Breyanzi 1,1-70 × 10^6 sejt/ml / 1,1-70 × 10^6 sejt/ml diszperziós infúzió alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

6 6 Breyanzi 1,1–70 ×10 sejt/ml / 1,1–70 ×10 sejt/ml diszperziós infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2.1 Általános leírás

A Breyanzi (lizokabtagén maraleucel) egy CD19-et célzó, genetikailag módosított, autológ sejtalapú készítmény, amely anti-CD19 kiméra antigénreceptort (chimeric antigen receptor, CAR) expresszáló, replikációra képtelen, lentivirális vektorral ex vivo külön transzdukált, tisztított CD8+ és CD4+ T-sejteket tartalmaz, meghatározott összetételben. A CAR egy rágcsálóeredetű, CD19-specifikus monoklonális antitestből (mAb; FMC63) származó, egyláncú variábilis fragmenst (single chain variable fragment, scFv) kötő doménből és a 4-1BB kostimulációs endodomén egy részéből, illetve CD3-zeta (ζ) jelátviteli doménekből, valamint egy nem funkcionális, csonka epidermalisnövekedésifaktor-receptorból (truncated epidermal growth factor receptor,EGFRt) áll.

2.2 Minőségi és mennyiségi összetétel

A Breyanzi CAR-pozitív, életképes T-sejteket tartalmaz, amelyek CD8+ és CD4+ sejtkomponensből állnak, meghatározott összetételben: CD8+ sejtkomponens Minden egyes injekciós üveg lizokabtagén maraleucelt tartalmaz olyan autológ T-sejtekben kifejezett, az adott gyártási tételre jellemző koncentrációban, amelyeket genetikailag úgy módosítottak, hogy egy CD19 elleni kiméra antigénreceptort expresszáljanak (CAR-pozitív, életképes T-sejtek). A gyógyszer 6 egy vagy több injekciós üvegben kerül kiszerelésre, amely 5,1–322 ×10 , krioprezervatív oldatban 6 szuszpendált CAR-pozitív, életképes T-sejtet (1,1–70 ×10 CAR-pozitív, életképes T-sejt/ml) tartalmaz sejtdiszperzió formájában. Minden egyes injekciós üveg 4,6 ml CD8+ sejtkomponenst tartalmaz. CD4+ sejtkomponens Minden egyes injekciós üveg lizokabtagén maraleucelt tartalmaz olyan autológ T-sejtekben kifejezett, az adott gyártási tételre jellemző koncentrációban, amelyeket genetikailag úgy módosítottak, hogy egy CD19 elleni kiméra antigénreceptort expresszáljanak (CAR-pozitív, életképes T-sejtek). A gyógyszer 6 egy vagy több injekciós üvegben kerül kiszerelésre, amely 5,1–322 ×10 , krioprezervatív oldatban 6 szuszpendált CAR-pozitív, életképes T-sejtet (1,1–70 ×10 CAR-pozitív, életképes T-sejt/ml) tartalmaz sejtdiszperzió formájában. Minden egyes injekciós üveg 4,6 ml CD4+ sejtkomponenst tartalmaz. A Breyanzi dózisának eléréséhez a CD8+ sejtkomponenst és/vagy a CD4+ sejtkomponenst tartalmazó injekciós üvegből akár többre is szükség lehet. A beadásra szánt dózis teljes térfogata és az ehhez szükséges injekciós üvegek száma az egyes sejtkomponensek esetében eltérhet. A gyógyszer egyes sejtkomponenseinek mennyiségére vonatkozó információk – beleértve a beadandó injekciós üvegek számát (lásd 6. pont) – a szállításhoz használt kriotartály fedelének belsején található

infúziófelszabadítási tanúsítványon (Release for Infusion Certificate, RfIC) vannak feltüntetve. Az egyes komponensek RfIC-ja tartalmazza a beadásra szánt dózis teljes térfogatát, az ehhez szükséges injekciós üvegek számát és az egyes injekciós üvegekből adagolandó térfogatot – a krioprezervált CAR-pozitív, életképes T-sejt-koncentráció alapján kiszámolva. Ismert hatású segédanyagok: Ez a gyógyszer 12,5 mg nátriumot, 6,5 mg káliumot és 0,35 ml (7,5 V/V%) dimetil-szulfoxidot tartalmaz injekciós üvegenként (lásd 4.4 pont). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Diszperziós infúzió (infúzió). Enyhén opálos vagy opálos, színtelen vagy sárga, illetve barnássárga diszperzió.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Breyanzi olyan diffúz, nagy B-sejtes lymphomában (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), magas malignitású B-sejtes lymphomában (high grade B-cell lymphoma, HGBCL), primer mediastinalis, nagy B-sejtes lymphomában (primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL) és 3.B fokozatú follicularis lymphomában (follicular lymphoma grade 3B, FL3B) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik az első vonalbeli kemoimmunoterápia befejezését követően 12 hónapon belül relabáltak, vagy refrakterek az első vonalbeli kemoimmunterápiára. A Breyanzi relabáló vagy refrakter DLBCL-ben, PMBCL-ben vagy FL3B-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, második vagy többedik vonalbeli szisztémás terápiát követően. A Breyanzi relabáló vagy refrakter follicularis lymphomában (FL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, második vagy többedik vonalbeli szisztémás terápiát követően. A Breyanzi relabáló vagy refrakter köpenysejtes lymphomában (MCL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, legalább két vonalbeli szisztémás terápiát – köztük egy Bruton-féle tirozin-kináz- (BTK-) inhibitor-terápiát – követően.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Breyanzi-t minősített ellátóhelyen kell beadni. A terápiát olyan egészségügyi szakember utasításai szerint kell elkezdeni és felügyelni, aki a hematológiai malignitások kezelésében jártas, és aki a Breyanzi beadásával és a betegek ellátásával kapcsolatos oktatásban részesült. A Breyanzi infúzió beadása előtt betegenként legalább egy dózis tocilizumabnak, valamint a sürgősségi ellátás eszközeinek rendelkezésre kell állnia citokinfelszabadulási szindróma (cytokine release syndrome, CRS) esetére. Az ellátóhelynek biztosítania kell, hogy minden egyes tocilizumabdózis beadásától számított 8 órán belül egy további dózis is rendelkezésre álljon. Abban a kivételes esetben, ha a tocilizumab – az Európai Gyógyszerügynökség gyógyszerhiány-nyilvántartásában is feltüntetett – készlethiány miatt nem áll rendelkezésre, a CRS kezelésére a tocilizumab helyett egyéb alternatív ellátásról kell gondoskodni az infúzió megkezdése előtt.

Adagolás A Breyanzi autológ alkalmazásra szolgál (lásd 4.4 pont). A kezelés egyetlen infúzióban beadott dózisból áll, amihez egy vagy több, CAR-pozitív, életképes T-sejtekből készült diszperziós infúziót tartalmazó injekciós üveg szükséges. 6 A céldózis 100 ×10 CAR-pozitív, életképes T-sejt (ahol a CD4+ és CD8+ sejtkomponens célaránya 6 1:1), egy 44–120 ×10 CAR-pozitív, életképes T-sejt-tartományon belüli érték. A dózisra vonatkozó további információért lásd a mellékelt infúziófelszabadítási tanúsítványt (RfIC). A Breyanzi elérhetőségéről meg kell bizonyosodni a limfodepléciós kemoterápiás protokoll megkezdése előtt. A limfodepléciós kemoterápia és a Breyanzi alkalmazása előtt a betegek klinikai állapotát újra kell értékelni, hogy nem áll-e fenn bármilyen ok a terápia elhalasztására (lásd 4.4 pont). Előkezelés (limfodepléciós kemoterápia) 2 2 300 mg/m /nap ciklofoszfamidból és 30 mg/m /nap fludarabinból álló limfodepléciós kemoterápia intravénásan, három napig adva. A vesekárosodás esetén alkalmazandó dózismódosításra vonatkozó információkért lásd a fludarabin és a ciklofoszfamid alkalmazási előírását. A Breyanzi-t a limfodepléciós kemoterápia befejezése után 2–7 nappal kell beadni. Ha több mint kéthetes csúszás van a limfodepléciós kemoterápia befejezése és a Breyanzi infúzió között, a beteget újra kell kezelni a limfodepléciós kemoterápiával, mielőtt megkapná az infúziót (lásd 4.4 pont). Premedikáció Az infúziós reakció valószínűségének csökkentése érdekében premedikációként paracetamol és difenhidramin (25–50 mg intravénásan vagy orálisan) vagy más H1-antihisztamin alkalmazása ajánlott, 30–60 perccel a Breyanzi infúzió beadása előtt. Kerülni kell a szisztémás kortikoszteroid profilaktikus alkalmazását, mivel az befolyásolhatja a Breyanzi aktivitását (lásd 4.4 pont). Infúzió utáni monitorozás

A betegeket az infúzió beadását követő első héten 2-3-szor monitorozni kell a lehetséges CRS,

neurológiai események és egyéb toxicitások jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. A CRS és/vagy neurológiai események okozta első jelek vagy tünetek megjelenése esetén a kezelőorvosnak fontolóra kell vennie a kórházi felvételt.

Az infúziót követő első hét után a beteget a kezelőorvos döntése szerinti gyakorisággal kell

ellenőrizni és az ellenőrzést az infúziót követően legalább 2 hétig folytatni kell.

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy az infúzió után legalább 2 hétig kötelesek a minősített

ellátóhely közelében maradni. Különleges betegcsoportok Humán immundeficiencia-vírussal (HIV), hepatitis-B-vírussal (HBV) és hepatitis-C-vírussal (HCV) fertőzött betegek Aktív HIV-, HBV-, illetve HCV-fertőzésben szenvedő betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat.

A HBV-, aktív HIV-, illetve aktív HCV-fertőzésre azelőtt kell szűrni, mielőtt a készítmény előállításához a sejteket kinyerik. Az aktív HIV-fertőzött vagy aktív HCV-fertőzésben szenvedő betegekből leukaferézissel kinyert anyag nem fogadható el a gyártáshoz (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≤30 ml/perc) szenvedő betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat. Idősek Hatvanöt év feletti betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Gyermekek és serdülők A Breyanzi biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Az alkalmazás módja A Breyanzi kizárólag intravénásan alkalmazható. A Breyanzi elkészítése Az injekciós üvegek kiolvasztása előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg személyazonossága megegyezik a szállítódobozon, a külső dobozon és az infúziófelszabadítási tanúsítványon (RfIC) található egyedi betegazonosító adatokkal. A beadandó injekciós üvegek teljes számáról az infúziófelszabadítási tanúsítványon (RfIC) szereplő betegspecifikus információk alapján is meg kell bizonyosodni (lásd 4.4 pont). Azonnal fel kell venni a kapcsolatot a vállalattal, ha bármilyen eltérés van a címke és a betegazonosító adatok között. Beadás

NE használjon leukodepléciós szűrőt.
Győződjön meg arról, hogy a tocilizumab, illetve abban a kivételes esetben, ha a tocilizumab –

az Európai Gyógyszerügynökség gyógyszerhiány-nyilvántartásában is feltüntetett – készlethiány miatt nem áll rendelkezésre, megfelelő alternatívák, és a sürgősségi ellátás szükséges eszközei rendelkezésre állnak az infúzió beadása előtt és a lábadozási időszak alatt.

Győződjön meg arról, hogy a beteg személyazonossága megegyezik az adott infúzió

felszabadítási tanúsítványához (RfIC) mellékelt fecskendőcímkén található betegazonosító adatokkal.

Miután a Breyanzi komponenseit felszívta a fecskendőkbe, a gyógyszert mihamarabb adja be. A

mélyhűtőből történő kivétel és a betegnek történő beadás között eltelt teljes idő nem lépheti túl a 2 órát. A Breyanzi előkészítésére, alkalmazására, véletlen expozíciójára és ártalmatlanítására vonatkozó részletes utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A limfodepléciós kemoterápia ellenjavallatait figyelembe kell venni.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség Erre a gyógyszerre a sejtalapú fejlett terápiás gyógyszerek nyomonkövethetőségére vonatkozó követelményeket kell alkalmazni. A nyomonkövethetőség biztosítása érdekében a készítmény nevét, a gyártási tételszámát és a kezelt beteg nevét 30 évig meg kell őrizni a készítmény lejárati dátumát követően.

Autológ alkalmazás A Breyanzi kizárólag autológ alkalmazásra szolgál, és semmilyen körülmények között nem adható más betegnek. A Breyanzi-t tilos alkalmazni, ha a készítmény címkéjén és az infúziófelszabadítási tanúsítványon (RfIC) feltüntetett betegazonosító adatok nem egyeznek meg a beteg személyazonosságával. A kezelés késleltetésének indokai A Breyanzi-kezeléssel összefüggő kockázatok miatt az infúzió beadását el kell halasztani, ha a betegnél az alábbi állapotok bármelyike fennáll:

Nem rendeződött súlyos nemkívánatos események (különösen a pulmonalis események, a

cardialis események vagy a hypotensio), beleértve azokat, amelyek az előzetes kemoterápiák után alakultak ki.

Aktív, nem kontrollált fertőzés vagy gyulladásos rendellenesség.
Aktív graft versus host betegség (graft-versus-host disease, GVHD).

A Breyanzi-infúzió elhalasztása esetén lásd a 4.2 pontot. Vér-, szerv-, szövet- és sejtdonáció A Breyanzi-val kezelt betegek nem adhatnak vért, szervet, szöveteket vagy sejteket transzplantáció céljából. Központi idegrendszeri (KIR) lymphoma A Breyanzi primer központi idegrendszeri lymphomában szenvedő betegeknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre tapasztalat. A Breyanzi szekunder KIR lymphomában történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű klinikai tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). Anti-CD19-terápiával végzett korábbi kezelés Korlátozott mennyiségű klinikai tapasztalat áll rendelkezésre a Breyanzi alkalmazásáról olyan betegek körében, akik korábban CD19-et célzó kezelést kaptak (lásd 5.1 pont). Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre a Breyanzi-val kezelt CD19-negatív betegekről. Az immunhisztokémiával megállapított CD19-negatív státuszú betegeknél mégis expresszálódhat CD19. A CD19-negatív betegek Breyanzi-val történő kezelésénél figyelembe kell venni a kezeléssel járó esetleges kockázatokat és előnyöket. Citokinfelszabadulási szindróma CRS, többek közt halálos kimenetelű és életet veszélyeztető reakciók fordulhatnak elő a Breyanzi infúzió beadását követően. Azoknál a betegeknél, akik nagy B-sejtes lymphoma (LBCL) kezelésére korábban egy terápiás vonalbeli kezelést kaptak, a CRS kialakulásáig eltelt medián idő 4 nap volt (tartomány: 1–63 nap, amiből a felső határértéket egy betegnél jelentették láz nélküli CRS kialakulása miatt). Azoknál a betegeknél, akik korábban kettő vagy több vonalbeli kezelést kaptak LBCL kezelésére, a CRS kialakulásáig eltelt medián idő 4 nap volt (tartomány: 1–14 nap). Azoknál a betegeknél, akik FL kezelésére kaptak Breyanzi-t, a CRS kialakulásáig eltelt medián idő 6 nap volt (tartomány: 1–17 nap). Azoknál a betegeknél, akik MCL kezelésére kaptak Breyanzi-t, a CRS kialakulásáig eltelt medián idő 4 nap volt (tartomány: 1–10 nap). A Breyanzi-val kezelt betegek kevesebb mint fele tapasztalt valamilyen mértékű CRS-t (lásd 4.8 pont). Klinikai vizsgálatokban a Breyanzi infúzió alkalmazása előtt tapasztalt nagy tumorterhelés a CRS nagyobb incidenciájával társult.

A Breyanzi infúzió beadása után jelentkező CRS kezelésére tocilizumabot és/vagy kortikoszteroidot alkalmaztak (lásd 4.8 pont). A CRS monitorozása és kezelése A CRS-t a klinikai kép alapján kell azonosítani. A betegeket ki kell vizsgálni, és kezelni kell a láz, a hypoxia és a hypotensio egyéb okait. A Breyanzi infúzió beadása előtt betegenként legalább egy dózis tocilizumabnak rendelkezésre kell állnia a kezelés helyszínén. Az ellátóhelynek biztosítania kell, hogy minden egyes tocilizumab-dózis beadásától számított 8 órán belül egy további dózis is rendelkezésre álljon. Abban a kivételes esetben, ha a tocilizumab nem áll rendelkezésre – az Európai Gyógyszerügynökség gyógyszerhiánynyilvántartásában is feltüntetett – készlethiány miatt, az ellátóhelynek a tocilizumab helyett megfelelő alternatív megoldást kell biztosítania a CRS kezelésére. A betegeket a Breyanzi infúzió beadását követő első héten 2-3-szor monitorozni kell a minősített ellátóhelyen a CRS jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. Az infúziót követő első hét után a beteget a kezelőorvos döntése szerinti gyakorisággal kell ellenőrizni, és az ellenőrzést az infúziót követően legalább 2 hétig folytatni kell. A betegeket és a gondozókat tájékoztatni kell a CRS lehetséges késői megjelenéséről, és fel kell hívni a figyelmüket, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha a betegeknél a CRS bármely jele vagy tünete jelentkezik. A CRS első jelénél szupportív ellátással, tocilizumabbal vagy tocilizumabbal és kortikoszteroiddal történő kezelést kell elkezdeni az 1. táblázatban megadottak szerint. A Breyanzi hatása a tocilizumab és a kortikoszteroid alkalmazása után továbbra is fokozódhat és fennmaradhat (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél CRS lép fel, a tünetek megszűnéséig szorosan monitorozni kell a szív és a szervek működését. Súlyos vagy életveszélyes CRS esetén mérlegelni kell az intenzív osztályon történő monitorozás és szupportív terápia szükségességét. A súlyos vagy kezelésre nem reagáló CRS-ben szenvedő betegeknél mérlegelni kell a haemophagocytás lymphohistiocytosis / macrophagaktivációs szindróma (HLH/MAS) irányában történő kivizsgálást. A HLH/MAS kezelését az intézmény irányelvei szerint kell végezni. Ha a CRS során egyidejű neurológiai toxicitás gyanúja merül fel, a következőket kell alkalmazni:

kortikoszteroidot az 1. és 2. táblázatban feltüntetett CRS- és neurológiai toxicitási fokozaton

alapuló agresszívebb beavatkozás szerint;

tocilizumabot az 1. táblázatban feltüntetett CRS-fokozat szerint;
anticonvulsiv gyógyszert a 2. táblázatban feltüntetett neurológiai toxicitási fokozat szerint.

1. táblázat: CRS-osztályozás és terápiás irányelvek

a b

CRS-fokozat	Tocilizumab	Kortikoszteroid
1. fokozat	Ha az infúzió beadása után	Ha az infúzió beadása után
Láz	72 órával vagy annál később	72 órával vagy annál később

jelentkezik, tüneti kezelést kell jelentkezik, tüneti kezelést alkalmazni. kell alkalmazni.

Ha az infúzió beadása után	Ha az infúzió beadása után
kevesebb mint 72 órával lép fel,	kevesebb mint 72 órával lép
megfontolandó 8 mg/ttkg	fel, megfontolandó
(legfeljebb 800 mg) tocilizumab	10 mg/ttkg dexametazon iv.
iv. alkalmazása 1 órán keresztül.	alkalmazása 24 óránként.

a b

CRS-fokozat	Tocilizumab	Kortikoszteroid
2. fokozat	8 mg/ttkg (legfeljebb 800 mg)	Ha az infúzió beadása után
A tünetek közepes intenzitású	tocilizumab iv. alkalmazása	72 órával vagy annál később
beavatkozást igényelnek, és arra	1 órán keresztül.	jelentkezik, mérlegelendő

reagálnak. 10 mg iv. dexametazon alkalmazása 12–24 óránként. Láz, kevesebb mint 40% FiO2

(belélegzett oxigén frakciója)	Ha az infúzió beadása után
oxigénszükséglet, vagy folyadékra,	kevesebb mint 72 órával lép
illetve kis dózisú vazopresszorra	fel, 10 mg/ttkg dexametazont
reagáló hypotensio, vagy 2. fokozatú	kell alkalmazni iv. 12–
szervtoxicitás.	24 óránként.

Ha 24 órán belül nem mutat javulást, vagy gyors progresszió áll fenn, megismétlendő a tocilizumab-kezelés, és emelni kell a dexametazon dózisát és az adagolás gyakoriságát (10–20 mg iv. 6-12 óránként). Ha nem mutat javulást, vagy ha a gyors progresszió továbbra is fennáll, akkor maximális dexametazon-dózist kell alkalmazni, át kell váltani nagy dózisú metilprednizolonra, szükség esetén 2 mg/ttkg-ra. A tocilizumab 2 dózisa után alternatív immunszuppresszáns alkalmazását kell fontolóra venni. A tocilizumabból 3 dózisnál többet 24 órán belül, vagy összesen 4 dózisnál többet nem szabad adni.

fokozat A 2. fokozatnál leírtak szerint. 10 mg dexametazon

A tünetek agresszív beavatkozást alkalmazandó iv., igényelnek, és arra reagálnak. 12 óránként. Ha a CRS 24 órán belül nem mutat javulást, vagy gyors

Láz, oxigénszükséglet legalább 40%-	progresszió áll fenn, a 2. fokozatnál leírtak szerint emelni kell a
os FiO2, vagy nagy dózisú	tocilizumab dózisát, és emelt dózisú kortikoszteroidot kell
vazopresszort vagy többféle	alkalmazni.

vazopresszort igénylő hypotensio, vagy 3. fokozatú szervtoxicitás, vagy

fokozatú transaminitis.
fokozat A 2. fokozatnál leírtak szerint. 20 mg dexametazon

Életveszélyes tünetek. alkalmazandó iv., 6 óránként. Ha a CRS 24 órán belül nem mutat javulást, vagy gyors

Légzéstámogatás vagy folyamatos	progresszió áll fenn, a 2. fokozatnál leírtak szerint emelni kell a
venovenosus hemodialízis (continuous	tocilizumab dózisát, és emelt dózisú kortikoszteroidot kell
veno-venous hemodialysis, CVVHD)	alkalmazni.

szükséges, vagy 4. fokozatú szervtoxicitás (kivéve a transaminitist). a Lee és mtsai, 2014. b Ha elkezdték a kortikoszteroid alkalmazását, folytatni kell legalább 3 dózis beadásáig, vagy a tünetek teljes megszűnéséig, és figyelembe kell venni a kortikoszteroidoknál alkalmazott fokozatos dóziscsökkentést. Neurológiai mellékhatások A Breyanzi-kezelést követően előfordult olyan neurológiai toxicitás, többek között az immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma (ICANS), amely életveszélyes vagy halálos kimenetelű is lehet. A tünetek egyes esetekben a CRS-sel egyidejűleg, vagy a CRS rendeződése után, vagy CRS kialakulása nélkül jelentkeztek. Azoknál a betegeknél, akik LBCL kezelésére korábban egy terápiás vonalbeli kezelést kaptak, az első esemény megjelenéséig eltelt medián idő 8 nap volt (tartomány: 1– 63 nap), azoknál a betegeknél, akik korábban kettő vagy több vonalbeli kezelést kaptak LBCL kezelésére, az első esemény megjelenéséig eltelt medián idő 9 nap volt (tartomány: 1–66 nap), azoknál a betegeknél, akik FL kezelésére kaptak Breyanzi-t, az első esemény megjelenéséig eltelt medián idő 8 nap volt (tartomány: 4–16 nap), azoknál a betegeknél pedig, akik MCL kezelésére kaptak Breyanzit, az első esemény megjelenéséig eltelt medián idő 8 nap volt (tartomány: 1–25 nap). A leggyakoribb

neurológiai tünetek közé tartozott az encephalopathia, a tremor, az aphasia, a delírium, a szédülés és a fejfájás (lásd 4.8 pont). A neurológiai toxicitás monitorozása és kezelése A betegeket az infúzió beadását követő első héten a minősített ellátóhelyen 2-3 alkalommal ellenőrizni kell a neurológiai toxicitásra utaló jelek és tünetek mielőbbi felismerése érdekében. Az infúziót követő első hét után a beteget az orvos belátása szerinti gyakorisággal kell monitorozni, és az ellenőrzést az infúzió után legalább 2 hétig folytatni kell. A betegeket és a gondozókat tájékoztatni kell a neurológiai toxicitás lehetséges késői megjelenéséről, és fel kell hívni a figyelmüket, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha a betegeknél a neurológiai toxicitás bármely jele vagy tünete jelentkezik. Ha fennáll a neurológiai toxicitás gyanúja, akkor azt a 2. táblázatban megadott ajánlásoknak megfelelően kell kezelni. A neurológiai tünetek egyéb okait ki kell zárni, ideértve a vascularis eseményeket is. Súlyos vagy életveszélyes neurológiai toxicitás esetén intenzív osztályon végzett szupportív terápiát kell biztosítani. Ha a neurológiai toxicitási reakció során egyidejű CRS gyanúja merül fel, a következőket kell alkalmazni:

kortikoszteroidot az 1. és 2. táblázatban feltüntetett CRS- és neurológiai toxicitási fokozaton

alapuló agresszívebb beavatkozás szerint;

tocilizumabot az 1. táblázatban feltüntetett CRS-fokozat szerint;
anticonvulsiv gyógyszert a 2. táblázatban feltüntetett neurológiai toxicitási fokozat szerint.

2. táblázat: Neurológiai toxicitás, az ICANS osztályozását és a kezelésére vonatkozó

irányelveket is beleértve

A neurológiai toxicitás mértéke az észlelt Kortikoszteroid és anticonvulsiv gyógyszer

a

tünetekkel együtt

fokozat* Kezdjen el nem szedatív, anticonvulsiv gyógyszert (pl.

Enyhe vagy tünetmentes levetiracetámot) adni roham profilaxisa céljából. vagy Ha az infúzió után 72 órával vagy ennél hosszabb idő elteltével jelentkezik, a beteget meg kell figyelni. b ICE-pontszám: 7–9 Ha kevesebb mint 72 órával az infúzió után lép fel, vagy 10 mg dexametazont kell alkalmazni iv., 12– 24 óránként 2-3 napig. c Csökkent éberségi szint : spontán felébred.

fokozat* Kezdjen el nem szedatív, anticonvulsiv gyógyszert (pl.

Közepes fokú levetiracetámot) adni roham profilaxisa céljából. vagy Huzamosabb ideig fennálló tünetek kezelésére 10 mg dexametazont kell adni iv. 12 óránként, 2-3 napig vagy b ICE-pontszám: 3–6 hosszabb ideig. Amennyiben a teljes kortikoszteroidexpozíció 3 napnál hosszabb ideig tart, fontolja meg a vagy dózis fokozatos csökkentését. c Csökkent éberségi szint : hangingerre felébred. Ha 24 óra elteltével nem mutatkozik javulás, vagy a neurológiai toxicitás rosszabbodik, akkor a dexametazon dózisát és/vagy az adagolás gyakoriságát növelni kell, 6 óránként legfeljebb 20 mg iv. dózisig. Ha további 24 óra után sincs javulás, a tünetek gyorsan progrediálnak, vagy életet veszélyeztető szövődmények lépnek fel, akkor metilprednizolont kell alkalmazni (2 mg/ttkg telítő dózis, majd ezt követően 2 mg/ttkg napi 4-szeri alkalomra elosztva; 7 nap alatt fokozatosan kell csökkenteni a dózist).

A neurológiai toxicitás mértéke az észlelt Kortikoszteroid és anticonvulsiv gyógyszer

a

tünetekkel együtt

fokozat* Kezdjen el nem szedatív, anticonvulsiv gyógyszert (pl.

Súlyos vagy orvosilag jelentős, de nem közvetlenül levetiracetámot) adni roham profilaxisa céljából. életveszélyes; hospitalizációt igénylő vagy tartós egészségkárosodást okozó. 10–20 mg dexametazont kell alkalmazni iv., 8– 12 óránként. Kortikoszteroidot nem javasolt izolált vagy 3. fokozatú fejfájás esetén adni. b

ICE-pontszám: 0–2	Ha 24 óra elteltével nem mutatkozik javulás, vagy a
ha az ICE-pontszám 0, de a beteg ébreszthető (pl.	neurológiai toxicitás súlyosbodik, akkor
globális aphasia mellett éber), és elvégezhető nála az	metilprednizolonra kell váltani (a dózis és az adagolás
értékelés.	gyakorisága a 2. fokozatnál leírtak szerint).

vagy Ha agyi ödéma gyanúja merül fel, megfontolandó a hyperventilatiós és a hyperosmolaris terápia. Nagy c Csökkent éberségi szint : csak taktilis ingerrel dózisú metilprednizolon (1-2 g, szükség esetén ébreszthető, 24 óránként megismételve; a klinikai állapottól függően a dózis fokozatosan csökkentendő) és c 2 vagy görcsrohamok , amelyek az alábbiak lehetnek: 1,5 g/m ciklofoszfamid alkalmazandó.

bármilyen klinikai görcsroham, fokális vagy

generalizált, ami gyorsan oldódik, vagy

az EEG-n látható nem convulsiv rohamok,

amelyek beavatkozás hatására oldódnak; c vagy emelkedett ICP : fokális/lokális ödéma a neurológiai képalkotó vizsgálatok felvételein.

A neurológiai toxicitás mértéke az észlelt Kortikoszteroid és anticonvulsiv gyógyszer

a

tünetekkel együtt

fokozat* Kezdjen el nem szedatív, anticonvulsiv gyógyszert (pl.

Életveszélyes. levetiracetámot) adni roham profilaxisa céljából. vagy 20 mg dexametazont kell alkalmazni iv., 6 óránként. b ICE-pontszám 0 Ha 24 óra elteltével nem mutatkozik javulás, vagy a neurológiai toxicitás súlyosbodik, akkor vagy metilprednizolonra kell váltani (a dózis és az adagolás gyakorisága a 2. fokozatnál leírtak szerint). c Csökkent éberségi szint , ami az alábbiak valamelyike lehet: Ha agyi ödéma gyanúja merül fel, megfontolandó a

a beteg nem ébreszthető, vagy csak erőteljes hyperventilatiós és a hyperosmolaris terápia. Nagy

vagy ismételt taktilis ingerrel ébreszthető, dózisú metilprednizolon (1-2 g, szükség esetén vagy 24 óránként megismételve; a klinikai állapottól

stupor vagy kóma; függően a dózis fokozatosan csökkentendő) és

2 1,5 g/m ciklofoszfamid alkalmazandó. c vagy görcsrohamok , amik az alábbiak lehetnek:

életveszélyes, tartós görcsroham (>5 perc),

vagy

halmozott klinikai vagy elektromos

görcsrohamok, amelyek között az EEG nem tér vissza a kiindulási szintre, c vagy motoros tünetek:

mély fokális motoros gyengeség, például

hemiparesis vagy paraparesis; c vagy emelkedett ICP/agyi ödéma , az alábbi jelekkel/tünetekkel:

diffúz agyi ödéma neurológiai képalkotó

vizsgálatok felvételein, vagy

decerebratiós vagy decorticatiós testtartás,

vagy

•	a VI. agyideg bénulása, vagy
•	papillaödéma, vagy
•	Cushing-triász.

EEG = elektroencephalogram; ICE = immuneffektorsejtes encephalopathia (Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy); ICP = intracranialis nyomás. *NCI CTCAE- vagy ASTCT/ICANS-osztályozás a A kezelést a más oknak nem tulajdonítható legsúlyosabb esemény határozza meg. b Ha a beteg éber, és elvégezhető nála az ICE-értékelés, akkor az alábbiakat kell felmérni: orientáció (év, hónap, város, kórház = 4 pont); tárgyak megnevezése (nevezzen meg három tárgyat, pl. mutasson a faliórára, egy tollra és egy gombra = 3 pont); utasítások követése (pl. „mutasson kettőt az ujjaival” vagy „csukja be a szemét, majd nyújtsa ki a nyelvét” = 1 pont); írás (képes leírni egy átlagos mondatot = 1 pont); és figyelem (számoljon vissza tízesével száztól = 1 pont). Ha a beteg nem ébreszthető, és nem tudja elvégezni az ICE-értékelést (4. súlyossági fokozatú ICANS) = 0 pont. c Más oknak nem tulajdonítható. Fertőzések és lázas neutropenia A Breyanzi nem adható klinikailag jelentős aktív fertőzésben vagy gyulladásos betegségben szenvedő betegeknek. A betegeknél súlyos fertőzések, beleértve az életveszélyes vagy halálos fertőzéseket is, fordultak elő a gyógyszer beadását követően (lásd 4.8 pont). A betegeket az infúzió beadása előtt és után a fertőzésre utaló jelek és tünetek mielőbbi felismerése érdekében monitorozni kell, és megfelelően kell kezelni őket. Profilaktikus antimikrobás szereket kell alkalmazni, az adott intézmény irányelvei szerint. A Breyanzi-kezelés után lázas neutropeniát figyeltek meg a betegeknél (lásd 4.8 pont), amely a CRS-sel egyidejűleg is jelentkezhet. Lázas neutropenia esetén a fertőzést ki kell vizsgálni és széles

spektrumú antibiotikummal, folyadékokkal és egyéb orvosilag indokolt szupportív terápiával kell kezelni. A Breyanzi-val kezelt betegeknél fennállhat a súlyos/végzetes COVID19-fertőzés nagyobb kockázata. A betegeket tájékoztatni kell a megelőzési intézkedések fontosságáról. Vírusreaktiváció Az immunszupprimált betegeknél vírusreaktiváció (pl. HBV, humán herpesvírus 6 [HHV-6] és humán polyomavirus 2 [John Cunningham/JC-vírus]) fordulhat elő. A vírusreaktiváció következtében kialakuló tünetek komplikálhatják és késleltethetik a CAR T-sejttel összefüggő nemkívánatos események diagnosztikáját és megfelelő kezelését. Megfelelő diagnosztikus vizsgálatokat kell végezni ezen tünetek és a CAR T-sejttel összefüggő nemkívánatos események megkülönböztetésének elősegítése érdekében. A B-sejtek ellen irányuló gyógyszerekkel kezelt betegeknél HBV-reaktiváció fordulhat elő, ami bizonyos esetekben fulmináns hepatitist, májelégtelenséget és halált okozhat. Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében HBV-fertőzés szerepel, ajánlott profilaktikus vírusellenes szuppresszív kezelést alkalmazni a Breyanzi-kezelés alatt és után, a HBV reaktiválódásának megelőzése érdekében (lásd 5.1 pont). A JC-vírus progresszív multifokális leukoencephalopathiához (PML) vezető reaktivációjáról számoltak be olyan Breyanzi-kezelésben részesülő betegeknél, akik korábban más immunszuppresszív kezelésben részesültek. Beszámoltak halálos kimenetelű esetekről is. Szerológiai vizsgálat A készítmény gyártásához szükséges sejtek kinyerése előtt HBV-, HCV- és HIV-szűrést kell végezni (lásd 4.2 pont). Elhúzódó cytopeniák A limfodepléciós kemoterápiát és a Breyanzi-kezelést követően a betegeknél hetekig tartó cytopenia alakulhat ki (lásd 4.8 pont). A Breyanzi alkalmazása előtt és után a vérképet monitorozni kell. Az elhúzódó cytopeniákat a klinikai irányelvek szerint kell kezelni. Hypogammaglobulinaemia A Breyanzi-kezelésben részesülő betegeknél előfordulhat hypogammaglobulinaemiához vezető B-sejtes aplasia. Hypogammaglobulinaemiát nagyon gyakran figyeltek meg Breyanzi-val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Az immunglobulinszinteket a kezelés után monitorozni kell, és a klinikai irányelveknek megfelelő intézkedéseket kell tenni, ideértve a fertőzésre vonatkozó óvintézkedéseket, az antibiotikus profilaxist és/vagy az immunglobulin-pótlást. Szekunder malignitások, beleértve a T-sejtes eredetűeket is A Breyanzi-val kezelt betegeknél szekunder malignitás alakulhat ki. Hematológiai malignitások BCMA vagy CD19 elleni CAR T-sejt-terápiával (beleértve a Breyanzi-t is) történő kezelését követően T-sejtes malignitásokról számoltak be. T-sejtes malignitásokat – beleértve a CAR-pozitív malignitásokat – a CD19 vagy BCMA elleni CAR T-sejt-terápia alkalmazását követően heteken belül, de akár évek múlva is jelentettek. Halálos kimenetelű esetek is előfordultak. A betegeket a szekunder malignitás szempontjából élethosszig monitorozni kell. Abban az esetben, ha T-sejt eredetű szekunder malignitás fordul elő, fel kell venni a kapcsolatot a gyártóval, akitől instrukciókat lehet kérni a tumormintavételre vonatkozóan, amely elemzési célból történik.

Tumorlízis-szindróma (TLS) A CAR T-sejt-kezelést kapó betegeknél előfordulhat TLS. A TLS kockázatának minimalizálása érdekében a magas húgysavszintet vagy nagy tumorterhelést mutató betegeknek allopurinolt vagy alternatív profilaktikus kezelést kell kapniuk a Breyanzi infúziót megelőzően. A TLS jeleit és tüneteit monitorozni kell és a klinikai irányelvek szerint kezelni. Túlérzékenységi reakciók A Breyanzi infúzió beadása során allergiás reakciók fordulhatnak elő. A dimetil-szulfoxid miatt súlyos túlérzékenységi reakciók, köztük anafilaxia is, kialakulhatnak. Fertőző ágens átvitele Bár a Breyanzi-t vizsgálják a sterilitás és a Mycoplasma jelenléte szempontjából, fennáll a fertőző kórokozók átvitelének kockázata. Ezért a Breyanzi-t alkalmazó egészségügyi szakembereknek a kezelés után monitorozniuk kell a betegeket a fertőzésre utaló jelek és tünetek mielőbbi felismerése érdekében, amelyeket szükség esetén megfelelően kezelni kell. Virológiai vizsgálatokra gyakorolt zavaró hatás Mivel a Breyanzi gyártásához használt lentivirális vektor és a HIV kevés, rövid szakaszokban megegyező genetikai információval rendelkeznek, egyes HIV-nukleinsavtesztek (NAT-ok) álpozitív eredményt adhatnak. Korábbi őssejt-transzplantáció (GVHD) Nem javasolt, hogy allogén őssejt-transzplantáción átesett és aktív akut vagy krónikus GVHD-ban szenvedő betegek kezelést kapjanak, mert fennáll az esetleges kockázata annak, hogy a Breyanzi súlyosbítja a GVHD-t. Hosszú távú utánkövetés A Breyanzi hosszú távú biztonságosságának és hatásosságának jobb megértése céljából a betegeket várhatóan be fogják vonni egy regiszterbe, és annak keretében fogják utánkövetni őket. Segédanyagok Ez a gyógyszer 12,5 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g-os nátriumbevitel 0,6%-ának felnőtteknél. Ez a készítmény 0,2 mmol (vagy 6,5 mg) káliumot tartalmaz injekciós üvegenként, amit figyelembe kell venni csökkent vesefunkció vagy kontrollált káliumszegény diéta esetén.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatot embernél nem végeztek. Epidermalisnövekedésifaktor-receptor elleni monoklonális antitestek (anti-EGFR-mabok) A CAR T-sejtek hosszú távú perzisztenciáját befolyásolhatja egy későbbi, anti-EGFR-mabokkal végzett kezelés, azonban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre az anti-EGFR-mabok klinikai alkalmazásáról Breyanzi-val kezelt betegeknél. Élő kórokozót tartalmazó vakcinák A Breyanzi-kezelés alatt vagy azt követően történő, élő vírust tartalmazó vakcinákkal végzett immunizáció biztonságosságát nem vizsgálták. Elővigyázatossági intézkedésként élő kórokozót

tartalmazó vakcinával történő oltás nem ajánlott a limfodepléciós kemoterápia kezdete előtt legalább 6 héttel, illetve a Breyanzi-kezelés alatt és az immunrendszer kezelés utáni helyreállásáig.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A Breyanzi-kezelés megkezdése előtt fogamzóképes nőknél terhességi teszt használatával ellenőrizni kell, hogy fennáll-e terhesség. Kérjük, olvassa el a fludarabin és a ciklofoszfamid alkalmazási előírását a limfodepléciós kemoterápiában részesülő betegeknél szükséges hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó információért. Nem áll rendelkezésre elegendő expozíciós adat ahhoz, hogy ajánlást tegyünk a Breyanzi-val végzett kezelést követő fogamzásgátlás időtartamára vonatkozóan. Terhesség A lizokabtagén maraleucel terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Állatokkal nem végeztek reprodukciós és fejlődéstoxicitási vizsgálatot annak felmérésére, hogy a gyógyszer terhes nőnél alkalmazva okozhat-e magzatkárosodást (lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy a lizokabtagén maraleucel átjut-e a magzatba. A hatásmechanizmus alapján, ha a transzdukált sejtek átjutnak a placentán, akkor okozhatnak magzati toxicitást, beleértve a B-sejtes lymphocytopeniát. Ezért a Breyanzi alkalmazása nem javasolt terhes nőknél és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. A terhes nőket tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról. A Breyanzi-kezelés utáni terhességet meg kell beszélni a kezelőorvossal. Megfontolandó az immunglobulinszintek és a B-sejtek vizsgálata a Breyanzi-val kezelt anyák újszülött gyermekénél. Szoptatás Nem ismert, hogy a lizokabtagén maraleucel kiválasztódik-e a humán anyatejbe, vagy átkerül-e a szoptatott gyermekbe. A szoptató nőket tájékoztatni kell arról, hogy a szoptatott gyermek potenciális kockázatnak van kitéve. Termékenység A lizokabtagén maraleucel termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Breyanzi nagymértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A neurológiai események esetleges fellépése miatt, beleértve a megváltozott mentális állapotot és a Breyanzi mellett fellépő görcsrohamokat, a Breyanzi-kezelést kapott betegeknek kerülniük kell a nehéz vagy potenciálisan veszélyes gépek vezetését és kezelését a Breyanzi infúziót követően legalább 4 hétig – vagy hosszabb ideig, a kezelőorvos belátása szerint.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása LBCL Olyan betegek, akik LBCL kezelésére korábban egy terápiás vonalbeli kezelést kaptak Az ebben a részben leírt mellékhatásokat 177, Breyanzi infúzióval kezelt betegnél jellemezték 3 összesített vizsgálatban (TRANSFORM [BCM-003], PILOT [017006] és TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, 2. kohorsz]. A leggyakrabban előforduló mellékhatások, azok bármely fokozatát tekintve, a neutropenia (71%), az anaemia (45%), a CRS (45%) és a thrombocytopenia (43%) voltak. A leggyakrabban előforduló súlyos mellékhatások a következők voltak: CRS (12%), neutropenia (3%), bakteriális fertőző betegségek (3%), nem meghatározott kórokozó okozta fertőzés (3%), thrombocytopenia (2%), lázas neutropenia (2%), láz (2%), aphasia (2%), fejfájás (2%), zavart tudatállapot (2%), tüdőembólia (2%), anaemia (1%), felső gastrointestinalis vérzés (1%) és tremor (1%). A leggyakoribb 3. vagy magasabb fokozatú mellékhatások közé tartozott a neutropenia (68%), a thrombocytopenia (33%), az anaemia (31%), a lymphopenia (17%), a leukopenia (17%), a lázas neutropenia (5%) és a bakteriális fertőzés (5%). Olyan betegek, akik LBCL kezelésére korábban kettő vagy több vonalbeli terápiát kaptak Az ebben a részben leírt mellékhatásokat 384, Breyanzi infúzióval kezelt betegnél jellemezték 4 összesített vizsgálatban (TRANSCEND [017001], TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, 1., 3. és 7. kohorsz], PLATFORM [JCAR017-BCM-002] és OUTREACH [017007]. A leggyakrabban előforduló mellékhatások, azok bármely fokozatát tekintve, a következők voltak: neutropenia (68%), anaemia (45%), CRS (38%), fáradtság (37%) és thrombocytopenia (36%). A leggyakoribb súlyos mellékhatások a következők voltak: CRS (18%), nem meghatározott kórokozó által okozott fertőzés (6%), láz (4%), encephalopathia (4%), lázas neutropenia (4%), neutropenia (3%), thrombocytopenia (3%), aphasia (3%), bakteriális fertőző betegség (3%), tremor (3%), zavart állapot (3%), anaemia (2%) és hypotensio (2%). A leggyakoribb 3. vagy magasabb fokozatú mellékhatások közé tartozott a neutropenia (64%), az anaemia (34%), a thrombocytopenia (29%), a leukopenia (25%), lymphopenia (9%), a nem meghatározott kórokozó okozta fertőzés (8%) és a lázas neutropenia (8%). FL Az ebben a részben leírt mellékhatások 130, a TRANSCEND-FL (FOL-001) vizsgálatban részt vevő, Breyanzi infúzióval kezelt betegnél fordultak elő. A leggyakrabban előforduló mellékhatások, azok bármely fokozatát tekintve a következők voltak: neutropenia (68%), CRS (58%), anaemia (40%), fejfájás (29%), thrombocytopenia (29%) és székrekedés (21%). A leggyakrabban előforduló súlyos mellékhatások a következők voltak: CRS (9%), aphasia (4%), lázas neutropenia (3%), láz (2%) és tremor (2%). A leggyakoribb 3. vagy magasabb fokozatú mellékhatások közé tartozott a neutropenia (61%), a leukopenia (12%), a lymphopenia (12%), a thrombocytopenia (12%) és az anaemia (10%).

MCL Az ebben a részben leírt mellékhatásokat 88, Breyanzi infúzióval kezelt betegnél értékelték a TRANSCEND vizsgálat MCL kohorszában [017001]. A leggyakrabban előforduló mellékhatások, azok bármely fokozatát tekintve, a következők voltak: CRS (61%), neutropenia (59%), anaemia (44%), fáradtság (35%), thrombocytopenia (30%) és fejfájás (23%). A leggyakrabban előforduló súlyos mellékhatások a következők voltak: CRS (24%), zavart állapot (6%), láz (3%), mentális állapotváltozás (2%), encephalopathia (2%), felső légúti fertőzés (2%) és pleuralis folydékgyülem (2%). A leggyakrabban előforduló 3. vagy magasabb fokozatú mellékhatások közé tartozott a neutropenia (56%), anaemia (38%), thrombocytopenia (25%), hypophosphataemia (9%) és a leukopenia (7%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások gyakorisági értékei egy dózis lizokabtagén maraleucelt kapó, 779 felnőtt beteggel végzett 7 klinikai vizsgálat (TRANSCEND [017001], beleértve az LBCL és MCL kohorszokat is, TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, 1., 2., 3. és 7. kohorszok], PLATFORM [JCAR017-BCM-002], OUTREACH [017007], TRANSFORM [BCM-003], PILOT [017006] és TRANSCEND-FL [JCAR017-FOL-001]) összesített adatain és a forgalomba hozatalt követő jelentéseken alapulnak. A mellékhatások klinikai vizsgálatokból származó gyakorisági értékei a bármilyen okból bekövetkező nemkívánatos események gyakoriságán alapulnak, így a mellékhatást kiváltó események egy részének más oka is lehetett. A jelentett mellékhatásokat az alábbiakban mutatjuk be. A mellékhatások a MedDRA szerinti szervrendszeri kategória és gyakoriság alapján kerültek felsorolásra. A mellékhatások előfordulási gyakoriságának meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak felsorolva.

3. táblázat: Breyanzi mellett azonosított gyógyszermellékhatások

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

Fertőző betegségek és Nagyon gyakori Fertőzések – nem meghatározott kórokozó által a parazitafertőzések okozott Gyakori Bakteriális fertőző betegségek Vírusos fertőző betegségek Gombás fertőző betegségek Jó-, rosszindulatú és nem Nem gyakori T-sejtes eredetű szekunder malignitás meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Nagyon gyakori Neutropenia betegségek és tünetek Anaemia Thrombocytopenia Leukopenia Lymphopenia Gyakori Lázas neutropenia w Hypofibrinogenaemia Nem gyakori Pancytopenia Immunrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Citokinfelszabadulási szindróma tünetek v Gyakori Hypogammaglobulinaemia Nem gyakori Haemophagocytás lymphohistiocytosis

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
Anyagcsere- és táplálkozási	Gyakori	Hypophosphataemia
betegségek és tünetek	Nem gyakori	Tumorlízis-szindróma
Pszichiátriai kórképek	Nagyon gyakori	Álmatlanság

b Gyakori Delírium Szorongás

c Idegrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Fejfájás d tünetek Encephalopathia e Szédülés f Remegés

g Gyakori Aphasia h Perifériás neuropathia i Látászavar j Ataxia k Ízérzészavar l Cerebellaris szindróma

m Nem gyakori Cerebrovascularis betegség n Görcsroham o Paresis Agyödéma Nem ismert Immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma* Szívbetegségek és a szívvel Nagyon gyakori Tachycardia kapcsolatos tünetek p Gyakori Arrhythmia Nem gyakori Cardiomyopathia Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypotensio Gyakori Hypertensio q Thrombosis Légzőrendszeri, mellkasi és Nagyon gyakori Köhögés mediastinalis betegségek és tünetek r Gyakori Dyspnoe Pleuralis folyadékgyülem Hypoxia Nem gyakori Tüdőödéma Emésztőrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Hányinger tünetek Hasmenés Székrekedés Hasi fájdalom Hányás

s Gyakori Emésztőrendszeri vérzés A bőr és a bőr alatti szövet Nagyon gyakori Bőrkiütés betegségei és tünetei

t Vese- és húgyúti betegségek és Gyakori Akut vesekárosodás tünetek Általános tünetek, az alkalmazás Nagyon gyakori Fáradtság helyén fellépő reakciók Láz u Ödéma Gyakori Hidegrázás Sérülés, mérgezés és a Gyakori Infúzióval kapcsolatos reakció beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Az eseményt nem gyűjtötték szisztematikusan a klinikai vizsgálatok során.

a A fertőző betegségeket és parazitafertőzéseket a MedDRA magas szintű csoport kifejezései szerint csoportosították. b A delírium magában foglalja az izgatottságot, a delíriumot, a téveszméket, a dezorientációt, a hallucinációt, a vizuális hallucinációt, az ingerlékenységet és a nyugtalanságot. c A fejfájás magában foglalja a fejfájást, a migrént, az ophthalmicus migrént, az orrmelléküreg eredetű fejfájást. d Az encephalopathia magában foglalja az amnesiát, a kognitív rendellenességet, a zavart állapotot, a deperszonalizációs/derealizációs zavart, a beszűkült tudatállapotot, a figyelemzavart, az encephalopathiát, az érzelmi

sivárságot, a letargiát, a leukoencephalopathiát, az eszméletvesztést, a memóriakárosodást, a mentális károsodást, a mentális állapotváltozásokat, a paranoiát, az aluszékonyságot, a stuport. e A szédülés magában foglalja a szédülést, a posturalis szédülést, a presyncopét, a syncopét. f A tremor magában foglalja az esszenciális tremort, az intenciós tremort, a nyugalmi tremort, a tremort. g Az aphasia magában foglalja az aphasiát, a zavaros beszédet, a dysarthriát, a dysphoniát, a lassú beszédet, a beszédzavart. h A perifériás neuropathia magába foglalja a a demyelinisatiós polyneuropathiát, a hyperaesthesiát, a hypaesthesiát, a hyporeflexiát, a propriocepció kiesését, a perifériás neuropathiát, a paraesthesiát, a perifériás motoros neuropathiát, a perifériás szenzoros neuropathiát, az érzékkiesést, a carpalis alagút szindrómát. i A látászavar magában foglalja a vakságot, az egyoldali vakságot, a tekintésbénulást, a mydriasist, a nystagmust, a homályos látást, a látótérdefektust, a látáskárosodást. j Az ataxia magában foglalja az ataxiát, a járászavart. k Az ízérzés zavara magában foglalja a dysgeusiát, az ízérzés zavarát. l A cerebellaris szindróma magában foglalja az egyensúlyzavart, a dysdiadochokinesist, a dyskinesiát, a dysmetriát, a károsodott kéz-szem koordinációt. m A cerebrovascularis zavar magába foglalja az agyi infarktust, az agyi vénás sinustrombózist, az embóliás agyi infarctust, az intracranialis vérzést, a tranziens ischaemiás attakot. n A görcsroham magában foglalja a görcsrohamot, a status epilepticust. o A paresis magában foglalja a facialis paralysist, a facialis paresist, a hangszálbénulást. p Az arrhythmia magában foglalja az arrhythmiát, a pitvarfibrillatiót, a teljes atrioventricularis blokkot, a másodfokú atrioventricularis blokkot, a supraventricularis tachycardiát, az extrasystolét, a ventricularis extrasystolét, a kamrai tachycardiát. q A thrombosis magában foglalja a mélyvénás thrombosist, az emboliát, a tüdőembóliát, a thrombosist, a vena cava thrombosist, a vénás thrombosist, a végtagi vénás thrombosist. r A dyspnoe magában foglalja az akut légzési elégtelenséget, a dyspnoét, a fizikai terhelés okozta dyspnoét, a légzési elégtelenséget. s A gastrointestinalis vérzés magában foglalja a gyomorvérzést, a gyomorfekélyvérzést, a gastrointestinalis vérzést, a haematochesist, az alsó gastrointestinalis vérzést, a melaenát, a rectalis vérzést, a felső gastrointestinalis vérzést. t Az akut vesekárosodás magában foglalja az akut vesekárosodást, az emelkedett kreatininszintet a vérben, a csökkent glomerulusfiltrációs rátát, a veseelégtelenséget, a vesefunkció károsodást, a vese károsodását. u Az ödéma magában foglalja a facialis ödémát, a generalizált ödémát, a lokalizált ödémát, az ödémát, a genitalis ödémát, a perifériás ödémát, a perifériás duzzanatot, a scrotumödémát, a duzzanatot, az arc duzzanatát. v A hypogammaglobulinemia magában foglalja a vér immunglobulin A-szintjének csökkenését, a vér immunglobulin Gszintjének csökkenését, a vér immunglobulin M-szintjének csökkenését, a hypogammaglobulinaemiát, az immunglobulinszintek csökkenését. w A hypofibrinogenaemia magában foglalja a vér fibrinogénszintjének csökkenését, a hypofibrinogenaemiát. Kiválasztott mellékhatások leírása Citokinfelszabadulási szindróma Azoknál a betegeknél, akik korábban egy terápiás vonalbeli kezelést kaptak LBCL miatt, a betegek 45%-ánál fordult elő CRS, amelyből 1% volt 3. fokozatú CRS. A CRS megjelenéséig eltelt medián idő 4 nap volt (tartomány: 1–63 nap, amiből a felső határértéket egy betegnél jelentették láz nélküli CRS kialakulása miatt), és a CRS medián időtartama 4 nap volt (tartomány: 1–16 nap). A CRS leggyakoribb megnyilvánulásai közé tartozott a láz (44%), a hypotensio (12%), a hidegrázás (5%), a hypoxia (5%), a tachycardia (4%), a fejfájás (3%) és a fáradtság (2%). Az LBCL klinikai vizsgálatokban 177 beteg közül 42-en (24%) kaptak tocilizumabot és/vagy kortikoszteroidot CRS miatt a Breyanzi infúzió beadását követően. Tizennyolc beteg (10%) csak tocilizumabot kapott, 24-en (14%) tocilizumabot és egy kortikoszteroidot, és nem volt olyan beteg, aki csak kortikoszteroidot kapott volna. Azoknál a betegeknél, akik LBCL kezelésére korábban kettő vagy több vonalbeli terápiát kaptak, CRS a betegek 38%-ánál fordult elő, 2%-uknál a CRS 3. vagy 4. fokozatú volt (súlyos vagy életveszélyes). Azok közül a betegek közül, akik meghaltak, miután megkapták a Breyanzi-t, 4 betegnél a halál időpontjában CRS állt fenn. A CRS kialakulásáig eltelt medián idő 4 nap volt (tartomány: 1–14 nap), és a CRS medián időtartama 5 nap (tartomány: 1–17 nap) volt. A CRS leggyakoribb megnyilvánulásai közé tartozott a láz (38%), a hypotensio (18%), a tachycardia (13%), a hidegrázás (9%) és a hypoxia (8%). Az LBCL klinikai vizsgálatokban 384 beteg közül 74-en (19%) kaptak tocilizumabot és/vagy kortikoszteroidot CRS miatt a Breyanzi infúzió beadását követően. Harminchét beteg (10%) csak

tocilizumabot kapott, 29-en (8%) tocilizumabot és egy kortikoszteroidot, 8-an (2%) pedig csak kortikoszteroidot kaptak. Az FL-re Breyanzi-kezelést kapó betegek 58%-ánál fordult elő CRS, amelyből 0,8% volt 3. fokozatú CRS. A CRS kialakulásáig eltelt medián idő 6 nap volt (tartomány: 1–17 nap), és a CRS medián időtartama 3 nap (tartomány: 1–10 nap) volt. A CRS leggyakoribb megnyilvánulásai közé tartozott a láz (57%), a hypotensio (14%), a hidegrázás (4%), a hypoxia (2%) és a tachycardia (0,8%). Az FL klinikai vizsgálataiban 130 beteg közül 33-an (25%) kaptak tocilizumabot és/vagy kortikoszteroidot CRS miatt a Breyanzi infúzió beadását követően. Tizennyolc beteg (14%) csak tocilizumabot kapott, 15-en (12%) tocilizumabot és kortikoszteroidot, és nem volt olyan beteg, aki csak kortikoszteroidot kapott volna. A monitorozásra és kezelésre vonatkozó útmutatásért lásd a 4.4 pontot. Az MCL-re Breyanzi-kezelést kapó betegek 61%-ánál fordult elő CRS, amelyből 1% volt 3. vagy

fokozatú CRS. A CRS kialakulásáig eltelt medián idő 4 nap volt (tartomány: 1–10 nap), és a CRS

medián időtartama 4 nap (tartomány: 1–14 nap) volt. A CRS leggyakoribb megnyilvánulásai közé tartozott a láz (60%), a hypotensio (22%), a hypoxia (11%), a tachycardia (10%), a hidegrázás (8%), a fejfájás (8%), a hányinger (3%) és a dyspnoe (2%). A TRANSCEND-MCL kohorszban 88 beteg közül 24-en (27%) kaptak tocilizumabot és/vagy kortikoszteroidot CRS miatt a Breyanzi infúzió beadását követően. Tizenöt beteg (17%) csak tocilizumabot kapott, 8–an (9%) tocilizumabot és kortikoszteroidot, és 1 beteg (1%) csak kortikoszteroidot kapott. A monitorozásra és kezelésre vonatkozó útmutatásért lásd a 4.4 pontot. Neurológiai mellékhatások Azoknál a betegeknél, akik az LBCL kezelésére már egy terápiás vonalbeli kezelést kaptak, a Breyanzi-t kapók 18%-ánál fordult elő a vizsgáló által értékelt, CAR T-sejthez köthető neurológiai toxicitás, beleértve az 5%-uknál észlelt 3. fokozatú eseményeket. Az első esemény bekövetkezéséig eltelt medián idő 8 nap volt (tartomány: 1–63 nap). Az összes neurológiai toxicitás 84%-a a Breyanzi infúziót követő 2 héten belül következett be. A neurológiai toxicitás medián időtartama 6 nap volt (tartomány: 1–89 nap). A leggyakrabban előforduló neurotoxicitás az encephalopathia (10%), a tremor (8%), az aphasia (5%), a szédülés (2%) és a fejfájás (1%) volt. Azoknál a betegeknél, akik LBCL kezelésére korábban kettő vagy több vonalbeli terápiát kaptak, a vizsgáló által értékelt, CAR T-sejthez köthető neurológiai toxicitás a Breyanzi-t kapó betegek 26%ánál fordult elő, köztük 3. vagy 4. fokozatú események a betegek 10%-ánál. Az első esemény bekövetkezéséig eltelt medián idő 9 nap volt (tartomány: 1-66 nap). Az összes neurológiai toxicitás 83%-a a Breyanzi infúziót követő 2 héten belül következett be. A neurológiai toxicitás medián időtartama 10 nap volt (tartomány: 1-84 nap). A leggyakrabban előforduló neurotoxicitás az encephalopathia (18%), a tremor (9%), az aphasia (8%), a delírium (7%), a fejfájás (4%), az ataxia (3%) és a szédülés (3%) volt. A Breyanzi-val kezelt betegeknél görcsrohamok (2%) és agyödéma (0,3%) is előfordult. Az FL kezelésére Breyanzi-terápiát kapó betegek 16%-ánál fordult elő vizsgáló által értékelt, CAR T-sejthez köthető neurológiai toxicitás, beleértve a 3%-uknál észlelt 3. fokozatú eseményeket. Az első esemény bekövetkezéséig eltelt medián idő 8 nap volt (tartomány: 4–16 nap). Az összes neurológiai

toxicitás 95%-a a Breyanzi infúziót követő 2 héten belül következett be. A neurológiai toxicitások medián időtartama 3 nap volt (tartomány: 1–17 nap). A leggyakrabban előforduló neurológiai toxicitás a tremor (8%), az aphasia (8%), az encephalopathia (5%), a delirium (4%) és a fejfájás (2%) volt. A monitorozásra és a neurológiai toxicitás kezelésére vonatkozó útmutatásért lásd a 4.4 pontot. Az MCL kezelésére Breyanzi-terápiát kapó betegek 31%-ánál fordult elő vizsgáló által értékelt, CAR T-sejthez köthető neurológiai toxicitás, beleértve a 9%-uknál észlelt 3. vagy 4. fokozatú eseményeket. Az első esemény bekövetkezéséig eltelt medián idő 8 nap volt (tartomány: 1–25 nap). Az összes neurológiai toxicitás 100%-a a Breyanzi infúziót követő első 8 héten belül következett be. A neurológiai toxicitás medián időtartama 5 nap volt (tartomány: 1–45 nap). A leggyakrabban előforduló neurológiai toxicitás az encephalopathia (26%), a tremor (7%), a delírium (6%), az aphasia (6%), a fejfájás (5%) és a szédülés (3%) volt. A Breyanzi-val kezelt betegeknél görcsrohamok (1%) fordultak elő. A monitorozásra és a neurológiai toxicitások kezelésére vonatkozó útmutatásért lásd a 4.4 pontot. A forgalomba hozatalt követő időszakban beszámoltak halálos kimenetelű ICANS eseményekről. Lázas neutropenia és fertőzések Azoknál a betegeknél, akik LBCL kezelésére Breyanzi-terápiát kaptak: egy terápiás vonal alkalmazása után a betegek 7%-ánál, két vagy több terápiás vonal alkalmazása után a betegek 9%-ánál figyeltek meg lázas neutropeniát. Azoknál a betegeknél, akik FL kezelésére Breyanzi-terápiát kaptak: a betegek 5%-ánál; akik pedig MCL kezelésére kaptak Breyanzi-terápiát: a betegek 6%-ánál figyeltek meg lázas neutropeniát. Azoknál a betegeknél, akik az LBCL kezelésére már egy terápiás vonalbeli kezelést kaptak, fertőzés (bármilyen fokozatú) a betegek 25%-ánál fordult elő. 3. vagy magasabb fokozatú fertőzés a betegek 10%-ánál fordult elő. 3. vagy magasabb fokozatú, meghatározatlan kórokozó által kiváltott fertőzés a betegek 3%-ánál, bakteriális fertőzés a betegek 5%-ánál, vírusos fertőzés a betegek 2%-ánál fordult elő, gombás fertőzés pedig nem fordult elő. Azoknál a betegeknél, akik az LBCL kezelésére már kettő vagy több terápiás vonalban részesültek, fertőzés (bármilyen fokozatú) a betegek 38%-ánál fordult elő. A betegek 12%-ánál 3. vagy magasabb fokozatú fertőzés fordult elő. 3. vagy magasabb fokozatú, meghatározatlan kórokozó által kiváltott fertőzés a betegek 8%-ánál, bakteriális fertőzés a betegek 4%-ánál, vírusos és gombás fertőzés pedig a betegek 1%-ánál fordult elő. Az FL kezelésére Breyanzi-terápiát kapó betegek 20%-ánál fordult elő fertőzés (bármilyen fokozatú).

fokozatú fertőzés a betegek 5%-ánál fordult elő. 3. vagy magasabb fokozatú, meghatározatlan

kórokozó által kiváltott fertőzés a betegek 4%-ánál, bakteriális fertőzés a betegek 2%-ánál, vírusos és gombás fertőzés pedig a betegek 1%-ánál fordult elő. Az MCL kezelésére Breyanzi-terápiát kapó betegek 35%-ánál fordult elő fertőzés (bármilyen fokozatú). A betegek 15%-ánál 3. vagy magasabb fokozatú esemény fordult elő. 3. vagy magasabb fokozatú, meghatározatlan kórokozó által kiváltott fertőzés a betegek 6%-ánál, bakteriális fertőzés a betegek 5%-ánál, vírusos és gombás fertőzés pedig a betegek 5, illetve 1%-ánál fordult elő. Opportunista fertőzést (bármilyen fokozatú) a Breyanzi-val kezelt és az LBCL kezelésére már egy terápiás vonalban részesült 177 beteg 2%-ánál figyeltek meg, amelyen belül a betegek 0,6%-ánál fordult elő 3. vagy magasabb fokozatú opportunista fertőzés. Opportunista fertőzést (bármilyen fokozatú) a Breyanzi-val kezelt és LBCL kezelésére korábban kettő vagy több vonalbeli terápiát kapó 384 beteg 3%-ánál figyeltek meg, 3. vagy magasabb fokozatú opportunista fertőzés a betegek 1%-ánál fordult elő. Az FL kezelésére Breyanzi-terápiát kapó 130 beteg 0,8%-ánál figyeltek meg (bármilyen fokozatú) opportunista fertőzést; nem fordult elő 3. vagy magasabb fokozatú

opportunista fertőzés. Az MCL kezelésére Breyanzi-terápiát kapó 88 beteg 1%-ánál figyeltek meg (bármilyen fokozatú) opportunista fertőzést, amelyek minden esetben 3. vagy magasabb fokozatúak voltak. A Breyanzi-val kezelt és az LBCL kezelésére már egy terápiás vonalbeli kezelést kapott 177 beteg közül két esetben jelentettek halálos kimenetelű fertőzést. Az összesített LBCL klinikai vizsgálatokban a Breyanzi-val kezelt és az LBCL kezelésére korábban kettő vagy több vonalbeli kezelést kapó 384 beteg közül négynél jelentettek halálos kimenetelű fertőzést. Ezek közül egyről mint halálos kimenetelű opportunista fertőzésről számoltak be. Az FL kezelésére Breyanzi-terápiát kapó 130 beteg köréből nem jelentettek halálos kimenetelű fertőzést. Az MCL kezelésére Breyanzi-terápiát kapó 88 beteg közül két halálos kimenetelű fertőzést jelentettek. A monitorozásra és kezelésre vonatkozó útmutatásért lásd a 4.4 pontot. Elhúzódó cytopeniák Azoknál a betegeknél, akik az LBCL kezelésére már egy terápiás vonalbeli kezelést kaptak, a Breyanzi beadása utáni 35. napon fennálló 3. vagy magasabb fokozatú cytopenia a betegek 35%-ánál fordult elő, köztük thrombocytopenia (28%), neutropenia (26%) és anaemia (9%). A TRANSFORM, a PILOT és a TRANSCEND WORLD (2. kohorsz) vizsgálatban összesen kezelt 177 beteg közül azoknál, akiknél rendre a 35., illetve a 29. napon a laboratóriumi vizsgálat 3-4. fokozatú thrombocytopeniát (n = 50) vagy 3–4. fokozatú neutropeniát (n = 46) vagy 3-4. fokozatú anaemiát (n = 15) mutatott ki, és akiknél a cytopeniára vonatkozóan rendelkezésre álltak utánkövetési laboratóriumi eredmények, az eltérések rendeződéséig (2. vagy alacsonyabb fokozatra rendeződő cytopenia) eltelt medián idő (min; max) napokban kifejezve a következő volt: thrombocytopenia 32 nap (4; 309); neutropenia 32 nap (8; 339) és anaemia 22 nap (4; 64). Azoknál a betegeknél, akik az LBCL kezelésére már kettő vagy több vonalbeli terápiát kaptak, a Breyanzi beadása utáni 29. napon fennálló 3-as vagy magasabb fokozatú cytopenia a betegek 38%ánál fordult elő, köztük thrombocytopenia (31%), neutropenia (21%) és anaemia (7%). A TRANSCEND, a TRANSCEND WORLD (1. kohorsz, 3. kohorsz és 7. kohorsz).a PLATFORM és az OUTREACH vizsgálatban összesen kezelt 384 beteg közül azoknál, akiknél a 29. napon a laboratóriumi vizsgálat 3-4. fokozatú thrombocytopeniát (n = 117) vagy 3-4. fokozatú neutropeniát (n = 80) vagy 3–4. fokozatú anaemiát (n = 27) mutatott ki, és akiknél a cytopeniára vonatkozóan rendelkezésre álltak utánkövetési laboratóriumi eredmények, az eltérések rendeződéséig (2. vagy alacsonyabb fokozatra rendeződő cytopenia) eltelt medián idő (min; max) napokban kifejezve a következő volt: thrombocytopenia 30 nap (2; 329); neutropenia 29 nap (3; 337); és anaemia 15 nap (3; 78). Az FL kezelésére Breyanzi-terápiát kapó betegek 22%-ánál fordult elő a Breyanzi beadása utáni

napon fennálló 3. vagy magasabb fokozatú cytopenia, köztük thrombocytopenia (15%),

neutropenia (15%) és anaemia (5%). A monitorozásra és kezelésre vonatkozó útmutatásért lásd a 4.4 pontot. A TRANSCEND-FL vizsgálatban összesen kezelt 130 beteg közül azoknál, akiknél a 29. napon a laboratóriumi vizsgálat 3–4. fokozatú thrombocytopeniát (n = 19) vagy 3–4. fokozatú neutropeniát (n = 20) vagy 3–4. fokozatú anaemiát (n = 6) mutatott ki, és akiknél a cytopeniára vonatkozóan rendelkezésre álltak utánkövetési laboratóriumi eredmények, az eltérések rendeződéséig (2. vagy alacsonyabb fokozatra rendeződő cytopenia) eltelt medián idő (min; max) napokban kifejezve a következő volt: thrombocytopenia 36 nap (16; 694); neutropenia 30 nap (5; 110) és anaemia 36 nap (8; 64). Az MCL kezelésére Breyanzi-t kapó betegeknél a Breyanzi beadása utáni 29. napon 40%-uknál jelentkezett 3. vagy magasabb fokozatú cytopenia, köztük thrombocytopenia (32%), neutropenia (24%) és anaemia (5%).

A TRANSCEND-MCL kohorszban összesen kezelt 88 beteg közül azoknál, akiknél a 29. napon a laboratóriumi vizsgálat 3-4. fokozatú thrombocytopeniát (n = 28) vagy 3-4. fokozatú neutropeniát (n = 21) vagy 3-4. fokozatú anaemiát (n = 4) mutatott ki, és akiknél a cytopeniára vonatkozóan rendelkezésre álltak utánkövetési laboratóriumi eredmények, az eltérések rendeződéséig (2. vagy alacsonyabb fokozatra rendeződő cytopenia) eltelt medián idő (min; max) napokban kifejezve a következő volt: thrombocytopenia 30 nap (5; 302); neutropenia 30 nap (8; 275) és anaemia 18 nap (9; 32). A monitorozásra és kezelésre vonatkozó útmutatásért lásd a 4.4 pontot. Hypogammaglobulinaemia Azoknál a betegeknél, akik az LBCL kezelésére már egy terápiás vonalbeli kezelést kaptak, hypogammaglobulinaemia nemkívánatos esemény a betegek 7%-ánál fordult elő. Azoknál a betegeknél, akik LBCL kezelésére korábban kettő vagy több vonalbeli terápiát kaptak, hypogammaglobulinaemia nemkívánatos esemény a betegek 11%-ánál fordult elő. Az FL kezelésére Breyanzi-terápiát kapó betegek 2%-ánál fordult elő hypogammaglobulinaemia nemkívánatos esemény. Az MCL kezelésére Breyanzi-terápiát kapó betegek 7%-ánál fordult elő hypogammaglobulinaemia nemkívánatos esemény. A monitorozásra és kezelésre vonatkozó útmutatásért lásd a 4.4 pontot. Immunogenitás A Breyanzi gyógyszerellenes antitestek termelődését válthatja ki. A Breyanzi humorális immunogenitását mérték az anti-CAR-antitestek alkalmazás előtt és után történő meghatározásával. Azoknál a betegeknél, akik LBCL kezelésére korábban egy vonalbeli terápiát kaptak (TRANSFORM, PILOT és TRANSCEND WORLD 2. kohorsz), előzetesen jelen lévő terápiaellenes antitesteket (antitherapeutic antibodies, ATA-k) mutattak ki a betegek 0,6%-ánál (1/172), a kezelés által indukált ATA-kat pedig a betegek 19%-ánál (32/172) mutattak ki. Az LBCL kezelésére korábban kettő vagy több vonalbeli terápiát kapó betegek összesített vizsgálataiban (TRANSCEND és TRANSCEND WORLD, 1. és 3. kohorsz) előzetesen jelen lévő ATA-kat a betegek 9%-ánál (29/309), a kezelés által indukált vagy a kezelés révén megnövekedett mennyiségű ATA-kat pedig a betegek 16%-ánál (48/304) mutattak ki. Az FL kezelésére Breyanzi-terápiát kapó betegek (TRANSCEND-FL) 1,6%-ánál (2/124) mutattak ki előzetesen jelen lévő terápiaellenes antitesteket (ATA-kat), 26,8%-uknál (33/123) pedig kezelés által indukált vagy a kezelés révén megnövekedett mennyiségű ATA-kat. Az MCL kezelésére Breyanzi-terápiát kapó betegek (TRANSCEND-MCL kohorsz) 13%-ánál (11/88) mutattak ki előzetesen jelen lévő ATA-kat, 20%-uknál (17/86) pedig kezelés által indukált vagy a kezelés révén megnövekedett mennyiségű ATA-kat. Az ATA-státusz és a hatásosság, biztonságosság vagy a farmakokinetika közti kapcsolat nem volt meggyőző a vizsgálatban résztvevő és ATA-val rendelkező betegek korlátozott száma miatt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Breyanzi túladagolására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálatokból származó adatok.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb daganatellenes szerek, ATC-kód: L01XL08 Hatásmechanizmus A Breyanzi egy CD19-et célzó genetikailag módosított autológ sejtes immunterápia, amelyet meghatározott összetételben alkalmaznak a CD8+ és CD4+ T-sejtdózis variabilitásának csökkentésére. A CAR egy rágcsálóeredetű FMC63 monoklonális antitestből származó egyláncú variábilis fragmentumból (single chain variable fragment, scFv), IgG4 kapocsrégióból, CD28 transzmembrán doménből, 4-1BB (CD137) kostimulációs doménből és egy CD3-zéta aktivációs doménből áll. A CD3-zéta jeladás kritikus fontosságú a T-sejt-aktiválás és daganatellenes aktivitás elindításához, a 4-1BB (CD137) jeladás pedig fokozza a Breyanzi expanzióját és perzisztenciáját (lásd 5.2 pont). A daganatos és a normál B-sejtek sejtfelszínén expresszálódott CD19-hez kötődő CAR elindítja a CAR T-sejtek aktivációját és proliferációját, a proinflammatorikus citokinek felszabadulását és a célsejtek citotoxikus elpusztítását. Klinikai hatásosság és biztonságosság TRANSFORM A Breyanzi hatásosságát és biztonságosságát a TRANSFORM (BCM-003) III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban hasonlították össze a standard terápiával (standard of care, SOC) olyan elsődlegesen refrakter vagy a kezdeti terápia első 12 hónapján belül relabáló, nagy B-sejtes non-Hodgkin-lymphomában szenvedő felnőtt betegeknél, akik alkalmasak voltak haemopoeticus-őssejt-transzplantációra (haematopoietic stem cell transplant, HSCT). A SOC mentő (salvage) immunkemoterápia utáni nagy dózisú kemoterápiából (high dose chemotherapy, HDCT) és autológ HSCT-ből állt. A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik a WHO 2016-os osztályozása szerint k.m.n. (külön meg nem nevezett) diffúz, nagy B-sejtes lymphomában (DLBCL), de novo vagy átalakult indolens NHL-ben, MYC- és BCL2- és/vagy BCL6-átrendeződéses DLBCL szövettanú (dupla/tripla hit lymphoma [DHL/THL]), magas malignitású B-sejtes lymphomában, primer mediastinalis nagy B-sejtes lymphomában (PMBCL), T-sejtes / histiocytában gazdag, nagy B-sejtes lymphomában (THRBCL) vagy 3B fokozatú follicularis lymphomában (FL3B) szenvedtek. A vizsgálatba bevont betegek Eastern Cooperative Oncology Group- (ECOG-) teljesítménystátusza ≤1 volt, és a másodlagos KIR lymphoma érintettségű betegek a BCM-003 vizsgálatba bevonhatóak voltak, ha a vizsgálóorvos az egyes betegeknél az előny/kockázatarányt pozitívnak ítélte meg. A bevonási és kizárási kritériumokat úgy választották meg, hogy a megfelelő szervműködés és a HSCT-hez szükséges vérsejtszám biztosítva legyen. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik esetében a kreatinin-clearence kisebb volt mint 45 ml/perc, a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) szintje a normálérték felső határának (upper limit of normal, ULN) ötszörösénél magasabb volt, vagy a bal kamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction, LVEF) 40%-nál kisebb volt, 9 és az abszolút neutrofilszám (absolute neutrophil count, ANC) 1,0 ×10 sejt/l-nél alacsonyabb, illetve 9 a vérlemezkeszám 50 ×10 sejt/l-nél alacsonyabb volt – csontvelő-érintettség nélkül. A betegeket 1:1 arányban randomizálták Breyanzi- vagy SOC-kezelésre. A randomizációt az első vonalbeli kezelésre adott válasz és a másodlagos, életkor szerint korrigált nemzetközi prognosztikai index (sAAIPI) (0-1 vs. 2-3) szerint stratifikálták. A Breyanzi-kezelésre randomizált betegek 2 2 30 mg/m /nap dózisú fludarabinból és 300 mg/m /nap ciklofoszfamidból álló limfodepléciós kemoterápiát kaptak 3 egymást követő napon, ennek befejezése után 2–7 nappal Breyanzi infúziót kaptak. A Breyanzi-karon az aferézis és a limfodepléciós kemoterápia kezdete között engedélyezett volt az áthidaló kemoterápia 1 ciklus immunkemoterápia formájában (vagyis rituximab, dexametazon,

citarabin és ciszplatin [R-DHAP], rituximab, ifoszfamid, karboplatin és etopozid [R-ICE] vagy rituximab, gemcitabin, dexametazon és ciszplatin [R-GDP]). A SOC-karra randomizált összes beteg 3 ciklus mentő immunkemoterápiát kapott (pl. R-DHAP, R-ICE vagy R-GDP). A terápiás választ adó betegek (teljes válasz [complete response, CR] és részleges válasz [partial response, PR]) a 3 ciklus után HDCT-vel és autológ HSCT-vel folytatták a kezelést. A SOC-kezelést kapó betegek kaphattak Breyanzi-kezelést, ha 3 ciklus mentő immunkemoterápia után sem értek el CR-t vagy PR-t, vagy betegségük bármikor progrediált, vagy ha a betegnek hatásossági aggályok miatt új kezelést kellett elkezdenie. A Breyanzi-kezelésre randomizált 92 beteg közül 58 (63%) kapott daganatellenes terápiát betegségkontroll céljából (áthidaló terápia), 89 (97%) kapott Breyanzi-t, és 1 beteg (1%) kapott a specifikációtól kis mértékben eltérő kezelést. Két beteg (2%) nem kapott Breyanzi-t, akik közül az egyik (1%) gyártási hiba miatt nem kapott Breyanzi-t, a másik beteg pedig (1%) a kezelés előtt 6 visszavonta beleegyezését. A Breyanzi medián dózisa 99,9 ×10 CAR-pozitív, életképes T-sejt 6 (tartomány: 97–103 ×10 CAR-pozitív, életképes T-sejt) volt. A SOC-kezelésre randomizált 92 beteg közül 91 beteg (99%) kezdte el a kezelést. Egy beteg (1%) a kezelés megkezdése előtt visszavonta beleegyezését. Negyvenhárom beteg (47%) fejezte be az immunkemoterápiát, a HDCT- és a HSCT-kezelést. Sikertelen SOC-kezelést követően ötvennyolc beteg (63%) kapott Breyanzi-kezelést. A hatásossági elemzés a beválasztás szerinti populáción (intention-to-treat, ITT) (n = 184) alapult, amelynek meghatározása az adott kezelési karra randomizált összes beteg volt. A leukaferézistől a készítmény elérhetőségéig eltelt medián idő 26 nap volt (tartomány: 19–84 nap), és a leukaferézistől az infúzió beadásáig eltelt medián idő 36 nap volt (tartomány: 25–91 nap). A TRANSFORM vizsgálat kiindulási demográfiai és betegséggel összefüggő jellemzőit a 4. táblázat foglalja össze.

4. táblázat: Kiindulási demográfiai és betegséggel összefüggő jellemzők a TRANSFORM

vizsgálatban (intention-to-treat [ITT] elemzési csoport)

Breyanzi SOC

Jellemző

(n = 92) (n = 92)

Medián életkor, év (tartomány) 60,0 (20; 74) 58,0 (26; 75) ≥65 – <75 év, n (%) 36 (39,1) 23 (25,0) ≥75 év, n (%) 0 2 (2,2) Nem, n (%) Férfi 44 (47,8) 61 (66,3) Nő 48 (52,2) 31 (33,7) ECOG-teljesítménystátusz (szűréskor) ECOG 0, n (%) 48 (52,2) 57 (62,0) ECOG 1, n (%) 44 (47,8) 35 (38,0) A betegség szövettani altípusa, n (%) DLBCL, k.m.n. 53 (57,6) 50 (54,3) Indolens lymphomából átalakult DLBCL 7 (7,6) 8 (8,7) Magas malignitású B-sejtes lymphoma 22 (23,9) 21 (22,8) PMBCL 8 (8,7) 9 (9,8) FL3B 1 (1,1) 0 T-sejtben gazdag / histiocytában gazdag, nagy B-sejtes 1 (1,1) 4 (4,3) lymphoma

a Kemorefrakter , n (%) 26 (28,3) 18 (19,6)

b Refrakter , n (%) 67 (72,8) 70 (76,1)

c Relabáló, n (%) 25 (27,2) 22 (23,9)

Breyanzi SOC

Jellemző

(n = 92) (n = 92)

Igazolt KIR-érintettség, n (%) 1 (1,1) 3 (3,3) Előzetes kezelések során CR-t soha el nem érők, n (%) 62 (67,4) 64 (69,6) a A kemorefrakter betegség meghatározása: a legutolsó, kemoterápiát tartalmazó kezelési protokoll ellenére a betegség stabil (stable disease, SD) vagy progresszív (progressive disease, PD). b Az állapotot akkor nevezték refrakternek, ha a betegség SD, PD, illetve PR vagy CR elérése után kiújult 3 hónapon belül. c Az állapotot akkor nevezték relabálónak, ha a beteg teljes választ ért el, ami legalább 3 hónapig tartott, de a betegség 12 hónapon belül kiújult. Ez a vizsgálat a Breyanzi-kezelésre randomizált betegeknél a SOC-cal összehasonlítva statisztikailag szignifikáns javulást igazolt az elsődleges végpontként meghatározott eseménymentes túlélésben (event free survival, EFS), illetve a fő másodlagos végpontokban, ami a teljes válasz- (CR) arány és a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt. A hatásosság az EFS-en alapult, amit független értékelő bizottság (independent review committee, IRC) állapított meg a Lugano 2014 kritériumok szerint. Az EFS-t az alábbiak szerint határozták meg: a randomizációtól a bármely okból bekövetkező halálig eltelt idő, a betegség progressziójáig eltelt idő, a randomizációt követő 9 hétig (3 ciklus mentő, ún. salvage immunkemoterápia után és 5 héttel a Breyanzi infúzió után) nem alakult ki CR vagy PR, vagy hatásossági problémák miatt kezdett új daganatellenes terápia megkezdéséig eltelt idő, attól függően, hogy melyik következik be előbb. Egy előre meghatározott, az információfrakció 80%-ánál végzett időközi elemzéskor, 6,2 hónapos (tartomány: 0,9–20 hónap) vizsgálat alatti medián utánkövetési időtartammal a Breyanzi statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az EFS-ben a SOC-karral összehasonlítva (HR = 0,349 [95%-os CI: 0,229; 0,530], egyoldalú p-érték <0,0001). A p-értéket összehasonlították az előre meghatározott időközi elemzés 0,012 kijelölt alfájával. A Breyanzi a SOC-cal összehasonlítva javulást mutatott DLBCL-ben (n = 60, HR: 0,357 [95%-os CI: 0,204; 0,625]) és HGBCL-ben (n = 22, HR: 0,413 [95%-os CI: 0,189; 0,904]). A végső elemzés eredményei (amelyek az 5. táblázatban és az 1. ábrán láthatók) a vizsgálat medián 33,86 hónapos (tartomány: 0,9–53,0 hónap) utánkövetésénél összhangban voltak mind az időközi-, mind az elsődleges elemzés eredményeivel.

5. táblázat: TRANSFORM vizsgálat: válaszarány, eseménymentes túlélés, progressziómentes

túlélés és teljes túlélés relabáló vagy refrakter LBCL-ben szenvedő betegeknél

(ITT analízis)

a Breyanzi-kar SOC-kar

Kimenetel

(n = 92) (n = 92)

Eseménymentes túlélés (hónap)

Események száma n, (%) 48 (52,2) 73 (79,3)

b Medián [95%-os CI] 29,5 (9,5; NR) 2,4 (2,2; 4,9)

c Relatív hazárd [95%-os CI] 0,375 [0,259; 0,542]

Teljes válaszarány

n (%) 68 (73,9) 40 (43,5) Kétoldalú [95%-os CI] [63,7; 82,5] [33,2; 54,2]

Progressziómentes túlélés (hónap)

Események száma n, (%) 41 (44,6) 54 (58,7)

b Medián [95%-os CI] NR (12,6; NR) 6,2 (4,3; 8,6)

c Relatív hazárd [95%-os CI] 0,422 [0,279; 0,639]

Teljes túlélés (OS) (hónap)

Események száma n, (%) 34 (37,0) 42 (45,7)

b Medián [95%-os CI] NR (42,8; NR) NR (18,2; NR)

c Relatív hazárd [95%-os CI] 0,757 [0,481; 1,191] NR (not reached) = nem érték el; CI = konfidenciaintervallum. a A 2014-es Lugano-kritériumok szerint, az IRC által meghatározva.

b Kaplan–Meier-becslés. c Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján. d Eseménymentes alanyok aránya Greenwood-képlet A Breyanzi-karon lévő 92 beteg közül 80 betegnél alakult ki válasz (68 CR, 12 PR), ami összességében 87%-os teljes válaszaránynak felel meg.

1. ábra: Az eseménymentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje az IRC értékelése alapján

(ITT elemzési csoport)

1,0 0,9					+ Cenzorált HR = 0,375 [95%-os CI: SOC = 73 esemény	0,259–0,542]
0,8					Breyanzi = 48 esemény
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2 0,1 0,0
SOC Breyanzi	0 92 92	2 66 87	4 39 76	6 8 10 12 14 16 18 20 Randomizáció óta eltelt 32 27 22 20 20 20 20 20 62 59 54 51 49 47 46 45	22 24 26 28 30 32 idö (hónap) 20 19 19 19 18 17 45 43 43 42 41 40	34 36 38 3 1 0 7 2 0

HR: relatív hazárd (stratifikált) TRANSCEND-LBCL kohorsz A Breyanzi hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, egykarú, TRANSCEND (017001) elnevezésű klinikai vizsgálatban értékelték relabáló vagy refrakter (R/R), agresszív B-sejtes non-Hodgkin-lymphomában (NHL) szenvedő betegeknél. A vizsgálatba olyan 18 éves vagy annál idősebb betegeket vontak be, akik a WHO 2008-as osztályozása szerinti k.m.n. (külön meg nem nevezett) R/R DLBCL-ben szenvedtek – ideértve az indolens lymphomából eredő (follicularis lymphomából, marginális zóna lymphomából, krónikus lymphocytás leukaemiából / kissejtes lymphocytás leukaemiából, Waldenström-macroglobulinaemiából vagy más formákból átalakuló) DLBCL-ben szenvedő betegeket is; akik magas malignitású B-sejtes lymphomában, illetve primer mediastinalis, nagy B-sejtes lymphomában (PMBCL) vagy 3.B fokozatú follicularis lymphomában (FL3B) szenvedtek, és legalább 2 kezelési vonalban vagy autológ haemopoeticusőssejt-transzplantációban részesültek. Más DLBCL-altípusban szenvedő betegeket nem vontak be a vizsgálatba és az előny/kockázat arányt sem állapították meg. A vizsgálatba ≤2 ECOG-teljesítménystátuszú, korábbi autológ és/vagy allogén haemopoeticus-őssejt-transzplantáción (haematopoietic stem cell transplant, HSCT) átesett és másodlagos KIR lymphoma érintettségű betegeket vontak be. Azok a betegek, akik korábbi CD19-et célzó terápiát kaptak, alkalmasak voltak, amennyiben a CD19-pozitivitást a CD19-et célzó terápia után bármikor igazolták tumorbiopsziával. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél a kreatinin clearance kisebb mint 30 ml/perc, a

glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) szintje a normálérték felső határának >5-szöröse vagy a bal kamrai ejekciós frakció <40% volt. A vérsejtszámok tekintetében nem volt minimális követelmény. A betegek alkalmasak voltak a részvételre, ha a vizsgáló értékelése szerint megfelelő csontvelőfunkcióval rendelkeztek a limfodepléciós kemoterápiához. A kiindulási demográfiai és betegséggel összefüggő jellemzők a

táblázatban vannak feltüntetve.

2 A kezelés 3 napig alkalmazott limfodepléciós kemoterápiából (30 mg/m /nap fludarabin és 2 300 mg/m /nap ciklofoszfamid), majd 2–7 nappal később alkalmazott Breyanzi-ból állt. A betegség kontrollálására alkalmazott daganatellenes terápia (áthidaló kezelés) megengedett volt az aferézis és a limfodepléció között. A Breyanzi-val kezelt 229 beteg közül 137 (60%) kapott betegségkontroll céljából daganatellenes terápiát; az áthidaló kezelés típusát és időtartamát a vizsgálóorvos ítélte meg. A leukaferézistől a készítmény elérhetőségéig eltelt medián idő 24 nap volt (tartomány: 17–51 nap). Emellett a leukaferézistől az infúzióig eltelt medián idő 38,5 nap volt (tartomány: 27–156 nap). 6 A leukaferézisen áteső 298 beteg közül, akiknek a Breyanzi-t a 44–120 ×10 CAR-pozitív, életképes T-sejt dózistartományban gyártották, 229-en (77%) megkapták a Breyanzi-t, 69-en (23%) pedig nem. A 69 beteg közül 27 esetben (39%) gyártási hibáról volt szó, ideértve 2 beteget, akik nem kaptak Breyanzi-t, és 25 olyan beteget, akiket olyan vizsgálati készítménnyel kezeltek, amely nem felelt meg a felszabadítás követelményeinek. Negyvenkét további beteget (61%) nem kezeltek Breyanzi-val, aminek a leggyakoribb oka a halál (n = 29) vagy a betegség szövődménye (n = 6) volt. A 44– 6 120 ×10 CAR-pozitív életképes T-sejttel kezelt betegek körében a Breyanzi medián dózisa 6 87 ×10 CAR-pozitív életképes T-sejt volt. A hatásosság szempontjából értékelhető betegek száma 216 volt (hatásossági csoport). Tizenhárom beteg nem volt értékelhető a hatásosság szempontjából, ideértve 10 olyan beteget, akiknek kiinduláskor nem volt pozitronemissziós tomográfiával kimutatható (PET+) betegsége, vagy a független értékelő bizottság (IRC) nem erősítette meg a PET+ betegséget a betegségkontroll érdekében végzett daganatellenes terápiát követően, illetve 3 olyan beteget, akik más okból nem voltak értékelhetők. A 6. táblázat összefoglalja a TRANSCEND vizsgálat kiindulási beteg- és betegségjellemzőit.

6. táblázat: Kiindulási demográfiai és betegséggel összefüggő jellemzők a TRANSCEND

vizsgálatban

Jellemző Összes, leukaferézisen Breyanzi-val kezelt

átesett beteg beteg

(n = 298) (n = 229)

Medián életkor, év (tartomány) 62,0 (18–82) 62,0 (18–82) ≥65 év, n (%) 116 (38,9) 89 (38,9) ≥75 év, n (%) 25 (8,4) 19 (8,3) Nem, n (%) Férfi 197 (66,1) 153 (66,8) Nő 101 (33,9) 76 (33,2) Előzetes HSCT, n (%) 106 (35,6) 87 (38,0) Autológ HSCT 100 (33,6) 84 (36,7) Allogén HSCT 11 (3,7) 8 (3,5) ECOG-teljesítménystátusz (szűréskor) ECOG 0-1, n (%) 290 (97,3) 225 (98,3) ECOG 2, n (%) 8 (2,7) 4 (1,7)

Jellemző Összes, leukaferézisen Breyanzi-val kezelt

átesett beteg beteg

(n = 298) (n = 229)

A betegség szövettani altípusa, n (%) DLBCL, k.m.n. 142 (47,7) 117 (51,1) Indolens lymphomából átalakult DLBCL 87 (29,2) 60 (26,2)

a Magas malignitású B-sejtes lymphoma 48 (16,1) 33 (14,4) PMBCL 15 (5,0) 15 (6,6) FL3B 6 (2,0) 4 (1,7) Előzetes kezelések medián száma (tartomány) 3 (1–12) 3 (1–8)

b Kemorefrakter , n (%) 212 (71,1) 160 (69,9)

c Refrakter, n (%) 246 (82,6) 186 (81,2)

d Relabáló , n (%) 52 (17,4) 43 (18,8) Másodlagos KIR lymphoma a Breyanzi infúzió idején, 7 (2,3) 6 (2,6) n (%) Előzetes kezelések során CR-t soha el nem érők, n (%) 141 (47,3) 103 (45,0) a MYC- és BCL2- és/vagy BCL6-átrendeződés DLBCL szövettannal. b A kemorefrakter betegség meghatározása: a legutolsó, kemoterápiát tartalmazó kezelési protokoll ellenére a betegség stabil vagy progresszív vagy <12 hónappal az autológ őssejt-transzplantációt követően relabált. c Az állapotot akkor nevezték refrakternek, ha a beteg a teljes válasznál kevesebbet ért el a legutolsó előzetes kezelés hatására. d Az állapotot akkor nevezték relabálónak, ha a beteg teljes választ ért el a legutolsó előzetes kezelés hatására. A hatásosságot az elsődleges végpont, a teljes terápiásválasz-arány (overall response rate, ORR) és a másodlagos végpontok, nevezetesen a CR aránya, az IRC által meghatározott válaszidőtartam (duration of response, DOR) alapján értékelték (7. táblázat és 2. ábra). A vizsgálat alatti medián utánkövetési idő 20,5 hónap (tartomány: 0,2–60,9 hónap) volt.

7. táblázat: TRANSCEND vizsgálat: Válaszarány, a válasz időtartama (az IRC értékelése

alapján)

Összes leukaferézisen Hatásossági csoport

átesett beteg (n=216)

(n=298)

a Teljes terápiásválasz-arány , n (%) 179 (60,1) 157 (72,7)

[95%-os CI]	[54,3; 65,7]	[66,2; 78,5]
Teljes válasz, n (%)	128 (43,0)	115 (53,2)
[95%-os CI]	[37,3; 48,8]	[46,4; 60,0]

Részleges válasz, n (%) 51 (17,1) 42 (19,4) [95%-os CI] [13,0%; 21,9] [14,4; 25,4]

a,b

A válasz időtartama (DOR) (hónap) n=179 n=157

Mediánérték 16,8 20,5

c [95%-os CI] [8,0; NR] [8,2; NR] Tartomány 0,0; 34,3+ 0,0; 34,3+

a,b

DOR, ha a legjobb válasz CR (hónap) n=128 n=115

Mediánérték 26,1 26,1

c [95%-os CI] [23,1; NR] [23,1; NR] Tartomány 0,0; 34,3+ 0,0; 34,3+ CI = konfidenciaintervallum; CR (complete response) = teljes válasz; IRC (Independent Review Committee) = független értékelő bizottság; KM = Kaplan–Meier; NR (not reached) = nem érték el a A Lugano 2014 kritériumok szerint, az IRC által meghatározva. b A daganatellenes kezelés elkezdése után bekövetkezett halált eseménynek tekintették. c A 2 oldalú 95%-os CI kiszámításához a KM-féle módszert alkalmazták. + Folyamatban.

A válaszig (teljes válasz [CR] vagy részleges válasz [PR]) eltelt medián idő 1,0 hónap volt (tartomány: 0,7–8,9 hónap). A teljes válaszig (CR) eltelt medián idő 1,0 hónap volt (tartomány: 0,8–12,5 hónap). A válaszidő hosszabb volt a CR-t elérő betegeknél azokkal a betegekkel szemben, akiknél a PR volt a legjobb válasz. A TRANSCEND vizsgálatban 6, másodlagos KIR lymphomában szenvedő beteget kezeltek: ők voltak értékelhetők a hatásosság tekintetében. A hat beteg közül hárman értek el CR-t. Három beteg közül 2-nél 23 hónapos tartós remisszió alakult ki, amely továbbra is fennállt a vizsgálat befejezésekor. A másodlagos KIR lymphomában szenvedő betegek biztonságossági profilja hasonló volt az általános populációban megfigyelt profilhoz. A hatásossági csoportban a PMBCL-es betegek ORR eredménye 79% (11/14 beteg), az FL3B-s betegeké pedig 100% (4/4 beteg) volt. A CR arány a PMBCL alcsoportban 50%, az FL3B-s betegeknél pedig 100% volt. A biztonságossági profil hasonló volt ezen altípusok esetében. A hatásossági csoportban az ORR eredmény a korábbi FL indolens lymphomából, marginális sejtes lymphomából (MZL), krónikus lymphocytás leukaemiából / kissejtes lymphocytás lymphomából (CLL/SLL) és a Waldenström-macroglobulinaemiából (WM) átalakuló (t) DLBCL betegek körében sorrendben 86% (38/44 beteg), 43% (3/7 beteg), 50% (2/4 beteg) és 50% (1/2 beteg) volt. A CR arány 61,4% volt a tFL, 29% a tMZL, 25% a tCLL/SLL (Richter-szindróma) és 0% a WM esetén. A biztonságossági profil hasonló volt ezen altípusok esetében. Tartós remissziót (vagyis DOR ≥12 hónap) tFL-ben és tMZL-ben szenvedő betegeknél figyeltek meg, azonban nagyon korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre tCLL/SLL betegek (4 beteg) és tWM betegek (2 beteg) esetében, akiknél 2, illetve 5,3 hónapos maximális DOR-t figyeltek meg. A biztonságossági profil hasonló volt ezen altípusok esetében. A Breyanzi klinikai vizsgálataiban a TRANSCEND vizsgálatban részt vevő 229 beteg közül 89 (39%) 65 éves vagy idősebb volt, 19-en (8%) pedig 75 évesek vagy idősebbek voltak. Ezeknél a betegeknél a fiatalabb betegekhez viszonyítva hasonló volt a Breyanzi biztonságossága vagy hatásossága. Tizenegy beteg kapott korábban CD19-et célzó terápiát, és ért el az általános populációhoz hasonló hatásossági és biztonságossági kimenetelt. Valamennyi betegnél volt CD19-expresszió a Breyanzi infúziót megelőzően. Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a Breyanzi alkalmazásával kapcsolatban az aferézis előtt 2 ECOG-teljesítménystátuszú betegek körében (4 beteg), és korábbi allogén HSCT esetén (8 beteg). A 229, Breyanzi-val kezelt beteg közül a betegek többsége (n = 209) a Breyanzi-t a javasolt 0,8–1,2 CD4:CD8-arány-tartományon belül kapta. Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a Breyanzi ezen CD4:CD8-arány-tartományon kívüli alkalmazásáról (n = 19 1,2 fölött, n = 1 0,8 alatt), ami ezért korlátozza az adatok értelmezését ebben az alcsoportban. A CR-t elérő 115 beteg közül 82-nél (71%) a remisszió legalább 6 hónapig, 74-nél (64%) pedig legalább 12 hónapig tartott.

ábra: A válasz időtartama a reszpondereknél az IRC értékelésének megfelelően – A folytatólagos válasz valószínűsége, (%)

TRANSCEND, hatásossági csoport

+ Cenzorált

CR/PR

A válasz időtartama (hónap) Válaszcsoport CR/PR CR = teljes válasz; PR = részleges válasz. A daganatellenes kezelés elkezdése után bekövetkezett halált eseménynek tekintették Tizenegy olyan beteget, akinek a kórelőzményében hepatitis-B vagy hepatitis-C szerepelt, Breyanzival kezelték a hepatitis újraaktivációja nélkül, a klinikai irányelvek szerinti antivirális szuppressziós kezelés alkalmazása mellett (lásd 4.4 pont). TRANSCEND WORLD A TRANSCEND WORLD egy folyamatban lévő egykarú, multicentrikus, II. fázisú vizsgálat. A vizsgálat 1. kohorszának célja, hogy klinikai tapasztalatokat szerezzen Európában a Breyanzi-val az R/R DLBCL-ként (DLBCL k.m.n. [de novo], átalakult FL) meghatározott 3L+ nagy B-sejtes lymphomában, MYC- és BCL2- és/vagy BCL6-átrendeződéses DLBCL szövettanú magas malignitású B-sejtes lymphomában és a WHO 2016-os osztályozása szerint FL3B-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésében. Kizárták azokat a betegeket, akik korábban CD19-et célzó terápiát kaptak. A kiindulási demográfiai és betegséggel összefüggő jellemzők a 8. táblázatban vannak feltüntetve.

8. táblázat: Kiindulási demográfiai és betegséggel összefüggő jellemzők – TRANSCEND

WORLD vizsgálat (1. kohorsz)

Jellemző Leukaferézisen átesett összes Breyanzi-val kezelt beteg

beteg (n = 36)

(n = 45)

Medián életkor, év (tartomány) 64,0 (26–73) 61,5 (26,0–72,0) ≥65 év, n (%) 19 (42,2) 14 (38,9) ≥75 év, n (%) 0 0 Nem, n (%) Férfi 30 (66,7) 25 (69,4) Nő 15 (33,3) 11 (30,6) Előzetes HSCT, n (%) 14 (31,1) 12 (33,3) Autológ HSCT 14 (31,1) 12 (33,3) Allogén HSCT 0 0

Jellemző Leukaferézisen átesett összes Breyanzi-val kezelt beteg

beteg (n = 36)

(n = 45)

ECOG teljesítménystátusz (a szűréskor) ECOG 0, n (%) 26 (57,8) 19 (52,8) ECOG 1, n (%) 18 (40,0) 16 (44,4) ECOG 2, n (%) 1 (2,2) 1 (2,8) A betegség szövettani altípusa, n (%) DLBCL, k.m.n. 36 (80,01) 31 (86,1)

a Magas malignitású B-sejtes lymphoma 7 (15,6) 4 (11,1) PMBCL 0 0 FL3B 2 (4,4) 1 (2,8)

b Kemorefrakter , n (%) 37 (82,2) 29 (80,6)

c Refrakter , n (%) 36 (80,0) 28 (77,8)

d Relabáló , n (%) 9 (20,0) 8 (22,2) a MYC- és BCL2- és/vagy BCL6-átrendeződés DLBCL szövettannal. b A kemorefrakter betegség meghatározása: a legutolsó, kemoterápiát tartalmazó kezelési protokoll ellenére a betegség stabil vagy progresszív vagy <12 hónappal az autológ őssejt-transzplantációt követően relabált. c Az állapotot akkor nevezték refrakternek, ha a beteg a teljes válasznál (CR) kevesebbet ért el a legutolsó előzetes kezelés hatására. d Az állapotot akkor nevezték relabálónak, ha a beteg teljes választ (CR) ért el a legutolsó előzetes kezelés hatására. A végső elemzés időpontjában az 1. kohorsz 45 betege esett át leukaferézisen és 36 beteget kezeltek Breyanzi-val 15,8 hónapos medián utánkövetési idővel. A leukaferézistől a készítmény elérhetőségéig eltelt medián idő 29 nap volt (tartomány: 24–38 nap). A Breyanzi-val kezelt csoportban az ORR 61,1% (95%-os CI: 43,5–76,9), a CR aránya pedig 33,3% (95%-os CI: 18,6–51,0). A betegségteher és a kiindulási demográfiai adatok előrehaladott, agresszív betegségjellemzőkre utaltak. A Breyanzi biztonságossági profilja összhangban volt az általános biztonságossági populáció összesített adataival. A lizokabtagén maraleucellel kapcsolatos nemkívánatos gyógyszerhatásokat lásd a 4.8 pontban. TRANSCEND-FL A Breyanzi hatásosságát és biztonságosságát egy II. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, egykarú vizsgálatban (TRANSCEND-FL) értékelték olyan felnőtt betegeknél, akik két vagy több szisztémás terápiás vonal alkalmazása után 1., 2. és 3A fokozatú, relabáló vagy refrakter FL-ben szenvedtek. A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknek ECOG-teljesítménystátusza ≤1 volt. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél a kreatinin clearance kisebb mint 30 ml/perc, a glutamát-piruváttranszamináz-szint a normálérték felső határának >5–szöröse vagy a bal kamrai ejekciós frakció (BKEF) ≤40% volt. A vérsejtszámok tekintetében nem volt előre meghatározott minimális követelmény. A betegek alkalmasak voltak a részvételre, ha a vizsgáló értékelése szerint megfelelő csontvelőfunkcióval rendelkeztek a limfodepléciós kemoterápiához. 2 2 A kezelés limfodepléciós (LD) kemoterápiából (30 mg/m /nap fludarabin és 300 mg/m /nap ciklofoszfamid 3 napig), majd 2–7 nappal később alkalmazott Breyanzi-ból állt. A Breyanzi medián 6 6 dózisa 100 ×10 CAR-pozitív, életképes T-sejt (tartomány: 93,4–109,2 ×10 CAR-pozitív, életképes T-sejt) volt. A betegség kontrollálására alkalmazott daganatellenes terápia (áthidaló kezelés) megengedett volt az aferézis és a limfodepléció között. A 107 Breyanzi-kezelést kapó beteg közül 44 (41%) kapott daganatellenes terápiát a vizsgáló döntése szerint, a betegség kontrollja céljából. A 114, leukaferézisben részesülő beteg közül 107 beteg (93,8%) kapott Breyanzi-t, 4 beteg (3,5%) pedig nem megfelelő készítményt. Három beteg (2,7%) a következő okok miatt nem kapott Breyanzit: 1 beteg (0,9%) nemkívánatos esemény miatt, 1 beteg (0,9%) nem felelt meg a vizsgálati kritériumoknak, és 1 beteg (0,9%) egyéb okok miatt.

A hatásosság szempontjából értékelhető betegek száma 103 volt (hatásossági csoport). Négy beteg nem volt értékelhető a hatásosság szempontjából, mivel a kiinduláskor nem volt jelen náluk PETpozitív betegség, vagy az IRC nem erősítette meg a PET-pozitív betegséget a betegség kontrollálására alkalmazott daganatellenes terápia után. A leukaferézistől a készítmény elérhetőségéig eltelt medián idő 29 nap volt (tartomány: 20–55 nap), és a leukaferézistől az infúzió beadásáig eltelt medián idő 50 nap volt (tartomány: 31–313 nap).

9. táblázat: Kiindulási demográfiai / betegséggel összefüggő jellemzők a TRANSCEND-FL

vizsgálatban

Jellemző Leukaferézisen átesett összes Breyanzi-val kezelt betegek

beteg (N = 107)

(N = 114)

Medián életkor, év (tartomány) 62,0 (23; 80) 62,0 (23; 80) ≥65 – <75 év, n (%) 36 (31,6) 32 (29,9) ≥75 év, n (%) 10 (8,8) 10 (9,3) Férfi, n (%) 72 (63,2) 66 (61,7) Előzetes HSCT, n (%) Autológ HSCT 34 (29,8) 33 (30,8) Magas FLIPI-pontszám (3–5), 66 (57,9) 61 (57,0) n (%) III–IV. stádiumú betegség a 102 (89,4) 95 (88,7) szűréskor, n (%) ECOG-teljesítménystátusz (szűréskor) ECOG 0, n (%) 68 (59,6) 65 (60,7) ECOG 1, n (%) 46 (40,4) 42 (39,3) Kétszeresen refrakter, n (%) 74 (64,9) 69 (64,5) Progresszió az anti-CD20készítménnyel és alkilezőszerrel végzett első vonalbeli terápiát követő 24 hónapon belül, n (%) Igen 63 (55,3) 58 (54,2) Nem 50 (43,9) 48 (44,9) Nem becsülhető 1 (0,9) 1 (0,9) Korábbi szisztémás kezelések 3 (2; 10) 3 (2; 10) medián száma (tartomány) A hatásosságot a teljes terápiásválasz-arány (ORR) alapján határozták meg, ami definíció szerint a Breyanzi infúzió beadása után elért, az IRC által értékelt legjobb teljes válasz (BOR), azaz a teljes választ (CR) vagy részleges választ (PR) mutató betegek százalékos aránya (10. táblázat). A vizsgálat alatti medián utánkövetési idő 30,0 hónap (tartomány: 0,3–39,6 hónap) volt. Az első válaszig (teljes válasz [CR] vagy részleges válasz [PR]) és az első CR-ig eltelt medián idő 0,95 hónap volt (tartomány: 0,6–3,3 hónap).

10. táblázat: TRANSCEND-FL vizsgálat: Válaszarány, a válasz időtartama (az IRC értékelése

alapján) Választ elérő betegek aránya

Leukaferézisen átesett Hatásossági csoport

összes beteg (N = 103)

(N = 114)

a

Teljes terápiásválasz-arány , n (%) 106 (93,0) 100 (97,1)

b [95%-os CI] [86,6; 96,9] [91,7; 99,4] Teljes válasz, n (%) 103 (90,4) 97 (94,2) b [95%-os CI] [83,4; 95,1] [87,8; 97,8] Részleges válasz, n (%) 3 (2,6) 3 (2,9) b [95%-os CI] [0,5; 7,5] [0,6; 8,3]

A válasz időtartama (DOR) (hónap)

c Medián [95%-os CI] NR [30,85; NR] NR [30,85; NR] Tartomány 1,9; 35,0+ 1,9; 35,0+

d A tartós remisszió aránya , % [95%-os CI]

hónapos adat 76,1 (66,7; 83,2) 75,7 (66,0; 83,0)

CI = konfidenciaintervallum; CR = teljes válasz; NR = nem érték el; + cenzúrázott értéket jelöl a A 2014-es Lugano-kritériumok szerint, az IRC által meghatározva. b Kétoldalas 95%-os konfidenciaintervallum az egzakt Clopper–Pearson-módszer alapján. c Medián, Q1, Q3 meghatározása KM- (product-limit) eljárással. d A válasz időtartamára vonatkozó KM-becslés alapján

3. ábra: A válasz időtartama az IRC értékelése szerint, TRANSCEND-FL hatásossági

csoport

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0 Idő (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma (cenzorált) 3L + 100 (0) 94 (0) 86 (0) 83 (2) 78 (1) 76 (0) 71 (2) 68 (2) 14 (54) 10 (4) 4 (6) 3 (0) 0 (3) TRANSCEND-MCL kohorsz A Breyanzi hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, egykarú vizsgálatban (TRANSCEND-MCL kohorsz) értékelték relabáló vagy refrakter MCL-ben szenvedő felnőtt betegeknél, akik korábban legalább 2 vonalbeli kezelésben részesültek, beleértve a Bruton-féle tirozin-kináz- (BTK-) inhibitort, egy alkilezőszert és egy anti-CD20 szert. A vizsgálatba ≤2 ECOG-teljesítménystátuszú, korábbi autológ és/vagy allogén HSCT-n átesett és másodlagos KIR lymphomában szenvedő betegeket vontak be. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél a kreatinin clearance ≤30 ml/perc, a glutamát-piruvát-transzamináz szintje a normálérték felső határának >5-szöröse vagy a bal kamrai ejekciós frakció (BKEF) <40% volt. A vérsejtszámok tekintetében nem

volt előre meghatározott minimális követelmény. A betegek alkalmasak voltak a részvételre, ha a vizsgáló értékelése szerint megfelelő csontvelőfunkcióval rendelkeztek a limfodepléciós (LD) kemoterápiához. 2 2 A kezelés LD kemoterápiából (30 mg/m /nap fludarabin és 300 mg/m /nap ciklofoszfamid 3 napig), majd 2–7 nappal később alkalmazott Breyanzi-ból állt. A betegség kontrollálására alkalmazott daganatellenes terápia (áthidaló kezelés) megengedett volt az aferézis és a limfodepléció között. A 88, Breyanzi-kezelést kapó beteg közül 58 (65,9%) kapott daganatellenes terápiát a vizsgáló döntése szerint, betegségkontroll céljából. A leukaferézisen átesett 104 beteg közül 88-an (84,6%) kaptak Breyanzi-t; a Breyanzi medián dózisa 6 6 99,5 ×10 CAR-pozitív, életképes T-sejt (tartomány: 46-103 ×10 CAR-pozitív, életképes T-sejt) volt. Négy beteg (3,8%) a specifikációtól kismértékben eltérő készítményt kapott. Tizenkét beteg (11,5%) a következő okok miatt nem részesült Breyanzi-kezelésben: 8 beteg (7,6%) elhalálozott, 1 beteg (0,9%) már nem felelt meg az alkalmassági kritériumoknak, 3 beteg (2,8%) pedig egyéb okok miatt. A Breyanzi-t kapó 88 beteg közül 81 beteg volt értékelhető a hatásosság szempontjából – legalább 2 terápiás vonalbeli szisztémás kezelést kaptak, beleértve egy BTK-inhibitort is –, őket bevonták a hatásossági csoportba. Öt beteg nem volt értékelhető a hatásosság szempontjából, mivel ezeknél a betegeknél nem volt PET-pozitív betegség a kiinduláskor, vagy a PET-pozitív betegséget az IRC nem erősítette meg a betegségkontroll érdekében végzett daganatellenes kezelést követően; 1 beteg nem kapott korábban legalább 2 terápiás vonalbeli szisztémás kezelést és BTK-inhibitort, továbbá 1 beteg nem kapott korábban BTK-inhibitort. A leukaferézistől a készítmény elérhetőségéig eltelt medián idő 24,5 nap volt (tartomány: 17–80 nap). Emellett a leukaferézistől a készítmény infúziójáig eltelt medián idő 39 nap volt (tartomány: 28– 489 nap).

11. táblázat: Kiindulási demográfiai / betegséggel összefüggő jellemzők a TRANSCEND-MCL

kohorszban

Jellemző Leukaferézisen Breyanzi-val kezelt

átesett összes beteg betegek

(N = 104) (N = 88)

Medián életkor, év (tartomány) 68,0 (36–86) 68,5 (36–86) ≥65 év, n (%) 71 (68,3) 64 (72,7) ≥75 év, n (%) 22 (21,2) 18 (20,5) Nem, n (%) Férfi 81 (77,9) 67 (76,1) Nő 23 (22,1) 21 (23,9) Előzetes HSCT, n (%) Autológ HSCT 33 (31,7) 26 (29,5) Allogén HSCT 8 (7,7) 6 (6,8) ECOG-teljesítménystátusz (szűréskor) ECOG 0, n (%) 56 (53,8) 48 (54,5) ECOG 1, n (%) 47 (45,2) 40 (45,5) ECOG 2, n (%) 1 (1,0) 0 Nagy kockázatot hordozó jellemzők, n (%)

Ki67 proliferációs frakció ≥30%	82 (78,8)	66 (75,0)
TP53 mutáció	25 (24,0)	20 (22,7)
Blastoid morfológia	30 (28,8)	27 (30,7)
Komplex kariotípus	30 (28,8)	26 (29,5)

Másodlagos KIR lymphoma a Breyanzi infúzió idején, 7 (6,7) 7 (8,0) n (%) Korábbi szisztémás kezelések medián száma (tartomány) 3 (1–11) 3 (1–11)

Jellemző Leukaferézisen Breyanzi-val kezelt

átesett összes beteg betegek

(N = 104) (N = 88)

Refrakter vagy relabáló beteg a legutóbbi előzetes terápiával szemben, n (%)

a Refrakter 70 (67,3) 58 (65,9)

b Relabáló 34 (32,7) 30 (34,1) a Az állapotot akkor nevezték refrakternek, ha a beteg a teljes válasznál (CR) rosszabb választ ért el a legutolsó előzetes kezelés hatására. b Az állapotot akkor nevezték relabálónak, ha a beteg teljes választ (CR) ért el a legutolsó előzetes kezelés hatására. A hatásosságot a teljes terápiásválasz-arány (ORR) alapján határozták meg, ami definíció szerint a Breyanzi infúzió beadása után elért, az IRC által értékelt legjobb teljes válasz (BOR), azaz a teljes választ (CR) vagy részleges választ (PR) mutató betegek százalékos aránya (12. táblázat). A vizsgálat alatti medián utánkövetési idő 19,5 hónap (tartomány: 0,4–72 hónap) volt. A hatásossági csoportba bevont 81 beteg körében az első válaszig (CR vagy PR) eltelt medián idő 0,95 hónap volt (tartomány: 0,7–3,0 hónap) és az első CR válaszig eltelt medián idő 0,95 hónap volt (tartomány: 0,7–4,9 hónap). A válasz időtartama hosszabb volt a legjobb válaszként (BOR) CR-t elérő betegeknél azokkal a betegekkel szemben, akiknél a PR volt a BOR.

12. táblázat: TRANSCEND-MCL kohorsz: Válaszarány, a válasz időtartama (az IRC

értékelése alapján)

Leukaferézisen átesett összes beteg Hatásossági csoport

(N = 104) (N = 81)

a

Teljes terápiásválasz-arány , n (%) 73 (70,2) 67 (82,7)

[95%-os CI] [60,4; 78,8] [72,7; 90,2] Teljes válasz, n (%) 64 (61,5) 58 (71,6) [95%-os CI]b [51,5; 70,9] [60,5; 81,1] Részleges válasz, n (%) 9 (8,7) 9 (11,1)

b [95%-os CI] [4,0; 15,8] [5,2; 20,0]

Reszponderek száma

A válasz időtartama (DOR) (hónap)

c Medián [95%-os CI] 15,2 [7,0; 24,0] 11,5 [6,2; 24,0] Tartomány 0,0+–24,0 0,0+–24,0

d A tartós remisszió aránya , % [95%-os CI]

hónapos adat 44,8 (32,9; 55,9) 41,2 (29,2; 52,9)

A DOR utánkövetésének medián

időtartama (hónap)

Mediánérték [95%-os CI] 23,0 [22,8; 23,1] 22,9 [22,8; 23,0] Tartomány 0,0+–24,0 0,0+–24,0 CI = konfidenciaintervallum; CR = teljes válasz; NR = nem érték el; + cenzúrázott értéket jelöl a A Lugano 2014 kritériumok szerint, az IRC által meghatározva. b Kétoldalas 95%-os konfidenciaintervallum az egzakt Clopper – Pearson-módszer alapján. c Medián, Q1, Q3 meghatározása KM- (product-limit) eljárással. d A válasz időtartamára vonatkozó KM-becslés alapján.

4. ábra A válasz időtartama az IRC értékelése szerint, TRANSCEND-MCL kohorsz

hatásossági csoportja

A folytatólagos válasz valószínűsége (%)

					CENZORÁLT
67 0	49 41 3 6 A válasz	35 31 9 12 időtartama	29 15 (hónap)	24 24 18 21	1 24	0 27
		Válaszcsoport:	CR/PR

CR = teljes válasz; PR = részleges válasz. A daganatellenes kezelés elkezdése után bekövetkezett betegségprogressziót/halált eseménynek tekintették Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Breyanzi vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az érett B-sejtes neoplasmák kezelése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az infúziót követően a Breyanzi kezdetben expanziót mutatott, amelyet biexponenciális csökkenés követett. LBCL A TRANSCEND-LBCL kohorszban azoknál a betegeknél, akik az LBCL kezelésére előzőleg legalább két vonalbeli terápiát kaptak, a maximális expanzió medián ideje a perifériás vérben 11 nappal az első infúzió után következett be. A Breyanzi legfeljebb 2 évig volt jelen a perifériás vérben. Azoknál a betegeknél, akik korábban egy terápiás vonalbeli kezelést kaptak LBCL kezelésére (TRANSFORM), a medián Cmax a reszpondereknél (n = 76) 33 285 kópia/μg volt, a nonreszpondereknél (n = 7) 95 618 kópia/μg. A medián AUC0-28nap a reszpondereknél 268 887 nap×kópia/μg, a nonreszpondereknél 733 406 nap×kópia/μg volt. A TRANSCEND vizsgálatban a reszpondereknél (n = 150) a medián Cmax 2,85-szor magasabb volt, mint a nonreszponderek (n = 45) esetében (33 766,0 vs. 11 846,0 kópia/μg). A reszpondereknél a medián AUC0-28nap 2,22-szor magasabb volt, mint a nonreszponderek esetében (257 769,0 vs. 116 237,3 nap×kópia/μg).

A TRANSCEND vizsgálatban a 65 évesnél fiatalabb betegeknél (n = 145) a medián Cmax 2,93-szor, a medián AUC0-28nap pedig 2,35-szor magasabb volt, mint a ≥65 éves betegek esetében (n = 102, ideértve 77, 65–74 éves, 24, 75–84 éves és 1, ≥85 éves beteget). A nem és a testtömeg nem mutatott egyértelmű összefüggést a Cmax- és az AUC0-28nap-értékkel. FL A TRANSCEND-FL vizsgálatban azoknál a betegeknél, akik az FL kezelésére előzőleg legalább két terápiás vonalbeli terápiát kaptak, a maximális expanzió medián ideje a perifériás vérben 10 nappal az első infúzió után következett be. A Breyanzi legfeljebb 3 évig volt jelen a perifériás vérben. Az FL kezelésére Breyanzi-terápiát kapó betegeknél (TRANSCEND-FL) a medián Cmax a reszpondereknél (n = 100) 31 336 kópia/μg volt, a nonreszpondereknél (n = 2) 15 568 kópia/μg. A medián AUC0-28 nap a reszpondereknél (n = 96) 245 730 nap×kópia/μg, a nonreszpondereknél (n = 2) 161 935 nap×kópia/μg volt. MCL A TRANSCEND-MCL kohorszban azoknál a betegeknél, akik az MCL kezelésére előzőleg legalább két terápiás vonalbeli terápiát kaptak, a maximális expanzió medián ideje a perifériás vérben 10 nappal az első infúzió után következett be. A Breyanzi legfeljebb 2 évig volt jelen a perifériás vérben. Az MCL kezelésére Breyanzi-terápiát kapó betegeknél (TRANSCEND-MCL kohorsz) a medián Cmax a reszpondereknél (n = 67) 31 631 kópia/μg, a nonreszpondereknél (n = 8) 12 444 kópia/μg volt. A medián AUC0-28 nap a reszpondereknél (n = 67) 309 578 nap×kópia/μg, a nonreszpondereknél (n = 8) 142 462 nap×kópia/μg volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem végeztek genotoxicitási, sem karcinogenitási vizsgálatokat. Az egészséges donoroktól és betegektől származó anyagokon végzett in vitro expanziós vizsgálatok nem nyújtottak bizonyítékot az átalakulásra és/vagy az immortalizációra, és nem mutattak ki preferenciális integrációt az érintett gének közelében a Breyanzi T-sejtekben. A készítmény természetéből adódóan nem végeztek nem klinikai vizsgálatokat a termékenységgel, a reprodukcióval és a fejlődéssel kapcsolatban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Cryostor CS10 nátrium-klorid nátrium-glükonát nátrium-acetát-trihidrát kálium-klorid magnézium-klorid humán albumin N-acetil-DL-triptofán kaprilsav injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontatlan injekciós üveg folyékony nitrogén gőzfázisában tárolva 13 hónap. Kiolvasztás után A készítményt kiolvasztás után azonnal be kell adni. Az eltartási idő nem haladhatja meg a 2 órát, szobahőmérsékleten (15 °C – 25 °C) való tárolás esetén. Ne fagyassza le újra!

6.4 Különleges tárolási előírások

Annak biztosítása érdekében, hogy az életképes sejtek rendelkezésre álljanak a beteg számára, a Breyanzi-t folyékony nitrogén gőzfázisában (≤ –130 °C) kell tárolni, és fagyasztott állapotban kell tartani, amíg a beteg készen nem áll a kezelésre. A kiolvasztott gyógyszer nem fagyasztható újra. A gyógyszer kiolvasztás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Breyanzi-t ciklikus olefin kopolimerből készült kriogén injekciós üvegekben szállítják. Az 5 ml-es injekciós üvegek mindegyike 4,6 ml sejtdiszperziót tartalmaz. A CAR-pozitív, életképes T-sejtek (CD8+ sejtkomponens vagy CD4+ sejtkomponens) komponensenként legfeljebb 4 injekciós üveget tartalmazó külön dobozokba vannak csomagolva, a mélyhűtött készítmény CAR-pozitív, életképes T-sejt-koncentrációjától függően. A CD8+ sejtkomponenst és CD4+ sejtkomponenst tartalmazó dobozok egy közös dobozba vannak csomagolva.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Óvintézkedések a gyógyszer előkészítése vagy alkalmazása előtt

A Breyanzi-t az intézményen belül lezárt, törésbiztos és szivárgásmentes tartályban kell

szállítani.

Ez a gyógyszer humán vérsejteket tartalmaz. A fertőző betegségek potenciális átvitelének

elkerülése érdekében az egészségügyi szakembereknek megfelelő óvintézkedéseket kell tenniük (kesztyű, védőruházat és szemvédő eszköz viselése) a Breyanzi-val történő munkavégzés közben. Előkészítés az alkalmazás előtt Az injekciós üvegek kiolvasztása előtt

Ellenőrizze, hogy a beteg személyazonossága megegyezik-e a szállítódobozon található

betegazonosító adatokkal.

A Breyanzi külön CD8+ és CD4+ sejtkomponens formájában előállított CAR-pozitív, életképes

T-sejtekből áll. Minden sejtkomponenshez külön infúziófelszabadítási tanúsítvány tartozik (release for infusion certificate, RfIC). Olvassa el a (szállítódoboz belsejére ragasztott) RfIC-en,

hogy hány fecskendőre lesz szüksége, és milyen mennyiséget kell beadnia a CD8+ és a CD4+ sejtkomponensből (a fecskendőcímkék az RfIC-hez vannak mellékelve).

Előzetesen ellenőrizze az infúzió beadásának idejét, és időzítse a Breyanzi kiolvasztásának

kezdő időpontját úgy, hogy a készítmény rendelkezésre álljon az infúzióhoz, amikor a beteg arra készen áll. Megjegyzés: Miután a CAR-pozitív, életképes T-sejteket (a CD8+ sejtkomponenst és CD4+ sejtkomponenst) tartalmazó injekciós üvegeket kiveszik a mélyhűtőből, teljesen ki kell azokat olvasztani, és a sejteket 2 órán belül be kell adni. Az injekciós üvegek kiolvasztása

Ellenőrizze, hogy a beteg személyazonossága megegyezik-e a külső dobozon és az infúzió

felszabadítási tanúsítványán (RfIC) szereplő betegazonosító adatokkal.

Vegye ki a CD8+ sejtkomponenst tartalmazó dobozt és a CD4+ sejtkomponenst tartalmazó

dobozt a külső dobozból.

Nyissa fel a belső dobozokat, és vizsgálja meg, hogy az injekciós üveg(ek) nem sérült(ek)-e

meg. Ha az injekciós üvegek megsérültek, lépjen kapcsolatba a vállalattal.

Óvatosan vegye ki az injekciós üvegeket a dobozból, helyezze az injekciós üvegeket egy

ütéscsillapító alátétre, és olvassza ki szobahőmérsékleten. Az összes injekciós üveget egyszerre

olvassza ki. Ügyeljen arra, hogy a CD8+ és CD4+ sejtkomponenst elkülönítve tartsa.

A dózis előkészítése

Az egyes komponensek CAR-pozitív, életképes T-sejtjeinek koncentrációja alapján

előfordulhat, hogy egy dózishoz egynél több CD8+, illetve CD4+ sejtkomponenst tartalmazó injekciós üvegre lesz szükség. Külön fecskendőt kell előkészíteni minden egyes CD8+ és CD4+ sejtkomponenst tartalmazó injekciós üveghez, ami érkezett.

Megjegyzés: A felszívandó és infundálandó mennyiség eltérő lehet az egyes komponensek

esetében.

Egy 5 ml-es injekciós üveg összesen 4,6 ml felszívható mennyiségű CD8+ vagy CD4+ T-sejt-

komponenst tartalmaz. Az egyes komponensekre vonatkozó infúziófelszabadítási tanúsítványon (RfIC) fel van tüntetve az egyes fecskendőkbe felszívandó sejtek térfogata (ml). Az egyes injekciós üvegek esetében használja a lehető legkisebb Luer-lock végű fecskendőt (1–5 ml), ami alkalmas a megadott mennyiség felszívásához. Ne használjon 5 ml-es fecskendőt 3 ml-nél kisebb térfogat felszívásához.

• Először a CD8+ sejtkomponenshez való fecskendő(ke)t készítse elő. Ellenőrizze, hogy a

CD8+ sejtkomponens fecskendőjéhez való címkén található betegazonosító adatok megegyeznek-e a CD8+ sejtkomponenst tartalmazó injekciós üveg címkéjén szereplő betegazonosító adatokkal. Mielőtt felszívná a szükséges mennyiséget a fecskendő(k)be, ragassza fel a CD8+ sejtkomponens fecskendőjére/fecskendőire a fecskendő címkéjét/címkéit.

Ismételje meg az eljárást a CD4+ sejtkomponens esetében is.

Megjegyzés: Fontos ellenőrizni, hogy az egyes komponensekből felszívott térfogat megegyezik-e a megfelelő infúziófelszabadítási tanúsítványban (RfIC) megadott térfogattal.

Az egyes injekciós üvegekből a szükséges sejtmennyiséget a következő utasításokat követve kell felszívni külön fecskendőkbe: 1. Tartsa függőlegesen a kiolvasztott injekciós üveget, és óvatosan fordítsa fejjel lefelé, hogy felkeverje a sejtkészítményt. Látható összecsapzódás esetén fordítsa többször fejjel lefelé az injekciós üveget, amíg a csomók szét nem oszlanak, és a sejtek láthatóan egyenletesen újra nem szuszpendálódnak.

Felfelé néző Fejjel lefelé fordított injekciós üveg injekciós üveg

2. Szemrevételezéssel ellenőrizze, hogy a kiolvasztott injekciós üveg nem sérült-e meg vagy nem szivárog-e. Ne használja fel, ha az injekciós üveg megsérült, vagy ha a csomók nem oszlanak szét. Ebben az esetben forduljon a vállalathoz. Az injekciós üvegekben található folyadéknak enyhén opálosnak vagy opálosnak, színtelennek vagy sárgának, illetve barnássárgának kell lennie. 3. Távolítsa el a polialumínium borítást (ha van) az injekciós üveg aljáról, és törölje le alkoholos törlővel a szeptumot. Mielőtt továbblép, várja meg, amíg megszárad. MEGJEGYZÉS: A polialumínium borítás hiánya nem befolyásolja az injekciós üveg sterilitását.

4. Az injekciós üveget függőlegesen tartva vágja el az injekciós üveg tetején található csövet a lezárásnál, közvetlenül a szűrő fölött, megnyitva ezzel az injekciós üveg levegőztető nyílását. MEGJEGYZÉS: Ügyeljen arra, hogy a megfelelő csövet válassza, azt, amelyikben a szűrő található. CSAK a szűrővel rendelkező csövet vágja el.

ITT VÁGJA EL Szűrő

5. Tartson egy 20 G-s, 2,5–4 cm-es tűt úgy, hogy a tű hegyén lévő nyílás a beszúrás pillanatában felfelé, a kinyerési port szeptumától eltérő irányba mutasson.

A kinyerési port szeptumának átszúrásához szúrja be a tűt 45°–60°-os szögben a

szeptumba.

Fokozatosan növelje a tű és az injekciós üveg által bezárt szöget (emelje a vízszintes

helyzetig), miközben a tű behatol az injekciós üvegbe. a b

6. ANÉLKÜL, hogy levegőt szívna a fecskendőbe, lassan szívja fel a céltérfogatot (az infúzió felszabadítási tanúsítványában [RfIC] megadott mennyiséget).

7. Mielőtt továbblépne, gondosan ellenőrizze, hogy nem láthatók-e idegen részecskék a fecskendőben. Ha idegen részecske van jelen, lépjen kapcsolatba a vállalattal. 8. Ellenőrizze, hogy a CD8+/CD4+ sejtkomponens térfogata megegyezik-e az infúzió felszabadítási tanúsítványában (RfIC) az adott komponensre vonatkozóan megadott térfogattal. A térfogat ellenőrzése után állítsa az injekciós üveget és a fecskendőt vízszintes helyzetbe, majd húzza ki a fecskendőt/tűt az injekciós üvegből. Óvatosan válassza le a tűt a fecskendőről, és tegyen kupakot a fecskendőre.

9. Tartsa továbbra is vízszintesen az injekciós üveget, és tegye vissza a dobozba, hogy elkerülje a szivárgást az injekciós üvegből. 10. A Breyanzi fel nem használt részét kezelje hulladékként (lásd 6.6 pont).

Alkalmazás A beadással kapcsolatos további információkat lásd a 4.2 pontban.

Az egyes CD8+ vagy CD4+ sejtkomponensek beadása előtt és után öblítse át a teljes infúziós

szereléket 9 mg/ml-es (0,9%) intravénás nátrium-klorid oldatos injekcióval.

Először a CD8+ sejtkomponenst adja be. A CD8+ sejtkomponens teljes mennyiségét

intravénásan kell beadni körülbelül 0,5 ml/perces infúziós sebességgel a legközelebbi porton vagy Y-csatlakozón (piggyback) keresztül.

Ha egynél több fecskendőre van szükség a CD8+ sejtkomponens teljes dózisához, az egyes

fecskendőkben lévő mennyiséget adja be egymás után, anélkül, hogy időt hagyna ki a fecskendők tartalmának beadása között (kivéve, ha klinikai ok, pl. infúzióra adott reakció miatt le kell állítani a beadást). A CD8+ sejtkomponens beadása után öblítse át a szereléket 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekcióval.

A CD4+ sejtkomponenst adja be közvetlenül a CD8+ sejtkomponens beadásának befejezése

után, a CD8+ sejtkomponens beadásához alkalmazott lépésekben és infúziós sebességgel. A CD4+ sejtkomponens beadása után öblítse át a szereléket annyi 9 mg/ml-es (0,9%) nátriumklorid oldatos injekcióval, amennyivel teljesen át tudja mosni a szereléket és az iv. katétert. Az infúzió beadásához szükséges idő eltérő; rendszerint kevesebb mint 15 perc komponensenként. Intézkedések véletlen expozíció esetén

Véletlen expozíció esetén a humán eredetű anyagok kezelésére vonatkozó helyi irányelveket

kell követni. A Breyanzi-val esetlegesen érintkezésbe került munkafelületeket és anyagokat megfelelő fertőtlenítőszerrel dekontaminálni kell. A gyógyszer megsemmisítésére vonatkozó óvintézkedések

A fel nem használt gyógyszert és a Breyanzi-val érintkezésbe került anyagokat (szilárd és

folyékony hulladék) potenciálisan fertőző hulladékként kell kezelni és megsemmisíteni, a humán eredetű anyagok kezelésére vonatkozó helyi irányelveknek megfelelően.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Írország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/22/1631/001

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. április 4.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján https://www.ema.europa.eu található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.