Calquence 100 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Calquence 100 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg akalabrutinibet tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula (kapszula). Sárga kapszulatest, kék kapszulakupak, 1-es méretű (20 mm-es) kapszula, fekete tintával írt „ACA 100 mg” jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Calquence monoterápiában vagy obinutuzumabbal kombinálva a korábban nem kezelt krónikus lymphocytás leukaemia (CLL) kezelésére javallott felnőtt betegeknél. A Calquence venetoklaxszal kombinálva, obinutuzumabbal együtt vagy anélkül adva a korábban nem kezelt krónikus lymphocytás leukaemia (CLL) kezelésére javallott felnőtt betegeknél. A Calquence monoterápiában olyan krónikus lymphocytás leukaemiában (CLL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak. A Calquence bendamusztinnal és rituximabbal (BR) kombinációban olyan, korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában (MCL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem alkalmasak autológ őssejtátültetésre (ASCT). A Calquence monoterápiában olyan kiújult vagy refrakter köpenysejtes lymphomában (MCL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiket korábban nem kezeltek Bruton-féle tirozinkináz- (BTK) inhibitorral.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az ezzel a gyógyszerrel végzett kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás A Calquence javasolt dózisa monoterápiában vagy más gyógyszerekkel kombinációban naponta kétszer 100 mg akalabrutinib (ami 200 mg-os napi összdózisnak felel meg). A Calquence dózisintervalluma megközelítőleg 12 óra.

Kombinált sémák esetén az egyes gyógyszerek adagolását illetően lásd a felírásukra vonatkozó információt (a kombinált sémák részletes leírását lásd az 5.1 pontban). A Calquence monoterápiában vagy obinutuzumabbal kombinációban A monoterápiában vagy az obinutuzumabbal kombinációban alkalmazott Calquence-kezelést a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan mértékű toxicitásig kell folytatni. A Calquence venetoklaxszal kombinációban, obinutuzumabbal együtt vagy anélkül A venetoklaxszal kombinációban, obinutuzumabbal együtt vagy anélkül alkalmazott Calquence-kezelést a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan mértékű toxicitásig vagy 14 kezelési ciklus teljesítéséig kell folytatni (minden ciklus 28 napos). A Calquence-t az 1. ciklus 1. napjától kell alkalmazni, összesen 14 ciklusban. A venetoklaxot a 3. ciklus

napjától kell alkalmazni, összesen 12 ciklusban, 20 mg dózissal kezdve, és ezt hetente 50 mg, 100 mg,

200 mg és végül 400 mg dózisra kell emelni. Ha a Calquence-t venetoklaxszal és obinutuzumabbal kombinációban adják, az obinutuzumabot a 2. ciklus

napján 100 mg dózisban kell alkalmazni, majd 900 mg dózis következik, ami az 1. vagy a 2. napon

adható. Az obinutuzumabot 1000 mg dózisban kell alkalmazni a 2. ciklus 8. és 15. napján, ezután a 3-7. ciklus 1. napján 1000 mg következik. Az obinutuzumabot összesen 6 ciklusban kell alkalmazni. Calquence bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban A Calquence-t az 1. ciklus 1. napjától kell alkalmazni (minden ciklus 28 napos) a betegség progressziójáig 2 vagy elfogadhatatlan toxicitásig. A bendamusztint 90 mg/m dózisban minden ciklus 1. és 2. napján kell 2 alkalmazni, összesen 6 ciklusig. A rituximabot 375 mg/m dózisban minden ciklus 1. napján kell alkalmazni, összesen 6 ciklusig. Az első 6 ciklus után remissziót (részleges remissziót [PR] vagy teljes remissziót [CR]) elérő betegek minden második ciklus 1. napján tovább kaphatják fenntartó kezelésként a 2 rituximabot 375 mg/m dózisban, legfeljebb 12 további dózis erejéig, a 8. ciklustól kezdve a 30. ciklusig. Dózismódosítás Mellékhatások A Calquence-monoterápiával, illetve az obinutuzumabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt betegeknél a Calquence ≥3. fokozatú mellékhatások esetén javasolt dózismódosításait az 1. táblázat mutatja be. A bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt betegeknél a ≥3. fokozatú mellékhatások esetén javasolt dózismódosításokat a 2. táblázat ismerteti.

1. táblázat: Javasolt dózismódosítások mellékhatások esetén*

Mellékhatás Mellékhatás Dózismódosítás

megjelenése (Kezdő dózis = 100 mg, megközelítőleg 12 óránként)

3. fokozatú thrombocytopenia Első és második	A Calquence alkalmazását fel kell függeszteni.
vérzéssel	Amint a toxicitás 1. fokozatúra vagy a kiindulási
4. fokozatú thrombocytopenia	szintűre csökkent, a Calquence-t újra lehet
vagy	kezdeni, megközelítőleg 12 óránként adott
7 napnál hosszabb ideig tartó,	100 mg-os dózisban.

fokozatú neutropenia Harmadik A Calquence alkalmazását fel kell függeszteni.

Mellékhatás Mellékhatás Dózismódosítás

megjelenése (Kezdő dózis = 100 mg, megközelítőleg 12 óránként) Amint a toxicitás 1. fokozatúra vagy a kiindulási

3. vagy magasabb fokozatú,	szintűre csökkent, a Calquence-t újra lehet
nem haematologiai	kezdeni, csökkentett gyakorisággal, naponta
toxicitások	egyszer 100 mg-mal.

Negyedik A Calquence alkalmazását abba kell hagyni.

*A mellékhatásokat a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE - a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) 4.03 verziója alapján osztályozták.

2. táblázat: Javasolt dózismódosítások ≥3. fokozatú mellékhatások esetén* bendamusztinnal és

rituximabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt betegeknél

Mellékhatás Bendamusztin Calquence dózismódosítása

†

dózismódosítása

Neutropenia 3. fokozatú vagy Ha a 4. fokozatú neutropenia 7 napnál

fokozatú neutropenia tovább tart, a Calquence alkalmazását fel

‡

esetén :	kell függeszteni.
a bendamusztin	Amint a toxicitás ≤ 2. fokozatúra vagy a
alkalmazását fel kell	kiindulási szintűre csökkent, a Calquence-t
függeszteni.	újra lehet kezdeni a kezdő dózissal (a
Amint a toxicitás	mellékhatás 1. jelentkezésekor) vagy
≤ 2. fokozatúra vagy a	csökkentett gyakorisággal, naponta egyszer
kiindulási szintűre	100 mg-mal (a mellékhatás 2. és

¶ csökkent, a bendamusztint 3. jelentkezésekor). újra lehet kezdeni A Calquence alkalmazását a mellékhatás 2 70 mg/m dózissal. 4. jelentkezésekor abba kell hagyni. A bendamusztin alkalmazását abba kell hagyni, ha további dóziscsökkentés szükséges. Thrombocytopenia 3. fokozatú vagy 3. fokozatú és jelentős vérzéssel járó, vagy

4. fokozatú	4. fokozatú thrombocytopenia esetén a
thrombocytopenia esetén:	Calquence alkalmazását fel kell függeszteni.
a bendamusztin	Amint a toxicitás ≤ 2. fokozatúra vagy a
alkalmazását fel kell	kiindulási szintűre csökkent, a Calquence-t
függeszteni.	újra lehet kezdeni a kezdő dózissal (a
Amint a toxicitás	mellékhatás 1. jelentkezésekor) vagy
≤ 2. fokozatúra vagy a	csökkentett gyakorisággal, naponta egyszer
kiindulási szintűre	100 mg-mal (a mellékhatás 2. és

¶ csökkent, a bendamusztint 3. jelentkezésekor). újra lehet kezdeni A Calquence alkalmazását a jelentős 2

70 mg/m dózissal.	vérzéssel járó thrombocytopenia
A bendamusztin	mellékhatás 3. jelentkezésekor abba kell
alkalmazását abba kell	hagyni.
hagyni, ha további	A Calquence alkalmazását a mellékhatás
dóziscsökkentés	4. jelentkezésekor abba kell hagyni.

szükséges.

Mellékhatás Bendamusztin Calquence dózismódosítása

†

dózismódosítása

Egyéb 4. fokozatú	A bendamusztin	A Calquence alkalmazását fel kell
vagy nem kezelhető	alkalmazását fel kell	függeszteni.
3. fokozatú	függeszteni.	Amint a toxicitás ≤ 2. fokozatúra vagy a
haematologiai	Amint a toxicitás	kiindulási szintűre csökkent, a Calquence-t
toxicitások	≤ 2. fokozatúra vagy a	újra lehet kezdeni a kezdő dózissal (a

kiindulási szintűre	mellékhatás 1. jelentkezésekor) vagy
csökkent, a bendamusztint	csökkentett gyakorisággal, naponta egyszer
újra lehet kezdeni	100 mg-mal (a mellékhatás 2. és

2 ¶

70 mg/m dózissal.	3. jelentkezésekor).
A bendamusztin	A Calquence alkalmazását a mellékhatás
alkalmazását abba kell	4. jelentkezésekor abba kell hagyni.

hagyni, ha további dóziscsökkentés szükséges.

3. vagy magasabb	A bendamusztin	A Calquence alkalmazását fel kell
fokozatú, nem	alkalmazását fel kell	függeszteni.
haematologiai	függeszteni.	Amint a toxicitás 2. fokozatúra vagy a
toxicitások	Amint a toxicitás	kiindulási szintűre csökkent, a Calquence-t

1. fokozatúra vagy a	újra lehet kezdeni a kezdő dózissal (a
kiindulási szintűre	mellékhatás 1. jelentkezésekor) vagy
csökkent, a bendamusztint	csökkentett gyakorisággal, naponta egyszer
újra lehet kezdeni	100 mg-mal (a mellékhatás

2 ¶

70 mg/m dózissal.	2. jelentkezésekor).
A bendamusztin	A Calquence alkalmazását a mellékhatás
alkalmazását abba kell	3. jelentkezésekor abba kell hagyni.

hagyni, ha további dóziscsökkentés szükséges. * A mellékhatásokat a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE - a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) 4.03 verziója alapján osztályozták. † Az ebben a táblázatban esetleg fel nem sorolt toxicitásokat lásd a bendamusztin helyi alkalmazási előírásában. ‡ A bendamusztin dózismódosításai előtt mérlegelni kell a myeloid növekedési faktorok alkalmazását. § A 4. fokozatú lymphopenia várható kimenetel a bendamusztinnal és rituximabbal végzett kezelés esetén. Lymphopenia miatt dózismódosítás csak akkor szükséges, ha a vizsgálók klinikailag lényegesnek ítélik, pl. ezzel járó visszatérő fertőzések esetén. ¶ A dózis az orvos döntése alapján újra emelhető, ha a beteg ≥ 4 hétig tolerálja a csökkentett dózist. A toxicitások kezelésével kapcsolatos bővebb tájékoztatást illetően lásd a Calquence-szel kombinációban adott egyes gyógyszerek felírására vonatkozó információkat. Kölcsönhatások A Calquence alkalmazását CYP3A-inhibitorokkal vagy -induktorokkal és gyomorsavcsökkentő szerekkel együtt a 3. táblázat mutatja be (lásd 4.5 pont).

3. táblázat: Alkalmazás CYP3A-inhibitorokkal vagy -induktorokkal és gyomorsavcsökkentő

gyógyszerekkel

Egyidejűleg alkalmazott

A Calquence javasolt alkalmazása

készítmény

Az egyidejű alkalmazás kerülendő.

Ha ezeket az inhibitorokat rövid ideig fogják alkalmazni Erős CYP3A-inhibitorok (például egy fertőzés ellen legfeljebb 7 napig), a Calquence alkalmazását fel kell függeszteni.

CYP3A-

inhibitorok

A dózis módosítása nem szükséges. Közepesen erős Közepesen erős CYP3A-inhibitorok adása esetén a betegnél szorosan CYP3A-inhibitorok monitorozni kell a mellékhatásokat.

Enyhe CYP3A-inhibitorok A dózis módosítása nem szükséges.

CYP3A-

Az egyidejű alkalmazás kerülendő. Erős CYP3A-induktorok

induktorok

Protonpumpa-inhibitorok Az egyidejű alkalmazás kerülendő.

Gyomorsav

A Calquence-t a H2-receptorantagonista bevétele előtt -csökkentő H2-receptorantagonisták 2 órával (vagy utána 10 órával) kell bevenni.

gyógyszere

k A gyógyszerek bevétele között legalább 2 órának kell Antacidák eltelnie. Kihagyott dózis Ha több mint 3 órán át elfelejt bevenni egy dózist, a beteget arra kell utasítani, hogy a következő dózist annak szokásos, tervezett idejében vegye be. A kihagyott dózis pótlására nem szabad kétszeres Calquence dózist bevenni. Különleges betegcsoportok Idősek Idős (≥65 éves) betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegekkel specifikus klinikai vizsgálatokat nem végeztek. A Calquence-szel végzett klinikai vizsgálatokban kezeltek enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket. Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (a kreatinin-clearance nagyobb, mint 30 ml/perc) a dózis módosítása nem szükséges. A hidratáltságot fenn kell tartani, és a szérum kreatininszintet rendszeres időközönként ellenőrizni kell. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (a kreatinin-clearance <30 ml/perc) csak akkor szabad Calquence-t adni, ha az előny meghaladja a kockázatot, és ezeknél a betegeknél gondosan monitorozni kell a toxicitás tüneteit. Súlyosan vesekárosodott vagy dializált betegekre vonatkozóan nincsenek adatok (lásd 5.2 pont). Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A, Child-Pugh B stádium vagy az összbilirubinszint a normálérték felső határának 1,5-3-szorosa közé esik, és a GOT bármennyi lehet) a dózis módosítása nem javasolt. Ugyanakkor közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél gondosan monitorozni kell a toxicitás tüneteit. A Calquence alkalmazása a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium vagy az összbilirubinszint a normálérték felső határának több mint 3-szorosa, és a GOT bármennyi lehet) nem javasolt (lásd 5.2 pont). Súlyos szívbetegség A súlyos szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeket kizárták a Calquence-szel végzett klinikai vizsgálatokból. Gyermekek és serdülők A Calquence biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Calquence szájon át történő alkalmazásra való. A kapszulákat egészben, vízzel kell lenyelni, mindennap megközelítőleg ugyanabban az időben, étellel vagy anélkül (lásd 4.5 pont). A kapszulákat nem szabad szétrágni, feloldani vagy felnyitni, mert ez befolyásolhatja a gyógyszer felszívódását a szervezetbe.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A haematologiai malignitások miatt Calquence-monoterápiával és más gyógyszerekkel kombinációban kezelt betegeknél súlyos fertőzések (bakteriális, vírusos és mycoticus) fordultak elő, köztük végzetes kimenetelűek is. Ezek a fertőzések túlnyomórészt neutropenia nélkül fordultak elő; neutropeniás fertőzést a monoterápiával kezelt betegek 10,1%-ánál és a kombinált terápiában részesülő betegek 26,8%-ánál jelentettek. Előfordultak hepatitis B-vírus- (HBV) és herpes zoster vírus- (HZV) reaktiválódás miatti fertőzések, aspergillosis, valamint progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) (lásd 4.8 pont). Virális reaktiválódás A Calquence-t kapó betegeknél a hepatitis B virális reaktiválódás eseteiről számoltak be. A Calquence-kezelés elkezdése előtt a hepatitis B-vírus- (HBV) státuszt meg kell állapítani. Ha a betegeknél pozitív a hepatitis B-szerológia, akkor a kezelés elkezdése előtt a májbetegségekben jártas szakemberrel kell konzultálni, a betegeket a hepatitis B-reaktiválódás megelőzése érdekében monitorozni kell, és a helyi szakmai standardokat követve kell kezelni. A Calquence alkalmazása után beszámoltak korábbi vagy egyidejű immunszuppresszív kezeléssel összefüggésben progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) esetekről, köztük végzetes kimenetelűekről is. Az orvosoknak a differenciáldiagnózis során mérlegelniük kell a PML-t az olyan betegeknél, akiknél új vagy súlyosbodó neurológiai, kognitív vagy magatartásbeli jelek vagy tünetek jelentkeznek. Progresszív multifokális leukoencephalopathia gyanúja esetén megfelelő diagnosztikus vizsgálatokat kell végezni, és a PML kizárásáig a Calquence-kezelést fel kell függeszteni. Bármilyen kétség esetén neurológushoz történő utalás és a PML megfelelő diagnosztikus vizsgálatai, köztük lehetőség szerint kontrasztanyaggal végzett MR-vizsgálat, a cerebrospinalis folyadék JC-vírus DNStesztje és ismételt ideggyógyászati konzílium mérlegelendő. Az opportunista fertőzések fokozott kockázatának kitett betegeknél a kezelési standard szerinti profilaxis mérlegelendő. A betegeknél monitorozni kell a fertőzés okozta jeleket és tüneteket, és azokat szakmailag megfelelő módon kezelni kell. Cytopeniák A haematologiai malignitásokban szenvedő, Calquence-monoterápiával és más gyógyszerekkel kombinációban kezelt betegeknél a kezelés következtében sürgős ellátást igénylő 3. vagy 4. fokozatú cytopeniák, köztük neutropenia, anaemia és thrombocytopenia fordult elő. A teljes vérkép orvosilag indikált monitorozása szükséges (lásd 4.8 pont). Második primer malignitások A haematologiai malignitásokban szenvedő, Calquence-monoterápiával és más gyógyszerekkel kombinációban kezelt betegeknél második primer malignitások, köztük cutan és nem cutan carcinomák fordultak elő. Bőrrákokról gyakran számoltak be. A betegeknél monitorozni kell a bőrrákok megjelenését, és javasolni kell nekik a napfény-expozíció elleni védelmet (lásd 4.8 pont). Pitvarfibrilláció A haematologiai malignitásokban szenvedő, Calquence-monoterápiával és más gyógyszerekkel kombinációban kezelt betegeknél pitvarfibrilláció/pitvari fluttern fordult elő. A pitvarfibrilláció és a pitvari fluttern tüneteinek (például palpitatio, szédülés, ájulás, mellkasi fájdalom, dyspnoe) monitorozása, orvosilag indokolt esetben EKG elvégzése szükséges (lásd 4.5 és 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a Calquence-kezelés alatt alakul ki pitvarfibrilláció, a thromboemboliás kórkép kockázatának alapos értékelése szükséges. Azoknál a betegeknél, akiknél magas a thromboemboliás kórkép kockázata,

antikoagulánsokkal végzett, szorosan kontrollált kezelést, valamint a Calquence helyett egyéb választható terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Tumorlízis-szindróma Calquence terápia esetén tumorlízis-szindrómát (TLS) jelentettek. A TLS szempontjából veszélyeztetettnek tekintett betegeknél (pl. nagy tumortömegű daganat jelenléte a terápia kezdetén) fel kell mérni a TLS kockázatát, és a klinikai javallatok szerint szigorú megfigyelés alatt kell tartani őket. Interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis Interstitialis tüdőbetegséget (ILD)/pneumonitist jelentettek bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt MCL-betegeknél. A betegeknél figyelni kell az ILDre/pneumonitisre utaló pulmonológiai tüneteket (pl. köhögés, dyspnoe vagy hypoxia), és az ILDt/pneumonitist a klinikailag indokolt módon kell kezelni. Egyéb gyógyszerek Az erős CYP3A-inhibitorok és a Calquence egyidejű alkalmazása emelkedett akalabrutinib-expozícióhoz és ennek következtében a toxicitás magasabb kockázatához vezethet. Ezzel szemben a CYP3A-induktor egyidejű alkalmazása csökkent akalabrutinib expozícióhoz és ennek következtében a hatástalanság kockázatához vezethet. Az erős CYP3A-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell. Ha ezeket az inhibitorokat rövid ideig fogják alkalmazni (például egy fertőzés ellen legfeljebb 7 napig), a Calquence-kezelést fel kell függeszteni. Ha egy közepesen erős CYP3A-inhibitor kerül alkalmazásra, akkor a betegeknél szorosan monitorozni kell a toxicitás tüneteit (lásd 4.2 és 4.5 pont). Az erős CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell a hatástalanság kockázata miatt. A Calquence nátriumot tartalmaz A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az akalabrutinibot és az aktív metabolitját elsősorban a citokróm P450 3A4 enzim (CYP3A4) metabolizálja, és mindkét anyag P-gp- és BCRP- (breast cancer resistance protein – emlőrák rezisztencia protein) szubsztrát. Hatóanyagok, melyek növelhetik az akalabrutinib plazmakoncentrációját CYP3A-/P-gp-inhibitorok Erős CYP3A-/P-gp-inhibitor (200 mg itrakonazol, naponta egyszer 5 napig) egyidejű alkalmazása egészséges vizsgálati alanyoknál (N=17) 3,9-szeresére növelte az akalabrutinib cmax-ot és 5,0-szörösére az AUC-t. Az erős CYP3A-/P-gp-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás kerülendő. Ha az erős CYP3A-/P-gp-inhibitor (például ketokonazol, konivaptán, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ritonavir, telaprevir, pozakonazol, vorikonazol) alkalmazása rövid ideig tart, fel kell függeszteni a Calquence-kezelést (lásd 4.2 pont).

Közepesen erős CYP3A-inhibitorok (400 mg flukonazol egyszeri dózisként vagy 200 mg izavukonazol ismételt dózisként 5 napon keresztül) egyidejű alkalmazása egészséges vizsgálati alanyoknál az akalabrutinib cmax és AUC-értékét 1,4–2-szeresére növelte, míg az ACP-5862 aktív metabolit cmax- és AUC-értékét 0,65–0,88-szorosára csökkentette az akalabrutinib önmagában történő alkalmazásával összehasonlítva. Közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal történő együttes alkalmazáskor dózismódosítás nem szükséges. A betegeket szorosan monitorozni kell a mellékhatások mielőbbi felismerése érdekében (lásd 4.2 pont). Hatóanyagok, melyek csökkenthetik az akalabrutinib plazmakoncentrációját CYP3A-induktorok Erős CYP3A-induktor (600 mg rifampicin, naponta egyszer, 9 napig) egyidejű alkalmazása egészséges vizsgálati alanyoknál (N=24) 68%-kal csökkentette az akalabrutinib cmax-ot és 77%-kal az AUC-t. A CYP3A-aktivitás erős induktoraival (például fenitoin, rifampicin, karbamazepin) történő egyidejű alkalmazás kerülendő. A közönséges orbáncfűvel történő egyidejű kezelés kerülendő, mert előre nem látható módon csökkentheti az akalabrutinib plazmakoncentrációját. Gyomorsavcsökkentő gyógyszerek A pH emelkedésével az akalabrutinib oldhatósága csökken. Az akalabrutinib egy antacidummal (1 g kalcium-karbonát) történő egyidejű alkalmazása egészséges vizsgálati alanyoknál 53%-kal csökkentette az akalabrutinib AUC-t. Egy protonpumpa-inhibitorral (40 mg omeprazol, 5 napig) történő egyidejű alkalmazása 43%-kal csökkentette az akalabrutinib AUC-t. Ha a savcsökkentő gyógyszerrel végzett kezelésre szükség van, antacidum (például kalcium-karbonát) vagy H2-receptorantagonista (például ranitidin vagy famotidin) alkalmazása mérlegelendő. Antacidummal történő együttes alkalmazás esetén a gyógyszerek bevétele között legalább 2 órának kell eltelnie (lásd 4.2 pont). H2-receptorantagonista alkalmazása esetén a Calquence-t a H2-receptorantagonista bevétele előtt 2 órával (vagy utána 10 órával) kell bevenni. A protonpumpa-inhibitorok hosszan tartó hatása miatt előfordulhat, hogy a protonpumpa-inhibitor adagolásának időbeli elkülönítése nem szünteti meg a Calquence-szel történő kölcsönhatást, ezért az együttes alkalmazást kerülni kell (lásd 4.2 pont). Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját megváltoztathatja a Calquence CYP3A-szubsztrátok In vitro adatok alapján nem zárható ki, hogy az akalabrutinib intestinalisan a CYP3A4 inhibitora, és fokozhatja a bélben a CYP3A metabolizmusra érzékeny CYP3A4-szubsztrátok expozícióját. Körültekintően kell eljárni, amennyiben az akalabrutinibet szűk terápiás tartományú CYP3A4-szubsztrátokkal per os adják együtt (például ciklosporin, ergotamin, pimozid). Az akalabrutinib CYP1A2-szubsztrátokra gyakorolt hatása In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az akalabrutinib indukálja a CYP1A2-t. Az akalabrutinib CYP1A2-szubsztrátokkal (például teofillin, koffein) történő egyidejű alkalmazása csökkentheti azok expozícióját. Az akalabrutinibnak és aktív metabolitjának, az ACP-5862-nek a gyógyszertranszport-rendszerekre gyakorolt hatásai

Az akalabrutinib az intestinalis BCRP gátlásával növelheti az egyidejűleg alkalmazott BCRP-szubsztrátok (például metotrexát) expozícióját (lásd 5.2 pont). A tápcsatornában kialakuló potenciális kölcsönhatás minimálisra történő csökkentése érdekében a szűk terápiás tartományú, szájon át adott BCRP-szubsztrátokat, mint például a metotrexátot legalább 6 órával az akalabrutinib előtt vagy után kell bevenni. Az ACP-5862 a MATE1 (multidrug- és toxin-extrúziós transzporter-1) gátlásával növelheti az egyidejűleg alkalmazott MATE1-szubsztrátok (például metformin) expozícióját (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg szedik a MATE1-től függő eloszlású gyógyszereket (például metformin), a Calquence-kezelés ideje alatt monitorozni kell az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer emelkedett expozíciójának eredményeként megváltozott tolerabilitásra utaló jeleket.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek azt kell javasolni, hogy kerüljék a teherbe esést, amíg Calquence-t kapnak. Terhesség A Calquence terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatkísérletekben észlelt eltérések alapján a magzatot veszélyeztetheti a terhesség alatti akalabrutinib-expozíció. Patkányoknál dsytociát (nehéz vagy elhúzódó szülést) figyeltek meg, illetve vemhes nyulaknál történt alkalmazás csökkent magzati növekedéssel társult (lásd 5.3 pont). A Calquence terhesség alatt nem alkalmazható, kivéve, ha az anya klinikai állapota akalabrutinibbel történő kezelést igényel. Szoptatás Nem ismert, hogy az akalabrutinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Nincsenek adatok az akalabrutinib szoptatott gyermekekre vagy az anyatejtermelésre gyakorolt hatásairól. Szoptató patkányoknál az akalabrutinib és annak aktív metabolitja jelen volt az anyatejben. Az anyatejjel táplált gyermekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A szoptató anyáknak azt kell javasolni, hogy ne szoptassanak a Calquence-kezelés alatt és az utolsó dózis bevétele után még 2 napig. Termékenység A Calquence humán fertilitásra gyakorolt hatását illetően nincs adat. Egy, az akalabrutinibbal hím és nőstény patkányokkal végzett, nem klinikai vizsgálatban nem észleltek a fertilitási paraméterekre gyakorolt mellékhatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Calquence nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor az akalabrutinibbel végzett kezelés alatt fáradtságról és szédülésről számoltak be, és azoknak a betegeknek, akik ezeket a tüneteket észlelik, azt kell tanácsolni, hogy addig ne vezessenek gépjárművet, vagy ne kezeljenek gépeket, amíg a tünetek nem múlnak el.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Calquence-monoterápia A Calquence-monoterápiával kezelt 1478 beteg közül a leggyakrabban (≥ 20%) jelentett, bármilyen fokozatú mellékhatás a fertőzés, a hasmenés, a fejfájás, a musculoskeletalis fájdalom, a véraláfutás, a köhögés, az ízületi fájdalom, a fáradtság , a hányinger és a bőrkiütés volt. A leggyakrabban (≥ 5%) jelentett, ≥ 3. fokozatú mellékhatás a fertőzés, a leukopenia, a neutropenia, az anaemia, a második primer malignitás és a thrombocytopenia volt. A Calquence obinutuzumabbal kombinációban adva Az obinutuzumabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 223 beteg közül a leggyakrabban (≥ 20%) jelentett, bármilyen fokozatú mellékhatás a fertőzés, a musculoskeletalis fájdalom, a hasmenés, a fejfájás, a leukopenia, a neutropenia, a köhögés, a fáradtság, az ízületi fájdalom, a hányinger, a szédülés és a székrekedés volt. A leggyakrabban (≥ 5%) jelentett, ≥ 3. fokozatú mellékhatás a leukopenia, a neutropenia, a fertőzés, a thrombocytopenia és az anaemia volt. A Calquence venetoklaxszal kombinációban adva A venetoklaxszal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 291 beteg közül a leggyakrabban (≥ 20%) jelentett, bármilyen fokozatú mellékhatás a fertőzés, a neutropenia, a fejfájás, a véraláfutás, a hasmenés és a musculoskeletalis fájdalom volt. A leggyakrabban (≥ 5%) jelentett, ≥ 3. fokozatú mellékhatás a neutropenia volt. A Calquence venetoklaxszal és obinutuzumabbal kombinációban adva A venetoklaxszal és obinutuzumabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 284 beteg közül a leggyakrabban (≥ 20%) jelentett, bármilyen fokozatú mellékhatás a fertőzés, a neutropenia, a fejfájás, a véraláfutás, a hasmenés, a hányinger és a musculoskeletalis fájdalom volt. A leggyakrabban (≥ 5%) jelentett, ≥ 3. fokozatú mellékhatás a neutropenia és a a thrombocytopenia volt. A Calquence bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban adva A bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 297 betegnél a leggyakoribb (≥ 20%) bármilyen fokozatú mellékhatás a neutropenia, a hányinger, a bőrkiütés, a hasmenés, a musculoskeletalis fájdalom, a fejfájás, a fáradtság, a hányás, a székrekedés, az anaemia és a thrombocytopenia volt. A leggyakrabban jelentett (≥ 5%), ≥ 3. fokozatú mellékhatás a neutropenia, a bőrkiütés, a thrombocytopenia, az anaemia, a pneumonia, a második primer malignitás, a hypertensio és a nem melanoma jellegű bőrrákon kívüli, második primer malignitás volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A lenti táblázatok azokat a gyógyszermellékhatásokat sorolják fel, amelyeket a haematologiai malignitások kezelésére Calquence-monoterápiát vagy kombinált terápiát kapó betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban azonosítottak. A Calquence-monoterápiával végzett kezelés medián időtartama az összesített adatállományban 38,2 hónap volt. A Calquence-kezelés medián időtartama a bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt betegeknél 28,6 hónap volt. A Calquence-kezelés medián időtartama a venetoklaxszal kombinációban, obinutuzumabbal együtt vagy anélkül adott Calquence-szel kezelt betegeknél 12,9 hónap volt A gyógyszer okozta mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva,

a leggyakoribb reakció az első. Emellett minden egyes gyógyszer okozta mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória meghatározása az alábbi: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre.

4. táblázat: Gyógyszer által okozott mellékhatások* a haematologiai malignitások miatt

akalabrutinib-monoterápiával kezelt betegeknél (n=1478)

MedDRA Minden fokozat

≥ 3. fokozat

szervrendszeri MedDRA-kifejezés (%)

(%)

kategória

Felső légúti fertőzés	Nagyon gyakori (25,8)	1,2
Pneumonia	Nagyon gyakori (15,8)	8,7
Sinusitis	Nagyon gyakori (11,4)	0,4
Húgyúti fertőzés	Nagyon gyakori (9,9)	1,8

Fertőző betegségek

és Bronchitis Gyakori (9,7) 0,6

parazitafertőzések

† Herpes vírus-fertőzések Gyakori (9,1) 0,9

Nasopharyngitis Gyakori (8,3) 0

† Aspergillus-fertőzések Nem gyakori (0,7) 0,6

Hepatitis B-reaktiválódás Nem gyakori (0,4) 0,3

† Második primer malignitások (SPM) Nagyon gyakori (17,6) 6,7 † Jó-, rosszindulatú Nem melanoma jellegű bőrrák Gyakori (9,9) 1,4 és nem Második primer malignitás, kivéve a Gyakori (9,7) 5,5 † meghatározott nem melanoma bőrrákot

daganatok

† Neutropenia Nagyon gyakori (19,4) 17,5

Vérképzőszervi és

† Anaemia Nagyon gyakori (17,1) 9,5

nyirokrendszeri

betegségek és †

Thrombocytopenia Nagyon gyakori (11,5) 6,2

tünetek

Lymphocytosis Nem gyakori (0,5) 0,3

Anyagcsere- és

táplálkozási

Tumorlízis-szindróma Nem gyakori (0,5) 0,4

betegségek és

tünetek

Idegrendszeri Fejfájás Nagyon gyakori (36,5) 1,2

betegségek és

tünetek Szédülés Nagyon gyakori (13,9) 0,1

MedDRA Minden fokozat

≥ 3. fokozat

szervrendszeri MedDRA-kifejezés (%)

(%)

kategória

Szívbetegségek és a

† szívvel kapcsolatos Pitvarfibrilláció/pitvari flutter Gyakori (7,4) 2,3

tünetek

Nagyon gyakori (30,9) 0 † Véraláfutás Nagyon gyakori (20,7) 0 Contusio Gyakori (8,9) 0 Petechiák Gyakori (5,7) 0 Ecchymosisok

Érbetegségek és -

† Vérzés/haematoma Nagyon gyakori (16,3) 3,2

tünetek

Gastrointestinalis vérzés Nem gyakori (0,9) 0,7 Intracraniális vérzés Nem gyakori (0,1) 0,1 †

Hypertensio	Nagyon gyakori (11,9)	4,9
Epistaxis	Gyakori (8,0)	0,3
Hasmenés	Nagyon gyakori (36,7)	2,6
Hányinger	Nagyon gyakori (21,8)	0,8

Emésztőrendszeri

betegségek és Székrekedés Nagyon gyakori (15,2) 0,1

tünetek

† Hasi fájdalom Nagyon gyakori (14,5) 1,2

Hányás Nagyon gyakori (14,0) 0,7

A bőr és a bőr

alatti szövet

† Bőrkiütés Nagyon gyakori (20,3) 0,9

betegségei és

tünetei

A csont- és †

Musculoskeletalis fájdalom Nagyon gyakori (31,9) 1,8

izomrendszer,

valamint a

kötőszövet

Arthralgia Nagyon gyakori (24,0) 0,9

betegségei és

tünetei

Általános tünetek,

Fáradtság Nagyon gyakori (23,6) 2,0

az alkalmazás

helyén fellépő

Gyengeség Gyakori (7,0) 0,9

reakciók

± Csökkent haemoglobinszint Nagyon gyakori (47,4) 10,8

Laboratóriumi és

egyéb vizsgálatok ±

Csökkent abszolút neutrophilszám Nagyon gyakori (43,9) 24,0 §

eredményei

(az eredmények a vizsgálati ± eredményeken Csökkent thrombocytaszám Nagyon gyakori (36,9) 9,5

alapulnak) * A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai, NCI CTCAE), 4.03 verzió szerint.

† Beleértve többféle, gyógyszer okozta mellékhatás szakkifejezést is. ± A laboratóriumi eltérések, és nem a mellékhatások előfordulása. § CTCAE-fokozatonként bemutatva.

5. táblázat: Gyógyszer által okozott mellékhatások* a haematologiai malignitások miatt

akalabrutinib kombinációs terápiával kezelt betegeknél (N=1095)

Calquence + Calquence +

Calquence +

Calquence + BR venetoklax venetoklax +

Obinutuzumab

N=297 N=291 obinutuzumab

N=223

N=284

MedDRA szervrendszeri Minden ≥3. Minden ≥3. Minden ≥3. Minden ≥3.

kategória és fokozat fokozat* fokozat fokozat* fokozat fokozat* fokozat fokozat*

MedDRA-kifejezés (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon Nagyon Gyakori Gyakori Felső légúti fertőzés gyakori 1,8 gyakori 0,3 0,3 0 (8,2) (6,3) (31,4) (18,2) Nagyon Gyakori Gyakori Gyakori Sinusitis gyakori 0,4 0 0 0 (6,4) (2,7) (2,5) (15,2) Nagyon Gyakori Gyakori Gyakori Nasopharyngitis gyakori 0,4 0 0 0 (5,4) (1,4) (1,1) (13,5) Nagyon Nagyon Gyakori Gyakori Húgyúti fertőzés gyakori 0,9 gyakori 1,7 0 0,4 (3,1) (6,0) (13) (11,1) Nagyon Nagyon Gyakori Gyakori Pneumonia gyakori 5,4 gyakori 8,8 1,4 3,9 (3,8) (5,3) (10,8) (16,2) Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Bronchitis 0 0,3 0 0 (9,9) (6,4) (2,1) (2,5) Nagyon † Gyakori Gyakori Gyakori Herpes vírus-fertőzések 1,3 gyakori 1,0 0 0,4 (6,7) (4,8) (3,5) (12,8) Nem Progresszív multifokális Nem Nem Nem gyakori 0,4 0 0 0 leukoencephalopathia ismert ismert ismert (0,4) Nem Gyakori Nem Nem Hepatitis B-reaktiválódás gyakori 0,1 0,3 0 0 (1,3) ismert ismert (0,9) Nem Nem † Nem Nem Aspergillus-fertőzések 0 gyakori 0,3 0 gyakori 0,4 ismert ismert (0,3) (0,4)

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok

Calquence + Calquence +

Calquence +

Calquence + BR venetoklax venetoklax +

Obinutuzumab

N=297 N=291 obinutuzumab

N=223

N=284

MedDRA szervrendszeri Minden ≥3. Minden ≥3. Minden ≥3. Minden ≥3.

kategória és fokozat fokozat* fokozat fokozat* fokozat fokozat* fokozat fokozat*

MedDRA-kifejezés (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%)

† Második primer malignitások Nagyon 4,0 Nagyon 7,4 Gyakori 1,7 Gyakori 1,8 (SPM) gyakori gyakori (5,2) (4,2) (13) (17,8) † Nem melanoma jellegű bőrrák Gyakori 0,4 Nagyon 2,0 Gyakori 0 Gyakori 0,4 (7,6) gyakori (3,1) (1,8) (11,1) SPM, kivéve a nem melanoma † bőrrákot Gyakori 3,6 Gyakori 5,4 Gyakori 1,7 Gyakori 1,4 (6,3) (9,8) (2,7) (2,5)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon Nagyon Nagyon Nagyon † Neutropenia gyakori 30 gyakori 50,2 gyakori 32,3 gyakori 46,1 (31,8) (54,9) (37,1) (50,4) Nagyon Nagyon Nagyon † Gyakori Thrombocytopenia gyakori 9 gyakori 9,8 2,1 gyakori 9,2 (5,8) (13,9) (22,9) (12,3) Nagyon Nagyon † Gyakori Gyakori Anaemia gyakori 5,8 gyakori 9,4 3.8 2,1 (6,9) (4,6) (11,7) (24,2) Nem Nem Nem Nem Lymphocytosis gyakori 0,4 gyakori 0 0 gyakori 0,4 ismert (0,4) (0,7) (0,7)

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nem Nem Gyakori Gyakori Tumorlízis-szindróma 1,3 1,3 gyakori 0,3 gyakori 0,4 (1,8) (1,3) (0,3) (0,4)

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon Nagyon Nagyon Nagyon Fejfájás gyakori 0,9 gyakori 1,3 gyakori 1,4 gyakori 0,4 (43) (30,3) (35,1) (28,2) Nagyon Nagyon Gyakori Gyakori Szédülés gyakori 0 gyakori 0,7 0 0 (5,5) (6,7) (23,8) (14,5)

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Nem † Gyakori Gyakori Gyakori Pitvarfibrilláció/pitvari flutter 0,9 4,0 gyakori 0,3 0,7 (3,1) (6,7) (2,1) (0,7)

Érbetegségek és -tünetek

Calquence + Calquence +

Calquence +

Calquence + BR venetoklax venetoklax +

Obinutuzumab

N=297 N=291 obinutuzumab

N=223

N=284

MedDRA szervrendszeri Minden ≥3. Minden ≥3. Minden ≥3. Minden ≥3.

kategória és fokozat fokozat* fokozat fokozat* fokozat fokozat* fokozat fokozat*

MedDRA-kifejezés (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%)

† Véraláfutás Nagyon 0 Nagyon 0,3 Nagyon 0 Nagyon 0 gyakori gyakori gyakori gyakori (38,6) (14,1) (20,6) (21,8) Contusio Nagyon 0 Nagyon 0 Nagyon 0 Nagyon 0 gyakori gyakori gyakori gyakori (27,4) (11,1) (14,1) (16,2) Petechiák Nagyon 0 Gyakori 0 Gyakori 0 Gyakori 0 gyakori (2,0) (4,8) (5,3) (11,2) Ecchymosisok Gyakori 0 Gyakori 0,3 Gyakori 0 Gyakori 0 (3,1) (3,0) (2,7) (3,9) † Vérzés/haematoma Nagyon 1,3 Nagyon 1,0 Gyakori 0,7 Gyakori 1,1 gyakori gyakori (8,9) (8,5) (17,5) (15,5) Gastrointestinalis vérzés Gyakori 0,9 Nem 0 Nem 0,3 Nem 0 (3,6) gyakori gyakori ismert (0,3) (0,7) Nem 0 Intracraniális vérzés gyakori Nem 0 Nem 0 Nem 0 (0,9) ismert ismert ismert Nagyon Nagyon † Gyakori Gyakori Hypertensio gyakori 3,6 gyakori 5,7 2,7 2,1 (4,1) (3,9) (13,5) (12,5) Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Epistaxis 0 0 0 0 (8,5) (2,7) (1,7) (4,2)

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori ± Pneumonitis - - 0,3 - - - - (2,4)

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon Nagyon Nagyon Nagyon Hasmenés gyakori 4,5 gyakori 3,0 gyakori 1,7 gyakori 1,4 (43,9) (37,4) (32,6) (36,3) Nagyon Nagyon Nagyon Nagyon Hányinger gyakori 0 gyakori 1,3 gyakori 0 gyakori 0,7 (26,9) (42,8) (14,8) (21,8) Nagyon Nagyon Gyakori Gyakori Székrekedés gyakori 0 gyakori 1,0 0,3 0 (6,5) (8,1) (20,2) (24,6)

Calquence + Calquence +

Calquence +

Calquence + BR venetoklax venetoklax +

Obinutuzumab

N=297 N=291 obinutuzumab

N=223

N=284

MedDRA szervrendszeri Minden ≥3. Minden ≥3. Minden ≥3. Minden ≥3.

kategória és fokozat fokozat* fokozat fokozat* fokozat fokozat* fokozat fokozat*

MedDRA-kifejezés (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%)

Nagyon Nagyon Gyakori Gyakori Hányás gyakori 0,9 gyakori 0,7 0 0 (5,5) (6,7) (19,3) (25,6) Nagyon Nagyon † Gyakori Gyakori Hasi fájdalom gyakori 1,3 gyakori 2,0 1,0 0,7 (7,9) (8,1) (14,8) (12,1)

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon Nagyon Nagyon Nagyon † Bőrkiütés gyakori 1,8 gyakori 9,8 gyakori 0,3 gyakori 1,1 (30,9) (39,1) (12,0) (16,2)

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon Nagyon Nagyon Nagyon † Musculoskeletalis fájdalom gyakori 2,2 gyakori 3,7 gyakori 0,7 gyakori 1,1 (44,8) (34,3) (24,1) (21,8) Nagyon Nagyon Nagyon Nagyon Arthralgia gyakori 1,3 gyakori 0,7 gyakori 1,0 gyakori 0,4 (26,9) (17,5) (12,7) (10,9)

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon Nagyon Nagyon Nagyon Fáradtság gyakori 1,8 gyakori 2,7 gyakori 0,3 gyakori 0 (30,5) (29,3) (14,8) (14,4) Nagyon Gyakori Gyakori Gyakori Gyengeség 0,4 gyakori 1,0 0 0 (7,6) (4,1) (3,2) (10,4)

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon Nagyon Nagyon Nagyon Csökkent abszolút § gyakori 35 gyakori 56,6 gyakori 38,1 gyakori 53,5 neutrophilszám (57,4) (76,8) (78,0) (81,7) Nagyon Nagyon Nagyon Nagyon § Csökkent thrombocytaszám gyakori 10,8 gyakori 17,8 gyakori 5,2 gyakori 13,7 (46,2) (69,4) (42,6) (54,9) Nagyon Nagyon Nagyon Nagyon § Csökkent haemoglobinszint gyakori 9 gyakori 10,8 gyakori 6,5 gyakori 3,5 (43,9) (79,5) (34,7) (45,8) Emelkedett Gyakori glutamát-piruvát-transzamináz- - - 4,4 - - - - ‡ (9,1) szint Emelkedett Gyakori glutamát-oxálacetát-transzaminá - - 3,0 - - - - ‡ (8,1) z-szint

*A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai, NCI CTCAE), 4.03 verzió szerint. †Beleértve többféle, gyógyszer okozta mellékhatás szakkifejezést is. ±Egy halálos kimenetelű eseményt jelentettek. §A laboratóriumi eltérések, és nem a mellékhatások előfordulása. ¶CTCAE-fokozatonként bemutatva. ‡Mellékhatás csak az ECHO vizsgálatban a Calquence + BR karon. Kiválasztott mellékhatások leírása Súlyos fertőzések a venetoklaxszal kombinációban, obinutuzumabbal együtt vagy anélkül adott Calquenceszel kezelt betegeknél A venetoklaxszal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 291 beteg közül súlyos (≥ 3. fokozatú) fertőzésekről a betegek 12,4%-ánál számoltak be (leggyakrabban COVID-19-et vagy COVID-19pneumoniát jelentettek). Halálos kimenetelű fertőzés a betegek 3,1%-ánál fordult elő (leggyakrabban COVID-19-et vagy COVID-19-pneumoniát jelentettek). A venetoklaxszal és obinutuzumabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 284 beteg közül súlyos (≥ 3. fokozatú) fertőzésekről a betegek 23,6%-ánál számoltak be (leggyakrabban COVID-19-et vagy COVID-19-pneumoniát jelentettek). Halálos kimenetelű fertőzés a betegek 5,6%-ánál fordult elő (leggyakrabban COVID-19-et vagy COVID-19-pneumoniát jelentettek). A kezelés abbahagyása és dóziscsökkentés mellékhatások miatt A Calquence-monoterápiával kezelt 1478 beteg közül a kezelés mellékhatás miatti abbahagyásáról a betegek 14,6%-ánál számoltak be. Ezen főbb mellékhatások közé tartozott a pneumonia, thrombocytopenia és a hasmenés. Mellékhatás miatti dóziscsökkentésről a betegek 5,9%-ánál számoltak be. Ilyen főbb mellékhatások voltak a hepatitis B-reaktiválódás, szepszis és a hasmenés. Az obinutuzumabbal kombinációban adott Calquence-szel 223 beteg közül a Calquence-kezelés mellékhatás miatti abbahagyásáról a betegek 10,8%-ánál számoltak be. Ezen főbb mellékhatások közé tartozott a pneumonia, thrombocytopenia és a hasmenés. Mellékhatás miatti dóziscsökkentésről a betegek 6,7%-ánál számoltak be. Ilyen főbb mellékhatások voltak a neutropenia, hasmenés és a hányás. A venetoklaxszal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 291 beteg közül a Calquence-kezelés mellékhatás miatti abbahagyásáról a betegek 7,6%-ánál, a Calquence dózisának mellékhatás miatti csökkentéséről pedig a betegek 5,8%-ánál számoltak be. A kezelés abbahagyásához vezető, fő mellékhatások közé tartozott a COVID-19-pneumonia és a COVID-19, míg a dóziscsökkentéshez vezető mellékhatás a neutropenia volt. A venetoklaxszal és obinutuzumabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 284 beteg közül a Calquence-kezelés mellékhatás miatti abbahagyásáról a betegek 13,7%-ánál, a Calquence dózisának mellékhatás miatti csökkentéséről pedig a betegek 6,3%-ánál számoltak be. A kezelés abbahagyásához vezető fő mellékhatások közé tartozott a COVID-19-pneumonia és a COVID--19, míg a dóziscsökkentéshez vezető mellékhatás a neutropenia volt. A bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 297 beteg közül a Calquence-kezelés mellékhatás miatti abbahagyásáról a betegek 42,8%-ánál számoltak be. Ezen főbb mellékhatások közé tartozott a COVID-19, a COVID-19 pneumonia, a neutropenia és a pneumonia. Mellékhatás miatti dóziscsökkentésről a betegek 10,1%-ánál számoltak be. Ezek a főbb mellékhatások a neutropenia és a hányinger voltak.

Idősek A klinikai vizsgálatokban Calquence-monoterápiával kezelt 1478 beteg közül 42% volt 65 évesnél idősebb és 75 évesnél fiatalabb, és 20,6% volt 75 éves vagy idősebb. A biztonságosságban vagy a hatásosságban nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a 65 évesnél idősebb és a fiatalabb betegek között. A klinikai vizsgálatokban Calquence és obinutuzumab kombinációs terápiával kezelt 223 beteg közül 47% volt 65 évesnél idősebb és 75 évesnél fiatalabb, és 26% volt 75 éves vagy idősebb. A biztonságosságban vagy a hatásosságban nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a 65 évesnél idősebb és a fiatalabb betegek között. A venetoklaxszal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 291 beteg közül 28,9% volt 65 évesnél idősebb és 75 évesnél fiatalabb, és 4,5% volt 75 éves vagy idősebb. A biztonságosságban vagy a hatásosságban nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a 65 évesnél idősebb és fiatalabb betegek között. A venetoklaxszal és obinutuzumabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 284 beteg közül 24% volt 65 évesnél idősebb és 75 évesnél fiatalabb, és 6,3% volt 75 éves vagy idősebb. A biztonságosságban vagy a hatásosságban nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a 65 évesnél idősebb és a fiatalabb betegek között. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az

függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az akalabrutinib túladagolásnak nincs specifikus kezelése, és a túladagolás tüneteit nem állapították meg. Túladagolás esetén a betegnél a mellékhatások okozta valamennyi jelet és tünetet szorosan monitorozni kell, és megfelelő tüneti kezelést kell elkezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EL02. Hatásmechanizmus Az akalabrutinib a Bruton-féle tirozinkináz (BTK) szelektív inhibitora. A BTK jelátviteli molekulája a B-sejt-antigénreceptornak (BCR), valamint a cytokinreceptor-útvonalnak. A B-sejtekben a BTK szignalizációja a B-sejtek túlélését és proliferációját eredményezi, és szükséges a cellularis adhaesióhoz, a sejtek mozgásához és a chemotaxishoz. Az akalabrutinib és aktív metabolitja, az ACP-5862 kovalens kötést képez a BTK aktív centrumában lévő cisztein-gyökkel, ami a BTK irreverzibilis inaktiválódásához vezet, minimális célponton kívüli interakcióval.

Farmakodinámiás hatások A B-sejtes malignitásokban szenvedő betegeknél napi kétszeri, 100 mg-os akalabrutinib adagolás mellett a Bruton-féle tirozin-kináz medián lekötöttsége dinamikus egyensúlyi állapotban a perifériás vérben ≥ 95%-os volt, és 12 órán keresztül fennmaradt, ami az adagolási intervallum teljes ideje alatt a BTK inaktiválódását eredményezi. Cardialis elektrofiziológia Az akalabrutinibnak a QTc-távolságra gyakorolt hatását 46 egészséges, férfi és nő vizsgálati alanynál placebóval és pozitív kontrollokkal értékelték egy randomizált, kettős vak, részletes QT-vizsgálatban. A szupraterápiás dózis, a maximális javasolt dózis 4-szerese mellett a Calquence nem nyújtotta meg klinikailag jelentős mértékben a QT/QTc-távolságot (például legfeljebb 10 ms-sel) (lásd 4.4, 4.8 és 5.3 pont). Klinikai hatásosság és biztonságosság Korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegek A Calquence monoterápiában vagy obinutuzumabbal kombinációban A monoterápiában vagy obinutuzumabbal kombinációban adott Calquence korábban nem kezelt CLL-ben mutatott biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban (ELEVATE-TN) értékelték, 535 betegnél. A betegek Calquence-t plusz obinutuzumabot, Calquence-monoterápiát vagy obinutuzumabot plusz klórambucilt kaptak. A vizsgálatba 65 éves vagy idősebb betegeket vagy 18 és 65 év közötti, kísérőbetegségekben szenvedő betegeket vontak be. A betegek 27,9%-ánál a kreatinin-clearance <60 ml/perc volt. A < 65 éves betegek 16,1%-ánál volt a medián CIRS-G-pontszám 8. A vizsgálatban megengedett volt, hogy a betegek antithromboticus szereket kapjanak. Azokat a betegeket, akiknél az antikoaguláláshoz warfarinra vagy azzal ekvivalens K-vitaminantagonistákra volt szükség, kizárták a vizsgálatból. A betegeket három karba, 1:1:1 arányban randomizálták a következő kezelésekre:

Calquence plusz obinutuzumab (Calquence+G): a 100 mg Calquence-t naponta kétszer adták, az

ciklus 1. napján kezdve, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. Az

obinutuzumabot a 2. ciklus 1. napján kezdve adták, maximum 6 terápiás cikluson keresztül. 1000 mg obinutuzumabot adtak a 2. ciklus 1. és a 2. napján (100 mg az 1. nap és 900 mg a 2. nap), valamint a 8. és15. napján, amit 1000 mg követett a 3. ciklus 1. napjától legfeljebb a 7. ciklus

napjáig. Minden egyes ciklus 28 napos volt.

Calquence-monoterápia: a 100 mg Calquence-t naponta kétszer adták a betegség progressziójáig

vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig.

Obinutuzumab plusz klórambucil (GClb): az obinutuzumabot és a klórambucilt maximum

6 terápiás cikluson keresztül adták. 1000 mg obinutuzumabot adtak az 1. ciklus 1. és a 2. napján (100 mg az 1. nap és 900 mg a 2. nap), valamint a 8. és15. napján, amit 1000 mg követett a 2. ciklus

napjától legfeljebb a 6. ciklus 1. napjáig. 0,5 mg/ttkg klórambucilt adtak az 1. ciklus 1. és
napján, legfeljebb a 6. ciklusig. Minden egyes ciklus 28 napos volt.

A betegeket a 17p-deléciós mutációs státusz (jelen van vagy hiányzik), az ECOG teljesítménystátusz (0 vagy 1, illetve 2) és a földrajzi régió (Észak-Amerika és Nyugat-Európa, illetve egyéb) szerint stratifikálták. A betegség igazolt progressziója után 45, a GClb-karra randomizált beteg tért át Calquence-monoterápiára. Az 6. táblázat a vizsgálati populáció demográfiai jellemzőit és jellemző tulajdonságait foglalja össze a vizsgálat megkezdésekor.

6. táblázat: A korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegek jellemző tulajdonságai a vizsgálat

megkezdésekor (ELEVATE-TN)

Jellemző tulajdonságok Calquence plusz Calquence- Obinutuzumab

obinutuzumab monoterápia plusz

N=179 N=179 klórambucil

N=177

Életkor, év; medián (tartomány) 70 (41–88) 70 (44–87) 71 (46–91) Férfiak, % 62 62 59,9 Fehér bőrűek, % 91,6 95 93,2 ECOG-teljesítménystátusz 0–1; % 94,4 92,2 94,4 A diagnózis óta eltelt medián időtartam 30,5 24,4 30,7 (hónap) Nagyméretű betegség, ≥5 cm-es 25,7 38 31,1 nyirokcsomókkal; % Citogenetikai tulajdonságok/FISH kategória; % 17p-deléció 9,5 8,9 9

11q-deléció	17,3	17,3	18,6
TP53-mutáció	11,7	10,6	11,9
Nem mutálódott IGHV	57,5	66,5	65,5
Komplex karyotípus- (≥ 3	16,2	17,3	18,1

rendellenesség) Rai stádium; % 0 1,7 0 0,6

I	30,2	26,8	28,2
II	20,1	24,6	27,1
III	26,8	27,9	22,6
IV	21,2	20,7	21,5

Az elsődleges végpont a független felülvizsgáló bizottság által a kezeléssel összefüggő lymphocytosis tisztázását (Cheson 2012) is magában foglaló, az International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia (IWCLL) 2008-as kritériumai alapján a Calquence+G-karon, illetve a GClb-karon észlelt progressziómentes túlélés (PFS) volt. A 28,3 hónapos medián követési időtartam mellett a független felülvizsgáló bizottság által jelzett progressziómentes túlélés a Calquence+G-karon a GClb-karhoz képest a betegség progressziója vagy halál kockázatának 90%-os, statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta a korábban nem kezelt, CLL-ben szenvedő betegeknél. A hatásossági eredményeket a 7. táblázat mutatja be.

7. táblázat: A CLL-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei a független felülvizsgáló bizottság

értékelése alapján (ELEVATE-TN)

Calquence plusz Calquence- Obinutuzumab

obinutuzumab monoterápia plusz

N=179 N=179 klórambucil

N=177

Progressziómentes túlélés

Események száma (%) 14 (7,8) 26 (14,5) 93 (52,5) PD, n (%) 9 (5) 20 (11,2) 82 (46,3) Halálozási események (%) 5 (2,8) 6 (3,4) 11 (6,2) Medián (95%-os CI) hónap NR NR (34,2; NR) 22,6 (20,2; 27,6)

† HR (95%-os CI) 0,10 (0,06; 0,17) 0,20 (0,13; 0,30) - P-érték <0,0001 <0,0001 - 24 hónapos becslés, % 92,7 (87,4; 95,8) 87,3 (80,9; 91,7) 46,7 (38,5; 54,6) (95%-os CI)

a

Teljes túlélés

Halálozási események (%) 9 (5) 11 (6,1) 17 (9,6) Relatív hazárd (95%-os 0,47 (0,21; 1,06) 0,60 (0,28; 1,27) - † CI) *

Legjobb teljes válaszadási arány (CR + CRi + nPR + PR)

ORR, n (%) 168 (93,9) 153 (85,5) 139 (78,5) (95%-os CI) (89,3; 96,5) (79,6; 89,9) (71,9; 83,9) P-érték <0,0001 0,0763 - CR, n (%) 23 (12,8) 1 (0,6) 8 (4,5) CRi, n (%) 1 (0,6) 0 0 nPR, n (%) 1 (0,6) 2 (1,1) 3 (1,7) PR, n (%) 143 (79,9) 150 (83,8) 128 (72,3) CI=konfidenciaintervallum; HR=relatív hazárd; NR=nem került elérésre; CR=teljes remisszió; CRi=a vérkép inkomplett rendeződésével járó teljes remisszió; nPR=nodularis részleges remisszió; PR=részleges remisszió. * A független felülvizsgáló bizottság értékelés alapján. † A stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján. a A medián OS nem került elérésre egyik karon sem. Az obinutuzumabbal vagy anélkül adott Calquence esetén a progressziómentes túlélés konzisztens volt az alcsoportok között, beleértve a nagy kockázatúakat is. A nagy kockázatú CLL-populációban (17p-deléció, 11q-deléció, TP53-mutáció vagy nem mutálódott IGHV) az obinutuzumabbal vagy anélkül adott Calquence, illetve az obinutuzumab plusz klórambucil progressziómentes túlélésének relatív hazárdja sorrendben 0,08 [95%-os CI (0,04; 0,15)] és 0,13 [95%-os CI (0,08; 0,21)] volt.

8. táblázat: A progressziómentes túlélés alcsoport-analízise (ELEVATE-TN vizsgálat)

Calquence-monoterápia Calquence+G

N Relatív 95%-os CI N Relatív 95%-os CI

hazárd hazárd

Minden 179 0,20 (0,13; 0,30) 179 0,10 (0,06; 0,17) vizsgálati alany 17P-del Igen 19 0,20 (0,06; 0,64) 21 0,13 (0,04; 0,46) Nem 160 0,20 (0,12; 0,31) 158 0,09 (0,05; 0,17) TP53mutáció Igen 19 0,15 (0,05; 0,46) 21 0,04 (0,01; 0,22) Nem 160 0,20 (0,12; 0,32) 158 0,11 (0,06; 0,20) 17P-del és/vagy TP53mutáció Igen 23 0,23 (0,09; 0,61) 25 0,10 (0,03; 0,34) Nem 156 0,19 (0,11; 0,31) 154 0,10 (0,05; 0,18)

IGHVmutáció Mutálódott 58 0,69 (0,31; 1,56) 74 0,15 (0,04; 0,52) Nem 119 0,11 (0,07; 0,19) 103 0,08 (0,04; 0,16) mutálódott 11q-del Igen 31 0,07 (0,02; 0,22) 31 0,09 (0,03; 0,26) Nem 148 0,26 (0,16; 0,41) 148 0,10 (0,05; 0,20) Komplex karyotípus Igen 31 0,10 (0,03; 0,33) 29 0,09 (0,03; 0,29) Nem 117 0,27 (0,16; 0,46) 126 0,11 (0,05; 0,21) A hosszú távú adatok alapján a medián követési idő a Calquence+G-karon 58,2 hónap, a Calquence-karon 58,1 hónap, a GClb-karon pedig 58,2 hónap volt. A Calquence +G és a Calquence-monoterápia esetében a vizsgáló által értékelt medián PFS nem került elérésre, és 27,8 hónap volt a GClb-karon. A legutolsó adatzárási időpontig összesen 72 (40,7%), eredetileg a GClb-karra randomizált beteg váltott át Calquencemonoterápiára. Az összesen 76 halálozás (18 [10,1%] a Calquence +G-karon, 30 [16,8%] a Calquencemonoterápia-karon és 28 [15,8%] a GClb-karon) mellett a medián teljes túlélés egyik karon sem került elérésre.

9. táblázat: A CLL-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei a vizsgáló értékelése alapján

(ELEVATE-TN vizsgálat)

Calquence plusz Calquence- Obinutuzumab plusz

obinutuzumab monoterápia klórambucil

N=179 N=179 N=177

Progressziómentes

túlélés

Események száma 27 (15,1) 50 (27,9) 124 (70,1) (%) PD, n (%) 14 (7,8) 30 (16,8) 112 (63,3) Halálozási 13 (7,3) 20 (11,2) 12 (6,8) események (%) Medián (95%-os NR NR (66,5; NR) 27,8 (22,6; 33,2) * CI), hónap

† HR (95%-os CI) 0,11 (0,07; 0,16) 0,21 (0,15; 0,30) -

Teljes túlélés

Halálozási 18 (10,1) 30 (16,8) 28 (15,8) események (%) Relatív hazárd 0,55 (0,30; 0,99) 0,98 (0,58; 1,64) - † (95%-os CI) CI=konfidenciaintervallum; HR=relatív hazárd; NR=nem került elérésre * A 95%-os konfidenciaintervallum Kaplan–Meier-féle becslésen alapul. †A becslés a relatív hazárd (95%-os CI) stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján, 17p-deléciós mutációs státusz szerint (jelen van vagy hiányzik) stratifikáltan történt.

Progressziómentes túlélés (%)

1. ábra: A vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje a CLL-ben

szenvedő betegeknél (ELEVATE-TN vizsgálat) (ITT-populáció)

Calquence+G

Calquence

GClb

A randomizáció óta eltelt idő (hónapok) Hónap 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 70 Calquence 179 167 163 158 156 155 153 150 149 146 142 141 137 135 133 130 129 124 120 93 63 39 22 6 1 Calquence+G 179 175 170 168 164 163 160 157 156 156 153 152 151 146 144 141 140 138 133 99 65 39 27 7 1 GClb 177 163 156 153 139 125 110 100 86 82 67 66 56 49 44 40 38 31 30 20 13 8 7 2 0 Korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegek – rögzített időtartamú kezelés A Calquence venetoklaxszal kombinációban, obinutuzumabbal együtt vagy anélkül A venetoklaxszal kombinációban, obinutuzumabbal együtt vagy anélkül adott Calquence korábban nem kezelt CLL-ben mutatott biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban (AMPLIFY) értékelték, 867 betegnél. A betegek Calquence-t plusz venetoklaxot, Calquence-t plusz venetoklaxot és obinutuzumabot vagy a vizsgáló által választott kemoimmunterápiát, azaz vagy FCR-t (fludarabin + ciklofoszfamid + rituximab), vagy BR-t (bendamusztin + rituximab) kaptak. Az AMPLIFY vizsgálatba 18. életévüket betöltött, CLL-re korábban kezelésben nem részesült, del(17p) vagy TP53 mutáció nélküli betegeket vontak be. A vizsgálatban megengedett volt, hogy a betegek antithromboticus szereket kapjanak, warfarin és más K-vitaminantagonisták kivételével. A betegeket 3 karba, 1:1:1 arányban randomizálták a következő kezelésekre:

Calquence plusz venetoklax (AV): A 100 mg Calquence-t naponta kétszer adták, az 1. ciklus

napján kezdve, összesen 14 ciklusban vagy a betegség progressziójáig, vagy elfogadhatatlan

mértékű toxicitásig. A betegek a 3. ciklus 1. napján kezdték a venetoklax 5 hetes dózistitráló sémáját, 20 mg-mal kezdve, amit hetente emeltek 50 mg-ra, 100 mg-ra, 200 mg-ra és végül 400 mgra, naponta egyszer adva. A venetoklaxot összesen 12 ciklusban alkalmazták. Minden ciklus 28 napos volt.

Calquence plusz venetoklax plusz obinutuzumab (AVO): A 100 mg Calquence-t naponta kétszer

dózistitráló sémáját, 20 mg-mal kezdve, amit hetente emeltek 50 mg-ra, 100 mg-ra, 200 mg-ra és végül 400 mg-ra, naponta egyszer adva. A venetoklaxot összesen 12 ciklusban alkalmazták. A

ciklus 1. napján vagy 1. és 2. napján (100 mg az 1. napon és 900 mg az 1. vagy a 2. napon),
napján és 15. napján 1000 mg obinutuzumabot alkalmaztak, ezután pedig a 3–7. ciklus 1. napján

adtak 1000 mg-ot. Minden ciklus 28 napos volt.

A vizsgáló által választott kemoimmunterápia (FCR/BR):

2 o Fludarabin plusz ciklofoszfamid plusz rituximab (FCR): a fludarabint (25 mg/m ) és a 2 ciklofoszfamidot (250 mg/m ) legfeljebb 6 ciklusban, a ciklus 1–3. napján alkalmazták. A 2 rituximabot az 1. ciklus 1. napján 375 mg/m dózisban, a 2–6. ciklus 1. napján pedig 2 500 mg/m dózisban adták. Minden ciklus 28 napos volt. 2 o Bendamusztin plusz rituximab (BR): a bendamusztint (90 mg/m ) legfeljebb 6 ciklusban, a 2 ciklus 1. és a 2. napján alkalmazták. A rituximabot az 1. ciklus 1. napján 375 mg/m dózisban, 2 a 2–6. ciklus 1. napján pedig 500 mg/m dózisban adták. Minden ciklus 28 napos volt. A betegeket életkor (>65 év vagy ≤65 év), IGHV mutációs státusz (mutálódott vagy nem mutálódott), Raistádium (magas kockázat [≥3] vagy nem magas kockázat) és földrajzi régió (Észak-Amerika és Nyugat-Európa, illetve egyéb) szerint stratifikálták. A 10. táblázat a vizsgálati populáció demográfiai és betegségjellemzőit foglalja össze a vizsgálat megkezdésekor.

10. táblázat: A korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegek jellemző tulajdonságai az

AMPLIFY vizsgálat megkezdésekor

Jellemző tulajdonságok AV AVO FCR/BR

N=291 N=286 N=290

Életkor, év; medián (tartomány) 61 (31–84) 61 (29–81) 61 (26–86)

Férfiak; %	61,2	69,2	63,1
Fehérbőrűek; %	91,1	86,7	86,9
ECOG-teljesítménystátusz 0-1; %	90,0	95,1	90,3
A diagnózis óta a randomizálásig eltelt	28,5	26,1	29,6

medián időtartam (hónap) Nagy tumortömegű daganat ≥5 cm-es 38,8 35,0 42,8 nyirokcsomókkal; % Citogenetikai tulajdonságok/FISHkategória; % 11q-deléció 17,5 19,6 15,9 Komplex karyotípus (≥ 3 15,5 16,1 14,5 rendellenesség) Nem mutálódott IGHV; % 57,4 59,1 59,3 Rai-stádium; %

0	1,0	0,3	1,4
I	16,2	21,3	21,4
II	35,7	37,8	33,4
III	23,7	17,8	20,3
IV	23,4	22,7	23,4

Az elsődleges végpont az IRC által értékelt PFS volt az AV-karon a vizsgáló által választott kemoimmunterápia- (FCR/BR) karral összehasonlítva, az IWCLL 2018-as kritériumai alapján értékelve. További hatásossági végpont volt az IRC által értékelt PFS az AVO-karon a vizsgáló által választott kezelési (FCR/BR) karral összehasonlítva, valamint az OS mind az AV-karon a vizsgáló által választott

kezelési (FCR/BR) karral összehasonlítva, mind pedig az AVO-karon a vizsgáló által választott kezelési (FCR/BR) karral összehasonlítva. A hatásossági eredményeket a 11. táblázat mutatja be. Az IRC-PFS Kaplan–Meier-féle görbéje a 2. ábrán Progressziómentes túlélés (%) látható.

11. táblázat: A korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei

(AMPLIFY vizsgálat)

a

AV AVO FCR/BR

N=291 N=286 N=290

Progressziómentes túlélés

Események száma (%)	89 (30,6)	56 (19,6)	95 (32,8)
PD, n (%)	77 (26,5)	23 (8,0)	66 (22,8)
Halálozási események (%)	12 (4,1)	33 (11,5)	29 (10,0)

Medián (95%-os CI) hónap NC (51,1; NC) NC (NC, NC) 47,6 (43,3; NC) † HR (95%-os CI) 0,65 (0,49; 0,87) 0,42 (0,30; 0,59) - P-érték 0,0038 ˂0,0001 b

Teljes túlélés

Halálozási események (%) 23 (7,9) 37 (12,9) 44 (15,2) † c HR (95%-os CI) 0,42 (0,25; 0,70) 0,75 (0,48; 1,16) - NC= nem számítható ki; CI=konfidenciaintervallum; PD=progresszív betegség. * IRC értékelése alapján. † A stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján. a A vizsgáló választása szerint 143 betegnél tervezték FCR alkalmazását, 147 betegnél pedig BR alkalmazását. b OS-adatok a PFS interim analízise utáni további 6 hónapos utánkövetéskor. c A p-érték a multiplicitási korrekciót követően nem szignifikáns.

2. ábra: Az IRC által értékelt PFS Kaplan–Meier-féle görbéje CLL-ben szenvedő betegeknél

(AMPLIFY vizsgálat) (ITT-populáció)

AV kar AVO kar FCR/BR kra

A randomizáció óta eltelt hónapok Kockázatnak kitett betegek AV kar

AVO kar

FCR/BR kar

Olyan, CLL-ben szenvedő betegek, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak A Calquence relapszáló vagy refrakter CLL-ben mutatott biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű III. fázisú vizsgálatban (ASCEND) értékelték 310 olyan betegnél, akik korábban legalább egy kezelést kaptak, ami nem tartalmazott BCL-2-inhibitorokat vagy B-sejt-receptor inhibitorokat. A betegek Calquence-monoterápiát vagy a vizsgálatot vezető választása szerint vagy idelalizibet plusz rituximabot vagy bendamusztint plusz rituximabot kaptak. A vizsgálatban megengedett volt, hogy a betegek antithromboticus szereket kapjanak. Azokat a betegeket, akiknél az antikoaguláláshoz warfarinra vagy azzal ekvivalens K-vitamin-antagonistákra volt szükség, kizárták a vizsgálatból. A betegeket 1:1 arányban randomizálták az alábbiak valamelyikére:

100 mg Calquence naponta kétszer a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű

toxicitásig, vagy

a vizsgálatot vezető választása:

2 o az első ciklus 1. napján naponta kétszer 150 mg idelalizib 375 mg/m intravénás rituximabbal 2 kombinálva, majd kéthetente 4 dózis 500 mg/m intravénásan, majd négyhetente 3 dózis, összesen 8 infúzió, 2 o 70 mg/m bendamusztin (minden egyes 28 napos ciklus 1. és 2. napján) rituximabbal 2 2 kombinálva (375 mg/m /500 mg/m ) minden egyes 28 napos ciklus 1. napján, legfeljebb 6 cikluson keresztül. A betegeket a 17p-deléciós mutációs státusz (jelen van vagy hiányzik), az ECOG teljesítménystátusz (0 vagy 1, illetve 2) és a korábbi kezelések száma (1-3, illetve ≥4) szerint stratifikálták. A betegség igazolt progressziója után a vizsgálatot vezető választása alapján vagy idelalizibre plusz rituximabra vagy bendamusztinra plusz rituximabra randomizált 35 beteg tért át Calquence-re. A 12. táblázat a vizsgálati populáció demográfiai jellemzőit és jellemző tulajdonságait foglalja össze a vizsgálat megkezdésekor.

12. táblázat: A CLL-ben szenvedő betegek jellemző tulajdonságai a vizsgálat megkezdésekor

(ASCEND)

Jellemző tulajdonságok Calquence- A vizsgálatot vezető

monoterápia választása szerint

N=155 idelalizib + rituximab

vagy bendamusztin +

rituximab

N=155

Életkor, év; medián (tartomány) 68 (32–89) 67 (34–90) Férfiak, % 69,7 64,5 Fehérbőrűek, % 93,5 91,0 ECOG-teljesítménystátusz, %

0	37,4	35,5
1	50,3	51,0
2	12,3	13,5

A diagnózis óta eltelt medián időtartam (hónap) 85,3 79,0 Nagyméretű betegség, ≥5 cm-es 49,0 48,4 nyirokcsomókkal; % A korábbi CLL-kezelések medián száma 1 (1–8) 2 (1–10) (tartomány) A korábbi CLL-kezelések száma; % 1 52,9 43,2

Jellemző tulajdonságok Calquence- A vizsgálatot vezető

monoterápia választása szerint

N=155 idelalizib + rituximab

vagy bendamusztin +

rituximab

N=155

2	25,8	29,7
3	11,0	15,5
≥4	10,3	11,6

Citogenetikai tulajdonságok/FISH kategória; %

17p-deléció	18,1	13,5
11q-deléció	25,2	28,4
TP53-mutáció	25,2	21,9
Nem mutálódott IGHV	76,1	80,6
Komplex karyotípus (≥ 3 rendellenesség)	32,3	29,7

Rai stádium; %

0	1,3	2,6
I	25,2	20,6
II	31,6	34,8
III	13,5	11,6
IV	28,4	29,7

Az elsődleges végpont a független felülvizsgáló bizottság által a kezeléssel összefüggő lymphocytosis tisztázását (Cheson 2012) is magában foglaló, IWCLL 2008-as kritériumai alapján észlelt progressziómentes túlélés volt. 16,1 hónapos medián követési időtartam mellett a PFS a halál vagy a progresszió a kockázatának 69%-os, statisztikailag szignifikáns csökkenését jelezte a Calquence-karon lévő betegeknél. A hatásossági eredményeket a 13. táblázat mutatja be. A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéjét a 3. ábra mutatja be.

13. táblázat: A CLL-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei a független felülvizsgáló

bizottság értékelése alapján (ASCEND)

Calquence-monoterápia A vizsgálatot vezető

N=155 választása szerint idelalizib +

rituximab vagy bendamusztin

+ rituximab

N=155

Progressziómentes túlélés

Események száma (%) 27 (17,4) 68 (43,9) PD, n (%) 19 (12,3) 59 (38,1) Halálozási események (%) 8 (5,2) 9 (5,8) Medián (95%-os CI) hónap NR 16,5 (14,0; 17,1) † HR (95%-os CI) 0,31 (0,20; 0,49) P-érték <0,0001 15 hónapos becslés, % (95%-os CI) 82,6 (75,0; 88,1) 54,9 (45,4; 63,5)

a

Teljes túlélés

Halálozási események (%) 15 (9,7) 18 (11,6) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,84 (0,42; 1,66) - *

Legjobb teljes válaszadási arány (CR + CRi + nPR + PR)**

ORR, n (%) 126 (81,3) 117 (75,5) (95%-os CI) (74,4; 86,6) (68,1; 81,6) P-érték 0,2248 -

Calquence-monoterápia A vizsgálatot vezető

N=155 választása szerint idelalizib +

Progressziómentes túlélés (%)

rituximab vagy bendamusztin

+ rituximab

N=155

CR, n (%) 0 2 (1,3) PR, n (%) 126 (81,3) 115 (74,2)

A válaszreakció időtartama (DoR)

Medián (95%-os CI) hónap NR 13,6 (11,9; NR) CI=konfidenciaintervallum; HR=relatív hazárd; NR=nem került elérésre; CR=teljes remisszió; CRi=teljes remisszió hiányos vérkép-helyreállással; nPR= részleges nodularis remisszió; PR=részleges remisszió; PD=progresszív betegség * A független felülvizsgáló bizottság értékelés alapján a A medián OS nem került elérésre egyik karon sem. A teljes túlélésre vonatkozó P < 0,6089 **A CRi- és az nPR-érték 0 † A stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján

3. ábra: A független felülvizsgáló bizottság által értékelt progressziómentes túlélés

Kaplan-Meier-féle görbéje a CLL-ben szenvedő betegeknél (ASCEND vizsgálat) (ITT populáció)

Calquence

A vizsgálatot vezető választása

A randomizáció óta eltelt idő (hónapok) A kockázatnak kitett betegek száma Hónap 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Calquence 155 153 153 149 147 146 145 143 143 139 139 137 118 116 73 61 60 25 21 21 1 1 1 0 A vizsgálatot 155 150 150 146 144 142 136 130 129 112 105 101 82 77 56 44 39 18 10 8 0 vezető választása A Calquence esetén a progressziómentes túlélés konzisztens volt az alcsoportok között, beleértve a nagy kockázatúakat is. A nagy kockázatú CLL-populációban (17p-deléció, 11q-deléció, TP53-mutáció és nem mutálódott IGHV), a progressziómentes túlélés relatív hazárdja 0,27 [95%-os CI (0,17; 0,44)] volt.

14. táblázat: A független felülvizsgáló bizottság által értékelt progressziómentes túlélés

alcsoport-analízise (ASCEND vizsgálat)

Calquence-monoterápia

N Relatív hazárd 95%-os CI

Minden vizsgálati alany 155 0,30 (0,19; 0,48)

Calquence-monoterápia

N Relatív hazárd 95%-os CI

17P-del Igen 28 0,21 (0,07; 0,68) Nem 127 0,33 (0,21; 0,54) TP53-mutáció Igen 39 0,24 (0,11; 0,56) Nem 113 0,33 (0,20; 0,57) 17P-del vagy TP53-mutáció Igen 45 0,21 (0,09; 0,48) Nem 108 0,36 (0,21; 0,61) IGHV-mutáció Mutálódott 33 0,32 (0,11; 0,94) Nem mutálódott 118 0,32 (0,19; 0,52) 11q-del Igen 39 0,28 (0,11; 0,70) Nem 116 0,31 (0,19; 0,53) Komplex karyotípus Igen 50 0,32 (0,16; 0,63) Nem 97 0,23 (0,12; 0,44) A végső elemzés szerint a Calquence-karon 46,5 hónapos, az idelalizib+rituximab (IR), illetve a bendamusztin+rituximab (BR) esetében 45,3 hónapos medián követési időtartam mellett, a vizsgáló által értékelt betegségprogresszió vagy a halálozás kockázatának 72%-os csökkenését figyelték meg a Calquence-karon lévő betegeknél. A Calquence esetében a vizsgáló által értékelt medián PFS nem került elérésre és 16,8 hónap volt az IR/BR esetében. A vizsgáló által értékelt hatásossági eredményeket a

táblázat mutatja be. A vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje a
ábrán látható.

15. táblázat: Hatásossági eredmények a végső elemzéskor a vizsgáló értékelése alapján CLL-ben

szenvedő betegeknél (ASCEND vizsgálat)

Calquence-monoterápia A vizsgálatot vezető

N=155 választása szerint idelalizib +

rituximab vagy bendamusztin

+ rituximab

N=155

Progressziómentes túlélés

Események száma (%)	62 (40,0)	119 (76,8)
PD, n (%)	43 (27,7)	102 (65,8)
Halálozási események (%)	19 (12,3)	17 (11,0)

Medián (95%-os CI), hónap NR 16,8 (14,1; 22,5) † HR (95%-os CI) 0,28 (0,20; 0,38)

a

Teljes túlélés

Halálozási események (%) 41 (26,5) 54 (34,8) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,69 (0,46; 1,04) - CI=konfidenciaintervallum; HR=relatív hazárd; NR=nem került elérésre; PD=progresszív betegség * A vizsgáló értékelése alapján. a A medián OS nem került elérésre egyik karon sem. A teljes túlélésre vonatkozó P=0,0783. † A stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján.

Progressziómentes túlélés (%)

4. ábra: A vizsgáló által értékelt, végső elemzés szerinti progressziómentes túlélés Kaplan–

Meier-féle görbéje a CLL-ben szenvedő betegeknél (ASCEND vizsgálat)

Calquence

A vizsgálatot vezető választása

A randomizáció óta eltelt idő (hónapok) Hónap 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 Calquence 155 151 143 139 133 128 121 117 111 110 100 94 85 80 79 52 21 4 0 A vizsgálatot vezető 155 147 138 118 95 76 66 62 52 42 35 32 28 26 23 12 5 0 választása A Calquence esetén a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés a végső elemzése szerint konzisztens volt az alcsoportok között, beleértve a nagy kockázatúakat is, és konzisztens volt az elsődleges elemzéssel. Korábban nem kezelt MCL-ben szenvedő betegek A Calquence biztonságosságát és hatásosságát korábban nem kezelt MCL-ben szenvedő betegeknél a randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, 3. fázisú ECHO vizsgálatban értékelték. Az ECHO vizsgálatba 598 olyan beteget vontak be, aki 65 éves vagy ennél idősebb volt, és akinél korábban nem kezelt MCL-t igazoltak. A betegeket 1:1 arányban randomizálták az alábbi 2 kar valamelyikébe:

Calquence + bendamusztin és rituximab- (Calquence + BR) kar: A Calquence-t 100 mg dózisban

2 naponta kétszer alkalmazták az 1. ciklus 1. napjától folyamatosan. A bendamusztint 90 mg/m dózisban intravénásan adták be 30 perc alatt mind a hat 28 napos ciklus 1. és 2. napján; a 2 rituximabot pedig 375 mg/m dózisban intravénásan adták be mind a hat 28 napos ciklus

napján. A Calquence + BR terápiát legfeljebb 6 kezelési ciklusban alkalmazták (indukciós

kezelés).

Placebo + bendamusztin és rituximab- (Placebo + BR) kar: A placebót naponta kétszer

2 alkalmazták az 1. ciklus 1. napjától folyamatosan. A bendamusztint 90 mg/m dózisban intravénásan adták be 30 perc alatt mind a hat 28 napos ciklus 1. és 2. napján; a rituximabot pedig 2 375 mg/m dózisban intravénásan adták be mind a hat 28 napos ciklus 1. napján. A placebo + BR terápiát legfeljebb 6 kezelési ciklusban alkalmazták (indukciós kezelés).

A Calquence-t vagy a placebót folyamatosan alkalmazták a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. Az indukciós kezelés után a remissziót (PR-t vagy CR-t) elérő betegek a 30. ciklusig 2 legfeljebb további 12 dózis erejéig rituximabot kaptak fenntartó kezelésként, 375 mg/m dózisban minden második ciklus 1. napján. Azok a placebo+BR-karra randomizált betegek, akiknél PD-t igazoltak, átválthattak naponta kétszer 100 mg dózisban adott Calquence-monoterápiára a második betegségprogresszióig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. A betegek randomizálását a földrajzi régió (Észak-Amerika vagy Nyugat-Európa vagy egyéb) és az egyszerűsített MIPI (köpenysejtes limfóma nemzetközi prognosztikai indexe [Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index]) pontszám (0–3 vagy 4–5 vagy 6–11) alapján stratifikálták. A medián életkor 71 év (65–86) volt, 70,7% volt férfi, 78,3% volt fehérbőrű, 93,1%-nak volt az ECOG teljesítménystátusza 0-1. Az egyszerűsített MIPI-pontszám a betegek 33,1%-ánál kicsi (0-3), 42,8%-uknál közepes (4–5) és 24,1%-uknál nagy (6–11) volt. A betegek összesen 37,7%-ának volt ≥ 5 cm méretű daganata, és 86%-uknak volt Ann Arbor szerinti IV. stádiumú betegsége. Ami az MCL agresszív variánsait illeti, a betegek 7,7%-ánál figyeltek meg blastoid, 5,5%-uknál pedig pleomorph formát. A betegek összesen 47,8%-ának Ki-67-pontszáma volt ≥ 30%. A kiindulási jellemzők a két karon hasonlóak voltak. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amit független felülvizsgáló bizottság értékelt a korábban nem kezelt MCL-ben szenvedő alanyok 2014-es non-Hodgkin-lymphoma (NHL) Lugano-osztályozása szerint. Ezen kívül a teljes válaszadási arányt (ORR) is értékelte független felülvizsgáló bizottság. A független felülvizsgáló bizottság a PFS-t 49,8 hónapos medián utánkövetési idővel értékelte. Az elsődleges PFS-analízis után további 6 hónapos utánkövetéssel és 63,0 hónapos medián utánkövetés alapján a medián teljes túlélést egyik karban sem érték el. Összesen 218 haláleset volt: 105 (35,1%) a Calquence+BR-karon és 113 (37,8%) a placebo+BR-karon. A hatásossági eredményeket a 16. táblázat ismerteti. A PFS Kaplan–Meier-féle görbéi az 5. ábrán láthatók.

16. táblázat: Hatásossági eredmények az ECHO vizsgálatban korábban nem kezelt MCL-ben

szenvedő betegeknél

Calquence + BR Placebo + BR

N=299 N=299

Független felülvizsgáló bizottság által értékelt PFS

Medián (95%-os CI) 66,4 (55,1; NE) 49,6 (36,0; 64,1) * HR (95%-os CI) (stratifikált) 0,73 (0,57; 0,94) ‡ p-érték 0,0160

Független felülvizsgáló bizottság által értékelt ORR

CR + PR n (%) 272 (91,0) 263 (88,0) 95%-os CI 87,3; 93,8 83,9; 91,3 CR n (%) 199 (66,6) 160 (53,5) PR n (%) 73 (24,4) 103 (34,4) p-érték 0,2196 - HR= relatív hazárd, CR=teljes válasz, PR=részleges válasz, NE=nem értékelhető * A randomizálási stratifikáló tényezők szerint stratifikálva: földrajzi régió (Észak-Amerika, Nyugat-Európa, egyéb) és egyszerűsített MIPI pontszám (kis kockázat [0–3], közepes kockázat [4–5], magas kockázat [6–11]), az IXRS-ben rögzítettek szerint. A becslés a relatív hazárd (95%-os CI) stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján történt. ‡ A becslés a p-értékre vonatkozó stratifikált log-rank próba alapján történt.

ábra: A független felülvizsgáló bizottság által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan– Progressziómentes túlélés (%)

Meier-féle görbéje korábban nem kezelt MCL-ben szenvedő betegeknél (ECHO)

Calquence + BR

Placebo + BR

Hónapok Kockázatnak kitett betegek száma Calquence + BR Placebo + BR Olyan, MCL-ben szenvedő betegek, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak A CALQUENCE MCL-ben mutatott biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt, multicentrikus, egykaros, II. fázisú vizsgálatban (ACE-LY-004) értékelték 124 olyan betegnél, akiket korábban már kezeltek. Minden beteg naponta kétszer, szájon át 100 mg CALQUENCE-t kapott a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A vizsgálatba nem vontak be olyan betegeket, akik korábban akár BTK-, akár BCL-2-inhibitorokkal kaptak kezelést. Az elsődleges végpont a vizsgáló által értékelt teljes válaszadási arány (ORR) volt a non-Hodgkin-lymphoma (NHL) Lugano-osztályozása szerint. További kimeneteli mutató volt a válaszreakció időtartama (DoR). A végső (54 hónapos) elemzés hatásossági eredményeit a 17. táblázat ismerteti. A végső elemzéskor a medián életkor 68 (tartomány: 42-90) év volt; a férfiak aránya 79,8%, a fehér bőrűeké pedig 74,2% volt. A kiinduláskor a betegek 92,8%-ának ECOG-teljesítménystátusza volt 0 vagy 1. A diagnózis óta eltelt idő mediánja 46,3 hónap, és a korábbi kezelések számának mediánja 2 (tartomány: 1–5) volt, amibe beleértendő 17,7% esetében a korábbi őssejtátültetés. A leggyakoribb korábbi sémák a CHOP-alapú (51,6%) és ARA-C (33,9%) terápiák voltak. A kiinduláskor a betegek 37,1%-ának volt legalább egy daganata, aminek legnagyobb átmérője ≥ 5 cm volt, 72,6%-nál állt fenn extranodalis érintettség, ezen belül 50,8%-nál csontvelő-érintettség. Az egyszerűsített MIPI-pontszám (ami magába foglalja az életkort, az ECOG-pontszámot, valamint a kiindulási laktát-dehidrogenáz-szintet és fehérvérsejtszámot) a betegek 43,5%-ánál közepes, míg 16,9%-uknál magas volt.

17. táblázat: ORR és DOR az MCL-ben szenvedő betegeknél (ACE-LY-004) az 54 hónapos végső

elemzéskor

A vizsgáló értékelése 54 hónap elteltével

N=124

n (%) (95%-os CI )

Teljes válaszadási arány (ORR)

Teljes válaszadási arány	101 (81,5%) (73,5; 87,9)
Teljes remisszió	59 (47,6%) (38,5; 56,7)
Részleges remisszió	42 (33,9%) (25,6; 42,9)

† Nem értékelhető 3 (2,4%) (0,5; 6,9)

A válaszreakció időtartama (DoR)

Medián (hónap) 28,6 (17,5; 39,1)

CI=konfidenciaintervallum *95%-os egzakt binomiális konfidenciaintervallum. † Azok az alanyok tartoznak ide, akiknél nem áll rendelkezésre megfelelő kiindulás utáni betegségértékelés. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Calquence vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az érett B-sejtes daganatok kezelésében (lásd a 4.2 pontot, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az akalabrutinib és aktív metabolitjának, az ACP-5862-nek a farmakokinetikai tulajdonságait egészséges vizsgálati alanyoknál és B-sejtes malignitásokban szenvedő betegeknél vizsgálták. Az akalabrutinib dózis-arányosságot mutat, és mind az akalabrutinib, mind az ACP-5862 majdnem lineáris farmakokinetikát mutat a 75–250 mg-os dózistartományban. A populációs farmakokinetikai modellezés arra utal, hogy a különböző B-sejtes malignitásokban szenvedő betegeknél az akalabrutinib és az ACP-5862 farmakokinetikája hasonló. A javasolt, naponta kétszer 100 mg-os dózisban a B-sejtes malignitásokban szenvedő betegeknél (beleértve a CLL-t is) az akalabrutinib esetén a dinamikus egyensúlyi állapotú, napi plazmakoncentráció–idő-görbe alatti terület geometriai átlaga (AUC24h) és a maximális plazmakoncentráció (cmax) sorrendben 1679 ng×óra/ml és 438 ng/ml, az ACP-5862 esetén pedig sorrendben 4166 ng×óra/ml és 446 ng/ml volt. Felszívódás A plazma-csúcskoncentrációig eltelt medián időtartam (tmax) 0,5–1,5 óra volt az akalabrutinib, és 1,0 óra volt az ACP-5862 esetén. A Calquence abszolút biohasznosulása megközelítőleg 25% volt. A táplálék akalabrutinibra gyakorolt hatása Egészséges vizsgálati alanyoknál egyszeri 75 mg-os dózis akalabrutinib nagy zsírtartalmú, magas kalóriájú étellel (megközelítőleg 918 kalória, 59 gramm szénhidrát, 59 gramm zsír és 39 gramm fehérje)

történő adása az éhomra történő adagoláshoz képest nem befolyásolta az átlagos AUC-t. A cmax 69%-kal csökkent, és a tmax 1–2 órát késett. Eloszlás A humán plazmaproteinhez való reverzíbilis kötődés 99,4% volt az akalabrutinib, és 98,8% volt az ACP-5862 esetén. Az in vitro átlagos vérplazmaarány 0,8 volt az akalabrutinib, és 0,7 volt az ACP-5862 esetén. Az akalabrutinib átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotú eloszlási térfogata (vss) megközelítőleg 34 liter volt. Biotranszformáció/metabolizmus In vitro az akalabrutinib elsősorban a CYP3A-enzimek által metabolizálódik, kisebb mértékben pedig glutation-konjugáció és amid-hidrolízis útján. Az ACP-5862-t fő metabolitként azonosították a plazmában, ami elsősorban CYP3A-mediált oxidáción keresztül tovább metabolizálódott, olyan geometriaiátlag-expozíció (AUC) mellett, ami megközelítőleg 2–3-szor magasabb volt, mint az akalabrutinib expozíciója. Az ACP-5862 a Bruton-féle tirozin-kináz gátlása tekintetében megközelítőleg 50%-kal kevésbé potens, mint az akalabrutinib. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az akalabrutinib klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a CYP1A2-t, a CYP2B6-ot, a CYP2C8-at, a CYP2C9-et, a CYP2C19-et, a CYP2D6-ot, az UGT1A1-et vagy az UGT2B7-et, és nem valószínű, hogy befolyásolja ezeknek a CYP-szubsztrátoknak a clearance-ét. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az ACP-5862 klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a CYP1A2-t, a CYP2B6-ot, a CYP2C8-at, a CYP2C9-et, a CYP2C19-et, a CYP2D6-ot, a CYP3A4/5-öt, az UGT1A1-et vagy az UGT2B7-et, és nem valószínű, hogy befolyásolja ezeknek a CYP-szubsztrátoknak a clearance-ét. Kölcsönhatás transzportproteinekkel In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az akalabrutinib és az ACP-5862 P-gp- és BCRP-szubsztrátok. Ugyanakkor a BCRP-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás valószínűleg nem eredményez klinikailag releváns gyógyszerinterakciót. Egy OATP1B1/1B3-inhibitor (egyszeri dózis 600 mg rifampin) egyidejű alkalmazása az akalabrutinib cmax 1,2-szeres és az AUC 1,4-szeres emelkedését eredményezte (N=24, egészséges vizsgálati alanyok), ami klinikailag nem jelentős. Az akalabrutinib és az ACP-5862 klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a P-gp-t, az OAT1-et, az OAT3-at, az OCT2-t, az OATP1B1-et, az OATP1B3-at és a MATE2-K-t. Az akalabrutinib gátolhatja az intestinalis BCRP-t, miközben a klinikailag releváns koncentrációkban az ACP-5862 gátolhatja a MATE1-et (lásd 4.5 pont). Klinikailag releváns koncentrációkban az akalabrutinib nem gátolja a MATE1-et, miközben az ACP-5862 nem gátolja a BCRP-t. Elimináció 100 mg akalabrutinib egyetlen per os dózisa után az akalabrutinib terminális eliminációs felezési ideje (t1/2) 1-2 óra volt. Az aktív metabolit, az ACP-5862 t1/2-je megközelítőleg 7 óra volt. Az átlagos látszólagos oralis clearance (CL/F) 134 l/óra volt az akalabrutinib, és 22 l/óra volt az ACP-5862 esetén B-sejtes malignitásokban szenvedő betegeknél. 14 Egyszeri 100 mg, izotóppal jelölt [ C]-akalabrutinib dózis egészséges vizsgálati alanyoknak történő beadása után a dózis 84%-a volt visszanyerhető a székletből, és 12%-a volt visszanyerhető a vizeletből, és a dózis kevesebb mint 2%-a választódott ki változatlan akalabrutinib formájában.

Különleges betegcsoportok Populációs farmakokinetikai analízis alapján az életkornak (> 18 éves kor), a nemnek, a rassznak (fehér bőrű, afroamerikai) és a testtömegnek nem volt klinikailag jelentős hatása az akalabrutinib és aktív metabolitja, az ACP-5862 farmakokinetikájára. Gyermekek és serdülők A Calquence-szel nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat 18 évesnél fiatalabb betegeknél. Vesekárosodás Az akalabrutinib minimális renalis elimináción megy keresztül. Vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó farmakokinetikai vizsgálatot nem végeztek. Populációs farmakokinetikai analízis alapján nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai különbséget a 408, enyhe vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanynál (a vesebetegségben módosított 2 étrend alapján becsült eGFR 60–89 ml/perc/1,73 m ), valamint a 109, közepesen súlyos vesekárosodásban 2 szenvedő vizsgálati alanynál (eGFR 30–59 ml/perc/1,73 m ), a 192, egészséges veseműködésű vizsgálati 2 alanyhoz képest (eGFR nagyobb vagy egyenlő 90 ml/perc/1,73 m ). Az akalabrutinib farmakokinetikai 2 tulajdonságait súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR kevesebb mint 29 ml/perc/1,73 m ) vagy dialízist igénylő vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem jellemezték. Azok a betegek, akiknél a kreatininszint az intézeti normálérték felső határánál 2,5-szer magasabb volt, nem vettek részt a klinikai vizsgálatokban (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Az akalabrutinib a májban metabolizálódik. A májkárosodásban végzett dedikált vizsgálatokban az egészséges májműködésű betegekhez képest (N=6) az akalabrutinib-expozíció (AUC) sorrendben 1,9-szeresére emelkedett a Child–Pugh A stádiumú (N=6), 1,5-szeresére a Child–Pugh B stádiumú (N=6), és 5,3-szeresére a Child–Pugh C stádiumú (N=8) betegeknél. Ugyanakkor a közepes mértékű májkárosodásos csoportban a vizsgálati alanyoknál a gyógyszereliminációs kapacitás markerei nem módosultak szignifikánsan, így a közepesen súlyos májkárosodás hatásai valószínűleg ebben a vizsgálatban alábecsültek voltak. Egy populációs farmakokinetikai analízis alapján nem észleltek klinikailag jelentős különbséget az enyhe (N=79) vagy közepesen súlyos (N=6) májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubinszint a normálérték felső határának 1,5–3-szorosa és bármilyen GOT), az egészséges májműködésű betegekhez képest (N=613) (összbilirubinszint és GOT a normálérték felső határa alatt) (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Karcinogenitás Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek az akalabrutinibbel. Genotoxicitás/mutagenitás/fototoxicitás Az akalabrutinib nem volt mutagén egy bakteriális reverz mutációs vizsgálatban, egy in vitro kromoszóma aberrációs vizsgálatban vagy egy in vivo egércsontvelő mikronukleusz-vizsgálatban. In vitro 3T3 sejtvonalas fototoxicitási vizsgálatok alapján emberben az akalabrutinib fototoxicitási kockázata alacsony.

Ismételt adagolású dózistoxicitás Patkányoknál minden dózisszint mellett minimális vagy enyhe súlyosságú mikroszkopikus eltéréseket figyeltek meg a hasnyálmirigyben (haemorrhagia/pigment/gyulladás/fibrosis a szigetsejtekben). Patkányoknál 30 mg/ttkg/nap, mellékhatást még nem okozó szint (no observed adverse effect level - NOAEL) mellett a legfeljebb 6 hónapos időtartamú vizsgálatokban a vesék minimális vagy enyhe súlyosságú, nem mellékhatásnak minősített eltéréseit észlelték (tubularis basophilia, tubular regeneratio és inflammatio). Hím és nőstény patkányoknál a mellékhatást még nem okozó szint melletti átlagos expozíció (AUC) a napi kétszeri 100 mg-os, javasolt dózis melletti klinikai expozíció 0,6-szeresének, illetve 1-szeresének felel meg. A legalacsonyabb szint, ami mellett mellékhatás figyelhető meg (lowest adverse observed effect level - LOAEL), ami mellett reverzíbilis renalis (közepesen súlyos tubularis degeneratio) és hepaticus (individuális hepatocyta necrosis) eltéréseket észleltek egy patkányokkal végzett vizsgálatban, napi 100 mg/ttkg volt, ami a javasolt naponta kétszer 100 mg-os dózis melletti klinikai expozíciónál 4,2-szer magasabb expozíciós határt biztosított. 9 hónapig tartó, kutyákkal végzett vizsgálatokban a NOAEL 10 mg/ttkg/nap volt, ami a javasolt klinikai dózisban a klinikai AUC 3-szorosának felelt meg. A vesékben minimális tubularis degeneratio, a lép súlyának kismértékű csökkenése, a vörösvértestek tömegének átmeneti minimális-enyhe csökkenése illetve a GPT és ALP emelkedése volt megfigyelhető 30 mg/ttkg/nap dózisnál (a klinikai AUC 9-szerese) kutyáknál. Cardialis toxicitásokat (myocardialis bevérzés, gyulladás, necrosis) észleltek patkányoknál és kutyáknál (perivascularis/ érrendszeri gyulladást) azoknál az állatoknál, amelyek a maximális tolerált dózisnál (MTD) magasabb dózisok mellett elpusztultak. A cardialis eltéréseket mutató patkányoknál és kutyáknál az expozíció a klinikai AUC legalább 6,8-szorosa illetve 25-szöröse volt. A cardialis eltérések reverzibilitását nem lehetett felmérni, mivel az eltéréseket kizárólag a maximálisan tolerálható dózisnál magasabb dózisoknál figyelték meg. Reprodukciós toxicitás Hím vagy nőstény patkányoknál a javasolt dózis melletti klinikai AUC 10-szeres vagy 9-szeres expozíciója mellett nem észleltek a termékenységre gyakorolt hatásokat. Vemhes patkányoknál nem észleltek az embryofoetalis fejlődésre és a túlélésre gyakorolt hatásokat a javasolt, naponta kétszer 100 mg-os dózis melletti humán expozíció megközelítőleg 9-szeres AUC mellett. Két, patkánnyal végzett reprodukciós vizsgálatban dsytociát (elhúzódó/nehéz ellést) figyeltek meg a naponta kétszer 100 mg-os klinikai expozíció >2,3-szerese mellett. Patkányoknál az akalabrutinib és aktív metabolitjának foetalis plazmában való jelenlétét megerősítették. Szoptató patkányoknál az akalabrutinib és annak aktív metabolitja jelen volt az anyatejben. Egy vemhes nyulakkal végzett embryofoetalis vizsgálatban csökkent foetalis testtömeget és késői elcsontosodást észleltek a maternalis toxicitást okozó szint mellett, ami 2,4-szer magasabb volt, mint a javasolt dózis melletti humán AUC.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatartalom mikrokristályos cellulóz vízmentes kolloid szilicium-dioxid részben hidegen duzzadó kukoricakeményítő

magnézium-sztearát (E470b) karboximetil-keményítő-nátrium Kapszulahéj zselatin titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) indigókármin (E132) Jelölőfesték Sellak fekete vas-oxid (E172) propilénglikol (E1520) ammónium-hidroxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

6 vagy 8 kemény kapszulát tartalmazó Alu/Alu buborékcsomagolás, Nap/Hold szimbólumokkal. 56 vagy 60 kapszulát tartalmazó doboz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 Különleges tárolási előírások

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Svédország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1479/001 EU/1/20/1479/002

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. november 05. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Calquence 100 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg akalabrutinibet tartalmaz filmtablettánként (akalabrutinib-maleát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). Narancssárga, 7,5×13 mm-es, ovális, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán „ACA 100 mg” mélynyomással, másik oldalán sima felülettel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

4.2 Adagolás és alkalmazás

Kombinált sémák esetén az egyes gyógyszerek adagolását illetően lásd a felírásukra vonatkozó információt (a kombinált sémák részletes leírását lásd az 5.1 pontban). A Calquence monoterápiában vagy obinutuzumabbal kombinációban A monoterápiában vagy obinutuzumabbal kombinációban alkalmazott Calquence-kezelést a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan mértékű toxicitásig kell folytatni. A Calquence venetoklaxszal kombinációban, obinutuzumabbal együtt vagy anélkül A venetoklaxszal kombinációban, obinutuzumabbal együtt vagy anélkül alkalmazott Calquence-kezelést a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan mértékű toxicitásig vagy 14 kezelési ciklus teljesítéséig kell folytatni (minden ciklus 28 napos). A Calquence-t az 1. ciklus 1. napjától kell alkalmazni, összesen 14 ciklusban. A venetoklaxot a 3. ciklus

napjától kell alkalmazni, összesen 12 ciklusban, 20 mg dózissal kezdve, és ezt hetente 50 mg, 100 mg,

200 mg és végül 400 mg dózisra kell emelni. Ha a Calquence-t venetoklaxszal és obinutuzumabbal kombinációban adják, az obinutuzumabot a 2. ciklus

napján 100 mg dózisban kell alkalmazni, majd 900 mg dózis következik, ami az 1. vagy a 2. napon

adható. Az obinutuzumabot 1000 mg dózisban kell alkalmazni a 2. ciklus 8. és 15. napján, ezután a 3–

ciklus 1. napján 1000 mg következik. Az obinutuzumabot összesen 6 ciklusban kell alkalmazni.

Calquence bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban A Calquence-t az 1. ciklus 1. napjától kell alkalmazni (minden ciklus 28 napos) a betegség progressziójáig 2 vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A bendamusztint 90 mg/m dózisban minden ciklus 1. és 2

napján kell alkalmazni, összesen 6 ciklusig. A rituximabot 375 mg/m dózisban minden ciklus 1. napján

kell alkalmazni, összesen 6 ciklusig. Az első 6 ciklus után remissziót (részleges remissziót [PR] vagy teljes remissziót [CR]) elérő betegek minden második ciklus 1. napján tovább kaphatják fenntartó 2 kezelésként a rituximabot 375 mg/m dózisban, legfeljebb 12 további dózis erejéig, a 8. ciklustól kezdve a

ciklusig.

Dózismódosítás Mellékhatások A Calquence-monoterápiával, illetve obinutuzumabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt betegeknél a Calquence ≥3. fokozatú mellékhatások esetén javasolt dózismódosításait az 1. táblázat mutatja be. A bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt betegeknél a ≥3. fokozatú mellékhatások esetén javasolt dózismódosításokat a 2. táblázat ismerteti.

1. táblázat: Javasolt dózismódosítások mellékhatások esetén*

Mellékhatás Mellékhatás Dózismódosítás

megjelenése (Kezdő dózis=100 mg, megközelítőleg 12 óránként)

3. fokozatú thrombocytopenia Első és második	A Calquence alkalmazását fel kell függeszteni.
vérzéssel	Amint a toxicitás 1. fokozatúra vagy a kiindulási
4. fokozatú thrombocytopenia	szintűre csökkent, a Calquence-t újra lehet

vagy kezdeni, megközelítőleg 12 óránként adott 7 napnál hosszabb ideig tartó, 100 mg-os dózisban.

fokozatú neutropenia Harmadik A Calquence alkalmazását fel kell függeszteni.

Amint a toxicitás 1. fokozatúra vagy a kiindulási

3. vagy magasabb fokozatú,	szintűre csökkent, a Calquence-t újra lehet
nem haematologiai	kezdeni, csökkentett gyakorisággal, naponta
toxicitások	egyszer 100 mg-mal.

Negyedik A Calquence alkalmazását abba kell hagyni. *A mellékhatásokat a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE - a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) 4.03 verziója alapján osztályozták.

2. táblázat: Javasolt dózismódosítások ≥3. fokozatú mellékhatások esetén* bendamusztinnal és

rituximabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt betegeknél

Mellékhatás Bendamusztin Calquence dózismódosítása

†

dózismódosítása

Neutropenia 3. fokozatú vagy Ha a 4. fokozatú neutropenia 7 napnál

fokozatú neutropenia tovább tart, a Calquence alkalmazását fel

‡

esetén :	kell függeszteni.
a bendamusztin	Amint a toxicitás ≤ 2. fokozatúra vagy a
alkalmazását fel kell	kiindulási szintűre csökkent, a Calquence-t
függeszteni.	újra lehet kezdeni a kezdő dózissal (a
Amint a toxicitás	mellékhatás 1. jelentkezésekor) vagy
≤ 2. fokozatúra vagy a	csökkentett gyakorisággal, naponta egyszer
kiindulási szintűre	100 mg-mal (a mellékhatás 2. és

4. fokozatú	4. fokozatú thrombocytopenia esetén a
thrombocytopenia esetén:	Calquence alkalmazását fel kell függeszteni.
a bendamusztin	Amint a toxicitás ≤ 2. fokozatúra vagy a
alkalmazását fel kell	kiindulási szintűre csökkent, a Calquence-t
függeszteni.	újra lehet kezdeni a kezdő dózissal (a
Amint a toxicitás	mellékhatás 1. jelentkezésekor) vagy
≤ 2. fokozatúra vagy a	csökkentett gyakorisággal,naponta egyszer
kiindulási szintűre	100 mg-mal (a mellékhatás 2. és

¶ csökkent, a bendamusztint 3. jelentkezésekor). újra lehet kezdeni A Calquence alkalmazását a jelentős 2

70 mg/m dózissal.	vérzéssel járó thrombocytopenia
A bendamusztin	mellékhatás 3. jelentkezésekor abba kell
alkalmazását abba kell	hagyni.
hagyni, ha további	A Calquence alkalmazását a mellékhatás
dóziscsökkentés	4. jelentkezésekor abba kell hagyni.

szükséges.

Mellékhatás Bendamusztin Calquence dózismódosítása

†

dózismódosítása

Egyéb 4. fokozatú	A bendamusztin	A Calquence alkalmazását fel kell
vagy nem kezelhető	alkalmazását fel kell	függeszteni.
3. fokozatú	függeszteni.	Amint a toxicitás ≤ 2. fokozatúra vagy a
haematologiai	Amint a toxicitás	kiindulási szintűre csökkent, a Calquence-t
toxicitások	≤ 2. fokozatúra vagy a	újra lehet kezdeni a kezdő dózissal (a

kiindulási szintűre	mellékhatás 1. jelentkezésekor) vagy
csökkent, a bendamusztint	csökkentett gyakorisággal,naponta egyszer
újra lehet kezdeni	100 mg-mal (a mellékhatás 2. és

2 ¶

70 mg/m dózissal.	3. jelentkezésekor).
A bendamusztin	A Calquence alkalmazását a mellékhatás
alkalmazását abba kell	4. jelentkezésekor abba kell hagyni.

hagyni, ha további dóziscsökkentés szükséges.

3. vagy magasabb	A bendamusztin	A Calquence alkalmazását fel kell
fokozatú, nem	alkalmazását fel kell	függeszteni.
haematologiai	függeszteni.	Amint a toxicitás 2. fokozatúra vagy a
toxicitások	Amint a toxicitás	kiindulási szintűre csökkent, a Calquence-t

1. fokozatúra vagy a	újra lehet kezdeni a kezdő dózissal (a
kiindulási szintűre	mellékhatás 1. jelentkezésekor) vagy
csökkent, a bendamusztint	csökkentett gyakorisággal, naponta egyszer
újra lehet kezdeni	100 mg-mal (a mellékhatás

2 ¶

70 mg/m dózissal.	2. jelentkezésekor).
A bendamusztin	A Calquence alkalmazását a mellékhatás
alkalmazását abba kell	3. jelentkezésekor abba kell hagyni.

hagyni, ha további dóziscsökkentés szükséges. * A mellékhatásokat a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE - a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) 4.03 verziója alapján osztályozták. † Az ebben a táblázatban esetleg fel nem sorolt toxicitásokat lásd a bendamusztin helyi alkalmazási előírásában. ‡ A bendamusztin dózismódosításai előtt mérlegelni kell a myeloid növekedési faktorok alkalmazását. § A 4. fokozatú lymphopenia várható kimenetel a bendamusztinnal és rituximabbal végzett kezelés esetén. Lymphopenia miatt dózismódosítás csak akkor szükséges, ha a vizsgálók klinikailag lényegesnek ítélik, pl. ezzel járó visszatérő fertőzések esetén. ¶ A dózis az orvos döntése alapján újra emelhető, ha a beteg ≥ 4 hétig tolerálja a csökkentett dózist. A toxicitások kezelésével kapcsolatos bővebb tájékoztatást illetően lásd a Calquence-szel kombinációban adott egyes gyógyszerek felírására vonatkozó információkat. Kölcsönhatások A Calquence alkalmazását CYP3A-inhibitorokkal vagy -induktorokkal együtt a 3. táblázat mutatja be (lásd 4.5 pont).

3. táblázat: Alkalmazás CYP3A-inhibitorokkal vagy -induktorokkal

Egyidejűleg alkalmazott

A Calquence javasolt alkalmazása

készítmény

Az egyidejű alkalmazás kerülendő.

Ha ezeket az inhibitorokat rövid ideig fogják alkalmazni Erős CYP3A-inhibitorok (például egy fertőzés ellen legfeljebb 7 napig), a Calquence alkalmazását fel kell függeszteni.

CYP3A-

inhibitorok

A dózis módosítása nem szükséges. Közepesen erős Közepesen erős CYP3A-inhibitorok adása esetén a betegnél szorosan CYP3A-inhibitorok monitorozni kell a mellékhatásokat.

Enyhe CYP3A-inhibitorok A dózis módosítása nem szükséges.

CYP3A-

Az egyidejű alkalmazás kerülendő. Erős CYP3A-induktorok

induktorok

Az akalabrutinib-tabletta gyomorsavcsökkentő gyógyszerekkel (protonpumpa-inhibitorok, H2-receptorantagonisták, antacidok) együtt is adható, ellentétben az akalabrutinib-kapszulával, aminek savcsökkentő gyógyszerekkel történő együttes adagolása esetén rosszabb a felszívódása (lásd 4.5 pont). Kihagyott dózis Ha több mint 3 órán át elfelejt bevenni egy dózist, a beteget arra kell utasítani, hogy a következő dózist annak szokásos, tervezett idejében vegye be. A kihagyott dózis pótlására nem szabad kétszeres Calquence dózist bevenni. Különleges betegcsoportok Idősek Idős (≥65 éves) betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegekkel specifikus klinikai vizsgálatokat nem végeztek. A Calquence-szel végzett klinikai vizsgálatokban kezeltek enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket. Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (a kreatinin-clearance nagyobb, mint 30 ml/perc) a dózis módosítása nem szükséges. A hidratáltságot fenn kell tartani, és a szérum kreatininszintet rendszeres időközönként ellenőrizni kell. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (a kreatinin-clearance < 30 ml/perc) csak akkor szabad Calquence-t adni, ha az előny meghaladja a kockázatot, és ezeknél a betegeknél gondosan monitorozni kell a toxicitás tüneteit. Súlyosan vesekárosodott vagy dializált betegekre vonatkozóan nincsenek adatok (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A, Child–Pugh B stádium vagy az összbilirubinszint a normálérték felső határának 1,5-3-szorosa közé esik, és a glutamátoxálacetát-transzamináz/GOT bármennyi lehet) a dózis módosítása nem javasolt. Ugyanakkor közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél gondosan monitorozni kell a toxicitás tüneteit. A Calquence alkalmazása a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium vagy az összbilirubinszint a normálérték felső határának több mint 3-szorosa, és a GOT bármennyi lehet) nem javasolt (lásd 5.2 pont). Súlyos szívbetegség

A súlyos szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeket kizárták a Calquence-szel végzett klinikai vizsgálatokból. Gyermekek és serdülők A Calquence biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Calquence szájon át történő alkalmazásra való. A tablettákat egészben, vízzel kell lenyelni, minden nap megközelítőleg ugyanabban az időben, étellel vagy anélkül (lásd 4.5 pont). A tablettákat nem szabad szétrágni, összetörni, feloldani vagy eltörni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vérzés A haematologiai malignitások miatt Calquence-monoterápiával vagy más gyógyszerekkelkombinációban kezelt betegeknél major vérzéses események, köztük központi idegrendszeri és gastrointestinalis vérzés fordult elő, melyek közül néhány végzetes kimenetelű volt. Ezek az események egyaránt előfordultak thrombocytopeniás és nem thrombocytopeniás betegeknél is. Összességében a vérzéses események kevésbé súlyos események voltak, beleértve a véraláfutást és a petechiákat is (lásd 4.8 pont). A vérzéses események mechanizmusa nem teljesen ismert. Az antithromboticus gyógyszereket kapó betegeknél emelkedett lehet a vérzés kockázata. Az antithromboticus gyógyszereket óvatosan kell alkalmazni, és amikor egyidejű alkalmazásuk orvosilag szükséges, a vérzésre utaló tünetek kiegészítő monitorozása mérlegelendő. A warfarin és egyéb K-vitamin-antagonisták nem adhatók együtt a Calquence-szel. A Calquence műtét előtti és utáni alkalmazásának legalább 3 napig történő, átmeneti felfüggesztése mérlegelendő. Fertőzések A haematologiai malignitások miatt Calquence-monoterápiával és más gyógyszerekkel kombinációban kezelt betegeknél súlyos fertőzések (bakteriális, vírusos és mycoticus) fordultak elő, köztük végzetes kimenetelűek is. Ezek a fertőzések túlnyomórészt neutropenia nélkül fordultak elő; neutropeniás fertőzést a monoterápiával kezelt betegek 10,1%-ánál és a kombinált terápiában részesülő betegek 26,8%-ánál jelentettek. Előfordultak hepatitis B-vírus- (HBV) és herpes zoster vírus- (HZV) reaktiválódás miatti fertőzések, aspergillosis, valamint progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) (lásd 4.8 pont). Virális reaktiválódás

A Calquence-t kapó betegeknél a hepatitis B virális reaktiválódás eseteiről számoltak be. A Calquence-kezelés elkezdése előtt a hepatitis B-vírus- (HBV) státuszt meg kell állapítani. Ha a betegeknél pozitív a hepatitis B szerológia, akkor a kezelés elkezdése előtt a májbetegségekben jártas szakemberrel kell konzultálni, a betegeket a hepatitis B-reaktiválódás megelőzése érdekében monitorozni kell, és a helyi szakmai standardokat követve kell kezelni. A Calquence alkalmazása után beszámoltak korábbi vagy egyidejű immunszuppresszív kezeléssel összefüggésben progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) esetekről, köztük végzetes kimenetelűekről is. Az orvosoknak a differenciáldiagnózis során mérlegelniük kell a PML-t az olyan betegeknél, akiknél új vagy súlyosbodó neurológiai, kognitív vagy magatartásbeli jelek vagy tünetek jelentkeznek. Progresszív multifokális leukoencephalopathia gyanúja esetén megfelelő diagnosztikus vizsgálatokat kell végezni, és a PML kizárásáig a Calquence-kezelést fel kell függeszteni. Bármilyen kétség esetén neurológushoz történő utalás és a PML megfelelő diagnosztikus vizsgálatai, köztük lehetőség szerint kontrasztanyaggal végzett MR-vizsgálat, a cerebrospinalis folyadék JC-vírus DNS-tesztje és ismételt ideggyógyászati konzílium mérlegelendő. Az opportunista fertőzések fokozott kockázatának kitett betegeknél a kezelési standard szerinti profilaxis mérlegelendő. A betegeknél monitorozni kell a fertőzés okozta jeleket és tüneteket, és azokat szakmailag megfelelő módon kezelni kell. Cytopeniák A haematologiai malignitásokban szenvedő, Calquence-monoterápiával és más gyógyszerekkelkombinációban kezelt betegeknél a kezelés következtében sürgős ellátást igénylő 3. vagy

fokozatú cytopeniák, köztük neutropenia, anaemia és thrombocytopenia fordult elő. A teljes vérkép

orvosilag indikált monitorozása szükséges (lásd 4.8 pont). Második primer malignitások A haematologiai malignitásokban szenvedő, Calquence-monoterápiával és más gyógyszerekkel kombinációban kezelt betegeknél második primer malignitások, köztük cutan és nem cutan carcinomák fordultak elő. Bőrrákokról gyakran számoltak be. A betegeknél monitorozni kell a bőrrákok megjelenését, és javasolni kell nekik a napfény-expozíció elleni védelmet (lásd 4.8 pont). Pitvarfibrilláció A haematologiai malignitásokban szenvedő, Calquence-monoterápiával és más gyógyszerekkel kombinációban kezelt betegeknél pitvarfibrilláció/pitvari fluttern fordult elő. A pitvarfibrilláció és a pitvari fluttern tüneteinek (például palpitatio, szédülés, ájulás, mellkasi fájdalom, dyspnoe) monitorozása, orvosilag indokolt esetben EKG elvégzése szükséges (lásd 4.5 és 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a Calquence-kezelés alatt alakul ki pitvarfibrilláció, a thromboemboliás kórkép kockázatának alapos értékelése szükséges. Azoknál a betegeknél, akiknél magas a thromboemboliás kórkép kockázata, antikoagulánsokkal végzett, szorosan kontrollált kezelést, valamint a Calquence helyett egyéb választható terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Tumorlízis-szindróma Calquence terápia esetén tumorlízis-szindrómát (TLS) jelentettek. Azoknál a betegeknél, akiknél úgy tekintik, hogy fennáll a TLS kockázata (pl. nagy tumortömegű daganat jelenléte a terápia kezdetén), értékelni kell a TLS lehetséges kockázatát, és gondosan monitorozni kell őket, ahogy klinikailag indokolt. Interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis

Interstitialis tüdőbetegséget (ILD)/pneumonitist jelentettek bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt MCL-betegeknél. A betegeknél figyelni kell az ILDre/pneumonitisre utaló pulmonológiai tüneteket (pl. köhögés, dyspnoe vagy hypoxia), és az ILDt/pneumonitist a klinikailag indokolt módon kell kezelni. Egyéb gyógyszerek Az erős CYP3A-inhibitorok és a Calquence egyidejű alkalmazása emelkedett akalabrutinib-expozícióhoz és ennek következtében a toxicitás magasabb kockázatához vezethet. Ezzel szemben a CYP3A-induktor egyidejű alkalmazása csökkent akalabrutinib expozícióhoz és ennek következtében a hatástalanság kockázatához vezethet. Az erős CYP3A-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell. Ha ezeket az inhibitorokat rövid ideig fogják alkalmazni (például egy fertőzés ellen legfeljebb 7 napig), a Calquence-kezelést fel kell függeszteni. Ha egy közepesen erős CYP3A-inhibitor kerül alkalmazásra, akkor a betegeknél szorosan monitorozni kell a toxicitás tüneteit (lásd 4.2 és 4.5 pont). Az erős CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell a hatástalanság kockázata miatt. A Calquence nátriumot tartalmaz A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az akalabrutinibot és az aktív metabolitját elsősorban a citokróm P450 3A4 enzim (CYP3A4) metabolizálja, és mindkét anyag P-gp- és BCRP- (breast cancer resistance protein - emlőrák rezisztencia protein) szubsztrát. Hatóanyagok, melyek növelhetik az akalabrutinib plazmakoncentrációját CYP3A-/P-gp-inhibitorok Erős CYP3A-/P-gp-inhibitor (200 mg itrakonazol, naponta egyszer 5 napig) egyidejű alkalmazása egészséges vizsgálati alanyoknál (N=17) 3,9-szeresére növelte az akalabrutinib cmax-ot és 5,0-szörösére az AUC-t. Az erős CYP3A-/P-gp-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás kerülendő. Ha az erős CYP3A-/P-gp-inhibitor (például ketokonazol, konivaptán, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ritonavir, telaprevir, pozakonazol, vorikonazol) alkalmazása rövid ideig tart, fel kell függeszteni a Calquence-kezelést (lásd 4.2 pont). Közepesen erős CYP3A-inhibitorok (400 mg flukonazol egyszeri dózisként vagy 200 mg izavukonazol ismételt dózisként 5 napon keresztül) egyidejű alkalmazása egészséges vizsgálati alanyoknál az akalabrutinib cmax és AUC-értékét 1,4–2-szeresére növelte, míg az ACP-5862 aktív metabolit cmax- és AUC-értékét 0,65–0,88-szorosára csökkentette az akalabrutinib önmagában történő alkalmazásával összehasonlítva. Közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal történő együttes alkalmazáskor dózismódosítás nem szükséges. A betegeket szorosan monitorozni kell a mellékhatások mielőbbi felismerése érdekében (lásd 4.2 pont). Hatóanyagok, melyek csökkenthetik az akalabrutinib plazmakoncentrációját CYP3A-induktorok

Erős CYP3A-induktor (600 mg rifampicin, naponta egyszer, 9 napig) egyidejű alkalmazása egészséges vizsgálati alanyoknál (N=24) 68%-kal csökkentette az akalabrutinib cmax-ot és 77%-kal az AUC-t. A CYP3A-aktivitás erős induktoraival (például fenitoin, rifampicin, karbamazepin) történő egyidejű alkalmazás kerülendő. A közönséges orbáncfűvel történő egyidejű kezelés kerülendő, mert előre nem látható módon csökkentheti az akalabrutinib plazmakoncentrációját. Gyomorsavcsökkentő gyógyszerek A 100 mg-os akalabrutinib-tabletta protonpumpa-inhibitorral (3 napig naponta kétszer 20 mg rabeprazol) történő együttes adagolását követően az akalabrutinib farmakokinetikájában klinikailag jelentős különbség nem volt megfigyelhető. Az akalabrutinib-tabletta gyomorsavcsökkentő gyógyszerekkel (protonpumpa-inhibitorok, H2-receptorantagonisták, antacidok) együtt is adható, ellentétben az akalabrutinib-kapszulával, aminek savcsökkentő gyógyszerekkel történő együttes adagolása esetén alacsonyabb a felszívódása. Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját megváltoztathatja a Calquence CYP3A-szubsztrátok In vitro adatok alapján nem zárható ki, hogy az akalabrutinib intestinalisan a CYP3A4 inhibitora, és fokozhatja a bélben a CYP3A metabolizmusra érzékeny CYP3A4-szubsztrátok expozícióját. Körültekintően kell eljárni, amennyiben az akalabrutinibet szűk terápiás tartományú CYP3A4-szubsztrátokkal per os adják együtt (például ciklosporin, ergotamin, pimozid). Az akalabrutinib CYP1A2-szubsztrátokra gyakorolt hatása In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az akalabrutinib indukálja a CYP1A2-t. Az akalabrutinib CYP1A2-szubsztrátokkal (például teofillin, koffein) történő egyidejű alkalmazása csökkentheti azok expozícióját. Az akalabrutinibnak és aktív metabolitjának, az ACP-5862-nek a gyógyszertranszport-rendszerekre gyakorolt hatásai Az akalabrutinib az intestinalis BCRP gátlásával növelheti az egyidejűleg alkalmazott BCRP-szubsztrátok (például metotrexát) expozícióját (lásd 5.2 pont). A tápcsatornában kialakuló potenciális kölcsönhatás minimálisra történő csökkentése érdekében a szűk terápiás tartományú, szájon át adott BCRP-szubsztrátokat, mint például a metotrexátot legalább 6 órával az akalabrutinib előtt vagy után kell bevenni. Az ACP-5862 a MATE1 (multidrug- és toxin-extrúziós transzporter-1) gátlásával növelheti az egyidejűleg alkalmazott MATE1-szubsztrátok (például metformin) expozícióját (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg szedik a MATE1-től függő eloszlású gyógyszereket (például metformin), a Calquence-kezelés ideje alatt monitorozni kell az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer emelkedett expozíciójának eredményeként megváltozott tolerabilitásra utaló jeleket.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek azt kell javasolni, hogy kerüljék a teherbe esést, amíg Calquence-t kapnak.

Terhesség A Calquence terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatkísérletekben észlelt eltérések alapján a magzatot veszélyeztetheti a terhesség alatti akalabrutinib-expozíció. Patkányoknál dsytociát (nehéz vagy elhúzódó szülést) figyeltek meg, illetve vemhes nyulaknál történt alkalmazás csökkent magzati növekedéssel társult (lásd 5.3 pont). A Calquence terhesség alatt nem alkalmazható, kivéve, ha az anya klinikai állapota akalabrutinibbel történő kezelést igényel. Szoptatás Nem ismert, hogy az akalabrutinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Nincsenek adatok az akalabrutinib szoptatott gyermekekre vagy az anyatejtermelésre gyakorolt hatásairól. Szoptató patkányoknál az akalabrutinib és annak aktív metabolitja jelen volt az anyatejben. Az anyatejjel táplált gyermekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A szoptató anyáknak azt kell javasolni, hogy ne szoptassanak a Calquence-kezelés alatt és az utolsó dózis bevétele után még 2 napig. Termékenység A Calquence humán fertilitásra gyakorolt hatását illetően nincs adat. Egy, az akalabrutinibbal hím és nőstény patkányokkal végzett, nem klinikai vizsgálatban nem észleltek a fertilitási paraméterekre gyakorolt mellékhatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A venetoklaxszal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 291 beteg közül a leggyakrabban (≥ 20%) jelentett, bármilyen fokozatú mellékhatás a fertőzés, a neutropenia, a fejfájás, a véraláfutás, a hasmenés és a musculoskeletalis fájdalom volt. A leggyakrabban (≥5%) jelentett, ≥3. fokozatú mellékhatás a neutropenia volt. A Calquence venetoklaxszal és obinutuzumabbal kombinációban adva A venetoklaxszal és obinutuzumabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 284 beteg közül a leggyakrabban (≥20%) jelentett, bármilyen fokozatú mellékhatás a fertőzés, a neutropenia, a fejfájás, a véraláfutás, a hasmenés, a hányinger és a musculoskeletalis fájdalom volt. A leggyakrabban (≥5 %) jelentett, ≥3. fokozatú mellékhatás a neutropenia és a a thrombocytopenia volt. Calquence bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban adva A bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 297 betegnél a leggyakoribb (≥20%), bármilyen fokozatú mellékhatás a neutropenia, a hányinger, a bőrkiütés, a hasmenés, a musculoskeletalis fájdalom, a fejfájás, a fáradtság, a hányás, a székrekedés, az anaemia és a thrombocytopenia volt. A leggyakrabban jelentett (≥ 5%), ≥3. fokozatú mellékhatás a neutropenia, a bőrkiütés, a thrombocytopenia, az anaemia, a pneumonia, a második primer malignitás, a hypertensio és a nem melanoma jellegű bőrrákon kívüli, második primer malignitás volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A lenti táblázatok azokat a gyógyszermellékhatásokat sorolják fel, amelyeket a haematologiai malignitások kezelésére Calquence-monoterápiát vagy kombinált terápiát kapó betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban azonosítottak. A Calquence-monoterápiával végzett kezelés medián időtartama az összesített adatállományban 38,2 hónap volt. A Calquence-kezelés medián időtartama a bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt betegeknél 28,6 hónap volt. A Calquence-kezelés medián időtartama a venetoklaxszal kombinációban, obinutuzumabbal együtt vagy anélkül adott Calquence-szel kezelt betegeknél 12,9 hónap volt. A gyógyszer okozta mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Emellett minden egyes gyógyszer okozta mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória meghatározása az alábbi: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre.

4. táblázat: Gyógyszer által okozott mellékhatások* a haematologiai malignitások miatt

akalabrutinib-monoterápiával kezelt betegeknél (n=1478)

MedDRA Minden fokozat

≥ 3. fokozat*

szervrendszeri MedDRA-kifejezés (%)

(%)

kategória

Felső légúti fertőzés Nagyon gyakori (25,8) 1,2

Fertőző betegségek

és Pneumonia Nagyon gyakori (15,8) 8,7

parazitafertőzések

Sinusitis Nagyon gyakori (11,4) 0,4

MedDRA Minden fokozat

≥ 3. fokozat*

szervrendszeri MedDRA-kifejezés (%)

(%)

kategória

Húgyúti fertőzés Nagyon gyakori (9,9) 1,8

Bronchitis Gyakori (9,7) 0,6

† Herpes vírus-fertőzések Gyakori (9,1) 0,9

Nasopharyngitis Gyakori (8,3) 0

† Aspergillus fertőzések Nem gyakori (0,7) 0,6

Hepatitis B reactivation Nem gyakori (0,4) 0,3

daganatok

† Neutropenia Nagyon gyakori (19,4) 17,5

Vérképzőszervi és

† Anaemia Nagyon gyakori (17,1) 9,5

nyirokrendszeri

betegségek és †

Thrombocytopenia Nagyon gyakori (11,5) 6,2

tünetek

Lymphocytosis Nem gyakori (0,5) 0,3

Anyagcsere- és

táplálkozási

Tumorlysis szindróma Nem gyakori (0,5) 0,4

betegségek és

tünetek

Idegrendszeri Fejfájás Nagyon gyakori (36,5) 1,2

betegségek és

tünetek Szédülés Nagyon gyakori (13,9) 0,1

Szívbetegségek és a

† szívvel kapcsolatos Pitvarfibrilláció/pitvari fluttern Gyakori (7,4) 2,3

tünetek

† Nagyon gyakori (30,9) 0 Véraláfutás Nagyon gyakori (20,7) 0 Contusio Gyakori (8,9) 0 Petechiák Gyakori (5,7) 0 Ecchymosisok

Érbetegségek és -

† Vérzés/haematoma Nagyon gyakori (16,3) 3,2

tünetek

Gastrointestinalis vérzés Nem gyakori (0,9) 0,7 Intracraniális vérzés Nem gyakori (0,1) 0,1 † Hypertensio Nagyon gyakori (11,9) 4,9

Epistaxis Gyakori (8,0) 0,3

Emésztőrendszeri Hasmenés Nagyon gyakori (36,7) 2,6

betegségek és

tünetek Hányinger Nagyon gyakori (21,8) 0,8

MedDRA Minden fokozat

≥ 3. fokozat*

szervrendszeri MedDRA-kifejezés (%)

(%)

kategória

Székrekedés Nagyon gyakori (15,2) 0,1

† Hasi fájdalom Nagyon gyakori (14,5) 1,2

Hányás Nagyon gyakori (14,0) 0,7

A bőr és a bőr

alatti szövet

† Bőrkiütés Nagyon gyakori (20,3) 0,9

betegségei és

tünetei

A csont- és †

Musculoskeletalis fájdalom Nagyon gyakori (31,9) 1,8

izomrendszer,

valamint a

kötőszövet

Arthralgia Nagyon gyakori (24,0) 0,9

betegségei és

tünetei

Általános tünetek,

Fáradtság Nagyon gyakori (23,6) 2,0

az alkalmazás

helyén fellépő

Gyengeség Gyakori (7,0) 0,9

reakciók

± Csökkent haemoglobinszint Nagyon gyakori (47,4) 10,8

Laboratóriumi és

egyéb vizsgálatok ±

Csökkent abszolút neutrophilszám Nagyon gyakori (43,9) 24,0

eredményei

(az eredmények a vizsgálati ± eredményeken Csökkent thrombocytaszám Nagyon gyakori (36,9) 9,5

alapulnak) * A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai, NCI CTCAE), 4.03 verzió szerint. † Beleértve többféle, gyógyszer okozta mellékhatás szakkifejezést is. ± A laboratóriumi eltérések, és nem a mellékhatások előfordulása. § CTCAE-fokozatonként bemutatva.

5. táblázat: Gyógyszer által okozott mellékhatások* a haematologiai malignitások miatt

akalabrutinib kombinációs terápiával kezelt betegeknél (n=1095)

Calquence + Calquence +

Calquence +

Calquence + BR venetoklax venetoklax +

Obinutuzumab

N=297 N=291 obinutuzumab

N=223

N=284

MedDRA szervrendszeri Minden ≥3. Minden ≥3. Minden ≥3. Minden ≥3.

kategória és fokozat fokozat* fokozat fokozat* fokozat fokozat* fokozat fokozat*

MedDRA-kifejezés (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon Nagyon Gyakori Gyakori Felső légúti fertőzés gyakori 1,8 gyakori 0,3 0,3 0 (8,2) (6,3) (31,4) (18,2) Nagyon Gyakori Gyakori Gyakori Sinusitis gyakori 0,4 0 0 0 (6,4) (2,7) (2,5) (15,2) Nagyon Gyakori Gyakori Gyakori Nasopharyngitis gyakori 0,4 0 0 0 (5,4) (1,4) (1,1) (13,5) Nagyon Nagyon Gyakori Gyakori Húgyúti fertőzés gyakori 0,9 gyakori 1,7 0 0,4 (3,1) (6,0) (13) (11,1) Nagyon Nagyon Gyakori Gyakori Pneumonia gyakori 5,4 gyakori 8,8 1,4 3,9 (3,8) (5,3) (10,8) (16,2) Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Bronchitis 0 0,3 0 0 (9,9) (6,4) (2,1) (2,5) Nagyon † Gyakori Gyakori Gyakori Herpes simplex-fertőzés 1,3 gyakori 1,0 0 0,4 (6,7) (4,8) (3,5) (12,8) Nem Progresszív multifokális Nem Nem Nem gyakori 0,4 0 0 0 leukoencephalopathia ismert ismert ismert (0,4) Nem Gyakori Nem Nem Hepatitis B-reaktiválódás gyakori 0,1 0,3 0 0 (1,3) ismert ismert (0,9) Nem Nem † Nem Nem Aspergillus-fertőzések 0 gyakori 0,3 0 gyakori 0,4 ismert ismert (0,3) (0,4)

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok

† Nagyon 4,0 Nagyon 7,4 Gyakori 1,7 Gyakori 1,8 Második primer malignitások gyakori gyakori (5,2) (4,2) (SPM) (13) (17,8) † Gyakori 0,4 Nagyon 2,0 Gyakori 0 Gyakori 0,4 Nem melanoma jellegű bőrrák (7,6) gyakori (3,1) (1,8) (11,1) SPM, kivéve a nem melanoma † Gyakori 3,6 Gyakori 5,4 Gyakori 1,7 Gyakori 1,4 bőrrákot (6,3) (9,8) (2,7) (2,5)

Calquence + Calquence +

Calquence +

Calquence + BR venetoklax venetoklax +

Obinutuzumab

N=297 N=291 obinutuzumab

N=223

N=284

MedDRA szervrendszeri Minden ≥3. Minden ≥3. Minden ≥3. Minden ≥3.

kategória és fokozat fokozat* fokozat fokozat* fokozat fokozat* fokozat fokozat*

MedDRA-kifejezés (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nem Nem Gyakori Gyakori Tumorlysis-szindróma 1,3 1,3 gyakori 0,3 gyakori 0,4 (1,8) (1,3) (0,3) (0,4)

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Nem † Gyakori Gyakori Gyakori Pitvarfibrilláció/pitvari fluttern 0,9 4,0 gyakori 0,3 0,7 (3,1) (6,7) (2,1) (0,7)

Érbetegségek és -tünetek

Calquence + Calquence +

Calquence +

Calquence + BR venetoklax venetoklax +

Obinutuzumab

N=297 N=291 obinutuzumab

N=223

N=284

MedDRA szervrendszeri Minden ≥3. Minden ≥3. Minden ≥3. Minden ≥3.

kategória és fokozat fokozat* fokozat fokozat* fokozat fokozat* fokozat fokozat*

MedDRA-kifejezés (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%)

† Véraláfutás Nagyon 0 Nagyon 0,3 Nagyon 0 Nagyon 0 gyakori gyakori gyakori gyakori (38,6) (14,1) (20,6) (21,8) Contusio Nagyon 0 Nagyon 0 Nagyon 0 Nagyon 0 gyakori gyakori gyakori gyakori (27,4) (11,1) (14,1) (16,2) Petechiák Nagyon 0 Gyakori 0 Gyakori 0 Gyakori 0 gyakori (2,0) (4,8) (5,3) (11,2) Ecchymosisok Gyakori 0 Gyakori 0,3 Gyakori 0 Gyakori 0 (3,1) (3,0) (2,7) (3,9) † Vérzés/haematoma Nagyon 1,3 Nagyon 1,0 Gyakori 0,7 Gyakori 1,1 gyakori gyakori (8,9) (8,5) (17,5) (15,5) Gastrointestinalis vérzés Gyakori 0,9 Nem 0 Nem 0,3 Nem 0 (3,6) gyakori gyakori ismert (0,3) (0,7) Intracraniális vérzés Nem 0 Nem 0 Nem 0 Nem 0 gyakori ismert ismert ismert (0,9) Nagyon Nagyon † Gyakori Gyakori Hypertensio gyakori 3,6 gyakori 5,7 2,7 2,1 (4,1) (3,9) (13,5) (12,5) Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Epistaxis 0 0 0 0 (8,5) (2,7) (1,7) (4,2)

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori ± Pneumonitis - - 0,3 - - - - (2,4)

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Calquence + Calquence +

Calquence +

Calquence + BR venetoklax venetoklax +

Obinutuzumab

N=297 N=291 obinutuzumab

N=223

N=284

MedDRA szervrendszeri Minden ≥3. Minden ≥3. Minden ≥3. Minden ≥3.

kategória és fokozat fokozat* fokozat fokozat* fokozat fokozat* fokozat fokozat*

MedDRA-kifejezés (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%)

Nagyon Nagyon Gyakori Gyakori Hányás gyakori 0,9 gyakori 0,7 0 0 (5,5) (6,7) (19,3) (25,6) Nagyon Nagyon † Gyakori Gyakori Hasi fájdalom gyakori 1,3 gyakori 2,0 1,0 0,7 (7,9) (8,1) (14,8) (12,1)

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon Nagyon Nagyon Nagyon † Bőrkiütés gyakori 1,8 gyakori 9,8 gyakori 0,3 gyakori 1,1 (30,9) (39,1) (12,0) (16,2)

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon Nagyon Nagyon Nagyon Csökkent abszolút § gyakori 35 gyakori 56,6 gyakori 38,1 gyakori 53,5 neutrophilszám (57,4) (76,8) (78,0) (81,7) Nagyon Nagyon Nagyon Nagyon § Csökkent thrombocytaszám gyakori 10,8 gyakori 17,8 gyakori 5,2 gyakori 13,7 (46,2) (69,4) (42,6) (54,9) Nagyon Nagyon Nagyon Nagyon § Csökkent haemoglobinszint gyakori 9 gyakori 10,8 gyakori 6,5 gyakori 3,5 (43,9) (79,5) (34,7) (45,8) Emelkedett Gyakori ‡ - - 4,4 - - - glutamát-piruvát-transzamináz (9,1) Emelkedett Gyakori glutamát-oxálacetát-transzaminá - - 3,0 - - - - ‡ (8,1) z

*A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai, NCI CTCAE), 4.03 verzió szerint. †Beleértve többféle, gyógyszer okozta mellékhatás szakkifejezést is. ±Egy halálos kimenetelű eseményt jelentettek. §A laboratóriumi eltérések, és nem a mellékhatások előfordulása. ¶CTCAE-fokozatonként bemutatva. ‡Mellékhatás csak az ECHO-vizsgálatban a Calquence + BR-karon. Kiválasztott mellékhatások leírása Súlyos fertőzések a venetoklaxszal kombinációban, obinutuzumabbal együtt vagy anélkül adott Calquenceszel kezelt betegeknél A venetoklaxszal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 291 beteg közül súlyos (≥ 3. fokozatú) fertőzésekről a betegek 12,4%-ánál számoltak be (leggyakrabban COVID-19-et vagy COVID-19pneumoniát jelentettek). Halálos kimenetelű fertőzés a betegek 3,1%-ánál fordult elő (leggyakrabban COVID-19-et vagy COVID-19-pneumoniát jelentettek). A venetoklaxszal és obinutuzumabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 284 beteg közül súlyos (≥ 3. fokozatú) fertőzésekről a betegek 23,6%-ánál számoltak be (leggyakrabban COVID-19-et vagy COVID-19-pneumoniát jelentettek). Halálos kimenetelű fertőzés a betegek 5,6%-ánál fordult elő (leggyakrabban COVID-19-et vagy COVID-19-pneumoniát jelentettek). A kezelés abbahagyása és dóziscsökkentés mellékhatások miatt A Calquence-monoterápiával kezelt 1478 beteg közül a kezelés mellékhatás miatti abbahagyásáról a betegek 14,6%-ánál számoltak be. Ezen főbb mellékhatások közé tartozott a pneumonia, thrombocytopenia és a hasmenés. Mellékhatás miatti dóziscsökkentésről a betegek 5,9%-ánál számoltak be. Ilyen főbb mellékhatások voltak a hepatitis B-reaktiválódás, szepszis és a hasmenés. Az obinutuzumabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 223 beteg közül a Calquence-kezelés mellékhatás miatti abbahagyásáról a betegek 10,8%-ánál számoltak be. Ezen főbb mellékhatások közé tartozott a pneumonia, thrombocytopenia és a hasmenés. Mellékhatás miatti dóziscsökkentésről a betegek 6,7%-ánál számoltak be. Ilyen főbb mellékhatások voltak a neutropenia, hasmenés és a hányás. A venetoklaxszal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 291 beteg közül a Calquence-kezelés mellékhatás miatti abbahagyásáról a betegek 7,6%-ánál, a Calquence dózisának mellékhatás miatti csökkentéséről pedig a betegek 5,8%-ánál számoltak be. A kezelés abbahagyásához vezető, fő mellékhatások közé tartozott a COVID-19-pneumonia és a COVID-19, míg a dóziscsökkentéshez vezető mellékhatás a neutropenia volt. A venetoklaxszal és obinutuzumabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 284 beteg közül a Calquence-kezelés mellékhatás miatti abbahagyásáról a betegek 13,7%-ánál, a Calquence dózisának mellékhatás miatti csökkentéséről pedig a betegek 6,3%-ánál számoltak be. A kezelés abbahagyásához vezető, fő mellékhatások közé tartozott a COVID-19-pneumonia és a COVID-19, míg a dóziscsökkentéshez vezető mellékhatás a neutropenia volt. A bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 297 beteg közül a Calquence-kezelés mellékhatás miatti abbahagyásáról a betegek 42,8%-ánál számoltak be. Ezen főbb mellékhatások közé tartozott a COVID-19, a COVID-19 pneumonia, a neutropenia és a pneumonia. Mellékhatás miatti dóziscsökkentésről a betegek 10,1%-ánál számoltak be. Ilyen főbb mellékhatások voltak a neutropenia és a hányinger.

Idősek A klinikai vizsgálatokban Calquence-monoterápiával kezelt 1478 beteg közül 42% volt 65 évesnél idősebb és 75 évesnél fiatalabb, és 20,6% volt 75 éves vagy idősebb. A biztonságosságban vagy a hatásosságban nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a 65 évesnél idősebb és a fiatalabb betegek között. A klinikai vizsgálatokban Calquence és obinutuzumab kombinációs terápiával kezelt 223 beteg közül 47% volt 65 évesnél idősebb és 75 évesnél fiatalabb, és 26% volt 75 éves vagy idősebb. A biztonságosságban vagy a hatásosságban nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a 65 évesnél idősebb és a fiatalabb betegek között. A venetoklaxszal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 291 beteg közül 28,9% volt 65 évesnél idősebb és 75 évesnél fiatalabb, és 4,5% volt 75 éves vagy idősebb. A biztonságosságban vagy a hatásosságban nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a 65 évesnél idősebb és a fiatalabb betegek között. A venetoklaxszal és obinutuzumabbal kombinációban adott Calquence-szel kezelt 284 beteg közül 24% volt 65 évesnél idősebb és 75 évesnél fiatalabb, és 6,3% volt 75 éves vagy idősebb. A biztonságosságban vagy a hatásosságban nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a 65 évesnél idősebb és a fiatalabb betegek között. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az

függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EL02. Hatásmechanizmus Az akalabrutinib a Bruton-féle tirozinkináz (BTK) szelektív inhibitora. A BTK jelátviteli molekulája a B-sejt-antigénreceptornak (BCR), valamint a cytokin-receptor útvonalnak. A B-sejtekben a BTK szignalizációja a B-sejtek túlélését és proliferációját eredményezi, és szükséges a cellularis adhaesióhoz, a sejtek mozgásához és a chemotaxishoz. Az akalabrutinib és aktív metabolitja, az ACP-5862 kovalens kötést képez a Bruton-féle tirozin-kináz aktív centrumában lévő cisztein gyökkel, ami a BTK irreverzibilis inaktiválódásához vezet, minimális célponton kívüli interakcióval.

Farmakodinámiás hatások A B-sejtes malignitásokban szenvedő betegeknél napi kétszeri, 100 mg-os akalabrutinib adagolása mellett a BTK medián lekötöttsége dinamikus egyensúlyi állapotban a perifériás vérben ≥ 95%-os volt, és 12 órán keresztül fennmaradt, ami az adagolási intervallum teljes ideje alatt a BTK inaktiválódását eredményezi. Cardialis elektrofiziológia Az akalabrutinibnak a QTc-távolságra gyakorolt hatását 46 egészséges, férfi és nő vizsgálati alanynál placebóval és pozitív kontrollokkal értékelték egy randomizált, kettős vak, részletes QT-vizsgálatban. A szupraterápiás dózis, a maximális javasolt dózis 4-szerese mellett a Calquence nem nyújtotta meg klinikailag jelentős mértékben a QT/QTc-távolságot (például legfeljebb 10 ms-sel) (lásd 4.4, 4.8 és 5.3 pont). Klinikai hatásosság és biztonságosság Korábban nem kezelt, CLL-ben szenvedő betegek Calquence monoterápiában vagy obinutuzumabbal kombinációban A monoterápiában vagy obinutuzumabbal kombinációban adott Calquence korábban nem kezelt CLL-ben mutatott biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban (ELEVATE-TN) értékelték, 535 betegnél. A betegek Calquence-t plusz obinutuzumabot, Calquence-monoterápiát vagy obinutuzumabot plusz klórambucilt kaptak. A vizsgálatba 65 éves vagy idősebb betegeket vagy 18 és 65 év közötti, kísérőbetegségekben szenvedő betegeket vontak be. A betegek 27,9%-ánál a kreatinin-clearance < 60 ml/perc volt. A < 65 éves betegek 16,1%-ánál volt a medián CIRS-G-pontszám 8. A vizsgálatban megengedett volt, hogy a betegek antithromboticus szereket kapjanak. Azokat a betegeket, akiknél az antikoaguláláshoz warfarinra vagy azzal ekvivalens K-vitaminantagonistákra volt szükség, kizárták a vizsgálatból. A betegeket három karba, 1:1:1 arányban randomizálták a következő kezelésekre:

Calquence plusz obinutuzumab (Calquence+G): a 100 mg Calquence-t naponta kétszer adták, az

ciklus 1. napján kezdve, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. Az

napjáig. Minden egyes ciklus 28 napos volt.

Calquence-monoterápia: a 100 mg Calquence-t naponta kétszer adták a betegség progressziójáig

vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig.

Obinutuzumab plusz klórambucil (GClb): az obinutuzumabot és a klórambucilt maximum

napjától legfeljebb a 6. ciklus 1. napjáig. 0,5 mg/ttkg klórambucilt adtak az 1. ciklus 1. és
napján, legfeljebb a 6. ciklusig. Minden egyes ciklus 28 napos volt.

6. táblázat: A korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegek jellemző tulajdonságai a vizsgálat

megkezdésekor (ELEVATE-TN)

Jellemző tulajdonságok Calquence plusz Calquence- Obinutuzumab

obinutuzumab monoterápia plusz

N=179 N=179 klórambucil

N=177

Életkor, év; medián (tartomány) 70 (41–88) 70 (44–87) 71 (46–91) Férfiak, % 62 62 59,9 Fehérbőrűek, % 91,6 95 93,2 ECOG-teljesítménystátusz 0-1; % 94,4 92,2 94,4 A diagnózis óta eltelt medián időtartam 30,5 24,4 30,7 (hónap) Nagyméretű betegség, ≥ 5 cm-es 25,7 38 31,1 nyirokcsomókkal; % Citogenetikai tulajdonságok/FISH kategória; % 17p-deléció 9,5 8,9 9

11q-deléció	17,3	17,3	18,6
TP53-mutáció	11,7	10,6	11,9
Nem mutálódott IGHV	57,5	66,5	65,5
Komplex karyotípus (≥ 3	16,2	17,3	18,1

rendellenesség) Rai stádium; % 0 1,7 0 0,6

I	30,2	26,8	28,2
II	20,1	24,6	27,1
III	26,8	27,9	22,6
IV	21,2	20,7	21,5

7. táblázat: A CLL-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei a független felülvizsgáló bizottság

értékelése alapján (ELEVATE-TN)

Calquence plusz Calquence-monoterápia Obinutuzumab

obinutuzumab N=179 plusz

N=179 klórambucil

N=177

Progressziómentes túlélés

Események száma (%) 14 (7,8) 26 (14,5) 93 (52,5) PD, n (%) 9 (5) 20 (11,2) 82 (46,3) Halálozási események (%) 5 (2,8) 6 (3,4) 11 (6,2) Medián (95%-os NR NR (34,2; NR) 22,6 (20,2; 27,6) CI) hónap

† HR (95%-os CI) 0,10 (0,06; 0,17) 0,20 (0,13; 0,30) - P-érték <0,0001 <0,0001 - 24 hónapos becslés, % 92,7 (87,4; 95,8) 87,3 (80,9; 91,7) 46,7 (38,5; 54,6) (95%-os CI)

a

Teljes túlélés

Halálozási események (%) 9 (5) 11 (6,1) 17 (9,6) Relatív hazárd (95%-os 0,47 (0,21; 1,06) 0,60 (0,28; 1,27) - † CI) *

Legjobb teljes válaszadási arány (CR + CRi + nPR + PR)

ORR, n (%) 168 (93,9) 153 (85,5) 139 (78,5) (95%-os CI) (89,3; 96,5) (79,6; 89,9) (71,9; 83,9) P-érték < 0,0001 0,0763 - CR, n (%) 23 (12,8) 1 (0,6) 8 (4,5) CRi, n (%) 1 (0,6) 0 0 nPR, n (%) 1 (0,6) 2 (1,1) 3 (1,7) PR, n (%) 143 (79,9) 150 (83,8) 128 (72,3) CI=konfidenciaintervallum; HR=relatív hazárd; NR=nem került elérésre; CR=teljes remisszió; CRi=a vérkép inkomplett rendeződésével járó teljes remisszió; nPR=nodularis részleges remisszió; PR=részleges remisszió. * A független felülvizsgáló bizottság értékelés alapján † A stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján a A medián OS nem került elérésre egyik karon sem. Az obinutuzumabbal vagy anélkül adott Calquence esetén a progressziómentes túlélés konzisztens volt az alcsoportok között, beleértve a nagy kockázatúakat is. A nagy kockázatú CLL-populációban (17p-deléció, 11q-deléció, TP53-mutáció vagy nem mutálódott IGHV) az obinutuzumabbal vagy anélkül adott Calquence, illetve az obinutuzumab plusz klórambucil progressziómentes túlélésének relatív hazárdja sorrendben 0,08 (95%-os CI: 0,04; 0,15) és 0,13 (95%-os CI: 0,08; 0,21) volt.

8. táblázat: A progressziómentes túlélés alcsoport-analízise (ELEVATE-TN vizsgálat)

Calquence-monoterápia Calquence+G

N Relatív 95%-os CI N Relatív 95%-os CI

hazárd hazárd

Minden 179 0,20 (0,13; 0,30) 179 0,10 (0,06; 0,17) vizsgálati alany 17P-del Igen 19 0,20 (0,06; 0,64) 21 0,13 (0,04; 0,46) Nem 160 0,20 (0,12; 0,31) 158 0,09 (0,05; 0,17) TP53-mutáció Igen Nem 19 0,15 (0,05; 0,46) 21 0,04 (0,01; 0,22) 160 0,20 (0,12; 0,32) 158 0,11 (0,06; 0,20) 17P-del és/vagy TP53mutáció Igen Nem 23 0,23 (0,09; 0,61) 25 0,10 (0,03; 0,34) 156 0,19 (0,11; 0,31) 154 0,10 (0,05; 0,18)

Calquence-monoterápia Calquence+G

N Relatív 95%-os CI N Relatív 95%-os CI

hazárd hazárd

IGHV-mutáció Mutálódott Nem 58 0,69 (0,31; 1,56) 74 0,15 (0,04; 0,52) mutálódott 119 0,11 (0,07; 0,19) 103 0,08 (0,04; 0,16) 11q-del Igen 31 0,07 (0,02; 0,22) 31 0,09 (0,03; 0,26) Nem 148 0,26 (0,16; 0,41) 148 0,10 (0,05; 0,20) Komplex karyotípus Igen 31 0,10 (0,03; 0,33) 29 0,09 (0,03; 0,29) Nem 117 0,27 (0,16; 0,46) 126 0,11 (0,05; 0,21) A hosszú távú adatok alapján a medián követési idő a Calquence+G-karon 58,2 hónap, a Calquence-karon 58,1 hónap, a GClb-karon pedig 58,2 hónap volt. A Calquence+G és a Calquence-monoterápia esetében a vizsgáló által értékelt medián PFS nem került elérésre, és 27,8 hónap volt a GClb-karon. A legutolsó adatzárási időpontig összesen 72 (40,7%), eredetileg a GClb-karra randomizált beteg váltott át Calquencemonoterápiára. Az összesen 76 halálozás (18 [10,1%] a Calquence+G-karon, 30 [16,8%] a Calquencemonoterápia-karon és 28 [15,8%] a GClb-karon) mellett a medián teljes túlélés egyik karon sem került elérésre.

9. táblázat: A CLL-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei a vizsgáló értékelése alapján

(ELEVATE-TN vizsgálat)

Calquence plusz Calquence- Obinutuzumab plusz

obinutuzumab monoterápia klórambucil

N=179 N=179 N=177

Progressziómentes

túlélés

† HR (95%-os CI) 0,11 (0,07; 0,16) 0,21 (0,15; 0,30) -

Teljes túlélés

Progressziómentes túlélés (%)

1. ábra: A vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje a CLL-ben

szenvedő betegeknél (ELEVATE-TN vizsgálat) (ITT-populáció)

Calquence+G

Calquence

GClb

A randomizáció óta eltelt idő (hónapok) Hónap 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 70 Calquence 179 167 163 158 156 155 153 150 149 146 142 141 137 135 133 130 129 124 120 93 63 39 22 6 1 Calquence+G 179 175 170 168 164 163 160 157 156 156 153 152 151 146 144 141 140 138 133 99 65 39 27 7 1 GClb 177 163 156 153 139 125 110 100 86 82 67 66 56 49 44 40 38 31 30 20 13 8 7 2 0 Korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegek – rögzített időtartamú kezelés A Calquence venetoklaxszal kombinációban, obinutuzumabbal együtt vagy anélkül A venetoklaxszal kombinációban, obinutuzumabbal együtt vagy anélkül adott Calquence korábban nem kezelt CLL-ben mutatott biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban (AMPLIFY) értékelték, 867 betegnél. A betegek Calquence-t plusz venetoklaxot, Calquence-t plusz venetoklaxot és obinutuzumabot vagy a vizsgáló által választott kemoimmunterápiát, azaz vagy FCR-t (fludarabin + ciklofoszfamid + rituximab), vagy BR-t (bendamusztin + rituximab) kaptak. Az AMPLIFY vizsgálatba 18. életévüket betöltött, CLL-re korábban kezelésben nem részesült, del(17p) vagy TP53 mutáció nélküli betegeket vontak be. A vizsgálatban megengedett volt, hogy a betegek antithromboticus szereket kapjanak, warfarin és más K-vitamin-antagonisták kivételével. A betegeket 3 karba, 1:1:1 arányban randomizálták a következő kezelésekre:

Calquence plusz venetoklax (AV): A 100 mg Calquence-t naponta kétszer adták, az 1. ciklus

napján kezdve, összesen 14 ciklusban vagy a betegség progressziójáig, vagy elfogadhatatlan

Calquence plusz venetoklax plusz obinutuzumab (AVO): A 100 mg Calquence-t naponta kétszer

adták, az 1. ciklus 1. napján kezdve, összesen 14 ciklusban vagy a betegség progressziójáig, vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A betegek a 3. ciklus 1. napján kezdték a venetoklax 5 hetes dózistitráló sémáját, 20 mg-mal kezdve, amit hetente emeltek 50 mg-ra, 100 mg-ra, 200 mg-ra és végül 400 mg-ra, naponta egyszer adva. A venetoklaxot összesen 12 ciklusban alkalmazták. A

ciklus 1. napján vagy 1. és 2. napján (100 mg az 1. napon és 900 mg az 1. vagy a 2. napon),
napján és 15. napján 1000 mg obinutuzumabot alkalmaztak, ezután pedig a 3–7. ciklus 1. napján

adtak 1000 mg-ot. Minden ciklus 28 napos volt.

A vizsgáló által választott kemoimmunterápia (FCR/BR):

2 o Fludarabin plusz ciklofoszfamid plusz rituximab (FCR): a fludarabint (25 mg/m ) és a 2 ciklofoszfamidot (250 mg/m ) legfeljebb 6 ciklusban, a ciklus 1–3. napján alkalmazták. A 2 rituximabot az 1. ciklus 1. napján 375 mg/m dózisban, a 2–6. ciklus 1. napján pedig 2 500 mg/m dózisban adták. Minden ciklus 28 napos volt. 2 o Bendamusztin plusz rituximab (BR): a bendamusztint (90 mg/m ) legfeljebb 6 ciklusban, a 2 ciklus 1. és 2. napján alkalmazták. A rituximabot az 1. ciklus 1. napján 375 mg/m dózisban, a 2 2–6. ciklus 1. napján pedig 500 mg/m dózisban adták. Minden ciklus 28 napos volt. A betegeket életkor (>65 év vagy ≤65 év), IGHV mutációs státusz (mutálódott vagy nem mutálódott), Raistádium (magas kockázat [≥3] vagy nem magas kockázat) és földrajzi régió (Észak-Amerika és Nyugat-Európa, illetve egyéb) szerint stratifikálták. A 10. táblázat a vizsgálati populáció demográfiai és betegségjellemzőit foglalja össze a vizsgálat megkezdésekor.

10. táblázat: A korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegek jellemző tulajdonságai az

AMPLIFY vizsgálat megkezdésekor

Jellemző tulajdonságok AV AVO FCR/BR

N=291 N=286 N=290

Életkor, év; medián (tartomány) 61 (31–84) 61 (29–81) 61 (26–86)

Férfiak; %	61,2	69,2	63,1
Fehérbőrűek; %	91,1	86,7	86,9
ECOG-teljesítménystátusz 0-1; %	90,0	95,1	90,3
A diagnózis óta a randomizálásig eltelt	28,5	26,1	29,6

medián időtartam (hónap) Nagy tumortömegű daganat ≥5 cm-es 38,8 35,0 42,8 nyirokcsomókkal; % Citogenetikai tulajdonságok/FISH kategória; % 11q-deléció 17,5 19,6 15,9 Komplex karyotípus (≥ 3 15,5 16,1 14,5 rendellenesség) Nem mutálódott IGHV; % 57,4 59,1 59,3 Rai stádium; %

0	1,0	0,3	1,4
I	16,2	21,3	21,4
II	35,7	37,8	33,4
III	23,7	17,8	20,3
IV	23,4	22,7	23,4

További hatásossági végpont volt az IRC által értékelt PFS az AVO-karon a vizsgáló által választott kezelési (FCR/BR) karral összehasonlítva, valamint az OS mind az AV-karon a vizsgáló által választott kezelési (FCR/BR) karral összehasonlítva, mind pedig az AVO-karon a vizsgáló által választott kezelési (FCR/BR) karral összehasonlítva. A hatásossági eredményeket a 11. táblázat mutatja be. Az IRC-PFS Kaplan–Meier-féle görbéje a 2. ábrán látható.

11. táblázat: A korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei

(AMPLIFY vizsgálat)

a

AV AVO FCR/BR

N=291 N=286 N=290

Progressziómentes túlélés

Események száma (%)	89 (30,6)	56 (19,6)	95 (32,8)
PD, n (%)	77 (26,5)	23 (8,0)	66 (22,8)
Halálozási események (%)	12 (4,1)	33 (11,5)	29 (10,0)

Medián (95%-os CI) hónap NC (51,1; NC) NC (NC, NC) 47,6 (43,3; NC) † HR (95%-os CI) 0,65 (0,49; 0,87) 0,42 (0,30; 0,59) - P-érték 0,0038 ˂0,0001 b

Teljes túlélés

Halálozási események (%) 23 (7,9) 37 (12,9) 44 (15,2) † c HR (95%-os CI) 0,42 (0,25; 0,70) 0,75 (0,48; 1,16) - NC= nem számítható ki; CI=konfidenciaintervallum; PD=progresszív betegség. * IRC értékelés alapján. † A stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján. a A vizsgáló választása szerint 143 betegnél tervezték FCR alkalmazását, 147 betegnél pedig BR alkalmazását. b OS-adatok a PFS interim analízise utáni további 6 hónapos utánkövetéskor. c A p-érték a multiplicitási korrekciót követően nem szignifikáns.

2. ábra: Az IRC által értékelt PFS Kaplan–Meier-féle görbéje CLL-ben szenvedő betegeknél

(AMPLIFY vizsgálat) (ITT-populáció)

Progressziómentes túlélés (%)

AV kar AVO kar FCR/BR kra

K A randomizáció óta eltelt hónapok ockázatnak kitett betegek AV kar

AVO kar

FCR/BR kar Olyan, CLL-ben szenvedő betegek, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak A Calquence relapszáló vagy refrakter CLL-ben mutatott biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű III. fázisú vizsgálatban (ASCEND) értékelték 310 olyan betegnél, akik korábban legalább egy kezelést kaptak, ami nem tartalmazott BCL-2-inhibitorokat vagy B-sejt-receptor inhibitorokat. A betegek Calquence-monoterápiát vagy a vizsgálatot vezető választása szerint vagy idelalizibet plusz rituximabot vagy bendamusztint plusz rituximabot kaptak. A vizsgálatban megengedett volt, hogy a betegek antithromboticus szereket kapjanak. Azokat a betegeket, akiknél az antikoaguláláshoz warfarinra vagy azzal ekvivalens K-vitamin-antagonistákra volt szükség, kizárták a vizsgálatból. A betegeket 1:1 arányban randomizálták az alábbiak valamelyikére:

100 mg Calquence naponta kétszer a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű

toxicitásig, vagy

a vizsgálatot vezető választása:

12. táblázat: A CLL-ben szenvedő betegek jellemző tulajdonságai a vizsgálat megkezdésekor

(ASCEND)

Jellemző tulajdonságok Calquence- A vizsgálatot vezető

monoterápia választása szerint

N=155 idelalizib + rituximab

vagy bendamusztin +

rituximab

N=155

Életkor, év; medián (tartomány) 68 (32–89) 67 (34–90) Férfiak, % 69,7 64,5 Fehérbőrűek, % 93,5 91,0 ECOG-teljesítménystátusz, %

0	37,4	35,5
1	50,3	51,0
2	12,3	13,5

1	52,9	43,2
2	25,8	29,7
3	11,0	15,5
≥ 4	10,3	11,6

Citogenetikai tulajdonságok/FISH kategória; %

17p-deléció	18,1	13,5
11q-deléció	25,2	28,4
TP53-mutáció	25,2	21,9
Nem mutálódott IGHV	76,1	80,6
Komplex karyotípus (≥ 3 rendellenesség)	32,3	29,7

Rai stádium; %

0	1,3	2,6
I	25,2	20,6
II	31,6	34,8
III	13,5	11,6
IV	28,4	29,7

13. táblázat: A CLL-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei a független felülvizsgáló

bizottság értékelése alapján (ASCEND)

Calquence-monoterápia A vizsgálatot vezető

N=155 választása szerint idelalizib +

rituximab vagy bendamusztin

+ rituximab

N=155

Progressziómentes túlélés

a

Teljes túlélés

Halálozási események (%) 15 (9,7) 18 (11,6) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,84 (0,42; 1,66) - *

Legjobb teljes válaszadási arány (CR + CRi + nPR + PR)**

ORR, n (%) 126 (81,3) 117 (75,5) (95%-os CI) (74,4; 86,6) (68,1; 81,6) P-érték 0,2248 - CR, n (%) 0 2 (1,3) PR, n (%) 126 (81,3) 115 (74,2)

A válaszreakció időtartama (DoR)

Medián (95%-os CI) hónap NR 13,6 (11,9; NR) CI=konfidenciaintervallum; HR=relatív hazárd; NR=nem került elérésre; CR=teljes remisszió; CRi=teljes remisszió hiányos vérképhelyreállással; nPR=részleges nodularis remisszió; PR=részleges remisszió; PD=progresszív betegség * A független felülvizsgáló bizottság értékelés alapján a A medián OS nem került elérésre egyik karon sem. A teljes túlélésre vonatkozó P<0,6089 **A CRi- és az nPR-érték 0 † A stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján

3. ábra A független felülvizsgáló bizottság által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan–

Progressziómentes túlélés (%)

Meier-féle görbéje a CLL-ben szenvedő betegeknél (ASCEND vizsgálat) (ITT populáció)

Calquence

A vizsgálatot vezető választása

14. táblázat A független felülvizsgáló bizottság által értékelt progressziómentes túlélés

alcsoport-analízise (ASCEND vizsgálat)

Calquence-monoterápia

N Relatív hazárd 95%-os CI

Minden vizsgálati alany 155 0,30 (0,19; 0,48) 17P-del Igen 28 0,21 (0,07; 0,68) Nem 127 0,33 (0,21; 0,54) TP53-mutáció Igen 39 0,24 (0,11; 0,56) Nem 113 0,33 (0,20; 0,57) 17P-del vagy TP53-mutáció Igen 45 0,21 (0,09; 0,48) Nem 108 0,36 (0,21; 0,61) IGHV-mutáció Mutálódott 33 0,32 (0,11; 0,94) Nem mutálódott 118 0,32 (0,19; 0,52) 11q-del Igen 39 0,28 (0,11; 0,70) Nem 116 0,31 (0,19; 0,53)

Calquence-monoterápia

N Relatív hazárd 95%-os CI

Komplex karyotípus Igen 50 0,32 (0,16; 0,63) Nem 97 0,23 (0,12; 0,44) A végső elemzés szerint a Calquence-karon 46,5 hónapos, az idelalizib+rituximab (IR), illetve a bendamusztin+rituximab (BR) esetében 45,3 hónapos medián követési időtartam mellett, a vizsgáló által értékelt betegségprogresszió vagy a halálozás kockázatának 72%-os csökkenését figyelték meg a Calquence-karon lévő betegeknél. A Calquence esetében a vizsgáló által értékelt medián PFS nem került elérésre és 16,8 hónap volt az IR/BR esetében. A vizsgáló által értékelt hatásossági eredményeket a

táblázat mutatja be. A vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje a
ábrán látható.

15. táblázat Hatásossági eredmények a végső elemzéskor a vizsgáló értékelése alapján CLL-ben

szenvedő betegeknél (ASCEND vizsgálat)

Calquence-monoterápia A vizsgálatot vezető

N=155 választása szerint idelalizib +

rituximab vagy bendamusztin

+ rituximab

N=155

Progressziómentes túlélés

Események száma (%)	62 (40,0)	119 (76,8)
PD, n (%)	43 (27,7)	102 (65,8)
Halálozási események (%)	19 (12,3)	17 (11,0)

Medián (95%-os CI), hónap NR 16,8 (14,1; 22,5) † HR (95%-os CI) 0,28 (0,20; 0,38)

a

Teljes túlélés

Progressziómentes túlélés (%)

4. ábra A vizsgáló által értékelt, végső elemzés szerinti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle

görbéje a CLL-ben szenvedő betegeknél (ASCEND vizsgálat)

Calquence

A vizsgálatot vezető választása

A randomizáció óta eltelt idő (hónapok) Hónap 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 Calquence 155 151 143 139 133 128 121 117 111 110 100 94 85 80 79 52 21 4 0 A vizsgálatot vezető 155 147 138 118 95 76 66 62 52 42 35 32 28 26 23 12 5 0 választása A Calquence esetén a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés a végső elemzése szerint konzisztens volt az alcsoportok között, beleértve a nagy kockázatúakat is, és konzisztens volt az elsődleges elemzéssel. Korábban nem kezelt MCL-ben szenvedő betegek A Calquence biztonságosságát és hatásosságát korábban nem kezelt MCL-ben szenvedő betegeknél a randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, 3. fázisú ECHO vizsgálatban értékelték. Az ECHO vizsgálatba 598 olyan beteget vontak be, aki 65 éves vagy ennél idősebb volt, és akiknél korábban nem kezelt MCL-t igazoltak. A betegeket 1:1 arányban randomizálták 2 karra az alábbiak valamelyikére:

Calquence + bendamusztin és rituximab- (Calquence + BR) kar: A Calquence-t 100 mg dózisban

napján. A Calquence + BR terápiát legfeljebb 6 kezelési ciklusban alkalmazták (indukciós

kezelés).

Placebo + bendamusztin és rituximab- (Placebo + BR) kar: A placebót naponta kétszer

A Calquence-t vagy placebót folyamatosan alkalmazták a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. Az indukciós kezelés után a remissziót (PR-t vagy CR-t) elérő betegek a 30. ciklusig 2 legfeljebb további 12 dózis erejéig rituximabot kaptak fenntartó kezelésként, 375 mg/m dózisban minden második ciklus 1. napján. Azok a placebo + BR karra randomizált betegek, akiknél PD-t igazoltak, átválthattak naponta kétszer 100 mg dózisban adott Calquence-monoterápiára a második betegségprogresszióig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A betegek randomizálását a földrajzi régió (Észak-Amerika vagy Nyugat-Európa vagy egyéb) és az egyszerűsített MIPI (köpenysejtes limfóma nemzetközi prognosztikai indexe [Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index]) pontszám (0–3 vagy 4–5 vagy 6–11) alapján stratifikálták. A medián életkor 71 év (65-86) volt, 70,7% volt férfi, 78,3% volt fehér bőrű, 93,1%-nak volt az ECOG teljesítménystátusza 0–1. Az egyszerűsített MIPI pontszám a betegek 33,1%-ánál alacsony (0–3), 42,8%uknál közepes (4–5) és 24,1%-uknál magas (6-11) volt. A betegek összesen 37,7%-ának volt ≥ 5 cm méretű daganata, és 86%-uknak volt Ann Arbor szerinti IV. stádiumú betegsége. Ami az MCL agresszív variánsait illeti, a betegek 7,7%-ánál figyeltek meg blastoid, 5,5%-uknál pedig pleomorph formát. A betegek összesen 47,8%-ának Ki-67 pontszáma volt ≥ 30%. A kiindulási jellemzők a két karon hasonlóak voltak. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amelyet független felülvizsgáló bizottság értékelt a non-Hodgkin-lymphoma (NHL) 2014-es Lugano-osztályozása szerint a korábban nem kezelt MCL-ben szenvedő alanyoknál. Ezenkívül a teljes válaszadási arányt (ORR) is független felülvizsgáló bizottság értékelte. A független felülvizsgáló bizottság által értékelt PFS-t 49,8 hónapos medián utánkövetési idővel elemezték. Az elsődleges PFS analízis további 6 hónapos utánkövetése és a 63,0 hónapos medián utánkövetés alapján a medián teljes túlélést egyik karban sem érték el. Összesen 218 haláleset volt: 105 (35,1%) a Calquence + BR-karon és 113 (37,8%) a placebo + BR-karon. A hatásossági eredményeket a 16. táblázat ismerteti. A PFS Kaplan–Meier-féle görbéi az 5. ábrán láthatók.

16. táblázat: Hatásossági eredmények az ECHO vizsgálatban a korábban nem kezelt MCL-ben

szenvedő betegeknél

Calquence + BR Placebo + BR

N=299 N=299

Független felülvizsgáló bizottság által értékelt PFS

Medián (95%-os CI) 66,4 (55,1, NE) 49,6 (36,0, 64,1) * HR (95%-os CI) (stratifikált) 0,73 (0,57, 0,94) ‡ p-érték 0,0160

Független felülvizsgáló bizottság által értékelt ORR

CR + PR n (%) 272 (91,0) 263 (88,0) 95%-os CI 87,3, 93,8 83,9, 91,3 CR n (%) 199 (66,6) 160 (53,5) PR n (%) 73 (24,4) 103 (34,4) p-érték 0,2196 - * A randomizálási stratifikáló tényezők szerint stratifikálva: földrajzi régió (Észak-Amerika, Nyugat-Európa, egyéb) és egyszerűsített MIPI pontszám (alacsony kockázat [0–3], közepes kockázat [4-5], magas kockázat [6–11]), az IXRS-ben rögzítettek szerint. A becslés a relatív hazárd (95%-os CI) stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján történt. ‡ A becslés a p-értékre vonatkozó stratifikált log-rank próba alapján történt.

ábra: A független felülvizsgáló bizottság által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan– Progressziómentes túlélés (%)

Meier-féle görbéje korábban nem kezelt MCL-ben szenvedő betegeknél (ECHO)

Calquence + BR

Placebo + BR

Hónapok Kockázatnak kitett betegek száma Calquence + BR Placebo + BR Olyan, MCL-ben szenvedő betegek, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak A CALQUENCE MCL-ben mutatott biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt, multicentrikus, egykaros, II. fázisú vizsgálatban (ACE-LY-004) értékelték 124 olyan betegnél, akiket korábban már kezeltek. Minden beteg naponta kétszer, szájon át 100 mg CALQUENCE-t kapott a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A vizsgálatba nem vontak be olyan betegeket, akik korábban akár BTK-, akár BCL-2-inhibitorokkal kaptak kezelést. Az elsődleges végpont a vizsgáló által értékelt teljes válaszadási arány (ORR) volt a non-Hodgkin-lymphoma (NHL) Lugano-osztályozása szerint. További kimeneteli mutató volt a válaszreakció időtartama (DoR). A végső (54 hónapos) elemzés hatásossági eredményeit a 17. táblázat ismerteti. A végső elemzéskor a medián életkor 68 év (tartomány: 42–90) volt; a férfiak aránya 79,8%, a fehérbőrűeké pedig 74,2% volt. A kiinduláskor a betegek 92,8%-ának ECOG-teljesítménystátusza volt 0 vagy 1. A diagnózis óta eltelt idő mediánja 46,3 hónap, és a korábbi kezelések számának mediánja 2 (tartomány: 1–5) volt, amibe beleértendő 17,7% esetében a korábbi őssejtátültetés. A leggyakoribb korábbi sémák a CHOP-alapú (51,6%) és ARA-C (33,9%) terápiák voltak. A kiinduláskor a betegek 37,1%-ának volt legalább egy daganata, aminek legnagyobb átmérője ≥ 5 cm volt, 72,6%-nál állt fenn extranodalis érintettség, ezen belül 50,8%-nál csontvelőérintettség. Az egyszerűsített MIPI-pontszám (amely magában foglalja az életkort, az ECOG-pontszámot, valamint a kiindulási laktát-dehidrogenáz szintet és fehérvérsejtszámot) a betegek 43,5%-ánál közepes, míg 16,9%-uknál magas volt.

17. táblázat ORR és DOR az MCL-ben szenvedő betegeknél (ACE-LY-004) az 54 hónapos végső

elemzéskor

A vizsgáló értékelése 54 hónap elteltével

N=124

n (%) (95%-os CI )

Teljes válaszadási arány (ORR)

Teljes válaszadási arány	101 (81,5%) (73,5; 87,9)
Teljes remisszió	59 (47,6%) (38,5; 56,7)
Részleges remisszió	42 (33,9%) (25,6; 42,9)

† Nem értékelhető 3 (2,4%) (0,5; 6,9)

Válaszreakció időtartama (DoR)

Medián (hónap) 28,6 (17,5; 39,1)

CI=konfidenciaintervallum * 95%-os egzakt binomiális konfidenciaintervallum. † Azok az alanyok tartoznak ide, akiknél nem áll rendelkezésre megfelelő kiindulás utáni betegségértékelés. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Calquence vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az érett B-sejtes daganatok kezelésében (lásd a 4.2 pontot, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az akalabrutinib és aktív metabolitjának, az ACP-5862-nek a farmakokinetikai tulajdonságait egészséges vizsgálati alanyoknál és B-sejtes malignitásokban szenvedő betegeknél vizsgálták. Az akalabrutinib dózis-arányosságot mutat, és mind az akalabrutinib, mind az ACP-5862 majdnem lineáris farmakokinetikát mutat a 75–250 mg-os dózistartományban. A populációs farmakokinetikai modellezés arra utal, hogy a különböző B-sejtes malignitásokban szenvedő betegeknél az akalabrutinib és az ACP-5862 farmakokinetikája hasonló. A javasolt, naponta kétszer 100 mg-os dózisban a B-sejtes malignitásokban szenvedő betegeknél (beleértve a CLL-t is) az akalabrutinib esetén a dinamikus egyensúlyi állapotú, napi plazmakoncentráció–idő-görbe alatti terület geometriai átlaga (AUC24h) és a maximális plazmakoncentráció (cmax) sorrendben 1679 ng×óra/ml és 438 ng/ml, az ACP-5862 esetén pedig sorrendben 4166 ng×óra/ml és 446 ng/ml volt. A Calquence tabletta és a Calquence kapszula biológiailag egyenértékű. A Calquence tabletta akalabrutinib-maleátot tartalmaz, az akalabrutinib egy olyan sóját, amely magasabb pH-n jobban oldódik, mint az akalabrutinib, ami a Calquence kapszula aktív hatóanyaga. Ennek következtében a Calquence tabletta jobban felszívódik, ha savcsökkentő szerekkel kombinálják. Felszívódás A plazma-csúcskoncentrációig eltelt medián időtartam (tmax) 0,2–3,0 óra volt az akalabrutinib, és 0,5– 4,0 óra volt az ACP-5862 esetén. A Calquence abszolút biohasznosulása megközelítőleg 25% volt.

A táplálék akalabrutinibra gyakorolt hatása Egészséges vizsgálati alanyoknál egyszeri 100 mg-os dózisú akalabrutinib-tabletta nagy zsírtartalmú, magas kalóriájú étellel (megközelítőleg 918 kalória, 59 gramm szénhidrát, 59 gramm zsír és 39 gramm fehérje) történő adása az éhomra történő adagoláshoz képest nem befolyásolta az átlagos AUC-t. A cmax 54%-kal csökkent, és a tmax 1–2 órát késett. Eloszlás A humán plazmaproteinhez való reverzíbilis kötődés 99,4% volt az akalabrutinib, és 98,8% volt az ACP-5862 esetén. Az in vitro átlagos vérplazmaarány 0,8 volt az akalabrutinib, és 0,7 volt az ACP-5862 esetén. Az akalabrutinib átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotú eloszlási térfogata (vss) megközelítőleg 34 liter volt. Biotranszformáció/metabolizmus In vitro az akalabrutinib elsősorban a CYP3A-enzimek által metabolizálódik, kisebb mértékben pedig glutation-konjugáció és amid-hidrolízis útján. Az ACP-5862-t fő metabolitként azonosították a plazmában, ami elsősorban CYP3A-mediált oxidáción keresztül tovább metabolizálódott, olyan geometriai átlag-expozíció (AUC) mellett, ami megközelítőleg 2–3-szor magasabb volt, mint az akalabrutinib expozíciója. Az ACP-5862 a Bruton-féle tirozinkináz gátlása tekintetében megközelítőleg 50%-kal kevésbé potens, mint az akalabrutinib. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az akalabrutinib klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a CYP1A2-t, a CYP2B6-ot, a CYP2C8-at, a CYP2C9-et, a CYP2C19-et, a CYP2D6-ot, az UGT1A1-et vagy az UGT2B7-et, és nem valószínű, hogy befolyásolja ezeknek a CYP-szubsztrátoknak a clearance-ét. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az ACP-5862 klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a CYP1A2-t, a CYP2B6-ot, a CYP2C8-at, a CYP2C9-et, a CYP2C19-et, a CYP2D6-ot, a CYP3A4/5-öt, az UGT1A1-et vagy az UGT2B7-et, és nem valószínű, hogy befolyásolja ezeknek a CYP-szubsztrátoknak a clearance-ét. Kölcsönhatás transzportproteinekkel In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az akalabrutinib és az ACP-5862 P-gp- és BCRP-szubsztrátok. Ugyanakkor a BCRP-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás valószínűleg nem eredményez klinikailag releváns gyógyszerinterakciót. Egy OATP1B1/1B3-inhibitor (egyszeri dózis 600 mg rifampin) egyidejű alkalmazása az akalabrutinib cmax 1,2-szeres és az AUC 1,4-szeres emelkedését eredményezte (N=24, egészséges vizsgálati alanyok), ami klinikailag nem jelentős. Az akalabrutinib és az ACP-5862 klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a P-gp-t, az OAT1-et, az OAT3-at, az OCT2-t, az OATP1B1-et, az OATP1B3-at és a MATE2-K-t. Az akalabrutinib gátolhatja az intestinalis BCRP-t, miközben a klinikailag releváns koncentrációkban az ACP-5862 gátolhatja a MATE1-et (lásd 4.5 pont). Klinikailag releváns koncentrációkban az akalabrutinib nem gátolja a MATE1-et, miközben az ACP-5862 nem gátolja a BCRP-t. Elimináció A 100 mg-os akalabrutinib-tabletta egyetlen per os dózisa után az akalabrutinib terminális eliminációs felezési idejének (t1/2) geometriai átlaga 1,4 óra volt. Az aktív metabolit, az ACP-5862 t1/2-je 6,6 óra volt. Az átlagos látszólagos oralis clearance (CL/F) 134 l/óra volt az akalabrutinib, és 22 l/óra volt az ACP-5862 esetén B-sejtes malignitásokban szenvedő betegeknél.

14 Egyszeri 100 mg, izotóppal jelölt [ C]-akalabrutinib dózis egészséges vizsgálati alanyoknak történő beadása után a dózis 84%-a volt visszanyerhető a székletből, és 12%-a volt visszanyerhető a vizeletből, és a dózis kevesebb mint 2%-a választódott ki változatlan akalabrutinib formájában. Különleges betegcsoportok Populációs farmakokinetikai analízis alapján az életkornak (> 18 éves kor), a nemnek, a rassznak (fehér bőrű, afroamerikai) és a testtömegnek nem volt klinikailag jelentős hatása az akalabrutinib és aktív metabolitja, az ACP-5862 farmakokinetikájára. Gyermekek és serdülők A Calquence-szel nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat 18 évesnél fiatalabb betegeknél. Vesekárosodás Az akalabrutinib minimális renalis elimináción megy keresztül. Vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó farmakokinetikai vizsgálatot nem végeztek. Populációs farmakokinetikai analízis alapján nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai különbséget a 408, enyhe vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanynál (a vesebetegségben módosított 2 étrend alapján becsült eGFR 60–89 ml/perc/1,73 m ), valamint a 109, közepesen súlyos vesekárosodásban 2 szenvedő vizsgálati alanynál (eGFR 30–59 ml/perc/1,73 m ), a 192, egészséges veseműködésű vizsgálati 2 alanyhoz képest (eGFR nagyobb vagy egyenlő 90 ml/perc/1,73 m ). Az akalabrutinib farmakokinetikai 2 tulajdonságait súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR kevesebb mint 29 ml/perc/1,73 m ) vagy dialízist igénylő vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem jellemezték. Azok a betegek, akiknél a kreatininszint az intézeti normálérték felső határánál 2,5-szer magasabb volt, nem vettek részt a klinikai vizsgálatokban (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Az akalabrutinib a májban metabolizálódik. A májkárosodásban végzett dedikált vizsgálatokban az egészséges májműködésű betegekhez képest (N=6) az akalabrutinib-expozíció (AUC) sorrendben 1,9-szeresére emelkedett a Child–Pugh A stádiumú (N=6), 1,5-szeresére a Child-Pugh B stádiumú (N=6), és 5,3-szeresére a Child–Pugh C stádiumú (N=8) betegeknél. Ugyanakkor a közepes mértékű májkárosodásos csoportban a vizsgálati alanyoknál a gyógyszereliminációs kapacitás markerei nem módosultak szignifikánsan, így a közepesen súlyos májkárosodás hatásai valószínűleg ebben a vizsgálatban alábecsültek voltak. Egy populációs farmakokinetikai analízis alapján nem észleltek klinikailag jelentős különbséget az enyhe (N=79) vagy közepesen súlyos (N=6) májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubinszint a normálérték felső határának 1,5–3-szorosa és bármilyen GOT), az egészséges májműködésű betegekhez képest (N=613) (összbilirubinszint és GOT a normálérték felső határa alatt) (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Karcinogenitás Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek az akalabrutinibbel.

Genotoxicitás/mutagenitás/fototoxicitás Az akalabrutinib nem volt mutagén egy bakteriális reverz mutációs vizsgálatban, egy in vitro kromoszóma aberrációs vizsgálatban vagy egy in vivo egércsontvelő mikronukleusz-vizsgálatban. In vitro 3T3 sejtvonalas fototoxicitási vizsgálatok alapján emberben az akalabrutinib fototoxicitási kockázata alacsony. Ismételt adagolású dózistoxicitás Patkányoknál minden dózisszint mellett minimális vagy enyhe súlyosságú mikroszkopikus eltéréseket figyeltek meg a hasnyálmirigyben (haemorrhagia/pigment/gyulladás/fibrosis a szigetsejtekben). Patkányoknál 30 mg/ttkg/nap, mellékhatást még nem okozó szint (no observed adverse effect level – NOAEL) mellett a legfeljebb 6 hónapos időtartamú vizsgálatokban a vesék minimális vagy enyhe súlyosságú, nem mellékhatásnak minősített eltéréseit észlelték (tubularis basophilia, tubular regeneratio és inflammatio). Hím és nőstény patkányoknál a mellékhatást még nem okozó szint melletti átlagos expozíció (AUC) a napi kétszeri 100 mg-os, javasolt dózis melletti klinikai expozíció 0,6-szeresének, illetve 1-szeresének felel meg. A legalacsonyabb szint, ami mellett mellékhatás figyelhető meg (lowest adverse observed effect level – LOAEL), ami mellett reverzíbilis renalis (közepesen súlyos tubularis degeneratio) és hepaticus (individuális hepatocyta necrosis) eltéréseket észleltek egy patkányokkal végzett vizsgálatban, napi 100 mg/ttkg volt, ami a javasolt naponta kétszer 100 mg-os dózis melletti klinikai expozíciónál 4,2-szer magasabb expozíciós határt biztosított. 9 hónapig tartó, kutyákkal végzett vizsgálatokban a NOAEL 10 mg/ttkg/nap volt, ami a javasolt klinikai dózisban a klinikai AUC 3-szorosának felelt meg. A vesékben minimális tubularis degeneratio, a lép súlyának kismértékű csökkenése, a vörösvértestek tömegének átmeneti minimális–enyhe csökkenése, illetve a GPT és az ALP emelkedése volt megfigyelhető 30 mg/ttkg/nap dózisnál (a klinikai AUC 9-szerese) kutyáknál. Cardialis toxicitásokat (myocardialis bevérzés, gyulladás, necrosis) észleltek patkányoknál és kutyáknál (perivascularis/ érrendszeri gyulladást) azoknál az állatoknál, amelyek a maximális tolerált dózisnál (MTD) magasabb dózisok mellett elpusztultak. A cardialis eltéréseket mutató patkányoknál és kutyáknál az expozíció a klinikai AUC legalább 6,8-szerese illetve 25-szöröse volt. A cardialis eltérések reverzibilitását nem lehetett felmérni, mivel az eltéréseket kizárólag a maximálisan tolerálható dózisnál magasabb dózisoknál figyelték meg. Reprodukciós toxicitás Hím vagy nőstény patkányoknál a javasolt dózis melletti klinikai AUC 10-szeres vagy 9-szeres expozíciója mellett nem észleltek a termékenységre gyakorolt hatásokat. Vemhes patkányoknál nem észleltek az embryofoetalis fejlődésre és a túlélésre gyakorolt hatásokat a javasolt, naponta kétszer 100 mg-os dózis melletti humán expozíció megközelítőleg 9-szeres AUC mellett. Két patkánnyal végzett reprodukciós vizsgálatban dsytociát (elhúzódó/nehéz ellést) figyeltek meg a naponta kétszer 100 mg-os klinikai expozíció > 2,3-szorosa mellett. Patkányoknál az akalabrutinib és aktív metabolitjának foetalis plazmában való jelenlétét megerősítették. Szoptató patkányoknál az akalabrutinib és annak aktív metabolitja jelen volt az anyatejben. Egy vemhes nyulakkal végzett embryofoetalis vizsgálatban csökkent foetalis testtömeget és késői elcsontosodást észleltek a maternalis toxicitást okozó szint mellett, ami 2,4-szer magasabb volt, mint a javasolt dózis melletti humán AUC.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag mannit (E421) mikrokristályos cellulóz (E460) alacsonyan szubsztituált hidroxipropil-cellulóz (E463) nátrium-sztearil-fumarát Filmbevonat hipromellóz (E464) kopovidon titán-dioxid (E171) makrogol közepes szénláncú trigliceridek sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

8 vagy 10 filmtablettát tartalmazó Alu/Alu buborékcsomagolás, Nap/Hold szimbólumokkal. 56 vagy 60 tablettát tartalmazó doboz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 Különleges tárolási előírások

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Svédország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1479/003 EU/1/20/1479/004

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. november 05. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.