Buvidal 160 mg elnyújtott hatóanyagleadású oldatos injekció alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Buvidal 8 mg elnyújtott hatóanyagleadású oldatos injekció Buvidal 16 mg elnyújtott hatóanyagleadású oldatos injekció Buvidal 24 mg elnyújtott hatóanyagleadású oldatos injekció Buvidal 32 mg elnyújtott hatóanyagleadású oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Buvidal 8 mg elnyújtott hatóanyagleadású oldatos injekció 8 mg buprenorfint tartalmaz előretöltött fecskendőnként. Buvidal 16 mg elnyújtott hatóanyagleadású oldatos injekció 16 mg buprenorfint tartalmaz előretöltött fecskendőnként. Buvidal 24 mg elnyújtott hatóanyagleadású oldatos injekció 24 mg buprenorfint tartalmaz előretöltött fecskendőnként. Buvidal 32 mg elnyújtott hatóanyagleadású oldatos injekció 32 mg buprenorfint tartalmaz előretöltött fecskendőnként. Ismert hatású segédanyag A 8 mg, 16 mg, 24 mg és 32 mg hatáserősségű kiszerelések 95,7 mg alkoholt (etanolt) tartalmaznak milliliterenként (10 tömeg %-ot). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Elnyújtott hatóanyagleadású oldatos injekció. Sárgástól sárgáig változó színű tiszta folyadék.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az opioid függőség kezelése orvosi, szociális és pszichológiai terápia keretében. A kezelés alkalmazása felnőtteknél és 16 éves vagy ennél idősebb serdülőknél javallt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Buvidal alkalmazása kizárólag egészségügyi szakemberek által történhet. A kezelést az opioidfüggőség terápiájában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. A buprenorfin felírása és kiadása során megfelelő óvintézkedések betartása szükséges, például beteg utánkövető vizitek lefolytatása klinikai monitorozással a beteg szükségletei szerint. Az otthoni alkalmazás vagy a termék beteg általi öninjekciózása nem megengedett. Óvintézkedések a kezelés megkezdése előtt A megvonási tünetek felerősödésének elkerülése érdekében a Buvidal-kezelést akkor kell elkezdeni, amikor az enyhe vagy közepesen súlyos megvonás objektív és egyértelmű jelei fennállnak (lásd 4.4

pont). Figyelembe kell venni az alkalmazott opioid típusát (tartós vagy rövid hatású opioid), az utolsó opioidhasználat óta eltelt időt és az opioidfüggőség fokát.

• A heroint vagy rövid hatású opioidokat használó betegek esetében az első Buvidal adagot tilos a

beteg utolsó opioidhasználatát követő 6 órán belül beadni.

• A metadont kapó betegek esetében a Buvidal-kezelés megkezdése előtt a metadon adagját

legfeljebb 30 mg/napra kell csökkenteni, és az utolsó metadon adag és a Buvidal-kezelés megkezdése között legalább 24 órának kell eltelnie. A Buvidal megvonási tüneteket válthat ki a metadon-függő betegeknél. Adagolás A kezelés elkezdése buprenorfint még nem kapó betegek esetében A buprenorfin tolerálhatóságának megerősítése érdekében a buprenorfint korábban nem kapó betegeknél egy 4 mg-os buprenorfin adagot szükséges alkalmazni nyelv alatti tabletta formájában, amelyet egy 1 órás megfigyelésnek kell követnie a heti Buvidal adag első alkalmazása előtt. A Buvidal ajánlott kezdőadagja 16 mg, további egy vagy két 8 mg-os adaggal kiegészítve, legalább 1 napos szünetekkel a 24 mg-os vagy 32 mg-os céldózis eléréséhez a kezelés első hetében. A második kezelési hétre ajánlott adag a kezdő héten alkalmazott összdózis. A havi Buvidal-kezelést a kezdeti heti Buvidal-kezelés után lehet megkezdeni, az 1. táblázatban található dóziskonverzió betartása mellett, és amint a beteget stabilizálták a heti kezelésre (négy hét vagy több, ahogyan praktikus). Áttérés nyelv alatti tablettákról Buvidal-ra A nyelv alatt alkalmazott buprenorfinnal kezelt betegek közvetlenül áttérhetnek a heti vagy havi Buvidalkezelésre, amelyet az utolsó napi nyelv alatti buprenorfin adag utáni napon kell elkezdeni az 1. táblázatban található adagolási ajánlások betartása mellett. Az áttérést követő időszakban a betegek szorosabb megfigyelése ajánlott.

1. táblázat A nyelv alatt alkalmazott buprenorfin szokásos napi adagjai és az ezeknek

megfelelően ajánlott heti vagy havi Buvidal adagok

A nyelv alatti buprenorfin napi Heti Buvidal adag Havi Buvidal adag

adagja

2-6 mg 8 mg

8-10 mg	16 mg	64 mg
12-16 mg	24 mg	96 mg
18-24 mg	32 mg	128 mg

26-32 mg 160 mg A betegek a 26-32 mg nyelv alatt alkalmazott buprenorfinról közvetlenül áttérhetnek a havi 160 mg Buvidal-ra, szoros monitorozással az áttérést követő adagolási időszakban. A különböző nyelv alatti tabletták mg-ban kifejezett buprenorfin adagja eltérhet egymástól, amelyet termékenként szükséges figyelembe venni. A Buvidal farmakokinetikai tulajdonságait az 5.2 pont mutatja be. Fenntartó kezelés és dózismódosítások A Buvidal hetente vagy havonta alkalmazható. A betegek egyéni szükségleteinek megfelelően, valamint a kezelőorvos klinikai megítélése alapján, az 1. táblázat ajánlásait szem előtt tartva, az adagok növelhetők vagy csökkenthetők, és a betegek kezelése a heti és havi alkalmazású termékek között változtatható. Az átállítást követően a betegeknél szükség lehet a szorosabb megfigyelésre. A hosszú távú kezelés értékelése a 48 hét alatt összegyűjtött adatokon alapszik. Kiegészítő adagolás Az egyes betegek ideiglenes szükségleteinek megfelelően, egy nem ütemezett vizit alkalmával,

legfeljebb egyetlen 8 mg-os kiegészítő Buvidal adag adható a szokásos heti és havi adagok közötti időszakban. A maximális heti dózis a heti Buvidal-kezelésen lévő betegek esetében 32 mg, egy kiegészítő 8 mg-os dózissal. A maximális havi dózis a havi Buvidal-kezelésen lévő betegek esetében 160 mg. Kihagyott adagok A dózisok kimaradásának elkerülése céljából a heti adag legfeljebb 2 nappal a beütemezett heti időpont előtt vagy után is alkalmazható, valamint a havi adag legfeljebb 1 héttel a beütemezett havi időpont előtt vagy után is alkalmazható. Ha egy adag kimarad, akkor a következő adagot a lehető leghamarabb be kell adni. A kezelés céljai és a kezelés leállítása A Buvidal-kezelés megkezdése előtt a beteggel egyeztetni kell a kezelési stratégiát. A Buvidal-kezelés megszakításakor annak nyújtott hatású karakterisztikáját figyelembe kell venni, és ajánlott a dózis fokozatos csökkentése az elvonási tünetek megelőzése érdekében (lásd 4.4 pont). Ha a beteg a nyelv alatti tabletta formájában alkalmazott buprenorfin-kezelésre áll át, akkor azt egy héttel az utolsó heti Buvidal adag után vagy egy hónappal az utolsó havi Buvidal adag után szabad megtenni az 1. táblázatban található ajánlások betartása mellett. Különleges betegcsoportok Idősek A buprenorfin hatásosságát és biztonságosságát 65 év fölötti idős betegek esetében nem igazolták. Nincs az adagolásra vonatkozó javallat. A normál vesefunkciójú idős betegek számára javasolt dózisok általában megegyeznek a normál vesefunkciójú, fiatalabb felnőtt betegek dózisaival. Mivel azonban az idős betegek vese- vagy májfunkciója csökkenhet, dózismódosítás lehet indokolt (lásd alább). Májkárosodás A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a buprenorfint óvatosan kell alkalmazni (lásd 5.2 pont). A buprenorfin ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a buprenorfin dózisának módosítása nem szükséges. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) esetén elővigyázatosság javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A buprenorfin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 16 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták (lásd 4.4 pont). Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Buvidal kizárólag subcutan alkalmazható. Lassan és hiánytalanul kell beadni a test különböző területeinek (fenék, comb, has vagy felkar) subcutan szövetébe, feltéve, hogy az adott testtájékon elegendő szubkután szövet áll rendelkezésre. Az egyes testtájékokon több helyen is beadható az injekció. Az injekciók beadási helyeit folyamatosan váltogatni kell a heti és havi injekciók esetében egyaránt. Legalább 8 hetet kell várni, mielőtt az injekciót egy korábban alkalmazott beadási helyre adná be újra a heti adagolás esetében. Nincsenek a havi dózist ugyanarra a helyre történő újrainjekciózását alátámasztó klinikai adatok. Ez valószínűleg nem biztonsági aggály. Az ugyanarra a helyre történő újrainjekciózásról szóló döntést a kezelőorvos klinikai megítélésére kell bízni. Az alkalmazott adagot egyetlen injekció formájában kell beadni, és nem felosztva. Az adag intravaszkulárisan (intravénásan), intramuszkulárisan vagy intradermálisan (a bőrbe beadva) nem alkalmazható (lásd 4.4 pont). Az alkalmazásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos légzési elégtelenség. Súlyos májkárosodás. Akut alkoholizmus vagy delirium tremens.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Alkalmazás Körültekintően kell eljárni a Buvidal injekció véletlen beadásának elkerülése érdekében. Az adag intravaszkulárisan (intravénásan), intramuszkulárisan vagy intradermálisan nem adható be. Az intravaszkuláris, például az intravénás alkalmazás súlyos károsodást okozhat, mivel a testnedvekkel történő érintkezéskor a Buvidal szilárd anyaggá alakul, ez pedig érkárosodás, érelzáródás vagy thromboemboliás események kialakulásához vezethet. A helytelen alkalmazás és a visszaélés kockázatának minimalizálása érdekében a buprenorfin felírásakor és kiadásakor a megfelelő óvintézkedések betartása szükséges. A Buvidal injekciót közvetlenül az egészségügyi szakembernek kell beadnia a betegnek. Az otthoni alkalmazás vagy a termék beteg általi öninjekciózása nem megengedett. A depó eltávolítására irányuló kísérleteket folyamatosan figyelni kell a kezelés ideje alatt. Elnyújtott hatóanyagleadás A készítmény elnyújtott hatóanyagleadású tulajdonságát mindig figyelembe kell venni a kezelés ideje alatt, beleértve az alkalmazás elkezdését és befejezését is (lásd 4.2 pont). Különösen az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket szedő és/vagy társbetegségekben szenvedő betegeket kell megfigyelés alatt tartani az emelkedett vagy csökkent buprenorfin szintek által okozott toxikus, túladagolási vagy elvonási tünetek szempontjából (lásd 4.5 és 5.2 pont). Légzésdepresszió Számos, légzésdepresszió miatt bekövetkezett halálesetet jelentettek a buprenorfinnal kezelt betegek körében, különösen, ha a buprenorfint benzodiazepinekkel együtt alkalmazták (lásd 4.5 pont), vagy ha a buprenorfint nem az előírás szerint alkalmazták. Haláleseteket jelentettek a buprenorfin és más depresszánsok, például alkohol, gabapentinoidok (például pregabalin és gabapentin) (lásd 4.5 pont) vagy más opioidok egyidejű alkalmazásával kapcsolatban is. A készítmény elővigyázattal alkalmazandó a légzési elégtelenségben (pl. krónikus obstruktív tüdőbetegség, asztma, cor pulmonale, a légzési rezerv csökkenése, hypoxia, hypercapnia, előzetesen fennálló légzésdepresszió vagy kyphoscoliosisban) szenvedő betegeknél. A véletlenül vagy szándékosan lenyelt buprenorfin súlyos, potenciálisan végzetessé váló légzésdepressziót okozhat gyermekeknél és nem opioidfüggő személyeknél. Központi idegrendszeri depresszió A buprenorfin álmosságot okozhat, különösen alkohollal vagy központi idegrendszeri depresszánsokkal, például benzodiazepinekkel, nyugtatókkal, szedatívumokkal, gabapentinoidokkal vagy hipnotikumokkal együtt alkalmazva (lásd 4.5 és 4.7 pont). Tolerancia és opioidalkalmazási zavar (gyógyszerabúzus és gyógyszerfüggőség) A buprenorfin a μ (mű)-opiátreceptor részleges agonistája, és krónikus alkalmazása opioid típusú dependenciát okoz.

Az opioidok, például a buprenorfin ismétlődő alkalmazásakor tolerancia, fizikai és pszichés függőség (dependencia) és opioidalkalmazási zavar (Opioid Use Disorder, OUD) alakulhat ki. A Buvidal készítménnyel való visszaélés (abúzus) vagy szándékos helytelen használat túladagolást és/vagy halált okozhat. Az OUD kialakulásának kockázata fokozott azoknál a betegeknél, akiknek személyes vagy családi (szülők vagy testvérek) anamnézisében szerepelnek szerhasználatból fakadó zavarok (beleértve az alkoholizmust is), akik aktuálisan dohányoznak, vagy azoknál a betegeknél, akiknek személyes anamnézisében egyéb mentális zavarok (pl. major depresszió, szorongás vagy személyiségzavarok) szerepelnek. A buprenorfin-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt a kezelési célokról és a kezelés leállítási tervéről meg kell állapodni a beteggel (lásd 4.2 pont). A betegeket monitorozni kell a kábítószer-kereső magatartás jelei tekintetében (pl. túl gyakori gyógyszerfelírási kérések). Ez magában foglalja az egyidejűleg alkalmazott opioidok és pszichoaktív szerek (például benzodiazepinek) ellenőrzését. Az OUD jeleit és tüneteit mutató betegek esetében mérlegelni kell addiktológiai szakemberrel való konzultációt. Szerotonin-szindróma A Buvidal és más szerotonerg szerek, például a MAO-gátlók, a szelektív szerotoninvisszavételgátlók (SSRI-k), a szerotonin-norepinefrin visszavételgátlók (SNRI-k) vagy a triciklusos antidepresszánsok egyidejű alkalmazása szerotonin-szindrómát okozhat, ami potenciálisan életveszélyes állapot (lásd 4.5 pont). Ha klinikailag indokolt más szerotonerg szerek egyidejű alkalmazása, ajánlott a beteg gondos megfigyelése, különösen a kezelés megkezdésekor és minden dózisemeléskor. A szerotonin-szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai, a vegetatív labilitás, neuromuscularis rendellenességek és/vagy gastrointestinalis tünetek. Amennyiben szerotoninszindróma gyanúja merül fel, a tünetek súlyosságától függően mérlegelni kell a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását. Hepatitis és májbetegségek A kezelés elkezdése előtt javasolt a kiindulási májfunkciós vizsgálatok elvégzése és a vírushepatitisstatus dokumentálása. Azoknál a betegeknél, akik vírushepatitis-pozitívak, egyidejű gyógyszeres kezelést kapnak (lásd 4.5 pont) és/vagy fennálló májműködési zavaruk van, fennáll a májkárosodás felgyorsulásának kockázata. Javasolt a májfunkció rendszeres monitorozása. A buprenorfin-tartalmú gyógyszerekkel végzett klinikai vizsgálatok során, és a forgalomba hozatalt követő mellékhatásokról szóló jelentésekben akut májkárosodás eseteit jelentették opioiddependens kábítószerfüggőknél. Az eltérések az átmeneti, tünetmentes máj transzaminázszint emelkedésétől a citolitikus hepatitisszel, májelégtelenséggel, májnekrózissal, hepatorenalis szindrómával, hepaticus encephalopathiával és halállal járó esetekig terjedtek. Sok esetben az előzetesen fennálló májenzim eltérések, genetikai betegség, hepatitis B- vagy C-vírusfertőzés, alkoholabúzus, anorexia, más, potenciálisan hepatotoxikus gyógyszer egyidejű alkalmazása és a fennálló injekciós droghasználatnak oki vagy közreműködői szerepe lehet. A buprenorfin felírása előtt és a kezelés során ezeket a fennálló tényezőket figyelembe kell venni. Májbetegség gyanúja esetén további biológiai és etiológiai kivizsgálás szükséges. Az eredmények függvényében előfordulhat, hogy a Buvidal-kezelést felfüggesztik. Szükség lehet a heti és havi kezelési alkalmakon kívüli monitorozásra is. A kezelés folyatása esetén a májfunkciót szorosan monitorozni kell. Az opioidmegvonási szindróma felgyorsulása A buprenorfin-kezelés elkezdésekor fontos szem előtt tartani a buprenorfin részleges agonista profilját. A buprenorfin-tartalmú készítmények a megvonási szindróma tüneteinek felerősödését okozták az opioidfüggő betegeknél, amikor a közelmúltbeli opioidhasználat vagy visszaélésből származó agonista hatások megszűnése előtt alkalmazták ezeket. A megvonás felgyorsításának elkerülése érdekében a kezelést akkor kell elkezdeni, amikor nyilvánvalóan fennállnak az enyhe vagy közepesen súlyos megvonás objektív jelei és tünetei (lásd 4.2 pont). A kezelés megszakítása késleltetett megjelenésű elvonási szindróma kialakulásához vezethet.

Májkárosodás A buprenorfin nagymértékben metabolizálódik a májban. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem mutatnak-e felgyorsult opioidmegvonási, toxikus vagy túladagolási jeleket és tüneteket az emelkedett buprenorfin-szint miatt. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a buprenorfin csak fokozott elővigyázatosság mellett alkalmazható (lásd 4.2 és 5.2 pont). A kezelés ideje alatt a májfunkciót rendszeresen ellenőrizni kell. A buprenorfin ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás Veseelégtelenségben szenvedő betegek szervezetében a buprenorfin metabolitjai felhalmozódnak. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) esetén indokolt az elővigyázatosság (lásd 4.2 és 5.2 pont). QT-megnyúlás Körültekintően kell eljárni a Buvidal más, QT-intervallum megnyúlást okozó gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása esetén, valamint azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében hosszú QTszindróma szerepel vagy a QT-megnyúlás egyéb kockázati tényezőivel rendelkeznek. Akut fájdalomcsillapítás A Buvidal folyamatos használata melletti akut fájdalomcsillapításhoz magas mű-opioid receptor affinitással rendelkező opioidok (pl. fentanil), nem opioid fájdalomcsillapítók és regionális érzéstelenítés kombinációjára lehet szükség. Az orálisan vagy intravénásan alkalmazott rövid hatású opioid fájdalomcsillapítók (azonnali felszabadulású morfin, oxikodon vagy fentanil) adagjának növelése során a kívánt fájdalomcsillapító hatás eléréséhez nagyobb adagokra lehet szükség a Buvidal-kezelés alatt álló betegeknél. A kezelés ideje alatt a betegeket megfigyelés alatt kell tartani. Gyermekek és serdülők A buprenorfin biztonságosságát és hatásosságát 16 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 4.2 pont). Mivel serdülőknél (16 vagy 17 évesek) korlátozott adatok állnak rendelkezésre, az ebbe a korcsoportba tartozó betegeket gondosan monitorozni kell a kezelés alatt. Alvással kapcsolatos légzészavarok Az opioidok alvással kapcsolatos légzési rendellenességeket okozhatnak, mint például az alvási apnoe (CSA), vagy alvással kapcsolatos hipoxémia. Az opioidok alkalmazása dózisfüggő módon megnöveli a CSA előfordulásának kockázatát. Olyan betegek esetében, akiknél CSA áll fenn, megfontolandó a teljes opioid dózis csökkentése. A gyógyszercsoportra jellemző hatások Az opioidok orthostaticus hypotoniát okozhatnak. Az opioidok megemelhetik a liquor (agy-gerincvelői folyadék) nyomását, ami miatt görcsrohamok alakulhatnak ki. Ezért az opioidokat óvatosan kell alkalmazni fejsérülést szenvedett betegeknél, intracranialis léziók esetében, egyéb olyan esetekben, amelyekben az agy-gerincvelői folyadék nyomása emelkedhetet vagy ha a beteg kórelőzményében görcsrohamok szerepelnek. Az opioidokat elővigyázattal kell alkalmazni magas vérnyomásban, prostata hypertrophiában vagy urethralis stenosisban szenvedő betegeknél. Az opioidok által indukált miosis, a tudatszint változása vagy a fájdalom betegség tüneteként való érzékelésének változása befolyásolhatja a beteg értékelését vagy elfedheti a diagnózist, illetve egy

kísérőbetegség klinikai lefolyását. Az opioidokat elővigyázattal kell alkalmazni magas vérnyomásban, prostata hypertrophiában vagy urethralis stenosisban szenvedő betegeknél. Kimutatták, hogy opioidok hatására emelkedik az intracholedochalis nyomás, és az epeutak működési zavarában szenvedő betegeknél ezeket a szereket óvatosan kell alkalmazni. Latex A tűvédő készítéséhez nem használnak sem természetes gumit, sem latexet. Mindazonáltal az elhanyagolható nyomok jelenléte nem zárható ki, ezért latexérzékeny egyéneknél fennáll az allergiás reakciók potenciális kockázata, az nem zárható ki teljesen.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Buvidallal interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A buprenorfin körültekintéssel alkalmazandó, ha egyidejűleg adják az alábbiakkal:

• naltrexon és nalmefen: Ezek olyan opioid antagonisták, amelyek képesek a buprenorfin

farmakológiai hatásait blokkolni. A jelenleg buprenorfin kezelés alatt álló opioidfüggő betegeknél a naltrexon elhúzódó és intenzív opioid-megvonási tünetek hirtelen fellépését válthatja ki. A jelenleg naltrexon kezelés alatt álló betegeknél a naltrexon gátolhatja a buprenorfin alkalmazás által elérni kívánt terápiás hatásokat.

• alkoholos italok vagy alkoholt tartalmazó gyógyszerek, mivel az alkohol fokozza a buprenorfin

szedatív hatását (lásd 4.7 pont).

• benzodiazepinek: Ez a kombináció a központi eredetű légzésdepresszió miatt bekövetkező

halálhoz vezethet. Ezért az adagokat szorosan követni kell, és helytelen használat kockázata esetén ezt a kombinációt kerülni szükséges. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ha ezen készítmény szedése alatt fel nem írt benzodiazepineket adnak be saját maguknak az rendkívül veszélyes, és ugyancsak fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy csak orvosuk által előírt módon használjanak a készítménnyel együtt benzodiazepineket (lásd 4.4 pont).

• gabapentinoidok: A Buvidal gabapentinoidokkal (gabapentin és pregabalin) történő egyidejű

alkalmazása légzésdepressziót, hypotensiót, mély szedációt, kómát vagy halált okozhat. Ezért az adagokat szorosan követni kell, és helytelen használat kockázata esetén ezt a kombinációt kerülni szükséges. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy csak orvosuk által előírt módon használjanak ezzel a készítménnyel együtt gabapentinoidokat (lásd 4.4 pont).

• Szerotonerg gyógyszerek, például a MAO-gátlók, a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók

(SSRI-k), a szerotonin-norepinefrin visszavételgátlók (SNRI-k) vagy a triciklusos antidepresszánsok, ugyanis ekkor fokozódik a potenciálisan életveszélyes állapotot jelentő szerotonin-szindróma kockázata (lásd 4.4 pont).

• egyéb központi idegrendszeri depressziót okozó szerek: Egyéb opioidszármazékok (pl.

metadon, analgetikumok és köhögéscsillapítók); bizonyos antidepresszánsok, szedatív H1receptor antagonisták, barbiturátok, a benzodiazepinen kívül egyéb anxiolitikumok, antipszichotikumok, klonidin és rokon vegyületek. Ezek a kombinációk növelik a központi idegrendszeri depressziót. A csökkent éberségi szint veszélyessé teheti a gépjárművezetést és a gépek kezelését (lásd 4.7 pont).

• opioid fájdalomcsillapítók: Egy teljes opioid agonista alkalmazása alatt nehéz lehet megfelelő

fájdalomcsillapítás elérése a buprenorfinnal kezelt betegeknél. Ezért fennáll a teljes agonistával való túladagolás lehetősége, különösen akkor, amikor a buprenorfin parciális agonista hatását próbálják kiküszöbölni, vagy amikor csökken a buprenorfin szintje a plazmában (lásd 4.4 pont).

• A buprenorfin norbuprenorfinné történő metabolizációját elsősorban a CYP3A4 végzi. Az

egyidejűleg alkalmazott induktorokkal vagy inhibitorokkal való interakciós vizsgálatokat transzmukozálisan és transzdermálisan alkalmazott buprenorfinnal végzett vizsgálatok keretén belül végezték. A buprenorfin buprenorfin-3β-glükuroniddá metabolizálódik az UGT1A1 segítségével.

• A CYP3A4 –inhibitorok gátolhatják a buprenorfin metaolizációját, melynek eredménye a

buprenorfin és a norbuprenorfin Cmax és AUC értékének megnövekedése. A Buvidal

kikerüli az ún. first pass effektust és a Buvidallal egyidejűleg alkalmazott CYP3A4inhibitorok (pl. proteáz-inhibitorok, úgymint a ritonavir, nelfinavir vagy indinavir, vagy az azol gombaellenes szerek, úgymint a ketokonazol vagy itrakonazol vagy a makrolid antibiotikumok) várhatóan kevésbé hatnak a buprenorfin metabolizmusára, mint amikor szublinguális buprenorfinnal egyidejűleg alkalmazzák őket. A szublinguális buprenorfinról Buvidalra történő áttérés esetén a betegek követésére lehet szükség a buprenorfin megfelelő plazmaszintjeinek biztosítása céljából. Azokat a betegeket, akik már Buvidal-kezelés alatt állnak és CYP3A4-inhibitorokkal végzett kezelésbe kezdenek, heti Buvidal-kezelésben kell részesíteni és figyelni kell náluk az esetleges túladagolás jeleire és tüneteire. Fordított esetben pedig, ha egy egyidejű Buvidal és CYP3A4-inhibitor kezelésben részesülő betegnél felfüggesztik a CYP3A4- inhibitor alkalmazását, a betegnél figyelni kell a megvonási tünetek jelentkezésére (lásd 4.4 pont).

• A CYP3A4-induktorok a buprenorfin metabolizmusát indukálhatják, melynek eredménye

a buprenorfin szintjének csökkenése. A Buvidal kikerüli az ún. first pass effektust és a Buvidallal egyidejűleg alkalmazott CYP3A4-induktorok (pl. fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin vagy rifampicin) várhatóan kevésbé hatnak a buprenorfin metabolizmusára, mint amikor szublinguális buprenorfinnal egyidejűleg alkalmazzák őket. A szublinguális buprenorfinról Buvidalra történő áttérés esetén a betegek követésére lehet szükség a buprenorfin megfelelő plazmaszintjeinek biztosítása céljából. Azokat a betegeket, akik már Buvidal-kezelés alatt állnak és CYP3A4-induktorokkal végzett kezelésbe kezdenek, heti Buvidal-kezelésben kell részesíteni, és figyelni kell náluk az esetleges megvonás jeleire és tüneteire. Fordított esetben pedig, ha egy egyidejű Buvidal és CYP3A4-induktor kezelésben részesülő betegnél felfüggesztik a CYP3A4-induktor alkalmazását, a betegnél figyelni kell a túladagolási tünetek jelentkezésére.

• Az UGT1A1 inhibitorok hatással lehetnek a buprenorfin szisztémás expozíciójára.
• monoamin-oxidáz inhibitorok (MAOI): A morfinnal szerzett tapasztalatok alapján az opioid

hatások felerősödése lehetséges.

• a buprenorfin antikolinerg szerekkel vagy antikolinerg hatású gyógyszerekkel (pl. triciklusos

antidepresszánsok, antihisztaminok, antipszichotikumok, izomrelaxánsok, antiparkinson gyógyszerek) történő egyidejű alkalmazása fokozhatja az antikolinerg mellékhatásokat.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A buprenorfin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). A buprenorfin csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a lehetséges előny meghaladja a magzatot fenyegető lehetséges kockázatokat. A terhesség vége felé a buprenorfin légzésdepressziót válthat ki az újszülöttnél, még rövid időtartamú adagolást követően is. A buprenorfin hosszú távú adagolása a terhesség utolsó három hónapja alatt megvonási szindrómát (pl. hypertoniát, neonatalis tremort, neonatalis agitatiót, myoclonust vagy convulsiót) okozhat az újszülöttnél. A szindróma jelentkezése rendszerint a születés után néhány órától néhány napig húzódhat. A buprenorfin hosszú felezési ideje miatt, az újszülöttnél kialakuló légzésdepresszió vagy megvonási szindróma kockázatának elkerülése érdekében megfontolandó az újszülött néhány napig tartó megfigyelése a szülést követően. Szoptatás A buprenorfin és metabolitjai kiválasztódnak a humán anyatejbe, és a Buvidal elővigyázatosan alkalmazható a szoptatás ideje alatt. Termékenység

A buprenorfin humán termékenységre gyakorolt hatásairól nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatoknál nem figyelték meg a buprenorfin termékenységre gyakorolt hatását (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A buprenorfin opioidfüggő betegeknek adva kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A buprenorfin álmosságot, szédülést vagy a gondolkodási képesség csökkenését okozhatja, különösen az indukciós fázisban vagy a dózis módosításakor. Alkohollal vagy központi idegrendszeri depresszánsokkal együtt alkalmazva a hatás valószínűleg kifejezettebb (lásd 4.4 és 4.5 pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne üzemeltessenek veszélyes gépeket a gyógyszer szedése alatt, amíg nem tudják, hogy milyen hatással van a betegre a gyógyszer. A kezelő egészségügyi szakembernek kell egyéni javaslatot adnia.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A buprenorfin esetén leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás, hányinger, hyperhidrosis, álmatlanság, gyógyszermegvonási szindróma és fájdalom voltak. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 2. táblázat a buprenorfin esetén jelentett mellékhatásokat mutatja be, a Buvidalt is beleértve. Az alábbi kifejezéseket és gyakoriságokat alkalmazva: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat Mellékhatások felsorolása szervrendszeri kategória szerint

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Nem ismert

gyakori

Fertőző	fertőzés	cellulitis az
betegségek és	influenza	injekció
parazitafertőzések	pharyngitis	beadásának

rhinitis helyén Vérképzőszervi és lymphadenopathia

nyirokrendszeri

betegségek és

tünetek

Immunrendszeri túlérzékenység

betegségek és

tünetek

Anyagcsere- és csökkent étvágy

táplálkozási

betegségek és

tünetek

Pszichiátriai álmatlanság szorongás hallucinációk kórképek nyugtalanság euphoriás depresszió hangulat ellenséges magatartás idegesség kóros gondolkodás paranoia gyógyszerfüggőség

Idegrendszeri fejfájás álmosság

betegségek és szédülés

tünetek migrén

paraesthesia ájulás tremor fokozott izomtónus beszédzavar

Szembetegségek	könnytermeléssel és
és szemészeti	-elvezetéssel
tünetek	kapcsolatos

betegség pupillatágulat pupillaszűkület

A fül és az szédülés

egyensúly-

érzékelő szerv

betegségei és

tünetei

Szívbetegségek és palpitáció

a szívvel

kapcsolatos

tünetek

Érbetegségek és	vasodilatatio
tünetek	hypotensio
Légzőrendszeri,	köhögés
mellkasi és	nehézlégzés
mediastinalis	ásítás
betegségek és	asthma
tünetek	bronchitis

Emésztőrendszeri hányinger székrekedés

betegségek és hányás

tünetek hasi fájdalom flatulentia dyspepsia szájszárazság hasmenés emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Máj- és	megnövekedett
epebetegségek,	glutamát-
illetve tünetek	piruvát-

transzaminázszi nt megnövekedett glutamátoxálacetáttranszaminázszi nt megnövekedett májenzimszint ek A bőr és a bőr alatti bőrkiütés macularis kiütés erythema

szövet betegségei viszketés

és tünetei csalánkiütés

A csont- és	ízületi fájdalom
izomrendszer,	hátfájás
valamint a	izomfájdalom
kötőszövet	izomgörcsök
betegségei és	nyakfájdalom
tünetei	csontfájdalom

Vese- és húgyúti húgyúti retentio

betegségek és

tünetek

A nemi menstruációs zavarok

szervekkel és az

emlőkkel

kapcsolatos

betegségek és

tünetek

Általános hyperhidrosis fájdalom az injekció gyulladás az tályog az injekció tünetek, az gyógyszermegv beadásának helyén injekció beadásának helyén alkalmazás onási szindróma viszketés az injekció beadásának fekély az injekció helyén fellépő fájdalom beadásának helyén helyén véraláfutás beadásának helyén reakciók erythema az az injekció nekrózis az injekció beadásának beadásának injekció helyén helyén beadásának helyén duzzanat az injekció csalánkiütés az

beadásának helyén	injekció
az injekció	beadásának
beadásának helyén	helyén

fellépő reakció keményedés az injekció beadásának helyén csomó az injekció beadásának helyén peripheriás oedema asthenia rossz közérzet pyrexia hidegrázás újszülöttkori gyógyszermeg vonási szindróma mellkasi fájdalom

Laboratóriumi és	rendellenes
egyéb	májfunkciós
vizsgálatok	vizsgálati
eredményei	értékek

Sérülés, mérgezés	a beavatkozással
és a beavatkozással	kapcsolatos
kapcsolatos	szédülés

szövődmények

Kiválasztott mellékhatások leírása Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók A kettős vak, III. fázisú hatásossági vizsgálatban, a Buvidal kezelési csoportban az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat a 213 betegből 36-nál (16,9%) figyelték meg (a beadott injekciók 5%-a). A leggyakoribb mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom (8,9%), az injekció beadásának helyén fellépő viszketés (6,1%) és az injekció beadásának helyén fellépő erythema (4,7%)

voltak. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók súlyossága az enyhétől a mérsékeltig terjedt és a legtöbb esemény átmeneti jellegű volt. A Buvidal forgalomba hozatalát követően az injekció beadásának helyén fellépő mellékhatásokat, például tályogot, fekélyt és nekrózist jelentettek. Gyógyszerfüggőség A Buvidal ismétlődő alkalmazása gyógyszerfüggőséghez vezethet, még terápiás dózisok esetén is. A gyógyszerfüggőség kockázata a beteg egyéni kockázati tényezőinek, az adagolásnak és az opioid-kezelés időtartamának függvényében változhat (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek Buprenorfin túladagolása esetén a beavatkozást igénylő legjelentősebb tünet a központi idegrendszeri depresszió következtében fellépő légzésdepresszió, mivel ez légzésleálláshoz és halálhoz is vezethet. A túladagolás előzetes tünetei közé tartozhat még a fokozott izzadás, aluszékonyság, amblyopia, miosis, hypotonia, hányinger, hányás és/vagy a beszédzavar. Kezelés Általános szupportív kezelést kell kezdeni, beleértve a beteg légzési és kardiális állapotának szoros monitorozását. A standard intenzív terápiás beavatkozásokat követően el kell kezdeni a légzésdepresszió tüneti kezelését. Légútbiztosítást és asszisztált vagy kontrollált lélegeztetést kell végezni. A beteget olyan ellátó egységbe kell szállítani, ahol az újraélesztés minden eszköze rendelkezésre áll. Hányás esetén meg kell előzni a hányadék aspirációját. Opioidantagonista (pl. naloxon) alkalmazása javasolt, annak ellenére, hogy a tiszta agonista opioidszerekkel szemben kifejtett hatásával összehasonlítva csak csekély mértékben lehet képes a buprenorfin okozta légzési tünetek visszafordítására. A túladagolás hatásainak visszafordításához szükséges kezelés időtartamának meghatározása során figyelembe kell venni a buprenorfin hosszú hatástartamát és a Buvidal elnyújtott hatóanyagleadását (lásd 4.4 pont). A naloxon gyorsabban kiürülhet a szervezetből, mint a buprenorfin, melynek következtében kiújulhatnak a buprenorfin túladagolásának előzőleg kontrollált tünetei.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb idegrendszerre ható gyógyszerek, opioidfüggőségben használt gyógyszerek, ATC kód: N07BC01 Hatásmechanizmus A buprenorfin egy parciális opioidagonista/antagonista, amely az agy μ (mű) és κ (kappa) opioidreceptoraihoz kötődik. Az opioid fenntartó kezelésben kifejtett hatása annak tulajdonítható, hogy lassan válik le a μ-opioid receptorokról, ami hosszabb időn át minimálisra csökkentheti az opioid függőségben szenvedő betegek tiltott opioidszükségletét.

Opioidfüggő személyeken végzett klinikai farmakológiai vizsgálatok során opioidagonista plafoneffektust figyeltek meg. Klinikai hatásosság A Buvidal hatásosságát és biztonságosságát az opioidfüggőség kezelése terén egy kulcsfontosságú (pivotális), III. fázisú, kettős vak, kettős placebo, aktív kontrollos, rugalmas dózisú vizsgálatban igazolták, amelyet közepesen súlyos-súlyos opioidfüggőségben szenvedő betegek bevonásával végeztek. Ebben a vizsgálatban 428 beteget randomizáltak a két kezelési csoport egyikébe. A Buvidal-csoportba randomizált betegek (n = 213) heti rendszerességgel kaptak injekciókat az első 12 hétben (16–32 mg), majd havi rendszerességgel az utolsó 12 hétben (64–160 mg), és a teljes kezelési időszak ideje alatt naponta kaptak nyelv alatti placebo tablettákat. A nyelv alatti tabletta formájában alkalmazott buprenorfin/naloxon-csoportba sorolt betegek (n = 215) heti rendszerességgel kaptak placebo injekciókat az első 12 hétben, majd havi rendszerességgel kaptak placebo injekciókat az utolsó 12 hétben, és a teljes kezelési időszak ideje alatt naponta kaptak nyelv alatti buprenorfin/naloxon tablettákat (8–24 mg az első 12 hétben és 8–32 mg az utolsó 12 hétben). Azon 12 hét során, amikor havonta került sor az injekciók alkalmazására, szükség esetén mindkét csoport betegei havonta egyszer egy további 8 mg-os heti Buvidal adagot kaphattak. Az első 12 hétben a betegek 12 heti viziten vettek részt, és 6 viziten az utolsó 12 hét során (3 ütemezett havi vizit és 3 véletlenszerű vizeletvizsgálattal járó toxikológiai vizit). Mindegyik viziten sor került a hatásossági és biztonságossági kimenetelek mérésére. A 428 randomizált betegből 69,0% (147/213) fejezte be a 24 hetes kezelési időszakot a Buvidal kezelési csoportban és 72,6% (156/215) a nyelv alatti buprenorfin/naloxon csoportban. A vizsgálat teljesítette a tiltott opioidok szempontjából negatív vizeletminták átlagos százalékos arányának non-inferioritására vonatkozó elsődleges végpontot a Buvidal-csoportban a nyelv alatti tabletta formájában alkalmazott buprenorfin/naloxon-csoporttal szemben az 1–24. kezelési héten (3. táblázat). A Buvidal nyelv alatti buprenorfinnal/naloxonnal szembeni szuperioritása beigazolódott (előre meghatározott vizsgálati sorrend) a másodlagos végpont esetében, amely a következő volt: összesített eloszlásfüggvény (CDF, cumulative distribution function) az opioid-negatív vizeletminták százalékos arányának szempontjából a 4–24. kezelési héten (3. táblázat).

Hatásossági változók a kulcsfontosságú (pivotális), III. fázisú, randomizált, kettős vak,

kettős placebo, aktív kontrollos, rugalmas dózisú vizsgálatban, amelyet közepesen súlyos

vagy súlyos opioidfüggőségben szenvedő betegek bevonásával végeztek

Hatásossági változó Statisztikai Buvidal SL BPN/NX Kezelési p-érték

különbség

a

(%) (95%-os

CI)

A tiltott opioidok N 213 215

szempontjából negatív

LS átlag (%) 35,1 (2,48) 28,4 (2,47) 6,7 <0,001

vizeletminták százalékos

(SE)

aránya

95%-os CI 30,3–40,0 23,5–33,3 -0,1–13,6

A tiltott opioidok N 213 215

szempontjából negatív

vizeletminták százalékos b

Átlag 26,7 6,7 - 0,008

arányának CDF-je a 4-

24. héten

CDF = összesített eloszlásfüggvény, CI = konfidenciaintervallum, LS = legkisebb négyzet; SE = standard hiba, SL BPN/NX = nyelv alatti buprenorfin/naloxon a Különbség = Buvidal – SL BPN/NX. b A szuperioritás p-értéke Lefolytattak egy hosszú távú, nyílt, III. fázisú biztonságossági vizsgálatot, amelyben 48 héten át rugalmas dózisban alkalmazták a heti és havi Buvidal adagokat. A vizsgálatba összesen 227 közepesen súlyos vagy súlyos opioidfüggőségben szenvedő beteget vontak be, amelyből 190 beteg állt át a nyelv alatti buprenorfin-kezelésről (naloxonnal vagy anélkül) és 37 beteg számára új volt a buprenorfinkezelés. A 48 hetes kezelési időszak során a betegeknél a vizsgáló klinikai megítélése alapján

váltogathatták a heti és havi Buvidal injekciókat és az adagokat (8-32 mg a heti alkalmazású Buvidal esetében és 64- 160 mg a havi alkalmazású Buvidal esetében). A nyelv alatti buprenorfinról áttérő betegek esetében a tiltott opioid-negatív vizeletmintákkal rendelkező betegek százalékos aránya 78,8% volt a kiinduláskor és 84,0% a 48 hetes kezelési időszak végén. Azon betegek esetében, akik számára új volt a kezelés, a tiltott opioid-negatív vizeletmintákkal rendelkező betegek százalékos aránya 0,0% volt a kiinduláskor és 63,0% a 48 hetes kezelési időszak végén. Összességében 156 beteg (68,7%) teljesítette a 48 hetes kezelési időszakot.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Heti Buvidal

Felszívódás Az injekció beadását követően a buprenorfin plazmakoncentrációja átlagban 24 óra alatt éri el a maximális értéket (tmax). A Buvidal teljes és abszolút biohasznosulású. Az ún. steady-state expozíció elérésére a negyedik heti adagnál kerül sor. Az expozíció dózisarányos növekedését a 8-32 mg-os dózisintervallumban figyelték meg. Eloszlás A buprenorfin látszólagos eloszlási térfogata körülbelül 1900 l. A buprenorfin körülbelül 96%-ban fehérjéhez kötött, elsősorban az alfa- és bétaglobulinhoz. Biotranszformáció és elimináció A buprenorfin oxidatív metabolizációja 14-N-dealkilezéssel N-dezalkil-buprenorfinné (más néven norbuprenorfin) a citokróm P450 CYP3A4 révén történik, valamint az alapmokelula és a dealkilezett metabolit glükurokonjungációja révén. A norbuprenorfin egy gyenge intrinszik aktivitással rendelkező μ-opioid agonista. A Buvidal szubkután alkalmazása a norbuprenorfin metabolit jelentősen alacsonyabb plazmakoncentrációinak kialakulását eredményezi, mint a nyelv alatti tablettaként alkalmazott buprenorfin esetében, a first-pass metabolizmus kikerülése miatt. A Buvidalból származó buprenorfin eliminációja a felszabadulási sebesség által korlátozott, a terminális felezési ideje 3-5 nap között változik. A buprenorfin elsősorban a széklettel ürül a glükuronid-konjugált metabolitok biliaris exkréciója által (70%), a fennmaradó rész pedig a vizelettel ürül. A buprenorfinra jellemző teljes clearance körülbelül 68 l/óra. Különleges betegcsoportok Idősek Idős (65 év feletti) betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Vesekárosodás A vesén át történő ürülés viszonylag kis szerepet játszik (körülbelül 30%) a buprenorfin globális kiürülésében. A vesefunkció alapján a dózis módosítása nem szükséges, de elővigyázatosság ajánlott súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknek történő adagolás esetén (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás Az 4. táblázat foglalja össze annak a klinikai vizsgálatnak az eredményeit, melynek során egy 2,0/0,5 mg dózisú buprenorfin/naloxon nyelv alatti tabletta beadása után határozták meg egészséges, valamint különböző fokú májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál a buprenorfin-expozíciót.

4. táblázat A májkárosodás hatása (változás az egészséges önkéntesekhez viszonyítva) a

buprenorfin farmakokinetikai paramétereire nyelv alatti buprenorfin/naloxon

alkalmazását (2,0/0,5 mg) követően egészséges önkénteseknél, illetve különböző

fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél

Farmakokinetikai enyhe fokú közepes fokú súlyos fokú

paraméterek májkárosodás májkárosodás májkárosodás

(Child-Pugh A (Child-Pugh B stádium) (Child-Pugh C

stádium) (n=8) stádium)

(n=9) (n=8)

Buprenorfin

Cmax 1,2-szeres növekedés 1,1-szeres növekedés 1,7-szeres növekedés AUClast A kontrollhoz hasonló 1,6-szeres növekedés 2,8-szeres növekedés Összességében, a buprenorfin plazmaexpozíciója körülbelül 3-szorosára a nőtt a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Gyermekekre és serdülőkre (18 évesnél fiatalabbak) vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. A 16 éves serdülők esetében végzett szimulált buprenorfin expozíciós adatok alacsonyabb Cmax és AUC értékeket mutattak, mint a felnőtteknél megfigyelt értékek, heti és havi Buvidal esetében.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A buprenorfin akut toxicitását egereknél és patkányoknál vizsgálták orális és parenterális (intravénás, intraperitoneális) alkalmazást követően. A nemkívánatos hatások a buprenorfin ismert farmakológiai hatásán alapultak. A buprenorfin alacsony szöveti és biokémiai toxicitást mutatott, amikor beagle kutyáknál egy hónapig szubkután, rhesus majmoknál egy hónapig orálisan és patkányoknál és majmoknál hat hónapig intramuszkulárisan alkalmazták. A patkányoknál és nyulaknál intramuszkuláris adagolással végzett teratológiai és reproduktív toxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a buprenorfin nem embriotoxikus vagy teratogén és az elválasztási potenciálra nincs jelentős hatása. Patkányoknál nem észleltek a termékenységre és az általános reproduktív funkcióra kifejtett mellékhatást. A patkányoknál és kutyáknál Buvidallal végzett krónikus toxicitási vizsgálatok nem mutattak ki különleges veszélyt az emberre nézve.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

szójabab-foszfatidil-kolin glicerin-dioleát vízmentes etanol

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1 ml-es előretöltött fecskendő (I-es típusú üveg), tolórúd dugóval (fluorpolimer-bevonatú brómbutilgumi), tűvel (23 G, 12 mm) és tűvédővel (sztirol-butadién-gumi). Az injekció beadása utáni tűszúrás elkerülése érdekében az előretöltött fecskendőt egy biztonsági berendezés tartalmazza. A biztonsági fecskendő tűvédője latex gumit tartalmazhat. Kiszerelés: A kiszerelés 1 dugattyúval, tűvel, tűvédővel, biztonsági berendezéssel és 1 dugattyúrúddal ellátott előretöltött fecskendőt tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Fontos információk

-	Az alkalmazás a subcutan szövetbe történik.
-	Kerülni kell az intravaszkuláris, intramuszkuláris és intradermális alkalmazást.
-	Nem alkalmazható, ha a biztonsági fecskendő törött vagy a csomagolás megsérült.
-	A fecskendő tűvédője latex gumit tartalmazhat, amely latexre érzékeny egyénekben allergiás

reakciót okozhat.

• A tűszúrás elkerülése érdekében óvatosan járjon el a biztonsági fecskendővel. A biztonsági

fecskendő egy tűvédő biztonsági berendezést tartalmaz, amely az injekció beadását követően aktiválódik. Csak akkor vegye le a biztonsági fecskendő kupakját, ha készen áll az injekció beadására. Ha már levette a kupakot, soha ne kísérelje meg a kupak visszahelyezését a tűre.

• A használt biztonsági fecskendőt rögtön a használat után dobja ki. A biztonsági fecskendőt ne

használja fel újra. A teljes használati utasítást lásd a betegtájékoztatóban.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Camurus AB Rydbergs torg 4 SE-224 84 Lund Svédország medicalinfo@camurus.com

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Buvidal elnyújtott hatóanyagleadású oldatos injekció (hetente) EU/ 1/18/1336/001 [8 mg buprenorfin/0,16 ml] EU/ 1/18/1336/002 [16 mg buprenorfin/0,32 ml] EU/ 1/18/1336/003 [24 mg buprenorfin/0,48 ml] EU/ 1/18/1336/004 [32 mg buprenorfin/0,64 ml]

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. november 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. július 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Buvidal 64 mg elnyújtott hatóanyagleadású oldatos injekció Buvidal 96 mg elnyújtott hatóanyagleadású oldatos injekció Buvidal 128 mg elnyújtott hatóanyagleadású oldatos injekció Buvidal 160 mg elnyújtott hatóanyagleadású oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Buvidal 64 mg elnyújtott hatóanyagleadású oldatos injekció 64 mg buprenorfint tartalmaz előretöltött fecskendőnként. Buvidal 96 mg elnyújtott hatóanyagleadású oldatos injekció 96 mg buprenorfint tartalmaz előretöltött fecskendőnként. Buvidal 128 mg elnyújtott hatóanyagleadású oldatos injekció 128 mg buprenorfint tartalmaz előretöltött fecskendőnként. Buvidal 160 mg elnyújtott hatóanyagleadású oldatos injekció 160 mg buprenorfint tartalmaz előretöltött fecskendőnként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Elnyújtott hatóanyagleadású oldatos injekció. Sárgástól sárgáig változó színű tiszta folyadék.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az opioid függőség kezelése orvosi, szociális és pszichológiai terápia keretében. A kezelés alkalmazása felnőtteknél és 16 éves vagy ennél idősebb serdülőknél javallt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Buvidal alkalmazása kizárólag egészségügyi szakemberek által történhet. A kezelést az opioidfüggőség terápiájában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. A buprenorfin felírása és kiadása során megfelelő óvintézkedések betartása szükséges, például beteg utánkövető vizitek lefolytatása klinikai monitorozással a beteg szükségletei szerint. Az otthoni alkalmazás vagy a termék beteg általi öninjekciózása nem megengedett. Óvintézkedések a kezelés megkezdése előtt A megvonási tünetek felerősödésének elkerülése érdekében a Buvidal-kezelést akkor kell elkezdeni, amikor az enyhe vagy közepesen súlyos megvonás objektív és egyértelmű jelei fennállnak (lásd 4.4 pont). Figyelembe kell venni az alkalmazott opioid típusát (tartós vagy rövid hatású opioid), az utolsó opioidhasználat óta eltelt időt és az opioidfüggőség fokát.

• A heroint vagy rövid hatású opioidokat használó betegek esetében az első Buvidal adagot tilos a

beteg utolsó opioidhasználatát követő 6 órán belül beadni.

• A metadont kapó betegek esetében a Buvidal-kezelés megkezdése előtt a metadon adagját

legfeljebb 30 mg/napra kell csökkenteni és az utolsó metadon adag és a Buvidal-kezelés megkezdése között legalább 24 órának kell eltelnie. A Buvidal megvonási tüneteket válthat ki a metadon-függő betegeknél. Adagolás A kezelés elkezdése, buprenorfint még nem kapó betegek esetében A buprenorfin tolerálhatóságának megerősítése érdekében a buprenorfint korábban nem kapó betegeknél egy 4 mg-os buprenorfin adagot szükséges alkalmazni nyelv alatti tabletta formájában, amelyet egy 1 órás megfigyelésnek kell követnie a heti Buvidal adag első alkalmazása előtt. A Buvidal ajánlott kezdőadagja 16 mg, további egy vagy két 8 mg-os adaggal kiegészítve, legalább 1 napos szünetekkel a 24 mg-os vagy 32 mg-os céldózis eléréséhez a kezelés első hetében. A második kezelési hétre ajánlott adag a kezdő héten alkalmazott összdózis. A havi Buvidal-kezelést a kezdeti heti Buvidal-kezelés után lehet megkezdeni, az 1. táblázatban található dóziskonverzió betartása mellett, és amint a beteget stabilizálták a heti kezelésre (négy hét vagy több, ahogyan praktikus). Áttérés nyelv alatti tablettákról Buvidal-ra A nyelv alatt alkalmazott buprenorfinnal kezelt betegek közvetlenül áttérhetnek a heti vagy havi Buvidal-kezelésre, amelyet az utolsó napi nyelv alatti buprenorfin adag utáni napon kell elkezdeni az 1. táblázatban található adagolási ajánlások betartása mellett. Az áttérést követő adagolási időszakban a betegek szorosabb megfigyelése ajánlott.

1. táblázat A nyelv alatt alkalmazott buprenorfin szokásos napi adagjai és az ezeknek

megfelelően ajánlott heti vagy havi Buvidal adagok

A nyelv alatti buprenorfin napi Heti Buvidal adag Havi Buvidal adag

adagja

2-6 mg 8 mg

8-10 mg	16 mg	64 mg
12-16 mg	24 mg	96 mg
18-24 mg	32 mg	128 mg

26-32 mg 160 mg A betegek a 26-32 mg nyelv alatt alkalmazott buprenorfinról közvetlenül áttérhetnek a havi 160 mg Buvidalra, szoros monitorozással az áttérést követő adagolási időszakban. A különböző nyelv alatti tabletták mg-ban kifejezett buprenorfin adagja eltérhet egymástól, amelyet termékenként szükséges figyelembe venni. A Buvidal farmakokinetikai tulajdonságait az 5.2 pont mutatja be. Fenntartó kezelés és dózismódosítások A Buvidal hetente vagy havonta alkalmazható. A betegek egyéni szükségleteinek megfelelően, valamint a kezelőorvos klinikai megítélése alapján, az 1. táblázat ajánlásait szem előtt tartva, az adagok növelhetők vagy csökkenthetők és a betegek kezelése a heti és havi alkalmazású termékek között változtatható. Az átállítást követően a betegeknél szükség lehet a szorosabb megfigyelésre. A hosszú távú kezelés értékelése a 48 hét alatt összegyűjtött adatokon alapszik. Kiegészítő adagolás Az egyes betegek ideiglenes szükségleteinek megfelelően, egy nem ütemezett vizit alkalmával legfeljebb egyetlen 8 mg-os kiegészítő Buvidal adag adható a szokásos heti és havi adagok közötti időszakban. A maximális heti dózis a heti Buvidal-kezelésen lévő betegek esetében 32 mg, egy kiegészítő 8 mg-os dózissal. A maximális havi dózis a havi Buvidal-kezelésen lévő betegek esetében 160 mg.

Kihagyott adagok A dózisok kimaradásának elkerülése céljából a heti adag legfeljebb 2 nappal a beütemezett heti időpont előtt vagy után is alkalmazható, valamint a havi adag legfeljebb 1 héttel a beütemezett havi időpont előtt vagy után is alkalmazható. Ha egy adag kimarad, akkor a következő adagot a lehető leghamarabb be kell adni. A kezelés céljai és a kezelés leállítása A Buvidal-kezelés megkezdése előtt a beteggel egyeztetni kell a kezelési stratégiát. A Buvidal-kezelés megszakításakor annak nyújtott hatású karakterisztikáját figyelembe kell venni, és ajánlott a dózis fokozatos csökkentése az elvonási tünetek megelőzése érdekében (lásd 4.4 pont). Ha a beteg a nyelv alatti tabletta formájában alkalmazott buprenorfin-kezelésre áll át, akkor azt egy héttel az utolsó heti Buvidal adag után vagy egy hónappal az utolsó havi Buvidal adag után szabad megtenni az 1. táblázatban található ajánlások betartása mellett. Különleges betegcsoportok Idősek A buprenorfin hatásosságát és biztonságosságát 65 év fölötti idős betegek esetében nem igazolták. Nincs az adagolásra vonatkozó javallat. A normál vesefunkciójú idős betegek számára javasolt dózisok általában megegyeznek a normál vesefunkciójú, fiatalabb felnőtt betegek dózisaival. Mivel azonban az idős betegek vese- vagy májfunkciója csökkenhet, dózismódosítás lehet indokolt (lásd alább). Májkárosodás A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a buprenorfint óvatosan kell alkalmazni (lásd 5.2 pont). A buprenorfin ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a buprenorfin dózisának módosítása nem szükséges. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) esetén elővigyázatosság javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A buprenorfin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 16 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták (lásd 4.4 pont). Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Buvidal kizárólag subcutan alkalmazható. Lassan és hiánytalanul kell beadni a test különböző területeinek (fenék, comb, has vagy felkar) subcutan szövetébe, feltéve, hogy az adott testtájékon elegendő szubkután szövet áll rendelkezésre. Az egyes testtájékokon több helyen is beadható az injekció. Az injekciók beadási helyeit folyamatosan váltogatni kell a heti és havi injekciók esetében egyaránt. Legalább 8 hetet kell várni, mielőtt az injekciót egy korábban alkalmazott beadási helyre adná be újra a heti adagolás esetében. Nincsenek a havi dózist ugyanarra a helyre történő újrainjekciózását alátámasztó klinikai adatok. Ez valószínűleg nem biztonsági aggály. Az ugyanarra a helyre történő újrainjekciózásról szóló döntést a kezelőorvos klinikai megítélésére kell bízni. Az alkalmazott adagot egyetlen injekció formájában kell beadni, és nem felosztva. Az adag intravaszkulárisan (intravénásan), intramuszkulárisan vagy intradermálisan (a bőrbe beadva) nem alkalmazható (lásd 4.4 pont). Az alkalmazásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos légzési elégtelenség.

Súlyos májkárosodás. Akut alkoholizmus vagy delirium tremens.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Alkalmazás Körültekintően kell eljárni a Buvidal injekció véletlen beadásának elkerülése érdekében. Az adag intravaszkulárisan (intravénásan), intramuszkulárisan vagy intradermálisan nem adható be. Az intravaszkuláris, például az intravénás alkalmazás súlyos károsodást okozhat, mivel a testnedvekkel történő érintkezéskor a Buvidal szilárd anyaggá alakul, ez pedig érkárosodás, érelzáródás vagy thromboemboliás események kialakulásához vezethet. A helytelen alkalmazás és a visszaélés kockázatának minimalizálása érdekében a buprenorfin felírásakor és kiadásakor a megfelelő óvintézkedések betartása szükséges. A Buvidal injekciót közvetlenül az egészségügyi szakembernek kell beadnia a betegnek. Az otthoni alkalmazás vagy a termék beteg általi öninjekciózása nem megengedett. A depó eltávolítására irányuló kísérleteket folyamatosan figyelni kell a kezelés ideje alatt. Elnyújtott hatóanyagleadás A készítmény elnyújtott hatóanyagleadású tulajdonságát mindig figyelembe kell venni a kezelés ideje alatt, beleértve az alkalmazás elkezdését és befejezését is (lásd 4.2 pont). Különösen az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket szedő és/vagy társbetegségekben szenvedő betegeket kell megfigyelés alatt tartani az emelkedett vagy csökkent buprenorfin szintek által okozott toxikus, túladagolási vagy elvonási tünetek szempontjából (lásd 4.5 és 5.2 pont). Légzésdepresszió Számos, légzésdepresszió miatt bekövetkezett halálesetet jelentettek a buprenorfinnal kezelt betegek körében, különösen, ha a buprenorfint benzodiazepinekkel együtt alkalmazták (lásd 4.5 pont), vagy ha a buprenorfint nem az előírás szerint alkalmazták. Haláleseteket jelentettek a buprenorfin és más depresszánsok, például alkohol, gabapentinoidok (például pregabalin és gabapentin) (lásd 4.5 pont) vagy más opioidok egyidejű alkalmazásával kapcsolatban is. A készítmény elővigyázattal alkalmazandó a légzési elégtelenségben (pl. krónikus obstruktív tüdőbetegség, asztma, cor pulmonale, a légzési rezerv csökkenése, hypoxia, hypercapnia, előzetesen fennálló légzésdepresszió vagy kyphoscoliosisban) szenvedő betegeknél. A véletlenül vagy szándékosan lenyelt buprenorfin súlyos, potenciálisan végzetessé váló légzésdepressziót okozhat gyermekeknél és nem opioidfüggő személyeknél. Központi idegrendszeri depresszió A buprenorfin álmosságot okozhat, különösen alkohollal vagy központi idegrendszeri depresszánsokkal, például benzodiazepinekkel, nyugtatókkal, szedatívumokkal, gabapentinoidokkal vagy hipnotikumokkal együtt alkalmazva (lásd 4.5 és 4.7 pont). Tolerancia és opioidalkalmazási zavar (gyógyszerabúzus és gyógyszerfüggőség) A buprenorfin a μ (mű)-opiátreceptor részleges agonistája, és krónikus alkalmazása opioid típusú dependenciát okoz. Az opioidok, például a buprenorfin ismétlődő alkalmazásakor tolerancia, fizikai és pszichés függőség (dependencia) és opioidalkalmazási zavar (Opioid Use Disorder, OUD) alakulhat ki. A Buvidal készítménnyel való visszaélés (abúzus) vagy szándékos helytelen használat túladagolást és/vagy halált okozhat. Az OUD kialakulásának kockázata fokozott azoknál a betegeknél, akiknek személyes vagy családi (szülők vagy testvérek) anamnézisében szerepelnek szerhasználatból fakadó zavarok (beleértve az

alkoholizmust is), akik aktuálisan dohányoznak, vagy azoknál a betegeknél, akiknek személyes anamnézisében egyéb mentális zavarok (pl. major depresszió, szorongás vagy személyiségzavarok) szerepelnek. A buprenorfin-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt a kezelési célokról és a kezelés leállítási tervéről meg kell állapodni a beteggel (lásd 4.2 pont). A betegeket monitorozni kell a kábítószer-kereső magatartás jelei tekintetében (pl. túl gyakori gyógyszerfelírási kérések). Ez magában foglalja az egyidejűleg alkalmazott opioidok és pszichoaktív szerek (például benzodiazepinek) ellenőrzését. Az OUD jeleit és tüneteit mutató betegek esetében mérlegelni kell addiktológiai szakemberrel való konzultációt. Szerotonin-szindróma A Buvidal és más szerotonerg szerek, például a MAO-gátlók, a szelektív szerotoninvisszavételgátlók (SSRI-k), a szerotonin-norepinefrin visszavételgátlók (SNRI-k) vagy a triciklusos antidepresszánsok egyidejű alkalmazása szerotonin-szindrómát okozhat, ami potenciálisan életveszélyes állapot (lásd 4.5 pont). Ha klinikailag indokolt más szerotonerg szerek egyidejű alkalmazása, ajánlott a beteg gondos megfigyelése, különösen a kezelés megkezdésekor és minden dózisemeléskor. A szerotonin-szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai, a vegetatív labilitás, neuromuscularis rendellenességek és/vagy gastrointestinalis tünetek. Amennyiben szerotoninszindróma gyanúja merül fel, a tünetek súlyosságától függően mérlegelni kell a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását. Hepatitis és májbetegségek A kezelés elkezdése előtt javasolt a kiindulási májfunkciós vizsgálatok elvégzése és a vírushepatitisstatus dokumentálása. Azoknál a betegeknél, akik vírushepatitis-pozitívak, egyidejű gyógyszeres kezelést kapnak (lásd 4.5 pont) és/vagy fennálló májműködési zavaruk van, fennáll a májkárosodás felgyorsulásának kockázata. Javasolt a májfunkció rendszeres monitorozása. A buprenorfin-tartalmú gyógyszerekkel végzett klinikai vizsgálatok során, és a forgalomba hozatalt követő mellékhatásokról szóló jelentésekben akut májkárosodás eseteit jelentették opioid dependens kábítószerfüggőknél. Az eltérések az átmeneti, tünetmentes máj transzaminázszint emelkedésétől a citolitikus hepatitisszel, májelégtelenséggel, májnekrózissal, hepatorenalis szindrómával, hepaticus encephalopathiával és halállal járó esetekig terjedtek. Sok esetben az előzetesen fennálló májenzim eltérések, genetikai betegség, hepatitis B- vagy C-vírusfertőzés, alkoholabúzus, anorexia, más, potenciálisan hepatotoxikus gyógyszer egyidejű alkalmazása és a fennálló injekciós droghasználatnak oki vagy közreműködői szerepe lehet. A buprenorfin felírása előtt és a kezelés során ezeket a fennálló tényezőket figyelembe kell venni. Májbetegség gyanúja esetén további biológiai és etiológiai kivizsgálás szükséges. Az eredmények függvényében előfordulhat, hogy a Buvidal-kezelést felfüggesztik. Szükség lehet a heti és havi kezelési alkalmakon kívüli monitorozásra is. A kezelés folyatása esetén a májfunkciót szorosan monitorozni kell. Az opioidmegvonási szindróma felgyorsulása A buprenorfin-kezelés elkezdésekor fontos szem előtt tartani a buprenorfin részleges agonista profilját. A buprenorfin-tartalmú készítmények a megvonási szindróma tüneteinek felerősödését okozták az opioidfüggő betegeknél, amikor a közelmúltbeli opioidhasználat vagy visszaélésből származó agonista hatások megszűnése előtt alkalmazták ezeket. A megvonás felgyorsításának elkerülése érdekében a kezelést akkor kell elkezdeni, amikor nyilvánvalóan fennállnak az enyhe vagy közepesen súlyos megvonás objektív jelei és tünetei (lásd 4.2 pont). A kezelés megszakítása késleltetett megjelenésű elvonási szindróma kialakulásához vezethet. Májkárosodás A buprenorfin nagymértékben metabolizálódik a májban. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem mutatnak-e felgyorsult opioidmegvonási, toxikus vagy túladagolási jeleket és tüneteket az emelkedett buprenorfin-szint miatt. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a buprenorfin csak fokozott elővigyázatosság mellett

alkalmazható (lásd 4.2 és 5.2 pont). A kezelés ideje alatt a májfunkciót rendszeresen ellenőrizni kell. A buprenorfin ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás Veseelégtelenségben szenvedő betegek szervezetében a buprenorfin metabolitjai felhalmozódnak. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) esetén indokolt az elővigyázatosság (lásd 4.2 és 5.2 pont). QT-megnyúlás Körültekintően kell eljárni a Buvidal más, QT-intervallum megnyúlást okozó gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása esetén, valamint azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében hosszú QTszindróma szerepel vagy a QT-megnyúlás egyéb kockázati tényezőivel rendelkeznek. Akut fájdalomcsillapítás A Buvidal folyamatos használata melletti akut fájdalomcsillapításhoz magas mű-opioid receptor affinitással rendelkező opioidok (pl. fentanil), nem opioid fájdalomcsillapítók és regionális érzéstelenítés kombinációjára lehet szükség. Az orálisan vagy intravénásan alkalmazott rövid hatású opioid fájdalomcsillapítók (azonnali felszabadulású morfin, oxikodon vagy fentanil) adagjának növelése során a kívánt fájdalomcsillapító hatás eléréséhez nagyobb adagokra lehet szükség a Buvidal-kezelés alatt álló betegeknél. A kezelés ideje alatt a betegeket megfigyelés alatt kell tartani. Gyermekek és serdülők A buprenorfin biztonságosságát és hatásosságát 16 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 4.2 pont). Mivel serdülőknél (16 vagy 17 évesek) korlátozott adatok állnak rendelkezésre, az ebbe a korcsoportba tartozó betegeket gondosan monitorozni kell a kezelés alatt. Alvással kapcsolatos légzészavarok Az opioidok alvással kapcsolatos légzési rendellenességeket okozhatnak, mint például az alvási apnoe (CSA), vagy alvással kapcsolatos hipoxémia. Az opioidok alkalmazása dózisfüggő módon megnöveli a CSA előfordulásának kockázatát. Olyan betegek esetében, akiknél CSA áll fenn, megfontolandó a teljes opioid dózis csökkentése. A gyógyszercsoportra jellemző hatások Az opioidok orthostaticus hypotoniát okozhatnak. Az opioidok megemelhetik a liquor (agy-gerincvelői folyadék) nyomását, ami miatt görcsrohamok alakulhatnak ki. Ezért az opioidokat óvatosan kell alkalmazni fejsérülést szenvedett betegeknél, intracranialis léziók esetében, egyéb olyan esetekben, amelyekben az agy-gerincvelői folyadék nyomása emelkedhetet, vagy ha a beteg kórelőzményében görcsrohamok szerepelnek. Az opioidokat elővigyázattal kell alkalmazni magas vérnyomásban, prostata hypertrophiában vagy urethralis stenosisban szenvedő betegeknél. Az opioidok által indukált miosis, a tudatszint változása vagy a fájdalom betegség tüneteként való érzékelésének változása befolyásolhatja a beteg értékelését vagy elfedheti a diagnózist, illetve egy kísérőbetegség klinikai lefolyását. Az opioidokat elővigyázattal kell alkalmazni magas vérnyomásban, prostata hypertrophiában vagy urethralis stenosisban szenvedő betegeknél. Kimutatták, hogy opioidok hatására emelkedik az intracholedochalis nyomás, és az epeutak működési

zavarában szenvedő betegeknél ezeket a szereket óvatosan kell alkalmazni. Latex A tűvédő készítéséhez nem használnak sem természetes gumit, sem latexet. Mindazonáltal az elhanyagolható nyomok jelenléte nem zárható ki, ezért latexérzékeny egyéneknél fennáll az allergiás reakciók potenciális kockázata, az nem zárható ki teljesen.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Buvidallal interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A buprenorfin körültekintéssel alkalmazandó, ha egyidejűleg adják az alábbiakkal:

• naltrexon és nalmefen: Ezek olyan opioid antagonisták, amelyek képesek a buprenorfin

farmakológiai hatásait blokkolni. A jelenleg buprenorfin kezelés alatt álló opioidfüggő betegeknél a naltrexon elhúzódó és intenzív opioid-megvonási tünetek hirtelen fellépését válthatja ki. A jelenleg naltrexon kezelés alatt álló betegeknél a naltrexon gátolhatja a buprenorfin alkalmazás által elérni kívánt terápiás hatásokat.

• alkoholos italok vagy alkoholt tartalmazó gyógyszerek, mivel az alkohol fokozza a buprenorfin

szedatív hatását (lásd 4.7 pont).

• benzodiazepinek: Ez a kombináció a központi eredetű légzésdepresszió miatt bekövetkező

halálhoz vezethet. Ezért az adagokat szorosan követni kell, és helytelen használat kockázata esetén ezt a kombinációt kerülni szükséges. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ha ezen készítmény szedése alatt fel nem írt benzodiazepineket adnak be saját maguknak az rendkívül veszélyes, és ugyancsak fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy csak orvosuk által előírt módon használjanak a készítménnyel együtt benzodiazepineket (lásd 4.4 pont).

• gabapentinoidok: A Buvidal gabapentinoidokkal (gabapentin és pregabalin) történő egyidejű

alkalmazása légzésdepressziót, hypotensiót, mély szedációt, kómát vagy halált okozhat. Ezért az adagokat szorosan követni kell, és helytelen használat kockázata esetén ezt a kombinációt kerülni szükséges. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy csak orvosuk által előírt módon használjanak ezzel a készítménnyel együtt gabapentinoidokat (lásd 4.4 pont).

• Szerotonerg gyógyszerek, például a MAO-gátlók, a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók

(SSRI-k), a szerotonin-norepinefrin visszavételgátlók (SNRI-k) vagy a triciklusos antidepresszánsok, ugyanis ekkor fokozódik a potenciálisan életveszélyes állapotot jelentő szerotonin-szindróma kockázata (lásd 4.4 pont).

• egyéb központi idegrendszeri depressziót okozó szerek: Egyéb opioidszármazékok (pl. metadon,

analgetikumok és köhögéscsillapítók); bizonyos antidepresszánsok, szedatív H1-receptor antagonisták, barbiturátok, a benzodiazepinen kívül egyéb anxiolitikumok, antipszichotikumok, klonidin és rokon vegyületek. Ezek a kombinációk növelik a központi idegrendszeri depressziót. A csökkent éberségi szint veszélyessé teheti a gépjárművezetést és a gépek kezelését (lásd 4.7 pont).

• opioid fájdalomcsillapítók: Egy teljes opioid agonista alkalmazása alatt nehéz lehet megfelelő

fájdalomcsillapítás elérése a buprenorfinnal kezelt betegeknél. Ezért fennáll a teljes agonistával való túladagolás lehetősége, különösen akkor, amikor a buprenorfin parciális agonista hatását próbálják kiküszöbölni, vagy amikor csökken a buprenorfin szintje a plazmában (lásd 4.4 pont).

• A buprenorfin norbuprenorfinné történő metabolizációját elsősorban a CYP3A4 végzi. Az

egyidejűleg alkalmazott induktorokkal vagy inhibitorokkal való interakciós vizsgálatokat transzmukozálisan és transzdermálisan alkalmazott buprenorfinnal végzett vizsgálatok keretén belül végezték. A buprenorfin buprenorfin-3β-glükuroniddá metabolizálódik az UGT1A1 segítségével.

• A CYP3A4 –inhibitorok gátolhatják a buprenorfin metaolizációját, melynek eredménye a

buprenorfin és a norbuprenorfin Cmax és AUC értékének megnövekedése. A Buvidal kikerüli az ún. first pass effektust és a Buvidallal egyidejűleg alkalmazott CYP3A4inhibitorok (pl. proteáz-inhibitorok, úgymint a ritonavir, nelfinavir vagy indinavir, vagy az azol gombaellenes szerek, úgymint a ketokonazol vagy itrakonazol vagy a makrolid antibiotikumok) várhatóan kevésbé hatnak a buprenorfin metabolizmusára, mint amikor szublinguális buprenorfinnal egyidejűleg alkalmazzák őket. A szublinguális buprenorfinról Buvidalra történő áttérés esetén a betegek követésére lehet szükség a buprenorfin megfelelő plazmaszintjeinek biztosítása céljából.

Azokat a betegeket, akik már Buvidal-kezelés alatt állnak és CYP3A4-inhibitorokkal végzett kezelésbe kezdenek, heti Buvidal-kezelésben kell részesíteni és figyelni kell náluk az esetleges túladagolás jeleire és tüneteire. Fordított esetben pedig, ha egy egyidejű Buvidal és CYP3A4-inhibitor kezelésben részesülő betegnél felfüggesztik a CYP3A4- inhibitor alkalmazását, a betegnél figyelni kell a megvonási tünetek jelentkezésére (lásd 4.4 pont).

• A CYP3A4-induktorok a buprenorfin metabolizmusát indukálhatják, melynek eredménye a

buprenorfin szintjének csökkenése. A Buvidal kikerüli az ún. first pass effektust és a Buvidallal egyidejűleg alkalmazott CYP3A4-induktorok (pl. fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin vagy rifampicin) várhatóan kevésbé hatnak a buprenorfin metabolizmusára, mint amikor szublinguális buprenorfinnal egyidejűleg alkalmazzák őket. A szublinguális buprenorfinról Buvidalra történő áttérés esetén a betegek követésére lehet szükség a buprenorfin megfelelő plazmaszintjeinek biztosítása céljából. Azokat a betegeket, akik már Buvidal-kezelés alatt állnak és CYP3A4-induktorokkal végzett kezelésbe kezdenek, heti Buvidal-kezelésben kell részesíteni, és figyelni kell náluk az esetleges megvonás jeleire és tüneteire. Fordított esetben pedig, ha egy egyidejű Buvidal és CYP3A4-induktor kezelésben részesülő betegnél felfüggesztik a CYP3A4-induktor alkalmazását, a betegnél figyelni kell a túladagolási tünetek jelentkezésére.

• Az UGT1A1 inhibitorok hatással lehetnek a buprenorfin szisztémás expozíciójára.
• monoamin-oxidáz inhibitorok (MAOI): A morfinnal szerzett tapasztalatok alapján az opioid

hatások felerősödése lehetséges.

• a buprenorfin antikolinerg szerekkel vagy antikolinerg hatású gyógyszerekkel (pl. triciklusos

antidepresszánsok, antihisztaminok, antipszichotikumok, izomrelaxánsok, antiparkinson gyógyszerek) történő egyidejű alkalmazása fokozhatja az antikolinerg mellékhatásokat.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A buprenorfin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). A buprenorfin csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a lehetséges előny meghaladja a magzatot fenyegető lehetséges kockázatokat. A terhesség vége felé a buprenorfin légzésdepressziót válthat ki az újszülöttnél, még rövid időtartamú adagolást követően is. A buprenorfin hosszú távú adagolása a terhesség utolsó három hónapja alatt megvonási szindrómát (pl. hypertoniát, neonatalis tremort, neonatalis agitatiót, myoclonust vagy convulsiót) okozhat az újszülöttnél. A szindróma jelentkezése rendszerint a születés után néhány órától néhány napig húzódhat. A buprenorfin hosszú felezési ideje miatt, az újszülöttnél kialakuló légzésdepresszió vagy megvonási szindróma kockázatának elkerülése érdekében megfontolandó az újszülött néhány napig tartó megfigyelése a szülést követően. Szoptatás A buprenorfin és metabolitjai kiválasztódnak a humán anyatejbe, és a Buvidal elővigyázatosan alkalmazható a szoptatás ideje alatt. Termékenység A buprenorfin humán termékenységre gyakorolt hatásairól nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatoknál nem figyelték meg a buprenorfin termékenységre gyakorolt hatását (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A buprenorfin opioidfüggő betegeknek adva kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A buprenorfin álmosságot,

szédülést vagy a gondolkodási képesség csökkenését okozhatja, különösen az indukciós fázisban vagy a dózis módosításakor. Alkohollal vagy központi idegrendszeri depresszánsokkal együtt alkalmazva a hatás valószínűleg kifejezettebb (lásd 4.4 és 4.5 pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne üzemeltessenek veszélyes gépeket a gyógyszer szedése alatt, amíg nem tudják, hogy milyen hatással van a betegre a gyógyszer. A kezelő egészségügyi szakembernek kell egyéni javaslatot adnia.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A buprenorfin esetén leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás, hányinger, hyperhidrosis, álmatlanság, gyógyszermegvonási szindróma és fájdalom voltak. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 2. táblázat a buprenorfin esetén jelentett mellékhatásokat mutatja be, a Buvidalt is beleértve. Az alábbi kifejezéseket és gyakoriságokat alkalmazva: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat Mellékhatások felsorolása szervrendszeri kategória szerint

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Nem ismert

gyakori

Fertőző	fertőzés,	cellulitis az
betegségek és	influenza,	injekció
parazitafertőzések	pharyngitis,	beadásának

rhinitis helyén Vérképzőszervi lymphadenopathia

és

nyirokrendszeri

betegségek és

tünetek

Immunrendszeri túlérzékenység

betegségek és

tünetek

Anyagcsere- és csökkent étvágy

táplálkozási

betegségek és

tünetek

Pszichiátriai álmatlanság szorongás, hallucinációk, kórképek nyugtalanság, euphoriás depresszió, hangulat ellenséges magatartás, idegesség, kóros gondolkodás, paranoia, gyógyszerfüggőség Idegrendszeri fejfájás álmosság,

betegségek és szédülés,

tünetek migrén,

paraesthesia, ájulás, tremor, fokozott izomtónus, beszédzavar

Szembetegségek	könnytermeléssel
és szemészeti	és -elvezetéssel
tünetek	kapcsolatos betegség,

pupillatágulat, pupillaszűkület

A fül és az szédülés

egyensúly-

érzékelő szerv

betegségei és

tünetei

Szívbetegségek és palpitáció

a szívvel

kapcsolatos

tünetek

Érbetegségek	vasodilatatio,
és tünetek	hypotensio
Légzőrendszeri,	köhögés,
mellkasi és	nehézlégzés,
mediastinalis	ásítás
betegségek és	asthma,
tünetek	bronchitis

Emésztőrendszeri hányinger székrekedés,

betegségek és hányás,

tünetek hasi fájdalom, flatulentia, dyspepsia, szájszárazság, hasmenés, emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Máj- és	megnövekedett
epebetegségek,	glutamát-
illetve tünetek	piruvát-

transzaminázszi nt, megnövekedett glutamátoxálacetáttranszaminázszi nt, megnövekedett májenzimszint ek A bőr és a bőr alatti bőrkiütés, macularis kiütés erythema

szövet betegségei	viszketés,
és tünetei	csalánkiütés
A csont- és	ízületi
izomrendszer,	fájdalom,
valamint a	hátfájás,
kötőszövet	izomfájdalom,
betegségei és	izomgörcsök,
tünetei	nyakfájdalom,

csontfájdalom Vese- és húgyúti húgyúti retentio

betegségek és

tünetek

A nemi menstruációs zavarok

szervekkel és az

emlőkkel

kapcsolatos

betegségek és

tünetek

Általános hyperhidrosis, fájdalom az injekció gyulladás az tályog az injekció tünetek, az gyógyszermegv beadásának helyén, injekció beadásának helyén, alkalmazás onási viszketés az injekció beadásának fekély az injekció helyén fellépő szindróma, beadásának helyén, helyén, beadásának helyén, reakciók fájdalom erythema az injekció véraláfutás az nekrózis az beadásának helyén, injekció injekció duzzanat az injekció beadásának beadásának helyén

beadásának helyén,	helyén,
az injekció	csalánkiütés az
beadásának helyén	injekció
fellépő reakció,	beadásának
keményedés az	helyén

injekció beadásának helyén, csomó az injekció beadásának helyén, peripheriás oedema, asthenia, rossz közérzet pyrexia hidegrázás újszülöttkori gyógyszermeg vonási szindróma, mellkasi fájdalom

Laboratóriumi és	rendellenes
egyéb vizsgálatok	májfunkciós
eredményei	vizsgálati értékek

Sérülés, mérgezés	a beavatkozással
és a beavatkozással	kapcsolatos
kapcsolatos	szédülés

szövődmények

Kiválasztott mellékhatások leírása Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók A kettős vak, III. fázisú hatásossági vizsgálatban, a Buvidal kezelési csoportban az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat a 213 betegből 36-nál (16,9%) figyelték meg (a beadott injekciók 5%-a). A leggyakoribb mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom (8,9%), az injekció beadásának helyén fellépő viszketés (6,1%) és az injekció beadásának helyén fellépő erythema (4,7%) voltak. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók súlyossága az enyhétől a mérsékeltig terjedt és a legtöbb esemény átmeneti jellegű volt. A Buvidal forgalomba hozatalát követően az injekció beadásának helyén fellépő mellékhatásokat, például tályogot, fekélyt és nekrózist jelentettek. Gyógyszerfüggőség A Buvidal ismétlődő alkalmazása gyógyszerfüggőséghez vezethet, még terápiás dózisok esetén is. A gyógyszerfüggőség kockázata a beteg egyéni kockázati tényezőinek, az adagolásnak és az opioid-kezelés időtartamának függvényében változhat (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek Buprenorfin túladagolása esetén a beavatkozást igénylő legjelentősebb tünet a központi idegrendszeri depresszió következtében fellépő légzésdepresszió, mivel ez légzésleálláshoz és halálhoz is vezethet. A túladagolás előzetes tünetei közé tartozhat még a fokozott izzadás, aluszékonyság, amblyopia, miosis, hypotonia, hányinger, hányás és/vagy a beszédzavar. Kezelés Általános szupportív kezelést kell kezdeni, beleértve a beteg légzési és kardiális állapotának szoros monitorozását. A standard intenzív terápiás beavatkozásokat követően el kell kezdeni a légzésdepresszió tüneti kezelését. Légútbiztosítást és asszisztált vagy kontrollált lélegeztetést kell végezni. A beteget olyan ellátó egységbe kell szállítani, ahol az újraélesztés minden eszköze rendelkezésre áll. Hányás esetén meg kell előzni a hányadék aspirációját. Opioidantagonista (pl. naloxon) alkalmazása javasolt, annak ellenére, hogy a tiszta agonista opioidszerekkel szemben kifejtett hatásával összehasonlítva csak csekély mértékben lehet képes a buprenorfin okozta légzési tünetek visszafordítására. A túladagolás hatásainak visszafordításához szükséges kezelés időtartamának meghatározása során figyelembe kell venni a buprenorfin hosszú hatástartamát és a Buvidal elnyújtott hatóanyagleadását (lásd 4.4 pont). A naloxon gyorsabban kiürülhet a szervezetből, mint a buprenorfin, melynek következtében kiújulhatnak a buprenorfin túladagolásának előzőleg kontrollált tünetei.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb idegrendszerre ható gyógyszerek, opioidfüggőségben használt gyógyszerek, ATC kód: N07BC01 Hatásmechanizmus A buprenorfin egy parciális opioidagonista/antagonista, amely az agy μ (mű) és κ (kappa) opioidreceptoraihoz kötődik. Az opioid fenntartó kezelésben kifejtett hatása annak tulajdonítható, hogy lassan válik le a μ-opioid receptorokról, ami hosszabb időn át minimálisra csökkentheti az opioid függőségben szenvedő betegek tiltott opioid-szükségletét. Opioidfüggő személyeken végzett klinikai farmakológiai vizsgálatok során opioidagonista plafoneffektust figyeltek meg. Klinikai hatásosság A Buvidal hatásosságát és biztonságosságát az opioidfüggőség kezelése terén egy kulcsfontosságú (pivotális), III. fázisú, kettős vak, kettős placebo, aktív kontrollos, rugalmas dózisú vizsgálatban igazolták, amelyet közepesen súlyos-súlyos opioidfüggőségben szenvedő betegek bevonásával végeztek. Ebben a vizsgálatban 428 beteget randomizáltak a két kezelési csoport egyikébe. A Buvidal-csoportba randomizált betegek (n = 213) heti rendszerességgel kaptak injekciókat az első 12 hétben (16–32 mg), majd havi rendszerességgel az utolsó 12 hétben (64–160 mg), és a teljes kezelési időszak ideje alatt naponta kaptak nyelv alatti placebo tablettákat. A nyelv alatti tabletta formájában alkalmazott

buprenorfin/naloxon-csoportba sorolt betegek (n = 215) heti rendszerességgel kaptak placebo injekciókat az első 12 hétben, majd havi rendszerességgel kaptak placebo injekciókat az utolsó 12 hétben, és a teljes kezelési időszak ideje alatt naponta kaptak nyelv alatti buprenorfin/naloxon tablettákat (8–24 mg az első 12 hétben és 8–32 mg az utolsó 12 hétben). Azon 12 hét során, amikor havonta került sor az injekciók alkalmazására, szükség esetén mindkét csoport betegei havonta egyszer egy további 8 mg-os heti Buvidal adagot kaphattak. Az első 12 hétben a betegek 12 heti viziten vettek részt, és 6 viziten az utolsó 12 hét során (3 ütemezett havi vizit és 3 véletlenszerű vizeletvizsgálattal járó toxikológiai vizit). Mindegyik viziten sor került a hatásossági és biztonságossági kimenetelek mérésére. A 428 randomizált betegből 69,0% (147/213) fejezte be a 24 hetes kezelési időszakot a Buvidal kezelési csoportban és 72,6% (156/215) a nyelv alatti buprenorfin/naloxon-csoportban. A vizsgálat teljesítette a tiltott opioidok szempontjából negatív vizeletminták átlagos százalékos arányának non-inferioritására vonatkozó elsődleges végpontot a Buvidal-csoportban a nyelv alatti tabletta formájában alkalmazott buprenorfin/naloxon-csoporttal szemben az 1–24. kezelési héten (3. táblázat). A Buvidal nyelv alatti buprenorfinnal/naloxonnal szembeni szuperioritása beigazolódott (előre meghatározott vizsgálati sorrend) a másodlagos végpont esetében, amely a következő volt: összesített eloszlásfüggvény (CDF, cumulative distribution function) az opioid-negatív vizeletminták százalékos arányának szempontjából a 4–24. kezelési héten (3. táblázat).

Hatásossági változók a kulcsfontosságú (pivotális), III. fázisú, randomizált, kettős vak,

kettős placebo, aktív kontrollos, rugalmas dózisú vizsgálatban, amelyet közepesen súlyos

vagy súlyos opioidfüggőségben szenvedő betegek bevonásával végeztek

Kezelési

Hatásossági változó Statisztikai Buvidal SL BPN/NX különbség p-érték

a

(%) (95%-os

CI)

A tiltott opioidok N 213 215

szempontjából negatív

LS átlag 35,1 (2,48) 28,4 (2,47) 6,7 <0,001

vizeletminták százalékos

(%) (SE)

aránya

95%-os CI 30,3–40,0 23,5–33,3 -0,1–13,6

A tiltott opioidok N 213 215

szempontjából negatív

vizeletminták százalékos b

Átlag 26,7 6,7 - 0,008

arányának CDF-je a 4-

24. héten

CDF = összesített eloszlásfüggvény, CI = konfidencia-intervallum, LS = legkisebb négyzet; SE = standard hiba, SL BPN/NX = nyelv alatti buprenorfin/naloxon a Különbség = Buvidal – SL BPN/NX. b A szuperioritás p-értéke Lefolytattak egy hosszú távú, nyílt, III. fázisú biztonságossági vizsgálatot, amelyben 48 héten át rugalmas dózisban alkalmazták a heti és havi Buvidal adagokat. A vizsgálatba összesen 227 közepesen súlyos vagy súlyos opioidfüggőségben szenvedő beteget vontak be, amelyből 190 beteg állt át a nyelv alatti buprenorfin kezelésről (naloxonnal vagy anélkül) és 37 beteg számára új volt a buprenorfinkezelés. A 48 hetes kezelési időszak során a betegeknél a vizsgáló klinikai megítélése alapján váltogathatták a heti és havi Buvidal injekciókat és az adagokat (8-32 mg a heti alkalmazású Buvidal esetében és 64-160 mg a havi alkalmazású Buvidal esetében). A nyelv alatti buprenorfinról áttérő betegek esetében a tiltott opioid-negatív vizeletmintákkal rendelkező betegek százalékos aránya 78,8% volt a kiinduláskor és 84,0% a 48 hetes kezelési időszak végén. Azon betegek esetében, akik számára új volt a kezelés, a tiltott opioid-negatív vizeletmintákkal rendelkező betegek százalékos aránya 0,0% volt a kiinduláskor és 63,0% a 48 hetes kezelési időszak végén. Összességében 156 beteg (68,7%) teljesítette a 48 hetes kezelési időszakot.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Havi Buvidal

Felszívódás Az injekció beadását követően a buprenorfin plazmakoncentrációja 6-10 óra alatt éri el a maximális értéket (tmax). A Buvidal teljes és abszolút biohasznosulású. Az ún. steady-state expozíció elérésére a negyedik havi adagnál kerül sor. A teljes expozíció dózisarányos növekedését a 64-160 mg-os dózisintervallumban figyelték meg. Eloszlás A buprenorfin látszólagos eloszlási térfogfaotgaa ktaö rküölrbüellbüell 1ü l9 10900 l0. lA. Abu prenorfin körülbelül 96%-ban fehérjéhez kötött, elsősorban az alfa- és bétaglobulinhoz. Biotranszformáció és elimináció A buprenorfin oxidatív metabolizációja 14-N-dealkilezéssel N-dezalkil-buprenorfinné (más néven norbuprenorfin) a citokróm P450 CYP3A4 révén történik, valamint az alapmokelula és a dealkilezett metabolit glükurokonjungációja révén. A norbuprenorfin egy gyenge intrinszik aktivitással rendelkező μ-opioid agonista. A Buvidal szubkután alkalmazása a norbuprenorfin metabolit jelentősen alacsonyabb plazmakoncentrációinak kialakulását eredményezi, mint a nyelv alatti tablettaként alkalmazott buprenorfin esetében, a first-pass metabolizmus kikerülése miatt. A Buvidalból származó buprenorfin eliminációja a felszabadulási sebesség által korlátozott, a terminális felezési ideje 19-25 nap között változik. A buprenorfin elsősorban a széklettel ürül a glükuronid-konjugált metabolitok biliaris exkréciója által (70%), a fennmaradó rész pedig a vizelettel ürül. A buprenorfinra jellemző teljes clearance körülbelül 68 l/óra. Különleges betegcsoportok Idősek Idős (65 év feletti) betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Vesekárosodás A vesén át történő ürülés viszonylag kis szerepet játszik (körülbelül 30%) a buprenorfin globális kiürülésében. A vesefunkció alapján a dózis módosítása nem szükséges, de elővigyázatosság ajánlott súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknek történő adagolás esetén (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás A4. táblázat foglalja össze annak a klinikai vizsgálatnak az eredményeit, melynek során egy 2,0/0,5 mg dózisú buprenorfin/naloxon nyelv alatti tabletta beadása után határozták meg egészséges, valamint különböző fokú májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál a buprenorfin-expozíciót.

4. táblázat A májkárosodás hatása (változás az egészséges önkéntesekhez viszonyítva) a

buprenorfin farmakokinetikai paramétereire nyelv alatti buprenorfin/naloxon

alkalmazását (2,0/0,5 mg) követően egészséges önkénteseknél, illetve különböző

fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél

Farmakokinetikai enyhe fokú közepes fokú súlyos fokú

paraméterek májkárosodás májkárosodás májkárosodás

(Child-Pugh A (Child-Pugh B stádium) (Child-Pugh C

stádium) (n=8) stádium)

(n=9) (n=8)

Buprenorfin

Cmax 1,2-szeres növekedés 1,1-szeres növekedés 1,7-szeres növekedés AUClast A kontrollhoz hasonló 1,6-szeres növekedés 2,8-szeres növekedés

Összességében, a buprenorfin plazmaexpozíciója körülbelül 3-szorosára a nőtt a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Gyermekekre és serdülőkre (18 évesnél fiatalabbak) vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. A 16 éves serdülők esetében végzett szimulált buprenorfin expozíciós adatok alacsonyabb Cmax és AUC értékeket mutattak, mint a felnőtteknél megfigyelt értékek, heti és havi Buvidal esetében.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A buprenorfin akut toxicitását egereknél és patkányoknál vizsgálták orális és parenterális (intravénás, intraperitoneális) alkalmazást követően. A nemkívánatos hatások a buprenorfin ismert farmakológiai hatásán alapultak. A buprenorfin alacsony szöveti és biokémiai toxicitást mutatott, amikor beagle kutyáknál egy hónapig szubkután, rhesus majmoknál egy hónapig orálisan és patkányoknál és majmoknál hat hónapig intramuszkulárisan alkalmazták. A patkányoknál és nyulaknál intramuszkuláris adagolással végzett teratológiai és reproduktív toxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a buprenorfin nem embriotoxikus vagy teratogén és az elválasztási potenciálra nincs jelentős hatása. Patkányoknál nem észleltek a termékenységre és az általános reproduktív funkcióra kifejtett mellékhatást. A patkányoknál és kutyáknál Buvidallal végzett krónikus toxicitási vizsgálatok nem mutattak ki különleges veszélyt az emberre nézve.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

szójabab-foszfatidil-kolin glicerin-dioleát N-metil-pirrolidon

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1 ml-es előretöltött fecskendő (I-es típusú üveg), tolórúd dugóval (fluorpolimer-bevonatú brómbutilgumi), tűvel (23 G, 12 mm) és tűvédővel (sztirol-butadién-gumi). Az injekció beadása utáni tűszúrás elkerülése érdekében az előretöltött fecskendőt egy biztonsági berendezés tartalmazza. A biztonsági fecskendő tűvédője latex gumit tartalmazhat. Kiszerelés: A kiszerelés 1 dugattyúval, tűvel, tűvédővel, biztonsági berendezéssel és 1 dugattyúrúddal ellátott

előretöltött fecskendőt tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Fontos információk

-	Az alkalmazás a subcutan szövetbe történik.
-	Kerülni kell az intravaszkuláris, intramuszkuláris és intradermális alkalmazást.
-	Nem alkalmazható, ha a biztonsági fecskendő törött vagy a csomagolás megsérült.
-	A fecskendő tűvédője latex gumit tartalmazhat, amely latexre érzékeny egyénekben allergiás

reakciót okozhat.

• A tűszúrás elkerülése érdekében óvatosan járjon el a biztonsági fecskendővel. A biztonsági

fecskendő egy tűvédő biztonsági berendezést tartalmaz, amely az injekció beadását követően aktiválódik. Csak akkor vegye le a biztonsági fecskendő kupakját, ha készen áll az injekció beadására. Ha már levette a kupakot, soha ne kísérelje meg a kupak visszahelyezését a tűre.

• A használt biztonsági fecskendőt rögtön a használat után dobja ki. A biztonsági fecskendőt ne

használja fel újra. A teljes használati utasítást lásd a betegtájékoztatóban.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Camurus AB Rydbergs torg 4 SE-224 84 Lund Svédország medicalinfo@camurus.com

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Buvidal elnyújtott hatóanyagleadású oldatos injekció (havonta) EU/1/18/1336/005 [64 mg buprenorfin/0,18 ml] EU/1/18/1336/006 [96 mg buprenorfin/0,27 ml] EU/1/18/1336/007 [128 mg buprenorfin/0,36 ml] EU/1/18/1336/009 [160 mg buprenorfin/0,45 ml]

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. november 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. július 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.