1. A GYÓGYSZER NEVE
Cabazitaxel Accord 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
20 mg kabazitaxelt tartalmaz milliliterenként. 60 mg kabazitaxelt tartalmaz 3 ml-es injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyag A készítmény 395 mg/ml vízmentes etanolt tartalmaz, azaz 1,185 mg vízmentes etanolt tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). A koncentrátum tiszta, színtelen vagy halványsárga vagy barnássárga színű oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Cabazitaxel Accord prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban kasztrációrezisztens, metasztatizáló prostata carcinomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban docetaxelt tartalmazó kezelésben részesültek (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kabazitaxel alkalmazása kizárólag a citotoxikus szerek adására specializálódott részlegeken, daganatellenes kemoterápiában jártas szakorvos felügyelete alatt végezhető. A súlyos túlérzékenységi reakciók, mint a hypotonia és bronchospasmus kezeléséhez szükséges körülményeknek és eszközöknek rendelkezésre kell állniuk (lásd 4.4 pont). Premedikáció A túlérzékenységi reakciók kockázatának és súlyosságának csökkentésére javasolt premedikáció, amit a kabazitaxel minden egyes alkalmazása előtt, legalább 30 perccel korábban kell beadni, az alábbi intravénás készítményekből áll:
- antihisztamin (5 mg dexklórfeniramin vagy 25 mg difenhidramin vagy ezzel egyenértékű másik
gyógyszer),
- kortikoszteroid (8 mg dexametazon vagy ezzel egyenértékű másik gyógyszer) és
- H2-antagonista (ranitidin vagy ezzel egyenértékű másik gyógyszer) (lásd 4.4 pont).
Antiemetikus profilaxis javasolt, amely per os vagy intravénás módon adható, szükség szerint. A kezelés során bizonyos szövődmények, mint pl. a veseelégtelenség megelőzése érdekében biztosítani kell a beteg megfelelő hidrálását. Adagolás 2 A kabazitaxel ajánlott dózisa 25 mg/m 1 órás intravénás infúzió formájában 3 hetente, kiegészítve napi 10 mg per os prednizon vagy prednizolon adásával a kezelés teljes időtartama alatt.
A dózis módosítása A dózist módosítani kell a következő mellékhatások fellépése esetén (A súlyossági fokozat a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia (Common Terminology Criteria for adverse Events – [CTCAE 4.0]) szerint került meghatározásra):
- táblázat – Kabazitaxellel kezelt betegnél, a mellékhatások függvényében ajánlott dózismódosítások.
Mellékhatások Dózismódosítás
Hosszan (több mint egy hétig) fennálló, ≥ 3 A kezelés felfüggesztése addig, amíg a 3 súlyossági fokozatú neutropenia, a megfelelő neutrophil-szám > 1500 sejt/mm , majd a 2 kezelés ellenére, beleértve a granulocyta-kolónia kabazitaxel dózisának csökkentése 25 mg/m -ről 2 stimuláló faktor kezelést (G-CSF) is. 20 mg/m - re. Lázas neutropenia vagy neutropeniás fertőzés A kezelés felfüggesztése az állapot javulásáig vagy a kóros állapot megszűnéséig, és amíg a 3 neutrophil-szám > 1500 sejt/mm , majd a 2 kabazitaxel dózisának csökkentése 25 mg/m -ről 2 20 mg/m -re. ≥ 3 súlyossági fokozatú diarrhoea vagy hosszan A kezelés felfüggesztése az állapot javulásáig fennálló diarrhoea a megfelelő kezelés ellenére, vagy a kóros állapot megszűnésésig, majd a 2 beleértve a folyadék- és elektrolitpótlást is. kabazitaxel dózisának csökkentése 25 mg/m -ről 2 20 mg/m -re. ≥ 2 súlyossági fokozatú perifériás neuropathia A kezelés felfüggesztése az állapot javulásáig, majd a kabazitaxel dózisának csökkentése 2 2 25 mg/m -ről 20 mg/m -re. 2 Amennyiben a betegeknél 20 mg/m dózis mellett ezek közül a reakciók közül bármelyik továbbra is 2 fennáll, akkor megfontolható a dózis további, 15 mg/m -re történő csökkentése vagy a 2 kabazitaxel-kezelés abbahagyása. A 20 mg/m -nél kisebb dózissal kezelt betegek esetén korlátozott számú adat áll rendelkezésre. Egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása A CYP3A erős induktorainak vagy erős inhibitorainak egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha azonban a betegeknek egy erős CYP3A-inhibitor együttadására van szükségük, megfontolandó a kabazitaxel dózisának 25%-os csökkentése (lásd 4.4 és 4.5 pont). Különleges betegcsoportok Májkárosodásban szenvedő betegek A kabazitaxel nagymértékben metabolizálódik a májban. Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin a normálérték felső határának [ULN] 1 - 1,5-szerese vagy az aszpartát-aminotranszferáz/glutamát-oxálacetát transzamináz [SGOT, ASAT] 2 szintje a normálérték felső határának ≥ 1,5-szerese)) a kabazitaxel dózisát 20 mg/m -re kell csökkenteni. Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén a kabazitaxel óvatosan, a biztonságosság szoros ellenőrzése mellett alkalmazható. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (összbilirubin az ULN 1,5– ≤ 3,0-szorosa) 2 esetében a maximális tolerált dózis (MTD) 15 mg/m . Amennyiben közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő beteg kezelését tervezik, a kabazitaxel dózisa nem haladhatja meg a 2 15 mg/m -t. Ennek a dózisnak a hatásosságáról azonban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A Cabazitaxel Accord nem adható súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek (összbilirubin >3-szorosa az ULN-nek) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek
A kabazitaxel minimális mértékben választódik ki a vesén keresztül. Haemodialysist nem igénylő vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Végstádiumú 2 vesebetegségben (kreatinin clearance, CLCR< 15 ml/perc/1,73 m ) szenvedő betegeket betegségük és a korlátozott mennyiségű rendelkezésre álló adat miatt körültekintően kell ellátni, és a kezelés során gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont). Idősek A kabazitaxel alkalmazásakor nincs ajánlott, specifikus dózismódosítás idős betegek esetén (lásd még 4.4, 4.8 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A kabazitaxelnek gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása. A kabazitaxel biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont). Az alkalmazás módja A Cabazitaxel Accord intravénás alkalmazásra szolgál. A készítmény elkészítésére és alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Nem alkalmazhatóak PVC infúziós tartályok és poliuretán infúziós szerelékek. A kabazitaxel a 6.6 pontban felsoroltakon kívül semmilyen más gyógyszerrel nem keverhető.
4.3 Ellenjavallatok
- Kabazitaxellel, egyéb taxánokkal, poliszorbát 80-nal, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt
bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 3
- 1500/mm alatti neutrophil granulocyta szám.
- Súlyos fokú májkárosodás (összbilirubin > 3 × ULN).
- Sárgaláz elleni védőoltás egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Túlérzékenységi reakciók A kabazitaxel infúziós beadásának megkezdése előtt minden beteget premedikációban kell részesíteni (lásd 4.2 pont). A túlérzékenységi reakciók észlelése érdekében a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, különösen az első és a második infúzió beadása alatt. A túlérzékenységi reakciók a kabazitaxel infúzió beadásának elkezdését követően néhány percen belül felléphetnek, ezért a hypotonia és a bronchospasmus kezeléséhez szükséges körülményeknek és eszközöknek rendelkezésre kell állniuk. Súlyos reakciók léphetnek fel, köztük generalizált kiütések/erythema, hypotonia és bronchospasmus. Súlyos túlérzékenységi reakciók fellépése esetén a kabazitaxel-kezelés azonnali abbahagyása és megfelelő terápia alkalmazása szükséges. A kabazitaxel-kezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél túlérzékenységi reakciók jelentkeznek (lásd 4.3 pont). Csontvelőszuppresszió Neutropenia, anaemia, thrombocytopenia vagy pancytopenia formájában megnyilvánuló csontvelőszuppresszió előfordulhat (lásd alább a 4.4 pontban „A neutropenia kockázata” és „Anaemia”). A neutropenia kockázata A kabazitaxellel kezelt betegek az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) irányelveinek és/vagy a jelen szakmai irányelveknek megfelelően a neutropenia kockázatának csökkentése vagy a már kialakult neutropeniás szövődmények kezelése (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) érdekében G-CSF profilaxisban részesülhetnek. Elsődleges G-CSF profilaxis megfontolandó azoknál a betegeknél, akik a klinikai mutatók tekintetében a nagy kockázatú csoportba tartoznak (65 éven felüli életkor, gyenge teljesítmény státusz, lázas neutropenia korábbi epizódjai, korábbi extenzív sugárkezelés, alultápláltság vagy egyéb, súlyos társbetegségek), amely állapotok az
elhúzódó neutropenia következtében súlyos szövődmények kialakulására hajlamosítanak. Kimutatták, hogy a G-CSF profilaxis alkalmazása csökkentette a neutropenia incidenciáját és súlyosságát. A kabazitaxel leggyakoribb mellékhatása a neutropenia (lásd 4.8 pont). A teljes vérkép heti rendszerességgel történő monitorozása elengedhetetlen az első ciklus alatt, és ezt követően minden kezelési ciklus előtt, így a dózis módosítható, amennyiben szükséges. Lázas neutropenia vagy elhúzódó neutropenia esetén a megfelelő terápia ellenére csökkenteni kell a dózist (lásd 4.2 pont). A betegeket csak akkor lehet újra kezelni, ha a neutrophil granulociták száma ismét eléri a 3 ≥ 1500/mm szintet (lásd 4.3 pont). Emésztőrendszeri zavarok Bizonyos tünetek, mint a hasi fájdalom és érzékenység, láz, tartós székrekedés, hasmenés, neutropeniával vagy anélkül, súlyos emésztőrendszeri toxicitás korai manifesztációi lehetnek, melyeket azonnal értékelni és kezelni kell. A kabazitaxel-kezelés felfüggesztése vagy abbahagyása lehet szükséges. Hányinger, hányás, hasmenés és dehidráció kockázata Amennyiben a betegek kabazitaxel-kezelést követően hasmenést tapasztalnak, az általánosan használt hasmenés elleni készítményekkel kezelhetők. Megfelelő intézkedéseket kell tenni a betegek rehidrálása érdekében. Hasmenés gyakrabban fordul elő olyan betegeknél, akik korábban hasi, kismedencei besugárzásban részesültek. A dehidráció gyakoribb 65 éves vagy idősebb betegeknél. A betegek rehidrálása, valamint a szérum elektrolitszintek, különösen a káliumszint monitorozása és korrigálása érdekében meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket. A kezelés felfüggesztése vagy a dózis csökkentése válhat szükségessé ≥ 3 súlyossági fokozatú hasmenés esetén (lásd 4.2 pont). Ha a betegek hányingert vagy hányást tapasztalnak, az általánosan használt antiemetikumokkal kezelhetők. Súlyos emésztőrendszeri reakciók kockázata Gasztrointesztinális (GI) vérzést és perforációt, ileust, colitist, ideértve a halálos kimenetelű reakciókat is, jelentettek kabazitaxellel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Elsősorban az emésztőrendszeri szövődmények kialakulásának fokozott kockázata miatt óvatosság javasolt a neutropeniás, idős, egyidejűleg NSAID-, thrombocyta-aggregáció-gátló- vagy véralvadásgátló-kezelésben részesülő betegeknél, illetve olyan betegek kezelése során, akiknél az anamnézisben már szerepel kismedencei sugárkezelés vagy gasztrointesztinális betegség, mint például fekély vagy GI vérzés. Perifériás neuropathia A kabazitaxel-kezelésben részesülő betegeknél perifériás neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia (pl. paraesthesia, dysaesthesia) és perifériás motoros neuropathia eseteit figyelték meg. A kabazitaxel-kezelés alatt álló betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy még a kezelés folytatása előtt tájékoztassák kezelőorvosukat, amennyiben neuropathiás tünetek, mint pl. fájdalom, égő érzés, bizsergés, zsibbadás vagy gyengeség jelentkeznek. A kezelőorvosnak minden egyes kezelés előtt fel kell mérnie a neuropathia esetleges jelenlétét vagy rosszabbodását. A kezelést a tünetek javulásáig fel 2 2 kell függeszteni. A kabazitaxel dózisát 25 mg/m -ről 20 mg/m -re kell csökkenteni, > 2 súlyossági fokozatú perifériás neuropathia tartós fennállása esetén (lásd 4.2 pont). Anaemia Anaemiát figyeltek meg kabazitaxel-kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.8 pont). A kabazitaxel-kezelés megkezdése előtt, és ha a betegek vérszegénység vagy vérveszteség jeleit vagy tüneteit mutatják, ellenőrizni kell a haemoglobinszintet és a haematokritértéket. A 10 g/dl-nél alacsonyabb haemoglobinszintű betegeknél elővigyázatosság javasolt, és amennyiben klinikailag indokolt, megfelelő intézkedések megtétele szükséges. Veseelégtelenség kockázata Szepszissel, obstructiv uropathiával, továbbá hasmenés és hányás következtében kialakuló súlyos dehidrációval szövődött vesebetegségekről számoltak be. Halálos kimenetelű esetekkel is járó veseelégtelenségről számoltak be. Amennyiben ez előfordul, meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket a kiváltó ok azonosítására, és a megfelelő (intenzív) kezelésre.
A kabazitaxel-kezelés teljes ideje alatt biztosítani kell a megfelelő hidrálást. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal jelentsék, ha bármilyen jelentős változás jelentkezik a napi vizeletmennyiségben. A szérum kreatininszintet meg kell mérni a terápia megkezdése előtt, minden vérképvizsgálat során és minden esetben, ha a beteg a vizeletmennyiség változásáról számol be. A vesefunkció bármilyen, a CTCAE 4.0 (nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia) szerinti 3-as súlyossági fokozatú vagy annál súlyosabb veseelégtelenséghez vezető romlása esetén, a kabazitaxel-kezelést abba kell hagyni. Légzőrendszeri rendellenességek Intersticiális pneumoniáról/pneumonitisről és intersticiális tüdőbetegségről számoltak be, melyek fatális kimenetellel is járhatnak (lásd 4.8 pont). Amennyiben új, vagy romló pulmonalis tünetek jelentkeznek, a betegeket szorosan monitorozni kell, azonnal ki kell őket vizsgálni, és megfelelően kezelni. A diagnózis felállításáig a kabazitaxel-kezelés megszakítása javasolt. Szupportív kezelés korai alkalmazása segíthet a beteg állapotának javításában. A kabazitaxel-kezelés újraindításának előnyeit gondosan mérlegelni kell. A szívritmuszavarok kockázata Szívritmuszavarokat jelentettek, leggyakrabban tachycardiát és pitvarfibrillációt (lásd 4.8 pont). Idősek Az időseknél (≥ 65 év) nagyobb valószínűséggel észlelhetők bizonyos mellékhatások, beleértve a neutropeniát és a lázas neutropeniát is (lásd 4.8 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek A Cabazitaxel Accord-kezelés ellenjavallt súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében (összbilirubin > 3 × ULN) (lásd 4.3 és 5.2 pont). Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin > 1 - ≤ 1,5 × ULN vagy ASAT > 1,5 × ULN) a dózist módosítani kell (lásd 4.2 és 5.2 pont). Interakciók Együttes alkalmazása erős CYP3A-inhibitorokkal kerülendő, mivel azok megnövelhetik a kabazitaxel plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont). Ha egy erős CYP3A-inhibitorral történő együttes alkalmazás nem kerülhető el, gondosan figyelni kell a toxicitás jeleinek észlelése érdekében és meg kell fontolni a kabazitaxel dózisának csökkentését (lásd 4.2 és 4.5 pont). Együttes alkalmazása erős CYP3A-induktorokkal kerülendő, mivel azok csökkenthetik a kabazitaxel plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont). Segédanyagok Ez a gyógyszer injekciós üvegenként 1185 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz, ami 395 mg/ml-nek felel meg. A gyógyszerben található mennyiség injekciós üvegenként 30 ml sörnek vagy 12 ml bornak felel meg. A gyógyszer alkoholtartalma valószínűleg nem lesz hatással a felnőttekre és a serdülőkre, valamint valószínűleg nem lesz észrevehető a gyermekekre gyakorolt hatása. A gyógyszer hatással lehet a kisgyermekekre, például elálmosodhatnak tőle. A gyógyszerben található alkohol módosíthatja más gyógyszerek hatását. Ha más gyógyszereket is szed, akkor beszéljen az orvosával vagy gyógyszerészével. Ha Ön terhes vagy szoptat, akkor még a gyógyszer alkalmazásának megkezdése előtt beszéljen az orvosával vagy gyógyszerészével. Ha Ön alkoholfüggő, akkor még a gyógyszer alkalmazásának megkezdése előtt beszéljen az orvosával vagy gyógyszerészével. A gyógyszer 60 mg-os dózisa egy 70 kg súlyú felnőttnél alkalmazva 17 mg/kg etanolnak való kitettséget jelen, ami a vér alkoholszintjének (BAC) emelkedését okozhatja körülbelül 2,8 mg/100 ml mértékben. Viszonyítási alapként, egy pohár bor vagy 500 ml sör elfogyasztása után egy felnőtt véralkoholszintje (BAC) valószínűleg 50 mg/100 ml körül lesz.
Fogamzásgátlás A férfiaknak fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kabazitaxel-kezelés alatt és utána még 4 hónapig (lásd 4.6 pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
In vitro vizsgálatok alapján a kabazitaxel főként a CYP3A rendszeren metabolizálódik (80-90%) (lásd 5.2 pont). CYP3A-inhibitorok Egy erős CYP3A-inhibitor, a ketokonazol (400 mg naponta egyszer) ismételt alkalmazása a kabazitaxel clearance-ének 20%-os csökkenését eredményezte, ami az AUC-érték 25%-os emelkedésének felel meg. Ezért az erős CYP3A-inhibitorokkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telitromicin, vorikonazol) történő együttes alkalmazás kerülendő, mivel a kabazitaxel plazmakoncentrációjának emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az aprepitanttal, egy közepesen erős CYP3A-inhibitorral történő együttes alkalmazás nem befolyásolja a kabazitaxel clearance-ét. CYP3A-induktorok Egy erős CYP3A-induktor, a rifampicin (600 mg naponta egyszer) ismételt alkalmazása a kabazitaxel clearance-ének 21%-os emelkedését eredményezte, ami az AUC-érték 17%-os csökkenésének felel meg. Ezért az erős CYP3A-induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál) történő együttes alkalmazás kerülendő, mivel a kabazitaxel plazmakoncentrációjának csökkenése fordulhat elő (lásd 4.2 és 4.4 pont). Ezen kívül a betegeknek szintén tartózkodniuk kell a közönséges orbáncfű alkalmazásától. Organikus anion transzporter peptid 1B1 (OATP1B1) In vitro a kabazitaxel az organikus anion transzporter polipeptideket (OATP1B1) is gátolta. Lehetséges kölcsönhatás OATP1B1-szubsztrátokkal (mint például: sztatinok, valzartán, repaglinid), főleg az infúziós-kezelés ideje alatt (1 óra) és beadásának befejezését követően 20 percig. Az infúziós kezelés előtt 12 órás, azt követően pedig legalább 3 órás intervallum betartása javasolt OATP1B1szubsztrát alkalmazása és az infúziós kezelés között. Védőoltások Súlyos vagy végzetes fertőzéseket eredményezhet, amennyiben kemoterápiás szerek alkalmazása miatt immunszuppresszált betegeknél élő vagy élő-attenuált kórokozókat tartalmazó védőoltásokat alkalmaznak. Kabazitaxel-kezelés alatt álló betegnél kerülni kell az élő-attenuált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazását. Elölt vagy inaktivált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazhatók, azonban ezekre a védőoltásokra adott immunválasz csökkent lehet.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzásgátlás A kabazitaxel genotoxikus kockázata miatt (lásd 5.3 pont), a férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kabazitaxel-kezelés alatt és utána még 4 hónapig. Terhesség A kabazitaxel terhes nők körében történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre adat. Állatkísérletekben maternotoxikus dózisoknál reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont), továbbá kimutatták, hogy a kabazitaxel átjut a placentán (lásd 5.3 pont). Más citotoxikus szerekhez hasonlóan a kabazitaxel-expozíció terhes nőknél magzati károsodáshoz vezethet. A kabazitaxel alkalmazása nőknél nem javallott. Szoptatás
A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok a kabazitaxel és metabolitjainak kiválasztódását igazolták a tejbe (lásd 5.3 pont). Termékenység Állatkísérletek azt mutatták, hogy a kabazitaxel úgy gyakorolt hatást a hím patkányok és kutyák reproduktív rendszerére, hogy nem volt semmilyen funkcionális hatással a termékenységre (lásd 5.3 pont). Mindazonáltal, figyelembe véve a taxánok farmakológiai aktivitását, aneugén mechanizmuson keresztüli genotoxikus potenciáljukat és az ebbe a csoportba tartozó számos vegyület állatkísérletekben tapasztalt, termékenységre gyakorolt hatásait, a férfi termékenységre gyakorolt hatás embereknél nem zárható ki. A kabazitaxellel kezelt férfiak számára javasolt, hogy a kezelés megkezdése előtt tanácsot kérjenek a spermiumok konzerválásának lehetőségéről.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A kabazitaxel közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel fáradtságot és szédülést okozhat. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet, vagy ne kezeljenek gépeket, ha a kezelés során ezeket a mellékhatásokat észlelik.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Három randomizált, nyílt elrendezésű, kontrollos vizsgálat során (TROPIC, PROSELICA és CARD), a prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmazott kabazitaxel biztonságosságát értékelték 1092, kasztráció-rezisztens metasztatizáló prostata carcinomában szenvedő betegnél, akiket 2 háromhetente egyszer 25 mg/m dózisú kabazitaxellel kezeltek. A betegek átlagosan 6-7 ciklus kabazitaxel-kezelést kaptak. A 3 vizsgálat összesített elemzéséből származó incidenciák felsorolását az alábbi rész, illetve a táblázatos felsorolás tartalmazza. Minden súlyossági fokozatban a leggyakrabban előforduló mellékhatás az anaemia (99,0%), a leukopenia (93,0%), a neutropenia (87,9%), a thrombocytopenia (41,1%), a hasmenés (42,1%), a fáradtság (25,0%) és a gyengeség (15,4%) volt. A betegek legalább 5%-ánál leggyakrabban jelentkező ≥ 3 súlyossági fokozatú mellékhatás a neutropenia (73,1%), a leukopenia (59,5%), az anaemia (12,0%), a lázas neutropenia (8,0%) és a hasmenés (4,7%) volt. A kezelést mellékhatások miatt mindhárom vizsgálatban hasonló gyakorisággal szakították meg (TROPIC: 18,3%; PROSELICA: 19,5%; CARD: 19,8%) a kabazitaxelt kapó betegeknél. A leggyakoribb (> 1,0%) mellékhatás, amely a kabazitaxel-kezelés megszakításához vezetett, a haematuria, a fáradtság és a neutropenia volt. Mellékhatások táblázatos felsorolása A 2. táblázatban a mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások súlyossági foka a CTCAE 4.0 szerint kerül meghatározásra (súlyossági fokozat [grade] ≥ 3 = G ≥ 3). A gyakoriságok minden súlyossági fokra vonatkoznak, és az alábbiak szerint kerülnek meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).
- táblázat: Az összesített elemzésből (n = 1092) származó mellékhatások és hematológiai eltérések a
prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmazott kabazitaxel-kezelés során
MedDRA Mellékhatás Mindegyik súlyossági fokozat > 3
szervrendszeri n (%) súlyossági
kategória fokozat
n (%)
Nagyon Gyakori Nem gyakori
gyakori
Neutropeniás 48 (4,4) 42 (3,8) fertőzés/szepszis * Szeptikus sokk 10 (0,9) 10 (0,9) Szepszis 13 (1,2) 13 (1,2) Cellulitis 8 (0,7) 3 (0,3) Húgyúti 103 (9,4) 19 (1,7) Fertőző betegségek fertőzések és parazitafertőzések
| Influenza | 22 (2,0) | 0 |
| Cystitis | 22 (2,0) | 2 (0,2) |
| Felső légúti | 23 (2,1) | 0 |
fertőzés Herpes zoster- 14 (1,3) 0 fertőzés Candidiasis 11 (1,0) 1 (<0,1) a* Neutropenia 950 (87,9) 790 (73,1) a Anaemia 1073 (99,0) 130 (12,0) Vérképzőszervi és a Leukopenia 1008 (93,0) 645 (59,5) nyirokrendszeri Thrombocytopen 478 (44,1) 44 (4,1) betegségek és a ia tünetek Lázas 87 (8,0) 87 (8,0) neutropenia Immunrendszeri Túlérzékenység 7 (0,6) 0 betegségek és tünetek Anyagcsere- és Csökkent étvágy 192 (17,6) 11 (1,0) táplálkozási Dehidráció 27 (2,5) 11 (1,0) betegségek és Hyperglykaemia 11 (1,0) 7 (0,6) tünetek Hypokalaemia 4 (1,1) 8 (0,7) 2 (0,2) Insomnia 45 (4,1) 0 Pszichiátriai Szorongás 13 (1,2) 0 kórképek
| Zavart állapot | 12 (1,1) | 2 (0,2) |
| Dysgeuzia | 64 (5,9) | 0 |
| Ízérzés zavara | 56 (5,1) | 0 |
| Perifériás | 40 (3,7) | 2 (0,2) |
neuropathia Perifériás 89 (8,2) 6 (0,5) Idegrendszeri szenzoros betegségek és neuropathia tünetek Polyneuropathia 9 (0,8) 2 (0,2) Paraesthesia 46 (4,2) 0 Hypaesthesia 18 (1,6) 1 (<0,1) Szédülés 63 (5,8) 0
MedDRA Mellékhatás Mindegyik súlyossági fokozat > 3
szervrendszeri n (%) súlyossági
kategória fokozat
n (%)
Nagyon Gyakori Nem gyakori
gyakori
Fejfájás 56 (5,1) 1 (<0,1) Letargia 15 (1,4) 1 (<0,1) Ischias 9 (0,8) 1 (<0,1) Conjunctivitis 11 (1,0) 0 Szembetegségek és Fokozott 22 (2,0) 0 szemészeti tünetek könnyelválasztás A fül és az Tinnitus 7 (0,6) 0 egyensúly-érzékelő Vertigo 15 (1,4) 1 (<0,1) szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és Pitvarfibrilláció 14 (1,3) 5 (0,5) a szívvel Tachycardia 11 (1,0) 1 (<0,1) kapcsolatos tünetek* Hypotonia 38 (3,5) 5 (0,5) Mélyvénás 12 (1,1) 9 (0,8) thrombosis Érbetegségek és Hypertonia 29 (2.7) 12 (1,1) tünetek Orthostaticus 6 (0,5) 1 (<0,1) hypotonia Hőhullámok 23 (2,1) 1 (<0,1) Kipirulás 9 (0,8) 0 Dyspnoe 97 (8,9) 9 (0,8) Légzőrendszeri, Köhögés 79 (7,2) 0 mellkasi és Oropharyngealis 26 (2,4) 1 (<0,1) mediastinalis fájdalom betegségek és Pneumonia 26 (2,4) 16 (1,5) tünetek Tüdőembólia 30 (2,7) 23 (2,1)
| Hasmenés | 460 (42,1) | 51 (4,7) |
| Hányinger | 347 (31,8) | 14 (1,3) |
| Hányás | 207 (19,0) | 14 (1,3) |
| Székrekedés | 202 (18,5) | 8 (0,7) |
Hasi fájdalom 105 (9,6) 15 (1,4) Emésztési 53 (4,9) 0 zavarok Gyomortáji 46 (4,2) 1 (< 0,1) fájdalom Emésztőrendszeri Aranyeres 22 (2,0) 0 betegségek és csomók tünetek Gastroesophageal 26 (2,4) 1 (< 0,1) is reflux betegség
| Rectalis vérzés | 14 (1,3) | 4 (0,4) |
| Szájszárazság | 19 (1,7) | 2 (0,2) |
| Haspuffadás | 14 (1,3) | 1 (< 0,1) |
| Stomatitis | 46 (4,2) | 2 (0,2) |
| Ileus* | 7 (0,6) | 5 (0,5) |
| Gastritis | 10 (0,9) | 0 |
| Colitis* | 10 (0,9) | 5 (0,5) |
| Gastrointestinalis | 3 (0,3) | 1 (< 0,1) |
MedDRA Mellékhatás Mindegyik súlyossági fokozat > 3
szervrendszeri n (%) súlyossági
kategória fokozat
n (%)
Nagyon Gyakori Nem gyakori
gyakori
perforatio Gastrointestinalis 2 (0,2) 1 (< 0,1) vérzés Alopecia 80 (7,3) 0 A bőr és a bőr Száraz bőr 23 (2,1) 0 alatti szövet Erythema 8 (0,7) 0 betegségei és Köröm- 18 (1,6) 0 tünetei rendellenesség Hátfájdalom 166 (15,2) 24 (2,2)
| Ízületi fájdalom | 88 (8,1) | 9 (0,8) |
| Végtagfájdalom | 76 (7,0) | 9 (0,8) |
| Izomgörcsök | 51 (4,7) | 0 |
A csont- és Izomfájdalom 40 (3,7) 2 (0,2) izomrendszer, Vázizom eredetű 34 (3,1) 3 (0,3) valamint a mellkasi kötőszövet fájdalom betegségei és Izomgyengeség 31 (2,8) 1 (0,2) tünetei Bordaív és a 17 (1,6) 5 (0,5) medence közötti hasi-háti régió fájdalma Akut 21 (1,9) 14 (1,3) veseelégtelenség Veseelégtelenség 8 (0,7) 6 (0,5) Dysuria 52 (4,8) 0 Vese kólika 14 (1,3) 2 (0,2) Vese- és húgyúti Haematuria 205 (18,8) 33 (3,0) betegségek és Pollakisuria 26 (2,4) 2 (0,2) tünetek Hydronephrosis 25 (2,3) 13 (1,2) Vizeletretenció 36 (3,3) 4 (0,4) Vizelettartási 22 (2,0) 0 zavarok Húgyvezeték 8 (0,7) 6 (0,5) elzáródás A nemi szervekkel Kismedencei 20 (1,8) 5 (0,5) és az emlőkkel fájdalom kapcsolatos betegségek és tünetek Fáradtság 333 (30,5) 42 (3,8) Gyengeség 227 (20,8) 32 (2,9) Láz 90 (8,2) 5 (0,5) Általános tünetek, Perifériás 96 (8,8) 2 (0,2 ) az alkalmazás oedema helyén fellépő Nyálkahártya 23 (2,1) 1 (<0,1) reakciók gyulladások Fájdalom 36 (3,3) 7 (0,6) Mellkasi 11 (1,0) 2 (0,2) fájdalom
MedDRA Mellékhatás Mindegyik súlyossági fokozat > 3
szervrendszeri n (%) súlyossági
kategória fokozat
n (%)
Nagyon Gyakori Nem gyakori
gyakori
Oedema 8 (0,7) 1 (<0,1)
| Hidegrázás | 12 (1,1) | 0 |
| Rossz közérzet | 21 (1,9) | 0 |
| Testtömeg | 81 (7,4) | 0 |
csökkenés Laboratóriumi és Emelkedett 13 (1,2) 1 (<0,1) egyéb vizsgálatok ASAT-szint eredményei Transzaminázok 7 (0,6) 1 (<0,1) szintjének emelkedése
a laboratóriumi értékek alapján
- lásd az alábbiakban részletezve
Kiválasztott mellékhatások leírása Neutropenia és a hozzá társuló klinikai események A G-CSF profilaxis alkalmazása csökkentette a neutropenia előfordulásának gyakoriságát és súlyosságát (lásd 4.2 és 4.4 pont). A laboratóriumi adatok alapján a ≥3 súlyossági fokozatú neutropenia előfordulása a G-CSF alkalmazásától függően 44,7 és 76,7% között változott. G-CSF profilaxis alkalmazásakor jelentették a legalacsonyabb incidenciát. A ≥3 súlyossági fokozatú lázas neutropenia incidenciája is ugyanígy, 3,2 és 8.6% között változott. A neutropenia szövődményeit (ideértve: lázas neutropenia, neutropeniás fertőzés/szepszis és neutropeniás colitis), melyek bizonyos esetekben halálos kimenetelűek voltak, az elsődleges G-CSF profilaxist kapó betegek 4,0%-ánál, míg az egyéb betegek 12,8%-ánál jelentették. Szívbetegségek és arrhythmiák Az összesített elemzések alapján, cardialis eseményt a betegek 5,5%-ánál jelentettek, közülük 1,1%nál lépett fel ≥ 3 súlyossági fokozatú arrhythmia. A tachycardia előfordulása 1,0% volt a kabazitaxellel kezeltek körében, melyből kevesebb mint 0,1% volt ≥ 3 súlyossági fokú. A pitvarfibrilláció előfordulása 1,3% volt. Szívelégtelenséggel kapcsolatos eseményekről 2 betegnél (0,2%) számoltak be, melyből 1 eset halálos kimenetelű voltEgy betegnél (0,3%) halálos kimenetelű kamrafibrillációt és 3 betegnél (0,5%) szívmegállást jelentettek. A vizsgálatot végző szerint egyik esemény sem hozható összefüggésbe a kezeléssel. Haematuria Az összesített elemzések alapján a haematuria – valamennyi súlyossági fokozat – gyakorisága 2 25 mg/m adag mellett 18,8% volt (lásd 5.1 pont). Az értékelést zavaró okokat (amennyiben ilyet leírtak), mint például a betegség progressziója, műszerezettség, fertőzés vagy antikoaguláns-/NSAID-/acetilszalicilsav-kezelés, az esetek felében azonosítottak. –– Egyéb laboratóriumi eltérések Az összesített elemzésekben, a laboratóriumi eltérések alapján a ≥ 3 súlyossági fokozatú anaemia előfordulása 12,0%, az emelkedett GOT (ASAT) előfordulása 1,3%; az emelkedett GPT (ALAT) előfordulása 1,0%, és az bilirubin érték előfordulása 0,5% volt.
Emésztőrendszeri zavarok Colitis (ideértve az enterocolitist és a neutropeniás colitist) és gastritis előfordulását észlelték. Gasztrointesztinális vérzést, gasztrointesztinális perforációt és ileust (bélelzáródást) ugyancsak jelentettek (lást 4.4 pont). Légzőrendszeri rendellenességek Intersticiális pneumonia/pneumonitis és intersticiális tüdőbetegség, néha fatális kimenetelű eseteit jelentették nem ismert gyakorisággal (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) (lásd 4.4 pont). Vese- és húgyúti betegségek Nem gyakran cystitisről, közte haemorrhagias cystitisről is beszámoltak, ami korábbi besugárzás következtében kialakuló jelenség (radiation recall phenomenon = irradiációs recall jelenség). Gyermekek és serdülők lásd 4.2 pont Egyéb különleges betegcsoportok Idősek 2 A prosztatarák vizsgálatokban a 25 mg/m -es kabazitaxel-kezelésben részesülő 1092 beteg közül 755 beteg volt 65 éves vagy annál idősebb, beleértve 238 olyan beteget, akik 75 évnél idősebbek voltak. A 65 éves vagy annál idősebb betegeknél a következő, nem hematológiai mellékhatásokat jelentették a fiatalabb betegekhez képest ≥ 5%-kal nagyobb gyakorisággal: fáradtság (33,5% vs. 23,7%), asthenia (23,7% vs. 14,2%), székrekedés (20,4% vs. 14,2%) és dyspnoe (10,3% vs. 5,6%). A neutropenia (90,9% vs. 81,2%) és a thrombocytopenia (48,8% vs. 36,1%) előfordulása ugyancsak 5%kal magasabb volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél a fiatalabb betegekhez képest. A ≥ 3 súlyossági fokozatúneutropenia és lázas neutropenia előfordulási arányában volt a legnagyobb különbség a két korcsoport között (az előbbi 14%-kal, az utóbbi pedig 4%-kal volt magasabb a 65 éves vagy idősebb betegeknél, a 65 évesnél fiatalabbakhoz képest) (lásd 4.2 és 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
5. Túladagolás
A kabazitaxelnek nincs ismert antidótuma. Túladagolás esetén a szövődmények előreláthatóan a mellékhatások felerősödéséből származnak, mint a csontvelőszuppresszió és a gyomor-bél rendszeri rendellenességek. Túladagolás esetén a beteget specializált részlegen szoros megfigyelés alatt kell tartani. A túladagolás észlelését követően a betegnek mihamarabb terápiás dózisú G-CSF kezelést kell kapnia. További megfelelő tüneti kezelés szükséges.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, taxánok, ATC kód: L01CD04 Hatásmechanizmus:
A kabazitaxel egy daganatellenes szer, amely hatását a sejtek mikrotubuláris hálózatának szétszakítása által fejti ki. A kabazitaxel a tubulinhoz kötődik és elősegíti a tubulin mikrotubulusokká történő felépülését, és egyidejűleg gátolja a szétválásukat. Ez a mikrotubulusok stabilizációjához vezet, amely a mitotikus és interfázisos sejtfunkciók gátlását eredményezi. Farmakodinámiás hatások A kabazitaxel daganatellenes hatása széles körben bebizonyosodott egerekbe xenograftként átültetett, előrehaladott humán daganatokkal szemben. A kabazitaxel hatásos docetaxel-érzékeny daganatok esetén. A kabazitaxel aktivitást mutatott emellett a kemoterápiás kezelésre, köztük a docetaxelre rezisztens tumormodellek esetén is. Klinikai hatásosság és biztonságosság: A kabazitaxel hatásosságát és biztonságosságát prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban történő alkalmazása esetén egy randomizált, nyílt elrendezésű, nemzetközi, multicentrikus, III. fázisú vizsgálat (EFC6193 vizsgálat) során értékelték kasztráció-rezisztens metasztatizáló prosztata carcinomában szenvedő, korábban docetaxel tartalmú terápiában részesült betegeknél. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a teljes túlélés (OS) volt. A másodlagos végpontok közé tartozott a progressziómentes túlélés [PFS (amely definíció szerint a randomizációtól a tumor progressziójáig, a prosztataspecifikus antigén (PSA) progressziójáig, a fájdalom progressziójáig vagy bármilyen okból bekövetkező halálozásig eltelt idő, attól függően, hogy melyik következett be hamarabb], a válaszadási arány (tumor response rate) a RECIST (response evaluation criteria in solid tumors – A válasz értékelésének kritériumai szolid tumorok esetén) kritériumok alapján, a PSA progressziója (amely definíció szerint a PSA-érték ≥ 25%-os növekedése a terápiára rezisztens, vagy > 50%-os növekedése a terápiára reagáló betegek esetén), a PSA válasz (a szérum PSA-szintjének legalább 50%-kal való csökkenése), a fájdalom progressziója [ezt a McGill-Melzack féle kérdőív PPI (present pain intesity) fájdalomskálája és egy fájdalomcsillapítási pontrendszer (AS-analgesic score) segítségével értékelték] és a fájdalom válasz (amely definíció szerint 2 pontnál nagyobb fájdalomcsökkenés a kiindulási átlagos PPI-hez képest a fájdalomcsillapítási pontszám [AS] növekedése nélkül, vagy a fájdalomcsillapítók alkalmazásának ≥ 50%-kal való csökkentése a kezdeti átlagos AS-hez képest a fájdalom erősödése nélkül). Összesen 755 beteget randomizáltak napi 10 mg per os prednizonnal vagy prednizolonnal 2 kombinációban, 3 hetente, intravénásan, 25 mg/m dózisban alkalmazott kabazitaxel-terápiára, maximum 10 cikluson át (n = 378), vagy napi 10 mg per os prednizonnal vagy prednizonnal 2 kombinációban, 3 hetente, intravénásan, 12 mg/m dózisban alkalmazott mitoxantron-terápiára, maximum 10 cikluson át (n = 377). Ebben a vizsgálatban 18 évesnél idősebb, kasztráció-rezisztens, metasztatizáló prostata carcinomában szenvedő betegek vettek részt, akiknél a RECIST kritériumok alapján mérhető volt, vagy ezen kritériumok alapján nem volt mérhető, de a PSA-érték emelkedést mutatott, vagy új léziók jelentek meg, és a Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) szerinti 0-2-es performance státusszal rendelkeztek. A betegeknek további feltételeknek kellett 3 3 megfelelni: neutrophyl granulocyta szám > 1500/mm , thrombocyta szám > 100 000/mm , haemoglobinszint > 10 g/dl, kreatininszint < 1,5 × ULN, összbilirubinszint < 1× ULN, ASAT-szint és ALAT-szint < 1,5 × ULN. Azok a betegek, akiknek az anamnézisében pangásos szívelégtelenség, vagy az elmúlt 6 hónapon belül myocardialis infarctus szerepel vagy azok, akiknél kontrollálatlan arrhythmiák, angina pectoris és/vagy hypertonia állnak fenn, nem vehettek részt a vizsgálatban. A demográfia tulajdonságok, beleértve az életkort, a rasszokat és az ECOG-performance státuszt (0-2), kiegyensúlyozott volt a két vizsgálati csoportban. A kabazitaxel-csoportban az átlagéletkor 68 év volt (46-92 év közötti tartományban) és a rasszbeli megoszlás a következő volt: 83,9% fehér, 6,9% ázsiai/keleti, 5,3% feketebőrű és 4% egyéb.
A kezelési ciklusok átlagos száma 6 volt a kabazitaxel-csoportban és 4 a mitoxantron-csoportban. Azon betegek aránya, akik a teljes kezelésben részesültek (10 ciklus), 29,4% volt a kabazitaxel-csoportban és 13,5% a komparátorcsoportban. A teljes túlélési idő szignifikánsan hosszabb volt a kabazitaxel-csoportban, mint a
Teljes túlélés aránya
mitoxantron-csoportban (15,1 hónap vs. 12,7 hónap), a halálozási kockázat 30%-kal csökkent a mitoxantronhoz képest (lásd 3. táblázat és 1. ábra). 2 Egy 59 betegekből álló alcsoport előzetesen < 225 mg/m kumulatív docetaxel dózist kapott (29 beteg a kabazitaxel-karon, 30 beteg a mitoxantron-karon). Ebben a betegcsoportban nem volt lényeges különbség a teljes túlélés tekintetében (relatív hazárd [HR] [95%-os CI] 0,96 [0,49-1,86]).
- táblázat – A kabazitaxel hatásossága az EFC6193 vizsgálatban kasztráció-rezisztens metasztatizáló
prostata carcinomában szenvedő betegek kezelése esetén
kabazitaxel + prednizon mitoxantron + prednizon
n = 378 (n = 377)
Teljes túlélés
Elhalálozott betegek száma (%) 234 (61,9%) 279 (74%) Túlélés (medián érték) (hónap) 15,1 (14,1-16,3) 12,7 (11,6-13,7) (95%-os CI) 1 Relatív hazárd (HR) (95%-os CI) 0,70 (0,59-0,83) p-érték < 0,0001 1 A Cox modell segítségével becsült HR; az 1-nél kisebb érték a kabazitaxel előnyét jelzi
- ábra: Kaplan-Meier-féle teljes túlélési görbék (EFC6193)
100
80 70
60
50
40
30
20
10
0
| mitoxantron | |
| + prednizon | |
| kabazitaxel + prednizon |
0 6 12 18 24 30
Kockázatnak kitettek száma
Idő (hónapok)
mitoxantron + prednizon 377 300 188 67 11 1 kabazitaxel 378 321 231 90 28 4 + prednizon
A kabazitaxel-karon a mitoxantron-karhoz képest javult a progressziómentes túlélés, 2,8 (2,4-3,0) hónap vs. 1,4 (1,4-1,7), HR (95%-os CI) 0,74 (0,64-0,86), p < 0,0001. A kabazitaxel-karon a 14,4%-os (95%-os CI: 9,6-19,3) tumor válaszadási arány lényegesen magasabb volt a mitoxantronnal kezelt betegeknél megfigyelt 4,4%-kal összehasonlítva (95%-os CI: 1,6-7,2), p = 0,0005. A PSA másodlagos végpontok pozitívak voltak a kabazitaxel-karon. A kabazitaxel-karon 6,4 hónap alatt (95%-os CI: 5,1-7,3) (medián érték) figyeltek meg PSA progressziót, míg ez a mitoxantron-karon 3,1 hónap alatt (95%-os CI: 2,2-4,4) következett be, HR 0,75 hónap (95%-os CI: 0,63-0,90), p = 0,0010. A kabazitaxel-karon 39,2%-os volt a PSA válasz (95%-os CI: 33,9-44,5), a mitoxantronnal kezelt betegeknél megfigyelt 17,8%-os válasszal szemben (95%-os CI: 13,7-22,0), p = 0,0002. Nem volt statisztikai különbség a két kezelési kar között a fájdalom progressziója és a fájdalom válasz tekintetében. Egy non-inferioritási, multicentrikus, multinacionális, randomizált, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban (EFC11785 vizsgálat) 1200 kasztráció-rezisztens, metasztatizáló, prostata carcinomában szenvedő, korábban docetaxelt tartalmazó kezelési rend szerint kezelt beteget randomizáltak vagy 2 2 25 mg/m (n = 602) vagy 20 mg/m kabazitaxel dózisra (n = 598). A teljes túlélés (Overall survival=OS) volt az elsődleges hatásossági végpont. 2 A vizsgálat elérte az elsődleges célját, annak bizonyítását, hogy a 20 mg/m -es dózisú kabazitaxellel 2 végzett kezelés nem rosszabb, mint a 25 mg/m -es dózisú kabazitaxellel végzett kezelés (lásd 4. táblázat). A betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb százalékánál (p < 0,001) volt észlelhető PSA válasz a 2 2 25 mg/m -es dózisú kabazitaxel-csoportban (42,9%) a 20 mg/m -es dózisú kabazitaxel-csoporthoz képest (29,5%). A PSA progresszió statisztikailag szignifikánsan magasabb kockázatát figyelték meg 2 2 a 20 mg/m -es dózissal kezelteknél, mint a 25 mg/m -es dózissal kezelteknél (HR 1,195; 95%-os CI: 1,25 – 1,393). Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az egyéb másodlagos végpontok (progressziómentes túlélés/PFS/, tumor és fájdalom válasz, tumor és fájdalom progressziója, és a FACT-P (Functional Assessment of Carcinoma Therapy-Prostate) 4 alkategóriája) tekintetében.
2
- táblázat – Teljes túlélés az EFC11785 klinikai vizsgálatban a 25 mg/m -es dózisú kabazitaxelt
2 alkalmazó karon, illetve a 20 mg/m -es dózisú kabazitaxelt alkalmazó karon (beválasztás szerinti analízis) –elsődleges hatásossági végpont
CBZ20+PRED CBZ25+PRED
n = 598 n = 602
Teljes túlélés
Halálesetek száma, n (%) 497 (83,1 %) 501 (83,2%) Túlélés (medián érték) (95%-os CI) 13,4 (12,19 – 14,88) 14,5 (13,47 – 15,28) (hónapok) a Relatív hazárd
| CBZ25+PRED képest | 1,024 | - |
| 1-oldalas 98,89%-os UCI | 1,184 | - |
| 1-oldalas 95%-os LCI | 0,922 | - |
2 2 CBZ20=Kabazitaxel 20 mg/m dózisban, CBZ25=kabazitaxel 25 mg/m dózisban, PRED=prednizon/prednizolon CI=konfidenciaintervallum, LCI=konfidenciaintervallum alsó hatérértéke, UCI= konfidenciaintervallum felső hatérértéke a Relatív hazárd becslése a Cox-féle arányos hazárd regressziós modellje alapján történik. Az 1-nél 2 2 kisebb relatív hazárd azt jelenti, hogy a 20 mg/m -es dózisú kabazitaxel-kezelésnek a 25 mg/m -es dózisú kabazitaxel-kezeléshez viszonyítva kisebb a kockázata.
2 A 25 mg/m -es dózisú kabazitaxel-kezelés EFC11785 klinikai vizsgálatban észlelt biztonságossági profilja minőségi és mennyiségi mutatók alapján is hasonló volt ahhoz, mint amit az EFC6193 2 vizsgálatban megfigyeltek. Az EFC11785 klinikai vizsgálat a kabazitaxel 20 mg/m -es dózisának jobb biztonságossági profilját mutatta. 2
- táblázat – A biztonságossági adatok összefoglalása az EFC11785 klinikai vizsgálatban a 25 mg/m -
2 es dózisú kabazitaxelt alkalmazó karon, illetve a 20 mg/m -es dózisú kabazitaxelt alkalmazó karon CBZ20+PRED CBZ25+PRED n = 580 n = 595 Kezelési ciklusok száma 6/ 18 hét 7/ 21 hét (medián érték)/ a kezelések időtartama (medián érték)
2 2 Csökkentett dózist kapó betegek 20-ról 15 mg/m -re: 58 (10,0%) 25-ről 20 mg/m -re: 128 (21,5%) 2 2 száma 15-ről 12 mg/m -re: 9 (1,6%) 20-ról 15 mg/m -re: 19 (3,2%) 2 n (%) 15-ről 12 mg/m -re: 1 (0,2%)
a
Minden súlyossági fokú mellékhatások (%)
| Hasmenés | 30,7 | 39,8 |
| Hányinger | 24,5 | 32,1 |
| Fáradtság | 24,7 | 27,1 |
| Haematuria | 14,1 | 20,8 |
| Asthenia | 15,3 | 19,7 |
| Étvágycsökkenés | 13,1 | 18,5 |
| Hányás | 14,5 | 18,2 |
| Székrekedés | 17,6 | 18,0 |
| Hátfájás | 11,0 | 13,9 |
| Klinikai neutropenia | 3,1 | 10,9 |
| Húgyúti fertőzés | 6,9 | 10,8 |
| Perifériás szenzoros neuropathia | 6,6 | 10,6 |
| Dysgeusia | 7,1 | 10,6 |
b
≥ 3 súlyossági fokú mellékhatások (%)
Klinikai neutropenia 2,4 9,6
Lázas neutropenia 2,1 9,2
c
Haematologiai eltérések (%)
≥ 3 súlyossági fokú neutropenia 41,8 73,3
≥ 3súlyossági fokú anaemia 9,9 13,7
≥ 3 súlyossági fokú thrombocytopenia 2,6 4,2
2 2 CBZ20=kabazitaxel 20 mg/m dózisban, CBZ25=kabazitaxel 25 mg/m dózisban, PRED=prednizon/prednizolon a A 10%-nál nagyobb gyakorisággal előforduló, minden súlyossági fokozatot tartalmazó mellékhatások b 5%-nál nagyobb gyakoriságú, ≥ 3súlyossági fokú mellékhatások c Laboratóriumi értékek alapján Egy prospektív, nemzetközi, randomizált, aktív-kontrollos, nyílt elrendezésű, IV. fázisú vizsgálatba (LPS14201/CARD study) 255, metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prostata carcinomában szenvedő olyan beteget randomizáltak, akik korábban bármilyen, docetaxelt tartalmazó kezelési protokollt és androgén-receptort célzó kezelést (abirateron vagy enzalutamid, és a betegség progrediált a kezelés 2 megkezdését követő 12 hónapon belül) kaptak. A randomizált betegek vagy 25 mg/m kabazitaxelt kaptak háromhetente és naponta egyszer 10 m prednizont/prednizolont (n=129), vagy pedig androgénreceptort célzó kezelést (1000 mg abirateron naponta egyszer + 5 mg prednizon/prednizolon naponta kétszer, vagy 160 mg enzalutamid naponta egyszer) (n=126). A PCWG2 (Prostate Cancer Working Group-2, 2. prosztatarák munkacsoport) definíciója szerinti radiológiai progressziómentes túlélés (radiographic progression free-survival, rPFS) volt az elsődleges végpont. Amásodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés, a progressziómentes túlélés, a PSA válasz és a tumor válasz. A demográfiai adatok és a betegségjellemzők hasonlóak voltak a kezelési karok között. Kiinduláskor a medián életkor 70 év volt és a betegek 95%-ának ECOG teljesítmény státusza 0-1 volt, medián Gleason pontszáma pedig 8. A betegek 61%-a kapott korábban androgén-receptort célzó kezelést a korábbi docetaxel-kezelés után. A vizsgálatban teljesült az elsődleges végpont: a radiológiai progressziómentes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a kabazitaxel esetében az androgén-receptort célzó kezeléssel összehasonlítva (8 hónap vs. 3,7 hónap), a radiológiai progresszió kockázata pedig 46%-kal csökkent az androgén-receptort célzó kezeléssel összehasonlítva (lásd 6. táblázat és 2. ábra).
- táblázat – A kabazitaxel hatásossága a CARD vizsgálatban, metasztatizáló, kasztráció-rezisztens
prostata carcinomában szenvedő betegek kezelésében (kezelési szándék szerinti [intent-to-treat] elemzés) – radiológiaiprogresszió-mentes túlélés (rPFS) kabazitaxel + Androgén-receptort célzó prednizon/prednizolon kezelés: + G-CSF abirateron + prednizon/prednizolon vagy n=129 enzalutamid n=126 Az események száma a zárás (cut-off) 95 (73,6%) 101 (80,2%) időpontjába (%) Medián rPFS (hónap) (95%-os CI) 8,0 (5,7-9,2) 3,7 (2,8-5,1) Relatív hazárd (RH) (95%-os CI) 0,54 (0,40-0,73) 1 p-érték < 0,0001 1 stratifikált log-rang-próba, szignifikancia küszöb = 0,05
- ábra – Elsődleges végpont: A radiológiaiprogresszió-mentes túlélés Kaplan-Meier-görbével
ábrázolva (ITT populáció)
A „+” jelek a cenzorált adatokat jelölik A randomizációkor használt stratifikációs tényezőkön alapuló, tervezett alcsoport elemzések relatív hazárdja, az rPSF esetében 0,61 (95%-os CI: 0,39-0,96) volt a docetaxel-kezelés előtt androgénreceptort célzó kezelésben részesült betegeknél és 0,48 (95%-os CI: 0,32-0,70) volt a docetaxelkezelés után androgén-receptort célzó kezelésben részesült betegeknél. A kabazitaxel statisztikailag jobb volt az androgén-receptort célzó komparátoroknál mindegyik alfavédett, fő másodlagos végpontot illetően, ideértve a teljes túlélést (13,6 hónap a kabazitaxel karon versus 11,0 hónap az androgén-receptort célzó kezelési karon, RH: 0,64, 95%-os CI: 0,46-0,89; p=0,008), a progressziómentes túlélést (4,4 hónap a kabazitaxel karon versus 2,7 hónap az androgénreceptort célzó kezelési karon, RH: 0,52; 95%-os CI: 0,40-0,68), a megerősített PSA választ (36,3% a kabazitaxel karon versus 14,3% az androgén-receptort célzó kezelési karon, p=0,0003) és a legjobb tumorválaszt (36,5% a kabazitaxel karon versus 11,5% az androgén-receptort célzó kezelési karon, p=0,004). 2 A 25 mg/m adagban alkalmazott kabazitaxel CARD vizsgálatban megfigyelt biztonságossági profilja összességében hasonló volt a TROPIC és a PROSELICA vizsgálatban megfigyelt biztonságossági profilhoz (lásd 4.8 pont). A ≥3 súlyossági fokozatú nemkívánatos események incidenciája 53,2% volt a kabazitaxel karon és 46,0% volt androgén-receptort célzó kezelési karon. A ≥3 súlyossági fokozatú súlyos nemkívánatos események incidenciája 31,7% volt a kabazitaxel karon és 37,1% volt androgénreceptort célzó kezelési karon. Azon betegek incidenciája, akiknél nemkívánatos események miatt végleg abbahagyták a kezelést 19,8% volt a kabazitaxel karon és 8,1% volt androgén-receptort célzó kezelési karon. Azon betegek incidenciája, akiknél halálos kimenetelű nemkívánatos esemény jelentkezett 5,6% volt a kabazitaxel karon és 10,5% volt androgén-receptort célzó kezelési karon.
Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a kabazitaxel vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől prostata carcinoma indikációjában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). A kabazitaxel-kezelést egy nyílt, multicentrikus I/II. fázisú vizsgálatban összesen 39 gyermeknél és serdülőnél (4 – 18 éves korúak a vizsgálat I. fázisú részében, és 3 – 16 év közöttiek a vizsgálat II. 2 fázisú részében) értékelték. A II. fázisú rész nem bizonyította a monoterápiában 30 mg/m -es dózisban alkalmazott kabazitaxel hatásosságát rekurrens vagy refrakter, diffúz, intrinsic ponticus gliomában (DIPG = diffuse intrinsic pontine glioma) és high grade gliomában (HGG = high grade glioma) szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Populációs farmakokinetikai elemzést végeztek 170 beteg körében, köztük előrehaladott szolid tumoros (n = 69), metasztatizáló emlő carcinomás (n = 34) és metasztatizáló prostata carcinomás 2 (n = 67) betegeknél. Ezek a betegek hetente vagy 3 hetente 10-30 mg/m -os dózisú kabazitaxel-kezelésben részesültek. Felszívódás 2 25 mg/m kabazitaxel 1 órás intravénás adagolását követően metasztatizáló prostata carcinomás betegeknél (n = 67) a Cmax 226 ng/ml volt (variációs együttható [CV]: 107%), és ezt az értéket az 1 órás infúzió végére érték el (tmax). Az átlagos AUC-érték 991 ng×óra/ml volt (CV: 34%). 2 Nem mutatkozott nagymértékű eltérés a dózis arányosságban 10-30 mg/m adagokkal kezelt, előrehaladott szolid tumoros betegeknél (n = 126). Eloszlás 2 2 A megoszlási térfogat (Vss) dinamikus egyensúlyi állapotban 4870 l volt (2640 l/m egy 1,84 m medián kiindulási testfelülettel [BSA] rendelkező beteg esetén). In vitro, a kabazitaxel humán szérum fehérjékhez való kötődése 89-92% volt, és 50 000 ng/ml-ig nem volt telíthető, amely magába foglalja a klinikai vizsgálatok során megfigyelt maximális koncentrációt. A kabazitaxel főleg a humán szérum albuminhoz (82,0%) és lipoproteinekhez (87,9% HDL, 69,8% LDL és 55,8% VLDL esetén) kötődik. Az in vitro vér/plazma koncentráció aránya emberi vérben 0,90-0,99 között volt, jelezve, hogy a kabazitaxel egyenlő mértékben oszlott meg a vér és a plazma között. Biotranszformáció A kabazitaxel nagymértékben metabolizálódik a májban (> 95%), főleg a CYP3A-izoenzim által (80-90%-ban). A kabazitaxel a fő keringő vegyület a humán plazmában. Hét metabolitot azonosítottak a plazmában (köztük az O-demetiláció során képződő 3 aktív metabolitot) az anyavegyület expozíciójának 5%-áért felelős fő metabolittal együtt. A kabazitaxel kb. 20 metabolitja választódik ki a vizeletbe és székletbe. In vitro vizsgálatok alapján, a klinikailag releváns koncentrációkban alkalmazott kabazitaxel esetén fennáll azon gyógyszerek gátlásának potenciális kockázata, amelyek főként a CYP3A szubsztrátjai. 2 Egy klinikai vizsgálat azonban azt mutatta, hogy a kabazitaxel (25 mg/m dózisban, egyszeri, egyórás infúzióban alkalmazva) nem módosította a midazolám, egy CYP3A kontroll-szubsztrát, plazmaszintjeit. Ezért terápiás dózisok esetén, a CYP3A szubsztrátok kabazitaxellel történő együttes alkalmazásának várhatóan semmilyen klinikai következménye nincs. Más gyógyszerek esetében, amelyek egyéb CYP-enzimek szubsztrátjai (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 és 2D6) nem áll fenn ennek a gátlásnak a potenciális kockázata. Valamint nem áll fenn olyan gyógyszerek metabolizmusának kabazitaxel általi indukciójának kockázata sem, amelyek a CYP1A, CYP2C9- és CYP3A-szubsztrátjai. A kabazitaxel in vitro nem gátolja a warfarin CYP2C9 által mediált, 7-hidroxi-warfarinná történő átalakulásának fő biotranszformációs útját. Ezért in vivo nem várható farmakokinetikai interakció a kabazitaxel és a warfarin között. A kabazitaxel in vitro nem gátolta a multidrog-rezisztencia fehérjéket (MRP): MRP1, MRP2 vagy az organikus kation transzportereket (OCT1). A kabazitaxel, a klinikai alkalmazás során megfigyelt
koncentrációk legalább 15-szörösénél gátolta a P-glikoprotein (PgP) (digoxin, vinblasztin), az emlőrák rezisztencia fehérje (BCRP) (metotrexát) és az organikus anion transzport polipeptid OATP1B3 (CCK8) transzportját, míg az OATP1B1(ösztradiol-17-béta-glükuronid) transzportját a klinikai 2 alkalmazás során megfigyelt koncentrációk csupán 5-szörösénél gátolta. Következésképpen 25 mg/m es dózisnál az MRP, OCT1, PgP, BRCP és OATP1B3 szubsztrátokkal való kölcsönhatás kialakulásának kockázata in vivo nem valószínű. Lehetséges kölcsönhatás OATP1B1transzporterekkel, főleg az infúziós kezelés ideje alatt (1 óra) és annak befejezését követően 20 percig (lásd 4.5 pont). Elimináció 14 2 A C-izotóppal jelzett kabazitaxel 25 mg/m -es dózisának 1 órás intravénás infúzióban történő alkalmazását követően az alkalmazott adag mintegy 80%-a 2 héten belül kiválasztódott. A kabazitaxel főként a széklettel választódik ki nagyszámú metabolit formájában (a dózis 76%-a), míg a kabazitaxel és metabolitjainak a vesén át történő kiválasztódása a dózis kevesebb mint 4%-át teszi ki (2,3% változatlan formában a vizelettel ürül). 2 2 A kabazitaxel 48,5 l/óra, magas plazma-clearance-t (26,4 l/óra/m egy 1,84 m medián kiindulási testfelülettel [BSA] rendelkező beteg esetén) és 95 órás, hosszú terminális felezési időt mutatott. Különleges betegcsoportok Idősek A populációs farmakokinetikai analízis során 70 betegnél, akik 65 éves és annál idősebbek voltak (57 beteg 65 -75 év között és 13 beteg 75 évesnél idősebb) az életkor nem befolyásolta a kabazitaxel farmakokinetikáját. Gyermekek és serdülők A kabazitaxel biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Májkárosodás: A kabazitaxel elsősorban májmetabolizmus útján eliminálódik. Egy 43, májkárosodásban szenvedő carcinomás beteggel végzett vizsgálat azt mutatta, hogy az enyhe (összbilirubin > 1 - ≤ 1,5 × ULN vagy ASAT > 1,5 × ULN) vagy közepesen súlyos fokú májkárosodás (összbilirubin > 1,5 - ≤3,0 × ULN) nem befolyásolta a kabazitaxel farmakokinetikáját. A kabazitaxel 2 2 maximálisan tolerálható dózisa 20 mg/m illetve 15 mg/m volt a két csoportban. Három, súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegnél (összbilirubin > 3 × ULN), 39%-os clearance-csökkenést figyeltek meg az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegekkel összehasonlítva, amely arra utal, hogy a súlyos fokú májkárosodás hatással van a kabazitaxel farmakokinetikájára. A kabazitaxel maximálisan tolerálható dózisát nem határozták meg súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. A biztonságossági és tolerálhatósági adatok alapján a kabazitaxel dózisát csökkenteni kell enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2, 4.4 pont). A Cabazitaxel Accord ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás A kabazitaxel minimális mértékben választódik ki a vesén keresztül (a dózis 2,3%-a). A populációs farmakokinetikai analízis során, amelyet 170 beteg körében végeztek, akik közül 14 közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (30-50 ml/perc kreatinin-clearance) és 59 enyhe vesekárosodásban (50-80 ml/perc kreatinin-clearance) szenvedett, az enyhe – közepesen súlyos vesekárosodás nem befolyásolta jelentős mértékben a kabazitaxel farmakokinetikáját. Ezt megerősítette egy normális vesefunkciójú (8 beteg), valamint közepesen súlyos (8 beteg) vagy súlyos (9 beteg) vesekárosdásban szenvedő, szolid tumoros betegekkel végzett összehasonlító farmakokinetikai vizsgálat, amelyben a 2 betegek több ciklusban kaptak legfeljebb 25 mg/m -esdózisú kabazitaxel-kezelést egyszeri intravénás infúzióban.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Klinikai vizsgálatok során nem, de kutyáknál egyszeri dózist követően, 5 naponta, illetve hetente történő adagolás során a klinikai expozíciós szintnél kisebb expozíciónál megfigyelt mellékhatások, amelyek potenciális klinikai jelentőséggel bírnak a következők voltak: a májban arteriolaris/periarteriolaris necrosis, epeúti hyperplasia és/vagy hepatocellularis necrosis (lásd 4.2 pont). Klinikai vizsgálatok során nem, de patkányokban végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során a klinikai expozíciós szintnél nagyobb expozíciónál megfigyelt mellékhatások, amelyek lehetséges, hogy klinikai jelentőséggel bírnak, a következők voltak: subcapsuláris lencserost vizenyővel/degenerációval járó szembetegségeket. Ezek a hatások 8 hét után részben reverzibilisek voltak. Kabazitaxellel nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. A kabazitaxel nem indukált mutációkat a bakteriális reverz mutációs (Ames) teszt során. Nem bizonyult klasztogénnek egy humán lymphocytákkal végzett in vitro teszt során (nem indukálta a strukturális kromoszóma aberrációt, de növelte a polyploid sejtek számát) és patkányokkal végzett in vivo teszt során fokozta a micronucleus képződést. Ezek az (aneugén mechanizmuson keresztüli) genotoxicitási eredmények együtt járnak a vegyület farmakológiai aktivitásával (a tubulindepolimerizáció gátlása). A kabazitaxel nem érintette a párzási képességet vagy a termékenységet a kezelt hím patkányoknál. Azonban ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban az ondóhólyag degenerációját és a herékben az ondócsatornácskák (tubuli seminiferi) atrophiáját figyelték meg patkányokban, és a herék degenerációját (minimális epithelialis sejt necrosis a mellékherében) kutyákban. Az expozíció az állatoknál hasonló vagy kisebb volt, mint az embereknél, akik klinikailag releváns dózisban kaptak kabazitaxelt. A 6-17. gesztációs nap során napi egyszeri intravénás kezelésben részesülő nőstény patkányokban a kabazitaxel az anyai toxicitáshoz kapcsolódó embryofoetális toxicitást okozott, amely magzati halálozás és késői csontosodással társuló, csökkent átlagos magzati testtömeg formájában mutatkozott. Az expozíció az állatoknál kisebb volt, mint az embereknél, akik klinikailag releváns dózisban kaptak kabazitaxelt. A kabazitaxel patkányokban átjutott a placentán. Patkányokban a 24 órán keresztül beadott kabazitaxelnek és metabolitjainak legfelejebb 1,5%-a választódik ki a tejbe. A környezeti ártalmak értékelése A környezeti ártalmakat értékelő vizsgálatok eredményei alapján a kabazitaxel alkalmazása nem veszélyezteti jelentős mértékben a vízi környezetet (lásd 6.6 pontot a fel nem használt készítmények megsemmisítésére vonatkozóan).
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
poliszorbát 80 citromsav vízmentes etanol injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
Az oldatos infúzió elkészítéséhez és alkalmazásához nem alkalmazhatóak PVC infúziós zsákok vagy palackok vagy poliuretán infúziós szerelékek.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Bontatlan injekciós üveg 3 év Az injekciós üveg felbontása után Minden injekciós üveg egyszeri használatra szolgál és felbontás után azonnal felhasználandó. Ha nem használják fel azonnal, akkor a beadás előtti tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó felelős. Az infúziós zsákban/palackban történő végső hígítást követően Az infúziós oldat kémiai és fizikai stabilitása bizonyított szobahőmérsékleten (15 °C – 30 °C) 8 órán keresztül, beleértve az 1 órás beadási időt, és hűtőben tárolva 48 órán át, beleértve az 1 órás beadási időt. Mikrobiológiai szempontból az elkészített infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, akkor a beadás előtti tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó felelős és normál esetben 2°C – 8°C-on nem lehet hosszabb 24 óránál, kivéve, ha a hígítás kontrollált és bizonyítottan aszeptikus körülmények között történt.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
3 ml koncentrátumot tartalmaz egy 6 ml-es átlátszó, hengeres injekciós üvegben (I-es típusú) 20 mmes, az üveg belseje felé néző felszínén teflonfilmmel ellátott szürke, szilikonozott gumidugóval (I-es típusú), alumínium zárókupakkal lezárva és lila színű műanyag lepattintható kupakkal ellátva. Minden doboz egy darab, egyszeri használatra szolgáló injekciós üveget tartalmaz.
7. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A kabazitaxel elkészítése és adagolása csak citotoxikus szerek kezelésére kiképzett személyzet által végezhető. Várandós személy nem dolgozhat a készítménnyel. A többi daganatellenes szerhez hasonlóan a kabazitaxel-oldatok kezelése és elkészítése során óvatosságra van szükség, beleértve a biztonsági eszközök, személyes védőfelszerelések (pl. kesztyű) használatát és az elkészítési eljárásokat. Amennyiben a kabazitaxel az elkészítés bármely fázisa során érintkezésbe kerül a bőrrel, akkor azt szappannal és vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Ha a nyálkahártyákkal kerül érintkezésbe, akkor azt bő vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Előkészülés az intravénás alkalmazásra NEM SZABAD más, eltérő koncentrációjú kabazitaxelt tartalmazó gyógyszerekkel együtt használni. A Cabazitaxel Accord 20 mg/ml kabazitaxelt tartalmaz (minimum 3 ml kivehető térfogat). Minden injekciós üveg egyszeri használatra szolgál és azonnal fel kell használni. A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. A felírt adag beadásához egynél több Cabazitaxel Accord injekciós üveg lehet szükséges. A hígítási folyamatot aszeptikus módon kell elvégezni az oldatos infúzió elkészítésekor.
Az oldatos infúzió elkészítése:
8. lépés
Aszeptikus módon szívja ki a Cabazitaxel Accord (20 mg/ml kabazitaxelt tartalmaz) szükséges mennyiséget egy beosztással ellátott és tűvel felszerelt fecskendővel. Példaként, egy 45 mg-os kabazitaxel dózishoz 2,25 ml Cabazitaxel Accord-ra lenne szükség.
2. lépés
Fecskendezze az oldatot egy 5%-os glükóz oldatos infúziót vagy 0,9%-os nátrium-klorid oldatos infúziót tartalmazó, PVC-mentes infúziós tartályba. Az elkészített infúziós oldat koncentrációjának 0,10 mg/ml és 0,26 mg/ml között kell lenni.
| 20 mg/ml-es koncentrációjú koncentrátum | ||||
| A szükséges mennyiségű koncentrátum | 5%-os glükóz oldatos infúzió vagy 9 mg/ml (0,9%)-os nátrium-klorid oldatos infúzió |
3. lépés
Távolítsa el a fecskendőt, és manuálisan, ringató mozdulatokkal keverje össze az infúziós zsák vagy palack tartalmát. Az oldatos infúzió tiszta, színtelen oldat.
4. lépés
Mint minden parenterális készítményt, az elkészített oldatos infúziót az alkalmazás előtt szabad szemmel ellenőrizni kell. Mivel az oldatos infúzió túltelített, idővel kikristályosodhat. Ebben az esetben az oldatos infúzió nem használható fel, és meg kell semmisíteni.
Az infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Mindazonáltal a felhasználhatóság ideje a 6.3 pontban leírt különleges tárolási körülmények között hosszabb lehet. Egy 0,22 mikrométer névleges pórusméretű (0,2 mikrométeresként is ismert) az infúziós szerelékbe épített szűrő alkalmazása ajánlott az infúzió beadásakor. Ne használjon PVC infúziós tartályokat vagy poliuretán infúziós szereléket a kabazitaxel-tartalmú készítmény elkészítésekor és alkalmazásakor. A Cabazitaxel Accord a felsoroltakon kívül semmilyen más gyógyszerrel nem keverhető. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, Barcelona, 08039, Spanyolország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/20/1448/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. augusztus 28 A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. június 6
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.