Brukinsa 80 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

BRUKINSA 80 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

80 mg zanubrutinibet tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula (kapszula) Fehér vagy törtfehér, átlátszatlan, 22 mm hosszú kemény kapszula, fekete „ZANU 80” jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A BRUKINSA monoterápiában Waldenström-féle macroglobulinaemiában (WM) szenvedő, legalább egy korábbi kezelésen átesett felnőtt betegek kezelésére, vagy kemoimmunterápiára alkalmatlan betegek első vonalbeli kezelésére javallt. A BRUKINSA monoterápiaként marginális zóna lymphomában (MZL) szenvedő, legalább egy korábbi anti-CD20-alapú kezelésen átesett felnőtt betegek kezelésére szolgál. A BRUKINSA monoterápiaként krónikus lymphocytás leukaemiában (CLL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt. A BRUKINSA obinutuzumabbal kombinációban olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akik refrakter vagy relabáló follicularis lymphomában (FL) szenvednek, és legalább két korábbi szisztémás terápiában részesültek.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az ezzel a gyógyszerrel történő kezelést egy olyan orvosnak kell elindítania és felügyelnie, aki jártas a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában. Adagolás A zanubrutinib ajánlott napi teljes adagja 320 mg. A napi dózist vagy napi egyszer kell bevenni (négy 80 mg-os kapszula), vagy két 160 mg-os dózisra elosztva, napi kétszer (két 80 mg-os kapszula). A kezelést a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kell folytatni.

BRUKINSA obinutuzumabbal kombinálva A zanubrutinibet az obinutuzumab infúzió előtt kell alkalmazni. Az ajánlott adag 1000 mg obinutuzumab intravénásan az 1. ciklus 1., 8. és 15. napján, valamint a 2–6. ciklustól kezdve minden 28 napos ciklus 1. napján. Az orvos megítélése szerint az obinutuzumab az 1. ciklus 1. napján adott 1000 mg helyett adható úgy, hogy 100 mg az 1. ciklus 1. napján és 900 mg az 1. ciklus 2. napján. Az obinutuzumab fenntartó kezelés (egy infúzió kéthavonta legfeljebb két éven keresztül) írható elő. További adagolási információkért, beleértve az egyes infúziók előtti premedikációt, olvassa el az obinutuzumab alkalmazási előírását. Dózismódosítás mellékhatások esetén A 3. vagy annál súlyosabb fokozatú mellékhatás esetén a zanubrutinib adagjának javasolt módosítását az 1. táblázat tartalmazza.

1. táblázat: Javasolt dózismódosítás mellékhatások esetén

Mellékhatás Mellékhatás A dózis módosítása

előfordulása (kezdő adag: naponta egyszer 320 mg vagy

naponta kétszer 160 mg)

≥3. fokozatú nem hematológiai Első Szakítsa meg a BRUKINSA-kezelést. toxicitás Miután a toxicitás ≤1. fokozatúra vagy a kiindulási értékre visszaállt: Folytassa napi ≥3. fokozatú lázas neutropenia egyszeri 320 mg-os adaggal vagy napi kétszeri 160 mg-os adaggal.

1. fokozatú thrombocytopenia

jelentős vérzéssel Második Szakítsa meg a BRUKINSA-kezelést. Miután a toxicitás ≤1. fokozatúra vagy a

4. fokozatú neutropenia (amely több	kiindulási értékre visszaállt: Folytassa napi
mint 10 egymást követő napon át	egyszeri 160 mg-os adaggal vagy napi
tart)	kétszeri 80 mg-os adaggal.

Harmadik Szakítsa meg a BRUKINSA-kezelést.

4. fokozatú thrombocytopenia	Miután a toxicitás ≤1. fokozatúra vagy a
(amely több mint 10 egymást	kiindulási értékre visszaállt: Folytassa napi
követő napon át tart)	egyszeri 80 mg-os adaggal

Negyedik Állítsa le a BRUKINSA-kezelést.

Az aszimptomatikus lymphocytosis nem tekintendő mellékhatásnak: ezek a betegek folytassák a BRUKINSA szedését. Az obinutuzumab mellékhatások miatti dózismódosításával kapcsolatban lásd az obinutuzumab alkalmazási előírását. Dózismódosítás egyidejűleg alkalmazott kezelések esetén A CYP3A-inhibitorokkal vagy -induktorokkal együtt történő alkalmazásra vonatkozó dózismódosítást a 2. táblázat mutatja (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont):

2. táblázat: Ajánlott dózismódosítás más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás esetén

CYP3A Egyidejűleg alkalmazott gyógyszer Ajánlott adag

Inhibíció Erős CYP3A-inhibitor (például pozakonazol, 80 mg naponta egyszer vorikonazol, ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir)

CYP3A Egyidejűleg alkalmazott gyógyszer Ajánlott adag

Közepesen erős CYP3A-inhibitor (például 160 mg naponta egyszer eritromicin, ciprofloxacin, diltiazem, dronedaron, vagy 80 mg naponta kétszer flukonazol, verapamil, aprepitant, imatinib, grépfrútlé, keserűnarancs) Indukció Erős CYP3A-induktor (például karbamazepin, Kerülje az együttes fenitoin, rifampicin, közönséges orbáncfű) alkalmazást. Fontolja meg más gyógyszer alkalmazását, Közepesen erős CYP3A-induktor (például bozentán, amely kevésbé indukálja a efavirenz, etravirin, modafinil, nafcillin) CYP3A enzimet. Kihagyott dózis: Kétszeres adagot nem szabad bevenni egy kihagyott adag pótlására. Ha egy adott időpontra kijelölt adag kimarad, a következő adagot a következő előírt időpontban kell bevenni. Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél (≥65 év) nincs szükség speciális dózismódosításra. Vesekárosodás Enyhe és közepes fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance [CrCl] ≥30 ml/perc, Cockcroft–Gaultféle becslés szerint) nem javasolt a dózis módosítása. Súlyos fokú vesekárosodásban és végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegekről (n=12) korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A súlyos fokú vesekárosodásban (CrCl <30 ml/perc) szenvedő vagy dialíziskezelésben részesülő betegeket monitorozni kell a mellékhatások észlelése érdekében (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe (Child–Pugh A stádium) vagy közepesen súlyos fokú (Child–Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség dózismódosításra. Enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeket kezeltek a BRUKINSA klinikai vizsgálataiban. A súlyos fokú májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh C stádium) betegek számára a BRUKINSA ajánlott dózisa naponta kétszer 80 mg szájon át. A BRUKINSA biztonságosságát súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Ezeket a betegeket szorosan kell monitorozni a mellékhatások észlelése érdekében (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A BRUKINSA biztonságosságát és hatásosságát betöltött 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok. Az alkalmazás módja A BRUKINSA-t szájon át kell bevenni. A kemény kapszulát étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a kapszulát egészben, vízzel kell bevenniük, és azt nem szabad kinyitni, eltörni, illetve összerágni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Haemorrhagia Súlyos és halálos kimenetelű vérzéses események fordultak elő olyan betegeknél, akiket BRUKINSAval kezeltek. A betegeknél 3. vagy annál súlyosabb fokozatú vérzéses eseményekről számoltak be, ideértve az intracranialis és gastrointestinalis vérzést, haematuriát és haemothoraxot is (lásd 4.8 pont). A hematológiai rosszindulatú daganatos megbetegedésben szenvedő betegeknél bármely fokozatú vérzés előfordult, beleértve a purpurát és a petechiát is. A vérzéses események mechanizmusa nem teljesen ismert. A BRUKINSA növelheti a vérzés kockázatát azoknál a betegeknél, akik thrombocytagátló vagy antikoaguláns kezelést kapnak, így ezeket a betegeket monitorozni kell a vérzés jeleinek észlelése érdekében. A 3. vagy annál súlyosabb fokozatú mellékhatások esetén dózismódosításra lehet szükség az ajánlott módon (lásd 4.2 pont). Warfarin vagy más K-vitamin-antagonista nem alkalmazható együtt a BRUKINSA-val. A betegeket monitorozni kell a vérzés jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, valamint a teljes vérképet is ellenőrizni kell. Mérlegelni kell a BRUKINSA-val együtt alkalmazott antikoaguláns vagy thrombocytagátló kezelés előnyeit és kockázatait. Mérlegelni kell a zanubrutinib 3-7 napig tartó felfüggesztésének előny/kockázat arányát a műtét előtt és után, a műtét típusától és a vérzés kockázatától függően. Fertőzések Halálos és nem halálos kimenetelű fertőzések (ideértve a bakteriális, vírusos, gombás fertőzéseket vagy a szepszist), opportunista fertőzések (pl. herpeszvírus-, cryptococcus-, aspergillus- és Pneumocystis jiroveci fertőzés) fordultak elő a BRUKINSA-val kezelt betegeknél. A betegeknél 3. vagy annál súlyosabb fokozatú fertőzések fordultak elő (lásd 4.8 pont). A leggyakoribb 3. vagy annál súlyosabb fokozatú fertőzés a pneumonia volt. Előfordultak a hepatitisz-B-vírus (HBV) reaktivációja miatti fertőzések is. A BRUKINSA-kezelés elkezdése előtt meg kell határozni a betegek szerológiai HBV-státuszát. A pozitív HBV-teszteredménnyel vagy pozitív hepatitisz-B-szerológiával rendelkező betegeknek a kezelés elkezdése előtt hepatológus szakorvos felkeresése ajánlott. A betegeket az egészségügyi irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni a hepatitisz-B-reaktiváció megelőzése érdekében. A szakmai irányelveknek megfelelően meg kell fontolni a profilaxist azoknál a betegeknél, akiknél fokozott a fertőzés kockázata. A betegeket monitorozni kell a fertőzés jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, és megfelelő kezelésben kell őket részesíteni. Cytopenia Laboratóriumi mérések alapján meghatározott 3. vagy 4. fokozatú cytopeniát, beleértve a neutropeniát, thrombocytopeniát és az anaemiát, jelentettek a BRUKINSA-val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A kezelés alatt havonta ellenőrizni kell a teljes vérképet (lásd 4.2 pont). Második primer malignus daganat Második primer malignus daganat, ideértve a nem bőreredetű karcinómát is, fordult elő a BRUKINSA-val kezelt betegeknél. A leggyakoribb második primer malignus daganat a bőrrák (bazálsejtes karcinóma és a bőr laphámsejtes karcinómája) volt. Javasolni kell a betegeknek a nap elleni védekezést. Pitvarfibrilláció és pitvarlebegés Pitvarfibrilláció és pitvarlebegés fordult elő a BRUKINSA-val kezelt betegeknél, különösen cardialis kockázati tényezőkkel rendelkező, hipertóniában, akut fertőzésben szenvedő és idős (≥65 éves) betegeknél. A betegnél figyelni kell a pitvarfibrilláció és a pitvarlebegés esetleges jeleit és tüneteit, és szükség szerint kezelni kell azokat.

Tumorlízis-szindróma A zanubrutinib-monoterápia kapcsán nem gyakran számoltak be tumorlízis-szindrómáról különösen olyan betegeknél jelentették, akiket krónikus lymphocytás leukaemia (CLL) miatt kezeltek (lásd 4.8 pont). Értékelni kell a releváns kockázatokat (pl. nagy tumorterhelés vagy a vér húgysavszintje), és megfelelő óvintézkedéseket kell tenni. A betegeket szorosan monitorozni kell, és megfelelő módon kell kezelni. Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a BRUKINSAkezelés alatt (lásd 4.6 pont). A BRUKINSA nátriumot tartalmaz Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A zanubrutinibet elsősorban a citokróm P450 3A (CYP3A) enzim metabolizálja. A zanubrutinib plazmakoncentrációját esetlegesen növelő szerek A BRUKINSA és olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek erősen vagy közepes mértékben gátolják a CYP3A enzimet, növelheti a zanubrutinib-expozíciót. Erős CYP3A-inhibitorok Egészséges önkénteseknél az itrakonazol (erős CYP3A-inhibitor) többszöri dózisának egyidejű alkalmazása a zanubrutinib Cmax-értékét 2,6-szeresére, az AUC-t pedig 3,8-szeresére növelte. A vorikonazol és a klaritromicin (erős CYP3A-inhibitorok) többszöri dózisának egyidejű alkalmazása Bsejtes malignus daganatos betegségben szenvedők esetében 3,30-szorosára, illetve 1,92-szorosára növelte a zanubrutinib-expozíciót a dózisnormalizált AUC0-24h tükrében, illetve 3,29-szorosára, illetve 2,01-szorosára a Cmax tükrében. Ha erős CYP3A-inhibitort (például vorikonazolt, ketokonazolt, itrakonazolt, klaritromicint, indinavirt, lopinavirt, ritonavirt, telaprevirt) kell alkalmazni, az inhibitor alkalmazásának időtartamára csökkentse a BRUKINSA adagját 80 mg-ra (egy kapszula). Szorosan monitorozni kell a beteget a toxicitás észlelése érdekében, és szükség szerint követni kell a dózismódosításra vonatkozó útmutatást (lásd 4.2 pont). Közepesen erős CYP3A-inhibitorok A flukonazol és a diltiazem (közepesen erős CYP3A-inhibitorok) többszöri dózisának egyidejű alkalmazása B-sejtes malignus daganatos betegségben szenvedők esetében 1,88-szorosára, illetve 1,62-szorosára növelte a zanubrutinib-expozíciót a dózisnormalizált AUC0-24h tükrében, illetve 1,81szorosára, illetve 1,62-szorosára a Cmax tükrében. Ha közepesen erős CYP3A-inhibitor (például eritromicin, ciprofloxacin, diltiazem, dronedaron, flukonazol, verapamil, aprepitant, imatinib, grépfrútlé, keserűnarancs) alkalmazása szükséges, az inhibitor alkalmazásának időtartamára csökkenteni kell a BRUKINSA adagját 160 mg-ra (két kapszula). Szorosan monitorozni kell a beteget a toxicitás észlelése érdekében, és szükség szerint követni kell a dózismódosításra vonatkozó útmutatást (lásd 4.2 pont).

Gyenge CYP3A-inhibitorok Az éhomi szimulációk azt jelzik, hogy a gyenge CYP3A-inhibitorok (például ciklosporin és fluvoxamin) <1,5-szeresére növelhetik a zanubrutinib AUC-értékét. Gyenge inhibitorral való együttes alkalmazáskor nincs szükség dózismódosításra. Szorosan monitorozni kell a betegeket a toxicitás észlelése érdekében, és szükség szerint követni kell a dózismódosításra vonatkozó útmutatást. A zanubrutinib plazmakoncentrációját esetlegesen csökkentő szerek A zanubrutinib és erős vagy közepesen erős CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazása csökkentheti a zanubrutinib plazmakoncentrációját. CYP3A-induktorok A rifampicin (erős CYP3A-induktor) többszöri adagjának egyidejű alkalmazása a zanubrutinib Cmax-értékét 92%-kal, az AUC-t pedig 93%-kal csökkentette egészséges alanyoknál. A rifabutin (közepesen erős CYP3A-induktor) többszöri adagjának egyidejű alkalmazása a zanubrutinib Cmaxértékét 48%-kal, az AUC-t pedig 44%-kal csökkentette egészséges alanyoknál. A zanubrutinib és az erős vagy közepesen erős CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.2. pont). A gyenge CYP3A-induktorok elővigyázatossággal alkalmazhatók a BRUKINSA-kezelés alatt. Gyomorsavcsökkentő szerek Gyomorsavcsökkentő szerekkel (protonpumpagátlók, H2-receptor-antagonisták) történő egyidejű alkalmazás esetén nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbséget a zanubrutinib farmakokinetikájában. Gyógyszerek, amelyeknek a plazmakoncentrációját a zanubrutinib megváltoztathatja A zanubrutinib a CYP3A és CYP2C19 gyenge induktora. A zanubrutinib egyidejű alkalmazása csökkentheti ezeknek a szubsztrát gyógyszereknek a plazmakoncentrációját. CYP3A-szubsztrátok A zanubrutinib többszöri adagjának egyidejű alkalmazása a midazolám (CYP3A-szubsztrát) Cmax-értékét 30%-kal, az AUC-t pedig 47%-kal csökkentette. Azokat a szűk terápiás indexű gyógyszereket, amelyeket a CYP3A metabolizál (például alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, szirolimusz és takrolimusz), elővigyázatossággal kell alkalmazni, mivel a zanubrutinib csökkentheti ezeknek a gyógyszereknek a plazmaexpozícióját. CYP2C19-szubsztrátok A zanubrutinib többszöri adagjának egyidejű alkalmazása az omeprazol (CYP2C19-szubsztrát) Cmax-értékét 20%-kal, az AUC-t pedig 36%-kal csökkentette. Azokat a szűk terápiás indexű gyógyszereket, amelyeket a CYP2C19 metabolizál (például az S-mefenitoin), elővigyázatossággal kell alkalmazni, mivel a zanubrutinib csökkentheti ezeknek a gyógyszereknek a plazmaexpozícióját. Egyidejű alkalmazás más transzporter-szubsztrátokkal/-inhibitorokkal A zanubrutinib többszöri adagjának egyidejű alkalmazása a digoxin (P-gp-szubsztrát) Cmax-értékét 34%-kal, az AUC-t pedig 11%-kal növelte. Klinikailag szignifikáns különbséget nem figyeltek meg a rozuvasztatin (BCRP-szubsztrát) farmakokinetikájában a zanubrutinibbel történő egyidejű alkalmazás esetén. A szűk terápiás indexű P-gp-szubsztrátok (például digoxin) szájon át történő egyidejű alkalmazását elővigyázatosan kell végezni, mivel a zanubrutinib növelheti ezek koncentrációját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás nőknél Az állatokkal végzett vizsgálatok eredményei alapján a BRUKINSA magzati károsodást okozhat terhes nőknél történő alkalmazás esetén (lásd 5.3 pont). A BRUKINSA szedése alatt, valamint a kezelés befejezése után 1 hónapig a nőknek kerülniük kell a teherbe esést. Ezért a fogamzóképes nőknek nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a BRUKINSA-kezelés alatt és a kezelés abbahagyása után 1 hónapig. Jelenleg nem ismert, hogy a zanubrutinib csökkentheti-e a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát, ezért a hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek barrier típusú fogamzásgátlást is alkalmazniuk kell. Terhességi teszt elvégzése javasolt a fogamzóképes nők esetében a terápia megkezdése előtt. Terhesség A BRUKINSA-t nem szabad terhesség alatt alkalmazni. A zanubrutinib terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre adat. Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a zanubrutinib vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe; nem klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Az anyatejjel táplált csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A BRUKINSA alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Patkányoknál nem figyeltek meg sem a hím, sem a nőstény termékenységre gyakorolt hatást, de megfigyelték a sperma morfológiai rendellenességeit és a posztimplantációs veszteség növekedését 300 mg/ttkg/nap adagnál (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A BRUKINSA nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A BRUKINSA-kezelésben részesülő betegek némelyikénél fáradtságról, szédülésről és astheniáról számoltak be, amit figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeinek értékelésekor.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Zanubrutinib-monoterápia A zanubrutinib-monoterápia leggyakrabban előforduló mellékhatásai (≥20%) a következők voltak: § § § § § felső légúti fertőzés (36%), véraláfutás (32%) , haemorrhagia/haematoma (30%), neutropenia § § § (30%), csont- és izomrendszeri fájdalom (27%), bőrkiütés (25%), pneumonia (24%), hasmenés § (21%) és köhögés (21%) (3. táblázat). A zanubrutinib-monoterápia leggyakoribb 3. vagy annál súlyosabb fokozatú mellékhatásai (>3%) a § § § § következők voltak: neutropenia (21%), pneumonia (14%), hypertensio (8%),thrombocytopenia § (6%), anaemia (6%) és haemorhagia/hematoma (4%). Az 1550, zanubrutinibbel kezelt beteg 4,8%-a hagyta abba a kezelést mellékhatások miatt. A kezelés § abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatás a pneumonia (2,6%) volt. A betegek 5,0%-ánál merült fel dóziscsökkentéshez vezető mellékhatás.

Zanubrutinib obinutuzumabbal kombinálva Az obinutuzumabbal kombinált zanubrutinib leggyakrabban előforduló mellékhatásai (≥20%) a § § § thrombocytopenia (37%), a neutropenia (31%) és a fáradtság (27%) voltak (4. táblázat). Az obinutuzumabbal kombinált zanubrutinib leggyakoribb 3. vagy magasabb fokozatú (>3%) § § § mellékhatásai a neutropenia (25%), a thrombocytopenia (16%), a pneumonia (15%) és az anaemia (5%) voltak. Az obinutuzumabbal kombinált zanubrutinib-kezelésben részesült 143 beteg közül a betegek 4,9%-a hagyta abba a kezelést mellékhatások miatt. A kezelés megszakításához vezető leggyakoribb § mellékhatás a pneumonia (4,2%) volt. A dózis csökkentéséhez vezető mellékhatások a betegek 7,0%ánál fordultak elő. † A vérlemezkeszám csökkenését (laboratóriumi értékek alapján) a zanubrutinibot obinutuzumabbal kombinációban kapó betegek 65%-ánál (bármely fokozat) és 12%-ánál (3. vagy 4. fokozat) figyelték meg, szemben az obinutuzumabbal kezelt betegek 43%-ával (bármely fokozat) és 11%-ával (3. vagy

1. fokozat). A zanubrutinib-monoterápiában részesülő betegek 39%-ánál jelentettek bármely fokozatú,

7,8%-ánál pedig 3. vagy 4. fokozatú vérlemezkeszám-csökkenést. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A zanubrutinib-monoterápia biztonságossági profilja a klinikai vizsgálatokban – 34,41 hónap medián expozíciós idő mellett – BRUKINSA-val kezelt 1550, B-sejtes rosszindulatú daganatos betegségben, többek között krónikus lymphocytás leukaemiában (n=938), Waldenström-macroglobulinaemiában (n=249), köpenysejtes lymphomában (n=140), marginális zóna lymphomában (n=93), follicularis lymphomában (n=59) és más típusú B-sejtes rosszindulatú daganatos betegségben (n=71) szenvedő beteg összesített adatain alapul. Az obinutuzumabbal kombinált zanubrutinib-alkalmazás biztonságossági profilja 143, obinutuzumab– BRUKINSA kombinációval kezelt, FL-ben szenvedő beteg vizsgálati adatain (ROSEWOOD vizsgálat) alapul, az expozíció medián időtartama 12,35 hónap volt. A B-sejtes malignus daganat miatt BRUKINSA-monoterápiával vagy BRUKINSA–obinutuzumab kombinációval kezelt betegeknél előforduló mellékhatások felsorolása a 3., illetve 4. táblázatban található, szervrendszeri kategória és gyakoriság szerint csoportosítva. A mellékhatások előfordulási gyakoriságainak meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek bemutatásra.

3. táblázat: B-sejtes malignus daganatos betegségben szenvedő betegek körében végzett klinikai

vizsgálatok során jelentett mellékhatások zanubrutinib-monoterápia esetében

(n=1550)

MedDRA szervrendszeri MedDRA kifejezés Minden súlyossági 3.

kategória fokozat*(%) súlyossági

fokozatú

vagy

súlyosabb

(%) § Fertőző betegségek és felső légúti fertőzés nagyon gyakori (36) 2

parazitafertőzések §#

pneumonia nagyon gyakori (24) 14 pneumonia nagyon gyakori (15) 8 alsó légúti fertőzés gyakori (5) <1 húgyúti fertőzés nagyon gyakori (14) 2 bronchitis gyakori (4) <1 hepatitisz-B-reaktiváció nem gyakori (<1) <1

MedDRA szervrendszeri MedDRA kifejezés Minden súlyossági 3.

kategória fokozat*(%) súlyossági

fokozatú

vagy

súlyosabb

(%)

Vérképzőszervi és

nyirokrendszeri §

neutropenia nagyon gyakori (30) 21

betegségek és tünetek

lázas neutropenia gyakori (2) 2

§ thrombocytopenia nagyon gyakori (18) 6

§ anaemia nagyon gyakori (16) 6

Anyagcsere- és

táplálkozási betegségek

§# és tünetek tumorlízis-szindróma nem gyakori (<1) <1

Idegrendszeri §

szédülés nagyon gyakori (12) <1

betegségek és tünetek

Szívbetegségek és a

szívvel kapcsolatos pitvarfibrilláció és pitvarlebegés gyakori (5) 2

tünetek

§ Érbetegségek és véraláfutás nagyon gyakori (32) <1 tünetek zúzódás nagyon gyakori (20) 0

petechia	gyakori (7)	<1
purpura	gyakori (5)	<1
ecchymosis	gyakori (3)	<1

§ haemorrhagia/haematoma # nagyon gyakori (30) 4 haematuria nagyon gyakori (11) <1 orrvérzés gyakori (8) <1 gastrointestinalis nem gyakori (<1) <1 haemorrhagia § hypertensio nagyon gyakori (17) 8

Légzőrendszeri, mellkasi

és mediastinalis

§ betegségek és tünetek köhögés nagyon gyakori (21) <1 Emésztőrendszeri hasmenés nagyon gyakori (21) 2 betegségek és tünetek székrekedés nagyon gyakori (14) <1 § A bőr és a bőr alatti bőrkiütés nagyon gyakori (25) <1 szövet betegségei és pruritus gyakori (8) <1 tünetei generalizált exfoliativ dermatitis nem ismert Nem ismert § A csont- és izomrendszer, csont- és izomrendszeri fájdalom nagyon gyakori (27) 2 valamint a kötőszövet arthralgia nagyon gyakori (15) <1 betegségei és tünetei hátfájás nagyon gyakori (12) <1 § Általános tünetek, az fáradtság nagyon gyakori (18) 1 alkalmazás helyén fellépő fáradtság nagyon gyakori (14) 1 reakciók asthenia gyakori (4) <1 perifériás ödéma gyakori (9) <1 †± Laboratóriumi és egyéb csökkent neutrofilszám nagyon gyakori (52) 22 † †± vizsgálatok eredményei csökkent thrombocytaszám nagyon gyakori (39) 8 †± csökkent hemoglobinszint nagyon gyakori (26) 4

• A besorolást az egyesült államokbeli Nemzeti Rákkutató Intézet nemkívánatos eseményekre vonatkozó közös terminológiai

kritériumai (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE) 4.03-as verziója alapján értékelték. † Laboratóriumi mérések alapján. ± A százalékos értékek azon betegek számán alapulnak, akiknél mind a kiindulási, mind pedig legalább egy kiindulás utáni értékelés rendelkezésre áll.

§ Több mellékhatás-megnevezést is tartalmaz # Halálos kimenetelű eseményeket is magában foglal.

4. táblázat: A zanubrutinib és obinutuzumab kombináció mellékhatásai, amelyekről a

ROSEWOOD vizsgálatban (BGB-3111-212), follicularis lymphomában szenvedő

betegeknél (n=143) számoltak be

MedDRA szervrendszeri MedDRA kifejezés

kategória

Minden súlyossági 3.

fokozat*(%) súlyossági

fokozatú

vagy

súlyosabb

(%)

Fertőző betegségek és §

felső légúti fertőzés nagyon gyakori (14) <1

parazitafertőzések §#

pneumonia nagyon gyakori (20) 15 pneumonia nagyon gyakori (13) 11 alsó légúti fertőzés gyakori (4) <1 húgyúti fertőzés gyakori (10) 2 bronchitis gyakori (2) 0

§ Vérképzőszervi és thrombocytopenia nagyon gyakori (37) 16

nyirokrendszeri §

neutropenia nagyon gyakori (31) 25

betegségek és tünetek §

anaemia nagyon gyakori (12) 5

§

Idegrendszeri betegségek szédülés gyakori (4) 0

és tünetek

Szívbetegségek és a

pitvarfibrilláció és

szívvel kapcsolatos § gyakori (3) 1

pitvarlebegés

tünetek

§ Érbetegségek és tünetek haemorrhagia/haematoma nagyon gyakori (16) <1 orrvérzés gyakori (5) 0 haematuria gyakori (<1) 0 § nagyon gyakori (15) 0 véraláfutás

zúzódás	nagyon gyakori (8)	0
petechia	gyakori (6)	0
purpura	gyakori (2)	0
ecchymosis	gyakori (1)	0

§ hypertensio gyakori (4) <1 Emésztőrendszeri hasmenés nagyon gyakori (19) 3 betegségek és tünetek székrekedés nagyon gyakori (13) 0

§ Légzőrendszeri, mellkasi köhögés nagyon gyakori (13) 0

és mediastinalis

betegségek és tünetek

A bőr és a bőr alatti § nagyon gyakori (10) 0 bőrkiütés

szövet betegségei és gyakori (7) 0

pruritus

tünetei

generalizált exfoliativ nem ismert Nem ismert dermatitis A csont- és csont- és izomrendszeri nagyon gyakori (18) 2 §

izomrendszer, valamint a fájdalom

kötőszövet betegségei és hátfájás nagyon gyakori (11) <1 tünetei arthralgia gyakori (4) 0 § nagyon gyakori (27) 1 fáradtság

Általános tünetek, az fáradtság nagyon gyakori (15) 0 alkalmazás helyén asthenia gyakori (12) <1

fellépő reakciók

perifériás ödéma gyakori (2) 0 Laboratóriumi és egyéb csökkent nagyon gyakori (65) 12 †± †±

vizsgálatok eredményei thrombocytaszám

†± nagyon gyakori (48) 18 csökkent neutrofilszám csökkent hemoglobinszint nagyon gyakori (31) <1 †±

• A besorolást az egyesült államokbeli Nemzeti Rákkutató Intézet nemkívánatos eseményekre vonatkozó közös terminológiai

kritériumai (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE 5.0-ás verziója) alapján értékelték. † Laboratóriumi mérések alapján. § Több mellékhatás-megnevezést is tartalmaz # Halálos kimenetelű eseményeket is magában foglal. ± A százalékos értékek azon betegek számán alapulnak, akiknél mind a kiindulási, mind pedig legalább egy kiindulás utáni értékelés rendelkezésre áll. Egyéb különleges betegcsoportok Idősek A BRUKINSA-monoterápiával kezelt 1550 beteg 61,3%-a 65 éves vagy annál idősebb volt. A 3. vagy annál súlyosabb fokozatú mellékhatások előfordulási gyakorisága kicsit magasabb volt az idős, zanubrutinib-kezelésben részesülő betegek körében (a 65 éves vagy annál idősebb betegek 69,6%-a, szemben a 65 év alatti betegek 62,7%-ával). Nem figyeltek meg klinikailag fontos biztonságossági különbséget a 65 évnél idősebb és fiatalabb betegek között. Az obinutuzumabbal kombinált BRUKINSA-val kezelt 143 beteg 42,0%-a 65 éves vagy annál idősebb volt. A 3. vagy magasabb fokozatú mellékhatások előfordulása kissé magasabb volt az obinutuzumabbal kombinált zanubrutinib-kezelésben részesülő idős betegek körében (a ≥65 éves betegek 70,0%-a, szemben a <65 éves betegek 62,7%-ával). A ≥65 éves és a fiatalabb betegek között nem észleltek klinikailag releváns biztonságossági különbséget. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A BRUKINSA-nak nincs specifikus antidotuma. Azokat a betegeket, akiknél túladagolás jelentkezik, szoros megfigyelés alá kell vonni, és számukra megfelelő szupportív kezelést kell biztosítani.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, Bruton-féle tirozin-kináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EL03. Hatásmechanizmus A zanubrutinib a Bruton-féle tirozin-kináz (BTK) inhibitora. A zanubrutinib kovalens kötést képez a BTK aktív helyén lévő ciszteinmaradvánnyal, ami gátolja a BTK aktivitását. A BTK a B-sejt-antigénreceptor (B-cell antigen receptor, BCR) és a citokinreceptor útvonal jelátviteli molekulája. A B-

sejtekben a BTK-jelátvitel eredményeként aktiválódnak a B-sejtek proliferációjához, cseréjéhez, kemotaxisához és adhéziójához szükséges útvonalak. Farmakodinámiás hatások BTK-okkupancia a PBMC-kben és a nyirokcsomó-biopsziákban A perifériás vér mononukleáris sejtjeiben (peripheral blood mononuclear cell, PBMC) a medián BTKokkupancia dinamikus egyensúlyi állapotban 100%-os volt 24 óra alatt, 320 mg-os teljes napi adag mellett, B-sejtes malignus daganatos betegségben szenvedő betegek esetén. A nyirokcsomókban a medián BTK-okkupancia dinamikus egyensúlyi állapotban 94–100%-os volt az ajánlott adag alkalmazását követően. A QT/QTc-intervallumra és a szív elektrofiziológiájára gyakorolt hatás Az ajánlott adagok mellett (napi egyszer 320 mg vagy napi kétszer 160 mg) a QTc-intervallumra nézve nem volt klinikailag jelentős hatás. Az ajánlott maximális zanubrutinib-dózis 1,5-szeresének (480 mg) egyszeri adagja nem növelte meg a QT-intervallumot klinikai szempontból releváns mértékben (azaz ≥10 ms-mal). Klinikai hatásosság és biztonságosság Waldenström-macroglobulinaemiában (WM) szenvedő betegek A BRUKINSA biztonságosságát és hatásosságát WM-ben egy randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban értékelték, összehasonlítva a zanubrutinibet és az ibrutinibet (ASPENvizsgálat, BGB-3111-302) olyan betegeknél, akik még nem kaptak BTK-inhibitort. A részvételre alkalmas betegek legalább 18 évesek voltak; relabáló/refrakter WM klinikai és egyértelmű szövettani diagnózisával rendelkeztek, vagy terápianaivak voltak, amikor kezelőorvosuk úgy ítélte meg, hogy nem alkalmasak a standard kemoimmunterápiás kezelésekre. A betegeknek legalább egy kezelési kritériumnak meg kellett felelniük a Waldenström-macroglobulinaemiáról szóló hetedik nemzetközi workshop (International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia, IWWM) konszenzus kritériumaiból, és betegségük felmérhető kellett legyen, ami definíció szerint 0,5 g/dl-nél nagyobb MUT szérum-IgM-szintet jelentett. A MYD88 mutációval rendelkező betegeket (MYD88 ) az 1. kohorszba (N = 201) sorolták, és 1:1 arányban randomizálták, hogy napi kétszer 160 mg zanubrutinibet (A kar) vagy napi egyszer 420 mg ibrutinibet (B kar) kapjanak a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. A génszekvenálás során kimutatott, WT MYD88 vad típusú mutációval (MYD88 wildtype, MYD88 ) rendelkező alanyok (a bevont alanyok körülbelül 10%-ánál fordul elő), a 2. kohorszba (N = 28) kerültek, és napi kétszer 160 mg zanubrutinibet kaptak egy harmadik, nem randomizált vizsgálati karon (C kar). MUT Az 1. kohorszban (MYD88 ) a medián életkor 70 év (tartomány: 38–90 év) volt, az ibrutinibbal kezelt betegek 71%-a, a zanubrutinibbal kezelt betegeknek pedig a 60%-a 65 évnél idősebb volt. A betegek 33%-a a zanubrutinib-karon és 22%-a az ibrutinib-karon >75 éves volt, 67%-uk férfi és 91%uk fehér bőrű. A vizsgálatba való belépéskor az ibrutinib-karon lévő betegek 44%-a és a zanubrutinibkaron lévő betegek 46%-a a nemzetközi prognosztikai pontozási rendszer (International Prognostic Scoring System, IPSS) szerint magas pontszámmal rendelkezett. Százhatvannégy betegnél relabáló vagy refrakter betegség állt fenn; a korábbi terápiák medián száma 1 (tartomány: 1–8) volt. Az elsődleges végpont a komplett válasz (complete response, CR) vagy a nagyon jó részleges válasz (very good partial response, VGPR) aránya volt, amelyet egy független vizsgálóbizottság (independent review committee, IRC) értékelt, a válaszkritériumok adaptálásával, amelyeket a hatodik IWWM-en frissítettek. Az 1. kohorsz másodlagos végpontjai tartalmazzák az erős választ mutatók arányát (major response rate, MRR), a válasz időtartamát, a CR vagy VGPR arányát a vizsgáló meghatározása szerint, és a progressziómentes túlélést (progression free survival, PFS).

A VGPR vagy CR arány mint elsődleges végpont szuperioritását először a relabáló/refrakter elemzési halmazban kellett megvizsgálni, és csak azután az ITT elemzési halmazban. Az utánkövetés medián időtartama 19,4 hónap volt. A relabáló/refrakter betegeknél 19,8% ért el VGPR-t vagy CR-t az ibrutinib-karon, és 28,9% a zanubrutinib-karon. Az elsődleges hatásossági végpont a relabáló/refrakter elemzési halmazban nem volt szignifikáns (kétoldalas p = 0,1160). Az 5. táblázat összefoglalja az IRC által kiértékelt válaszokat a relabáló/refrakter és az ITT elemzési halmazban. Válaszokat a WT zanubrutinib esetében alcsoporttól függetlenül megfigyeltek, ideértve az MYD88 betegeket is (2. kohorsz), akiknél a VGPR vagy CR arány 26,9% volt, az MRR pedig 50%.

5. táblázat: A kezelésre adott válasz elsődleges elemzése a független vizsgálóbizottság által

(ASPEN-vizsgálat)

Relabáló/refrakter ITT

Ibrutinib Zanubrutinib Ibrutinib Zanubrutinib

Válasz n = 81 n = 83 n = 99 n = 102

Medián utánkövetési idő, 18,79 18,73 19,38 19,47

hónap (tartomány) (0,5–30,0) (0,4–28,7) (0,5–31,1) (0,4–31,2) CR 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)

VGPR	16 (19,8)	24 (28,9)	19 (19,2)	29 (28,4)
PR	49 (60,5)	41 (49,4)	58 (58,6)	50 (49,0)
VGPR vagy CR arány, n	16 (19,8)	24 (28,9)	19 (19,2)	29 (28,4)

(%) a 95%-os CI (11,7–30,1) (19,5–39,9) (12,0–28,3) (19,9–38,2) b Kockázati különbség (%) 10,7 10,2 a 95%-os CI (-2,5–23,9) (-1,5–22,0) c p-érték 0,1160 MRR (részleges válasz 65 (80,2) 65 (78,3) 77 (77,8) 79 (77,5)

[partial response, PR] vagy

jobb), n (%)

a 95%-os CI (69,9–88,3) (67,9–86,6) (68,3–85,5) (68,1–85,1) b Kockázati különbség (%) -3,5 -0,5 95%-os CI (-16,0–9,0) (-12,2–11,1)

Erős válasz időtartama

Eseménymentesség 85,6 87,0 87,9 85,2 d aránya % (95%-os CI) (73,1–92,6) (72,5–94,1) (77,0–93,8) (71,7–92,6) 18 hónapnál A százalékok az n-en alapulnak. a Kétoldalas Clopper–Pearson-féle 95%-os konfidenciaintervallum. b A Mantel–Haenszel-féle gyakori kockázati különbség a – normál közelítés és a Sato-féle standard hiba alapján – kiszámított 95%-os konfidenciaintervallummal. A számításhoz a rétegzést IRT (a CXCR4 WT és ismeretlen [unknown, UNK] rétegek együttesen) és korcsoport (≤65 és> 65) szerint végezték. Az ibrutinib a referenciacsoport. c Az IRT (a CXCR4 WT és UNK rétegek kombinációja) és korcsoport (≤65 és> 65) rétegző tényezők alapján stratifikált CMH-teszt alapján d Az eseménymentességi arányt Kaplan–Meier-módszerrel becsülték, Greenwood-képlet segítségével becsült 95%-os konfidenciaintervallummal. A frissített adatzárási adatok alapján a progressziómentes túlélés eseménymentességi aránya a vizsgáló értékelése szerint 30 hónapnál: ibrutinib 77,6% vs. zanubrutinib 84,9%, a becsült teljes relatív hazárd (HR) értéke 0,734 (95%-os CI: 0,380–1,415) volt. Marginális zóna lymphomában (MZL) szenvedő betegek A zanubrutinib hatásosságát egy II. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, egykarú vizsgálatban értékelték 68, MZL-ben szenvedő betegnél, akik legalább egy korábbi anti-CD20-alapú kezelést kaptak (MAGNOLIA vizsgálat, BGB-3111-214). Huszonhat (38,2%) betegnek extranodalis MZL-je, 26-nak (38,2%) nodalis MZL-je, 12-nek (17,6%) splenicus MZL-je volt, és 4 (6%) betegnél az altípus ismeretlen volt. A zanubrutinibet szájon át adták naponta kétszer 160 mg-os dózisban a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. A betegek medián életkora 70 év

(tartomány: 37–95 év) volt, és 53%-uk férfi volt. A kezdeti diagnózis óta eltelt medián időtartam 61,5 hónap (tartomány: 2,0 és 353,6 között) volt. A korábbi kezelések medián száma 2 (tartomány: 1 és 6 között) volt: a betegek 27,9%-a legalább 3 szisztémás terápiás vonalban részesült; a betegek 98,5%-a (n=67) kapott korábban rituximab-alapú kemoterápiát, és 85,3%-a (n=58) kapott korábban alkilezőszerrel végzett kezelést; a betegek 5,9%-a (n=4) részesült korábban őssejt-transzplantációban. Hatvanhárom (92,6%) beteg kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt. Huszonkét (32,4%) betegnek a vizsgálatba való belépésekor refrakter betegsége volt. A tumorválasz megfelelt a 2014-es Lugano-osztályozásnak, és az elsődleges hatásossági végpont a független vizsgálóbizottság (IRC) által értékelt teljes válaszarány volt (6. táblázat).

6. táblázat: A független vizsgálóbizottság által értékelt hatásossági eredmények MZL-ben

szenvedő betegeknél (MAGNOLIA vizsgálat)

BGB-3111-214-es vizsgálat

a

(n=66)

ORR (95%-os CI) 68% (55,6; 79,1) CR 26% PR 42% Medián DoR, hónap (95%-os CI) NE (25,0, NE) b DoR, eseménymentesség aránya 24 hónap múlva, 72,9 (54,4, 84,9) % (95%-os CI) A vizsgálat utánkövetésének medián időtartama, 28,04 (1,64, 32,89) hónap (min, max) a A BGB-3111-214-es vizsgálatban két beteg nem volt értékelhető hatásosság tekintetében, mivel az MZL diffúz nagy Bsejtes lymphomává alakulását központilag megerősítették. b Az eseménymentességi arányt Kaplan–Meier-módszerrel becsülték, Greenwood-képlet segítségével becsült 95%-os konfidenciaintervallummal. ORR: teljes válaszarány, CR: teljes válasz, PR: részleges válasz, DoR: válasz időtartama, CI: konfidenciaintervallum, NE: nem becsülhető. A BGB-3111-214-es vizsgálatban a válaszadásig eltelt medián idő 2,79 hónap (tartomány: 1,7 és 11,1 hónap között) volt. A vizsgálat 28,04 hónapos medián utánkövetési ideje után (tartomány: 1,64– 32,89 hónap) az IRC értékelése szerint a válasz medián időtartamát (DoR) nem érték el (95% CI 25,0 hónap – NE), és a kezdeti válasz után 24 hónappal a válaszadók becsült 72,9%-a (95% CI 54,4– 84,9) volt eseménymentes. A megfigyelt teljes válaszarányok hasonlóak voltak az egyes MZL-altípusokban (extranodalis, nodalis és splenicus). Krónikus lymphocytás leukaemiában (CLL) szenvedő betegek A BRUKINSA hatásosságát CLL-ben szenvedő betegeknél két randomizált, kontrollos vizsgálatban értékelték. SEQUOIA vizsgálat (BGB-3111-304): Egy nemzetközi, III fázisú, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálat a zanubrutinib és a bendamusztin–rituximab (BR) összehasonlítására, előzetesen nem kezelt CLL-ben szenvedő betegek körében A SEQUOIA vizsgálat (BGB-3111-304) egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos, III. fázisú vizsgálat, amely a zanubrutinib-monoterápiát és a bendamusztin–rituximab kombinációt vizsgálja 479, korábban kezeletlen, 17p deléció (del(17p)) nélküli CLL-ben szenvedő betegnél (A és B kar; 1. kohorsz). A C kar (2. kohorsz) a zanubrutinib-monoterápia egykarú, multicentrikus vizsgálata 110, korábban kezeletlen, központilag igazolt del(17p)-vel rendelkező CLLes betegnél. Mindkét kohorszba 65 éves vagy idősebb, valamint 18 és 65 év közötti betegeket vontak be, akik nem voltak alkalmasak a fludarabin–ciklofoszfamid–rituximab (FCR) kemoimmunterápiára.

Az 1. kohorsz A (zanubrutinib) és B (BR) karja között a demográfiai és kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak. Mindkét karon a medián életkor 70,0 év volt, a ≥75 éves betegek aránya az A karon valamivel magasabb volt (26,1%), mint a B karon (22,3%), és az A karon valamivel alacsonyabb volt a 65–75 éves betegek aránya (55,2%), mint a B karon (58,4%). Az 1. kohorszban a betegek 92,7%-ának volt 0 vagy 1 ECOG-teljesítménystátusza (93,7% az A karon és 91,6% a B karon) a kiinduláskor. A 2. kohorszban (C kar, zanubrutinib) a betegek 87,3%-ának volt 0 vagy 1 az ECOGteljesítménystátusza a kiindulásnál. A demográfiai és kiindulási jellemzők általában hasonlóak voltak az 1. kohorszban az A kar (zanubrutinib) és a 2. kohorszban a C kar (zanubrutinib) között. Az 1. kohorszban a randomizálást életkor (<65 év vs. ≥65 év), Binet-stádium (C versus A vagy B), immunglobulin variábilis régió nehézlánc (IGHV) mutációs státusz (mutált vs. nem mutált) és földrajzi régió (Észak-Amerika versus Európa versus Ázsia és a Csendes-óceáni térség) szerint rétegezték. Összesen 479 beteget randomizáltak (beválasztás szerinti [ITT] elemzési halmaz): 241-et folyamatos zanubrutinib-monoterápiára, 238-at pedig 6 ciklus bendamusztin–rituximabbal (BR) végzett terápiára. Az 1. kohorszban a zanubrutinib A karján a betegek naponta kétszer 160 mg-ot kaptak a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. A B karon a betegek 6 cikluson 2 keresztül minden ciklus első 2 napján 90 mg/m /nap dózisban bendamusztint kaptak, valamint az 2 2

1. ciklusban 375 mg/m , a 2–6. ciklusban pedig 500 mg/m dózisban rituximabot. Minden egyes

kezelési ciklus körülbelül 28 napból állt. A 2. kohorszban (C kar) a betegek a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig naponta kétszer 160 mg zanubrutinibot kaptak. Az 1. kohorsz esetében az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amelyet egy független központi vizsgálóbizottság (IRC) értékelt. A másodlagos végpontok közé tartozott az IRCértékelésen alapuló teljes válaszarány. Az 1. kohorszban a PFS-re nézve az utánkövetés medián időtartama 25,0 hónap volt (tartomány: 0,0– 41,4). A 24 hónapos PFS arány 85,5% (95% CI: 80,1, 89,6) volt a zanubrutinib esetében, és 69,5% (95% CI: 62,4, 75,5) a BR esetében. A 2. kohorszban a PFS-utánkövetés medián időtartama 27,9 hónap (tartomány: 1,0–38,8), a 24 hónapos PFS aránya pedig 88,9% (95% CI: 81,3, 93,6) volt. Az IRC által értékelt ORR a 2. kohorszban 90,0% volt (95% CI: 82,8, 94,9). Az IRC értékelése szerint a részleges vagy jobb válaszig eltelt medián idő 2,89 hónap (tartomány: 1,8–14,2) volt az 1. kohorsz és 2,86 hónap (tartomány: 1,9, 13,9) volt a 2. kohorsz zanubrutinib-karán. Az 1. kohorszra vonatkozó hatásossági eredményeket a 7. táblázat mutatja be. Az 1. kohorszban a PFS Kaplan–Meier-görbéi mindkét karra vonatkozóan az 1. ábrán láthatók.

7. táblázat: Hatásossági eredmények a SEQUOIA vizsgálatban

1. kohorsz*

betegek del(17p) nélkül

Végpont Zanubrutinib Bendamusztin–rituximab

(n=241) (n=238)

† Progressziómentes túlélés Események száma, n (%) 36 (14,9) 71 (29,8) Betegségprogresszió, n 27 (11,2) 59 (24,8) (%) Halálozás, n (%) 9 (3,7) 12 (5,0) a Medián (95%-os CI), hónap NE (NE, NE) 33,7 (28,1; NE) b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,42 (0,28; 0,63) c p-érték <0,0001 † Teljes válaszarány % 94,6% 85.3% (95%-os CI) (91,0; 97,1) (80,1, 89,5)

Teljes válaszarány: CR+CRi+nPR+PR+PR-L, CR: komplett válasz, CRi: komplett válasz nem teljes vérképzőszervi felépüléssel, nPR: nodularis részleges válasz, PR: részleges válasz, PR-L: részleges válasz lymphocytomával, CI: konfidenciaintervallum, NE: nem becsülhető, a PFS-re nézve a medián utánkövetési idő 25,0 hónap volt (95% CI: 24,6, 25,2). *ITT elemzési halmaz † Független központi vizsgálóbizottság által értékelve. a Kaplan–Meier-becslés alapján. b Rétegzett Cox-féle regressziós modell alapján, bendamusztin + rituximab mint referenciacsoport. c Rétegzett log-rank próba alapján. A PFS 33,5 hónapos medián utánkövetési idővel végzett frissített ad hoc elemzésénél a vizsgáló által értékelt PFS összhangban maradt az elsődleges elemzéssel: a zanubrutinib-karon a BR-karral szemben 0,33 (95% CI: 0,22–0,48, leíró p<0,0001) volt a HR-érték. A medián PFS-t nem érték el a zanubrutinib-karon, míg az 39,2 hónap volt a BR-karon. A randomizálás után 36 hónappal a zanubrutinibbal kezelt betegek 83,6%-át és a BR-rel kezelt betegek 55,1%-át becsülték progressziómentesnek és életben lévőnek. A 35,8 hónapos medián utánkövetési idő mellett a medián OS-t nem érték el egyik kar esetében sem; a 36 hónapos OS-arány becsült értéke 90,9% (95% CI: 86,3–94,0) volt a zanubrutinib-karon, illetve 89,5% (95% CI: 84,2–93,1) a BR-karon.

1. ábra: Az IRC által értékelt PFS Kaplan–Meier-görbéje a SEQUOIA vizsgálat

1. kohorszában (ITT populáció)

ALPINE vizsgálat (BGB-3111-305): A zanubrutinib és az ibrutinib összehasonlító, III fázisú, randomizált vizsgálata relabáló/refrakter (R/R) CLL-ben szenvedő betegek körében Az ALPINE vizsgálat (BGB-3111-305) egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III fázisú, aktív kontrollos vizsgálat. A vizsgálatba 652, legalább egy korábbi szisztémás terápiát követően relabáló vagy refrakter CLL-ben szenvedő beteget vontak be. A betegeket randomizálták: vagy 160 mg zanubrutinibet kaptak szájon át naponta kétszer, vagy 420 mg ibrutinibet szájon át naponta egyszer, amit a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig folytattak. A randomizálást életkor (<65 év versus ≥65 év), földrajzi régió (Kína versus nem Kína), refrakter státusz (igen vagy nem) és del(17p)/TP53 mutációs státusz (jelen van vagy nincs) szerint rétegezték. A kiindulási demográfiai adatok és betegségjellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között az ITT elemzési halmazban és az első 415 randomizált betegnél. Az ITT elemzési halmazban a medián életkor 67,0 év volt a zanubrutinib-karon, és 68,0 év volt az ibrutinib-karon. A betegek többségének az ECOG-teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt mindkét karon (97,9% a zanubrutinib-karon és 96,0% az ibrutinib-karon). Hasonló demográfiai adatokat és kiindulási jellemzőket figyeltek meg az első 415 randomizált betegnél. A korábbi szisztémás kezelési vonalak

medián száma 1,0 a zanubrutinib-karon (tartomány: 1–6) és 1,0 az ibrutinib-karon (tartomány: 1–8) mind az ITT elemzési halmazban, mind az első 415 betegnél. A korábban BTK-gátlóval kezelt betegeket kizárták a 305-ös vizsgálatból: a zanubrutinib korábbi BCL-2-gátló kezelés utáni alkalmazásáról korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Az összesen 652 betegből 327-et zanubrutinib-monoterápiára, 325-öt ibrutinib-monoterápiára jelöltek ki. A hatásosság értékelése az ITT populáció első 415 randomizált betegének előre meghatározott időközi elemzésén alapul. Közülük 207-et zanubrutinib-monoterápiára, 208-at ibrutinib-monoterápiára randomizáltak. A hatásossági eredmények a 8. táblázatban szerepelnek. Az elsődleges végpont a teljes válaszarány (ORR, definíció szerint részleges vagy annál jobb válasz) volt. Az ORR előre meghatározott, az első 415 randomizált betegnél végzett időközi elemzésekor a zanubrutinib a protokoll által meghatározott elsődleges végpontban – a vizsgáló által értékelt ORR tekintetében – noninferioritást (egyoldalas p <0,0001) és szuperioritást (kétoldalas p = 0,0006) mutatott az ibrutinibhez képest. Az IRC által meghatározott válasz szintén a zanubrutinib noninferioritását mutatta az ibrutinibhez képest (egyoldalas p <0,0001). Az ORR végső elemzésénél a vizsgáló által értékelt ORR továbbra is magasabb (79,5% versus 71,1%) a zanubrutinib-karon az ibrutinib-karhoz képest (leíró p = 0,0133); az IRC által meghatározott ORR szintén szignifikánsan magasabb volt a zanubrutinib-karon az ibrutinib-karhoz képest, ami szuperioritást bizonyít (80,4% versus 72,9%, illetve kétoldalas p = 0,0264).

8. táblázat: Az ALPINE vizsgálat hatásossági eredményei (az első 415 randomizált beteg előre

meghatározott időközi elemzése) a vizsgáló értékelése szerint (a protokollban

meghatározott elsődleges végpont) és az IRC értékelése szerint

Vizsgáló értékelése szerint IRC értékelése szerint

(protokoll meghatározása

szerinti elsődleges végpont)

Végpont Zanubrutinib Ibrutinib Zanubrutinib Ibrutinib

(n=207) (n=208) (n=207) (n=208)

§ Teljes válaszarány (%) n (%) 162 (78,3) 130 (62,5) 158 (76,3) 134 (64,4) (95%-os CI) (72,0, 83,7) (55,5, 69,1) (69,9, 81,9) (57,5, 70,9) a Válaszarány-hányados 1,25 (1,10, 1,41) 1,17 (1,04, 1,33) (95%-os CI) b Noninferioritás 1 oldalas p-érték <0,0001 1 oldalas p-érték <0,0001 c Szuperioritás 2 oldalas p-érték 0,0006 2 oldalas p-érték 0,0121 d Válasz időtartama : 89,8 77,9 90,3 78,0 12 havi eseménymentesség (78,1, 95,4) (64,7, 86,7) (82,3, 94,8) (66,1, 86,2) aránya, % (95%-os CI) Teljes válaszarány: CR + CRi + nPR + PR, CR: komplett válasz, CRi: komplett válasz nem teljes vérképzőszervi felépüléssel, nPR: nodularis részleges válasz, PR: részleges válasz, CI: konfidenciaintervallum. A válasz medián időtartamát a vizsgáló értékelése szerint a zanubrutinib-karon nem érték el a végső elemzéskor; a vizsgálat medián utánkövetési ideje 15,31 hónap (tartomány: 0,1–23,1) volt a zanubrutinib-karon és 15,43 hónap (tartomány: 0,1–26,0) az ibrutinib-karon. § Az időközi elemzésnél az ORR noninferioritásának hipotézisvizsgálata csak 415 betegen alapul, egyoldalas 0,005 értékű szignifikanciaszint mellett. a Válaszarány-hányados: a zanubrutinib-karon elért teljes válaszarány osztva az ibrutinib-karon elérttel (becsült arány). b Rétegzett teszt a nulla, 0,8558 értékű válaszarány-hányadoshoz képest. c Rétegzett Cochran–Mantel–Haenszel-teszt. d Kaplan–Meier-becslés. Az ORR időközi elemzése során az első 415 randomizált betegnél a válaszig eltelt idő mediánja – a vizsgáló értékelése szerint – 5,59 hónap (tartomány: 2,7–14,1) volt a zanubrutinib-karon és 5,65 hónap (tartomány: 2,8–16,7) az ibrutinib-karon. Az IRC által értékelt eredmények ezzel konzisztensek voltak (5,55 hónap vs. 5,63 hónap a zanubrutinib- és az ibrutinib-karon). Az ORR végső elemzésénél mind a 652 randomizált beteg esetében a válaszig eltelt idő mediánja változatlan maradt (5,59 hónap vs.

5,65 hónap a vizsgáló által értékelve, illetve 5,52 hónap vs. 5,62 hónap az IRC által értékelve a zanubrutinib- és az ibrutinib-karon). A del(17p) mutációval rendelkező betegeknél az első 415 randomizált betegnél a vizsgáló által értékelt ORR 83,3% (95% CI 62,5–95,3; 20/24 beteg) volt a zanubrutinib-karon és 53,8% (95% CI 33,4–73,4; 14/26 beteg) az ibrutinib-karon. Az IRC értékelése alapján az ORR 79,2% (95% CI 57,8–92,9; 19/24 beteg) volt a zanubrutinib-karon és 61,5% (95% CI 40,6–79,8; 16/26 beteg) az ibrutinib-karon. Az ORR végső elemzésénél az összes 652 randomizált beteg esetében a vizsgáló által értékelt ORR 86,7% (95% CI 73,2–94,9; 39/45 del(17p) mutációval rendelkező beteg) volt a zanubrutinib-karon és 56,0% (95% CI 41,3–70,0; 28/50 del(17p) mutációval rendelkező beteg) az ibrutinib-karon. Az IRC értékelése alapján az ORR 86,7% (95% CI 73,2–94,9; 39/45 del(17p) mutációval rendelkező beteg) volt a zanubrutinib-karon és 64,0% (95% CI 49,2–77,1; 32/50 del(17p) mutációval rendelkező beteg) az ibrutinib-karon. Összesen 652 beteg volt a vizsgálatba bevonva a végső PFS-analízis előre meghatározott időpontjában (az adatzárás időpontja: 2022. augusztus 8.). A PFS tekintetében a medián utánkövetési idő 28,1 hónap volt a vizsgáló értékelése szerint, és 30,7 hónap az IRC értékelése szerint. A zanubrutinib mind a vizsgáló, mind az IRC értékelése szerint a PFS-tekintetében szuperiornak bizonyult az ibrutinibhoz képest. A PFS hatásossági eredményeket a 9. táblázat mutatja be, az IRC által értékelt PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbét pedig a 2. ábra mutatja be.

9. táblázat: Az ALPINE vizsgálat hatásossági eredményei (mind a 652 randomizált beteg előre

meghatározott végső PFS-elemzése) a vizsgáló és az IRC értékelése szerint (az

adatzárás időpontja: 2022. augusztus 8.)

Vizsgáló által értékelve Független értékelés*

Végpont Zanubrutinib Ibrutinib Zanubrutinib Ibrutinib

(n=327) (n=325) (n=327) (n=325)

Progressziómentes túlélés Események, n (%) 87 (26,6) 118 (36,3) 88 (26,9) 120 (36,9)

a Relatív hazárd 0,65 (0,49, 0,86) 0,65 (0,49, 0,86) (95% CI) Kétoldalas p- 0,0024 0,0024 b érték * Független központi vizsgálóbizottság által értékelve. a Rétegzett Cox-regressziós modell alapján, referenciacsoportként ibrutinibbel. b Rétegzett log-rank próba alapján.

2. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a független központi értékelés

szerint (ITT) (adatzárás dátuma: 2022. augusztus 8.)

cenzorált

Kockázatnak kitett alanyok száma Hónapok száma a randomizációtól

A del(17p)/TP53 mutációval rendelkező betegeknél a progressziómentes túlélés relatív hazárdja a vizsgáló értékelése szerint 0,53 volt (95% CI 0,31–0,88). Független értékelés alapján a relatív hazárd 0,52 (95% CI 0,30–0,88) (3. ábra).

3. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a független központi értékelés

szerint del(17p)-vel vagy TP53-mal rendelkező betegeknél (ITT) (adatzárás dátuma:

2022. augusztus 8.)

cenzorált

Kockázatnak kitettt alanyok száma Hónapok száma a randomizációtól

A 32,8 hónapos becsült medián utánkövetés mellett a medián teljes túlélést egyik karon sem érték el, a betegek 17%-a tapasztalt valamilyen eseményt. Follicularis lymphomában (FL) szenvedő betegek A zanubrutinib és obinutuzumab kombináció hatásosságát az obinutuzumabbal szemben a ROSEWOOD vizsgálatban (BGB-3111-212), egy II. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban értékelték. Összesen 217, relabáló (definíció szerint a betegség progressziója a legutóbbi terápia befejezése után) vagy refrakter (definíció szerint a CR vagy PR elérésének sikertelensége a legutóbbi terápia során), 1–3a fokozatú follicularis lymphomában (FL) szenvedő beteget vontak be, akik legalább két korábbi szisztémás terápiában – köztük egy anti-CD20 antitestkezelésben és egy megfelelő alkilezőszer-alapú kombinációs terápiában – részesültek. A betegeket 2:1 arányban randomizálták, hogy 160 mg zanubrutinibot kapjanak szájon át naponta

kétszer – a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig – 1000 mg intravénás obinutuzumabbal kombinálva (A kar) vagy obinutuzumabot önmagában (B kar). Az obinutuzumabot az első ciklus 1., 8. és 15. napján, majd a 2–6. ciklus 1. napján adták. Minden ciklus 28 napos volt. A betegek opcionális obinutuzumab fenntartó kezelést kaptak, minden második ciklusban egy infúziót, legfeljebb 20 adagig. Az obinutuzumab-karra randomizált betegek kezelést válthattak (cross-over), és kaphatták a zanubrutinib és obinutuzumab kombinációját, amennyiben a betegség progresszív volt, vagy 12 ciklus után nem volt válasz (meghatározás szerint: ha a legjobb válasz a betegség stabilizálódása volt). A randomizációt a korábbi terápiás vonalak száma (2–3 versus ˃3), a rituximab-refrakter státusz (igen versus nem) és a földrajzi régió (Kína versus más országok/régiók) alapján rétegezték. A kiindulási demográfiai és betegségjellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a zanubrutinib kombinációs kar és az obinutuzumab monoterápiás kar között a 217 randomizált beteg esetében. A medián életkor 64 év volt (tartomány: 31–88 év), 49,8% volt férfi és 64,1% fehér bőrű. A betegek többségének (97,2%) kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt. Szűréskor a legtöbb beteg az Ann Arbor III. vagy IV. stádiumban volt (179 beteg [82,5%]). Nyolcvannyolc beteg (40,6%) esetében a betegség nagy tumortömegű volt (a meghatározás szerint >1 kiindulási céllaesió volt, amelynek átmérője >5 cm). Százhuszonhárom beteg (56,7%) felelt meg a GELF-kritériumoknak. A korábbi daganatellenes terápiák medián száma 3 vonal volt (tartomány: 2–11). Mind a 217 beteg részesült >2 korábbi terápiás vonalban, amely tartalmazott rituximab-terápiát (monoterápiaként vagy kemoterápiával kombinálva), és a 217 beteg közül 59 beteg (27,2%) részesült >3 korábbi terápiás vonalban. A 217 beteg közül 114 (52,5%) rituximabra refrakter volt (definíció szerint a rituximabra adott válasz elmaradása, vagy progresszió bármely korábbi rituximabot tartalmazó kezelés [monoterápia vagy kemoterápiával kombinált kezelés] során, vagy progresszió az utolsó rituximabadagot követő 6 hónapon belül, indukciós vagy fenntartó kezelésben). Tizenkét beteg (5,5%) kapott korábban obinutuzumabot. Az összesen 217 betegből 145 beteget randomizáltak a zanubrutinib kombinációs karra, 72 beteget pedig az obinutuzumab monoterápiás karra. A medián követési időt a 10. táblázat mutatja. A zanubrutinib-expozíció medián időtartama 12,4 hónap volt az adatzárás időpontjában, 2024. december 31-én. Az obinutuzumab monoterápiás karra randomizált 72 beteg közül 36 beteg tért át (cross-over) a kombinációs kezelésre. Az elsődleges hatásossági végpont az – NHL Luganói osztályozása alapján a független központi értékelés által meghatározott – teljes válaszarány (definíció szerint részleges válasz vagy teljes válasz) volt. A fő másodlagos végpontok közé tartozott a válasz időtartama (DOR), a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS). A hatásossági eredményeket a 10. táblázat és a 4. ábra foglalja össze.

10. táblázat: Hatásossági eredmények a független központi értékelés szerint (ITT)

(ROSEWOOD vizsgálat)

Zanubrutinib + Zanubrutinib +

obinutuzumab Obinutuzumab obinutuzumab Obinutuzumab

(N=145) (N=72) (N=145) (N=72)

n (%) n (%) n (%) n (%)

Adatzárás dátuma 2024. dec. 31. 2022. jún. 25.

Medián utánkövetési 36,83 31,52 20,21 20,40

idő (hónap)

Teljes válaszarány n (%) 102 (70,3) 32 (44,4) 100 (69,0) 33 (45,8) a (95% CI) (62,2, 77,6) (32,7, 56,6) (60,8, 76,4) (34,0, 58,0)

b P-érték 0,0003 0,0012

CR 61 (42,1) 14 (19,4) 57 (39,3) 14 (19,4)

PR 41 (28,3) 18 (25,0) 43 (29,7) 19 (26,4)

Válasz időtartama (hónap) c Medián (95% CI) 32,9 (19,6, 43,1) 14,0 (9,2, 26,5) NE (25,3, NE) 14,0 (9,2, 25,1)

Progressziómentes túlélés (hónap)

c Medián (95% CI) 22,1 (16,1, 34,0) 10,3 (6,5, 13,8) 28,0 (16,1, NE) 10,4 (6,5, 13,8) Teljes válaszarány: CR + PR, CR: teljes válasz, PR: részleges válasz a Clopper–Pearson-módszerrel becsült érték. b Cochran–Mantel–Haenszel-módszer; rituximab-refrakter státusz, korábbi terápiás vonalak száma és földrajzi régió szerint rétegezve IRT szerint. c Kaplan–Meier-módszerrel becsült medián érték; Brookmeyer és Crowley módszerével becsült 95%-os CI-k. d DOR arányok Kaplan–Meier-módszerrel becsülve; 95%-os CI-k a Greenwood-képlettel becsülve. A DOR-t nem ellenőrizték I. típusú hibára, és a CI-k nominális jellegűek.

4. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-diagramja a független központi értékelés

szerint (ITT)

		[Grab your reader’s attention with a
		great quote from the document or use this space to emphasize a key point. To place this text box anywhere on the page, just drag it.]

A kar: Zanubrutinib + obinutuzumab; B kar: Obinutuzumab Teljes túlélés 2024. december 31-i adatok szerint a kombinációs karon 51 beteg (35,2%), az obinutuzumab monoterápiás karon 33 beteg (45,8%) halt meg. A 18 hónapos teljes túlélési arány 84,1% (95% CI: 76,6–89,3) volt a kombinációs karon és 71,5% (95% CI: 59,0–80,8) az obinutuzumab monoterápiás karon. Az OS-elemzést zavarhatja az a 36 beteg (50,0%), aki az obinutuzumab monoterápiás karról a kombinációs karra került át (cross-over). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a BRUKINSA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől lymphoplasmacyticus lymphoma és az érett Bsejtes neoplasmák kezelési indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A zanubrutinib maximális plazmakoncentrációja (Cmax) és a plazma-gyógyszerkoncentráció–idő görbe alatti terület (area under curve, AUC) arányosan növekszik a 40 mg-tól 320 mg-ig terjedő dózistartományban (az ajánlott teljes napi dózis 0,13-szorosa és 1-szerese között). Az egy hétig tartó ismétlődő alkalmazás után a zanubrutinib korlátozott szisztémás felhalmozódását figyelték meg. A zanubrutinib napi dinamikus egyensúlyi AUC-jának mértani átlaga (%CV) 2,099 (42%) ng×óra/ml napi kétszer 160 mg-ot követően, és 1,917 (59%) ng×óra/ml napi egyszeri 320 mg-os adagot követően. A zanubrutinib dinamikus egyensúlyi Cmax értékének mértani átlaga

(%CV) 299 (56%) ng/ml napi kétszer 160 mg-ot követően, és 533 (55%) ng/ml napi egyszeri 320 mgos adagot követően. Felszívódás A zanubrutinib medián tmax értéke 2 óra. Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbséget a zanubrutinib AUC- vagy Cmax-értékében egészséges alanyoknál magas zsírtartalmú étkezés (körülbelül 1000 kalória, a teljes kalóriatartalom 50%-a zsír) után. Eloszlás A zanubrutinib látszólagos dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogatának mértani átlaga (%CV) a terminális fázisban (Vz/F) 522 l (71%) volt. A zanubrutinib plazmafehérje-kötődése körülbelül 94%, a vér/plazma arány pedig 0,7–0,8 volt. Metabolizmus A zanubrutinibot elsősorban a citokróm P450(CYP)3A metabolizálja. Elimináció A zanubrutinib átlagos felezési ideje (t½) az egyszeri 160 mg vagy 320 mg szájon át adott zanubrutinib-adag után körülbelül 2-4 óra. A zanubrutinib látszólagos orális clearance-ének (CL/F) mértani átlaga (%CV) a terminális fázisban 128 (61%) l/óra volt. Egyszeri, radioaktív jelöléssel ellátott, 320 mg-os zanubrutinib-adag egészséges alanyoknak történő beadását követően az adag körülbelül 87%-a széklettel (38% változatlanul) és 8%-a vizelettel (kevesebb mint 1% változatlanul) távozott. Különleges betegcsoportok Idősek Az életkor (19–90 év, átlagos életkor 65±12,5) nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a zanubrutinib farmakokinetikájára a populációs PK elemzés alapján (n=1291). Nem A nem (872 férfi és 419 nő) nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a zanubrutinib farmakokinetikájára a populációs PK elemzés alapján. Rasszbéli hovatartozás A rasszbéli hovatartozás (964 fehér bőrű, 237 ázsiai, 30 fekete bőrű és 25 egyéb) nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a zanubrutinib farmakokinetikájára a populációs PK elemzés alapján. Testtömeg A testtömeg (36–149 kg, átlagos testtömeg 76,5±16,9 kg) nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a zanubrutinib farmakokinetikájára a populációs PK elemzés alapján (n=1291). Vesekárosodás A zanubrutinib vesén keresztüli kiválasztása minimális. A populációs PK elemzés alapján az enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance [CrCl] ≥30 ml/perc, a Cockcroft–Gaultegyenlet alapján becsülve) nem befolyásolta a zanubrutinib expozícióját. Az elemzés 362 normál veseműködésű, 523 enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő, 303 közepesen súlyos fokú vesekárosodásban és 11 súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő, valamint egy ESRD-es beteg adatain

alapul. A súlyos fokú vesekárosodás (CrCl <30 ml/perc) és a dialízis hatása a zanubrutinib farmakokinetikájára nem ismert. Májkárosodás Az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A stádium) a zanubrutinib teljes AUC-je 11%-kal, a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh B stádium) 21%-kal, és a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C stádium) 60%-kal nőtt a normál májműködésű betegekhez viszonyítva. Az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A stádium) a zanubrutinib nem kötött AUCje 23%-kal, a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh B stádium) 43%-kal, és a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C stádium) 194%-kal nőtt a normál májműködésű betegekhez viszonyítva. A Child–Pugh-pontszám, a kiindulási szérumalbumin, a kiindulási szérumbilirubin és a kiindulási protrombinidő az eredmények szerint jelentősen összefügg a nem kötött zanubrutinib AUC értékével. In vitro vizsgálatok CYP-enzimek A zanubrutinib a CYP2B6 és CYP2C8 gyenge induktora. A zanubrutinib nem induktora a CYP1A2nek. Egyidejű alkalmazás transzporter-szubsztrátokkal/inhibitorokkal A zanubrutinib valószínűleg a P-gp szubsztrátja. A zanubrutinib nem szubsztrátja és nem inhibitora az OAT1-nek, OAT3-nak, OCT2-nek, OATP1B1-nek vagy OATP1B3-nak. Farmakodinámiás kölcsönhatások Egy in vitro vizsgálat kimutatta, hogy a zanubrutinib és a rituximab közötti potenciális farmakodinámiás kölcsönhatás kismértékű, és a zanubrutinib nem valószínű, hogy akadályozza az anti-CD20 antitest által kiváltott, ellenanyagtól függő sejtpusztító (antibody-dependent cell cytotoxicity, ADCC) hatást. In vitro, ex vivo és állatokkal végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a zanubrutinibnak nincs hatása vagy minimális hatása van a vérlemezke-aktiválásra, a glikoprotein-expresszióra és a vérrögök kialakulására.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Általános toxicitás A zanubrutinib általános toxicitási profiljait szájon át alkalmazva vizsgálták Sprague–Dawley laboratóriumi patkányoknál legfeljebb 6 hónapos kezelésben, és beagle kutyáknál legfeljebb 9 hónapos kezelésben. Patkányokkal végzett, ismétlődő dózisos vizsgálatban legfeljebb 6 hónapos kezelés során a vizsgálati készítménnyel kapcsolatos mortalitást 1000 mg/ttkg/nap (81× klinikai AUC) dózisnál figyelték meg, emésztőrendszeri hisztopatológiai elváltozásokkal. Egyéb elváltozásokat főleg a hasnyálmirigyben figyeltek meg (atrophia, fibroplasia, haemorrhagia, és/vagy gyulladásos sejtek infiltrációja) ≥ 30 mg/ttkg/nap (3× klinikai AUC) dózisnál; az orr/száj/szem körül a bőrön (gyulladásos sejtek infiltrációja, erózió/fekélyesedés) 300 mg/ttkg/nap (16× klinikai AUC) dózistól; és a tüdőben alveolaris macrophagok jelenléte) 300 mg/ttkg/nap dózisnál. Mindezen elváltozások teljesen vagy részben visszafejlődtek 6 hetes felépülési időszak után, a hasnyálmirigy elváltozásainak kivételével, amelyeket nem tekintettek klinikailag relevánsnak.

Kutyákkal végzett, ismétlődő dózisos vizsgálatban legfeljebb 9 hónapos kezelés során a vizsgálati készítménnyel kapcsolatos elváltozásokat figyeltek meg főleg az emésztőrendszerben (lágy/vizes/nyálkás széklet), a bőrön (bőrkiütés, vörös elszíneződés és vastag/hámló bőr) és a mesentericus, mandibularis nyirokcsomókban, valamint a bél nyirokcsomóiban és a lépben (lymphoid depléció és erythrophagocytosis) 10 mg/ttkg/nap (3× klinikai AUC) és 100 mg/ttkg/nap (18× klinikai AUC) közötti dózis esetén. Mindezen klinikai elváltozások teljesen vagy részben visszafejlődtek 6 hetes felépülési időszak után. Karcinogenitás/genotoxicitás A zanubrutinibbel nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. A zanubrutinib nem bizonyult mutagénnek bakteriális mutagenitási vizsgálatban (Ames-teszt), nem bizonyult clastogennek sem kromoszómaaberrációs vizsgálatban emlős (CHO-) sejtekben, sem in vivo csontvelő micronucleus-vizsgálatban patkányoknál. Fejlődési és reprodukciós toxicitás A hím és női termékenységet és a korai embrionális fejlődést tanulmányozó kombinált vizsgálatot végeztek patkányokkal szájon át adott napi 30, 100 és 300 mg/ttkg zanubrutinib-dózisokkal. Hím vagy női termékenységre gyakorolt hatást nem figyeltek meg, de a legnagyobb vizsgált dózisnál a sperma morfológiai rendellenességeit és fokozott posztimplantációs veszteséget figyeltek meg. A napi 100 mg/ttkg dózis körülbelül tizenháromszor nagyobb a humán terápiás expozíciónál. Az embrionális-magzati fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokat patkányokkal és nyulakkal egyaránt elvégezték. A zanubrutinibet szájon át adták vemhes patkányoknak az organogenezis ideje alatt, napi 30, 75 és 150 mg/ttkg dózisban. A szív rendellenességeit (két- vagy háromkamrás szív 0,3– 1,5% incidenciával) minden dózisszinten észlelték anyai toxicitás nélkül. A napi 30 mg/ttkg dózis körülbelül ötször nagyobb a humán terápiás expozíciónál. A vemhes nyulaknak az organogenezis időszakában beadott 30, 70 és 150 mg/ttkg/nap zanubrutinibdózis a legnagyobb dózis esetén posztimplantációs veszteséget okozott. A 70 mg/ttkg dózis körülbelül 25-ször nagyobb a humán terápiás expozíciónál, és anyai toxicitással párosult. Egy pre- és postnatalis fejlődéstoxicitási vizsgálatban a zanubrutinibet szájon át adták patkányoknak, napi 30, 75 és 150 mg/ttkg dózisban, a beágyazódástól az elválasztásig. A közepes és a nagy dózist kapó csoportok utódainak a testtömege kisebb volt az elválasztás előtt, és minden dóziscsoportnál nemkívánatos szemészeti események léptek fel (például szürkehályog, kidülledő szem). A napi 30 mg/ttkg dózis körülbelül ötször nagyobb a humán terápiás expozíciónál.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A kapszula tartalma mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium nátrium-lauril-szulfát (E487) vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát Kapszulahéj zselatin titán-dioxid (E171)

Jelölőfesték sellakmáz (E904) fekete vas-oxid (E172) propilénglikol (E1520)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Gyermekbiztos polipropilén zárókupakkal lezárt HDPE tartály. Egy darab 120 kemény kapszulát tartalmazó tartály, dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

BeOne Medicines Ireland Limited. 10 Earlsfort Terrace Dublin 2 D02 T380 Írország Tel.: +353 1 566 7660 E-mail beone.ireland@beonemed.com

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/21/1576/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. november 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

BRUKINSA 160 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

160 mg zanubrutinibet tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Ismert hatású segédanyagok: 312,2 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz 160 mg hatóanyag-tartalmú filmtablettánként.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) Kék, ovális, 16 mm hosszú és 7,8 mm széles filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „zanu” felirattal, a másik oldal közepén törővonallal ellátva. A tabletta két egyenlő részre osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A BRUKINSA monoterápiában Waldenström-féle macroglobulinaemiában (WM) szenvedő, legalább egy korábbi kezelésen átesett felnőtt betegek kezelésére, vagy kemoimmunterápiára alkalmatlan betegek első vonalbeli kezelésére javallt. A BRUKINSA monoterápiaként marginális zóna lymphomában (MZL) szenvedő, legalább egy korábbi anti-CD20-alapú kezelésen átesett felnőtt betegek kezelésére szolgál. A BRUKINSA monoterápiaként krónikus lymphocytás leukaemiában (CLL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt. A BRUKINSA obinutuzumabbal kombinációban olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akik refrakter vagy relabáló follicularis lymphomában (FL) szenvednek, és legalább két korábbi szisztémás terápiában részesültek.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az ezzel a gyógyszerrel történő kezelést egy olyan orvosnak kell elindítania és felügyelnie, aki jártas a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában. Adagolás A zanubrutinib ajánlott napi teljes adagja 320 mg. A napi dózist vagy napi egyszer kell bevenni (két 160 mg-os filmtabletta naponta egyszer), vagy napi kétszer (egy 160 mg-os filmtabletta naponta

kétszer). A kezelést a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kell folytatni. BRUKINSA obinutuzumabbal kombinálva A zanubrutinibet az obinutuzumab infúzió előtt kell alkalmazni. Az ajánlott adag 1000 mg obinutuzumab intravénásan az 1. ciklus 1., 8. és 15. napján, valamint a 2–6. ciklustól kezdve minden 28 napos ciklus 1. napján. Az orvos megítélése szerint az obinutuzumab az 1. ciklus 1. napján adott 1000 mg helyett adható úgy, hogy 100 mg az 1. ciklus 1. napján és 900 mg az 1. ciklus 2. napján. Az obinutuzumab fenntartó kezelés (egy infúzió kéthavonta legfeljebb két éven keresztül) írható elő. További adagolási információkért, beleértve az egyes infúziók előtti premedikációt, olvassa el az obinutuzumab alkalmazási előírását. Dózismódosítás mellékhatások esetén A 3. vagy annál súlyosabb fokozatú mellékhatás esetén a zanubrutinib adagjának javasolt módosítását az 1. táblázat tartalmazza.

1. táblázat: Javasolt dózismódosítás mellékhatások esetén

Mellékhatás Mellékhatás A dózis módosítása

előfordulása (kezdő adag: naponta egyszer 320 mg vagy

naponta kétszer 160 mg)

≥3. fokozatú nem hematológiai Első Szakítsa meg a BRUKINSA-kezelést. toxicitás Miután a toxicitás ≤1. fokozatúra vagy a kiindulási értékre visszaállt: Folytassa napi ≥3. fokozatú lázas neutropenia egyszeri 320 mg-os adaggal vagy napi kétszeri 160 mg-os adaggal.

1. fokozatú thrombocytopenia

jelentős vérzéssel Második Szakítsa meg a BRUKINSA-kezelést. Miután a toxicitás ≤1. fokozatúra vagy a

4. fokozatú neutropenia (amely több	kiindulási értékre visszaállt: Folytassa napi
mint 10 egymást követő napon át	egyszeri 160 mg-os adaggal vagy napi
tart)	kétszeri 80 mg-os adaggal.

Harmadik Szakítsa meg a BRUKINSA-kezelést.

4. fokozatú thrombocytopenia	Miután a toxicitás ≤1. fokozatúra vagy a
(amely több mint 10 egymást	kiindulási értékre visszaállt: Folytassa napi
követő napon át tart)	egyszeri 80 mg-os adaggal

Negyedik Állítsa le a BRUKINSA-kezelést.

Az aszimptomatikus lymphocytosis nem tekintendő mellékhatásnak: ezek a betegek folytassák a BRUKINSA szedését. Az obinutuzumab mellékhatások miatti dózismódosításával kapcsolatban lásd az obinutuzumab alkalmazási előírását. Dózismódosítás egyidejűleg alkalmazott kezelések esetén A CYP3A-inhibitorokkal vagy -induktorokkal együtt történő alkalmazásra vonatkozó dózismódosítást a 2. táblázat mutatja (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont):

2. táblázat: Ajánlott dózismódosítás más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás esetén

CYP3A Egyidejűleg alkalmazott gyógyszer Ajánlott adag

Inhibíció Erős CYP3A-inhibitor (például pozakonazol, 80 mg naponta egyszer vorikonazol, ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir) Közepesen erős CYP3A-inhibitor (például 160 mg naponta egyszer eritromicin, ciprofloxacin, diltiazem, dronedaron, vagy 80 mg naponta kétszer flukonazol, verapamil, aprepitant, imatinib, grépfrútlé, keserűnarancs) Indukció Erős CYP3A-induktor (például karbamazepin, Kerülje az együttes fenitoin, rifampicin, közönséges orbáncfű) alkalmazást. Fontolja meg más gyógyszer alkalmazását, Közepesen erős CYP3A-induktor (például bozentán, amely kevésbé indukálja a efavirenz, etravirin, modafinil, nafcillin) CYP3A enzimet. Kihagyott dózis: Kétszeres adagot nem szabad bevenni egy kihagyott adag pótlására. Ha egy adott időpontra kijelölt adag kimarad, a következő adagot a következő előírt időpontban kell bevenni. Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél (≥65 év) nincs szükség speciális dózismódosításra. Vesekárosodás Enyhe és közepes fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance [CrCl] ≥30 ml/perc, Cockcroft–Gaultféle becslés szerint) nem javasolt a dózis módosítása. Súlyos fokú vesekárosodásban és végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegekről (n=12) korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A súlyos fokú vesekárosodásban (CrCl <30 ml/perc) szenvedő vagy dialíziskezelésben részesülő betegeket monitorozni kell a mellékhatások észlelése érdekében (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe (Child–Pugh A stádium) vagy közepesen súlyos fokú (Child–Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség dózismódosításra. Enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeket kezeltek a BRUKINSA klinikai vizsgálataiban. A súlyos fokú májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh C stádium) betegek számára a BRUKINSA ajánlott dózisa naponta kétszer 80 mg szájon át. A BRUKINSA biztonságosságát súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Ezeket a betegeket szorosan kell monitorozni a mellékhatások észlelése érdekében (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A BRUKINSA biztonságosságát és hatásosságát betöltött 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok. Az alkalmazás módja A BRUKINSA-t szájon át kell bevenni. A filmtablettát étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a tablettát vízzel kell bevenniük, és azt nem szabad szétrágni, illetve összetörni. A tabletta két egyenlő részre osztható abban az esetben, ha dózismódosítás szükséges (lásd 4.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Haemorrhagia Súlyos és halálos kimenetelű vérzéses események fordultak elő olyan betegeknél, akiket BRUKINSAval kezeltek. A betegeknél 3. vagy annál súlyosabb fokozatú vérzéses eseményekről számoltak be, ideértve az intracranialis és gastrointestinalis vérzést, haematuriát és haemothoraxot is (lásd 4.8 pont). A hematológiai rosszindulatú daganatos megbetegedésben szenvedő betegeknél bármely fokozatú vérzés előfordult, beleértve a purpurát és a petechiát is. A vérzéses események mechanizmusa nem teljesen ismert. A BRUKINSA növelheti a vérzés kockázatát azoknál a betegeknél, akik thrombocytagátló vagy antikoaguláns kezelést kapnak, így ezeket a betegeket monitorozni kell a vérzés jeleinek észlelése érdekében. A 3. vagy annál súlyosabb fokozatú mellékhatások esetén dózismódosításra lehet szükség az ajánlott módon (lásd 4.2 pont). Warfarin vagy más K-vitamin-antagonista nem alkalmazható együtt a BRUKINSA-val. A betegeket monitorozni kell a vérzés jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, valamint a teljes vérképet is ellenőrizni kell. Mérlegelni kell a BRUKINSA-val együtt alkalmazott antikoaguláns vagy thrombocytagátló kezelés előnyeit és kockázatait. Mérlegelni kell a zanubrutinib 3-7 napig tartó felfüggesztésének előny/kockázat arányát a műtét előtt és után, a műtét típusától és a vérzés kockázatától függően. Fertőzések Halálos és nem halálos kimenetelű fertőzések (ideértve a bakteriális, vírusos, gombás fertőzéseket vagy a szepszist), opportunista fertőzések (pl. herpeszvírus-, cryptococcus-, aspergillus- és Pneumocystis jiroveci fertőzés) fordultak elő a BRUKINSA-val kezelt betegeknél. A betegeknél 3. vagy annál súlyosabb fokozatú fertőzések fordultak elő (lásd 4.8 pont). A leggyakoribb 3. vagy annál súlyosabb fokozatú fertőzés a pneumonia volt. Előfordultak a hepatitisz-B-vírus (HBV) reaktivációja miatti fertőzések is. A BRUKINSA-kezelés elkezdése előtt meg kell határozni a betegek szerológiai HBV-státuszát. A pozitív HBV-teszteredménnyel vagy pozitív hepatitisz-B-szerológiával rendelkező betegeknek a kezelés elkezdése előtt hepatológus szakorvos felkeresése ajánlott. A betegeket az egészségügyi irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni a hepatitisz-B-reaktiváció megelőzése érdekében. A szakmai irányelveknek megfelelően meg kell fontolni a profilaxist azoknál a betegeknél, akiknél fokozott a fertőzés kockázata. A betegeket monitorozni kell a fertőzés jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, és megfelelő kezelésben kell őket részesíteni. Cytopenia Laboratóriumi mérések alapján meghatározott 3. vagy 4. fokozatú cytopeniát, beleértve a neutropeniát, thrombocytopeniát és az anaemiát, jelentettek a BRUKINSA-val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A kezelés alatt havonta ellenőrizni kell a teljes vérképet (lásd 4.2 pont). Második primer malignus daganat Második primer malignus daganat, ideértve a nem bőreredetű karcinómát is, fordult elő a BRUKINSA-val kezelt betegeknél. A leggyakoribb második primer malignus daganat a bőrrák (bazálsejtes karcinóma és a bőr laphámsejtes karcinómája) volt. Javasolni kell a betegeknek a nap elleni védekezést.

Pitvarfibrilláció és pitvarlebegés Pitvarfibrilláció és pitvarlebegés fordult elő a BRUKINSA-val kezelt betegeknél, különösen cardialis kockázati tényezőkkel rendelkező, hipertóniában, akut fertőzésben szenvedő és idős (≥ 65 éves) betegeknél. A betegnél figyelni kell a pitvarfibrilláció és a pitvarlebegés esetleges jeleit és tüneteit, és szükség szerint kezelni kell azokat. Tumorlízis-szindróma A zanubrutinib-monoterápia kapcsán nem gyakran számoltak be tumorlízis-szindrómáról, különösen olyan betegeknél jelentették, akiket krónikus lymphocytás leukaemia (CLL) miatt kezeltek (lásd 4.8 pont). Értékelni kell a releváns kockázatokat (pl. nagy tumorterhelés vagy a vér húgysavszintje), és megfelelő óvintézkedéseket kell tenni. A betegeket szorosan monitorozni kell, és megfelelő módon kell kezelni. Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a BRUKINSAkezelés alatt (lásd 4.6 pont). Ismert hatású segédanyagok Ez a gyógyszer laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A zanubrutinibet elsősorban a citokróm P450 3A (CYP3A) enzim metabolizálja. A zanubrutinib plazmakoncentrációját esetlegesen növelő szerek A BRUKINSA és olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek erősen vagy közepes mértékben gátolják a CYP3A enzimet, növelheti a zanubrutinib-expozíciót. Erős CYP3A-inhibitorok Egészséges önkénteseknél az itrakonazol (erős CYP3A-inhibitor) többszöri dózisának egyidejű alkalmazása a zanubrutinib Cmax-értékét 2,6-szeresére, az AUC-t pedig 3,8-szeresére növelte. A vorikonazol és a klaritromicin (erős CYP3A-inhibitorok) többszöri dózisának egyidejű alkalmazása Bsejtes malignus daganatos betegségben szenvedők esetében 3,30-szorosára, illetve 1,92-szorosára növelte a zanubrutinib-expozíciót a dózisnormalizált AUC0-24h tükrében, illetve 3,29-szorosára, illetve 2,01-szorosára a Cmax tükrében. Ha erős CYP3A-inhibitort (például, vorikonazolt, ketokonazolt, itrakonazolt, klaritromicint, indinavirt, lopinavirt, ritonavirt, telaprevirt) kell alkalmazni, az inhibitor alkalmazásának időtartamára csökkentse a BRUKINSA adagját 80 mg-ra (egy fél tabletta). Szorosan monitorozni kell a beteget a toxicitás észlelése érdekében, és szükség szerint követni kell a dózismódosításra vonatkozó útmutatást (lásd 4.2 pont). Közepesen erős CYP3A-inhibitorok A flukonazol és a diltiazem (közepesen erős CYP3A-inhibitorok) többszöri dózisának egyidejű alkalmazása B-sejtes malignus daganatos betegségben szenvedők esetében 1,88-szorosára, illetve 1,62-szorosára növelte a zanubrutinib-expozíciót a dózisnormalizált AUC0-24h tükrében, illetve 1,81-

szorosára, illetve 1,62-szorosára a Cmax tükrében. Ha közepesen erős CYP3A-inhibitor (például eritromicin, ciprofloxacin, diltiazem, dronedaron, flukonazol, verapamil, aprepitant, imatinib, grépfrútlé, keserűnarancs) alkalmazása szükséges, az inhibitor alkalmazásának időtartamára csökkenteni kell a BRUKINSA adagját 160 mg-ra (egy tabletta). Szorosan monitorozni kell a beteget a toxicitás észlelése érdekében, és szükség szerint követni kell a dózismódosításra vonatkozó útmutatást (lásd 4.2 pont). Gyenge CYP3A-inhibitorok Az éhomi szimulációk azt jelzik, hogy a gyenge CYP3A-inhibitorok (például ciklosporin és fluvoxamin) <1,5-szeresére növelhetik a zanubrutinib AUC-értékét. Gyenge inhibitorral való együttes alkalmazáskor nincs szükség dózismódosításra. Szorosan monitorozni kell a betegeket a toxicitás észlelése érdekében, és szükség szerint követni kell a dózismódosításra vonatkozó útmutatást. A zanubrutinib plazmakoncentrációját esetlegesen csökkentő szerek A zanubrutinib és erős vagy közepesen erős CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazása csökkentheti a zanubrutinib plazmakoncentrációját. CYP3A-induktorok A rifampicin (erős CYP3A-induktor) többszöri adagjának egyidejű alkalmazása a zanubrutinib Cmax-értékét 92%-kal, az AUC-t pedig 93%-kal csökkentette egészséges alanyoknál. A rifabutin (közepesen erős CYP3A-induktor) többszöri adagjának egyidejű alkalmazása a zanubrutinib Cmaxértékét 48%-kal, az AUC-t pedig 44%-kal csökkentette egészséges alanyoknál. A zanubrutinib és az erős vagy közepesen erős CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.2. pont). A gyenge CYP3A-induktorok elővigyázatossággal alkalmazhatók a BRUKINSA-kezelés alatt. Gyomorsavcsökkentő szerek Gyomorsavcsökkentő szerekkel (protonpumpagátlók, H2-receptor-antagonisták) történő egyidejű alkalmazás esetén nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbséget a zanubrutinib farmakokinetikájában. Gyógyszerek, amelyeknek a plazmakoncentrációját a zanubrutinib megváltoztathatja A zanubrutinib a CYP3A és CYP2C19 gyenge induktora. A zanubrutinib egyidejű alkalmazása csökkentheti ezeknek a szubsztrát gyógyszereknek a plazmakoncentrációját. CYP3A-szubsztrátok A zanubrutinib többszöri adagjának egyidejű alkalmazása a midazolám (CYP3A-szubsztrát) Cmax-értékét 30%-kal, az AUC-t pedig 47%-kal csökkentette. Azokat a szűk terápiás indexű gyógyszereket, amelyeket a CYP3A metabolizál (például alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, szirolimusz és takrolimusz), elővigyázatossággal kell alkalmazni, mivel a zanubrutinib csökkentheti ezeknek a gyógyszereknek a plazmaexpozícióját. CYP2C19-szubsztrátok A zanubrutinib többszöri adagjának egyidejű alkalmazása az omeprazol (CYP2C19-szubsztrát) Cmax-értékét 20%-kal, az AUC-t pedig 36%-kal csökkentette. Azokat a szűk terápiás indexű gyógyszereket, amelyeket a CYP2C19 metabolizál (például az S-mefenitoin), elővigyázatossággal kell alkalmazni, mivel a zanubrutinib csökkentheti ezeknek a gyógyszereknek a plazmaexpozícióját.

Egyidejű alkalmazás más transzporter-szubsztrátokkal/-inhibitorokkal A zanubrutinib többszöri adagjának egyidejű alkalmazása a digoxin (P-gp-szubsztrát) Cmax-értékét 34%-kal, az AUC-t pedig 11%-kal növelte. Klinikailag szignifikáns különbséget nem figyeltek meg a rozuvasztatin (BCRP-szubsztrát) farmakokinetikájában a zanubrutinibbel történő egyidejű alkalmazás esetén. A szűk terápiás indexű P-gp-szubsztrátok (például digoxin) szájon át történő egyidejű alkalmazását elővigyázatosan kell végezni, mivel a zanubrutinib növelheti ezek koncentrációját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás nőknél Az állatokkal végzett vizsgálatok eredményei alapján a BRUKINSA magzati károsodást okozhat terhes nőknél történő alkalmazás esetén (lásd 5.3 pont). A BRUKINSA szedése alatt, valamint a kezelés befejezése után 1 hónapig a nőknek kerülniük kell a teherbe esést. Ezért a fogamzóképes nőknek nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a BRUKINSA-kezelés alatt és a kezelés abbahagyása után 1 hónapig. Jelenleg nem ismert, hogy a zanubrutinib csökkentheti-e a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát, ezért a hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek barrier típusú fogamzásgátlást is alkalmazniuk kell. Terhességi teszt elvégzése javasolt a fogamzóképes nők esetében a terápia megkezdése előtt. Terhesség A BRUKINSA-t nem szabad terhesség alatt alkalmazni. A zanubrutinib terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre adat. Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a zanubrutinib vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe; nem klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Az anyatejjel táplált csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A BRUKINSA alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Patkányoknál nem figyeltek meg sem a hím, sem a nőstény termékenységre gyakorolt hatást, de megfigyelték a sperma morfológiai rendellenességeit és a posztimplantációs veszteség növekedését 300 mg/ttkg/nap adagnál (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A BRUKINSA nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A BRUKINSA-kezelésben részesülő betegek némelyikénél fáradtságról, szédülésről és astheniáról számoltak be, amit figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeinek értékelésekor.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Zanubrutinib-monoterápia A zanubrutinib-monoterápia leggyakrabban előforduló mellékhatásai (≥20%) a következők voltak: § § § § § felső légúti fertőzés (36%), véraláfutás (32%) , haemorrhagia/haematoma (30%), neutropenia

§ § § (30%), csont- és izomrendszeri fájdalom (27%), bőrkiütés (25%), pneumonia (24%), hasmenés § (21%) és köhögés (21%) (3. táblázat). A zanubrutinib-monoterápia leggyakoribb 3. vagy annál súlyosabb fokozatú mellékhatásai (>3%) a § § § § következők voltak: neutropenia (21%), pneumonia (14%), hypertensio (8%),thrombocytopenia § (6%), anaemia (6%) és haemorhagia/hematoma (4%). Az 1550, zanubrutinibbel kezelt beteg 4,8%-a hagyta abba a kezelést mellékhatások miatt. A kezelés § abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatás a pneumonia (2,6%) volt. A betegek 5,0%-ánál merült fel dóziscsökkentéshez vezető mellékhatás. Zanubrutinib obinutuzumabbal kombinálva Az obinutuzumabbal kombinált zanubrutinib leggyakrabban előforduló mellékhatásai (≥20%) a § § § thrombocytopenia (37%), a neutropenia (31%) és a fáradtság (27%) voltak (4. táblázat). Az obinutuzumabbal kombinált zanubrutinib leggyakoribb 3. vagy magasabb fokozatú (>3%) § § § mellékhatásai a neutropenia (25%), a thrombocytopenia (16%), a pneumonia (15%) és az anaemia (5%) voltak. Az obinutuzumabbal kombinált zanubrutinib-kezelésben részesült 143 beteg közül a betegek 4,9%-a hagyta abba a kezelést mellékhatások miatt. A kezelés megszakításához vezető leggyakoribb § mellékhatás a pneumonia (4,2%) volt. A dózis csökkentéséhez vezető mellékhatások a betegek 7,0%ánál fordultak elő. † A vérlemezkeszám csökkenését (laboratóriumi értékek alapján) a zanubrutinibot obinutuzumabbal kombinációban kapó betegek 65%-ánál (bármely fokozat) és 12%-ánál (3. vagy 4. fokozat) figyelték meg, szemben az obinutuzumabbal kezelt betegek 43%-ával (bármely fokozat) és 11%-ával (3. vagy

1. fokozat). A zanubrutinib-monoterápiában részesülő betegek 39%-ánál jelentettek bármely fokozatú,

7,8%-ánál pedig 3. vagy 4. fokozatú vérlemezkeszám-csökkenést. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A zanubrutinib-monoterápia biztonságossági profilja a klinikai vizsgálatokban – 34,41 hónap medián expozíciós idő mellett –BRUKINSA-val kezelt 1550, B-sejtes rosszindulatú daganatos betegségben, többek között krónikus lymphocytás leukaemiában (n=938), Waldenström-macroglobulinaemiában (n=249), köpenysejtes lymphomában (n=140), marginális zóna lymphomában (n=93), follicularis lymphomában (n=59) és más típusú B-sejtes rosszindulatú daganatos betegségben (n=71) szenvedő beteg összesített adatain alapul. Az obinutuzumabbal kombinált zanubrutinib-alkalmazás biztonságossági profilja 143, obinutuzumab– BRUKINSA kombinációval kezelt, FL-ben szenvedő beteg vizsgálati adatain (ROSEWOOD vizsgálat) alapul, az expozíció medián időtartama 12,35 hónap volt. A B-sejtes malignus daganat miatt BRUKINSA-monoterápiával vagy BRUKINSA–obinutuzumab kombinációval kezelt betegeknél előforduló mellékhatások felsorolása a 3., illetve 4. táblázatban található, szervrendszeri kategória és gyakoriság szerint csoportosítva. A mellékhatások előfordulási gyakoriságainak meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek bemutatásra.

3. táblázat: B-sejtes malignus daganatos betegségben szenvedő betegek körében végzett klinikai

vizsgálatok során jelentett mellékhatások zanubrutinib-monoterápia esetében

(n=1550)

MedDRA szervrendszeri MedDRA kifejezés Minden súlyossági 3.

kategória fokozat *(%) súlyossági

fokozatú

vagy

súlyosabb

(%) § Fertőző betegségek és felső légúti fertőzés nagyon gyakori (36) 2

parazitafertőzések §#

pneumonia nagyon gyakori (24) 14 pneumonia nagyon gyakori (15) 8 alsó légúti fertőzés gyakori (5) <1 húgyúti fertőzés nagyon gyakori (14) 2 bronchitis gyakori (4) <1 hepatitisz-B-reaktiváció nem gyakori (<1) <1

Vérképzőszervi és

nyirokrendszeri §

neutropenia nagyon gyakori (30) 21

betegségek és tünetek

lázas neutropenia gyakori (2) 2

§ thrombocytopenia nagyon gyakori (18) 6

§ anaemia nagyon gyakori (16) 6

Anyagcsere- és

táplálkozási betegségek

§# és tünetek tumorlízis-szindróma nem gyakori (<1) <1

Idegrendszeri §

szédülés nagyon gyakori (12) <1

betegségek és tünetek

Szívbetegségek és a

szívvel kapcsolatos pitvarfibrilláció és pitvarlebegés gyakori (5) 2

tünetek

§ Érbetegségek és véraláfutás nagyon gyakori (32) <1 tünetek zúzódás nagyon gyakori (20) 0

petechia	gyakori (7)	<1
purpura	gyakori (5)	<1
ecchymosis	gyakori (3)	<1

§ haemorrhagia/haematoma # nagyon gyakori (30) 4 haematuria nagyon gyakori (11) <1 orrvérzés gyakori (8) <1 gastrointestinalis nem gyakori (<1) <1 haemorrhagia § hypertensio nagyon gyakori (17) 8

Légzőrendszeri, mellkasi

és mediastinalis

§ betegségek és tünetek köhögés nagyon gyakori (21) <1 Emésztőrendszeri hasmenés nagyon gyakori (21) 2 betegségek és tünetek székrekedés nagyon gyakori (14) <1 § A bőr és a bőr alatti bőrkiütés nagyon gyakori (25) <1 szövet betegségei és pruritus gyakori (8) <1 tünetei generalizált exfoliativ dermatitis nem ismert Nem ismert § A csont- és izomrendszer, csont- és izomrendszeri fájdalom nagyon gyakori (27) 2 valamint a kötőszövet arthralgia nagyon gyakori (15) <1 betegségei és tünetei hátfájás nagyon gyakori (12) <1

MedDRA szervrendszeri MedDRA kifejezés Minden súlyossági 3.

kategória fokozat *(%) súlyossági

fokozatú

vagy

súlyosabb

(%) § Általános tünetek, az fáradtság nagyon gyakori (18) 1 alkalmazás helyén fellépő fáradtság nagyon gyakori (14) 1 reakciók asthenia gyakori (4) <1 perifériás ödéma gyakori (9) <1 †± Laboratóriumi és egyéb csökkent neutrofilszám nagyon gyakori (52) 22 † †± vizsgálatok eredményei csökkent thrombocytaszám nagyon gyakori (39) 8 †± csökkent hemoglobinszint nagyon gyakori (26) 4

• A besorolást az egyesült államokbeli Nemzeti Rákkutató Intézet nemkívánatos eseményekre vonatkozó közös terminológiai

kritériumai (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE) 4.03-as verziója alapján értékelték. † Laboratóriumi mérések alapján. ± A százalékos értékek azon betegek számán alapulnak, akiknél mind a kiindulási, mind pedig legalább egy kiindulás utáni értékelés rendelkezésre áll. § Több mellékhatás-megnevezést is tartalmaz # Halálos kimenetelű eseményeket is magában foglal.

4. táblázat: A zanubrutinib és obinutuzumab kombináció mellékhatásai, amelyekről a

ROSEWOOD vizsgálatban (BGB-3111-212), follicularis lymphomában szenvedő

betegeknél (n=143) számoltak be

MedDRA MedDRA kifejezés

szervrendszeri

kategória

Minden súlyossági 3.

fokozat*(%) súlyossági

fokozatú

vagy

súlyosabb

(%)

Fertőző betegségek és §

felső légúti fertőzés nagyon gyakori (14) <1

parazitafertőzések §#

pneumonia nagyon gyakori (20) 15 pneumonia nagyon gyakori (13) 11 alsó légúti fertőzés gyakori (4) <1 húgyúti fertőzés gyakori (10) 2 bronchitis gyakori (2) 0

§ Vérképzőszervi és thrombocytopenia nagyon gyakori (37) 16

nyirokrendszeri §

neutropenia nagyon gyakori (31) 25

betegségek és tünetek §

anaemia nagyon gyakori (12) 5

§ Idegrendszeri szédülés gyakori (4) 0

betegségek és tünetek

Szívbetegségek és a

pitvarfibrilláció és

szívvel kapcsolatos § gyakori (3) 1

pitvarlebegés

tünetek

§ Érbetegségek és tünetek haemorrhagia/haematoma nagyon gyakori (16) <1 orrvérzés gyakori (5) 0 haematuria gyakori (<1) 0 § nagyon gyakori (15) 0 véraláfutás

zúzódás	nagyon gyakori (8)	0
petechia	gyakori (6)	0
purpura	gyakori (2)	0

MedDRA MedDRA kifejezés

szervrendszeri

kategória

Minden súlyossági 3.

fokozat*(%) súlyossági

fokozatú

vagy

súlyosabb

(%) ecchymosis gyakori (1) 0

§ hypertensio gyakori (4) <1

§ Légzőrendszeri, köhögés nagyon gyakori (13) 0

mellkasi és

mediastinalis

betegségek és tünetek

Emésztőrendszeri hasmenés nagyon gyakori (19) 3 betegségek és tünetek székrekedés nagyon gyakori (13) 0 A bőr és a bőr alatti § nagyon gyakori (10) 0 bőrkiütés

szövet betegségei és gyakori (7) 0

pruritus

tünetei

generalizált exfoliativ nem ismert Nem ismert dermatitis A csont- és csont- és izomrendszeri nagyon gyakori (18) 2 §

izomrendszer, valamint fájdalom

a kötőszövet betegségei hátfájás nagyon gyakori (11) <1 és tünetei arthralgia gyakori (4) 0 Általános tünetek, az § nagyon gyakori (27) 1 fáradtság alkalmazás helyén fáradtság nagyon gyakori (15) 0

fellépő reakciók

asthenia gyakori (12) <1 perifériás ödéma gyakori (2) 0 Laboratóriumi és egyéb csökkent nagyon gyakori (65) 12 †± vizsgálatok thrombocytaszám †± †± eredményei csökkent neutrofilszám nagyon gyakori (48) 18 csökkent hemoglobinszint nagyon gyakori (31) <1 †±

• A besorolást az egyesült államokbeli Nemzeti Rákkutató Intézet nemkívánatos eseményekre vonatkozó közös terminológiai

kritériumai (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE 5.0-ás verziója) alapján értékelték. † Laboratóriumi mérések alapján. § Több mellékhatás-megnevezést is tartalmaz # Halálos kimenetelű eseményeket is magában foglal. ± A százalékos értékek azon betegek számán alapulnak, akiknél mind a kiindulási, mind pedig legalább egy kiindulás utáni értékelés rendelkezésre áll. Egyéb különleges betegcsoportok Idősek A BRUKINSA-monoterápiával kezelt 1550 beteg 61,3%-a 65 éves vagy annál idősebb volt. A 3. vagy annál súlyosabb fokozatú mellékhatások előfordulási gyakorisága kicsit magasabb volt az idős, zanubrutinib-kezelésben részesülő betegek körében (a 65 éves vagy annál idősebb betegek 69,6%-a, szemben a 65 év alatti betegek 62,7%-ával). Nem figyeltek meg klinikailag fontos biztonságossági különbséget a 65 évnél idősebb és fiatalabb betegek között. Az obinutuzumabbal kombinált BRUKINSA-val kezelt 143 beteg 42,0%-a 65 éves vagy annál idősebb volt. A 3. vagy magasabb fokozatú mellékhatások előfordulása kissé magasabb volt az obinutuzumabbal kombinált zanubrutinib-kezelésben részesülő idős betegek körében (a ≥65 éves

betegek 70,0%-a, szemben a <65 éves betegek 62,7%-ával). A ≥65 éves és a fiatalabb betegek között nem észleltek klinikailag releváns biztonságossági különbséget. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A BRUKINSA-nak nincs specifikus antidotuma. Azokat a betegeket, akiknél túladagolás jelentkezik, szoros megfigyelés alá kell vonni, és számukra megfelelő szupportív kezelést kell biztosítani.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, Bruton-féle tirozin-kináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EL03. Hatásmechanizmus A zanubrutinib a Bruton-féle tirozin-kináz (BTK) inhibitora. A zanubrutinib kovalens kötést képez a BTK aktív helyén lévő ciszteinmaradvánnyal, ami gátolja a BTK aktivitását. A BTK a B-sejt-antigénreceptor (B-cell antigen receptor, BCR) és a citokinreceptor útvonal jelátviteli molekulája. A Bsejtekben a BTK-jelátvitel eredményeként aktiválódnak a B-sejtek proliferációjához, cseréjéhez, kemotaxisához és adhéziójához szükséges útvonalak. Farmakodinámiás hatások BTK-okkupancia a PBMC-kben és a nyirokcsomó-biopsziákban A perifériás vér mononukleáris sejtjeiben (peripheral blood mononuclear cell, PBMC) a medián BTKokkupancia dinamikus egyensúlyi állapotban 100%-os volt 24 óra alatt, 320 mg-os teljes napi adag mellett, a B-sejtes malignus daganatos betegségben szenvedő betegek esetén. A nyirokcsomókban a medián BTK-okkupancia dinamikus egyensúlyi állapotban 94–100%-os volt az ajánlott adag alkalmazását követően. A QT/QTc-intervallumra és a szív elektrofiziológiájára gyakorolt hatás Az ajánlott adagok mellett (napi egyszer 320 mg vagy napi kétszer 160 mg) a QTc-intervallumra nézve nem volt klinikailag jelentős hatás. Az ajánlott maximális zanubrutinib-dózis 1,5-szeresének (480 mg) egyszeri adagja nem növelte meg a QT-intervallumot klinikai szempontból releváns mértékben (azaz ≥10 ms-mal). Klinikai hatásosság és biztonságosság Waldenström-macroglobulinaemiában (WM) szenvedő betegek A BRUKINSA biztonságosságát és hatásosságát WM-ben egy randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban értékelték, összehasonlítva a zanubrutinibet és az ibrutinibet (ASPENvizsgálat, BGB-3111-302) olyan betegeknél, akik még nem kaptak BTK-inhibitort. A részvételre alkalmas betegek legalább 18 évesek voltak, relabáló/refrakter WM klinikai és egyértelmű szövettani diagnózisával rendelkeztek, vagy terápianaivak voltak, amikor kezelőorvosuk úgy ítélte meg, hogy

nem alkalmasak a standard kemoimmunterápiás kezelésekre. A betegeknek legalább egy kezelési kritériumnak meg kellett felelniük a Waldenström-macroglobulinaemiáról szóló hetedik nemzetközi workshop (International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia, IWWM) konszenzus kritériumaiból, és betegségük felmérhető kellett legyen, ami definíció szerint 0,5 g/dl-nél nagyobb MUT szérum-IgM-szintet jelentett. A MYD88 mutációval rendelkező betegeket (MYD88 ) az 1. kohorszba (N = 201) sorolták, és 1:1 arányban randomizálták, hogy napi kétszer 160 mg zanubrutinibet (A kar) vagy napi egyszer 420 mg ibrutinibet (B kar) kapjanak a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. A génszekvenálás során kimutatott, WT MYD88 vad típusú mutációval (MYD88 wildtype, MYD88 ) rendelkező alanyok (a bevont alanyok körülbelül 10%-ánál fordul elő), a 2. kohorszba (N = 28) kerültek, és napi kétszer 160 mg zanubrutinibet kaptak egy harmadik, nem randomizált vizsgálati karon (C kar). MUT Az 1. kohorszban (MYD88 ) a medián életkor 70 év (tartomány: 38–90 év) volt, az ibrutinibbal kezelt betegek 71%-a, a zanubrutinibbal kezelt betegeknek pedig a 60%-a 65 évnél idősebb volt. A betegek 33%-a a zanubrutinib-karon és 22%-a az ibrutinib-karon >75 éves volt, 67%-uk férfi és 91%uk fehér bőrű. A vizsgálatba való belépéskor az ibrutinib-karon lévő betegek 44%-a és a zanubrutinibkaron lévő betegek 46%-a a nemzetközi prognosztikai pontozási rendszer (International Prognostic Scoring System, IPSS) szerint magas pontszámmal rendelkezett. Százhatvannégy betegnél relabáló vagy refrakter betegség állt fenn; a korábbi terápiák medián száma 1 (tartomány: 1–8) volt. Az elsődleges végpont a komplett válasz (complete response, CR) vagy a nagyon jó részleges válasz (very good partial response, VGPR) aránya volt, amelyet egy független vizsgálóbizottság (independent review committee, IRC) értékelt, a válaszkritériumok adaptálásával, amelyeket a hatodik IWWM-en frissítettek. Az 1. kohorsz másodlagos végpontjai tartalmazzák az erős választ mutatók arányát (major response rate, MRR), a válasz időtartamát, a CR vagy VGPR arányát a vizsgáló meghatározása szerint, és a progressziómentes túlélést (progression free survival, PFS). A VGPR vagy CR arány mint elsődleges végpont szuperioritását először a relabáló/refrakter elemzési halmazban kellett megvizsgálni, és csak azután az ITT elemzési halmazban. Az utánkövetés medián időtartama 19,4 hónap volt. A relabáló/refrakter betegeknél 19,8% ért el VGPR-t vagy CR-t az ibrutinib-karon, és 28,9% a zanubrutinib-karon. Az elsődleges hatásossági végpont a relabáló/refrakter elemzési halmazban nem volt szignifikáns (kétoldalas p = 0,1160). Az 5. táblázat összefoglalja az IRC által kiértékelt válaszokat a relabáló/refrakter és az ITT elemzési halmazban. Válaszokat a WT zanubrutinib esetében alcsoporttól függetlenül megfigyeltek, ideértve az MYD88 betegeket is (2. kohorsz), akiknél a VGPR vagy CR arány 26,9% volt, az MRR pedig 50%.

5. táblázat: A kezelésre adott válasz elsődleges elemzése a független vizsgálóbizottság által

(ASPEN-vizsgálat)

Relabáló/refrakter ITT

Ibrutinib Zanubrutinib Ibrutinib Zanubrutinib

Válaszkategória n = 81 n = 83 n = 99 n = 102

Medián utánkövetési idő, 18,79 18,73 19,38 19,47

hónap (tartomány) (0,5–30,0) (0,4–28,7) (0,5–31,1) (0,4–31,2) CR 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)

VGPR	16 (19,8)	24 (28,9)	19 (19,2)	29 (28,4)
PR	49 (60,5)	41 (49,4)	58 (58,6)	50 (49,0)
VGPR vagy CR arány, n	16 (19,8)	24 (28,9)	19 (19,2)	29 (28,4)

(%) a 95%-os CI (11,7–30,1) (19,5–39,9) (12,0–28,3) (19,9–38,2) b Kockázati különbség (%) 10,7 10,2 a 95%-os CI (-2,5–23,9) (-1,5–22,0) c p-érték 0,1160 MRR (részleges válasz 65 (80,2) 65 (78,3) 77 (77,8) 79 (77,5)

[partial response, PR] vagy

jobb), n (%)

a 95%-os CI (69,9–88,3) (67,9–86,6) (68,3–85,5) (68,1–85,1)

Relabáló/refrakter ITT

Ibrutinib Zanubrutinib Ibrutinib Zanubrutinib

Válaszkategória n = 81 n = 83 n = 99 n = 102

b Kockázati különbség (%) -3,5 -0,5 95%-os CI (-16,0–9,0) (-12,2–11,1)

Erős válasz időtartama

Eseménymentesség 85,6 87,0 87,9 85,2 d aránya % (95%-os CI) (73,1–92,6) (72,5–94,1) (77,0–93,8) (71,7–92,6) 18 hónapnál A százalékok az n-en alapulnak. a Kétoldalas Clopper–Pearson-féle 95%-os konfidenciaintervallum. b A Mantel–Haenszel-féle gyakori kockázati különbség a – normál közelítés és a Sato-féle standard hiba alapján – kiszámított 95%-os konfidenciaintervallummal. A számításhoz a rétegzést IRT (a CXCR4 WT és ismeretlen [unknown, UNK] rétegek együttesen) és korcsoport (≤65 és> 65) szerint végezték. Az ibrutinib a referenciacsoport. c Az IRT (a CXCR4 WT és UNK rétegek kombinációja) és korcsoport (≤65 és> 65) rétegző tényezők alapján stratifikált CMH-teszt alapján d Az eseménymentességi arányt Kaplan–Meier-módszerrel becsülték a Greenwood-képlet segítségével becsült 95%-os konfidenciaintervallummal. A frissített adatzárási adatok alapján a progressziómentes túlélés eseménymentességi aránya a vizsgáló értékelése szerint 30 hónapnál: ibrutinib 77,6% vs. zanubrutinib 84,9%, a becsült teljes relatív hazárd (HR) értéke 0,734 (95%-os CI: 0,380–1,415) volt. Marginális zóna lymphomában (MZL) szenvedő betegek A zanubrutinib hatásosságát egy II. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, egykarú vizsgálatban értékelték 68, MZL-ben szenvedő betegnél, akik legalább egy korábbi anti-CD20-alapú kezelést kaptak (MAGNOLIA vizsgálat, BGB-3111-214). Huszonhat (38,2%) betegnek extranodalis MZL-je, 26-nak (38,2%) nodalis MZL-je, 12-nek (17,6%) splenicus MZL-je volt, és 4 (6%) betegnél az altípus ismeretlen volt. A zanubrutinibet szájon át adták naponta kétszer 160 mg-os dózisban a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. A betegek medián életkora 70 év (tartomány: 37–95 év) volt, és 53%-uk férfi volt. A kezdeti diagnózis óta eltelt medián időtartam 61,5 hónap (tartomány: 2,0 és 353,6 között) volt. A korábbi kezelések medián száma 2 (tartomány: 1 és 6 között) volt: a betegek 27,9%-a legalább 3 szisztémás terápiás vonalban részesült; a betegek 98,5%-a (n=67) kapott korábban rituximab-alapú kemoterápiát, és 85,3%-a (n=58) kapott korábban alkilezőszerrel végzett kezelést; a betegek 5,9%-a (n=4) részesült korábban őssejt-transzplantációban. Hatvanhárom (92,6%) beteg kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt. Huszonkét (32,4%) betegnek a vizsgálatba való belépésekor refrakter betegsége volt. A tumorválasz megfelelt a 2014-es Lugano-osztályozásnak, és az elsődleges hatásossági végpont a független vizsgálóbizottság (IRC) által értékelt teljes válaszarány volt (6. táblázat).

6. táblázat: A független vizsgálóbizottság által értékelt hatásossági eredmények MZL-ben

szenvedő betegeknél (MAGNOLIA vizsgálat)

BGB-3111-214-es vizsgálat

a

(n = 66)

ORR (95%-os CI) 68% (55,6; 79,1) CR 26% PR 42% Medián DoR, hónap (95%-os CI) NE (25,0, NE) b DoR eseménymentesség aránya 24 hónap múlva, 72,9 (54,4, 84,9) % (95%-os CI) A vizsgálat utánkövetésének medián időtartama, 28,04 (1,64, 32,89) hónap (min, max) a A BGB-3111-214-es vizsgálatban két beteg nem volt értékelhető hatásosság tekintetében, mivel az MZL diffúz nagy Bsejtes lymphomává alakulását központilag megerősítették. b Az eseménymentességi arányt Kaplan–Meier-módszerrel becsülték, Greenwood-képlet segítségével becsült 95%-os konfidenciaintervallummal.

ORR: teljes válaszarány, CR: teljes válasz, PR: részleges válasz, DoR: válasz időtartama, CI: konfidenciaintervallum, NE: nem becsülhető. A BGB-3111-214-es vizsgálatban a válaszadásig eltelt medián idő 2,79 hónap (tartomány: 1,7 és 11,1 hónap között) volt. A vizsgálat 28,04 hónapos medián utánkövetési ideje után (tartomány: 1,64– 32,89 hónap) az IRC értékelése szerint a válasz medián időtartamát (DoR) nem érték el (95% CI 25,0 hónap – NE), és a kezdeti válasz után 24 hónappal a válaszadók becsült 72,9%-a (95% CI 54,4– 84,9) volt eseménymentes. A megfigyelt teljes válaszarányok hasonlóak voltak az egyes MZL-altípusokban (extranodalis, nodalis és splenicus). Krónikus lymphocytás leukaemiában (CLL) szenvedő betegek A BRUKINSA hatásosságát CLL-ben szenvedő betegeknél két randomizált, kontrollos vizsgálatban értékelték. SEQUOIA vizsgálat (BGB-3111-304): Egy nemzetközi, III fázisú, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálat a zanubrutinib és a bendamusztin–rituximab (BR) összehasonlítására, előzetesen nem kezelt CLL-ben szenvedő betegek körében A SEQUOIA vizsgálat (BGB-3111-304) egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos, III. fázisú vizsgálat, amely a zanubrutinib-monoterápiát és a bendamusztin–rituximab kombinációt vizsgálja 479, korábban kezeletlen, 17p deléció (del(17p)) nélküli CLL-ben szenvedő betegnél (A és B kar; 1. kohorsz). A C kar (2. kohorsz) a zanubrutinib-monoterápia egykarú, multicentrikus vizsgálata 110, korábban kezeletlen, központilag igazolt del(17p)-vel rendelkező CLLes betegnél. Mindkét kohorszba 65 éves vagy idősebb, valamint 18 és 65 év közötti betegeket vontak be, akik nem voltak alkalmasak a fludarabin–ciklofoszfamid –rituximab (FCR) kemoimmunterápiára. Az 1. kohorsz A (zanubrutinib) és B (BR) karja között a demográfiai és kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak. Mindkét karon a medián életkor 70,0 év volt, a ≥75 éves betegek aránya az A karon valamivel magasabb volt (26,1%), mint a B karon (22,3%), és az A karon valamivel alacsonyabb volt a 65–75 éves betegek aránya (55,2%), mint a B karon (58,4%). Az 1. kohorszban a betegek 92,7%-ának volt 0 vagy 1 ECOG-teljesítménystátusza (93,7% az A karon és 91,6% a B karon) a kiinduláskor. A 2. kohorszban (C kar, zanubrutinib) a betegek 87,3%-ának volt 0 vagy 1 az ECOGteljesítménystátusza a kiindulásnál. A demográfiai és kiindulási jellemzők általában hasonlóak voltak az 1. kohorszban az A kar (zanubrutinib) és a 2. kohorszban a C kar (zanubrutinib) között. Az 1. kohorszban a randomizálást életkor (<65 év vs. ≥65 év), Binet-stádium (C versus A vagy B), immunglobulin variábilis régió nehézlánc (IGHV) mutációs státusz (mutált vs. nem mutált) és földrajzi régió (Észak-Amerika versus Európa versus Ázsia és a Csendes-óceáni térség) szerint rétegezték. Összesen 479 beteget randomizáltak (beválasztás szerinti [ITT] elemzési halmaz), 241-et folyamatos zanubrutinib-monoterápiára, 238-at pedig 6 ciklus bendamusztin–rituximabbal (BR) végzett terápiára. Az 1. kohorszban a zanubrutinib A karján a betegek naponta kétszer 160 mg-ot kaptak a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. A B karon a betegek 6 cikluson 2 keresztül minden ciklus első 2 napján 90 mg/m /nap dózisban bendamusztint kaptak, valamint az

1. ciklusban 375 mg/m2, a 2–6. ciklusban pedig 500 mg/m2 dózisban rituximabot. Minden egyes

kezelési ciklus körülbelül 28 napból állt. A 2. kohorszban (C kar) a betegek a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig naponta kétszer 160 mg zanubrutinibot kaptak. Az 1. kohorsz esetében az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amelyet egy

független központi vizsgálóbizottság (IRC) értékelt. A másodlagos végpontok közé tartozott az IRCértékelésen alapuló teljes válaszarány. Az 1. kohorszban a PFS-re nézve az utánkövetés medián időtartama 25,0 hónap volt (tartomány: 0,0– 41,4). A 24 hónapos PFS arány 85,5% (95% CI: 80,1, 89,6) volt a zanubrutinib esetében, és 69,5% (95% CI: 62,4, 75,5) a BR esetében. A 2. kohorszban a PFS utánkövetés medián időtartama 27,9 hónap (tartomány: 1,0–38,8), a 24 hónapos PFS aránya pedig 88,9% (95% CI: 81,3, 93,6) volt. Az IRC által értékelt ORR a 2. kohorszban 90,0% volt (95% CI: 82,8, 94,9). Az IRC értékelése szerint a részleges vagy jobb válaszig eltelt medián idő 2,89 hónap (tartomány: 1,8–14,2) volt az 1. kohorsz és 2,86 hónap (tartomány: 1,9–13,9) volt a 2. kohorsz zanubrutinib-karán. Az 1. kohorszra vonatkozó hatásossági eredményeket a 7. táblázat mutatja be. Az 1. kohorszban a PFS Kaplan–Meier-görbéi mindkét karra vonatkozóan az 1. ábrán láthatók.

7. táblázat: Hatásossági eredmények a SEQUOIA vizsgálatban

1. kohorsz*

betegek del(17p) nélkül

Végpont Zanubrutinib Bendamusztin + rituximab

(n=238)

(n=241)

† Progressziómentes túlélés Események száma, n (%) 36 (14,9) 71 (29,8) Betegségprogresszió, n 27 (11,2) 59 (24,8) (%) Halálozás, n (%) 9 (3,7) 12 (5,0) a Medián (95%-os CI), hónap NE (NE, NE) 33,7 (28,1; NE) b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,42 (0,28; 0,63) c p-érték <0,0001 † Teljes válaszarány % 94,6% 85.3% (95%-os CI) (91,0; 97,1) (80,1, 89,5) Teljes válaszarány: CR+CRi+nPR+PR+PR-L, CR: komplett válasz, CRi: komplett válasz nem teljes vérképzőszervi felépüléssel, nPR: nodularis részleges válasz, PR: részleges válasz, PR-L: részleges válasz lymphocytomával, CI: konfidenciaintervallum, NE: nem becsülhető, a PFS-re nézve a medián utánkövetési idő 25,0 hónap volt (95% CI: 24,6, 25,2). *ITT elemzési halmaz † Független központi vizsgálóbizottság által értékelve. a Kaplan–Meier-becslés alapján. b Rétegzett Cox-féle regressziós modell alapján, bendamusztin + rituximab mint referenciacsoport. c Rétegzett log-rank próba alapján. A PFS 33,5 hónapos medián utánkövetési idővel végzett frissített ad hoc elemzésénél a vizsgáló által értékelt PFS összhangban maradt az elsődleges elemzéssel, a zanubrutinib-karon a BR karral szemben 0,33 (95% CI: 0,22–0,48, leíró p<0,0001) volt a HR érték. A medián PFS-t nem érték el a zanubrutinib-karon, míg az 39,2 hónap volt a BR-karon. A randomizálás után 36 hónappal a zanubrutinibbal kezelt betegek 83,6%-át és a BR-rel kezelt betegek 55,1%-át becsülték progressziómentesnek és életben lévőnek. A 35,8 hónapos medián utánkövetési idő mellett a medián OS-t nem érték el egyik kar esetében sem; a 36 hónapos OS-arány becsült értéke 90,9% (95% CI: 86,3–94,0) volt a zanubrutinib-karon, illetve 89,5% (95% CI: 84,2–93,1) a BR-karon.

1. ábra: Az IRC által értékelt PFS Kaplan–Meier-görbéje a SEQUOIA vizsgálat

1. kohorszában (ITT populáció)

ALPINE vizsgálat (BGB-3111-305): A zanubrutinib és az ibrutinib összehasonlító, III fázisú, randomizált vizsgálata relabáló/refrakter (R/R) CLL-ben szenvedő betegek körében Az ALPINE vizsgálat (BGB-3111-305) egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III fázisú, aktív kontrollos vizsgálat. A vizsgálatba 652, legalább egy korábbi szisztémás terápiát követően relabáló vagy refrakter CLL-ben szenvedő beteget vontak be. A betegeket randomizálták: vagy 160 mg zanubrutinibet kaptak szájon át naponta kétszer, vagy 420 mg ibrutinibet szájon át naponta egyszer, amit a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig folytattak. A randomizálást életkor (<65 év versus ≥65 év), földrajzi régió (Kína versus nem Kína), refrakter státusz (igen vagy nem) és del(17p)/TP53 mutációs státusz (jelen van vagy nincs) szerint rétegezték. A kiindulási demográfiai adatok és betegségjellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között az ITT elemzési halmazban és az első 415 randomizált betegnél. Az ITT-elemzési halmazban a medián életkor 67,0 év volt a zanubrutinib-karon, és 68,0 év volt az ibrutinib-karon. A betegek többségének az ECOG-teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt mindkét karon (97,9% a zanubrutinib-karon és 96,0% az ibrutinib-karon). Hasonló demográfiai adatokat és kiindulási jellemzőket figyeltek meg az első 415 randomizált betegnél. A korábbi szisztémás kezelési vonalak medián száma 1,0 a zanubrutinib-karon (tartomány: 1–6) és 1,0 az ibrutinib-karon (tartomány: 1–8) mind az ITT elemzési halmazban, mind az első 415 betegnél. A korábban BTK-gátlóval kezelt betegeket kizárták a 305-ös vizsgálatból: a zanubrutinib korábbi BCL-2-gátló kezelés utáni alkalmazásáról korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Az összesen 652 betegből 327-et zanubrutinib-monoterápiára, 325-öt ibrutinib-monoterápiára jelöltek ki. A hatásosság értékelése az ITT populáció első 415 randomizált betegének előre meghatározott időközi elemzésén alapul. Közülük 207-et zanubrutinib-monoterápiára, 208-at ibrutinib-monoterápiára randomizáltak. A hatásossági eredmények a 8. táblázatban szerepelnek. Az elsődleges végpont a teljes válaszarány (ORR, definíció szerint részleges vagy annál jobb válasz) volt. Az ORR előre meghatározott, az első 415 randomizált betegnél végzett időközi elemzésekor a zanubrutinib a protokoll által meghatározott elsődleges végpontban – a vizsgáló által értékelt ORR tekintetében – noninferioritást (egyoldalas p <0,0001) és szuperioritást (kétoldalas p = 0,0006)

mutatott az ibrutinibhez képest. Az IRC által meghatározott válasz szintén a zanubrutinib noninferioritását mutatta az ibrutinibhez képest (egyoldalas p <0,0001). Az ORR végső elemzésénél a vizsgáló által értékelt ORR továbbra is magasabb (79,5% versus 71,1%) a zanubrutinib-karon az ibrutinib-karhoz képest (leíró p = 0,0133); az IRC által meghatározott ORR szintén szignifikánsan magasabb volt a zanubrutinib-karon az ibrutinib-karhoz képest, ami szuperioritást bizonyít (80,4% versus 72,9%, illetve; kétoldalas p = 0,0264).

8. táblázat: Az ALPINE vizsgálat hatásossági eredményei (az első 415 randomizált beteg előre

meghatározott időközi elemzése) a vizsgáló értékelése szerint (a protokollban

meghatározott elsődleges végpont) és az IRC értékelése szerint

Vizsgáló értékelése szerint IRC értékelése szerint

(protokoll meghatározása

szerinti elsődleges végpont)

Végpont Zanubrutinib Ibrutinib Zanubrutinib Ibrutinib

(n=207) (n=208) (n=207) (n=208)

§ Teljes válaszarány (%) n (%) 162 (78,3) 130 (62,5) 158 (76,3) 134 (64,4) (95%-os CI) (72,0, 83,7) (55,5, 69,1) (69,9, 81,9) (57,5, 70,9) a Válaszarány-hányados 1,25 (1,10, 1,41) 1,17 (1,04, 1,33) (95%-os CI) b Noninferioritás 1 oldalas p-érték <0,0001 1 oldalas p-érték <0,0001 c Szuperioritás 2 oldalas p-érték 0,0006 2 oldalas p-érték 0,0121 d Válasz időtartama : 89,8 77,9 90,3 78,0 12 havi eseménymentesség (78,1, 95,4) (64,7, 86,7) (82,3, 94,8) (66,1, 86,2) aránya, % (95%-os CI) Teljes válaszarány: CR + CRi + nPR + PR, CR: komplett válasz, CRi: komplett válasz nem teljes vérképzőszervi felépüléssel, nPR: nodularis részleges válasz, PR: részleges válasz, CI: konfidenciaintervallum. A válasz medián időtartamát a vizsgáló értékelése szerint a zanubrutinib-karon nem érték el a végső elemzéskor; a vizsgálat medián utánkövetési ideje 15,31 hónap (tartomány: 0,1–23,1) volt a zanubrutinib-karon és 15,43 hónap (tartomány: 0,1–26,0) az ibrutinib-karon. § Az időközi elemzésnél az ORR noninferioritásának hipotézisvizsgálata csak 415 betegen alapul, egyoldalas 0,005 értékű szignifikanciaszint mellett. a Válaszarány-hányados: a zanubrutinib-karon elért teljes válaszarány osztva az ibrutinib-karon elérttel (becsült arány). b Rétegzett teszt a nulla, 0,8558 értékű válaszarány-hányadoshoz képest. c Rétegzett Cochran–Mantel–Haenszel-teszt. d Kaplan–Meier-becslés. Az ORR időközi elemzése során az első 415 randomizált betegnél a válaszig eltelt idő mediánja – a vizsgáló értékelése szerint – 5,59 hónap (tartomány: 2,7–14,1) volt a zanubrutinib-karon és 5,65 hónap (tartomány: 2,8–16,7) az ibrutinib-karon. Az IRC által értékelt eredmények ezzel konzisztensek voltak (5,55 hónap vs. 5,63 hónap a zanubrutinib- és az ibrutinib-karon). Az ORR végső elemzésénél mind a 652 randomizált beteg esetében a válaszig eltelt idő mediánja változatlan maradt (5,59 hónap vs. 5,65 hónap a vizsgáló által értékelve, illetve 5,52 hónap vs. 5,62 hónap az IRC által értékelve a zanubrutinib- és az ibrutinib-karon). A del(17p) mutációval rendelkező betegeknél az első 415 randomizált betegnél a vizsgáló által értékelt ORR 83,3% (95% CI 62,5–95,3; 20/24 beteg) volt a zanubrutinib-karon és 53,8% (95% CI 33,4–73,4; 14/26 beteg) az ibrutinib-karon. Az IRC értékelése alapján az ORR 79,2% (95% CI 57,8–92,9; 19/24 beteg) volt a zanubrutinib-karon és 61,5% (95% CI 40,6–79,8; 16/26 beteg) az ibrutinib-karon. Az ORR végső elemzésénél az összes 652 randomizált beteg esetében a vizsgáló által értékelt ORR 86,7% (95% CI 73,2–94,9; 39/45 del(17p) mutációval rendelkező beteg) volt a zanubrutinib-karon és 56,0% (95% CI 41,3–70,0; 28/50 del(17p) mutációval rendelkező beteg) az ibrutinib-karon. Az IRC értékelése alapján az ORR 86,7% (95% CI 73,2–94,9; 39/45 del(17p) mutációval rendelkező beteg) volt a zanubrutinib-karon és 64,0% (95% CI 49,2–77,1; 32/50 del(17p) mutációval rendelkező beteg) az ibrutinib-karon. Összesen 652 beteg volt a vizsgálatba bevonva a végső PFS-analízis előre meghatározott időpontjában (az adatzárás időpontja: 2022. augusztus 8.). A PFS tekintetében a medián utánkövetési idő 28,1 hónap

volt a vizsgáló értékelése szerint, és 30,7 hónap az IRC értékelése szerint. A zanubrutinib mind a vizsgáló, mind az IRC értékelése szerint a PFS-tekintetében szuperiornak bizonyult az ibrutinibhoz képest. A PFS hatásossági eredményeket a 9. táblázat mutatja be, az IRC által értékelt PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbét pedig a 2. ábra mutatja be.

9. táblázat: Az ALPINE vizsgálat hatásossági eredményei (mind a 652 randomizált beteg előre

meghatározott végső PFS-elemzése) a vizsgáló és az IRC értékelése szerint (az

adatzárás időpontja: 2022. augusztus 8.)

Vizsgáló által értékelve Független értékelés*

Végpont Zanubrutinib Ibrutinib Zanubrutinib Ibrutinib

(n=327) (n=325) (n=327) (n=325)

Progressziómentes túlélés Események, n (%) 87 (26,6) 118 (36,3) 88 (26,9) 120 (36,9)

a Relatív hazárd 0,65 (0,49, 0,86) 0,65 (0,49, 0,86) (95% CI) Kétoldalas p- 0,0024 0,0024 b érték

• Független központi vizsgálóbizottság által értékelve.

a Rétegzett Cox-regressziós modell alapján, referenciacsoportként ibrutinibbel. b Rétegzett log-rank próba alapján.

2. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a független központi értékelés

szerint (ITT) (adatzárás dátuma: 2022. augusztus 8.)

cenzorált

Kockázatnak kitett alanyok száma Hónapok száma a randomizációtól

A del(17p)/TP53 mutációval rendelkező betegeknél a progressziómentes túlélés relatív hazárdja a vizsgáló értékelése szerint 0,53 volt (95% CI 0,31–0,88). Független értékelés alapján a relatív hazárd 0,52 (95% CI, 0,30–0,88) (3. ábra).

3. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a független központi értékelés

szerint del(17p)-vel vagy TP53-mal rendelkező betegeknél (ITT) (adatzárás dátuma:

2022. augusztus 8.)

cenzorált

Hónapok száma a randomizációtól Kockázatnak kitett alanyok száma

A 32,8 hónapos becsült medián utánkövetés mellett a medián teljes túlélést egyik karon sem érték el, a betegek 17%-a tapasztalt valamilyen eseményt. Follicularis lymphomában (FL) szenvedő betegek A zanubrutinib és obinutuzumab kombináció hatásosságát az obinutuzumabbal szemben a ROSEWOOD vizsgálatban (BGB-3111-212), egy II. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban értékelték. Összesen 217, relabáló (definíció szerint a betegség progressziója a legutóbbi terápia befejezése után) vagy refrakter (definíció szerint a CR vagy PR elérésének sikertelensége a legutóbbi terápia során), 1–3a fokozatú follicularis lymphomában (FL) szenvedő beteget vontak be, akik legalább két korábbi szisztémás terápiában – köztük egy anti-CD20 antitestkezelésben és egy megfelelő alkilezőszer-alapú kombinációs terápiában – részesültek. A betegeket 2:1 arányban randomizálták, hogy 160 mg zanubrutinibot kapjanak szájon át naponta kétszer – a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig – 1000 mg intravénás obinutuzumabbal kombinálva (A kar) vagy obinutuzumabot önmagában (B kar). Az obinutuzumabot az első ciklus 1., 8. és 15. napján, majd a 2–6. ciklus 1. napján adták. Minden ciklus 28 napos volt. A betegek opcionális obinutuzumab fenntartó kezelést kaptak, minden második ciklusban egy infúziót, legfeljebb 20 adagig. Az obinutuzumab karra randomizált betegek kezelést válthattak (cross-over), és kaphatták a zanubrutinib és obinutuzumab kombinációját, amennyiben a betegség progresszív volt, vagy 12 ciklus után nem volt válasz (meghatározás szerint: ha a legjobb válasz a betegség stabilizálódása volt). A randomizációt a korábbi terápiás vonalak száma (2–3 versus ˃3), a rituximab-refrakter státusz (igen versus nem) és a földrajzi régió (Kína versus más országok) alapján rétegezték. A kiindulási demográfiai és betegségjellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a zanubrutinib kombinációs kar és az obinutuzumab monoterápiás kar között a 217 randomizált beteg esetében. A medián életkor 64 év volt (tartomány: 31–88 év), 49,8% volt férfi és 64,1% fehér bőrű. A betegek többségének (97,2%) kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt. Szűréskor a legtöbb beteg az Ann Arbor III. vagy IV. stádiumban volt (179 beteg [82,5%]). Nyolcvannyolc beteg (40,6%) esetében a betegség nagy tumortömegű volt (a meghatározás szerint >1 kiindulási céllaesió volt, amelynek átmérője >5 cm). Százhuszonhárom beteg (56,7%) felelt meg a GELF-kritériumoknak.

A korábbi daganatellenes terápiák medián száma 3 vonal volt (tartomány: 2–11). Mind a 217 beteg részesült >2 korábbi terápiás vonalban, amely tartalmazott rituximab-terápiát (monoterápiaként vagy kemoterápiával kombinálva), és a 217 beteg közül 59 beteg (27,2%) részesült >3 korábbi terápiás vonalban. A 217 beteg közül 114 (52,5%) rituximabra refrakter volt (definíció szerint a rituximabra adott válasz elmaradása, vagy progresszió bármely korábbi rituximabot tartalmazó kezelés [monoterápia vagy kemoterápiával kombinált kezelés] során, vagy progresszió az utolsó rituximabadagot követő 6 hónapon belül, indukciós vagy fenntartó kezelésben). Tizenkét beteg (5,5%) kapott korábban obinutuzumabot. Az összesen 217 betegből 145 beteget randomizáltak a zanubrutinib kombinációs karra, 72 beteget pedig az obinutuzumab monoterápiás karra. A medián követési időt a 10. táblázat mutatja. A zanubrutinib-expozíció medián időtartama 12,4 hónap volt az adatzárás időpontjában, 2024. december 31-én. Az obinutuzumab-monoterápiás karra randomizált 72 beteg közül 36 beteg tért át (cross-over) a kombinációs kezelésre. Az elsődleges hatásossági végpont az – NHL Luganói osztályozása alapján a független központi értékelés által meghatározott – teljes válaszarány (definíció szerint részleges válasz vagy teljes válasz) volt. A fő másodlagos végpontok közé tartozott a válasz időtartama (DOR), a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS). A hatásossági eredményeket a 10. táblázat és a 4. ábra foglalja össze.

10. táblázat: Hatásossági eredmények a független központi értékelés szerint (ITT)

(ROSEWOOD vizsgálat)

Zanubrutinib + Zanubrutinib +

obinutuzumab Obinutuzumab obinutuzumab Obinutuzumab

(N=145) (N=72) (N=145) (N=72)

n (%) n (%) n (%) n (%)

Adatzárás dátuma 2024. dec. 31. 2022. jún. 25.

Medián utánkövetési 36,83 31,52 20,21 20,40

idő (hónap)

Teljes válaszarány n (%) 102 (70,3) 32 (44,4) 100 (69,0) 33 (45,8) a (95% CI) (62,2, 77,6) (32,7, 56,6) (60,8, 76,4) (34,0, 58,0)

b P-érték 0,0003 0,0012

CR 61 (42,1) 14 (19,4) 57 (39,3) 14 (19,4)

PR 41 (28,3) 18 (25,0) 43 (29,7) 19 (26,4)

Válasz időtartama (hónap)

c Medián (95% CI) 32,9 (19,6, 43,1) 14,0 (9,2, 26,5) NE (25,3, NE) 14,0 (9,2, 25,1)

Progressziómentes túlélés (hónap)

c Medián (95% CI) 22,1 (16,1, 34,0) 10,3 (6,5, 13,8) 28,0 (16,1, NE) 10,4 (6,5, 13,8) Teljes válaszarány: CR + PR, CR: teljes válasz, PR: részleges válasz a Clopper–Pearson-módszerrel becsült érték. b Cochran–Mantel–Haenszel-módszer; rituximab-refrakter státusz, korábbi terápiás vonalak száma és földrajzi régió szerint rétegezve IRT szerint. c Kaplan–Meier-módszerrel becsült medián érték; Brookmeyer és Crowley módszerével becsült 95%-os CI-k. d DOR arányok Kaplan–Meier-módszerrel becsülve; 95%-os CI-k a Greenwood-képlettel becsülve. A DOR-t nem ellenőrizték I. típusú hibára, és a CI-k nominális jellegűek.

4. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-diagramja a független központi értékelés

szerint (ITT)

		[Grab your reader’s attention with a
		great quote from the document or use this space to emphasize a key point. To place this text box anywhere on the page, just drag it.]

A kar: Zanubrutinib + obinutuzumab; B kar: Obinutuzumab Teljes túlélés 2024. december 31-i adatok szerint a kombinációs karon 51 beteg (35,2%), az obinutuzumab monoterápiás karon 33 beteg (45,8%) halt meg. A 18 hónapos teljes túlélési arány 84,1% (95% CI: 76,6–89,3) volt a kombinációs karon és 71,5% (95% CI: 59,0–80,8) az obinutuzumab monoterápiás karon. Az OS-elemzést zavarhatja az a 36 beteg (50,0%), aki az obinutuzumab monoterápiás karról a kombinációs karra került át (cross-over). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a BRUKINSA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől lymphoplasmacyticus lymphoma és az érett Bsejtes neoplasmák kezelési indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Brukinsa kemény kapszula (80 mg) és filmtabletta (160 mg) formájában érhető el. A biohasznosulás és a bioekvivalencia összehasonlító vizsgálatai azt mutatták, hogy éhomi alkalmazás esetén a tabletta gyógyszerforma Cmax-értéke a kapszuláénak az 1,2-szerese volt, míg az AUC-érték bioekvivalens volt a két gyógyszerforma között. Étkezés utáni alkalmazás esetén a tabletta gyógyszerforma Cmax-értéke 1,5-1,8-szor, AUC-értéke pedig 1,1-1,2-szer volt magasabb, mint a kapszula gyógyszerforma esetében. Az expozíció és a biztonságosság közötti összefüggés azt mutatta, hogy a tabletta gyógyszerforma eredményezte magasabb expozíciós szint nem vezet további biztonságossági problémákhoz.

A zanubrutinib maximális plazmakoncentrációja (Cmax) és a plazma-gyógyszerkoncentráció–idő görbe alatti terület (area under curve, AUC) arányosan növekszik a 40 mg-tól 320 mg-ig terjedő dózistartományban (az ajánlott teljes napi dózis 0,13-szorosa és 1-szerese között). Az egy hétig tartó ismétlődő alkalmazás után a zanubrutinib korlátozott szisztémás felhalmozódását figyelték meg. A zanubrutinib napi dinamikus egyensúlyi AUC-jának mértani átlaga (%CV) 2,099 (42%) ng×óra/ml napi kétszer 160 mg-ot követően, és 1,917 (59%) ng×óra/ml napi egyszeri 320 mg-os adagot követően. A zanubrutinib dinamikus egyensúlyi Cmax értékének mértani átlaga (%CV) 299 (56%) ng/ml napi kétszer 160 mg-ot követően, és 533 (55%) ng/ml napi egyszeri 320 mgos adagot követően. Felszívódás A zanubrutinib medián tmax értéke 2 óra. Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbséget a zanubrutinib AUC- vagy Cmax-értékében egészséges alanyoknál magas zsírtartalmú étkezés (körülbelül 1000 kalória, a teljes kalóriatartalom 50%-a zsír) után. Eloszlás A zanubrutinib látszólagos dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogatának mértani átlaga (%CV) a terminális fázisban (Vz/F) 522 l (71%) volt. A zanubrutinib plazmafehérje-kötődése körülbelül 94%, a vér/plazma arány pedig 0,7–0,8 volt. Metabolizmus A zanubrutinibot elsősorban a citokróm P450(CYP)3A metabolizálja. Elimináció A zanubrutinib átlagos felezési ideje (t½) az egyszeri 160 mg vagy 320 mg szájon át adott zanubrutinib-adag után körülbelül 2-4 óra. A zanubrutinib látszólagos orális clearance-ének (CL/F) mértani átlaga (%CV) a terminális fázisban 128 (61%) l/óra volt. Egyszeri, radioaktív jelöléssel ellátott, 320 mg-os zanubrutinib-adag egészséges alanyoknak történő beadását követően az adag körülbelül 87%-a széklettel (38% változatlanul) és 8%-a vizelettel (kevesebb mint 1% változatlanul) távozott. Különleges betegcsoportok Idősek Az életkor (19–90 év, átlagos életkor 65±12,5) nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a zanubrutinib farmakokinetikájára a populációs PK elemzés alapján (n=1291). Nem A nem (872 férfi és 419 nő) nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a zanubrutinib farmakokinetikájára a populációs PK elemzés alapján. Rasszbéli hovatartozás A rasszbéli hovatartozás (964 fehér bőrű, 237 ázsiai, 30 fekete bőrű és 25 egyéb) nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a zanubrutinib farmakokinetikájára a populációs PK elemzés alapján.

Testtömeg A testtömeg (36–149 kg, átlagos testtömeg 76,5±16,9 kg) nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a zanubrutinib farmakokinetikájára a populációs PK elemzés alapján (n=1291). Vesekárosodás A zanubrutinib vesén keresztüli kiválasztása minimális. A populációs PK elemzés alapján az enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance [CrCl] ≥30 ml/perc, a Cockcroft–Gaultegyenlet alapján becsülve) nem befolyásolta a zanubrutinib expozícióját. Az elemzést 362 normál veseműködésű, 523 enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő, 303 közepesen súlyos fokú vesekárosodásban és 11 súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő, valamint egy ESRD-es beteg adatain alapul. A súlyos fokú vesekárosodás (CrCl <30 ml/perc) és a dialízis hatása a zanubrutinib farmakokinetikájára nem ismert. Májkárosodás Az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A stádium) a zanubrutinib teljes AUC-je 11%-kal, a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh B stádium) 21%-kal, és a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C stádium) 60%-kal nőtt a normál májműködésű betegekhez viszonyítva. Az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A stádium) a zanubrutinib nem kötött AUCje 23%-kal, a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh B stádium) 43%-kal, és a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C stádium) 194%-kal nőtt a normál májműködésű betegekhez viszonyítva. A Child–Pugh pontszám, a kiindulási szérumalbumin, a kiindulási szérumbilirubin és a kiindulási protrombinidő az eredmények szerint jelentősen összefügg a nem kötött zanubrutinib AUC értékével. In vitro vizsgálatok CYP-enzimek A zanubrutinib a CYP2B6 és CYP2C8 gyenge induktora. A zanubrutinib nem induktora a CYP1A2nek. Egyidejű alkalmazás transzporter-szubsztrátokkal/inhibitorokkal A zanubrutinib valószínűleg a P-gp szubsztrátja. A zanubrutinib nem szubsztrátja és nem inhibitora az OAT1-nek, OAT3-nak, OCT2-nek, OATP1B1-nek vagy OATP1B3-nak. Farmakodinámiás kölcsönhatások Egy in vitro vizsgálat kimutatta, hogy a zanubrutinib és a rituximab közötti potenciális farmakodinámiás kölcsönhatás kismértékű, és a zanubrutinib nem valószínű, hogy akadályozza az anti-CD20 antitest által kiváltott, ellenanyagtól függő sejtpusztító (antibody-dependent cell cytotoxicity, ADCC) hatást. In vitro, ex vivo, és állatokkal végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a zanubrutinibnak nincs hatása vagy minimális hatása van a vérlemezke-aktiválásra, a glikoprotein-expresszióra és a vérrögök kialakulására.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Általános toxicitás A zanubrutinib általános toxicitási profiljait szájon át alkalmazva vizsgálták Sprague–Dawley laboratóriumi patkányoknál legfeljebb 6 hónapos kezelésben, és beagle kutyáknál legfeljebb 9 hónapos kezelésben.

Patkányokkal végzett, ismétlődő dózisos vizsgálatban legfeljebb 6 hónapos kezelés során a vizsgálati készítménnyel kapcsolatos mortalitást 1000 mg/ttkg/nap (81× klinikai AUC) dózisnál figyelték meg, emésztőrendszeri hisztopatológiai elváltozásokkal. Egyéb elváltozásokat főleg a hasnyálmirigyben figyeltek meg (atrophia, fibroplasia, haemorrhagia, és/vagy gyulladásos sejtek infiltrációja) ≥ 30 mg/ttkg/nap (3× klinikai AUC) dózisnál, az orr/száj/szem körül a bőrön (gyulladásos sejtek infiltrációja, erózió/fekélyesedés) 300 mg/ttkg/nap (16× klinikai AUC) dózistól; és a tüdőben alveolaris macrophagok jelenléte) 300 mg/ttkg/nap dózisnál. Mindezen elváltozások teljesen vagy részben visszafejlődtek 6 hetes felépülési időszak után, a hasnyálmirigy elváltozásainak kivételével, amelyeket nem tekintettek klinikailag relevánsnak. Kutyákkal végzett, ismétlődő dózisos vizsgálatban legfeljebb 9 hónapos kezelés során a vizsgálati készítménnyel kapcsolatos elváltozásokat figyeltek meg főleg az emésztőrendszerben (lágy/vizes/nyálkás széklet), a bőrön (bőrkiütés, vörös elszíneződés és vastag/hámló bőr) és a mesentericus, mandibularis nyirokcsomókban, valamint a bél nyirokcsomóiban és a lépben (lymphoid depléció és erythrophagocytosis) 10 mg/ttkg/nap (3× klinikai AUC) és 100 mg/ttkg/nap (18× klinikai AUC) közötti dózis esetén. Mindezen klinikai elváltozások teljesen vagy részben visszafejlődtek 6 hetes felépülési időszak után. Karcinogenitás/genotoxicitás A zanubrutinibbel nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. A zanubrutinib nem bizonyult mutagénnek bakteriális mutagenitási vizsgálatban (Ames-teszt), nem bizonyult clastogennek sem kromoszómaaberrációs vizsgálatban emlős (CHO-) sejtekben, sem in vivo csontvelő micronucleus-vizsgálatban patkányoknál. Fejlődési és reprodukciós toxicitás A hím és női termékenységet és a korai embrionális fejlődést tanulmányozó kombinált vizsgálatot végeztek patkányokkal szájon át adott napi 30, 100 és 300 mg/ttkg zanubrutinib dózisokkal. Hím vagy női termékenységre gyakorolt hatást nem figyeltek meg, de a legnagyobb vizsgált dózisnál a sperma morfológiai rendellenességeit és fokozott posztimplantációs veszteséget figyeltek meg. A napi 100 mg/ttkg dózis körülbelül tizenháromszor nagyobb a humán terápiás expozíciónál. Az embrionális-magzati fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokat patkányokkal és nyulakkal egyaránt elvégezték. A zanubrutinibet szájon át adták vemhes patkányoknak az organogenezis ideje alatt, napi 30, 75 és 150 mg/ttkg dózisban. A szív rendellenességeit (két- vagy háromkamrás szív 0,3– 1,5% incidenciával) minden dózisszinten észlelték anyai toxicitás nélkül. A napi 30 mg/ttkg dózis körülbelül ötször nagyobb a humán terápiás expozíciónál. A vemhes nyulaknak az organogenezis időszakában beadott 30, 70 és 150 mg/ttkg/nap zanubrutinibdózis a legnagyobb dózis esetén posztimplantációs veszteséget okozott. A 70 mg/ttkg dózis körülbelül 25-ször nagyobb a humán terápiás expozíciónál, és anyai toxicitással párosult. Egy pre- és postnatalis fejlődéstoxicitási vizsgálatban a zanubrutinibet szájon át adták patkányoknak, napi 30, 75 és 150 mg/ttkg dózisban, a beágyazódástól az elválasztásig. A közepes és a nagy dózist kapó csoportok utódainak a testtömege kisebb volt az elválasztás előtt, és minden dóziscsoportnál nemkívánatos szemészeti események léptek fel (például szürkehályog, kidülledő szem). A napi 30 mg/ttkg dózis körülbelül ötször nagyobb a humán terápiás expozíciónál.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A tabletta tartalma laktóz-monohidrát kroszkarmellóz-nátrium nátrium-lauril-szulfát (E487) kolloid vízmentes szilícium-dioxid povidon mikrokristályos cellulóz magnézium-sztearát Filmbevonat hipromellóz titán-dioxid (E171) triacetin brillantkék FCF (E133) indigókármin (E132)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Gyermekbiztos polipropilén zárókupakkal lezárt HDPE tartály. Egy darab 60 filmtablettát tartalmazó tartály, dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

BeOne Medicines Ireland Limited. 10 Earlsfort Terrace Dublin 2 D02 T380 Írország Tel.: +353 1 566 7660 E-mail beone.ireland@beonemed.com

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/21/1576/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. november 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.