és a bőr alatti Nagyon gyakori hajelváltozás* szövet betegségei és Gyakori pruritus*, dermatitis*, bőrkiütés* tünetei A csont- és Gyakori izomspasmus*, musculoskeletalis fájdalom*, izomrendszer, végtagfájdalom valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Vese- és húgyúti Gyakori húgyúti fertőzés* betegségek és tünetek Általános tünetek, az Nagyon gyakori láz*, fáradtság, gyengeség alkalmazás helyén Gyakori oedema (beleértve a perifériás oedemát is), hidegrázás, fellépő reakciók reakció az injekció beadásának helyén*, rossz közérzet* Laboratóriumi és Gyakori hyperbilirubinaemia*, kóros protein-vizsgálati egyéb vizsgálatok eredmények*, testtömegcsökkenés, testtömegeredményei növekedés

Több mint egy MedDRA preferált szakkifejezés összefoglalása.

nem alkalmaztak vírusellenes profilaxist, szemben az antiviralis profilaxisban részesült betegeknél észlelt 3,6%-kal (lásd 4.4 pont). Hepatitis B vírus (HBV) reaktiváció és fertőzés Köpenysejtes lymphoma A bortezomib nélküli kezelést (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon; R- CHOP) kapó betegek körében 0,8% (n = 2), míg a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban adott bortezomib (BR-CAP) kezelést kapó betegek körében 0,4% (n = 1) volt a végzetes kimenetelű HBV-fertőzés gyakorisága. A hepatitis B fertőzések teljes előfordulási gyakorisága a BR-CAP-pal vagy R-CHOP-pal kezelt betegeknél hasonló volt (0,8%, ill. 1,2%). Perifériás neuropathia kombinált kezelés esetén Myeloma multiplex Azokban a vizsgálatokban, amelyekben a bortezomibot indukciós terápiáként dexametazonnal (IFM- 2005-01 vizsgálat), valamint talidomiddal és dexametazonnal (MMY-3010 vizsgálat) kombináltan alkalmazták, a kombinált kezelés során a perifériás neuropathia előfordulását az alábbi táblázat mutatja be:

táblázat: A perifériás neuropathia incidenciája az indukciós kezelés alatt a toxicitás mértéke

≥ 2-es súlyossági fokú PN	1	10	2	31
≥ 3-as súlyossági fokú PN	 1	5	0	5
Kezelés megszakítása PN	 1	2	1	5

táblázat: A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága a LYM-3002-vizsgálatban,

toxicitás mértéke szerint és a kezelés perifériás neuropathia miatti abbahagyása BR-CAP R-CHOP (N=240) (N=242) A PN incidenciája (%)

Összes fokozatú PN	30	29
≥ 2-es súlyossági fokú PN	18	9
≥ 3-as súlyossági fokú PN	8	4
A kezelés PN miatti	2	< 1

Idős, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek A BR-CAP kezelésben részesülő betegek 42,9%-a volt 65-74 éves, és 10,4%-a volt ≥ 75 éves. A ≥ 75 éves betegek kevésbé tolerálták a BR-CAP- és az R-CHOP-kezeléseket, a súlyos mellékhatások gyakorisága 68% volt a BR-CAP-, illetve 42% volt az R-CHOP-kezelést kapók körében. A biztonságossági profil jelentős különbségei a bortezomib monoterápiaként intravénás illetve subcutan alkalmazásakor A III. fázisú vizsgálatban a bortezomibot subcutan kapó betegeknél – az intravénás alkalmazáshoz viszonyítva – összességében 13%-kal kisebb volt a kezelés mellett előforduló, 3. vagy magasabb toxicitási fokú nemkívánatos reakciók incidenciája, és 5%-kal kisebb volt a bortezomib-kezelés abbahagyásának incidenciája. A hasmenés, gyomor-bélrendszeri és hasi fájdalom, legyengült állapotok, felső légúti fertőzések és perifériás neuropathiák összesített incidenciája 12-15%-kal kisebb volt a subcutan csoportban, mint az intravénás csoportban. Továbbá a 3. vagy magasabb súlyossági fokú perifériás neuropathiák előfordulási gyakorisága 10%-kal, a perifériás neuropathia miatti kezelés megszakítás előfordulási aránya 8%-kal volt alacsonyabb a subcutan csoportban az intravénás csoporthoz képest. A betegek 6%-ánál fordult elő a subcutan alkalmazással szembeni helyi nemkívánatos reakció, többnyire bőrvörösség. Az esetek medián gyógyulási ideje 6 nap volt, és 2 betegnél volt szükség adagmódosításra. Két betegnél (1%) fordultak elő súlyos reakciók: 1 esetben viszketés, 1 esetben pedig bőrvörösség. A kezelés melletti halálozás incidenciája 5% volt a subcutan kezelési csoportban, ill. 7% az intravénás kezelési csoportban. A betegség progressziója miatti halálozás incidenciája 18% volt a subcutan csoportban, ill. 9% az intravénás csoportban. Myeloma multiplexben szenvedő, relapszusban lévő betegek ismételt kezelése Egy vizsgálatban, amelyben 130 myeloma multiplexben szenvedő olyan relapszusban lévő betegnél alkalmazták újra a bortezomib-kezelést, akik korábban legalább részlegesen reagáltak a bortezomibot is tartalmazó kezelési protokoll szerinti kezelésre, a betegek legalább 25%-ánál a leggyakrabban előforduló, valamennyi súlyossági osztályban megfigyelt nemkívánatos hatások a következők voltak: thrombocytopenia (55%), neuropathia (40%), anaemia (37%), hasmenés (35%) és székrekedés (28%). Bármilyen súlyossági fokú perifériás neuropathiát a betegek 40%-ánál figyeltek meg, ill. ≥ 3-as súlyossági fokú perifériás neuropathiát 8,5%-uknál. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az ajánlott dózis több mint kétszeres adagja akut, halálos kimenetelű szimptómás hypotoniát és thrombocytopeniát okozott. Lásd az 5.3 pontban a preklinikai cardiovascularis biztonsági farmakológiai vizsgálatokról szóló fejezetet. A bortezomib túladagolás specifikus antidotuma nem ismert. Túladagolás esetén a beteg vitális paramétereit monitorozni kell, és szükség esetén szupportív kezelést kell nyújtani a megfelelő vérnyomás (folyadékpótlás, vérnyomásemelő és/vagy inotrop hatású gyógyszerek adása) és a normál testhőmérséklet fenntartása érdekében (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

B+M+P terápiás csoport javára a további kezelések ellenére is, melyek bortezomib-alapú kezelési protokoll szerinti kezeléseket is tartalmazhattak. A medián túlélés értéke összehasonlítva a B+M+P csoportban 56,4 hónap, míg az M+P kezelési csoportban 43,1 hónap volt. A hatásossági eredményeket a 11. táblázat mutatja be:

táblázat: Hatásossági eredmények azt követően, hogy a túlélést a VISTA vizsgálat alapján

aktualizálták

Hatásossági végpont B + M + P M + P

(N = 344) (N = 338)

A progresszióig eltelt idő

Események n (%) 101 (29) 152 (45) a Medián (95%-os CI) 20,7 hónap 15,0 hónap (17,6 - 24,7) (14,1 - 17,9) b Relatív hazárd 0,54 (95%-os CI) (0,42 - 0,70) c p-érték 0,000002

Progressziómentes túlélés

Események n (%) 135 (39) 190 (56) a Medián (95%-os CI) 18,3 hónap 14,0 hónap (16,6 - 21,7) (11,1 - 15,0) b Relatív hazárd 0,61 (95%-os CI) (0,49 - 0,76) c p-érték 0,00001

Összesített túlélés*

Események (halál) n (%) 176 (51,2) 211 (62,4) a Medián 56,4 hónap 43,1 hónap (95%-os CI) (52,8 - 60,9) (35,3 - 48,3) b Relatív hazárd 0,695 (95%-os CI) (0,567 - 0,852) c p-érték 0,00043

Válaszarány

Szérum M-proteinszint csökkenés

g populáció n=667 n = 336 n = 331 ≥90% n (%) 151 (45) 34 (10)

Az első válaszig eltelt idő

teljes+részleges remisszióban

Medián 1,4 hónap 4,2 hónap a

A válasz időtartamának mediánja

f Teljes remisszió (CR) 24,0 hónap 12,8 hónap f Teljes+részleges remisszió (CR+PR) 19,9 hónap 13,1 hónap

A következő kezelésig eltelt idő

Események n (%) 224 (65,1) 260 (76,9) a Medián (95%-os CI) 27,0 hónap 19,2 hónap (24,7 - 31,1) (17,0 - 21,0) b Relatív hazárd 0,557 (95%-os CI) (0,462 - 0,671) c p-érték < 0,000001

a Kaplan–Meier-becslés b A relatív hazárd becslése a béta-2-mikroglobulin, albumin és régió stratifikációs faktorokkal korrigált, Cox-féle arányos-kockázat modellen alapul. A BMP előnyét jelzi az 1-nél kisebb relatív hazárd. c A béta-2-mikroglobulin, albumin és régió stratifikációs faktorokkal korrigált rétegzett log-rank teszt névleges pértéke. d A stratifikációs faktorokkal korrigált Cochran–Mantel–Haenszel khí-négyzet próbából származó válaszarány (teljes remisszió +részleges remisszió) p-értéke. e A válaszpopuláció azokat a betegeket tartalmazza, akiknek kiinduláskor kimutatható betegsége volt. f CR=Teljes remisszió, PR=Részleges remisszió. EBMT kritériumok. g Minden randomizált, szekretoros betegségben szenvedő beteg. *Az aktualizált túlélési érték 60,1 hónapos medián követési időtartamon alapul. CI= Konfidenciaintervallum Őssejt-transzplantációra alkalmas betegek Két randomizált, nyílt, multicentrikus III. fázisú vizsgálatot (IFM-2005-01, MMY-3010) végeztek a bortezomib más kemoterápiás szerekkel képzett kettős és hármas kombinációja biztonságosságának és hatásosságának az igazolására, az őssejt-beültetés előtti indukciós kezelésként, korábban még kezeletlen myeloma multiplexes betegeknél. Az IFM-2005-01 vizsgálatban bortezomib és dexametazon kombinációját (BDx, n = 240) hasonlították össze vinkrisztin-doxorubicin-dexametazon kombinációval (VDDx, n = 242). A BDx kezelési csoport betegei négy – egyenként 21 napig tartó – kezelési ciklus szerinti kezelésben 2 részesültek, mindegyik tartalmazott bortezomibot (hetente kétszer iv. 1,3 mg/m az 1., 4., 8. és

napon) és per os dexametazont (40 mg/nap az 1–4. és a 9-12. napokon az 1. és 2. ciklusban és az

táblázat: Az IFM-2005-01 vizsgálat hatásossági eredményei

a

Hatásossági végpont BDx VDDx OR; 95%-os CI; p-érték

IFM-2005-01 n=240 (ITT n=242 (ITT populáció) populáció) RR (indukció utáni) *CR+nCR 14,6 (10,4 - 19,7) 6,2 (3,5 - 10,0) 2,58 (1,37 - 4,85); 0,003 CR+nCR+VGPR+PR 77,1 (71,2 - 82,2) 60,7 (54,3, -66,9) 2,18 (1,46; 3,24); < 0,001 % (95%-os CI) b RR (transzplantáció utáni) CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR 37,5 (31,4 - 44,0) 23,1 (18,0 - 29,0) 1,98 (1,33 - 2,95); 0,001 % (95%-os CI) 79,6 (73,9 - 84,5) 74,4 (68,4 - 79,8) 1,34 (0,87 - 2,05); 0,179 CI=konfidenciaintervallum; CR=teljes remisszió; nCR=közel teljes remisszió; ITT=kezelni szándékozott; RR=válaszarány; B=bortezomib; BDx=bortezomib, dexametazon; VDDx=vinkrisztin, doxorubicin, dexametazon; VGPR=nagyon jó részleges remisszió; PR=részleges remisszió; HR=relatív hazárd; NE=nem becsülhető; OR=esélyhányados.

Elsődleges végpont

a Az OR a válaszarányokra a leggyakrabban használt Mantel–Haenszel-féle becslés szerinti esélyhányados alapján készült; p-értékek a Cochran–Mantel–Haenszel teszt szerint.

b A második transzplantáció utáni betegek válaszarányára vonatkozik, akik 2. transzplantációban is részesültek (42/240 [18% ] a BDx csoportban és 52/242 [21%] a VDDx csoportban). Megjegyzés: OR > 1 azt jelenti, hogy előnyösebb a B-tartalmú indukciós kombináció. Az MMY-3010 vizsgálatban az indukciós kezelésként adott bortezomibot talidomiddal és dexametazonnal kombinációban [BTDx, n = 130] adva hasonlították össze a talidomiddexametazonnal [TDx, n = 127]. A BTDx csoportban lévő betegek hat, 4 hetes ciklust kaptak, amelyek 2 mindegyike bortezomibot (hetente kétszer 1,3 mg/m az 1., 4., 8. és 11. napon, amit a 12. naptól a

napig tartó 17 napos kezelési szünet követ), dexametazont (per os 40 mg/nap az 1-4. és a

táblázat mutatja be.

táblázat: Az MMY-3010 vizsgálat hatásossági eredményei

a

Hatásossági végpont BTDx TDx OR; 95%-os CI; p-érték

MMY-3010 n=130 n=127 (ITT populáció) (ITT populáció) *RR (indukció utáni) a CR+nCR 49,2 (40,4 - 58,1) 17,3 (11,2 - 25,0) 4,63 (2,61 - 8,22); < 0,001 a CR+nCR+PR % (95%-os CI) 84,6 (77,2; - 90,3) 61,4 (52,4 - 69,9) 3,46 (1,90, 6,27); < 0,001 *RR (transzplantáció utáni) a CR+nCR 55,4 (46,4 - 64,1) 34,6 (26,4 - 43,6) 2,34 (1,42 - 3,87); 0,001 a CR+nCR+PR % (95%-os CI) 77,7 (69,6; - 84,5) 56,7 (47,6 - 65,5) 2,66 (1,55 - 4,57); < 0,001 CI=konfidenciaintervallum; CR=teljes remisszió; nCR=közel teljes remisszió; ITT=kezelendő; RR=válaszarány; B=bortezomib; BTDx=bortezomib, talidomid, dexametazon; TDx=talidomid, dexametazon; PR = részleges remisszió; OR=esélyhányados *Elsődleges végpont a az OR a válaszarányokra a leggyakrabban használt Mantel–Haenszel-féle becslés szerinti esélyhányados alapján készült; p-értékek a Cochran–Mantel–Haenszel teszt szerint Megjegyzés: OR > 1 azt jelenti, hogy előnyösebb a bortezomib-tartalmú indukciós kombináció Klinikai hatásosság relapszusban lévő vagy refrakter myeloma multiplexben Az intravénásan alkalmazott bortezomib-kezelés hatásosságát és biztonságosságát két vizsgálatban 2 értékelték az ajánlott 1,3 mg/m -os dózisban. Az egyik egy III. fázisú, randomizált, összehasonlító vizsgálat (APEX) volt, ahol dexametazonnal (dex) szemben vizsgálták. Ebbe a vizsgálatba 669 refrakter vagy relapszusban lévő myeloma multiplexes beteget vontak be, akik korábban már 1-3 kezelési vonal szerinti kezelésben részesültek. A másik egy II. fázisú, egykarú vizsgálat volt, melybe 202 refrakter vagy relapszusban lévő myeloma multiplexes beteget vontak be, akik korábban legalább 2 kezelési vonal szerinti kezelésben részesültek, és a legutóbbi terápia során a betegségük progrediált. A III. fázisú vizsgálatban a bortezomib-kezelés minden beteg esetében – beleértve a korábban már egy kezelési vonal szerint kezelt betegeket is – szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt időt,

szignifikánsan hosszabb túlélést és szignifikánsan magasabb terápiás válaszarányt eredményezett a dexametazon-kezeléshez viszonyítva (lásd 14. táblázat). Egy előre megtervezett, közbenső értékelés eredményeként, az adatokat ellenőrző bizottság ajánlására a dexametazon karon lévő betegeknek – a betegség státuszától függetlenül – bortezomib-kezelést ajánlottak fel. A korai váltásnak köszönhetően a túlélő betegek utánkövetésének medián ideje 8,3 hónap volt. A bortezomib-kezelési karon mind a korábbi terápia iránt rezisztens, mind az arra reagáló betegek esetében a teljes túlélés szignifikánsan hosszabb, a terápiás válasz aránya pedig szignifikánsan magasabb volt. A bevont 669 beteg közül 245 (37%) volt 65 éves vagy annál idősebb. Úgy a terápiás válasz paraméterei, mint a progresszióig eltelt idő (TTP) – függetlenül az életkortól – szignifikánsan jobb maradt a bortezomib esetében. A terápia kezdetén mért béta-2-mikroglobulin szintjétől függetlenül, valamennyi hatásosságot jellemző paraméter (a progresszióig eltelt idő, teljes túlélés, valamint a terápiára reagáló betegek aránya) a bortezomib-karon szignifikánsan javult. A II. fázisú vizsgálatokban a refrakter betegek esetében a terápiás válasz mértékét független értékelő bizottság határozta meg, az EBMT (Európai Vér- és Csontvelő-transzplantációs Csoport) értékelési kritériumai alapján. A vizsgálatba bevont betegek túlélési idejének medián értéke 17 hónap (<1->36 hónap tartományban) volt. Ez a túlélési idő hosszabb volt, mint a konzultáló klinikai vizsgálók által egy hasonló populációban várt, átlagosan 6-9 hónapos túlélési idő. Multivariációs analízis alapján a terápiás válaszarány független volt a myeloma típusától, a teljesítmény státuszától, a 13-as kromoszóma deletiostátuszától vagy a korábbi kezelések számától és típusától. Azok a betegek, akik korábban 2-3 kezelési protokoll szerinti kezelést kaptak, 32%-ban (10/32) reagáltak a kezelésre, míg akik 7 kezelési protokoll szerinti kezelést kaptak, 31%-ban (21/67).

táblázat: A III. fázisú (APEX) és II. fázisú vizsgálatban tapasztalt terápiás kimenetelek

összefoglalása

III. fázisú vizsgálat III. fázisú vizsgálat III. fázisú vizsgálat II. fázisú

vizsgálat

Összes beteg Korábban egy Korábban több mint Korábban

vonalbeli kezelés egy vonalbeli kezelés kettő vagy

annál több

vonalbeli

kezelés

Az eltelt idővel B Dex B Dex B Dex B

a a a a a a a

összefüggő n=333 n=336 n=132 n=119 n=200 n=217 n=202

események

Legjobb terápiás B Dex B Dex B Dex B

c c

válasz (%) n=315 n=312 n=128 n=110 n=187 n=202 n=193

b b CR 20 (6) 2 (<1) 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)** b b CR+nCR 41 (13) 5 (2) 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (<1) (10)** b b d d b b CR+nCR+PR 121 (38) 56 (18) 57 (45) 29 (26) 64 (34) 27 (13) (27)** CR+nCR+PR+MR 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)**

A terápiás válasz

időtartamának

medián értéke

nap (hónap) 242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) 385*

A terápiás válasz

kialakulásáig

eltelt idő

CR+PR (napok) 43 43 44 46 41 27 38* a Kezelendő („intent to treat”) populáció. b Rétegzett log-rank tesztből meghatározott p érték; a terápiás vonal szerinti elemzés kizárja a terápiás előzmények (rétegződés) zavaró hatását; p<0,0001. c A reagáló populáció betegei a kezelés megkezdésekor kimutatható betegségben szenvedtek, és legalább 1 adag vizsgálati gyógyszert kaptak. d A stratifikációs faktorok vizsgálatára módosított Cochran–Mantel–Haenszel khí-négyzet tesztből meghatározott p érték; a terápiás vonal analízise kizárja a terápiás előzmények stratégiai elemzését. *CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+); TTP = A progresszióig eltelt idő CI = Konfidenciaintervallum B = bortezomib; Dex = dexametazon CR: teljes remisszió, nCR: közel teljes remisszió, PR: részleges remisszió, MR: a terápiára minimálisan reagált A II. fázisú vizsgálatban részt vevő azon betegek, akiknél a bortezomib-monoterápia nem váltott ki optimális terápiás hatást, a bortezomib-kezeléshez kiegészítésként nagydózisú dexametazont kaptak. A vizsgálati protokoll lehetővé tette, hogy azok a betegek, akik az optimálisnál kevésbé reagáltak a bortezomib-monoterápiára, dexametazont is kapjanak. Összesen 74 értékelhető beteg részesült bortezomib-dexametazon kombinációs terápiában, és 18%-uk ért el vagy mutatott javuló [MR (11%) vagy PR (7%)] terápiás választ a kombinációs kezelés mellett. Klinikai hatásosság a bortezomib subcutan alkalmazásával relapszusban lévő/refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeken A bortezomib-kezelés subcutan, illetve intravénás alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt, randomizált, III. fázisú, nem-inferioritást igazoló vizsgálatban hasonlították össze. Ebbe a vizsgálatba 222 relapszusban lévő vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő beteget vontak be, 2 akiket 2:1 arányban randomizáltak, és 8 cikluson át 1,3 mg/m bortezomibot kaptak subcutan vagy intravénásan beadva. Azok a betegek, akiknél a bortezomib-kezelés monoterápiaként nem váltott ki optimális (a teljes remissziónál [CR] alacsonyabb) választ, 4 ciklust követően kaphattak naponta 20 mg dexametazont, a bortezomib alkalmazás napján, illetve az azt követő napon. Kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiinduláskor a perifériás neuropathiája ≥2-es fokozatú vagy vérlemezkeszáma <50 000/mikroliter volt. Összesen 218 beteg adott értékelhető választ. Ez a vizsgálat teljesítette az elsődleges célkitűzését, a négy ciklust követő válaszarány (CR+PR) neminferioritását, mind a subcutan, mind az intravénásan alkalmazott bortezomib-monoterápia esetén, ami mindkét csoportban 42% volt. Továbbá a másodlagos válasszal és az eseményig eltelt idővel összefüggő hatásossági végpontjai konzekvens eredményeket mutattak a subcutan és intravénás alkalmazás esetén (lásd 15. táblázat).

táblázat: Hatásosság összegzése, összehasonlítva a bortezomib subcutan és intravénás

alkalmazását

Bortezomib Bortezomib

intravénás kar subcutan kar

Értékelhető választ adó

n = 73 n = 145

betegcsoport

4 ciklus utáni válaszarány n (%)

ORR (CR + PR) 31 (42) 61 (42) a p-érték 0,00201 CR n (%) 6 (8) 9 (6) PR n (%) 25 (34) 52 (36) nCR n (%) 4 (5) 9 (6)

8 ciklus utáni válaszarány n (%)

ORR (CR + PR) 38 (52) 76 (52) a p-érték 0,0001

Bortezomib Bortezomib

intravénás kar subcutan kar

Értékelhető választ adó

n = 73 n = 145

betegcsoport

CR n (%)	9 (12)	15 (10)
PR n (%)	29 (40)	61 (42)
nCR n (%)	7 (10)	14 (10)

b

Kezelendő betegcsoport n = 74 n = 148

TTP, hónap 9,4 10,4

(95%-os CI) (7,6 - 10,6) (8,5 - 11,7) c relatív hazárd (95%-os CI) 0,839 (0,564 - 1,249) d p-érték 0,38657

Progressziómentes túlélés, hónap 8,0 10,2

(95%-os CI) (6,7 - 9,8) (8,1 - 10,8) c relatív hazárd (95%-os CI) 0,824 (0,574 - 1,183) d p-érték 0,295

e

1 éves összesített túlélés (%) 76,7 72,6

(95%-os CI) (64,1 - 85,4) (63,1 - 80,0) a A nem-inferioritás vizsgálati hipotéziséhez – amely szerint a válaszarány a subcutan karon legalább az intravénás kar válaszarányának a 60%-a marad – tartozó p-érték b 222 beteget vontak be a vizsgálatba; 221 beteget kezeltek bortezomibbal c A relatív hazárd becslése az ISS stádiumbeosztás és a megelőző terápiás vonal stratifikációs faktorokkal korrigált Cox-féle modellen alapul d ISS stádiumbeosztás és a megelőző terápiás vonal stratifikációs faktorokkal korrigált log-rank teszt e A követési idő medián értéke 11,8 hónap Bortezomib kombinált kezelés pegilált liposzomális doxorubicinnel (DOXIL-MMY-3001 vizsgálat) Egy III. fázisú, randomizált, párhuzamos csoportos, nyílt, multicentrikus vizsgálatot végeztek 646 beteggel, ami a bortezomib plusz pegilált liposzomális doxorubicin és a bortezomib monoterápia biztonságosságát és hatásosságát hasonlítja össze olyan myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak, és akiknél az antraciklin-alapú kezelés alatt nem alakult ki progresszió. Az elsődleges hatásossági végpont a progresszióig eltelt idő (TTP), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) és az objektív válaszadási arány ORR (CR+PR) volt, az European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT, Európai Vér- és Csontvelőtranszplantációs Csoport) kritériumainak felhasználásával. A protokollban meghatározott időközi analízis (249 TTP esemény alapján) a vizsgálat hatékonyság miatti korai befejezéséhez vezetett. Az időközi analízis a TTP 45%-os kockázatcsökkenését mutatta (95%-os CI; 29 - 57%, p < 0,0001) a bortezomib és pegilált liposzomális doxorubicin kombinált terápiával kezelt betegeknél. A medián TTP 6,5 hónap volt a bortezomib monoterápiával kezelt betegeknél, szemben a bortezomib plusz pegilált liposzomális doxorubicin kombinált kezelést kapó betegeknél észlelt 9,3 hónappal. Bár nem véglegesek, ezek az eredmények alkották a protokollban meghatározott végső analízist. A teljes túlélés (OS) 8,6 éves medián időtartamú követés után végzett végső analízise azt mutatta, hogy a két terápiás kar között nincs szignifikáns különbség a teljes túlélésben. A medián teljes túlélés 30,8 hónap (95%-os CI; 25,2 - 36,5 hónap) volt a bortezomib-monoterápiával kezelt betegeknél, és 33,0 hónap (95%-os CI; 28,9 - 37,1 hónap) a bortezomib plusz pegilált liposzomális doxorubicin kombinált kezelést kapó betegeknél. Bortezomib-dexametazon kombinált kezelés A progresszív myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a bortezomib és a dexametazonnal kombinált bortezomib közti közvetlen összehasonlítás hiánya miatt egy statisztikai, megfelelően párosított analízist végeztek annak érdekében, hogy összehasonlítsák a nem randomizált, dexametazon

bortezomib kombincáiós kezelési kar eredményeit (II. fázisú, nyílt MMY-2045 vizsgálat) az azonos indikációban végzett, különböző III. fázisú vizsgálatok (M34101-039 [APEX] és DOXIL MMY-3001) bortezomib monoterápiás karjain kapott eredményekkel. A megfelelően párosított analízis egy olyan statisztikai módszer, amelyben a terápiás csoportban lévő betegeket (pl. bortezomib-dexametazon kombináció) és az összehasonlító csoportban lévő betegeket (pl. bortezomib) a vizsgálatban résztvevők egyedi párosításával teszik összehasonlíthatóvá a zavaró tényezők figyelembe vételével. Ez minimálisra csökkenti az észlelt zavaró tényezők hatásait, amikor nem randomizált adatok felhasználásával mérik fel a terápiás hatásokat. Százhuszonhét megfelelő betegpárt azonosítottak. Az analízis szerint az ORR (CR+PR) (esélyhányados 3,769; 95%-os CI 2,045 - 6,947; p < 0,001), a PFS (relatív hazárd 0,511; 95%-os CI 0,309 - 0,845; p = 0,008) és a TTP (relatív hazárd 0,385; 95%-os CI 0,212 - 0,698; p = 0,001) a bortezomib-dexametazon kombináció esetében javulást mutatott a bortezomib monoterápiához viszonyítva. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a relapszáló myeloma multiplexes betegek újbóli bortezomibbal történő kezelésére vonatkozóan. Az MMY-2036-os (RETRIEVE) vizsgálat, egy II. fázisú, egykarú, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelyet úgy terveztek, hogy a megismételt bortezomib-kezelés hatásosságát és biztonságosságát állapítsák meg. 130 myeloma multiplexben szenvedő, olyan bortezomib tartalmú protokoll szerint kezelt (18 évnél idősebb) beteget vontak be a vizsgálatba, akik a korábbi kezelés során legalább részleges remissziót mutattak, azonban állapotuk progrediált. Az előző kezelés után legalább 6 hónap 2 2 elteltével kezdték a bortezomib-kezelést az utoljára tolerált 1,3 mg/m (n = 93) vagy ≤1,0 mg/m dózissal (n = 37) az 1., 4., 8. és 11. napokon, 3 hetenként, maximum 8 ciklusban, vagy monoterápiáként vagy dexametazonnal kombinációban, a szokásos kezelési protokollal összhangban. A dexametazont bortezomibbal kombinációban 83 beteg kapta az 1. ciklusban, és még további 11 beteg kapott dexametazont az ismételt bortezomib-kezelési ciklusok során. Az elsődleges végpont a megismételt kezelésre adott – EBMT feltételek szerinti – igazoltan legjobb válasz volt. A 130 beteg megismételt kezelésre adott teljes legjobb válaszaránya (CR+PR) 38,5% (95%-os CI: 30,1 - 47,4) volt. Klinikai hatásosság a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában (MLC) szenvedő betegeknél A LYM-3002 vizsgálat egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, ami a bortezomib, rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin és prednizon kombináció (BR-CAP; n = 243) hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össsze a rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon (R-CHOP; n = 244) kombinációval, korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő, felnőtt betegeknél (II., III. vagy IV. stádium). A BR-CAP terápiás kar betegei bortezomibot 2 2 (1,3 mg/m ; az 1., 4., 8., 11. napon, kezelési szünet a 12-21. napokon), 375 mg/m iv. rituximabot az 2 2

napon; 750 mg/m iv. ciklofoszfamidot az 1. napon; 50 mg/m iv. doxorubicint az 1. napon és

ciklust. Mindkét csoport betegeinek többsége befejezte a kezelést, 80% a BR-CAP-csoportban és 82% az R-CHOP-csoportban. A hatásossági eredményeket a 16. táblázat mutatja.

táblázat: A LYM-3002 vizsgálat hatásossági eredményei

Hatásossági végpont BR-CAP R-CHOP

n: ITT betegek 243 244

a

Progressziómentes túlélés (IRC)

b Események n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) HR (95% CI)=0,63 c Medián (95% CI) 24,7 (19,8 - 31,8) 14,4 (12 - 16,9) (0,50 - 0,79) d (hónap) p-érték < 0,001

Válaszadási arány

2 analízisben a 49 értékelhető, a maximálisan megengedhető heti 1,6 mg/m és hetente kétszer 2 1,3 mg/m adaggal kezelt betegnél 67,3%-os reagálási arányról (beleértve egy 28,6%-os CR arányt) számoltak be, melyet hematológiai válaszként (M-fehérje) mértek. Ezen dózisok alkalmazása esetén a kombinált 1 éves túlélési arány 88,1% volt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők minden alcsoportjánál eltekint a bortezomib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől myeloma multiplexben és köpenysejtes lymphomában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Egy II. fázisú, egykaros, aktivitási, biztonságossági és farmakokinetikai vizsgálatot végeztek a Children’s Oncology Group vezetésével, amely lymphoid malignitásokban (pre-B-sejtes akut lymphoblastos leukaemia [ALL], T-sejtes ALL és T-sejtes lymphoblastos lymphoma [LL]) szenvedő gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtt betegeknél értékelte a bortezomibnak egy több hatóanyagot tartalmazó, reindukciós kemoterápiához történő hozzáadásának aktivitását. Egy hatásos, több hatóanyagot tartalmazó, reindukciós kemoterápiás protokoll szerinti kezelést alkalmaztak 3 blokkban. A bortezomibot csak az 1. és a 2. blokkban alkalmazták, hogy elkerüljék a 3. blokkban egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel való átfedő toxicitások lehetőségét. A teljes remissziót (complete response – CR) az 1. blokk végén értékelték. A diagnózistól számított 18 hónapon belül relapszusba kerülő B-ALL-ás betegeknél (n=27) a teljes remisszió aránya 67% volt (95%-os CI: 46 - 84), a 4 hónapos eseménymentes túlélés aránya 44% volt (95%-os CI: 26 - 62). A diagnózistól számított 18-36 hónapon belül relapszusba kerülő B-ALL-ás betegeknél (n=33) a teljes remisszió aránya 79% volt (95%-os CI: 61 - 91), és a 4 hónapos eseménymentes túlélés aránya 73% volt (95%-os CI: 54 - 85). Az első alkalommal relapszusba került T-sejtes ALL-ás betegeknél (n=22) a teljes remisszió aránya 68% volt (95%-os CI: 45 - 86), és a 4 hónapos eseménymentes túlélés aránya 67% volt (95%-os CI: 42 - 83). A jelentett hatásossági adatokat nem tekintik egyértelműnek (lásd 4.2 pont). 140 ALL-ás vagy LL-ás beteget vontak be, és értékeltek a biztonságosság szempontjából. A medián életkor 10 év volt (szélsőértékek 1-26). Nem észleltek új biztonságossági aggályokat, amikor a bortezomibot a pre-B-sejtes akut lymphoblastos leukaemia standard gyermekgyógyászati kemoterápiája gerincét alkotó kezeléshez adták. Az alábbi mellékhatásokat (≥3. fokozatú) észlelték magasabb előfordulási gyakorisággal a bortezomibot tartalmazó kezelési protokoll esetén, szemben a korábbi kontroll vizsgálatokkal, amelyekben a terápia gerincét alkotó kezelést önmagában adták: az 1. blokkban perifériás szenzoros neurophathia (3% versus 0%); ileus (2,1% versus 0%); hypoxia (8% versus 2%). Ebben a vizsgálatban nem áll rendelkezésre a perifériás neurophathia lehetséges következményeivel vagy a megszűnése arányával kapcsolatos információ. Magasabb előfordulási gyakoriságot észleltek továbbá a ≥3. fokozatú neutropeniát kísérő infekciók (24% versus 19% az 1. blokkban és 22% versus 11% a 2. blokkban), emelkedett SGPT (ALAT)-szint (17% versus 8% a 2. blokkban), hypokalaemia (18% versus 6% az 1. blokkban és 21% versus 12% a 2. blokkban) és hyponatraemia (12% versus 5% az 1. blokkban és 4% versus 0 a 2. blokkban) esetén.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás 2 Bortezomib 1,0 mg/m dózisú, intravénás bólusz adagolását követően a bortezomib első dózisát 2 követő átlagos, maximális plazmakoncentráció 57 ng/ml volt míg 1,3 mg/m esetében ez az érték 112 ng/ml volt 11 myeloma multiplexben szenvedő és 50 ml/percnél nagyobb kreatinin-clearance-ű betegnél. A következő adagoknál a megfigyelt átlagos maximális plazmakoncentráció 67-106 ng/ml 2 2 között változott az 1,0 mg/m -es, illetve 89-120 ng/ml között az 1,3 mg/m -es dózis esetén. Myeloma multiplexben szenvedő (n = 14 az intravénás csoportban és n = 17 a subcutan csoportban) 2 betegeknek adott 1,3 mg/m dózisú intravénás bólusz vagy a subcutan injekciót követően az ismételt dózisú adagolás teljes szisztémás expozíciója (AUCutolsó) azonos volt a subcutan, illetve intravénás

adagolás esetén. A subcutan alkalmazást követően a cmax értéke kisebb (20,4 ng/l) volt, mint az intravénás érték (223 ng/l). Az AUCutolsó geometriai átlag aránya 0,99 volt, 80,18% - 122,80% 90%-os konfidencia intervallumokkal. Eloszlás A bortezomib átlagos megoszlási térfogata (Vd) 1659-3294 l között változott egyszeri vagy ismételt, 2 2 1,0 mg/m vagy 1,3 mg/m dózisú, intravénás bortezomib-adagolást követően myloma multiplexben szenvedő betegeknél. Ez a bortezomib perifériás szövetekben történő nagyfokú megoszlására utal. Humán plazmával végzett in vitro vizsgálatokban 0,01-1,0 mikrogramm/ml-es koncentrációtartományban a bortezomib átlagosan 82,9%-ban kötődött a plazmafehérjékhez. A plazmafehérjéhez kötött bortezomib-frakció nem volt dózisfüggő. Biotranszformáció Emberi máj mikroszómákkal és humán cDNS-sel expresszált citokróm P450 izoenzimekkel végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a bortezomib elsősorban oxidatívan metabolizálódik a citokróm P450 3A4, 2C19 és 1A2 izoenzimek útján. A fő metabolikus út a bórsav leválasztása két bórmentes metabolit képződésével, melyek hidroxilezéssel tovább bomlanak több metabolittá. A bórmentes bortezomib metabolitok inaktívak mint 26S proteaszóma gátlók. Elimináció A bortezomib átlagos eliminációs felezési ideje (t1/2) ismételt adagokat követően 40-193 óra között változott. A bortezomib gyorsabban ürül az első, mint a további adagok után. Az átlagos teljestest- 2 2 clearance sorrendben 102 és 112 l/óra volt az első 1,0 mg/m -es, ill. 1,3 mg/m -es dózisok esetén, és 2 2 15-32 l/óra, ill. 18-32 l/óra között változott sorrendben az 1,0 mg/m -es, ill. az 1,3 mg/m -es ismételt dózisok esetén. Különleges betegcsoportok Májkárosodás 2 A májkárosodásnak a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását a bortezomibot 0,5-1,3 mg/m adagban alkalmazva, az első kezelési ciklusban egy I. fázisú vizsgálatba bevont 61, szolid tumorban szenvedő, különböző fokú májkárosodásban szenvedő betegnél tanulmányozták. A bortezomib adagra normalizált AUC értéke enyhe májkárosodásban nem különbözött a normál májfunkciójú betegekétől. Azonban az adagra normalizált átlagos AUC értékek megközelítőleg 60%kal emelkedtek a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Alacsonyabb kezdő adag ajánlott a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek, és ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell (lásd 4.2 pont és 6. táblázat). Vesekárosodás Farmakokinetikai vizsgálatot végeztek különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiket kreatitin-clearance (CrCl) értékük alapján a következő csoportokba soroltak: 2 2 normál (CrCl ≥60 ml/perc/1,73 m, n = 12), enyhe (CrCl = 40-59 ml/perc/1,73 m, n = 10), közepes 2 2 fokú (CrCl = 20-39 ml/perc/1,73 m , n = 9) és súlyos (CrCl < 20 ml/perc/1,73 m , n = 3). Dializált betegek egy csoportját is (n = 8) bevonták a vizsgálatba, akik a gyógyszert a dialízis után kapták. A 2 betegek intravénásan hetente kétszer 0,7–1,3 mg/m dózisú bortezomibot kaptak. A bortezomibexpozíció (dózis-normalizált AUC- és cmax-érték) minden csoportnál hasonló volt (lásd 4.2 pont). Életkor 2 A bortezomib farmakokinetikai tulajdonságait 1,3 mg/m -es dózisok heti kétszeri intravénás bolusban történő adását követően jellemezték 104 (2-16 éves) akut lymphoblastos leukaemiában (ALL) vagy akut myeloid leukaemiában (AML) szenvedő gyermeknél és serdülőnél. A populációs farmakokinetikai analízis alapján a bortezomib-clearance a testfelszín növekedésével együtt 2 növekedett. A geometriai átlag (%CV) clearance 7,79 l/óra/m (25%), a dinamikus egyensúlyi állapotú 2 eloszlási térfogat 834 l/m (39%), és az eliminációs felezési idő 100 óra (44%) volt. A testfelszín hatásának korrekciója után más demográfiai jellemzők, mint például az életkor, a testtömeg és a nem, nem voltak klinikailag jelentős hatással a bortezomib clearance-ére. A gyermekeknél és a serdülőknél a bortezomib testfelszínre korrigált clearance-e hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit (E421)

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 2 év Elkészített oldat Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitását 1 mg/ml-es és 2,5 mg/ml-es koncentrációk esetén, az eredeti injekciós üvegben tárolva, 25°C-on 96 órán át, 2-8°C-on pedig 8 napon át igazolták.

6.4 Különleges tárolási előírások

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg por oldatos injekcióhoz 2,5 mg bortezomib szürke brómbutil gumidugóval és sárga lepattintható koronggal ellátott alumínium kupakkal lezárt, 10 ml-es, I. típusú átlátszó injekciós üvegben. Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg por oldatos injekcióhoz 3,5 mg bortezomib szürke brómbutil gumidugóval és kék lepattintható koronggal ellátott alumínium kupakkal lezárt, 10 ml-es, I. típusú átlátszó injekciós üvegben. Az injekciós üveg zsugorfóliázva (tálca nélkül) vagy borítóval ellátott tálcán helyezkedik el. 1 db egyszerhasználatos injekciós üveg egy dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Általános óvintézkedések A bortezomib citotoxikus anyag, ezért a bortezomib kezelése és előkészítése során óvatossággal kell eljárni. Kesztyű és védőöltözet viselete ajánlott a bőrrel való érintkezés kivédésére és a felhasználó védelmére. A bortezomib injekciót szigorúan aszeptikus körülmények között kell előkészíteni és kezelni, mivel nem tartalmaz tartósítószert. A bortezomib véletlen intrathecalis alkalmazása halálos kimenetelű eseteket eredményezett. Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg por oldatos injekcióhoz készítmény kizárólag intravénás alkalmazásra való. Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg és 3,5 mg por oldatos injekcióhoz készítmények intravénás vagy subcutan alkalmazásra valók. A bortezomibot tilos intrathecalisan adni. Elkészítési utasítások A bortezomib-injekciót kizárólag egészségügyi szakember készítheti el. Intravénás injekció Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg por oldatos injekcióhoz Minden 10 ml-es Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg por oldatos injekcióhoz üveg tartalmát 2,5 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióban kell óvatosan feloldani, amit egy megfelelő méretű fecskendő segítségével kell hozzáadni, az injekciós üveg gumidugójának eltávolítása nélkül. A liofilizált por teljes feloldódása kevesebb mint 2 percet vesz igénybe.

Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg por oldatos injekcióhoz Minden 10 ml-es Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg por oldatos injekcióhoz üveg tartalmát 3,5 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióban kell óvatosan feloldani, amit egy megfelelő méretű fecskendő segítségével kell hozzáadni, az injekciós üveg gumidugójának eltávolítása nélkül. A liofilizált por teljes feloldódása kevesebb mint 2 percet vesz igénybe.

Elkészítés után az oldat 1 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. Az elkészített oldat tiszta, színtelen, és végleges pH-ja 4-7 között van. Az elkészített oldatot alkalmazás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy lebegő részecskéket tartalmaze vagy elszíneződött-e. Elszíneződés vagy részecskék jelenléte esetén az elkészített oldatot meg kell semmisíteni. Subcutan injekció Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg por oldatos injekcióhoz Minden 10 ml-es Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg por oldatos injekcióhoz üveg tartalmát 1,0 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os), nátrium-klorid oldatos injekcióban kell óvatosan feloldani, amit egy megfelelő méretű fecskendőből kell hozzáadni, az injekciós üveg gumidugójának eltávolítása nélkül. A liofilizált por teljes feloldódása kevesebb mint 2 percet vesz igénybe.

Elkészítés után az oldat 2,5 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. Az elkészített oldat tiszta, színtelen, és végleges pH-ja 4-7 között van. Az elkészített oldatot alkalmazás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy lebegő részecskéket tartalmaz-e vagy elszíneződött-e. Elszíneződés vagy részecskék jelenléte esetén az elkészített oldatot meg kell semmisíteni. Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg por oldatos injekcióhoz Minden 10 ml-es Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg por oldatos injekcióhoz üveg tartalmát 1,4 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os), nátrium-klorid oldatos injekcióban kell óvatosan feloldani, amit egy megfelelő méretű fecskendőből kell hozzáadni, az injekciós üveg gumidugójának eltávolítása nélkül. A liofilizált por teljes feloldódása kevesebb mint 2 percet vesz igénybe.

Elkészítés után az oldat 2,5 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. Az elkészített oldat tiszta, színtelen, és végleges pH-ja 4-7 között van. Az elkészített oldatot alkalmazás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy lebegő részecskéket tartalmaz-e vagy elszíneződött-e. Elszíneződés vagy részecskék jelenléte esetén az elkészített oldatot meg kell semmisíteni. Megsemmisítés A bortezomib-injekció kizárólag egyszeri alkalmazásra való. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/19/1397/002 EU/1/19/1397/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. november 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.