1. A GYÓGYSZER NEVE

A

g

BroPair Spiromax 12,75 ymikrogramm /100 mikrogramm inhalációs por BroPair Spiromax 12,75 móikrogramm/202 mikrogramm inhalációs por

g

y

sz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGeI ÖSSZETÉTEL

Minden kiáramló (a szájfeltétet elhagyó) adaég 12,75 mikrogramm szalmeterolt (szalmeterol-xinafoát

f s

ormájában) és 100 vagy 202 mikrogramm flutikazzon-propionátot tartalmaz.

m

Minden kimért adag 14 mikrogramm szalmeterolt (szalmeéterol-xinafoát formájában) és 113 vagy 232 mikrogramm flutikazon-propionátot tartalmaz. n

y

Ismert hatású segédanyag(ok) o

Minden kiáramló adag körülbelül 5,4 milligramm laktózt tartalmaz (monoahidrát formájában).

A lo

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. m

a

3. GYÓGYSZERFORMA h

o

I z

nhalációs por a

Fehér por. li

e

n

g

4 e

. KLINIKAI JELLEMZŐK d

é

4 ly

.1 Terápiás javallatok e

A m

BroPair Spiromax alkalmazása az asztma rendszeres kezelésére javallt felnőttek és 12 éves és annál

i e

dősebb gyermekek és serdülők számára, ha inhalációs kortikoszteroidokkal és „szükség szerint” alkalmazott g rövid hatású β2-agonistákkal a tünetek nem megfelelően kontrollálhatók. sz

4.2 Adagolás és alkalmazás n

Adagolás A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy minden nap alkalmazni kell a BroPair Spiromaxot, akkor is, ha tünetmentesek. Ha az adagok közötti időszakban tünetek jelentkeznek, az azonnali enyhülés érdekében inhalációs, rövid hatású béta2-agonistát kell alkalmazni. A BroPair Spiromax kezdő dóziserősségének (12,75/100 mikrogramm közepes inhalációs kortikoszteroid [ICS] dózis vagy 12,75/202 mikrogramm magas ICS dózis) megválasztásakor figyelembe kell venni a betegség súlyosságát, a korábbi asztmaellenes terápiát, ideértve az ICS dózisát, valamint az asztmás tünetek jelenlegi kontrolljának mértékét. A betegeket kezelőorvosuknak rendszeresen újra kell értékelnie, hogy a kapott szalmeterol/flutikazon-propionát hatáserőssége optimális maradjon, és az csak orvosi tanácsra változtatható meg. Az adagot arra a legkisebb dózisra kell titrálni, amelynél a tünetek hatékony kontrollja fenntartható. Ne feledje, hogy a BroPair Spiromax alkalmazott dózisai eltérnek a más kereskedelemben található szalmeterolt/flutikazont tartalmazó gyógyszerekétől. A különböző gyógyszerek különböző dóziserősségei (közepes/magas dózisú flutikazon) nem feltétlenül felelnek meg egymásnak, ezért a gyógyszerek nem cserélhetőek fel a megfelelő dóziserősségek alapján.

F A

elnőttek és 12 éves és idősebb serdülők.

g

E y

gy belégzés 12,75 mikrogóramm szalmeterol és 100 mikrogramm flutikazon-propionát naponta kétszer

v g

agy y Egy belégzés 12,75 mikrogramm sszazlmeterol és 202 mikrogramm flutikazon-propionát naponta kétszer

e

r

Az asztma kontrolljának elérése után felül keéll vizsgálni a kezelést, és mérlegelni kell, hogy váltani kell-e

e s

gy alacsonyabb inhalációs kortikoszteroid dóziszt tartalmazó szalmeterol/flutikazon-propionát készítményre,

e ít

zután kizárólag inhalációs kortikoszteroidra. A dózismcsökkentés során fontos a betegek rendszeres felülvizsgálata. é

n

H y

a egy betegnek az ajánlott dózistól eltérő dagolásra van szükség e, megfelelő β2-agonista és/vagy inhalációs ortikoszteroid adagokat kell felírni. o

Különleges betegcsoportok a

m

Idősek (>65 év) b Idős betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása. a

Vesekárosodás o

V z

esekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása. a

Májkárosodás li

M e

ájkárosodásban szenvedő betegeknél a BroPair Spiromax alkalmazását illetően nincsenek rendelkezésre n álló adatok. g

e

Gyermekek és serdülők é

A ly

12 éves vagy idősebb betegeknél az adagolás megegyezik a felnőttekével. A BroPair Spiromax e biztonságosságát és a hatékonyságát 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. m Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

e

g

Az alkalmazás módja sz

B n

elégzés. t Az eszköz egy légzésvezérelt, a belégzési áramlás által működtetett inhalátor, ami azt jelenti, hogy a hatóanyagok a szájfeltéten keresztül történő belégzéskor jutnak a beteg légutaiba. Szükséges képzés Ezt a gyógyszert helyesen kell használni a kezelés hatékonysága érdekében. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy gondosan olvassák el a betegtájékoztatót, és kövessék a használati utasításban leírtakat. A gyógyszert felíró szakorvosnak biztosítani kell a képzést a gyógyszer alkalmazásának módjáról valamennyi beteg számára. A képzés célja annak biztosítása, hogy a betegek megtanulják, hogyan kell helyesen használni az inhalátort, és hogy megértsék, hogy a szükséges adag szervezetbe juttatása érdekében erőteljesen kell lélegezni belégzéskor. Az optimális adagolás érdekében fontos az erőteljes belégzés. A gyógyszer alkalmazása 3 egyszerű lépésben történik: nyitás, légzés és zárás, amelyeket az alábbiakban ismertetünk. Nyitás: Vegye kézbe a Spiromaxot a szájfeltét kupakjával lefelé, majd a kupakot lehajtva nyissa ki szájfeltétet teljesen, mindaddíg, amíg egy kattanás nem hallható. Légzés: Lélegezzen ki teljesen. Ne az inhalátoron keresztül lélegezzen ki. Helyezze a szájfeltétet a szájába, és szorosan zárja össze az ajkait körülötte. Lélegezzen erőteljesen és mélyen a szájfeltéten keresztül. Vegye

ki a Spiromaxot a szájból, és tartsa vissza a lélegzetét 10 másodpercig, vagy mindaddig, amíg ez Önnek ényelmes.

g

Z y

árás: Lélegezzen ki finomóan, és zárja le a szájfeltét kupakját.

g

y

A betegeknek soha nem szabad a szezllőzőnyílásokat elzárni, és a „Légzés” lépésre való felkészülés során ne a Spiromaxon keresztül kilélegezni. Aez inhalátort használat előtt nem kell felrázni.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra is, hogéy inhaláció után vízzel öblítse ki a száját és köpje ki a vizet,

é s

s/vagy mosson fogat (lásd 4.4 pont). z

m

A betegeknek a készítményben segédanyagként előforduléó laktóz íze érezhető lehet a BroPair Spiromax használata közben. n

y

A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy az inhalátorukat mindig tartsoák szárazon és tisztán, szükség esetén száraz kendővel vagy törlőkendővel finoman töröljék le a szájfeltétet. rg

l

4.3 Ellenjavallatok m

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szaembeni túlérzékenység. h

o

4 z

.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések a

A betegség súlyosbodása li

e

n

A szalmeterol/flutikazon-propionát nem alkalmazható akut asztmás rohamok kezelésére; ilyenkor gyors és g

r e

övid hatástartalmú bronchodilatátorra van szükség. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy az ilyen d akut asztmás roham oldására alkalmas mentő inhalátorukat mindig tartsák maguknál. é

N e

em szabad elkezdeni a szalmeterol/flutikazon-propionát alkalmazását exacerbatio esetén, vagy jelentős

á m

llapotromlás vagy az asztma akut súlyosbodása esetén.

e

g

A szalmeterol/flutikazon-propionát-kezelés alatt előfordulhatnak az asztmával összefüggő súlyos sz mellékhatások és exacerbatiók. A betegeket meg kell kérni arra, hogy folytassák a kezelést, de forduljanak ű orvoshoz, ha az asztmás tüneteik nem javulnak vagy rosszabbodnak a szalmeterol/flutikazon-propionát- n

t t

erápia elkezdését követően. A rohamoldó gyógyszerek (rövid hatású bronchodilatátorok) iránti növekvő igény vagy a rájuk adott csökkent válasz az asztmakontroll romlását jelzi; ilyenkor a beteg állapotának orvosi felülvizsgálata szükséges. Asztmában a kezelés alatt fellépő hirtelen és progresszív állapotromlás veszélyezteti a beteg életét, és azonnali orvosi beavatkozást igényel. Mérlegelni kell az inhalációs kortikoszteroid adagjának emelését. A kezelés leállítása Asztmás betegeknél az exacerbatiók veszélye miatt a szalmeterol/flutikazon-propionát-kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni. A terápiás dózist orvosi ellenőrzés mellett kell csökkenteni. Egyidejűleg fennálló betegségek A szalmeterol/flutikazon-propionát óvatosan alkalmazandó aktív vagy látens tüdőtuberkulózisban, illetve gombás, vírusos vagy egyéb légúti fertőzésben szenvedő betegeknél. Szükség esetén azonnal megfelelő kezelést kell kezdeményezni. Cardiovascularis hatások A szalmeterol/flutikazon-propionát ritkán arrhythmiákat okozhat, például előfordulhat supraventricularis tachycardia, extrasystolék és pitvarfibrillatio, továbbá magas terápiás adagok mellett a szérum káliumszint

enyhe és átmeneti csökkenése. A szalmeterol/flutikazon-propionát óvatosan alkalmazandó súlyos

c A

ardiovascularis bete gségek és tünetek vagy ritmuszavarok esetén, továbbá thyreotoxicosisban szenvedő betegeknél. g

y

H g

ypokalaemia és hyperglycaemyia

sz

A béta-adrenerg agonista gyógyszereke egyes betegeknél jelentős hypokalaemiát okozhatnak, valószínűleg intracelluláris söntölődéssel, amely cardirovkascularis mellékhatásokat okozhat. A szérum káliumszint csökkenése általában átmeneti, nem igényel kéiegészítést. Ritkán észleltek klinikailag jelentős változásokat a

s s

zérum káliumszintben a szalmeterol/flutikazon-pzropionát ajánlott dózisait alkalmazó klinikai

v ít

izsgálatokban (lásd 4.8 pont). Nagyon ritkán jelentetmték a vércukorszint emelkedését (lásd 4.8 pont), amit figyelembe kell venni olyan betegek kezelésekor, akikneké az anamnézisében diabetes mellitus szerepel.

n

A y

szalmeterolt/flutikazon-propionátot körültekintően kell alkalm azni cukorbetegségben szenvedő, nem orrigált hypokalaemiában vagy alacsony szérum káliumszintre hajolamos betegeknél.

Paradox bronchospasmus a

A m

dózis belégzését követően paradox bronchospasmus fordulhat elő azonnal fokozóbdó zihálással és légszomjjal, amely akár életveszélyes is lehet (lásd 4.8 pont). A paradox bronchospasmaus kezelését haladéktalanul meg kell kezdeni gyors hatású bronchodilatátorral. A szalmeterol/flutikazohn-propionát alkalmazását azonnal abba kell hagyni, a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és szükség esoetén alternatív

t z

erápiát kell elkezdeni. a

βéta2-adrenoreceptor-agonisták li A β -agonista-kezelés farmakológiai mellékhatásai, például a tremor, a palpitatio és a fejfájás észlelhetőek,e

2 n

de ezek rendszerint átmenetiek, és a rendszeres alkalmazás során csökkennek. g

e

Szisztémás kortikoszteroidok hatásai é

S e

zisztémás hatások bármilyen inhalációs kortikoszteroid adásakor előfordulhatnak, különösen nagy adagok m tartós alkalmazásakor. Ezen hatások előfordulási valószínűsége sokkal kisebb inhalációs kezeléskor, mint e per os alkalmazott kortikoszteroidok esetében. A lehetséges szisztémás mellékhatások: Cushing–szindróma, g cushingoid jelleg, mellékvesekéreg-szuppresszió, a csontok ásványianyag-sűrűségének csökkenése, sz cataracta, glaucoma és ritkábban különböző pszichológiai vagy magatartásbeli hatások, beleértve a ű

p n

szichomotoros hiperaktivitást, az alvászavarokat, a szorongást, a depressziót és az agressziót (különösen t gyermekeknél) (az inhalációs kortikoszteroidok szisztémás hatásait gyermekeknél és serdülőknél lásd lentebb a „Gyermekek és serdülők” alfejezetben). Ezért fontos, hogy a beteg állapotát rendszeresen ellenőrizzék, és az inhalációs kortikoszteroid az asztma megfelelő kontrollját biztosító legalacsonyabb adagra állítsák be. Látászavar Szisztémás és lokális kortikoszteroidok alkalmazása esetén látászavar fordult elő. Ha a betegnek olyan tünetei vannak, mint a homályos látás vagy más látászavarok, mérlegelni kell a beteg szemészhez történő beutalását a lehetséges okok feltárása érdekében, melyek lehetnek a szürkehályog, glaukóma vagy ritka betegségek, mint amilyen központi serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyek szisztémás és helyi kortikoszteroidok alkalmazása után jelentettek. Mellékvese működés A betegek tartós kezelése inhalációs kortikoszteroidok nagy adagjaival mellékvesekéreg-szuppressziót és akut adrenális krízist okozhat. Nagyon ritkán 500 mikrogramm és 1000 mikrogramm közötti flutikazon-propionát adagok esetén is észleltek mellékvesekéreg-szuppressziót és akut adrenalis krízist. Potenciálisan akut adrenalis krízist válthatnak ki a traumák, a műtétek, a fertőzések vagy a gyors dóziscsökkentés. A tünetek jellemzően bizonytalanok, és a következők lehetnek: anorexia, hasi fájdalom, testtömegcsökkenés, fáradtság, fejfájás, hányinger, hányás, hypotonia, csökkent tudatszint, hypoglykaemia

és görcsrohamok. Stresszhelyzetekben és elektív műtéti beavatkozások esetén mérlegelni kell kiegészítő

s A

zisztémás kortikoszt eroid adását.

g

A y

z inhalációs flutikazon-próopionát-kezelés előnye, hogy minimálisra csökkenti az orális szteroidigényt,

a g

zonban orális szteroidról való áytállás esetén a mellékvese-kapacitás csökkenésének kockázata jó ideig fennáll. Ezért ezeket a betegeket ksülzönös gondossággal kell kezelni, és a mellékvesekéreg működését rendszeresen ellenőrizni kell. Azok a beetegek, akik korábban sürgősségi jelleggel nagy dózisú kortikoszteroid-kezelésben részesültek, urgkyancsak veszélyeztetve lehetnek. A reziduális károsodás lehetőségére mindig gondolni kell a valószínéűleg stresszhatást kiváltó sürgősségi és elektív beavatkozási

h s

elyzetekben, és mérlegelni kell a megfelelő kortzikoszteroid-kezelést. Elektív beavatkozás előtt a ellékvese-károsodás mértékétől függően esetenként mszakorvos tanácsára is szükség lehet.

é

Más gyógyszerekkel való kőlcsönhatások n

y

A ritonavir jelentősen megemelheti a flutikazon-propionát plazmakooncentrációját. Ezért egyidejű alkalmazásuk kerülendő, kivéve, ha annak potenciális előnye nagyobbr, mint a szisztémás kortikoszteroidmellékhatások kockázata. A szisztémás nemkívánatos hatások kockázata aabban az esetben is fokozódik, ha a

f lo

lutikazon-propionátot más erős CYP3A-inhibitorokkal kombinálják (lásd 4.5 pomnt).

Szisztémás ketokonazol egyidejű alkalmazása jelentősen fokozza a szalmeterol szisztéamás expozícióját. Ennek következtében nagyobb gyakorisággal jelentkezhetnek szisztémás mellékhatások (phéldául a QTc-intervallum megnyúlása és palpitatiók). Kerülendő az egyidejű alkalmazása ketokonazoollal vagy más

e z

rős CYP3A4-inhibitorral, kivéve, ha a kezelés előnye felülmúlja a szalmeterol kezeléssel együtta járó

s t

zisztémás mellékhatások potenciálisan nagyobb kockázatát (lásd 4.5 pont). a

Gyermekek és serdülők e

n

g

E e

zt a gyógyszert 12 éves és idősebb serdülőknek ajánlott (lásd 4.2 pont). Figyelembe kell azonban venni, d hogy a nagy (jellemzően ≥1000 mikrogramm/nap) dózisú flutikazon-propionáttal kezelt gyermekek és é

1 ly

6 évesnél fiatalabb serdülők fokozott kockázatnak lehetnek kitéve. Szisztémás hatások fordulhatnak elő, e különösen nagy adagok tartós alkalmazásakor. A lehetséges szisztémás hatások: Cushing–szindróma,

c m

ushingoid jelleg, mellékvese-szuppresszió, akut adrenalis krízis, gyermekek és serdülők növekedésbeli

e e

lmaradása és ritkábban különböző pszichológiai vagy viselkedési hatások, beleértve a pszichomotoros g hiperaktivitást, az alvászavarokat, a szorongást, a depressziót vagy az agressziót. Mérlegelni kell a gyermek- sz vagy a serdülőkorú beteg gyermektüdőgyógyász szakorvoshoz történő irányítását. A tartósan inhalációs ű kortikoszteroiddal kezelt gyermekek testmagasságát javasolt rendszeresen ellenőrizni. Az inhalációs n

k t

ortikoszteroid adagját minden esetben a hatékony asztmakontrollt fenntartó legalacsonyabb szintre kell beállítani. Szájüregi fertőzések A készítmény flutikazon-propionát összetevője miatt egyes betegeknél előfordulhat rekedtség, illetve a szájüreg, a garat vagy ritkán a nyelőcső candidiasisa (szájpenész) (lásd 4.8 pont). Mind a rekedtség, mind a candidiasis előfordulása csökkenthető, ha a beteg a gyógyszer alkalmazása után vízzel kiöblíti a száját és kiköpi a vizet, és/vagy fogat mos. A száj és a torok tünetekkel járó candidiasis topikális antifungális készítményekkel kezelhető, a szalmeterol/flutikazon-propionát-kezelés folytatása mellett. Laktóztartalom Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz (lásd 4.3 pont). A ritka, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert. A segédanyag laktóz tartalmazhat kis mennyiségű tejfehérjét, amely allergiás reakciókat válthat ki azoknál, akiknél súlyos túlérzékenység vagy tejfehérjére allergia áll fenn.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Gyógyszerkölcsönhatás β-blokkolókkal

A β-adrenerg-blokkolók gyengíthetik vagy antagonizálhatják a szalmeterol hatását. Kerülni kell mind a nem

s A

zelektív, mind a sze lektív β-blokkolók alkalmazását, hacsak kényszerítő körülmények nem indokolják. A β -agonista-kezelés pogtenciálisan súlyos hypokalaemiát eredményezhet (lásd 4.4 pont). Fokozott óvatosság

2 y

ajánlott akut súlyos asztmáóban, mert ezt a hatást potencírozhatja a xantinszármazékokkal, szteroidokkal és

d g

iuretikumokkal végzett egyidejyű kezelés.

sz

Szalmeterol e Erős CYP3A4-inhibitorok rk Ketokonazol (400 mg per os naponta egyszeré) és szalmeterol (50 mikrogramm inhalálva naponta kétszer)

e s

gyüttadása hét napon át 15 egészséges önkéntesnzél jelentősen megnövelte a plazma szalmeterolexpozícióját

( ít

1,4-szeres Cmax- és 15-szörös AUC-érték). Ennek kövmetkeztében nagyobb gyakorisággal jelentkezhetnek a szalmeterol egyéb szisztémás hatásai (például a QTC-interévallum megnyúlása és palpitatio), mint az önmagában alkalmazott szalmeterol- vagy ketokonazol kezenlés esetében (lásd 4.4 pont).

y

Nem észleltek klinikailag jelentős hatást a vérnyomásra, a szívfrekvoenciára, valamint a vér glükóz- és káliumszintjére. Ketokonazol egyidejű alkalmazása nem növelte meg ra gszalmeterol eliminációs felezési idejét, és nem fokozta a szalmeterol felhalmozódását ismételt adagolás eseatén.

K m

etokonazol egyidejű alkalmazása kerülendő, hacsak a kezelés haszna nem múlja feblül a szalmeterol-kezelés szisztémás hatásainak lehetséges nagyobb kockázatát. Valószínűleg hasonló a kölcsönahatás kockázata más erős CYP3A4-inhibitorokkal is (például itrakonazol, telitromicin, ritonavir). h

o

K z

özepesen erős CYP3A4-inhibitorok a

E t

ritromicin (500 mg per os naponta háromszor) és szalmeterol (50 mikrogramm inhalálva naponta kéatszer) együttadása hat napon át 15 egészséges önkéntesnél csekély, de statisztikailag nem szignifikáns mértéklbie n fokozta a szalmeterol expozícióját (1,4-szeres C - és 1,2-szeres AUC-érték). Az eritromicinnel történő e max n egyidejű alkalmazása nem járt együtt súlyos mellékhatásokkal. g

e

Flutikazon-propionát é

S ly

zokásos körülmények között inhalációs adagolás után a plazma flutikazon-propionát-koncentrációja e alacsony, a bélben és a májban a CYP3A4-enzimen történő, nagymértékű first-pass metabolizmus és a

m m

agas szisztémás clearance miatt. Ezért nem valószínű, hogy a flutikazon-propionát klinikailag szignifikáns

i e

nterakciókat okozna. g

sz

Egy egészséges önkénteseken intranasalisan alkalmazott flutikazon-propionáttal végzett ű gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban kimutatták, hogy naponta kétszer 100 mg dózisban adott ritonavir n

( t

amely nagyon hatékony CYP3A4-inhibitor) többszázszorosára emelte a flutikazon-propionát plazmakoncentrációját, ami a szérum kortizolkoncentrációjának jelentős csökkenéséhez vezetett. Az inhalációs flutikazon-propionáttal kapcsolatban nincsenek ilyen interakciós adatok, de a flutikazon-propionát plazmaszintjének jelentős emelkedése várható. Cushing–szindróma és mellékvesekéreg-szuppresszió esetenként előfordult. Ezen kombináció alkalmazását kerülni kell, kivéve, ha a kezelés előnye ellensúlyozza a szisztémás glükokortikoid-mellékhatások megnövekedett kockázatát (lásd 4.4 pont). Egy egészséges önkénteseken végzett kis létszámú vizsgálatban a kissé gyengébb CYP3A-inhibitor ketokonazol mellett 150%-kal emelkedett a flutikazon-propionát-expozíció egyszeri inhaláció után. Ennek eredményeként a plazma kortizolszintje nagyobb mértékben csökkent, mint az önmagában adott flutikazon-propionát hatására. Más erős CYP3A-inhibitorokkal, például itrakonazollal és közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal, például eritromicinnel történő egyidejű alkalmazás esetén ugyancsak várható a szisztémás flutikazon-propionát-expozíció és a szisztémás mellékhatások kockázatának emelkedése. Ilyen gyógyszerekkel kapcsolatban óvatosság szükséges, és a tartós alkalmazásukat lehetőleg kerülni kell. A CYP3A-inhibitorokkal, köztük a kobicisztátot tartalmazó termékekkel történő együttes kezelés várhatóan növeli a szisztémás mellékhatások kockázatát. A kombinációt kerülni kell, kivéve, ha az előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroid nemkívánatos hatásainak fokozott kockázatát, ebben az esetben a betegeket monitorozni kell a szisztémás kortikoszteroid hatásai miatt. Kölcsönhatás P-glikoprotein inhibitorokkal

A flutikazon-propionát és a szalmeterol egyaránt gyenge szubsztrátja a P-glikoproteinnek (P-gp). A

f A

lutikazon in vitro viz sgálatokban nem mutatott P-gp gátló hatást. Nincs információ a szalmeterol P-gp gátlási potenciáljáról. gNem végeztek klinikai farmakológiai vizsgálatokat specifikus P-gp gátlóval és

f y

lutikazon-propionáttal/szaólmeterollal.

g

y

Szimpatomimetikus gyógyszerek sz Más szimpatomimetikus gyógyszerek eegyidejű alkalmazása (önmagában vagy kombinációs kezelés részeként) potenciálisan additív hatást ferjthket ki.

é

4 s

.6 Termékenység, terhesség és szoptatás z

m

Terhesség é

n

A y

szalmeterol és a flutikazon-propionát terhes nőknél történő alk almazása tekintetében rendelkezésre álló özepes mennyiségű adat (300-1000 terhességi vizsgálati eredményo) azt igazolja, hogy a szalmeterolnak és a flutikazon-propionátnak nincs malformatív vagy foeto-/neonatalis toxirkgus hatása. Állatkísérletek során β2-adrenoreceptor-agonisták és glükokortikoszteroidok alkalmazása után raeproduktív toxicitást igazoltak

( l

lásd 5.3 pont). m

Ennek a gyógyszernek az alkalmazása terhes nőknél csak akkor mérlegelhető, ha az anaya számára várható előny meghaladja a bármilyen lehetséges magzati károsodás kockázatát. h

o

S z

zoptatás a

Nem ismert, hogy a szalmeterol és a flutikazon-propionát/szalmeterol és a flutikazon-propionát metabolliit jai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. e

n

g

Á e

llatkísérletek azt igazolták, hogy a szalmeterol és a flutikazon-propionát, valamint a metabolitjaik d kiválasztódnak laktáló patkányok tejébe. é

A e

z anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A szalmeterol/flutikazon-propionát

a m

lkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést – figyelembe

v e

éve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anya számára. g

sz

Termékenység ű Humán adatok nem állnak rendelkezésre. Mindazonáltal a szalmeterol vagy a flutikazon-propionát n

á t

llatkísérletekben nem mutatott a termékenységre gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Ez a gyógyszer nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A BroPair Spiromax szalmeterolt és flutikazon-propionátot tartalmaz; az ezekre jellemző típusú és súlyosságú mellékhatások várhatók. A két vegyület egyidejű alkalmazásakor nem figyelték meg semmilyen nemkívánatos hatás incidenciájának növekedését. A szalmeterol/flutikazon-propionát adásával kapcsolatban leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatások a nasopharyngitis (6,3%), fejfájás (4,4%), köhögés (3,7%) és a szájüregi candidiasis (3,4%) voltak. Nemkívánatos hatások táblázatos felsorolása A szalmeterol/flutikazon-propionát kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos hatások az alábbiakban szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint vannak csoportosítva. A gyakoriság osztályozása a

következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - < 1/100), ritka

( A

≥1/10 000 - < 1/100 0), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert ( a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). g

A y

gyakorisági adatok klinikóai vizsgálatokban nyert adatokból származnak.

g

y

1. táblázat: Nemkívánatos hatássokz táblázatos felsorolása

e

Szervrendszer Nemkírváknatos hatás Gyakoriság

S é a 1 zájüregi candidiasis Gyakori Influenza zí Gyakori

N t

asopharyngitis m Gyakori Fertőző betegségek és Rhinitis é Gyakori parazitafertőzések n Sinusitis y Gyakori Pharyngitis f Nem gyakori

L o

égúti fertőzés r Nem gyakori

N g

yelőcső-candidiasis a Ritka E Cushing-szindróma, Cushingoid jelleg, lo ndokrin betegségek és m m 1 ellékvesekéreg-szuppresszió, gyermekek és Ritka tünetek s b erdülők növekedésbeli visszamaradása a 2 Anyagcsere- és táplálkozási Hypokalaemia Gyakor ih betegségek és tünetek Hyperglycaemia Nem gyakoori Szorongás Nem gyakori za Alvászavar Nem gyakori ta Pszichiátriai kórképek Viselkedési változások, köztük li pszichomotoros hiperaktivitás és irritabilitás, Nem gyakori e

e n

lsősorban gyermekeknél g Fejfájás Gyakori e Idegrendszeri betegségek és d t Szédülés Gyakori é ünetek T l remor Nem gyakori y

C e

S ataracta Nem gyakori zembetegségek és m 1 Glaucoma Ritka szemészeti tünetek 1 e Homályos látás Nem ismert g P 1 s alpitatio Nem gyakori z Tachycardia Nem gyakori ű Szívbetegségek és a szívvel P n k itvarfibrilláció Nem gyakori t apcsolatos tünetek Arrhythmiák (köztük supraventricularis Ritka tachycardia és extrasystolék) Köhögés Gyakori Torokirritáció Gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és Rekedtség/dysphonia Gyakori mediastinalis betegségek és Oropharyngealis fájdalom Gyakori tünetek Allergiás rhinitis Nem gyakori Orrdugulás Nem gyakori 1 Paradox bronchospasmus Ritka Emésztőrendszeri Felhasi fájdalom Nem gyakori betegségek és tünetek Dyspepsia Nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet Kontakt dermatitis Nem gyakori betegségei és tünetei

A csont- és izomrendszer,	Hátfájdalom	Gyakori
valamint a kötőszövet	Myalgia	Gyakori
betegségei és tünetei	Végtagfájdalom	Nem gyakori

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos hasadék Nem gyakori szövődmények

1. Idetartozik a szájüregi candidiasis, szájüreg gombás fertőzései, oropharyngealis candidiasis és gombás

o A

ropharyngit is 1. Lásd 4.4 pont g

2 y

. Lásd 4.5 pont ó

g

y

sz

Egyes kiválasztott mellékhatások leíráesa

Specifikus β2-agonista-kezelés hatásai é

sz

A ít

β2-agonista-kezelés farmakológiai hatásai, mint a trmemor, a palpitatio és a fejfájás előfordultak, de ezek rendszerint átmenetiek, és a rendszeres gyógyszerszedés séorán enyhültek.

n

P y

aradox bronchospasmus

fo

Az adagolást követően paradox bronchospasmus fordulhat elő azonnarl fgokozódó zihálással és légszomjjal (lásd 4.4 pont). a

l

I m

nhalációs kortikoszteroid-kezelés hatásai b

a

A készítmény flutikazon-propionát összetevője miatt egyes betegeknél előfordulhat reked thség, valamint a szájüreg, a garat vagy ritkán a nyelőcső candidiasisa (szájpenész) (lásd 4.4 pont). o

G t

yermekek és serdülők a

A BroPair Spiromax biztonságossága és hatásossága 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél neme

n

ismert. g

e

Az inhalációs kortikoszteroidok, ideértve a flutikazon-propionátot, a BroPair Spiromax egyik összetevőjét, é

n ly

övekedésbeli visszamaradást okozhatnak serdülőknél (lásd 4.4 pont, Különleges figyelmeztetések és az e alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések). Az orálisan inhalált kortikoszteroidokat, köztük a szalmeterolt

/ m

flutikazon-propionátot kapó gyermekek és serdülők növekedését rutinszerűen ellenőrizni kell. A szájon át

b e

elélegzett kortikoszteroidok, köztük a szalmeterol / flutikazon-propionát szisztémás hatásainak g minimalizálása érdekében az egyes betegek adagját a legkisebb adagra kell titrálni, amely hatékonyan sz csökkenti a tüneteit. ű

n

F t

eltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az

1. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A BroPair Spiromax túladagolásáról nincsenek klinikai vizsgálati adatok, az egyes hatóanyagok túladagolását illetően azonban a következő adatok állnak rendelkezésre: Szalmeterol A szalmeterol-túladagolással együtt járó panaszok és tünetek a szédülés, a szisztolés vérnyomás emelkedése, a tremor, a fejfájás és a tachycardia. Ha a szalmeterol/flutikazon-propionát-kezelést a gyógyszer β2-agonista komponensének túladagolása miatt kell leállítani, gondolni kell a szteroid megfelelő pótlására. Ezen felül hypokalaemia fordulhat elő, ezért a szérum káliumszintet ellenőrizni kell. Mérlegelendő a káliumpótlás.

Flutikazon-propionát

A

g

Akut túladagolás: Az ajáynlottnál nagyobb flutikazon-propionát-adagok akut inhalációja a mellékvesekéregátmeneti szuppresszióját okóozhatja. Ez nem igényel sürgősségi beavatkozást, mivel a mellékvesekéreg-

m g

űködés néhány nap alatt rendeyződik, ami a plazma kortizolszintjének meghatározásával igazolható.

sz

Krónikus túladagolás: A mellékvese-keapacitás monitorozása mellett esetlegesen szisztémás kortikoszteroidkezelésre lehet szükség. Amint a beteg álrlakpota stabilizálódik, a kezelést valamely inhalációs kortikoszteroid javallott adagjával kell folytatni (lásd 4.4 ponét: „Mellékvese működés”)

sz

í

A flutikazon-propionát akut, illetve krónikus túladagtomlása esetén a szalmeterol/flutikazon-propionát-kezelést a tüneti kontrollhoz elegendő dózisban kell folytatni. é

n

y

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK o

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok a

m

Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségekre ható szerek, Adrenerg szerbek kombinációi kortikoszteroidokkal és egyéb szerekkel, kivéve anticholinerg szerek, ATC kód: R03AaK06

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások o

A t

BroPair Spiromax szalmeterolt és flutikazon-propionátot tartalmaz, amelyek különböző hatásmódoakkal

r li

endelkeznek.

A e

z alábbiakban mindkét hatóanyag megfelelő hatásmechanizmusát tárgyaljuk. n

g

A e

szalmeterol egy szelektív, hosszú hatástartamú (12 órás) β2-adrenoreceptor agonista, amelynek hosszú d oldallánca a receptor külső feléhez kötődik é

A e

flutikazon-propionát inhalációja terápiás dózisokban glükokortikoid gyulladáscsökkentő hatású a tüdőben. m

e

Klinikai hatásosság és biztonságosság g

sz

BroPair Spiromax Asztma klinikai vizsgálatok ű

A n

BroPair Spiromax hatásosságát és biztonságosságát 3004 asztmás betegnél értékelték. A fejlesztési t program két 12 hetes megerősítő vizsgálatot, egy 26 hetes biztonságossági vizsgálatot és 3 dózistartomány-vizsgálatot tartalmazott. A BroPair Spiromax hatásossága elsősorban az alábbiakban leírt megerősítő vizsgálatokon alapul. 16 és 434 mikrogramm között hat dózis flutikazon-propionátot (mért dózisban kifejezve) naponta kétszer, többadagos száraz por inhalátorral (MDPI) és nyílt flutikazon-propionát száraz por-összehasonlítóval (100 mikrogramm vagy 250 mikrogramm) adtak két randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos 12 hetes vizsgálatban. A 201-es vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akik tünetei a kezelés kezdetén nem voltak kontrolláltak, és akiket rövid hatású β2-agonistákkal önmagában vagy nem kortikoszteroid típusú asztma gyógyszerekkel kombinálva kezeltek. Az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidot (ICS) alkalmazó betegek legalább 2 hetes kimosódási időszak után kerülhetnek be. A 202-es vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akik tünetei a kezelés kezdetén nem voltak kontrolláltak, és akiket nagy dózisú ICS-sel kezeltek hosszú hatású béta-agonistával (LABA) vagy anélkül. A 201-es és a 202-es vizsgálatban használt flutikazon-propionát Spiromax [Fp MDPI] (16, 28, 59, 118, 225 és 434 mikrogramm) mért dózisa eltér az összehasonlító termékek (flutikazon inhalációs por) és a 3. fázisú vizsgálati készítmény címként meghatározott dózisától (113 és 232 mikrogramm flutikazon-propionát esetében). A 2. és 3. fázis közötti dózisváltozások a gyártási folyamat optimalizálásából adódtak. A szalmeterol-xinafoát 4 dózisának hatékonyságát és biztonságosságát kettős vak, 6 periódusú keresztezett vizsgálatban értékelték, és összehasonlították az egyadagos flutikazon-propionát Spiromax és a nyílt elrendezésben alkalmazott flutikazon-propionát/szalmeterol 100/50 mikrogramm száraz por inhalátorral,

amelyet perzisztens asztma esetén összehasonlító készítményként szolgált. A vizsgált szalmeterol dózisok

6 A

,8 mikrogramm, 13, 2 mikrogramm, 26,8 mikrogramm és 57,4 mikrogramm voltak, az MDPI által szállított 118 mikrogramm flutikayzon-propionáttal kombinálva (mért dózisban kifejezve). Az ebben a vizsgálatban használt szalmeterol mért dóózisai (6,8, 13,2, 26,8 és 57,4 mikrogramm) kissé eltérnek az összehasonlító

t g

ermékek (flutikazon/szalmeteroyl inhalációs por) és a 3. fázisú vizsgálati termékek mért dózisaitól a címkén feltüntetett adatok alapján (113 és s23z2 mikrogramm flutikazon-propionát és 14 mikrogramm szalmeterol esetében). e

A gyártási folyamat optimalizálásának eredméényeként a III fázisú és a kereskedelmi forgalomba került

t s

ermékek jobban megfelelnek az összehasonlító tzermékek erősségeinek. A farmakokinetikai jellemzéshez inden adagolási időszakban gyűjtöttünk plazmát. m

é

12 éves és idősebb felnőttek és serdülők: n

K y

ét III fázisú klinikai vizsgálatot végeztek; 2 vizsgálatban összeh asonlították a rögzített dózisú kombinációt

f f

lutikazon-propionáttal vagy placebóval (1. és 2. vizsgálat). o

A BroPair Spiromax (FS MDPI) és a flutikazon-propionát önmagában vagay placebóval történő

ö lo

sszehasonlítása m Két kettős vak, párhuzamos csoportos klinikai vizsgálatot, az 1. és a 2. vizsgálatot vbégeztek FS MDPI-vel 1375 felnőtt és serdülőkorú (12 éves és idősebb, a kiindulási FEV1 40–85%-a előre jelzett normálértéknek) asztmában szenvedő betegnél, akik asztmája nem volt optimálisan kontrollálva a jelenleg ih kezelésükkel. Az összes kezelést naponta kétszer 1 belégzésként alkalmaztuk a Spiromax inhalátorból, és az egoyéb fenntartó

t z

erápiákat leállítottuk. a

1. vizsgálat: Ez a randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, 12 hetes hatásossági és biztonságossági li

vizsgálat összehasonlította az 55 mikrogramm és 113 mikrogramm Fp MDPI-t (1 belégzés naponta kétszere)

n

az FS MDPI-vel (14/55 mikrogramm és 14/113 mikrogramm (1 belégzés naponta kétszer) és placebóval g

s e

erdülőknél (12 éves és idősebbek) és felnőtt betegeknél, akiknél asztma tünetek tartósan fennállnak d alacsony dózisú vagy közepes dózisú inhalációs kortikoszteroid vagy inhalációs é

k ly

ortikoszteroid/LABA-kezelés ellenére. Azok a betegek, akik az egyszeres vak elrendeződésben placebo e MDPI-t kaptak, a kiindulási ICS-kezelésről beklometazon-dipropionát inhalációs aeroszol kezelésre váltottak

n m

aponta kétszer 40 mikrogramm adaggal a kezdeti időszakban. A betegeket véletlenszerűen osztották be

p e

lacebo vagy közepes erősségű dózissal történő kezelésre az alábbiak szerint: 130 beteg placebót, 130 Fp g MDPI-t kapott 113 mikrogramm dózisban és 129 beteg FS-t MDPI-t kapott 14/113 mikrogramm adagban. A sz kiindulási FEV1 mérések hasonlóak voltak a kezelési csoportok között. A vizsgálat elsődleges végpontjai a ű FEV legalacsonyabb értékének változása a 12. héten minden betegnél és a standardizált kiindulási értékhez n

1 t

viszonyított FEV1 AUEC0-12h érték változása a 12. héten egy 312 beteget tartalmazó alcsoporton vizsgálva, akik a dózis alkalmazása után soros spirometriát végezték.

2. táblázat: A minimális FEV1 értékének változásának elsődleges analizise a 12. héten a kiinduláshoz

képest kezelési csoportonként - 1. vizsgálat (FAS)

Változó Fp MDPI FS MDPI

Statisztika 113 14/113

mikrogramm mikrogramm

Placebo

naponta naponta

(N=129)

kétszer kétszer

(N=129) (N=126)

FEV1 (L) változása

a 12. héten

Átlag LS 0,053 0,204 0315

Összehasonlítás a

placebóval

Különbség az áltag 0,151 0,262 LS értékében 95% CI (0,057, 0,244) (0,168, 0,356) p-érték 0,0017 0,0000

Összehasonlítás Fp

M A

DPI-vel FEV1 (l) átlagos változása

g

y 113 ó mikrogrammhoz

g v

y iszonyítva: Különbség az áltag sz 0,111 LS értékében e

9 r

5% CI k (0,017, 0,206)

p é

-érték s 0,0202 A kombinációs kezelés és a monoterápia összehazsoínlítását a multiplicitás szempontjából nem sikerült

k t

ontrollálni. m FEV1 = erőltetett kilégzési térfogat 1 másodperc alatt; FAéS = teljes elemzési készlet; Fp MDPI = flutikazon-propionát többadagos száraz por inhalátor; FS MDnPI = flutikazon-propionát/szalmeterol

t y

öbbadagos száraz por inhalátor; n = szám; LS = legkisebb négyz eftek; CI = konfidencia intervallum

o

A rg

tüdőfunkció javulása az első adag beadásától számított 15 percen belül következett be (15 perccel az adag

b a

eadása után az LS átlagos változásának különbsége a kiindulási értékhez kélpoest a FEV1-ben 0,164 l volt FS MDPI 14/113 mikrogramm esetén a placebóval összehasonlítva (nem igazított pm-érték <0,0001). A FEV1 maximális javulása általában 6 órán belül következett be az FS MDPI 14/113 mikrobgramm esetében, és a javulás az 1. és a 12. héten a vizsgálat 12 órája alatt fennmaradt (1. ábra). A 12 órás höargőtágító hatás

c h

sökkenését nem figyelték meg a 12 hetes kezelés után.

o

1. ábra: Elsődleges analizis soros spirometriában: A FEV1 (l) átlag változása a 12. héten a t

kiinduláshoz képest az idő és a kezelési csoport függvényében - 1. vizsgálat (FAS; Soaros

s li

pirometria alcsoport) e

n

g

e

KERESKEDELMI NÉV: SPIROMAX 113/14 mikrogramm (N=60) d FLUTIKAZON-PROPIONÁT SPIROMAX 113 mikrogramm (N=69) é 0.5 l PLACEBO (N=53) y

e

m

0.4 e

g

sz

0.3 ű

n

0.2

1. nap Óra

Kiindulás ↑

1. hét

Kiindulás FAS = teljes elemzési készlet; FEV1 = erőltetett kilégzési térfogat 1 másodperc alatt

1. vizsgálat: Ez a randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, 12 hetes hatásossági és biztonságossági

vizsgálat összehasonlította a flutikazon-propionát többadagos száraz por inhalátor (Fp MDPI) 113 mikrogramm és 232 mikrogramm (1 belégzés naponta kétszer) és a szalmeterol/flutikazon többadagos száraz por inhalátor (FS MDPI) 14/113 mikrogramm és 14/232 mikrogramm (1 belégzés naponta kétszer) és

a placebo kezeléseket serdülőknél és felnőtteknél, akiknél asztma tünetek tartósan fennállnak alacsony

d A

ózisú vagy közepes dózisú inhalációs kortikoszteroid vagy inhalációs kortikoszteroid/LABA-kezelés ellenére. Azok a beteggek, akik az egyszeres vak elrendeződésben placebo MDPI-t kaptak, a kiindulási ICS-

k y

ezelésről napi kétszer Fp MóDPI 55 mikrogramm kezelésre váltottak a kezdeti időszakban. A betegeket

v g

életlenszerűen osztották be az aylábbi kezelési csoportokba: 145 beteg kapott placebót, 146 beteg kapott Fp MDPI 113 mikrogramm, 146 betesg kzapott Fp MDPI 232 mikrogramm, 145 beteg kapott FS MDPI 14/113 mikrogramm és 146 beteg kapoett FS MDPI 14/232 mikrogramm kezelést. A kiindulási FEV1 mérések hasonlóak voltak a kezelési csoportok körzöktt: Fp MDPI 113 mikrogramm 2,069 l, Fp MDPI 232 mikrogramm 2,075 l, FS MDPI 14/113 méikrogramm 2,157 l, FS MDPI 14/232 mikrogramm 2,083 l és

p s

lacebo 2,141 l. A vizsgálat elsődleges végpontjazi a FEV1 legalacsonyabb értékének változása a 12. héten inden betegnél és a standardizált kiindulási értékhezm viszonyított FEV1 AUEC0-12h érték változása a

1. héten egy 312 beteget tartalmazó alcsoporton vizsgálvéa, akik a dózis alkalmazása után soros spirometriát

végezték. n

y

3. táblázat: A minimális FEV1 érték változásának elsődleges anaolizise a 12. héten a kiinduláshoz képest

kezelési csoportonként - 2. vizsgálat (FAS) rg

Fp MDPI a FS MDPI

V lo

áltozó Placebo 113 232 14/113m 14/232

Statisztika (N=143) mikrogramm mikrogramm mikrograbmm mikrogramm

naponta naponta naponta a naponta

k

étszer kétszer kétszer hkétszer

(N=145) (N=146) (N=141) o(N=145)

FEV1 (L) változása t

a 12. héten a

Á li

tlag LS -0,004 0,119 0,179 0,271 0,272 e

Összehasonlítás n

placebóval g

K e

ülönbség az áltag d LS értékében 0,123 0,183 0,274 0,276 é 95% CI (0,038, 0,208) (0,098, 0,268) (0,189, 0,360) (0,191, 0,361) e p-érték 0,0047 0,0000 0,0000 0,0000 m

Összehasonlítás Fp e

MDPI-vel g

s

113 232 z mikrogrammhoz mikrogrammhoz n viszonyítva: viszonyítva: t Különbség az áltag

LS értékében	0,152	0,093
95% CI	(0,066, 0,237)	(0,009, 0,178)
p-érték	0,0005	0,0309

A kombinációs kezelés és a monoterápia összehasonlítását a multiplicitás szempontjából nem sikerült kontrollálni. FEV1 = erőltetett kilégzési térfogat 1 másodperc alatt; FAS = teljes elemzési készlet; Fp MDPI = flutikazon-propionát többadagos száraz por inhalátor; FS MDPI = flutikazon-propionát/szalmeterol többadagos száraz por inhalátor; n = szám; LS = legkisebb négyzetek; CI = konfidencia intervallum A tüdőfunkció javulása az első adag beadásától számított 15 percen belül következett be (15 perccel az adag beadása után az LS átlagos változásának különbsége a kiindulási értékhez képest a FEV1-ben 0,160 l és 0,187 l volt FS MDPI 14/113 mikrogramm és a 14/232 mikrogramm esetén, sorrendben, a placebóval összehasonlítva (nem igazított p-érték <0,0001 mindkét adagnál). A FEV1 maximális javulása általában 3 órán belül következett be az FS MDPI csoportok esetében, és a javulás az 1. és a 12. héten a vizsgálat 12 órája alatt fennmaradt (2. ábra). A 12 órás hörgőtágító hatás csökkenését nem figyelték meg a 12 hetes kezelés után az FS MDPI csoportokban.

2. ábra: Elsődleges analizis soros spirometriában: A FEV1 (l) átlag változása a 12. héten a

iindulá shoz képest az idő és a kezelési csoport függvényében - 2. vizsgálat (FAS; Soros

spirometrgia alcsoport)

y

g

y K

s ERESKEDELMI NÉV: SPIROMAX 232/14 mcg (N=65) z KERESKEDELMI NÉV: SPIROMAX 113/14 mcg (N=57) FEV1 (l) átlagos változása

eF

LUTIKAZON-PROPIONÁT SPIROMAX 232 mcg (N=55)

rFk

0.5 LUTIKAZON-PROPIONÁT SPIROMAX 113 mcg (N=56)

P é

LACEBO (N=41)

s

zí

0 tm

.4

é

0 n

.3 y

o

0.2 a

0.1 m

a

o

1. nap Óra e

Kiindulás ↑ n

1. hét g

e

Kiindulás d FAS = teljes elemzési készlet; FEV1 = erőltetett kilégzési térfogat 1 másodperc alatt é

G e

yermekek és serdülők m

e

1 g

2 és 17 év közötti betegeket vizsgáltak. Az alábbiakban bemutatjuk a két megerősítő vizsgálat összesített s

z

eredményeit a FEV1kiindulási értékének változásához viszonyítva 12-17 éves betegeknél (4. táblázat). A ű

1. héten a völgy FEV1változása a kiindulási értékhez képest az összes Fp MDPI és FS MDPI adagolási n

csoportnál nagyobb volt, mint a placebo csoportban az összes korcsoportban mindkét vizsgálatban, hasonlóan a vizsgálatok összesített eredményeihez.

4. táblázat: A tényleges értékek és a kiindulási érték változásának összefoglalása FEV1 mért értékei és

azok kiindulási értékhez viszonyított változásai a 12. héten kezelési csoportonként és 12-17 éves

a

betegeknél (FAS)

Flutikazon-propionát Spiromax BroPair Spiromax 113 Időpont 232 14/113 14/232 Placebo mikrogramm Statisztika mikrogramm mikrogramm mikrogramm naponta naponta kétszer naponta kétszer naponta kétszer kétszer Kiindulás n 22 27 10 24 12 Átlag (SD) 2.330 (0.3671) 2.249 (0.5399) 2.224 (0.4362) 2.341 (0.5513) 2.598 (0.5210) Medián 2.348 2.255 2.208 2.255 2.425 Min, Max 1.555, 3.075 0.915, 3.450 1.615, 3.115 1.580, 3.775 1.810, 3.695 Változás a 12. héten n 22 27 10 24 12 Átlag (SD) 0.09 (0.3541) 0.378 (0.4516) 0.558 (0.5728) 0.565 (0.4894) 0.474 (0.5625)

Medián 0.005 0.178 0.375 0.553 0.375

M A

in, Max -0.85 0, 0.840 -0.115, 1.650 -0.080, 1.915 -0.265, 1.755 -0.295, 1.335

a g

Teljes elemzési készlet y= FAS

A g

z Európai Gyógyszerügynökséyg a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a BroPair Spiromax vizsgálati eredményeinek benyújtássiz kötelezettségétől az asztma kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra voneatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok é

sz

í

Farmakokinetikai szempontból az egyes komponensteket külön külön értékelhetők.

é

Szalmeterol n

A y

szalmeterol lokálisan hat a tüdőben, ezért a terápiás hatás nincs fösszefüggésben a plazmaszinttel. Kevés adat áll rendelkezésre a szalmeterol farmakokinetikájáról, mert a teroápiás dózisok inhalációs adagolása után

k r

ialakuló alacsony plazmaszintek (körülbelül 200 pikogramm/ml vagy aglacsonyabb) mérése nehezen kivitelezhető. a

m

Flutikazon-propionát b Egyetlen adag flutikazon-propionát abszolút biohasznosulása inhalációs alkalmazás esaetén egészséges

e

gyéneknél a névleges dózis nagyjából 5-11%-a között változik, az alkalmazott inhaláló eshzköztől függően.

A o

sztmás betegeknél a megfigyelések szerint az inhalációs flutikazon-propionát szisztémás expozzíciója kisebb. a

. ta

l

Felszívódás i

e

n

A gyógyszer főleg a tüdőből jut a szisztémás keringésbe, eleinte gyorsabb, majd lassabb a felszívódása. Az g

i e

nhalált adag egy részét lenyelheti a beteg, de csekély vízoldékonysága és preszisztémás metabolizmusa d miatt ez minimálisan járul hozzá a szisztémás hatáshoz, orális biohasznosulása kevesebb mint 1%. A é szisztémás expozíció lineárisan nő az inhalált adag nagyságával. e

m

Eloszlás e A flutikazon-propionátra jellemző a magas plazma-clearance (1150 ml/min), dinamikus egyensúlyi g

á s

llapotban a nagy megoszlási térfogat (körülbelül 300 l), és a mintegy 8 órás terminális felezési idő. 91%- z ban kötődik plazmafehérjékhez. ű

n

Biotranszformáció A flutikazon-propionát a szisztémás keringésből gyorsan távozik. Ennek elsődleges útja CYP3A4 enzimen keresztül történő metabolizáció, melynek során inaktív karboxilsav-metabolit keletkezik. A székletben más azonosítatlan metabolitokat is kimutattak. Elimináció A flutikazon-propionát renális clearance-e elhanyagolható. A dózis kevesebb mint 5%-a választódik ki a vizelettel, főleg metabolitok formájában. Az adag legnagyobb része a széklettel ürül metabolitok és változatlan hatóanyag formájában. Gyermekek és serdülők A 12 és 17 év közötti betegeknél farmakokinetikai elemzést végeztek. Bár az alcsoportok kicsik voltak, a flutikazon-propionát és a szalmeterol szisztémás expozíciója a 12-17 éves és a ≥18 éves alcsoportokban nem különbözött szignifikánsan egyik kezelés esetén sem a teljes vizsgálati populációhoz viszonyítva. A látszólagos eliminációs felezési időt (t½) az életkor nem befolyásolta.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A külön alkalmazott szalmeterollal és a flutikazon-propionáttal végzett állatkísérletekben a klinikai

g A

yógyszerbiztonság s zempontjából figyelmet érdemlő megfigyelések kizárólag a felfokozott farmakológiai hatásokkal függtek össgze.

y

L g

aboratóriumi állatokon végzetty vizsgálatok (minisertések, rágcsálók és kutyák) szívritmuszavarok és hirtelen halál előfordulását igazoltsákz (a szívizom nekrózisának szövettani bizonyítékaival) béta-agonisták és metilxantinok egyidejű alkalmazása eseetén. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert.

A külön alkalmazott szalmeterollal és a flutikéazon-propionáttal végzett állatkísérletekben a klinikai

g s

yógyszerbiztonság szempontjából figyelmet érdzemlő megfigyelések kizárólag a felfokozott farmakológiai

h ít

atásokkal függtek össze. m

é

Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a glükokortinkoidok csökkent magzati testsúlyt és/vagy

m y

alformatiókat (szájpadhasadék, csontdeformitások) idéztek elő patkányoknál, egereknél és nyulaknál, ha az

a f

nya szubkután toxikus dózisokat kapott. Ezen állatkísérletes adatoko azonban az ajánlott adagolás esetén valószínűleg nem vonatkoztathatóak emberre, és az inhalációsan alkalrmgazott flutikazon-propionát patkányoknál csökkentette a magzati testsúlyt, de nem volt teratogén hatásaú anyai toxikus dózisok esetén, ha

a lo 2

z a maximálisan ajánlott humán, testfelszínre számított napi inhalációs dózis (mmg/m ) alatt volt. A szájon át alkalmazott kortikoszteroiddal szerzett tapasztalatok arra utalnak, hogy a rágcsálók bfogékonyabbak a kortikoszteroidok teratogén hatásaira, mint az emberek. Szalmeterollal végzett állatkísaérletekben csak magas expozíciós szinteken jelentkezett embriofötális toxicitás. Együttes alkalmazást követően phatkányokban nőtt az arteria umbilicalis transzpozíció és az elégtelen nyakszirtcsonti csontosodás előfordulása oolyan adagok

e z

setén, amelyek glükokortikoidok okozta ismert rendellenességek kialakulásához vezetnek. a

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK e

n

g

6 e

.1 Segédanyagok felsorolása d

é

L ly

aktóz-monohidrát (amely tejfehérjét tartalmazhat). e

6 m

.2 Inkompatibilitások

e

g

Nem értelmezhető. sz

6.3 Felhasználhatósági időtartam n

24 hónap A fóliaborítás felnyitása után: 2 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Használat után a szájfeltét kupakját zárva kell tartani.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Fehér inhalátor a szájfeltéten félig átlátszó sárga kupakkal. Az inhalátor gyógyszerrel és nyálkahártyával érintkező részei akrilnitril-butadién-sztirolból (ABS), polietilénből (PE) és polipropilénből (PP) készülnek. Minden egyes inhalátor 60 adagot tartalmaz és fóliába csomagolt desszikánst. 1 inhalátort tartalmazó kiszerelés. Gyűjtőcsomagolás, ami 3 inhalátort tartalmaz (3 inhalátor 1 csomagban). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével

apcsolatos informá ciók

g

B y

ármilyen fel nem használtó gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó

e g

lőírások szerint kell végrehajtayni.

sz

e

7. A FORGALOMBA HOZATALIr EkNGEDÉLY JOGOSULTJA

é

T s

eva B.V., z

S ít

wensweg 5, m 2031 GA Haarlem é Hollandia n

y

o

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) rg

a

E lo

U/1/21/1534/001 m EU/1/21/1534/002 b EU/1/21/1534/003 a EU/1/21/1534/004 h

o

9 t

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNaAK

DÁTUMA li

e

n

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. március 26. g

e

é

1 ly

0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA e

A m

gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

( e

http://www.ema.europa.eu) található. g

sz

n