1. A GYÓGYSZER NEVE
CAMCEVI 42 mg retard szuszpenziós injekció
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
42 mg leuprorelinnek megfelelő leuprorelin-mezilátot tartalmaz retard szuszpenziós injekciót tartalmazó előretöltött fecskendőnként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Retard szuszpenziós injekció. A törtfehértől a halványsárgáig terjedő színű, viszkózus és opálos szuszpenzió előretöltött fecskendőben.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A CAMCEVI a hormonfüggő, előrehaladott prosztatarák, valamint a nagy kockázatú lokalizált és lokálisan előrehaladott, hormonfüggő prosztatarák kezelésére szolgál, sugárkezeléssel kombináltan.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Felnőtt, prosztatacarcinomában szenvedő betegek A CAMCEVI-t olyan egészségügyi szakember irányítása mellett kell alkalmazni, aki a kezelésre adott válasz nyomon követéséhez szükséges megfelelő szakértelemmel rendelkezik. A CAMCEVI 42 mg-ot hathavonta egyszer, subcutan injekció formájában adják be. A beadott szuszpenzió szilárd gyógyszerleadó depót képez, és hat hónapon keresztül biztosítja a leuprorelin folyamatos felszabadulását. Az előrehaladott prosztatarák leuprorelinnel történő kezelése általában hosszú távú kezelést jelent; a terápiát nem szabad leállítani, ha remisszió vagy javulás történik. A leuprorelin nagy kockázatú lokalizált vagy lokálisan előrehaladott prosztatarák esetén neoadjuváns vagy adjuváns terápiaként alkalmazható sugárterápiával kombináltan. A leuprorelinre adott választ klinikai paraméterekkel és a prosztataspecifikus antigén (PSA) szérumszintjének mérésével kell ellenőrizni. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a tesztoszteronszint a nem orchiectomizált betegek többségénél a kezelés első 3 napja során emelkedett, majd 3–4 héten belül a gyógyszeres kasztrációs szint alá csökkent. Az elért kasztrációs szintek a leuprorelin-kezelés során végig fenntarthatóak voltak (< 1% hirtelen tesztoszteronszint-emelkedés). Amennyiben a beteg válasza nem tűnik optimálisnak, meg kell erősíteni, hogy a tesztoszteron szérumszintje elérte-e a kasztrációs szintet, vagy azon belül maradt-e. A metasztázisos, kasztrációrezisztens prosztatarákban szenvedő, sebészeti úton nem kasztrált, gonadotropinfelszabadító-hormon- (GnRH-) agonistával (például leuprorelinnel) kezelt és androgének
bioszintézisét gátló szerekkel vagy androgénreceptor-gátlókkal kezelhető betegeknél a GnRHagonistával történő kezelés folytatható. Különleges betegcsoportok Vese- vagy májkárosodás Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek körében nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Gyermekek és serdülők A leuprorelin biztonságosságát és hatásosságát 0 és 18 év közötti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd a 4.3 pontot is). Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A subcutan alkalmazandó CAMCEVI-t csak olyan egészségügyi szakemberek adhatják be, akik jól ismerik ezen eljárásokat. A gyógyszer beadására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az intraarteriális és intravénás beadás szigorúan kerülendő. Mint más, subcutan injekció formájában beadott gyógyszerek esetében, az injekció beadási helyét itt is rendszeresen változtatni kell.
4.3 Ellenjavallatok
A CAMCEVI ellenjavallt nőknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél. A készítmény hatóanyagával, más GnRH-agonistákkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Korábban orchiectomián átesett betegek (más GnRH-agonistákhoz hasonlóan a leuprorelin sem eredményezi a szérum tesztoszteronszintjének további csökkenését sebészi kasztráció esetén). Egyedüli kezelésként alkalmazva olyan prosztatarákos betegeknél, akiknél bizonyított a gerincvelői compressio vagy gerincvelői metasztázisok jelenléte (lásd a 4.4 pontot is).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az androgéndeprivációs kezelés a QT-intervallum megnyúlásához vezethet Olyan betegeknél, akiknél QT-intervallum-megnyúlás szerepel a kórtörténetben vagy fennállnak annak kockázati tényezői, valamint olyan betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket kapnak, amelyek a QT-intervallum megnyúlását okozhatják (lásd 4.5 pont), a leuprorelin alkalmazása előtt a kezelőorvosoknak értékelniük kell az előny–kockázat-profilt, beleértve a torsade de pointes kialakulásának lehetőségét is. Megfontolandó az elektrokardiogram és az elektrolitok rendszeres ellenőrzése. Cardiovascularis betegségek Férfiaknál a GnRH-agonisták alkalmazásával összefüggésben a myocardialis infarctus, a hirtelen szívhalál és a stroke kialakulásának fokozott kockázatáról számoltak be. A jelentett esélyhányadosok alapján a kockázat alacsonynak tűnik, és a cardiovascularis kockázati tényezőkkel együtt gondosan értékelni kell a prosztatarákos betegek kezelésének meghatározásakor. A GnRH-agonistákat kapó betegeket figyelemmel kell kísérni a cardiovascularis betegségek kialakulására utaló tünetek és jelek szempontjából, és a jelenlegi klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni őket.
Átmeneti tesztoszteronszint-emelkedés (flare) A leuprorelin, más GnRH-agonistákhoz hasonlóan, a kezelés első hetében a tesztoszteron, a dihidrotesztoszteron és a savas foszfatáz szérumkoncentrációjának átmeneti emelkedését okozza. A betegek a tünetek súlyosbodását vagy új tünetek jelentkezését tapasztalhatják, beleértve a csontfájdalmat, neuropathiát, haematuriát, az ureter vagy a húgyhólyagkimenet obstructióját (lásd 4.8 pont). Ezek a tünetek a kezelés folytatásával általában elmúlnak. A leuprorelin-kezelés előtt 3 nappal kezdődően és a kezelés első két-három hetében megfontolandó egy megfelelő antiandrogén szer kiegészítő alkalmazása. Ez a jelentések szerint megelőzi a szérum kezdeti tesztoszteronszint-emelkedésének következményeit. A férfi betegeknél a sebészeti kasztrációt követően a leuprorelin nem vezet a szérum tesztoszteronszintjének további csökkenéséhez. Csontsűrűség Orchiectomián átesett vagy GnRH-agonistákkal kezelt férfiak esetén csökkent csontsűrűségről számoltak be az orvosi szakirodalomban (lásd 4.8 pont). Az antiandrogén terápia jelentősen növeli az osteoporosis miatti csonttörések kockázatát. Erről a kérdésről csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Osteoporosis miatti csonttöréseket a betegek 5%-ánál figyeltek meg 22 hónapos farmakológiai androgéndeprivációs kezelést követően, illetve a betegek 4%-ánál 5–10 éves kezelést követően. Az osteoporosis miatti törések kockázata általában magasabb, mint a patológiás törések kockázata. A tartós tesztoszteronhiány mellett az osteoporosis kialakulásában szerepet játszhat a magasabb életkor, a dohányzás, az alkoholos italok fogyasztása, az elhízás és a mozgásszegény életmód. Hypophysis apoplexia A forgalomba hozatalt követő felügyelet során a GnRH-agonisták alkalmazása után ritka esetekben hypophysis apoplexia (a hypophysis infarctusa következtében fellépő klinikai szindróma) kialakulásáról számoltak be, amely többségében az első dózist követő 2 héten belül, néha pedig egy órán belül jelentkezett. Ezekben az esetekben a hypophysis apoplexia hirtelen fejfájás, hányás, látásváltozás, ophthalmoplegia, megváltozott mentális állapot és néha cardiovascularis összeomlás formájában jelentkezett. Ezen tünetek azonnali orvosi ellátást igényelnek. Metabolikus változások GnRH-agonistákat kapó férfiak esetében hyperglykaemiáról és a diabetes kialakulásának fokozott kockázatáról számoltak be. A hyperglykaemia a diabetes mellitus kialakulását vagy diabeteses betegeknél a glikémiás kontroll romlását jelezheti. A GnRH-agonistát kapó betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a vércukorszintet és/vagy a glikozilált hemoglobin (HbA1c) szintjét, a betegek pedig a hyperglykaemia vagy a diabetes kezelésére vonatkozó jelenlegi gyakorlat szerint kezelendők. A GnRH-agonistával összefüggő metabolikus változások magukba foglalhatják a zsírmájbetegséget. Görcsök A forgalomba hozatalt követően görcsökről számoltak be leuprorelint kapó betegeknél, függetlenül attól, hogy a kórtörténetükben szerepelt-e hajlamosító tényező vagy sem (lásd 4.8 pont). A görcsöket a jelenlegi klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni. Idiopathiás intracranialis hypertonia Idiopathiás intracranialis hypertoniáról (pseudotumor cerebri) számoltak be leuprorelint kapó betegeknél. A betegeket figyelmeztetni kell az idiopathiás intracranialis hypertonia jeleire és tüneteire, többek között a súlyos vagy visszatérő fejfájásra, látászavarokra és fülzúgásra. Amennyiben
idiopathiás intracranialis hypertonia lépne fel, meg kell fontolni a leuprorelin alkalmazásának abbahagyását. Bőrt érintő súlyos mellékhatások A leuprorelin‑kezeléssel összefüggésben bőrt érintő súlyos mellékhatásokat (SCAR-okat), beleértve a potenciálisan életveszélyes vagy halálos kimenetelű Stevens–Johnson‑szindrómát (SJS) és a toxikus epidermalis necrolysist (TEN), jelentettek. A gyógyszer felírásakor a betegeket tájékoztatni kell a jelekről és a tünetekről, és szorosan figyelemmel kell kísérni őket a bőrreakciók tekintetében. Ha az ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a leuprorelin alkalmazását azonnal le kell állítani, és (adott esetben) alternatív kezelést kell mérlegelni. Egyéb események GnRH-agonistákkal kapcsolatban az ureter obstructiójáról és gerincvelő-compressióról is beszámoltak, mely utóbbi paralysishez is vezethet – akár halálos kimenetelű szövődményekkel, akár anélkül. Ha gerincvelő-compressio vagy vesekárosodás alakul ki, meg kell kezdeni e szövődmények szokásos kezelését. A csigolya- és/vagy agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket, valamint a húgyúti obstructióban szenvedő betegeket a kezelés első néhány hetében szorosan figyelemmel kell kísérni.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Farmakokinetikai gyógyszer–gyógyszer interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A leuprorelin más gyógyszerekkel való kölcsönhatásairól nem érkezett jelentés. Mivel az androgéndeprivációs kezelés megnyújthatja a QT-intervallumot, gondosan mérlegelni kell a leuprorelin egyidejű alkalmazását olyan gyógyszerekkel, amelyek ismerten megnyújtják a QTintervallumot, vagy olyan gyógyszerekkel, amelyek képesek torsade de pointes kiváltására (mint például az I.A osztályú [pl. kinidin, dizopiramid] vagy III. osztályú [pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid] arrhythmia elleni gyógyszerek, metadon, moxifloxacin, antipszichotikumok stb.) (lásd 4.4 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
A CAMCEVI nőknél ellenjavallt. Az állatvizsgálatok eredményei és a hatásmechanizmus alapján a leuprorelin káros hatással lehet a reprodukciós potenciállal rendelkező hím egyedek nemzőképességére (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A leuprorelint tartalmazó készítmények kismértékben befolyásolják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ennek a gyógyszernek az alkalmazása fáradtságot, szédülést és látászavarokat okozhat (lásd 4.8 pont). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket, ha ezen mellékhatások jelentkeznek.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leuprorelin-tartalmú készítményekkel kapcsolatban észlelt mellékhatások elsősorban a leuprorelin sajátos farmakológiai hatásának, nevezetesen bizonyos hormonszintek emelkedésének és csökkenésének következményei. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a hőhullámok, hányinger, rossz közérzet és fáradtság, valamint az injekció beadási helyén fellépő átmeneti lokális irritáció. Enyhe vagy közepes mértékű hőhullámok a betegek körülbelül 58%-ánál fordulnak elő.
A mellékhatások táblázatos felsorolása Az injekció formájában alkalmazott leuprorelin-tartalmú gyógyszerekkel végzett klinikai vizsgálatok során a következő nemkívánatos hatásokról számoltak be előrehaladott prosztatarákos betegeknél. A nemkívánatos hatások gyakorisági sorrendben vannak felsorolva: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100–< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100), ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat: Az injekció formájában alkalmazott leuprorelin-tartalmú gyógyszerekkel
kapcsolatosan jelentett mellékhatások
Fertőző betegségek és
parazitafertőzések
gyakori nasopharyngitis nem gyakori húgyúti fertőzés, lokális bőrfertőzés
Vérképzőszervi és
nyirokrendszeri betegségek és
tünetek
gyakori haematológiai változások, anaemia
Anyagcsere- és táplálkozási
betegségek és tünetek
nem gyakori súlyosbodó diabetes mellitus
Pszichiátriai kórképek
nem gyakori kóros álmok, depresszió, csökkent libido
Idegrendszeri betegségek és
tünetek
nem gyakori szédülés, fejfájás, hypoaesthesia, insomnia, ízlelési zavar, szaglási zavar, vertigo ritka kóros akaratlan mozgások nem ismert idiopathiás intracranialis hypertonia (pseudotumor cerebri) (lásd 4.4 pont)
Szívbetegségek és a szívvel
kapcsolatos tünetek
nem gyakori QT-intervallum-megnyúlás (lásd 4.4 és 4.5 pont), myocrdialis infarctus (lásd 4.4 pont)
Érbetegségek és tünetek
| nagyon gyakori | hőhullámok |
| nem gyakori | hypertonia, hypotonia |
| ritka | syncope, collapsus |
Légzőrendszeri, mellkasi és
mediastinalis betegségek és
tünetek
nem gyakori rhinorrhoea, dyspnoe nem ismert interstitialis tüdőbetegség
Emésztőrendszeri betegségek és
tünetek
| gyakori | hányinger, hasmenés, gastroenteritis/colitis |
| nem gyakori | székrekedés, szájszárazság, dyspepsia, hányás |
| ritka | puffadás, eructatio |
A bőr és a bőr alatti szövet
betegségei és tünetei
| nagyon gyakori | ecchymosis, erythema |
| gyakori | pruritus, éjszakai verejtékezés |
| nem gyakori | hideg verejték, fokozott verejtékezés |
| ritka | alopecia, bőrkiütés |
| nem ismert | Stevens–Johnson‑szindróma/toxikus epidermalis necrolysis |
(SJS/TEN) (lásd 4.4pont)
Toxikus bőrkiütés Erythema multiforme
A csont- és izomrendszer,
valamint a kötőszövet
betegségei és tünetei
gyakori arthralgia, végtagfájdalom, myalgia, hidegrázás, gyengeség nem gyakori hátfájdalom, izomgörcsök
Vese- és húgyúti betegségek és
tünetek
gyakori csökkent vizeletürítési gyakoriság, vizeletürítési zavar, dysuria, nocturia, oliguria nem gyakori hólyaggörcs, haematuria, gyakori vizeletürítés súlyosbodása, húgyúti retentio
A nemi szervekkel és az
emlőkkel kapcsolatos
betegségek és tünetek
gyakori emlőérzékenység, testicularis atrophia, testicularis fájdalom, terméketlenség, emlőhypertrophia, erectilis dysfunctio, csökkent péniszméret nem gyakori gynaecomastia, impotencia, testicularis betegség ritka emlőfájdalom
Általános tünetek, az
alkalmazás helyén fellépő
reakciók
nagyon gyakori fáradtság, az injekció beadási helyén jelentkező égő érzés vagy paraesthesia gyakori rossz közérzet, az injekció beadási helyén jelentkező fájdalom, véraláfutás vagy szúró érzés nem gyakori az injekció beadási helyén jelentkező pruritus vagy induratio, letargia, fájdalom, pyrexia ritka az injekció beadási helyén jelentkező fekélyesedés nagyon ritka az injekció beadási helyén jelentkező necrosis
Laboratóriumi és egyéb
vizsgálatok eredményei
gyakori vér megemelkedett kreatinin-foszfokináz-szintje, megnyúlt koagulációs idő nem gyakori emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint, emelkedett trigliceridszint, megnyúlt prothrombinidő, testtömeg-növekedés Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A leuprorelin-kezelés során általánosan jelentett egyéb nemkívánatos hatások közé tartozik a perifériás oedema, pulmonalis embolisatio, palpitatio, myalgia, a bőrérzet megváltozása, izomgyengeség, hidegrázás, kiütés, amnesia és látászavarok. Az ebbe az osztályba tartozó gyógyszerek hosszú távú alkalmazása során izomatrophiát jelentettek. Mind a rövid, mind a hosszú hatású GnRH-agonisták alkalmazását követően ritkán beszámoltak a már meglévő hypophysis adenoma infarctusáról is. Ritka esetekben thrombocytopeniáról és leukopeniáról is beszámoltak. A glükóztolerancia megváltozását is jelentették. GnRH-agonista-analógok alkalmazása után görcsökről számoltak be (lásd 4.4 pont). A leuprorelin-tartalmú gyógyszerek injekció formájában történő beadása után jelentett lokális mellékhatások hasonlóak azokhoz a helyi mellékhatásokhoz, amik a hasonló, subcutan beadott gyógyszerekkel kapcsolatosan jelentkeztek. Ezek a subcutan injekció beadását követően lokalizáltan jelentkező mellékhatások általában enyhék és rövid ideig tartanak.
GnRH-agonista-analógok beadása után ritkán anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók kialakulását jelentették. A csontsűrűség változásai Orchiectomián átesett vagy GnRH-analóggal kezelt férfiak esetén csökkent csontsűrűségről számoltak be az orvosi szakirodalomban. A leuprorelinnel való hosszú távú kezelés során várhatóan egyre több, az osteoporosisra utaló jel fog jelentkezni. Az osteoporosis miatt megnövekedett csonttörési kockázatot illetően lásd a 4.4 pontot. A betegség jeleinek és tüneteinek súlyosbodása A leuprorelinnel történő kezelés az első hetekben a betegség jeleinek és tüneteinek súlyosbodását okozhatja. Ha az olyan állapotok, mint a csigolyametasztázisok és/vagy a húgyúti obstructio vagy a haematuria súlyosbodnak, neurológiai problémák, például az alsó végtagok gyengesége és/vagy paraesthesiája vagy a húgyúti tünetek súlyosbodása léphet fel. A CAMCEVI bőrt érintő, lokális tolerálhatóságára vonatkozó klinikai tapasztalatok A CAMCEVI bőrt érintő, lokális tolerálhatóságát az FP01C-13-001 fővizsgálatban négy szempont szerint értékelték: viszketés, erythema, égő és szúró érzés. A 137, subcutan CAMCEVI-injekciót kapott alany többségénél nem jelentkezett, vagy csak enyhe bőrirritáció jelentkezett az injekció beadását követően. A jelentett lokális események általában enyhék vagy közepes súlyosságúak voltak, és elmúltak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A leuprorelinnél nem áll fenn a gyógyszerabúzus lehetősége, és a szándékos túladagolás is valószínűtlen. A leuprorelinnel kapcsolatban nem jelentettek a klinikai gyakorlatban előforduló gyógyszerabúzust vagy túladagolást, de abban az esetben, ha valóban túlzott expozíció történik, megfigyelés és tüneti támogató kezelés ajánlott.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: endokrin terápia, gonadotropinfelszabadító-hormon-analógok; ATC-kód: L02AE02 Hatásmechanizmus A leuprorelin-mezilát a természetesen előforduló GnRH szintetikus, nonapeptid agonistája, amit ha folyamatosan adagolnak, gátolja a hypophysis gonadotropinszekrécióját és elnyomja a testisek szteroidogenezisét férfiaknál. Ez a hatás a gyógyszeres kezelés abbahagyásával visszafordítható. Az agonista azonban nagyobb hatékonysággal rendelkezik, mint a természetes hormon, így a tesztoszteronszint helyreállásáig eltelt idő betegenként eltérő lehet. Farmakodinámiás hatások
A leuprorelin beadása a luteinizáló hormon (LH) és a folliculusstimuláló hormon (FSH) vérben keringő szintjének kezdeti emelkedését eredményezi, ami férfiaknál a gonadális szteroidok, a tesztoszteron és a dihidro-tesztoszteron szintjének átmeneti emelkedéséhez vezet. A leuprorelin folyamatos adagolása az LH és az FSH szintjének csökkenését eredményezi. A férfiaknál a tesztoszteron szintje a kasztrációs küszöbérték alá csökken (≤ 50 ng/dl). A leuprorelin első adagját követően a szérum átlagos tesztoszteronkoncentrációja átmenetileg megemelkedett, majd 3-4 héten belül a kasztrációs küszöbérték alá csökkent (≤ 50 ng/dl), és a gyógyszer 6 havonta történő beadásával a kasztrációs küszöbérték alatt is maradt (lásd alább, 1. ábra). A leuprorelinnel végzett hosszú távú vizsgálatok azt mutatták, hogy a kezelés folytatása akár hét évig, de feltehetően korlátlan ideig is képes a kasztrációs szint alatt tartani a tesztoszteronszintet. A klinikai vizsgálati program során a daganat méretét közvetlenül nem mérték, de közvetett módon kedvező tumorválaszt tapasztaltak, amelyet a leuprorelin esetében az átlagos PSA-szint 97%-os csökkenése mutatott. Egy III. fázisú, randomizált klinikai vizsgálatban, amely 970, lokálisan előrehaladott prosztatarákban szenvedő beteget (főként T2c–T4, és néhány T1c–T2b besorolású beteggel, akiknél patológiás regionális nyirokcsomó-érintettség volt kimutatható) foglalt magában, és akik közül 483 beteg rövid távú (6 hónapos) androgénszuppressziós kezelést kapott sugárkezeléssel kombináltan, 487-en pedig hosszú távú (3 éves) kezelést kaptak, egy noninferioritási elemzés során összehasonlították a GnRHagonistával (triptorelin vagy gozerelin) végzett, rövid és hosszú távú, egyidejű és adjuváns hormonális kezelést. Az 5 éves összesített mortalitás 19,0% volt a rövid távú és 15,2% volt a hosszú távú kezelést kapó csoportban. A megfigyelt 1,42-es kockázati arány (hazard ratio, HR) – amelynél az egyoldalú 95,71%-os CI felső határa 1,79, illetve a kétoldalú 95,71%-os CI: 1,09; 1,85 (p = 0,65 a noninferioritásra vonatkozóan) – azt mutatja, hogy a sugárterápia és a 6 hónapos androgéndeprivációs kezelés kombinációja a túlélés tekintetében inferiornak minősül a sugárterápia és a 3 éves androgéndeprivációs kezelés kombinációjához képest. A hosszú távú kezelés és a rövid távú kezelés teljes túlélési aránya 5 év elteltével 84,8%-os, illetve 81,0%-os volt. A QLQ-C30 segítségével mért általános életminőség nem különbözött szignifikánsan a két csoport között (p = 0,37). Az eredmények között túlsúlyban volt a lokálisan előrehaladott daganattal rendelkező betegek populációja. A nagy kockázatú, lokalizált prosztatarák kezelésének indikációjára vonatkozó bizonyítékok a GnRHanalógokkal, köztük a leuprorelinnel kombinált sugárterápiával kapcsolatban közzétett vizsgálatokon alapulnak. Öt közzétett vizsgálat klinikai adatait elemezték (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610, valamint D'Amico és mtsi., JAMA, 2004.); ezek mindegyike a GnRHanalóg és a sugárterápia kombinációjának előnyösségét bizonyítja. A közzétett vizsgálatok esetében nem lehetett egyértelműen különbséget tenni az egyes vizsgálati populációk között a lokálisan előrehaladott prosztatarák és a nagy kockázatú lokalizált prosztatarák indikációi tekintetében. A klinikai adatok alapján a sugárkezelés és az azt követő 3 éves androgéndeprivációs kezelés előnyösebb, mint a sugárkezelés és az azt követő 6 hónapos androgéndeprivációs kezelés. A sugárterápiában részesülő T3–T4-es besorolású betegek esetében az androgéndeprivációs kezelés ajánlott időtartama az orvosi irányelvek alapján 2-3 év. A CAMCEVI hatásosságára vonatkozó klinikai tapasztalat A leuprorelin multicentrikus, egykarú, nyílt, 48 hetes, III. fázisú vizsgálatában 137, nagy kockázatú, lokalizált és lokálisan előrehaladott prosztatarákban szenvedő, androgéndeprivációs kezelésre szoruló férfi beteg vett részt. A készítmény (két adag 24 hét különbséggel beadva) hatásosságát a következők alapján értékelték: azon alanyok százalékos aránya, akiknél a szérum tesztoszteronkoncentrációja a kasztrációs küszöbérték alá csökkent; a szérum LH-szintjére mint a tesztoszteronszint ellenőrzésének mérőszámára gyakorolt hatás; valamint a szérum PSA-szintjére gyakorolt hatás. A 28. napra a kasztrációs küszöbérték (≤ 50 ng/dl) alatti szérum-tesztoszteronszinttel rendelkező betegek aránya 98,5% (137 betegből 135; beválogatás szerinti populáció), illetve 99,2% (124-ből 123; protokoll szerinti populáció) volt (1. ábra).
1. ábra: A szérum tesztoszteronkoncentrációjának átlaga az idő előrehaladtával a CAMCEVI
alkalmazása esetén (n = 124; protokoll szerinti populáció)
Szérum tesztoszteronszintje (ng/dl)
Nap A szaggatott vonal a szérum tesztoszteronkoncentrációjának kasztrációs szintjét (50 ng/dl) jelzi. A szérum átlagos LH-szintje szignifikánsan csökkent az első injekció beadását követően, és ez a hatás a vizsgálat végéig fennmaradt (98%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest [336. nap]). A vizsgálatban a daganat méretét közvetlenül nem mérték, de feltételezhető a leuprorelin esetében a közvetett kedvező tumorválasz, amit a gyógyszer beadását követően az átlagos PSA-szintek jelentős csökkenése bizonyít (a kiindulási 70 ng/ml-es átlag a 168. napra átlagosan minimum 2,6 ng/ml-re csökkent [protokoll szerinti populáció]). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a leuprorelintartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől prosztatacarcinoma kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A leuprorelin első és második adagját követően a szérum leuprorelin-koncentrációjának kezdeti gyors növekedését figyelték meg, amelyet a beadást követő első 3 napon gyors csökkenés követett: egy kezdeti „kirobbanó” emelkedési fázis után, amelyet a szérum átlagosan 99,7 és 93,7 ng/ml-es leuprorelin-koncentrációja jellemzett körülbelül 3,7, illetve 3,8 órával a beadást követően; ezután a szérum átlagos leuprorelin-szintje viszonylag állandó maradt a 24 hetes adagolási intervallumok során, amikor is a leuprorelin a beadást követő harmadik naptól kezdve folyamatosan felszabadult, és a szérumkoncentráció a 24 hetes (kb. 6 hónapos) adagolási intervallumban stabil maradt („plató” fázis) (átlagos koncentráció: 0,37–2,97 ng/ml). A 24 hetes időközönként ismételt adagolás esetén nem tapasztalható a leuprorelin jelentős felhalmozódása.
A leuprorelin koncentrációjának a CAMCEVI beadása után tapasztalható kezdeti akut növekedését KONCENTRÁCIÓ (ng/ml) gyors csökkenés követi a dinamikus egyensúlyi állapotot jellemző szintek eléréséig. A 2. ábrán a leuprorelin farmakokinetikai/farmakodinámiás (a szérum tesztoszteronszintje szerinti) profilja látható, a CAMCEVI első injekciója (első adag) és a 24. hét (második adag) után mért szérum tesztoszteronszintekkel összevetve (FP01C-13-001 vizsgálat; II. rész).
2. ábra: A CAMCEVI-re adott farmakokinetikai/farmakodinámiás válasz
Leuprorelin Tesztoszteron
IDŐ(nap) Eloszlás Egészséges férfi önkénteseknek beadott intravénás bolus injekciót követően a leuprorelin átlagos megoszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban 27 liter volt. A leuprorelin in vitro körülbelül 43–49%‑ban kötődött a humán plazmafehérjékhez. Metabolizmus A leuprorelinnel nem végeztek metabolizációs vizsgálatokat. Elimináció Egészséges férfi önkénteseknél 1 mg leuprorelin intravénás bolusként történő beadásakor az átlagos szisztémás clearance 8,34 l/óra volt, a terminális eliminációs felezési idő kétkompartmentes modell alapján körülbelül 3 óra. A leuprorelinnel nem végeztek kiválasztódási vizsgálatokat.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A leuprorelinnel végzett preklinikai vizsgálatok mindkét nemnél kimutattak olyan, a szaporítószervekre gyakorolt hatásokat, amelyek az ismert farmakológiai tulajdonságok alapján várhatóak voltak. Ezen hatások a kezelés abbahagyása és megfelelő regenerációs idő után visszafordíthatónak bizonyultak. A leuprorelin nem mutatott teratogén hatást. A leuprorelin szaporítószervekre gyakorolt farmakológiai hatásaival összhangban nyulakban embriotoxicitást/letalitást figyeltek meg. A leuprorelin GnRH-agonista hatásával összhangban patkányok hypophysisének anterior lebenyében hyperplasiát és adenomát figyeltek meg.
Karcinogenitási vizsgálatokat végeztek patkányokon és egereken 24 hónapon keresztül. Patkányoknál 0,6–4 mg/ttkg/nap dózisban történő subcutan adagolást követően a hypophysis apoplexia kialakulásának dózisfüggő növekedését figyelték meg. Egereknél nem észleltek ilyen hatást. A leuprorelin nem volt mutagén egy sor in vitro és in vivo vizsgálatban.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Poli(D,L-laktid) N-metil-pirrolidon
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Egy csomag tartalma: 1 db előretöltött fecskendő (az anyaga ciklikus olefin kopolimer, szürke elasztomer kupakkal lezárva, dugattyú és ujjmarkolat), 1 db steril biztonsági tű (18 G, 5/8 hüvelyk).
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A CAMCEVI beadás előtti megfelelő előkészítése érdekében kövesse az utasításokat.
Fontos: Használat előtt hagyni kell, hogy a CAMCEVI szoba-hőmérsékletűre (15 °C–25 °C) melegedjen. Az alkalmazás során kesztyű használata javasolt. A CAMCEVI a következőkből áll:
- Egy buborékcsomagolás, benne egy steril, előretöltött fecskendő;
- Egy steril biztonsági tű.
Összeszerelt előretöltött fecskendő:
Ujjmarkolat
Végzáró Dugattyú
Tű és kupak Gyógyszer Henger
1. lépés – A gyógyszer előkészítése:
Hagyja, hogy szobahőmérsékletűre
melegedjen és vizsgálja meg a tartalmát.
Vegye ki a CAMCEVI‐t a hűtőszekrényből. Használat előtt hagyni kell, hogy a CAMCEVI szobahőmérsékletűre (15 °C–25 °C) melegedjen. Ez kb. 15–20 percet vesz igénybe. Sík, tiszta, száraz felületen nyissa ki a dobozt és vegye ki a buborékcsomagolást és a tasakot. Vegye ki az előretöltött CAMCEVI‐ fecskendőt (A) a buborékcsomagolásból. Vegye ki a biztonsági tűt (B) a tasakból. Vizsgálja át a csomag teljes tartalmát. Ne használja fel, ha bármelyik komponens sérült.
Ellenőrizze a fecskendőn feltüntetett lejárati időt. Ne használja fel a csomagot a lejárati időn túl.
Használat előtt szemrevételezéssel ellenőrizze a gyógyszert. Az előretöltött fecskendőnek tört fehértől a halvány sárgáig terjedő színű, viszkózus és opálos szuszpenziót kell tartalmaznia. Ne használja fel, ha idegen anyagot észlel a fecskendő hengerében.
2. lépés – A fecskendő összeszerelése:
Csatlakoztassa a tűt Távolítsa el a szürke kupakot a fecskendőről (A). Nyomva és az óramutató járásával megegyező irányba körülbelül háromnegyed kört forgatva csatlakoztassa a tűt (B) a fecskendő (A) végéhez, amíg a tű biztonságosan csatlakozik. Ne csavarja túl. Ha a túlcsavarás a fecskendő törését okozza, dobja ki az előretöltött CAMCEVI‐ fecskendőt.
3. lépés – A beadás folyamata:
Készítse elő az injekció beadási helyét Válasszon olyan beadási helyet a has felső vagy középső részén, ahol elegendő puha vagy laza bőr alatti szövet van, és amelyet nem használtak gyógyszerbeadásra az elmúlt időszakban. Az injekció beadási helyét rendszeresen váltogatni kell. Tisztítsa meg a beadási helyet egy alkoholos törlőkendővel. NE adjon be injekciót olyan területre, ahol a bőr alatti szövet izmos vagy rostos, illetve olyan helyre, amely dörzsölődhet vagy nyomódhat (például az öv vagy a ruházat derékrésze, gumírozása által.
Adja be a készítményt
Húzza le a tűvédő kupakot a tűről (B). Az egyik kezével fogja meg és csípje össze a bőrt az injekció beadási helye körül. Szúrja be a tűt 90°‐os szögben, majd engedje el a bőrredőt. Lassú és egyenletes nyomással adja be a fecskendő teljes tartalmát, majd húzza vissza a tűt a beszúráskor is alkalmazott 90°‐ os szögben. Az intraarteriális és intravénás beadás szigorúan kerülendő.
4. lépés – Dobja ki a tűt és az előretöltött fecskendőt
A tűvédő alkalmazása A tű kihúzása után azonnal aktiválja a biztonsági hüvelyt egy ujjával / a hüvelykujjával vagy egy sík felületen, és Hüvelykujjas Felülettel nyomja addig, amíg teljesen be nem fedi aktiválás való a tű hegyét és rögzül a helyén. aktiválás H allható és érezhető kattanás jelzi a N lezárt pozíciót. Ellenőrizze, hogy a yomás biztonsági hüvely teljesen rögzült. Használat után a felhasznált fecskendőt Nyomás a fedett tűvel együtt helyezze egy megfelelő, éles eszközöknek szánt „Katt” tárolóba. „Katt” Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center Moll de Barcelona s/n a Edifici Est 6 planta 08039 Barcelona Spanyolország
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/22/1647/001
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. május 24
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.