Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Brinsupri 25 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
25 mg brenzokatibot tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta). Szürke, körülbelül 9 mm átmérőjű, kerek tabletta, egyik oldalán „25”, másik oldalán „BRE” mélynyomású jelöléssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Brinsupri a nem cysticus fibrosisos bronchiectasia (NCFB) kezelésére javallt olyan legalább 12 éves betegeknél, akiknél az előző 12 hónapban legalább két exacerbáció fordult elő.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Az ajánlott dózis 25 mg szájon át, naponta egyszer, étkezés közben vagy attól függetlenül bevéve. Kihagyott dózis Azoknak a betegeknek, akik kihagynak egy dózist, a következő dózist a következő napon, a szokásos időben kell bevenniük. A betegeknek nem szabad kétszeres dózist bevenniük a kihagyott dózis pótlására. Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Vese- és májkárosodás Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Brinsupri biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Ezt a gyógyszert naponta egyszer kell bevenni, étkezés közben vagy attól függetlenül bevehető.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Gombás fertőzések Klinikai vizsgálatokban gyakrabban fordultak elő gombás fertőzések a 25 mg brenzokatibbal kezelteknél (1,5%), mint placebo esetében (1,1%); leginkább Candida okozta, immunszuppresszióra utaló fertőzések (pl. orális candidiasis, nyelőcső candidiasis, oropharyngealis candidiasis, gombás bronchitis) és izolált Aspergillus-fertőzési esetek. Immunkompromittált betegek A brenzokatib biztonságosságát immunkompromittált betegeknél nem állapították meg. Elővigyázatosság javasolt amikor a brenzokatibot közepesen súlyos vagy súlyos neutropeniában 3 (abszolút neutrofilszám [ANC] < 1000/mm ) szenvedő betegeknél alkalmazzák. Védőoltások A brenzokatib és az élő, attenuált vakcinák egyidejű alkalmazását nem értékelték. A brenzokatibot kapó betegeknél kerülni kell az élő, attenuált vakcinák alkalmazását. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
In vitro vizsgálatok nem adnak egyértelmű eredményt a brenzokatib CYP2B6 és CYP3A4 indukáló potenciálját illetően (lásd 5.2 pont). Az in vivo indukció nem zárható ki. A bronchiectasia kezelésére alkalmazott CYP3A4-szubsztrátokkal (pl. inhalációs kortikoszteroidok, makrolid antibiotikumok vagy inhalációs bronchodilatátorok, mint a szalmeterol vagy a vilanterol) történő egyidejű alkalmazás a plazmakoncentrációk és a terápiás hatás csökkenését okozhatja. A hatásosság csökkenése esetén fontolóra lehet venni az egyidejű kezelés módosítását. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A brenzokatib terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).
A Brinsupri alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy a brenzokatib vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatokkal végzett vizsgálatok során nyert adatok a brenzokatib tejbe történő kiválasztódására utaltak (lásd 5.3 pont). Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A brenzokatib alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg / halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység A humán termékenységre vonatkozóan nincsenek adatok. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak a hím vagy nőstény termékenységre gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Brinsupri nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás (9,2%), a hyperkeratosis (5,9%), a dermatitis (4,2%), a kiütés (4,1%), a felső légúti fertőzések (3,9%) és a száraz bőr (3,0%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A brenzokatib biztonságosságát két placebokontrollos klinikai vizsgálat, az ASPEN és a WILLOW összevont biztonságossági populációján értékelték, amely 1326 olyan, NCFB-ben szenvedő felnőttből, illetve 41 olyan legalább 12 éves gyermekből és serdülőből állt, akik legalább egy dózis brenzokatibot kaptak, legfeljebb 52 héten keresztül. A gyakorisági kategóriákat az alábbiak szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A mellékhatások az egyes gyakorisági kategóriákon belül súlyosság szerint csökkenő sorrendben vannak megadva.
1. táblázat: Mellékhatások
Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás
Fertőző betegségek és Felső légúti fertőzés Gyakori parazitafertőzések Gastroenteritis Idegrendszeri betegségek és Gyakori Fejfájás tünetek Emésztőrendszeri betegségek Fogínybetegség Gyakori és tünetek Periodontalis betegség
Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás
Hyperkeratosis* Kiütés A bőr és a bőr alatti szövet Száraz bőr Gyakori betegségei és tünetei Dermatitis Bőr exfoliatio Alopecia
- Lásd alább, a „Kiválasztott mellékhatások leírása” részben.
Kiválasztott mellékhatások leírása Hyperkeratosis Az összevont biztonságossági populációban a 25 mg brenzokatib-kezelés esetében gyakrabban számoltak be hyperkeratosisról (beleértve a bőrlaesiókat, a keratosis pilarist, az exfoliativ kiütést és a seborrhoeás keratosist), mint a placebo esetében (5,9% vs. 3,1%). Minden esemény enyhe vagy közepes súlyosságú volt. Gyermekek és serdülők A biztonságossági értékelés 41, 12–17 éves, NCFB-ben szenvedő gyermek és serdülő adatain alapult, akik az 52 hetes, III. fázisú ASPEN vizsgálatban brenzokatib-kezelésben részesültek (lásd 5.1 pont). A biztonságossági profil ezeknél a gyermekeknél és serdülőknél hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Maximum 120 mg-os egyszeri dózisok alkalmazásakor nem mutattak ki dózisfüggő toxicitást. A brenzokatib túladagolásának nincs specifikus kezelése. Túladagolás esetén a beteget támogató kezelésben kell részesíteni, szükség szerint, megfelelő megfigyelés mellett.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: még nincs meghatározva, ATC-kód: még nincs meghatározva Hatásmechanizmus A brenzokatib a dipeptidil-peptidáz 1 (DPP1) kompetitív és reverzibilis inhibitora. A DPP1 aktiválja a gyulladásserkentő neutrofil-szerin-proteázokat (NSP-k) a neutrofilek érése során a csontvelőben. A brenzokatib csökkenti a bronchiectasia patogenezisében szerepet játszó NSP-k, köztük a neutrofilelasztáz, a katepszin G és a proteináz 3 aktivitását. Farmakodinámiás hatások A brenzokatib maximális ajánlott napi dózisának 5-szöröse mellett nem jelentkezett a QTc-intervallum megnyúlására gyakorolt hatás.
Klinikai hatásosság A brenzokatib hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, multicentrikus, multinacionális vizsgálatban (ASPEN) értékelték, amelyben összesen 1721, legalább 12 éves, NCFB-ben szenvedő beteg vett részt (1680 felnőtt és 41 gyermek és serdülő). A betegeket véletlen besorolással a brenzokatib két dózisának egyikét (25 mg: n = 575; 10 mg: n = 583) vagy placebót (n = 563) 52 héten át, naponta egyszer szedő csoportba sorolták. Minden bevont felnőtt betegnek a kórtörténetében mellkasi komputertomográfiával (CT) igazolt NCFB szerepelt legalább 2 dokumentált pulmonalis exacerbációval a szűrést megelőző 12 hónapban. A serdülőkorú betegeknél legalább egy pulmonalis exacerbáció fordult elő az előző 12 hónapban. Meghatározás szerint az minősült exacerbációnak, amikor légúti fertőzés jelei és tünetei miatt kezelőorvos által felírt, szisztémás antibiotikum-kezelést kellett alkalmazni. Az ASPEN vizsgálat demográfiai és kiindulási jellemzőit a 2. táblázat tartalmazza.
2. táblázat: Az ASPEN vizsgálatban résztvevő betegek demográfiai és kiindulási jellemzői
ASPEN
(N = 1721)
| Életkor (év), átlag (SD) | 60 (16) |
| Nő n (%) | 1107 (64) |
| Fehér bőrű n (%) | 1266 (74) |
| Fekete bőrű vagy afroamerikai n (%) | 10 (1) |
| Ázsiai n (%) | 191 (11) |
| Spanyol vagy latin-amerikai n (%) | 511 (30) |
| ≥ 3 PEx az előző 12 hónapban n (%) | 502 (29) |
| Korábban dohányzott n (%) | 510 (30) |
| ppFEV1 bronchodilatátor alkalmazása után, átlag (SD) | 74 (23) |
| Pseudomonas aeruginosára pozitív köpet n (%) | 607 (35) |
| Tartós makrolid-terápia n (%) | 329 (19) |
N = a betegek száma a beválasztás szerinti elemzési populációban; n = a betegek száma; PEx = pulmonalis exacerbációk; pp = várható érték százaléka; FEV1 = erőltetett kilégzési térfogat (forced expiratory volume) 1 másodperc alatt; SD = szórással (standard deviáció) Exacerbációk Az ASPEN-ben az elsődleges hatásossági végpont a pulmonalis exacerbációk (PEx) évesített aránya volt az 52 hetes kezelési időszak alatt. A pulmonalis exacerbációkat legalább 3, fő tünet több mint 48 órán át tartó súlyosbodásaként definiálták, amelyek a köhögés fokozódása, a köpet térfogatának növekedése, a köpetpurulencia vagy a légszomj fokozódása vagy a csökkent fizikai terhelhetőség, fáradtság és/vagy rossz közérzet, valamint haemoptysis, amelyek miatt az orvos szisztémás antibiotikum felírása mellett döntött. A pulmonalis exacerbációk akkor minősültek súlyosnak, ha intravénás antibiotikum-kezelést igényeltek, és/vagy kórházi kezelés volt szükséges. Az ASPEN vizsgálatban a NCFB-ben szenvedő betegeknél alkalmazott 25 mg brenzokatib-kezelés a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette a pulmonalis exacerbációk évesített arányát. A kulcsfontosságú eredményeket a 3. táblázat tartalmazza.
3. táblázat: Az exacerbációkkal kapcsolatos végpontok az 52 héten keresztül az ASPEN
vizsgálatban A bronchodilatátor alkalmazása utáni FEV1 (ml) kiindulási értékhez viszonyított Brenzokatib változásain ak (ml) LS átlaga
25 mg Placebo
(N = 575) (N = 563)
Arányhányados (95%-os CI):
A PEx évesített aránya 1,04 1,29
0,81 (0,69; 0,94)
Az első PEx-ig eltelt medián Kockázati arány (95%-os CI):
50,71 36,71 idő (hetek) 0,83 (0,70; 0,97)
Azon betegek aránya,
Esélyhányados (95%-os CI):
akiknél az 52. hétig nem 48,5 40,3
1,40 (1,10; 1,79)
jelentkezett exacerbáció (%)
Tüdőfunkció A bronchodilatátor alkalmazása utáni FEV1 kiindulási értékheoz viszonyított változását másodlagos végpontként értékelték. A 25 mg-os brenzokatib-dózis a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette a FEV1 romlását az 52. hétig (legkisebb négyzetek módszerével kiszámított átlagos eltérés: 38; 95%-os CI: 11, 65) (1. ábra).
1. ábra: A bronchodilatátor alkalmazása utáni FEV1 kiindulási értékhez viszonyított
változásainak (ml) LS átlaga (standard hibával, SE – standard error) az idő
függvényében
25 mg brenzokatib Placebo
Hetek
Gyermekek és serdülők A pivotális, 52 hetes vizsgálatban 41 gyermeket és serdülőt (12 és < 18 éves kor közöttieket) randomizáltak napi egyszeri 25 mg brenzokatib-kezelésre, napi egyszeri 10 mg brenzokatib-kezelésre vagy placebóra. A gyermekek és serdülők alcsoportja kicsi volt, és a vizsgálat a serdülőknél tapasztalható hatásosság tekintetében statisztikailag nem volt erős; a konfidenciaintervallumok szélesek voltak, az eredményekből pedig nem lehet következtetésre jutni. A 25 mg-os brenzokatibdózis esetén a placebóhoz képest megfigyeltek tendenciákat a kevesebb pulmonális exacerbáció felé, valamint pozitív változásokat a bronchodilatátor alkalmazása utáni FEV1-ben. A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó biztonságossági és farmakokinetikai adatok általánosságban összhangban voltak a felnőttekre vonatkozókkal (lásd 4.8 és 5.2 pont).
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Brinsupri vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően NCFB esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A brenzokatib abszolút orális biohasznosulását embereknél nem vizsgálták. A brenzokatib szájon át történő beadást követően gyorsan felszívódik. A tmax a tabletták esetében körülbelül 1 óra. A brenzokatib orális felszívódására nincs hatása az étkezésnek. A magas zsírtartalmú étellel történő egyidejű alkalmazása 0,75 órával késleltette a csúcskoncentráció eléréséig eltelt időt, azonban a brenzokatib felszívódásának a mértéke nem változott. Eloszlás Szájon át történő beadást követően az eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban az NCFBben szenvedők esetében 126–138 l volt (CV: 22,4-23,3%) a felnőtt betegeknél és 71,3-83,6 l (CV: 19,9-26,3%) serdülőknél. A brenzokatib humán plazmafehérjékhez való kötődése az 82,2–87,2% volt. Biotranszformáció A brenzokatibot elsősorban a CYP3A metabolizálja. A brenzokatib a plazmában a teljes radioaktivitás 16,2%-áért felelt. A plazmában csak egy fő keringő metabolitot, a tiocianátot mutatták ki. A tiocianát egy endogén vegyület, a klinikai adatok pedig azt mutatták, hogy a tiocianát plazmakoncentrációját a brenzokatib-kezelés nem befolyásolta, és a normál tartományban maradt. Gyógyszerkölcsönhatások In vitro vizsgálatok CYP450 enzimek A brenzokatib szubsztrátja a CYP3A-nak. A brenzokatib nem gátolja a következőket: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, illetve CYP2D6. Az in vitro vizsgálatokból nem lehet következtetésre jutni abban a tekintetben, hogy a brenzokatib mennyire képes indukálni a CYP2B6-ot és a CYP3A4-et. Az in vivo indukció nem zárható ki. Transzporter rendszerek A brenzokatib szubsztrátja a P-glikoproteinnek (P-gp) és az emlőrák-rezisztencia-fehérjének (BCRP, breast cancer resistance protein). A brenzokatib nem szubsztrátja a következőknek: MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 és OCT2. A brenzokatib nem gátlója a következőknek: P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 és MATE2-K. A brenzokatib hatása más gyógyszerekre Az in vitro adatok és a populációs farmakokinetikai elemzések arra utalnak, hogy a brenzokatib klinikailag releváns dózisok esetén valószínűleg nem gátolja vagy nem indukálja jelentősen a CYPizoenzimek vagy a gyógyszertranszporterek aktivitását. Az in vitro vizsgálatok azonban nem hoztak egyértelmű eredményt a brenzokatib CYP2B6 és CYP3A4 indukáló potenciálját illetően, és az in vivo indukció nem zárható ki. Egyéb gyógyszerek hatása a brenzokatibra A brenzokatib AUC-értéke 55%-kal, Cmax-értéke pedig 68%-kal nőtt erős CYP3A-gátló (pl. klaritromicin), valamint sorrendben 32%-kal, illetve 53%-kal nőtt erős P-gp-gátló (pl. verapamil) esetében, de 33%-kal, illetve 15%-kal csökkent erős CYP3A-induktor (pl. rifampicin) esetében. A Cmax és az AUC változatlan maradt egy erős protonpumpa-inhibitor alkalmazása esetén (pl.
ezomeprazol). A brenzokatib szisztémás expozíciójára gyakorolt kölcsönhatás klinikailag nem jelentős. Elimináció A radioaktívan jelölt brenzokatib egyszeri per os dózisának alkalmazását követően a dózis 54,2%-a a vizelettel, 28,3%-a pedig a széklettel ürült ki; a radioaktivitás nagy része 72 órán belül kiürült. A brenzokatib változatlan formában kiválasztódó mennyisége a vizeletben a dózis 22,8%-a, a székletben pedig 2,41%-a volt. A terminális felezési idő 32,6–39,6 óra volt (CV: 26,6–33,0%) a felnőtt betegeknél és 26,9–27,8 óra (CV: 26,8–37,3%) a serdülőkorú betegeknél. Linearitás/nonlinearitás A brenzokatib lineáris és időtől független farmakokinetikával rendelkezik, alacsony vagy közepes mértékű intra- és interszubjektális (vizsgálati alanyon belüli és vizsgálati alanyok közötti) variabilitás mellett az 5-120 mg-os dózistartományban egyszeri adagolást követően, illetve a 10-40 mg-os dózistartományban napi egyszeri adagolást követően. Az egészséges résztvevőknél (n = 291) és NCFB-ben szenvedő betegeknél (n = 783) végzett 11 klinikai vizsgálat összesített adatain alapuló populációs farmakokinetikai elemzés kimutatta, hogy a brenzokatib farmakokinetikája megfelelően leírható kétkompartmentes modellel, elsőrendű orális felszívódással. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések A brenzokatib-expozíció (AUC) és a klinikai hatásosság (azaz a tüdőfunkció csökkenése, FEV1-ben mérve) között expozíció-válasz összefüggést figyeltek meg. Az ASPEN vizsgálatban 25 mg-os dózis adagolásakor az NCFB-betegek > 99%-a elérte azt az AUC-küszöbértéket, amely a FEV1 klinikailag releváns javulásával járt együtt. A periodontalis betegség vagy a pneumonia előfordulása tekintetében nem mutattak ki expozíció-válasz összefüggést. A brenzokatib-expozíció (AUC) és a(z enyhe és közepesen súlyos) hyperkeratosis között összefüggést figyeltek meg. Az enyhe vagy közepesen súlyos hyperkeratosis előrejelzett valószínűsége azonban alacsony volt 25 mg brenzokatib-kezelés mellett (3,01% felnőtteknél és 3,36% serdülőknél). Különleges betegcsoportok A populációs farmakokinetikai elemzés szerint az életkor (tartomány: 12–85 év), a nem, a rassz/etnikai hovatartozás, illetve a testtömeg (tartomány: 32–155 kg) nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a brenzokatib farmakokinetikájára. Gyermekek és serdülők A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a brenzokatib farmakokinetikájában nem volt klinikailag jelentős, az életkorral összefüggő különbség a felnőttek és a 12–17 éves gyermekek és serdülők között. A brenzokatibot nem vizsgálták 12 év alatti gyermekeknél (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child–Pugh-pontszám: 5–12) szenvedő betegeknél a brenzokatib clearance-e egy dózist követően hasonló volt az egészséges személyeknél tapasztalthoz. Nincs dózismódosítási javaslat enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin clearance 2 ≥ 15 ml/perc/1,73 m és dialízist nem igénylő) betegeknél a brenzokatib clearance-e egy dózist követően hasonló volt az egészséges személyeknél tapasztalthoz. Nincs dózismódosítási javaslat enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak hatásai, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. Általános toxicitás Egy 6 hónapos, patkányoknál végzett vizsgálatban napi 50 mg/ttkg dózis mellett mikroszkópos elváltozásokat figyeltek meg a vesében (bazofil tubulusok a külső medullában) és a tüdőben (perivaszkuláris neutrofil-infiltráció és a vakuolizált makrofágok és a foszfolipidek felhalmozódása). A megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszintet napi 9 mg/ttkg-nak határozták meg (az AUC az ajánlott maximális humán dózis [MRHD] 20-szorosa). Egy 9 hónapos, kutyáknál végzett vizsgálatban semmilyen dózis esetében (az AUC az MRHD 5-szöröse) sem észleltek mellékhatásokat. Egy korábbi, 6 hónapos, kutyákon végzett vizsgálatban a brenzokatib napi 50 mg/ttkg-os dózisban történő alkalmazása periodontalis betegséget okozott, ami a csoport vizsgálatának korai befejezéséhez vezetett. A napi ≥ 8 mg/ttkg-os dózis esetében dózisfüggő mikroszkópos elváltozásokat észleltek a herékben (tubulus seminiferus degenerációja és atrófiája), a mellékherékben (csökkent spermiumszám és sejttörmelék), valamint a tüdőben (a vakuolizált makrofágok és a foszfolipidek felhalmozódása). A napi 50 mg/ttkg-os dózis esetében további mikroszkópos elváltozásokat észleltek a vesében (tubuláris regeneráció) és a nyirokszövetekben (hónalji, mandibuláris és mesenterialis nyirokcsomók, bélhez kapcsolódó nyirokszövet és lép), amit a vakuolizált makrofágok felhalmozódása jelzett. Reprodukciós és fejlődési toxicitás Egy patkányoknál végzett termékenységi és embrionális/magzati fejlődési vizsgálatban a párosodást megelőzően 2 héttel kezdődő, a párosodás alatti és a fő embrionális organogenezis végéig tartó, brenzokatib-kezelést követően az MRHD melletti humán expozíció 128-szorosának megfelelő plazmaexpozíció (AUC) esetén észleltek visszafordítható, kisebb rendellenességeket, mint a hajlott scapula és a hullámos bordák. Magasabb lett a skeletalis elváltozások (rendellenes pozíciójú medenceöv és vestigialis fölös teljes és/vagy rövid bordák a cervicalis és a thoracolumbalis régióban egyaránt) és az ossificatiós eltérések előfordulási gyakorisága az MRHD melletti humán expozíció ≥ 42-szeresének megfelelő AUC esetén. A fejlődési toxicitás tekintetében a hatást nem okozó dózis az MRHD melletti humán expozíció 3-szorosának megfelelő AUC esetén volt. Egy nyulaknál végzett, embryofoetalis fejlődésre vonatkozó vizsgálatban a brenzokatib-kezelés az implantatio és a major organogenezis idején anyai toxicitást idézett elő (a testtömeg-gyarapodás és a táplálékfelvétel csökkenése) az MRHD melletti humán expozíció ≥ 5-szörösének megfelelő AUC esetén. Az MRHD melletti humán expozíció 20-szorosának megfelelő AUC esetén nem fordultak elő nemkívánatos fejlődési hatások. Egy pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban, amelyet a 6. vemhességi naptól a 20. szoptatási napig kezelt patkányoknál végeztek, egyetlen dózis esetében sem észleltek nemkívánatos hatásokat (az AUC legfeljebb az MRHD melletti humán expozíció 17-szerese). A brenzokatibot kimutatták a kölykök szervezetében, ami arra utal, hogy a hím és nőstény kölyköket valószínűleg a tej útján érte expozíció a szoptatás során.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag mikrokristályos cellulóz kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát karboximetilkeményítő-nátrium víztartalmú kolloid szilícium-dioxid glicerin-dibehenát Filmbevonat poli(vinil-alkohol) titán-dioxid (E 171) makrogol 4000 (MW 3350) talkum fekete vas-oxid (E 172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
18 hónap
6.4 Különleges tárolási előírások
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
14 filmtablettát tartalmazó, PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás. 28 tablettát tartalmazó kiszerelés (2 db 14 tablettát tartalmazó buborékcsomagolás) dobozban.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Insmed Netherlands B.V. Stadsplateau 7 3521 AZ Utrecht Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/25/1995/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.