1. A GYÓGYSZER NEVE

Busilvex 6 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

6 mg buszulfán egy milliliter koncentrátumban (60 mg 10 ml-ben) Hígítás után: 1 ml oldal 0,5 mg buszulfánt tartalmaz A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban

3. GYÓGYSZERFORMA t

n

K ű

oncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum) z Tiszta, színtelen oldat. s

g

e

4 m

. KLINIKAI JELLEMZŐK

e

4 ly

.1 Terápiás javallatok é

A Busilvex, melyet ciklofoszfamid (BuCy2) kezelés követ, kondicionáeló kezelésként javasolt felnőtt betegeknél hagyományos vérképző őssejt-transzplantációt (HPCT – hgaematopoietic progenitor cell

t n

ransplantation) megelőzően, amennyiben ez a kombináció tűnike a legjobb elérhető lehetőségnek.

A Busilvex fludarabin kezelést követően (FB) kondicionálóa kezelésként javasolt vérképző

ő t

ssejt-transzplantációt (HPCT) megelőzően olyan felnőatt betegeknél, akiket csökkentett intenzitású kondicionáló (RIC) kezelésre jelöltek. z

o

Busilvex, melyet ciklofoszfamid (BuCy4) vag y melfalán (BUMel) kezelés követ, kondicionáló kezelésként javasolt gyermek betegeknél hagyaományos vérképző őssejt-transzplantációt megelőzően.

b

4.2 Adagolás és alkalmazás m

A a

Busilvex alkalmazása a vérképgző őssejt-transzplantációt megelőző kondicionáló kezelésben tapasztalt orvos felügyelete melrlett történhet.

A

Busilvex a vérképző ősrsejt-transzplantáció („Haematopoietic Progenitor Cell Transplantation” – HPCT) előtt alkalmazaendó.

z

s

Adagolás y

B g

usilvex ciklóofoszfamiddal vagy melfalánnal kombinálva Felnőtteknyél A buszu glfán javasolt dózisa és adagolási üteme:

A

• 0,8 mg/testtömegkilogramm kétórás infúzióban beadva, 6 óránként 4 egymást követő napon,

összesen 16 dózisban

• amit 60 mg/kg/nap ciklofoszfamid-kezelés követ 2 napon át, legalább 24 órával a 16. Busilvex

adag beadása után (lásd 4.5 pont)

Gyermekek és serdülők (0 és betöltött 18. év között) A Busilvex ajánlott adagja: Aktuális testtömeg (kg) Busilvex adag (mg/kg) < 9 1,0

9 - < 16	1,2
16 – 23	1,1
> 23 – 34	0,95

> 34 0,8 amit:

• 4 ciklus 50 mg/testtömeg-kilogramm (ttkg) ciklofoszfamid kezelés (BuCy4) vagy

2

• egy adag 140 mg/m melfalán (BuMel) követ.

l t

egalább 24 órával a 16. Busilvex adag beadása után (lásd 4.5 pont) n

ű

A Busilvexet 6 óránként alkalmazzuk kétórás infúzióban 4 egymást követő napon, összesen z

1 s

6 dózisban a ciklofoszfamid vagy melfalán és a vérképző őssejttranszplantációt (HPCT) gmegelőzően.

e

Idős betegek m

Ö

tven évesnél idősebb betegeket (n=23) dózismódosítás nélkül sikeresen kezelteek Busilvex-szel. Ugyanakkor, a Busilvex biztonságosságáról 60 év feletti betegek esetében csalky korlátozott információ áll rendelkezésre. Az idős betegeknél ugyanazt a dózist (lásd 5.2 pont) kell éalkalmazni, mint a felnőtteknél (< 50 év). d

e

B g

usilvex fludarabinnal kombinálva (FB) n Felnőtteknél e A javasolt dózis és adagolási ütem: li 2 2

• 30 mg/m fludarabin 5 egymást követő napon vagy t4a0 mg/m fludarabin 4 egymást követő

napon, napi egyszeri egyórás infúzióban beadva.

• a Busilvex 3,2 mg/testtömegkilogramm napi egzyszeri, háromórás infúzióban beadva, rögtön a

f o

ludarabin beadása után, 2 vagy 3 egymáhst követő napon.

G a

yermekek és serdülők (0 és betöltött 18. évb között) Az FB biztonságosságát és hatásosságát mgyermekek esetében nem igazolták.

o

I l

dős betegek a Az FB séma alkalmazását kifejezgetten idős betegnél nem vizsgálták. Ugyanakkor a szakirodalomban

t r

öbb mint 500, 55 éves vagy oannál idősebb FB kondicionáló kezelést kapott, olyan betegről számoltak be, akinél a hatásosság has ofnló volt, mint a fiatalabb betegeknél. Dózismódosítás nem volt szükséges.

O e

bes betegek z Felnőttek s

E y

lhízott betegegk esetében az igazított ideális testtömeg alapján számolt dózist kell alkalmazni.

Az ideális ytesttömeg kiszámítása:

F g

érfiak nál (kg) = 50+0,91x(testmagasság cm-ben – 152); NőknAél (kg) = 45+0,91x(testmagasság cm-ben – 152). Az igazított ideális testtömeget az alábbiak szerint kell kiszámítani: Igazított ideális testtömeg = ideális testtömeg+0,25x(aktuális testtömeg - ideális testtömeg). Gyermekek és serdülők További adatok rendelkezésre állásáig olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknek a testtömeg indexe 2 2 (testtömeg kg/testfelület m ) > 30 kg/m ez a gyógyszer nem javasolt. Vesekárosodásban szenvedő betegek Vesekárosodott betegeknél nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Mivel a buszulfán közepes mértékben választódik ki a vizeletben, ezen betegeknél dózismódosítás nem javasolt.

Mindazonáltal, elővigyázatosság javasolt (lásd 4.8 és 5.2 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek Busilvex-szel illetve a buszulfánnal májkárosodott betegeknél nem folytattak klinikai vizsgálatokat. Elővigyázatosság javasolt, különösen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt A Busilvex-et alkalmazás előtt fel kell hígítani (lásd 6.6 pont). Kb. 0,5 mg buszulfán/ml végső töménységű oldatot kell nyerni. A Busilvex-et centrális vénakanülön keresztül intravénás infúzióban kell beadni.

t

A n

gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. ű

z

A Busilvex-et nem szabad gyors intravénás, bolus vagy perifériás injekcióban alkalmazni. s

g

M e

inden betegnél antikonvulzív gyógyszerrel végzett premedikáció szükséges a görcsrohamok

k m

ivédésére, amit nagy dózisú buszulfán alkalmazásánál leírtak. A görcsgátló alkalmazását a Busilvex kezelés előtt 12 órával javasolt elkezdeni ées az utolsó adag

B ly

usilvex beadása után 24 óráig ajánlatos folytatni. é

A felnőttekkel és gyermekekkel végzett vizsgálatokban a betegek a conevulsiók profilaktikus kezelésére fenitoint vagy benzodiazepineket kaptak (lásd 4.4 és 4.5 pgont).

n

H e

ányáscsillapítókat kell alkalmazni az első Busilvex dózis előlitt, majd egy állandó menetrend szerint folytatni kell azt a kezelés teljes időtartama alatt a helyi gyaakorlatnak megfelelően.

t

4 a

.3 Ellenjavallatok z

o

készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. a

T b

erhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

m

4 o

.4 Különleges figyelmeztetések lés az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

a

A g

z ajánlott dózis és kezelési sémra alkalmazása mellett a Busilvex kezelés minden betegnél kifejezett myeloszuppressziót idéz előf. oSúlyos granulocytopenia, thrombocytopenia, anaemia vagy ezek bármely

k

ombinációja előfordulhart. A kezelés folyamán gyakori teljes vérképellenőrzés szükséges, beleértve a különböző fehérvérsezjtek számát és a thrombocytaszámot, melyet folytatni kell a teljes normalizálódásig. s A neutropeniás pyeriódusban a fertőzések megelőzése illetve kezelése érdekében (bakteriális, gomba-

é g

s vírus-) ferótőzésellenes készítmények megelőző vagy empirikus alkalmazását mérlegelni kell. Thrombocyta- és vörösvértest-támogató kezelés, valamint növekedési faktorok mint pl. granulocyta kolónia sgtimuláló faktor (G-CSF), orvosilag indokoltan alkalmazandó.

A

Felnőtteknél a transzplantációt követően átlagosan 4 nappal az abszolút neutrophilszám a betegek 9 100%-ánál < 0,5x10 /l volt, s az autológ transzplantációt követően átlag 10, az allogén transzplantációt követően átlag 13 nappal normalizálódott (medián neutropeniás időszak 6 illetve 9 nap). 9 Thrombocytopenia (< 25x10 /l vagy thrombocytatranszfúziót igénylő mértékű) átlag 5-6. napon a betegek 98%-ánál fordult elő. Anaemia (haemoglobin< 8,0 g/dl) a betegek 69%-ában lépett fel. Gyermekeknél és serdülőknél a transzplantációt követően átlagosan 3 nappal az abszolút 9 neutrophilszám a betegek 100%-ánál < 0,5x10 /l volt, s az autológ transzplantációt követően átlag 5, az allogén transzplantációt követően átlag 18,5 nappal normalizálódott (medián neutropeniás időszak 6 illetve 9 nap). 9 Gyermekeknél thrombocytopenia (< 25 x10 /l vagy thrombocytatranszfúziót igénylő mértékű) a betegek 98%-ánál fordult elő. Anaemia (haemoglobin< 8,0 g/dl) a betegek 100%-ánál lépett fel.

A 9 kg alatti gyermeknél egyedi terápiás gyógyszer-monitorozás lehet indokolt, különösképpen a nagyon fiatal gyermekek és újszülöttek esetében (lásd 5.2 pont). A Fanconi-anémiás sejtek túlérzékenyek a keresztkapcsolt hatóanyagokra. Fanconi-anémiában szenvedő, vérképző őssejt-transzplantációt (HPCT = haemopoietic progenitor cell transplantation) előtt álló gyermekeknél korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre a busulfannak a kondicionáló séma elemeként történő alkalmazásával kapcsolatban. Éppen ezért az ilyen típusú betegeknél a Busilvex-et körültekintően kell alkalmazni. Májkárosodás A Busilvex-szel és a buszulfán-nal nem végeztek klinikai vizsgálatokat májkárosodott betegeknél. Mivel a buszulfán főleg a májon keresztül metabolizálódik, elővigyázatosság szükséges, ha a t

B n

usilvex-et már meglévő májkárosodásban, különösen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeűk esetében alkalmazzák. Ezen betegek kezelésénél javasolt, hogy a májtoxicitás korai felfedezésze érdekében a transzplantációt követően 28 napig rendszeresen ellenőrizzék a szérum transzamsináz,

a g

lkalikus foszfatáz és bilirubin értékeket. e Busilvex kezelés során súlyos szövődményként léphet fel a máj vénás elzáródásá nak betegsége . Ennek a fokozott kockázatnak lehetnek kitéve a korábban sugárterápiában részeseített illetve a három

v ly

agy annál több kemoterápiás cikluson vagy őssejt-transzplantáción átesett ébetegek (lásd 4.8 pont).

Különös óvatosság szükséges a Busilvex-szel egyidejűleg vagy azt megeelőzően (kevesebb, mint 72 óra) történt paracetamol alkalmazásakor, tekintettel a buszulfán esgetleges csökkent

m n

etabolizmusára (lásd 4.5 pont). e

Dokumentált klinikai vizsgálatokban a kezelt betegeknél szaívtamponád vagy egyéb specifikus

s t

zívtoxicitás nem fordult elő a Busilvex kezeléssel összeafüggésben. Ennek ellenére rendszeresen monitorozni kell a Busilvex-szel kezelt betegek szívmzűködését (lásd 4.8 pont).

o

Busilvex vizsgálatokban egy betegnél lépett f öl akut légzési distressz szindróma, majd légzési elégtelenség interstitiális tüdőfibrózissal, melya következtében a beteg meghalt, de világos etiológiai

o b

kot nem sikerült azonosítani. Ezen kívül, a buszulfán olyan pulmonalis mellékhatást okozhat, amely hozzáadódhat más citotoxikus szerek okmozta hatásokhoz. Éppen ezért, a korábban mediastinalis vagy

p o

ulmonalis besugárzást kapott betegelknél különös figyelmet kell fordítani a tüdőtoxicitásnak erre a

l a

ehetőségére (lásd 4.8 pont). g

A Busilvex-terápia során a vfeoseműködés időszakos ellenőrzését meg kell fontolni (lásd 4.8 pont).

Nagy dózisú buszulfán ekezelésnél görcsrohamokról számoltak be. Különös elővigyázatosság

s z

zükséges, ha a Bussilvex ajánlott dózisát olyan betegeknek adják, akiknek kórelőzményében görcsrohamok szyerepelnek. Ezen betegeket megfelelő görcsgátló profilaxisban kell részesíteni.

F g

elnőttekkeló és gyermekekkel folytatott vizsgálatokból Busilvex-szel oly módon nyertek adatokat, hogy görcsygátló profilaxisként párhuzamosan vagy fenitoint vagy benzodiazepineket alkalmaztak. E görcsgá tglószereknek a buszulfán farmakokinetikájára kifejtett hatását egy fázis II vizsgálatban tanulAmányozták (lásd 4.5 pont). Második rosszindulatú daganat kialakulásának fokozott kockázatát tudatni kell a beteggel. Humán adatok alapján a buszulfánt a Nemzetközi Rákkutatási Ügynökség (IARC) humán karcinogén szerként tartja nyilván. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) oki összefüggést állapított meg a buszulfánkezelés és a daganat kialakulása között. Buszulfánnal kezelt leukaemiás betegeknél több különböző sejtrendellenesség alakult ki, melyekből carcinomák fejlődtek. A buszulfánt leukaemiát kiváltó vegyületnek gondolják. Fertilitás A buszulfán károsíthatja a termékenységet. Busilvex-kezelésben részesülő férfiaknak a kezelés alatt és az azt követő hat hónapban nem ajánlott gyermek nemzése; inkább ajánlatos a kezelés előtt a sperma

kriokonzerválása a Busilvex-terápia-okozta visszafordíthatatlan meddőség eshetőségére tekintettel. Premenopauzás betegeknél gyakran előfordul a petefészkek szuppressziója és menopauzás tünetekkel kísért amenorrhoea. Egy serdülőkornál fiatalabb lány esetében a buszulfán kezelés megakadályozta a pubertást a petefészkek elégtelen működése miatt. Férfibetegeknél beszámoltak impotenciáról, sterilitásról, azoospermiáról valamint hereatrófiáról. A dimetilacetamid (DMA) oldószer szintén károsíthatja a termékenységet. A DMA hím- és nőnemű rágcsálóknál csökkentette a termékenységet (lásd 4.6 és 5.3 pont). Nagy dózisú kondicionáló kezelések során, amelyekben a buszulfánt más kondicionáló kezeléssel kombinálva alkalmazták, a vérképző őssejt-transzplantáció (HCT) után thromboticus microangiopathia eseteiről számoltak be, amelyek között halálos esetek is előfordultak.

4.5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók t

n

A ű

z intravénás buszulfán és itrakonazol vagy metronidazol gyógyszerkölcsönhatás megállapítázsára nem folytattak speciális klinikai vizsgálatot. A közölt, felnőtteknél végzett vizsgálatok szerisnt

n g

agydózisú buszulfánt kapó betegeknél az itrakonazol alkalmazása csökkentheti a buszuelfán clearance-t. Arról szóló publikált esetjelentések is vannak, hogy metronidazol alkalmazása után a

b m

uszulfán plazmaszintje megemelkedett. A buszulfánnal és itrakonazollal vagy met ronidazollal egyidejűleg kezelt betegeket szigorúan monitorozni kell a buszulfán-toxicitás jyelei szempontjából. Buszulfán és flukonazol (gombaellenes szer) kombinációja esetén nem figyeltlek meg

g é

yógyszerkölcsönhatást. d A leközölt, felnőtteknél végzett vizsgálatok szerint a ketobemidon (anaelgetikum) alkalmazása összefüggésbe hozható a buszulfán magas plazmaszintjeivel. Ezen kégt vegyület kombinálása esetén

k n

ülönös óvatosság szükséges. e

Felnőtteknél a BuCy2 séma alkalmazásakor arról számoltaka be, hogy az utolsó orális buszulfán beadás

é t

s az első ciklofoszfamid dózis között eltelt időtartam baefolyásolhatja a toxicitás kialakulását. Azon betegeknél, akiknél az utolsó orális buszulfán-dózis ész az első ciklofoszfamid adag között több mint 24 óra telt el, alacsonyabb volt a máj vénás elzáródáosának (HVOD - Hepatic Veno Occlusive Disease)

é h

s egyéb, a sémával összefüggő toxicitás előford ulása.

a

N b

incs közös anyagcsere út a buszulfán és fludarabin között. Felnőtteknél az FB séma alkalmazása esmetén a megjelent tanulmányok nem számoltak be semmilyen

k o

ölcsönös, az intravénás buszulfán ésl fludarabin közötti gyógyszerkölcsönhatásról.

a

G g

yermekeknél a BuMel séma arlkalmazásakor arról számoltak be, hogy a toxicitás kialakulását befolyásolhatja, ha az utols óf orális buszulfán beadás és az első Melfalán dózis között kevesebb, mint 24 óra telik el. r

e

A z

paracetamol csökskenti a vér és szövetek glutationszintjét, ezért kombinációban csökkentheti a buszulfán clearanyce-t (lásd 4.4 pont).

g

A ó

z intravéynás buszulfánnal végzett klinikai vizsgálatokban görcsrohamok megelőzésére a résztve vgőknél vagy fenitoint vagy benzodiazepineket adtak (lásd 4.2 és 4.4 pont). A nagydózisú oralis buszAulfánt kapó betegeknél a fenitoin párhuzamos szisztémás alkalmazásakor a glutation-S-transzferáz indukciója miatti buszulfán-clearance fokozódásról számoltak be, ugyanakkor nem mutattak ki gyógyszerkölcsönhatást amikor benzodiazepineket, mint pl. diazepámot, klonazepámot vagy lorazepámot nagydózisú buszulfánnal együtt alkalmaztak görcsrohamok megelőzésére. A Busilvex-szel kapott adatokban nem figyeltek meg a fenitoin indukciós hatására utaló bizonyítékot. A görcsmegelőző kezelésnek az intravénás buszulfán-kezelés farmakokinetikájára gyakorolt hatását egy fázis II vizsgálatban értékelték. E vizsgálat során 24 felnőtt beteg kapott klonazepámot (0,025- 0,03 mg/kg/nap, i.v. folyamatos infúzióban) antikonvulzív kezelésként, és a betegek PK-értékeit olyan betegek hasonló paramétereivel hasonlították össze, akik a múltban fenitoint kaptak. Az adatok populációs farmakokinetikai módszerrel végzett elemzése a fenitoin- és a klonazepám-alapú kezelések között nem mutatott különbséget az intravénás buszulfán-clearance tekintetében, következésképpen a görcsmegelőzés típusától függetlenül hasonló expozíciós buszulfán plazmaértékeket értek el.

Nem mutattak ki gyógyszerkölcsönhatást a buszulfánnak 5HT3 hányáscsillapítókkal, mint pl. ondanszetronnal vagy graniszetronnal történő kombinált alkalmazásakor. A buszulfán expozíciójának növekedését figyelték meg a buszulfán és deferazirox egyidejű alkalmazásakor. A kölcsönhatás mechanizmusa még nem teljesen tisztázott. A jelenleg vagy nemrég deferaziroxszal kezelt betegeknél javasolt rendszeresen ellenőrizni a buszulfán plazmakoncentrációját, és szükség esetén módosítani a buszulfán dózisát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A vérképző őssejt-transzplantáció (HPCT) ellenjavallt terhes nőknél; ezért a Busilvex adása terhessétg

s n

orán ellenjavallt. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (embriofötális letalitást éűs malformációkat). (lásd 5.3 pont) z A buszulfán vagy DMA a terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezsésre

i g

nformáció vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Alacsonydózisú eorális buszulfánnal kapcsolatban néhány esetben veleszületett rendellenességekről számoltak be, de ez nem

s m

zükségszerűen a hatóanyag következménye; a harmadik trimeszterben a gyógysze rexpozíció a méhen belüli növekedés károsodását okozhatja. e

F é

ogamzóképes korban lévő nők d Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkaelmazniuk a kezelés alatt és 6 hónapig azt követően. g

n

S e

zoptatás li Nem ismert, hogy a buszulfán vagy a DMA kiválasztódik-ea a humán anyatejbe. A buszulfánnal

v t

égzett humán és állatvizsgálatokban tapasztalt esetlegeas daganatkeltő hatás miatt a Busulfan-kezelés alatt a szoptatást fel kell függeszteni. z

o

T h

ermékenység A buszulfán és a DMA csökkentheti a nők és aférfiak termékenységét. Ezért a gyermeknemzés a

k b

ezelés időtartama alatt és az azt követő 6 hónap során nem javasolt. Továbbá a kezelés előtt ajánlott a spermakonzerválással kapcsolatos tájékomztatás, mivel a kezelés lehet, hogy visszafordíthatatlan

t o

erméketlenséget okoz (lásd 4.4 pont)l.

a

4 g

.7 A készítmény hatásai a rgépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

N

em értelmezhető. r

e

4 z

.8 Nemkívánatsos hatások, mellékhatások

A g

biztonságoóssági profil összefoglalása

Busilve xg ciklofoszfamiddal vagy melfalánnal kombinálva FelnAőtteknél A mellékhatásokra vonatkozó információk a Busilvex-szel végzett két klinikai vizsgálatból (n=103) származnak. A hematológiai, máj és légzőrendszeri súlyos toxicitásokat a kondicionáló kezelés és a transzplantáció várható következményeként tartják számon. Ezek közé tartozik a fertőzés, valamint a transzplantátum és a gazdaszervezet összeférhetetlensége (GVHD - graft versus host disease), amelyek bár nem állnak közvetlen összefüggésben, mégis fő okai a morbiditásnak és mortalitásnak, különösen az allogén HPCT-ben. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek: A myeloszuppresszió és immunszuppresszió a kondicionáló kezelési séma kívánatos terápiás hatásai voltak. Ezért minden betegnél kifejezett cytopenia volt tapasztalható: leukopenia 96%,

thrombocytopenia 94%, valamint anaemia 88%. Mind az autológ, mind az allogén transzplantációs betegeknél a neutropenia kialakulásáig eltelt átlagos időtartam 4 nap volt. A neutropenia átlagos időtartama 6 nap volt az autológ, illetve 9 nap az allogén transzplantációs betegeknél. Immunrendszeri betegségek: Az akut transzplantátum illetve gazdaszervezet összeférhetetlenségi betegség (a-GVHD) előfordulási adatai az OMC-BUS-4 (allogén) (n=61) vizsgálatból származtak. Összesen 11 betegnél (18%) fordult elő a-GVHD. I-II. fokú a-GVHD incidenciája 13% (8/61), míg a III-IV. fok incidenciája 5% (3/61) volt. Az akut GVHD-t 3 betegnél tartották súlyosnak. Krónikus GVHD-t (c-GVHD) jelentettek, ha a kimenetel súlyos volt, illetve halálhoz vezetett. Halálozási okként 3 betegnél jelentették. Fertőző betegségek és parazitafertőzések: A betegek 39%-ánál (40/103) fordult elő egy vagy több fertőzés, melyek 83%-a (33/40) enyhe vagy t

k n

özepes fokú volt. Pneumonia a betegek 1%-ánál végzetes (1/103), 3%-ában életveszélyes volt. űEgyéb súlyosnak minősített fertőzés a betegek 3%-ánál jelentkezett. A betegek 87%-ánál számoltak bze lázról, ami 84%-ban enyhe/közepes, 3%-ban súlyos volt. A betegek 47%-a tapasztalt hidegrázást, esbből 46%

v g

olt enyhe/közepes, 1% pedig súlyos. e

M m

áj-, epebetegségek: A súlyos mellékhatások 15%-ában májtoxicitás szerepelt. A máj vénás elzáródáseának betegsége

( ly

HVOD) a kondicionáló kezelés transzplantációt követő ismert lehetséges sézövődménye. 103 beteg közül 6-nál (6%) fordult elő HVOD. HVOD az allogén transzplantációs bdetegek 8,2%-ánál (5/61) (2 betegnél végzetes), az autológ transzplantációs betegek 2,5%-ában (1e/42) lépett fel. Emelkedett bilirubin (n=3) valamint emelkedett AST (n=1) értéket is megfigyeltegk. A súlyos szérum

h n

epatotoxicitásos fenti 4 beteg közül kettőnek volt diagnosztizálet HVOD-je.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek: a

A t

Busilvex vizsgálatokban egy betegnél figyeltek meg ianterstitiális pulmonáris fibrózist követő légzési elégtelenséggel társuló végzetes kimenetelű akut légzzőszervi distressz szindrómát.

o

G h

yermekek és serdülők A mellékhatásokra vonatkozó információk a Bausilvex-szel végzett klinikai vizsgálatból (n=55)

s b

zármaznak. A hematológiai és légzőrendszeri súlyos toxicitásokat a kondicionáló kezelés és a transzplantáció várható következményekmént tartják számon.

I a

mmunrendszeri betegségek: g Az akut transzplantátum illetver gazdaszervezet összeférhetetlenségi betegség (a-GVHD) előfordulási adatai az allogén betegektőlf (on=28) származtak. Összesen 14 betegnél (50%) fordult elő a-GVHD. I-II.

f

okú a-GVHD incidenciárja 46,4% (13/28), míg a III-IV. fok incidenciája 3,6% (1/28) volt. Krónikus GVHD-t csak akkor jzelentettek, ha ez volt a halál oka vezetett: 1 beteg halt meg 13 hónappal a transzplantációt kövsetően.

F g

ertőző beteógségek és parazitafertőzések: Fertőzés (dyokumentált vagy nem dokumentált lázas neutropénia) a betegek 89%-ban (49/55) kialakult. Enyhe/ kgözepes lázról a betegek 76%-nál számoltak be.

A

Máj-, epebetegségek: 3 fokú emelkedett transzaminázt a betegek 24%-nál jelentettek. Vénás elzáródás (VOD) az autológ transzplantációs betegek 15%-ában (4/27), az allogén transzplantációs betegek 7%-ánál (2/28) lépett fel. A vénás elzáródások (VOD) nem voltak sem fatálisak sem súlyosak és minden esetben rendeződtek. Busilvex fludarabinnal kombinálva (FB) Felnőtteknél A Busilvex és fludarabin kombináció (FB) biztonságossági profilját a RIC sémával történt klinikai vizsgálatok publikált adataiban jelentett mellékhatások felülvizsgálatával vizsgálták. Ezekben a

vizsgálatokban összesen 1574 beteg kapott csökkentett intenzitású kondicionáló (RIC) séma szerint FB-t a vérképző őssejt-transzplantáció előtt. A myeloszuppresszió és immunszuppresszió a kondicionáló kezelési séma elvárt terápiás hatásai voltak, ennek következtében nem tekintették ezeket mellékhatásoknak. Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzéses epizódok előfordulása vagy az opportunista fertőző ágensek reaktiválódása elsősorban a kondicionáló kezelést kapott beteg immunrendszerének állapotát jelzi. A leggyakoribb fertőző mellékhatások a citomegalovírus (CMV) reaktiváció [szélső értékek: 30,7% - 80,0%], az Epstein-Barr-vírus (EBV) reaktiváció [szélső értékek: 2,3% - 61%], bakteriális fertőzések [szélső értékek: 32,0% - 38,9% ] és vírusfertőzések [szélső értékek: 1,3% - 17,2%] voltak.

t

E n

mésztőrendszeri betegségek és tünetek: ű A hányinger és hányás legnagyobb gyakorisága 59,1%, és a stomatitis legnagyobb gyakoriságza 11% volt. s

g

V e

ese- és húgyúti betegségek és tünetek:

F m

elmerült, hogy a transzplantáció után az opportunista fertőzések magasabb előford ulási gyakorisága fludarabint tartalmazó kondicionáló sémák esetén a fludarabin immunszuppresszeív hatásával van

ö ly

sszefüggésben. A 2 héttel a transzplantáció után jelentkező késői haemorrhéagiás cystitis valószínűleg vírusfertőzéssel / reaktivációval hozható összefüggésbe. Haemorrhagiás cdystitist, beleértve a vírusfertőzés által kiváltott haemorrhagiás cystitist 16%-18% gyakorisáeggal jelentettek.

g

M n

áj- és epebetegségek, illetve tünetek e Vénás elzáródást (VOD) jelentettek 3,9% és 15,4% közötti gylia korisággal.

a

A t

transzplantációt követő 100. napig a kezeléssel összefaüggő mortalitást / nem relapszusos mortalitást (TRM / NRM) szintén a klinikai vizsgálatok publikáltz adataiban jelentett mellékhatások felülvizsgálatával vizsgálták. Úgy találták, hogy a hoalálozások a HPCT utáni másodlagos

m h

ellékhatásnak tulajdoníthatóak, és nem függen ek össze az aktuális malignus hematológiai folyamatok relapszusával/ progressziójával. a fertőzés / szepszis, GVHD, pulmonalis kórképek és a szervi elégtelenség voltak a leggyakoribb okai a jelentett, kezeléssel összefüggő / nem rmelapszusos mortalitásoknak.

A a

mellékhatások táblázatos összegfoglalása A gyakorisági kategóriák meghratározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1f0o00 - < 1/100) vagy nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem

á

llapítható meg). A forgarlomba hozatal utáni vizsgálatokból származó mellékhatások a táblázatba „nem ismert” előforduleási gyakorisággal kerültek beírásra.

z

s

Busilvex ciklofoszyfamiddal vagy melfalánnal kombinálva

Ú g

gy a felnőtóteknél, mint a gyermekeknél a több mint egy elszigetelt esetben jelentett mellékhatásokat az alábbiakyban soroljuk fel szervrendszerek és gyakoriság szerint. A gyakorisági csoportokon belül, csökken őg súlyossági sorrendben mutatjuk be a nemkivánatos hatásokat.

A

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert Fertőző betegségek és Rhinits

parazitafertőzések	Pharyngitis
Vérképzőszervi és	Neutropenia
nyirokrendszeri	Thrombocytopenia

betegségek és tünetek Lázas neutropenia Anaemia Pancytopenia Immunrendszeri Allergiás reakciók betegségek és tünetek

Endokrin betegségek Hypogonadism és tünetek us** Anyagcsere- és Anorexia Hyponatraemia táplálkozási Hyperglykaemia betegségek és tünetek Hypocalcaemia Hypokalaemia Hypomagnesaemia Hypophosphataemia Pszichiátriai kórképek Szorongás Zavartság Delírium Depresszió Idegesség Álamatlanság Hallucináció Izgatottság Idegrendszeri Fejfájás Görcsroham t

b n

etegségek és tünetek Szédülés Encephalopathia ű Agyvérzés z

S s

zembetegségek és Szgürkehályog szemészeti tünetek eA szaruhártya melvékonyodása Szemlencse

e b

ly etegségek é *** Szívbetegségek és a Tachycardia Arrhythmia Ventridcularis szívvel kapcsolatos Pitvarfibrilláció extraesistolek

t g

ünetek Cardiomegalia nBradycardia Pericardialis e

f

olyadékgyülelmi Pericarditits a Érbetegségek és Hypertensio a Arteria femoralis tünetek Hypotensio z thrombosis

T o

hrombosis h Kapilláris Vasodilatatio szivárgás

a s

b zindróma Légzőrendszeri, Dyspnoe m Hyperventilatio Hypoxia Interstitialis mellkasi és Epistaxis o Légzési tüdőbetegség

m l

ediastinalis Köhögés a elégtelenség ** betegségek és tünetek Csuklásg Alveolaris

r v

o érzések f Ashtma

r A

e telectasia z Pleuralis s folyadékgyülem

E y

mésztőrendsgzeri Stomatitis Haematemesis Gastrointestinalis Fogbetegségek óés tünetek Hasmenés Ileus vérzés hypoplasia** y Hasi fájdalom Oesophagitis

g H

ányinger A Hányás Dyspepsia Ascites Székrekedés Anus discomfort Máj- és Hepatomegalia Hepaticus venoepebetegségek, illetve Icterus occlusiv kórkép* tünetek A bőr és a bőr alatti Kiütések Bőrhámlás szövet betegségei és Pruritus Erythema

tünetei Alopecia Pigmentációs zavar A csont- és Myalgia izomrendszer, Hátfájás valamint a kötőszövet Arthralgia betegségei és tünetei

Vese- és húgyúti Dysuria Haematuria betegségek és tünetek Oliguria Középsúlyos veseelégtelenség A nemi szervekkel és Korai t az emlőkkel menopauzna kapcsolatos Petefészűek

b z

etegségek és tünetek elégstelenség** Általános tünetek, az Gyengeség g alkalmazás helyén Hidegrázás e fellépő reakciók Láz m Mellkasi fájdalom e Oedema ly Oedema é

( d

generalizált) e Fájdalom g Fájdalom vagy n gyulladás az e

i li

njekció helyén a Nyálkahártya- t gyulladás a

z

o

Laboratóriumi és Emelkedett E mhelkedett egyéb vizsgálatok transzaminázok akarbamid eredményei Emelkedett bilirubbin Csökkent Emelkedett GGmT ejekciós frakció Emelkedett lo alkalikus faoszfatáz Súlygyragrapodás Kófros légzési hra ngok eEmelkedett kreatinin

z

* s

a Hepaticus venyo-occlusiv kórkép sokkal gyakoribb gyermekpopulációban ** forgalomba ghozatal utáni jelentés, i.v. buszulfánnal

* ó

** forgaloymba hozatal utáni jelentés, p.o. buszulfánnal

g

A

Busilvex fludarabinnal kombinálva (FB) A következő táblázatban szereplő összes mellékhatás gyakoriságának meghatározása az olyan publikált klinikai vizsgálatokban megfigyelt legnagyobb előfordulási gyakoriságuk alapján történt, ahol RIC sémát alkalmaztak, és a beteget egyértelműen azonosíthatóan FB-vel kezelték, bármi is volt a buszulfán adagolási rendje és a végpontok. Azokat a mellékhatásokat, amelyek egy egyedi esetnél gyakrabban fordultak elő, az alábbi táblázat tartalmazza szervrendszer és gyakoriság szerint csoportosítva.

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert* Fertőző betegségek és Vírusfertőzés Invazív gombás Agytályog parazitafertőzések CMV reaktiválódás fertőzés Cellulitis EBV reaktiválódás Tüdőfertőzés Sepsis Bakteriális fertőzés Vérképzőszervi és Lázas neutropenia nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anyagcsere- és Hypoalbuminaemia Anorexia táplálkozási betegségek Electrolit zavar és tünetek Hyperglykaemia t

P n

szichiátriai kórképek Izgatottság ű Zavart állapzot

H s

allucignáció Idegrendszeri Fejfájás Agyveérzés betegségek és tünetek Idegrendszeri Enmcephalopathia betegségek [máshol

n e

em besorolt] ly

é

Szívbetegségek és a d Pitvarfibrilláció szívvel kapcsolatos e

t g

ünetek n Érbetegségek és Hyp ertensio * tünetek li Légzőrendszeri, taTüdővérzés Légzési elégtelenség mellkasi és a mediastinalis z

b o

etegségek és tünetek h

E

mésztőrendszeri Hányinger a Gastrointestinalis betegségek és tünetek Hányás b vérzés Hasmenés m Fog-hypoplasia* Stomatitis lo Máj- és epebetegségek, Hepaticuas veno-occlusiv kórkép Icterus illetve tünetek rg Májbetegségek A bőr és a bőr alatti o Kiütések

s f

zövet betegségei és r tünetei e Vese- és húgyúti z Haemorrhagiás cystitis** Vesebetegség Oliguria

b s

etegségek és tüynetek Általános tünegtek, az Gyengeség alkalmazás hóelyén Nyálkahártyagyulladás Oedema

f y

ellépő greakciók Fájdalom

L

aboratóriumi és egyéb Emelkedett transzaminázok Emelkedett kreatinin A vér emelkedett

v A

izsgálatok eredményei Emelkedett bilirubinszint laktát-dehidrogenáz Emelkedett alkalikus foszfatáz szintje A vér emelkedett húgysavszintje A vér emelkedett karbamidszintje Emelkedett GGT Súlygyarapodás

• forgalomba hozatal utáni jelentés

** beleértve a vírusfertőzés által okozott haemorrhagiás cystitis-t

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A legfőbb toxikus hatás a kifejezett myeloablatio és pancytopenia, de a központi idegrendszer, a máj, a tüdő valamint a gastrointestinalis traktus is érintett lehet. A Busilvex-nek nincs más ismert antidotuma, mint a vérképző őssejt-transzplantáció. Haematopoietikus őssejt-transzplantáció hiányában a Busilvex ajánlott adagja buszulfán túladagolást

j n

elent. A hematológiai státusz szoros figyelemmel követése szükséges, és ha orvosilag indokolt,ű szigorú szupportív terápia bevezetése szükséges. z Két beszámoló szerint a buszulfán dializálható, így a dialízis túladagolás esetén megfontolansdó. Mivel

a g

buszulfán a glutation konjugációval metabolizálódik, glutation alkalmazását mérlegeleni lehet.

T m

ekintetbe kell venni, hogy Busilvex túladagolás a dimetilacetamid (DMA) fokozo tt expozícióját is jelenti. Humán vizsgálatokban a főbb toxikus hatások a hepatotoxicitás és a közpeonti idegrendszeri

h ly

atások voltak. A központi idegrendszeri elváltozások megelőzik az összes éegyéb súlyosabb mellékhatást. A DMA túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. Túladdagolás esetén az ellátás az általános támogató kezelésből áll. e

g

n

5 e

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK li

a

5 t

.1 Farmakodinámiás tulajdonságok a

z

Farmakoterápiás csoport: Alkil-szulfonátok, ATC koód: L01AB01.

h

Hatásmechanizmus a buszulfán hatásos citotoxikus és kétfunkciós alkilező szer. Vizes közegben a metánszulfonát csoportok felszabadulása karbónium-ionmokat eredményez, melyek alkilálják a DNS-t, amit a

c o

itotoxikus hatás fontos biológiai meclhanizmusaként értékelnek.

a

K g

linikai hatásosság és biztonsárgosság Busilvex ciklofoszfamiddal vfaogy melfalánnal kombinálva

F

elnőtteknél r A Busilvex – ciklofoszfeamid kombináció biztonságosságát és hatásosságát a BuCy2 sémában

h z

agyományos allogsén és/vagy autológ HPCT előtt két klinikai vizsgálat alapján dokumentálták (OMC-BUS-4 ésy OMC-BUS-3).

g

K ó

ét prospeyktív, egykarú, nyílt, nem-kontrollált fázis II vizsgálatot végeztek haematológiai betegsé gben szenvedő betegeknél, akik többsége előrehaladott stádiumban volt.

A

A betegségek között szerepelt akut leukaemia első remisszió után, első vagy további relapszusa, magas rizikójú első remisszió, vagy az indukció sikertelensége; krónikus myeloid leukémia krónikus vagy előrehaladott fázisa; elsődleges refrakter vagy rezisztens relabált Hodgkin-kór vagy non-Hodgkin lymphoma és myelodysplasiás szindróma. A betegek 0,8 mg/kg buszulfánt kaptak infúzióban 6 óránként, összesen 16 dózisban, majd naponta egyszer, 2 napon át 60 mg/kg ciklofoszfamidot /BuCy2 séma/. A primer hatékonysági paraméterek ezen vizsgálatokban a myeloablatio, a transzplantátum megtapadása, a kiújulás és a túlélés voltak. Mindkét vizsgálatban az összes beteg 16/16 Busilvex dózis-sémájú kezelésben részesült. Busilvex okozta mellékhatások miatt egyetlen beteg kezelését sem kellett megszakítani.

9 Minden betegnél kifejezett myelosupressio lépett fel. A 0,5x10 /l-t meghaladó abszolút neutrofilszám (ANC) eléréséig allogén transzplantált betegeknél (OMC-BUS 4) 13 nap (9-29 nap szélső értékekkel), autolog traszplantált betegeknél (OMC-BUS-3) 10 nap (8-19 nap szélső értékekkel) telt el. A beültetés valamennyi értékelhető betegnél megtörtént. Sem primer, sem szekunder kilökődés nem fordult elő. Az összhalálozás és a relapszus nélküli halálozás a transzplantációt követő 100 nap után az allotranszplantált betegeknél 13% (8/61), ill. 10 % (6/61) volt. Ugyanezen idő alatt az autotranszplantált betegeknél nem fordult elő haláleset. Gyermekek és serdülők A Busilvex biztonságosságát és hatásosságát a ciklofoszfamiddal a BuCy4 sémában vagy a melfalánnal a BuMel sémában hagyományos allogén és/vagy autológ HPCT előtt az F60002 IN 101 G0 klinikai vizsgálat alapján dokumentálták. t

A n

betegek a 4.2 pontban leírtak szerint kapták a gyógyszert. ű 9 Minden betegnél kifejezett myelosupressio lépett fel. A 0,5×10 /l-t meghaladó abszolút neutrozfilszám (ANC) eléréséig allogén transzplantált betegeknél 21 nap (12-47 nap szélső értékekkel), autsolog

t g

raszplantált betegeknél 11 nap (10–15 nap szélső értékekkel) telt el. A beültetés valameennyi gyermek esetében megtörtént. Sem primer, sem szekunder kilökődés nem fordult elő. Az allogén betegek 93%-

a m

teljes rendeződést mutatott. A transzplantáció utáni első 100 napban és egy évben nem fordult elő a kezelési sémával kapcsolatos haláleset. e

B é

usilvex fludarabinnal kombinálva (FB) d Felnőtteknél e A Busilvex és fludarabine (FB) kombinációjának biztonságosságát ésg hatásosságát az allogén HPCT

e n

lőtt 7 publikált vizsgálatban résztvevő, 731, myeloid és lymphoeid rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő beteg bevonásával dokumentálták, akikli napi egy intravénás buszulfán infúziót kaptak a napi négy dózis helyett. a

t

A a

betegek kondicionáló kezelést kaptak, amelyben a fzludarabin adását azonnal napi egyszeri dózisban 3,2 mg/kg buszulfán követte, 2 vagy 3 egymást kövoető napon át. A buszulfán teljes dózisa betegenként

6 h

,4 mg/kg és 9,6 mg/kg közé esett. Az FB kombináció megfelelő myeloablatiót teatt lehetővé a kondicionáló séma intenzitásának a

m b

ódosításával, a buszulfán infúzió kezeléses napok számának változtatásával. A vizsgálatok többségében a betegek 80-100%-ánál gymors és teljes megtapadásról számoltak be. A legtöbb

p o

ublikáció teljes donor kiméra állapolt kialakulásáról számolt be a 30. nap után a betegek

9 a

0-100%-ánál. A hosszú távú kimgenetel megerősítette, hogy a hatásosság váratlan hatások nélkül is fennmaradt. r

E

lérhetővé váltak egy nemrrég befejezett prospektív multicentrikus, fázis 2 vizsgálat adatai, amelyet 80, 18-65 éves, olyan keülönféle hematológiai rosszindulatú daganatos betegséggel diagnosztizált beteg

b z

evonásával végeztsek, akik allogén vérképzősejt-transzplantáción (allo-HCT) mentek keresztül, FB (3 nap Busilvex) ycsökkentett intenzitású kondicionáló sémát alkalmazva. Ebben a vizsgálatban egy

k g

ivételével aóz összes betegnél létrejött a megtapadás, 15 napos medián értékkel (szélső értékek: 10-23 nap)y az allo-HCT után. A neutrofilsejtek számának rendeződésének kumulatív incidenciája a

1. nap ogn 98,8% volt (95%-os CI, 85,7–99,9%). A thrombocyta megtapadás az allo-HCT után 9 napos

mediAán értékkel (szélső értékek 1-16) történt. A 2 éves teljes túlélés (OS) aránya 61,9% (95%-os CI, 51,1–72,7%) volt. A 2 év alatt az NRM összesített előfordulása 11,3% volt (95%-os CI, 5,5–19,3%), és az allo-HCT-ből történő relapszus vagy progresszió 43,8% volt (95%-os CI, 31,1–55,7%). A 2 év alatt a betegségmentes túlélés (DFS) Kaplan-Meier-féle becslése 49,9% volt (95%-os CI, 32,6–72,7%).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Vizsgálták a Busilvex farmakokinetikai tulajdonságait. A biotranszformációra és eliminációra vonatkozó adatok oralis buszulfán kezelésből származnak.

Farmakokinetika felnőttekben Felszívódás Az intravénás buszulfán farmakokinetikáját 124 értékelhető betegben tanulmányozták, összesen 4 napon keresztül adott 16 dózis 2 órás intravénás infúziót követően. A buszulfán intravénás infúzió után a dózis azonnali és teljes biohasznosulása volt megállapítható. Az oralisan 1 mg/kg ill. intravénásan 0,8 mg/kg buszulfánnal kezelt felnőtt betegek vérszintjei hasonlóak voltak. 102 betegen végzett populációs farmakokinetikai elemzés során a buszulfán-expozíció alacsony variabilitását észlelték a betegek között (CV = 21%) és az egyes betegek esetén (CV = 12%). Eloszlás A végső VZ eloszlási térfogat 0,62 – 0,85 l/kg volt. A gerincvelői folyadékban mért buszulfán koncentrációk hasonlóak voltak a plazmában mért értékekhez, bár ezen koncentrációk valószínűleg elégtelenek daganatellenes hatás kifejtéséhez. t

A n

plazmafehérjékhez való reverzibilis kötődés kb. 7% volt, míg irreverzibilis kötődés, elsősorbaűn az albuminhoz, 32% körül mozgott. z

s

B g

iotranszformáció e A buszulfán főleg a glutation- (spontán és glutation-S-transzferáz által közvetített) konjugáción

k m

eresztül metabolizálódik. Ezután a glutation konjugátum oxidáció révén a májban tovább metabolizálódik. A metabolitok egyike sem járul hozzá szignifikánsan a hatékoneysághoz vagy a

t ly

oxicitáshoz. é

Elimináció e A plazmában a teljes clearance 2,25-2,74 ml/perc/kg. A terminális feglezési idő 2,8–3,9 óra.

A n

beadott dózis kb. 30%-a ürül 48 órán át a vizelettel, melyből 1e% változatlan formában. A széklettel történő ürülés elhanyagolható. Az inkomplett kiürülést az irrelvie rzibilis fehérjekötődés magyarázhatja. Nem zárható ki a hosszan tartó metabolitok együtthatása. a

t

L a

inearitás z A buszulfán-expozíció dózisarányos növekedését fiogyelték meg az 1 mg/kg intravénás buszulfán

a h

dagok alkalmazásáig.

a

Ö b

sszehasonlítva a napi négy kezeléses sémával, a napi egyszeri adagolási sémát a magasabb csúcskoncentráció, az egymást követő bemadások között a hatóanyag-akkumuláció hiánya és egy

k o

imosódási időszak (keringő buszulfáln koncentráció nélkül) jellemzi. A szakirodalom felülvizsgálata

l a

ehetővé teszi a farmakokinetikaig adatok összehasonlítását, akár ugyanazon vizsgálaton belül, akár a vizsgálatok között, és változatlarn, a dózistól független farmakokinetikai paramétereket mutatott ki, az adagolástól vagy az adagoláfso ütemezésétől függetlenül. Úgy tűnik, hogy az ajánlott intravénás

b

uszulfán dózis akár egysrzeri infúzióban (3,2 mg/kg), akár 4 megosztott infúzióban (0,8 mg/kg) alkalmazták, egyenértéekű napi plazmaexpozíciót mutatott, hasonló betegek közötti és adott betegen

b z

elüli variabilitássasl. Ennek eredményeként, az intravénás buszulfán AUC kontroll a terápiás ablakon belül nem módosyult, és a két kezelési séma között hasonló célzott hatékonyságot illusztráltak.

g

F ó

armakokiynetikai/farmakodinámiás összefüggések A buszu glfánnal kapcsolatos szakirodalom szerint a terápiás AUC ablak 900–1500 μmol/l·perc alkalAmazásonként (egyenértékű napi 3600 és 6000 μmol/l·perc expozícióval). Intravénás, naponta négyszer 80 mg/kg buszulfánnal végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 90%-ában az AUC-k a felső AUC határ alatt voltak (1500 μmol/l·perc), és legalább 80%-ban voltak a célzott terápiás ablakon belül (900-1500 μmol/l·perc). Hasonló eredményt értek el napi 3600 és 6000 μmol/l·perc expozícióval naponta egyszeri intravénás 3,2 mg/kg buszulfán alkalmazásával. Különleges populációk Máj- vagy vesekárosodás Veseműködési zavaroknak az intravénás buszulfán diszpozícióra kifejtett hatását nem vizsgálták. Májfunkciós zavaroknak az intravénás buszulfán diszpozícióra gyakorolt hatását szintén nem vizsgálták. A májkárosodás kockázata ebben a betegcsoportban azonban emelkedhet.

Hatvan évesnél idősebb betegek intravénás buszulfán kezeléséből nyert adatok alapján nem volt bizonyítható a buszulfán-clearance életkori összefüggése. Gyermekek és serdülők A < 6 hónaptól legfeljebb 17 éves gyermekek esetében a clearance folyamatos szórása 2,52-3,97 ml/perc/kg volt. A terminális felezési idő 2,24-től 2,5 óráig terjedt. Az expozíciós plazmaértékek eltérései a betegek között, illetve ugyanannak a betegnek az esetében 20%-nál, illetve 10%-nál kisebbek voltak. Egy, a testtömeg (3,5-62,5 kg), valamint biológiai és betegségre vonatkozó jellemzők (malignus vagy nem malignus) alapján kellőképpen megosztott, így a HPCT-n áteső gyermekek nagymértékű heterogenitását képviselő, 205 gyermekből álló mintán populációs farmakokinetikai analízist végeztek. A vizsgálat azt igazolta, hogy gyermekeknél a buszulfán farmakokinetikai variabilitásáért t

e n

lsősorban a testsúly felelős, a testfelszín és az életkor előtt. ű A 4.2 pontban részletezett, gyermekeknek ajánlott adagolással a ≥ 9 kg testtömegű gyermekekz 70-90%-ánál érhető el a terápiás ablak (900-1500 µmol/l•perc). A 9 kg alatti gyermekeknél sazonban

n g

agyobb variabilitást tapasztaltak, és a gyermekek 60%-ánál volt elérhető a terápiás ableak (900-1500 µmol/l•perc). A 9 kg alatti gyermekeknél a terápiás ablakot nem elérő 40% esetében az UC egyenlő arányban oszlott meg a határértékek alatt, illetve felett, tehát 20% vo lt 900 µmol/l•perc alatt és 20% 1500 µmol/l•perc felett, 1 mg/kg dózist követően. Ebben a tekinteytben a 9 kg alatti gyermekeknél, főleg a nagyon fiatal gyermekek vagy újszülöttek esetén a buszlulfán

p é

lazma-koncentrációjának a dózismódosítás érdekében történő monitorozdása (terápiás gyógyszerszint-monitorozás) javíthatja a buszulfán célzott hatékonyságeát.

g

F n

armakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések: e A II. fázisban a minden betegnél sikeres engraftment (donorselijt ek megtapadása) arra utal, hogy a megcélzott AUC-k megfelelők voltak. A VOD előfordulásaa nem kötődött a túlzott expozícióhoz. A

s t

tomatitis és az AUC-k között autológ betegekben, és a abilirubinszint emelkedése és az AUC-k között FK/FD összefüggés volt megfigyelhető autológ és allozgén betegelemzés során.

o

5 h

.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálato k eredményei

a

buszulfán mutagén és klasztogén hatású. A buszulfán mutagénnek bizonyult Salmonella typhi murium, Drosophila melanogaster és árpma esetén. A buszulfán kromoszóma-elváltozásokat idézett elő

i o

n vitro (rágcsáló- és humán sejtekbenl) és in vivo (rágcsálókban és emberben). Orálisan buszulfánt

k a

apott betegek sejtjeiben különfégle kromoszómaelváltozásokat figyeltek meg.

A buszulfán a vegyületek olfyoan osztályába tartozik, melyek hatásmechanizmusuk alapján potenciális

k

arcinogének. Humán vizrsgálatok alapján a Nemzetközi Rákkutatási Ügynökség (IARC) a buszulfánt a humán karcinogének eközé sorolta. A WHO arra a következtetésre jutott, hogy oki összefüggés

l z

étezik a buszulfán-sexpozíció és a rák között. Állatkísérleti adatok alátámasztják a buszulfán karcinogén potenyciálját. Egereknek beadott intravénás buszulfán szignifikánsan növelte a thymus- és a

p g

etefészekráók előfordulási gyakoriságát.

A buszu glfán teratogén hatású patkányokban, egerekben és nyulaknál. A malformációk és rendAellenességek között szerepelnek a csontváz-izomrendszer nagyfokú elváltozásai, a testsúly és a testméret megnövekedése. Vemhes patkányoknál a buszulfán sterilitást eredményezett mind a hím-, mind a nőstény ivadékokban a herékben és a petefészkekben hiányzó csírasejtek miatt. A buszulfán rágcsálókban sterilitást okozott. A buszulfán elpusztította a nőstény patkányok oocytáit, és a hím patkányokban és hörcsögökben sterilitást idézett elő. A dimetilacetamid (DMA) ismételt dózisai májtoxicitás jeleit mutatták, elsőként a klinikai enzimek szérumszintjei emelkedtek, amit a hepatociták kórszövettani elváltozásai követtek. Magasabb dózisok májnekrózist és májkárosodást válthatnak ki egyes magas gyógyszerexpozíciókat követően. A DMA patkányokban teratogén hatású. A DMA 400 mg/kg/nap dózisait az organogenezis során alkalmazva jelentős fejlődési rendellenességek jelentkeztek. Ezek között szerepeltek a szív és/vagy

nagyerek súlyos elváltozásai: közös truncus arteriosus ductus arteriosus nélkül, a tüdőtörzs és tüdőartériák szűkülete, a szív intraventrikuláris defektusai. Egyéb gyakori elváltozás volt a szájpadhasadék, anasarca, valamint a csigolyák és bordák elváltozásai. A DMA csökkenti a hím és nőstény emlősök termékenységét. A gesztáció 4. napján egyszeri s.c. adott 2,2 g/kg dózis a vizsgált hörcsögök 100%-ában terminálta a terhességet. Patkányokban a DMA 450 mg/kg napi dózisa 9 nap után inaktív spermatogenezist okozott.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Dimetilacetamid t

M n

akrogol 400. ű

z

6.2 Inkompatibilitások s

g

K e

ompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt

g m

yógyszerekkel keverhető.

e

I ly

nkompatibilitás miatt a Busilvex beadásához nem szabad polikarbonátot taértalmazó infúziós szereléket használni. d

e

6.3 Felhasználhatósági időtartam g

n

I e

njekciós üveg: 3 év li

a

H t

ígított oldat: a

z

Kémiai és fizikai stabilitási adatok alapján 5%-os gloükóz infúziós oldattal vagy 0,9% nátrium-klorid

i h

nfúziós oldattal történt hígítás után, felhasználá sra kész állapotban:

a

8 b

óra (beleértve az infúziós időt), ha 20 °C ± 5 ºC-on van tárolva.

m

1 o

2 óra (beleértve az infúziós időt), hal 2 ºC–8 ºC-on van tárolva, majd három órán át 20 ºC ± 5 ºC-on

t a

artva. g

Mikrobiológiai szempontbófl oa készítményt hígítás után azonnal fel kell használni. Ellenkező esetben a

f

elhasználás közbeni tárolrási idők és az alkalmazás előtti körülmények a felhasználó felelősségi körébe tartoznak, és áltealában nem haladhatják meg a fent megadottakat, amennyiben a hígítás

k z

ontrollált és validáslt aszeptikus feltételek mellett történt.

6 g

.4 Különóleges tárolási előírások

Hűtősze kgrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. A hígAított oldat nem fagyasztható A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz átlátszó injekciós üvegben (I. típus), sötétvörös felcsapható alumínium kupakkal fedett butilgumidugóval. 8 (2-szer 4) injekciós üveg gyűjtőcsomagolásban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Busilvex elkészítése A daganatellenes gyógyszerek helyes kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó szabályokat kell betartani. Az előkészítés és felhasználás minden lépésénél szigorúan követni kell az aszeptikus eljárásokat, lehetőleg vertikális laminárboxot használva. A többi citotoxikus vegyülethez hasonlóan, óvatossággal kell elkészíteni és kezelni a Busilvex oldatot:

• Kesztyű és védőruházat használata javasolt t

- n

Ha a Busilvex vagy a hígított Busilvex oldat a bőrhöz vagy a nyálkahártyához ér, vízzel azonnűal alaposan le kell mosni z

s

A g

hígítandó Busilvex és a hígító oldat mennyiségének kiszámítása e lkalmazás előtt a Busilvex-et vagy 0,9% nátrium-klorid infúziós oldattal, vagy 5% -os glükóz infúziós oldattal fel kell hígítani. e

A ly

hígító oldat mennyisége a Busilvex térfogatának 10-szerese kell, hogy legéyen, ezáltal biztosítva, hogy a buszulfán végső koncentrációja kb. 0,5 mg/ml maradjon. Például: d

e

A Busilvex és a használandó hígító oldat mennyiségét Y kg testtömegű beteg esetében az alábbiak

s n

zerint számítjuk ki: e

• Busilvex mennyisége: ta

a

Y(ttkg)D(mg/ttkg) z 6 ="A"mlhígítandóBusilveox (mg/ml) h

Y a

: a beteg testtömege kg-ban (ttkg) b D: a Busilvex dózisa (lásd 4.2 pont) m

• A hígító oldat mennyiasége:

rg

(„A” ml Busilvex) × (10) = f„oB” ml hígító oldat

A végső infúziós oldat eelkészítéséhez adjunk „A” ml Busilvex-et „B” ml hígító oldathoz (0,9% nátrium-klorid infúzizós oldat, vagy 5%-os glükóz infúziós oldat).

s

A y

z infúziós oldgat elkészítése

• y

g A Busilvex oldatot egészségügyi szakdolgozónak kell steril körülmények között

e

lkészítenie tűvel ellátott, nem-polikarbonát fecskendőt használva

A

• a kiszámított Busilvex mennyiséget ki kell szívni az injekciós üvegből,

• a fecskendő tartalmát bele kell nyomni a hígító oldat kiszámolt mennyiségét már

tartalmazó infúziós zsákba (vagy fecskendőbe). Mindig a Busilvex-et kell a hígító oldathoz adni, és nem fordítva. Tilos a Busilvex-et az infúziós zsákba tenni, ha az nem tartalmazza a 0,9% nátrium-klorid infúziós oldatot, vagy az 5%-os glükóz infúziós oldatot.

• többször felfordítva, alaposan össze kell keverni a fentiek szerint elkészített infúziós

oldatot.

Felhígítás után 1 ml infúziós oldat 0,5 mg buszulfánt tartalmaz. A hígított Busilvex tiszta, színtelen oldat Felhasználási útmutató: Minden egyes infúzió előtt és után öblítse ki az infúziós szereléket kb. 5 ml 0,9% nátrium-klorid infúziós oldattal, vagy 5%-os glükóz infúziós oldattal. Tilos a gyógyszermaradékot az infúziós szerelékbe belemosni, mivel a Busilvex-et gyors infúzióban nem vizsgálták, ezért az ilyen alkalmazása nem javasolt.

t

A n

z előírt Busilvex dózis teljes mennyiségét a kondicionáló sémától függően 2 vagy 3 óra alatt bűe kell adni. z

s

K g

is mennyiség automatafecskendőt alkalmazva 2 óra alatt adható be. Kis (0,3–0,6 ml) teöltőtérfogattal rendelkező infúziós szereléket kell használni, amit az aktuális Busilvex infúzió kezelés elkezdését megelőzően fel kell tölteni gyógyszerkészítménnyel, majd át kell mosni 0,9% nátri um-klorid oldattal vagy 5% glükóz infúziós oldattal. e

A é

Busilvexet tilos más intravénás oldattal együtt beadni. d

e

A Busilvex beadásához tilos polikarbonátot tartalmazó infúziós szeregléket használni.

n

K e

izárólag egyszeri használatra. Csak tiszta, részecskéktől melnites oldatot szabad felhasználni.

a

B t

ármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékaanyag megsemmisítését a citotoxikus gyógyszerek megsemmisítésére vonatkozó helyi előírzások szerint kell végrehajtani.

o

h

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGaEDÉLY JOGOSULTJA

b

PIERRE FABRE MEDICAMENT m

L lo

es Cauquillous

8 a

1500 Lavaur g Franciaország r

8 e

. A FORGALOzMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

s

EU/1/03/254/002y

g

9. A g FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

AMEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. július 09. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. július 08.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

ÉÉÉÉ. hónap A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.