1. A GYÓGYSZER NEVE
Byetta 5 mikrogramm oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Byetta 10 mikrogramm oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Byetta 5 mikrogramm oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 5 mikrogramm (μg) exenatidot tartalmaz 20 mikroliteres (μl) adagonként (0,25 mg exenatid/ml). Byetta 10 mikrogramm oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 10 mikrogramm (μg) exenatidot tartalmaz 40 mikroliteres (μl) adagonként (0,25 mg exenatid/ml). Ismert hatású segédanyagok Byetta 5 mikrogramm oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 44 µg metakrezolt tartalmaz adagonként. Byetta 10 mikrogramm oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 88 µg metakrezolt tartalmaz adagonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció (injekció). Átlátszó, színtelen oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Byetta 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére javallt, együttesen alkalmazva:
- metforminnal
- szulfonilureával
- tiazolidindionnal
- metforminnal és szulfonilureával
- metforminnal és tiazolidindionnal
olyan felnőtteknél, akiknél a fenti orális készítmények maximálisan tolerálható dózisaival nem biztosítható a megfelelő vércukorszint. A Byetta javallt bázisinzulin kiegészítő kezeléseként is metforminnnal vagy anélkül és/vagy pioglitazonnal olyan felnőtteknél, akiknél ezekkel a készítményekkel nem biztosítható a megfelelő vércukorszint.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Az azonnali hatóanyag-leadású exenatid- (Byetta-) kezelést napi kétszer 5 μg exenatid dózis alkalmazásával kell kezdeni, a tolerálhatóság fokozása érdekében legalább egy hónapig. Ezt követően az exenatid dózisa napi kétszer 10 μg-ra emelhető, a glykaemiás kontroll további javítása céljából. Napi kétszer 10 μg-nál nagyobb dózisok alkalmazása nem javasolt.
Az azonnali hatóanyag-leadású exenatid adagonként 5 µg vagy 10 µg exenatidot tartalmazó előretöltött injekciós tollban kapható. Az azonnali hatóanyag-leadású exenatid a reggeli és esti étkezés előtti 60 perces időszakban (vagy a nap folyamán két nagyobb étkezés előtt, megközelítőleg 6 vagy több óra szünettel a két dózis közt) bármikor beadható. Az azonnali hatóanyag-leadású exenatid étkezés után nem alkalmazható. Ha egy injekció beadása elmarad, a kezelést a következő dózissal kell folytatni. Az azonnali hatóanyag-leadású exenatid olyan 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek kezelésére javallt, akik már metformint, szulfonilureát, pioglitazont és/vagy bázisinzulint kapnak. Az azonnali hatóanyag-leadású exenatid alkalmazása folytatható, ha bázisinzulint adnak a korábbi terápia mellé. Ha az azonnali hatóanyag-leadású exenatid a korábbi metformin és/vagy pioglitazon terápia kiegészítéseként kerül alkalmazásra, a metformin- és/vagy pioglitazon beállított dózisa folytatható, mivel a metformin vagy pioglitazon önálló alkalmazásához képest nem várható a hypoglykaemia kockázatának fokozódása. Ha az azonnali hatóanyag-leadású exenatid szulfonilurea terápia kiegészítéseként kerül bevezetésre, a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea dózisának csökkentése mérlegelendő (lásd 4.4 pont). Ha az azonnali hatóanyag-leadású exenatidot bázisinzulinnal együttesen alkalmazzák, a bázisinzulin dózisát felül kell vizsgálni. Azoknál a betegeknél, akiknél fokozott a hypoglykaemia kockázata, megfontolandó a bázisinzulin dózisának csökkentése (lásd 4.8 pont). Az azonnali hatóanyag-leadású exenatid dózisát nem szükséges a beteg által mért vércukorszint alapján naponta módosítani. A szulfonilurea vagy az inzulin dózisának beállításához azonban szükség van a vércukorszint önellenőrzésére, különösen a Byetta-kezelés megkezdésekor és az inzulin dózisának csökkentésekor. Az inzulin dózisát ajánlott fokozatosan csökkenteni. Különleges betegcsoportok
Idősek 70 éves kor felett az azonnali hatóanyag-leadású exenatid alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, a dózist óvatosan kell 5 µg-ról 10 µg-ra emelni. 75 éves kor felett a klinikai tapasztalat igen korlátozott. Vesekárosodás A dózist enyhe vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance: 50 - 80 ml/min) nem kell módosítani. Közepesen súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance: 30 - 50 ml/min), a dózist elővigyázatosan kell 5 µg-ról 10 µg-ra emelni (lásd 5.2 pont). Az exenatid alkalmazása nem javasolt végstádiumú vesebetegség vagy súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/min) esetén (lásd 4.4 pont). Májkárosodás A dózist nem szükséges módosítani májkárosodás esetén (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az exenatid hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja Minden adagot subcutan injekcióként kell beadni a combba, a hasba vagy a felkarba. Az azonnali hatóanyag-leadású exenatidot és a bázisinzulint két külön injekcióban kell alkalmazni. Az injekciós toll alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban és a betegtájékoztatóval együtt a „Használati útmutató”-ban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az exenatid nem alkalmazható 1-es típusú diabetes mellitusban vagy diabeteses ketoacidosis kezelésére. Az exenatid nem helyettesíti az inzulint. Inzulinfüggő betegeknél az inzulin-kezelés hirtelen megszakítása vagy az inzulin dózisának gyors csökkentése után diabeteses ketoacidosist jelentettek (lásd 4.2 pont). Az azonnali hatóanyag-leadású exenatidot tilos intravénás vagy intramuscularis injekcióban alkalmazni. Vesekárosodás Végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dialízisben részesülő betegeknél, az azonnali hatóanyagleadású exenatid 5 μg-os egyszeri adagjai fokozták a gastrointestinalis mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát. Az exenatid alkalmazása nem javasolt végstádiumú vesebetegségben vagy súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 30 ml/min). Közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a klinikai tapasztalat nagyon korlátozott (lásd 4.2 pont). Spontán jelentésekben nem gyakran beszámoltak a vesefunkció változásával járó esetekről, beleértve a szérum kreatininszint növekedését, a vesekárosodást, a krónikus veseelégtelenség romlását és az akut veseelégtelenséget, mely néha hemodialízist igényelt. Ezen események némelyike olyan betegeknél fordult elő, akiknél más tényezők is fennálltak, melyek befolyásolhatják a folyadékháztartást, beleértve a hányingert, hányást és/vagy hasmenést és/vagy azoknál, akik olyan gyógyszereket kaptak, amelyek ismerten befolyásolják a vesefunkciót vagy a folyadékháztartást. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek közé tartoztak az angiotenzin-konvertáló enzim gátlók, angiotenzin-II antagonisták, nemszteroid gyulladásgátlók és diuretikumok. Szupportív kezelés alkalmazását és a lehetséges kiváltó gyógyszer (beleértve az exenatidot) adásának felfüggesztését követően a megváltozott vesefunkció reverzibilitását figyelték meg. Akut pancreatitis A GLP-1-receptor-agonisták alkalmazása az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával járt. Az exenatid mellett spontán jelentették az akut pancreatitis előfordulását. Szupportív kezelés mellett a pancreatitis gyógyulását figyelték meg, azonban nagyon ritkán nekrotizáló vagy haemorrhagiás pancreatitis eseteket és/vagy halált jelentettek. A betegeket fel kell világosítani az akut pancreatitis jellemző tünetéről: a tartós, súlyos hasi fájdalomról. Ha felmerül a pancreatitis gyanúja, az exenatid adását fel kell függeszteni; ha az akut pancreatitis igazolódik, akkor az exenatid adását nem szabad újra elkezdeni. Elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepel. Súlyos gastrointestinalis betegség Az exenatidot nem vizsgálták súlyos gastrointestinalis betegségekben (pl. gastroparesis) szenvedő betegeknél. A készítmény alkalmazása során gyakoriak a gastrointestinalis mellékhatások, mint a hányinger, a hányás és a hasmenés. Az exenatid alkalmazása ezért súlyos gastrointestinalis betegség esetén nem javasolt. Hypoglykaemia Az azonnali hatóanyag-leadású exenatid szulfonilurea készítménnyel való együttes alkalmazása során a hypoglykaemia incidenciája magasabb volt, mint a placebo-szulfonilurea kombináció esetén. Szulfonilurea kombinációt alkalmazó klinikai vizsgálatokban enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél megnőtt a hypoglykaemia incidenciája az ép veseműködésű betegekhez képest. A hypoglykaemia szulfonilureához társuló kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea dózisának csökkentése megfontolandó.
Gyors testtömegcsökkenés A klinikai vizsgálatokban az exenatiddal kezelt betegek megközelítőleg 5%-ánál figyeltek meg heti 1,5 ttkg-nál nagyobb testtömegcsökkenést. Az ilyen arányú testtömegcsökkenésnek káros következményei lehetnek. A gyors testtömegcsökkenést mutató betegeknél a cholelithiasisra utaló jeleket és tüneteket monitorozni kell. Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek Az azonnali hatóanyag-leadású exenatid gyomorürülést lassító hatása csökkentheti az orálisan alkalmazott gyógyszerek felszívódásának mértékét és ütemét. Az azonnali hatóanyag-leadású exenatidot csak megfelelő körültekintéssel szabad alkalmazni olyan betegeknél, akik gyors gastrointestinalis felszívódást igénylő orális gyógyszert vagy szűk terápiás tartományú készítményt szednek. Ezen készítmények és az azonnali hatóanyag-leadású exenatid együttes alkalmazására vonatkozó részletes ajánlás a 4.5 pontban található. Az azonnali hatóanyag-leadású exenatid D-fenilalanin származékokkal (meglitinidek), alfa-glükozidáz gátlókkal, dipeptidil-peptidáz-4-inhibitorokkal vagy egyéb GLP-1-receptor-agonistákkal való együttes alkalmazását nem vizsgálták, ezért egyidejű alkalmazásuk nem javasolt. Aspiráció általános anesztéziával vagy mély szedációval összefüggésben Pulmonalis aspiráció eseteiről számoltak be olyan, GLP-1-receptor-agonistákat kapó betegeknél, akiknél általános anesztéziát vagy mély szedációt végeztek. Ezért az általános anesztéziával, illetve mély szedációval végzett beavatkozások előtt mérlegelni kell a késleltetett gyomorürítés miatt visszamaradó gyomortartalom fokozott kockázatát (lásd 4.8 pont). Segédanyagok A készítmény metakrezolt tartalmaz, ami allergiás reakciókat idézhet elő. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az azonnali hatóanyag-leadású exenatid gyomorürülést lassító hatása csökkentheti az orálisan alkalmazott gyógyszerek felszívódásának mértékét és ütemét. Szorosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akik szűk terápiás tartományú vagy gondos klinikai ellenőrzést igénylő gyógyszert szednek. Ezeket a gyógyszereket egységes módon kell alkalmazni az azonnali hatóanyag-leadású exenatid-injekció beadásának idejéhez viszonyítva. Ha ilyen gyógyszereket étkezés közben kell bevenni, a betegnek javasolni kell, hogy lehetőség szerint szedje ezeket olyan étkezés során, amikor az azonnali hatóanyag-leadású exenatid alkalmazására nem kerül sor. Olyan orálisan adott gyógyszerek esetében, amelyek hatékonysága jelentősen függ a küszöbkoncentrációtól, mint például az antibiotikumok, a betegnek javasolni kell, hogy ezeket az azonnali hatóanyag-leadású exenatid-injekció beadása előtt legalább 1 órával vegye be. Azokat a gyomorsav-ellenálló formulákat, melyeknek hatóanyagai érzékenyek a gyomorban történő lebomlásra, mint pl. a protonpumpa gátlók, legalább 1 órával az azonnali hatóanyag-leadású exenatid-injekció előtt vagy 4 órával azt követően kell alkalmazni.
Digoxin, lizinopril és warfarin Amennyiben a digoxint, lizinoprilt vagy warfarint az exenatid beadása után 30 perccel adták be, a tmax megközelítőleg 2 órával később jelentkezett. A Cmax- és AUC-értékek nem változtak klinikailag jelentős mértékben. Mindazonáltal a forgalomba hozatalt követően a warfarin és az exenatid együttes alkalmazása esetén a spontán jelentésekben INR- (International Normalized Ratio – nemzetközi normalizált arány) növekedésről számoltak be. Warfarin és/vagy kumarin származékok szedése esetén az azonnali hatóanyag-leadású exenatid-kezelés indításakor és a dózis emelésekor az INR-értéket szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.8 pont). Metformin vagy szulfonilurea Az azonnali hatóanyag-leadású exenatidnak nincs klinikailag jelentős hatása a metformin vagy szulfonilurea farmakokinetikájára. Így ezeknél a készítményeknél nem szükséges a bevétel idejének korlátozása az azonnali hatóanyag-leadású exenatid-injekcióhoz viszonyítva. Paracetamol Paracetamolt alkalmaztak az exenatid gyomorürülésre gyakorolt hatásának felmérésére. 1000 mg paracetamol 10 µg azonnali hatóanyag-leadású exenatiddal együttes alkalmazásakor (0 h), illetve az azonnali hatóanyag-leadású exenatid-injekció beadása után 1, 2 ill. 4 órával, a paracetamol AUC-je a következő mértékben csökkent: 21%, 23%, 24% és 14%; a Cmax pedig 37%-kal, 56%-kal, 54%-kal ill. 41%kal csökkent; a tmax a kontroll időszakban mért 0,6 óráról 0,9; 4,2; 3,3 és 1,6 órára emelkedett. A paracetamol AUC, Cmax és tmax értékei nem változtak szignifikánsan, ha a paracetamol beadására egy órával az azonnali hatóanyag-leadású exenatid-injekció előtt került sor. Ezen vizsgálati eredmények alapján nincs szükség a paracetamol dózisának módosításra. Hidroximetil-glutaril-koenzim A- (HMG-CoA) reduktáz gátlók A lovasztatin AUC- és Cmax-értékei kb. 40%-kal ill. 28%-kal csökkentek, a tmax pedig 4 órával nyúlt meg, ha a lovasztatin egyszeri dózisát (40 mg) az azonnali hatóanyag-leadású exenatid-injekcióval (10 μg napi kétszer) együtt adták be, a lovasztatin önálló alkalmazásához képest. A 30 hetes placebokontrollos klinikai vizsgálatokban az azonnali hatóanyag-leadású exenatid és a HMG-CoA reduktáz gátlók együttes alkalmazása nem járt a lipidprofil tartós változásával (lásd 5.1 pont). Az LDL-koleszterinszint vagy összkoleszterinszint megváltozhat, azonban a dózist nem szükséges előre meghatározott módon módosítani. A lipid értékeket rendszeresen ellenőrizni kell. Etinilösztradiol és levonorgesztrel Egy kombinált orális fogamzásgátló (30 µg etinilösztradiol és 150 µg levonorgesztrel) bevétele egy órával az azonnali hatóanyag-leadású exenatid (naponta kétszer 10 µg) alkalmazása előtt nem módosította sem az etinilösztradiol, sem a levonorgesztrel AUC-, Cmax- vagy Cmin-értékét. Az orális fogamzásgátló bevétele 30 perccel az azonnali hatóanyag-leadású exenatid alkalmazása után nem befolyásolta az AUC-értéket, azonban az etinilösztradiol Cmax-értékét 45%-kal és a levonorgesztrel Cmax-értékét 27-41%-kal csökkentette, valamint a tmax-értéke 2-4 órával késett az elhúzódó gyomorürülés következtében. A Cmax-érték csökkenésének korlátozott a klinikai jelentősége, és nem szükséges az orális fogamzásgátlók adagolásának módosítása. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők Amennyiben a beteg terhességet tervez vagy terhesség következik be, az exenatid-kezelést fel kell függeszteni. Terhesség Az exenatid terhes nőknél történő alkalmazására nincs megfelelő adat. Az állatokkal végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális veszély nem ismert. Az exenatidot nem szabad alkalmazni a terhesség ideje alatt, és inzulin alkalmazása javasolt.
Szoptatás Nem ismert, hogy az exenatid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az exenatidot nem szabad alkalmazni a szoptatás ideje alatt. Termékenység Humán fertilitási vizsgálatokat nem végeztek.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az exenatid kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha az exenatidot szulfonilureával vagy bázisinzulinnal együttesen alkalmazzák, a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy fordítsanak figyelmet a hypoglykaemia megelőzésére, ha gépjárművet vezetnek vagy gépet üzemeltetnek.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások többnyire gastrointestinalis eredetűek voltak (hányinger, hányás és hasmenés). A leggyakrabban jelentett önálló mellékhatás a hányinger volt, amely a kezelés kezdetekor jelentkezett és idővel csökkent. A betegek hypoglykaemiát tapasztalhatnak, ha az azonnali hatóanyagleadású exenatidot szulfonilureával együttesen alkalmazzák. Az azonnali hatóanyag-leadású exenatid-kezeléshez társuló mellékhatások többnyire enyhék vagy közepes erősségűek voltak. Az azonnali hatóanyag-leadású exenatid forgalomba hozatala óta akut pancreatitis eseteit nem ismert gyakorisággal és akut veseelégtelenség eseteit nem gyakori előfordulással jelentették (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az 1. táblázat az azonnali hatóanyag-leadású exenatid klinikai vizsgálatokban és spontán bejelentések (olyan esetek, amelyeket klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg, a gyakoriság nem ismert) alapján azonosított mellékhatásait tartalmazza. Klinikai vizsgálatokban a háttérterápia metformin, szulfonilurea, tiazolidindion vagy orális vércukorszint-csökkentő gyógyszerek kombinációja volt. A mellékhatások a MedDRA szerinti szervrendszerenkénti csoportosításnak és az abszolút gyakoriságnak megfelelően kerültek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100 – <1/10), nem gyakori (1/1000 – <1/100), ritka (≥ 10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat: Az azonnali hatóanyag-leadású exenatid klinikai vizsgálatokban és spontán
bejelentések alapján azonosított mellékhatásai
Szervrendszer/ Az előfordulás gyakorisága
Mellékhatás
Nagyon Nem Ritka Nagyon Nem gyakori Gyakori gyakori ritka ismert
Vérképzőszervi és
nyirokrendszeri
betegségek és tünetek
3 Gyógyszer-indukálta X thrombocytopenia
Máj- és epebetegségek,
illetve tünetek
1 Cholecystitis X 1 Cholelithiasis X
Immunrendszeri
betegségek és tünetek
1 Anaphylaxiás reakció X
Anyagcsere- és
táplálkozási betegségek
és tünetek
1 Hypoglykaemia X (metforminnal és 2 szulfonilureával) 1 Hypoglykaemia X (szulfonilureával) 1 Étvágycsökkenés X 1 Dehidráció, általában X hányingerhez, hányáshoz és/vagy hasmenéshez társulva.
Idegrendszeri
betegségek és tünetek
2 1 Fejfájás X 1 Szédülés X 1 Ízérzészavar X
1 Aluszékonyság X
Emésztőrendszeri
betegségek és tünetek
1 Bélelzáródás X
1 Hányinger X 1 Hányás X
1 Hasmenés X 1 Dyspepsia X
1 Hasi fájdalom X 1 Gastrooesophagealis X refluxbetegség 1 Haspuffadás X 3 Akut pancreatitis (lásd X 4.4 pont)
1 Eructatio X 1 Székrekedés X
1 Flatulentia X 1 Késleltetett X gyomorürülés
A bőr és a bőr alatti
szövet betegségei és
tünetei
2 1 Hyperhydrosis X
1 Alopecia X
3 Maculáris és papuláris X kiütés 1 Viszketés és/vagy X csalánkiütés 3 Angioneuroticus oedema X
Vese- és húgyúti
betegségek és tünetek
1 Megváltozott X vesefunkció, beleértve az akut veseelégtelenséget, a krónikus veseelégtelenség romlását, vesekárosodást, emelkedett szérum kreatininszintet
Általános tünetek, az
alkalmazás helyén
fellépő reakciók
1 Nyugtalanság X 2 1 Asthenia X 1 Reakciók az injekció X beadásának helyén
Laboratóriumi és egyéb
vizsgálatok eredményei
1 Fogyás X 3 INR-emelkedés egyidejű X warfarin alkalmazás esetén, néhány esetben vérzéssel 1 Az arányok az azonnali hatóanyag-leadású exenatid befejezett hosszú távú hatásossági és biztonságossági vizsgálatain alapulnak n = összesen 5763 (szulfonilurea készítményt is kapó betegek n = 2971).
2 Inzulin-komparátor kontrollos vizsgálatokban, melyek metformin és szulfonilurea együttes alkalmazásával történtek, ezeknek a mellékhatásoknak az incidenciája hasonló volt az inzulinnal és az azonnali hatóanyag-leadású exenatiddal kezelt betegek esetén. 3 Spontán bejelentések adatai (nem ismert nevező). Ha az azonnali hatóanyag-leadású exenatidot bázisinzulin-kezeléssel együttesen alkalmazták, az észlelt egyéb mellékhatások incidenciája és típusa hasonló volt azokhoz, mint amit az exenatid monoterápiával, exenatid metforminnal és/vagy szulfonilureával vagy tiazolidindionnal (metforminnal vagy anélkül) végzett kontrollos vizsgálatokban észleltek. Válogatott mellékhatások leírása Gyógyszer-indukálta thrombocytopenia Exenatid-függő, thrombocyta elleni antitestekkel kísért, gyógyszer-indukálta thrombocytopeniát (drug-induced thrombocytopenia, DITP) jelentettek a forgalomba hozatalt követően. A gyógyszer-indukálta thrombocytopenia olyan immunmediált reakció, amelyet a gyógyszerrel kapcsolatos thrombocyta-reaktív antitestek okoznak. Ezek az antitestek az immunreakciót kiváltó gyógyszer jelenlétében a thrombocyták destrukcióját okozzák. Hypoglykaemia Azokban a vizsgálatokban, melyekben a betegek azonnali hatóanyag-leadású exenatidot és szulfonilureát kaptak (metforminnal vagy anélkül), a hypoglykaemia incidenciája nőtt a placebocsoporthoz képest (23,5% és 25,2% versus 12,6% és 3,3%) és függött mind az azonnali hatóanyag-leadású exenatid, mind a szulfonilurea dózisától. Az exenatidot tiazolidindionnal, metforminnal vagy anélkül alkalmazva, a placebóhoz képest nem volt klinikailag jelentős különbség a hypoglykaemia előfordulásában vagy súlyosságában. Hypoglykaemiát a betegek 11%-ánál jelentettek az exenatid, ill. 7%-ánál a placebo alkalmazása mellett. A legtöbb hypoglikaemiás epizód enyhe vagy mérsékelt intenzitású volt, és megszűnt szénhidrát per os bevitelekor. Egy 30 hetes vizsgálatban, melyben azonnali hatóanyag-leadású exenatidot vagy placebót adtak a korábbi bázisinzulin- (glargin inzulin) terápiához, a hypoglykaemia kockázatának a lehető legkisebbre csökkentése érdekében a protokoll szerint a bázisinzulin dózisát 20%-kal csökkentették azoknál a betegeknél, akiknél a HbA1c ≤ 8,0% volt. Mindkét kezelési kart úgy titrálták, hogy elérje a kitűzött éhomi vércukorszint célt (lásd 5.1 pont). A hypoglykaemiás epizódok előfordulásában nem voltak lényeges eltérések az azonnali hatóanyag-leadású exenatid-csoport és a placebocsoport között (25% ill. 29%). Az azonnali hatóanyag-leadású exenatid-karon nem észleltek major hypoglykaemiás epizódokat. Egy 24 hetes vizsgálatban, melyben a korábbi azonnali hatóanyag-leadású exenatid és metforminterápiához, vagy metformin és tiazolidindion-terápiához vagy lispro inzulin protamin szuszpenziót vagy glargin inzulint adtak, azon betegek előfordulása, akiknél legalább egy minor hypoglykaemiás epizód történt, 18% ill. 19% volt, és egy beteg jelzett major hypoglykaemiát. Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi terápia tartalmazott szulfonilureát is, azon betegek előfordulása, akiknél legalább egy minor hypoglykaemiás epizód történt, 48% ill. 54% volt, és egy beteg jelzett major hypoglykaemiát. Hányinger A leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányinger volt. Az 5 µg vagy 10 µg azonnali hatóanyagleadású exenatiddal kezelt betegek 36%-a beszámolt legalább egyszer hányingerről. A legtöbb eset enyhe ill. közepesen súlyos volt, és a dózistól függő mértékben jelentkezett. A terápia folytatásával a hányinger gyakorisága és súlyossága csökkent a legtöbb betegnél, akik a terápia kezdetén beszámoltak róla. A terápia mellékhatások miatti megszakítására az azonnali hatóanyag-leadású exenatid-csoport betegeinek 8%-ánál, a placebocsoport betegeinek 3%-ánál és az inzulinnal kezelt betegek 1%-ánál
került sor a hosszú távú (16 hetes vagy hosszabb) kontrollos vizsgálatok során. A terápia megszakításához vezető leggyakoribb nemkívánatos esemény az azonnali hatóanyag-leadású exenatid-csoportban a hányinger (a betegek 4%-a) és a hányás (1%) volt. A placebo- és az inzulincsoportban a betegek <1%-ánál kellett felfüggeszteni a kezelést hányinger vagy hányás miatt. Az azonnali hatóanyag-leadású exenatiddal kezelt betegek a nyílt, kiterjesztett vizsgálatok során a
- héten hasonló nemkívánatos hatásokat észleltek, mint a kontrollos vizsgálatokban.
A beadás helyén jelentkező reakciók A beadás helyén jelentkező reakciók az azonnali hatóanyag-leadású exenatid-kezelésben részesülő betegek megközelítőleg 5,1%-ánál jelentkezett a hosszú távú (16 hetes vagy hosszabb) kontrollos vizsgálatok során. Ezek a reakciók általában enyhék voltak, és többnyire nem vezettek az azonnali hatóanyag-leadású exenatid alkalmazásának felfüggesztéséhez. Immunogenitás A protein és peptid gyógyszerek potenciális immunogenitása miatt az azonnali hatóanyag-leadású exenatid-kezelésben részesülő betegeknél is kialakulhatnak exenatid elleni antitestek. A legtöbb esetben az antitesttiter idővel csökken és a 82. hétig alacsony szinten marad. Az antitest-pozitív betegek aránya hasonló volt az összes klinikai vizsgálatban. Azok a betegek, akiknél exenatid elleni antitestek jelentek meg, hajlamosabbak voltak arra, hogy az injekció helyén reakciók lépjenek fel (pl. bőrpír és viszketés), de egyébként hasonló gyakorisággal, hasonló jellegű nemkívánatos események jelentkeztek náluk, mint azoknál, akiknél nem mutattak ki exenatid elleni antitesteket. A három placebokontrollos vizsgálatban (n=963) a betegek 38%-ánál alacsony exenatid elleni antitesttitert mértek a 30. héten. Ebben a csoportban a glykaemiás kontroll (HbA1c) hasonló volt az antitesttiter nélküli betegekéhez. A betegek további 6%-ánál magasabb antitesttitert mértek a
- héten. Ennek a 6%-nak kb. a felénél (a kontrollos vizsgálatok során azonnali hatóanyag-leadású
exenatid-kezelésben részesülő összes beteg 3%-ánál), az azonnali hatóanyag-leadású exenatidra adott glykaemiás válasz hiányzott. Három inzulin-komparátorral végzett kontrollos vizsgálatban (n=790) az azonnali hatóanyag-leadású exenatid hatékonysága és mellékhatásprofilja hasonló volt minden betegnél, az antitesttitertől függetlenül. Egy hosszú távú nem kontrollos vizsgálat antitest-pozitív alanyainak vizsgálata nem mutatott ki keresztreaktivitást hasonló endogén peptidekkel (glükagon vagy GLP-1). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A túladagolás jelei és tünetei a következők lehetnek: súlyos hányinger, súlyos hányás és gyorsan csökkenő vércukorszint. Túladagolás esetén a beteg klinikai jeleinek és tüneteinek megfelelő (lehetőleg parenteralis) szupportív kezelés megkezdése szükséges.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Glükagon-szerű peptid-1 (GLP-1) analógok, ATC kód: A10BJ01. Hatásmechanizmus Az exenatid egy glükagon-szerű peptid-1 (GLP-1) receptor agonista, mely a glükagon-szerű peptid-1 (GLP-1) számos antihyperglykaemiás tulajdonságával rendelkezik. Az exenatid aminosavsorrendje
részben megegyezik a humán GLP-1 aminosavszekvenciájával. Az exenatidról kimutatták, hogy in vitro kötődik a humán GLP-1 receptorhoz és aktiválja azt, hatását a ciklikus AMP és/vagy más intracellularis út közvetíti. Az exenatid a vércukorszinttől függően fokozza a pancreas béta-sejtjeinek inzulinszekrécióját. A vércukorszint csökkenésével együtt az inzulinszekréció is csökken. A Byetta metforminnal való együttes alkalmazása során a hypoglykaemia incidenciája nem volt magasabb, mint a placebo-metformin-csoportban, valószínüleg ezen glükózszintfüggő inzulinotrop mechanizmus következtében (lásd 4.4 pont). Az exenatid csökkenti a 2-es típusú diabetesben kórosan megemelkedett glükagonszekréciót. Az alacsonyabb glükagonszint csökkent hepatikus glükózkibocsátáshoz vezet. Az exenatid azonban nem rontja a hypoglykaemiára bekövetkező normális glükagonválaszt és a többi hormonreakciót. Az exenatid lassítja a gyomor ürülését, ezáltal csökkenti a táplálékból származó glükóz keringésbe kerülésének ütemét. Farmakodinámiás hatások Az azonnali hatóanyag-leadású exenatid javítja a glykaemiás kontrollt, mivel azonnal és tartósan csökkenti mind a posztprandiális, mind az éhomi vércukorszintet 2-es típusú diabetesben. Klinikai hatásosság és biztonságosság Azonnali hatóanyag-leadású exenatiddal végzett vizsgálatok, amelyekben metformin, vagy egy szulfonilurea, vagy e két gyógyszer kombinációja volt a háttérterápia A klinikai vizsgálatokban összesen 3945 személy vett részt (2997 részesült exenatid-kezelésben), 56% férfi és 44% nő, 319 beteg (230 részesült exenatid-kezelésben) életkora ≥70 év volt, míg 34 beteg (27 részesült exenatid-kezelésben) életkora ≥75 év volt. Három placebokontrollos vizsgálatban a 30 hetes kezelés során az azonnali hatóanyag-leadású exenatid csökkentette a HbA1c-t és a testtömeget, mind metforminnal, mind szulfonilureával, illetve mindkettővel kombinálva. A HbA1c csökkenését általában a kezelés kezdetét követő 12. héten figyelték meg, lásd a 2. táblázatot. A HbA1c csökkenése tartós maradt és a testtömeg csökkenése folytatódott legalább 82. hétig a kétszer 10 µg exenatid-kezelésben részesülők alcsoportjában, akik mind a placebokontrollos vizsgálatokat, mind a nem kontrollos vizsgálat kiterjesztéseit (n=137) befejezték.
2. táblázat: A 30 hetes placebokontrollos vizsgálatok (beválasztás szerinti betegek, intent to treat
patients) kombinált eredményei
Placebo Azonnali hatóanyag- Azonnali hatóanyagleadású exenatid napi leadású exenatid napi kétszer 5 µg kétszer 10 µg Betegszám 483 480 483 HbA1c(%) a vizsgálat 8,48 8,42 8,45 kezdetekor HbA1c(%) változás a 0,08 -0,59 -0,89 vizsgálat megkezdéséhez képest HbA1c ≤ 7% értéket 7,9 25,3 33,6 elérő betegek aránya (%) HbA1c ≤ 7% értéket 10,0 29,6 38,5 elérő betegek aránya (%) (a vizsgálatokat végigcsináló betegek) Testtömeg (ttkg) a 99,26 97,10 98,11 vizsgálat kezdetekor Testtömegváltozás a -0,65 -1,41 -1,91 vizsgálat megkezdéséhez képest (ttkg) Inzulin-komparátor vizsgálatokban az azonnali hatóanyag-leadású exenatid (napi kétszer 5 µg 4 hétig, majd napi kétszer 10 µg) metforminnal és szulfonilureával kombinálva (statisztikailag és klinikailag) szignifikánsan javította a vércukorkontrollt, melyet a HbA1c csökkenésével mértek. A kezelés hatása hasonló volt a glargin inzulinéhoz egy 26 hetes vizsgálatban (átlagos inzulin-dózis 24,9 NE/nap, 4- 95 NE/nap a vizsgálat végén) és a bifázisos aszpart inzulinéhoz egy 52 hetes vizsgálatban (átlagos inzulin-dózis 24,4 NE/nap, 3-78 NE/nap a vizsgálat végén). Az azonnali hatóanyag-leadású exenatid 8,21-ről 1,13%-kal (n=228), míg 8,6-ről 1,01%-kal (n=222) csökkentette a HbA1c-értékét, míg a glargin inzulin 8,24-ről 1,10%-kal (n=227) és a bifázisos aszpart inzulin 8,67-ről 0,86%-kal (n=224) csökkentette a HbA1c értékét. A 26 hetes vizsgálatban az azonnali hatóanyag-leadású exenatid 2,3 ttkg testtömegcsökkenést (2,6%), egy 52 hetes vizsgálatban 2,5 ttkg testtömegcsökkenést (2,7%) eredményezett, míg az inzulin-kezelést testtömeg-növekedés kísérte. A kezelések közti különbség (azonnali hatóanyag-leadású exenatid mínusz kontrollkészítmény) a következő volt: -4,1 ttkg a 26 hetes vizsgálatban és -5,4 ttkg az 52 hetes vizsgálatban. A betegek által mért 7 pontos vércukorprofilok szerint (étkezés előtt és után, valamint hajnali 3 órakor) az inzulin-csoporthoz képest a vércukorértékek szignifikáns mértékben csökkentek a posztprandiális időszakban az azonnali hatóanyag-leadású exenatid-injekciót követően. Az inzulint alkalmazó betegeknél általában alacsonyabbak voltak az étkezés előtti vércukorértékek, mint az azonnali hatóanyag-leadású exenatid mellett. A napi vércukorszintek átlagértéke hasonló volt az azonnali hatóanyag-leadású exenatid és az inzulin esetében. Ezekben a vizsgálatokban a hypoglykaemia incidenciája hasonló volt az azonnali hatóanyag-leadású exenatid- és az inzulin-kezelés esetében. Azonnali hatóanyag-leadású exenatiddal végzett vizsgálatok, amelyekben metformin, vagy egy tiazolidindion, vagy e két gyógyszer kombinációja volt a háttérterápia Két placebokontrollos vizsgálatot végeztek: egy 16 hétig és egy 26 hétig tartó vizsgálatot. 121 és 111 betegnek azonnali hatóanyag-leadású exenatidot, illetve 112 és 54 betegnek placebót adtak a korábbi tiazolidindion-kezelés mellé, metforminnal vagy anélkül. Az azonnali hatóanyag-leadású exenatid-csoport betegeinek 12%-át kezelték tiazolidindionnal és azonnali hatóanyag-leadású exenatiddal, illetve 82%-át kezelték tiazolidindionnal, metforminnal és azonnali hatóanyag-leadású exenatiddal. A 16 hetes vizsgálatban az azonnali hatóanyag-leadású exenatid-kezelés (napi kétszer 5 µg 4 hétig, majd napi kétszer 10 µg) eredményeként statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent a HbA1c a placebocsoporthoz képest (-0,7% versus +0,1%), valamint szignifikánsan csökkent a
testtömeg is (-1,5 versus -0 ttkg). A 26 hetes vizsgálat hasonló eredményeket mutatott, a kiindulási értékhez képest a HbA1c statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent a placebocsoporttal összehasonlítva (-0,8% versus -0,1%). A vizsgálat megkezdése és a végpont között a kezelési csoportok között nem volt lényeges különbség a testtömegváltozásban (-1,4 versus -0,8 ttkg). Amikor az azonnali hatóanyag-leadású exenatidot tiazolidindionnal együttesen alkalmazták, a hypoglykaemia incidenciája hasonló volt a placebo-tiazolidindion kombinációnál tapasztalthoz. 65 év feletti és vesekárosodásban szenvedő betegek esetében korlátozott a tapasztalat. Az egyéb megfigyelt nemkívánatos események incidenciája és típusa hasonló volt azokhoz, melyeket a 30 hetes kontrollos, szulfonilureával, metforminnal vagy mindkettővel végzett klinikai vizsgálatokban láttak. Azonnali hatóanyag-leadású exenatid-vizsgálatok bázisinzulinnal kombinálva Egy 30 hetes vizsgálatban azonnali hatóanyag-leadású exenatidot (napi kétszer 5 µg 4 hétig, majd napi kétszer 10 µg) vagy placebót adtak glargin inzulin mellé (metforminnal, pioglitazonnal vagy mindkettővel, illetve nélkülük). A vizsgálat során mindkét kezelési kar olyan algoritmus alkalmazásával titrálta a glargin inzulint, mely megfelelt a jelen klinikai gyakorlat szerinti kb. 5,6 mmol/l éhomi vércukorszint célnak. A vizsgált betegek átlagéletkora 59 év volt, és diabetesük átlagosan 12,3 éve állt fenn. A vizsgálat végén az azonnali hatóanyag-leadású exenatid (n = 137) mellett statisztikailag szignifikáns mértékű HbA1c–csökkenést és testtömegcsökkenést mutattak ki a placebohoz (n = 122) képest. Az azonnali hatóanyag-leadású exenatid a kiinduláskor mért 8,3%-os HbA1c-értéket 1,7%-kal csökkentette, míg a placebo a kiinduláskor mért 8,5%-os HbA1c-értéket 1,0%-kal csökkentette. Az azonnali hatóanyag-leadású exenatid esetében a HbA1c < 7% értéket elérő betegek aránya 56%, a HbA1c ≤ 6,5% értéket elérő betegek aránya 42% volt, míg placebo esetében 29%, ill. 13% volt. Az azonnali hatóanyag-leadású exenatid-kezelésnél a kiindulási 95 ttkg-os testtömeg 1,8 ttkg-os csökkenését, míg placebo esetében a kiindulási 94 ttkg-os testtömeg 1,0 ttkg-os növekedését figyelték meg. Az azonnali hatóanyag-leadású exenatid-karon az inzulin napi dózisa 13 egységgel, míg a placebokaron napi 20 egységgel nőtt. Az azonnali hatóanyag-leadású exenatid 1,3 mmol/l-rel, míg a placebo 0,9 mmol/l-rel csökkentette az éhomi vércukorszintet. A placebóhoz képest az azonnali hatóanyag-leadású exenatid-kezelés szignifikánsan csökkentette a posztprandiális vércukorszintkitéréseket a reggeli (- 2,0 versus - 0,2 mmol/l) és esti étkezés után (- 1,6 versus + 0,1 mmol/l), délben nem volt különbség a kezelési karok között. Egy 24 hetes vizsgálatban, melyben lispro inzulin protamin szuszpenziót vagy glargin inzulint adtak a korábbi azonnali hatóanyag-leadású exenatid- és metformin-, metformin és szulfonilurea- vagy metformin és pioglitazon-kezelés mellé, a HbA1c értéke a kiindulási 8,2%-os értékről 1,2%-kal (n = 170) illetve 1,4%-kal (n = 167) csökkent. Lispro inzulin protamin szuszpenzióval kezelt betegeknél 0,2 ttkg testtömeg-növekedést, glargin inzulinnal kezelt betegeknél 0,6 ttkg testtömeg-növekedést észleltek a kiinduláskor mért 102 ttkg-hoz, ill. 103 ttkg-hoz képest. Egy 30 hetes, nyílt elrendezésű, aktív komparátor-kontrollos, non-inferioritási vizsgálatban az azonnali hatóanyag-leadású exenatid (n = 315) és a naponta háromszor adott, titrált lispro inzulin (n = 312) biztonságosságát és hatásosságát hasonlították össze 2-es típusú diabetesben szenvedő, optimalizált bázis glargin inzulin és metformin háttérkezelést kapó betegeknél. A bázisinzulin optimalizálási (basal insulin optimization – BIO) fázist követően, azoknál a betegeknél, akiknél a HbA1c magasabb volt, mint 7,0%, a glargin inzulinból és metforminból álló, már meglévő kezelési rendet random módon azonnali hatóanyag-leadású exenatiddal vagy lispro inzulinnal egészítették ki. A vizsgálati alanyoknál mindkét terápiás csoportban egy, az aktuális klinikai gyakorlatot tükröző algoritmus alkalmazásával tovább titrálták a glargin inzulin dózisaikat. Minden, azonnali hatóanyag-leadású exenatidra besorolt beteg kezdetben naponta kétszer 5 mikrogrammot kapott, 4 hétig. Négy hét után a dózisukat naponta kétszer 10 mikrogrammra emelték. Azoknál az azonnali hatóanyag-leadású exenatiddal kezelt csoportban lévő betegeknél,
akiknél a BIO fázis végén a HbA1c 8,0% volt, a glargin inzulin dózist legalább 10%-kal csökkentették. Az azonnali hatóanyag-leadású exenatid a kiindulási 8,3%-ról 1,1%-kal csökkentette a HbA1c-t, és a lispro inzulin a kiindulási 8,2%-ról 1,1%-kal csökkentette a HbA1c-t, valamint az azonnali hatóanyagleadású exenatidnak a titrált lisprohoz viszonyított non-inferioritását igazolták. A 7% alatti HbA1c-t elérő betegek aránya 47,9% volt az azonnali hatóanyag-leadású exenatid, és 42,8% volt a lispro inzulin esetén. Az azonnali hatóanyag-leadású exenatid esetén a kiindulási 89,9 ttkg-ról 2,6 ttkg-os fogyást figyeltek meg, míg a lispro inzulin esetén a kiindulási 89,3 ttkg-ról 1,9 ttkg-os testtömeg-növekedést észleltek. Éhomi lipidszint Az azonnali hatóanyag-leadású exenatid nem befolyásolta kedvezőtlenül a lipidszinteket. A testtömegcsökkenéssel összefüggésben megfigyelhető volt a trigliceridszint-csökkenés tendenciája. Béta-sejt-funkció Az azonnali hatóanyag-leadású exenatiddal végzett klinikai vizsgálatok a béta-sejtek funkciójának javulását mutatták olyan mutatók alapján, mint például a béta-sejt-funkció homeosztázis modell meghatározása, (HOMA-β) és a proinzulin-inzulin arány. Egy 2-es típusú diabeteses betegek (n=13) bevonásával végzett farmakodinámiás vizsgálat az inzulinszekréció első fázisának helyreállását és az inzulinszekréció második fázisának javulását igazolta intravénás glükóz bolus adását követően. Testtömeg Az azonnali hatóanyag-leadású exenatid-kezelésben részesülő betegek testtömege csökkent, a hányinger jelentkezésétől függetlenül, bár a csökkenés nagyobb volt a hányingerről beszámolók csoportjában (átlagos csökkenés 2,4 ttkg versus 1,7 ttkg) a hosszú távú, akár 52 hétig tartó kontrollos vizsgálatok során. Az exenatid-kezelés az étvágycsökkenés és jóllakottságérzés növelése révén csökkentette a táplálékbevitelt. Gyermekek és serdülők Az azonnali hatóanyag-leadású exenatid hatásosságát és biztonságosságát egy 28 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték, amelybe 120 olyan, 10-17 éves 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő beteget vontak be, akik HbA1c-értéke 6,5% és 10,5% között volt, és akik a vizsgálat megkezdése előtt vagy nem kaptak cukorbetegség elleni gyógyszert vagy önmagában metformint vagy önmagában szulfonilureát vagy metformint és egy szulfonilureát kaptak kombinációban. A betegeket 28 hétig napi kétszer 5 µg azonnali hatóanyag-leadású exenatiddal vagy 10 µg azonnali hatóanyag-leadású exenatiddal vagy ennek megfelelő placebodózissal kezelték. Az elsődleges végpont a HbA1c-érték változása volt a vizsgálat megkezdésétől a 28. hétig; a placebóhoz képest a kezelések közötti különbség (összesített dózisok) nem volt statisztikailag szignifikáns (- 0,28% [95%-os CI: -1,01; 0,45]). Ebben a gyermekekre és serdülőkre vonatkozó vizsgálatban új gyógyszerbiztonsági észrevételeket nem állapítottak meg.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás 2-es típusú diabetesben az exenatid szubkután beadását követően a gyógyszer az átlagos plazma csúcskoncentrációt 2 óra alatt éri el. Az exenatid átlagos csúcskoncentrációja (Cmax) 211 pg/ml volt, a görbe alatti terület pedig (AUC0-inf) 1036 pg •h/ml volt az exenatid egyszeri 10 μg dózisának szubkután beadását követően. Az exenatid szintje arányosan változott az 5-10 μg-os terápiás tartományban. Az exenatid hasfalba, combba vagy karba történő beadása hasonló plazmaszinteket eredményez.
Eloszlás Az exenatid átlagos látszólagos eloszlási térfogata egy dózis szubkután beadását követően 28 l. Biotranszformáció és elimináció Nem klinikai vizsgálatok szerint az exenatid elsősorban glomerulusfiltráció, majd proteolízis révén eliminálódik. A klinikai vizsgálatokban az exenatid átlagos clearance-értéke 9 l/h, az átlagos terminális féléletidő pedig 2,4 h. Az exenatid ezen farmakokinetikai tulajdonságai a dózistól függetlenek. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Enyhe (kreatinin-clearance 50 - 80 ml/min) vagy közepesen súlyos (kreatinin-clearance 30 - 50 ml/min) vesekárosodásban az exenatid-clearance kis mértékben csökkent a normál vesefunkciójú betegekhez képest (enyhe vesekárosodásban a csökkenés 13%, közepesen súlyos vesekárosodásban 36% volt). A clearance jelentősen alacsonyabb volt (84%-kal csökkent) végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dialízisben részesülő betegeknél (lásd a 4.2 pont). Májelégtelenség Májelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. Az exenatid elsősorban a vesén át ürül, ezért a májfunkció zavara várhatóan nem befolyásolja az exenatid vérszintjét. Nem és rassz A nem és a rassz nem befolyásolja klinikailag jelentős mértékben az exenatid farmakokinetikáját. Idősek Idős betegekkel kapcsolatban a hosszú távú kontrollos adatok korlátozottak, de ezek alapján az exenatid vérszintje 75 éves korig nem változik jelentősen. Egy 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek bevonásával végzett farmakokinetikai vizsgálatban az exenatid (10 µg) alkalmazása az exenatid AUC-értékének 36%-os átlagos növekedését eredményezte 15 idős betegnél (75-85 éves), 15, 45-65 éves beteggel összehasonlítva, ami feltehetően az idősebb korcsoport vesekárosodásával függ össze (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Egy egyszeri dózist alkalmazó farmakokinetikai vizsgálatban, melybe 13, 2-es típusú diabetesben szenvedő, 12-16 éves beteget vontak be, az exenatid (5 g) alkalmazása kissé alacsonyabb átlagos AUC-t (16%-kal alacsonyabbat) és Cmax-ot (25%-kal alacsonyabbat) eredményezett annál, mint amit felnőtteknél észleltek.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási vagy genotoxicitási –vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. 2 éven át exenatid-kezelésben részesülő nőstény patkányoknál a pajzsmirigy jóindulatú C-sejt adenoma incidenciájának növekedését észlelték a legnagyobb dózis – 250 µg/ttkg/nap – mellett, amely a humán klinikai gyógyszerszint 130-szorosát jelenti. A túléléssel korrigálva az incidencia fokozódása nem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak. Nem észleltek tumorképződést hím patkányoknál ill. egerek esetében egyik nemben sem. Az állatkísérletek során nem észleltek a fertilitásra vagy terhességre gyakorolt közvetlen káros hatást. A terhesség középső harmadában az exenatid nagy dózisban befolyásolta a csontok fejlődését, csökkentette a magzat növekedését egereknél és nyulaknál. A születés utáni növekedés lassabb volt egerek esetében, ha a terhesség utolsó harmadában és a szoptatás ideje alatt kaptak nagy dózisban exenatidot.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Metakrezol; mannit; jégecet; nátrium-acetát-trihidrát; injekcióhoz való víz.
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év A már használatba vett injekciós toll: 30 nap
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! Használatba vétel után Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Az injekciós tollat tilos felhelyezett tűvel tárolni. A fénytől való védelem érdekében helyezze vissza a kupakot az injekciós tollra.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Gumidugóval (brómbutil), gumikoronggal és alumínium kupakkal lezárt I. típusú üvegpatron. Minden egyes patron egy eldobható injekciós tollba van töltve. Byetta 5 mikrogramm oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Egy előretöltött injekciós toll 60 adagot tartalmaz (körülbelül 1,2 ml oldat). Byetta 10 mikrogramm oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Egy előretöltött injekciós toll 60 adagot tartalmaz (körülbelül 2,4 ml oldat). Csomagolási egység: 1 vagy 3 injekciós toll. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. A csomag nem tartalmaz injekciós tűt. Becton, Dickinson and Company tűk használhatók a Byetta injekciós tollhoz.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy a tűt minden injekció beadása után ki kell dobni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Használati útmutató A Byetta-t csak egy személy használhatja. A betegtájékoztatóban levő injekciós toll használati útmutatóját gondosan követni kell. Az injekciós tollat tilos felhelyezett tűvel tárolni. A Byetta nem használható fel, ha az oldatban szemcsék jelennek meg, vagy ha az oldat zavaros és/vagy elszíneződött. A Byetta nem használható fel, ha megfagyott.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Svédország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/06/362/001 –4
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. november 20. A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2016. július 22.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.