1. A GYÓGYSZER NEVE
BYANNLI 700mgretard szuszpenziós injekcióelőretöltött fecskendőben BYANNLI 1000mgretard szuszpenziós injekcióelőretöltött fecskendőben
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
700mgretard szuszpenziós injekció
1092mgpaliperidon-palmitátot tartalmaz3,5mlszuszpenzióbanelőretöltött fecskendőnként, ami 700mgpaliperidonnak felel meg.
1000mgretard szuszpenziós injekció
1560mgpaliperidon-palmitátot tartalmaz5mlszuszpenzióbanelőretöltött fecskendőnként, ami 1000mgpaliperidonnak felel meg.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Retard szuszpenziós injekció(injekció). A szuszpenzió fehér vagy törtfehér. A szuszpenzió pH-semleges (kb. pH 7,0).
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A BYANNLI 6havonkénti injekció, olyan felnőtt, szkizofrén betegek fenntartó kezelésére javallott, akik az 1havonkénti vagy 3havonkénti paliperidon-palmitát injekciós készítményekkel klinikailag stabilak (lásd 5.1pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Azok a betegek, akik megfelelően vannak kezelve az 1havonkénti 100mgvagy 150mgdózisú paliperidon-palmitát injekcióval (lehetőség szerint négyhónapja vagy még régebb óta) vagy a 3havonkénti 350mgvagy 525mgdózisú paliperidon-palmitát injekcióval (legalább egy injekciós ciklus óta), és nem igényelnek dózismódosítást, átállíthatók a 6havonkénti paliperidon-palmitát injekcióra.
A BYANNLI azoknál a betegeknél, akik megfelelően vannak kezelve az 1havonkénti paliperidon-palmitát injekcióval A BYANNLI-t az 1havonkénti paliperidon-palmitát injekció következő dózisának tervezett időpontjában (±7nap) kell elkezdeni. A konzisztens fenntartó dózis megállapításához javasolt, hogy a BYANNLI-kezeléselkezdése előtt az 1havonkénti paliperidon-palmitát injekció utolsó két dózisa ugyanaz a hatáserősség legyen. A BYANNLI dózisának az előző 1havonkénti paliperidon-palmitát injekció dózisán kell alapulnia, amint azt az alábbi táblázat mutatja:
BYANNLI-ra történő átállítás azoknál a betegeknél, akik megfelelően vannak kezelve az
1havonkénti paliperidon-palmitát injekcióval
* Ha az 1havonkénti paliperidon-injekció utolsó Kezdje a BYANNLI-kezelést az alábbi dózissal dózisa 100mg 700mg 150mg 1000mg *Az 1havonkénti paliperidon-palmitát injekció 25mg-os, 50mg-os vagy 75mg-os dózisával ekvivalens BYANNLI dózis nem létezik, és azokkal nem is végeztek vizsgálatokat.
A BYANNLI azoknál a betegeknél, akik megfelelően vannak kezelve a 3havonkénti paliperidon-palmitát injekcióval A BYANNLI-t a 3havonkénti paliperidon-palmitát injekció következő dózisának tervezett időpontjában (±14nap) kell elkezdeni. A BYANNLI dózisának az előző 3havonkénti paliperidon-palmitát injekció dózisán kell alapulnia, amint azt az alábbi táblázat mutatja:
BYANNLI-ra történő átállítás azoknál a betegeknél, akik megfelelően vannak kezelve az
3havonkénti paliperidon-palmitát injekcióval
* Ha a 3havonkénti paliperidon injekció utolsó Kezdje a BYANNLI-kezelést az alábbi dózissal dózisa 350mg 700mg 525mg 1000mg *A3havonkénti paliperidon-palmitát injekció 175mg-os vagy 263mg-os dózisával ekvivalens BYANNLI dózis nem létezik, és azokkal nem is végeztek vizsgálatokat.
A BYANNLI kezdő dózisa után a BYANNLI-t 6havonta egyszer kell beadni. Ha szükséges, a betegeknek az injekció beadható a 6hónapos tervezett időpont előtt legfeljebb 2héttel vagy utána legfeljebb 3héttel (lásd még a Kimaradt dózisokpontot).
Szükség esetén a BYANNLI dózisa 6havonta módosítható az egyéni tolerálhatóság és/vagy hatásosság alapján, 700mg–1000mgtartományon belül. A BYANNLI hosszú hatású karakterisztikájának köszönhetően a módosított dózisra adott válasz többhónapig sem minden esetben nyilvánvaló (lásd 5.2pont). Amennyiben a beteg továbbra is tüneteket mutat, a klinikai gyakorlat szerint kell folytatni a kezelést.
Átállás egyéb antipszichotikus gyógyszerekről Egyéb antipszichotikus gyógyszerekről közvetlenül nem állíthatók át betegek, mivel BYANNLIkezeléscsak olyan betegeknél kezdhető, akiket 1havonkénti vagy 3havonkénti paliperidon-palmitát injekciós készítménnyel már stabilizáltak.
Átállás BYANNLI-ról egyéb antipszichotikus gyógyszerekre A BYANNLI elhagyásakor annak retard karakterisztikáját mindenképpen figyelembe kell venni.
Átállás BYANNLI-ról 1havonkénti paliperidon-palmitát injekcióra A BYANNLI-ról az 1havonkénti paliperidon-palmitát injekcióra történő átállás esetén az 1havonkénti paliperidon-palmitát injekciót a következő BYANNLI dózis tervezett időpontjában kell beadni, a lenti táblázat alapján. Az 1havonkénti paliperidon-palmitát injekció alkalmazási előírásában feltüntetett kezdő adagolási séma követése nem szükséges. Az 1havonkénti paliperidon-palmitát injekció további dózisait havi rendszerességgel, a készítmény alkalmazási előírása szerint javasolt adni.
Az 1havonkénti paliperidon-palmitát injekció dózisa azon betegek részére, akik korábban
BYANNLI-t alkalmaztak
Amennyiben a BYANNLI utolsó dózisa Az 1havonkénti paliperidon-palmitát injekció kezdő dózisa 6hónappal később 700mg 100mg 1000mg 150mg
Átállás BYANNLI-ról 3havonkénti paliperidon-palmitát injekcióra A BYANNLI-ról a 3havonkénti paliperidon-palmitát injekcióra történő átállás esetén a 3havonkénti paliperidon-palmitát injekciót a következő BYANNLI dózis tervezett időpontjábankell beadni, a lenti táblázat alapján. A 3havonkénti paliperidon-palmitát injekció alkalmazási előírásában feltüntetett kezdő adagolási rend követése nem szükséges. A 3havonkénti paliperidon-palmitát injekció további dózisait havi rendszerességgel, a készítmény alkalmazási előírása szerint javasolt adni.
Az 3havonkénti paliperidon-palmitát injekció dózisa azon betegek részére, akik korábban
BYANNLI-t alkalmaztak
Amennyiben a BYANNLI utolsó dózisa A 3havonkénti paliperidon-palmitát injekció kezdő dózisa 6hónappal később 700mg 350mg 1000mg 525mg
Átállás BYANNLI-ról szájon át szedhető,napi adagolású paliperidon retard tablettára Amennyiben BYANNLI-ról történik a betegek átállítása paliperidon retard tablettára, a paliperidon retard tablettanapi adagolása 6hónappal az utolsó BYANNLI dózis után kezdhető el, illetve a paliperidon retard tabletta adása a lenti táblázat alapján folytatható. A korábban különböző dózisú BYANNLI készítménnyel stabilizált betegek hasonló paliperidon-expozíciót érhetnek el paliperidon retard tablettával történőkezelés során, a következő dózisátváltási séma szerint:
Paliperidon retard tabletta dózisai azon betegek részére, akik korábban BYANNLI-
kezelésben*részesültek
Az utolsó BYANNLI dózis utáneltelt hónapok Amennyiben a 6hónap–9hónap Több mint 9hónap– Több mint 12hónap BYANNLI utolsó 12hónap dózisa A paliperidon retard tablettanapi dózisa 700mg 3mg 6mg 9mg 1000mg 6mg 9mg 12mg
- Anaponta egyszer adandó paliperidon retard tabletta dózisát minden esetben személyreszabottan kell
meghatározni, figyelembe kell venni az átállás okait, a korábbi paliperidon-kezelésre adott választ, a pszichotikus tünetek súlyosságát és/vagy a mellékhatások előfordulási esélyét.
Kimaradt dózisok
Adagolási ablak A BYANNLI injekció adása 6havontatörténjen. A BYANNLI dózis kimaradásának elkerülése céljából a betegek az injekciót a tervezett 6hónapos időpont előtt legfeljebb 2héttel vagy legfeljebb 3héttel azt követően is megkaphatják.
Kimaradt dózisok
Amennyiben kimaradt egy dózis, és az utolsó Teendő
injekció óta eltelt idő
A BYANNLI injekciót haladéktalanul be kell legfeljebb 6hónap és 3hét adni, és ezt követően folytatható az injekció normál 6havonkénti ciklusa. >6hónap és 3hét, de legfeljebb <8hónap A BYANNLI injekciót nem szabad beadni. Az 1havonkénti paliperidon-palmitát injekcióval ismételt kezdő adagolási rend alkalmazása javasolt a lenti táblázat szerint. ≥8hónap–≤11hónap A BYANNLI injekciót nem szabad beadni. Az 1havonkénti paliperidon-palmitát injekcióval ismételt kezdő adagolási rend alkalmazása javasolt a lenti táblázat szerint.
>11hónap A BYANNLI injekciót nem szabad beadni. Az 1havonkénti paliperidon-palmitát injekció ismételt kezdő adagolási rendje javasolt a készítmény alkalmazási előírása szerint. A BYANNLI adása azt követően folytatható, miután a beteg már lehetőség szerint legalább 4hónapja vagy még hosszabb ideje megfelelően kezelt 1havonkéntipaliperidon-palmitát injekciós készítménnyel.
A BYANNLI >6hónap és 3hét, de legfeljebb <8hónapos kihagyását követően ajánlott
ismételt kezdő adagolási séma
Az 1havonkénti Ezt követően javasolt Amennyiben az utolsó paliperidon-palmitát injekció BYANNLI-kezelés (a glutealis
a BYANNLI dózis ajánlott dózisa (a deltaizomba) izomba)
1.nap 1hónappal az 1.napután 700mg 100mg 700mg 1000mg 150mg 1000mg
A BYANNLI ≥8hónap–≤11hónapos kihagyását követően ajánlott ismételt kezdő adagolási
rend
Amennyiben az utolsó Az 1havonkénti paliperidon-palmitát injekció Ezt követően javasolt
a BYANNLI dózis ajánlott dózisa (a deltaizomba) BYANNLI-kezelés (a glutealis izomba) 1.nap 8.nap 1hónappal a 8.nap után 700mg 100mg 100mg 700mg 1000mg 100mg 100mg 1000mg a Lásd még az injekciós tű testtömegfüggő kiválasztását a deltaizomba adott 1havonkénti paliperidon-palmitát injekcióknál az Információ egészségügyi szakemberek részérecímű részben.
Különleges betegcsoportok
Idősek 65éves kor felett a hatásosság és a biztonságosság nem bizonyított.
A BYANNLI épvesefunkciójú, idős betegek számára javasolt dózisai általában megegyeznek azép vesefunkciójú, fiatalabb felnőtt betegek dózisaival. Ugyanakkor, mivel az idős betegek veseműködése csökkenhet, dózismódosítás lehet indokolt (lásd lent a „Vesekárosodás” című részben a vesekárosodásban szenvedő betegek számára javasolt dózisokat).
Vesekárosodás Noha a BYANNLI-t szisztematikusan nem vizsgálták a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, a szájon át adott paliperidon plazmakoncentrációi emelkedettek ezeknél a betegeknél (lásd 4.4 és 5.2pont).
Az enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥50–≤80ml/perc) szenvedő betegeknél, akik vagy a 100mg-os 1havonkénti paliperidon-palmitát injekció vagy a 350mg-os 3havonkénti paliperidon-palmitát injekció mellett stabilak, átállíthatók BYANNLI-ra, de csak a 700mg-os dózisra. Az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az 1000mg-os BYANNLI dózis nem javasolt.
A BYANNLI közepesensúlyosvagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <50ml/perc) szenvedő betegek számára nem ajánlott.
Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták a BYANNLI-t. Az orális paliperidonnal kapcsolatos tapasztalatok alapján az enyhe vagy közepesen súlyosmájkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges dózismódosítás. Mivel súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták a paliperidont, az ilyen betegek kezelésekor óvatosság ajánlott (lásd 5.2pont).
Gyermekek és serdülők A BYANNLI biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A BYANNLI kizárólag intramuszkulárisan adható, glutealisan. Semmilyen más beadási mód nem megengedett. Minden injekciót csak képzett egészségügyi szakember és csak teljes dózisban adhat be, egyszeri injekció formájában. Lassan, mélyen a glutealis izom felső-külső kvadránsába kell fecskendezni. Az injekció beadási helyén kialakuló diszkomfort esetén megfontolandó a két glutealis izom közötti váltás (lásd 4.8pont).
A BYANNLI beadására szolgáló tű egy vékonyfalú, 1½inch-es, 20 gauge-s (0,9mm×38mm) tű, tekintet nélkül a testtömegre. A BYANNLI beadásához kizárólag a BYANNLI csomaghoz mellékelt vékony falú tű használható. A 3havonkénti vagy az 1havonkénti paliperidon-palmitát injekciós csomagban található vagy más kereskedelmi forgalomban kapható tűket tilos a BYANNLI beadásához felhasználni (lásd még Információ egészségügyi szakemberek részérecímű részt).
A beadás előtt az előretöltött fecskendőt vizuálisan meg kell vizsgálni, hogy nem tartalmaz-e idegen anyagot és nem mutat-e elszíneződést. A komplett reszuszpendálás biztosítása érdekében ez a nagymértékben koncentrált készítmény specifikus lépéseket igényel.
Fontos, hogy a fecskendőt a csúcsát borító kupakkal felfelé, nagyon gyors, fel-le irányuló
mozdulatokkal, és laza csuklóval, legalább 15másodpercigrázzuk. A gyógyszer reszuszpendálása
érdekében, rövid várakozás utánugyanolyan módon rázzuk fel újra,nagyon gyors, fel-le irányuló
mozdulatokkal, és laza csuklóval, további15másodpercig.A BYANNLI beadását azonnal meg
kell kezdeni.Amennyiben az injekció beadása előtt több mint 5perc telik el, a fentiek szerint a gyógyszer reszuszpendálása érdekében rázzuk fel újra a fecskendőt (lásd még Információ egészségügyi szakemberek részérecímű részt).
Inkomplett felhasználás A BYANNLI egy nagymértékben koncentrált készítmény, ami a komplett reszuszpendálás biztosítása, és az injekció beadása alatt a tű eldugulásának megelőzése érdekében specifikus lépéseket igényel. A megfelelő felrázás csökkentheti az injekció inkomplett beadásának valószínűségét. A doboz vízszintes helyzetben történő szállítása és tárolása javítja ennek a nagymértékben koncentrált készítménynek a reszuszpendálhatóságát. Az injekció inkomplett beadásának elkerülése érdekében kövesse az Információ egészségügyi szakemberek részérecímű részben foglaltakat.
Amennyiben mégis előfordul, hogy a készítmény inkomplett módon került felhasználásra, a fecskendőben maradt dózist nem szabad ismét injektálni, illetve egy másik dózist sem szabad adni, mivel a ténylegesen felhasznált dózis aránya nehezen megbecsülhető. A beteg szoros megfigyelésre szorul, és a 6havonkénti BYANNLI injekció következő tervezett időpontjáig a szakma szabályai szerint kell ellátni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával, a riszperidonnal vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Alkalmazás akutanagitált vagy súlyos pszichotikus állapotban lévő betegeknél
A BYANNLI nem alkalmazható akutan agitált vagy olyan súlyos pszichotikus állapotok kezelésére, amikor a tünetek azonnali enyhítése szükséges.
QT-távolság
Elővigyázatosság szükséges, ha a paliperidont olyan betegeknek írják fel, akik ismert szív-és érrendszeri betegségben szenvednek, vagy a családi kórtörténetükben QT-szakasz-megnyúlás fordult elő, továbbá, ha egyidejűleg más, feltételezetten QT-szakasz-megnyúlást okozó gyógyszereket is alkalmaznak.
Neuroleptikus malignus szindróma(NMS)
NMS-t–melynek jellemzői a hyperthermia, izommerevség, vegetatív instabilitás, öntudatzavar és emelkedett szérum kreatin-foszfokinázszint –jelentettek paliperidon alkalmazása esetén. További klinikai jelek lehetnek a myoglobinuria (rhabdomyolysis) és az akut veseelégtelenség. Ha a betegnél NMS-re utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, a paliperidon adását meg kell szakítani. Figyelembe kell venni a BYANNLI hosszú hatású karakterisztikáját.
Tardív dyskinesia/extrapiramidális tünetek
A dopaminreceptor-antagonista tulajdonságokkal rendelkező gyógyszereket összefüggésbe hozták elsősorban a nyelv és/vagy az arc ritmikus, akaratlan mozgásaival jellemzett tardív dyskinesia indukciójával. Ha a tardívdyskinesiára utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, valamennyi antipszichotikum, köztük a paliperidon adásának megszakítása is megfontolandó. Figyelembe kell venni a BYANNLI hosszú hatású karakterisztikáját.
Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akikpszichostimulánst (pl. metilfenidát) és paliperidont kapnak egyidejűleg, mivel extrapiramidális tünetek jelentkezhetnek az egyik vagy mindkét gyógyszer beállításakor. A stimuláns kezelés fokozatos abbahagyása javasolt (lásd 4.5pont).
Leukopenia, neutropenia és agranulocytosis
Leukopenia, neutropenia és agranulocytosis előfordulását jelentették paliperidon-kezelés esetén. A kezelés első néhányhónapjában monitorozni kell azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében klinikailag jelentős, alacsony fehérvérsejtszám (FVS) vagy gyógyszer indukálta leukopenia/neutropenia fordult elő, és a fehérvérsejtszám egyéb oki tényezők nélküli, klinikailag jelentős csökkenése első jelénél meg kell fontolni a BYANNLI-kezelésabbahagyását. A klinikailag jelentős neutropeniában szenvedő betegeket gondosan monitorozni kell láz vagy a fertőzés egyéb tünetei vagy jeleinek előfordulása tekintetében, és azonnal kezelni kell, ha ilyen jelek vagy tünetek 9 lépnek fel. A súlyos neutropeniában szenvedő (abszolút neutrofilszám <1×10 /l) betegeknél a BYANNLI-kezelést abba kell hagyni, és a fehérvérsejtszámot annak rendeződéséig ellenőrizni kell. Figyelembe kell venni a BYANNLI hosszú hatású karakterisztikáját.
Túlérzékenységi reakciók
Még olyan betegeknél is előfordulhat túlérzékenységi reakció, akik korábban tolerálták a szájon át adott riszperidont vagy a szájon át adott paliperidont (lásd 4.8pont).
Hyperglykaemia és diabetes mellitus
Paliperidon-kezelés során hyperglykaemiáról, diabetes mellitusról és a már meglévő diabetes súlyosbodásáról számoltak be, ideértve a diabeteses kómát és a ketoacidózist. Megfelelő klinikai monitorozás ajánlott a hatályos antipszichotikumok alkalmazására vonatkozó ajánlásoknak
megfelelően. A BYANNLI-val kezelt betegeknél monitorozni kell a hyperglykaemia tüneteit (mint polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség), valamint a diabeteses betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell, hogy nem romlott-e a glükóz kontroll.
Testtömegváltozás
A BYANNLI alkalmazásakor jelentős testtömegváltozást figyeltek meg. A testtömeget rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.8pont).
Alkalmazás prolaktinfüggő tumoros betegségben szenvedő betegeknél
Szövettenyészeten végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a prolaktin stimulálhatja a sejtosztódást humán emlődaganatokban. Bár a klinikai és epidemiológiai tanulmányok eddig nem mutattak egyértelmű összefüggést az antipszichotikumok alkalmazásával, a releváns kórtörténettel rendelkező betegeknél óvatosság ajánlott. A paliperidont óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél a már meglévő daganatok vélhetően prolaktinfüggőek.
Orthostaticus hypotensio
A paliperidon alfa-adrenerg blokkoló aktivitása miatt néhány betegnél orthostaticus hypotensiót válthat ki. A BYANNLI körültekintéssel alkalmazandó azon betegeknél, akik ismert cardiovascularis betegségben (pl. szívelégtelenség, myocardialis infarctus vagy ischaemia, ingerületvezetési zavarok), cerebrovascularis betegségben vagy olyan állapotokban szenvednek, amelyek a beteget hypotensióra teszik hajlamossá (pl. dehidráció és hypovolaemia).
Görcsrohamok
A BYANNLI-t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében görcsök fordultak elő, vagy egyéb olyan állapotokban, amelyek potenciálisan csökkentik a görcsküszöböt.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a paliperidon plazmakoncentrációja emelkedett. Az enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥50–≤80ml/perc) szenvedő betegeknél, akik vagy az 1havonkénti paliperidon-palmitát injekció vagy a 3havonkénti paliperidon-palmitát injekció mellett stabilak, átállíthatók BYANNLI-ra (lásd 4.2pont). Az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az 1000mg-os BYANNLI dózis nem javasolt. A BYANNLI közepesen súlyosvagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <50ml/perc) szenvedő betegek számára nem ajánlott (lásd 4.2 és 5.2pont).
Májkárosodás
Súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegekről nem állnak rendelkezésre adatok. Óvatosság ajánlott, ha ilyen betegeknél paliperidont alkalmaznak.
Demenciában szenvedő idős betegek
A BYANNLI-t nem vizsgálták demenciában szenvedő, idős betegeken. A BYANNLI nem ajánlott demenciában szenvedő idős betegeknél, mivel az összmortalitás és a cerebrovascularis mellékhatások kockázata emelkedett.
Az alábbi, riszperidonról gyűjtött tapasztalatokérvényesnek tekinthetők a paliperidonra is.
Összmortalitás Más, atípusos antipszichotikummal, köztük riszperidonnal, aripiprazollal, olanzapinnal és kvetiapinnal kezelt, demenciában szenvedő, idős betegek 17kontrollált klinikai vizsgálatának metaanalízise során a
mortalitás placebóhoz viszonyított, megnövekedett kockázatát tapasztalták. A riszperidonnal kezeltek körében a mortalitás 4% volt, míg a placebóval kezelteknél 3,1%.
Cerebrovascularis mellékhatások Atípusos antipszichotikumokkal, köztük riszperidonnal, aripiprazollal, olanzapinnal kezelt, demenciában szenvedő betegcsoport randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálataiban a cerebrovascularis mellékhatások kockázatának kb. 3-szoros növekedését figyelték meg. Ennek a fokozott kockázatnak a mechanizmusa nem ismert.
Parkinson-kór és Lewy-testes demencia(dementia with Lewy bodies–DLB)
A BYANNLI felírásakor az orvosoknak a Parkinson-kórban vagy a Lewy-testes demenciában szenvedő betegeknél mérlegelniük kell a kockázatokat az előnyökkel szemben, mivel mindkét csoportban azNMSfokozott kockázatával, valamint az antipszichotikumokkal szembeni fokozott érzékenységgel kell számolni. Az extrapiramidális tüneteken túl ennek a megnövekedett érzékenységnek a megnyilvánulási formája lehet a zavartság, a tompultság és a gyakori elesésekkel járó testtartási instabilitás.
Priapismus
Beszámoltak arról, hogy az alfa-adrenerg-blokkoló hatású antipszichotikumok (beleértve a paliperidont is) priapismust okozhatnak. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy kérjenek sürgősségi orvosi ellátást, ha a priapismus 4órán belül nem múlik el.
A testhőmérséklet szabályozása
Az antipszichotikumok negatívan befolyásolhatjáka szervezet maghőmérséklet-csökkentő képességét. Megfelelő óvatosság ajánlott, ha a BYANNLI-t olyan betegeknek írják fel, akiknél előfordulnak olyan állapotok, amelyek hozzájárulhatnak a test maghőmérsékletének emelkedéséhez, mint pl. kimerítő testedzés, extrém hőexpozíció, antikolinerg aktivitással rendelkező gyógyszerek egyidejű szedése vagy dehidráltság.
Vénás thromboembolia(VTE)
Antipszichotikus gyógyszerek alkalmazásakor VTEeseteiről számoltak be. Mivel az antipszichotikummal kezelt betegeknél gyakran megjelennek a VTE szerzett kockázati tényezői, a BYANNLI-kezelés előtt és alatt a VTE összes lehetséges kockázati tényezőjét azonosítani kell, és megelőző intézkedéseket kell tenni.
Antiemetikus hatás
Paliperidonnal végzett preklinikai vizsgálatokban antiemetikus hatást figyeltek meg. Ez a hatás, amennyiben előfordul emberben, elfedheti bizonyos gyógyszerek túladagolásának jeleit és tüneteit, vagy olyan állapotokat, mint a bélelzáródás, a Reye-szindróma és az agydaganat.
Alkalmazás
Ügyelni kell arra, hogy a BYANNLI injekciót véletlenül se adják érbe.
Intraoperatív floppy iris szindróma (IFIS)
Kataraktaműtét során IFIS-tfigyeltek meg α1a-adrenerg antagonista hatású gyógyszerekkel kezelt betegeknél, ilyen például a BYANNLI (lásd 4.8pont).
Az IFIS növelheti a műtét alatt és azt követően fellépő szemészeti szövődmények kockázatát. A műtétet megelőzően tájékoztatni kell a szemsebészt a jelenleg vagy korábban szedett α 1a-adrenerg antagonista hatású gyógyszerekről. A katarakta műtét előtt megszakított α1-blokkoló-kezelés
lehetséges előnyét nem igazolták, azt az antipszichotikus kezelés megszakításával járó kockázattal szemben mérlegelni kell.
Segédanyagok
A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Óvatosság ajánlott, ha a BYANNLI-t olyan gyógyszerekkel együtt rendelik, amelyekről ismert, hogy a QT-távolság megnyúlását okozzák, mint pl. az I.Aosztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. kinidin, dizopiramid), a III.osztályba sorolt antiarrhythmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol), néhány antihisztamin, néhány antibiotikum (pl. a fluorokinolonok), egyéb antipszichotikum és maláriaellenes készítmények (pl. meflokin). Ez a lista csak tájékoztató jellegű, és nem tekinthető teljesnek.
A BYANNLI potenciális hatása más gyógyszerekre
A paliperidon várhatóan nem okoz klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciókat olyan gyógyszerekkel, amelyeket a citokróm-P450 izoenzimek metabolizálnak.
A paliperidon elsődleges központi idegrendszeri hatásai miatt (lásd 4.8pont) a BYANNLI-t más, központi idegrendszerre ható készítményekkel pl. anxiolyticumokkal, a legtöbb antipszichotikummal, hypnoticumokkal, ópiátokkal stb. vagy alkohollal együtt óvatosan kell alkalmazni.
A paliperidon antagonizálhatja a levodopa és más, dopaminagonisták hatását. Ha ezt a kombinációt szükségesnek ítélik, különösen végstádiumú Parkinson-kórban, minden egyes gyógyszer legalacsonyabb hatásos dózisát kell elrendelni.
Potenciális orthostaticus hypotoniát okozó (lásd 4.4pont) hatása miatt additív hatás figyelhető meg, ha a BYANNLI-t más, ilyen hatású gyógyszerekkel, pl. egyéb antipszichotikumokkal, triciklusos antidepresszánsokkal együtt alkalmazzák.
Óvatosság ajánlott, ha a paliperidont más, olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy csökkentik a görcsküszöböt (pl. fenotiazinok vagy butirofenonok, triciklusos antidepresszánsok vagy szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI), tramadol, meflokin stb.).
A retard, orális paliperidon tabletta dinamikus egyensúlyi állapotban (12mgnaponta egyszer) történő egyidejű alkalmazása a retard divalproex-nátrium tablettával (500mg–2000mgnaponta egyszer) nem gyakorolt hatást a valproát dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikájára.
A BYANNLI és a lítium közötti interakciót nem vizsgálták, mindazonáltal farmakokinetikai interakció előfordulása nem valószínű.
Más gyógyszerek potenciális hatása a BYANNLI-ra
In vitrovizsgálatok azt mutatják, hogy a CYP2D6 és a CYP3A4 minimálisan részt vehetnek a paliperidon metabolizmusában, desem in vitro, sem in vivonincsenek arra utaló jelek, hogy ezek az izoenzimek jelentős szerepet játszanak a paliperidon metabolizmusában. Az orális paliperidon paroxetinnel, mint hatékony CYP2D6-gátlóval történő egyidejű alkalmazása nem mutatott klinikailag jelentős hatást a paliperidon farmakokinetikájára.
A retard, orális paliperidon tablettanapi egyszeri és 200mgkarbamazepinnapi kétszeri egyidejű alkalmazása kb. 37%-kal csökkentette a paliperidon átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért Cmax-és AUC-értékét. Ezt a csökkenést jelentős mértékben a paliperidon renalis clearance-ének 35%-os növekedése okozta, valószínűleg a renális P-glikoprotein karbamazepin általi indukciójának eredményeként. A változatlan formában a vizeletben ürülő hatóanyag mennyiségének kismértékű
csökkenése arra utal, hogy a paliperidon CYP metabolizmusát vagy biohasznosulását kis mértékben érintette a karbamazepin egyidejű alkalmazása. A paliperidon plazma koncentrációinak nagyobb mértékű csökkenése magasabb dózisú karbamazepin szedésekor fordulhat elő. Karbamazepin-kezelés megkezdésekor a BYANNLI dózisát újra kell értékelni, és szükség szerint emelni kell. És fordítva: karbamazepin kezelés abbahagyásakor a BYANNLI dózisát újra kell értékelni, és szükség szerint csökkenteni kell. Figyelembe kell venni a BYANNLI hosszú hatású karakterisztikáját.
Az egyszeri dózisban alkalmazott retard, orális paliperidon tabletta 12mg-jának retard divalproex-nátrium tablettával való egyidejű alkalmazása (két 500mg-os tabletta egyszernaponta) vélhetően a növekvő orális felszívódás eredményeként kb. 50%-kal növelte a paliperidon Cmax-és AUC-értékét. Mivel szisztémás clearance-re gyakorolt hatást nem figyeltek meg, a retard divalproex-nátrium tabletta és a glutealis izomba adott BYANNLI intramuszkuláris injekció között klinikailag jelentős interakció nem várható. Ezt az interakciót BYANNLI-val nem vizsgálták.
A BYANNLI riszperidonnal vagy orális paliperidonnal történő egyidejű alkalmazása
Mivel a paliperidon a riszperidon fő aktív metabolitja, elővigyázatosság szükséges, amikor a BYANNLI-t tartósan riszperidonnal vagy orális paliperidonnal huzamosabb ideig együtt adják. BYANNLI más antipszichotikummal történő együttadására vonatkozó gyógyszerbiztonsági adatok korlátozottak.
A BYANNLI pszichostimulánsokkal történő egyidejű alkalmazása
A pszichostimulánsok (pl. metilfenidát) és a paliperidon kombinált alkalmazása extrapiramidális tüneteket okozhat az egyik vagy mindkét kezelés megváltoztatásakor (lásd 4.4pont).
4.6 Termékenység, terhesség ésszoptatás
Fogamzóképes nők
Egyetlen dózis BYANNLI-t követően a paliperidon plazmaexpozíciója a becslések szerint legfeljebb 4évig megmarad (lásd 5.2pont). Ezt figyelembe kell venni, amikor fogamzóképes nőknél kezelést indítanak, megfontolva a későbbi lehetséges terhességet vagy szoptatást. A BYANNLI-t csak akkor szabad terhességet tervező nőnek adni, ha az feltétlenül szükséges.
Terhesség
Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat paliperidon tekintetében. Állatokon végzett kísérletekben az intramuszkulárisan adagolt paliperidon-palmitátnak és az orálisan beadott paliperidonnak nem volt teratogén hatása, de a reproduktív toxicitás más típusait megfigyelték (lásd 5.3pont). Azoknál az újszülötteknél, akik a terhesség harmadik trimeszterébenpaliperidon expozíciónak voltak kitéve, születésük után fennáll a mellékhatások (pl. extrapiramidális és/vagy elvonási tünetek) jelentkezésének kockázata, amelyek változó súlyosságúak és időtartamúak lehetnek. Beszámoltak izgatottság, fokozott izomtónus, csökkent izomtónus, remegés, aluszékonyság, légzési elégtelenség vagy táplálási zavarok előfordulásáról. Ezért az újszülötteket szoros megfigyelés alatt kell tartani.
A 3havonkénti paliperidon-palmitát injekció egyszeri dózisa után még legfeljebb 18hónapig kimutatták a paliperidonta plazmában.Egyetlen dózis BYANNLI-t követően a paliperidon plazmaexpozíciója a becslések szerint legfeljebb 4évig megmarad (lásd 5.2pont).ABYANNLI-val történő anyai expozíció a terhesség előtt és a terhesség alatt az újszülöttben kialakuló mellékhatásokhoz vezethet.A BYANNLI nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve ha feltétlenül szükséges.
Szoptatás
A paliperidon oly mértékben választódik ki az anyatejbe, hogy valószínűleg hatással van a szoptatott csecsemőre, ha a szoptató nőnél terápiás dózisokat alkalmaznak. Mivel egyetlen dózis BYANNLI várhatóan méglegfeljebb 4évig jelen van a plazmában(lásd 5.2pont), ígya szoptatott csecsemő akkor is expozíciós kockázatnak lehet kitéve, ha a BYANNLI-kezelés jóval a szoptatás előtt zajlott. Azok a betegek, akik jelenleg BYANNLI-kezelés alatt állnak vagy akiket az elmúlt 4évben BYANNLI-val kezeltek, ne szoptassanak.
Termékenység
A preklinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg releváns hatásokat.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A paliperidon a lehetséges idegrendszeri és látást befolyásoló hatások, pl. szedáció, álmosság, syncope, homályos látás miatt kis vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8pont). Ezért a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a BYANNLI iránti egyéni érzékenységük megállapításáig ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A BYANNLI-val folytatott randomizált, kettős vak, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban a leggyakrabban jelentett, a betegek ≥5%-ánál előforduló mellékhatások a következők voltak: felső légúti fertőzés, szorongás, reakció az injekció beadási helyén, testtömeg-növekedés, fejfájás és parkinsonismus.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbiakban található a palideridonnal összefüggésbenjelentett összes mellékhatás, a paliperidon-palmitát klinikai vizsgálataiból számított gyakorisági kategóriák szerint. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori(≥1/10); gyakori(≥1/100-<1/10); nem gyakori (≥1/1000-<1/100); ritka(≥1/10000-<1/1000); nagyon ritka(<1/10000) és nem ismert(a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Szervrendszeri Mellékhatások
kategória Gyakoriság
a
Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert
gyakori
Fertőző betegségek felső légúti fertőzés, pneumonia, szemfertőzés, és húgyúti fertőzés, bronchitis, légúti acarodermatitis influenza fertőzés, sinusitis,
parazitafertőzések
cystitis, fülfertőzés, tonsillitis, onychomycosis, cellulitis, subcutan abscessus Vérképzőszervi és csökkent neutropenia, agranulocytosis nyirokrendszeri fehétvérsejtszám, thrombocytopenia, anaemia emelkedett
betegségek és
eosinophilszám
tünetek
Immunrendszeri túlérzékenység anaphylaxiás
betegségek és reakció
tünetek
b Endokrin hyperprolactinaemia elégtelen betegségek és antidiuretikus hormonkiválasztás,
tünetek
glukóz jelenléte a vizeletben d Anyagcsere- és hyperglykaemia, diabetes mellitus , diabeteses vízmérgezés táplálkozási tetstömeg-növekedés, hyperinsulinaemia, ketoacidosis, testtömegcsökkenés, étvágynövekedés, hypoglykaemia,
betegségek és
étvágycsökkenés anorexia, polydipsia
tünetek
emelkedett plazma trigliceridszint, emelkedett plazma koleszterinszint e Pszichiátriai insomnia agitatio, depressio, alvászavarok, catatonia, alvással kórképek szorongás mánia, csökkent zavartság, összefüggő evési libido, idegesség, somnambulismus, zavar rémálom tompultság, anorgasmia c Idegrendszeri parkinsonismus , tardív dyskinesia, neuroleptikus diabeteses coma c betegségek és akathisia, syncope, malignus szedáció/somnolentia, pszichomotoros szindróma,
tünetek
c dystonia , szédülés, hiperaktivitás, cerebralis c dyskinesia , tremor, poszturális ischaemia, nem fejfájás szédülés, reagál az ingerekre,
| figyelemzavar, | eszméletvesztés, |
| dysarthria, | csökkent |
| dysgeusia, | tudatszint, |
e hypaesthesia, convulsio , paraesthesia egyensúlyzavar, koordinációs zavar, fej remegése Szembetegségek és homályos látás, glaucoma, floppy iris szemészeti tünetek conjunctivitis, szemmozgási szindróma száraz szem rendellenesség, (intraoperatív) szemgolyóforgás, photophobia, fokozott könnyezés, szem hyperaemia A fül és az vertigo, tinnitus,
egyensúly-érzékelő fülfájdalom
szerv betegségei és
tünetei
Szívbetegségek és a tachycardia atrioventricularis pitvarfibrilláció, szívvel kapcsolatos blokk, vezetési sinus arrhythmia zavar,
tünetek
QT-szakaszmegnyúlással járó EKG, poszturalis orthostaticus tachycardia szindróma, bradycardia, rendellenes EKG, palpitatio Érbetegségek és hypertonia hypotensio, tüdőembólia, vénás ischaemia tünetek orthostaticus thrombosis, hypotensio kipirulás Légzőrendszeri, köhögés, orrdugulás dyspnoe, alvási apnoe hyperventilatio, mellkasi és pharyngolaringeali szindróma, aspirációs sfájdalom, pulmonalis pangás, pneumonia,
mediastinalis
epistaxis légutak pangása, dysphonia
betegségek és
szörtyzörej, sípoló
tünetek
légzés
Emésztőrendszeri hasi fájdalom, hányás, hasi diszkomfort, pancreatitis, ileus betegségek és hányinger, constipatio, gastroenteritis, bélelzáródás, diarrhoea, dyspepsia, dysphagia, nyelvduzzanat,
tünetek
fogfájás szájszárazság, széklet flatulencia inkontinencia, faecaloma, cheilitis Máj- és emelkedett emelkedett icterus epebetegségek, transzamináz-szint gammaglutamiltranszferá
illetve tünetek
z-szint, emelkedett májenzimértékek A bőr és a bőr urticaria, pruritus, gyógyszer okozta Stevens– alatti szövet bőrkiütés, bőrkiütés, Johnson-szindróm alopecia, ekcéma, hyperkeratosis, a/toxicus
betegségei és
száraz bőr, seborrhoeás epidermalis
tünetei
erythema, acne dermatitis, necrolysis, korpásodás angiooedema, bőrelszíneződés A csont- és csont-és izomrendszeri emelkedett plazma rhabdomyolysis, rendellenes izomrendszer, fájdalom, hátfájdalom, kreatin-foszfokiná ízületi duzzanat testtartás arthralgia z-szint,
valamint a
izomgörcsök,
kötőszövet
ízületi merevség,
betegségei és
izomgyengeség
tünetei
Vese- és húgyúti vizelet-inkontinen vizeletretenció betegségek és cia, pollakisuria, dysuria
tünetek
A terhesség, a újszülöttkori
gyermekágyi és a gyógyszerelvonás
i tünetegyüttes
perinatális időszak
(lásd 4.6pont)
alatt jelentkező
betegségek és
tünetek
A nemi szervekkel amenorrhoea erectilis priapismus, emlőés az emlőkkel dysfunctio, diszkomfort, emlők ejakuláció zavara, vérbősége, emlő
kapcsolatos
menstruáció megnagyobbodása,
betegségek és
e zavara , hüvelyváladékozás
tünetek
gynaecomastia, galactorrhoea, szexuális dysfunctio, emlőfájdalom Általános tünetek, pyrexia, asthenia, arcödéma, hypothermia, csökkent e az alkalmazás fáradtság, reakció az oedema , hidegrázás, testhőmérséklet, injekció beadási helyén emelkedett szomjúság, nekrózis az
helyén fellépő
testhőmérséklet, gyógyszermegvoná injekció beadási
reakciók
rendellenes járás, si szindróma, helyén, fekély az mellkasi fájdalom, tályog az injekció injekció beadási mellkasi beadási helyén, helyén diszkomfort, rossz cellulitis az közérzet, induratio injekció beadási helyén, cysta az injekció beadási helyén, haematoma az injekció beadási helyén
Sérülés, mérgezés elesés
és a beavatkozással
kapcsolatos
szövődmények
a Ezeknek a mellékhatásoknak a gyakorisága „nem ismert” minősítésű, mert nem a paliperidon-palmitáttal végzett klinikai vizsgálatokban kerültek megfigyelésre. Vagy a forgalombahozatalt követően szerzett spontán jelentésekből származnak és a gyakoriság nem állapítható meg, vagy a riszperidon (bármelyik formája), illetve az oralis paliperidon klinikai vizsgálati adataiból és/vagy a forgalmazás megkezdését követő jelentésekből származnak. b Lásd alább: „hyperprolactinaemia”. c Lásd alább: „extrapiramidális tünetek”. d Placebokontrollos vizsgálatokban az 1havonkénti paliperidon-palmitát injekciós készítménnyel kezelt betegek 0,32%-ánál számoltak be diabetes mellitusról,szemben a placebocsoport 0,39%-os arányával. Az összes klinikai vizsgálatból származó összincidencia 0,65% volt az összes, 1havonkénti paliperidon-palmitát injekciós készítménnyel kezelt betegnél. e
Az ’álmatlanság’ magában foglalja: elalvási és átalvási probléma; a ’convulsio’ magában foglalja:grand mal
convulsio; az ’oedema’ magában foglalja:generalizált oedema, perifériás oedema, ujjbenyomatot megtartó oedema, a ’menstruáció zavara’ magában foglalja: megkésett menstruáció, rendszertelen menstruáció, oligomenorrhoea.
A riszperidon-gyógyszerformákkal megfigyelt mellékhatások
A paliperidon a riszperidon aktiv metabolitja, ezért ezeknek a hatóanyagoknak (beleértve az orális és az injekciós formát) mellékhatásprofilja vonatkozik egymásra.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Anaphylaxiás reakció Forgalombahozatalt követő tapasztalatok alapján ritkán anaphylaxiás reakciót jelentettek az 1havonkénti paliperidon-palmitát injekció beadását követően olyan betegeknél, akik korábban jól tolerálták a szájon át szedett risperidont vagy szájon át szedett paliperidont (lásd 4.4pont).
Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók A BYANNLI-val végzett klinikai vizsgálatban a résztvevők 10,7%-ánál léptek fel mellékhatások az injekció beadási helyén(a komparátor 3havonkénti paliperidon-palmitát injekcióval kezelt betegek 4,5%-ánál). Ezen események egyike sem volt súlyos és nem indokolta a kezelés abbahagyását. A vizsgálói klinikai jelentések szerint induratio, vörösség és duzzanat egyáltalán nem vagy enyhe formában volt jellemzőazértékelések ≥95%-ában. A vizsgálati alanyok értékelése alapján az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom a vizuális analóg skálán enyhe volt és intenzitása az idő múlásával csökkent.
Extrapyramidális tünetek (EPS) A BYANNLI-val végzett klinikai vizsgálatban akathisiaa résztvevők 3,6%-ánál, dyskinesia1,5%ánál, dystonia0,6%-ánál, parkinsonismus 5,0%-ánál és tremor 0,2%-ánállépett fel.
Az extrapiramidális tünetek a következő meghatározások összesített elemzését foglalja magában: parkinsonismus (tartalmazza: extrapiramidális zavarok, extrapiramidális tünetek, on-off jelenség, Parkinson-betegség, parkinsonos krízis, fokozott nyálelválasztás, musculoskeletalis merevség, parkinsonismus, nyáladzás, fogaskerék tünet, bradykinesia, hypokinesia, lárvaarc, izomfeszülés, akinesia, tarkókötöttség, izommerevség, parkinsonos járás, kóros glabella-reflex, parkinsonos nyugalmi remegés), akathisia (tartalmazza: akathisia, nyugtalanság, hyperkinesia és nyugtalan láb szindróma), dyskinesia (tartalmazza: dsykinesia, chorea, mozgászavar, izomrángás, choreoathetosis, athetosis és myoclonus), dystonia (tartalmazza: dystonia, cervicalis spazmus, emprosthotonus, oculogyrias krízis, oromandibularis dystonia, az arcizmok merevsége, tetánia, izom-hypertonia, torticollis, akaratlan izomösszehúzódások, izom kontraktúra, blepharospasmus, oculogyria, a nyelv paralízise, faciális spazmus, laryngospasmus, myotonia, opisthotonus, oropharyngealis spasmus, pleurothotonus, nyelvgörcs és szájzár) és tremor (tartalmazza: tremor, akciós tremor).
A testtömegmegváltozása A BYANNLI 12hónapos klinikai vizsgálatában a kóros testtömegűbetegek számának százalékos megváltozását a kettős vak vizsgálat megkezdésétől a kettős vak végpontig az alábbi táblázat mutatja. A teljes átlagos testtömegváltozás a kettős vak vizsgálat megkezdésétől a kettős vak végpontig +0,10kgvolt a BYANNLI-csoport, és +0,96kgvolt a 3havonkénti paliperidon-palmitát-csoport esetén. A 18–25éves betegeknél -0,65 (4,955)kg-os átlagos (SD) testtömegváltozást figyeltek meg a
BYANNLI-csoportban, és +4,33 (7,112)kg-ot a 3havonkénti paliperidon-palmitát-csoportban.A túlsúlyos betegeknél (BMI 25 –<30) -0,53kg-osátlagos testtömegváltozást figyeltek meg a BYANNLI-csoportban, és +1,15kg-osat a 3havonkénti paliperidon-palmitát-csoportban.
A kóros testtömegűbetegek számának százalékos megváltozása a (kettős vak) vizsgálat megkezdésétől a
végpontig
1 PP3M BYANNLI A testtömegszázalékos megváltozása (N=219) (N=473) Csökkenés ≥7% 15 (6,8%) 43 (9,1%) Növekedés ≥7% 29 (13,2%) 50 (10,6%)
1 PP3M –3havonkénti paliperidon-palmitát injekció
Hyperprolactinaemia A BYANNLI 12hónapos klinikai vizsgálatában a kettős vak vizsgálat megkezdésétől a prolaktinszintben észlelt átlagos (SD) változás -2,19 (13,61)µg/l volt a férfiak, és -4,83 (34,39)µg/l volt a nők eseténa 6havonkénti paliperidon-palmitát-csoportban, és a 3havonkénti paliperidon-palmitát-csoportban1,56 (19,08)µg/l volt a férfiak, és 9,03 (40,94)µg/l volt a nők esetén. A kettős vak fázis alatt a 3havonkénti paliperidon-palmitát-csoportban 3 nőnél (4,3%), és a 6havonkénti paliperidon-palmitát-csoportban 5 nőnél (3,3%) észleltek amenorrhoeát.
A gyógyszer osztályára jellemző hatások
QT-szakasz-megnyúlás, kamrai arrhythmiák (kamrafibrilláció, ventricularis tachycardia), hirtelen bekövetkező, megmagyarázhatatlan halál, szívmegállás és torsade de pointeselőfordulhatnak az antipszichotikumok alkalmazásakor.
VTEeseteit, köztük tüdőembólia és mélyvénás trombózis eseteket jelentettek az antipszichotikumok alkalmazásakor (a gyakoriság nem ismert).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek
A várható jelek és tünetek, mint pl. álmosság és szedáció, tachycardia és hypotensio, QT-szakaszmegnyúlás és extrapiramidális tünetek általában a paliperidon ismert farmakológiai hatásainak fokozódásából származnak. Orális paliperidonnal túladagolt betegeknél torsade de pointes és kamrafibrilláció fellépéséről számoltak be. Akut túladagolás esetén többféle gyógyszer oki szerepére is gondolni kell.
Kezelés
A túladagolás kezelésének megtervezésekor és a gyógyulás során figyelembe kell venni a gyógyszer hosszú hatású karakterisztikáját és a paliperidon hosszú eliminációs felezési idejét. A paliperidonnak nincs specifikus antidotuma. Általános szupportív kezelést kell alkalmazni. A légutak átjárhatóságát biztosítani kell, és azt fenntartani megfelelő oxigénellátás és lélegeztetés mellett.
Az esetlegesen előforduló arrhythmiák miatt azonnal el kell kezdeni a cardiovascularis monitorozást, beleértve a folyamatos EKG-monitorozást is. A hypotensiótés a keringés összeomlását megfelelő beavatkozásokkal, például intravénás folyadékpótlással és/vagy szimpatomimetikumok adásával kell kezelni. Súlyos extrapiramidális tünetek esetén antikolinerg szereket kell adni. A beteget felépüléséig szoros megfigyelés és monitorozás alatt kell tartani.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Psycholepticumok, egyéb antipsychoticumok, ATC-kód: N05AX13
A BYANNLIa (+)-és a (–)-paliperidon racém keverékét tartalmazza.
Hatásmechanizmus
A paliperidon a monoamin hatások szelektív gátlószere, amelynek farmakológiai tulajdonságai különböznek a klasszikus neuroleptikumokétól. A paliperidon erősen kötődik a szerotoninerg 5HT2-és a dopaminerg D2-receptorokhoz. A paliperidon blokkolja az alfa-1 adrenerg receptorokat is, és kisebb mértékben a H1-hisztaminerg és alfa-2 adrenerg receptorokat. A (+)-és a (–)-paliperidon enantiomerek farmakológiai aktivitása minőségileg és mennyiségileg hasonló.
A paliperidon nem kötődik kolinerg receptorokhoz. Ugyan a paliperidon erős D2-antagonista, amelyről feltételezik, hogy enyhíti a szkizofrénia tüneteit, kisebb mértékben okoz catalepsiát, és kevésbé csökkenti a motoros funkciót, minta hagyományos neuroleptikumok. A domináns központi szerotonin antagonista hatás csökkentheti annak esélyét, hogy a paliperidon extrapiramidális mellékhatásokat okoz.
Klinikai hatásosság
A BYANNLI szkizofrénia kezelésében mutatott hatásosságát a korábbanvagy 1havonkénti paliperidon-palmitát injekcióval legalább 4hónapig, vagy3havonkénti paliperidon-palmitát injekcióvallegalább egy 3hónapos intervenciós cikluson át adekvát módon kezelt felnőtt betegeknél értékelték egy III.fázisú, randomizált, kettős vak, aktívkontrollos, intervenciós, párhuzamos csoportú, multicentrikus, non-inferioritási (egyenértékűséget alátámasztó) vizsgálatban, felnőtt betegeknél. Az elsődleges végpont a relapszusig eltelt idő volt.
A vizsgálatnak volt egy nyílt elrendezésű fázisa, amelybe beletartozott a szűrés, az átállítás és a fenntartó fázis, amit egy 12hónapos, kettős vak fázis követett, amelyben a betegeket vagy BYANNLI-ra vagy 3havonkénti paliperidon-palmitát injekcióra randomizálták. 702, adekvát módon kezelt beteget randomizáltak 2:1 arányban BYANNLI-ra (478beteg) vagy 3havonkénti paliperidon-palmitát injekcióra (224beteg).A betegek a vizsgálat 12hónapos időtartama alatt vagy 2injekciós ciklus BYANNLI-t kaptak (összesen 4injekció; BYANNLI placebóval felváltva), vagy 4injekció 3havonkénti paliperidon-palmitátot kaptak, az injekciók közötti, 3havonkénti, rendszeresen tervezett viziteken. A kettős vak fázis alatt a dózis módosítása nem volt megengedett. A betegek ebben a fázisban maradtak, amíg relapszustnem tapasztaltak, megfeleltek az abbahagyási/leállítási kritériumoknak vagy a vizsgálati következtetéseknek.
A BYANNLI terápiás csoport betegeinek 7,5%-ánál, és a 3havonkénti paliperidon-palmitát injekciós terápiás csoport betegeinek 4,9%-ánál tapasztaltak relapszust a 12hónapos, kettős vak fázisban, 2,9%-os Kaplan–Meier-féle becslés különbség mellett (BYANNLI –3havonkénti paliperidon-palmitát injekció) (95%-os CI: –1,1%-tól6,8%-ig).A 12hónapos kettős vak, aktív kontrollos fázis alatt a randomizációtól a fenyegető relapszusig eltelt idő Kaplan– Meier-félepontdiagramját (95%-os pontszerű konfidenciasávokkal) a BYANNLI 700mgés 1000mg, valamint a 3havonkénti paliperidon-palmitát 350mg-os és 525mginjekciója esetén az 1.ábra mutatja.
1.ábra: A relapszus nélküli betegek százalékarányának Kaplan–Meier-félepontdiagramja(95%-os pontszerű konfidenciasávokkal)
A hatásossági eredmények a populáció alcsoportjaiban (nemi hovatartozás, életkor és rassz) mindkét terápiás karon konzisztensek voltak.
Megállapították, hogy a DSM-5 alapján diagnosztizált szkizofréniás felnőtteknél a BYANNLI hatásossága nem volt rosszabb (noninferior), mint a 3havonkénti paliperidon-palmitát injekció hatásossága. A 95%-os CI felső határa (6,8%) kevesebb volt mint 10%, ami az előre meghatározott, non-inferioritási határ.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a BYANNLI vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől szkizofréniában (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A BYANNLI farmakokinetikai tulajdonságai kizárólag glutealis alkalmazásra vonatkozva kerülnek bemutatásra.
Felszívódás és eloszlás
A 6havonkénti paliperidon-palmitátrendkívül gyenge vízoldékonysága miatt az intramuszkuláris injekció beadását követően csak lassan oldódik fel, mielőtt paliperidonná hidrolizálódna, és felszívódna a szisztémás keringésbe. A hatóanyag felszabadulása a 3havonkénti paliperidon-palmitát injekció egyszeri dózisa után már az 1.napon megkezdődik, és 18hónapon át tart. A BYANNLI felszabadulása várhatóan tovább tart.A paliperidon plazmakoncentrációját a BYANNLI alkalmazását követően legfeljebb 6hónapig vizsgálták.A populációs farmakokinetikai szimulációk becslése szerint a paliperidon-koncentráció várhatóan megmarada plazmábanlegfeljebb megközelítőleg 4évig egyetlen dózis 1000mg-os BYANNLI dózis után. Megközelítőleg4évvel az egyszeri 1000mg BYANNLI adása után a keringésben maradó paliperidon-koncentráció várhatóan alacsony (<1%-a az átlagos dinamikus egyensúlyi állapotnak megfelelő szintnek).
Az ebben a fejezetben szereplő adatok populáció alapú farmakokinetikai elemzésen alapulnak. Egyszeri glutealis intramuszkuláris 700mg-os vagy 1000mg-os BYANNLI injekció beadását követően a paliperidon plazmakoncentrációja fokozatosan emelkedik, majd sorrendben várhatóan a 30–35napos értéknél éri el a maximális plazmakoncentrációt. A BYANNLI felszabadulási profilja és adagolási sémája hosszantartó, több mint 6hónapos terápiás koncentrációkat eredményez. A BYANNLI Cmax-a és AUC6month-a a 700–1000mgközötti tartományban megközelítőleg a dózissal arányos volt. A dinamikus egyensúlyi állapotú medián csúcs:minimális koncentrációarány körülbelül 3,0.
A racém paliperidon plazmafehérje-kötődése 74%-os.
Biotranszformáció és elimináció
14 Egy vizsgálatban, egy héttel az azonnali hatóanyag-leadású orális C-paliperidon egyszeri 1mg-os dózisának alkalmazását követően, adózis59%-a változatlan formában választódott ki a vizeletbe, ami arra utal, hogy a paliperidon nem kizárólag a májban metabolizálódik. A bevitt radioaktivitás megközelítőleg 80%-a volt kimutatható a vizeletben és 11%-a a székletben. Négy metabolikus utat azonosítottak in vivo, közülük egyiken sem bomlik le a dózis több mint 10%-a: dealkilálás, hidroxilálás, dehidrogenálódás és benzizoxazol-hasadás. Habár az in vitrovizsgálatok alapján felmerült, hogy a CYP2D6 és CYP3A4 izoenzimeknek szerepe lehet a paliperidon lebontásában, in vivovizsgálatok szerint nincs jelentős szerepük a paliperidon metabolizmusában. Populációs farmakokinetikai elemzések szerint az orális paliperidon alkalmazása után nincs kimutatható különbség a paliperidon látszólagos clearance-ében az extenzív és a lassú CYP2D6 metabolizálók között. Humán máj mikroszómán végzett in vitro vizsgálatok szerint a paliperidon érdemben nem gátolja a citokróm P450 izoenzimeken (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 és a CYP3A5) metabolizálódó gyógyszerek lebomlását.
In vitrovizsgálatok rámutattak, hogy a paliperidon a P-glikoprotein szubsztrátja, és nagy koncentrációknál a P-glikoprotein gyenge inhibitora. In vivoadatok nem állnak rendelkezésre, és a klinikai jelentőség is ismeretlen.
Populációs farmakokinetikai elemzések szerint a 700mg dózisban, glutealisanadott BYANNLI injekciót követően a paliperidon látszólagos féléletidejének becsült mediánja 148napés az 1000mg dózisban adott injekció esetén 159nap.
A hosszú hatású 6havonkénti paliperidon-palmitát injekció és az egyéb paliperidon készítmények összehasonlítása
Amíg az 1havonkénti paliperidon-palmitát injekcióthavonta, a 3havonkénti paliperidon-palmitát injekciót 3havonta kell adagolni, addig a BYANNLI-t úgy tervezték, hogy 6hónapon át biztosítsa a megfelelő paliperidon-szintet. A BYANNLI 700mg-os és 1000mg-os dózisai az 1havonkénti vagy a 3havonkénti paliperidon-palmitát injekció megfelelő dózisai mellett elért paliperidon expozícióhoz, illetve anaponta egyszer adagolt retard paliperidon tabletta megfelelő dózisainál mért expozícióhoz hasonló expozíciót eredményeznek.
Májkárosodás
A paliperidon nem metabolizálódik jelentős mértékben a májban. Habár a BYANNLI-t nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegek körében, enyhe vagy közepesen súlyosmájkárosodás esetén dózismódosítás nem szükséges. Egy szájon át szedett paliperidonnal foglalkozó tanulmányban közepesen súlyosmájkárosodásban (Child-Pugh B stádium) szenvedő betegek esetében a szabad paliperidon plazmakoncentrációk hasonlóak voltak az egészséges személyekéhez. A paliperidont súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.
Vesekárosodás
A BYANNLI-t nem vizsgálták átfogóan vesekárosodásban szenvedő betegeken. Az egyszeri orális dózisú paliperidon 3mg-os retard tablettájának kinetikáját különböző vesefunkcióval rendelkező betegeken vizsgálták. A paliperidon eliminációja csökken a becsült kreatinin-clearance csökkenésével. A paliperidon teljes clearence-e átlagosan 32%-kal csökkent az enyhe (kreatinin-clearance=50-≤80ml/perc), 64%-kal a közepesen súlyos (kreatinin-clearance=30-≤50ml/perc), és 71%-kal a súlyos (kreatinin-clearance=10-<30ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ez az egészséges vizsgálati alanyokkal összevetve 1,5, 2,6, illetve 4,8-szeres átlagos növekedésnek (AUCinf) felel meg az expozíció tekintetében.
Idősek
A populációs farmakokinetikai vizsgálatok nem bizonyítottak életkorral összefüggésbe hozható farmakokinetikai különbségeket.
Testtömegindex (BMI) /testtömeg
Alacsonyabb Cmaxértékeket figyeltek meg túlsúlyos vagy elhízott személyeknél. A BYANNLI látszólagos egyensúlyi állapotában a minimális koncentrációk hasonlóak voltak a normál testtömegű, a túlsúlyos és az elhízott személyek körében.
Rassz
A farmakokinetikai analízis nem jelzett a rasszok közötti farmakokinetikai tulajdonságokban mutatkozó, klinikailag jelentős különbségre utaló bizonyítékot.
Nem
A populációs farmakokinetikai elemzés nem talált különbségeket a férfiak és nők között.
Dohányzási szokások
Humán májenzimekkel végzett in vitrovizsgálatok alapján a paliperidon nem szubsztrátja a CYP1A2-nek, ezért a dohányzásnak várhatóan nincs hatása a paliperidon farmakokinetikájára. A BYANNLI esetében nem vizsgálták a dohányzás hatását a paliperidon farmakokinetikájára. A szájon át adható retard paliperidon tablettával végzett populációs farmakokinetikai analízis során nyert adatok a dohányzóknál valamivel alacsonyabb paliperidon-expozíciót mutattak, mint a nem dohányzók esetében. Mindamellett nem valószínű, hogy az eltérésnek klinikai jelentősége van.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Intramuszkulárisan alkalmazott paliperidon-palmitáttal (az 1havonkénti készítmény) és szájon át adott paliperidonnal patkányon és kutyán végzett, ismételt dózistoxicitási vizsgálatok főként farmakológiai hatásokat mutattak, mint pl. a szedáció és az emlőmirigyekben és a genitáliákban mutatkozó prolaktinfüggő hatások. A paliperidon-palmitáttal kezelt állatoknál az intramuszkuláris injekció beadási helyén gyulladásos reakciót figyeltek meg. Időnként tályogképződést tapasztaltak.
Orális riszperidonnal –amely patkányban és emberben nagymértékben paliperidonná alakul – patkányon végzett reprodukciós vizsgálatok során az utódok születési súlyában és túlélésében nem kívánt hatásokat észleltek. Vemhes patkányokon a legmagasabb dózisban (160mg/ttkg/nap) alkalmazott, intramuszkulárisan beadott paliperidon-palmitát hatására sem figyeltek meg embriotoxicitást vagy malformációt, amely dózis az embernél maximálisan javasolt 1000mg-os dózis mellett tapasztalt expozíciós szint 1,6-szeresének felel meg. Más dopaminantagonisták, ha vemhes állatoknál alkalmazták, negatív hatással voltak az utódok tanulási képességére és motoros fejlődésére.
A paliperidon-palmitát és a paliperidon nem voltak genotoxikusak. A riszperidon patkányokon és egereken végzett orális karcinogenitási vizsgálatai során (egéren) a hipofízis adenoma, (patkányon) a pancreas szigetsejt adenoma és (mindkét fajnál) az emlőmirigy adenoma gyakoribbá válását figyelték meg. Az intramuszkulárisan beadott paliperidon-palmitát karcinogén potenciálját patkányon állapították meg. Nőstény patkányokban statisztikailag szignifikáns módon gyakoribbá vált az emlőmirigy-adenoma a 10, 30 és 60mg/ttkg/hónap dózisok alkalmazásakor. Hím patkányoknál statisztikailag szignifikáns növekedést állapítottak meg az emlőmirigy-adenoma és -karcinóma esetében 30 és 60mg/ttkg/hónap dózisok alkalmazásakor, amely értékek az embernél maximálisan javasolt 1000mg-os dózis expozíciós szint 0,3-, illetve 0,6-szeresének felelnek meg. Ezek a daganatok a tartós D2-receptor antagonizmussal és a hyperprolactinaemiával hozhatók összefüggésbe. A rágcsálók ezen daganatos elváltozásainak relevanciája az emberi kockázat szempontjából nem ismert.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
poliszorbát 20 polietilén-glikol 4000 citromsav-monohidrát nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát nátrium-hidroxid (pH-beállításhoz) injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. Vízszintes helyzetben szállítandó és tárolandó. A megfelelő irányt nyilak jelzik a készítmény dobozán.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
700mg 3,5ml szuszpenzió előretöltött fecskendőben(ciklikus olefin-kopolimer) dugattyúval, végütközővel és védőkupakkal (bromobutil-gumi), 20G×1½" (0,9mm×38mm) méretű, vékonyfalú biztonsági injekciós tűvel.
1000mg 5ml szuszpenzió előretöltött fecskendőben (ciklikus olefin-kopolimer) dugattyúval, végütközővel és védőkupakkal (bromobutil-gumi), 20G×1½" (0,9mm×38mm) méretű, vékonyfalú biztonsági injekciós tűvel.
Kiszerelés: A csomagolás 1előretöltött fecskendőt és 1tűt tartalmaz.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A készítmény vízszintes helyzetben történő szállítása és tárolása javítja ennek a nagymértékben koncentrált készítménynek a reszuszpendálhatóságát, és megelőzi a tű eldugulását.
Rázza fel a fecskendőt nagyon gyorsan, legalább 15másodpercig, rövid ideig várjon, majd rázza megint 15másodpercig. A szuszpenziót az injekció beadása előtt meg kell nézni. A jól összekevert készítmény homogén, sűrű és tejfehér. A BYANNLI alkalmazásáról és használatáról szóló részletes leírás a betegtájékoztatóban található (lásd Információ egészségügyi szakemberek részérecímű részt). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/20/1453/007 EU/1/20/1453/008
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. június 18., A legutóbbi megújítás dátuma:
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.