Bortezomib Hospira 3,5 mg por oldatos injekcióhoz alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Bortezomib Hospira 1mg por oldatos injekcióhoz Bortezomib Hospira 2,5mg por oldatos injekcióhoz Bortezomib Hospira 3mg por oldatos injekcióhoz Bortezomib Hospira 3,5mg por oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Bortezomib Hospira 1mg por oldatos injekcióhoz

1mg bortezomibot tartalmaz(mannit-boronsav-észter formájában)aport tartalmazó injekciós üvegenként.

Bortezomib Hospira 2,5mg por oldatos injekcióhoz

2,5mg bortezomibot tartalmaz(mannit-boronsav-észter formájában) a port tartalmazó injekciós üvegenként.

Bortezomib Hospira 3mg por oldatos injekcióhoz

3mg bortezomibot tartalmaz(mannit-boronsav-észter formájában)aport tartalmazó injekciós üvegenként.

Bortezomib Hospira 3,5mg por oldatos injekcióhoz

3,5mg bortezomibot tartalmaz(mannit-boronsav-észter formájában) a port tartalmazó injekciós üvegenként.

A feloldást követően 1ml a subcutan injekciós oldat 2,5mg bortezomibot tartalmaz.

A feloldást követően 1ml intravénás injekciós oldat 1mg bortezomibot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz.

Fehér-törtfehér korong vagy por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Bortezomib Hospira monoterápiában vagy pegilált liposzomális doxorubicinnal vagy dexametazonnal kombinálva javallott progresszív myeloma multiplex kezelésére, olyan felnőtt betegeknél, akik korábban legalább egy terápiás próbálkozáson estek át és már részesültek haemopoetikus őssejt-transzplantációban vagy arra alkalmatlanok.

A Bortezomib Hospira melfalánnal és prednizonnal kombinációban javallott korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő és nagy dózisú kemoterápiávalkombinált haemopoetikus őssejttranszplantációra alkalmatlan felnőtt betegeknek.

A Bortezomib Hospira, dexametazonnal vagy dexametazonnal és talidomiddal kombináltan, olyan myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt felnőttek indukciós kezelésére javallott, akik nagy dózisú kemoterápia mellett haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmasak.

A Bortezomib Hospira rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban olyan, korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem alkalmasak a haemopoetikus őssejt-transzplantációra.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Bortemizob Hospira-kezelés csak a daganatos betegek kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos felügyelete mellett kezdhető meg, a Bortemizob Hospira beadását pedig olyan egészségügyi szakember végezheti, aki járatos a kemoterápiás készítmények alkalmazásában. A Bortezomib Hospira-t kizárólag egészségügyi szakember készítheti el(lásd 6.6 pont).

Adagolás progresszív myeloma multiplex kezelése esetén (olyan betegek, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak)

Monoterápia A Bortezomib Hospira beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, az ajánlott adagja 2 1,3mg/testfelület m hetente kétalkalommal két héten át egy 21napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11.napján. Ez a 3hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. Ajánlott, hogy a betegek, a komplett válasz megerősítését követően még két ciklusban kapják a Bortezomib Hospira-t. Ajánlott továbbá, hogy azok a betegek, akik reagáltak a kezelésre, de nem érték el a komplett remissziót, összesen 8cikluson átrészesüljenek a Bortezomib Hospira terápiában. A Bortezomib Hospira egymást követő adagjai között legalább 72órának kell eltelnie.

Adagmódosítások a terápia során, illetve a kezelés újrakezdése monoterápiában A Bortezomib Hospira-kezelést félbe kell szakítani 3-as fokozatú nem-hematológiai toxicitás, illetve 4-es fokozatú hematológiai toxicitás jelentkezésekor, kivéve a neuropathia kialakulását, amely az alábbiakban külön ismertetésre kerül (lásd még 4.4pont). Ha a toxikus tünetek megszűntek,a 2 Bortezomib Hospira-kezelést újra lehet kezdeni 25%-kal csökkentett adaggal (1,3mg/testfelület m -ről 2 2 2 1,0mg/testfelület m -re, 1,0mg/testfelület m -ről 0,7mg/testfelület m -re). Ha a toxikus tünetek nem szűnnek meg, illetve az alkalmazott legalacsonyabb dózis alkalmazásakor is visszatérnek, fontolóra kell venni a Bortezomib Hospira-kezelés abbahagyását, kivéve, ha a várható terápiás haszon egyértelműen meghaladja a kezelés kockázatát.

Neuropathiás fájdalom és/vagy perifériásneuropathia Azok a betegek, akiknél a bortezomib-kezeléssel összefüggésben neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia alakult ki, az 1.táblázat alapján kezelendők (lásd 4.4pont). Azok a betegek, akik már a Bortezomib Hospiramegkezdése előtt súlyos neuropathiában szenvedtek, csak a terápiás előny/kockázat gondos mérlegelése után részesülhetnek Bortezomib Hospira-kezelésben.

1.táblázat: Ajánlott* adagolás módosítások bortezomib-kezeléssel összefüggésben kialakult neuropathiaesetén

A neuropathia súlyossága Adagolás módosítás

1.fokozat (tünetmentes; mély ín reflexek Nem szükséges. elvesztése vagy paraesthesia) fájdalom vagy funkcionális zavarok nélkül 2 1.fokozat fájdalommal vagy 2.fokozat A Bortezomib Hospiradózis 1,0mg/m -re (közepes fokú tünetek; az eszközöket igénylő csökkentend napi tevékenység (activities of daily living, vagy ADL)** korlátozva) A Bortezomib Hospiraadagolás rendjét változtassa 2 hetente egyszeri 1,3mg/m -re.

2.fokozat fájdalommal vagy 3.fokozat	A Bortezomib Hospira-kezelést meg kell szakítani a
(súlyos tünetek; az önellátásra vonatkozó	toxikustünetek megszűntéig. A toxikus
mindennapi tevékenység (ADL)***	mellékhatások megszűnte után aBortezomib
korlátozva)	Hospira-kezelés újraindítható0,7mg/testfelület

2 m -re csökkentett hetenteegyszeri adaggal. 4.fokozat (életveszélyes következmények; A Bortezomib Hospira-kezelést abba kell hagyni. azonnali beavatkozást igényel) és/vagy súlyos vegetatív neuropathia

Myeloma multiplexben szenvedő betegeken végzett II. és III.fázisú vizsgálatokban és a forgalomba

hozatalt követően tapasztalt adagolás módosítások alapján. A besorolást az NCI Common Toxicity Criteria CTCAE 4.0-es változata alapján állapították meg. ** Eszközöket igénylő napi tevékenység (Instrumental ADL): vonatkozik ételkészítésre, élelmiszer-vagy ruházat vásárlásra, telefonhasználatra, pénzhasználatra, stb.; *** Önellátásra vonatkozó mindennapi tevékenység (Self care ADL): vonatkozik fürdésre, felöltözésre és levetkőzésre, önálló étkezésre, WC használatra, gyógyszerek bevételére, és nem ágyhoz kötöttségre.

Kombinált kezelés pegilált liposzomális doxorubicinnal A Bortezomib Hospira beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, ajánlott adagja 2 1,3mg/testfelület m hetente két alkalommal, két héten át, egy 21napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és 11.napján. Ez a 3hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A Bortezomib Hospira egymást követő adagjai között legalább 72órának kell eltelnie. A pegilált liposzomális doxorubicint 30mg/m²-es adagban, a Bortezomib Hospira terápiás ciklus 4.napján, 1órás intravénás infúzióban adják a Bortezomib Hospira injekció után. Ez a kombinált kezelés 8ciklusig alkalmazható, olyan hosszan, ameddig a betegnél progresszió nem lépfel, illetve ameddig a kezelést a beteg tolerálja. A komplett választ elérő betegek legalább két ciklussal folytathatják a kezelést a komplett válasz első megerősítését követően, akkor is, ha így a kezelés 8ciklusnál többet tesz szükségessé. Olyan betegek, akiknél a paraprotein szintek 8ciklust követően csökkennek, szintén folytathatják ezt a kezelést olyan hosszan, ameddig az tolerálható és ameddig a válaszkészség fennáll. A pegilált liposzomális doxorubicinra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő alkalmazási előírásban.

Kombináció dexametazonnal A Bortezomib Hospira beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, az ajánlott adagja 2 1,3mg/testfelület m hetente két alkalommal, két héten át, egy 21napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és 11.napján. Ez a 3hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A Bortezomib Hospira egymást követő adagjai között legalább 72órának kell eltelnie. A dexametazont 20mg-os adagban szájon át, a Bortezomib Hospiraterápiás ciklus1., 2., 4., 5., 8., 9.,

és 12.napján adják.

Ennek a kombinált kezelésnek 4kezelési ciklusát követően terápiásválaszt vagy a betegség stabil állapotát elérő betegek kezelése tovább folytatható ennek a kombinációnak legfeljebb 4 további kezelési ciklusával. A dexametazonra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő alkalmazási előírásban.

A dózis módosítása kombinált kezelés esetén, a progresszív myeloma multiplexben szenvedő betegeknél Kombinált kezelés esetén a Bortezomib Hospiradózisának módosítása a monoterápia esetén fent leírt dózismódosítási ajánlásokat kell kövesse.

Adagolás a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejttranszplantációra nem alkalmas betegeknél

Melfalánnal és prednizonnal kombinált kezelés A Bortezomib Hospira készítményt intravénás vagy subcutan injekció formájában orális melfalánnal és orális prednizonnal kombinációban alkalmazzák, amint azt a 2.táblázat mutatja. Kezelési ciklusként 6hetesidőszakot határoztak meg. Az 1-4.ciklusban a Bortezomib Hospira-t hetente kétszer alkalmazzák az 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. és 32.napon.Az 5-9.ciklusban a Bortezomib Hospira-t

hetente egyszer alkalmazzák az 1., 8., 22. és 29.napon. A Bortezomib Hospira egymást követő adagjai között legalább 72órának kell eltelnie. A melfalánt és a prednizont is szájon át kell adni minden Bortezomib Hospirakezelési ciklus első hetének 1., 2., 3. és 4.napján. Ezzel a kombinált kezeléssel kilenc kezelési ciklust alkalmaznak.

táblázat: A Bortezomib Hospira ajánlott adagolása melfalánnal és prednizonnal kombinációban

Bortezomib Hospirahetente kétszer (1-4.ciklus)

Hét 1 2 3 4 5 6

B 1. -- -- 4. 8. 11. kezelési 22. 25. 29. 32. kezelési 2 (1,3mg/m) nap nap nap nap szünet nap nap nap nap szünet M 1. 2. 3. 4. -- -- kezelési -- -- -- -- kezelési 2 (9mg/m) nap nap nap nap szünet szünet P 2 (60mg/m)

Bortezomib Hospira hetente egyszer (5-9.ciklus)

Hét 1 2 3 4 5 6

B 1. -- -- -- 8. nap kezelési 22. nap 29. kezelési 2 (1,3mg/m ) nap szünet nap szünet M 1. 2. 3. 4. -- kezelési -- -- kezelési 2 (9mg/m) nap nap nap nap szünet szünet P 2 (60mg/m) B=bortezomib,M=melfalán, P=prednizon

Adagmódosítások a kezelés alatt és a kezelés újrakezdése melfalánnal és prednizonnal kombinált terápia esetén Egy új terápiás ciklus megkezdése előtt: 9  a vérlemezkeszám legyen ≥70x10 /l és az abszolút neutrofilszám (absolute neutrophil count – 9 ANC) legyen ≥1,0x10 /l  a nem-hematológiai toxicitások mérséklődjenek 1-es fokozatúra vagy a kiindulási értékre.

3.táblázat: Adagolás módosítások a későbbi ciklusokban melfalánnal és prednizonnal kombinált Bortezomib Hospira terápia esetén

Toxicitás Adagolás módosítás vagy -késleltetés

Hematológiai toxicitás egy ciklus során

 Ha tartós, 4-es fokozatú neutropeniát, A melfalán adagjának 25%-os csökkentése thrombocytopeniát, vagy vérzéses megfontolandó a következő ciklusban. thrombocytopeniát tapasztalnak az előző ciklusban

9  Ha a vérlemezkeszám ≤30x10 /l vagy az A Bortezomib Hospira-t nem szabad adagolni. 9 ANC ≤0,75x10 /l a Bortezomib Hospira adásának napján (kivéve az 1.napon)  Ha egy ciklusban több Bortezomib Hospira A Bortezomib Hospira adagot egy dózisszinttel 2 2 adagot nem adnak be (a hetente kétszeri csökkenteni kell (1,3mg/m -ről 1mg/m -re vagy 2 2 alkalmazás során ≥3adagot vagy a hetente 1mg/m -ről 0,7mg/m -re). egyszeri alkalmazás során ≥2adagot)

3-as vagy magasabb fokozatú, nem-hematológiai A Bortezomib Hospira-terápiát addig fel kell toxicitások függeszteni, amíg a toxicitástünetei 1-es fokozatúra vagy a kiindulási értékre mérséklődnek. Majd a Bortezomib Hospira újra kezdhető eggyel csökkentett 2 2 2 (1,3mg/m -ről 1mg/m -re vagy 1mg/m -ről 2 0,7mg/m -re) dózisszinten. A Bortezomib Hospira-val összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia esetén fel kellfüggeszteni és/vagy módosítani kell a Bortezomib Hospira adagolását az 1.táblázatban leírtak szerint.

A melfalánnal és prednizonnal kapcsolatos további információért olvassa el a megfelelő alkalmazási előírást.

Adagolás a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejttranszplantációra alkalmas betegeknél (indukciós kezelés)

Kombinált terápia dexametazonnal 2 A Bortezomib Hospira beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik 1,3mg/testfelület m ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, egy 21napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és a 11.napján. Ez a háromhetes időszak egy kezelési ciklus. A Bortezomib Hospira egymást követő adagjai között legalább 72órának kell eltelnie.

A dexametazont a Bortezomib Hospira kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11.napján alkalmazzák szájon át, 40mg-os dózisban.

Ezzel a kombinált kezeléssel négy kezelési ciklust alkalmaznak.

Kombinált terápia talidomiddal és dexametazonnal 2 A Bortezomib Hospira beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik 1,3mg/testfelület m ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, egy 28napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és a 11.napján. Ez a négyhetes időszak egy kezelési ciklus. A Bortezomib Hospira egymást követő adagjai között legalább 72órának kell eltelnie.

A dexametazont szájon át, 40mg-os dózisban a Bortezomib Hospira kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11.napján alkalmazzák. A talidomidot szájon át, napi 50mg-os dózisban alkalmazzák az 1–14.napon, és ha a beteg jól tolerálja, a dózist a 15–28.napon 100mg-ra emelik, majd a második kezelési ciklustól tovább növelhetik napi 200mg-ra (lásd 4.táblázat).

Ezzel a kombinált kezeléssel négy kezelési ciklust alkalmaznak. Javasolt, hogy a legalább részleges remissziót mutató betegek további 2kezelési ciklust kapjanak

4.táblázat: Adagolás a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejttranszplantációra alkalmas betegeknél

B+Dx 1-4.ciklus

Hét 1 2 3

2 B(1,3mg/m ) 1., 4.nap 8., 11.nap kezelési szünet Dx 40mg 1., 2., 3., 4.nap 8., 9., 10., 11.nap -

B+Dx+T 1.ciklus

Hét 1 2 3 4

2 B(1,3mg/m ) 1., 4.nap 8., 11.nap kezelési kezelési szünet szünet T 50mg naponta naponta - a T 100mg - - naponta naponta Dx 40mg 1., 2., 3., 4.nap 8., 9., 10., 11.nap - -

b

2-4.ciklus

2 B(1,3mg/m ) 1., 4.nap 8., 11.nap kezelési kezelési szünet szünet a T 200mg naponta naponta naponta naponta Dx 40mg 1., 2., 3., 4.nap 8., 9., 10., 11.nap - - B=bortezomib; Dx=dexametazon; T=talidomid a Amennyiben a talidomid 50mg-os dózisát tolerálták, dózist az első ciklus harmadik hetétől 100mg-ra, illetve a második ciklustól 200 mg-ra emelték. b 6ciklusig adható olyan betegnek, aki legalább részleges remissziót adtak a 4. ciklust követően

Adagmódosítások a transzplantációra alkalmas betegeknél A Bortezomib Hospiraadagmódosításai esetén a monoterápiára vonatkozó dózismódosítási ajánlásokat kell követni. Továbbá, amikor a Bortezomib Hospira-tegyütt adják más kemoterápiás gyógyszerekkel, toxicitás esetén ezen gyógyszerek alkalmazási előírásai ajánlásainak megfelelően meg kell fontolni az adagjaik megfelelő csökkentését is.

Adagolás a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél

Rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált kezelés (BR-CAP) A Bortezomib Hospira beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, az ajánlott adagja 2 1,3mg/testfelület m hetente két alkalommal, két héten át,az 1., 4., 8. és 11.napján, amit a 12-21.napokon egy 10napos pihenési időszak követ. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. Hat Bortezomib Hospiraciklus javasolt, bár azoknak a betegeknek, akiknél az első dokumentált válaszreakció a 6.ciklusban jelentkezik, két további Bortezomib Hospiraciklus adható. A Bortezomib Hospiraegymást követő dózisai között legalább 72órának el kell telnie.

Minden egyes Bortezomib Hospira 3hetes terápiás ciklus 1.napján az alábbi gyógyszerek kerülnek 2 2 beadásra, intravénás infúzióként: rituximab 375mg/m , ciklofoszfamid 750mg/m és doxorubicin 2 50mg/m . Minden egyes Bortezomib Hospira 3hetes terápiás ciklus 1., 2., 3., 4. és 5. napján 2 100mg/m prednizon kerül beadásra, szájon át.

Dózismódosítás a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelése alatt Egy új kezelési ciklus elkezdése előtt:  A thrombocytaszám ≥100000sejt/mikroliterés az abszolút neutrophilszám (ANC) ≥1500sejt/mikroliterkell legyen.  A thrombocytaszám ≥75000sejt/mikroliterkell legyen csontvelő-infiltráció vagy lienalis sequestration esetén  Hemoglobin ≥8g/dl  A nem hematológiai toxicitásoknak 1. fokozatúra vagy a kezelés előtti szintűre kell enyhülniük.

A Bortezomib Hospira-kezelést bármilyen legalább 3.fokozatú, a Bortezomib Hospira-val összefüggő nem hematológiai toxicitás (kivéve neuropathia) vagy legalább 3.fokozatú hematológiai toxicitás esetén abba kell hagyni (lásd még 4.4pont). A dózismódosítást lásd alább, az 5.táblázatban. Hematológiaitoxicitás esetén, a helyi, standard gyakorlat szerint granulocyta kolónia stimuláló faktorok adhatók. A kezelési ciklus ismételt késedelmes alkalmazása esetén meg kell fontolni a granulocyta kolónia stimuláló faktorok profilaktikus adását. A thrombocytopenia kezelésére thrombocyta transzfúzió adása mérlegelendő, amikor arra klinikailag szükség van.

5.táblázat: Dózismódosítás a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelése alatt

Toxicitás Az adagolás módosítása vagy késleltetése

Hematológiai toxicitás  ≥3.fokozatú neutropenia lázzal, több mint A Bortezomib Hospira-kezelést legfeljebb 2hétig 7napig tartó, 4.fokozatú neutropenia, a szüneteltetni kell, amíg a beteg abszolút thrombocytaszám <10000sejt/mikroliter. neutrophilszáma ≥750sejt/mikroliter, és a thrombocytaszáma ≥25000sejt/mikroliter.  Ha a Bortezomib Hospirakihagyása után a toxicitás a fent meghatározott módon nem szűnik meg, akkor a Bortezomib Hospiraadását abba kell hagyni.  Ha a toxicitás megszűnik, azaz a beteg abszolút neutrophilszáma ≥750sejt/mikroliter, és a thrombocytaszáma ≥25000sejt/mikroliter, akkor a Bortezomib Hospira adása egy dózisszinttel 2 2 csökkentett adagban (1,3mg/m -ről 1mg/m -re 2 2 vagy 1mg/m -ről 0,7mg/m -re) újra elkezdhető.  Ha a Bortezomib Hospira adagolásának akkor a Bortezomib Hospira-kezelést ki kell hagyni. napján (minden ciklus 1.napját kivéve) a thrombocytaszám <25000sejt/mikroliter vagy az abszolút neutrophilszám < 750 sejt/mikroliter, A Bortezomib Hospira-val összefüggőnek ítélt, A Bortezomib Hospira-kezelést ki kell hagyni, amíg a ≥3fokozatú nem hematológiai toxicitások toxicitási tünetek 2.fokozatúra vagy még jobbra nem enyhülnek. Ezután a Bortezomib Hospira adása egy 2 dózisszinttel csökkentett adagban (1,3mg/m -ről 2 2 2 1mg/m -re vagy 1mg/m -ről 0,7mg/m -re) újra elkezdhető. A Bortezomib Hospira-val összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia esetén a Bortezomib Hospira-t az 1.táblázatban ismertetett módon ki kell hagyni vagy a dózisát módosítani kell.

Emellett, amikor a Bortezomib Hospira-t más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban adják, toxicitási események esetén ezen gyógyszerek dózisainak a saját alkalmazási előírásukban szereplő ajánlások szerinti, megfelelő csökkentése mérlegelendő.

Különleges betegcsoportok

Idősek Nincs arra utaló adat, hogy 65évesnél idősebb, myeloma multiplexben vagy köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeken történő alkalmazáskor szükség lenne a dózis módosítására. Nincsenek vizsgálatok idős, myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, nagy dózisú kemoterápia mellett haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknek adott bortezomibbal. Következésképpen erre a betegcsoportra vonatkozó adagolási ajánlás nem adható. Korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban bortezomib expozícióban a 65-74éves korcsoport, illetve a ≥75éves betegek 42,9%-a, illetve 10,4%-a részesült. A ≥75éves betegek kevésbé tolerálták a BR-CAP és a R-CHOP kezelési rendeket (lásd 4.8pont).

Májkárosodás Enyhe fokú májkárosodásban szenvedőbetegeket a javasolt adaggal kell kezelni, az adag módosítása nem szükséges. A közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a 2 Bortezomib Hospira-t az első kezelési ciklusban injekciónként 0,7mg/m -re csökkentett adagban kell

2 alkalmazni, majd a beteg tolerabilitása függvényében megfontolható az adag 1,0mg/m -re emelése 2 vagy a dózis további, 0,5mg/m -re történő csökkentése (lásd 6.táblázat, és4.4 és 5.2pont).

6.táblázat: A Bortezomib Hospira kezdő adagjának ajánlott módosítása májkárosodásban szenvedő betegeknél

SGOT-

A májkárosodás

Bilirubinszint (AST-) A kezdő adag módosítása

mértéke*

szintek

≤1,0 x ULN >ULN Nem szükséges Enyhe fokú >1,0 x-1,5 x ULN Bármilyen Nem szükséges Közepesen súlyos Bármilyen Az első terápiás ciklusban csökkentse a >1,5 x-3 x ULN 2 fokú Bortezomib Hospira adagot 0,7mg/m -re. A Súlyos fokú >3 x ULN Bármilyen további ciklusokban a beteg tolerabilitásának függvényében mérlegelje az adag 2 1,0mg/m -re történő emelését vagy a dózis 2 0,5mg/m -re történő további csökkentését. Rövidítések: SGOT =szérum glutamát-oxálacetát transzamináz; AST =aszpartát aminotranszferáz; ULN=a normál érték felsőhatára.

A májkárosodás mértékét (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) a NCI Organ Dysfunction Working Group

májkárosodásra vonatkozó ajánlása alapján állapították meg.

Vesekárosodás A bortezomib farmakokinetikája nem módosul enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő 2 betegeknél (kreatinin-clearance [CrCl] >20ml/min/1,73m ), ezért adagmódosítás ilyen betegeknél nem szükséges. Nem ismert, hogy a bortezomib farmakokinetikája módosul-e súlyos 2 vesekárosodásban szenvedő, nem dializált betegeknél (CrCl <20ml/min/1,73m ). Mivel a dialízis csökkentheti a bortezomib koncentrációját, a Bortezomib Hospira-t a dialízis kezelés után kell alkalmazni (lásd 5.2pont).

Gyermekek és serdülők A bortezomib biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.1 és 5.2pont). A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Az alkalmazás módja A Bortezomib Hospira intravénás vagy subcutan alkalmazásra való.

A Bortezomib Hospira-t más módokon nem szabad beadni. Az intrathecalis alkalmazás halált okozott.

Intravénás injekció A Bortezomib Hospira elkészített oldatot 3-5másodperc alatt, perifériás vagy centrális intravénás kanülön keresztül, intravénás bólusz injekció formájában kell beadni, melyet egy 9mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciós öblítés követ. A Bortezomib Hospira egymást követő adagjai között legalább 72órának kell eltelnie.

Subcutan injekció A Bortezomib Hospira elkészített oldatot subcutan a comb (jobb vagy bal) vagy a has (jobb vagy bal oldali) területébe adják. Az oldatot subcutan 45-90°-os szögben kell beadni. Az injekció beadási helyét váltogatni kell az egymást követőinjekcióknál.

Amennyiben a Bortezomib Hospira subcutan injekció beadását követően helyi reakció alakul ki az injekció beadási helyén, akkor kevésbé koncentrált Bortezomib Hospira oldat adható subcutan (a Bortezomib Hospira-t 1mg/ml-re kell feloldani a 2,5mg/ml helyett) vagy ajánlott az intravénás injekcióra váltás.

Amikor a Bortezomib Hospira más gyógyszerekkel kombinációban kerül alkalmazásra, olvassa el ezeknek a készítményeknek az alkalmazási előírásában az alkalmazásra vonatkozó utasításokat.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, a bórral vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A tüdő akut, diffúz, infiltratív betegsége, illetve pericardium-betegség.

Amikor a Bortezomib Hospira-t más gyógyszerekkel kombináltan adják, a további ellenjavallatokat lásd e gyógyszerek alkalmazási előírásában.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Amikor a Bortezomib Hospira-t más gyógyszerekkel kombináltan adják, a további különleges figyelmeztetéseket és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedéseket lásd e gyógyszerek alkalmazási előírásában. A talidomid alkalmazása során különös figyelmet kell fordítani a terhességi tesztre és fogamzásgátlási intézkedések szükségesek (lásd 4.6pont).

Intrathecalis alkalmazás A bortezomib véletlen intrathecalis alkalmazása halálos kimenetelű eseteket eredményezett. A Bortezomib Hospira intravénásan vagy subcutan alkalmazható. A Bortezomib Hospira-t tilos intrathecalisan adni.

Gastrointestinalis toxicitás A gastrointestinalis toxicitás, beleértve a hányingert, hasmenést, hányást és székrekedést, nagyon gyakori a bnortezomib-kezelés során. Mivel ileusos eseteket nem gyakran jelentettek (lásd 4.8pont). Azokat a betegeket, akiknekszékrekedésük van, fokozott megfigyelés alatt kell tartani.

Hematológiai toxicitás A bortezomib-kezelés igen gyakran jár hematológiai toxicitással (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia). A bortezomibbal kezelt, relapszusban lévő myeloma multiplexes betegekkel és a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban bortezomibbal (BR-CAP) kezelt, korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban az egyik leggyakoribb hematológiai toxicitásaz átmeneti thrombocytopenia volt. A thrombocytaszám a legalacsonyabb minden egyes bortezomib-kezelési ciklus 11.napján volt, és a következő ciklusra típusosan visszatért a kiindulási szintre. Nem volt jele kumulálódó thrombocytopeniának. A mért, átlagoslegalacsonyabb thrombocytaszám körülbelül a kiindulási érték 40%-a volt a monoterápiával végzett myeloma multiplex vizsgálatokban, és 50%-a volt a köpenysejtes lymphoma vizsgálatban. Előrehaladott myelomában szenvedő betegeknél a thrombocytopenia súlyossága összefüggésben állt a kezelés előtti thrombocytaszámmal: a kezelés előtti <75000/mikroliter thrombocytaszám esetén 21beteg 90%-ánál a vizsgálat során ≤25000/mikroliterees thrombocytaszámot mértek, beleértve a betegek 14%-át, ahol a thrombocytaszám <10000/mikroliter volt. Ezzel ellentétben, amikor a kezelés előtti thrombocytaszám >75000/mikroliter volt a 309beteg mindössze 14%-nál mértek ≤25000/mikroliteres értéket a vizsgálat során.

A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002-vizsgálat) magasabb volt a ≥3.fokozatú thrombocytopenia előfordulási gyakorisága (56,7% versus 5,8%) a bortezomib terápiás csoportban (BR-CAP), mint a bortezomibbal nem kezelt csoportban (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon [R-CHOP]). A két terápiás csoport az összes fokozatú vérzéses esemény (6,3% a BR-CAP-csoportban és 5,0% az R-CHOP-csoportban), valamint a 3. és magasabb fokozatú vérzéses esemény (BR-CAP: 4beteg [1,7%]; R-CHOP: 3beteg [1,2%]) teljes előfordulási gyakorisága tekintetében hasonló volt. A BR-CAP-csoportban a betegek 22,5%-a kapott thrombocyta transzfúziót, szemben az R-CHOP-csoport betegeinek 2,9%-ával.

A bortezomib-kezeléssel összefüggésben gastrointestinalis és intracerebralis vérzésről számoltak be. Ezérta thrombocytaszámot minden egyes Bortezomib Hospira dózist megelőzően monitorozni kell. A Bortezomib Hospira terápiát fel kell függeszteni, ha a thrombocytaszám <25000/mikroliter, vagy melfalánnal és prednizonnal történő kombináció esetén a thrombocytaszám ≤30000/mikroliter (lásd 4.2pont). A terápiás előny/kockázat alapos mérlegelése szükséges különösképpen közepes fokú és súlyos thrombocytopenia, valamint vérzési kockázat esetén.

A Bortezomib Hospira terápia folyamán gyakran el kell végezni a teljesvérkép (complete blood counts: CBC) és minőségi vérkép ellenőrzését, beleértve a thrombocytaszámot is. Thrombocyta transzfúzió adása mérlegelendő, amikor arra klinikailag szükség van (lásd 4.2pont).

A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél a ciklusok között reverzíbilis tranziens neutropeniát észleltek, a kumulatív neutropeniára utaló bizonyíték nélkül. A neutrofilszám a legalacsonyabb minden egyes bortezomib-kezelési ciklus 11.napján volt, és a következő ciklusra típusosan visszatért a kiindulásiszintre. A LYM-3002-vizsgálatban kolónia stimuláló faktor szupportív kezelést adtak a BR-CAP-karon lévőbetegek 78%-ának, és a R-CHOP-karon lévő betegek 61%-ának. Mivel a neutropeniás betegeknél emelkedett a fertőzések kockázata, monitorozni kell náluk a fertőzés okozta panaszokat és tüneteket, és azonnal kezelni kell azt. Hematológiai toxicitás esetén, a helyi, standard gyakorlat szerint granulocyta kolónia stimuláló faktorok adhatók. A kezelési ciklus ismételt késedelmes alkalmazása esetén meg kell fontolni a granulocyta kolónia stimuláló faktorok profilaktikus adását (lásd 4.2pont).

Herpes zoster vírus reaktiváció A Bortezomib Hospira-val kezelt betegek esetében javasolt az antivirális profilaxis.A III.fázisú vizsgálatban a korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedőbetegeknél a herpes zoster reaktiváció összes előfordulása gyakoribb volt a bortezomib+melfalán+prednizon kezelt betegek körében, mint a melfalán+prednizon kezeltek között (sorrendben 14% versus 4%).

A köpenysejtes lymphomában szenvedőbetegeknél (LYM-3002-vizsgálat) a herpes zoster fertőzés előfordulási gyakorisága 6,7% volt a BR-CAP-karon, és 1,2% volt a R-CHOP-karon (lásd 4.8pont).

HepatitisB vírus (HBV) reaktiválódás és fertőzés Amikor rituximabot alkalmaznak a Bortezomib Hospira-val kombinációban, akkor a kezelés elkezdése előtt a HBV fertőzés által veszélyeztetett betegeknél mindig HBV-szűrést kell végezni. A hepatitisB hordozóknál és azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hepatitisB fertőzés szerepel, a rituximabbal kombinált Bortezomib Hospira-kezelés ideje alatt és azt követően szorosan monitorozni kell az aktív HBV-fertőzés klinikai és laboratóriumi tüneteit. Vírusellenes szerekkel végzett profilaxis mérlegelendő. További információkért olvassa el a rituximabalkalmazási előírását.

Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) Bortezomibbal kezelt betegnél a John Cunningham (JC) vírus fertőzéssel nem tisztázott ok-okozati összefüggésben álló, progresszív multifokális leukoencephalopathiához és halálhoz vezető, nagyon ritka eseteket jelentettek. A betegek, akiknél progresszív multifokális leukoencephalopathiát diagnosztizáltak, korábban vagy egyidejűleg immunszupresszív kezelésben részesültek. A progresszív multifokális leukoencephalopathia eseteinek többségét az első bortezomib adagot követő12hónapon belül diagnosztizálták. A betegeknél a központi idegrendszeri eltérések differenciál diagnózisának részeként rendszeres időközönként ellenőrizni kell a progresszív multifokális leukoencephalopathiára utaló minden új vagy súlyosbodó neurológiai panaszt vagy tünetet. A PML diagnózisának gyanúja esetén a beteget progresszív multifokális leukoencephalopathiával foglalkozó szakorvoshoz kell irányítani, és a PML diagnózis megállapítására alkalmas vizsgálati eljárásokat kell kezdeményezni. A progresszív multifokális leukoencephalopathia diagnózisának igazolása esetén a Bortezomib Hospirakezelést abba kell hagyni.

Perifériás neuropathia A bortezomib-kezeléssel összefüggésben nagyon gyakori a perifériás neuropathia kialakulása, amely többnyire szenzoros típusú. Azonban jelentettek súlyos motoros neuropathiás eseteket szenzoros,

perifériás neuropathiával vagy anélkül. A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága emelkedik a kezelés kezdetén, és az 5.ciklus során éri el maximumát.

A neuropathia olyan tüneteit, mint az égő érzés, hyperesthesia, hypaesthesia, paraesthesia, dyscomfort érzése, neuropathiás fájdalom vagy gyengeség, ajánlott különös figyelemmel kísérni.

A bortezomib intravénás és subcutan alkalmazását összehasonlító fázisIII vizsgálatban a ≥2-es súlyossági fokú perifériás neuropathia események előfordulási gyakorisága 24% volt a subcutan és 41% a inravénásan alkalmazott csoportban (p=0,0124). A perifériás neuropathia ≥3-as súlyossági foka fordult elő a subcutan csoport 6%-ánál míg az intravénás injekcióval kezelt csoport 16%-ánál (p=0,0264). Az intravénásan alkalmazott bortezomibbal összefüggő perifériás neuropathia összes súlyossági fokának előfordulási gyakorisága az intravénás adagolás korábbi vizsgálataiban alacsonyabb volt mint az MMY-3021 vizsgálatban.

Azon betegeknél, akiken perifériás neuropathia alakult ki vagy meglévőneuropathiájuk rosszabbodott, neurológiai vizsgálatot kell végezni, és szükség lehet azadag vagy az adagolási rend megváltoztatására vagy a subcutan alkalmazási módra váltásra (lásd 4.2pont). A neuropathiát szupportív és egyéb terápiával kezelték.

Bortezomib Hospira-valkombinált, ismerten neuropathiával járó gyógyszerekkel (pl. talidomid) kezelt betegeknél a kezeléssel összefüggőneuropathia tüneteinek neurológia vizsgálattal egybekötött korai és rendszeres monitorozása mérlegelendő, valamint szükség szerint meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés megszakítását.

A perifériás neuropathián túlmenően az autonom idegrendszerre kiterjedő, vegetativ neuropathia jelei is megmutatkozhatnak egyes mellékhatásokban, ilyen például a posturális hypotensio és a súlyos, ileusszal járó constipatio. A vegetativ neuropathiára és annak a nemkívánatos hatásokhoz való hozzájárulására vonatkozóan kevés a rendelkezésre álló adat.

Görcsrohamok Nem gyakori esetekben jelentettek görcsrohamokat olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében nem szerepelt görcsroham illetve epilepszia. A görcsroham bármilyen kockázatával rendelkező betegeknél fokozott odafigyelés szükséges.

Hypotensio Bortezomib-kezelés kapcsán gyakran lép fel orthostaticus/posturalis hypotensio. A legtöbb mellékhatás enyhe vagy középsúlyos, és a kezelés során bármikor kialakulhat. Azoknál a betegeknél, akiknél bortezomib (intravénásan alkalmazott) kezelés során orthostaticus hypotensio alakult ki, a bortezomib-kezelés előtt nem volt jele az orthostaticus hypotensiónak. A betegek többségénél az orthostaticus hypotensiót kezelni kellett. Az orthostaticus hypotensióban szenvedőbetegek kis hányadánál ájulás is előfordult. Az orthostaticus/posturalis hypotensio nem közvetlenül a bortezomib bólusz infúzió beadásakorjelentkezik. Az esemény hatásmechanizmusa ismeretlen, bár legalábbis részben vegetativ neuropathiás hatásnak tulajdonítható. A vegetativ neuropathia összefüggésbe hozható a bortezomib-kezeléssel vagy a bortezomib súlyosbíthatja az olyan társbetegségeket, mint pl. neuropathia diabetica vagy amyloid neuropathia. Óvatosan kell eljárni olyan betegek kezelésekor, akiken korábban ájulásos tünetek jelentkeztek, és ismerten hypotensiót okozó gyógyszeres kezelésben részesülnek, vagy akik dehidratálódtak az ismétlődő hányás vagy hasmenés miatt. Az orthostatikus/posturalis hypotensio kezelése kiterjedhet a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek adagjának megváltoztatására, rehidrációra, valamint mineralokortikoidok és/vagy szimpatomimetikumok alkalmazására. A beteg figyelmét fel kell hívni, hogy forduljon orvoshoz szédülés, ájulásérzés vagy ájulás esetén.

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) Bortezomibot kapó betegek körében PRES eseteket jelentettek. A PRES egyritka, reverzíbilis, gyorsan kialakuló neurológiai állapot, ami jelentkezhet görcsroham, hypertensio, fejfájás, letargia, zavartság, vakság valamint egyéb látási és neurológiai tünetek formájában. Agyi képalkotó eljárásokat,

elsősorban mágneses rezonanciavizsgálatot (magnetic resonance imaging, MRI) alkalmaznak a diagnózis megerősítésére. Azoknál a betegeknél, akiknél PRES jelentkezik, a Bortezomib Hospirakezelést abba kell hagyni.

Szívelégtelenség Pangásos szívelégtelenség akut kialakulását vagy súlyosbodását és/vagy a balkamrai ejekciós frakció csökkenésének új megjelenését jelentették bortezomib-kezelés során. A folyadékretenció prediszponáló tényező lehet a szívelégtelenség jeleinek és tüneteinek kialakulásában. Szívbetegség kockázata esetén vagy fennálló szívbetegségben a beteg fokozott ellenőrzése szükséges.

Electrocardiogram vizsgálatok Klinikai vizsgálatok során, izolált esetekben a QT-intervallum megnyúlását észlelték, az okozati összefüggés nem tisztázott.

Tüdőbetegségek Bortezomib-kezelésben részesülő betegeknél ritkán ismeretlen eredetű akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségről, mint pneumonitis, interstitiális pneumonia, tüdő-beszűrődés és akut respiratorikus distress szindrómáról (ARDS) számoltak be (lásd 4.8pont). Néhány eset fatális kimenetelű volt. A kezelést megelőzően mellkas-röntgen felvétel elkészítése ajánlott, ami a kezelés utáni esetleges tüdőelváltozások esetén a kiindulási állapot dokumentációjaként is szolgálhat.

Újonnan jelentkező vagy rosszabbodó pulmonális tünetek (pl. köhögés, dyspnoe) esetén a diagnosztikus értékelést azonnal el kell végezni, és a betegeket ennek megfelelően kezelni. A Bortezomib Hospira-kezelés folytatása előtt az előny/kockázat arányt mérlegelni kell.

2 Egy klinikai vizsgálatban (2közül) 2beteg, akik nagy dózisú (2g/m naponta) citarabint kaptak folyamatos infúzióban 24órán keresztül, daunorubicinnel és bortezomibbal együtt, akut myeloid leukemia relapszusa miatt, a kezelés elején ARDS-ben elhalálozott, és a vizsgálatot leállították. Ezért 2 ez a specifikus kezelési séma, a folyamatos, 24órán keresztüli infúzióban, nagy dózisú (2g/m naponta) citarabinnal történő egyidejű alkalmazás nem ajánlott.

Vesekárosodás Gyakoriak a vese szövődmények myeloma multiplexben szenvedőbetegeken. Vesekárosodásban szenvedőbetegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.2 és 5.2pont).

Májkárosodás A bortezomibot a máj enzimei metabolizálják. A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedőbetegek bortezomib-expozíciója emelkedett. Ezeket a betegeket a Bortezomib Hospira csökkentett adagjaival kell kezelni és toxicitás szoros monitorozása mellett (lásd 4.2 és 5.2pont).

Hepatikus reakciók Ritkán májelégtelenségről számoltak be olyan betegekesetén, akiket egyidejűleg bortezomibbalés kísérőgyógyszerekkel kezeltek és súlyos társbetegségeik voltak. Egyes esetekben a májenzimek emelkedését, hyperbilirubinaemiát és hepatitist jelentettek. Ezek az elváltozások a bortezomib-kezelés abbahagyását követően reverzibilisek lehetnek (lásd 4.8pont).

Tumor lysis szindróma Mivel a bortezomib citotoxikus vegyület, és a malignus plazmasejtek és köpenysejtes lymphomasejtek gyors pusztulását okozhatja, a kezelés szövődményeként tumor lysis szindróma alakulhat ki. A tumor lysis szindróma kockázata nagyobb azoknál a betegeknél, akiknek tumor tömege magas a kezelést megelőzően. Az ilyen betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani és különösgondossággal kezelni.

Gyógyszerek együttadása Fokozott megfigyelés alatt kell tartani a beteget, amennyiben a bortezomibot erős CYP3A4-gátlókkal együtt kapja. Óvatosan kell eljárni bortezomib és CYP3A4 vagy CYP2C19 szubsztrátok együttes adagolásakor (lásd 4.5pont).

Orális antidiabetikumokat szedőbetegeknél meg kell győződni arról, hogy a betegeknek normális a májfunkciójuk, és kezelésükkor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.5pont).

Feltehetően immunkomplex-függőreakciók Nem gyakran jelentettek potenciálisan immunkomplex-függőreakciókat, mint a szérumbetegség típusú reakciók, kiütéssel járó polyarthritis, proliferativ glomerulonephritis. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén a bortezomib-kezelést meg kell szakítani.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitrovizsgálatok arra utalnak, hogy a bortezomib gyenge gátlója az alábbi citokróm P450 (CYP) izoenzimeknek: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4. Mivel a CYP2D6 csak kismértékben (7%) vesz részt a bortezomib metabolizációjában, a CYP2D6 gyengén metabolizáló fenotípusa várhatóan nem befolyásolja lényegesen a bortezomib teljes diszpozícióját.

Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján értékelve a ketokonazol, egy erős CYP3A4-gátló hatását az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, tizenkét beteg adatai alapján azt találták, hogy az átlag bortezomib AUC 35%-kal emelkedett (CI90%[1,032-1,772]). Így azokat a betegeket, akiket bortezomibbal és erős CYP3A4-gátlókkal (pl. ketokonazol, ritonavir) egyidejűleg kezelnek, gondosan kell ellenőrizni.

Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján, az omeprazol, egy erős CYP219-gátló hatását értékelve az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, tizenhét beteg adatai alapján nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást.

Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján, értékelve a rifampicin, egy erős CYP3A4-induktor hatását az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, az átlag bortezomib AUC 45%-os csökkenését találták 6beteg adatai alapján. Ezért a bortezomib egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál és orbáncfű) nem ajánlott, mivel a hatásosság csökkenhet.

Ugyanazon gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban értékelve a dexametazon, egy gyengébb CYP3A4-induktor hatását a bortezomib farmakokinetikájára (intravénásan alkalmazott), 7beteg adatai alapján nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást.

A melfalán-prednizon kombináció bortezomib farmakokinetikájára (intravénásan alkalmazott) gyakorolt hatását értékelőgyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat a bortezomib átlag AUC 17%-os emelkedését mutatta 21beteg adatai alapján. Ezt nem tekintik klinikailag jelentősnek.

A klinikai vizsgálatok során hypoglykemiáról nem gyakran és hyperglykemiáról gyakran számoltak be az orális antidiabetikumot szedőcukorbetegeknél. Orális antidiabetikumot szedőbetegeknél a Bortezomib Hospiraterápia során szükség lehet a vércukorszint gondos ellenőrzésére és az antidiabetikus gyógyszerelés módosítására.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A bortezomib genotoxikus potenciálja miatt (lásd 5.3pont) a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, és kerülniük kell a teherbeesést a VELCADE-kezelés alatt, és a kezelés befejezését követő 8hónapban. A férfi betegeknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, és azt kell nekik javasolni, hogy kerüljék a gyermeknemzést, amíg VELCADE-et kapnak, valamint a kezelés befejezését követő 5hónapban (lásd 5.3pont).

Terhesség A bortezomib terhesség alatti alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. A bortezomib esetleges magzatkárosító hatása még nem kellően tisztázott.

Nem klinikai vizsgálatokban a bortezomib nem volt hatással patkányok és nyulak embrionális/foetalis fejlődésére az anyaállat által tolerált maximális dózisokban sem. Nem végeztek állatkísérleteket a bortezomibnak a parturitióra és a postnatalis fejlődésre kifejtett hatásainakmegállapítására (lásd 5.3pont). A Bortezomib Hospira alkalmazása nem javallt terhesség alatt kivéve, ha a nőklinikai állapota szükségessé teszi a Bortezomib Hospira-kezelést. Amennyiben terhesség idején alkalmazzák a Bortezomib Hospira-t, vagy a gyógyszeres kezelés során a beteg teherbe esik, a beteget figyelmeztetni kell a potenciális magzatkárosító hatásra.

A talidomid az emberre nézve ismerten teratogén hatású hatóanyag, amely súlyos és életveszélyes születési rendellenességeket okoz. A talidomid ellenjavallt terhesség alatt valamint fogamzóképes nők esetén, kivéve, ha a teljesülnek a talidomid terhesség megelőző program feltételei. A Bortezomib Hospira-val kombinált talidomid-kezelést kapó betegeknek részt kell venniük a talidomid terhesség megelőző programjában. További információért olvassa el a talidomid alkalmazási előírását.

Szoptatás Nem ismert, hogy a bortezomib kiválasztódik-e azanyatejbe. Mivel az anyatejjel szoptatott csecsemők esetében nem zárható ki a bortezomibbal összefüggésbe hozható súlyos mellékhatások kialakulása, a Bortezomib Hospira-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység Fertilitási vizsgálatokat nem végeztek a bortezomibbal (lásd 5.3pont).A bortezomib genotoxikus potenciálja miatt (lásd 5.3pont) a férfi betegek a hímivarsejtek konzerválásával kapcsolatban, a fogamzóképes nők pedig a petesejtek lefagyasztásával kapcsolatban kérjenek felvilágosítást a kezelés megkezdése előtt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Bortezomib Hospira közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Bortezomib Hospira nagyon gyakran fáradtságot, gyakran szédülést, nem gyakran syncopét és gyakran orthostaticus/posturalis hypotensiót vagy homályos látást okozhat.Ezért a betegeknek óvatosnakkell lenniük gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor, és azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárműveket vagy ne kezeljenek gépeket, ha ezeket a tüneteket tapasztalják(lásd 4.8pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A bortezomib-kezelés alatt nem gyakran jelentett súlyos mellékhatások a szívelégtelenség, tumor-lysis szindróma, pulmonalis hypertonia, posterior reverzibilis encephalopathia szindróma, akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségek és ritkán vegetatív neuropathia. A bortezomib-kezelés alatt leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger, hasmenés, székrekedés, hányás, fáradtság, láz, thrombocytopenia, anaemia, neutropenia, perifériás neuropathia (beleértve a szenzorost is), fejfájás, paraesthesia, étvágycsökkenés, dyspnoe, bőrkiütés, herpes zoster és myalgia.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása Myeloma multiplex A 7.táblázat nemkívánatos hatásai a vizsgálók véleménye szerint legalább lehetséges vagy valószínű összefüggésben voltak a bortezomibbal. Ezek a mellékhatások 5476beteg egyesített adatán alapulnak, 2 akik közül 3996-ot kezeltek 1,3mg/m bortezomibbal, és a 7.táblázat tartalmazza azokat. Összesítve, a bortezomibot myeloma multiplex kezelésre 3974beteg esetében alkalmazták.

Amellékhatások az alábbiak voltak szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerinti felosztásban. Az előfordulási gyakoriság definíciója: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100-<1/10); nem gyakori (≥1/1000-<1/100); ritka (≥1/10000-<1/1000); nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a

nemkívánatos hatások csökkenősúlyosság szerint kerülnek megadásra. A 7.táblázat a MedDRA 14.1 változata alapján készült. Tartalmazza a forgalomba hozatalt követő, a klinikai vizsgálatokban nem megfigyelt mellékhatásokat is.

7.táblázat: Mellékhatások a bortezomibbalklinikai vizsgálatokban kezelt myeloma multiplexben szenvedőbetegeknél, valamint a forgalomba hozatalt követő összes mellékhatás # indikációtól függetlenül .

Szervezeten belüli

osztály Gyakoriság Mellékhatás

Fertőző betegségek Gyakori Herpes zoster (beleértve: disszeminált és ophthalmicus és parazitafertőzések formák), pneumonia*, herpes simplex*, gombás fertőzés* Nem gyakori Fertőzés*, bakteriális fertőzés*, vírusfertőzés*, sepsis (beleértve: septicus shock)*, bronchopneumonia, herpes # vírus okozta fertőzés*, meningoencephalitis herpetica , bacteriaemia (beleértve: Staphylococcus), hordeolum, influenza, cellulitis, eszköz alkalmazásával összefüggésbe hozható fertőzés, bőrfertőzés*, fülfertőzés*, Staphylococcus fertőzés, fogfertőzés* Ritka Meningitis (beleértve: bakteriális), Epstein-Barr vírus okozta fertőzés, herpes genitalis, tonsillitis, mastoiditis, vírusfertőzést követő fáradtság szindróma Jó-és rosszindulatú Ritka Rosszindulatú daganat, plazmasejtes leukaemia, vesesejtes daganatok (beleértve carcinoma, terime, mycosis fungoides, jóindulatú daganat* a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi és Nagyon gyakori Thrombocytopenia*, neutropenia*, anaemia* nyirokrendszeri Gyakori Leukopenia*, lymphopenia* betegségek és Nem gyakori Pancytopenia*, lázas neutropenia, coagulopathia*, # tünetek leukocytosis*, lymphadenopathia, haemolyticus anaemia Ritka Disseminalt intravascularis coagulatio, thrombocytosis*, hiperviszkozitás szindróma, thrombocyta betegségek kmn., thromboticus microangiopathia (beleértve: # thrombocytopeniás purpura) , vérképzőszervi betegségek kmn., haemorrhagias diathesis, lymphocytás infiltratio # Immunrendszeri Nem gyakori Angioodema , túlérzékenység* betegségek és Ritka Anaphylaxiás shock, amyloidosis, III-as típusú

tünetek	immunkomplex mediálta reakció
Endokrin betegségek Nem gyakori	Cushing-szindróma, hyperthyreoidismus, elégtelen
és tünetek	antidiuretikus hormon (ADH) elválasztás

Ritka Hypothyreoidismus Anyagcsere-és Nagyon gyakori Etvágycsökkenés táplálkozási Gyakori Dehydratio, hypokalaemia*, hyponatraemia*, kóros betegségek és vércukorszint*, hypocalcaemia*, enzim eltérések* tünetek Nem gyakori Tumor lysis szindróma, növekedési zavar*, hypomagnesaemia*, hypophosphataemia*, hyperkalaemia*, hypercalcaemia*, hypernatraemia*, kóros húgysavszint*, diabetes mellitus*, folyadék retenció Ritka hypermagnesaemia*, acidosis, elektrolit-háztartás egyensúlyzavara*, folyadék túlterhelés, hypochloraemia*, hypovolaemia, hyperchloraemia*, hyperphosphataemia*, metabolikus zavarok, B-vitamin komplex hiánya, B12-vitaminhiány, köszvény, étvágynövekedés, alkoholintolerancia Pszichiátriai Gyakori Hangulatzavarok és betegségek*, szorongásos zavar*, kórképek alvásbetegségek és alvászavarok*

Szervezeten belüli

osztály Gyakoriság Mellékhatás

Nem gyakori Mentális betegségek*, hallucináció*, pszichotikus megbetegedések*, zavartság*, nyugtalanság Ritka Öngyilkossági gondolatok*, alkalmazkodási zavar, delirium, csökkent libido Idegrendszeri Nagyon gyakori Neuropathiák*, peripherias szenzoros neuropathia, betegségek és dysaesthesia*, neuralgia* tünetek Gyakori Motoros neuropathia*, eszméletvesztés (beleértve: syncope), szédülés*, dysgeusia*, letargia, fejfájás* Nem gyakori Tremor, perifériás szenzomotoros neuropathia, dyskinesia*, kisagyi koordináció és egyensúly betegségei*, memória elvesztése (kivéve: dementia)*, encephalopathia*, posterior # reverzibilis encephalopathia syndroma , neurotoxicitas, görcsroham betegségek*, herpes vírus okozta fertőzést követő neuralgia, beszédzavarok*, „nyugtalan-láb” szindróma, migrén, isiász, figyelemzavar, kóros reflexek*, parosmia Ritka Agyvérzés*, intracranialis haemorrhagia (beleértve: subarachnoidealis vérzés)*, agyödéma, tranziens ischaemias attack, kóma, vegetatív idegrendszer zavarai, vegetatív neuropathia, agyidegek bénulása*, paralysis*, paresis*, presyncope, agytörzsi szindrómák, cerebrovascularis betegség, ideggyök lézió, pszichomotoros hiperaktivitás, gerincvelő-kompresszió, kognitív zavar kmn., motoros dysfunctio, idegrendszeri betegségek kmn., radiculitis, # nyáladzás, hypotonia, Guillain–Barré-szindróma , # demielinizációs polyneuropathia Szembetegségek és Gyakori Szemduzzanat*, abnormális látás*, conjunctivitis* # # szemészeti tünetek Nem gyakori szem bevérzése*, szemhéjfertőzés*, jégárpa , blepharitis , szemgyulladás*, diplopia, száraz szem*, szemirritáció*, szemfájdalom, fokozott könnyelválasztás, szem váladékképződés Ritka cornea sérülése*, exophthalmia, retinitis, scotoma, szembetegségek (beleértve: szemhéjak) kmn., szerzett könnymirigygyulladás, photophobia, photopsia, opticus # neuropathia , látáskárosodás különböző fokozatai (vakságig)* A fül és az Gyakori Vertigo* egyensúly-érzékelő Nem gyakori Dysacusis (beleértve: tinnitus)*, halláskárosodás (süketségig szerv betegségei és és azt is beleértve), fül diszkomfort* tünetei Ritka Fülvérzés, vestibularis neuronitis, fülbetegségek kmn. # Szívbetegségek és a Nem gyakori Szív tamponad , keringés-és légzésleállás*, cardialis szívvel kapcsolatos fibrillatio (beleértve: atrialis), szívelégtelenség (beleértve bal tünetek és jobb kamrai)*, arrhythmia*, tachycardia*, palpitatio, angina pectoris, pericarditis (beleértve pericardialis folyadékgyülem)*, cardiomyopathia*, ventricularis dysfunctio*, bradycardia Ritka Pitvarlebegés, myocardialisinfarctus*, atrioventricularis block*, cardiovascularis betegségek (beleértve: cardiogen shock), Torsade de pointes, instabil angina, szívbillentyű betegség*, koszorúér-elégtelenség, sinus block Érbetegségek és Gyakori Hypotensio*, orthostaticus hypotensio, hypertensio*

Szervezeten belüli

osztály Gyakoriság Mellékhatás

# tünetek Nem gyakori cerebrovascularis események , mélyvénás thrombosis*, haemorrhagia*, thrombophlebitis (beleértve: felületes), keringés összeomlása (beleértve: hypovolaemiás shock), phlebitis, kipirulás*, haematoma (beleértve: perirenalis)*, gyenge perifériás keringés*, vasculitis, hyperaemia (beleértve: ocularis is)* Ritka perifériás embolia, lymphoedema, sápadtság, erythromelalgia, vasodilatatio, véna elszíneződés, vénás elégtelenség Légzőrendszeri, Gyakori Dyspnoe*, epistaxis, felső/alsó légúti fertőzés*, köhögés* mellkasi és Nem gyakori Tüdőembólia, pleuralis folyadékgyülem, tüdőödéma #

mediastinalis	(beleértve: akut), pulmonalis alveolaris vérzés ,
betegségek és	bronchospasmus, krónikus obstruktív tüdőbetegség*,
tünetek	hypoxaemia, légúti pangás, hypoxia, pleuritis*, csuklás,

rhinorrhoea, dysphonia, zihálás Ritka Légzési elégtelenség, akut respiratoricus distress szindróma (ARDS), apnoe, pneumothorax, atelectasia, pulmonalis hypertensio, haemoptysis, hyperventilatio, orthopnoe, pneumonitis, respiratorikus alkalosis, tachypnoe, pulmonalis fibrosis, bronchialis betegségek*, hypocapnia*, intersticiális tüdőbetegség, infiltratív tüdőbetegség, szorítóérzés a torokban, torokszárazság, fokozott felső légúti szekréció, torokirritáció, felső légúti köhögés szindróma Emésztőrendszeri Nagyon gyakori Hányinger és hányás tünetei*, diarrhoea*, constipatio betegségek és Gyakori Gastrointestinalis vérzés (beleértve: mucosalis)*, dyspepsia, tünetek stomatitis*, abdominalis distensio, oropharyngealis fájdalom*, abdominalis fájdalom (beleértve: gastrointestinalis-és lépfájdalom)*, szájbetegségek*, flatulencia Nem gyakori Pancreatitis (beleértve: krónikus)*, haematemesis, ajaködéma*, gastrointestinalis obstructio (beleértve: vékonybél obstructio, ileus)*, abdominalis discomfort érzés, szájnyálkahártya fekélyek*, enteritis*, gastritis*, fogínyvérzés, gastro-oesophagealis reflux betegség*, colitis (beleértve: Clostridium difficile fertőzés)*, ischaemiás # colitis , gastrointestinalis gyulladás*, dysphagia, irritábilis bélszindróma, gastrointestinalis betegség kmn, bevont nyelv, gastrointestinalis motilitás zavara*, nyálmirigyek betegsége* Ritka Akut pancreatitis, peritonitis*, nyelvödéma*, ascites, oesophagitis, ascites, cheilitis, széklet inkontinencia, tónustalan anális záróizom, faecaloma*, gastrointestinalis fekély perforatio*, gingiva hypertrophia, megacolon, rectalis váladékozás, oropharyngealis hólyagok*, ajkak fájdalma, periodontitis, anális fissura, székelési szokások megváltozása, proctalgia, rendellenes széklet Máj-és Gyakori Kóros májemzimértékek* epebetegségek, Nem gyakori Hepatotoxicitás (beleértve: májbetegségek), hepatitis*, illetve tünetek cholestasis Ritka Májelégtelenség, hepatomegalia, Budd-Chiari szindróma, citomegalovírus hepatitis, hepatikus haemorrhagia, cholelithiasis A bőr és a bőr alatti Gyakori Bőrkiütés* pruritus*, erythema, száraz bőr

Szervezeten belüli

osztály Gyakoriság Mellékhatás

szövetek betegségei Nem gyakori Erythema multiforme, urticaria, akut és lázzal járó és tünetei neutrophiliás dermatosis, toxikus bőrkiütések, toxikus # # epidermalis necrolysis , Stevens-Johnson-syndroma , dermatitis*, hajelváltozások*, petechia, ecchymosis, bőrlézió, purpura, bőrterime*, psoriasis, hyperhidrosis, # éjszakaiizzadás, decubitus fekély , acne*, hólyagok*, pigmentációs zavarok* Ritka Bőrrreakciók, Jessner-féle lymphocytás infiltratio, palmoplantaris erythrodisaesthesia szindróma, subcutan haemorrhagia, livedo reticularis, a bőr induratiója, papulák, fényérzékenységi reakciók, seborrhoea, hideg veríték, bőrbetegségek kmn, erythrosis, bőr fekély, köröm rendellenesség

A csont-és	Nagyon gyakori	Vázizomrendszeri fájdalom*
izomrendszer,	Gyakori	Izomgörcsök*, végtag fájdalom, izomgyengeség
valamint a	Nem gyakori	Izomrángás, ízületi duzzanat, arthritis*, ízületi merevség,

kötőszövet myopathiák*, elnehezedés érzet betegségei és tünetei Ritka Rhabdomyolysis, temporomandibularis ízület szindróma, fistula, ízületi folyadékgyülem, állkapocs fájdalom, csontbetegségek, musculoskeletalis és kötőszövet fertőzések és gyulladások*, synovialis cysta Vese-és húgyúti Gyakori Vesekárosodás* betegségek és Nem gyakori Akut veseelégtelenség, krónikus veseelégtelenség*, húgyúti tünetek fertőzés*, húgyúti jelek és tünetek*, haematuria*, vizeletretenció, vizeletürítési zavarok*, proteinuria, azotaemia, oliguria*, pollakiuria Ritka Húgyhólyag irritáció A nemi szervekkel Nem gyakori Vaginalis haemorrhagia, genitalis fájdalom*, erectilis és az emlőkkel dysfunctio kapcsolatos Ritka Testicularis zavarok*, prostatitis, nők emlőbetegsége, betegségek és mellékhere nyomásérzékenysége, epididymitis, tünetek ágyékfájdalom, vulva ulceratio Veleszületett, Ritka Aplasia, gastrointestinalis malformatio, ichthyosis örökletes és genetikai rendellenességek Általános tünetek, az Nagyon gyakori Pyrexia*, fáradtság érzet, asthenia alkalmazás helyén Gyakori Oedema (beleértve: perifériás), hidegrázás, fájdalom*, rossz fellépő reakciók közérzet* Nem gyakori Általános egészségi állapot romlása*, arcödéma*, reakció az injekció beadási helyén*, nyálkahártya betegségek*, mellkasi fájdalom, járászavar, hidegérzet, extravasatio*, katéter alkalmazásával összefüggésbe hozható szövődmények*, szomjúság megváltozása*, mellkasi diszkomfort érzés, megváltozott testhőmérséklet érzése*, fájdalom az injekció beadási helyén* Ritka Halál (beleértve: hirtelen), több szerv elégtelensége, vérzés az injekció beadási helyén*, hernia (beleértve: hiatus hernia)*, elhúzódó sebgyógyulás*, gyulladás, phlebitis az injekció beadási helyén*, nyomásérzékenység, fekély, irritabilitás, nem kardiális eredetű mellkasi fájdalom, fájdalom a katéter alkalmazási helyén, idegentest érzés Laboratóriumi és Gyakori Testsúlycsökkenés

Szervezeten belüli

osztály Gyakoriság Mellékhatás

egyéb vizsgálatok Nem gyakori Hyperbilirubinaemia*, kórós fehérje kiértékelések*, eredményei testsúlynövekedés, kóros vérvizsgálat*, emelkedett Creaktív protein-szint Ritka Kóros vérgázértékek*, electrokardiogram eltérések (beleértve megnyúlt QT)*, kóros Nemzetközi Normalizációs Ráta*, csökkent gyomor pH, fokozott thrombocyta aggregáció, emelkedett troponin I-érték, vírusmeghatározás és szerológia*, kóros vizeletvizsgálat* Sérülés, mérgezés és Nem gyakori Elesés, contusio a beavatkozással Ritka Transzfúzióval kapcsolatos reakció, törések*, fokozott kapcsolatos izomtónus*, arc sérülése, ízületek sérülése*, égések, szövődmények laceratio, beavatkozással kapcsolatos fájdalom, besugárzással összefüggő sérülések* Sebészeti és egyéb Ritka Macrophag activatio orvosi beavatkozások és eljárások kmn=közelebbről meg nem határozott.

Egynél több preferált MedDRA kifejezés összevonva.

# A forgalmazást követően megismert mellékhatásokindikációtól függetlenül.

Köpenysejtes lymphoma (MCL) A bortezomib biztonságossági profilja 240, rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és 2 prednizonnal kombinált, 1,3mg/m -es javasolt adagban adott bortezomibbal (BR-CAP) kezelt betegnél, valamint 242, rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel, vinkrisztinnel és prednizonnal [R-CHOP] kezelt betegnél viszonylag konzisztens volt a myeloma multiplexes betegeknél megfigyelttel, a fő különbségek alább vannak leírva. A kombinált kezelés (BR-CAP) alkalmazásával összefüggő, további azonosított, gyógyszer okozta mellékhatásvolt a hepatitisB fertőzés (<1%) és a myocardialis ischaemia (1,3%). Ezeknek az eseményeknek a két terápiás kar közötti hasonló előfordulási gyakorisága arra utal, hogy ezek a gyógyszer okozta mellékhatások nem tulajdoníthatók csak a bortezomibnak. A myeloma multiplex vizsgálatokban résztvevő betegekhez képest a köpenysejtes lymphomában szenvedő betegpopulációban észlelt, figyelemre méltó különbség volt a hematológiai mellékhatások (neutropenia, thrombocytopenia, leukopenia, anaemia, lymphopenia), a perifériás szenzoros neuropathia, a hypertonia, a láz, a pneumonia, a stomatitis és a haj betegségek ≥5%-kal magasabb előfordulási gyakorisága.

Azoka a gyógyszer okozta mellékhatások, melyeknek az előfordulási gyakorisága ≥1%, amelyeknek hasonló vagy magasabb az előfordulási gyakorisága a BR-CAP-karon, és legalább lehetséges vagy valószínű oki összefüggésben vannak a BR-CAP-kar összetevőivel, az alábbi, 8.táblázatban kerülnek felsorolásra. Azokat a BR-CAP-karon azonosított gyógyszer okozta mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeket a vizsgálatot végzők a myeloma multiplexben végzett vizsgálatokból származó korábbi adatok alapján legalább lehetségesen vagy valószínűleg oki összefüggésben lévőnek tartottak a bortezomibbal.

A mellékhatások az alábbiakban szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása:nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100-<1/10), nem gyakori (≥1/1000-<1/100), ritka (≥1/10000-<1/1000) és nagyon ritka(<1/10000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 8.táblázat a MedDRA16. verziójának felhasználásával készült.

8.táblázat BR-CAP-pal kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél egy klinikai vizsgálatban észlelt mellékhatások

Szervrendszeri Előfordulási Mellékhatás

kategóriák gyakoriság

Fertőző betegségek és Nagyon gyakori Pneumonia* parazitafertőzések Gyakori Sepsis (beleértve a septicus shockot is)*, herpes zoster (beleértve a disszemináltat és ophthalmicust is), herpes virus fertőzés*, bakteriális fertőzések*, felső/alsó légúti fertőzés*, gombák okozta fertőzés*, herpes simplex* Nem gyakori Hepatitis B, fertőzés*, bronchopneumonia Vérképzőszervi és Nagyon gyakori Thrombocytopenia*, lázas neutropenia, neutropenia*, nyirokrendszeri leukopenia*, anaemia*, lymphopenia* betegségek és tünetek Nem gyakori Pancytopenia* Immunrendszeri Gyakori Túlérzékenység* betegségek és tünetek Nem gyakori Anaphylaxiás reakció Anyagcsere-és Nagyon gyakori Csökkent étvágy táplálkozási Gyakori Hypokalaemia*, kóros vércukorszint*, hyponatraemia*, betegségek és tünetek diabetes mellitus*, folyadékretenció Nem gyakori Tumor lysis szindróma Pszichiátriai Gyakori Alvászavarok és alvási problémák* kórképek Idegrendszeri Nagyon gyakori Perifériás szenzoros neuropathia, dysaesthesia*, neuralgia* betegségek és tünetek Gyakori Neuropathiák*, motoros neuropathia*, tudatvesztés (beleértve az ájulást is), encephalopathia*, perifériás sensomotoros neuropathia, szédülés*, dysgeusia*, vegetatív neuropathia Nem gyakori A vegetatív idegrendszeri egyensúlyzavar Szembetegségek és Gyakori Kóros látás* szemészeti tünetek A fül és az Gyakori Dysacusis (beleértve a tinnitust is)* egyensúly-érzékelő Nem gyakori Vertigo*, halláskárosodás (akár a süketségig fokozódót is szerv betegségei és beleértve) tünetei Szívbetegségek és a Gyakori Cardialis fibrillatio (beleértve a pitvarfibrillatiót is), szívvel kapcsolatos arrhythmia*, szívelégtelenség (beleértve a bal-és a jobb tünetek kamrait is)*, myocardialis ischaemia, ventricularis dysfunctio* Nem gyakori Cardiovascularis kórképek (beleértve a cardiogen shockot is) Érbetegségek és Gyakori Hypertonia*, hypotonia*, orthostaticus hypotonia tünetek Légzőrendszeri, Gyakori Dyspnoe*, köhögés*, csuklás mellkasi és Nem gyakori Akut respiratoricus distress szindróma, pulmonalis embolia, mediastinalis pneumonitis, pulmonalis hypertonia, pulmonalis oedema betegségek és tünetek (beleértve az akutat is) Emésztőrendszeri Nagyon gyakori Hányinger és hányás tünetei*, diarrhoea*, stomatitis*, betegségek éstünetek székrekedés Gyakori Gastrointestinalis vérzés (beleértve a mucosalisat is)*, hasi distensio, dyspepsia, oropharyngealis fájdalom*, gastritis*, oralis fekélyképződés*, hasi diszkomfort, dysphagia, gastrointestinalis gyulladás*, hasi fájdalom (beleértve a gastrointestinalis és splenicus fájdalmat is)*, szájbetegség*

Nem gyakori Colitis (beleértve a clostridium difficile colitist is)* Máj-és Gyakori Hepatotoxicitás (beleértve a májbetegséget is) epebetegségek, illetve Nem gyakori Májelégtelenség tünetek A bőr és a bőr alatti Nagyon gyakori Haj betegség* szövet betegségei és Gyakori Pruritus*, dermatitis*, bőrkiütés* tünetei A csont-és Gyakori Izomspasmus*, musculoskeletalis fájdalom*, végtagfájdalom izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Vese-és húgyúti Gyakori Húgyúti fertőzés* betegségek és tünetek Általános tünetek, az Nagyon gyakori Láz*, fáradtság, gyengeség alkalmazás helyén Gyakori Oedema (beleértve a perifériásat is), hidegrázás, rekació az fellépő reakciók injekció helyén*, rossz közérzet* Laboratóriumi és Gyakori Hyperbilirubinaemia*, kóros protein vizsgálati eredmények*, egyéb vizsgálatok testtömeg-csökkenés, testtömeg-növekedés eredményei

Több mint egy MedDRA preferált szakkifejezés összefoglalása.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Herpes zoster vírus reaktiváció Myeloma multiplex A betegek 26%-a részesült antivirális profilaxisban a B+M+P-karon. A B+M+P kezelési csoportba tartozó betegek körében a herpes zoster előfordulása 17%-os volt azok között, akik nem részesültek antivirális profilaxisban, szemben az antivirális profilaxisban részesültek közötti 3%-kal.

Köpenysejtes lymphoma Vírusellenes profilaxist alkalmaztak a BR-CAP-kar 240 betege közül 137-nél (57%). A herpes zoster előfordulási gyakorisága a BR-CAP-kar betegeinél 10,7% volt azoknál a betegeknél, akiknek nem adtak vírusellenes profilaxist, szemben az antiviralis profilaxisban részesült betegeknél észlelt 3,6%-kal (lásd 4.4pont).

HepatitisB vírus (HBV) reaktiváció és fertőzés Köpenysejtes lymphoma A bortezomib nélküli kezelést (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon) kapó betegek körében 0,8% (n=2), míg a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban adott bortezomib (BR-CAP) kezelést kapó betegek körében 0,4% (n=1)volt a végzetes kimenetelű HBV-fertőzés gyakorisága A hepatitisB fertőzések teljes előfordulási gyakorisága a BR-CAP-pal vagy R-CHOP-pal kezelt betegeknél hasonló volt (sorrendben 0,8% vs 1,2%).

Perifériás neuropátia kombinált kezelés esetén Myeloma multiplex Azokban a vizsgálatokban, amelyekben a bortezomibot indukciósterápiáként dexametazonal (IFM-2005-01 vizsgálat), valamint talidomiddal és dexametazonnal (MMY-3010 vizsgálat) kombináltan alkalmazták, a kombinált kezelés során a perifériás neuropathia előfordulását az alábbi táblázat mutatja be:

9.táblázat: A peripheriás neuropathia incidenciája az indukciós kezelés alatt a toxicitás mértéke és a perifériás neuropathia miatt megszakított kezelés száma szerint IFM-2005-01 MMY-3010 VDDx BDx TDx BTDx (N=239) (N=239) (N=126) (N=130) PN incidenciája (%) PN minden súlyossági foka 3 15 12 45 ≥2-es súlyossági fokú PN 1 10 2 31 ≥3-as súlyossági fokú PN <1 5 0 5 kezelés megszakítása PN miatt (%) <1 2 1 5 VDDx=vinkrisztin, doxorubicin, dexametazon; BDx=bortezomib, dexametazon; TDx=talidomid, dexametazon; BTDx=bortezomib, talidomid, dexametazon;PN= peripherias neuropathia Megjegyzés: periférias neuropathia magában foglalja: peripherias neuropathia, motoros peripherias neuropathia, peripherias sensoros neuropathia és polyneuropathia meghatározásait.

Köpenysejtes lymphoma A LYM-3002-vizsgálatban, amelyben rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált bortezomib-kezelést (R-CAP) adtak a kombinált rezsim melleti perifériás neuropathia előfordulási gyakoriságát az alábbi táblázat mutatja.

10.táblázat: Aperifériás neuropathia előfordulási gyakorisága a LYM-3002-vizsgálatban, toxicitásonként és a kezelés perifériás neuropathia miatti abbahagyása BR-CAP R-CHOP (N=240) (N=242) A PN incidenciája (%)

Összes fokozatú PN	30	29
≥2.fokozatú PN	18	9
≥3.fokozatú PN	8	4
A kezelés PN miatti abbahagyása (%)	2	<1

BR-CAP=bortezomib, rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin és prednizon; R-CHOP=rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon; PN=perifériás neuropathia

A perifériás neuropathia a következő preferált szakkifejezéseket tartalmazza: perifériás szenzoros neuropathia, perifériás neuropathia, perifériás motoros neuropathia és perifériás szenzomotoros neuropathia.

Idős, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek A BR-CAP kezelésben részesülő betegek 42,9%-a volt 65-74éves, és 10,4%-a volt ≥75éves. A ≥75éves betegek kevésbé tolerálták a BR-CAP és a R-CHOP kezelési rendeket, a súlyos mellékhatások gyakorisága 68% volt a BR-CAP, illetve 42% volt az R-CHOP kezelést kapók körében.

A biztonságossági profil jelentős különbségei a bortezomibot monoterápiaként intravénás illetve subcutan alkalmazásakor

A fázisIII vizsgálatban bortezomibot subcutan kapó betegeket összehasonlítva intravénásan kapó betegekkel, a kezeléssel összefüggő mellékhatások –amelyek toxicitás szempontjából 3-as vagy magasabb súlyossági fokúak voltak –összesített előfordulási gyakorisága 13%-kal, a bortezomibkezelést abbahagyók aránya 5%-kal volt alacsonyabb. A subcutan csoportban az intravénás csoporthoz képest az összesített előfordulási gyakoriság 12%-15%-kal alacsonyabb volt: diarrhoea, gastrointestinalis és hasi fájdalom, asthenias állapotok, felső légúti fertőzések és perifériás neuropathiák. Továbbá subcutan csoportban az intravénás csoporthoz képesta 3-as vagy magasabb súlyossági fokú perifériás neuropathiák előfordulási gyakorisága 10%-kal, a perifériás neuropathia miatti kezelés megszakítás előfordulási aránya 8%-kal volt alacsonyabb.

A subcutan alkalmazás miatt a betegek 6%-ánál lépett fel helyireakció, többségében bőrvörösség. Az esetek átlagosan 6nap alatt szüntek meg, két betegnél az adag módosítására volt szükség. Két (1%) betegnél lépett fel súlyos reakció, 1esetben pruritus és 1esetben bőrvörösség.

A kezelés alatti halálozás incidenciája 5% volt a subcutan és 7% az intravénásan alkalmazók körében. A betegség progressziója miatti halálozás incidenciája 18% volt a subcutan és 9% az intravénás csoportban.

Myeloma multiplexben szenvedő, visszaeső betegek ismételt kezelése Egy vizsgálatban, amelyben 130, myeloma multiplexben szenvedő, visszaeső olyan betegnél alkalmazták a megismételt bortezomib-kezelést, akik korábban legalább részlegesen reagáltak a bortezomibot is tartalmazó kezelésre, a betegek legalább 25%-ánál előforduló, valamennyi súlyossági osztályban megfigyelt leggyakoribb nemkívánatos hatás: thrombocytopenia (55%),

neuropathia (40%), anaemia (37%), hasmenés (35%) és constipatio (28%) volt. Perifériás neuropathiát minden súlyossági fokban, illetve ≥3 súlyossági fokban abetegek 40%-ánál, illetve 8,5%-ánál figyeltek meg.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszerelőny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük,hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az ajánlott dózis több mint kétszeres adagja akut, halálos kimenetelű szimptómás hypotensiót és thrombocytopeniát okozott. Lásd az 5.3pontban a preklinikai kardiovaszkuláris biztonsági farmakológiai vizsgálatok fejezetet.

A bortezomib túladagolás specifikus antidotuma nem ismert. Túladagolás esetén beteg vitális paramétereit monitorozni kell, és szükség esetén szupportív kezelést kell nyújtani a megfelelő vérnyomás (folyadékpótlás, vérnyomásemelő és/vagy inotrop hatású szerek adása) és a normál testhőmérséklet fenntartása érdekében (lásd 4.2 és 4.4pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01XG01.

Hatásmechanizmus A bortezomib proteaszóma inhibitor, amelyet speciálisan az emlős sejtekben jelen lévő 26S proteaszóma kimotripszinszerű aktivitásának gátlására fejlesztettek ki. A 26S proteaszóma egy nagyméretű fehérje-komplex, amely lebontja azokat a fehérjéket, amelyekhez ubikvitin kötődött. Az ubikvitin-proteaszóma reakcióút esszenciális szerepet játszik a specifikus fehérjék ciklusának szabályozásában, ezáltal a sejteken belüli homeostasis fenntartásában. A 26S proteaszóma gátlása megakadályozza ezt a célzott proteolysist és befolyásolja a sejten belüli többszörös jel sorozatot, ami végső soron a daganatsejt pusztulásához vezet.

A bortezomib nagyfokú szelektivitást mutat a proteaszóma iránt. 10M koncentrációnál a bortezomib nem gátolja a nagyszámú, különféle vizsgált receptort és proteáz enzimet, és 1500-szor nagyobb aktivitást mutat a proteaszóma iránt, mint a soron következő preferált enzim iránt. A proteaszómagátlás kinetikáját in vitrovizsgálva kimutatták, hogy a bortezomib a proteaszómáról

20perces felezési idővel (t1/2) disszociál, így bebizonyosodott,hogy a bortezomib reverzíbilisen gátolja a proteaszómát.

A bortezomib mediált proteaszóma gátlás sokféle módon befolyásolja a daganatsejteket, a teljesség igénye nélkül ideértve a regulációs fehérjék megváltoztatását, amelyek szabályozzák a sejtciklust ésa nuclearis faktor kappa B (NF-kB) aktivációt. A proteaszóma gátlása leállítja a sejtciklust és apoptosishoz vezet. Az NF-kB egy transzkripciós faktor, amelynek aktivációja a tumorgenesisben több szempontból is jelentős, beleértve a sejtek növekedését és túlélését, az angiogenesist, a sejt-sejt kölcsönhatásokat és a metastasis képződést. Myeloma esetén a bortezomib a myeloma sejteknek azt a képességét befolyásolja, hogy kölcsönhatásba tudnak lépni a csontvelő mikrokörnyezetével.

Kísérletekben igazolták, hogy a bortezomib citotoxikus hatást fejt ki különböző típusú tumor sejtekre, és hogy a daganatsejtek érzékenyebbek a proteaszóma gátlás okozta proapoptotikus hatásokra, mint a normál sejtek. Több in vivopreklinikai tumor modellen, így myeloma multiplexben vizsgálva a bortezomib a tumor növekedésének redukciójához vezetett.

A bortezomib in vitro, ex vivoés állati modelljeiből származó adatok arra utalnak, hogy a bortezomib fokozza az osteoblast differenciálódást és aktivitást, valamint gátolja az osteoclast funkciót. Ezeket a hatásokat bortezomibbal kezelt, előrehaladott osteolyticus betegségben szenvedő, myeloma multiplexes betegeken is megfigyelték.

Klinikai hatásosság korábban nem kezelt myeloma multiplexben Prospektív, III.fázisú, nemzetközi, randomizált (1:1), nyílt vizsgálatot (MMY-3002; VISTA) végeztek 682betegen annak megállapítására, hogy a korábban nem kezelt myeloma multiplexben 2 2 szenvedő betegeken a bortezomib (intravénásan alkalmazott 1,3mg/m ) melfalánnal (9mg/m )és 2 prednizonnal (60mg/m ) kombinációban javítja-e a progresszióig tartó időt (time to progression - 2 2 TTP) melfalánnal (9mg/m ) és prednizonnal (60mg/m ) összehasonlítva. A terápiát legfeljebb 9ciklusig (kb. 54hét) alkalmazták és a betegség-progresszióvagy elfogadhatatlan toxicitás miatt idő előtt leállították. A vizsgálat betegeinek medián életkora 71év, a férfiak aránya 50%, a kaukázusi rassz aránya 88% és a Karnofsky performance status medián értéke 80 volt. Az IgG/IgA/könnyű lánc myeloma arány 63%/25%/8%, a hemoglobin mediánja 105g/l és a vérlemezkeszám medián értéke 9 221,5x10 /l volt. A kreatinin-clearance ≤30ml/perc betegek aránya azonos volt (3% a terápiás ágakon).

Az előre meghatározott közbenső értékeléskor az elsődleges végpont, a progresszióig eltelt idő (TTP) teljesült és az M+P -kar betegeinek B+M+P-terápiát ajánlottak fel. Az utánkövetés mediánja 16,3hónap volt. A túlélés végső aktualizálását 60,1hónapos medián követési időtartam alapján végezték. Statisztikailag szignifikáns túlélési előnyt (HR=0,695; p=0,00043) figyeltek meg a

B+M+P terápiás csoport javára a további kezelések ellenére is, melyek bortezomib-alapú kezelési sémákat is tartalmazhattak. A medián túlélés értéke összehasonlítva a B+M+P és az M+P kezelési csoportokat 56,4hónap illetve 43,1hónap volt. Ahatásossági eredményeket a 11.táblázat mutatja be:

11.táblázat: Hatásossági eredmények azt követően, hogy a túlélést a VISTA-vizsgálat alapján aktualizálták

Hatásossági végpont B+M+P M+P

n=344 n=338

A progresszióig eltelt idő

Események n (%) 101 (29) 152 (45) a Medián 20,7hónap 15,0hónap (95%-os CI) (17,6-24,7) (14,1-17,9) b Relatív hazárd 0,54 (95%-os CI) (0,42, 0,70) c p-érték 0,000002

Progressziómentes túlélés

Események n (%) 135 (39) 190 (56)

a Medián 18,3hónap 14,0hónap (95%-os CI) (16,6-21,7) (11,1-15,0) b Relatív hazárd 0,61 (95%-os CI) (0,49-0,76) c p-érték 0,00001

Összesített túlélés*

Események n (%) 176 (51,2) 211(62,4) a Medián 56,4hónap 43,1hónap (95%-os CI) (52,8, 60,9) (35,3, 48,3) b Relatív hazárd 0,695 (95%-os CI) (0,567, 0,852) c p-érték 0,00043

Válaszarány

e populáció n=668 n=337 n=331 f Teljes remisszió (CR) n (%) 102 (30) 12 (4) f Részleges remisszió (PR) n (%) 136 (40) 103 (31) Közel teljes remisszió n (%) 5 (1) 0 f Teljes + részleges remisszió (CR+PR) n (%) 238 (71) 115 (35) d -10 p-érték <10

Szérum M-proteinszint csökkenés

g populáció n=667 n=336 n=331 ≥ 90% n (%) 151 (45) 34 (10)

Az első válaszig eltelt idő teljes+részleges

remisszióban

Medián 1,4hónap 4,2hónap

a

A válasz tartamának mediánja

Teljes remisszió (CR)f 24,0hónap 12,8hónap f Teljes+részleges remisszió (CR+PR) 19,9hónap 13,1hónap

Következő kezelésig eltelt idő

Események n (%) 224 (65,1) 260 (76,9) a Medián 27,0hónap 19,2hónap (95%-os CI) (24,7, 31,1) (17,0, 21,0) b Relatív hazárd 0,557 (95%-os CI) (0,462, 0,671) c p-érték <0,000001 a Kaplan-Meier becslés. b A relatív hazárd becslése a béta2-mikroglobulin, albumin és régió stratifikációs faktorokkal korrigált, Cox-féle arányos-kockázat modellen alapul. A VMP előnyét jelzi az 1-nél kisebb relatív hazárd. c A béta2-mikroglobulin, albumin és régió stratifikációs faktorokkal korrigált stratifikált log-rank teszt névleges p-értéke. d A stratifikációs faktorokkal korrigált Cochran-Mantel-Haenszel chi-négyzet próbából származó válaszarány (teljes remisszió + részleges remisszió) p-értéke. e A válaszpopuláció azokat a betegek tartalmazza, akiknek kiinduláskor kimutatható betegsége volt. f CR=Teljes remisszió PR=Részleges remisszió. EBMT kritériumok. g Minden randomizált, szekretoros betegségben szenvedő beteg. * Az aktualizált túlélési érték 60,1hónapos medián követési időtartamon alapul. CI=Konfidencia intervallum

Őssejt-transzplantációra alkalmas betegek Két randomizált, nyílt, multicentrikus fázis III vizsgálatot (IFM-2005-01, MMY-3010) végeztek a bortezomib más, kemoterápiás szerekkel képzett kettős és hármas kombinációja biztonságosságának és hatásosságának az igazolására, az őssejt beültetés előtti indukciós kezelésként, korábban még kezeletlen myeloma multiplexes betegeken.

Az IFM-2005-01-es vizsgálatban bortezomib dexametazon kombinációját (BDx, n=240) hasonlították össze vinkrisztin-doxorubicin-dexametazon kombinációval (VDDx, n=242). A BDx kezelési csoport betegei négy, 21napos ciklusos kezelésben részesültek, mindegyik tartalmazott 2 bortezomibot (hetente kétszer iv.1,3mg/m az 1.,4.,8. és 11.napon) és orális dexametazont

(40mg/nap az 1-4 és a 9-12.napokon,az 1. és 2. ciklusban és az 1–4 napokon a 3. és 4.ciklusban). Autológ őssejt beültetésben részesült 198beteg (82%) a VDDx és 208beteg (87%) a BDx csoportban. A betegek többsége egy, egyszeres transzplantációban részesült. A betegek demográfiai és kiindulási kórkép jellemzői hasonlóak voltak a két kezelési csoportban. A betegek életkorának mediánja 57év volt, 55%-uk volt férfi és a betegek 48%-a volt citogenetikailag nagy kockázatú. A kezelés időtartamának mediánja 13hét volt a VDDx és 11hét a BDx csoportban. A kezelés ciklus számának mediánja mindkét csoportban 4 volt.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az indukció utáni válaszarány volt (CR+nCR). Statisztikailag szignifikáns különbség a CR+nCR-ben volt megfigyelhet ő a dexametazonnal kombinált bortezomib javára. A vizsgálat másodlagos hatásossági végpontjai közé tartoztak a transzplantáció utáni válaszarányok, (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés(Overall Survival-OS). A fő hatásossági eredményeket a 12. táblázat mutatja be.

táblázat: Az IFM-2005-01 vizsgálat hatásossági eredménye

a

Hatásossági végpont BDx VDDx OR; 95%-os CI; p-érték

N=240 (ITT N=242 (ITT

IFM-2005-01

populáció) populáció) RR (indukció utáni) *CR+nCR 14,6 (10,4; 19,7) 6,2 (3,5; 10,0) 2,58 (1,37; 4,85); CR+nCR+VGPR+PR 77,1 (71,2; 82,2) 60,7 (54,3, 66,9) 0,003 % (95%-os CI) 2,18 (1,46; 3,24); < 0,001 RR (transzplantáció b utáni) CR+nCR 37,5 (31,4; 44,0) 23,1 (18,0; 29,0) 1,98 (1,33, 2,95); CR+nCR+VGPR+PR 79,6 (73,9; 84,5) 74,4 (68,4, 79,8) 0,001 % (95% CI) 1,34 (0,87; 2,05); 0,179 CI=konfidecia intervallum; CR=teljes remisszió; nCR=közel teljes remisszió; ITT =kezelni szándékozott; RR= válaszadási arány; B=bortezomib; BDx=bortezomib, dexametazon; VDDx=vinkrisztin, doxorubicin, dexametazon; VGPR=nagyon jó részleges remisszió; PR=részleges remisszió; HR=relatív hazárd; NE=nem becsülhető; OR=esélyhányados.

Elsődleges végpont

a az OR a válasz arányokra a leggyakrabban használt Mantel-Haenszel féle becslés szerinti esélyhányados alapján készült; p-értékek a Cochran Mantel-Haenszel teszt szerint. b A második transzplantáció utáni betegek válaszarányára vonatkozik, akik 2.transzplantációban is részesültek (42/240 [18% ] a BDx csoportban és 52/242 [21%] a VDDx csoportban). Note: ha OR>1 azt jelenti, hogy előnyösebb a bortezomib tartalmú indukciós kombináció.

Az MMY-3010 vizsgálatban az indukciós kezelésként adott bortezomibot talidomiddal és dexametazonnal kombinációban [BTDx, n=130] adva hasonlították össze a talidomiddexametazonnal [TDx, n=127]. A VcTDxcsoportban lévő betegek hat, 4hetes ciklust kaptak, 2 amelyek mindegyike bortezomibot (hetente kétszer 1,3mg/m az 1.,4., 8. és 11.napon, amit a 12.naptól a 28.napig tartó 17napos szünet követ), dexametazont (orálisan 40mg/nap az 1-4 és a 8-11napokon) és talidomidot (orálisan 50mg/nap az 1-14. napokon, amit 100mg-ra emeltek a 15-28. napokon, majd azt követően napi 200mg-ra emelték) tartalmazott.

Egy, egyszeres autológ őssejt-transzplantációban részesült 105beteg (81%) a BTDx és 78beteg (61%) a a TDx csoportban. A betegek demográfiai és kiindulási kórkép jellemzői hasonlóak voltak a két kezelési csoportban. A TDx és a TDx csoportban az életkoruk mediánja sorrendben 57 vs.56év volt, 99% vs.98%-uk volt fehérbőrű, és 58% vs.54%-uk volt férfi. A BTDx csoportban a betegek 12%-a tartozott a citogenetikai szempontból nagykockázatú csoportba, míg a TDx csoportban ez az arány 16% volt.A kezelés medián időtartama 24hét volt és a kezelési ciklusok mediánja is 6,0 volt mindkét kezelési csoportban.

A vizsgálat elsődleges hatékonysági végpontja az indukció utáni és a transzplantáció utániválasz

arány volt (CR+nCR). Statisztikailag szignifikáns (különbség a CR+nCR-ben) volt megfigyelhető a bortezomib+ dexametazon + talidomid kombináció javára. A másodlagos hatásossági végpontok a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) voltak. A fő hatásossági eredményeket a

táblázat mutatja be.
táblázat: Az MMY-3010 vizsgálat hatásossági eredményei

a

Hatásossági végpont BTDx TDx OR; 95%-os CI; p-érték

MMY-3010 N=130 (ITT N=127 (ITT populáció) populáció) *RR (indukció utáni) a CR+nCR 49,2 (40,4; 58,1) 17,3 (11,2; 25,0) 4,63 (2,61; 8,22); <0,001 a CR+nCR+PR % 84,6 (77,2; 90,3) 61,4 (52,4; 69,9) 3,46 (1,90, 6,27); <0,001 (95%-os CI) *RR (transzplantáció utáni) a CR+nCR 55,4 (46,4; 64,1) 34,6 (26,4; 43,6) 2,34 (1,42; 3,87); 0,001 a CR+nCR+PR % 77,7 (69,6; 84,5) 56,7 (47,6; 65,5) 2,66 (1,55; 4,57); <0,001 (95%-os CI) CI=konfidecia intervallum; CR=teljes remisszió; nCR=közel teljes remisszió; ITT =kezelni szándékozott; RR= válaszadási arány; B=bortezomib; BTDx=bortezomib, talidomid, dexametazon; TDx=talidomid, dexametazon; PR= részleges remisszió; OR=esélyhányados * Elsődleges végpont a az OR a válasz arányokra a leggyakrabban használt Mantel-Haenszel féle becslés szerinti esélyhányados alapján készült; p-értékek a Cochran Mantel-Haenszel teszt szerint Megjegyzés: ha OR >1 azt jelenti, hogy előnyösebb a bortezomib tartalmú indukciós kombináció.

Klinikai hatásosság relapszusban lévő vagy refrakter myeloma multiplexben A bortezomib-kezelés(intravénásan alkalmazott) hatásosságát és biztonságosságát két vizsgálatban 2 értékelték az ajánlott 1,3mg/m -es dózisban. Az egyik egy III.fázisú, randomizált, összehasonlító vizsgálat (APEX) volt, ahol dexametazonnal (dex) szemben vizsgálták. Ebbe a vizsgálatba 669refrakter vagy relapszusban lévő myeloma multiplexes beteget vontak be, akik korábban már 1-3kezelésben részesültek. A másik egy II.fázisú, egy-karú vizsgálat volt, melybe 202refrakter vagy relapszusban lévő myeloma multiplexes beteget vontak be, akik korábban legalább 2kezelésben részesültek és a legutóbbi terápia során a betegségük progrediált.

A III.fázisú vizsgálatban a bortezomib-kezelés minden beteg esetében –beleértve a korábban már egy terápiás próbálkozáson átesett betegeket is–szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt időt (TTP), szignifikánsan hosszabb túlélést és szignifikánsan magasabb terápiás válaszarányt eredményezett a dexametazon-kezeléshez viszonyítva (lásd 14.táblázat). Egy előre megtervezett, közbenső értékeléseredményeként, az adatokat ellenőrző bizottság ajánlására a dexametazonkarban lévő betegeknek –a betegség státuszától függetlenül –bortezomib-kezelést ajánlottak fel. A korai váltásnak köszönhetően a túlélő betegekutánkövetésének középideje 8,3hónap volt. A bortezomib kezelési karban mind a korábbi terápia iránt rezisztens, mind az arra reagáló betegek esetében az összesített túlélés(OS)szignifikánsan hosszabb, a terápiás válasz aránya pedig szignifikánsan magasabb volt.

A bevont 669beteg közül 245 (37%) volt 65éves vagy annál idősebb. Úgy a terápiás válasz paraméterei, mint a progresszióig eltelt idő (TTP) –függetlenül az életkortól –szignifikánsan jobb maradt a bortezomib esetében. A terápia kezdetén mért béta2-mikroglobulin szintjétől függetlenül, valamennyi, a hatásosságot jellemző paraméter (a progresszióig eltelt idő(TTP), összesített túlélés (OS), valamint a terápiára reagáló betegek aránya) a bortezomib-karban szignifikánsan javult.

A II.fázisú vizsgálatokban a refrakter betegek esetében a terápiás válasz mértékét független értékelő bizottság határozta meg(Independent Review Committee-IRC), az EBMT értékelési kritériumai alapján. A vizsgálatba bevont betegek túlélési idejének mediánja 17hónap (<1hónaptól több mint 36hónap tartományban) volt. Ez a túlélés a klinikai vizsgálók tapasztalatai alapján magasabb volt, mint a hasonló populációban várható átlagosan 6-9hónapos túlélési idő. Multivariációs analízis

alapján a terápiás válaszarány független volt a myeloma típusától, a beteg állapotától, a teljesítménystátuszától, a 13-as kromoszóma deletiotól vagy a korábbi kezelések számától és típusától. Azok a betegek, akik korábban 2-3terápiás próbálkozáson estek át, 32%-ban (10/32) reagáltak a kezelésre, míg akik 7terápiás próbálkozáson estek át, 31%-ban (21/67).

táblázat: A III.(APEX) és II. fázisú vizsgálatban tapasztalt terápiás kimenetelek összefoglalása

II. fázisú

III. fázisú vizsgálat III. fázisú vizsgálat III. fázisú vizsgálat

vizsgálat

Korábban

Korábban több kettő vagy

Korábban egy

Összes beteg mint egy terápiás annál több

terápiás kezelés

kezelés terápiás

kezelés

Az eltelt idővel

B Dex B Dex B Dex B

összefüggő a

a a a a a a

n=333 n=336 n=132 n=119 n=200 n=217 n=202

események

A progresszióig b b b 189 106 d 87 d b eltelt idő (TTP), 212 169 148 210 (148, (86, (84, napok (95%-os (188, 267) (105, 191) (129, 192) (154, 281) 211) 128) 107) CI) d d d d 1éves túlélés, 80 (74, 66 (59, 89 (82, 72 (62, 73 62 (53, 60 % (95%-os CI) 85) 72) 95) 83) (64,82) 71)

Best response B Dex B Dex B Dex B

c c

(%) n=315 n=312 n=128 n=110 n=187 n=202 n=193

b b CR 20 (6) 2 (<1) 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)** b b CR+nCR 41 (13) 5 (2) 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (<1) (10)** b b d d b b CR+nCR+PR 121 (38) 56 (18) 57 (45) 29 (26) 64 (34) 27 (13) (27)** CR+nCR+ 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)** PR+MR

A terápiás

válasz

169 126 időtartamának 242 (8,0) 246 (8,1) 189 (6,2) 238(7,8) 385* (5,6) (4,1)

mediánja nap

(hónap)

A terápiás

válasz

kialakulásáig 43 43 44 46 41 27 38*

eltelt idő

CR+PR (napok) a Kezelendő („intent to treat”) populáció. b Stratifikált log-rank tesztből meghatározott p érték; a terápiás vonal szerinti elemzés kizárja a terápiás előzmények (rétegződés) zavaró hatását; p<0,0001. c A reagáló populáció betegei a kezelés megkezdésekor kimutatható betegségben szenvedtek, és legalább 1adag vizsgálati gyógyszert kaptak. d A stratifikációs faktorok vizsgálatára módosított Cochran-Mantel-Haenszel chi-square tesztből meghatározott p érték; a terápiás vonal analízise kizárja a terápiás előzmények stratégiai elemzését. * CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) TTP=A progresszióig eltelt idő CI=Konfidencia intervallum B=bortezomib; Dex=dexametazon CR=Teljes remisszió; nCR=Közel teljes remisszió PR=Részleges remisszió; MR=A terápiára minimálisan reagál

A II.fázisú vizsgálatban résztvevő azon betegek, akiknél a bortezomib terápia önmagában nem váltott ki optimális terápiás hatást, a bortezomib-kezeléshez kiegészítésként nagydózisú dexametazont kaptak. A vizsgálati protokoll lehetővé tette, hogy azok a betegek, akik az optimálisnál kevésbé reagáltak a bortezomib monoterápiára, dexametazont is kapjanak. Összesen 74 értékelhető beteg részesült bortezomib-dexametazon kombinációs terápiában, és 18%uk mutatott kedvező [MR (11%)

vagy PR (7%)] terápiás választ.

Klinikai hatásosság a bortezomib subcutan alkalmazásával relapszusban lévő/refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeken A bortezomib-kezelés subcutan illetve intravénás alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt, randomizált, fázisIII nem-inferioritást igazoló vizsgálatban hasonlították össze. Ebbe a vizsgálatba 222 relapszusban lévő vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő beteget vontak be, 2 akiket 2:1arányban randomizáltak és 8cikluson át 1,3mg/m bortezomibot kaptak subcutan vagy intravénás módon. Azok a betegek, akiknél a bortezomib-kezelés monoterápiaként nem váltott ki optimális (a teljes remissziónál [CR] alacsonyabb) választ, 4ciklust követően kaphattak naponta

20mg dexametazont, a bortezomib alkalmazás napján illetve az azt követő napon. Kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiinduláskor a perifériás neuropathiája ≥2-es fokozatú vagy vérlemezkeszáma <50000/mikrolitervolt. Összesen 218beteg adott értékelhető választ.

Ez a vizsgálat teljesítette az elsődleges célkitűzését, a négyciklust követő válaszarány (CR+PR) neminferioritását, mind a subcutan mind az intravénásan alkalmazott bortezomib monoterápia esetén, ami mindkét csoportban 42% volt. Továbbá a másodlagos válasszal és az eltelt idővel összefüggő események hatásossági végpontjai konzisztens eredményeket mutattak a subcutan és intravénás alkalmazás esetén (lásd 15.táblázat).

15.táblázat: Hatásosság összegzése, összehasonlítva a bortezomib subcutan és intravénás alkalmazását

Bortezomib intravénás Bortezomib subcutan

kar kar

Értékelhető választ adó betegcsoport n=73 n=145

4 ciklus válaszaránya n (%)

31 (42) 61 (42) ORR (CR+PR) a p-érték 0,00201 CR n (%) 6 (8) 9 (6) PR n (%) 25 (34) 52 (36) nCR n (%) 4 (5) 9 (6)

8 ciklus válaszaránya n (%)

ORR (CR+PR) 38 (52) 76 (52) a p-érték 0,0001

CR n (%)	9 (12)	15 (10)
PR n (%)	29 (40)	61 (42)
nCR n (%)	7 (10)	14 (10)

b

Kezelésbe bevont betegcsoport n=74 n=148

TTP, hónap 9,4 10,4

(95%-os CI) (7,6, 10,6) (8,5, 11,7) c relatív hazárd (95%-os CI) 0,839 (0,564, 1,249) d p-érték 0,38657

Progressziómentes túlélés, hónap 8,0 10,2

(95%-os CI) (6,7, 9,8) (8,1, 10,8) c relatív hazárd (95%-os CI) 0,824 (0,574, 1,183) d p-érték 0,295

e

1 éves összesített túlélés (%) 76,7 72,6

(95%-os CI) (64,1, 85,4) (63,1, 80,0) a A nem-inferioritás vizsgálati hipotéziséhez, amely szerint a válaszarány a subcutan karon legalább az intravénás kar válaszarányának a 60%-a marad, tartozó p-érték b 222egyént vontak be a vizsgálatba; 221egyént kezeltek bortezomibbal c A relativ hazárd becslése az ISS stádiumbeosztás és megelőző terápiás vonal stratifikációs faktorokkal korrigált Cox-féle modellen alapul. d ISS stádiumbeosztás és megelőző terápiás vonal stratifikációs faktorokkal korrigált log-rank teszt e A követési idő mediánja 11,8hónap.

Bortezomibkombinált kezelés pegilált liposzomális doxorubicinnel(DOXIL-MMY-3001 vizsgálat) Egy fázisIII, randomizált, párhuzamos csoportú, nyílt, multicentrikus vizsgálatot végeztek 646beteggel, ami a bortezomibplusz pegilált liposzomális doxorubicin és a bortezomibmonoterápia biztonságosságát és hatásosságát hasonlítja össze olyan myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak, és akiknél az antraciklin-alapú kezelés alatt nem alakult ki progresszió. Az első dleges hatásossági végpont a progresszióig eltelt idő (TTP), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) és az objektív válaszadási arány ORR (CR+PR) volt, az European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) kritériumainak felhasználásával. A protokollban meghatározott időközi analízis (249TTP események alapján) a vizsgálat hatásosság miatti korai befejezéséhez vezetett. Az időközi analízis a TTP 45%-os kockázatcsökkenésétmutatta (95%-os CI; 29-57%, p<0,0001) a bortezomibés pegilált liposzomális doxorubicin kombinált terápiával kezelt betegeknél. A medián TTP 6,5hónap volt a bortezomibmonoterápiával kezelt betegeknél, szemben a bortezomibplusz pegilált liposzomális doxorubicin kombinált kezelést kapó betegeknél észlelt 9,3hónappal. Bár nem véglegesek, ezek az eredmények alkották a protokollban meghatározott végső analízist.

A teljes túlélés (OS) 8,6éves medián időtartamú követés után végzett végső analízise azt mutatta, hogy a két terápiás kar között nincs szignifikáns különbség a teljes túlélésben. A mediánteljes túlélés 30,8 hónap (95%-os CI; 25,2-36,5 hónap) volt a bortezomibmonoterápiával kezelt betegeknél, szemben a bortezomibplusz pegilált liposzomális doxorubicin kombinált kezelést kapó betegeknél észlelt 33,0 hónappal (95%-os CI; 28,9-37,1hónap).

Bortezomibkombinált kezelés dexametazonnal A progresszív myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a bortezomibés a dexametazonnal kombinált bortezomibközti közvetlen összehasonlítás hiánya miatt egy statisztikai, megfelelően párosított analízist végeztek annak érdekében, hogy összehasonlítsák a nem randomizált, dexametazonnal kombinált bortezomib-kar eredményeit (fázisII, nyílt MMY-2045 vizsgálat) az azonos indikációban végzett, különböző fázisIII vizsgálatok (M34101-039 [APEX] és DOXIL MMY-3001) bortezomibmonoterápiás karjain kapott eredményekkel.

A megfelelően párosított analízis egy olyan statisztikai módszer, amelyben a terápiás csoportban lévő betegeket (pl. a dexametazonnal kombinált bortezomib) és az összehasonlító csoportban lévő betegeket (pl. bortezomib) a vizsgálati alanyok egyedi párosításával teszik összehasonlíthatóvá a zavaró tényezők figyelembe vételével. Ez minimálisra csökkenti az észlelt zavaró tényezők hatásait, amikor nem randomizált adatok felhasználásával mérik fel a terápiás hatásokat. Százhuszonhét, megfelelő betegpárt azonosítottak. Az analízis az ORR (CR+PR) (esélyhányados 3,769; 95%-os CI 2,045-6,947; p<0,001), a PFS (relatív hazárd 0,511; 95%-os CI 0,309-0,845; p=0,008), aTTP (relatív hazárd 0,385; 95%-os CI 0,212-0,698; p=0,001) bortezomib monterápiához viszonyított javulását mutatta a dexametazonnal kombinált bortezomibesetén.

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a visszaeső myeloma multiplexes betegek bortezomibbal történő kezelésére vonatkozóan. Az MMY-2036-os (RETRIEVE) vizsgálat, egy fázisII, egykarú, nyílt vizsgálat volt, amelyet úgy terveztek, hogy a megismételt bortezomibkezelés hatásosságát és biztonságosságát állapítsák meg 130, myeloma multiplexben szenvedő betegen. Olyan bortezomibtartalmú kombinációval kezelt (18évnél idősebb) betegeket vontak be a vizsgálatba, akik a korábbi kezelés során legalább részleges remissziót mutattak, azonbanállapotuk progrediált. Az előző kezelés után legalább 6hónap 2 2 elteltével kezdték a bortezomib-kezelést 1,3mg/m dózissal (n=93) vagy ≤1,0mg/m dózissal (n=37) az 1., 4., 8. és 11.napokon, 3hetenként, maximum 8ciklusban monoterápiáként vagy dexametazonnal kombinációban, a szokásos adagolási renddel összhangban. A dexametazont bortezomibbal kombinációban 83beteg kapott az 1.ciklusban és még 11betegnél a bortezomibot monoterápiaként kezdő csoportban.

Az elsődleges végpont a megismételt kezelésre adott –EBMT feltételek szerinti –igazoltan legjobb válasz volt. A 130beteg megismételt kezelésre adott teljes legjobb válaszaránya (CR+nCR), 38,5% (95%-os CI: 30,1; 47,4) volt.

Klinikai hatásosság a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél A LYM-3002-vizsgálat egy fázisIII, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat, ami a bortezomib, rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin és prednizon kombináció (BR-CAP; n=243) hatásosságát és biztonságosságát hasonlítjaösssze a rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon (R-CHOP; n=244) kombinációval, korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő, felnőtt betegeknél (II., III. vagy IV.stádium). A BR-CAP terápiás kar betegei bortezomibot 2 2 (1,3mg/m ; az 1., 4., 8., 11.nap, pihenési időszak a 12-21.napokon), 375mg/m intravénás 2 2 rituximabot az 1.nap; 750mg/m intravénás ciklofoszfamidot az 1.nap; 50mg/m intravénás 2 doxorubicint az 1.nap és 100mg/m prednizont kaptak per osaz 1.naptól a 21napos bortezomib kezelési ciklus 5.napjáig. Azoknak a betegeknek, akiknél az elsődokumentált válaszreakció a 6.ciklusban jelentkezett, két további terápiás ciklust adtak.

Az elsődleges hatásossági végpont a független felülvizsgáló bizottság (Independent Review Committee –IRC) értékelése alapján kapott progressziómentes túlélés volt. A másodlagos végponthoz tartozott a progresszióig eltelt idő (TTP), a következő lymphoma-ellenes kezelésig eltelt idő (TNT), a kezelésmentes intervallum időtartama (TFI), a teljes válaszadási arány (ORR), valamint a teljes remisszió (CR/CRu) arány, a teljes túlélés (OS) és a remisszió időtartama.

A demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellegzetességei megfelelő egyensúlyban voltak a két terápiás kar között: a betegek medián életkora 66év volt, 74%-uk volt férfi, 66%-uk volt fehér bőrű és 32%-uk ázsiai, a betegek 69%-ának volt köpenysejtes lymphoma-pozitív a csontvelő aspirátuma és/vagy -pozitív a csontvelő biopsziája, a betegek 54%-ánál volt a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index –IPI) pontszáma ≥3, és 76%-ának volt IV.stádiumú a betegsége. A kezelés időtartama (median=17hét) és a követés időtartama (median=40hónap) hasonló volt mindkét terápiás kar esetén.Mindkét terápiás kar betegei 6ciklust kaptak (medián érték), és a BR-CAP-csoport betegeinek 14%, míg az R-CHOP-csoport betegeinek 17%-a kapott 2 további ciklust. Mindkét csoport betegeinek többsége befejezte a kezelést, 80% a BR-CAP-csoportban és 82% az R-CHOP-csoportban. A hatásossági eredményeket a 16.táblázat mutatja.

16.táblázat: A LYM-3002-vizsgálat hatásossági eredményei

Hatásossági végpont BR-CAP R-CHOP

n: ITT betegek 243 244

a

Progressziómentes túlélés (IRC)

b Események n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) HR (95%-os CI)=0,63 c (0,50; 0,79) Medián (95%-os CI) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9) d p-érték <0,001 (hónap)

Válaszadási arány

n: a válaszreakció 229 228 szempontjából értékelhető betegek

e Összes teljes remisszió 122 (53,3%) 95 (41,7%) OR (95%-os CI)=1,688 f (CR+CRu) n(%) (1,148; 2,481) g p-érték =0,007

e Összes válasz 211 (92,1%) 204 (89,5%) OR (95%-os CI)=1,428 h (CR+CRu+PR) n(%) (0,749; 2,722) g p-érték =0,275

a A független felülvizsgáló bizottság (Independent Review Committee –IRC) értékelése alapján (cask radiológiai adatok) b A relatív hazárd becslése a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index –IPI) kockázat és a betegség stádiuma szerint stratifikált Cox-féle modellen alapul. Az <1 relatív hazárd az BR-CAP előnyét mutatja. c A Kaplan-Meier-féle túlélési analízis alapján

d A nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index –IPI) kockázat és a betegség stádiuma szerint stratifikált lograng-próbán alapul. e A stratifikált táblázatokhoz az általános esélyhányados Mantel-Haenszel-féle becslését használták, ahol a stratifikációs faktor a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index –IPI) kockázat és a betegség stádiuma volt. Az >1 esélyhányados (OS) az BR-CAP előnyét mutatja f Beleértve a független felülvizsgáló bizottság által, csontvelő és LDH alapján véleményezett összes CR+CRu-t. g A p-érték a Cochran-Mantel-Haenszel-féle khí-négyzet próbából származik, ahol a stratifikációs faktor a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index –IPI) kockázat és a betegség stádiuma volt. h beleértve a független felülvizsgáló bizottság általi összes radiológiai CR+CRu+PR-t tekintet nélkül a csontvelő és LDH véleményezésre. CR=teljes remisszió; CRu=nem megerősített teljes remisszió; PR=részleges remisszió; CI=konfidencia intervallum, HR=relatív hazárd; OR=esélyhányados; ITT=kezelni szándékozot

A vizsgáló által megállapított PFS medián értéke 30,7hónap volt a BR-CAP csoportban és16,1hónap volt az R-CHOP csoportban (relatív hazárd [HR]=0,51; p<0,001). A BR-CAP terápiás csoportnak kedvez ő, statisztikailag szignifikáns előnyt figyeltek meg a TTP (median érték 30,5 vs. 16,0hónap), TNT (medián érték 44,5 vs. 24,8hónap) és a TFI (medián érték 40,6 vs. 20,5hónap) esetén az R-CHOP terápiás csoporthoz képest. A teljes remisszió mediánidőtartama 42,1hónap volt a BR-CAP csoportban és 18 hónap az R-CHOP csoportban. A teljes válaszadás időtartama 21,4hónappal hosszabb volt a BR-CAP-csoportban (medián értéke 36,5hónap vs. 15,1hónap az R-CHOP csoportban). A teljes túlélés végső analízisét 82 hónapos medián követési idő után végezték. A medián teljes túlélés 90,7 hónap volt a BR-CAP-csoportban, szemben az R-CHOP-csoportban észlelt 55,7 hónappal (HR = 0,66; p = 0,001). A 2 terápiás csoport között a teljes túlélésben megfigyelt végső medián különbség 35 hónap volt.

Könnyű láncú (AL) amyloidosissal korábban már kezelt betegek

A bortezomibbiztonságosságának és hatásosságának megállapítására nyílt elrendezésű, nem randomizált, fázis I/IIvizsgálatot végeztek könny ű láncú (AL) amyloidosissal korábban már kezelt betegeken. A vizsgálat alatt nem figyeltek meg új biztonságossági veszélyt, és abortezomib különösen nem súlyosbította a célszervek károsodását (szív, vese és máj). Egy felderítő 2 hatékonysági analízisben a 49 értékelhető, a maximálisan megengedhető heti 1,6mg/m és hetente 2 kétszer1,3mg/m adaggal kezelt betegnél 67,3%-os reagálásiarányról (beleértve egy 28,6%-os CR arányt) számoltak be, melyet hematológiai válaszként (M-fehérje) mértek. Ezen dózisok alkalmazása esetén a kombinált 1éves túlélési arány 88,1% volt.

Gyermekekés serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a bortezomib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől myeloma multiplexben és köpenysejtes lymphomában (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Egy fázisII, egykaros aktivitási, biztonságossági és farmakokinetikai vizsgálatot végeztek a Children’s Oncology Group vezetésével, amely lymphoid malignitásokban (pre-B-sejtes akut lymphoblastos leukaemia [ALL] T-sejtes ALL és T-sejtes lymphoblastos lymphoma [LL]) szenvedő gyermekgyógyászati és fiatal felnőtt betegeknél értékelte a bortezomibnak egy több hatóanyagot tartalmazó, reindukciós kemoterápiához történő hozzáadásának aktivitását. Egy hatásos, több hatóanyagot tartalmazó, reindukciós kemoterápiás rezsimet alkalmaztak 3blokkban. A bortezomibot csak az 1. és a 2.blokkban alkalmazták, hogy elkerüljék a 3.blokkban egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel való átfedő toxicitások lehetőségét.

A teljes remissziót (complete response –CR) az 1.blokk végén értékelték. A diagnózistól számított 18hónapon belül relapszusba kerülő B-ALL-ás betegeknél (n=27) a teljes remisszió aránya 67% volt (95%-os CI: 46, 84), a 4 hónapos eseménymentes túlélés aránya 44% volt (95%-os CI: 26, 62). Adiagnózistól számított 18-36 hónapon belül relapszusba kerülő B-ALL-ás betegeknél (n=33) a teljes remisszió aránya 79% volt (95%-os CI: 61, 91), és a 4 hónapos eseménymentes túlélés aránya

73% volt (95%-os CI: 54, 85). Az első alkalommal relapszusba került T-sejtes ALL-ás betegeknél (n=22) a teljes remisszió aránya 68% volt (95%-os CI: 45, 86), és a 4hónapos eseménymentes túlélés aránya 67% volt (95%-os CI: 42, 83). A jelentett hatásossági adatokat nem tekintik egyértelműnek (lásd4.2pont).

Száznegyven ALL-ás vagy LL-ás beteget vontak be, és értékeltek a biztonságosság szempontjából. A medián életkor10 év volt (szélső értékek 1-26). Nem észleltek új biztonságossági aggályokat, amikor a bortezomibot a pre-B-sejtes akut lymphoblastos leukaemia standard gyermekgyógyászati kemoterápiája gerincéhez adták. Az alábbi mellékhatásokat (≥3.fokozatú) észlelték magasabb előfordulási gyakorisággal a bortezomibot tartalmazó terápiás rezsim esetén, szemben a historikus kontroll vizsgálatokkal, amelyekben a rezsim gerincét alkotó kezelést önmagában adták: az 1. blokkban perifériás szenzoros neuropathia (3% versus 0%); ileus (2,1% versus 0%); hypoxia (8% versus 2%). Ebben a vizsgálatban nem áll rendelkezésre a perifériás neuropathia lehetséges következményeivel vagy a megszű nése arányával kapcsolatos információ. Magasabb előfordulási gyakoriságot észleltek továbbá a ≥3.fokozatú neutropeniát kísérő infekciók (24% versus 19% az 1blokkban és 22% versus 11% a 2.blokkban), emelkedett ALT (17% versus 8% a 2.blokkban), hypokalaemia (18% versus 6% 1blokkban és 21% versus 12% a 2.blokkban) és hyponatraemia (12% versus 5% az 1.blokkban és 4% versus 0 a 2.blokkban) esetén.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

2 2 Bortezomib 1,0mg/m és 1,3mg/m dózisú, intravénás bólusz adagolását követően 11 myeloma multiplexben szenvedő és 50ml/perc-nél nagyobb kreatinin-clearance-ű betegben a bortezomib első dózisát követő átlagos, maximális plazmakoncentráció sorrendben 57, ill. 112ng/ml volt. A következő adagoknál a megfigyelt, átlagos, maximális plazmakoncentráció 67-106ng/ml között változott az 2 2 1,0mg/m -es, illetve 89-120ng/ml között az 1,3mg/m -es dózis esetén.

A myeloma multiplexben szenvedő (n=14 az intravénás csoportban és n=17 a subcutan csoportban) 2 betegeknek adott 1,3mg/m dózisú intravénás bólusz vagy a subcutan injekciót követően az ismételt dózisú adagolás teljes szisztémás expozíciója (AUCutolsó) azonos volt a subcutan illetve intravénás adagolás esetén. A subcutan alkalmazást követően a Cmaxértéke alacsonyabb (20,4ng/l) volt mint az intravénás érték (223ng/l). Az AUCutolsógeometriai átlag aránya 0,99 volt 80,18%–122,80% konfidencia intervallumokkal.

Eloszlás A bortezomib átlagos megoszlási térfogata 1659-3294l között változott egyszeri vagy ismételt, 2 2 1,0mg/m vagy 1,3mg/m dózisú, intravénás bortezomib-adagolást követően myloma multiplexben szenvedő betegeknél. Ez a bortezomib perifériás szövetekben történő nagyfokú megoszlására utal. Humán plazmával végzett in vitrovizsgálatokban 0,01-1,0mikrogramm/ml-es koncentrációtartományban a bortezomib átlagosan 82,9%-ban kötődött a plazmafehérjékhez. A plazmafehérjéhez kötött bortezomib-frakció nem volt dózisfüggő.

Biotranszformáció Emberi máj mikroszómákkal és humán cDNS-sel expresszált citokróm P450 izoenzimekkel végzett in vitrovizsgálatok jelezték, hogy a bortezomib elsősorban oxidatívan metabolizálódik a citokróm P450 3A4, 2C19 és 1A2 izoenzimeken. A fő metabolikus út a bórsav leválasztása két bórmentes metabolit képződésével, melyek hidroxilezéssel tovább bomlanak több metabolittá. A bórmentes bortezomib metabolitok, mint 26S proteaszóma gátlók, inaktívak.

Elimináció A bortezomib átlagos eliminációs felezési ideje (t1/2) ismételt adagokat követően 40-193óra között változott. A bortezomib gyorsabban ürül az első, mint a további adagok után. Az átlagos teljestest- 2 2 clearance sorrendben 102 és 112l/óra volt az első, 1,0mg/m -es, ill. 1,3mg/m -es dózisokesetén, és 2 2 15-32l/óra, ill. 18-32 l/óra között változott sorrendbenaz 1,0mg/m -es, ill. az 1,3mg/m -es ismételt dózisok esetén.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás 2 A májkárosodásnak a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását a bortezomibot 0,5-1,3mg/m adagban alkalmazva, az első kezelési ciklusban egy fázis Ivizsgálatba bevont 61, szolid tumorban szenvedő, változó fokú májkárosodásban szenvedő betegen tanulmányozták.

A bortezomib adagra normalizált AUC enyhe májkárosodásban nem különbözött a normál májfunkciójú betegekétől. Azonban az adagra normalizált átlagos AUC értékek megközelítőleg 60%-kal emelkedtek a mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Alacsonyabb kezdő adag ajánlott a mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek, ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell (lásd 4.2pont és 6.táblázat).

Vesekárosodás Farmakokinetikai vizsgálatot végeztek különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiket kreatitin-clearance (CrCl) értékük alapján a következő csoportokba soroltak: normal 2 2 (CrCl≥60ml/min/1,73m, n=12), enyhe (CrCl=40-59ml/min/1,73m, n=10), közepes-fokú 2 2 (CrCl=20-39ml/min/1,73m, n=9) és súlyos (CrCl<20 ml/min/1,73m, n=3). Bevonták a vizsgálatba dializált betegek egy csoportját is (n=8), akik a gyógyszert a dialízis után kapták. A 2 betegek intravénásan hetente kétszer 0,7–1,3mg/m dózisú bortezomibot kaptak. A bortezomibexpozíció (dózis-normalizált AUC-és Cmax-érték) minden csoportnál hasonló volt (lásd 4.2pont).

Életkor 2 A bortezomib farmakokinetikai tulajdonságait 1,3mg/m -es dózisok heti kétszeri intravénás bolusban történő adását követően jellemezték 104 (2-16éves), akut lymphoblastos leukaemiában (ALL) vagy akut myeloid leukaemiában (AML) szenvedő gyermekgyógyászati betegnél. A populációs farmakokinetikai analízis alapján a bortezomib-clearance a testfelszín növekedésével együtt 2 növekedett. A geometriai átlag (%CV) clearance 7,79l/óra/m (25%), a dinamikus egyensúlyi állapotú 2 eloszlási térfogat 834l/m (39%), és az eliminációs felezési idő 100óra (44%) volt. A testfelszín hatásának korrekciója után más demográfiai jellemzők, mint például az életkor, a testtömeg és a nemi hovatartozás nem voltak klinikailag jelentős hatással a bortezomib clearance-ére. A gyermekgyógyászati betegeknél a bortezomib testfelszínre korrigált clearance-e hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A bortezomib genotoxikus potenciált mutatott. Aranyhörcsög ovarium sejteken végzett in vitro kromoszóma aberrációs vizsgálatokban a bortezomib pozitív klasztogén aktivitást mutatott (strukturális kromoszóma aberrációk) a legalacsonyabb vizsgált koncentrációnál is (3,125mikrogramm/ml). A bortezomib nem mutatott pozitivitást azin vitromutagenitási vizsgálatban (Ames teszt) és egéren végzett in vivomicronucleus tesztben.

Patkányon és nyúlon végzett teratológiai vizsgálatokban embryo-foetalis letalitás mutatkozott az anyáranézve toxikus dózisokban, de ennél alacsonyabb adagok nem okoztak közvetlen embryofoetalis toxicitást. Fertilitási vizsgálatokat nem végeztek, de az elvégzett általános toxicitási kísérletekben értékelték a reproduktív szöveteket. Hat hónapos patkány kísérletben mind a testisen, mind az ovariumon degeneratív hatások voltak megfigyelhetők. Ezért valószínűsíthető a bortezomib hím és nőstény egyedek fertilitására gyakorolt hatása. Peri-és postnatalis fejlődési vizsgálatokat nem folytattak.

Patkányon és majmon végzett, többciklusú, általános, toxikológiai vizsgálatok az elsődleges célszervekre terjedtek ki, beleértve a gastrointestinalis tractust, mely hányást és/vagy hasmenést eredményezett; a vérképző-és nyirokszöveteket, mely a perifériás vérben citopéniákat, nyirokszövet atrófiát és a vérképző csontvelőben hipocellularitást, a szenzoros idegek axonjait érintő perifériás neuropátiát (majomban, egérben és kutyában figyelték meg) és a vesékben enyhe elváltozásteredményezett. A terápia megszakítását követően mindezen

célszervek részleges vagy teljes felépülését tapasztalták.

Állatokon végzett kísérletek eredményei szerint a bortezomib, ha egyáltalán átjut az ép vér-agy gáton, az csakis nagyon limitált mértékben történhet és humán jelentősége nem ismert.

A majmon és kutyán végzett kardiovaszkuláris biztonságossági farmakológiai vizsgálatok azt 2 mutatják, hogy a mg/m alapon számolt, ajánlott klinikai iv. dózis kb. két-háromszorosa a szívfrekvencia fokozódásával, a kontraktilitás csökkenésével, hypotensióval és elhullással jár. A kutyánál jelentkező csökkent kardiális kontraktilitás és a hypotensio reagált pozitív inotróp vagy vérnyomásemelő szerek akut adására. A korrigált QT-intervallum kismértékű megnyúlását is megfigyelték a kutyán végzett vizsgálatokban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mannit (E421)

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 3év.

Elkészített oldat Az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben mégsem kerülne azonnal felhasználásra, úgy a felhasználás előtti tárolás idejére és körülményeire vonatkozó felelősség a felhasználót terheli. Mindemellett az elkészített oldat fizikai és kémiai stabilitását igazolták 8órás időtartamra 5°C-on és 25°C-on az eredeti injekciós üvegben és/vagy a fecskendőben tartva. A beadás előtt az elkészített gyógyszer teljes tárolási ideje nem haladhatja meg a 8órát.

6.4 Különleges tárolási előírások

Eza gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1mg bortezomibot tartalmazó, 5 ml-es I.típusú üvegből készült, szilikonozott injekciós üveg, gumidugóval és alumínium zárral.

2,5mg, 3mg vagy 3,5mg bortezomibot tartalmazó, I.típusú üvegből készült, 10ml-es injekciós üveg, gumidugóval és alumínium zárral.

1 darab injekciós üveg csomagolásonként.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Általános óvintézkedések A bortezomib citotoxikus anyag, ezért a Bortezomib Hospira készítménnyel kapcsolatos műveletek során óvatossággal kell eljárni. Kesztyű és védőöltözet viselete ajánlott a bőrrel való érintkezés kivédésére.

A Bortezomib Hospira injekciót szigorúan aszeptikus körülményekközött kell előkészíteni és kezelni, mivel nem tartalmaz tartósítószert.

A Bortezomib Hospiravéletlen intrathecalis alkalmazása halálos kimenetelűeseteket eredményezett. A Bortezomib Hospira intravénásan vagy subcutan alkalmazható. A Bortezomib Hospira-t tilos intrathecalisan alkalmazni.

Elkészítési utasítások A Bortezomib Hospira-t kizárólag egészségügyi szakember készítheti el.

Intravénás injekció Bortezomib Hospira 1mg por oldatos injekcióhoz Minden 5ml-es Bortezomib Hospira 1mg por oldatos injekcióhoz injekciós üveg tartalmát 1ml 9mg/ml-es (0,9%-os) injekció készítéséhez használt nátrium-kloriddal kell óvatosan feloldani, amit egy megfelelő méretű fecskendőből kell hozzáadni, az injekciós üveg gumidugójának eltávolítása nélkül. A liofilizált por teljes feloldódása kevesebb mint 2percet vesz igénybe.

Elkészítés után az oldat 1mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. Az elkészített oldat tiszta, színtelen, pH-ja4–7 tartományban van. Az elkészített oldatot vizuálisan ellenőrizni kell, hogy lebegő részecskéket tartalmaz-e vagy elszíneződött-e. Elszíneződés vagy részecskék jelenléte esetén az elkészített oldatot meg kell semmisíteni.

Bortezomib Hospira 2,5mg por oldatos injekcióhoz Minden 10ml-es Bortezomib Hospira 2,5mg por oldatos injekcióhoz injekciós üveg tartalmát 2,5ml 9mg/ml-es (0,9%-os) injekció készítéséhez használt nátrium-kloriddal kell óvatosan feloldani, amit egy 1 ml-es fecskendőből kell hozzáadni, az injekciós üveg gumidugójának eltávolítása nélkül. A liofilizált por teljes feloldódása kevesebb, mint 2percet vesz igénybe.

Elkészítés után az oldat 1mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. Az elkészített oldat tiszta, színtelen, pH-ja 4-7 tartományban van. Az elkészített oldatot vizuálisan ellenőrizni kell, hogy lebegő részecskéket tartalmaz-e vagy elszíneződött-e. Elszíneződés vagy részecskék jelenléte esetén az elkészített oldatot ki kell önteni.

Bortezomib Hospira 3mg por oldatos injekcióhoz Minden 10ml-es Bortezomib Hospira 3mg por oldatos injekcióhoz injekciós üveg tartalmát 3ml 9mg/ml-es (0,9%-os) injekció készítéséhez használt nátrium-kloriddal kell óvatosan feloldani, amit egy 1 ml-es fecskendőből kell hozzáadni, az injekciós üveg gumidugójának eltávolítása nélkül. A liofilizált por teljes feloldódása kevesebb, mint 2percet vesz igénybe.

Bortezomib Hospira 3,5mg por oldatos injekcióhoz Minden 10ml-es Bortezomib Hospira3,5mg por oldatos injekcióhozinjekciós üveg tartalmát 3,5ml 9mg/ml-es (0,9%-os) injekció készítéséhez használt nátrium-kloriddal kell óvatosan feloldani, amit egy 1 ml-es fecskendőből kell hozzáadni, az injekciós üveg gumidugójának eltávolítása nélkül. A liofilizált por teljes feloldódása kevesebb, mint 2percet vesz igénybe.

Elkészítés után az oldat 1mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. Az elkészített oldat tiszta, színtelen, pH-ja 4-7 tartományban van.Az elkészített oldatot vizuálisan ellenőrizni kell, hogy lebegő részecskéket tartalmaz-e vagy elszíneződött-e. Elszíneződés vagy részecskék jelenléte esetén az elkészített oldatot ki kell önteni.

Subcutan injekció Bortezomib Hospira 1mg por oldatos injekcióhoz Minden 5ml-es Bortezomib Hospira 1mg por oldatos injekcióhoz injekciós üveg tartalmát 0,4ml 9mg/ml-es (0,9%-os) injekció készítéséhez használt nátrium-kloriddal kell óvatosan feloldani, amit egy megfelelő méretű fecskendőből kell hozzáadni, az injekciós üveg gumidugójának eltávolítása nélkül. A liofilizált por teljes feloldódása kevesebb mint 2percet veszigénybe.

Elkészítés után az oldat 2,5mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. Az elkészített oldat tiszta, színtelen, pH-ja 4–7 tartományban van. Az elkészített oldatot vizuálisan ellenőrizni kell, hogy lebegő részecskéket tartalmaz-e vagy elszíneződött-e. Elszíneződés vagy részecskék jelenléte esetén az elkészített oldatot meg kell semmisíteni.

Bortezomib Hospira 2,5mg por oldatos injekcióhoz Minden 10ml-es Bortezomib Hospira 2,5mg por oldatos injekcióhoz injekciós üveg tartalmát 1ml 9mg/ml-es(0,9%-os) injekció készítéséhez használt nátrium-kloriddal kell óvatosan feloldani, amit egy 1 ml-es fecskendőből kell hozzáadni, az injekciós üveg gumidugójának eltávolítása nélkül. A liofilizált por teljes feloldódása kevesebb, mint 2percet vesz igénybe.

Elkészítés után az oldat 2,5mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. Az elkészített oldat tiszta, színtelen, pH-ja 4-7 tartományban van. Az elkészített oldatot vizuálisan ellenőrizni kell, hogy lebegő részecskéket tartalmaz-e vagy elszíneződött-e.Elszíneződés vagy részecskék jelenléte esetén az elkészített oldatot ki kell önteni.

Bortezomib Hospira 3mg por oldatos injekcióhoz Minden 10ml-es Bortezomib Hospira 3mg por oldatos injekcióhoz injekciós üveg tartalmát 1,2ml 9mg/ml-es (0,9%-os) injekció készítéséhez használt nátrium-kloriddal kell óvatosan feloldani, amit egy 1 ml-es fecskendőből kell hozzáadni, az injekciós üveg gumidugójának eltávolítása nélkül. A liofilizált por teljes feloldódása kevesebb, mint 2percet vesz igénybe.

Elkészítésután az oldat 2,5mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. Az elkészített oldat tiszta, színtelen, pH-ja 4-7 tartományban van. Az elkészített oldatot vizuálisan ellenőrizni kell, hogy lebegő részecskéket tartalmaz-e vagy elszíneződött-e. Elszíneződés vagy részecskék jelenléte esetén az elkészített oldatot ki kell önteni.

Bortezomib Hospira 3,5mg por oldatos injekcióhoz Minden 10ml-es Bortezomib Hospira 3,5mg por oldatos injekcióhoz injekciós üveg tartalmát 1,4ml 9mg/ml-es (0,9%-os) injekció készítéséhez használt nátrium-kloriddal kell óvatosan feloldani, amit egy 1 ml-es fecskendőből kell hozzáadni, az injekciós üveg gumidugójának eltávolítása nélkül.A liofilizált por teljes feloldódása kevesebb, mint 2percet vesz igénybe.

Elkészítés után az oldat 2,5mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. Az elkészített oldat tiszta, színtelen, pH-ja 4-7 tartományban van. Az elkészített oldatot vizuálisan ellenőrizni kell, hogy lebegő részecskéket tartalmaz-e vagy elszíneződött-e. Elszíneződés vagy részecskék jelenléte esetén az elkészített oldatot ki kell önteni.

Megsemmisítés A Bortezomib Hospirakizárólag egyszeri használatra szolgál. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozóelőírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1114/001 EU/1/16/1114/002 EU/1/16/1114/003 EU/1/16/1114/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. július 25. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. április 28.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.