Cabometyx 60 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

1. A GYÓGYSZER NEVE

CABOMETYX 20 mg filmtabletta CABOMETYX 40 mg filmtabletta CABOMETYX 60 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

CABOMETYX 20 mg filmtabletta 20 mg kabozantinibbel egyenértékű kabozantinib (S)-malátot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 15,54 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. CABOMETYX 40 mg filmtabletta 40 mg kabozantinibbel egyenértékű kabozantinib (S)-malátot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 31,07 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. CABOMETYX 60 mg filmtabletta 60 mg kabozantinibbel egyenértékű kabozantinib (S)-malátot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 46,61 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta. CABOMETYX 20 mg filmtabletta A tabletta sárga, kerek, bemetszés nélküli, egyik oldalán „XL”, másik oldalán „20” jelöléssel. CABOMETYX 40 mg filmtabletta A tabletta sárga, háromszög alakú, bemetszés nélküli, egyik oldalán „XL”, másik oldalán „40” jelöléssel. CABOMETYX 60 mg filmtabletta A tabletta sárga, ovális, bemetszés nélküli, egyik oldalán „XL”, másik oldalán „60” jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Vesesejtes carcinoma (renal cell carcinoma, RCC) A CABOMETYX előrehaladott vesesejtes carcinoma kezelésére javallott monoterápiában az alábbi esetekben:

még nem kezelt, közepes vagy nagy kockázatú betegségben szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli

kezelése (lásd 5.1 pont)

korábbi vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF)-célzott terápiában részesült betegek

kezelése (lásd 5.1 pont) A CABOMETYX nivolumabbal kombinációban adva előrehaladott vesesejtes carcinomában szenvedőfelnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott (lásd 5.1 pont). Hepatocellularis carcinoma (HCC) A CABOMETYX monoterápiában a hepatocellularis carcinoma (HCC) kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiket korábban már szorafenibbel kezeltek. Differenciált pajzsmirigy carcinoma (DTC) A CABOMETYX monoterápiaként javallott lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, differenciált pajzsmirigy-carcinómában (DTC) radioaktív jód-kezelés (RAI) iránt refrakter vagy arra nem alkalmas felnőtt betegek kezelésére, akiknél a korábbi szisztémás terápia alatt vagy után progresszió lépett fel. Neuroendokrin tumorok (NET) A CABOMETYX olyan nem reszekálható vagy metasztatikus, jól differenciált extrapancreaticus vagy pancreaticus neuroendokrin tumorral (epNET, illetve pNET) érintett felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél progresszió lépett fel a nem szomatosztatin-analógokkal végzett, legalább egy korábbi szisztémás terápiát követően.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A CABOMETYX-szel történő kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában járatos orvosnak kell elkezdenie. Adagolás A CABOMETYX tabletták és a kabozantinib kapszulák nem bioegyenértékűek, és nem alkalmazhatók egymás helyett (lásd 5.2 pont). A CABOMETYX monoterápiában alkalmazva A CABOMETYX javasolt adagja RCC-ben, HCC-ben, DTC-ben és NET-ben naponta egyszer 60 mg. A kezelésnek addig kell folytatódnia, amíg annak a beteg számára a továbbiakban már nincs klinikai előnye, vagy amíg nem lép fel elfogadhatatlan toxicitás. A CABOMETYX nivolumabbal kombinációban adva előrehaladott RCC elsővonalbeli kezelésére A CABOMETYX ajánlott adagja napi egyszer 40 mg, nivolumabbal kombinációban: intravénásan – vagy kéthetente 240 mg-os adagban, vagy négyhetente 480 mg-os adagban – adott nivolumab oldatos infúzióval; vagy bőr alá (subcutan) – vagy kéthetente 600 mg-os adagban, vagy négyhetente 1200 mgos adagban – adott nivolumab oldatos injekcióval. A kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás felléptéig kell folytatni. A nivolumabot a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás felléptéig, vagy – a betegség progressziója nélküli betegeknél – legfeljebb 24 hónapig kell folytatni (lásd a nivolumab adagolását az alkalmazási előírásában).

A kezelés módosítása A gyógyszer okozta gyanított mellékhatások kezelése megkövetelheti a terápia ideiglenes megszakítását és/vagy az adag csökkentését (lásd 1. táblázat). Ha az adag csökkentésére van szükség monoterápiában, javasolt azt előbb naponta egyszer 40 mg-ra, majd naponta egyszer 20 mg-ra csökkenteni. Ha a CABOMETYX-et nivolumabbal kombinálva adják, javasolt a dózist naponta egyszer 20 mg-ra, majd minden második nap 20 mg-ra csökkenteni (a nivolumab-kezelés javasolt módosítását lásd a nivolumab alkalmazási előírásában). Az adagolás megszakítása javasolt a CTCAE szerinti 3. vagy magasabb fokozatú toxicitás, illetve a tolerálhatatlan, 2. fokozatú toxicitás esetén. Az adag csökkentése javasolt olyan eseményeknél, amelyek, ha tartósak, súlyossá vagy tolerálhatatlanná válhatnak. Ha a beteg kihagy egy adagot, a kihagyott adagot nem szabad bevennie, ha kevesebb, mint 12 óra van hátra a következő adagig.

1. táblázat: A CABOMETYX adagjának javasolt módosításai mellékhatások esetén

Mellékhatás és súlyosság	A kezelés módosítása
1. vagy 2. fokozatú, tolerálható és	Rendszerint nem szükséges az adag módosítása.
könnyen kezelhető mellékhatások	Javallat szerinti kiegészítő szupportív kezelés

alkalmazandó.

2. fokozatú, nem tolerálható és az	A kezelés megszakítása, amíg a mellékhatás ≤1.
adag csökkentésével vagy támogató	fokozatúvá nem enyhül.
kezeléssel nem kezelhető	A javallat szerinti támogató kezelés alkalmazása.

mellékhatások Mérlegelendő a kezelés csökkentett adaggal történő újrakezdése.

3. fokozatú mellékhatások (a	A kezelés megszakítása, amíg a mellékhatás ≤1.
klinikailag nem releváns	fokozatúvá nem enyhül.
laboratóriumi eltérések kivételével)	A javallat szerinti támogató kezelés alkalmazása.

A kezelés újrakezdése csökkentett adaggal.

fokozatú mellékhatások (a A kezelés megszakítása.

klinikailag nem releváns Megfelelő orvosi ellátást kell biztosítani. laboratóriumi eltérések kivételével) Ha a mellékhatás ≤1. fokozatúvá enyhül, a kezelés újrakezdése csökkentett adaggal. Ha a mellékhatás nem enyhül, véglegesen abba kell hagyni a kezelést.

A májenzimek emelkedése RCC-ben szenvedő, CABOMETYX és nivolumab kombinációval kezelt betegeknél

A GPT- vagy a GOT-szint	A CABOMETYX és nivolumab kombinációs kezelés
> 3-szorosa, de ≤10-szerese az ULN-	megszakítandó, amíg ezek a mellékhatások ≤1 fokozatúra
nek, és egyidejűleg az	nem mérséklődnek.

összbilirubinszint nem éri el az ULN Kortikoszteroid terápia megfontolható, ha immunmediált ≥ 2-szeresét reakció gyanúja merül fel (lásd a nivolumab alkalmazási előírását). Megfontolható a kezelés újrakezdése a normalizálódás után az egyik gyógyszerrel vagy szekvenciálisan mindkét gyógyszerrel. A nivolumab-kezelés újrakezdésekor lásd a nivolumab alkalmazási előírását.

A GPT- vagy a GOT-szint A CABOMETYX és nivolumab kombinációs kezelést > 10-szerese az ULN-nek, vagy végleg abba kell hagyni. > 3-szorosa az ULN-nek, és Kortikoszteroid-terápia megfontolható, ha immunmediált egyidejűleg az összbilirubinszint reakció gyanúja merül fel (lásd a nivolumab alkalmazási ≥ 2-szerese az ULN-nek előírását).

Megjegyzés: A toxicitási súlyossági fokozatok a National Cancer Institute mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumai (NCI-CTCAE) 4.0 verziója (v4) szerint kerülnek megadásra. Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek Azokat az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket, amelyek a CYP3A4 erős inhibitorai, kellő körültekintéssel kell alkalmazni, ugyanakkor el kell kerülni azoknak az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknek a krónikus alkalmazását, amelyek a CYP3A4 erős induktorai (lásd 4.4 és 4.5 pont). Egy olyan alternatív, egyidejűleg alkalmazott gyógyszer kiválasztását kell mérlegelni, amelynek nincs, vagy csak minimális a CYP3A4-indukciós vagy -inhibíciós potenciálja. Különleges betegcsoportok Idősek A kabozantinib időseknél (≥65 év) történő alkalmazása során specifikus adagmódosításra nincs szükség. Rassz Az etnikai hovatartozás alapján nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás A kabozantinibet enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni. A kabozantinib alkalmazása nem javasolt a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mert biztonságosságát és hatásosságát ebben a populációban nem igazolták. Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél adagmódosítás nem szükséges. Mivel közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child−Pugh B stádium) betegekre vonatkozóan csak korlátozottan állnak rendelkezésre adatok, ezért adagolási javaslat nem adható. Ezeknél a betegeknél ajánlott az általános biztonságosság szoros monitorozása (lásd 4.4 és 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő (Child−Pugh C stádium) betegekre vonatkozóan nincs klinikai tapasztalat, ezért a kabozantinib alkalmazása ezeknél a betegeknél nem ajánlott (lásd 5.2 pont). Szívelégtelenség Korlátozott mennyiségű adat áll csak rendelkezésre a szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében. Nincs specifikus adagolási javaslat. Gyermekek és serdülők A kabozantinib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, az 5.1 és az 5.2 pontokban található, de az adagolásra vonatkozóan nem lehet javaslatot tenni. Az alkalmazás módja A CABOMETYX szájon át alkalmazandó. A tablettákat egészben kell lenyelni, és nem szabad összetörni. A betegeknek azt az utasítást kell adni, hogy nem ehetnek semmit a CABOMETYX bevételét megelőző legalább 2 órában és a bevételét követő legalább 1 órában.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A legtöbb mellékhatás a kezelés korai szakaszában következik be, ezért az orvosnak gondosan figyelnie kell a beteget a kezelés első nyolc hetében, hogy eldönthesse, indokolt-e az adag módosítása.

A rendszerint korán kialakuló mellékhatások a következők: hypocalcaemia, hypokalaemia, thrombocytopenia, hypertensio, tenyér-talp (palmo-plantaris) erythrodysaesthesia szindróma (PPES), proteinuria, valamint gastrointestinalis események (hasi fájdalom, nyálkahártya-gyulladás, székrekedés, hasmenés, hányás).

A feltételezett mellékhatások kezelése a kabozantinib terápia-átmeneti megszakítását vagy dózisának csökkentését teheti szükségessé (lásd 4.2 pont): A kabozantinibbel kezelt betegek 46–67%-ánál került sor adagcsökkentésre, illetve 70–84%-uknál került sor a kezelés megszakítására mellékhatás (adverse event, AE) következtében a kabozantinib monoterápiás alkalmazását RCC-ben (METEOR, CABOSUN), HCC-ben (CELESTIAL), DTC-ben (COSMIC-311) és NET-ben (CABINET) vizsgáló, kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatok során. A dózis kétszeri csökkentésére volt szükség a betegek 9,4%–33%-ánál. Az első adagcsökkentésig eltelt medián időtartam 38–106 nap, míg az adagolás első megszakításáig eltelt medián időtartam 28–68 nap volt. A kabozantinibet nivolumabbal kombinációban elsővonalbeli kezelésként adva előrehaladott RCC-ben a betegek 54,1%-ánál mellékhatás előfordulása miatti adagcsökkentésre, 73,4%-uknál pedig a kezelés megszakítására került sor a klinikai vizsgálat (CA2099ER) során. A dózis kétszeri csökkentésére volt szükség a betegek 9,4%-ánál. Az adag első csökkentéséig eltelt medián időtartam 106 nap, míg az adagolás első megszakításáig eltelt medián időtartam 68 nap volt.

Hepatotoxicitás A kabozantinib-kezelésben részesülő betegeknél gyakran megfigyelték a májfunkciós tesztek eltéréseit (a glutamát-piruvát-transzamináz- [GPT/ALAT], a glutamát-oxálacetát-transzamináz- [GOT/ASAT] és a bilirubinszint emelkedése). Javasolt a májfunkciós tesztek (GPT-, GOT- és bilirubinszint-mérés) elvégzése a kabozantinib-kezelés megkezdése előtt, és a paraméterek szoros monitorozása a kezelés alatt. A vizsgált májfunkciós tesztek eredményének a kabozantinib-kezeléssel összefüggésbe hozható rosszabbodása esetén (azaz ahol más ok nem nyilvánvaló), a dózisokat az 1. táblázatban foglalt ajánlások szerint kell módosítani (lásd 4.2 pont). A kabozantinibet nivolumabbal kombinációban alkalmazva, előrehaladott RCC-ben szenvedő betegeknél a kabozantinib-monoterápiához képest gyakoribb 3. és 4. fokozatú GPT- és GOT-szintemelkedésekről számoltak be (lásd 4.8 pont). A májenzimszinteket monitorozni kell a kezelés megkezdése előtt és időszakosan a kezelés során. A szakmai irányelveket mindkét gyógyszerre vonatkozóan be kell tartani (lásd a 4.2 pontot és lásd a nivolumab alkalmazási előírását). Eltűnőepeút-szindróma ritka eseteiről számoltak be. Minden eset olyan betegeknél fordult elő, akik immunellenőrzőpont-gátlót kaptak, akár a kabozantinib-kezelés előtt, akár azzal egyidejűleg. A kabozantinib elsősorban a májon keresztül eliminálódik. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az általános biztonságosság fokozottabb ellenőrzése ajánlott (lásd még 4.2 és 5.2 pont). A közepesen súlyos májkárosodásban (Child−Pugh B stádium) szenvedő betegeknél a kabozantinib-kezelés kapcsán viszonylag magasabb arányban fordult elő hepaticus encephalopathia. A kabozantinib alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child−Pugh C stádium) nem ajánlott (lásd 4.2 pont). Hepaticus encephalopathia A HCC-vizsgálatban (CELESTIAL) gyakrabban jelentettek hepaticus encephalopathiát a kabozantinib-karon, mint a placebokaron. A kabozantinib-kezeléssel összefüggésben hasmenés, hányás, étvágycsökkenés és elektrolit-rendellenességek voltak megfigyelhetők. Azoknál a HCC-ben szenvedő betegeknél, akiknek a májműködése csökkent, ezek a nem hepaticus hatások kiváltó tényezőként szerepelhetnek a hepaticus encephalopathia kialakulásában. A betegeknél monitorozni kell a hepaticus encephalopathia okozta panaszokat és tüneteket. Perforatiók és fistulák A kabozantinib mellett súlyos, néha halálos GI perforatiókat és fistulákat észleltek. Azokat a betegeket, akiknél gyulladásos bélbetegséget (pl. Crohn-betegség, colitis ulcerosa, peritonitis, diverticulitis vagy appendicitis), a tápcsatorna tumoros beszűrődését, vagy a gastrointestinalis traktust érintő korábbi műtétből származó komplikációkat (különösen akkor, ha ahhoz elhúzódó vagy nem maradéktalan gyógyulás is társul) figyeltek meg, a kabozantinib-kezelés elkezdése előtt körültekintően

ki kell vizsgálni, később pedig gondosan monitorozni kell őket a perforációkra és fistulákra utaló tünetek – beleértve a tályogokat és a szepszist is – kialakulása tekintetében. A kezelés közben tartósan fennálló vagy kiújuló hasmenés a fistula ani kockázati tényezője lehet. A kabozantinib alkalmazását meg kell szakítani azoknál a betegeknél, akiknél a gastrointestinalis rendszert érintő perforáció, illetve megfelelően nem kezelhető fistula észlelhető. Gastrointestinalis (GI) zavarok Hasmenés, hányinger / hányás, étvágycsökkenés és stomatitis / szájüregi fájdalom voltak a leggyakrabban jelentett GI mellékhatások (lásd 4.8 pont). Gyors orvosi beavatkozás szükséges, beleértve az antiemetikumokkal, hasmenés elleni gyógyszerekkel vagy antacidokkal végzett szupportív kezelést, a dehydratio, az elektrolitegyensúly-zavar és a fogyás megelőzése érdekében. Tartós vagy visszatérő, jelentős GI mellékhatások esetén meg kell fontolni a kabozantinib-kezelés megszakítását vagy az adag csökkentését, illetve a kabozantinib-kezelés végleges leállítását (lásd 1. táblázat). Thromboemboliás események Kabozantinib-kezelés mellett vénás thromboemboliás eseményeket, köztük tüdőembóliát, és néha halálos kimenetelű artériás thromboemboliát figyeltek meg. A kabozantinibet körültekintően kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik ilyen események kockázatának vannak kitéve, vagy akik kórelőzményében ilyen esemény szerepel. A HCC klinikai vizsgálatban (CELESTIAL) vena portaethrombosis kialakulását figyelték meg a kabozantinibbel összefüggésben, beleértve egy halálos eseményt is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban vena portae-invázió alakult ki, nagyobb volt a vénás thrombosis kialakulásának kockázata. A kabozantinib alkalmazását meg kell szakítani azoknál a betegeknél, akiknél akut myocardialis infarctus vagy bármely más, klinikailag jelentős thromboemboliás komplikáció alakul ki. A CABINET vizsgálatban a VTE gyakoribb volt a pNET kohorszban (19%), mint az epNET kohorszban (3,8%) a kabozantinibet kapó résztvevőknél. Vérzés A kabozantinibbel összefüggésben súlyos, néha halálos kimenetelű vérzést is megfigyeltek. A kabozantinib-terápia megkezdését megelőzően gondosan ki kell vizsgálni azokat a betegeket, akik kórelőzményében súlyos vérzés szerepelt a kezelés megkezdése előtt. Nem szabad kabozantinibet adni olyan betegeknek, akiknek súlyos vérzése van, vagy fennáll annak veszélye. A HCC klinikai vizsgálatban (CELESTIAL) halálos kimenetelű haemorrhagiás események magasabb incidenciával jelentkeztek a kabozantinib, mint a placebo mellett. Az előrehaladott HCC-ben szenvedő betegeknél a súlyos vérzésre hajlamosító kockázati tényezők közé tartozhat a főbb erekben jelenlévő tumorinvázió, valamint egyidejű májcirrhosis fennállása, amely oesophagusvarixok, portalis hypertensio és thrombocytopenia kialakulásához vezethet. A CELESTIAL klinikai vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél egyidejűleg antikoagulációs kezelést vagy thrombocyta-gátló szereket alkalmaztak. Azokat, akiknél kezeletlen vagy nem megfelelően kezelt, vérző vagy nagy vérzési kockázattal rendelkező varixok fordultak elő, szintén kizárták ebből a vizsgálatból. Az előrehaladott RCC-ben kabozantinib és a nivolumab kombinációjával végzett elsővonalbeli kezelésre irányuló vizsgálatból (CA2099ER) kizárták azokat a betegeket, akik terápiás dózisban antikoagulánsokat kaptak. Aneurysma és arteria-dissectio A VEGF-jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt aeurysmák és/vagy arteria-dissectiók kialakulását segítheti elő. A kabozantinib-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint hypertensio vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma. Thrombocytopenia A HCC vizsgálatban (CELESTIAL), a DTC vizsgálatban (COSMIC-311) és a NET vizsgálatában (CABINET) thrombocytopenia és csökkent vérlemezkeszám előfordulását jelentették. A vérlemezkeszámot monitorozni kell a kabozantinib-kezelés alatt, és az adagot a thrombocytopenia súlyosságának megfelelően módosítani kell (lásd az 1. táblázatot).

Sebszövődmények A kabozantinib mellett sebbel kapcsolatos komplikációkat is megfigyeltek. Ha lehet, a kabozantinibkezelést abba kell hagyni a tervezett műtét (beleértve a fogászati műtéteket vagy az invazív fogászati beavatkozásokat is) előtt legalább 28 nappal. A műtétet követően a kabozantinib-kezelés folytatására irányuló döntésnek az adekvát sebgyógyulás klinikai megítélésén kell alapulnia. A kabozantinib alkalmazását meg kell szakítani azoknál a betegeknél, akiknél orvosi beavatkozást igénylő sebgyógyulási komplikációk lépnek fel. Hypertensio A kabozantinibbel kapcsolatban hypertensiót figyeltek meg, beleértve a hypertensiv crisist is. A kabozantinib-kezelés megkezdése előtt megfelelően be kell állítani a vérnyomást. A kabozantinibkezelés megkezdését követően a vérnyomás korán elkezdett, rendszeres monitorozása szükséges, és szükség szerint a beteget megfelelő antihipertenzív terápiával kell kezelni. Az antihipertenzív gyógyszerek alkalmazása ellenére továbbra is fennálló hypertensio esetén a kabozantinib-kezelést meg kell szakítani mindaddig, amíg a vérnyomás nem normalizálódik, ezt követően a kabozantinib-kezelést csökkentett adaggal folytatni lehet. A kabozantinib-kezelést le kell állítani, ha a hypertensio az antihipertenzív kezelés és a kabozantinib adagjának csökkentése ellenére is súlyos és tartós. Hypertensiv crisis esetén a kabozantinib-kezelést le kell állítani. Szívelégtelenség A kabozantinib alkalmazása a szívelégtelenség fokozott kockázatával hozható összefüggésbe. Ezt a kockázatot súlyosbíthatják a kabozantinib gyakori mellékhatásai (pl. hypertensio, hypothyreosis és artériás thromboticus események), amelyek szívelégtelenség kialakulásához vezethetnek. A kezelés teljes időtartama alatt monitorozni kell a betegeket a szívelégtelenség jeleinek és tüneteinek megjelenése szempontjából. Ezeket a mellékhatásokat haladéktalanul kezelni kell, szükség esetén mérlegelve az adagolás átmeneti felfüggesztését és/vagy módosítását (lásd 4.2 pont), és súlyos szívelégtelenség kialakulása esetén a tirozin-kináz-inhibitor (TKI)-kezelést meg kell szakítani. Osteonecrosis A kabozantinibbel kapcsolatban állkapocs-osteonecrosis eseteit is megfgyelték (osteonecrosis of the jaw, ONJ). A kabozantinib-kezelés megkezdése előtt, valamint a kabozantinib-kezelés alatt időszakonként szájüregi vizsgálatot kell végezni. A betegeket tájékoztatni kell a helyes szájhigiénés gyakorlatról. A kabozantinib-kezelést, ha lehetséges, legalább 28 nappal a tervezett fogműtét vagy invazív fogászati beavatkozás előtt fel kell függeszteni. Körültekintően kell eljárni azoknál a betegeknél, akik ONJ-re hajlamosító gyógyszereket, pl. biszfoszfonátokat kapnak. A kabozantinibkezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél ONJ alakul ki. Tenyér-talp erythrodysaesthesia szindróma Tenyér-talp erithrodysaesthesia szindrómát (PPES) is megfigyeltek a kabozantinibbel kapcsolatban. Ha a PPES súlyos, a kabozantinib-kezelés megszakítását fontolóra kell venni. A kabozantinib-kezelést alacsonyabb adaggal újra kell kezdeni, ha a PPES 1. fokozatúra mérséklődött. Proteinuria A kabozantinib mellett proteinuriát is megfigyeltek. A vizelet fehérjetartalmát rendszeresen mérni kell a kabozantinib-kezelés során. A kabozantinib alkalmazását meg kell szakítani azoknál a betegeknél, akiknél nephrosis szindróma alakul ki. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma A kabozantinib-kezelés mellett posterior reverzibilis encephalopathia szindrómát (PRES) is megfigyeltek. Gondolni kell erre a szindrómára azoknál a betegeknél, akiknél erre utaló tünetek, köztük görcsrohamok, fejfájás, látászavar, zavartság vagy megváltozott szellemi működés alakul ki. A kabozantinib-kezelést meg kell szakítani a PRES-ben szenvedő betegeknél.

A QT-szakasz megnyúlása A kabozantinibet óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében a QTszakasz megnyúlása szerepel, az olyan betegeknél, akik antiarrhythmiás szereket szednek, vagy az olyan betegeknél, akiknél előzetesen releváns szívbetegség, bradycardia vagy elektrolitzavarok álltak fenn. Kabozantinib alkalmazása esetén megfontolandó az EKG és az elektrolitok (szérum-kalcium-, kálium- és -magnézium-szint) időszakos ellenőrzésével történő monitorozás. Pajzsmirigy-diszfunkció A kezelés megkezdése előtt a pajzsmirigy működésének laboratóriumi ellenőrzése minden beteg esetében ajánlott. A már kialakult hypothyreosisban vagy hyperthyreosisban szenvedő betegeket az elfogadott orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni a kabozantinib-terápia megkezdése előtt. A kabozantinib-kezelés során minden beteget szorosan figyelemmel kell kísérni a pajzsmirigydiszfunkció jeleire és tüneteire vonatkozóan. A pajzsmirigy működését periodikusan monitorozni kell a kabozantinib-kezelés alatt. Azokat a betegeket, akiknél pajzsmirigy-diszfunkció alakul ki, az elfogadott orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni. Biokémiai laboratóriumi vizsgálati rendellenességek A kabozantinib az elektrolitzavarok (beleértve a hypo- és hyperkalaemiát, hypomagnesaemiát, hypocalcaemiát, hyponatraemiát is) magasabb incidenciájával járt. A pajzsmirigy-carcinomában szenvedő betegeknél a kabozantinib alkalmazása során gyakrabban és/vagy nagyobb súlyossággal (beleértve a 3. és 4. fokozatú) figyeltek meg hypocalcaemiát, mint más daganatos betegeknél. A kabozantinib-kezelés alatt javasolt a biokémiai paraméterek monitorozása, és szükség esetén a standard klinikai gyakorlat szerinti pótló terápia alkalmazása. A HCC-ben szenvedő betegeknél fellépő hepaticus encephalopathiás esetek az elektrolitzavarok kialakulásának tulajdoníthatóak. Tartós vagy visszatérő jelentősebb rendellenességek esetén meg kell fontolni a kezelés megszakítását vagy az adag csökkentését, vagy a kabozantinib-kezelés végleges leállítását (lásd 1. táblázat). CYP3A4-induktorok és -inhibitorok A kabozantinib egy CYP3A4-szubsztrát. A kabozantinibnek az erős CYP3A4-inhibitor ketokonazollal egy időben történő alkalmazása a kabozantinib plazmaexpozíciójának emelkedését eredményezte. Óvatosságra van szükség a kabozantinib olyan hatóanyagokkal együtt történő alkalmazásakor, amelyek erős CYP3A4-inhibitorok. A kabozantinibnek az erős CYP3A4-induktor rifampicinnel egy időben történő alkalmazása a kabozantinib plazmaexpozíciójának csökkenését eredményezte. Ezért kerülendő a kabozantinibbel együtt olyan hatóanyagoknak a tartós alkalmazása, amelyek erős CYP3A4-induktorok (lásd 4.2 és 4.5 pont). P-glikoprotein-szubsztrátok A kabozantinib inhibitora (IC50 = 7,0 μM), de nem szubsztrátja volt a P-glikoprotein (P-gp) transzport aktivitásának egy, az MDCK-MDR1 sejteket alkalmazó kétirányú vizsgálati rendszerben. Ezért előfordulhat, hogy esetleg a kabozantinib növeli az együtt alkalmazott P-gp-szubsztrátok plazmakoncentrációját. Amíg kabozantinibet kapnak, a betegeket figyelmeztetni kell a P-gp-szubsztrát (pl. fexofenadin, aliszkirén, ambriszentán, dabigatrán-etexilát, digoxin, kolchicin, maravirok, pozakonazol, ranolazin, szaxagliptin, szitagliptin, talinolol, tolvaptán) szedésével kapcsolatban (lásd 4.5 pont). MRP2-inhibitorok Az MRP2-inhibitorok alkalmazása a kabozantinib plazmakoncentrációjának megemelkedését eredményezheti. Ezért az MRP2-inhibitorokkal (pl. ciklosporin, efavirenz, emtricitabin) történő egyidejű alkalmazás során óvatosan kell eljárni (lásd 4.5 pont). Segédanyagok Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium

A készitmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „natriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerkészítmények hatása a kabozantinibre CYP3A4-inhibitorok és -induktorok Az erős CYP3A4-inhibitor ketokonazol (napi 400 mg 27 napon át) egészséges önkénteseknek történő adása (29%-kal) csökkentette a kabozantinib-clearance-t, és 38%-kal növelte az egyszeri kabozantinibdózis plazmaexpozícióját (AUC). Ezért az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, grépfrútlé) kabozantinibbel történő együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges. Az erős CYP3A4-induktor rifampicin (napi 600 mg 31 napon át) egészséges önkénteseknek történő adása (4,3-szeresére) növelte a kabozantinib-clearance-t, és 77%-kal csökkentette az egyszeri kabozantinib-dózis plazmaexpozícióját (AUC). Ezért az erős CYP3A4-induktorok (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy az orbáncfüvet [Hypericum perforatum] tartalmazó gyógynövénykészítmények) kabozantinibbel együtt történő, tartós alkalmazása kerülendő. A gyomor pH-ját módosító hatóanyagok A protonpumpagátló (PPI) ezomeprazol (napi 40 mg, 6 napon át) és egyszeri 100 mg-os adag kabozantinib egészséges önkénteseknél történő együttes alkalmazása semmilyen jelentős hatást nem gyakorolt a kabozantinib plazmaexpozíciójára (AUC). Nem javallott semmilyen adagmódosítás, ha a gyomor pH-ját módosító hatóanyagokat (azaz PPI-k, H2-receptor-antagonisták, valamint antacidok) kabozantinibbel együtt alkalmazzák. MRP2-inhibitorok Az in vitro adatok azt mutatják, hogy a kabozantinib az MRP2 szubsztrátja. Ezért az MRP2inhibitorok alkalmazása a kabozantinib plazmakoncentrációjának megemelkedését eredményezheti. Epesavkötő hatóanyagok Az epesavkötő hatóanyagok, pl. a kolesztiramin és koleszevelám kölcsönhatásba léphetnek a kabozantinibbel, és hatással lehetnek a felszívódásra (vagy a reabszorpcióra), ami potenciálisan csökkent expozíciót eredményez (lásd 5.2 pont). Ezeknek a lehetséges kölcsönhatásoknak a klinikai jelentősége nem ismert. A kabozantinib hatása egyéb gyógyszerekre A kabozantinibnek a fogamzásgátló szteroidok farmakokinetikájára gyakorolt hatását még nem vizsgálták. Mivel a változatlan fogamzásgátló hatás nem garantálható, más fogamzásgátló módszer, pl. mechanikus (barrier) módszer javasolt. A kabozantinib hatását a warfarin farmakokinetikájára nem vizsgálták. Lehetséges a warfarinnal való kölcsönhatása. Ilyen kombináció esetén az INR-értékeket monitorozni kell. P-glikoprotein-szubsztrátok A kabozantinib inhibitora (IC50 = 7,0 μM), de nem szubsztrátja volt a P-gp transzport aktivitásának egy, az MDCK-MDR1 sejteket alkalmazó kétirányú vizsgálati rendszerben. Ezért előfordulhat, hogy a kabozantinib növeli az együtt alkalmazott P-gp-szubsztrátok plazmakoncentrációját. Amíg kabozantinibet kapnak, a betegeketbetegeket figyelmeztetni kell a P-gp-szubsztrát (pl. fexofenadin, aliszkirén, ambriszentán, dabigatrán-etexilát, digoxin, kolchicin, maravirok, pozakonazol, ranolazin, szaxagliptin, szitagliptin, talinolol, tolvaptán) szedésével kapcsolatban.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A fogamzóképes nőknek azt a tanácsot kell adni, hogy amíg kabozantinibet szednek, ne essenek teherbe. A kabozantinibet szedő férfi betegek nő partnereinek is meg kell előzniük a teherbe esést. Mind a férfi-, mind a nőbetegeknek hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt, majd legalább 4 hónapig a kezelés befejezése után is. Mivel lehetséges, hogy az orális fogamzásgátlók alkalmazása nem tekinthető „hatékony fogamzásgátló módszernek”, azokat más módszerrel, pl. mechanikus (barrier) módszerrel együtt kell alkalmazni (lásd 4.5 pont). Terhesség Semmilyen vizsgálatra nem került sor a kabozantinibet szedő terhes nők esetében. Az állatkísérletek azt mutatták, hogy a kabozantinibnek az embriót és a magzatot érintő, valamint teratogén hatása van (lásd 5.3 pont). Emberek esetében a potenciális kockázat nem ismert. A kabozantinib nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a kabozantinibkezelést. Szoptatás Nem ismert, hogy a kabozantinib és/vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A csecsemőt érintő esetleges károsodás lehetősége miatt az anyák hagyják abba a szoptatást, amíg kabozantinib-kezelésben részesülnek, és a kezelés befejezését követően se szoptassanak legalább 4 hónapig. Termékenység Nincsenek adatok a humán termékenységre vonatkozóan. A nem klinikai biztonságossági eredmények alapján a férfi és női termékenység romolhat a kabozantinib-kezelés következtében (lásd 5.3 pont). Mind a férfiakat, mind a nőket tájékoztatni kell, hogy a kezelés előtt kérjék ki szakember véleményét, és mérlegeljék a termékenység megőrzésére irányuló intézkedések megtételét.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kabozantinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kabozantinib alkalmazásának kísérő tünetei az olyan mellékhatások, mint a fáradtság és a gyengeség. Ezért gépjárművezetéskor vagy a gépek kezelésekor elővigyázatosság szükséges.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Kabozantinib-monoterápia A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb (≥1% incidenciájú) súlyos mellékhatások az RCC-populációban az alábbiak voltak: pneumonia, hasi fájdalom, diarrhoea, hányinger, hypertensio, embolia, hyponatraemia, tüdőembolia, hányás, dehydratio, fáradtság, asthenia, étvágycsökkenés, mélyvénás thrombosis, szédülés, hypomagnesemia és tenyér-talp erythrodysaesthesia szindróma (PPES). A leggyakoribb (≥1% incidenciájú) súlyos mellékhatások a HCC-populációban az alábbiak voltak: hepaticus encephalopathia, asthenia, fáradtság, PPES, diarrhoea, hyponatraemia, hányás, hasi fájdalom és thrombocytopenia.

A leggyakoribb (≥1% incidenciájú) súlyos mellékhatások a DTC-populációban a hasmenés, a pleuralis effusio, a pneumonia, a tüdőembólia, a hypertensio, az anaemia, a mélyvénás thrombosis, a hypocalcaemia, az állkapocs-osteonecrosis, a fájdalom, a PPES, a hányás és a vesekárosodás voltak.

A leggyakoribb, ≥1%-os incidenciájú súlyos mellékhatások a pNET populációban a következők: hypertensio, fáradtság, tüdőembolis, hányás, hasmenés, hányinger és embolia.

A leggyakoribb, bármilyen súlyossági fokú mellékhatások (amelyeket a betegek legalább 25%-a tapasztalt) az RCC-s, HCC-s, DTC-s és pNET-es populációkban a következők voltak: hasmenés, fáradtság, hányinger, étvágycsökkenés és hypertensio. A mellékhatások táblázatos felsorolása A kabozantinib monoterápiával kezelt, RCC-ben, HCC-ben, DTC-ben és NET-ben szenvedő betegeknél (n=1355) vagy a kabozantinib forgalomba hozatalát követően jelentett összesített mellékhatásokat a 2. táblázat tartalmazza. A mellékhatásokat a MedDRA szervrendszer- és gyakorisági kategóriáinak megfelelően soroljuk fel. A gyakoriságok az összes súlyossági fokozaton alapulnak, és meghatározásuk a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek felsorolásra.

2. táblázat: A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba kerülés után kabozantinib-

monoterápiával kezelt betegeknél jelentett mellékhatások

Fertőző betegségek és parazita-fertőzések

Gyakori abscessus, pneumonia

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori anaemia, thrombocytopenia Gyakori neutropenia, lymphopenia

Endokrin betegségek és tünetek

Nagyon gyakori hypothyreosis*

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

étvágycsökkenés, hypomagnesaemia, hypokalaemia, hypoalbuminaemia, Nagyon gyakori hypocalcaemia dehydratio, hypophosphataemia, hyponatraemia, hyperkalaemia, Gyakori hyperbilirubinemia, hyperglykaemia, hypoglykaemia

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori dysgeusia, fejfájás, szédülés a Gyakori perifériás neuropathia convulsio, cerebrovascularis esemény, posterior reverzibilis Nem gyakori encephalopathia szindróma

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori tinnitus

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Nem gyakori akut myocardialis infarctus, szívelégtelenség

Érbetegségek és tünetek

b* Nagyon gyakori hypertensio, haemorrhagia c

Gyakori	vénás thrombosis , hypotensio, embolia
Nem gyakori	hypertensiv crisis, artériás thrombosis, artériás embolia
Nem ismert	aneurysma és arteria dissectio

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon gyakori	dysphonia, dyspnoe, köhögés
Gyakori	tüdőembolia, allergiás rhinitis
Nem gyakori	pneumothorax

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

* hasmenés , hányinger, hányás, stomatitis, székrekedés, hasi fájdalom, Nagyon gyakori dyspepsia

gastrointestinalis perforatio , pancreatitis, fistula , gastroesophagealis Gyakori refluxbetegség, aranyeres csomók, szájüregi fájdalom, szájszárazság, dysphagia, bélgázképződés Nem gyakori glossodynia

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

* Gyakori hepaticus encephalopathia Nem gyakori cholestaticus hepatitis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori	tenyér-talp erythrodysaesthesia szindróma (PPES), kiütés
Gyakori	pruritus, alopecia, száraz bőr, hajszínváltozás, hyperkeratosis, erythema
Nem ismert	cutan vasculitis

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori	végtagfájdalom, arthralgia
Gyakori	izomgörcsök
Nem gyakori	állkapocs-osteonecrosis

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori proteinuria

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori fáradtság, nyálkahártya-gyulladás, asthenia, perifériás oedema

d

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

testtömegcsökkenés, a szérum GPT- és GOT-szintjének emelkedése, Nagyon gyakori emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint a vérben emelkedett GGT-szint, emelkedett vér-kreatininszint, emelkedett Gyakori amilázszint, emelkedett lipázszint, emelkedett koleszterinszint a vérben, emelkedett trigliceridszint a vérben, csökkent fehérvérsejtszám

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Nem gyakori sebszövődményeke

A további jellemzéshez lásd a 4.8 pontot a kiválasztott mellékhatásokról.

a beleértve a polyneuropathiát; a perifériás neuropathia főként szenzoros. b Beleértve az orrvérzést is, mint leggyakrabban jelentett mellékhatást. c Minden vénás thrombosis, beleértve a mélyvénás thrombosist is d A jelentett mellékhatások alapján. e .Gyengült gyógyhajlam, szövődmények az injekció beadási helyén és seb dehiscentia f A bőrkiütés gyűjtőkifejezés, amely magában foglalja a dermatitist, az acneiform dermatitist, a bullosus dermatitist, az exfoliativ bőrkiütést, az erythemás bőrkiütést, a follicularis bőrkiütést, a macularis bőrkiütést, a maculo-papularis bőrkiütést, a papularis bőrkiütést, a viszkető bőrkiütést és a gyógyszer okozta kiütést. g Halálos kimenetelű esetekről számoltak be. Kabozantinib nivolumabbal való kombinációja előrehaladott RCC elsővonalbeli kezelésére A biztonságossági profil összefoglalása Ha a kabozantinibet nivolumabbal kombinációban alkalmazzák, a kezelés megkezdése előtt el kell olvasni a nivolumab alkalmazási előírását. A nivolumab-monoterápia biztonságossági profiljával kapcsolatos további információ a nivolumab alkalmazási előírásában található. Napi egyszer 40 mg kabozantinib és kéthetente 240 mg nivolumab kombinációjával kezelt, RCC-ben szenvedő betegek (n = 320) adatait tekintetbe véve, minimum 16 hónapos követéssel, a leggyakoribb (≥1% incidenciájú) súlyos mellékhatások az alábbiak voltak: hasmenés, pneumonitis, tüdőembolia, pneumonia, hyponatraemia, pyrexia, mellékvese-elégtelenség, hányás, dehydratio. A leggyakoribb mellékhatások (≥25%) a hasmenés, a fáradtság, a tenyér-talp erythrodysaesthesia szindróma, a stomatitis, a mozgásszervi fájdalom, a hypertensio, a bőrkiütés, a hypothyreosis, az étvágycsökkenés, a hányinger, a hasi fájdalom voltak. A mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt (1. vagy 2. fokozatú). A mellékhatások táblázatos felsorolása A kabozatinib és nivolumab kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során azonosított mellékhatásokat a 3. táblázat a MedDRA szervrendszer- és gyakorisági kategóriáinak megfelelően sorolja fel. A gyakoriságok az összes súlyossági fokozaton alapulnak, és meghatározásuk a következő:

nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek felsorolásra.

3. táblázat: A kabozantinib és nivolumab kombibnációval kapcsolatos mellékhatások

Fertőző betegségek és parazita-fertőzések

Nagyon gyakori felső légúti fertőzések Gyakori pneumonia

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori eosinophilia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori túlérzékenység(belértve az anaphylaxiás reakciót is) Nem gyakori infúzióval összefüggő túlérzékenységi reakció

Endokrin betegségek és tünetek

Nagyon gyakori	hypothyreosis, hyperthyreosis
Gyakori	mellékvese elégtelenség
Nem gyakori	hypophysitis, thyroiditis

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori csökkent étvágy Gyakori dehydratio

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori	dysgeusia, szédülés, fejfájás
Gyakori	perifériás neuropathia
Nem gyakori	autoimmun encephalitis, Guillain–Barré szindróma, myastheniás

szindróma

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori tinnitus

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori szemszárazság, homályos látás Nem gyakori uveitis

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori pitvar fibrillatio, tachycardia

Nem gyakori myocarditis

Érbetegségek és tünetek

Nagyon gyakori hypertensio

a Gyakori thrombosis Nem gyakori artériás embolia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon gyakori	dysphonia, dyspnoe, köhögés
Gyakori	pneumonitis, tüdőembolia, epistaxis, pleuralis effusio
Nem gyakori	pneumothorax

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori hasmenés, hányás, hányinger, székrekedés, stomatitis, hasi fájdalom, dyspepsia Gyakori colitis, gastritis, szájüregi fájdalom, szájszárazság, aranyeres csomók

b Nem gyakori pancreatitis, vékonybél-perforatio , glossodynia

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori hepatitis

c Nem ismert eltűnőepeút-szindróma

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori	tenyér-talp erythrodysaesthesia szindróma (PPES), kiütés , pruritus
Gyakori	alopecia, száraz bőr, erythema, hajszínváltozás
Nem gyakori	psoriasis, urticaria
Nem ismert	cutan vasculitis

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori	csont- és izomrendszeri fájdalom , arthralgia, izomspazmus
Gyakori	arthritis
Nem gyakori	myopathia, állkapocs-osteonecrosis, fistula

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nagyon gyakori	proteinuria
Gyakori	veseelégtelenség, akut vesekárosodás
Nem gyakori	nephritis

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori fáradtság, pyrexia, oedema Gyakori fájdalom, mellkasi fájdalom

f

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori emelkedett GPT-szint, emelkedett GOT-szint, hypophosphataemia, hypocalcaemia, hypomagnesaemia, hyponatraemia, hyperglykaemia, lymphopaenia, emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint (ALP), emelkedett lipázszint, emelkedett amilázszint, thrombocytopaenia, emelkedett kreatininszint, anaemia, leucopoenia, hyperkalaemia, neutropenia, hypercalcaemia, hypoglykaemia, hypokalaemia, emelkedett összbilirubinszint, hypermagnesaemia, hypernatraemia, testtömegcsökkenés Gyakori emelkedett koleszterinszint a vérben, hypertriglyceridaemia

A 3. táblázatban bemutatott mellékhatások gyakorisága nem feltétlenül tulajdonítható egyedül a kabozantinibnek, mivel az alapbetegség vagy a kombinációban alkalmazott nivolumab is hozzájárulhat. a A thrombosis gyűjtőkifejezés, amely magában foglalja a portalis vénák thrombosisát, a pulmonalis vénák thrombosisát, a tüdő thrombosisát, az aorta thrombosisát, az artériás thrombosist, a mélyvénás thrombosist, a kismedencei vénás thrombosist, a vena cava thrombosist, a vénás thrombosist, a végtagok vénás thrombosisát. b Halálos kimenetelű esetekről számoltak be. c Előzetes vagy egyidejű immunellenőrzőpont-gátló-expozíció esetén. d A bőrkiütés gyűjtőkifejezés, amely magában foglalja a dermatitist, az acneiform dermatitist, a bullosus dermatitist, az exfoliativ bőrkiütést, az erythemás bőrkiütést, a follicularis bőrkiütést, a macularis bőrkiütést, a maculo-papularis bőrkiütést, a papularis bőrkiütést, a viszkető bőrkiütést és a gyógyszer okozta kiütést. e A mozgásszervi fájdalom gyűjtőkifejezés, amely magában foglalja a hátfájást, a csontfájdalmat, a mozgásszervi mellkasi fájdalmat, a mozgásszervi diszkomfortérzést, a myalgiát, a nyaki fájdalmat, a végtagfájdalmat, a gerinc fájdalmát. f A laboratóriumi eltérések gyakorisága azon betegek arányát tükrözi, akiknél a laboratóriumi paraméterek a kiindulási értékhez képest rosszabbodtak, kivéve a testtömegcsökkenést, a vérkoleszterinszint emelkedését és a hypertriglyceridaemiát. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Az alább felsorolt reakciókra vonatkozó adatok olyan betegektől származnak, akik kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban naponta egyszer per os 60 mg CABOMETYX-et kaptak monoterápiában, RCC-ben szenvednek és korábban vagy VEGF-célzott terápiában részesültek vagy még nem kaptak kezelést, illetve HCC-ben szenvednek és korábban szisztémás terápiában részesültek, DTC-ben szenvedő, radioaktív jód-kezelés (RAI) iránt refrakter vagy arra nem alkalmas betegektől, akiknél a korábbi szisztémás terápia alatt vagy után progresszió lépett fel, előzetes szisztémás terápiát követően progrediáló NET esetén, illetve olyan betegektől, akik naponta egyszer per os 40 mg CABOMETYX-et kaptak nivolumabbal kombinálva, elsővonalbeli kezelésként előrehaladott RCCben (lásd 5.1 pont).

Gastrointestinalis (GI) perforáció (lásd 4.4 pont) Az RCC vizsgálatában (METEOR) a kabozantinibbel kezelt RCC-betegek 0,9%-ánál (3/311 főnél) számoltak be gastrointestinalis perforatióról. Az események 2. vagy 3. fokozatúak voltak. A kialakulásig eltelt idő mediánja 10,0 hét volt. A még nem kezelt RCC-betegek körében végzett vizsgálat (CABOSUN) során a kabozantinibkezelésben részesült betegek 2,6%-ánál (2/78) számoltak be gastrointestinalis perforatióról. Az események 4. és 5. fokozatúak voltak. A HCC-vizsgálatban (CELESTIAL) GI perforatiót a kabozantinib-kezelésben részesült betegek 0,9%ánál jelentettek (4/467 fő). Minden esemény 3. vagy 4. fokozatú volt. A perforatio kialakulásáig eltelt medián idő 5,9 hét volt. A DTC-vizsgálatban (COSMIC-311) a kabozantinibbel kezelt egyik betegnél (0,6%) 4. fokozatú GIperforációt jelentettek, ami 14 hetes kezelés után fordult elő. A NET-vizsgálatban (CABINET) GI perforatiót a kabozantinib-kezelésben részesült betegek 1,3%-ánál jelentettek (3/227 fő). Az események 3., 4. és 5. fokozatúak voltak. A kialakulásig eltelt idő mediánja 21,6 hét volt. Nivolumabbal kombinációban, előrehaladott RCC-ben elsővonalbeli kezelésként alkalmazva (CA2099ER) a kezelt betegek között a GI perforációk incidenciája 1,3% (4/320) volt. Egy esemény 3., kettő 4. fokozatú és egy 5. fokozatú (halálos kimenetelű) volt. A kabozantinib klinikai programja során előfordultak halálos kimenetelű perforatiók. Hepaticus encephalopathia (lásd 4.4 pont) A HCC-vizsgálatban (CELESTIAL) a kabozantinib-kezelésben részesülő betegek 5,6%-ánál (26/467 fő) jelentettek hepaticus encephalopathiát (hepaticus encephalopathia, encephalopathia, hyperammonaemiás encephalopathia); 3-4. fokozatú esemény az esetek 2,8%-ában fordult elő és egy

fokozatú esemény volt (0,2%). A kialakulásig eltelt idő mediánja 5,9 hét volt.

A NET-vizsgálatban (CABINET) hepaticus encephalopathiát a kabozantinib-kezelésben részesült betegek 0,9%-ánál jelentettek (2/227 fő); egy 3. fokozatú esemény következett be (0,4%), amelynél a kialakulásig eltelt medián idő 14,3 hét volt. Az RCC klinikai vizsgálatokban (METEOR, CABOSUN és CA2099ER) és a DTC vizsgálatban (COSMIC-311) hepaticus encephalopathia eseteket nem jelentettek. Diarrhoea (lásd 4.4 pont) Az RCC vizsgálatában (METEOR) kabozantinibbel kezelt RCC-betegek 74%-ánál jelentettek hasmenést (245/331 fő); ez az események 11%-ában 3-4. fokozatú volt. A diarrhoea kialakulásáig eltelt medián időtartam 4,9 hét volt. A korábban kezeletlen RCC-betegekkel végzett vizsgálatban (CABOSUN) a hasmenés a kabozantinib-kezelésben részesülő betegek 73%-ánál jelentkezett (57/78 fő), ez az események 10%ában volt 3-4. fokozatú. A HCC-vizsgálatban (CELESTIAL) hasmenésről számoltak be a kabozantinib-kezelésben részesülő betegek 54%-ánál (251/467 fő); ez az események 9,9%-ában 3-4. fokozatú volt. A kialakulásig eltelt idő mediánja 4,1 hét volt. A hasmenés az adag módosításához vezetett 84/467 beteg esetében (18%), a kezelés megszakításához 69/467 betegnél (15%) és végleges abbahagyásához 5/467 betegnél (1%). A DTC-vizsgálatban (COSMIC-311) a kabozantinibbel kezelt betegek 62%-ánál jelentettek hasmenést (105/170); amely 7,6%-a 3-4. fokozatú volt. A hasmenés az adag csökkentéséhez vezetett 24/170 beteg esetén (14%) és a kezelés megszakításához 36/170 betegnél (21%). A NET-vizsgálatban (CABINET) hasmenést a kabozantinib-kezelésben részesült betegek 63%-ánál jelentettek (144/227 fő), 3. fokozatú esemény 8,4%-nál lépett fel, 4. fokozatú eseményre nem került sor. A 3. fokozatú események kialakulásáig eltelt idő mediánja 5,1 hét volt. Elsővonalbeli kezelésként nivolumabbal kombinációban alkalmazva előrehaladott RCC-ben (CA2099ER) a kezelt betegek 64,7%-ánál jelentettek hasmenést (207/320 fő); ez az 8,4%-nál (27/320 fő) jelentettek 3-4. fokozatú hasmenést. A mellékhatások kialakulásáig eltelt medián időtartam 12,9 hét volt. A hasmenés a kezelés elhalasztásához vagy az adag csökkentéséhez vezetett a betegek 26,3%-ánál (84/320 fő), és a kezelés végleges abbahagyásához a betegek 2,2%-ánál (7/320 fő).

Fistulák (lásd 4.4 pont) Az RCC vizsgálatában (METEOR) a kabozantinibbel kezelt betegek 1,2%-ánál (4/331 főnél) számoltak be fistuláról, beleértve a fistula anit is, a kabozantinibbel kezelt betegek 0,6%-ánál (2/331 fő). Egy esemény 3., a többi 2. fokozatú volt. A kialakulásig eltelt idő mediánja 30,3 hét volt. A még nem kezelt betegek körében végzett RCC-vizsgálat során nem számoltak be fistula előfordulásáról. A HCC-vizsgálatban (CELESTIAL) a HCC-betegek 1,5%-ánál (7/467 fő) jelentettek fistulát. A kialakulásig eltelt idő mediánja 14 hét volt. A DTC-vizsgálatban (COSMIC-311) a kabozantinibbel kezelt betegek 1,8%-ánál (3/170) jelentettek fistulát (két fistua anit és egy pharyngealis fistulát). A NET-vizsgálatban (CABINET) fistulákat (kettő fistula ani, valamint egy biliaris fistula) a kabozantinib-kezelésben részesült betegek 1,3%-ánál jelentettek (3/227 fő). A fistula ani események 1. és 3. fokozatúak voltak, a biliaris fistula pedig 2. fokozatú volt. A kialakulásig eltelt idő mediánja 19,3 hét volt. Elsővonalbeli kezelésként nivolumabbal kombinációban alkalmazva előrehaladott RCC-ben (CA2099ER) a kezelt betegek 0,9%-ánál (3/320 főnél) számoltak be fistuláról, és súlyosságukat tekintve 1. fokozatúak voltak. A kabozantinib klinikai programja során előfordultak halálos kimenetelű fistulák. Vérzés (lásd 4.4 pont) Az RCC vizsgálatában (METEOR) a kabozantinibbel kezelt RCC-betegeknél 2,1% (7/331 fő) volt a súlyos (legalább 3.as fokozatú) vérzéses események incidenciája. A kialakulásig eltelt idő mediánja 20,9 hét volt. A még nem kezelt betegek körében végzett RCC-vizsgálat (CABOSUN) során a kabozantinibkezelésben részesült betegek körében a súlyos (legalább 3. fokozatú) vérzéses események incidenciája 5,1% (4/78) volt. A HCC-vizsgálatban (CELESTIAL) a súlyos (legalább 3. fokozatú) haemorrhagiás események incidenciája 7,3% (34/467 fő) volt a kabozantinib-kezelésben részesülő betegeknél. A kialakulásig eltelt idő mediánja 9,1 hét volt. Elsővonalbeli kezelésként nivolumabbal kombinációban alkalmazva előrehaladott RCC-ben (CA2099ER) a legalább 3. fokozatú haemorrhagiás események incidenciája a kezelt betegeknél 1,9% (6/320 fő) volt. A DTC-vizsgálatban (COSMIC-311) a súlyos vérzéses események (≥ 3. fokozat) incidenciája 2,4% volt a kabozantinibbel kezelt betegeknél (4/170). A kialakulásig eltelt medián idő 11,5 hét volt. A NET-vizsgálatban (CABINET) a súlyos (legalább 3. fokozatú) haemorrhagiás események incidenciája 1,8% (4/227 fő) volt a kabozantinib-kezelésben részesülő betegeknél. A kialakulásig eltelt idő mediánja 14,1 hét volt. A kabozantinib klinikai programja során előfordultak halálos kimenetelű vérzések. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) (lásd 4.4 pont) A METEOR, a CABOSUN, a CA2099ER és a CELESTIAL vizsgálatokban nem számoltak be PRESesetekről, azonban PRES előfordulását jelentették egy betegnél a DTC vizsgálatban (COSMIC-311) és egy betegnél a NET vizsgálatában (CABINET). PRES-ről ritkán számoltak be más klinikai vizsgálatokban (4872 betegből 2 esetben; 0,04%). A májenzimszintek emelkedése RCC-ben szenvedő, kabozantinib és nivolumab kombinációval kezelt betegeknél Egy klinikai vizsgálatban a korábban nem kezelt, kabozantinib és nivolumab kombinációt kapó RCCben szenvedő betegeknél nagyobb gyakorisággal fordult elő 3. és 4. fokozatú GPT-szint-emelkedés (10,1%) és GOT-szint-emelkedés (8.2%), mint az előrehaladott RCC-ben szenvedő, kabozantinibmonoterápiában részesülő betegeknél (a GPT-szint a betegek 3,6%-ánál, a GOT-szint a betegek 3,3%ánál volt emelkedett a METEOR vizsgálatban). A 2. fokozatúnál súlyosabb GPT- vagy GOT-szintemelkedés kialakulásig eltelt idő mediánja 10,1 hét volt (tartomány: 2–106,6 hét, n=85). A 2. fokozatú vagy súlyosabb GPT- vagy GOT-szint-emelkedés 91%-ban 0–1. fokozatúra enyhült, és az addig eltelt idő mediánja 2,3 hét volt (tartomány: 0,4–108,1 hét).

Megfigyelték, hogy a 45 beteg közül, akiknél ≥2. fokozatú GPT- vagy GOT-szint-emelkedést észleltek, és akiknél újraindították a kabozantinib- (n = 10) vagy a nivolumab-kezelést monoterápiában (n = 10), vagy a kettő kombinációjával (n = 25), a GPT- vagy GOT-szint ≥2. fokozatú emelkedése újra fellépett 4 kabozantinibet kapó betegnél, 3 nivolumabbal kezeltnél és 8 kabozantinib és nivolumab kombinációt kapó betegnél. Hypothyreosis Az RCC vizsgálatában (METEOR) a hypothyreosis incidenciája 21% (68/331 fő) volt. A korábban nem kezelt betegek körében végzett RCC-vizsgálatban (CABOSUN) a hypothyreosis incidenciája 23% (18/78 fő) volt a kabozantinibbel kezelt RCC-ben szenvedő betegeknél. A HCC vizsgálatban (CELESTIAL) a kabozantinibbel kezelt betegeknél a hypothyreosis incidenciája 8,1% (38/467 fő) volt, a 3. fokozatú eseményeké pedig 0,4% (2/467). A DTC-vizsgálatban (COSMIC-311) a hypothyreosis incidenciája 2,4% volt (4/170), mindegyik eset 1-2. fokozatú volt, és egyik sem igényelte a kezelés módosítását. A NET-vizsgálatban (CABINET) a hypothyreosis incidenciája 26% (59/227 fő) volt a kabozantinibkezelésben részesülő betegeknél. Mindegyik eset 1. vagy 2. fokozatú volt. Elsővonalbeli kezelésként nivolumabbal kombinációban alkalmazva előrehaladott RCC-ben (CA2099ER) a hypothyreosis a kezelt betegek 35,6%-ánál (114/320 fő) fordult elő. Gyermekek és serdülők (lásd 5.1 pont) Az ADVL1211 jelű, korlátozott kabozantinib dózis-eszkalációs vizsgálatban a visszatérő vagy refrakter szolid tumorokban, köztük központi idegrendszeri daganatokban szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél a következő eseményeket észlelték – a biztonságossági populációba (N=39) tartozó minden dóziscsoport minden vizsgálati alanyát figyelembe véve – a felnőttekhez viszonyítva nagyobb gyakorisággal: emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT) szint (nagyon gyakori, 76,9%), emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT) szint (nagyon gyakori, 71,8%), csökkent lymphocytaszám (nagyon gyakori, 48,7%), csökkent neutrophilszám (nagyon gyakori, 35,9%) és emelkedett lipázszint (nagyon gyakori, 33,3%). Ezen preferált kifejezések (PT) megnövekedett gyakorisága e mellékhatások bármely fokozatára, valamint a 3. és 4. fokozatúakra is vonatkozik. A jelentett mellékhatások kvalitatívan összhangban vannak a kabozantinib felnőtt populációban megfigyelt biztonságossági profiljával. Az alanyok kis száma azonban kizárja a tendenciák és gyakoriságok konkluzív értékelését, valamint a kabozantinib ismert biztonságossági profiljával való további összehasonlítást. A kabozantinibbal gyermekek, serdülők és fiatal felnőttek bevonásával végzett ADVL1622 vizsgálatban a biztonságossági profil a kabozantinibbel kezelt gyermekek, serdülők és fiatal felnőttek esetében hasonló volt a kabozantinibbel kezelt felnőtteknél megfigyelthez a következő szolidtumortípus szerinti rétegek mindegyikében: Ewing-sarcoma, rhabdomyosarcoma, nem rhabdomyosarcoma típusú lágyrész-sarcoma (NRSTS), osteosarcoma, Wilms-tumor és más ritka szolid tumorok (nem statisztikai kohorsz). Physis kiszélesedést figyeltek meg nyitott növekedési zónával rendelkező gyermekeknél kabozantinibkezelést követően. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A kabozantinib túladagolásnak nincs specifikus kezelése, a túladagolás lehetséges tüneteit nem állapították meg. Túladagolás gyanúja esetén a kabozantinib szedését abba kell hagyni, és szupportív kezelést kell kezdeni. Az esetleg változó trendek értékeléséhez legalább hetente vagy a klinikailag megfelelőnek ítélt gyakorisággal monitorozni kell a metabolizmussal kapcsolatos klinikai laboratóriumi paramétereket. A túladagoláshoz társuló mellékhatásokat tünetileg kell kezelni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: tumorellenes hatóanyag, proteinkináz-inhibitor, ATC kód: L01EX07 Hatásmechanizmus A kabozantinib egy kismolekula, amely a tumornövekedésben és érképződésben, a patológiás csont remodelingben, gyógyszer rezisztenciában és a daganatos betegség metasztázisos progressziójában érintett számos receptor tirozin-kinázt (RTK-k) gátol. A kabozantinib gátló aktivitását számos kináz ellenében értékelték és a MET (hepatocyta növekedési faktor-receptorfehérje), valamint a VEGF (vascularis endothelialis növekedési faktor) receptorok inhibitoraként azonosították. Ezenkívül a kabozantinib más tirozin-kinázokat is gátol, beleértve a GAS6-receptort (AXL), a RET-et, a ROS1-et, a TYRO3-at, a MER-t, az őssejtfaktor-receptort (KIT), a TRKB-t, az Fms-szerű tirozin-kináz-3-at (FLT3) és a TIE-2-t. Farmakodinámiás hatások A kabozantinib dózisfüggő tumornövekedés-gátlást, tumorregressziót és/vagy a metasztázisok kialakulásának gátlását mutatta számos preklinikai tumormodellben. Cardialis elektrofiziológia Fridericia-egyenlettel számított korrigált QT-intervallum (QTcF) 10 – 15 ms-nak megfelelő megnyúlását észlelték a kiindulási értékhez képest a naponta egyszer 140 mg kabozatinib-kezelés megkezdése utáni 29. napon (de ilyen az 1. napon nem volt) egy medullaris pajzsmirigyrákban szenvedő betegekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatban. Ehhez a hatáshoz nem társult semmilyen változás a cardialis hullámforma morfológiájában, illetve új szívritmusok alakjában. Sem az ebben a vizsgálatban kabozatinibbel kezelt résztvevők, sem az RCC-, HCC- vagy NET- vizsgálatokban kabozatinibbel kezelt résztvevők körében nem alakult ki igazoltan 500 ms feletti QTcF-érték egy betegnél sem (utóbbiak esetében 60 mg adagolása mellett). Klinikai hatásosság és biztonságosság Vesesejtes carcinoma

Korábban vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF)-célzott terápiával kezelt vesesejtes carcinomás betegekkel végzett randomizált klinikai vizsgálat (METEOR) A korábbi vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF)-célzott terápia után alkalmazott CABOMETYX biztonságosságát és hatásosságát randomizált, nyílt elrendezésű, több központban végzett III. fázisú (METEOR) vizsgálatban értékelték. Azokat az előrehaladott, világossejtes komponensű RCC-ben szenvedő betegeket, akik korábban legalább 1 VEGF-receptor-tirozinkinázinhibitort (VEGFR TKI) kaptak (N = 658), vagy a kabozantinibet (N = 330) vagy everolimuszt (N = 328) kapó csoportba randomizálták (1 : 1 arányban). Nem volt kizáró ok, ha a betegek már kaptak korábbi kezeléseket, beleértve a citokineket és a VEGF elleni antitesteket, a programozott sejthalál-1 (PD-1) receptort vagy ligandumait. A kezelt agyi áttétekkel rendelkező betegek részvétele is megengedett voltvolt. A progressziómentes túlélés (PFS) értékelését a kezelések mibenlétét nem ismerő, független radiológiai ellenőrző bizottság (blinded Independent Radiology Committee, IRC) végezte, az elsődleges elemzést pedig az első 375 randomizált betegnél végezték el. A másodlagos

hatásossági végpontok az objektív terápiás válaszarány (ORR) és a teljes túlélés (OS) voltak. A daganatok értékelésére az első 12 hónap során 8 hetenként, utána 12 hetenként került sor. A kiindulási demográfiai és betegségjellemzők hasonlóak voltak a kabozantinib és az everolimusz vizsgálati karon. A betegek többsége (75%) férfi volt, medián életkoruk 62 év volt. Hetvenegy százalék (71%) csak egyetlen korábbi VEGF-receptor tirozinkináz-inhibitort kapott, a betegek 41%-a szunitinibet kapott a VEGF-receptor tirozinkináz-inhibitor előtti egyetlen kezelésként. A Memorial Sloan Kettering Cancer Center prognosztikai kockázati besorolás kritériumai szerint a betegek 46%ának voltak kedvező (0 kockázati tényező), 42%-ának közepes (1 kockázati tényező), 13%-ának pedig rossz (2 vagy 3 kockázati tényező) kilátásai. A betegek 54%-ánál volt jelen 3 vagy több szervet érintő metasztatikus betegség, beleértve a tüdőt (63%), a nyirokcsomókat (62%), a májat (29%) és a csontot (22%). A kezelés időtartamának mediánja 7,6 hónap volt (tartomány: 0,3–20,5) a kabozantinibet kapó betegeknél, és 4,4 hónap (tartomány: 0,21–18,9) az everolimusszal kezelt betegeknél. A progressziómentes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását tapasztalták a kabozantinib esetén, az everolimuszhoz képest (1. ábra és 4. táblázat). A teljes túlélés (OS) tervezett, időközi elemzését a progressziómentes túlélés elemzésének időpontjában végezték. Ez nem érte el a statisztikai szignifikancia interim határértékét (202 esemény, relatív hazárd (HR) = 0,68 [0,51, 0,90], p = 0,006). A teljes túlélés ezt követő, nem tervezett időközi elemzésében statisztikailag szignifikáns javulást sikerült kimutatni a kabozantinib-csoportba randomizált betegek esetében, az everolimuszhoz képest (320 esemény, 21,4 hónap medián 16,5 hónap ellenében; HR = 0,66 [0,53, 0,83], p = 0,0003; 2. ábra). Az OS vonatkozásában hasonló eredmények voltak megfigyelhetők egy (leíró jellegű) utánkövetési analízissel 430 eseményt értékelve. A progressziómentes túlélés és a teljes túlélés feltáró elemzései a beválasztás szerinti (ITT) populációban egyaránt következetesen a kabozantinib számára kedvező eredményeket mutattak az everolimusz ellenében, különféle szempontok szerinti alcsoportokban: életkor (<65 év vs. ≥65 év), nem, MSKCC kockázati csoport (kedvező, közepes, rossz kilátások), ECOG-státusz (0 vs. 1), a diagnózistól a randomizálásig eltelt idő (<1 év vs. ≥1 év), a daganat MET-státusza (magas vs. alacsony vs. nem ismert), csont-metastasisok (megléte vs. hiánya), visceralis metastasisok (megléte vs. hiánya), visceralis és csont-metastasisok (megléte vs. hiánya), korábbi VEGF-receptor tirozinkináz-inhibitorok száma (1 vs. ≥2), az első VEGF-receptor tirozinkináz-inhibitorral végzett kezelés időtartama (≤6 hónap vs. >6 hónap). Az objektív terápiás válaszarány vonatkozó eredményeket az 5. táblázat foglalja össze.

1. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje független radiológiai

ellenőrzőbizottság szerint, korábbi vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF)-célzott

terápiával kezelt, vesesejtes carcinomában szenvedő betegek körében (az első 375 randomizált

beteg) (METEOR)

A progressziómentes túlélés

valószínűsége

11,0.0 00,9.9
00,8.8
00,7.7
00,6 .6
00,5.5
00,4.4
00,3.3
00,2.2			CABOMETYX
00,1.1			Everolimusz
00,0.0

0 3 6 9 12 15 18

Veszélyeztetettek

s MHóonathps

záma:

No. at Risk

CABOMETYX 187 152 92 68 20 6 2 Everrolliimusz 188 99 46 29 10 2 0

4. táblázat: Progressziómentes túlélés eredményei független radiológiai ellenőrzőbizottság

szerint, korábbi vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF)-célzott terápiával kezelt,

vesesejtes carcinomában szenvedő betegek körében (METEOR)

A progressziómentes túlélés Beválasztás szerinti populáció

elsődleges elemzési populációja

Végpont CABOMETYX Everolimusz CABOMETYX Everolimusz

N = 187 N = 188 N = 330 N = 328 Medián 7,4 (5,6, 9,1) 3,8 (3,7; 5,4) 7,4 (6,6; 9,1) 3,9 (3,7; 5,1) progressziómentes túlélés (95%-os CI), hónap HR (95%-os CI), 0,58 (0,45; 0,74), p <0,0001 0,51 (0,41; 0,62), p <0,0001 1 p-érték 1 rétegezett lograng-próba

2. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje, korábbi vascularis endothelialis növekedési

faktor (VEGF)-célzott terápiával kezelt, vesesejtes carcinomában szenvedő betegek körében

(METEOR)

AP rtoelbjeasb itlúitlyé léosf Ovavleórsazlíln Sűusrévgiev al

	CCAABBOOMMEETTYYXX
	EEvverolliimuussz
.0

Veszélyeztetettek0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

száma: MHoóntahps

CABOMETYX 330 318 296 264 239 178 105 41 6 3 0 Everolimusz 328 307 262 229 202 141 82 32 8 1 0

5. táblázat: Az ORR-eredmények összefoglalása független radiológiai bizottsági (IRC)

felülvizsgálata és a vizsgálatot végző felülvizsgálata alapján, korábbi vascularis endothelialis

növekedési faktor (VEGF)-célzott terápiával kezelt, vesesejtes carcinomában szenvedő betegek

körében

Objektív terápiás válaszarány Objektív terápiás válaszarány a

elsődleges elemzése a beválasztás beválasztás szerinti populáció

szerinti populációban (IRC) vizsgálói ellenőrzése alapján

Végpont CABOMETYX Everolimusz CABOMETYX Everolimusz

N = 330 N = 328 N = 330 N = 328 Objektív terápiás 17% (13%, 22%) 3% (2%, 6%) 24% (19%, 29%) 4% (2%, 7%) válaszarány (kizárólag részleges válaszok) (95%-os CI) 1 p-érték p <0,0001 p <0,0001 Részleges válasz 17% 3% 24% 4% Az első válaszig 1,91 (1,6; 11,0) 2,14 (1,9; 9,2) 1,91 (1,3; 9,8) 3,50 (1,8; 5,6) eltelt idő mediánja, hónapokban (95%os CI) Stabil betegség, 65% 62% 63% 63% mint legjobb válasz Progrediáló 12% 27% 9% 27% betegség mint legjobb válasz 1 khí-négyzet próba

Korábban nem kezelt, vesesejtes carcinomában szenvedő betegekkel végzett randomizált klinikai vizsgálat (CABOSUN) A vesesejtes karcinómában szenvedő, még nem kezelt betegek körében a CABOMETYX biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, nyílt elrendezésű, több központban végzett (CABOSUN) vizsgálatban értékelték. A korábbi kezelésben nem részesült, előrehaladott, világossejtes komponensű RCC-ben szenvedő betegeket (n = 157), vagy a kabozantinibet (n = 79) vagy szunitinibet (n = 78) kapó csoportba randomizálták (1 : 1 arányban). A betegeknek az International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) kockázati kategória meghatározása alapján a közepes vagy a nagy kockázatú csoportba kellett tartozniuk. A betegeket az IMDC kockázati csoportok, valamint a csontmetasztázisok jelenléte (igen/nem) alapján rétegezték. A kezelés megkezdése előtt a betegek körülbelül 75%-a esett át nephrectomián. A közepes kockázatú betegség esetén az alábbi kockázati tényezők közül egy vagy kettő állt fenn, míg a nagy kockázatú betegségnél három vagy több faktor állt fenn: a vesesejtes carcinoma diagnózisától a szisztémiás kezelésig kevesebb mint 1 év telt el, Hgb < LLN (a normál tartomány alsó határértéke) a korrigált kalciumszint > ULN (a normál tartomány felső határértéke), KPS < 80%, neutrophilszám > ULN és a thrombocytaszám >ULN. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés volt. A másodlagos hatásossági végpontok az objektív terápiás válaszarány (objective response rate; ORR) és a teljes túlélés (overall survival; OS) voltak. A daganatok értékelésére 12 hetente került sor. A kiindulási demográfiai és betegségjellemzők hasonlóak voltak a kabozantinib és a szinitinib vizsgálati karon. A betegek többsége (78%-a) férfi volt, medián életkoruk 62 év volt. Az IMDC prognosztikai kockázati besorolási kritériumai szerint a betegek 81%-ának voltak közepes (1– 2 kockázati tényező) és 19%-ának rossz (legalább 3 kockázati tényező) kilátásai. A legtöbb beteg ECOG teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt, 13%-uk ECOG teljesítménystátusza volt 2. A betegek 36%ának volt csontmetasztázisa. A progressziómentes túlélés (PFS) retrospektív értékelését a kezelések mibenlétét nem ismerő, független radiológiai ellenőrző bizottság (IRC) végezte, akik a kabozantinib esetén jelentős javulást értékeltek a szinitinibhez képest (3. ábra és 6. táblázat). A vizsgáló által, illetve a független radiológiai bizottság által végzett PFS-elemzések eredményei egybehangzóak voltak. Mind a pozitív, mind a negatív MET-státusszal rendelkező betegek számára kedvezőbb volt a kabozantinib, mint a szunitinib, nagyobb aktivitást mutatott azonban a pozitív MET-státuszú betegek, mint a negatív MET-státuszú betegek körében (Kockázati arány: sorrendben 0,32 (0,16; 0,63) vs 0,67 (0,37; 1,23)). A kabozantinib-kezelés a szunitinibhoz viszonyítva a hosszabb túlélés irányába mutatott (5. táblázat). A vizsgálat statisztikai ereje nem volt elégséges az OS elemzés elvégzéséhez, és az adatok még kiforratlanok. Az objektív terápiás válaszarány értékeinek összefoglalása a 6. táblázatban szerepel.

3. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje, független radiológiai bizottság

(IRC) vizsgálata alapján korábbi kezelésben nem részesült, vesesejtes karcinómában szenvedő

betegek körében

A progressziómentes túlélés

valószínűsége

CABOMETYX

Szunitinib

Hónap

Veszélyeztetettek száma

CABOMETYX Szunitinib

6. táblázat: A korábbi kezelésben nem részesült, vesesejtes karcinómában szenvedő betegek

kezelésének hatásossági eredményei (beválasztás szerinti populáció, CABOSUN)

CABOMETYX Szunitinib

(n = 79) (n = 78)

a

Progressziómentes túlélés az IRC szerint

Medián PFS hónapokban (95%-os 8,6 (6,2; 14,0) 5,3 (3,0; 8,2) CI) Relatív hazárd (95%-os CI); 0,48 (0,32; 0,73) b,c rétegzett Kétoldalú lograng próba p-értéke: p = 0,0005 b rétegzett

Progressziómentes túlélés a vizsgáló szerint

Medián PFS hónapokban (95%-os 8,3 (6,5; 12,4) 5,4 (3,4; 8,2) CI) Relatív hazárd (95%-os CI); 0,56 (0,37; 0,83) b,c rétegzett Kétoldalú lograng próba p-értéke: p = 0,0042 b rétegzett

Teljes túlélés

Medián OS hónapokban (95%-os 30,3 (14,6; NE) 21,0 (16,3; 27,0) CI) Relatív hazárd (95%-os CI); 0,74 (0,47; 1,14) b,c rétegzett

Objektív terápiás válaszarány n (%) az IRC szerint

Teljes terápiás válasz 0 0 Részleges válasz 16 (20) 7 (9) ORR (csak részleges válaszok) 16 (20) 7 (9) Stabil betegség 43 (54) 30 (38)

Progresszív betegség 14 (18) 23 (29)

Objektív terápiás válaszarány n (%) a vizsgáló szerint

Teljes terápiás válasz 1 (1) 0

Részleges válasz	25 (32)	9 (12)
ORR (csak részleges válaszok)	26 (33)	9 (12)
Stabil betegség	34 (43)	29 (37)
Progresszív betegség	14 (18)	19 (24)

a az EU cenzúrával összhangban b Az IxRS által alkalmazott rétegzési tényezők az IMDC kockázati kategóriák (közepes és nagy kockázat, illetve a csontmetasztázis jelenléte (igen, nem)) c Az IxRS által alkalmazott rétegzési faktoroknak megfelelően módosított Cox-modellel becsülve. Az 1 alatti relatív hazárd azt jelzi, hogy a progressziómentes túlélés jobb a kabozantinib esetében. Randomizált, III. fázisú klinkai vizsgálat a nivolumabbal kombinált kabozantinib-kezelés összehasonlítására a szunitinib-kezeléssel (CA2099ER) Egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CA2099ER) értékelték előrehaladott / metasztatikus RCC elsővonalbeli kezeléseként a napi 40 mg kabozantinib biztonságosságát és hatékonyságát 2 hetente intravénásan beadott 240 mg nivolumabbal kombinálva. A vizsgálatba olyan, 18 évesek vagy idősebb betegeket vontak be, akik előrehaladott vagy áttétes, világossejtes RCC-ben szenvedtek, Karnofsky Performance Státuszuk (KPS) > 70% volt és a betegségük a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) v1.1 szerint mérhető volt, PD-L1 státuszuktól vagy IMDC kockázati csoportjuktól függetlenül. A vizsgálatból kizárták az autoimmun betegségben vagy egyéb, szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségben szenvedőket, azokat a betegeket, akiket előzőleg anti-PD-1, anti PD-L1, anti-PD-L2, anti- CD137 vagy anti-CTLA-4 antitest terápiában részesültek, akiknél a vérnyomáscsökkentő terápia ellenére nem megfelelően kontrollált hypertensio állt fenn vagy aktív agyi áttéteik voltak, illetve nem megfelelően kontrollált mellékvese-elégtelenségük volt. A betegeket az IMDC prognosztikai pontszám, a tumor PD-L1-expressziója és a régió szerint osztályozták. Összesen 651 beteget randomizáltak, akik a naponta egyszeri per os adott 40 mg kabozantinib mellett 240 mg nivolumabot kaptak 2 hetente intravénásan (n = 323), vagy naponta 50 mg szunitinibet (n = 328) 4 hétig per os, amit 2 hét szünet követett. A kezelés a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig folytatódott, a nivolumab legfeljebb 24 hónapig történő alkalmazásával. A kiinduláskor, a vizsgáló által értékelt RECIST 1.1 verzióban meghatározott progressziót meghaladó kezelés megengedett volt, ha a betegnek klinikai előnye származott a kezelésből és tolerálta a vizsgálati gyógyszert, a vizsgálók által meghatározottak szerint. A kiindulás utáni első tumor kiértékelést a randomizálást követően 12 héttel (± 7 nap) végezték el. Az ezt követő tumor értékeléseket 6 hetente (± 7 nap) végezték a 60. hétig, majd 12 hetente (± 14 nap) a radiológiai progresszióig, amit a kezelések mibenlétét nem ismerő, független központi elemző (Blinded Independent Central review, BICR) megerősített. Az elsődleges hatásosossági végpont a PFS volt, amelyet egy BICR határozott meg. A további hatásossági mérések között az OS és az ORR szerepelt mint kulcsfontosságú másodlagos végpont. A kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a két csoport között. A medián életkor 61 év volt (tartomány: 28-90 év), a betegek 38,4%-a volt 65 éves vagy ennél idősebb, és 9,5%-uk volt 75 éves vagy ennél idősebb. A betegek többsége férfi (73,9%) és fehér rasszbeli volt (81,9%). A betegek nyolc százaléka ázsiai volt, a betegek 23,2%-ának volt a kiindulási KPS értéke 70-80%, illetve 76,5%-uknak 90-100%. A betegek megoszlása az IMDC kockázati kategóriák szerint 22,6%ban kedvező, 57,6%-ban közepes és 19,7%-ban nagy kockázatúú volt. A tumor PD-L1-expressziója szempontjából a betegek 72,5%-ánál a PD-L1 expresszió <1% vagy bizonytalan volt, a betegek 24,9%-ánál pedig ≥ 1% volt. A betegek 11,5%-ánál sarcomatoid jellegű daganatok voltak jelen. A kezelés medián időtartama 14,26 hónap (tartomány: 0,2 27,3 hónap) volt a kabozantinibbel és nivolumabbal kezelt betegeknél, és 9,23 hónap (tartomány: 0,8 27,6 hónap) volt a szunitinibbel kezelteknél.

A vizsgálat statisztikailag szignifikáns előnyt mutatott a PFS, OS és ORR szempontjából azoknál a betegeknél, akiket kabozantinib - nivolumabbal kombinációra randomizáltak, a szunitinibhez viszonyítva. Az elsődleges elemzésből származó hatásossági eredményeket (minimális követés 10,6 hónap; medián követés 18,1 hónap) a 7. táblázat mutatja.

7. táblázat: Hatásossági eredmények (CA2099ER)

kabozantinib + nivolumab szunitinib

(n = 323) (n = 328)

Progressziómentes túlélés a

BICR szerint

Események 144 (44,6%) 191 (58,2%) a Relatív hazárd 0,51 95%-os CI (0,41, 0,64) b, c p-érték < 0,0001 d Medián (95%-os CI) 16,59 (12,45; 24,94) 8,31 (6,97; 9,69)

Teljes túlélés

Események 67 (20,7%) 99 (30,2%) a Relatív hazárd 0,60 98.89%-os CI (0,40; 0,89) b,c,e p-érték 0,0010 Medián (95%-os CI) NE NE (22,6; NE) Arány (95%-os CI) A 6. hónapban 93,1 (89,7; 95,4) 86,2 (81,9; 89,5)

Objektív terápiás válaszarány

180 (55,7%) 89 (27,1%)

a BICR szerint (CR + PR)

f (95%-os CI) (50,1; 61,2) (22,4; 32,3) Különbség az objektív terápiás 28,6 (21,7; 35,6) g válaszarányban (95%-os CI) h p-érték < 0,0001 Teljes terápiás válasz (CR) 26 (8,0%) 15 (4,6%) Részleges válasz (PR) 154 (47,7%) 74 (22,6%) Stabil betegség (SD) 104 (32,2%) 138 (42,1%)

d

A válasz medián időtartama

Hónapok (tartomány) 20,17 (17;31; NE) 11,47 (8,31; 18,43)

A válaszig eltelt medián

időtartam

Hónapok (tartomány) 2,83 (1,0-19,4) 4,17 (1,7-12,3) a Rétegzési faktoroknak megfelelően módosított Cox-modellel a relatív hazárd a kabozantinib és nivolumab kombinációnak a szunitinibhez viszonyított aránya. b Kétoldalas p-értékek a rétegzett normál lograng tesztből. c Lograng teszt az IMDC prognosztikai kockázati pontszám (0, 1-2, 3-6), a tumor PD-L1-expressziója (≥1% versus <1% vagy határozatlan) és régió (USA / Kanada / Nyugat-Európa / Észak-Európa, a világ többi országa) alapján, az IRT-ben rögzítettek szerint rétegezve. d Kaplan–Meier-becslés alapján. e Statisztikai szignifikancia határérték p-értéke <0,0111. f CI érték a Clopper–Pearson-módszer alapján. g A rétegek szerint korrigált különbség az objektív terápiás válaszarányban (a kabozantinib+nivolumab — szunitinib) DerSimonian és Laird alapján h Kétoldalas p-érték a CMH-tesztből. NE = nem becsülhető Az új daganatellenes kezelés progressziómentes túlélés (PFS) elsődleges elemzése magában foglalta a cenzorált és a nem cenzorált PFS-elemzést (7. táblázat). Az új daganatellenes kezelés tekintetében a cenzorált és a nem cenzorált PFS-értékek konzisztensek voltak.

A progressziómentes túlélés valószínűsége

PFS-előnyt figyeltek meg a nivolumabbal kombinált kabozantinib-karon a szunitinibbel szemben, a tumor PD-L1-expressziójától függetlenül. A ≥ 1% tumor PD-L1-expresszió esetében a medián PFS 13,08 hónap volt a kabozantinib és nivolumab kombinációja mellett, és 4,67 hónap volt a szunitinibkaron (HR = 0,45; 95%-os CI: 0,29; 0,68). A tumor PD-L1 expressziója <1% esetén a medián PFS 19,84 hónap volt a kabozantinib és nivolumab kombinációja mellett, és 9,26 hónap a szunitinib-karon (HR = 0,50; 95%-os CI: 0,38; 0,65). PFS-előnyt figyeltek meg a nivolumabbal kombinált kabozantinib-karon a szunitinibbel szemben, függetlenül az (IMDC) kockázati kategóriától. A kedvező kockázatú csoportban a nivolumabbal kombinált kabozantinib nem érte el a medián PFS-t, míg a szunitinib-karban 12,81 hónap volt (HR = 0,60; 95%-os CI: 0,37; 0,98). A közepes kockázatú csoportban a medián PFS 17,71 hónap volt a kabozantinib és nivolumab kombinációja mellett, és 8,38 hónap volt a szunitinib-karbon (HR = 0,54; 95%-os CI: 0,41, 0,73). A nagy kockázatú csoportban a medián PFS 12,29 hónap volt a kabozantinib és nivolumab kombinációja mellett, és 4,21 hónap volt a szunitinib-karon (HR = 0,36; 95%-os CI: 0,23, 0,58). Frissített PFS- és OS-elemzést végeztek, amikor az összes betegnél a minimális követés 16 hónap, a medián követés pedig 23,5 hónap volt (lásd a 4. és 5. ábrát). A PFS-re vonatkozó relatív hazárd 0,52 volt (95%-os CI: 0,43; 0,64). Az OS-re vonatkozó relatív hazárd 0,66 volt; (95%-os CI: 0,50; 0,87). Az IMDC kockázati kategóriák és a PD-L1 expressziós szintek alcsoportjainak frissített hatékonysági adatai (PFS és OS) megerősítették az eredeti eredményeket. A frissített elemzéssel a kedvező kockázatú csoport elérte a medián PFS-t.

4. ábra: A progressziómentes túlélés (PFS) Kaplan–Meier-görbéje (CA2099ER)

Progressziómentes túlélés BICR szerint (hónap)

Veszélyeztetettek száma

A teljes túlélés valószínűsége

Kabozantinib + nivolumab 323 280 236 201 166 145 102 56 26 5 2 0 Szunitinib 328 230 160 122 87 61 37 17 7 2 1 0 Kabozantinib + nivolumab (események: 175/323), medián és 95,0%-os CI: 16.95 (12,58; 19,38) Szunitinib (események: 206/328), medián és 95,0%-os CI:8,31 (6,93; 9,69)

5. ábra: A teljes túlélés (OS) Kaplan–Meier-görbéje (CA2099ER)

Teljes túlélés (hónap)

Veszélyeztetettek száma Kabozantinib + nivolumab 323 308 295 283 269 255 220 147 84 40 10 0 Szunitinib 328 295 272 254 236 217 189 118 62 22 4 0 Kabozantinib + nivolumab (események: 86/323), medián és 95%-os CI: NE Szunitinib (események: 116/328), medián és 95%-os CI: 29,47 (28,35, NE) Hepatocellularis carcinoma

Kontrollos klinikai vizsgálat korábban szorafenibet (CELESTIAL) kapó betegeknél A CABOMETYX biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos III. fázisú vizsgálatban (CELESTIAL) értékelték. A kuratív kezelésre alkalmatlan, betegségükre korábban szorafenibet kapó HCC-betegeket (N = 707) kabozantinib- (N = 470) vagy placebokezelésre (N = 237) randomizálták (2:1 arányban). A betegek előrehaladott betegségükre a szorafenib mellett korábban egy további szisztémás terápiát is kaphattak. A randomizáción túl rétegezett besorolást (stratifikációt) végeztek a betegség etiológiája (HBV [HCV-vel vagy anélkül], HCV [HBV nélkül] vagy egyéb), a földrajzi régió (Ázsia, egyéb régiók) és a betegség extrahepaticus terjedése és/vagy a macrovascularis inváziók jelenlétének (igen, nem) figyelembevételével.

Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (overall survival, OS) volt. A másodlagos hatékonysági végpontok a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) és az objektív terápiás válaszarány (objective response rate, ORR) volt, amint azt a vizsgáló a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok, a Solid Tumors Response Evaluation Criteria (RECIST) 1.1 alkalmazásával meghatározta. A tumorértékelést 8 hetente végezték el. A vizsgálati alanyok a betegség radiológiai progresszióját követően is folytatták a kettős vak vizsgálatot, mindaddig, amíg a kezelés számukra klinikai előnyökkel járt, vagy amíg további egyéb szisztémás vagy célzottan a májra ható lokális daganatellenes terápiát nem igényeltek. A vak kezelési fázisban nem volt megengedett a placebóról a kabozantinibre történő átállítás. A kiindulási demográfiai és betegség-jellemzők hasonlóak voltak a kabozantinib- és a placebokarok esetében, az alábbiak szerint az összes (707) randomizált betegnél: A betegek többsége (82%) férfi volt: átlagos életkor: 64 év volt. A betegek többsége (56%) fehér bőrű volt, és a betegek 34%-a volt ázsiai. A betegek ötvenhárom százalékának (53%) ECOG teljesítménystátusza (performance status, PS) volt 0, és 47%-uk ECOG teljesítménystátusza volt 1. Csaknem valamennyi beteg (99%) Child−Pugh A stádiumú volt, csak 1%-uk volt Child−Pugh B stádiumú. A HCC etiológiájában 38%-uknál szerepelt hepatitis B vírus (HBV), 21%-uknál hepatitis C vírus (HCV), 40%-uknál egyéb (sem HBV, sem HCV). Hetvennyolc százalékuknál (78%) volt jelen makroszkópos vascularis invázió és /vagy extrahepaticus daganatterjedés. 41%-uk alfa-fetoprotein- (AFP-) szintje volt ≥400 μg/l. 44%-ukat kezelték lokális-regionális transzarteriális embolizáció vagy kemoinfúziós eljárásokkal. 37%-uknál alkalmaztak radioterápiát a kabozantinib-kezelés előtt. A szorafenib-kezelés medián időtartama 5,32 hónap volt. A betegek 72%-a kapott 1, és 28%-uk 2 előzetes szisztémás terápiát az előrehaladott betegségük miatt. A kabozantinib mellett a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását tapasztalták a placebóhoz képest (8. táblázat és 6. ábra).

A PFS- és ORR-eredményeket a 8. táblázat foglalja össze.

8. táblázat: Hepatocelluláris carcinomában szenvedő betegek kezelésének hatásossági

eredményei (beválasztás szerinti populáció, CELESTIAL)

CABOMETYX Placebo

(N=470) (N=237)

Teljes túlélés

Median OS hónapokban 10,2 (9,1;12,0) 8,0 (6,8; 9,4) (95%-os CI) 1 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,76 (0,63; 0,92) 1 p-érték p=0,0049 3;

Progressziómentes túlélés (PFS)

Median OS hónapokban 5,2 (4,0; 5,5) 1,9 (1,9; 1,9) (95%-os CI), 1 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,44 (0,36; 0,52) 1 p-érték p<0,0001

Kaplan–Meier-mérföldkő-

becslések az alanyok százalékos

arányában az eseménymentes 3

hónap alatt

% (95%-os CI) 67,0% (62,2%; 71,3%) 33,3% (27,1%; 39,7%)

Objektív terápiás válaszarány n (%)

Teljes terápiás válasz 0 0 Részleges válasz 18 (4) 1 (0,4) ORR (csak részleges válaszok) 18 (4) 1 (0,4)

1,4 p-érték p=0.0086 Stabil betegség 282 (60) 78 (33)

A teljes túlélés valószínűsége

Progrediáló betegség 98 (21) 131 (55) 1 Kétoldalas rétegzett lograng-próba, stratifikációs tényezőként a betegség etiológiáját (HCV vagy HCV nélkül, HCV [HBV nélkül] vagy más), a földrajzi régiót (Ázsia, egyéb régiók) és a betegség extrahepaticus terjedését és / vagy macrovascularis invázióját (Igen, Nem) figyelembevéve (IVRS adatok szerint) 2 a becslés a Cox arányos kockázati modell alkalmazásával történt 3 a vizsgáló által RECIST 1.1 alkalmazásával értékelt 4 rétegzett Cochran–Mantel–Haenszel (CMH)-teszt

6. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (CELESTIAL)

CABOMETYX

Placebo

Hónap

Veszélyeztetettek száma:

CABOMETYX Placebo

7. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (CELESTIAL)

A progressziómentes túlélés

CABOMETYX valószínűsége

Placebo

Veszélyeztetettek

Hónap

száma:

CABOMETYX Pl b A szisztémás, nem sugárterápiás és a lokálisan, célzottan a májra ható szisztémás, nem protokoll szerinti daganatellenes terápia (NPACT) incidenciája 26% volt a kabozantinib-karon, és 33% volt a placebokaron. Az ilyen terápiát kapó vizsgálati alanyoknak meg kellett szakítaniuk a klinikai vizsgálatban kapott kezelést. A NPACT használatával kapcsolatban végzett feltáró OS-elemzés megerősítette az elsődleges elemzést: a rétegződési tényezőkkel (IxRS-enként) korrigált HR érték 0,66 volt (95%-os CI: 0,52; 0,84, rétegzett lograng p-érték = 0,0005). Az teljes túlélés (OS) medián időtartamának Kaplan–Meier-becslése a kabozantinib-karon 11,1 hónap, míg a placebokaron 6,9 hónap, a mediánok becsült különbsége pedig 4,2 hónap volt. A nem betegségspecifikus életminőséget (quality of life, QoL) az EuroQoL EQ-5D-5L alkalmazásával értékelték. A kezelés első heteiben a kabozantinib placebóhoz viszonyított negatív hatását figyelték meg az EQ-5D hasznossági indexértékre. Csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre életminőségi adatok ezután az időszak után. Differenciált pajzsmirigy carcinoma (DTC) Placebokontrollos vizsgálat olyan felnőtt betegeknél, akik korábban szisztémás terápiában részesültek, és refrakterek vagy nem alkalmasak radioaktív jód kezelésére (COSMIC-311) A CABOMETYX biztonságosságát és hatásosságát a COSMIC-311 jelű, randomizált (2:1), kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus klinikai vizsgálatban értékelték olyan felnőtt betegeknél, akik olyan lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus differenciált pajzsmirigy karcinómában szenvedtek, amely két korábbi célzott VEGFR terápiát követően (beleértve, de nem kizárólagosan a lenvatinib vagy a szorafenib kezelést) progrediált, és a radioaktív jód-kezelés iránt refrakter volt, vagy arra nem volt alkalmas. Azokat a betegeket, akiknek betegsége mérhető és radiológiai progressziójuk dokumentált volt a vizsgáló szerint RECIST 1.1 szerint értékelve, és célzott VEGFR TKI kezelés alatt álltak vagy azon átestek (N = 258), per os 60 mg kabozantinibet (N = 170) vagy placebót (N = 88) kapó csoportba randomizálták. A randomizálást az előzetes lenvatinib kezeléstől függően (igen vs. nem) és életkor (≤ 65 év vs. > 65 év) alapján rétegezték. A placebó kezelésre randomizált betegek áttérhettek a kabozantinibre, miután a vizsgálati besorolást nem ismerő, független vizsgálóbizottság (blinded independent radiology review

committee, BIRC) megerősítette betegségük progresszióját. A betegek mindaddig folytatták a vak elrendezésű vizsgálati kezelést, amíg klinikai előnyt tapasztaltak, vagy amíg elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezett. Az elsődleges hatásossági végpont a progresszió-mentes túlélés (PFS) volt az ITTpopulációban, és az objektív terápiás válaszarány (ORR) az első 100 randomizált betegnél, a BIRC által a RECIST 1.1 alapján meghatározva. A tumorértékelést a randomizálást követően 8 hetente végezték el a vizsgálat első 12 hónapjában, majd ezt követően 12 hetente. A teljes túlélés (OS) további végpont volt. A PFS elsődleges elemzésébe 187 randomizált beteget vontak be, közülük 125 kapott kabozantinibet és 62 placebót. A kiindulási demográfiai adatok és a betegség jellemzői általában kiegyensúlyozottak voltak mindkét kezelési csoportban. A medián életkor 66 év volt (32-85 év), 51% ≥ 65 év, 13% ≥ 75 év. A betegek többsége fehér bőrszínű (70%), 18%-uk ázsiai és 55%-uk nő volt. Szövettanilag 55%-ban papillaris pajzsmirigy karcinómát, 48%-ban follicularis pajzsmirigy karcinómát diagnosztizáltak, beleértve a Hürthle-sejtes pajzsmirigykarcinómás betegek 17%-át. A betegek 95%-ában voltak áttétek: a tüdő 68%-ban, a nyirokcsomók 67%-ban, a csontok 29%-ban, a mellhártya 18%-ban és a máj 15%-ban volt érintett. Öt beteg nem kapott előzetesen RAI-t az arra való alkalmatlanság miatt, a betegek 63%-a kapott korábban lenvatinibet, 60%-uk kapott korábban szorafenibet és 23%-uk kapott szorafenibet és lenvatinibet is. Az ECOG-teljesítmény kiindulási állapota 0 (48%) vagy 1 (52%) volt. A kezelés medián időtartama 4,4 hónap volt a kabozantinib-karon és 2,3 hónap a placebokaron. Az elsődleges elemzés eredményei (2020. augusztus 19-i lezárási határidővel és 6,2 hónapos medián követési idővel a PFS esetében), valamint a frissített elemzés (2021. február 8-i záródátummal és 10,1 hónapos követési mediánnal a PFS esetében) a 9. táblázatban találhatók. A vizsgálat nem mutatott statisztikailag szignifikáns javulást az ORR-ben a kabozantinibre randomizált betegeknél (n=67) a placebóval (n=33) összehasonlítva: 15% vs. 0%. A vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a PFS-ben (átlagos követési idő 6,2 hónap) a kabozantinibre randomizált betegeknél (n=125) a placebóval (n=62) összehasonlítva. A vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a PFS vonatkozásában (átlagos követési idő 6,2 hónap) a kabozantinibre randomizált betegeknél (n=125) a placebóval (n=62) összehasonlítva. A PFS és az OS frissített elemzését végezték el (medián követési idő 10,1 hónap), amelyre összesen 258 randomizált, 170 kabozantinib és 88 placebo kezelésben részesült beteg bevonásával került sor. A teljes túlélés elemzése nem volt kivitelezhető, mivel a placebóval kezelt alanyoknak, akiknél a betegség igazoltan előrehaladott, lehetőségük volt áttérni a kabozantinibre.

9. táblázat: Hatásossági eredmények a COSMIC-311 vizsgálatból

1 2

Elsődleges analízis (ITT) Frissített analízis (teljes ITT)

CABOMETYX Placebo CABOMETYX Placebo

(n=125) (n=62) (n=170) (n=88)

Progressziómentes

túlélés (PFS)*

Események száma, (%) 31 (25) 43 (69) 62 (36) 69 (78) Progrediáló betegség 25 (20) 41 (66) 50 (29) 65 (74) Halálozás 6 (4,8) 2 (3,2) 12 (7,1) 4 (4,5) Median PFS hónapokban NÉ (5,7; NÉ) 1,9 (1,8; 3,6) 11,0 (7,4; 13,8) 1,9 (1,9; 3,7) (96%-os CI) Relatív hazárd 0,22 (0,13; 0,36) 3 0,22 (0,15; 0,32) (96%-os CI)

4 p-érték < 0,0001

Teljes túlélés

Események; n (%) 17 (14) 14 (23) 37 (22) 21 (24)

3 Relatív hazárd 0,54 (0,27; 1,11) 0,76 (0,45; 1,31) (95%-os CI) 1

Elsődleges analízis

Objektív terápiás

válaszarány (ORR)

CABOMETYX Placebo

(n=67) (n=33)

Összes válasz (%) 10 (15) 0 (0) Teljes terápiás 0 0 válasz Részleges válasz 10 (15) 0 Stabil betegség 46 (69) 14 (42) Progrediáló betegség 4 (6) 18 (55)

*A PFS elsődleges analízis magában foglalta az új daganatellenes kezelés felülbírálatát. Az új daganatellenes kezelés felülbírálattal és anélkül végzett elemzésének PFS eredményei konzisztensek voltak. CI, konfidencia intervallum; NÉ, nem értékelhető 1 Az elsődleges elemzés lezárásának határideje 2020. augusztus 19. 2 A másodlagos elemzés lezárásának határideje 2021. február 8. 3 A becslés a Cox arányos kockázati modell alkalmazásával történt. 4 Log-rank teszt a korábbi lenvatinib (igen vs. nem) és az életkor (≤ 65 év vs. > 65 év) alapján rétegezve (IXRS adatok szerint). 5 A vizsgálatba bevont első 100 beteg alapján, átlagosan 8,9 hónapos követési idővel, n=67 a CABOMETYX-csoportban és n=33 a placebo-csoportban. Az ORR javulása nem volt statisztikailag szignifikáns.

8. ábra: A progressziómentes túlélés (PFS) Kaplan–Meier-görbéje a COSMIC-311 vizsgálatban

(frissített analízis [lezárási határidő: 2021. február 8.], N=258)

A progressziómentes túlélés

valószínűsége

CABOMETYX

Placebo

Hónapok

Veszélyeztetettek száma:

CABOMETYX Placebo

Neuroendokrin tumorok (NET-ek) Placebokontrollos vizsgálat lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus epNET-ben vagy pNET-ben szenvedő felnőtt betegeknél, akiknek a betegsége a korábbi terápiát követően progrediált (CABINET) A CABOMETYX biztonságosságát és hatásosságát a CABINET című multicentrikus, 2:1 arányban randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban értékelték lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, jól differenciált pNET-ben (kabozantinib: N = 64; placebo: N = 31) vagy epNET-ben (kabozantinib: N = 134; placebo: N = 69) szenvedő felnőtt betegeknél, akiknek a betegsége progrediált a korábbi, hatóságilag már engedélyezett terápiát követően. Az epNET-ben, illetve pNET-ben szenvedő betegeket két külön kohorszba osztották be, amelyeket egymástól függetlenül randomizáltak és elemeztek. A betegek a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás felléptéig, vagy a beleegyezésük visszavonásáig folytatták a számukra ismeretlen kiosztású vizsgálati kezelést. A placebokezelésre randomizált betegek áttérhettek a nyílt elrendezés szerint alkalmazott kabozantinibre, miután a valós idejű központi ellenőrzés megerősítette betegségük progresszióját. A hatásosság elsődleges kimeneteli mérőszáma az ITT populációban a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amelyet a vizsgálati besorolást nem ismerő, független vizsgálóbizottség (blinded independent review committee, BIRC) határozott meg a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (RECIST) 1.1 verziójának alkalmazásával, randomizáláskor a következő rétegezési faktorokat alkalmazva:

epNET: szomatosztatin-analógok (SSA) egyidejű alkalmazása, valamint a daganat elsődleges

lokalizációja (GI a középbélben/nem ismert, ill. GI a középbéltől eltérő helyen/tüdő/egyéb)

pNET: SSA egyidejű alkalmazása és korábbi szunitinib-kezelés

A daganat értékelésére 12 hetenként került sor a vizsgálati kezelés megkezdését követően, amíg be nem következett a betegség progressziója. A teljes túlélés (OS) másodlagos végpont volt. epNET kohorsz: A betegek többsége (51,7%) nő volt. A medián életkor 66 év volt. A betegek többsége (83,7%) fehér bőrű volt. Továbbá az ECOG teljesítménystátusz a betegek 39,9%-ánál volt 0 és 59,1%-ánál volt 1. Az elsődleges daganat lokalizációja leggyakrabban a vékonybél volt (32,5%), amelyet a tüdő (19,2%),

egyéb lokalizációk (17,2%), valamint az ismeretlen lokalizáció (11,8%) követett. A betegek többségénél – az esetek 53,7%-ában – nem funkcionáló (hormont nem termelő) daganat állt fenn, míg a betegek 32,5%-ának funkcionáló (hormontermelő) daganata volt. A betegek 13,8%-ánál nem volt ismert a daganat funkcionális státusza. A daganatok differenciáltságát tekintve a Grade 2 volt a leggyakoribb, amelyet a betegek 66%-ánál észleltek, illetve a Grade 1, amely a betegek 25,6%-ánál volt jelen. A betegek többsége (69%) egyidejűleg SSA-t is alkalmazott, 92,6%-uk pedig korábban alkalmazott SSA-t. A betegek 45,3%-a csak egy olyan korábbi kezelésben részesült, amely nem SSA volt. A daganatok többsége – az esetek 93,6%-ában – jól differenciált volt, míg a differenciáltságot az esetek 6,4%-ában nem határozták meg. Az áttétek leggyakrabban a következő szervekben jelentek meg: a májban az esetek 89,7%-ában, nyirokcsomókban az esetek 70%-ában, csontokban az esetek 49,3%-ában, egyéb lokalizáción az esetek 35%-ában, valamint a tüdőben az esetek 21,2%-ában.

10. táblázat: Hatásossági eredmények a CABINET vizsgálat epNET kohorszában

Végpont Kabozantinib Placebo

(N=134) (N=69)

Progressziómentes túlélés

Események száma, n (%) 71 (53) 40 (58)

Dokumentált progresszió, n (%) 53 (40) 35 (51)

Halálesetek, n (%) 18 (13) 5 (7,2)

1 Medián PFS hónapokban (95% CI) 8,5 (7,5; 12,5) 4.0 (3,0; 5,7)

2 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,38 (0,25; 0,58) A követés medián időtartama 23 hónap volt mindkettő vizsgálati karon. A progresszió és a terápiás válasz BIRC által végzett értékelése szerint, 2023. augusztus 24-i adatzárás alapján 1 Kaplan–Meier-becslés alapján. 2 A becslés a Cox arányos kockázati modell alkalmazásával történt. A hatásossági eredmények miatt leállították a CABINET vizsgálatot egy olyan köztes elemzés alkalmával, amelyet kizárólag az eredménytelenség észlelésére terveztek. Az elsőfajú hiba nem volt formálisan kontrollált, a p-értékek nem kerülnek bemutatásra. Az ismertetett 95%-os konfidenciaintervallum leíró jellegű, és nem implikálja a statisztikai szignifikancia elérését.

9. ábra: epNET: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéi (az adatok lezárásának

időpontja: 2023. augusztus 24., N=203)

A teljes túlélés frissített, feltáró elemzésére került sor (adatzárás: 2024. szept.) 126 OS-esemény alapján, amely a következő eredményekkel szolgált: a medián OS 21,95 hónap volt a kabozantinibkaron és 22,47 hónap volt a placebokaron, a relatív hazárd (hazard ratio, HR) 1,04 volt (95%-os CI: 0,71, 1,52). Az elemzés időpontjában 28 beteg (41%) tért át placebóról kabozantinib alkalmazására. pNET kohorsz: A betegek többsége (57,9%) férfi volt. A medián életkor 59,5 év volt a kabozantinib-karon, míg 64 év volt a placebokaron. A betegek többsége (83,2%) fehér bőrű volt. Továbbá az ECOG teljesítménystátusz a betegek 52,6%-ánál volt 0 és 46,3%-ánál volt 1. A betegek többségénél – az esetek 73,7%-ában – nem funkcionáló (hormont nem termelő) daganat állt fenn, míg a betegek 16,8%-ának funkcionáló (hormontermelő) daganata volt. A betegek 9,5%-ánál nem volt ismert a daganat funkcionális státusza. A daganatok differnciáltságát tekintve a Grade 2 volt a leggyakoribb, amelyet a betegek 61,1%-ánál észleltek; Grade 1 daganat a betegek 22,1%-ánál, Grade 3 a betegek 11,6%-ánál, ismeretlen grádusú daganat pedig a betegek 5,3%-ánál volt jelen. A betegek többsége (54,7%) egyidejűleg SSA-t is alkalmazott, 97,9%-uk pedig korábban alkalmazott SSA-t. A betegek 28,4%-a csak egy olyan korábbi kezelésben részesült, amely nem SSA volt. A daganatok többsége – az esetek 97,9%-ában – jól differenciált volt, míg a differenciáltságot az esetek 2,1%-ában nem határozták meg. Az áttétek leggyakrabban a következő szervekben jelentek meg: a májban az esetek 96,8%-ában, nyirokcsomókban az esetek 48,4%-ában, csontokban az esetek 27,4%-ában, egyéb lokalizáción az esetek 13,7%-ában.

11. táblázat: Hatásossági eredmények a CABINET vizsgálat pNET kohorszában

Kabozantinib Placebo

(N=64) (N=31)

Progressziómentes túlélés

Események száma, n (%) 32 (50) 25 (81)

Dokumentált progresszió, n (%) 25 (39) 21 (68)

Halálesetek, n (%) 7 (11) 4 (13)

1 Medián PFS hónapokban (95%-os CI) 13,8 (8,9; 17,0) 4.5 (3.0; 5.8)

Relatív hazárd (95%-os CI) 0,23 (0,12; 0,42)

A követés medián időtartama 23 hónap volt a kabozantinibet kapó vizsgálati karon, illetve 25 hónap volt a placebokaron. A progresszió és a terápiás válasz BIRC által végzett értékelése szerint, 2023. augusztus 24-i adatzárás alapján 1 Kaplan–Meier-becslés alapján. 2 A becslés a Cox arányos kockázati modell alkalmazásával történt. A hatásossági eredmények miatt leállították a CABINET vizsgálatot egy olyan köztes elemzés alkalmával, amelyet kizárólag az eredménytelenség észlelésére terveztek. Az elsőfajú hiba nem volt formálisan kontrollált, a p-értékek nem kerülnek bemutatásra. Az ismertetett 95%-os konfidenciaintervallum leíró jellegű, és nem implikálja a statisztikai szignifikancia elérését.

10. ábra: pNET: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a CABINET vizsgálatban

(az adatok lezárásának időpontja: 2023. augusztus 24., N=95)

A teljes túlélés frissített, feltáró elemzésére került sor (adatzárás: 2024. szept.) 46 OS-esemény alapján, amely a következő eredményekkel szolgált: az OS medián Kaplan–Meier-becslése 40,08 hónap volt a kabozantinib-karon és 31,11 hónap volt a placebokaron, a relatív hazárd (hazard ratio, HR) 1,11 volt (95%-os CI: 0,59, 2,09). Az elemzés időpontjában 14 beteg (45%) tért át placebóról kabozantinib alkalmazására. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a CABOMETYX vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségére nézve rosszindulatú szolid tumorok kezelésében (lásd a 4.2 pontot a gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra vonatkozóan). ADVL 1211 A Children Oncology Group (COG) a kabozantinibbel egy I. fázisú vizsgálatot (ADVL1211) végzett szolid tumorban szenvedő gyermekek és serdülők bevonásával. A vizsgálatban ≥2 és ≤18 éves betegek 2 2 vehettek részt. Ebbe a vizsgálatba 3 dózisszinten vontak be betegeket: 30 mg/m , 40 mg/m és 2 55 mg/m naponta egyszer, folyamatos adagolási rend szerint (heti adagolás a BSA szerint és a 20 mg legközelebbi többszörösére kerekítve). A kabozantinibet a testfelszín (BSA) alapján adagolták az adagolási nomogram szerint. A cél az volt, hogy meghatározzák a dóziskorlátozó toxicitást (DLT), és a II. fázisban alkalmazandó ajánlott dózist (RP2D), előzetes farmakokinetikai adatokat szerezzenek gyermekeknél és serdülőknél, és feltáró hatásossági vizsgálatot végezzenek szolid tumorok esetén. Negyvenegy beteget vontak be, akik közül 36 volt teljes mértékben értékelhető. A betegeknek különféle szolid tumora volt: medulláris thyroid carcinoma (MTC) (n=5), osteosarcoma (n=2), Ewing-sarcoma (EWS) (n=4), rhabdomyosarcoma (RMS) (n=2), egyéb lágyrész-sarcoma (STS) (n=4), Wilms-tumor (WT) (n=2), hepatoblastoma (n=2), HCC (n=2), RCC (n=3), központi idegrendszeri (CNS) daganatok (n=9) és egyéb (n=6). Az értékelhető populáció 36 vizsgálati alanyából négy (11,1%) mutatott legjobb objektív terápiás válaszként részleges választ (PR), nyolc (22,2%) pedig stabil betegséget (SD) (legalább 6 cikluson át). A 12 vizsgálati alany közül, akiknél 6 ciklusig tartó vagy ennél hosszabb PR vagy SD volt 2 2 megfigyelhető, 10 alany a 40 mg/m , illetve az 55 mg/m kabozantinibbal kezelt csoportba tartozott (hét, illetve három fő). A központi elemzés alapján részleges választ észleltek 2/5 MTC-ben szenvedő betegnél, egy Wilmstumoros betegnél és egy világossejtes sarcomában szenvedő betegnél. ADVL1622

Az ADVL1622 vizsgálat a kabozantinib aktivitását kiválasztott gyermekgyógyászati szolid tumorokban értékelte. Ez a multicentrikus, nyílt elrendezésű, kétlépcsős, II. fázisú vizsgálat a következő szolidtumor-típus szerinti rétegeket foglalta magába: nem osteosarcomás típusok (beleértve a Ewing-sarcomát, a rhabdomyosarcomát [RMS], a nem rhabdomyosarcoma típusú lágyrész-sarcomát [NRSTS] és a Wilms-tumort), osteosarcoma típusok és ritka szolidtumor-típusok (beleértve a medulláris thyroid carcinomát [MTC], a vesesejtes carcinomát [RCC], a hepatocelluláris carcinomát [HCC], a hepatoblastomát, az adrenocorticalis carcinomát és más szolid tumorokat). A kabozantinibet naponta egyszer adagolták szájon át, 28 napos ciklusokból álló folyamatos adagolási rend szerint, 2 2 40 mg/m /nap dózisban (adagolási nomogram alapján 280 mg/m kumulatív heti dózisban). A vizsgálati alanyok életkora ≥2 és ≤30 éves kor közötti volt a vizsgálatba való belépés időpontjában minden típus esetében, kivéve az MTC, RCC és HCC ≤18 éves felső korhatárát. A nem osteosarcomás és a ritka daganattípusok esetében az elsődleges végpont az objektív terápiás válaszarány (ORR) volt. Az osteosarcoma típus esetében egy kétlépcsős elrendezést alkalmaztak, amely az objektív terápiás válasz (CR + PR) kettős végpontját foglalta magában, a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (RECIST) 1.1 verziója és a ≥4 hónapig fennálló SD által meghatározott kezelési siker alapján. A kabozantinib farmakokinetikáját (PK) vizsgálták gyermekeknél és serdülőknél (lásd 5.2 pont). A hatásossági eredmények összefoglalása Az adatok lezárásakor (2021. június 30.) 108/109 alany kapott legalább egy adag kabozantinibet. A nem osteosarcomás rétegben minden statisztikai kohorsz 13 vizsgálati alanyból állt. Ezekben a statisztikai kohorszokban nem figyeltek meg választ. Az osteosarcoma rétegbe összesen 29 vizsgálati alany tartozott, köztük 17 gyermek és serdülő (9 és 17 év közötti) és 12 felnőtt (18 és 22 év közötti). Az osteosarcoma rétegben korábban minden vizsgálati alany szisztémás terápiában részesült. PR-t egy felnőttnél és egy gyermeknél figyeltek meg. A betegségkontroll-arány (DCR) 34,5% volt (95%-os CI: 17,9; 54,3).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A kabozantinib orális alkalmazását követően a kabozantinib plazma-csúcskoncentrációját az adag beadása utáni 3-4 órában éri el. A plazmakoncentrációs időprofilok körülbelül 24 órával a beadás után egy második abszorpciós csúcsot mutatnak, ami arra utal, hogy a kabozantinib beléphet az enterohepaticus körforgásba. A 19 napon át naponta egyszer 140 mg kabozantinib ismételt adagolása hozzávetőlegesen átlagosan 4-5-szörös kabozantinib-akkumulációt eredményezett (az AUC alapján) az egyetlen adag alkalmazásához képest. A dinamikus egyensúlyi állapot körülbelül a 15. napon kerül elérésre. Egészséges önkénteseknél, akik egyetlen, 140 mg-os adag kabozantinibet kaptak orálisan, a nagy zsírtartalmú étkezés hatására – az éhgyomorra adott kabozantinibhez képest – mérsékelten megemelkedett a Cmax és az AUC értéke (41%-kal, illetve 57%-kal). Nincs semmilyen adat az étkezés pontos hatására vonatkozóan akkor, ha az étkezés a kabozantinib alkalmazása után 1 órával történt. A kabozantinib kapszula és tabletta gyógyszerformája között nem sikerült a bioegyenértékűséget igazolni 140 mg egyszeri adagolása esetén egészséges vizsgálati alanyoknál. A tabletta gyógyszerforma Cmax-értékének 19%-os emelkedését tapasztalták a kapszula gyógyszerformához képest. Az AUC kevesebb, mint 10%-os eltérését figyelték meg a tabletta és a kapszula gyógyszerformájú kabozantinib között. Eloszlás A kabozantinib in vitro nagymértékben kötődik a fehérjékhez a humán plazmában (≥99,7%). A populációs farmakokinetikai (PK) modell alapján a központi kompartment eloszlási térfogatának (Vc /

becsült értéke 212 liter.

Biotranszformáció A kabozantinib in vivo metabolizálódott. Négy olyan metabolit volt jelen a plazmában, amelyek expozíciója (AUC) meghaladta az anyavegyület expozíciójának 10%-átát: XL184-N-oxid, XL184 amid hasadási termék, XL184 monohidroxi-szulfát és 6-dezmetil-amid hasadási termék szulfát. A két nem konjugált metabolit (XL184-N-oxid és XL184 amid hasadási termék) – amelyek az anyavegyületnek a célnál jelentkező kinázgátlási hatékonyságának <1%-át mutatják – mindegyike <10%-át képviseli a gyógyszerrel összefüggő teljes plazmaexpozíciónak k. A kabozantinib in vitro szubsztrátja a CYP3A4-metabolizmusnak, mivel egy, a CYP3A4-gyel szemben termelődő neutralizáló antitest >80%-kal gátolta az XL184 N-oxid metabolit képződését emberi máj mikroszómában (HLM), NADPH általáltal katalizált inkubáció során. Ezzel szemben a CYP1A2-vel, CYP2A6-tal, CYP2B6-tal, CYP2C8-cal, CYP2C19-cel, CYP2D6-tal és CYP2E1-gyel szembeni neutralizáló antitesteknek semmilyen hatása nem volt a kabozantinib metabolitjának képződésére. A CYP2C9-cel szembeni neutralizáló antitestnek minimális hatása volt a kabozantinib metabolitjának képződésére (azaz <20%-os csökkenés). Elimináció A kabozantinib 1883 beteg és140 egészséges önkéntes bevonásával, 20–140 mg dózistartományban per os alkalmazást követően nyert adataival végzett populációs farmakokinetikai elemzése alapján a kabozantinib terminális felezési ideje a plazmában megközelítőleg 110 óra. Az átlagos clearance (CL/F) a becslések szerint 2,48 l/óra volt dinamikus egyensúlyi állapotban. Az egészséges

14 önkénteseknél az egyetlen adag C-kabozantinib alkalmazását követő 48 napos visszanyerési időszakon belül az alkalmazott radioaktív anyag 81%-át nyerték vissza, mégpedig 54%-ot a székletből és 27%-ot a vizeletből. Farmakokinetikai összefüggések különleges betegpopulációknál Vesekárosodás Egy vesekárosodásban szenvedő betegekkel, egyszeri 60 mg-os kabozantinib-adaggal folytatott vizsgálat eredményei azt jelzik, hogy a legkisebb négyzetek geometriai átlagának aránya a teljes plazma-kabozantinib Cmax és AUC0-inf esetében 19%-kal, illetve 30%-kal volt nagyobb az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (90%-os CI a Cmax esetében 91,60%-tól 155,51%-ig; az AUC0inf esetében 98,79%-tól 171,26%-ig), valamint 2%-kal, illetve 6-7%-kal volt nagyobb (90%-os CI a Cmax esetében 78,64%-tól 133,52%-ig; az AUC0-inf esetében pedig 79,61%-tól 140,11%-ig) a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mint a normál vesefunkciójú vizsgálati alanyoknál. A legkisebb négyzetek geometriai átlaga a kötetlen plazma-kabozantinib AUC0-inf esetében 0,2%-kal volt nagyobb az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (90%-os CI 55,9%tól 180%-ig), és 17%-kal volt nagyobb (90%-os CI 65,1%-tól 209,7%-ig) a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mint a normál vesefunkciójú vizsgálati alanyoknál. Súlyos vesekárosodásban szenvedő egyéneket nem vizsgáltak. Májkárosodás A kabozantinib egészséges egyénekkel és daganatos betegekkel (beleértve a HCC-t) végzett integrált populációs farmakokinetikai analízise nem mutatott klinikailag jelentős különbséget az átlagos kabozantinib-plazmaexpozícióban a normális májfunkciójú (n = 1425) és az enyhe májkárosodásban szenvedő egyének (n = 558) között. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel (n = 15) kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az NCI-ODWG (National Cancer Institute

Organ Dysfunction working Group) kritériumai alapján vizsgálva. Súlyos májkárosodásban

szenvedő betegeknél a kabozantinib farmakokinetikáját nem értékelték. Rassz Egy populációs farmakokinetikai analízisben nem találtak rasszbeli hovatartozáson alapuló, klinikailag releváns eltéréseket a kabozantinib farmakokinetikájában. Gyermekek és serdülők

Az egészséges alanyok, valamint különböző típusú rosszindulatú daganatokban szenvedő felnőtt betegek bevonásával kifejlesztett populációs farmakokinetikai modellel végzett szimulációból nyert adatok azt mutatják, hogy a 12 éves és ennél idősebb beteg gyermekeknél és serdülőknél napi egyszeri 40 mg kabozantinib adag 40 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél, vagy napi egyszeri 60 mgos adag a 40 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknél hasonló plazmaexpozíciót eredményez, mint a napi egyszeri 60 mg-os kabozantinib adag a felnőtteknél (lásd 4.2 pont). A COG által szolid tumoros gyermek- és serdülőkorú betegek bevonásával végzett két klinikai vizsgálatban (ADVL1211 és ADVL1622) a kabozantinibet a testfelszín (BSA) alapján adagolták az adagolási nomogramnak megfelelően, a felnőtteknek szánt 20 mg-os és 60 mg-os tabletták felhasználásával. Az 55 beteg medián életkora 13 év volt (tartomány: 4–18 év). Egy populációs farmakokinetikai elemzés került elvégzésre a két vizsgálatban összegyűjtött farmakokinetikai adatok felhasználásával. A kabozantinib PK-ja megfelelően leírható volt egy kétkompartmentes modellel, elsőrendű eliminációs és elsőrendű abszorpciós kinetikával. Nem volt bizonyíték arra, hogy az életkor, a nem, a faji, etnikai hovatartozás és a daganat típusa befolyásolná a kabozantinib PK-ját gyermekeknél és serdülőknél. Csak a BSA-t találták a kabozantinib PK szignifikáns előrejelzőjének. A kifejlesztett modellben a három tesztelt dózisszint (30, 40 és 55 mg/m²) között nem észleltek 2 dózisfüggést. A 40 mg/m -es BSA-alapú dózis beadását követően a gyermekek és serdülők expozíciói hasonlóak a felnőttek 60 mg/nap fix dózis alkalmazását követő expozíciójához.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Azok a mellékhatások, amelyeket bár a klinikai vizsgálatokban nem észleltek, de az állatkísérletekben a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél jelentkeztek, és amelyek klinikai jelentőséggel bírhatnak, a következők voltak: A legfeljebb 6 hónapig tartó, patkányoknál és kutyáknál ismételt adag alkalmazásával végzett toxicitási vizsgálatok során a toxicitási célszervei a következők voltak: gyomor-bélrendszer, csontvelő, nyirokszövetek, vese-, mellékvese- és szaporítószervi szövetek. A legmagasabb, nemkívánatos hatást még nem okozó gyógyszerszint (no observed adverse effect level, NOAEL) ezeknél a vizsgálatoknál alatta volt a tervezett terápiás adagnak megfelelő humán klinikai expozíciós szinteknek. A kabozantinib nem mutatott semmilyen mutagén vagy klasztogén potenciált a standard genotoxicitási vizsgálatokban. A kabozantinib karcinogén potenciálját 2 állatfajon vizsgálták: transzgenikus egereken és Sprague-Dawley patkányokon. A patkányokon végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban a kabozantinibbel összefüggő daganatos elváltozások az alábbiak voltak: benignus pheochromocytoma megnövekedett gyakorisága, önmagában vagy a malignus pheochromocytomával / a mellékvese velő komplex malignus pheochromocytomájával kombinálva, mindkét nembeli állatokon, a tervezett humán expozíciónál jóval alacsonyabb expozíciók mellett. A patkányoknál megfigyelt daganatos elváltozások klinikai jelentősége bizonytalan, de valószínűleg nem számottevő. A kabozantinib nem volt karcinogén rasH2 egérmodellben a javasolt humán terápiás expozíciónál valamivel magasabb expozíció esetén. Patkányoknál a termékenységvizsgálatok csökkent termékenységet mutattak mind a hím, mind a nőstény egyedeknél, továbbá hypospermatogenesis volt megfigyelhető a kan kutyáknál olyan expozíciós szinteknél, amelyek elmaradtak a tervezett terápiás adagnak megfelelő humán klinikai expozíciós szintektől. Az embriofoetalis fejlődést érintő vizsgálatokat patkányokon és nyulakon végezték. Patkányoknál a kabozantinib posztimplantációs veszteséget, magzati ödémát, farkastorkot/nyúlajkat, dermalis aplasiát és kunkorodó vagy csökevényes farkat eredményezett. Nyulak esetében a kabozantinib változásokat okozott a magzati lágyszövetben (csökkent lépméret, kicsi vagy hiányzó középső tüdőlebeny), és a magzatoknál megemelkedett az összes fejlődési rendellenesség előfordulása. Az embriót és a magzatot érintő toxicitásra és a teratogenitási adatokra vonatkozó NOAEL alatta maradt a tervezett terápiás adagnak megfelelő humán klinikai expozíciós szinteknek.

Azoknál a fiatal (>2 éves emberi kornak megfelelő korú) patkányoknál, amelyek kabozantinibet kaptak, megemelkedtek a fehérvérsejtszámmal kapcsolatos paraméterek, csökkent a vérképzés, a nőstények reproduktív szervei éretlenek maradtak (a vagina késleltetett megnyílása nélkül), ezenkívül a fogaknál fellépő rendellenességek, a csontok csökkent ásványianyag-tartalma és sűrűsége, májpigmentáció és a nyirokcsomók lymphoid hyperplasiája jelentkezett. Úgy tűnt, az uterusszal/petefészekkel és a csökkent vérképzéssel kapcsolatos leletek átmeneti jellegűek, miközben a csont paramétereire és a májpigmentációra gyakorolt hatás megmaradt. Fiatal (<2 éves emberi kornak megfelelő korú) patkányoknál hasonló, a kezeléssel összefüggő rendellenességeket találtak, további elváltozásokkal a hím reproduktív rendszerben (a herék ondótubulusainak degenerációja és/vagy atrófiája, a mellékherékben a luminalis spermium csökkenése), és ezek az állatok hasonló adagolási szintek mellett érzékenyebbek voltak a kabozantinibbel összefüggő toxicitásra.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta tartalma mikrokristályos cellulóz vízmentes laktóz hidroxipropil-cellulóz kroszkarmellóz-nátrium vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát Filmbevonat hipromellóz 2910 titán-dioxid (E171) triacetin sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

HDPE tartály, polipropilén gyermekbiztos zárással, három darab, szilikagélt tartalmazó nedvszívó tartállyal és poliészter vattával. Mindegyik tartály 30 db filmtablettát tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Ipsen Pharma

70 rue Balard 75015 Párizs Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

CABOMETYX 20 mg filmtabletta EU/1/16/1136/002 CABOMETYX 40 mg filmtabletta EU/1/16/1136/004 CABOMETYX 60 mg filmtabletta EU/1/16/1136/006

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. szeptember 9. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. április 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.