Byfavo 20 mg por oldatos injekcióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Byfavo 20 mg por oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

20 mg remimazolámnak megfelelő remimazolám-bezilátot tartalmaz injekciós üvegenként. A feloldás után 2,5 mg remimazolámot tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyag 79,13 mg injekcióhoz való dextrán 40-et tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz. Fehér vagy törtfehér por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A remimazolám felnőttek felületes szedálására javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A remimazolámot a szedálásban tapasztalt egészségügyi szakember adhatja csak be. A beteg állapotát egy másik egészségügyi szakembernek kell az egész eljárás során figyelemmel kísérnie, aki nem vesz részt az eljárás lefolytatásában, hanem kizárólagos feladata a beteg megfigyelése. Ennek a személynek képzettnek kell lennie a légúti obstrukció, a hipoventilláció és az apnoe észlelésében, illetve kezelésében, beleértve a légutak átjárhatóságának fenntartását, a szupportív lélegeztetést és a kardiopulmonális újraélesztést. A beteg légzését és szívműködését folyamatosan monitorozni kell. Azonnali felhasználásra rendelkezésre kell állniuk újraélesztéshez szükséges gyógyszereknek, továbbá az életkornak és a testméretnek megfelelő légútbiztosító eszközöknek, valamint lélegeztető ballonnak és maszknak. Szintén azonnali alkalmazásra rendelkezésre kell állnia a benzodiazepin hatását közömbösítő gyógyszernek (flumazenil). Adagolás A remimazolám adagolását egyedileg kell titrálni egy olyan hatásos adag eléréséig, amely biztosítja a szedáció kívánt szintjét, ugyanakkor minimális szinten tartja a mellékhatásokat (lásd 1. táblázat). Szükség szerint további adagok adhatók a szedáció kívánt szintjének előidézéséhez vagy fenntartásához. A szedatív hatás teljes kiértékeléséhez legalább 2 percnek el kell telnie, mielőtt további adagot adnak be. Amennyiben 15 percen belül 5 adag remimazolámmal nem sikerül elérni a szedáció kívánt szintjét, fontolóra kell venni egy másik szedatívum alkalmazását, akár a remimazolám kiegészítésére, akár helyette. A remimazolámmal kiváltott szedáció gyorsan kezdődik és gyorsan is szűnik meg a hatása. Klinikai vizsgálatokban a szedáció csúcsértéke 3-3,5 perccel az első bólus után jelentkezett, és a betegek a remimazolám utolsó adagja után 12-14 perccel már teljesen éberek voltak.

Ismert, hogy az egyidejűleg adott opioid gyógyszerek fokozzák a remimazolám szedatív hatását és elnyomják a szén-dioxid-stimulációra adott légzésválaszt (lásd 4.4 és 4.5 pont).

1. táblázat: Adagolási útmutató felnőtteknél*

Felnőttek (65 éves kor alatt) Idősek (betöltött 65. életév)

#

és/vagy ASA-PS III-IV. státuszú

és/vagy 50 kg alatti testtömegű

betegek

Felületes	Indukció	Indukció
szedálás	Adja be az opioidot*	Adja be az opioidot*
opioiddal	Várjon 1–2 percet	Várjon 1–2 percet

kiegészítve** Kezdő adag: Kezdő adag: Injekció: 5 mg (2 ml) 1 perc alatt Injekció: 2,5 mg–5 mg (1 ml–2 ml) Várjon 2 percet 1 perc alatt Várjon 2 percet

Fenntartás/titrálás	Fenntartás/titrálás
Injekció: 2,5 mg (1 ml) 15 másodperc	Injekció: 1,25 mg–2,5 mg (0,5 ml–1 ml)
alatt	15 másodperc alatt

A klinikai vizsgálatokban alkalmazott A klinikai vizsgálatokban alkalmazott maximális összdózis 33 mg volt. maximális összdózis 17,5 mg volt. Felületes Indukció Indukció szedálás Injekció: 7 mg (2,8 ml) 1 perc alatt Injekció: 2,5 mg–5 mg (1 ml–2 ml) opioid nélkül Várjon 2 percet 1 perc alatt Várjon 2 percet

Fenntartás/titrálás	Fenntartás/titrálás
Injekció: 2,5 mg (1 ml) 15 másodperc	Injekció: 1,25 mg–2,5 mg (0,5 ml–1 ml)
alatt	15 másodperc alatt

A klinikai vizsgálatokban alkalmazott A klinikai vizsgálatokban alkalmazott maximális összdózis 33 mg volt. maximális összdózis 17,5 mg volt.

• Az egyidejűleg opioidokat, központi idegrendszeri depresszánsokat vagy benzodiazepineket szedő, illetve alkoholt

fogyasztó betegeknél történő alkalmazást illetően lásd a 4.4 pontot. ** pl. 50 mikrogramm fentanil, illetve megfelelően csökkentett adag az idősek vagy legyengült állapotú betegek számára. A klinikai vizsgálatokban alkalmazott fentanil adagokat lásd az 5.1 pontban. # American Society of Anesthesiologists – Physical Status (Amerikai Aneszteziológusok Társasága – Fizikális állapot) Különleges betegcsoportok Idősek, Amerikai Aneszteziológusok Társasága fizikális állapot (ASA-PS) III-IV. státuszú vagy 50 kg alatti testtömegű betegek Az idős betegek és az ASA-PS III-IV. státuszú betegek érzékenyebbek lehetnek a szedatívumok hatásaira. Ezért a remimazolám alkalmazása előtt kiemelten fontos a 65. életévüket betöltött és/vagy ASA-PS III-IV. státuszú – különösen az alacsony testtömegű (<50 kg) – betegek általános állapotának alapos kiértékelése, amikor döntést hoznak az ilyen betegek egyénre szabott dózismódosításairól (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Semmilyen fokú vesekárosodás esetén sincs szükség az adag módosítására (még azon betegeknél sem, akiknél a glomeruláris filtrációs ráta [GFR] kevesebb mint 15 ml/perc). Májkárosodás A remimazolámot metabolizáló enzim (karboxil-észteráz 1 [CES1]) túlnyomórészt a májban található, és minél magasabb stádiumú májkárosodás áll fenn, annál nagyobb a hatása a remimazolámclearance-re (lásd 5.2 pont). Nem szükséges az adag módosítása enyhe (Child-Pugh 5 vagy

6 pontszámú) vagy mérsékelten súlyos (Child-Pugh 7–9 pontszámú) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh 10–15 pont; a klinikai vizsgálatokban részt vevő mindössze 3 ilyen alanytól származó adatok alapján) a klinikai hatások kifejezettebbek lehetnek és hosszabb ideig tarthatnak, mint egészséges alanyoknál. Az adag módosítása nem szükséges, de gondos figyelmet kell fordítani a titráló dózisok időzítésére, és az ilyen betegeknél a remimazolámot különösen óvatosan kell titrálni a kívánt hatás eléréséig (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A remimazolám biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A remimazolám intravénásan alkalmazandó. Alkalmazás előtt a remimazolámot fel kell oldani 0,9%os nátrium-klorid oldatos injekcióban. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására, valamint a más folyadékokkal történő alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, más benzodiazepinekkel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Instabil myasthenia gravis.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Kardiorespiratorikus mellékhatások A remimazolám alkalmazásával kapcsolatban kardiorespiratorikus mellékhatásokról, így légzésdepresszióról, bradycardiáról és hypotensióról számoltak be. A remimazolám alkalmazásához a szívfrekvencia átmeneti emelkedése társulhat (10–20 bpm mértékben), amely az adagolás kezdetétől számítva akár már 30 másodperc múlva jelentkezhet (ez egybeesik a remimazolám maximális koncentrációjának idejével), majd ez a mellékhatás az adagolás befejezése után 30 percen belül megszűnik. A szívfrekvencia ezen emelkedése egybeesik a vérnyomás csökkenésével, és ez megzavarhatja a szívfrekvencián alapuló QT-korrekciót, ami a QTcF kismértékű megnyúlásához vezethet az adagolást követő első néhány percben. Különösen figyelmesen kell eljárni az idős (65. életévüket betöltött) betegeknél, a gyengült légzésfunkciójú és/vagy szívműködésű betegeknél, illetve a gyenge általános állapotú betegeknél (lásd 4.2 pont). Egyidejű alkalmazás opioidokkal A remimazolám és opioidok egyidejű alkalmazása erős szedációt, légzésdepressziót, kómát és halált okozhat. Óvatosság javasolt a hosszabb ideig opioidokat alkalmazó betegeknél; nem szabad azt feltételezni, hogy ezek a hatások enyhék lesznek (lásd 4.5 pont). Egyidejű alkalmazás alkohollal vagy központi idegrendszeri depresszánsokkal Kerülni kell a remimazolám alkohollal vagy központi idegrendszeri depresszánsokkal való egyidejű alkalmazását. Az alkoholfogyasztást a remimazolám alkalmazását megelőző 24 órában kerülni kell. Az egyidejű alkalmazás ugyanis növelheti a remimazolám klinikai hatásait, beleértve a súlyos szedációt, illetve a klinikailag releváns légzésdepressziót (lásd 4.5 pont).

Központi idegrendszeri depresszáns tartós alkalmazása Azoknál a betegeknél, akik – például insomnia vagy szorongásos zavarok miatt – tartós benzodiazepin-kezelésben részesülnek, tolerancia alakulhat ki a remimazolám szedatív hatásaival szemben. Ezért a remimazolám nagyobb kumulatív dózisára lehet szükség a szedáció kívánt szintjének eléréséhez. Javasolt, hogy kövessék a 4.2 pontban leírt titrálási sémát, majd folytassák a titrálást a beteg szedálásra adott válasza alapján, amíg el nem érik a kívánt mélységű szedációt (lásd 4.5 pont). Megfigyelés A remimazolámot a szedálásban tapasztalt egészségügyi szakember adhatja csak be, aki más minőségben nem vesz részt az eljárás lefolytatásában, olyan környezetben, ahol rendelkezésre áll a légzés- és kardiovaszkuláris funkció monitorozásához és támogatásához szükséges összes berendezés. A remimazolámot beadó személynek megfelelően képzettnek kell lennie a várható mellékhatások észlelésében és kezelésében, beleértve a kardiopulmonális újraélesztést (lásd 4.2 pont). A betegeket az eljárás alatt és után az esetleges légzésdepresszió és szedáció jeleire és tüneteire irányuló szoros megfigyelés alatt kell tartani. Az orvosnak tisztában kell lennie azzal is, hogy a betegeknél jellemzően mennyi idő után szűnik meg a remimazolám és az egyidejűleg alkalmazott opioidok hatása, ahogy ez a klinikai vizsgálatokból kiderült (lásd 5.1 pont), és figyelembe kell vennie azt is, hogy ez az idő eltérő lehet az egyes betegeknél. A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani mindaddig, amíg az egészségügyi szakember úgy nem ítéli meg, hogy a beteg már kellően magához tért. Amnézia A remimazolám anterográd amnéziát okozhat. A hosszabb amnézia a járóbeteg-ellátás keretében kezelt betegeknél okozhat problémákat, akik terv szerint a beavatkozást követően hazamennek. A remimazolám alkalmazása után a betegek állapotát fel kell mérni, továbbá csak megfelelő orvosi tanácsadás és támogatás mellett szabad őket a kórházból vagy a rendelőből hazaengedni. Májkárosodás Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a csökkent clearance miatt a klinikai hatások erősebbek lehetnek és hosszabb ideig tarthatnak (lásd 5.2 pont). Különös figyelmet kell fordítani a titráló adagok időzítésére (lásd 4.2 pont). Ezek a betegek hajlamosabbak lehetnek a légzésdepresszióra (lásd 4.8 pont). Myasthenia gravis Különösen óvatosan kell eljárni, ha a remimazolámot myasthenia gravisban szenvedő betegnek adják (lásd 4.3 pont). Gyógyszerrel való visszaélés és fizikai függőség A remimazolám abúzus- és dependencia-indukáló potenciállal rendelkezik. Ezt a remimazolám felírásánál vagy beadásánál figyelembe kell venni, ha a helytelen használat vagy abúzus fokozott kockázata áll fenn. Segédanyagok Dextrán Ez a gyógyszer 79,13 mg injekcióhoz való dextrán 40-et tartalmaz injekciós üvegenként. A dextránok egyes betegeknél anafilaxiás/anafilaktoid reakciókat okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatások A remimazolámot az 1A típusú karboxil-észteráz metabolizálja. In vivo gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. Az in vitro adatok összefoglalása az 5.2 pontban található. Farmakodinámiás gyógyszerkölcsönhatások Fokozott szedáció központi idegrendszeri depresszánsokkal és opioidokkal való együttes alkalmazás esetén A remimazolám opioidokkal és központi idegrendszeri depresszánsokkal (beleértve az alkoholt) való együttes alkalmazása valószínűleg fokozza a szedációt és a kardiorespiratorikus depressziót. Ilyen szerek például az opiátszármazékok (fájdalomcsillapítóként, köhögéscsillapítóként vagy szubsztitúciós kezelésként alkalmazva), az antipszichotikumok, más benzodiazepinek (szorongáscsökkentőként vagy altatóként alkalmazva), a barbiturátok, a propofol, a ketamin, az etomidát, a szedatív antidepresszánsok, a régebbi H1-antihisztaminok, valamint a centrálisan ható antihipertenzív gyógyszerek. A remimazolám és opioidok egyidejű alkalmazása erős szedációt és légzésdepressziót eredményezhet. A betegeket monitorozni kell, figyelve az esetleges légzésdepressziót és a szedáció mélységét (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az alkoholfogyasztást kerülni kell a remimazolám alkalmazása előtti 24 órában, mivel jelentősen fokozhatja a remimazolám szedatív hatását (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A remimazolám terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, illetve korlátozott mennyiségű információ (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A Byfavo alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a remimazolám és a fő metabolitja (CNS7054) kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert toxikológiai adatok a remimazolám és a CNS7054 kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált újszülöttre vagy csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni, ezért a remimazolám szoptató anyáknál történő alkalmazása kerülendő. Ha mégis szükséges a remimazolám adása, javasolt a szoptatást szüneteltetni az alkalmazást követő 24 órában. Termékenység Nem állnak rendelkezésre humán adatok a remimazolám termékenységre kifejtett hatásairól. Állatkísérletekben a remimazolám-kezelés nem volt hatással a párzásra vagy a termékenységre (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A remimazolám nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A remimazolám beadása előtt a beteget figyelmeztetni kell arra, hogy ne vezessen gépjárművet és ne kezeljen gépet, amíg teljesen el nem múlik a gyógyszer hatása. A kulcsfontosságú

(pivotális) klinikai vizsgálatokból származó, a hatás megszűnésére vonatkozó adatokat (lásd 5.1 pont) alapul véve a kezelőorvos dönt arról, hogy a beteg mikor mehet haza, illetve mikor folytathatja napi tevékenységeit. Javasolt, hogy a beteg kapjon megfelelő tanácsokat és támogatást, amikor a beavatkozás után hazamegy (lásd 4.4 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az intravénás remimazolámot kapó betegeknél leggyakrabban előforduló mellékhatások a hypotensio (37,2%), a légzésdepresszió (13,1%) és a bradycardia (6,8%). Biztonsági óvintézkedéseket kell tenni ezen mellékhatások klinikai gyakorlatban való előfordulásának kezelésére (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Kontrollos klinikai vizsgálatokban az általános anesztézia céljából alkalmazott intravénás remimazolámmal összefüggésben megfigyelt mellékhatások az alábbi 2. táblázatban találhatók a MedDRA szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint. Az adott gyakorisági csoporton belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – <1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Anaphylaxiás reakció Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori	Fejfájás
Gyakori	Szédülés
Nem gyakori	Somnolentia

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek 1* Gyakori Bradycardia Érbetegségek és tünetek 2* Nagyon gyakori Hypotensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek 3* Nagyon gyakori Légzésdepresszió Nem gyakori Csuklás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hányinger Gyakori Hányás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori Hidegrázás Nem gyakori Fázás 1 A „bradycardia” megnevezés a következő azonosított eseményeket foglalja össze: bradycardia, sinus bradycardia, csökkent szívfrekvencia. 2 A „hypotensio” megnevezés a következő azonosított eseményeket foglalja össze: hypotensio, diastolés hypotensio, csökkent vérnyomás, csökkent systolés vérnyomás, csökkent diastolés vérnyomás. 3 A „légzésdepresszió” megnevezés a következő azonosított eseményeket foglalja össze: hypoxia, csökkent légzésszám, respiratorikus acidosis, bradypnoe, dyspnoe, csökkent oxigénszaturáció, kóros légzési hangok, hypopnoe, légzésdepresszió, respiratorikus distress.

• Lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” című részt.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A hypotensio, légzésdepresszió és bradycardia megnevezéssel jelentett mellékhatások olyan orvosi fogalmak, amelyek többféle eseményt foglalnak magukba (lásd a 2. táblázat alatti 1–3. lábjegyzetet). Az alábbi 3. táblázatban azok a mellékhatások szerepelnek súlyosság szerint, amelyekről a remimazolámot kapó betegek legalább 1%-ánál beszámoltak:

3. táblázat: Kiválasztott mellékhatások

Mellékhatás Enyhe Közepesen Súlyos A jelentett esemény súlyos megnevezése Bradycardia Bradycardia 6,0% 0,1% 0,4% Hypotensio Hypotensio 30,1% 1,1% 0,1% Diastolés hypotensio 8,7% 0 0 Légzésdepresszió Hypoxia 8,0% 0,9% 0,3% Csökkent légzésszám 1,5% 0,4% 0 Egyéb különleges betegcsoportok Idős és/vagy ASA-PS III-IV. státuszú betegek Kontrollos klinikai vizsgálatokban végzett felületes szedálások során a 65 évnél fiatalabb betegekhez képest a 65. életévüket betöltött betegeknél nagyobb gyakorisággal fordultak elő a hypotensio megnevezés alá besorolt események (47,0%, illetve 33,3%) és a légzésdepresszió megnevezés alá besorolt események (22,8%, illetve 9,0%). Emellett az ASA-PS I-II. státuszú betegekhez képest az ASA-PS III-IV. státuszú betegeknél is nagyobb gyakorisággal fordult elő hypotensio (43,6%, illetve 35,6%) és légzésdepresszió (17,6%, illetve 11,8%). Ugyanakkor a magasabb életkor és a magasabb ASA-PS státusz nem járt a bradycardia nagyobb előfordulási gyakoriságával. Lásd még 4.2 és 4.4 pont. Májkárosodás A kifejezetten a remimazolám májkárosodás esetén történő alkalmazását értékelő vizsgálatba bevont, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő 8 beteg közül 2 betegnél, míg a súlyos májkárosodásban szenvedő 3 beteg közül 1 betegnél számoltak be légzésdepresszióról (hypoxia vagy csökkent oxigénszaturáció). Lásd még 4.2 pont. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek A remimazolám túladagolásának tünetei várhatóan a farmakológiai hatásainak fokozódásaként jelentkeznek; a következő jelek és tünetek közül egy vagy több is előfordulhat: szédülés, zavart állapot, álmosság, homályos látás vagy nystagmus, agitatio, asthenia, hypotensio, bradycardia, légzésdepresszió és kóma.

A túladagolás kezelése Monitorozni kell a beteg életfunkciós paramétereit, és szupportív intézkedéseket kell kezdeni a beteg klinikai állapota alapján, beleértve a légútbiztosítást, az elégséges légzés fenntartását, valamint a megfelelő intravénás hozzáférés biztosítását. A betegeknél különösen a kardiorespiratorikus, illetve a központi idegrendszeri hatások tehetik szükségessé a tüneti kezelést. A flumazenil, amely egy specifikus benzodiazepin-receptor blokkoló, a benzodiazepinek szedatív hatásainak teljes vagy részleges visszafordítására javallott, és alkalmazható olyan esetekben, amikor ismert vagy gyanított remimazolám-túladagolás történt. A flumazenil alkalmazása nem helyettesíti a benzodiazepin-túladagolás megfelelő kezelését, csupán kiegészíti azt. A flumazenil csak a benzodiazepin által előidézett hatásokat közömbösíti, az egyidejűleg alkalmazott többi gyógyszerét (például az opioidokét) nem. A flumazenillel kezelt betegeket a kezelést követően megfelelő ideig monitorozni kell, nem lép-e fel újból szedáció, légzésdepresszió vagy a benzodiazepin egyéb hatása. Mivel azonban a flumazenil eliminációs felezési ideje hozzávetőleg megegyezik a remimazoláméval, a flumazenil alkalmazását követő újbóli szedáció kockázata alacsony.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Pszicholeptikumok, altatók és nyugtatók, ATC kód: N05CD14. Hatásmechanizmus A remimazolám egy ultrarövid hatású benzodiazepin szedatívum. A remimazolám központi idegrendszerre gyakorolt hatása az intravénásan beadott adagtól és más gyógyszerek jelenlététől vagy hiányától függ. A remimazolám nagy affinitással kötődik az „A” típusú gamma-aminovajsav- [GABAA-] receptorok benzodiazepin-kötőhelyeihez, míg karboxilsav metabolitja (CNS7054) körülbelül 300-szor alacsonyabb affinitással kötődik ezekhez a receptorokhoz. A remimazolám nem mutat egyértelmű szelektivitást a GABAA-receptor altípusai között. Farmakodinámiás hatások A remimazolám elsődleges farmakodinámiás hatása a szedáció. Egészséges fiatal felnőtteknél 0,05–0,075 mg/ttkg egyszeri bólus adagtól kezdve figyelhető meg szedáció, amely már 1–2 perccel a beadás után megkezdődik. Az enyhe vagy közepes szedáció indukálásához 0,2 mikrogramm/ml körüli plazmaszint társul. Eszméletvesztés észlelhető időseknél 0,1 mg/ttkg adagnál, egészséges fiatal felnőtteknél pedig 0,2 mg/ttkg adagnál, ekkor a plazmakoncentráció körülbelül 0,65 mikrogramm/ml. A szedáció mélysége és időtartama, valamint az éberség visszatérése egyaránt a dózistól függ. A teljes éberségig eltelt idő 0,075 mg/ttkg remimazolám esetében 10 perc volt. A remimazolám anterográd amnéziát idézhet elő a beadás után, ami megakadályozza, hogy a betegek emlékezzenek az eljárás alatt bekövetkező eseményekre. 743 remimazolámmal kezelt beteg Bricekérdőíves felmérése azt mutatta, hogy a betegek 76%-a nem emlékezett az eljárásra. A kérdőíveket a teljes éberség visszatérése után 10 perccel, majd az eljárás után egy nappal kellett kitölteniük. Klinikai hatásosság és biztonságosság A remimazolám hatásossága két kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálaton alapul: a CNS7056-006 számú vizsgálatban kolonoszkópiára, míg a CNS7056-008 számú vizsgálatban bronchoszkópiára előjegyzett, 18–95 év közötti életkorú, ASA-PS I–III. státuszú felnőtt betegek vettek részt. A remimazolám biztonságossági adatbázisa emellett egy olyan biztonságossági és hatásossági vizsgálatot is magában foglal, amelyet célzottan ASA-PS III/IV. státuszú betegek bevonásával végeztek (CNS7056-015).

A CNS7056-006 és a CNS7056-008 két III. fázisú, kettős vak, randomizált, aktív és placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, amelyeket kolonoszkópián, illetve bronchoszkópián áteső felnőtt betegek bevonásával végeztek. Analgetikumként minden beteg fentanilt kapott az eljárás előtt és alatt (50 mikrogrammot vagy 75 mikrogrammot, illetve az idős vagy gyenge általános állapotú betegek csökkentett adagot, majd pedig szükség szerint 25 mikrogrammos kiegészítő adagokat legalább 5 perces időközzel, de az összdózis nem haladhatta meg a 200 mikrogrammot). A betegeket véletlenszerűen sorolták be a három kezelési kar valamelyikébe: remimazolám, midazolám (az Egyesült Államokban jóváhagyott adagolás szerint), illetve placebo, mely utóbbit a vizsgálóorvos döntése szerint adagolt midazolámmal egészíthették ki mentőgyógyszer gyanánt. A remimazolám- és a placebokar kettős vak, míg a midazolám-kar nyílt elrendezésű volt, a midazolám eltérő adagolási sémája miatt. A fájdalomcsillapítást biztosító fentanillal történő premedikáció után a betegeknek először 5,0 mg (2 ml) remimazolámot vagy ennek megfelelő placebót adtak 1 perc alatt, vagy 1,75 mg midazolámot 2 perc alatt (a 60. életévüket betöltött betegek, a gyenge általános állapotú betegek és a krónikus betegségben szenvedők 1,0 mg midazolámot kaptak). A remimazolám- és a placebokarban a megfelelő szedáció eléréséig és szükség szerint a szedáció fenntartása érdekében további 2,5 mg-os (1 ml) kiegészítő dózisok is engedélyezettek voltak, legalább 2 perces időközzel. A midazolám esetében a szükséges szedáció elérése és fenntartása érdekében 1,0 mg-os kiegészítő dózisok voltak engedélyezettek, mindig 2 perc időtartam alatt, 2 perces időközzel beadva (a

1. életévüket betöltött betegek, a gyenge általános állapotú betegek és a krónikus betegségben

szenvedők 0,5 mg-os kiegészítő dózisokat kaptak). A kiegészítő dózisok számát, valamint a remimazolám, a mentő midazolám és a fentanil összdózisát a

1. táblázat foglalja össze.

4. táblázat: A kiegészítő dózisok száma, valamint a remimazolám, a mentő midazolám és a

fentanil összdózisa az intravénás remimazolámmal végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban

(biztonságossági populáció)

CNS7056-006 CNS7056-008 Paraméter Remimazolám Midazolám Placebo Remimazolám Midazolám Placebo (átlag ± standard (N = 296) (N = 102) (mentő (N = 303) (N = 69) (mentő deviáció) midazolámm midazolámmal al) ) (N = 60) (N = 59) A vizsgálati 2,2 ± 1,6 3,0 ± 1,1 5,1 ± 0,5 2,6 ± 2,0 2,8 ± 1,6 4,1 ± 0,8 készítmény kiegészítő dózisainak száma A vizsgálati 10,5 ± 4,0 3,9 ± 1,4 0 11,5 ± 5,1 3,2 ± 1,5 0 gyógyszer összdózisa [mg] A mentő 0,3 ± 2,1 3,2 ± 4,0 6,8 ± 4,2 1,3 ± 3,5 2,6 ± 3,0 5,9 ± 3,7 midazolám összdózisa [mg] A fentanil 88,9 106,9 121,3 81,9 107,0 119,9 összdózisa ± 21,7 ± 32,7 ± 34,4 ± 54,3 ± 60,6 ± 80 [mikrogramm] A biztonságossági populációba minden olyan véletlenszerűen besorolt beteg beletartozik, aki kapott bármilyen mennyiségű vizsgálati készítményt. Az elsődleges végpontot, az eljárás sikerét úgy határozták meg, hogy az alábbiak mindegyike teljesült:

•	sikerült elvégezni a kolonoszkópiás, illetve a bronchoszkópiás eljárást, ÉS
•	nem volt szükség mentő szedatívumra, ÉS
•	egyetlen 15 perces időtartamon belül sem volt szükség 5‑nél több dózisra a vizsgálati

készítményből (a midazolám esetében: egyetlen 12 perces időtartamon belül sem volt szükség 3‑nál több dózisra).

A remimazolám és a placebo közötti különbség tekintetében statisztikailag szignifikánsan magasabb sikerességi arányokat figyeltek meg (p < 0,0001; 5. táblázat és 6. táblázat). A remimazolám és a midazolám összehasonlítása leíró jellegű, és nem végeztek szignifikanciatesztelést. A CNS7056-015 számú, célzottan ASA-PS III/IV. státuszú betegekkel végzett biztonságossági és hatásossági vizsgálatban a fentiekhez hasonló eredményeket figyeltek meg; az eljárás sikerességi aránya 27/32 (84,4%) volt a remimazolám esetében, míg 0% placebo esetében.

5. táblázat: Az intravénás remimazolámmal végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban a

30 percnél rövidebb ideig tartó eljárások sikerességi aránya (kezelni szándékozott populáció)

Vizsgálat CNS7056-006 CNS7056-008 Placebo (mentő Placebo (mentő Kezelési kar Remimazolám Midazolám midazolámmal) Remimazolám Midazolám midazolámmal) (N = 297) (N = 100) (N = 58) (N = 280) (N = 69) (N = 58) Eljárások sikeressége [N 26 (26,0%) 232 (82,9%) 2 (3,5%) 272 (91,6%) 1 (1,7%) 22 (31,9%) (%)] Eljárások sikertelensége [N 25 (8,4%) 74 (74,0%) 57 (98,3%) 48 (17,1%) 47 (68,1%) 56 (96,6%) (%)] Mentő szedatívumra volt szükség [N] 9 63 55 38 37 53 Túl sok adag megadott időn belül [N] 17 55 42 10 10 10 Az eljárást nem sikerült befejezni [N] 7 2 1 9 5 3 A kezelni szándékozott elemzési populációba minden véletlenszerűen besorolt beteg beleszámít.

6. táblázat: Az intravénás remimazolámmal végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban a legalább

30 percig tartó eljárások sikerességi aránya (kezelni szándékozott populáció)

Vizsgálat CNS7056-006 CNS7056-008 Placebo (mentő Placebo (mentő Kezelési kar Remimazolám Midazolám midazolámmal) Remimazolám Midazolám midazolámmal) (N = 1) (N = 3) (N = 2) (N = 30) (N = 4) (N = 5) Eljárások sikeressége [N 0 18 (60,0%) 2 (50,0%) 1 (20,0%) 0 0 (%)] Eljárások sikertelensége [N 1 (100%) 3 (100,0%) 2 (100%) 12 (40,0%) 2 (50,0%) 4 (80,0%) (%)] Mentő szedatívumra volt szükség [N] 1 3 2 11 2 4 Túl sok adag megadott időn belül [N] 1 1 2 4 0 0 Az eljárást nem sikerült befejezni [N] 0 0 0 0 0 0 A kezelni szándékozott elemzési populációba minden véletlenszerűen besorolt beteg beleszámít. A remimazolám hatásának kialakulásához és megszűnéséhez szükséges időtartamok jellemzésére szolgáltak a másodlagos végpontok, amelyek az egyes eseményekig eltelő időt írták le a két III. fázisú vizsgálatban (CNS7056-006 és CNS7056-008). Az eljárás kezdetéig eltelt idő rövidebb volt (p < 0,01) a remimazolám-csoportban, mint a (mentő midazolámmal kiegészített) placebocsoportban (7. táblázat). A szedáció megszűnéséhez szükséges időt a 8. és a 9. táblázat mutatja be, az elvégzett eljárás időtartamának függvényében.

7. táblázat: Az intravénás remimazolámmal végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban az eljárás

megkezdéséig eltelt idő (kezelni szándékozott populáció)

Vizsgálat CNS7056-006 CNS7056-008

Placebo (mentő Placebo (mentő Kezelési kar Remimazolám Midazolám Remimazolám Midazolám midazolámmal) midazolámmal) Az 296 102 60 300 68 60 elemzésben szereplő betegek száma

Medián 4,0 19,0 19,5 4,1 15,5 17,0 (95%-os CI) (-; -) (17,0; (18,0; 21,0) (4,0; 4,8) (13,8; (16,0; 17,5) 20,0) 16,7)

Min; max 0; 26 3; 32 11; 36 1; 41 3; 53 4; 29

A kezelni szándékozott elemzési populációba minden véletlenszerűen besorolt beteg beleszámít.

8. táblázat: Az intravénás remimazolámmal végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban a szedatív

hatás megszűnéséig eltelt idő a 30 percnél rövidebb ideig tartó eljárásokban (kezelni

szándékozott populáció)

Vizsgálat CNS7056-006 CNS7056-008

Placebo Placebo Remimazolá (mentő Remimazolá (mentő Kezelési kar Midazolám Midazolám m midazolám m midazolám mal) mal) 1 A teljes éberségig eltelt idő az utolsó dózistól számítva (perc)

Az elemzésben 284 97 57 268 63 54 szereplő betegek száma

Medián (95%-os 13,0 23,0 29,0 10,3 18,0 17,5 CI) (13,0; 14,0) (21,0; 26,0) (24,0; 33,0) (9,8; 12,0) (11,0; 20,0) (13,0; 23,0)

Min; max 3; 51 5; 68 9; 81 1; 92 2; 78 5; 119

2 A hazabocsátható állapotig eltelt idő az utolsó dózistól számítva (perc)

Az elemzésben 294 98 58 260 62 53 szereplő betegek száma

Medián (95%-os 51,0 56,5 60,5 62,5 70,0 85,0 CI) (49,0; 54,0) (52,0; 61,0) (56,0; 67,0) (60,0; 65,0) (68,0; 87,0) (71,0; 107,0)

Min; max 19; 92 17; 98 33; 122 15; 285 27; 761 40; 178

3 A szokásos állapot visszatéréséig eltelt idő az utolsó dózistól számítva (óra)

Az elemzésben 292 95 54 230 56 46 szereplő betegek száma

Medián (95%-os 3,2 5,7 5,3 5,4 7,3 8,8 CI) (4,6; 6,2) (5,2; 16,4) (3,0; 3,5) (4,5; 6,9) (3,3; 7,2) (6,7; 17,0)

Min; max 0; 77 1; 34 1; 23 0; 46 1; 35 2; 30

1. megjegyzés: A teljes éberség időpontjának definíciója: három egymást követő 5-ös pontszámú MOAA/S eredmény

közül az elsőnek az időpontja a vizsgálati készítmény vagy a mentő gyógyszer utolsó dózisától számítva.

1. megjegyzés: A hazabocsátható állapot elérését járásteszttel határozták meg.
2. megjegyzés: A beteg szubjektív megítélése alapján a szokásos állapot visszatérésének dátumát és idejét telefonon való

kapcsolatfelvétel útján rögzítette a vizsgálatot végző egyik egészségügyi szakember, az eljárás után 4 (+3/-1) nappal. A kezelni szándékozott elemzési populációba minden véletlenszerűen besorolt beteg beleszámít.

9. táblázat: Az intravénás remimazolámmal végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban a szedatív

hatás megszűnéséig eltelt idő a legalább 30 percig tartó eljárásokban (kezelni szándékozott

populáció)

Vizsgálat CNS7056-006 CNS7056-008

Placebo Placebo Remimazolá (mentő Remimazolá (mentő Kezelési kar Midazolám Midazolám m midazolám m midazolám mal) mal) 1 A teljes éberségig eltelt idő az utolsó dózistól számítva (perc)

Az elemzésben 1 3 2 30 4 5 szereplő betegek száma

Medián (95%-os 6,0 (n. a.) 27,0 22,5 34,8 26,1 48,0 CI) (16,0; 42,0) (22,0; (25,0; (21,0; 24,0) (16,2; 47,4) 123,0) 28,0)

Min; max 6; 6 25; 28 21; 24 4; 114 16; 42 22; 123

2 A hazabocsátható állapotig eltelt idő az utolsó dózistól számítva (perc)

Az elemzésben 1 3 2 29 4 5 szereplő betegek száma

Medián (95%-os 58,0 66,0 60,0 83,0 63,5 95,0 CI) (72,0; 103,0) (38,0; 98,0) (n. a.) (58,0; (52,0; 68,0) (73,0; 74,0) 157,0)

Min; max 58; 58 58; 74 52; 68 26; 165 38; 98 73; 157

3 A szokásos állapot visszatéréséig eltelt idő az utolsó dózistól számítva (óra)

Az elemzésben 1 3 2 19 4 3 szereplő betegek száma

Medián (95%-os 3,3 8,1 5,2 16,7 2,7 9,1 CI) (n. a.) (7,0; 14,4) (4,6; 5,8) (4,7; 21,0) (0,9; 5,1) (3,6; 37,0)

Min; max 3; 3 7; 14 5; 6 3; 38 1; 5 4; 37

1. megjegyzés: A teljes éberség időpontjának definíciója: három egymást követő 5-ös pontszámú MOAA/S eredmény

közül az elsőnek az időpontja a vizsgálati készítmény vagy a mentő gyógyszer utolsó dózisától számítva.

1. megjegyzés: A hazabocsátható állapot elérését járásteszttel határozták meg.
2. megjegyzés: A beteg szubjektív megítélése alapján a szokásos állapot visszatérésének dátumát és idejét telefonon való

kapcsolatfelvétel útján rögzítette a vizsgálatot végző egyik egészségügyi szakember, az eljárás után 4 (+3/-1) nappal. A kezelni szándékozott elemzési populációba minden véletlenszerűen besorolt beteg beleszámít.

1. a.: nem alkalmazható

Klinikai biztonságosság A 30 percnél rövidebb eljárások során a kezelés közben jelentkező nemkívánatos események előfordulási gyakorisága 80,9% volt a remimazolám-csoportban, 90,8% volt a midazolám-csoportban, illetve 82,3% volt a placebocsoportban. A legalább 30 percig tartó eljárások során a kezelés közben jelentkező nemkívánatos események előfordulási gyakorisága 87,1% volt a remimazolám-csoportban, és 100% mind a midazolám-, mind a placebocsoportban. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Byfavo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően, szedáció tekintetében (lásd 4.2 pont, gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A remimazolámot intravénásan adják be. Eloszlás A remimazolám átlagos eloszlási felezési ideje (t1/2α) 0,5-2 perc. Az eloszlási térfogata (Vz) 0,9 l/ttkg. A remimazolám és fő metabolitja (CNS7054) mérsékelt (~90%) kötődést mutat a plazmafehérjékhez, főként az albuminhoz. Biotranszformáció A remimazolám egy észter, amely a főként a májban megtalálható CES-1 enzim által gyorsan metabolizálódik a farmakológiailag inaktív CNS7054 karboxilsav-metabolittá. A remimazolám metabolizmusának fő útvonala a CNS7054 metabolittá történő átalakulás, amely azután kis mértékben tovább metabolizálódik hidroxiláció és glükuronidáció révén. A CNS7054 metabolittá történő átalakulást a májban lévő karboxil-észterázok (főként az 1A típus) mediálják; a citokróm P450 enzimek nem járulnak hozzá számottevően. In vitro vizsgálatok nem mutattak ki bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy a remimazolám vagy a CNS7054 gátolná a CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 és CYP2C8 citokróm P450 izoenzimeket. A gyógyszer emberben nem indukálja a fő indukálható P450 izoenzimeket (1A2, 2B6 és 3A4). In vitro vizsgálatok nem mutatták ki, hogy a CES-inhibitorok és -szubsztrátok klinikailag releváns mértékben befolyásolnák a remimazolám metabolizmusát. A remimazolám nem volt releváns szubsztrátja a humán gyógyszertranszporterek egy panelének (OATP1B1, OATP1B3, BCRP és MDR1 (=P-glikoprotein)). Ugyanez érvényes a CNS7054-re is, amelyet MRP2-4-re teszteltek. Ezzel szemben a CNS7054 az MDR1 és a BCRP szubsztrátjának bizonyult. Sem a remimazolám, sem a CNS7054 esetében nem észlelték az OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP és MDR1 humán gyógyszertranszporterek gátlását vagy releváns gátlását. Elimináció A remimazolám átlagos eliminációs felezési ideje (t1/2ß) 7–11 perc. A clearance magas (68± 12 l/óra), és nem függ össze a testtömeggel. Egészséges alanyoknál a remimazolám adagjának legalább 80%-a 24 órán belül kiürül a vizelettel CNS7054 formájában. Remimazolámot az eredeti formájában csak nyomokban (< 0,1%) mutattak ki a vizeletben. Linearitás Önkéntes személyek vizsgálatakor a remimazolám adag vs. remimazolám maximális plazmakoncentráció (Cmax) és teljes expozíció (AUC0-∞) adatok a dózissal arányos kapcsolatra utaltak a 0,01 mg/ttkg–0,5 mg/ttkg dózistartományban. Különleges betegcsoportok Idősek Az életkornak nincs jelentős hatása a felületes szedálás céljából alkalmazott remimazolám farmakokinetikájára (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás Az enyhétől a végstádiumig terjedő súlyosságú (de dialízist nem igénylő) vesekárosodás nem módosította a remimazolám farmakokinetikáját (még azoknál a betegeknél sem, akiknél a glomeruláris filtrációs ráta [GFR] kevesebb mint 15 ml/perc) (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás A májfunkció súlyos károsodása csökkentette a clearance-t, és ennek következtében hosszabb volt a szedáció megszűnéséig eltelt időtartam (lásd 4.2 és 4.8 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az alábbi mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban nem észlelték, de állatkísérletekben jelentkeztek a klinikai gyakorlathoz hasonló koncentrációk befecskendezésekor: A punkciós eljárás során az érfal mechanikai irritációja által okozott elsődleges elváltozásokat súlyosbíthatja, ha a remimazolámot 1–2 mg/ml-nél nagyobb koncentrációjú infúzióban, illetve 5 mg/ml-nél nagyobb koncentrációjú bólusban alkalmazzák. Reprodukció és fejlődés A maximális tolerálható dózissal végzett, reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatok nem mutatták ki, hogy a készítmény hatással lenne a hímek vagy nőstények termékenységére, illetve a reprodukciós funkció paramétereire. Patkányokkal és nyulakkal végzett embriotoxicitási vizsgálatokban még a legmagasabb dózisoknál is, amelyek már maternális toxicitást mutattak, csak marginális embriotoxikus hatásokat figyeltek meg (csökkent magzati testtömeg, valamint a korai és teljes magzati reszorpció gyakoriságának enyhe emelkedése). A remimazolám és fő metabolitja kiválasztódott a patkányok és nyulak anyatejébe. Az inaktív fő metabolitot, a CNS7054-t kimutatták szoptatással táplált nyúlivadékok plazmájában, de nem ismert, hogy a remimazolám átjut-e a tejen keresztül a szopósnyulak szervezetébe.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

injekcióhoz való dextrán 40 laktóz-monohidrát sósav (a pH beállításához) nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

A Byfavo és azzal együtt alkalmazott oldatok közötti inkompatibilitás kicsapódást/zavarosságot eredményezhet, ami az érrendszeri hozzáférési hely elzáródását okozhatja. A Byfavo nem kompatibilis Ringer-laktát (más néven összetett nátrium-laktát vagy Hartmann), Ringer-acetát és Ringer-bikarbonát oldatos infúzióval, valamint más lúgos kémhatású oldatokkal, mivel a készítmény oldhatósága alacsony 4-es vagy nagyobb pH-érték mellett. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető vagy alkalmazható együtt ugyanazon infúziós vezetéken keresztül.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontatlan injekciós üvegek 4 év

Stabilitás feloldás után, felhasználásra kész állapotban A készítmény kémiai és fizikai stabilitása felhasználásra kész állapotban 20°C – 25°C között 24 órán át bizonyított. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, hacsak a felbontás/feloldás/hígítás módja nem zárja ki a mikrobiális szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üvegeket tartsa a dobozukban. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

I-es típusú üvegből készült injekciós üveg bróm-butil gumidugóval és alumínium zárral, valamint kék polipropilén lepattintható kupakkal. Kiszerelés: 10 db injekciós üveget tartalmazó csomagolás

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Használati utasítás A Byfavo-t az alkalmazás előtt aszeptikus körülmények között kell feloldani. A Byfavo-t 8,2 ml mennyiségű, 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekció hozzáadásával kell feloldani. Az elkészített oldat átlátszó, színtelen vagy halványsárga, gyakorlatilag mentes a látható szemcséktől, és 2,5 mg/ml remimazolámot tartalmaz. Az oldatot meg kell semmisíteni, ha látható szemcséket tartalmaz vagy elszíneződött. A Byfavo kizárólag egyszeri felhasználásra szolgál. Felbontás után az injekciós üveg tartalmát általában azonnal fel kell használni (6.3 pont). Az alkalmazással kapcsolatos utasításokat lásd a 4.2 pontban. Alkalmazás más folyadékokkal A Byfavo 0,9%-os nátrium-kloridban való feloldása esetén az alábbi folyadékokkal bizonyítottan kompatibilis: glükóz 5% (m/V%) intravénás infúzió; glükóz 20% (m/V%) oldatos infúzió; nátrium-klorid 0,45% (m/V%) és glükóz 5% (m/V%) oldatos infúzió; nátrium-klorid 0,9% (m/V%) intravénás infúzió; Ringer-oldat (nátrium-korid 8,6 g/l, kálium-klorid 0,3 g/l, kalcium-klorid-dihidrát 0,33 g/l) Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

PAION Pharma GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Németország Tel.: +800 4453 4453 e-mail: info@paion.com

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1505/001

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. március 26 A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

ÉÉÉÉ. hónap A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Byfavo 50 mg por oldatos injekcióhoz/infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg remimazolámnak megfelelő remimazolám-bezilátot tartalmaz injekciós üvegenként. A feloldás után 5 mg remimazolámot tartalmaz a koncentrátum millilitereinként. A végleges, 1-2 mg/ml-es koncentráció eléréséhez hígítani kell. Ismert hatású segédanyag 198 mg injekcióhoz való dextrán 40-et tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz/infúzióhoz való koncentrátumhoz (por koncentrátumhoz). Fehér vagy csaknem fehér por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az 50 mg-os remimazolám felnőttek intravénás bevezetéséhez és általános anesztézia fenntartásához javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A remimazolámot csak az anesztéziában képzett egészségügyi szakember adhatja be kórházakban vagy megfelelően felszerelt rendelőkben. A keringési és légzésfunkciókat folyamatosan monitorozni kell (pl. elektrokardiogram [EKG], pulzoximéter), és mindig azonnal elérhetőnek kell lennie a légutak fenntartására, mesterséges lélegeztetésre szolgáló eszközöknek vagy egyéb újraélesztő berendezéseknek (lásd 4.4 pont). Adagolás A Byfavo dózisát a beteg terápiás válasza és az alkalmazott premedikáció alapján egyénre kell szabni. Általában kiegészítő opioid analgesztikumokat adnak a Byfavo-val együtt. Az anesztézia bevezetése A remimazolám infúziós sebességét 6 mg/percre kell beállítani, és a beteg terápiás válaszának monitorozása szükséges az anesztézia kialakulásának klinikai jeleinek megjelenéséig, és szükség esetén maximum 12 mg/percre is feltitrálható. A legtöbb felnőtt betegnek valószínűleg 10-40 mg Byfavo-ra van szüksége.

Az anesztézia fenntartása Az anesztéziát a remimazolám folyamatos infúzióban történő adásával tartják fenn. Az anesztézia fenntartásához a javasolt kezdő dózis 1 mg/perc remimazolám 0,1–2,5 mg/perc tartománnyal a klinikai megítélés alapján, az elégséges anesztézia fenntartásához. Az anesztézia fenntartásához folyamatban lévő infúzió alatt további 6 mg-os bolusok adhatók egy percen túl a klinikai előírások szerint. Legfeljebb három (3) bolus adható 60 percen belül legalább 5 perces időközökkel. A műtét vége felé (azaz 15 perccel a vége előtt) a remimazolám dózis titrálható lefelé az anesztézia hatásából történő gyorsabb felébredés elősegítése érdekében. Különleges betegcsoportok Idősek, Amerikai Aneszteziológusok Társasága fizikális állapot (ASA-PS) III-IV. státuszú vagy 50 kg alatti testtömegű betegek Az idős betegek és az ASA-PS III-IV. státuszú betegek érzékenyebbek lehetnek az anesztetikumok hatásaira. Ezért a remimazolám alkalmazása előtt kiemelten fontos a 65. életévüket betöltött és/vagy ASA-PS III-IV. státuszú – különösen az alacsony testtömegű (<50 kg) – betegek általános állapotának alapos kiértékelése, amikor döntést hoznak az ilyen betegek egyénre szabott dózismódosításairól (lásd 4.4 pont). Meg kell fontolni a kezdő dózis alacsonyabb dózistartományban történő adását. Vesekárosodás Semmilyen fokú vesekárosodás esetén sincs szükség az adag módosítására (még azon betegeknél sem, akiknél a glomeruláris filtrációs ráta [GFR] kevesebb mint 15 ml/perc). Májkárosodás A remimazolámot metabolizáló enzim (karboxil-észteráz 1 [CES1]) túlnyomórészt a májban található, és minél magasabb stádiumú májkárosodás áll fenn, annál nagyobb a hatása a remimazolámclearance-re (lásd 5.2 pont). Nem szükséges az adag módosítása enyhe (Child-Pugh 5 vagy 6 pontszámú) vagy mérsékelten súlyos (Child-Pugh 7–9 pontszámú) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh 10–15 pont; a klinikai vizsgálatokban részt vevő mindössze 3 ilyen alanytól származó adatok alapján) a klinikai hatások kifejezettebbek lehetnek és hosszabb ideig tarthatnak, mint egészséges alanyoknál. Az adag módosítása nem szükséges, de gondos figyelmet kell fordítani a titráló dózisok időzítésére, és az ilyen betegeknél a remimazolámot különösen óvatosan kell titrálni a kívánt hatás eléréséig (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A remimazolám biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Egyéb populációk A remimazolám biztonságosságát és hatásosságát intrakraniális műtéten áteső és korábban fennálló kognitív betegségekben szenvedő betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A remimazolám intravénásan alkalmazandó. Alkalmazás előtt a remimazolámot fel kell oldani és hígítani kell 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióban. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására, valamint a más folyadékokkal történő alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, más benzodiazepinekkel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Instabil myasthenia gravis.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Kardiorespiratorikus mellékhatások A remimazolám alkalmazásával kapcsolatban kardiorespiratorikus mellékhatásokról, így légzésdepresszióról, bradycardiáról és hypotensióról számoltak be. A remimazolám alkalmazásához a szívfrekvencia átmeneti emelkedése társulhat (10–20 bpm mértékben), amely az adagolás kezdetétől számítva akár már 30 másodperc múlva jelentkezhet. A szívfrekvencia ezen emelkedése egybeesik a vérnyomás csökkenésével, és ez megzavarhatja a szívfrekvencián alapuló QT-korrekciót, ami a QTcF kismértékű megnyúlásához vezethet az adagolást követő első néhány percben. Különösen figyelmesen kell eljárni az idős (65. életévüket betöltött) betegeknél, a gyengült légzésfunkciójú és/vagy szívműködésű betegeknél, illetve a gyenge általános állapotú betegeknél (lásd 4.2 pont). Egyidejű alkalmazás opioidokkal A remimazolám és opioidok egyidejű alkalmazása légzésdepressziót, kómát és halált okozhat. Óvatosság javasolt a hosszabb ideig opioidokat alkalmazó betegeknél; nem szabad azt feltételezni, hogy ezek a hatások enyhék lesznek (lásd 4.5 pont). Egyidejű alkalmazás alkohollal vagy központi idegrendszeri depresszánsokkal Kerülni kell a remimazolám alkohollal vagy központi idegrendszeri depresszánsokkal való egyidejű alkalmazását. Az alkoholfogyasztást a remimazolám alkalmazását megelőző 24 órában kerülni kell. Az egyidejű alkalmazás ugyanis növelheti a remimazolám klinikai hatásait, beleértve a légzésdepressziót (lásd 4.5 pont). Központi idegrendszeri depresszáns tartós alkalmazása Azoknál a betegeknél, akik – például insomnia vagy szorongásos zavarok miatt – tartós benzodiazepin-kezelésben részesülnek, tolerancia alakulhat ki a remimazolám szedatív/hipnotikus hatásaival szemben. Ezért a remimazolám nagyobb kumulatív dózisára lehet szükség az anesztézia kívánt szintjének eléréséhez. Hasonló hatás figyelhető meg más központi idegrendszeri depresszánsokkal. Javasolt, hogy kövessék a 4.2 pontban leírt titrálási sémát, majd folytassák a titrálást a beteg szedálásra adott válasza alapján, amíg el nem érik a kívánt mélységű anesztéziát (lásd 4.5 pont). Megfigyelés A remimazolámot csak az anesztéziában képzett egészségügyi szakember adhatja be, olyan környezetben, ahol rendelkezésre áll a légzés- és kardiovaszkuláris funkció monitorozásához és támogatásához szükséges összes berendezés. A remimazolámot beadó személynek megfelelően képzettnek kell lennie a várható mellékhatások észlelésében és kezelésében, beleértve a kardiopulmonális újraélesztést (lásd 4.2 pont). Az orvosnak tisztában kell lennie azzal is, hogy a betegeknél jellemzően mennyi idő után szűnik meg a remimazolám és az egyidejűleg alkalmazott opioidok hatása, ahogy ez a klinikai vizsgálatokból kiderült (lásd 5.1 pont), és figyelembe kell vennie azt is, hogy ez az idő eltérő lehet az egyes betegeknél. A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani mindaddig, amíg az egészségügyi szakember úgy nem ítéli meg, hogy a beteg már kellően magához tért.

Amnézia A remimazolám anterográd amnéziát okozhat. A hosszabb amnézia a járóbeteg-ellátás keretében kezelt betegeknél okozhat problémákat, akik terv szerint a beavatkozást követően hazamennek. A remimazolám alkalmazása után a betegek állapotát fel kell mérni, továbbá csak megfelelő orvosi tanácsadás és támogatás mellett szabad őket a kórházból vagy a rendelőből hazaengedni. Májkárosodás Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a csökkent clearance miatt a klinikai hatások erősebbek lehetnek és hosszabb ideig tarthatnak (lásd 5.2 pont). Ezek a betegek hajlamosabbak lehetnek a légzésdepresszióra (lásd 4.8 pont). Myasthenia gravis Különösen óvatosan kell eljárni, ha a remimazolámot myasthenia gravisban szenvedő betegnek adják (lásd 4.3 pont). Gyógyszerrel való visszaélés és fizikai függőség A remimazolám abúzus- és dependencia-indukáló potenciállal rendelkezik. Ezt a remimazolám felírásánál vagy beadásánál figyelembe kell venni, ha a helytelen használat vagy abúzus fokozott kockázata áll fenn. Delírium Különféle publikált, műtéthez vagy mély szedáláshoz az intenzív osztályon használt szedatívumokkal és anesztetikumokkal végzett vizsgálatokban 4-53,3% közötti előfordulási gyakorisággal jelentették posztoperatív delírium és kapcsolódó neuropszichiátriai események előfordulását. A kockázati tényezők közé tartoznak többek között az idős életkor, a korábban fennálló kognitív rendellenességek, az anesztézia vagy szedálás időtartama és mélysége, a hosszabb ideig ható benzodiazepinek nagyobb dózisai, az anyagcserebetegségek, mint a diabetes, az elektrolitrendellenességek, a hypoxia, a hypercapnia, a hypotensio és a fertőzések. Mivel nem egyértelmű, hogy a remimazolám önmagában okoz-e posztoperatív delíriumot vagy hozzájárul-e a posztoperatív delírium kockázatához, ezért a legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni. Ha posztoperatív delírium fordul elő, a delírium megfelelő kezelése mellett minden beazonosítható kockázati tényezőt megfelelően kezelni kell. A betegeket nem szabad elbocsátani a kogníció teljes helyreállása előtt, pl. balesetek potenciális kockázata miatt. Paradox reakciók Benzodiazepinek alkalmazásával kapcsolatban paradox reakciók előfordulását jelentették, amilyen az agitáció, önkéntelen mozgások (beleértve a tónusos vagy klónusos görcsrohamokat és izomremegést), hiperaktivitás, ellenséges viselkedés, düh, agresszivitás, paroxizmális izgalom és tettlegesség. Ezen reakciók előfordulása valószínűbb idősebb betegeknél, valamint nagy dózisok alkalmazása során és/vagy amikor gyorsan adják be az injekciót. A gyógyszer hosszú ideig tartó hatása A remimazolám hosszú ideig tartó hatását (szedáció időtartama, tájékozódóképesség visszanyeréséig eltelt idő) figyelték meg a műtét után néhány betegnél a remimazolám alkalmazásának végét követően. Ez gyakrabban fordult elő idős (>65 éves) betegeknél, valamint azoknál, akiknek a státusza ASA III- IV volt, illetve akik nagyobb dózist kaptak a remimazolámból az anesztézia utolsó órájában (lásd 4.8 pont).

Segédanyagok Ez a gyógyszer 198 mg injekcióhoz való dextrán 40-et tartalmaz 50 mg-os injekciós üvegenként. A dextránok egyes betegeknél anafilaxiás/anafilaktoid reakciókat okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatások A remimazolámot az 1A típusú karboxil-észteráz metabolizálja. In vivo gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. Az in vitro adatok összefoglalása az 5.2 pontban található. Farmakodinámiás gyógyszerkölcsönhatások Fokozott szedáció központi idegrendszeri depresszánsokkal és opioidokkal való együttes alkalmazás esetén A remimazolám opioidokkal és központi idegrendszeri depresszánsokkal (beleértve az alkoholt) való együttes alkalmazása valószínűleg fokozza a szedációt és a kardiorespiratorikus depressziót. Ilyen szerek például az opiátszármazékok (fájdalomcsillapítóként, köhögéscsillapítóként vagy szubsztitúciós kezelésként alkalmazva), az antipszichotikumok, más benzodiazepinek (szorongáscsökkentőként vagy altatóként alkalmazva), a barbiturátok, a propofol, a ketamin, az etomidát, a szedatív antidepresszánsok, a régebbi H1-antihisztaminok, valamint a centrálisan ható antihipertenzív gyógyszerek. A remimazolám és opioidok egyidejű alkalmazása erős szedációt és légzésdepressziót eredményezhet. A betegeket monitorozni kell, figyelve az esetleges légzésdepressziót és a szedáció/anesztézia mélységét (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az alkoholfogyasztást kerülni kell a remimazolám alkalmazása előtti 24 órában, mivel jelentősen fokozhatja a remimazolám szedatív hatását (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A remimazolám terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, illetve korlátozott mennyiségű információ (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A Byfavo alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a remimazolám és a fő metabolitja (CNS7054) kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert toxikológiai adatok a remimazolám és a CNS7054 kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált újszülöttre vagy csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni, ezért a remimazolám szoptató anyáknál történő alkalmazása kerülendő. Ha mégis szükséges a remimazolám adása, javasolt a szoptatást szüneteltetni az alkalmazás leállítását követő 24 órában. Termékenység Nem állnak rendelkezésre humán adatok a remimazolám termékenységre kifejtett hatásairól. Állatkísérletekben a remimazolám-kezelés nem volt hatással a párzásra vagy a termékenységre (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A remimazolám nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A remimazolám beadása előtt a beteget figyelmeztetni kell arra, hogy ne vezessen gépjárművet és ne kezeljen gépet, amíg teljesen el nem múlik a gyógyszer hatása. A kezelőorvos dönt arról, hogy a beteg mikor mehet haza, illetve mikor folytathatja napi tevékenységeit. Javasolt, hogy a beteg kapjon megfelelő tanácsokat és támogatást, amikor a beavatkozás után hazamegy (lásd 4.4 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az általános anesztéziához intravénás remimazolámot kapó betegeknél leggyakrabban előforduló mellékhatások a hypotensio (51%), a hányinger (22,1%), a hányás (15,2%) és a bradycardia (12,8%). Biztonsági óvintézkedéseket kell tenni a hypotensio és a bradycardia klinikai gyakorlatban való előfordulásának kezelésére (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Kontrollos klinikai vizsgálatokban az általános anesztézia céljából alkalmazott intravénás remimazolámmal összefüggésben megfigyelt mellékhatások az alábbi 1. táblázatban találhatók a MedDRA szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint. Az adott gyakorisági csoporton belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – <1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Anaphylaxiás reakció Pszichiátriai kórképek Gyakori Izgatottság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás Szédülés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek 1* Nagyon gyakori Bradycardia Érbetegségek és tünetek 2* Nagyon gyakori Hypotensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek 3* Gyakori Légzésdepresszió Nem gyakori Csuklás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori	Hányinger
Nagyon gyakori	Hányás
Nem gyakori	Glossoptosis

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Hidegrázás 4* Gyakori Megnyúlt gyógyszerhatás Nem gyakori Hypothermia 1 A „bradycardia” megnevezés a következő azonosított eseményeket foglalja össze: bradycardia, sinus bradycardia, csökkent szívfrekvencia. 2 A „hypotensio” megnevezés a következő azonosított eseményeket foglalja össze: hypotensio, procedurális hypotensio, posztprocedurális hypotensio, vérnyomás csökkenése, csökkent átlagos artériás vérnyomás, ortosztatikus hypotensio és ortosztatikus intolerancia. 3 A „légzésdepresszió” megnevezés a következő azonosított eseményeket foglalja össze: hypoxia, csökkent légzésszám, dyspnoe, csökkent oxigénszaturáció, hypopnoe, légzésdepresszió, respiratorikus rendellenesség. 4 A megnyúlt gyógyszerhatás a következő azonosított eseményeket foglalja össze: késleltetett felépülés az anesztéziából, aluszékonyság és megnyúlt terápiás hatás.

• Lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” című részt.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A hypotensio, légzésdepresszió és bradycardia megnevezéssel jelentett mellékhatások olyan orvosi fogalmak, amelyek többféle eseményt foglalnak magukba (lásd a 1. táblázat alatti 1–3. lábjegyzetet). Az alábbi 2. táblázatban azok a mellékhatások szerepelnek súlyosság szerint, amelyekről a remimazolámot kapó betegek legalább 1%-ánál beszámoltak:

2. táblázat: Kiválasztott mellékhatások

Mellékhatás Enyhe Közepes Súlyos Jelentett esemény megnevezése Bradycardia Bradycardia 6,1% 3,7% 0,3% Csökkent szívfrekvencia 1,2% 0,6% 0% Hypotensio

Vérnyomás csökkenése	18%	2,1%	0%
Hypotensio	14,8%	9,7%	0,6%
Átlagos artériás vérnyomás	3%	0,1%	0%

csökkenése Precedurális hypotensio 2,5% 0,6% 0% Légzésdepresszió Oxigénszaturáció csökkenése 3,7% 0,7% 0,3% Hypoxia 3% 0,3% 0% Egyéb különleges betegcsoportok Idős és/vagy ASA-PS III-IV. státuszú betegek Szív- és légzésszervi események Kontrollos klinikai vizsgálatokban végzett általános anesztézia során a 65 évnél fiatalabb betegekhez képest a 65. életévüket betöltött betegeknél nagyobb gyakorisággal fordultak elő a hypotensio megnevezés alá besorolt események (64,2%, illetve 35,4%), a légzésdepresszió (11,6%, illetve 5,8%) és bradycardia (19%, illetve 4,5%) megnevezés alá besorolt események (11,6%, illetve 5,8%). Emellett az ASA-PS I-II. státuszú betegekhez képest az ASA-PS III-IV. státuszú betegeknél is nagyobb gyakorisággal fordult elő hypotensio (70,2%, illetve 32,6%), légzésdepresszió (15,7%, illetve 2,4%) és bradycardia (18,1%, illetve 6,9%) (lásd 4.2 és 4.4 pont). Hosszú ideig tartó szedálás Kontrollos vizsgálatokban általános anesztéziánál a 65. életévét betöltő betegek esetében a megnyúlt gyógyszerhatás kifejezés alatt csoportosított események nagyobb gyakorisággal fordultak elő (11% a 2,3%-hoz képest), mint a 65 év alatti betegeknél. Az ASA-PS III-IV státuszú betegeknél szintén gyakoribb volt a megnyúlt gyógyszerhatás (12,7% az 1,2%-hoz képest), mint az ASA-PS I-II státuszú betegek esetén (lásd 4.4 pont). Májkárosodás A kifejezetten a remimazolám májkárosodás esetén történő alkalmazását értékelő klinikai vizsgálatba bevont, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő 8 beteg közül 2 betegnél, míg a súlyos májkárosodásban szenvedő 3 beteg közül 1 betegnél számoltak be légzésdepresszióról (hypoxia vagy csökkent oxigénszaturáció) (lásd 4.2 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek A remimazolám túladagolásának tünetei várhatóan a farmakológiai hatásainak fokozódásaként jelentkeznek; a következő jelek közül egy vagy több is előfordulhat: hypotensio, bradycardia és légzésdepresszió. A túladagolás kezelése Monitorozni kell a beteg életfunkciós paramétereit, és szupportív intézkedéseket kell kezdeni a beteg klinikai állapota alapján, beleértve a légútbiztosítást, az elégséges légzés fenntartását, valamint a megfelelő intravénás hozzáférés biztosítását. A betegeknél különösen a kardiorespiratorikus, illetve a központi idegrendszeri hatások tehetik szükségessé a tüneti kezelést. A flumazenil, amely egy specifikus benzodiazepin-receptor blokkoló, a benzodiazepinek szedatív hatásainak teljes vagy részleges visszafordítására javallott, és alkalmazható olyan esetekben, amikor ismert vagy gyanított remimazolám-túladagolás történt. A flumazenil alkalmazása nem helyettesíti a benzodiazepin-túladagolás megfelelő kezelését, csupán kiegészíti azt. A flumazenil csak a benzodiazepin által előidézett hatásokat közömbösíti, az egyidejűleg alkalmazott többi gyógyszerét (például az opioidokét) nem. A flumazenillel kezelt betegeket a kezelést követően megfelelő ideig monitorozni kell, nem lép-e fel újból szedáció, légzésdepresszió vagy a benzodiazepin egyéb hatása. Mivel azonban a flumazenil eliminációs felezési ideje hozzávetőleg megegyezik a remimazoláméval, a flumazenil alkalmazását követő újbóli szedáció kockázata alacsony.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Pszicholeptikumok, altatók és nyugtatók, ATC kód: N05CD14. Hatásmechanizmus A remimazolám egy ultrarövid hatású benzodiazepin szedatívum/hipnotikum. A remimazolám központi idegrendszerre gyakorolt hatása az intravénásan beadott adagtól és más gyógyszerek jelenlététől vagy hiányától függ. A remimazolám nagy affinitással kötődik az „A” típusú gammaaminovajsav- [GABAA-] receptorok benzodiazepin-kötőhelyeihez, míg karboxilsav metabolitja (CNS7054) körülbelül 300-szor alacsonyabb affinitással kötődik ezekhez a receptorokhoz. A remimazolám nem mutat egyértelmű szelektivitást a GABAA-receptor altípusai között. Farmakodinámiás hatások A remimazolám elsődleges farmakodinámiás hatása a szedáció és hipnózis. Egészséges fiatal felnőtteknél 0,05–0,075 mg/ttkg egyszeri bólus adagtól kezdve figyelhető meg szedáció, amely már 1–2 perccel a beadás után megkezdődik. Az enyhe vagy közepes szedáció indukálásához 0,2 mikrogramm/ml körüli plazmaszint társul. Eszméletvesztés észlelhető időseknél 0,1 mg/ttkg adagnál, egészséges fiatal felnőtteknél pedig 0,2 mg/ttkg adagnál, ekkor a plazmakoncentráció körülbelül 0,65 mikrogramm/ml. Az anesztézia fenntartása közben a remimazolám plazmakoncentrációja normál esetben 1 μg/ml tartományban volt remifentanil együttes alkalmazása során. A teljes éberségig eltelt idő 0,075 mg/ttkg remimazolám esetében 10 perc volt. A remimazolám anterográd amnéziát idézhet elő a beadás után, ami megakadályozza, hogy a betegek emlékezzenek az eljárás alatt bekövetkező eseményekre.

Klinikai hatásosság és biztonságosság A remimazolám hatásossága két kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálaton alapul: a CNS7056-022 és ONO-2745-05 számú vizsgálatban vegyes elektív műtéten áteső (20–91 év közötti életkorú) ASA-PS I–IV. státuszú felnőtt betegek vettek részt. A remimazolám adatbázisa emellett további, propofolkontrollos klinikai vizsgálatokat is magában foglal szívműtétek esetén (CNS7056-010 és CNS7056- 011). ONO-2745-05: Ez egy IIb/III. fázisú munlticentrikus, randomizált, párhuzamos csoportos vizsgálat volt, amely a remimazolámot hasonlította össze a propofillal ASA I. vagy II. osztályú sebészeti betegek esetében, akik általános anesztézián estek át. A vizsgálatot Japánban folytatták le. A remimazolámot 6 mg/ttkg/óra (n=158) vagy 12 mg/ttkg/óra (n=156) dózisban alkalmazták folyamatos intravénás infúzióban az eszméletvesztésig. Az eszméletvesztés után 1 mg/ttkg/óra dózisú folyamatos intravénás infúziót indítottak, amely után az infúzió sebességét az adott személy általános állapotának monitorozása alapján a megfelelő értékre állították be (a maximális engedélyezett dózis 2 mg/ttkg/óra) a műtét végéig. CNS7056-022: Ez egy európai, megerősítő vizsgálat volt a remimazolám nem inferior hatásosságának és szuperior hemodinamikai stabilitásának meghatározására a propofollal összehasonlítva, elektív műtéteknél történő általános anesztézia bevezetése és fenntartása során az ASA III-IV. osztályú betegek esetében. A betegeket véletlenszerűen sorolták be a remimazolám- (n=270) vagy propofolkarba (n=95). A remimazolámot 6 mg/perc dózisban adták 3 percig, majd 2,5 mg/perc dózisban 7 percig, és további 10 percig 1,5 mg/perc dózisban. Ezért az általános anesztéziát 1 mg/perc infúziós sebességgel tartották fenn 0,7-2,5 mg/perc tartományon belül az adott beteg általános állapotának monitorozása alapján a műtét végéig. A pivotális klinikai vizsgálatokban az elsődleges végpont meghatározása az alábbi volt:

• Az általános anesztézia fenntartási idejének százaléka ≤60 Narcotrend indexszel (NCI)

(CNS7056-022)

• Az alábbi 3 változó összetétele szerint értékelt általános anesztézia funkcionális képessége:

„intraoperatív ébredés vagy előhívás”, „sürgősségi szedálás szükségessége más szedatívumokkal” és „testmozgás”. (ONO-2745-05). Az elsődleges végpontot mindkét klinikai vizsgálatban elérték (lásd 3. táblázat). A remimazolám összes dózisa nem inferior volt a propofolhoz képest.

3. táblázat: Elsődleges végpontok a pivotális klinikai vizsgálatokból

CNS7056-022 ONO-2745-05

1 2 3 RMZ6 PROP RMZ6 RMZ12 PROP Lehetőség általános - - 100% 100% 100% anesztetikumként Átlagos idő ≤60 Narcotrend 95% 99% - - indexszel Bevezető dózis 6 mg/perc (1), 6 mg/ttkg/óra (2) vagy 12 mg/ttkg/óra (3); RMZ; remimazolám, PROP; propofol A CNS7056-022 esetében a legfontosabb másodlagos végpont a hemodinamikai stabilitás volt, melyet abszolút vagy relatív hypotensioként vagy vazopresszor alkalmazásként értékeltek. Ezt a műtét kezdete előtti időszakban értékelték és a 4. táblázat foglalja össze. A remimazolámmal kezelt betegeknél kevesebb átlagos artériás vérnomyásos (MAP) esemény (1 percig 65 Hgmm alatt) fordult elő, és kevesebb vazopresszor adagolási esemény történt.

4. táblázat: Másodlagos végpontok a III. fázisú CNS7056-022 klinikai vizsgálatban

Remimazolám Propofol

Végpontot

N = 270 N = 95

MAP < 65 Hgmm

MAP <65 Hgmm a vizsgálati készítmény beadásának kezdetétől számított első 15 percen belül, az első több mint 1 percig tartó bőrmetszés után tapasztalt események száma Átlag ± Standard deviáció (SDV) 6,62 ± 6,604 8,55 ± 8,944

95%-os CI (5,83–7,41) (6,75–10,4)

Medián (minimum; maximum) 5 (2; 10) 6 (3; 11)

A legkisebb négyzetek átlagának különbsége a 1,9292 (0,2209–3,6375) kezelések között (95%-os CI)

Norepinefrin alkalmazása

Norepinefrin bolusok vagy infúzió vagy több mint 2 percig történő folyamatos infúzió beadása során tapasztalt események száma Átlag ± Standard deviáció 14,06 ± 13,540 19,86 ± 14,560

95%-os CI (12,4–15,7) (16,9–22,8)

Medián (minimum; maximum) 12 (0; 63) 21 (0; 66) A legkisebb négyzetek átlagának különbsége a 5,8009 (2,5610–9,0409) kezelések között (95%-os CI)

MAP < 65 Hgmm ÉS/VAGY norepinefrin

alkalmazása

Események száma

Átlag ± Standard deviáció 20,68 ± 16,444 28,41 ± 17,468

95%-os CI (18,7–22,6) (24,9–31,9)

Medián (minimum; maximum) 21 (0; 68) 30 (0; 75)

A legkisebb négyzetek átlagának különbsége a 7,7301 (3,8090–11,651) kezelések között (95%-os CI)

MAP = átlagos artériás vérnyomás A remimazolám hatásának kialakulásához és megszűnéséhez szükséges időtartamok jellemzésére szolgáltak a másodlagos végpontok, amelyek az egyes eseményekig eltelő időt írták le a pivotális klinikai vizsgálatokban. Minden egyes vizsgálatban az ébredési végpontokig eltelt idő kicsit hosszabb a remimazolám-csoportokban, mint a propofol-csoportban (5. táblázat).

5. táblázat: Bevezetési és ébredési végpontok III. fázisú klinikai vizsgálatokban

Medián idő CNS 7056-022 ONO-2745-05

1 4 2 3 RMZ PROP RMZ6 RMZ12 PROP Bevezetési végpontok

• Az 2,5 perc 3 perc 100,5 87,5 80

eszméletvesztésig másodperc másodperc másodperc eltelt idő Betegek száma (n) 268 95 150 150 75 95%-os CI 2,5–2,8 perc 3,0–3,2 perc nincs adat nincs adat nincs adat Q1; Q3 2,0; 3,3 perc 2,5; 3,7 perc nincs adat nincs adat nincs adat Min; Max nincs adat nincs adat 24; 165 30; 170 17; 280 másodperc másodperc másodperc Ébredési végpontok A vizsgálati készítmény beadásának leállításától az extubálásig eltelt idő 12 perc 11 perc 15,5 perc 18 perc 12 perc Betegek száma (n) 263 95 150 150 75

95%-os CI	11–13 perc	10–12 perc	nincs adat	nincs adat	nincs adat
Q1; Q3	8; 18 perc	8; 15 perc	nincs adat	nincs adat	nincs adat
Min; Max	nincs adat	nincs adat	3; 104 perc	2; 58 perc	3; 42 perc

#

• ébredésig eltelt idő 15 perc 12 perc 12 perc 12 perc 10 perc

Betegek száma (n) 257 95 150 150 75

95%-os CI	13–17 perc	10–13 perc	nincs adat	nincs adat	nincs adat
Q1; Q3	9; 26 perc	8; 16 perc	nincs adat	nincs adat	nincs adat
Min; Max	nincs adat	nincs adat	1; 87 perc	0; 50 perc	0; 24 perc

• tájékozódásig eltelt

## idő 54 perc 30 perc 21 perc 21 perc 14 perc Betegek száma (n) 262 95 149 149 75

95%-os CI	47–61 perc	27–33 perc	nincs adat	nincs adat	nincs adat
Q1; Q3	31; 88 perc	22; 48 perc	nincs adat	nincs adat	nincs adat
Min; Max	nincs adat	nincs adat	3; 106 perc	2; 125 perc	4; 86 perc

• ≥9 módosított 53 perc 37 perc

Aldrete pontszám eléréséig eltelt idő Betegek száma (n) 260 94 nincs adat nincs adat nincs adat

95%-os CI	44–58 perc	28–45 perc
Q1; Q3	30; 98 perc	21; 88 perc
Min; Max	nincs adat	nincs adat

• a műtőből törtánő 25 perc 25 perc 16 perc

elbocsátásig eltelt idő Betegek száma (n) 150 150 75 95%-os CI nincs adat nincs adat nincs adat nincs adat nincs adat Q1; Q3 nincs adat nincs adat nincs adat Min; Max 4; 144 perc 5; 125 perc 5; 87 perc A remimazolám bevezető dózisa (1) 6 mg/perc, (2) 6 mg/ttkg/óra vagy (3) 12 mg/ttkg/óra, (4) propofoldózis, mely ekvipotens a remimazolámmal # ONO-2745-05: szem kinyitása; CNS7056-022: szóbeli utasításra adott válasz (MOAA/S≥4) ## ONO-2745-05: születési dátum megmondása; CNS7056-022: térbeli, időbeli, helyzetre és személyre történő orientáció

Klinikai biztonságosság A kezelés közben jelentkező nemkívánatos események előfordulási gyakorisága a propofol-kontrollos vizsgálatokban 90,7% volt a kis bevezető dózisú remimazolám-csoportokban, 83,7% volt a nagy bevezető dózisú remimazolám-csoportokban és 92,5% volt a propofol-csoportokban. Különösen a hemodinamikai mellékhatások előfordulási gyakorisága volt kisebb a remimazolám-csoportokban a propofol-csoportokhoz képest (6. táblázat).

6. táblázat: Hemodinamikai instabilitással kapcsolatos mellékhatásokat tapasztaló betegek

száma a propofol-kontrollos klinikai vizsgálatokban

Betegek összes száma remimazolám propofol N=671 N=226 Mellékhatásokat tapasztaló betegek száma Hypotensio (n/N%) [95%-os CI] 344 (51,3%) [47,5–55,0] 150 (66,4%) [59,0–72,2] Bradycardia (n/N%) [95%-os CI] 96 (14,3%) [11,9–17,2] 50 (22,1%) [17,2–28,0] Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Byfavo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően, általános anesztézia tekintetében (lásd 4.2 pont, gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A remimazolámot intravénásan adják be. Eloszlás A remimazolám átlagos eloszlási felezési ideje (t1/2α) 0,5-2 perc. Az eloszlási térfogata (Vd) 0,9 l/ttkg. A remimazolám és fő metabolitja (CNS7054) mérsékelt (~90%) kötődést mutat a plazmafehérjékhez, főként az albuminhoz. Biotranszformáció A remimazolám egy észter, amely a főként a májban megtalálható CES-1 enzim által gyorsan metabolizálódik a farmakológiailag inaktív CNS7054 karboxilsav-metabolittá. A remimazolám metabolizmusának fő útvonala a CNS7054 metabolittá történő átalakulás, amely azután kis mértékben tovább metabolizálódik hidroxiláció és glükuronidáció révén. A CNS7054 metabolittá történő átalakulást a májban lévő karboxil-észterázok (főként az 1A típus) mediálják; a citokróm P450 enzimek nem járulnak hozzá számottevően. In vitro vizsgálatok nem mutattak ki bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy a remimazolám vagy a CNS7054 gátolná a CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 és CYP2C8 citokróm P450 izoenzimeket. A gyógyszer emberben nem indukálja a fő indukálható P450 izoenzimeket (1A2, 2B6 és 3A4). In vitro vizsgálatok nem mutatták ki, hogy a CES-inhibitorok és -szubsztrátok klinikailag releváns mértékben befolyásolnák a remimazolám metabolizmusát. A remimazolám nem volt releváns szubsztrátja a humán gyógyszertranszporterek egy panelének (OATP1B1, OATP1B3, BCRP és MDR1 (=P-glikoprotein)). Ugyanez érvényes a CNS7054-re is, amelyet MRP2-4-re teszteltek. Ezzel szemben a CNS7054 az MDR1 és a BCRP szubsztrátjának bizonyult. Sem a remimazolám, sem a CNS7054 esetében nem észlelték az OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP és MDR1 humán gyógyszertranszporterek gátlását vagy releváns gátlását.

Elimináció A remimazolám átlagos eliminációs felezési ideje (t1/2ß) 7–11 perc. A szimulált kontextusérzékeny felezési idő 4 órás infúzió után 6,6±2,4 perc. A clearance magas (68± 12 l/óra), és nem függ össze a testtömeggel. Egészséges alanyoknál a remimazolám adagjának legalább 80%-a 24 órán belül kiürül a vizelettel CNS7054 formájában. Remimazolámot az eredeti formájában csak nyomokban (< 0,1%) mutattak ki a vizeletben. Linearitás Önkéntes személyek vizsgálatakor a remimazolám adag vs. remimazolám maximális plazmakoncentráció (Cmax) és teljes expozíció (AUC0-∞) adatok a dózissal arányos kapcsolatra utaltak a 0,01 mg/ttkg–0,5 mg/ttkg dózistartományban. Különleges betegcsoportok Idősek Az életkornak nincs jelentős hatása a remimazolám farmakokinetikájára (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás Az enyhétől a végstádiumig terjedő súlyosságú (de dialízist nem igénylő) vesekárosodás nem módosította a remimazolám farmakokinetikáját (még azoknál a betegeknél sem, akiknél a glomeruláris filtrációs ráta [GFR] kevesebb mint 15 ml/perc) (lásd 4.2 pont). Májkárosodás A májfunkció súlyos károsodása csökkentette a clearance-t, és ennek következtében hosszabb volt a szedáció megszűnéséig eltelt időtartam (lásd 4.2 és 4.8 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az alábbi mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban nem észlelték, de állatkísérletekben jelentkeztek a klinikai gyakorlathoz hasonló koncentrációk befecskendezésekor: A punkciós eljárás során az érfal mechanikai irritációja által okozott elsődleges elváltozásokat súlyosbíthatja, ha a remimazolámot 1– 2 mg/ml-nél nagyobb koncentrációjú infúzióban, illetve 5 mg/ml-nél nagyobb koncentrációjú bólusban alkalmazzák. Reprodukció és fejlődés A maximális tolerálható dózissal végzett, reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatok nem mutatták ki, hogy a készítmény hatással lenne a hímek vagy nőstények termékenységére, illetve a reprodukciós funkció paramétereire. Patkányokkal és nyulakkal végzett embriotoxicitási vizsgálatokban még a legmagasabb dózisoknál is, amelyek már maternális toxicitást mutattak, csak marginális embriotoxikus hatásokat figyeltek meg (csökkent magzati testtömeg, valamint a korai és teljes magzati reszorpció gyakoriságának enyhe emelkedése). A remimazolám és fő metabolitja kiválasztódott a patkányok, nyulak és juhok anyatejébe. Az inaktív fő metabolitot, a CNS7054-t kimutatták szoptatással táplált nyúlivadékok plazmájában. Szoptatással táplált bárányok esetében a remimazolám tejjel történő oralis alkalmazása elhanyagolható biohasznosulást eredményezett.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

injekcióhoz való dextrán 40 laktóz-monohidrát sósav (a pH beállításához) nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

A Byfavo és azzal együtt alkalmazott oldatok közötti inkompatibilitás kicsapódást/zavarosságot eredményezhet, ami az érrendszeri hozzáférési hely elzáródását okozhatja. A Byfavo nem kompatibilis Ringer-laktát (más néven összetett nátrium-laktát vagy Hartmann), Ringer-acetát és Ringer-bikarbonát oldatos infúzióval, valamint más lúgos kémhatású oldatokkal, mivel a készítmény oldhatósága alacsony 4-es vagy nagyobb pH-érték mellett. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető vagy alkalmazható együtt ugyanazon infúziós vezetéken keresztül.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontatlan injekciós üvegek 4 év Stabilitás feloldás után, felhasználásra kész állapotban A készítmény kémiai és fizikai stabilitása felhasználásra kész állapotban 20°C – 25°C között 24 órán át bizonyított. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, hacsak a felbontás/feloldás/hígítás módja nem zárja ki a mikrobiális szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üvegeket tartsa a dobozukban. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

I-es típusú üvegből készült injekciós üveg bróm-butil gumidugóval és alumínium zárral, valamint zöld polipropilén lepattintható kupakkal. Kiszerelés: 10 db injekciós üveget tartalmazó csomagolás

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Általános óvintézkedések Minden injekciós üveg kizárólag egyszeri felhasználásra szolgál. A készítmény feloldását és hígítását aszeptikus technikával kell végezni. Felbontás után az injekciós üveg tartalmát azonnal fel kell használni (6.3 pont). Feloldási utasítás A Byfavo-t 10 ml mennyiségű, 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekció hozzáadásával kell feloldani, és óvatosan kell keverni, amíg a por teljesen fel nem oldódik. A feloldott Byfavo átlátszó és színtelen vagy halvány sárga. Az oldatot meg kell semmisíteni, ha látható részecskéket tartalmaz vagy elszíneződött. Hígítási utasítás A beadáshoz az elkészített oldatot tovább kell hígítani. Az elkészített remimazolám-oldat megfelelő térfogatát fel kell szívni az injekciós üveg(ek)ből, és olyan fecskendőbe vagy infúziós tasakba kell tenni, amely 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekciót tartalmaz, hogy a remimazolám 1-2 mg/ml-es végleges koncentrációját elérjük (7. táblázat).

7. táblázat: Hígítási utasítások

Elkészített oldat 2 mg/ml végleges 1 mg/ml végleges

koncentráció koncentráció

Az elkészített 10 ml-es oldatot Az elkészített 10 ml-es oldatot 5 mg/ml hígítsa fel 15 ml nátrium-klorid hígítsa fel 40 ml nátrium-klorid (50 mg feloldása 10 ml (0,9%) oldatos injekcióval. (0,9%) oldatos injekcióval. oldószerben) Az alkalmazással kapcsolatos utasításokat lásd a 4.2 pontban. Alkalmazás más folyadékokkal A felhasználásra szánt Byfavo a fent leírtak szerint 0,9%-os nátrium-kloridban való feloldása és hígítása esetén az alábbi folyadékokkal bizonyítottan kompatibilis: glükóz 5%-os (m/V%) intravénás infúzió; glükóz 20%-os (m/V%) oldatos infúzió; nátrium-klorid 0,45%-os (m/V%) és glükóz 5%-os (m/V%) oldatos infúzió; nátrium-klorid 0,9%-os (m/V%) intravénás infúzió; Ringer-oldat (nátrium-korid 8,6 g/l, kálium-klorid 0,3 g/l, kalcium-klorid-dihidrát 0,33 g/l) Ez a gyógyszer nem keverhető össze vagy nem adható együtt ugyanazon infúziós szerelékben a jelen pontban leírt folyadékoktól eltérő készítményekkel. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

PAION Pharma GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Németország Tel.: +800 4453 4453 e-mail: info@paion.com

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1505/002

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. március 26 A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.