Briviact 10 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

Briviact 10 mg filmtabletta Briviact 25 mg filmtabletta Briviact 50 mg filmtabletta Briviact 75 mg filmtabletta Briviact 100 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Briviact 10 mg filmtabletta 10 mg brivaracetámot tartalmaz filmtablettánként. Briviact 25 mg filmtabletta 25 mg brivaracetámot tartalmaz filmtablettánként. Briviact 50 mg filmtabletta 50 mg brivaracetámot tartalmaz filmtablettánként. Briviact 75 mg filmtabletta 75 mg brivaracetámot tartalmaz filmtablettánként. Briviact 100 mg filmtabletta 100 mg brivaracetámot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok): Briviact 10 mg filmtabletta 10 mg filmtabletta: 88 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. Briviact 25 mg filmtabletta 25 mg filmtabletta: 94 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. Briviact 50 mg filmtabletta 50 mg filmtabletta: 189 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. Briviact 75 mg filmtabletta 75 mg filmtabletta: 283 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. Briviact 100 mg filmtabletta 100 mg filmtabletta: 377 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta. Briviact 10 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér, kerek, 6,5 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „u10” mélynyomással. Briviact 25 mg filmtabletta Szürke, ovális, 8,9 mm × 5,0 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „u25” mélynyomással. Briviact 50 mg filmtabletta Sárga, ovális, 11,7 mm × 6,6 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „u50” mélynyomással. Briviact 75 mg filmtabletta Lila, ovális, 13,0 mm × 7,3 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „u75” mélynyomással. Briviact 100 mg filmtabletta Zöldesszürke, ovális, 14,5 mm × 8,1 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „u100” mélynyomással.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Briviact adjuváns terápiaként javallott epilepsziában szenvedő felnőttek, serdülők és legalább 2 éves gyermekek – másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő – parciális görcsrohamainak kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Az orvosnak a testtömeg és a dózis figyelembevételével kell előírnia a leginkább megfelelő gyógyszerformát és hatáserősséget.

Serdülők és 20 kg-nál nagyobb és 50 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek

10 kg-nál nagyobb és 20 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek

** A rohamkontroll szükségessége a kezelőorvos megítélése alapján.

A javasolt kezdő dózis naponta 50 mg vagy 100 mg, a kezelőorvosnak az elérendő görcsrohamcsökkentés, illetve a lehetséges mellékhatások megítélésével kapcsolatos döntése alapján. A beteg egyéni válaszreakciója és a tolerálhatóság alapján a dózis módosítható a napi 50 mg és a napi 200 mg közötti hatékony dózistartományban. 50 kg-os vagy ennél nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők Az ajánlott kezdő dózis 50 mg/nap. Az orvos által felmért rohamkontroll szükségességének függvényében a brivaracetám alkalmazása 100 mg/nap dózisban is elkezdhető. Az ajánlott fenntartó dózis 100 mg/nap. A beteg egyéni válaszreakciója alapján a dózis módosítható az 50 mg/nap és a 200 mg/nap közötti hatékony dózistartományban. 50 kg-nál kisebb de 20 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők Az ajánlott kezdő dózis 1 mg/ttkg/nap. Az orvos által felmért rohamkontroll szükségességének függvényében a brivaracetám alkalmazása legfeljebb 2 mg/ttkg/nap dózisban is elkezdhető. Az ajánlott fenntartó dózis 2 mg/ttkg/nap. A beteg egyéni válaszreakciója alapján a dózis módosítható az 1 mg/ttkg/nap és a 4 mg/ttkg/nap közötti hatékony dózistartományban. 10 kg-nál nagyobb de 20 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek Az ajánlott kezdő dózis 1 mg/ttkg/nap. Az orvos által felmért rohamkontroll szükségességének függvényében a brivaracetám alkalmazása legfeljebb 2,5 mg/ttkg/nap dózisban is elkezdhető. Az ajánlott fenntartó dózis 2,5 mg/ttkg/nap. A beteg egyéni válaszreakciója alapján a dózis módosítható az 1 mg/ttkg/nap és az 5 mg/ttkg/nap közötti hatékony dózistartományban. Kihagyott adag Amennyiben a betegek elmulasztották egy vagy több adag bevételét, az ajánlás szerint vegyenek be egy adagot, amint eszükbe jut, a következő adagot pedig a szokásos reggeli vagy esti időpontban vegyék be. Így elkerülhető, hogy a brivaracetám plazmakoncentrációja a hatásos szint alá csökkenjen, és meggátolható az áttöréses görcsrohamok előfordulása. A kezelés leállítása 16 évesnél idősebb életkorú betegek esetében, amennyiben a brivaracetám alkalmazását meg kell szakítani, ajánlatos a dózist fokozatosan csökkenteni, 50 mg/nap adaggal, heti rendszerességgel. 16 évesnél fiatlabb életkorú betegek esetében, amennyiben a brivaracetám alkalmazását meg kell szakítani, ajánlatos a dózist hetente legfeljebb a felével csökkenteni mindaddig, amíg el nem érik az 1 mg/ttkg/nap (50 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében), illetve az 5 mg/nap (50 kg vagy annál nagyobb testtömegű betegek esetében) dózist. A napi 50 mg-os dózissal végzett, egy hetes kezelést követően az utolsó héten naponta 20 mg alkalmazása javasolt. Különleges betegcsoportok Idősek (65 évesek és afelettiek) Idős betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). 65 éves vagy annál idősebb betegek esetében korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). A brivaracetám alkalmazása nem ajánlott végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dialízis-kezelésben részesülő betegeknél, a rendelkezésre álló adatok hiánya miatt. A felnőttekre vonatkozó adatok alapján nem szükséges a dózis módosítása a vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél. Vesekárosodásban szenvedő gyermekek esetében klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. Májkárosodás Krónikus májbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél a brivaracetám expozíció emelkedett.

Májkárosodásban szenvedő betegeknél a májkárosodás minden stádiumában az alábbi módosított dózisok ajánlottak 2 adagban elosztva, körülbelül 12 óra különbséggel beadva (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegek esetében klinikai adatok nem állnak rendelkezésre.

Kor és testtömeg Ajánlott kezdő dózis Ajánlott maximális napi

dózis

Serdülők és 50 kg-os vagy annál nagyobb 50 mg/nap 150 mg/nap testtömegű gyermekek, illetve felnőttek Serdülők és 20 kg-nál nagyobb de 50 kg-nál 1 mg/ttkg/nap 3 mg/ttkg/nap kisebb testtömegű gyermekek 10 kg-nál nagyobb de 20 kg-nál kisebb 1 mg/ttkg/nap 4 mg/ttkg/nap testtömegű gyermekek 2 évesnél fiatalabb gyermekek A brivaracetám hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja A brivaracetám filmtablettát szájon át egészben, folyadékkal kell lenyelni, étkezéstől függetlenül (lásd 5.2 pont). Azoknak a betegeknek, akik a tablettákat nem tudják egészben lenyelni vagy azoknak a betegeknek, akiknek a dózisa egész tablettákkal nem teljesíthető, a Briviact 10 mg/ml belsőleges oldatot kell alkalmazni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy egyéb pirrolidon-származékkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Öngyilkossági gondolatok és magatartás Antiepilepsziás gyógyszerekkel – beleértve a brivaracetámot – különböző indikációkban kezelt betegeknél öngyilkossági gondolatokat és magatartást jelentettek. Antiepilepsziás gyógyszerek randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatainak metaanalízise is az öngyilkossági gondolatok és magatartás kismértékben emelkedett kockázatát mutatta ki. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert, és a rendelkezésre álló adatok nem zárják ki az emelkedett kockázat lehetőségét brivaracetám esetében. A betegeknél folyamatosan ellenőrizni kell az öngyilkossági gondolatok és magatartás jeleit, és fontolóra kell venni a megfelelő kezelést. A betegek (és a betegek gondozóinak) figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjenek orvosi tanácsot, amennyiben öngyilkossági gondolatok vagy magatartás jelei lépnének fel. Lásd még a 4.8 pontban a gyermekek és serdülők adatait. Májkárosodás Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre a brivaracetám alkalmazásával kapcsolatban már meglévő májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Májkárosodásban szenvedő betegeknél ajánlott a dózis módosítása (lásd 4.2 pont). Bőrt érintő, súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reaction, SCAR) A brivaracetám-kezeléssel kapcsolatban bőrt érintő, súlyos mellékhatásokról (SCAR), köztük Stevens–Johnson-szindrómáról (SJS) számoltak be, amely életveszélyes vagy halálos kimenetelű

lehet. A gyógyszer felíráskor a betegeket tájékoztatni kell az erre vonatkozó jelekről és tünetekről, és szorosan monitorozni kell a bőrreakciókat. Ha ezekre a reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a brivaracetám-kezelést azonnal fel kell függeszteni, és alternatív kezelést kell mérlegelni. Segédanyagok Laktóz-intolerancia A brivaracetám filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátriumtartalom A brivaracetám filmtabletta kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Formális interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Farmakodinámiás kölcsönhatások Egyidejű kezelés levetiracetámmal Korlátozott számú beteggel végzett klinikai vizsgálatokban nem találták előnyösebbnek a brivaracetámot a placebóhoz képest azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg levetiracetámot kaptak. Nem észleltek egyéb gyógyszerbiztonsági és tolerálhatósági kockázatokat (lásd 5.1 pont). Kölcsönhatás alkohollal Egyszeri 200 mg-os brivaracetám dózissal és 0,6 g/l etanol folyamatos infúziójával egészséges vizsgálati alanyokkal végzett farmakokinetikai és farmakodinámiás interakciós vizsgálatban nem észleltek farmakokinetikai kölcsönhatást, de a brivaracetám körülbelül kétszeresére fokozta az alkoholnak a pszichomotoros funkciókra, a figyelemre és a memóriára kifejtett hatását. A brivaracetám együttes alkalmazása alkohollal nem ajánlott. Farmakokinetikai kölcsönhatások Más gyógyszerek hatásai a brivaracetám farmakokinetikájára In vitro adatok arra utalnak, hogy a brivaracetám kölcsönhatási potenciálja alacsony. A brivaracetám metabolizmusának legfőbb útja a CYP-független hidrolízis. A másik metabolikus út a CYP2C19 által mediált hidroxiláció (lásd 5.2 pont). A brivaracetám plazmakoncentrációja emelkedhet erős CYP2C19- gátlókkal (pl. flukonazollal, fluvoxaminnal) történő egyidejű alkalmazás esetén, egy klinikailag jelentős, CYP2C19 által mediált kölcsönhatás kockázata azonban alacsonynak tekinthető. Korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a kannabidiol egyidejű alkalmazása növelheti a brivaracetám plazmaexpozícióját, valószínűleg a CYP2C19 gátlása révén, de ennek klinikai jelentősége bizonytalan. Rifampicin Egészséges egyéneknél az erős enzimindukáló rifampicinnel (600 mg/nap 5 napon át) történő egyidejű alkalmazás 45%-kal csökkentette a brivaracetám plazmakoncentrációs görbe alatti területét (AUC). A gyógyszert felíró orvosoknak meg kell fontolniuk a brivaracetám dózisának módosítását olyan betegeknél, akiknél rifampicin kezelést indítanak vagy fejeznek be. Erős enzimindukáló antiepileptikumok Erős enzimindukáló antiepileptikumokkal (karbamazepinnel, fenobarbitállal, fenitoinnal) történő egyidejű alkalmazás esetén csökken a brivaracetám plazmakoncentrációja, a dózis módosítása azonban nem szükséges (lásd 1. táblázat). Egyéb enziminduktorok

Egyéb erős enziminduktorok (például a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) szintén csökkenthetik a brivaracetám szisztémás expozícióját. Ezért az orbáncfűvel végzett kezelés elkezdésekor, illetve befejezésekor óvatosan kell eljárni. A brivaracetám hatásai más gyógyszerekre A brivaracetám napi 50, illetve 150 mg-os dózisban nem befolyásolta a (CYP3A4 által metabolizált) midazolám AUC-értékét. A klinikai szempontból lényeges CYP3A4 kölcsönhatások kockázata alacsonynak tekinthető. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a brivaracetám csak kissé vagy egyáltalán nem gátolja a CYP450 izoformokat, a CYP2C19 kivételével. A brivaracetám növelheti a CYP219 által metabolizált gyógyszerek (pl. a lanzoprazol, omeprazol, diazepám) plazmakoncentrációját. In vitro vizsgálatban a brivaracetám nem indukálta a CYP1A1/2 enzimet, a CYP3A4 és a CYP2B6 esetében azonban indukciót okozott. In vivo körülmények között nem észleltek CYP3A4 indukciót (lásd fent, a midazolámra vonatkozó részt). A CYP2B6 indukciót nem vizsgálták in vivo körülmények között, és a brivaracetám csökkentheti a CYP2B6 által metabolizált gyógyszerek (pl. az efavirenz) plazmakoncentrációját. A transzporterekre gyakorolt lehetséges gátló hatások megállapítása céljából végzett in vitro interakciós vizsgálatok nem mutattak ki klinikailag lényeges hatásokat, az OAT3 kivételével. In vitro körülmények között a brivaracetám gátolja az OAT3-t a maximális gátló koncentráció felének megfelelő dózisban alkalmazva, amely 42-szer magasabb a legnagyobb klinikai dózis esetében mért Cmax értéknél. A brivaracetám napi 200 mg-os dózisa emelheti az OAT3 által transzportált gyógyszerek plazmakoncentrációját. Antiepiletikumok A brivaracetám (50–200 mg/nap) és más antiepileptikumok között lehetséges interakciókat a gyógyszerek valamennyi II. és III. fázisú klinikai vizsgálatban mért plazmakoncentrációinak összesített analízisével vizsgálták, a placebokontrollos, II. és III. fázisú vizsgálatok populációs farmakokinetikai elemzése, valamint célzott gyógyszerinterakciós vizsgálatok során (a következő antiepileptikumokkal: karbamazepin, lamotrigin, fenitoin és topiramát). Az interakcióknak a plazmakoncentrációra gyakorolt hatását az 1. táblázat foglalja össze (a növekedést “↑”, a csökkenést “↓”, a plazmakoncentráció görbe alatti területét az idő függvényében “AUC”, a maximális mért koncentrációt pedig Cmax jelölés mutatja).

táblázat: Brivaracetám és más antiepileptikumok (AED) farmakokinetikai kölcsönhatásai

Egyidejűleg adott	Az AED hatása a brivaracetám	A brivaracetám hatása az AED
AED	plazmakoncentrációjára	plazmakoncentrációjára
Karbamazepin	AUC 29 % ↓	Karbamazepin – Nincs

Cmax 13 % ↓ Karbamazepin-epoxid ↑ Nem szükséges a dózis módosítása (Lásd alább) Nem szükséges a dózis módosítása

Klobazám	Nem állnak rendelkezésre adatok	Nincs
Klonazepám	Nem állnak rendelkezésre adatok	Nincs
Lakozamid	Nem állnak rendelkezésre adatok	Nincs
Lamotrigin	Nincs	Nincs
Levetiracetám	Nincs	Nincs
Oxkarbazepin	Nincs	Nincs (monohidroxi-származék,

MHD) Fenobarbitál AUC 19 % ↓ Nincs Nem szükséges a dózis módosítása Fenitoin AUC 21 % ↓ Nincs a Nem szükséges a dózis módosítása AUC 20% ↑ a Cmax 20% ↑

Pregabalin	Nem állnak rendelkezésre adatok	Nincs
Topiramát	Nincs	Nincs
Valproinsav	Nincs	Nincs

Zonizamid Nem állnak rendelkezésre adatok Nincs a Egy olyan vizsgálat alapján, amelyben a terápiás dózisnál magasabb, napi 400 mg-os dózisban alkalmazták a brivaracetámot. Karbamazepin A brivaracetám mérsékelt, reverzibilis inhibitora az epoxid-hidroláznak, ami a karbamazepin aktív metabolitjának, a karbamazepin-epoxid koncentrációjának emelkedését eredményezi. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a karbamazepin-epoxid plazmakoncentrációja kis eltérésekkel átlagosan 37%kal, 62%-kal, illetve 98%-kal emelkedett a napi 50 mg-os, 100 mg-os, illetve 200 mg-os brivaracetám dózisok esetében. Gyógyszerbiztonsági kockázatokat nem észleltek. A brivaracetámnak és a valproátnak nem volt additív hatása a karbamazepin-epoxid AUC-értékére. Orális fogamzásgátlók A brivaracetám (100 mg/nap) és egy etinilösztradiolt (0,03 mg) és levonorgesztrelt (0,15 mg) tartalmazó orális fogamzásgátló egyidejű alkalmazása nem befolyásolta egyik anyag farmakokinetikáját sem. Amikor a brivaracetámot napi 400 mg-os dózisban (az ajánlott maximális dózis kétszeresével) egyidejűleg alkalmazták egy etinilösztradiolt (0,03 mg) és levonorgesztrelt (0,15 mg) tartalmazó orális fogamzásgátlóval, az ösztrogén és a progesztin AUC-értéke 27%-kal, illetve 23%-kal csökkent, anélkül, hogy az ovuláció gátlására hatással lett volna. Általában nem változott az endogén markerek – az ösztradiol, a progeszteron, a luteinizáló hormon (LH), a folliculus stimuláló hormon (FSH) és a nemihormon-kötő-globulin (SHBG) – koncentráció-idő profilja.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A kezelőorvosoknak meg kell beszélniük a családtervezést és a fogamzásgátlást a brivaracetámot szedő, fogamzóképes nőkkel (lásd Terhesség). Amennyiben egy nőbeteg úgy határoz, hogy terhességet vállal, a brivaracetám alkalmazását gondosan újra kell értékelni. Terhesség Az epilepszával és az antiepilepsziás gyógyszerekkel kapcsolatos általános kockázat Valamennyi antiepilepsziás szer esetében kimutatták, hogy az epilepszia miatt kezelt nők gyermekeinél kétszer-háromszor nagyobb a fejlődési rendellenességek előfordulási gyakorisága az átlagpopulációra jellemző, körülbelül 3%-os aránynál. A kezelt populációban a fejlődési rendellenességek gyakoribb előfordulását figyelték meg politerápia alkalmazása esetén, nem tisztázott azonban, hogy ebben milyen mértékben játszik szerepet a kezelés és/vagy az alapbetegség. Az antiepilepsziás kezelések megszakítása a betegség súlyosbodását eredményezheti, ami az anyára és a magzatra egyaránt káros lehet. A brivaracetámmal kapcsolatos kockázat A brivaracetám terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az emberi placentán történő átjutásról nem állnak rendelkezésre adatok, de a brivaracetámról kimutatták, hogy patkányoknál könnyen átjut a placentán (lásd 5.3 pont). A potenciális humán kockázat mértéke nem ismert. Állatkísérletekben nem észleltek semmilyen, a brivaracetámmal kapcsolatos teratogén hatást (lásd 5.3 pont). Klinikai vizsgálatokban a brivaracetámot kiegészítő kezelésként alkalmazták, és azt tapasztalták, hogy karbamazepinnel együtt adva dózisfüggő emelkedést váltott ki az aktív metabolit, a karbamazepinepoxid koncentrációjában (lásd 4.5 pont). Nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy meg lehessen állapítani az említett hatás klinikai jelentőségét terhességben.

Elővigyázatosságból a brivaracetámot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, hacsak klinikai szempontból nem szükséges (azaz, amennyiben az anyára gyakorolt előny egyértelműen nagyobb a magzatra gyakorolt esetleges kockázatnál). Szoptatás A brivaracetám kiválasztódik a humán anyatejbe. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a brivaracetám kezelést, figyelembe véve a terápia előnyét a nőre nézve. Brivaracetám és karbamazepin egyidejű alkalmazása esetén megnövekedhet az anyatejjel kiválasztódó karbamazepin-epoxid mennyisége. Nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy ennek klinikai jelentőségét meg lehessen állapítani. Termékenység Humán adatok nem állnak rendelkezésre a brivaracetám termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban. Patkányok esetében a brivaracetám nem fejtett ki hatást a termékenységre (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A brivaracetám kis vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az egyéni érzékenység esetleges különbözősége miatt egyes betegek aluszékonyságot, szédülést és egyéb központi idegrendszeri tüneteket tapasztalhatnak. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne vezessenek, illetve ne kezeljenek potenciálisan veszélyes gépeket mindaddig, amíg meg nem ismerik a brivaracetám hatásait az ilyen tevékenységek végzéséhez szükséges képességeikre.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A brivaracetám esetében leggyakrabban jelentett (>10%) mellékhatások a követlezők voltak: aluszékonyság (14,3%) és szédülés (11,0%). Ezek intenzitása általában enyhe vagy mérsékelt volt. Aluszékonyságot és fáradtságot gyakrabban jelentettek a dózis emelése esetén. A vizsgálat megszakítása mellékhatások miatt 3,5%-ban, 3,4%-ban, illetve 4,0%-ban fordult elő a napi 50 mg, 100 mg, illetve 200 mg brivaracetámra randomizált betegeknél, a placebóra randomizáltaknál pedig 1,7%-ban. A brivaracetám terápia megszakítását leggyakrabban okozó mellékhatás a szédülés (0,8%) és a convulsio (0,8 %) volt. A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása Az alábbi táblázat a brivaracetám három placebokontrollos, rögzített dózisú klinikai vizsgálat gyógyszerbiztonsági adatbázisának áttekintése alapján a ≥ 16 éves alanyoknál azonosított, valamint a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat sorolja fel, a szervrendszeri kategóriánként és az előfordulási gyakoriság szerint. Az előfordulási gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100-< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000-< 1/100) nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A nemkívánatos hatások valamennyi gyakorisági csoportban csökkenő súlyossági sorrendben vannak feltüntetve.

Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatások

Fertőző betegségek és Gyakori Influenza

parazita-fertőzések

Vérképzőszervi és Nem gyakori Neutropenia

nyirokrendszeri

betegségek és tünetek

Immunrendszeri Nem gyakori I-es típusú túlérzékenység

betegségek és tünetek

Anyagcsere- és Gyakori Csökkent étvágy

táplálkozási betegségek és

tünetek

Pszichiátriai kórképek Gyakori Depresszió, szorongás, álmatlanság, ingerlékenység Nem gyakori Öngyilkossági gondolatok, pszichotikus zavar, agresszivitás, izgatottság Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori Szédülés, aluszékonyság és tünetek Gyakori Convulsio, vertigo Légzőrendszeri, mellkasi Gyakori Felső légúti fertőzések, köhögés

és mediastinalis

betegségek és tünetek

Emésztőrendszeri Gyakori Hányinger, hányás, székrekedés

betegségek és tünetek

(1) A bőr és a bőr alatti Nem ismert Stevens–Johnson-szindróma

szövet betegségei és

tünetei

Általános tünetek, az Gyakori Fáradtság

alkalmazás helyén fellépő

reakciók

(1) A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Neutropeniát a brivaracetámmal kezelt betegek 0,5%-ánál (6/1099) és a placebóval kezeltek 0%-ánál (0/459) jelentettek. Ezen betegek közül négynél alacsonyabb volt a neutrofilsejtszám a vizsgálat kezdetén, és a brivaracetám kezelés elindítása után a neutrofilsejtszám tovább csökkent. A 6 neutropeniás eset közül egyik sem volt súlyos, nem igényeltek specifikus kezelést, illetve nem vezettek a brivaracetám kezelés megszakításához, és egyik esetben sem társultak hozzá fertőzések. Öngyilkossági gondolatokat a brivaracetámmal kezelt betegek 0,3%-ánál (3/1099) és a placebóval kezeltek 0,7%-ánál (3/459) jelentettek. Az epilepsziás betegekkel brivaracetámmal végzett, rövid távú klinikai vizsgálatokban nem fordultak elő befejezett öngyilkossági esetek, illetve öngyilkossági kísérletek, a nyílt kiterjesztéses vizsgálatokban azonban mindkét mellékhatást jelentették (lásd 4.4 pont). Azonnali (I-es típusú) túlérzézékenységre utaló reakciókat jelentettek néhány (9/3022) brivaracetámmal kezelt betegnél a klinikai fejlesztés során. Gyermekek és serdülők A brivaracetám 1 hónaposnál idősebb gyermekeknél megfigyelt biztonságossági profilja megegyezett a felnőtteknél megfigyelt biztonságossági profillal. A nyílt, kontroll nélküli hosszú távú vizsgálatokban öngyilkossági gondolatokról számoltak be a 6 éves kortól kezdődően értékelt gyermek és serdülő betegek 4,7%-ánál (gyakrabban fordultak elő a serdülőknél), összehasonlítva a felnőttek

2,4 %-ával, és viselkedésbeli változásokról számoltak be a gyermek és serdülő betegek 24,8 %-ánál, összehasonlítva a fenőttek 15,1 %-ával. Az események többsége enyhe, közepesen súlyos vagy nem súlyos volt, és nem vezetett a vizsgálati gyógyszer alkalmazásának felfüggesztéséhez. A gyermekek körében jelentett további nemkívánatos hatás a pszichomotoros hiperaktivitás volt (4,7%). Nem azonosítottak specifikus nemkívánatos esemény (AE) mintázatot 1 hónaposnál idősebb és < 4 éves korú gyermekeknél az idősebb gyermekgyógyászati korcsoportokhoz képest. Nem azonosítottak jelentős gyógyszerbiztonsági információt, amely egy adott AE növekvő előfordulására utalna ebben a korcsoportban. Mivel 2 évesnél fiatalabb gyermekekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, a brivaracetám nem javallott ebben a korcsoportban. Újszülöttekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre. Idősek A brivaracetám II/III. fázisú fejlesztési programba bevont, 130 (44 epilepsziás) idős vizsgálati alany közül 100-an 65–74 évesek, 30-an pedig 75–84 évesek voltak. Az időskorúak gyógyszerbiztonsági profilja hasonlónak tűnik a fiatalabb felnőtt betegeknél megfigyelthez. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek A brivaracetám humán túladagolásával kapcsolatban korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Egyszeri 1400 mg-os brivaracetám dózis bevételét követően egy egészséges vizsgálati alanynál aluszékonyságról és szédülésről számoltak be. A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján az alábbi nemkívánatos reakciókat jelentették a brivaracetám túladagolásakor: hányinger, vertigo, egyensúly problémák, szorongás, fáradtság, ingerlékenység, agresszió, aluszékonyság, depresszió és öngyilkossági gondolatok. Általánosságban a brivaracetám túladagolással kapcsolatos nemkívánatos reakciók konzisztensek voltak az ismert nemkívánatos reakciókkal. A túladagolás kezelése A brivaracetámmal történő túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. A túladagolás kezelésekor el kell végezni az általános szupportív beavatkozásokat. Mivel a brivaracetámnak kevesebb, mint 10%-a választódik ki a vizelettel, ezért nem várható, hogy a hemodialízis jelentősen növelné a brivaracetám clearance-ét (lásd 5.2 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

exocytosisát. Az SV2A-hoz történő kötődést elsődleges mechanizmusnak tartják a brivaracetám antikonvulzív hatása szempontjából. Klinikai hatásosság és biztonságosság A brivaracetám hatékonyságát parciális görcsrohamok (POS) adjuváns kezelésében 3 randomizált, kettős vak, placebokontrollos, fix dózisú, multicentrikus, 16 éves vagy afeletti betegekkel végzett klinikai vizsgálatban tanulmányozták. Ezekben a vizsgálatokban 5–200 mg/nap közötti brivaracetám dózist alkalmaztak. Valamennyi vizsgálatnak volt egy 8 hetes bevezető periódusa, amelyet egy 12 hetes kezelési periódus követett, a dózis emelése nélkül. 1558 beteg kapott vizsgálati gyógyszert, közülük 1099-en brivaracetámot. A vizsgálat bevonási kritériumai előírták, hogy a betegeknek nemkontrollált parciális görcsrohamaik (POS) legyenek, 1 vagy 2 antiepilepsziás gyógyszerrel történő, egyidejű kezelés ellenére. A betegeknél legalább 8 parciális görcsrohamnak (POS) kellett fellépnie a bevezető periódus alatt. A III. fázisú vizsgálatokban az elsődleges végpontok a következők voltak: százalékos csökkenés a görcsrohamok gyakoriságában (POS) a placebóhoz képest és 50%-os reszponder arány a POS gyakoriságának 50%-os csökkenése tekintetében, a kiindulási értékhez képest. A vizsgálatba történő belépéskor a leggyakrabban alkalmazott antiepileptikumok a következők voltak: karbamazepin (40,6%), lamotrigin (25,2%), valproát (20,5%), oxkarbazepin (16,0%), topiramát (13,5%), fenitoin (10,2%) és levetiracetám (9,8%). A kezdeti görcsroham-gyakoriság medián értéke 9 görcsroham/28 nap volt a 3 vizsgálatban. A betegeknél az epilepszia fennállásának átlagos időtartama körülbelül 23 év volt. A 2. táblázat a hatékonysági eredményeket ismerteti. Összefoglalva: a brivaracetám hatékonynak bizonyult 16 éves vagy afeletti betegek parciális görcsrohamainak adjuváns kezelésében, 50 mg/nap és 200 mg/nap közötti dózisban alkalmazva.

táblázat: Legfontosabb hatékonysági eredmények a parciális görcsrohamok 28 nap alatti

gyakorisága tekintetében

Vizsgálat Placebo Brivaracetám

Statisztikailag szignifikáns (p-érték)

50 mg/nap 100 mg/nap 200 mg/nap

(1)

N01253 vizsgálat

n= 96 n= 101 * 50%-os reszponder arány 16,7 32,7 ~ ~ (p=0,008) * Százalékos csökkenés a placebóhoz képest NA 22,0 ~ ~ (p=0,004) (%) (1)

N01252 vizsgálat

n = 100 n = 99 n = 100 (2) 50%-os reszponder arány 20,0 27,3 36,0 ~ (p=0,372) (p=0,023) (2) Százalékos csökkenés a placebóhoz képest NA 9,2 20,5 ~ (p=0,274) (p=0,010) (%)

N01358 vizsgálat

n = 259 n = 252 n = 249 50%-os reszponder arány 21,6 ~ 38,9* 37,8* (p<0,001) (p<0.001)

Klinikai vizsgálatokban a görcsroham-gyakoriság csökkenése a placebóhoz képest nagyobb volt a napi 100 mg-os dózisnál, mint a napi 50 mg esetében. Az aluszékonyság és a fáradtság előfordulási gyakoriságának dózisfüggő emelkedésétől eltekintve az 50 mg/nap és a 100 mg/nap dózisban alkalmazott brivaracetám gyógyszerbiztonsági profilja hasonló volt, beleértve a központi idegrendszeri nemkívánatos hatásokat és a hosszú távú alkalmazást is. Az 1. ábra a betegek százalékos arányát mutatja (az egyidejűleg levetiracetámmal kezeltek kivételével) a parciális görcsrohamok (POS) gyakoriságának 28 nap alatt a kiindulási értékhez képest megállapított csökkenése szerinti kategóriánként, mindhárom vizsgálatban. Azokat a betegek, akiknél a POS gyakorisága több mint 25%-kal emelkedett, az ábra bal oldalán a “rosszabb” megjelölés mutatja. A 4, ettől jobbra eső kategória azokat a betegeket szemlélteti, akiknél javult a POS gyakoriságának százalékos csökkenése a kiindulási értékhez képest. Azon betegek százalékos aránya, akiknél legalább 50%-kal csökkent a görcsrohamok gyakorisága, 20,3%, 34,2%, 39,5%, illetve 37,8% volt sorrendben a placebo, az 50 mg/nap, a 100 mg/nap, illetve a 200 mg/nap dózis esetében.

ábra: A betegek aránya görcsroham-válaszreakció szerinti kategóriánként, brivaracetám és placebo

esetében 12 hét alatt, mindhárom kettős vak pivotális klinikai vizsgálatban

Kezelés levetiracetámmal Két III. fázisú placebokontrollos klinikai vizsgálatban levetiracetámot adtak egyidejűleg alkalmazott antiepilepsziás gyógyszerként, a betegek körülbelül 20%-a esetében. Bár a betegek száma korlátozott volt, nem találták előnyösebbnek a brivaracetámot a placebóhoz képest azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg levetiracetámot kaptak, ami kompetícióra utalhat az SV2A kötődési helyen. Nem észleltek egyéb gyógyszerbiztonsági és tolerálhatósági kockázatokat. Egy harmadik vizsgálatban egy előre tervezett analízissel a 100 mg/nap és a 200 mg/nap dózis hatékonyságát mutatták ki a placebóval szemben, az előzetesen levetiracetámmal kezelt betegek esetében. Az ezeknél a betegeknél megfigyelt, a levetiracetám-naív betegekhez képest alacsonyabb hatékonyság valószínűleg a korábbi antiepileptikumok nagyobb számának és a kiinduláskor tapasztalt nagyobb görcsroham-gyakoriságnak tulajdonítható. Idősek (65 évesek és afelettiek) A három pivotális kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatba 38 időskorú, 65 és 80 év közötti beteget vontak be. Bár az adatok korlátozottak, a hatékonyság hasonló volt a fiatal vizsgálati alanyok esetében megfigyelthez. Nyílt kiterjesztéses vizsgálatok Valamennyi vizsgálat azon betegeinek 81,7%-át, akik befejezték a randomizált vizsgálatokat, bevonták a hosszú távú, nyílt kiterjesztéses vizsgálatokba. A randomizált vizsgálatokba történt belépéstől kezdve a brivaracetámmal 6 hónapig kezelt betegek (n=1500) 5,3%-a volt rohammentes, szemben a 12 hónapig (n=1188), illetve a 24 hónapig (n=847) kezelt betegek 4,6%-os, illetve 3,7%-os arányával. Azonban, mivel a vizsgálati alanyok nagy aránya (26%-a) kilépett a nyílt vizsgálatból a hatékonyság hiánya miatt, szelekciós torzítás történhetett, ugyanis a vizsgálatban maradó alanyok jobban reagáltak, mint azok, akik korábban megszakították részvételüket. Olyan betegeknél, akiket a nyílt kiterjesztéses vizsgálatokban akár 8 éven át követtek, a gyógyszerbiztonsági profil hasonló volt a rövid távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban megfigyelthez. Gyermekek és serdülők A 2 éves és annál idősebb gyermekeknél a parciális görcsrohamok patofiziológiája hasonló a serdülők és felnőttek esetében tapasztalttal. Az epilepsziagyógyszerekkel szerzett tapasztalatok azt mutatják, hogy a felnőttek bevonásával végzett hatásossági vizsgálatok eredményei a legalább 2 éves életkorú gyermekekre is extrapolálhatók, feltéve, hogy a gyermekgyógyászati dózis-kiigazításokat megállapították és a biztonságosságot bizonyították (lásd 5.2 és 4.8 pont). A legalább 2 éves életkorú gyermekekre vonatkozó dózisokat a testtömegre alapozva úgy adaptálták, hogy ezekkel hasonló plazmakoncentrációk legyenek elérhetők, mint a hatékony dózisokat szedő felnőtteknél (lásd 5.2 pont). Egy hosszú távú, kontroll nélküli, nyílt biztonságossági vizsgálat zajlott gyermekekkel és serdülőkkel (1 hónap és 16 év közötti), akik a PK vizsgálat befejezését követően folytatták a kezelést (lásd 5.2 pont), olyan gyermekekkel, akik folytatták a kezelést az iv. (intravénás) biztonságossági vizsgálat befejezése után és gyermekekkel, akik közvetlenül lettek bevonva a biztonságossági vizsgálatba. A vizsgálatba közvetlenül bevont gyermekek 1 mg/ttkg/nap brivaracetám kezdő dózist kaptak, és a kezelésre mutatott válaszuk és a tolerálhatóság függvényében az adagot 5 mg/ttkg/nap dózisra növelték a dózis hetente történő megduplázásával. Egyetlen gyermek ill. serdülő sem kapott 200 mg/napnál nagyobb dózist. Az 50 kg-os vagy ennél nagyobb testtömegű gyermekek ill. serdülők 50 mg/nap brivaracetám kezdő dózist kaptak, és a kezelésre mutatott választól és a tolerálhatóságtól függően az adagot legfeljebb 200 mg/nap dózisra növelték, hetente 50 mg/nap dózisemelés révén. Az összesített nyílt biztonságossági és PK vizsgálatokban 186 parciális görcsrohamokban szenvedő, 1 hónapos és < 16 életkorú gyermek és serdülő részesült adjuváns brivaracetám terápiában, akik közül

149-et ≥ 3 hónapig, 138-at ≥ 6 hónapig, 123-at ≥ 12 hónapig, 107-et ≥ 24 hónapig és 90-et ≥ 36 hónapig kezeltek. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a brivaracetám vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a parciális görcsrohamokkal járó epilepsziában (lásd 4.2 pont, gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A brivaracetám filmtabletta, a belsőleges oldat és az intravénás oldatos infúzió esetében az AUCértékek megegyeznek, a maximális plazmakoncentráció azonban intravénás alkalmazást követően kissé magasabb. A brivaracetám farmakokinetikája lineáris és az időtől független, alacsony az egyénen belüli és az egyének közötti variabilitása, emellett teljes a felszívódása, nagyon alacsony a fehérjekötődése, kiterjedt biotranszformációt követően a veséken keresztül választódik ki és metabolitjai farmakológiailag inaktívak. Felszívódás A brivaracetám oralis alkalmazást követően gyorsan és teljes mértékben felszívódik, és az abszolút biológiai hasznosulása (bioavailability) közel 100%. Az étkezéstől függetlenül bevett tabletták esetében a tmax medián értéke 1 óra (a tmax tartománya 0,25-3 óra). Magas zsírtartalmú étellel történő egyidejű alkalmazás lelassította a felszívódás sebességét (tmax medián értéke 3 óra), és (37%-kal alacsonyabbra) csökkentette a brivaracetám maximális plazmakoncentrációját, a felszívódás mértéke azonban változatlan maradt.

Eloszlás A brivaracetám gyengén (≤20%-ban) kötődik plazmafehérjékhez. Megoszlási térfogata körülbelül 0,5 l/ttkg, tehát a test teljes víztérfogathoz igen közeli érték. Lipofilitása (logP) következtében a brivaracetám sejtmembrán-permeabilitása magas. Biotranszformáció A brivaracetám elsődlegesen az amidrész hidrolízise útján metabolizálódik, ami a megfelelő karboxilsav képződéséhez vezet (az elimináció körülbelül 60%-a), másodlagosan pedig a propiloldallánc hidroxilációjával (az elimináció körülbelül 30%-a). A (vizelettel ürülő dózis 34%-át képező) karboxilsav-metabolit keletkezéséhez vezető amidrész hidrolízisében májon belüli és májon kívüli amidáz játszik szerepet. In vitro körülmények között a brivaracetám hidrolízisének elsődleges mediátora a CYP2C19. Mindkét metabolit elsősorban a karboxilsav metabolit propil-oldalláncának (főleg a CYP2C9 általi) hidroxilációjával tovább metabolizálódik egy közös hidroxilált savvá. In vivo, a CYP2C19 hatástalan mutációit hordozó, humán vizsgálati alanyok esetében a hidroxi- metabolit képződése 10-szeres mértékben csökkent, miközben maga a brivaracetám 22%-kal, illetve 42%-kal emelkedett olyan egyéneknél, akik egy, illetve két mutáns allélt hordoztak. A három metabolit farmakológiailag nem volt aktív. Elimináció A brivaracetám eliminációja elsődlegesen metabolizmus és a vizelettel történő kiválasztás útján történik. A dózis több mint 95%-a – beleértve a metabolitokat is –, az alkalmazást követő 72 órán belül kiválasztódik a vizelettel. A dózis kevesebb mint 1%-a a széklettel ürül, és a brivaracetám kevesebb mint 10%-a választódik ki változatlan formában a vizelettel. A terminális plazma felezési idő (t1/2) körülbelül 9 óra. A betegeknél a teljes plazmaclearance becsült értéke 3,6 l/óra. Linearitás

A farmakokinetika 10 mg-tól legalább 600 mg-ig arányos a dózissal. Kölcsönhatások gyógyszerekkel A brivaracetám kiválasztása többféle módon történik, beleértve a vizelettel történő kiválasztást, a nem- CYP-mediált hidrolízist és a CYP-mediált oxidációkat. In vitro a brivaracetám nem szubsztrátja a humán P-glikoproteinnek (P-gp) és a multidrug rezisztencia protein (MRP) 1 és 2-nek, és valószínűleg az organikus anion transzporter polipeptid 1B1-nek (OATP1B1) és az OATP1B3-nak sem. In vitro tesztek azt mutatták, hogy a brivaracetám diszpozícióját nem befolyásolja szignifikánsan egyetlen CYP-enzim (pl. CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 és CYP3A4) inhibitor sem. In vitro körülmények között a brivaracetám klinikai szempontból jelentős koncentrációkban nem gátolta a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 enzimeket, illetve a P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 és OCT1 transzportereket. In vitro körülmények között a brivaracetám nem okozott CYP1A2 indukciót. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Idősek (65 évesek és afelettiek) Egy idős betegekkel (65-79 évesek; kreatinin clearance 53-98 ml/perc/1,73 m²), napi két részre elosztva alkalmazott, 400 mg/nap dózisú brivaracetámmal végzett vizsgálatban a brivaracetám plazma felezési ideje 7,9 óra, illetve 9,3 óra volt, a 65–75 évesek, illetve a >75 évesek csoportjában. A brivaracetám plazmaclearence-e egyensúlyi állapotban hasonló volt (0,76 ml/min/ttkg) az egészséges fiatal férfi vizsgálati alanyokéhoz (0,83 ml/min/ttkg) (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás Egy súlyos vesekárosodásban szenvedő egyénekkel (kreatinin clearance < 30 ml/perc/1,73 m² és dialízist nem igényel) végzett vizsgálatban megállapították, hogy a brivaracetám plazma AUC-értéke mérsékelten magasabb volt (+21%) az egészséges kontrollokéhoz képest, ugyanakkor az acid-, a hidroxi- és a hidroxi-acid metabolitok AUC-értéke 3-, 4-, illetve 21-szeresére emelkedett. Ezen, nem aktív metabolitok renalis clearance-e 10-szeres mértékben csökkent. A hidroxi-acid metabolittal kapcsolatban nem merült fel semmilyen gyógyszerbiztonsági kockázat a nem-klinikai vizsgálatokban. A brivaracetámot nem vizsgálták hemodialízisben részesülő betegek esetében (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Májcirrhosisban szenvedő betegekkel (Child-Pugh A, B, és C osztály) végzett farmakokinetikai vizsgálatban hasonló emelkedést állapítottak meg a brivaracetám expozíciójában (50%, 57%, illetve 59%) a betegség súlyosságától függetlenül, összehasonlítva a megfelelő, egészséges kontrollokkal (lásd 4.2 pont). Testtömeg A becslések szerint az egyensúlyi plazmakoncentráció 40%-os csökkenése figyelhető meg a 46 kg és 115 kg közötti testtömegtartományban. Ez azonban nem tekinthető klinikai szempontból lényeges különbségnek. Nem A nemek tekintetében nincsenek klinikailag jelentős különbségek a brivaracetám farmakokinetikájában. Rassz A rassz (kaukázusi, ázsiai) nem befolyásolta jelentős mértékben a brivaracetám farmakokinetikáját egy epilepsziás betegekkel végzett, populációs farmakokinetikai modellezés során. Az egyéb etnikai hátterű betegek száma korlátozott volt. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

Az EC50 (a maximális hatás 50%-ának megfelelő brivaracetám plazmakoncentráció) értékét 0,57 mg/l-nek becsülték. Ez a plazmakoncentráció valamivel magasabb az 50 mg/nap brivaracetám dózisok alkalmazása után elért, medián expozíció értékénél. A görcsrohamok gyakoriságának további csökkenése érhető el a dózis napi 100 mg-ra történő emelésével, a napi 200 mg-os maximális dózis eléréséig. Gyermekek és serdülők Egy 3 hetes felmérési időszakot felölelő farmakokinetikai vizsgálatban 99, 1 hónaposnál idősebb és 16 évesnél fiatalabb vizsgálati alany kapott brivaracetám belsőleges oldatot, amelynek dózisát 3 lépésben, hetente, rögzített adagokkal emelték. A brivaracetámot hetente növekvő dózisokban alkalmazták, körülbelül 1 mg/ttkg/nap, 2 mg/ttkg/nap és 4 mg/ttkg/nap dózisokban. Minden adagot a testtömegnek megfelelően állítottak be, és legfeljebb 50 mg/nap, 100 mg/nap, illetve 200 mg/nap dózisokat alkalmaztak. A felmérési időszak végén a vizsgálati alanyokról megállapították, hogy alkalmasak-e egy hosszú távú utánkövetéses vizsgálatban való részvételre, amelyben a legutoljára kapott dózis alkalmazását kellett folytatniuk (lásd 4.8 pont). A plazmakoncentrációk valamennyi életkori csoportban arányosak voltak a dózissal. Populációs farmakokinetikai modellezést végeztek a 3 hetes PK vizsgálatban és a folyamatban lévő hosszú távú utánkövető vizsgálatban összegyűjtött szórt plazmakoncentrációs adatok alapján. 232, epilepsziában szenvedő, 2 hónapos és 17 éves életkor közötti gyermeket és serdülőt vontak be az elemzésbe. Az elemzés kimutatta, hogy a napi 5,0 (10– 20 kg-os testtömeg) és 4,0 mg/ttkg (20–50 kg-os testtömeg) dózis alkalmazása azonos átlagos egyensúlyi plazmakoncentrációt eredményez, mint felnőttek esetében a napi 200 mg alkalmazása. A becsült plazma-clearance 0,96 l/óra, 1,61 l/óra, 2,18 l/óra, illetve 3,19 l/óra volt a 10 kg, 20 kg, 30 kg, illetve az 50 kg testtömegű gyermekeknél. Összehasonlításképpen a (70 kg testtömegű) felnőtt betegeknél 3,58 l/órára becsülték a plazma-clearance-t. Újszülöttekre vonatkozóan jelenleg nem állnak rendelkezésre klinikai adatok.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Gyógyszerbiztonsági farmakológiai vizsgálatokban leggyakrabban központi idegrendszeri hatásokat (főként átmeneti központi idegrendszeri depressziót és csökkent spontán mozgásszervi aktivitást) figyeltek meg a brivaracetám 2 mg/ttkg-os, farmakológiailag aktív dózis többszörösének (több mint 50-szeresének) alkalmazásakor. A tanulási- és a memóriafunkció nem változott. Klinikai vizsgálatokban nem, de kutyákkal, a klinikai plazma AUC-értékhez hasonló expozícióval végzett, ismételt dózisú toxikológiai vizsgálatokban hepatotoxikus hatásokat (főként porphyriát) figyeltek meg. A brivaracetámmal és egy szerkezetileg hasonló vegyülettel kapcsolatban összegyűjtött toxikológiai adatok azonban azt mutatják, hogy a kutya májában észlelt változások olyan mechanizmusok révén jöttek létre, amelyek emberre nem jellemzőek. Patkányokban és majmokban nem figyeltek meg nemkívánatos változásokat a májban a brivaracetám krónikus, a klinikai AUCexpozíció 5-szörösével és 42-szeresével történt alkalmazását követően. Majmok esetében központi idegrendszeri hatásokat (elesés, egyensúlyvesztés, ügyetlen mozgások) észleltek a klinikai Cmax 64-szeresének alkalmazásakor, és ezek a hatások az idő függvényében enyhültek. Genotoxicitási vizsgálatokban nem mutattak ki mutagén vagy klasztogén hatásokat. Patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatok nem utaltak onkogén potenciálra, a hepatocelluláris tumorok előfordulási gyakoriságának hím egerekkel észlelt növekedését azonban egy olyan, nem-genotoxikus hatásmód eredményének tekintik, amely egy fenobarbiton-szerű májenzim indukciójával kapcsolatos, és amely ismert, rágcsáló-specifikus jelenség. A brivaracetám nem befolyásolta a hím-, illetve a nőstény termékenységet, és sem patkánynál, sem nyúlnál nem okozott teratogén hatást. Nyulaknál embriotoxicitást figyeltek meg a brivaracetám olyan anyai toxikus dózisa esetében, amelynek az expozíciós szintje a maximális ajánlott dózis alkalmazásakor fellépő klinikai AUC-expozíció 8-szorosa. Patkányoknál kimutatták, hogy a brivaracetám könnyen átjut a placentán, és az anyai plazmaszintekhez hasonló koncentrációban választódik ki a szoptató patkányok anyatejével.

A brivaracetám nem mutatott függőségi potenciált patkányoknál. Vizsgálatok fiatal állatokkal Fiatal patkányoknál a maximális ajánlott dózis alkalmazásakor fellépő klinikai AUC-expozíció 6-15szörösének megfelelő brivaracetám expozíciós értékek fejlődésre gyakorolt nemkívánatos hatásokat okoztak (azaz mortalitást, klinikai tüneteket, testtömegcsökkenést és az agy tömegének csökkenését). Nem észleltek nemkívánatos eseményeket a központi idegrendszer működésével kapcsolatban, a neuropatológiai és az agy hisztopatológiai vizsgálata során. Fiatal kutyáknál a klinikai AUC-expozíció 6-szorosa esetében a brivaracetám által okozott változások hasonlóak voltak a felnőtt állatoknál megfigyeltekhez. A standard fejlődési, illetve érési vizsgálati végpontok egyikénél sem észleltek nemkívánatos hatásokat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mag kroszkarmellóz-nátrium laktóz-monohidrát betadex (β-ciklodextrin) vízmentes laktóz magnézium-sztearát Bevonat Briviact 10 mg filmtabletta poli(vinil-alkohol) titán-dioxid (E171) makrogol (3350) talkum Briviact 25 mg filmtabletta poli(vinil-alkohol) titán-dioxid (E171) makrogol (3350) talkum sárga vas-oxid (E172) dekete vas-oxid (E172) Briviact 50 mg filmtabletta poli(vinil-alkohol) titán-dioxid (E171) makrogol (3350) talkum sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) Briviact 75 mg filmtabletta poli(vinil-alkohol) titán-dioxid (E171) makrogol (3350) talkum sárga vas-oxid (E172)

vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) Briviact 100 mg filmtabletta poli(vinil-alkohol) titán-dioxid (E171) makrogol (3350) talkum sárga vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.