Bosulif 50 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Bosulif 100mg filmtabletta Bosulif 400mg filmtabletta Bosulif 500mg filmtabletta

Bosulif 50mg kemény kapszula Bosulif 100mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Bosulif 100mg filmtabletta

100mg bozutinibettartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként.

Bosulif 400mg filmtabletta

400mg bozutinibet tartalmaz(monohidrát formájában) filmtablettánként.

Bosulif 500mg filmtabletta

500mg bozutinibet tartalmaz(monohidrát formájában) filmtablettánként.

Bosulif 50mg kemény kapszula

50mg bozutinibet tartalmaz (monohidrát formájában) kemény kapszulánként.

Bosulif 100mg kemény kapszula

100mg bozutinibet tartalmaz (monohidrát formájában) kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listájátlásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Bosulif 100mg filmtabletta

Sárgaszínű, ovális(szélesség: 5,6mm,hosszúság: 10,7mm),mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán mélynyomásos „Pfizer”, másik oldalán „100”jelzéssel ellátva.

Bosulif 400mg filmtabletta

Sárga színű, ovális (szélesség: 8,8mm,hosszúság: 16,9mm), mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán mélynyomásos „Pfizer”, másik oldalán „400” jelzéssel ellátva.

Bosulif 500mg filmtabletta

Vörös színű, ovális(szélesség: 9,5mm,hosszúság: 18,3mm), mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán mélynyomásos „Pfizer”, másik oldalán „500” jelzéssel ellátva.

Kemény kapszula

Bosulif 50mg kemény kapszula

Fehér kapszulatest/narancssárga kapszulasapka (hosszúság körülbelül 18mm), a kapszulatesten fekete tintával „BOS50”, a kapszulasapkán fekete tintával „Pfizer” felirattalellátva.

Bosulif 100mg kemény kapszula

Fehér kapszulatest/barnáspiros kapszulasapka (hosszúság körülbelül 22mm), a kapszulatesten fekete tintával „BOS100”, a kapszulasapkán fekete tintával „Pfizer” felirattalellátva.

4. KLINIKAIJELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Bosulif az alábbiesetekbenjavallott kezelésére:  olyan felnőtteknél, valamint 6éves és idősebb gyermekeknélés serdülőknél, akiknek újonnan diagnosztizált(newly-diagnosed,ND),krónikus fázisú (CP), Philadelphia-kromoszómapozitív, krónikus myeloid leukaemiája(Ph+CML)van;  olyan felnőtteknél, valamint 6éves és idősebb gyermekeknélés serdülőknél, akiknek előzetesen egy vagy több tirozinkináz-gátlóval [tyrosine kinase inhibitor, TKI]kezelt CP Ph+CML-je van, ugyanakkor az imatinib, a nilotinib és a dazatinib nemtekinthető megfelelő terápiás lehetőségnek;  olyan felnőtt betegeknél, akiknek előzetesen egy vagy több tirozinkináz-gátlóval (TKI) kezelt, akcelerált fázisú (AP), illetve blasztos fázisú (BP) Ph+CML-je van, ugyanakkoraz imatinib, a nilotinib és a dazatinib nem tekinthetőmegfelelő terápiás lehetőségnek.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttbetegekújonnan diagnosztizált,CP Ph+CML-lel Az ajánlott dózis naponta egyszer 400mg bozutinib.

Felnőtt betegek CP, AP vagy BP Ph+CMLesetén, haa korábbi terápiával szemben rezisztenciátvagy intoleranciátmutattak Az ajánlott dózis naponta egyszer 500mg bozutinib.

Mindkétindikáció klinikai vizsgálataiban a bozutinib-kezelést a betegség progressziójáig, illetve a terápiával szembeni intolerancia kialakulásáig folytatták.

Gyermekek és serdülők, újonnan diagnosztizált, CP Ph+CML esetén, illetve CP Ph+CML esetén, ha a korábbi terápiával szemben rezisztenciát vagy intoleranciát tapasztaltak A bozutinibajánlott dózisa újonnan diagnosztizált gyermekeknél és serdülőknél naponta egyszer 2 300mg/m testfelület (body surface area, BSA) szájon át, a korábbi terápia kapcsán rezisztenciát vagy 2 intoleranciátmutatógyermekeknél ésserdülőknél pedig naponta egyszer 400mg/m testfelületszájon át; az adagolási javaslatokat az 1.táblázat tartalmazza. A kívánt dózist adott esetben a különböző hatáserősségű bozutinib filmtabletták és/vagy kemény kapszulák kombinálásával lehet elérni.

1.táblázat: A bozutinibadagolása gyermekeknél és serdülőknél újonnan diagnosztizált,

CPPh+CML esetén, illetve CPPh +CML esetén, ha a korábbi terápiával szemben rezisztenciát

vagy intoleranciát mutattak

BSA ND javasolt dózis R/I javasolt dózis

2 0,55–<0,63m 200mg 250mg

2 0,63–<0,75m 200mg 300mg

2 0,75–<0,9m 250mg 350mg

2 0,9–<1,1m 300mg 400mg

2 * * ≥1,1m 400mg 500mg

* maximális kezdőadag(megfelel a felnőtt javallatszerintimaximális kezdőadagnak) Rövidítések: AP=akcelerált fázisú; BP=blasztos fázisú; BSA=testfelület; CML= krónikus myeloid leukaemia; CP= krónikus fázisú; ND= újonnan diagnosztizált; Ph+= Philadelphia-kromoszóma-pozitív; R/I=rezisztens vagyintoleráns.

Dózismódosítások CML-lel élő felnőtt betegekesetében, akik a korábbi terápiával szemben rezisztenciát vagy intoleranciát tapasztaltak, a dózis 600mg-ra emelhető a nem megfelelő választ adó, progressziót mutató betegeknél, és 3. vagy 4. fokozatú vagy tartósan fennálló2. fokozatú nemkívánatos események hiányában.

Újonnan diagnosztizált CP CML-lel élő felnőtteknél a dózis 100mg-os lépésenként emelhető maximum napi egyszeri 600mg-ra, ha a betegeknél a 3.hónapban nem igazolták a töréspont klaszterrégió-Abelson (BCR-ABL) transzkriptumok ≤10%-os arányát, és a dóziseszkaláció idején nem jelentkezett náluk3. vagy 4.fokozatú mellékhatás, valamint ha az összes 2.fokozatú nem hematológiai toxicitás legalább 1.fokozatúra enyhült.

2 Az<1,1m testfelülettel (BSA) rendelkező és 3hónap után elégtelen választ adó gyermekeknél és serdülőknél megkell fontolni a dózis 50 mg-onkéntiemelését,a legfeljebb 100 mg-al atestfelület 2 alapjánszámított ajánlott dózis fölé.Az ≥1,1m testfelülettel rendelkező és 3hónap után elégtelen választ adó gyermekeknél és serdülőknél meg kell fontolni a dózis 100mg‑onkénti emelését a felnőttekéhez hasonlóan.Hanem megfelelő a klinikai válasz, és további dóziseszkalációnem lehetségesgyermekeknélés serdülőknél,a kezelést leállítják.

A maximális dózis gyermekeknél és serdülőknél napi egyszeri 600mg korábban kezelt CML esetén, és napi egyszeri 500mg újonnan diagnosztizált CML esetén.

A napi 600mg-nál nagyobb dózisokat nem vizsgálták, így nem adhatók.

Dózismódosítások nemkívánatos hatások miatt Amennyiben klinikailag jelentős közepesen súlyos, illetve súlyos nemhematológiai toxicitás alakul ki, a bozutinib alkalmazását meg kell szakítani, majd a toxicitás rendeződését követően a kezelés napi egyszeri, 100mg-mal csökkentettdózissal tovább folytatható. Ha klinikailag megfelelő, mérlegelendő a dózis napi egyszeri, a dóziscsökkentés előtti adagra való újbóli emelése (lásd 4.4pont).A betegeknél napi300mg alatti dózisokat is alkalmaztak, a hatásosságot azonban nem igazolták.

Emelkedett máj-transzaminázszint: Ha a máj-transzaminázszint emelkedése több mint 5-szörösen meghaladja a helyi normálérték felső határát (ULN), a bozutinib-kezelést meg kell szakítani mindaddig, amíg az adott érték az ULN 2,5-szeresére vagy az alá nem csökken. Ezt követően a kezelés napi egyszeri 400mg-mal folytatható. Ha az állapot rendeződése 4hétnél tovább tart, mérlegelni kell a bozutinib alkalmazásának abbahagyását. Ha a transzaminázszint emelkedése az ULN 3-szorosa vagy annál nagyobb mértékű, a

bilirubinszint azULN kétszeresénél nagyobb, valamint az alkalikusfoszfatáz-szint azULN 2-szeresénél kisebb egyidejű növekedésével, a bozutinibalkalmazásátabba kell hagyni (lásd 4.4pont).

Hasmenés: ANational Cancer Institute (Egyesült Államok Onkológiai Intézete) nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológiája (NCICTCAE)szerinti 3-4.fokú hasmenés esetén a bozutinib alkalmazását fel kell függeszteni, majd a hasmenés ≤1.fokúra történt javulása után a kezelés naponta egyszer 400mg dózissal folytatható (lásd 4.4pont).

Gyermekeknél és serdülőknél a nemhematologiai toxicitás miatti dózismódosítást a felnőttekhez 2 hasonlóan lehet elvégezni,azonban a dóziscsökkentés lépésköze különbözhet. Az <1,1m testfelülettel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél először 50mg‑os dóziscsökkentést kell megfontolni, amit további 50mg‑os csökkentésnekkell követnie, ha a gyógyszermellékhatás(ADR) 2 fennmarad, a 2. táblázat javaslataival összhangban. Az ≥1,1m testfelülettel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél a dózist a felnőttekéhez hasonló módon kell csökkenteni.

Hematológiai nemkívánatoshatások Súlyos, illetve tartósan fennálló neutropeniaés thrombocytopenia esetén az 2.táblázatban megadott dóziscsökkentések ajánlottak:

2.táblázat: Dózismódosítások neutropenia és thrombocytopenia eseténfelnőtt, valamint

gyermek és serdülő betegeknél

a 9 ANC <1,0×10 /l Abozutinibet nem szabad alkalmazni mindaddig, amíg az ANC 9 9 értéke ≥1,0×10 /l és a vérlemezkeszám ≥50×10 /l nem lesz. és/vagy Kezdje újra a bozutinib-kezelést ugyanazzal a dózissal, ha a beteg 9 Vérlemezkeszám <50×10 /l állapota 2héten belül rendeződik. Ha a vérsejtszámoktöbb mint 2héten át alacsonyak maradnak, ennek rendeződéseután 2 felnőtteknélés ≥1,1m testfelülettel rendelkező gyermekeknél és 2 serdülőknél csökkentse 100mg-mal a dózist,<1,1m testfelülettel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél pedig 50mg-mal,és folytassa a kezelést.

Ha a cytopenia visszatér, akkor az állapot rendeződését követően 2 csökkentse további 100mg-mal a dózistfelnőtteknél és ≥1,1m testfelülettel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél,illetve 2 <1,1m testfelülettel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél további 50mg-malcsökkentse a dózist,és folytassa a kezelést.

Napi 300mg-nál alacsonyabb dózisokat alkalmaztakfelnőtteknél 2 és ≥1,1m testfelülettel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél, ugyanakkora hatásosságot nem igazolták.Gyermekek és serdülők 2 esetén 300mg/m -nél alacsonyabb dózisokat alkalmaztak, ugyanakkor a hatásosságot nem igazolták.

a ANC=abszolút neutrofilszám(absolute neutrophil count); BSA=testfelület (body surface area)

Kimaradt dózis Ha egy adag bevétele több mint12órát késik, a betegnek nem szabad további adagot adni. A betegnek a szokásos, rendelt adagot kell bevenniea következő napon.

Különleges betegcsoportok

Idősek (≥65éves) Az időseknélnincs szükség specifikus dózisajánlásra.Mivel korlátozott mennyiségű információ áll

rendelkezésre idősekesetében, ezeknél abetegeknél óvatosság szükséges.

Vesekárosodás Az >1,5×ULN szérum-kreatininszinttelrendelkező betegeket kizárták a CML-vizsgálatokból. A közepesen súlyosvagy súlyosvesekárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban fokozódó expozíciót(görbe alatti terület [AUC]) figyeltek meg.

Újonnan diagnosztizált CP Ph+CML Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél (a Cockcroft–Gault-képlet alapján becsült kreatinin-clearance [CrCl] 30–50ml/perc) a bozutinib javasolt adagja napi 300mg,étkezés közbenbevéve (lásd 4.4 és 5.2pont).

Súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél (Cockcroft–Gault-képlet alapján becsült kreatinin-clearance [CrCl] <30ml/perc) a bozutinib javasolt adagja napi 200mg étkezés közben bevéve (lásd 4.4 és 5.2pont).

A dózis közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél napi egyszer 400mg-ra, illetve a dózis súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél napi egyszer 300mg-ra történő növelése mérlegelhető azoknál a betegeknél, akik nem tapasztaltak súlyos vagy tartós, közepesen súlyos mellékhatásokat,és akiknél nem alakult ki megfelelő hematológiai, citogenetikai vagymolekuláris válasz.

CP, AP vagy BP Ph+CML a korábbi terápiával szembeni rezisztencia vagy intolerancia esetén A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegek (a Cockcroft–Gault képlettel kiszámított CrCl30–50ml/perc) esetében a bozutinib ajánlottnapi adagja 400mg (lásd 4.4 és 5.2pont).

A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (a Cockcroft–Gault képlettel kiszámított CrCl <30ml/perc) esetében a bozutinib ajánlottnapi adagja 300mg (lásd 4.4 és 5.2pont).

A dózis közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknélnapi egyszer 500mg-ra, illetve a dózis súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél napi egyszer 400mg-ratörténőnövelése mérlegelhetőazoknál abetegeknél, akiknem tapasztaltaksúlyos vagy tartós, közepesen súlyos mellékhatásokat, valamint akiknem értek el megfelelő hematológiai, citogenetikai vagy molekuláris választ.

Szívbetegségek A klinikai vizsgálatokból kizárták a kezeletlen, illetve jelentős szívbetegségben (példáulközelmúltbeli szívinfarktus, pangásos szívelégtelenség, illetve instabil angina) szenvedő betegeket. Óvatosság ajánlott a releváns szívbetegségekben szenvedő betegeknél(lásd 4.4pont).

Közelmúltbeli vagy jelenleg fennálló,klinikailag jelentősgastrointestinalis rendellenesség A klinikai vizsgálatokból kizárták a közelmúltbeli vagy jelenleg fennálló, klinikailag jelentős gastrointestinalis rendellenességben (példáulerős hányás és/vagy hasmenés) szenvedő betegeket. Óvatosság ajánlott a közelmúltbeli vagy jelenleg fennálló, klinikailag jelentős gastrointestinalis rendellenességben szenvedő betegeknél(lásd 4.4 pont).

Gyermekekés serdülők A bozutinib biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg olyan 1évesnél fiatalabb gyermekek esetében, akiknek újonnan diagnosztizált, illetve rezisztens vagy intoleráns, CPPh+CML-jevan. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.6 évesnél fiatalabb gyermekekesetében korlátozottan állnak rendelkezésre adatok, ezértnem lehet adagolási javaslatokat tenni (lásd 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

A Bosulif-ot naponta egyszer, étkezés közben szájon át kell bevenni (lásd 5.2pont).

A filmtablettát egyben kell lenyelni, nem szabad szétvágni, összezúzni, összetörni vagy megrágni.

A kemény kapszulát egészben le lehet nyelni. Azon betegek számára, akik nemképesek egyben lenyelni a kemény kapszulá(ka)t, az egyes kemény kapszulákat fel lehet nyitni és a tartalmukat összekeverni almaszósszal vagy joghurttal. A kemény kapszula tartalmának almaszósszal vagy joghurttal való összekeverésenemhelyettesíti a megfelelő étkezést, az adagot étkezés közben kell bevenni,a gastrointestinalis tolerálhatóság növeléseérdekében.

Almaszószba vagy joghurtba keverés esetén a betegnek azonnal, rágás nélkül el kell fogyasztania a keverék teljes mennyiségét. A keveréket nem szabad eltenni későbbi felhasználásra. Ha a beteg nemnyeli le a teljes dózist, nemszabad újabb dózist bevennie,és az adagolás folytatásához meg kell várni a következő napot.A beadás megkönnyítése érdekében az almaszósz vagy joghurt javasolt térfogatát a 3.táblázat tartalmazza.

3. táblázat –A bozutinib adagolása kemény kapszulák és lágy étel felhasználásával

Dózis Almaszósz vagy joghurt térfogata

200mg	20ml (4teáskanál)
250mg	25ml (5teáskanál)
300mg	30ml (6teáskanál)
350mg	30ml (6teáskanál)
400mg	35ml (7teáskanál)
500mg	45ml (9teáskanál)

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagávalvagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Májkárosodás (lásd 5.1 és 5.2pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Májfunkció-rendellenességek

A bozutinib-kezelésfelnőtteknél, valamint gyermekeknélés serdülőknélösszefüggést mutat a szérumtranszaminázszintek (glutamát-piruvát-transzamináz[GPT], azaz alanin-amino-transzferáz[ALAT]és glutamát-oxálacetát-transzamináz[GOT],azazaszpartát-amino-transzferáz[ASAT]) emelkedésével.

A transzaminázszint-emelkedés általában a kezelés korai időszakában következik be (a bármely fokú transzaminázszint-emelkedést mutató betegek több, mint 80%-a esetében az első epizódra az első 3hónapon belül került sor). A bozutinibet szedő betegeknél a kezelés megkezdése előtt, majd ezt követően havonta kell májfunkciós vizsgálatokat végezni a kezelés első 3hónapjában, valamint akkor, ha az klinikailag indokolt.

A transzaminázszint-emelkedést mutató betegeket a bozutinib-kezelés átmeneti felfüggesztésével (mérlegelve az 1. fokozatra vagy a kiindulási értékre történő javulást követő dóziscsökkentést) és/vagy a bozutinib-kezelés abbahagyásával kell kezelni. A transzaminázszintek növekedése, különösen a bilirubinszint egyidejű emelkedése esetén,korai indikátora lehet a gyógyszer által kiváltott májkárosodásnak, és ezeknek a betegeknek megfelelő kezelést kell biztosítani(lásd 4.2 és 4.8. pont).

Hasmenés és hányás

A bozutinib-kezelésfelnőtteknél, valamint gyermekeknélés serdülőknélhasmenéssel és hányássaljár, ezért a közelmúltban vagy aktuálisan klinikailag jelentős gastrointestinalis betegségbenszenvedő betegekcsak óvatosan,és azelőny-kockázat arány gondos értékelését követően szedhetik ezt a gyógyszert, mivel az ilyen betegeketkizárták a klinikai vizsgálatokból. Hasmenés és hányás esetén a betegeket a szokásos kezelésben kell részesíteni, beleértve a hasfogóés a hányáscsillapító gyógyszereket és/vagy a folyadékpótlást. Ezen felül a hasmenés és hányás a bozutinib-kezelés átmeneti felfüggesztésével, dóziscsökkentéssel és/vagy a bozutinib adásának abbahagyásával is kezelhetők (lásd 4.2 és 4.8 pont).A domperidon hányáscsillapító gyógyszer QT-intervallumot (QTc) megnyújtó és „torsade de pointes”arrhytmiákatkiváltó potenciállal rendelkezik, ezért a domperidonnal való egyidejű alkalmazást kerülni kell. Csak akkor használható, ha egyéb gyógyszerek nem hatásosak. Ilyen helyzetekben kötelező az előny-kockázat arány egyénreszabott értékelése,és a betegeket monitorozni kell a QTc-megnyúlás kialakulása szempontjából.

Myelosuppressio

A bozutinib-kezelésfelnőtteknél, valamint gyermekeknélés serdülőknélösszefüggést mutat a myelosuppressióval, értve ezalatt az anaemiát, a neutropeniát és a thrombocytopeniát. A kezelés első hónapjában heti, ezt követően havi gyakorisággal vagy akkor, ha azklinikailag indokolt,teljes vérképvizsgálatokat kell végezni. A myelosuppressioa bozutinib-kezelés átmeneti felfüggesztésével, dóziscsökkentéssel és/vagy a bozutinib adásának abbahagyásával kezelendő/kezelhető (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Folyadékretenció

A bozutinib-kezelésfelnőtt betegeknélösszefüggésben állhat a folyadékretencióval, beleértve a pericardialis folyadékgyülemet, a pleuralis folyadékgyülemet,a tüdőoedemátés/vagy a perifériás oedemát. A bozutinib-kezelés gyermekeknél és serdülőknél összefüggésben állhat alacsony súlyossági fokú pericardialis folyadékgyülemmel és perifériás oedemával.

A betegeket rendszeres megfigyelés alatt kell tartani,és a szokásos kezelésbenkell részesíteni.

Ezen felül a folyadékretencióa bozutinib-kezelés átmeneti felfüggesztésével, dóziscsökkentéssel és/vagy a bozutinibadásának abbahagyásával kezelendők/kezelhetők (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Szérum-lipázszint

Megfigyelték a szérum-lipázszint emelkedését. Óvatosság ajánlott olyan betegeknél, akiknek az anamnézisébenpancreatitis szerepel. Amennyiben a lipázszint-emelkedés hasi tünetekkel együtt jelentkezik, a bozutinib-kezelést meg kell szakítani,és megfelelő diagnosztikai vizsgálatokat kell mérlegelni a pancreatitis kizárására (lásd 4.2 pont).

Fertőzések

A bozutinibhajlamosíthatja a betegeketa bakteriális, gombás, virális és protozoon fertőzésekre.

Cardiovascularis toxicitás

A Bosulif cardiovascularis toxicitást okozhat, beleértve szívelégtelenséget és a cardialisischaemiás eseményeket. A szívelégtelenség előfordulásagyakoribb volt a korábban már kezelt betegeknél,azon betegekkel összehasonlítva, akiknél újonnan diagnosztizálták a CML-t, és gyakoribb volt az idősebb korúbetegeknél, illetve egyeskockázati tényezőkkelrendelkező betegeknél, beleértveazokatis, akik anamnézisébenszívelégtelenségszerepelt. A cardialisischaemiás eseményekmind a korábban kezelt, mindaz újonnan diagnosztizált CML-es betegeknél is előfordultak, és gyakoribbak voltak a koszorúér-

betegség kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél, beleértve azokat, akik anamnézisébendiabetes, 30feletti testtömegindex, hypertensioés érbetegségek szerepeltek.

A betegeknél monitorozni kell a szívelégtelenségreés a cardialis ischaemiárautalójeleket és tüneteket, és azokat a klinikai javallatnak megfelelően kezelnikell. A cardiovascularis toxicitást az adagolás megszakításával, dóziscsökkentéssel és/vagy a bozutinib-kezelés megszakításával is lehet kezelni.

Arrhythmogen potenciál

Az EKG-n QTc-szakasz-megnyúlást figyeltek meg egyidejűleg jelentkező arrhythmia nélkül. A bozutinibetóvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek azanamnézisébenQTc-szakasz megnyúlás szerepel, illetve akik kezeletlen vagy jelentős szívbetegségben szenvednek, beleértve a közelmúltban történt szívinfarktust, a pangásos szívelégtelenséget, az instabil anginát vagy a klinikailag jelentős bradycardiát, illetve azoknál, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-szakaszt (példáulantiarrhythmiás gyógyszerek és egyéb hatóanyagok, amelyek QTc-megnyúlást okozhatnak 4.5 pont). A hypokalaemia és a hypomagnesaemia fennállása tovább fokozhatja ezt a hatást.

Tanácsos a QTc-szakaszragyakorolt hatás monitorozása,és javasolt egy kiindulási elektrokardiogramm (EKG)készítése a bozutinib-terápia megkezdése előtt, majd ahogyazklinikailag indokolt. A bozutinib szedésének megkezdése előtt rendezni kell a hypokalaemiát vagy a hypomagnesaemiát, amit a kezelés során rendszeres időközönként ellenőrizni kell.

Vesekárosodás

A bozutinib-kezelés a vesefunkció klinikailag jelentős mértékű csökkenését okozhatjaCML-ben szenvedő felnőtt,valamint gyermek-és serdülőkorú betegeknél. Klinikai vizsgálatokbanbozutinibbel kezelt betegeknél idővel a becsült glomerulusfiltrációs ráta (eGFR)csökkenését figyelték meg(lásd 4.8pont).

Fontos a vesefunkció meghatározása a kezelés megkezdése előtt,és rendszeres ellenőrzése a bozutinib-kezelés közben, különös tekintettel azokra a betegekre, akiknélmár eleve vesekárosodás áll fenn,vagy akiknélveseműködési zavarra hajlamosító kockázati tényezők állnak fenn, többek között az esetleg nephrotoxicitást kifejtő gyógyszerek, így a diuretikumok, az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE)-gátlók, az angiotenzin-receptor-blokkolók és a nemszteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-szerek)egyidejű alkalmazása.

Egy,vesekárosodásban szenvedő betegeket tanulmányozó vizsgálatban megállapították, hogy a közepesen súlyosvagy súlyosan károsodott vesefunkciójúbetegeknélfokozott a bozutinib-expozíció. A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknéljavasolta dóziscsökkentése (lásd 4.2 és 5.2pont).

Az ULN 1,5-szeresénél nagyobb szérum-kreatininszintű betegeket kizárták a CML-vizsgálatokból (lásd 4.2és 5.2pont).

ACML-es, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőbetegek esetében a növelt dózisú, napi 600mg bozutinibbel való kezelésrőlkorlátozott mennyiségű klinikai adat (n=3) áll rendelkezésre.

Ázsiai rassz

A populációs farmakokinetikai analízisekalapjánaz ázsiai betegek alacsonyabb clearanceértéket mutattak, ami megnövekedett expozíciót eredményezett. Ezért ezeket a betegeket a mellékhatások miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani, különösen dózisnövelés esetén.

Súlyos bőrreakciók

A bozutinib súlyos bőrreakciókat, például Stevens–Johnson-szindrómát és toxicus epidermalis necrolysist okozhat. A bozutinib alkalmazását végleg abbakell hagyniazoknál abetegeknél, akiknél súlyos bőrreakciót tapasztalnak a kezelésalatt.

Tumorlízis-szindróma

A tumorlízis-szindróma (TLS) lehetséges előfordulása miatt a bozutinib-kezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailagjelentős dehidratáltság megszüntetése,és a magas húgysavszint kezelése (lásd 4.8pont).

HepatitisB-reaktiváció

A hepatitisB reaktivációja fordult elő a krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR-ABL TKI-t kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett.

A bozutinib-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV-fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a HBV-kezelés szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív HBV szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegek esetében, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV-fertőzés. A bozutinib-kezelést igénylő HBV-hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV-fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8pont).

Fotoszenzitivitás

Kerülnikell vagy minimálisra kell csökkentenia közvetlen napfényésUV-sugárzáshatásáta bozutinib-kezeléshez kapcsolódó fotoszenzitivitásikockázat miatt. A betegek figyelmét fel kell hívnia védekezésre, példáula megfelelő ruházatviseléséreés magas (SPF) faktorszámú fényvédő használatára.

Citokróm P450 (CYP)3A-gátlók

Kerülni kell a bozutinib egyidejű alkalmazását erős, illetve közepesen erős CYP3A-gátlókkal, mert a bozutinib plazmakoncentrációjának emelkedése fog bekövetkezni (lásd 4.5pont).

Ha lehetséges, ajánlott olyan egyidejűleg alkalmazott másik megfelelő gyógyszer kiválasztása, amelynek nincs vagy csak minimális a CYP3A-gátló potenciálja.

Ha a bozutinib-kezelés soránerős vagy közepesen erős CYP3A-gátló alkalmazása szükséges, mérlegelnikell a bozutinib -terápia megszakítását vagy a dózis csökkentését.

CYP3A-induktorok

Kerülni kell a bozutinibegyidejű alkalmazását erős vagy közepesen erős CYP3A-induktorokkal, mert a bozutinib plazmakoncentrációjának csökkenése fog bekövetkezni (lásd 4.5pont).

Élelmiszerek hatása

Kerülni kell a grépfrútot tartalmazó termékeket, köztük a grépfrútlét és egyéb élelmiszereket,amelyek ismerten gátolják a CYP3A-t (lásd 4.5pont).

Nátrium

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz 100mg-os, 400mg-os vagy 500mg-os filmtablettánként, valamint 50mg-os vagy 100mg-os kemény kapszulánként. Az alacsony

nátriumtartalmú diétán lévő betegeket tájékoztatni kell, hogy a készítmény gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatásokés egyéb interakciók

Egyébgyógyszerek hatása a bozutinibre

CYP3A-gátlók Kerülni kell a bozutinibegyidejű alkalmazását erős CYP3A-gátlókkal (beleértve, denem kizárólagosan a következőket:itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, mibefradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, boceprevir, telaprevir, grépfrút-tartalmú termékek, beleértve a grépfrútlét is),vagy közepesen erős CYP3A-gátlókkal (beleértve, denem kizárólagosan a következőket:flukonazol, ciprofloxacin, eritromicin, diltiazem, verapamil, amprenavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fozamprenavir, aprepitant, krizotinib, imatinib), mert a bozutinib plazmakoncentrációjának emelkedése fog bekövetkezni.

Agyenge CYP3A-gátlók és a bozutinib egyidejű alkalmazása eseténóvatosság szükséges.

Ha lehetséges, akkor gyenge vagy CYP3A-gátló hatással nem rendelkező,egyidejűleg alkalmazott másik megfelelő gyógyszer választása ajánlott.

Ha a bozutinib-kezelés során erős vagy közepesen erős CYP3A-gátló alkalmazása szükséges, mérlegelni kell abozutinib-terápia megszakítását vagy a Bosulif dózisánakcsökkentését.

Egy,24 egészséges alannyalvégzett vizsgálatban, akiknek éhgyomorra naponta ötször 400mg ketokonazol (erős CYP3A-gátló) dózist adtak egyidejűleg egyszeri 100mg bozutinibbel, a ketokonazol az önmagában adott bozutinibhez képest a bozutinib Cmax-értékét 5,2-szeresére, míg plazma AUC-értékét 8,6-szeresére növelte.

Egy,20,egészséges vizsgálati alannyalvégzett vizsgálatban, akiknek étkezés után egyszeri 125mg aprepitant (közepesen erős CYP3A-gátló) dózist adtak egyidejűleg egyszeri 500mg bozutinibbel, az aprepitant az önmagában adott bozutinibhez képest a bozutinib Cmax-értékét 1,5-szeresére, míg plazma AUC-értékét 2,0-szeresére növelte.

CYP3A-induktorok Kerülni kella bozutinibegyidejű alkalmazását erős CYP3A-induktorokkal (beleértve, denem kizárólagosan a következőket:karbamazepin, fenitoin, rifampicin, közönségesorbáncfű) vagy közepesen erős CYP3A-induktorokkal (beleértve, denem kizárólagosan a következőket:boszentán, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcillin), mert a bozutinib plazmakoncentrációjának csökkenése fog bekövetkezni.

Annak alapján, hogy a bozutinib-expozíció nagymértékű csökkenése következett be a bozutinibés a rifampicin egyidejű alkalmazása esetén, a bozutinibdózisának emelése erős vagy közepesen erős CYP3A-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén nem valószínű, hogy megfelelő mértékben kompenzálná az expozíció csökkenését.

Agyenge CYP3A-induktorok és a bozutinibegyidejű alkalmazása eseténóvatosság szükséges.

A bozutinibegyszeri dózisának 600mg rifampicin 6napi dózisával történt egyidejű alkalmazását követően 24egészséges alanynál telt gyomorra, a bozutinib expozíció a Cmaxvonatkozásában 14%-kal, míg a plazma AUC vonatkozásában 6%-kal csökkent ahhoz képest,mintamikor 500mg bozutinibet adtak önmagában.

Protonpumpagátlók (PPI-k) Abozutinibés a protonpumpagátlók egyidejű alkalmazása eseténóvatosság szükséges. Rövid hatástartamú antacidok alkalmazását kell mérlegelni a PPI-k alternatívájaként, és ha lehetséges, a bozutinib, valamint az antacidok bevételének időpontjait szét kell választani egymástól (példáula bozutinibbevételére reggel, míg az antacidokéra este kerüljön sor). A bozutinib invitropH-függő kioldódást mutat. Amikor egy 24 egészséges alannyaléhgyomorra végzett vizsgálatban a bozutinib egyszeri perosdózisát (400mg) adták egyidejűleg lanzoprazol többszöri peros(60mg) dózisaival, a bozutinib Cmax-értéke 54%-kal, míg AUC-értéke 74%-kal csökkent azokhoz az értékekhez képest, amiket a (400mg) bozutinibönmagában történt alkalmazásakor észleltek.

A bozutinibhatása egyéb gyógyszerekre

Egy 27 egészséges vizsgálati alannyalvégzett vizsgálatban, amelyben étkezés után egyszeri 500mg bozutinib-dózist adtak egyidejűleg egyszeri 150mg dabigatrán-etexilát-meziláttal (ez egy P-glikoprotein [P-gp]szubsztrát), a bozutinib az önmagában adott dabigatrán-etexilát-meziláthoz képest nem növelte a dabigatránnak sem a Cmax-értékét, sem a plazma AUC-értékét. A vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy a bozutinib nem fejt kiklinikailag jelentős P-gp-gátló hatást.

Egy invitrovizsgálat azt mutatta, hogy terápiás dózisok alkalmazása esetén nem valószínű gyógyszerkölcsönhatások előfordulása a bozutinib olyan gyógyszerek metabolizmusára gyakorolt induktor hatása eredményeként, amelyek a CYP1A2, a CYP2B6, a CYP2C9, a CYP2C19, illetve a CYP3A4 szubsztrátjai.

Egy invitrovizsgálat azt mutatta, hogy terápiás dózisok alkalmazása esetén nem valószínű gyógyszerkölcsönhatások előfordulása a bozutinib olyan gyógyszerek metabolizmusára gyakorolt gátlóhatása eredményeként, amelyek a CYP1A2, a CYP2B6, a CYP2A6, a CYP2C8, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2D6, illetve a CYP3A4/5 szubsztrátjai.

Invitrovizsgálatok arra utalnak, hogy a bozutinibnek klinikailag releváns koncentrációkban alacsony az emlőrák-rezisztenciafehérje-(BRCP, szisztémásan), a szervesanion-transzporterpolipeptid (OATP)1B1-, az OATP1B3-, a szervesanion-transzporter(OAT)1-, az OAT3-, a szerveskationtranszporter(OCT)2-gátlópotenciálja, mindazonáltal gátolhatja a BRCP-t a gastrointestinalis traktusban, valamint az OCT1-et.

Antiarrhythmiás gyógyszerek és egyéb, esetlegesen QT-szakasz-megnyúlást okozó hatóanyagok A bozutinib óvatosan alkalmazandó olyanbetegeknél, akiknél QT-szakasz-megnyúlás áll fenn vagy alakulhat ki, beleértve azokat, akik antiarrhythmiás gyógyszereket (példáulamiodaront, dizopiramidot, prokainamidot, kinidint és szotalolt), illetve esetlegesen QT-szakasz-megnyúlást okozó hatóanyagokat (példáulklorokint, halofantrint, klaritromicint, domperidont, haloperidolt, metadont és moxifloxacint) szednek (lásd 4.4pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás

A fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni,hogy a bozutinib alkalmazásának ideje alatt és az utolsó adagbevétele után még legalább egy hónapig alkalmazzanak hatékonyfogamzásgátlást,hogya bozutinib szedése alatt elkerüljéka teherbeesést. Ezen felül a betegeknek el kell magyarázni, hogy a hányás, illetve a hasmenés a teljes mértékű felszívódás megakadályozásával csökkentheti az orális fogamzásgátlók hatásosságát.

Terhesség

A bozutinibterhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A bozutinib alkalmazása nem javasoltterhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak

fogamzásgátlást. Ha a bozutinibet terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a kezelés alatt esik teherbe, tájékoztatni kell a beteget a magzati károsodás veszélyéről.

Szoptatás

Nem ismert, hogy abozutinibés metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.Egy vizsgálatban, 14 amelyben  C-jelzett bozutinibet adtak patkányoknak, kimutatták a bozutinibből származó radioaktivitás tejbe történő kiválasztódását (lásd 5.3pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A bozutinib alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

A nemklinikai eredmények alapján a bozutinib rendelkezik a humán reproduktív funkciót és termékenységet károsító potenciállal (lásd 5.3 pont).A bozutinibbel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy kérjenek tanácsot a hímivarsejtek konzerválásával kapcsolatosan, mert fennáll a csökkent nemzőképesség kockázata a bozutinib-kezelés hatására.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A bozutinibnem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban, ha a bozutinibetszedő betegekszédülést, fáradtságot, látásromlást vagy egyéb olyan nemkívánatos hatásokat tapasztalnak, amelyek potenciálisan hatást gyakorolnak a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre, tartózkodniuk kell ezektől a tevékenységektől mindaddig, amíg a nemkívánatos hatások fennállnak.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Összesen 1372leukaemiás felnőtt beteg kapott legalább 1adag önmagában alkalmazott bozutinibet. A kezelés medián időtartama 26,30hónap volt (tartomány: 0,03–170,49hónap). Ezek a betegek vagy újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-benszenvedtek, vagy olyan krónikus, akcelerált, illetve blasztos fázisú CML-es, vagy Ph+ akut lymphoblastos leukaemiás (ALL) betegek voltak, akik rezisztensekvagyintoleránsak voltakaz előzetes kezelésekre. A biztonságossági elemzésekben egy befejezettkiterjesztéses vizsgálatból származó adatok is szerepeltek.

Legalább 1,bármely toxicitási fokozatú mellékhatást 1349betegnél (98,3%) jelentettek. A leggyakrabban jelentett mellékhatások közé a betegek ≥20%-ánálelőforduló hasmenés (80,4%), hányinger (41,5%),hasi fájdalom (35,6%), thrombocytopenia (34,4%), hányás (33,7%), bőrkiütés (32,8%), emelkedett GOT (28,0%), anaemia (27,2%), láz (23,4%), emelkedett GPT (22,5%), fáradtság (32,0%)és fejfájás (20,3%)tartozott. Legalább egy 3. vagy 4.fokozatú mellékhatást 943betegnél (68,7%) jelentettek. A betegek ≥5%-ánálelőforduló 3. vagy 4.fokozatú mellékhatások közé a thrombocytopenia (19,7%), az emelkedett GPT (14,6%), a neutropenia (10,6%), a hasmenés (10,6%), az anaemia (10,3%), az emelkedett lipázszint (10,1%) az emelkedett GOT (6,7%) és a bőrkiütés (5,0%) tartozott.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Ezek a mellékhatások szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek ismertetésre. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 –<1/10), nem gyakori (≥1/1000 -<1/100), ritka (≥1/10000 –<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

4.táblázat: A bozutinibmellékhatásai

Fertőző betegségekés parazitafertőzések

Nagyon gyakori Nasopharyngitis a Légúti fertőzés

b Gyakori Influenza c Pneumonia Bronchitis

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

** Nem gyakori Tumorlízis-szindróma

Vérképzőszerviés nyirokrendszeri betegségek és tünetek

d Nagyon gyakori Thrombocytopenia e Anaemia f Neutropenia g Gyakori Leukopenia Nem gyakori Lázas neutropenia Granulocytopenia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori Gyógyszer-hypersensitivitas Nem gyakori Anaphylaxiás shock

Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori Csökkent étvágy h Gyakori Hypophosphataemia Dehydratio i Hyperkalaemia

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori Fejfájás Szédülés Gyakori Dysgeusia

A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori Tinnitus

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

j k Gyakori Pericardialis folyadékgyülem, szívelégtelenség, ischaemiás szívbetegség Nem gyakori Pericarditis

Érbetegségek és tünetek

1 Gyakori Hypertonia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon gyakori Köhögés Dyspnoe Pleuralis folyadékgyülem m Gyakori Pulmonalis hypertonia Nem gyakori Légzési elégtelenség n Akut tüdőoedema Nem ismert Interstitialis tüdőbetegség

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori Hasmenés Hányinger o Hasi fájdalom Hányás Gyakori Gastritis p Gastrointestinalis haemorrhagia q Akut pancreatitis

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek

r Gyakori Kóros májfunkció s Hepatotoxicitás t Nem gyakori Májkárosodás

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

u Nagyon gyakori Kiütés Gyakori Pruritus Acne Urticaria v Fényérzékenységi reakció Nem gyakori Gyógyszer okozta eruptio Exfoliatív bőrkiütés Erythema multiforme ** Cutan vasculitis

** ** Nem ismert Stevens–Johnson-szindróma , toxicus epidermalis necrolysis

A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori Arthralgia, hátfájdalom Gyakori Myalgia

Vese-és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori Akut vesekárosodás Veseelégtelenség Vesekárosodás

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

w Nagyon gyakori Fáradtság Láz x Oedema

y Gyakori Mellkasi fájdalom Fájdalom

Vizsgálatok eredményei

z Nagyon gyakori Emelkedett alanin-amino-transzferáz Emelkedett aszpartát-amino-transzferáz aa Emelkedett lipázszint Emelkedett kreatininszint a vérben

bb Gyakori Emelkedett amilázszint Emelkedett kreatin-foszfokináz-szint a vérben cc Emelkedett bilirubinszint a vérben Emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szint dd QT-szakasz megnyúlása az EKG-n a A légúti fertőzés az alsó légúti fertőzést, a légúti fertőzést, a légúti vírusfertőzést, a felső légúti fertőzéstés a felső légúti vírusfertőzéstfoglalja magában. b Az influenza aH1N1 influenzát és azinfluenzát foglalja magában c A pneumoniaaz atípusos pneumoniát, pneumoniát, bakteriális pneumoniát, gombás pneumoniát, nekrotizáló pneumoniát és a streptococcusbaktérium okozta pneumoniát foglalja magában.

d	A thrombocytopeniaa csökkent vérlemezkeszámot és a thrombocytopeniát foglalja magában.
e	Az anaemia az anaemiát, csökkent hemoglobint, csökkent vörösvértestszámot foglalja magában.
f	A neutropenia aneutropeniát és a csökkent neutrofilszámot foglalja magában.
g	A leukopenia aleukopeniát és a fehérvérsejtszám csökkenését foglalja magában.

h	A hypophosphataemia a vér csökkent foszforszintjét és a hypophosphataemiát foglalja magában.
i	A hyperkalaemia a vér emelkedett káliumszintjét és a hyperkalaemiát foglalja magában.
j	A szívelégtelenség a szívelégtelenséget, az akut szívelégtelenséget, a krónikus szívelégtelenséget,

a pangásos szívelégtelenséget, a kardiogén sokkot, a kardiorenális szindrómát, a csökkent ejekciós frakciótés a bal kamraielégtelenséget foglalja magában. k Az ischaemiás szívbetegség az akut koronária szindrómát, az akut myocardialis infarctust, az angina pectorist, az instabilanginát, a koszorúér-arteriosclerosist, a koszorúér-betegséget, a koszorúér-elzáródást, a koszorúér-szűkületet, a myocardialis infarctust, a myocardialis ischaemiát, az emelkedett troponinszintet foglalja magában. l A hypertonia az emelkedett vérnyomást, az emelkedett szisztolés vérnyomást, az essentialis hypertoniát, a hypertoniát és a hypertoniás krízist foglalja magában. m A pulmonalis hypertonia a pulmonalis artériás hypertoniát, emelkedett pulmonalis artériás nyomást és pulmonalis hypertoniát foglalja magában. n Az akut tüdőoedema az akut tüdőödémát és a pulmonalis oedemát foglalja magában. o Ahasi fájdalom a hasi diszkomfortot, hasi fájdalmat, alhasi fájdalmat, gyomortáji fájdalmat, hasi érzékenységet és gastrointestinalis fájdalmat foglalja magában. p A gastrointestinalis haemorrhagia a végbélvérzést, a gyomorvérzést, gastrointestinalis haemorrhagiát, intestinalis haemorrhagiát, a tápcsatorna alsó részéről eredő vérzést, rectalis haemorrhagiát és a felső gastrointestinalis haemorrhagiát foglalja magában. q Az akut pancreatitis a pancreatitist és az akut pancreatitist foglalja magában. r A kóros májfunkció az emelkedett májenzimszintet, a kóros májfunkciót, a kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket, a májfunkciós vizsgálat eredményének emelkedését és a transzaminázszintek emelkedését foglalja magában. s A hepatotoxicitás a hepatitist, a toxikus hepatitist, a hepatotoxicitást és a májbetegséget foglalja magában. t A májkárosodás a gyógyszer okozta májkárosodást, hepatocellularis károsodást és a májkárosodást foglalja magában. u A kiütés a kiütést, a maculosus kiütést, a maculopapulosus kiütést, a papulosus kiütést és a viszkető kiütést foglalja magában. v A fényérzékenységi reakció a fényérzékenységi reakciót és a polimorf fényexanthemát foglalja magában. w A fáradtság az astheniát, a fáradtságot és a rossz közérzetet foglalja magában. x Az oedema a szemhéj-oedemát, az arc-oedemát, a generalizáltoedemát, a lokalizált oedemát, az oedemát, a peripheriás oedemát, a periorbitalis oedemát, a periorbitalis duzzanatot, a peripheriás duzzanatot, duzzanatot és a szemhéj duzzanatát foglalja magában. y A mellkasi fájdaloma mellkasi diszkomfortérzést és a mellkasi fájdalmat foglalja magában. z Az emelkedett alanin-amino-transzferáz az alanin-amino-transzferáz rendellenes szintjét és az emelkedett alanin-amino-transzferázt foglalja magában. aa Az emelkedett lipázszint a hyperlipasaemiát és az emelkedett lipázszintetfoglalja magában. bb Az emelkedett amilázszint az emelkedett amilázszintet és a hyperamylasaemiát foglalja magában. cc Az emelkedett bilirubinszint a vérben az emelkedett konjugált bilirubinszintet, emelkedett bilirubinszintet a vérben, az emelkedett nem konjugált bilirubinszintet és a hyperbilirubinaemiát foglalja magában. dd A QT-szakasz megnyúlása az EKG-n a QT-szakasz EKG-n való megnyúlását és a hosszú QTszindrómát foglalja magában.

** A forgalomba hozatalt követőenfelnőtteknélazonosított mellékhatás.

Gyermekek és serdülők

Összesen 55≥1éves gyermekés serdülő kapott legalább 1dózis bozutinibet az I/II.fázisú, multicentrikus, nemzetközi, egykaros, nyílt elrendezésű BCHILD vizsgálatban. A kezelés medián időtartama 13,5hónap (tartomány: 0,2–60,9hónap) volt. Ezek a betegek vagy újonnan diagnosztizált CPPh+CML-es, vagy pedig rezisztens vagy intoleráns Ph+CML-CP-s és CML-AP-s betegek voltak.

Legalább1, bármely toxicitási fokozatú mellékhatást 54gyermeknél és serdülőnél (98,2%) jelentettek. A leggyakrabban jelentett mellékhatások közé a hasmenés (82%), hasi fájdalom (65%), hányás (56%),

hányinger (51%), bőrkiütés (36%), fáradtság (35%), thrombocytopenia (35%), fejfájás (33%), láz (33%), emelkedett GPT(ALAT)(29%) és csökkent étvágy (24%) tartozott.

A leggyakoribb 3.vagy 4.fokozatú mellékhatások közé a thrombocytopenia (18%), az emelkedett GPT(ALAT)(15%) és a hasmenés (13%) tartozott.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek A BCHILD vizsgálatban résztvevő55gyermeknélés serdülőnéljelentkeztek vérképzőszerviés nyirokrendszerrel kapcsolatos események, köztük thrombocytopenia 19betegnél (34,5%), anaemia 10betegnél (18,2%) és neutropenia 7betegnél (12,7%). Egy beteg abbahagyta a kezelést 4.fokú neutropenia miatt. A vérképzőszervi és nyirokrendszerrel kapcsolatos eseményeket tapasztaló betegek 37,5%-át a kezelés megszakításával kezelték, és 16,7% igényelte a dózis csökkentését. A dózismegszakításos betegek közül egy betegnél sem volt sikeres a re-challenge, amikor a bozutinib adását újrakezdték. Azelső eseményig eltelt idő mediánja 13nap (tartomány: 1–757nap) volt, és a 3/4.fokú esemény kumulatív időtartamának mediánja 16,0nap (tartomány: 4–47nap) volt.

Máj-és epebetegségek Az 55résztvevő között a laboratóriumi adatok alapján a GPTemelkedésének incidenciája 67,3%, aGOT-é pedig 63,6% volt, és 43beteg (78,2% tapasztalt növekedést a GPT vagy a GOTértékében). A transzaminázszint emelkedése a legtöbb esetben a kezelés korai szakaszában jelentkezett; a bármely fokú transzamináz-emelkedést tapasztaló résztvevők 83,7%-a az első eseményt 3hónapon belül tapasztalta. A GPT-emelkedés mellékhatás kialakulásáig eltelt idő mediánja 22,0nap (tartomány: 9– 847nap), a GOT-emelkedés kialakulásáig pedig 18,5nap (tartomány: 9–169nap) volt. A 3/4.fokú esemény medián időtartama az emelkedett GPT esetében 18,0nap (tartomány: 2–132nap) volt, és az emelkedett GOT esetében pedig 12nap (tartomány: 5–19nap) volt.

Emésztőrendszeri betegségek Az emésztőrendszeri betegségek közül a BCHILD vizsgálatban bozutinibbel kezelt 55gyermeknél és serdülőnéla hasmenés 81,8%-ánál, a hányás 56,4%-ánál és a hányinger 50,9%-ánáljelentkezett. Három beteg (5,5%) hagyta abba a bozutinib-kezelést hasmenés (n=3), hasi fájdalom (n=2), hányinger (n=1) és/vagy hányás (n=1) miatt. Az emésztőrendszeri betegségeket tapasztaló gyermekek és serdülőkközül 9-nél(19%)meg kellett szakítani a kezelést, és 4 (8,3%)igényelte a dózis csökkentését. A dózismegszakítást igénylő 9 beteg közül 8-nál (88,9%)végeztek re-challenge-t. Ebből 55,6%-nál volt sikeres a re-challenge.A hasmenés kialakulásáig elteltidő mediánja 2nap volt, és a bármely fokú hasmenés időtartamának mediánja 2nap volt.

Vesebetegségek A gyermekgyógyászati vizsgálatban az összesen 55beteg közül 45(82%) rendelkezett a kiinduláskor 2 normál eGFR‑értékkel (a Schwartz-képletalapjánbecsült≥90ml/perc/1,73m ). Ezen 45beteg 2 közül19(34,5%) tapasztalta az eGFR csökkenését 1.fokúvá (60<90ml/perc/1,73m ) és 2 1(1,8%)beteg 2.fokúvá (30<60ml/perc/1,73m) a13,47hónapnál. Nem volt olyan beteg, akinél az 2 eGFR <45ml/perc/1,73m volt a kiindulási méréseket követően, függetlenül a kiindulási értékétől.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek A372(27,1%)olyan felnőtt betegből, akiknél anaemia mellékhatást jelentettek,6hagytaabba a bozutinib szedését anaemia miatt. Legfeljebb 1.fokozatú toxicitást 95(25,5%)betegnél,2.fokozatút 135-nél (36,3%), 3.fokozatút 113-nál(30,4%), míg4.fokozatút29-nél (7,8%)észleltek. Ezeknél a betegeknél az első epizódig eltelt időtartam hosszának mediánja29nap (tartomány: 1–3999nap), míg az epizódok hosszának mediánja22nap (tartomány: 1–3682nap) volt.

Abból a 209(15,2%)felnőtt betegből, akiknél neutropenia mellékhatást jelentettek,19hagytaabba neutropenia miatt a bozutinib szedését. Legfeljebb 1.fokozatú toxicitást 19(9,1%) betegnél,

1. fokozatút45(21,5%) betegnél,3.fokozatút95(45,5%) betegnél, míg 4. fokozatút 50(23,9%)

betegnél észleltek. Ezeknél a betegeknél azelső epizódig eltelt időtartam hosszának mediánja56nap (tartomány: 1–1769nap), míg az epizódok hosszának mediánja15nap (tartomány: 1–913nap) volt.

Abból a 472(34,4%)felnőtt betegből, akiknél thrombocytopenia mellékhatást jelentettek,42hagyta abba thrombocytopenia miatt a bozutinibszedését. Legfeljebb1.fokozatú toxicitást 114(24,2%) betegnél,2.fokozatút88(18,6%)betegnél, 3. fokozatút172(36,4%)betegnél, míg 4.fokozatút 98(20,8%)betegnél észleltek. Ezeknél abetegeknél az első epizódig eltelt időtartam hosszának mediánja28nap (tartomány: 1–1688nap), míg az epizódok hosszának mediánja15nap (tartomány: 1–3921nap) volt.

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek Azoknál afelnőttbetegeknél, akiknél (összes fokozatú) GPT-vagy GOT-szintemelkedés mellékhatást jelentettek, a mellékhatás kialakulásáig eltelt, megfigyelt időtartam mediánja29nap,a mellékhatás kialakulásáig eltelt időtartomány a GPT és a GOT esetében 1–3995nap volt. Az egyes események időtartamának mediánjaa GPT esetében 17nap (tartomány: 1–1148nap), míg a GOT esetében 15nap (tartomány: 1–803nap) volt.

Kétesetben jelentkezett gyógyszerindukált májkárosodás(meghatározása: az ULN ≥3-szorosát kitevő GPT-vagy GOT-és az ULN >2-szeresét kitevő összbilirubin-szintemelkedés, valamintaz ULN <2-szeresét kitevő alkalikusfoszfatáz-szintemelkedésegyidejűleg)egyéb kiváltó ok nélkül, 1711 bozutinibbel kezelt felnőtt beteg közül (2/1711: 0,1%).

HepatitisB-reaktiváció A BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitisB-reaktivációjáról számoltak be.Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett(lásd 4.4pont).

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Ahasmenést tapasztaló 1103(80,4%)beteg közül 14beteghagytaabba a bozutinib szedését hasmenés miatt. A betegek közül 756(68,5%)kapottegyidejű gyógyszeres kezelést a hasmenés ellen. 575(52,1%)betegnél legfeljebb 1.fokozatú toxicitást,383-nál (34,7%) 2.fokozatút,144-nél(13,1%) 3.fokozatút, míg 1betegnél (0,1%) 4.fokozatú eseménytészleltek. A hasmenéses betegeknél az első epizódig eltelt időtartam hosszának mediánja2nap (tartomány: 1–2702nap), míg a bármely fokozatú hasmenés időtartamának mediánja2nap (tartomány: 1–4247nap) volt.

Az1103hasmenéses beteg közül 218-at(19,8%) kezeltek a terápia megszakításával, és közülük 208(95,4%)esetében kezdték újra adni a bozutinibet. A kezelést újrakezdő betegek közül 201-nél (96,6%)nem fordult elő további epizód, illetve nem hagyta abba a bozutinib szedését további hasmenéses epizódok miatt.

Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek 1372beteg közül 50betegnél (3,6%) fordult elő szívelégtelenség és 57betegnél (4,2%) jelentkeztek cardialisischaemiás események.

Hétbetegnél (0,5%) észleltek(500ms-nél nagyobb)QTcF-megnyúlást. Tizenegy(0,8%) betegnél tapasztaltak a kiindulási értékhez viszonyított >60ms-osQTcF-megnyúlást. A kezeletlenvagy jelentős cardiovascularis betegségben (beleértve a QTc-szakaszkiindulási időpontban fennálló megnyúlását) szenvedők, nem kerültek bevonásra a klinikai vizsgálatokba (lásd 5.1 és 5.3 pont).

Vesebetegségek A 400mg-os dózissal kezelt, újonnan diagnosztizált CPCML-ben szenvedő betegeknél az eGFR értékének a kiinduláshoz képest bekövetkezett csökkenésének (MDRD-képlet alapján becsült) medián 2 2 értéke 1év után 11,1ml/perc/1,73m , 5év után pedig 14,1ml/perc/1,73m volt a kezelt betegek esetén. 500mg dózissal kezelt, korábbi kezelést nem kapott, CML-ben szenvedő betegeknél a 2 kiinduláshoz képest bekövetkezett csökkenés medián értéke 1év után 9,2ml/perc/1,73m , 5év után 2 2 12,0ml/perc/1,73m ,10év után pedig 16,6ml/perc/1,73m volt a kezelt betegek esetén. A korábban kezelt CP-és előrehaladott stádiumú CML-betegeknél, akiket 500mg-os dózissal kezeltek, a 2 kiinduláshoz képest az eGFR-csökkenés medián értéke 1év után 7,6ml/perc/1,73m , 5év után 2 2 12,3ml/perc/1,73m ,10év után pedig 15,9ml/perc/1,73m volt a kezelt betegek esetén. A korábban

1vagy több TKI-vel kezelt, 500mg-os kezelést kapó Ph+CML-ben szenvedő betegeknél az eGFR- 2 csökkenés medián értéke a kiindulástól számítva 1év után 9,2ml/perc/1,73m , 4év után pedig 2 14,5ml/perc/1,73m volt a kezelt betegek esetén.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A bozutinibtúladagolásával kapcsolatos tapasztalat a klinikai vizsgálatokban elszigetelt esetekre korlátozódott. A bozutinibet túladagolva alkalmazó betegeket megfigyelés alatt kell tartani,és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-gátlók, ATC-kód: L01EA04.

Hatásmechanizmus

A bozutinib a kinázgátlók néven ismert gyógyszercsaládba tartozik. A bozutinib gátolja a CML-ért felelősBCR-ABLkináz működését. Modellvizsgálatok azt jelzik, hogy a bozutinib a BCR-ABLkináz doménjéhez kötődik. A bozutinib az Src kinázcsalád, köztük az Src, a Lyn és a Hck inhibitora is. A bozutinib minimális mértékben gátolja a vérlemezke eredetű növekedési faktor-(PDGF-) receptort és a c-Kit-et.

Invitrovizsgálatokban a bozutinib gátolja a széles körben alkalmazott CML sejtvonalak, a Ph+ ALL sejtvonalak és a betegekből származó primer, primitív CML sejtek osztódását és túlélését. A bozutinib a18 murin myeloid sejtvonalakban expresszált imatinib-rezisztens BCR-ABL forma közül 16-ot gátolt.A bozutinib-kezelés csökkentette a kopasz egerekben növő CML-tumor méretét,és gátolta azoknak amurin myeloid tumoroknak anövekedését, amelyek imatinib-rezisztens BCR-ABL formákat expresszáltak.A bozutinib gátolja a c-Fms receptor tirozin-kinázokat, az EphA-és B-receptorokat, a Trk családba tartozó kinázokat, az Ax1 családba tartozó kinázokat, a Tec családba tartozó kinázokat, az ErbB család egyes tagjait, a nem-receptor tirozin-kináz Csk-t, az Ste20 családba tartozó szerin/treonin-kinázokat és 2 kalmodulin-dependens protein-kinázt.

Farmakodinámiás hatások

Az 500mgbozutinibalkalmazásának hatásait a korrigált QTc egy randomizált, egyszeri adagolású(a bozutinibvonatkozásában) kettősvak, keresztezett, placebokontrollos és nyílt elrendezésű, moxifloxacin-kontrollos vizsgálatban értékelték egészséges alanyoknál.

A vizsgálat adatai azt jelzik, hogy a bozutinib egészséges alanyoknál nem nyújtja meg a QTc-tnapi 500mg dózisnál, étkezés közbenbevéve,és olyan körülmények mellett, amelyek szupraterápiás plazmakoncentrációkat eredményeznek. Egy,egyszeri per os 500mg bozutinibdózis (terápiás dózis), és egy,500mg-os bozutinibdózis 400mg ketokonazollal (a bozutinib szupraterápiás koncentrációinak elérése céljából) együtt történő bevétele után egészséges alanyoknál az egyoldalas95%-os konfidenciaintervallum (CI)felső korlátja a QTc-változás átlagértéke körül kevesebb, mint 10ms volt

minden adagolást követő időpontban, és nem figyeltek meg olyan mellékhatást, amely a QTc megnyúlására utalt volna.

Egy májkárosodásban szenvedőbetegekkelvégzett vizsgálatban a májfunkció csökkenésének függvényében a 450ms-nál nagyobb QTc-megnyúlás fokozódó gyakoriságát figyelték meg. A korábban kezelt Ph+ leukaemiákban szenvedő, 500mg bozutinibbel kezeltbetegekkel végzett I/II. fázisú klinikai vizsgálatban a kiindulási értékhez képest 60ms-nál nagyobb QTcF-megnyúlástaz 570beteg közül 9(1,6%) esetében figyeltek meg.A 400mg bozutinibbel kezelt, CPCML-lel újonnan diagnosztizált betegek III. fázisúklinikai vizsgálatában nem volt olyan beteg a bozutinib-kezelést kapó csoportban(N=268), akinél a QTcFa kiindulási értékhez képest >60ms-mal emelkedett volna. Az 500mg bozutinibbel kezelt,Ph+CP CML-lel újonnan diagnosztizáltbetegeknél a kiindulási értékhez képest 60ms-nál nagyobb QTcF-megnyúlásta 248bozutinibet kapó beteg közül 2-nél (0,8%) figyeltek meg.A korábban 1vagy több TKI-vel kezelt, Ph+CML-ben szenvedő, napi 500mg bozutinibbel kezelt betegek IV.fázisú vizsgálatában (N=163) egyetlen betegnél sem figyeltek meg a kiindulási értékhez képest >60ms-os QTcF-megnyúlást. A bozutinib proarrhythmiáspotenciálja nem zárható ki.

Klinikai hatásosság

Krónikus fázisú, korábban nem kezelt CML klinikai vizsgálatafelnőtt betegeknél

A 400mg bozutinib vizsgálata Kétkarú, III.fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus szuperioritásivizsgálatot végeztek a naponta egyszer,önmagában alkalmazott 400mg bozutinib biztonságosságának és hatásosságának értékelésére a naponta egyszer,önmagában alkalmazott 400mg imatinibbel összehasonlítva újonnan diagnosztizált Ph+CP CML-ben szenvedő felnőtt betegeknél. A vizsgálatba 536,Ph+ vagy Ph–újonnan diagnosztizált CPCML-es beteget (kezelési csoportonként 268főt) randomizáltak (beválasztásszerinti [ITT] populáció), köztük 487,olyan Ph+CML-es beteget, akik b2a2 és/vagy b3a2 transzkriptumokat hordoztak,és a kiindulási BCR-ABL kópiaszámuk >0 volt (módosított beválasztásszerinti [mITT] populáció).

Az elsődleges hatásossági végpont azok aránya volt, akiknél major molekuláris választ (MMR) igazoltak 12hónap (48hét) elteltével a bozutinib kezelési csoportban az imatinib kezelési csoporttal összehasonlítva,az mITT populációban. A major molekuláris válasz meghatározása ≤0,1% BCR-ABL/ABL arány nemzetközi skála szerint (ez ≥3log csökkenésnek felel meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint legalább 3 000ABL-transzkriptummal.

A fő másodlagos végpontok a következők voltak: teljes citogenetikai válasz (CCyR)12hónap után, a CCyR időtartama, az MMR időtartama, eseménymentes túlélés (EFS) és teljes túlélés (OS). A 12.havi CCyRmeghatározása: a Ph+ metafázisok hiánya ≥20, csontvelő-aspirációval nyert metafázis kromoszóma-sávozásos elemzése során vagy, amennyiben nem állt rendelkezésre megfelelő citogenetikai értékelés, MMR. A 12havi MMR és a 12.havi CCyR kivételével a végpontokhoz tartozó p-értékeket nem korrigálták atöbbszörös összehasonlításokra.

Az mITT populáció kiindulási jellemzői a 2 kezelési csoport között az életkor (a medián életkor a bozutinib-csoportban 52év, az imatinib-csoportban 53év volt, a 65éves vagy idősebb betegek aránya 19,5%,illetve17,4% volt), a nem (a nők aránya 42,3%,illetve44,0%), a rassz (fehér bőrűek aránya 78,0%,illetve77,6%, ázsiaiak aránya 12,2%,illetve12,4%, fekete bőrűek vagy afroamerikaiak aránya 4,1%,illetve4,1%, egyéb rasszok aránya 5,7%,illetve5,4%, az imatinib-csoportban 1 ismeretlennel), valamint a Sokal-féle kockázatértékelés (az alacsony kockázat aránya 35,0%,illetve 39,4%, a közepes kockázat aránya 43,5%,illetve 38,2%, a magas kockázat aránya 21,5%,illetve 22,4%)tekintetébenjól kiegyensúlyozottak voltak. A kiindulási jellemzők hasonlóak voltak az ITT populációban.

Az mITT populációban 60havi követés után a bozutinibbel kezelt betegek 60,2%-a (N=246) és az imatinibbel kezelt betegek 59,8%-a (N=239) még mindig első vonalbeli kezelést kapott.

Az mITT populációban 60havi követés után a betegség AP-vagy BPCML-ig történő progressziója miatti abbahagyásának aránya a bozutinibbel kezelt betegeknél 0,8%-volt, míg az imatinibbel kezelt betegeknél 1,7%.Hat (2,4%)bozutinibbel kezelt beteg és 7(2,9%)imatinibbel kezelt beteg állapota alakult át APCML-lé vagy BPCML-lé.A vizsgálóorvos megítélése szerinti szuboptimális válasz vagy a kezelés sikertelensége miatti abbahagyás a bozutinibbel kezelt csoport betegeinek 5,3%-ánál, míg az imatinibbel kezelt csoport 15,5%-ánál fordult elő. A vizsgálat során tizenkettő (4,9%)bozutinibbel kezelt és 14 (5,8%)imatinibbel kezelt beteg halt meg.Az ITT populációban nem következett be további transzformáció, és abozutinib kezelési karontovábbi 2haláleset történtaz ITT populációban.

Az MMR és CCyRhatásossági eredményeit az5.táblázat összesíti.

5.táblázat –A 12. és a 18.havi major molekuláris válasz (MMR), valamint a 12.havi teljes

citogenetikai válasz (CCyR) összefoglalása kezelési csoportonként az mITT populációban

Bozutinib Imatinib Esélyhányados

a

Válasz (N=246) (N=241) (95%-os CI)

Major molekuláris válasz

b MMR a 12.hónapban 116 (47,2) 89 (36,9) 1,55 (1,07; 2,23) (n,%) (40,9;53,4) (30,8;43,0) (95%-os CI) b 1oldalasp-érték 0,0100 MMR a 18.hónapban 140 (56,9) 115 (47,7) 1,45 (1,02; 2,07) (n,%) (50,7; 63,1) (41,4; 54,0) 95%-os CI

c 1oldalasp-érték 0,0208

Teljes citogenetikai válasz

b CCyRa 12.hónapban 190 (77,2) 160 (66,4) 1,74 (1,16; 2,61) (n, %) (72,0; 82,5) (60,4; 72,4) (95%-os CI)

b 1oldalasp-érték 0,0037 Megjegyzés: Az MMR meghatározása ≤0,1% BCR-ABL/ABL-arány nemzetközi skála szerint (ez ≥3log csökkenésnek felel meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint legalább 3000ABL-transzkriptummal. A teljes citogenetikai válasz meghatározása: a Ph+ metafázisok hiánya ≥20, csontvelő-aspirációval nyert metafázis kromoszóma-sávozásos elemzése során vagy, amennyiben nem állt rendelkezésre megfelelő citogenetikai értékelés, MMR. Rövidítések: BCR-ABL=töréspont klaszterrégió-Abelson; CI=konfidenciaintervallum; CMH=Cochran–Mantel–Haenszel; CCyR=teljes citogenetikai válasz; mITT=módosított beválasztás szerinti; MMR= major molekuláris válasz; N/=betegszám; Ph+=Philadelphia-kromoszóma-pozitív. a A randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint korrigálva. b Statisztikailag szignifikáns összehasonlítás az előre megadott szignifikanciaszinten; a randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint rétegezett CMH-teszt alapján. c A randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint rétegezett CMH-teszt alapján.

4 A 12.hónapban az MR aránya (meghatározása: ≤0,01% BCR-ABL [ez a standardizált kiindulási értékhez képest ≥4log csökkenésnek felel meg] legalább 9800ABL transzkriptummal) magasabb volt a bozutinib kezelési csoportban, mint az imatinib kezelési csoportban az mITT populációban (20,7% [95%-os CI: 15,7%, 25,8%],illetve 12,0% [95%-os CI: 7,9%, 16,1%], esélyhányados [odds ratio, OR]=1,88 [95%-os CI: 1,15, 3,08], 1oldalasp-érték=0,0052).

A 3., 6. és 9.hónapban az MMR-rel rendelkező betegek aránya magasabb volt a bozutinib kezelési csoportban, mint az imatinib kezelési csoportban (6.táblázat).

6.táblázat –A 3., 6. és 9.havi major molekuláris válasz (MMR) összehasonlítása kezelések

szerint az mITT populációban

MMR-rel rendelkező résztvevők

száma (%) Esélyhányados

a

Idő Bozutinib Imatinib (95%-os CI)

(N=246) (N=241) 3.hónap 10 (4,1) 4 (1,7) 2,48 (0,77; 7,98) (95%-os CI) (1,6; 6,5) (0,0; 3,3)

b 1oldalasp-érték 0,0578

6.hónap 86 (35,0) 44 (18,3) 2,42 (1,59; 3,69) (95%-os CI) (29,0; 40,9) (13,4; 23,1)

b 1oldalasp-érték <0,0001

9.hónap 104 (42,3) 71 (29,5) 1,78 (1,22; 2,60) (95%-os CI) (36,1; 48,4) (23,7; 35,2)

b 1oldalasp-érték 0,0015

Megjegyzés: A százalékos arányok abetegek kezelési csoportonkénti számán alapulnak. Az MMR meghatározása ≤0,1% BCR-ABL/ABL-arány nemzetközi skála szerint (ez ≥3log csökkenésnek felel meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint legalább 3000ABLtranszkriptummal. Rövidítések: BCR-ABL=töréspont klaszterrégió-Abelson; CI=konfidenciaintervallum; CMH=Cochran– Mantel–Haenszel; mITT=módosított beválasztásszerinti; MMR= major molekuláris válasz; N=betegek száma. a A randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint korrigálva. b A randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint rétegezett CMH-teszten alapul.

4 4,5 A 60.hónapban az MMR, MR és MR incidenciájaaz mITT populációban magasabb volt a bozutinib kezelési csoportban, mint az imatinib kezelési csoportban (7.táblázat). A Sokal-féle kockázati alcsoportok közötti, 60.havi MMR-arányokat a 8.táblázat foglalja össze.

7.táblázat –A 60.havi molekuláris válasz az mITT populációban

Válasz Bozutinib Imatinib Esélyhányados

a

(N=246) (N=241) (95%-os CI)

Molekuláris válasz a

60.hónapban (n, %)

(95%-os CI)

MMR 182 (74,0) 158 (65,6) 1,52 (1,02; 2,25) (68,5; 79,5) (59,6; 71,6)

4 MR 145 (58,9) 120 (49,8) 1,46 (1,02; 2,09) (52,8; 65,1) (43,5; 56,1)

4,5 MR 119 (48,4) 93 (38,6) 1,50 (1,05; 2,16) (42,1; 54,6) (32,4; 44,7) 4 4,5 Megjegyzés: Az MMR/MR /MR meghatározása ≤0,1/0,01/0,0032% BCR-ABL/ABL-arány nemzetközi skála szerint (ez ≥3/4/4,5log csökkenésnek felel meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint legalább 3000/9800/30990ABL-transzkriptummal. Rövidítések: BCR-ABL=töréspont klaszterrégió-Abelson; CI=konfidenciaintervallum; mITT =módosított beválasztásszerinti; MMR= major molekuláris válasz; MR=molekuláris válasz; N/n=betegek száma. a A randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint korrigálva.

8.táblázat –A 60.havi MMR Sokal-féle kockázati pontszám szerinti összefoglalása az mITT

populációban

Válasz Bozutinib Imatinib Esélyhányados

(95%-os CI)

Alacsony Sokal-kockázat N=86 N=95 1,40 (0,71; 2,76) MMR, (n, %) 67 (77,9) 68 (71,6) (95%-osCI) (69,1; 86,7) (62,5; 80,6) Közepes Sokal-kockázat N=107 N=92 1,37 (0,74; 2,52) MMR, (n, %) 79 (73,8) 62 (67,4) (95%-osCI) (65,5; 82,2) (57,8; 77,0) Magas Sokal-kockázat N=53 N=54 1,97 (0,90; 4,32) MMR, (n,%) 36 (67,9) 28 (51,9) (95%-osCI) (55,4; 80,5) (38,5; 65,2) Megjegyzés: A százalékos arányok a betegek kezelési csoportonkénti számán alapulnak. Az MMR meghatározása ≤0,1% BCR-ABL/ABL arány nemzetközi skála szerint (ez ≥3log csökkenésnek felel meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint legalább 3000ABLtranszkriptummal. Rövidítések: BCR-ABL=töréspont klaszterrégió-Abelson; CI=konfidenciaintervallum; mITT =módosított beválasztásszerinti; MMR= major molekuláris válasz; N/n=betegek száma.

A kezelés CCyR nélküli abbahagyásának versengő kockázata szerint módosított CCyR kumulatív incidenciájamagasabb volt a bozutinib kezelési csoportban, mint az imatinib kezelési csoportban az mITT populációban (83,3% [95%-os CI: 78,1%, 87,4%] illetve 76,8% [95%-os CI: 70,9%, 81,6%], a 60.hónapban; kockázati arány [HR]egy rétegzett arányos szubdiszribúciós kockázati modell alapján: 1,35[95%-os CI: 1,11;1,64]). A CCyR-ig eltelt idő mediánja (csak válaszadók)) a válaszadóknál a bozutinib kezelési csoportban 24,0hét(tartomány: 11,4–120,7), az imatinib kezelési csoportban 24,3hét (tartomány: 11,4–96,6) volt.

4 4,5 Az MMR, MR és MR medián ideje a bozutinib kezelési csoportban (csak válaszadók) 36,1hét (tartomány: 11,9–241,9), 83,7 hét (tartomány: 12,4–244,3), illetve108,0 hét (tartomány: 24,1–242,1), ezzel szemben 47,7 hét (tartomány: 12,1–216,1), 84,4 hét (tartomány: 23,6–241,9), illetve 120,4 hét (tartomány: 24,6–240,7) az imatinib kezelési csoportban azmITT populációban.

4 A kezeléseseménynélküli abbahagyásának versengő kockázata szerint módosított MMR, MR és 4,5 MR kumulatív incidenciájamagasabb volt a bozutinib kezelési csoportban, mint az imatinib kezelési csoportban –lásd 1–3.ábra.

1.ábra –Az MMR kumulatív incidenciája(mITT populáció)

4

2.ábra–Az MR kumulatív incidenciája(mITT populáció)

4,5

3.ábra–Az MR kumulatív incidenciája(mITT populáció)

AzmITT populációban, azon betegek körében, akik elérték a CCyR-t, a válasz fenntartásának Kaplan–Meier-becslése a 4.évben 97,4% (95%-os CI: 93,9%, 98,9%) volt a bozutinib, illetve 93,7% (95%-os CI: 88,9%, 96,5%) volt az imatinib kezelési csoportban (HR: 0,39 [95%-os CI: 0,14;1,13]). Azon betegek körében, akik elérték az MMR-t, a válasz fenntartásának Kaplan–Meier-becslése a 4.évben 92,2% (95%-os CI: 86,8%, 95,4%) volt a bozutinib, illetve 92,0% (95%-os CI: 85,9%, 95,5%) volt az imatinib kezelési csoportban (HR: 1,09 [95%-os CI: 0,49;2,44]).

A 60.hónapra a bozutinibbel kezelt betegek 43,9%-ánál (95%-os CI: 37,7%, 50,1%), az imatinibbel kezelt betegek 38,6%-ánál (95%-os CI: 32,4%, 44,7%) (OR: 1,24 [95%-os CI: 0,87;1,78])azmITT 4 populációban, volt tartós az MR a következő kritériumok alapjándefiniálva: legalább 3évig tartó 4 kezelés egyolyan 1éves időszakkal, amely soránminden értékelésen igazolhatóvolt legalább az MR .

A 60.hónapban azmITT populációban, a még mindig kezelést kapó betegek körében az EFS események kumulatív incidenciája6,9% (95%-os CI: 4,2%, 10,5%) volt a bozutinib kezelési karon és 10,4% (95%-os CI: 6,9%, 14,6%) volt az imatinib kezelési karon (HR: 0,64 [95%-os CI: 0,35;1,17]).

A teljes túlélés Kaplan–Meier-becslése a 60.hónapbanaz mITT populációban bozutinibbel és imatinibbel kezelt betegeknél 94,9% (95%-os CI: 91,1%, 97,0%),illetve 94,0% (95%-os CI: 90,1%, 96,4%) volt(HR: 0,80 [95%-os CI: 0,37;1,73]).

Az ITT populáció kiértékelhető betegeinek körében végzett retrospektív elemzés alapján a bozutinib kezelési karon több beteg (248-ból 200 [80,6%]) ért el korai molekuláris választ (BCL-ABL transzkriptumok aránya ≤10%a 3.hónapban) az imatinib kezelési kar betegeihez (253-ból 153 [60,5%]) képest (OR: 2,72 [95%-os CI: 1,82;4,08]). A bozutinibbel kezelt, korai molekuláris választ mutató és nem mutató betegek 60.havi MMR és EFS eredményeinekösszefoglalása a 9.táblázatban látható.

9.táblázat –A 60.hónap eredményei azonbozutinibbel kezelt betegeknél, akiknél aBCR-ABL

aránya vagy ≤10%, vagy >10% volt a 3.hónapban az ITT populációban

Bozutinib (N=248) Betegek ≤10% Betegek>10% Relatív hazárd

a

BCR-ABLaránnyala BCR-ABL aránnyal a (95%-osCI)

3.hónapban 3.hónapban

(N=200) (N=48) MMR kumulatív 84,0 (78,1; 88,4) 56,5 (41,1; 69,4) 2,67 (1,90; 3,75) incidenciája%,(95%os CI) EFSesemények 5,5 (2,9; 9,3) 12,5 (5,1; 23,4) 0,40 (0,14; 1,17) kumulatív incidenciája %,(95%-osCI) Rövidítések: BCR-ABL=töréspont klaszterrégió-Abelson; CI=konfidenciaintervallum; ITT =beválasztás; MMR= major molekuláris válasz; EFS=eseménymentes túlélés; N=alanyok száma legalább 3000ABLtranszkriptummal a 3.hónapban. a A randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint korrigálva.

Az mITT populációban a bozutinib kezelési csoportban kevesebb betegnél (6 [2,4%] a bozutinib és 12[5,0%] az imatinib esetén) volt kimutatható újonnan detektálható mutáció a 60.hónapban.

I/II.fázisú klinikai vizsgálat imatinib-rezisztens vagy -intoleráns CML-ben CP, AP és BP során Egy egykaros, I./II.fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrumos vizsgálatot végeztek a napi egyszeri 500mg bozutinib hatásosságának és biztonságosságának értékelésére olyan imatinib-rezisztens vagy -intoleráns,CML-ben szenvedő betegek krónikus, akcelerált és blasztos fázisú betegségben szenvedők különálló kohorszában, akiket előzőleg egy tirozin-kináz gátóval(tyrosine kinase inhibitor –TKI)(imatinib) vagy egynél több TKI-vel (imatinib, utána dazatinib és/vagy nilotinib) kezeltek.

Ebben a vizsgálatban 570,bozutinibbelkezelt beteg vett részt, beleértve azelőzetesen csak egyetlen TKI-vel(imatinib) kezelt CP CML betegeket, az előzetesen imatinibbel és legalább 1 további TKI-vel (dazatinib és/vagy nilotinib) kezelt CP CML betegeket, az előzetesen legalább egy TKI-vel (imatinib) kezelt, akcelerált vagy blasztos fázisú CML betegeket ésazelőzetesen legalább egy TKI-vel (imatinib)kezelt betegeket, valamint az előzetesen legalább egy TKI-vel (imatinib) kezelt Ph+ ALL betegeket.

A vizsgálat primer hatásossági végpontja a 24.héten megfigyelt major citogenetikaiválaszarány (major cytogenetic response rate –MCyR-ráta)volt a korábban csak egy TKI-vel (imatinib) kezelt imatinib-rezisztens CPCML-betegeknél.Az egyéb hatásossági végpontok magukban foglalják a kumulatív citogenetikai és molekuláris válaszarányokat, a citogenetikai és molekuláris válaszokig eltelt időt és a válaszok időtartamát, a kiindulási mutációk válaszait, az AP-be/BP-be való transzformációt, a progressziómentes túlélést és az OS-taz összes kohorszra.

Azon betegek voltak bevonhatók a kiterjesztett vizsgálatba, akik az I/II.fázisú vizsgálat végén még mindig kapták a bozutinibet, és akiknél a vizsgáló véleménye szerint a bozutinib-kezelés előnyösvolt; valamint azon betegek, akik az I/II.fázisú vizsgálat részeként abbahagyták a bozutinibalkalmazásátés hosszú távú, a túlélést vizsgáló utánkövetésben vettek részt;illetveakik teljesítették az I/II.fázisú vizsgálatot. Abozutinib-kezelésben részesülő, valamint a hosszú távú túlélést vizsgáló utánkövetésben részt vevő összes beteg részt vett a kiterjesztett vizsgálatban, amígaz utolsó beteg is elérte a bozutinib első dózisának az I/II.fázisú vizsgálatban történt beadásától számított 10éves utánkövetést.

A kiterjesztett vizsgálat hatásossági végpontjai magukbanfoglalták a citogenetikai és molekuláris válaszok időtartamát, az AP-be/BP-be való transzformációt, a progressziómentes túlélést és az OS-t.

A hatásossági elemzések adatai ebből abefejezett kiterjesztett vizsgálatból származtak.

CPCML-esbetegek A korábban imatinibbel és legalább 1 további TKI-vel (legrövidebb követési időtartam 120hónap,a kezelés időtartamának mediánja9hónap(tartomány: 0,23–164,28hónap)és a 60.hónapban 20,2%, a 120.hónapban 7,6% még mindig kezelést kap) kezelt Ph+ CP CML-betegek hatásossági eredményeit és az előzetesen csak imatinibbel (legrövidebb követési időtartam 120hónap,a kezelés időtartamának mediánja26hónap(tartomány: 0,16–170,49hónap)ésa 60.hónapban 40,5%, a 120.hónapban 19,4% még mindig kezelést kap) kezelt Ph+ CP CML-betegek eredményeit a 9.táblázat ismerteti.

AP és BPCML-es betegek Az akcelerált (legrövidebb követési időszak 120hónap,a kezelés időtartamának mediánja10hónap [tartomány: 0,10–156,15hónap]és a 60.hónapban 12,7%, a 120.hónapban 7,6%még mindig kezelést kap) és a blasztos fázisú (legrövidebb követési időszak 120hónap,a kezelés időtartamának mediánja 2,8hónap[tartomány: 0,03–71,38hónap]és a 60.hónapban 3,1%, a 120.hónapban 0%még mindig kezelést kap) Ph+ CML-betegek hatásossági eredményeit a 10. táblázat ismerteti.

10.táblázat: Hatásossági eredmények a korábban kezelésben részesült krónikus és előrehaladott

fázisú CML-betegeknél*

Ph+ CP CML Ph+ CP CML Akcelerált fázis Blasztos fázis

korábban csak korábban korábban korábban

imatinib imatinib és legalább legalább

kezeléssel dazatinib vagy imatinibbel imatinibbel

nilotinib végzett végzett

kezeléssel kezeléssel kezeléssel

Kumulatív citogenetikai N=262 N=112 N=72 N=54

a

válasz 59,9 42,0 40,3 37,0 MCyR, % (95%-osCI) (53,7;65,9) (32,7;51,7) (28,9;52,5) (24,3;51,3)

CCyR, % (95%-osCI) 49,6

(43,4;55,8) 32,1 30,6 27,8 (23,6;41,6) (20,2;42,5) (16,5;41,6)

Kumulatív molekuláris N=197 N=107 N=54 N=48

a

válasz 42,1 (35,1; 49,4) 17,8 (11,0; 26,3) 16,7 (7,9; 29,3) 10,4 (3,5; 22,7) MMR, % (95%-osCI) 37,1 (30,3; 44,2) 15,0 (8,8; 23,1) 13,0 (5,4; 24,9) 10,4 (3,5; 22,7) 4

MR , % (95%-osCI)

A McyR kialakulásáig 12,3 12,3 12,0 8,2

eltelt időtartam csak a (4,0; 346,0) (3,9; 550,6) (3,9; 144,7) (3,9; 25,1)

b

reszpondereknél , medián

(tartomány), hét

b

A MCyR időtartama N=157 N=47 N=29 N=20

5éves K-M, % 70,7 66,6 40,8 21,2 (95%-osCI) (63,1; 78,3) (51,5; 81,7) (20,9; 60,7) (0,1; 42,3) 10éves K-M, % 65,3 55,3 40,8 N/E (95%-osCI) (56,6; 74,0) (36,3; 74,4) (20,9; 60,7)

Medián, hét (95%-osCI) N/R N/R 84,0 29,1

(24,0, N/E) (11,9; 38,3) A CCyR kialakulásáig 24,0 (7,7; 240,6) 24,0 (11,6; 216,0) 23,8 (4,1; 120,0) 8,4 (3,9; 25,1)

eltelt időtartam csak a

b

reszpondereknél , medián

(tartomány), hét

b

A CCyR időtartama N=130 N=36 N=22 N=15

5éves K-M, % (95%- 69,7 (61,3; 78,2) 54,4 (36,7; 72,1) 40,0 (18,5; 61,5) 24,9 (0,9; 48,9) osCI) 63,4 (54,0; 72,8) 40,8 (22,0; 59,6) 40,0 (18,5; 61,5) N/E 10éves K-M, % (95%- N/R 252,0 (24,0; N/E) 72,0 (36,1; N/E) 20,0 (9,1; 29,6)

os CI)

Ph+ CP CML Ph+ CP CML Akcelerált fázis Blasztos fázis

korábban csak korábban korábban korábban

imatinib imatinib és legalább legalább

kezeléssel dazatinib vagy imatinibbel imatinibbel

nilotinib végzett végzett

kezeléssel kezeléssel kezeléssel

Medián, hét (95%-

os CI)

Az MMR kialakulásáig 35,6 (3,1;367,1) 12,4 (4,0; 171,7) 36,1 (12,1; 4,7 (3,9; 168,9)

eltelt időtartam csak a 144,1)

b

reszpondereknél , medián

(tartomány), hét

b

Az MMR időtartama N=83 N=19 N=9 N=5

5éves K-M, % (95%- 74,1 (64,2; 83,9) 70,0 (47,5; 92,5) 66,7 (35,9; 97,5) 60,0 (17,1; osCI) 63,4 (50,2; 76,6) 70,0 (47,5; 92,5) 66,7 (35,9; 97,5) 100,0)

10éves K-M, % (95%- N/R N/R N/R N/E

osCI) N/R

Medián, hét (95%-

os CI)

4 AzMR kialakulásáig 28,0 (3,1; 583,1) 23,8(4,0; 240,1) 24,1 (22,9; 96,0) 4,7 (3,9; 284,9)

eltelt időtartam csak a

b

reszpondereknél , medián

(tartomány), hét

4b,e

AzMRidőtartama N=73 N/A N/A N/A

5éves K-M, % (95%- 74,7(64,2; 85,2)

osCI) 60,8 (46,1; 75,4)

10éves K-M, % (95%- N/R

os CI)

Medián, hét(95%-

os CI)

Transzformáció N=284 N=119 N=79 N/A

c

AP-be/BP-be

Kezelés közbeni 15 5 3

transzformáció, n

Progressziómentes N=284 N=119 N=79 N=64

c

túlélés 19,7 24,4 41,8 67,2 5éves CumInc, % (15,6; 24,9) (17,8; 33,4) (32,2; 54,2) (56,6; 79,7) d 23,9 26,9

(95%-osCI) 41,8 N/E

10éves CumInc, % (19,5; 29,5) (20,0; 36,2) (32,2; 54,2)

d

(95%-osCI)

c

Teljes túlélés N=284 N=119 N=79 N=64 5éves K-M, % 83,5 74,1 58,5 22,5 (95%-osCI) (78,7; 88,3) (64,8; 83,4) (46,9; 70,2) (7,1; 37,9) 10éves K-M, % 71,5 60,4 50,7 22,5 (95%-osCI) (64,4; 78,7) (47,2; 73,7) (36,5;65,0) (7,1;37,9) Medián, hónap N/R N/R N/R 10,9(8,7; 19,7)

(95%-osCI)

Az adatgyűjtés lezárásának időpontja: I/II.fázisú vizsgálat: 2015. október 2.; Kiterjesztett vizsgálat: 2020.szeptember2. Citogenetikai válaszkritériumok: MCyR, benne a teljes (0% Ph+ metafázisok a csontvelőből vagy <1% pozitív sejteka fluoreszcens in situhibridizációból FISH)vagy a részleges (1%–35%) citogenetikai válasszal. A citogenetikai válaszok a Ph+ metafázisok százalékos arányán alapulnak a ≥20 metafázisos sejtek között, mindegyik csontvelőmintában.A FISH analízis (≥200 sejt) használható a kiindulási állapotot követő citogenetikai értékelésre, ha ≥ 20metafázisos sejt nem érhető el.A kiterjesztett vizsgálatban a CCyR adatait az MMR-ből vették át, ha egy adott dátumhoz nem állt rendelkezésre érvényes citogenetikai értékelés.

Teljes túlélés valószínűsége 4 A molekuláris válaszkritériumai: Az I/II.fázisú vizsgálatban az MMR/MR meghatározása:≤0,1/0,01% BCR- ABL transzkriptum a központi laboratórium értékelése szerint (nem a nemzetközi skálán). A kiterjesztett 4 vizsgálatban a reszpondereknél az MMR/MR avizsgálati adatlapon a helyilaboratórium értékelése alapjánvolt feltüntetve. Rövidítések: AP= akcelerált fázis; BP=blasztos fázis; Ph+=Philadelphia-kromoszóma-pozitív; CP=krónikus fázis; CML=krónikus myeloid leukaemia; K-M=Kaplan–Meier; N/n=betegszám; N/A=nem alkalmazható; N/R= nem került elérésre a minimális követésig; N/E=nem becsülhető meg; CI=konfidenciaintervallum; MCyR= major citogenetikai válasz; CCyR=teljes citogenetikai válasz; CumInc=kumulatív incidencia; MMR= major molekuláris válasz; BCR-ABL=töréspont klaszterrégió- Abelson. a. Érvényes kiindulási citogenetikai értékeléssel,,valamint a kínai, dél-afrikai, indiai vagy oroszországi betegeken kívüli, érvényes kiindulási molekuláris értékelésselrendelkező betegeket (N) foglal magában, mivel ezutóbbi országokban a minták nem exportálhatók a molekuláris értékeléshez. Az analízislehetővé teszi a reszponderként való részvételt azon kiindulási reszponderek számára, akiknél a terápiás válasz fennmaradt a kiindulási időpontot követően. A legrövidebb követési időtartam (az utolsó betegnek adott első dózistól az adatok lezárásáig terjedő időtartam) 120hónap. b. Köztük a választelérő, illetve fenntartó betegekkel (N). c. Köztük a legalább 1dózis bozutinibet kapott betegekkel (N). d. Kumulatívincidencia-analízis a kezelés esemény nélküli abbahagyásának versengő kockázatának figyelembevételével. e A korlátozott létszámú csoportok esetében nem történt elemzés.

A CP-, AP-és BP-kohorszok esetében a teljestúlélés grafikus ábrázolása az4.ábrán látható.

4.ábra –Ateljestúlélés (OS) Kaplan–Meier-becslése (OS) a CP2L, CP3L, AP és BP esetében

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

Nem teljes megfigyelések 0,0

Halálozásig eltelt idő(hónap) Veszélyeztetett alanyok/Kumulatív események(n)

CP2L 284/0 266/8 239/24 176/34 147/37 134/40 122/41 94/45 85/47 79/52 71/54 CP3L 119/0 101/10 91/18 55/22 45/23 36/25 29/26 27/26 26/27 21/29 20/30 AP 79/0 60/17 46/25 32/29 23/30 21/30 19/30 16/30 14/31 12/32 11/32 BP 640 26/36 21/41 5/43 3/44 3/44 3/44 1/44 1/44 1/44 1/44

AzI/II.fázisú vizsgálatokból származó korlátozott klinikai információk alapján BCR-ABL mutációkkal rendelkező betegeknél a klinikai aktivitás néhánybizonyítékát megfigyelték (lásd

1. táblázat).

11.táblázat -Válasz a kiindulási BCR-ABLmutációsstátusz alapján CPCML-es értékelhető

populációban: imatinib és dazatinib és/vagy nilotinib előtt (harmadik vonalban)

Elért vagy fenntartott

Kiindulási BCR-ABLmutációsstátusz Kiindulási incidencia MCyR

a b

n (%) Resp/Eval (%)

n=110

Értékelt mutáció 98(100,0) 36/92 (39,1) Nincs mutáció 59(60,2) 23/55 (41,8) Legalább egy mutáció 39 (39,8) 13/37 (35,1) Dazatinib rezisztens mutációk 10 (10,2) 1/9 (11,1) E255K/V 2 (2,0) 0/2 F317L 8 (8,2) 1/7 (14,3)

c Nilotinib rezisztens mutációk 13 (13,3) 8/13 (61,5) Y253H 6 (6,1) 5/6 (83,3) E255K/V 2 (2,0) 0/2 F359C/I/V 7(7,1) 5/7(71,4)

Az adatgyűjtés lezárásának időpontja: I/II.fázisú vizsgálat: 2015. október 2.; kiterjesztett vizsgálat: 2020.szeptember2. Megjegyzés: A kiindulási mutációkat az előttazonosították, mielőtt a beteg az első adag vizsgálati készítményt megkapta. Rövidítések:BCR-ABL=töréspont klaszterrégió-Abelson; CP=krónikus fázis; CML=krónikus myeloid leukaemia; MCyR= major citogenetikai válasz;N/n=betegszám; Resp= reszponderek;Eval=értékelhetők (evaluable). a A százalékos arány a kiindulási mutációértékeléssel rendelkező betegek számán alapul. b Az értékelhető populációba beletartoznak azok a betegek, akik érvényes kiindulási betegségértékeléssel rendelkeztek. c Ebben a kategóriában 2résztvevőnekegynél több mutációja volt.

Egy E255Vmutációval rendelkező beteg, akit korábban nilotinibbel kezeltek, legjobb válaszként elérte a CHR-t.

Az invitrovizsgálatok azt jelezték, hogy a bozutinib korlátozott aktivitással rendelkezik a T315I, illetve a V299L mutációval szemben. Ezért klinikai aktivitás ilyen mutációval rendelkező betegeknél nem várható.

Az előzetesen 1vagy több TKI-vel kezelt Ph+CML-es betegek IV.fázisú klinikai vizsgálata Egy egykaros, IV.fázisú, nyílt elrendezésű, nem randomizált, multicentrumos vizsgálatot végeztek a napi egyszeri 500mg bozutinib hatásosságának és biztonságosságának értékelésére előzőleg 1vagy több TKI-vel kezelt,TKI-rezisztens vagy TKI-intoleráns CML-esbetegekkel, különálló kohorsszal a CP, AP vagy BP betegségtekintetében.

Ebben a vizsgálatban 163, bozutinibbel kezelt beteg vett részt, beleértve az előzetesen csak egyetlen TKI-vel (imatinib vagy dazatinib vagynilotinib) kezelt 46CPPh+CML-beteget, az előzetesen 2TKIvel (imatinib és/vagy dazatinib és/vagy nilotinib) kezelt 61CPPh+CML-beteget, az előzetesen 3TKI-vel (imatinib és dazatinib és nilotinib) kezelt49CPPh+CML-beteget, az előzetesen legalább 1TKI-vel (2beteget kezeltek előzetesen 2TKI-vel és 2beteget kezeltek előzetesen 3TKI-vel) kezelt 4APPh+CML-betegetés az előzetesen legalább 1TKI-vel kezelt3Ph–CML-beteget.

A vizsgálat elsődlegeshatásossági végpontja az 1éves(52.hét) kumulatív megerősített MCyR volt a korábban 1vagy 2TKI-vel kezelt CPPh+CML-betegeknél és a korábban 3TKI-vel kezelt CPPh+CML-betegeknél. Az előzetesen bármilyen TKI-kezelést kapott AP ésBPPh+CMLbetegeknél az elsődlegeshatásossági végpont az 1éves (52.hét) kumulatív megerősített általános haematológiai válasz (OHR) volt.A Ph+CPCML-betegeknél az egyéb hatásossági végpontok

magukban foglalják a kumulatív citogenetikai és molekuláris választ, a citogenetikai és molekuláris válaszok időtartamát, a kiindulási mutációk válaszait, az AP-be/BP-bevaló transzformációt, a progressziómentes túléléstés ateljestúlélést. A Ph+AP/BP-kohorszban az egyéb végpontok közé tartozik a kumulatív citogenetikaiés molekuláris válaszarány, a progressziómentes túlélés és ateljes túlélés.

CPCML-betegek Az 1éves (52hét) kumulatív megerősített MCyR-arány (95%-osCI) elsődlegesvégpont 76,5%(66,9;84,5)volt az előzetesen 1vagy 2TKI-vel kezelt betegeknél, és 62,2%(46,5;76,2)volt az előzetesen 3TKI-vel kezelt betegeknél.

A korábban 1TKI-vel (a kezelés időtartamának mediánja47,5hónap [tartomány: 0,9–50,1hónap], és 60,9% még mindig kezelést kap), a korábban 2TKI-vel (a kezelés időtartamának mediánja41,9hónap [tartomány: 0,4–48,9hónap], és 45,9% még mindig kezelést kap) és a korábban 3TKI-vel (a kezelés időtartamának mediánja20,0hónap [tartomány: 0,2–48,9hónap], és 38,8% még mindig kezelést kap) kezeltPh+CPCML-betegnek a vizsgálat lezárásakor, legalább 3éves követési időtartam utánkapott további hatásossági eredményeit a 12.táblázat ismerteti.

12.táblázat –A korábban kezelt, krónikus fázisú Ph+CML-betegek hatásossági eredményei

Ph+CPCML, Ph+CPCML, Ph+CPCML, Teljes

korábban korábban korábban Ph+CPCML-

1TKI-vel kezelt 2TKI-vel 3TKI-vel kezelt kohorsz

kezelt

Kumulatív N=43 N=55 N=45 N=143

megerősített

a

1éves MCyR , % 83,7 (69,3; 93,2) 70,9 (57,1; 62,2 (46,5; 76,2) 72,0 (63,9; 79,2)

(95%-osCI) 82,4)

Kumulatív N=43 N=55 N=45 N=143

a,b

citogenetikai válasz

MCyR, % (95%- 88,4 (74,9; 96,1) 85,5 (73,3; 77,8 (62,9; 88,8) 83,9 (76,9; 89,5)

osCI) 93,5)

CCyR, % (95%- 86,0 (72,1; 94,7) 83,6 (71,2; 73,3 (58,1; 85,4) 81,1 (73,7; 87,2)

os CI) 92,2)

Kumulatív N=46 N=55 N=48 N=149

a,b

molekuláris válasz

MMR, % (95%- 82,6 (68,6; 92,2) 76,4 (63,0; 56,3 (41,2; 70,5) 71,8 (63,9; 78,9)

osCI) 86,8)

4 MR , % (95%-osCI) 73,9 (58,9; 85,7) 63,6 (49,6; 41,7 (27,6; 56,8) 59,7 (51,4; 67,7) 76,2)

4,5 MR , % (95%-osCI) 58,7 (43,2; 73,0) 50,9 (37,1; 35,4 (22,2; 50,5) 48,3 (40,1; 56,6) 64,6)

A citogenetikai válasz

kialakulásáig eltelt

időtartam csak a

b

reszpondereknél ,

medián (tartomány),

hónap

MCyR 3,0 (1,0; 11,8) 2,9 (0,3; 6,4) 3,0 (1,8; 8,8) 3,0 (0,3; 11,8)

CCyR 3,0 (1,0; 17,6) 2,9 (0,3; 6,4) 3,0 (1,8; 8,8) 3,0 (0,3; 17,6)

A citogenetikai válasz

b

időtartama

MCyR, 3éves K-M, 96,6 (77,9; 99,5) 94,4 (79,2; 96,9 (79,8; 99,6) 95,6 (88,7; 98,4)

% (95%-osCI) 98,6)

CCyR, 3éves K-M, % 96,4 (77,2; 99,5) 94,4 (79,2; 100,0 (100,0; 96,5 (89,5; 98,9) (95%-osCI) 98,6) 100,0)

A molekuláris válasz

kialakulásáig eltelt

időtartam csak a

reszpondereknél,

medián (tartomány),

hónap

MMR 3,0 (2,8; 23,3) 3,0 (1,0; 35,9) 3,1 (1,8; 9,3) 3,0 (1,0; 35,9)

4 MR 6,0 (2,8; 47,4) 3,1 (1,0; 36,1) 3,2 (1,8; 47,9) 5,5 (1,0; 47,9)

4,5 MR 9,2 (2,8; 47,6) 6,0 (2,8; 36,2) 5,8 (1,8; 18,0) 6,0 (1,8; 47,6)

A molekuláris válasz

b

időtartama

MMR, 3éves K-M, % 90,7 (73,9; 96,9) 81,5 (63,2; 90,2 (65,9; 97,5) 87,2 (78,0; 92,7)

(95%-osCI) 91,3)

4 MR , 3éves K-M, % 89,5 (70,9; 96,5) 68,7 (48,0; 85,2 (51,9; 96,2) 80,7(69,4; 88,1)

(95%-osCI) 82,5)

Az adatgyűjtés lezárásának dátuma:2020.november23. Rövidítések: Ph+=Philadelphia-kromoszóma-pozitív; CP=krónikus fázis; CML=krónikus myeloid leukaemia; K-M=Kaplan–Meier; N=betegszám; CI=konfidenciaintervallum; MCyR= major citogenetikai válasz; 4 CCyR=teljes citogenetikai válasz; MMR= major molekuláris válasz; MR =≥4logcsökkenés a BCR-ABL 4,5 transzkriptumokban a standardizált kiindulási értékhez képest; MR =≥4,5logcsökkenés aBCR-ABL transzkriptumokban a standardizált kiindulási értékhez képest. A kumulatív megerősített MCyR kritériumai: A választ 2egymást követő, legalább 28nap különbséggel végzett értékeléssel igazolják. Azon betegek minősülnek reszpondernek, akik legalább 52hétig fenn tudják tartani a kiindulási választ, vagy a kiinduláshoz képest javul a válaszuk.A kiinduláskor részleges citogenetikai választ (PCyR) adó betegeknek a kezelés során CCyR-t kell elérniükahhoz, hogy citogenetikai reszpondernek minősüljenek. A legalább MMR-t és a kiindulásinál mélyebb molekuláris választ elérő betegekmegerősített CCyR-t elérőknek minősülnek. A kumulatív citogenetikai válaszkritériumai: a major citogenetikai válasz, benne a teljes(0% Ph+ metafázis a csontvelőből vagy<1% pozitív sejteka fluoreszcens insitu hibridizációból[FISH])vagy a részleges (1%–35%) citogenetikai válasszal. A citogenetikai válaszok a Ph+ metafázisok százalékos arányán alapulnak a≥20metafázisos sejtekközött, mindegyik csontvelőmintában. A FISH-analízis(≥200sejt) akkor volt használható a CCyR értékelésére, ha nem állt rendelkezésre ≥20metafázisos sejt. Az érvényes csontvelő-vagy FISH-analízis nélküliés a legalább MMR-t elérőbetegeket CCyR-t elérőként értékelték. 4 4,5 A kumulatív molekuláris válaszkritériumai:AzMMR, MR ésMR meghatározása sorrendben ≤0,1%, ≤0,01% és ≤0,0032% BCR-ABL/ABL arány a nemzetközi skála szerint (ez sorrendben≥3, ≥4és ≥4,5logcsökkenésnek felel

meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint sorrendben legalább 10000, 10000 és 32000ABL-transzkriptummal. a Érvényes kiindulási értékeléssel rendelkező betegeket (N) foglal magában. A legrövidebb követési időtartam (az utolsó betegnek adott első dózistól az adatok lezárásáig terjedő időtartam) 36hónap. b Köztük választ elérő, illetve fenntartó betegekkel (N). c Köztük a legalább 1dózis bozutinibet kapott betegekkel (N).

4 A kezelés esemény nélküli abbahagyásának versengő kockázata szerint módosított MMR, MR és 4,5 MR kumulatív incidenciájaa 5.ábrán látható.

5.ábra –A molekuláris válasz kumulatív incidenciája(CP értékelhető populáció)

Akezelésenként elért molekuláris válaszokat a 13.táblázat ismerteti.

13.táblázat–Elért molekuláris válaszok

Ph+CPCML Ph+CPCML Ph+CPCML Teljes

korábban korábban korábban Ph+CPCML

1TKI-vel 2TKI-vel 3TKI-vel kezelt kohorsz

kezelt kezelt

A kiinduláskor MMR N=25 N=28 N=26 N=79

a

nélküli betegek

MMR, % (95%-osCI) 76,0 (54,9; 64,3 (44,1; 38,5 (20,2; 59,4) 59,5 (47,9; 70,4) 90,6) 81,4)

4 A kiinduláskorMR N=37 N=38 N=37 N=112

a

nélküli betegek

4 MR , % (95%-osCI) 70,3 (53,0; 55,3 (38,3; 32,4 (18,0; 49,8) 52,7 (43,0; 62,2) 84,1) 71,4) 4.5 A kiinduláskorMR N=42 N=46 N=43 N=131

a

nélküli betegek

4.5 MR , % (95%-osCI) 54,8 (38,7; 43,5 (28,9; 30,2 (17,2; 46,1) 42,7 (34,1; 51,7) 70,2) 58,9)

A kiinduláskorMMR- N=21 N=27 N=22 N=70

a

rel rendelkező betegek

Mélyebb MR, % (95%- 85,7 (63,7; 66,7 (46,0; 63,6 (40,7; 82,8) 71,4 (59,4; 81,6) osCI) 97,0) 83,5) Az adatgyűjtés lezárásának dátuma: 2020.november23. Rövidítések: Ph+=Philadelphia-kromoszóma-pozitív; CP=krónikusfázis; CML=krónikus myeloid leukaemia; N=betegszám; CI=konfidenciaintervallum; MMR= major molekuláris válasz; MR= molekuláris válasz; 4 MR =≥4log csökkenés a BCR-ABL transzkriptumokban a standardizált kiindulási értékhez képest; 4,5 MR =≥4,5log csökkenés a BCR-ABL transzkriptumokban a standardizált kiindulási értékhez képest. a Érvényes kiindulási értékeléssel rendelkező betegeket (N) foglal magában. Ahhoz, hogy reszpondernek minősüljön, 4 4,5 a beteg válaszának a kiinduláshoz képest javulnia kell. Amolekuláris válaszkritériumai: Az MMR, MR és MR meghatározása sorrendben ≤0,1%, ≤0,01% és ≤0,0032% BCR-ABL/ABL-arány a nemzetközi skála szerint (ez sorrendben ≥3, ≥4 és ≥4,5log csökkenésnek felel meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint sorrendben legalább 10000, 10000 és 32000ABL-transzkriptummal.

ACP-betegek állapota a kezelés során nem progrediált AP vagy BPCML-re.

APCML-betegek APh+APCML-betegeknél a kezelés időtartamának mediánja22,1hónap (tartomány: 1,6– 50,1hónap)volt,az 1éves (52hét) kumulatív megerősített OHR 75,0% (95%-osCI: 19,4; 99,4)volt, akárcsak a kumulatív CCyR-arány, és mind a 3betegnél fennmaradt a CCyR.

A kiindulásiBCR-ABL mutációk szerinti válasz A CP-kohorszban tízbetegnél figyeltek meg mutációkat a kiinduláskor (A365V, E453K, E255K, E255V, Q252H, L298V [mindegyik esetében n=1], Y253F és G250E [mindkettő esetében n=2]). A CP-kohorszban egybetegnél azonosítottak F359I mutációt a vizsgálat 8.napján. Az AP-kohorszban egybetegnél azonosítottak2mutációt(F311L ésL387F) a kiinduláskor. ACP-kohorszban a mutációval rendelkező betegek közül molekuláris választ4/11(36,4%)betegnél figyeltek meg;egy E255V mutációval rendelkező beteg ért el MMR-t, ésháromF359I, Y253F ésA365Vmutációval 4,5 rendelkező beteg ért el MR -t. Az AP-kohorsz mutációkkal rendelkező betegenem ért el semmilyen választ.

Gyermekekés serdülők

A Bosulif hatásosságát gyermekek és serdülők esetében a BCHILD vizsgálat („A bozutinib I/II.fázisú vizsgálata újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú vagy rezisztens/intoleráns Ph+CML-lel élő gyermekeknél és serdülőknél”) során értékelték.

A BCHILD vizsgálat egy I/II.fázisú, multicentrikus, nemzetközi, egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálat, amelyet azért végeztek, hogy meghatározzák a naponta egyszer szájon át alkalmazott bozutinib javasolt dózisát az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú Ph+CML-lel (NDCML) vagy Ph+CML-lel élő gyermekeknél és serdülőknél (1 és <18év között), akik korábban már legalább egy TKI-kezelést kaptak (R/ICML), valamint kiértékeljék és előzetesen megbecsüljék a biztonságosságot, a tolerálhatóságot és a hatásosságot, valamint értékeljék a bozutinib farmakokinetikáját ebben a betegpopulációban.

Gyermekek és serdülők újonnan diagnosztizáltCP Ph+ CML-lel A Bosulif hatásosságát újonnan diagnosztizált CP Ph+CML-lel (CP1L) élő gyermekek és serdülők esetében a BCHILD vizsgálat során értékelték. A II.fázisú dóziskiterjesztéses részben 30, NDCML- 2 lel élő beteg kapott bozutinibet naponta egyszer 300mg/m dózisban. A teljes túlélés utánkövetésének medián időtartama a teljes kohorszban (N=30) 21,91(1,08, 45,11)hónap volt ND CML-lel élő betegek esetén, a kezelés medián időtartama pedig 13,68(0,20, 43,70) volt. A kumulatív citogenetikai és molekuláris válaszok összefoglalását bármely időpontra vonatkozóan az NDCML-lel élő betegeknél a 15.táblázat mutatja be. A válaszadók között egy betegnél szűnt meg a CCyR és MCyR.

Az értékelhető ND-betegek körében (ABL-kópiaszám≥10000) 81,08%(95%-osCI: 64,2, 97,7)

rendelkezett ≤10% BCR-ABL aránnyal a 3.hónapban,és 62,5% (95%-os CI: 38,8, 86,2) rendelkezett ≤1% BCR-ABL aránnyal a 6.hónapban.

Nem történt halálozás az ND-kohorszban, és nem történtprogresszió AP-be vagy BP-be.

Imatinib-rezisztens vagy -intoleráns CP Ph+CML-lel élő gyermekek és serdülők A Bosulif hatásosságát rezisztens vagy intoleráns Ph+CML-lel élő gyermekek és serdülők esetében a BCHILD vizsgálat során értékelték.

AzI.fázisú dóziseszkalációs részben 28, R/ICML-lel élő beteg kapott bozutinibet naponta egyszer 2 2 300 és 400mg/m közötti dózisban. A II.fázisú szakaszba 6 beteget vontak be(400 mg/m ).

14.táblázat–A CML-lel élő betegek demográfiai jellemzői

1. fázis 1. fázis 1. fázis 2. fázis, CP1L 2. fázis, R/I

2 2 2 2 2

(300mg/m ) (350mg/m ) (400mg/m ) (300mg/m ) (400mg/m )

(N=6) (N=11) (N=11) (N=30) (N=6)

Életkor

(év), n (%)

≥ 1-<6 2 (33,3) 2 (18,2) 0 2 (6,7) 0 ≥ 6-<12 3 (50,0) 4 (36,4) 3 (27,3) 10 (33,3) 1 (16,7) ≥ 12-<18 1 (16,7) 5 (45,5) 8 (72,7) 18 (60,0) 5 (83,3)

Medián 8,50(1, 17) 11,00 (4, 17) 15,00 (6, 17) 12,50 (5,17) 14,50 (11, 16) (tartomány)

Nem, n (%)

Férfi 5(83,3) 4 (36,4) 7 (63,6) 18(60,0) 4 (66,7) Nő 1 (16,7) 7(63,6) 4 (36,4) 12(40,0) 2 (33,3)

Rassz, n

(%) Fehér bőrű 0 5(45,5) 7 (63,6) 22(73,3) 4 (66,7) Fekete 0 1 (9,1) 1 (9,1) 5 (16,7) 1 (16,7) bőrű vagy afroamerik ai Ázsiai 0 1 (9.1) 3(27,3) 1 (3,3) 1 (16,7) Amerikai 0 0 0 0 0 indián vagy alaszkai őslakos Hawaii 0 0 0 2 (6,7) 0 őslakos vagy egyéb csendesóceáni szigetlakó Ismeretlen 6(100,0) 4 (36,4) 0 0 0

Etnicitás, n

(%) Spanyol 0 0 2 (18,2) 7 (23,3) 0 vagylatinamerikai

Nem 0 8(72,7) 9 (81,8) 23(76,7) 6 (100,0) spanyol vagy latinamerikai Ismeretlen 6(100,0) 3 (27,3) 0 0 0

A teljes túlélés utánkövetésének medián időtartalma a teljes 1.fázisú részben (N=28) 29,27hónap (15,21;85,88), a2.fázisú részben (N=6) pedig 9,66 (2,00;15,54) volt.A kezelés medián időtartama az 1.fázisú részben 17,26hónap (0,30 és 60,85 közötti tartomány), valamint a 2.fázisú részben 9,64hónap (1,97;15,54) volt.

A kumulatív citogenetikai és molekuláris válaszok összefoglalását bármely időpontra vonatkozóan aCML-lel élő betegeknél a 15.táblázat mutatja be. Az I. fázisú részben aválaszadók között három betegnél szűnt meg a CCyR és 2betegnél szűnt meg azMCyR. Az 1.fázisú részben az MMR megtartásának valószínűsége a 18.hónapnál 92,3% (95%-os CI: 56,6;98,8) volt.

Nem történt AP-be vagy BP-be progresszió.

15.táblázat: A rezisztens vagy intoleráns Ph+CML-lel élő gyermek és serdülők hatásossági

eredményei

Összes 1. fázis 2. fázis, CP1L 2. fázis, R/I

2 2

(R/I) (300mg/m ) (400mg/m )

(N=28) (N=30) (N=6)

Kumulatív MCyR, n% (95%-os 24 (85,7) CI) 26(86,7) 6 (100,0) (67,3;96,0) (69,3;96,2) (54,1;100,0) Kumulatív CCyR, n% (95%-os 23 (82,1) CI) 25(83,3) 6 (100,0) (63,1;93,9) (65,3;94,4) (54,1;100,0) MCyR nélküli betegek a Nem releváns 1 4 kiinduláskor, N MCyR, n% (95%-os CI) Nem releváns 3(75,0) 1 (100,0) (19,4;99,4) (2,5, 100,0) CCyR nélküli betegek Nem releváns 2 9 a kiinduláskor, N CCyR, n% (95%-os CI) 7(77,8) Nem releváns 2 (100,0) (40,0;97,2) (15,8;100,0) Kumulatív MMR, n% (95%-os 16 (57,1) CI) 13(43,3) 4 (66,7) (37,2, 75,5) (25,5, 62,6) (22,3, 95,7) Kumulatív MR4, n% (95%-os 6 (21,4) CI) 5(16,7) 1 (16,7) (8,3;41,0) (5,6;34,7) (0,4;64,1) Kumulatív MR4.5, n% (95%-os 5 (17,9) CI) 0 (0,0) 0 (0,0) (6,1;36,9) (0,0;11,6) (0,0;45,9)

Rövidítések: CCyR = teljes citogenetikai válasz; CI = konfidencia intervallum; CML = krónikus myeloid leukaemia; CP = krónikus fázis; MCyR = major citogenetikai válasz; MMR = major molekuláris válasz; MR= molekuláris válasz; N= betegszám; n =események száma; Ph+= Philadelphia-kromoszóma-pozitív; R/I= rezisztens vagy intoleráns.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A bozutinib farmakokinetikáját szájon át, étkezés közbentörténő adást követően mérték fel CML-ben szenvedő felnőtt betegeknél, és hacsak másképp nincs jelezve, mértani átlag (%CV) formában adták meg.

Felszívódás

Egyszeri bozutinib (500mg) dózis étkezés közben történő bevételét követően egészséges vizsgálati alanyoknálaz abszolút biohasznosulás 34% volt.Afelszívódás viszonylag lassú volt. A csúcskoncentráció kialakulásához szükséges időtartam (tmax) mediánja6óra múlva alakult ki. A bozutinib az AUC-értékénekdózisarányos növekedésétmutatjaa 100-600 mg-os dózistartományban. A bozutinib felnőttekre vonatkozó PK-paraméterei több vizsgálat összesített adatainak populációs PKelemzéséből származnak. A bozutinib egyensúlyi állapotbeli Cmax-értéke 127ng/ml (31%), Cmélyponti-értéke 68ng/ml (39%)és AUC-értéke 2370ng×h/ml (34%) volt,több dózis szájon át alkalmazott Bosulif 400mg után. A bozutinib egyensúlyi állapotbeli Cmax-értéke 171ng/ml (38%), Cmélyponti-értéke 91ng/ml (42%) és AUC-értéke 3150ng×h/ml (38%) volt,több dózis szájon át alkalmazott Bosulif 500mg után.

Nem találtak klinikailag szignifikáns különbséget a bozutinib farmakokinetikájában a bozutinib tabletta vagy ép kemény kapszula gyógyszerforma azonos dózisban, teltgyomriállapotban történő alkalmazását követően. A bozutinib kemény kapszula tartalmát almaszósszal vagy joghurttal elkeverve a teltgyomri, egészséges felnőtt résztvevőknél a bozutinib ép kemény kapszulával összemérhető PK-t eredményezett.

A bozutinib oldhatósága pH-függő, és felszívódása a gyomor pH-értékének emelkedésével csökken (lásd 4.5pont).

Az étel hatása A bozutinib Cmax-értéke 1,8-szeresére, az AUC-értéke pedig 1,7-szeresére növekedett, amikor a bozutinib tablettát nagy zsírtartalmú étellel adták egészséges alanyoknak, összehasonlítva azéhomi adagolással. Egy másik vizsgálatban a bozutinib kemény kapszula táplálékkal történő adagolása körülbelül 1,5–1,6-szer magasabb expozíciót eredményezett, mint éhomi állapotban alkalmazva.

Eloszlás

Egyszeri intravénás 120mgbozutinib-dózis beadását követőenegészséges vizsgálati alanyoknála bozutinib eloszlási térfogatának átlagértéke(variációs koefficiens% [CV])2331(32)l volt, amely arra utalt, hogy a bozutinib kiterjedten oszlik el az extravascularis térben.

A bozutinib nagymértékű plazmafehérje-kötődést mutatottinvitro(94%) és egészséges vizsgálati alanyoknálexvivo(96%), ésakötődés mértéke nem volt koncentrációfüggő.

Biotranszformáció

Invitroés invivovizsgálatok jelzik, hogy a bozutinib (intakt hatóanyag) emberben legfőképpen a májban metabolizálódik. A bozutinib egyszeri és ismételt dózisainak (400–500mg) humán adagolását követően a fő keringő metabolitok közé tartozott az oxideklorinált (M2) és az N-dezmetilált (M5) bozutinib a bozutinib N-oxiddal(M6), mint minor keringő metabolittal. Az N-demetilált metabolit szisztémás expozíciója 25%-a, míg az oxideklorinált metabolité 19%-a volt az anyavegyületének. Mind a 3 metabolit a bozutinib aktivitásának ≤5%-ával rendelkezett az Src-transzformált fibroblaszt, felületi tapadást nem mutató (anchorage independent) proliferációs vizsgálatban. A székletben a bozutinib és az N-dezmetil-bozutinib volt a fő gyógyszereredetű komponens. Humán májmikroszómákkal végzett invitrovizsgálatok azt jelezték, hogy abozutinib metabolizmusában szerepet játszó fő citokróm P450 izoenzim a CYP3A4, és gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok kimutatták, hogy a ketokonazol és a riampicin jelentős hatással van a bozutinib farmakokinetikájára (lásd 4.5pont). A bozutinib metabolizmusát nem figyelték meg 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, illetve 3A5 CYP izoenzimek esetében.

Elimináció

Egészséges egyéneknek egyszeri intravénás 120mg bozutinib-dózisaz átlagos (%CV) eliminációs felezési idő35,5 (24)óra, az átlagos(%CV)clearance érték (61,9 (26)l/h volt. Egy peros bozutinibbel végzett tömeg-egyensúly vizsgálatban9nap alatt átlagosan a teljes dózis94,6%-át nyerték vissza.Afő kiürülési út a széklet volt (a dózis 91,3%-a),míg a vizelettel a dózis 3,29%-a ürült ki. A dózis 75%-át 96órán belül nyerték vissza. Az intakt bozutinib vizelettel történő kiürülése alacsony mértékű volt, a dózis kb.1%-át tette ki mind egészséges alanyokban, mind előrehaladott malignus szolid tumoros betegségben szenvedőknél.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás Egy étkezés közbenadott 200mg-os bozutinib-dózist értékeltek18,májkárosodásban szenvedő betegből (Child–Pugh A, B és C stádium) álló kohorszban, valamint 9,illesztett paraméterekkel rendelkező egészséges alanynál. A bozutinib plazma-Cmax-értéke a Child–Pugh A stádiumú betegeknél 2,4-szeresére, a Child–Pugh B stádiumú betegeknél 2-szeresére, míg a Child–Pugh C stádiumú betegeknél 1,5-szeresére emelkedett. A bozutinib plazma-AUC-értéke az előző sorrendben 2,3-szeres, 2-szeres és 1,9-szeres mértékben emelkedett. A bozutinib t1/2-értéke májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges alanyokéhoz képest emelkedést mutatott.

Vesekárosodás Egy vesekárosodásban szenvedő betegeket tanulmányozó vizsgálatbanegyszeri 200mg bozutinibet adtak étkezés közben 26, enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanynak,és 8,egyéb paraméterekben hozzájuk hasonló,egészséges önkéntesnek. A vesekárosodást a (Cockroft–Gault képlettel kiszámított) CrClalapján határozták meg: <30ml/percesetén súlyos vesekárosodás, 30-50ml/percesetén közepesen súlyos vesekárosodás, 50-80ml/percesetén pedig enyhe vesekárosodás. A közepesen súlyosvesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál az AUC 35%-kal, illetvea súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál az AUC 60%-kal magasabb volt, mint az egészséges önkéntesek esetében. A maximális expozíció, aCmax28%-kal volt magasabb a közepesen súlyos,és 34%-kal volt magasabb a súlyos vesekárosodásban szenvedő csoportokban. Az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem növekedett a bozutinib-expozíció. A vesekárosodásban szenvedő betegeknéla bozutinib eliminációs felezési ideje hasonlóvolt, mint az egészséges alanyoknál.

A vesekárosodás miatti dózismódosítások e vizsgálat eredményein, valamint a bozutinib 200–600mg közti dózistartományában ismert lineáris farmakokinetikáján alapultak.

Életkor, nem, rassz Ezen demográfiai tényezők hatásainak értékelésére nem végeztek formális vizsgálatokat. A Ph+ leukaemiás, a malignus szolid tumoros betegek, illetve az egészséges alanyokpopulációs farmakokinetikai analíziseiazt mutatják, hogy az életkornak, a nemnekésa testtömegnek nincs klinikailag jelentős hatása.A populációs farmakokinetikai analízisek az ázsiai betegeknél 18%-kal alacsonyabb clearence-értéket mutattak, amia bozutinib-expozíció(AUC) kb. 25%-os növekedésének felel meg.

Gyermekekés serdülők A bozutinibfarmakokinetikáját41újonnan diagnosztizált vagy rezisztens/intoleráns, 1–<18éves gyermeknél és serdülőnél értékelték a naponta egyszer, szájon át, étkezés közbenalkalmazott 2 2 300mg/m és 400mg/m közötti dózistartományban. Gyermekeknél és serdülőknél a medián tmax-értéket a bevétel után körülbelül 3órával (tartomány: bevétel után 1–8órával) mérték. Az 2 expozíció dózisarányosan 100 –600 mg között nőtt. Az AUCtaumértani átlaga a 300mg/m és a 2 400mg/m kohorsz között beleesett az adott, újonnan diagnosztizált és rezisztens vagy intoleráns Ph+CML javallatnak megfelelő felnőtt dózisszintek mértani átlag AUCtautartományába (±20%), azonban a felnőttekhez képest a Cmaxés a clearance értéke magasabb volt,a Cminértéke pedig alacsonyabb volt gyermekek és serdülők esetén.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A bozutinibetbiztonságossági farmakológiai, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási és fototoxicitási vizsgálatokban értékelték.

Biztonságossági farmakológia

A bozutinibnek nem volt hatása a légzésfunkciókra. Egy központi idegrendszeri vizsgálatban a bozutinibbel kezelt patkányoknál pupillaszűkűletet és a járóképesség károsodását észleltek. A pupillaméret esetében a nem észlelhető hatásszintet (NOEL) nem állapították meg, de a járóképesség károsodása esetében a NOEL a 400mg klinikai dózisnak megfelelő humán expozíció hozzávetőlegesen 11-szeresénél és az 500mg klinikai dózisnak megfelelő humán expozíció8-szorosánál jelentkezett(az adott fajoknálmért,nem kötött Cmaxalapján). A bozutinib invitroaktivitása a hERG vizsgálatban a kamrai repolarizáció (QTc-szakasz) megnyúlásának lehetőségére utalt. Egy kutyákon végzett per osbozutinib vizsgálatban a bozutinib nemidézett elő változásokat a vérnyomásban, nem okozott kóros pitvari és kamrai arrhythmiákat, illetve nem nyújtotta meg az EKG-ban a PR-, a QRS-vagy a QTc-szakaszt a 400mg klinikai dózisnak megfelelő humán expozíció hozzávetőlegesen 3-szorosáig és az 500mg-os klinikai dózisnak megfelelőhumán megfigyelt expozíció 2-szereséig terjedő expozícióknál (az adott fajoknálmért,nem kötött Cmax alapján). A szívfrekvencia késleltetett emelkedését figyelték meg. Egy kutyákkal végzett intravénás vizsgálatban a szívfrekvencia átmeneti emelkedését és a vérnyomás csökkenését, valamint a QTcszakaszminimális megnyúlását (<10ms) észleltéka 400mg klinikai dózisnak megfelelő humán expozíció hozzávetőlegesen 6–20-szorosánál és az 500mg-os klinikai dózisnak megfelelő humán expozíció 4-15-szöröséig terjedő expozícióknál(az adott fajoknálmért,nem kötött Cmaxalapján). A megfigyelt hatások és a gyógyszeres kezelés közötti kapcsolat nem egyértelmű.

Ismételtadagolásúdózistoxicitás

Patkányokkal végzett, legfeljebb 6hónapos, és kutyákkal végzett legfeljebb 9hónapos időtartamú ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokbankimutatták, hogy a bozutinib toxicitásának elsődleges célszerve azemésztőrendszer. A toxicitás klinikai jelei közé tartoztak az ürülék változásai, és összefüggésben álltaka táplálékfogyasztás és a testtömeg csökkenésével, amely esetenként halálozáshoz vagy elektív euthanasiához vezetett.

Hisztopatológiailag a tápcsatornában lumen dilatációt, kehelysejt-hyperplasiát, haemorrhagiát, erosiót és oedemát, továbbá a mesenterialis nyirokcsomókban sinus erythrocytosist és haemorrhagiát észleltek.Patkányban a májat is célszervként azonosították. A toxicitást a máj tömegének növekedése

jellemezte hepatocellularis hypertrophiával együtt, amely májenzimszint-emelkedések vagy a hepatocellularis citotoxicitás mikroszkópos jelei nélkül fordult elő,és humán vonatkozásban jelentősége ismeretlen. A fajok közötti expozíciós összehasonlítás azt jelzi, hogy a patkányokban a 6hónapos és kutyákban 9hónapos toxicitási vizsgálatokban mellékhatást nem okozó expozíciók hasonlóak voltak a 400mg vagy 500mg klinikai dózisnak megfelelőhumán expozícióhoz (a plazmafehérjéhez nem kötődő hatóanyag AUC-értékealapján az adott fajoknál).

Genotoxicitás

A bakteriális invitro rendszerekben, valamint az emlős invitroés invivorendszerekben metabolikus aktivációval és anélkül végzett genotoxicitási vizsgálatok nem mutattak semmilyen bizonyítékot a bozutinib mutagén potenciáljára.

Reproducióraés feljődésre kifejtetttoxicitás

Egy patkány termékenységi vizsgálatban a hímek termékenysége enyhén csökkent. A nőstényeknél fokozott magzat-resorptiót, valamint az implantáció és az életképes embriók számának csökkenését figyelték meg. A reproduktív mellékhatásokat nem okozó dózisszint hímeknél (30mg/ttkg/nap) és nőstényeknél (3mg/ttkg/nap) olyan expozíciót eredményezett, amely a 400mg klinikai dózisnak megfelelő humán expozíció 0,6-szerese,illetve 0,3-szerese, valamintaz 500mg-os humán klinikai dózisnak megfelelő expozíció 0,5-szerese, illetve 0,2-szerese a megadott sorrendben (a plazmafehérjéhez nem kötődő hatóanyag AUC alapján az adott fajokban).

Vemhes Sprague–Dawley patkányokon végzett placentáris transzfer vizsgálatokban a bozutinibből származó radioaktivitás magzati expozícióját igazolták a vemhesség alatt. Egy patkányokon végzett pre-és posztnatális fejlődési vizsgálatban csökkent számú utód született ≥30mg/ttkg/nap dózisnál, illetve megnövekedett a teljes alom elvesztésének incidenciája és csökkent az utódok születés utáni növekedése 70mg/ttkg/nap dózisnál. Azon dózis, amelynél nem figyeltek megafejlődésre gyakorolt mellékhatást (10mg/ttkg/nap), 1,3-szerese és 1,0-szerese volt az emberben 400mg és 500mg klinikai dózisnál fennálló expozíciónak (a plazmafehérjéhez nem kötődő hatóanyag AUC-érték alapján az adott fajokban).Egy nyulakon végzett fejlődési toxicitási vizsgálatban az anyai toxicitást okozó dózisnál magzati rendellenességeket (sternalislécek összenövése, valamint 2 magzatnál különféle visceralis leletek), és a magzati testtömeg enyhe csökkenését figyelték meg. A nyulaknál vizsgált legnagyobb dózis (10mg/ttkg/nap) mellett kialakuló expozíció, amely nem okozott káros magzati hatásokat, 0,9-szerese és 0,7-szerese volt az emberben 400mg vagy 500mg klinikai dózisnál fennálló expozíciónak (a plazmafehérjéhez nem kötődő hatóanyag AUC-értékalapján az adott fajokban).

14 A  C-jelzett radioaktív bozutinib egyszeri per os (10mg/ttkg) dózisának szoptató Sprague–Dawley patkányoknak történt beadását követően a radioaktivitás gyorsan, már 0,5órával a beadást követően kiválasztódott a tejbe. A radiaktivitás koncentrációja a tejben akár 8-szorosan is meghaladta a plazmakoncentrációt. Ez lehetővé tette azt, hogy a szoptatott utódállatoknál a plazmában mérhető koncentrációkban jelenjen meg a radioaktivitás.

Karcinogenitás

A bozutinib a 2éves patkány-és a 6hónapos rasH2 egérkarcinogenitási vizsgálatokban nem volt karcinogén.

Fototoxicitás

A bozutinibről igazolták a fényelnyelő képességet az UV-B és az UV-A tartományban, továbbá pigmentált patkányoknál azt, hogy bejut a bőrbe és a szembe. Azonban pigmentált patkányokban a bozutinib a bőrben és a szemben UV-sugárzás mellett nem mutatott fototoxicitási potenciáltolyan expozíciók mellett, amelyek legfeljebb 3-szorosanés 2-szeresen haladták meg a 400mg vagy 500mg klinikai dózisnak megfelelő humán expozíciót (az adott fajoknálmért,nem kötött Cmaxalapján).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Mikrokristályos cellulóz (E460) Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Poloxamer 188 Povidon (E1201) Magnézium-sztearát (E470b)

Filmbevonat

Bosulif 100 mg filmtabletta Poli(vinil-alkohol) Titán-dioxid (E171) Makrogol 3350 Talkum (E553b) Sárga vas-oxid (E172)

Bosulif 400 mg filmtabletta Poli(vinil-alkohol) Titán-dioxid (E171) Makrogol 3350 Talkum (E553b) Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172)

Bosulif 500 mg filmtabletta Poli(vinil-alkohol) Titán-dioxid (E171) Makrogol3350 Talkum (E553b) Vörös vas-oxid (E172)

Bosulif kemény kapszula Mannit (E421) Mikrokristályos cellulóz (E460) Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Poloxamer188 Povidon (E1201) Magnézium-sztearát (E470b)

Bosulifkemény kapszula héja Zselatin Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172)

A kemény kapszulanyomtatótintája Sellak (E904) Propilénglikol (E1520) Ammóniaoldat, koncentrált (E527) Fekete vas-oxid (E172) Kálium-hidroxid (E525)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Filmtabletta: 4év.

Keménykapszula: 3év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Filmtabletta Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Kemény kapszula Legfeljebb30°C-on tárolandó. Afénytől való védelem érdekébenaz eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletta

Fehér, nem átlátszó, 3rétegű PVC/ACLAR/PVC buborékcsomagolás átszakítható réteggel lezárt hátoldallal, amely 14db vagy 15db tablettát tartalmaz.

Bosulif 100mg filmtabletta Mindegyik dobozban 28db, 30dbvagy 112 db tabletta található.

Bosulif 400mg filmtabletta Mindegyik dobozban 28db vagy 30db tabletta található.

Bosulif 500mg filmtabletta Mindegyik dobozban 28dbvagy30db tabletta található.

Kemény kapszula:

Nagy denzitású polietilén (HDPE) tartály és polipropilén (PP) zárókupakhőindukciós lezárással (heat induction seal, HIS).

Bosulif 50mg kemény kapszula 30db kemény kapszulát tartalmazótartály, dobozban.

Bosulif 100mg kemény kapszula 150db kemény kapszulát tartalmazótartály, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszereléskerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozóelőírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Bosulif 100 mg filmtabletta EU/1/13/818/001 EU/1/13/818/002 EU/1/13/818/005

Bosulif 400mg filmtabletta EU/1/13/818/006 EU/1/13/818/007

Bosulif 500 mg filmtabletta EU/1/13/818/003 EU/1/13/818/004

Bosulif 50mg kemény kapszula EU/1/13/818/008

Bosulif 100mg kemény kapszula EU/1/13/818/009

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAKDÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. március 27. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2022.március 31.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu)található.