Camzyos 10 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

CAMZYOS 2,5 mg kemény kapszula CAMZYOS 5 mg kemény kapszula CAMZYOS 10 mg kemény kapszula CAMZYOS 15 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

CAMZYOS 2,5 mg kemény kapszula 2,5 mg mavakamtént (mavacamten) tartalmaz kemény kapszulánként. CAMZYOS 5 mg kemény kapszula 5 mg mavakamtént (mavacamten) tartalmaz kemény kapszulánként. CAMZYOS 10 mg kemény kapszula 10 mg mavakamtént (mavacamten) tartalmaz kemény kapszulánként. CAMZYOS 15 mg kemény kapszula 15 mg mavakamtént (mavacamten) tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula (kapszula) CAMZYOS 2,5 mg kemény kapszula A kapszula felső része világoslila színű, átlátszatlan, rajta fekete színű „2.5 mg” felirattal, a kapszula alsó része fehér színű, átlátszatlan, rajta fekete színű „Mava” felirattal, mindkét esetben sugárirányban. Kapszulaméret: körülbelül 18,0 mm hosszú. CAMZYOS 5 mg kemény kapszula A kapszula felső része citromsárga színű, átlátszatlan, rajta fekete színű „5 mg” felirattal, a kapszula alsó része fehér színű, átlátszatlan, rajta fekete színű „Mava” felirattal, mindkét esetben sugárirányban. Kapszulaméret: körülbelül 18,0 mm hosszú. CAMZYOS 10 mg kemény kapszula A kapszula felső része rózsaszín színű, átlátszatlan, rajta fekete színű „10 mg” felirattal, a kapszula alsó része fehér színű, átlátszatlan, rajta fekete színű „Mava” felirattal, mindkét esetben sugárirányban. Kapszulaméret: körülbelül 18,0 mm hosszú.

CAMZYOS 15 mg kemény kapszula A kapszula felső része szürke színű, átlátszatlan, rajta fekete színű „15 mg” felirattal, a kapszula alsó része fehér színű, átlátszatlan, rajta fekete színű „Mava” felirattal, mindkét esetben sugárirányban. Kapszulaméret: körülbelül 18,0 mm hosszú.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A CAMZYOS tünetekkel járó (a New York Heart Association, NYHA szerinti II-III. osztályú) obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia (oHCM) kezelésére javallott felnőtt betegeknél (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést cardiomyopathiában szenvedő betegek kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell elkezdeni. A kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a bal kamrai ejekciós frakciót (LVEF, left ventricular ejection fraction), echocardiográfiával (lásd 4.4 pont). Ha az LVEF-érték < 55%, a kezelést nem szabad megkezdeni. A kezelés megkezdése előtt a fogamzóképes nőknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük (lásd 4.4 és 4.6 pont). A megfelelő mavakamtén dózis meghatározásához a betegeknél citokróm P450 (CYP) 2C19 (CYP2C19) genotipizálást kell végezni. A CYP2C19 gyengén metabolizáló fenotípusú betegeknél a mavakamtén expozíciója (akár háromszorosára) megnövekedhet, ami a systolés dysfunctio fokozott kockázatához vezethet a normál metabolizálókhoz képest (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ha a kezelést a CYP2C19 fenotípus meghatározása előtt kezdik el, a betegeknek a CYP2C19 fenotípus meghatározásáig a gyengén metabolizálókra vonatkozó adagolási utasításokat kell követniük (lásd az

1. és 3. ábrát és az 1. táblázatot).

Adagolás A dózistartomány 2,5 mg és 15 mg közötti (2,5 mg, 5 mg, 10 mg vagy 15 mg). CYP2C19 gyengén metabolizáló fenotípus Javasolt kezdődózis napi egyszer 2,5 mg, szájon át szedve. A maximális dózis napi egyszer 5 mg. A beteg korai klinikai válaszát a bal kamrai kiáramlási pálya (LVOT, left ventricular outflow tract) Valsalva-manőver mellett meghatározott gradiense alapján kell értékelni, 4 és 8 héttel a kezelés megkezdése után (lásd az 1. ábrát). CYP2C19 közepes, normál, gyors és ultragyors metabolizáló fenotípus Javasolt kezdődózis napi egyszer 5 mg szájon át szedve. A maximális dózis napi egyszer 15 mg. A beteg korai klinikai válaszát a Valsalva-manőver mellett meghatározott LVOT-gradiense alapján kell értékelni, 4 és 8 héttel a kezelés megkezdése után (lásd 2. ábra). A személyre szabott fenntartó dózis elérése után ≥ 55% LVEF-érték mellett a betegek állapotát hathavonta értékelni kell. Azon betegek esetében, akiknél a LVEF-érték 50 - < 55% közötti, a Valsalva LVOT-gradienstől függetlenül, a betegek állapotát háromhavonta kell értékelni (lásd 3. ábra). Ha a beteg LVEF-értéke bármely kontroll vizsgálat alkalmával < 50%, a kezelést 4 hétre meg kell szakítani, és amíg az LVEF-érték vissza nem tér ≥ 50%-ra (lásd 4. ábra).

Az olyan betegeknél, akiknél egyidejűleg fennálló betegség, például súlyos fertőzés vagy arrhythmia (beleértve a pitvarfibrillációt vagy más nem kontrollált tachyarrhythmiát) károsíthatja a szisztolés funkciót, az LVEF értékelése ajánlott, és a dózis emelése nem javasolt, amíg az egyidejűleg fennálló betegség meg nem szűnik (lásd 4.4 pont). Mérlegelni kell a kezelés leállítását azoknál a betegeknél, akik 4-6 hónapos, a maximálisan tolerálható dózissal történő kezelést követően nem mutatnak választ (pl. nem javulnak a tünetek, az életminőség, a terhelhetőség, az LVOT-gradiens).

1. ábra: A kezelés megkezdése CYP2C19 gyengén metabolizáló fenotípusú betegeknél

4.

hét*

8.

hét*

12. hét*

V alsalva LVOT-gradiens

Valsalva LVOT-gradiens

≥ 20 Hgmm

Napi egyszeri 2,5 mg újrakezdése

Lásd a fenntartó fázist a 3. ábrán

< 20 Hgmm

Kezelés szüneteltetése

1.Napi egyszeri 2,5 mg újrakezdése, ha az

LVEF ≥ 50%

N api egyszeri

< 20 Hgmm

2.A klinikai állapot, a Valsalva LVOT-gradiens és az

2,5 mg, csak akkor kezdhető, ha az

Kezelés szüneteltetése

LVEF újraellenőrzése 4 hét múlva, és az aktuális dózis

LVEF ≥ 55%

fenntartása a

< 20 Hgmm

k övetkező 8 hétben,

kivéve, ha az

≥ 20 Hgmm

Napi egyszeri 2,5 mg

LVEF < 50%.

fenntartása

≥ 20 Hgmm

Napi egyszeri 2,5 mg fenntartása

Lásd a fenntartó fázist a 3. ábrán

• A kezelés megszakítása, ha az LVEF bármely kontrollvizsgálat során < 50%; 4 hét után a kezelés

újrakezdése, ha az LVEF ≥ 50% (lásd 4. ábra). LVEF = bal kamrai ejekciós frakció; LVOT = bal kamrai kiáramlási pálya

2. ábra: A kezelés megkezdése CYP2C19 közepes, normál, gyors és ultragyors

metabolizáló fenotípus esetén

			4.	hét*			8.	hét*			12. hét*
							Valsalva LVOT-gradiens				1. Napi egyszeri 2,5 mg dóziss újrakezdése, ha
			Valsalva LVOT-gradiens				< 20 Hgmm		Kezelés szüneteltetése		az LVEF ≥ 50% 2. A klinikai állapot, a Valsalva
											LVOT-gradiens és az
			< 20 Hgmm		Csökkentés napi egyszeri 2,5 mg dózisra						LVEF újraellenőrzése 4 hét múlva, és az aktuális dózis fenntartása következő
											8 hétben, kivéve, ha az
											LVEF < 50%.
Napi egyszeri 5 mg, csak akkor kezdhető, ha az LVEF ≥ 55%							≥ 20 Hgmm		Napi egyszeri 2,5 mg fenntartása
									Csökkentés
			≥ 20 Hgmm		Napi egyszeri 5 mg		< 20 Hgmm		napi egyszeri 2,5 mg dózisra		Lásd a fenntartó fázist a 3. ábrán
					fenntartása
							≥ 20 Hgmm		Napi egyszeri 5 mg fenntartása

• A kezelés megszakítása, ha az LVEF bármely kontrollvizsgálat során < 50%; 4 hét után a kezelés

újrakezdése, ha az LVEF ≥ 50% (lásd 4. ábra). LVEF = bal kamrai ejekciós frakció; LVOT = bal kamrai kiáramlási pálya

3. ábra: Fenntartó fázis

12. hét + a

további

kontrollvizsgálatok

LVEF < 50%

Lásd

4. ábra

Jelenlegi dózis (A kezelés nincs megszakítva)

LVEF 50 - < 55% Valsalva LVOT-gradienstől

a függetlenül

A jelenlegi elteltével.

dózis fenntartása és utánkövetés 3 hónap

1. 2.

A jelenlegi dózis fenntartása. A klinikai állapot, a Valsalva LVOT-gradiens és

LVEF ≥ 55% és Valsalva LVOT-gradiens

< 30

Hgmm

3.

az LVEF újbóli ellenőrzése hathavonta. Az első 6 hónapos ciklusban a klinikai állapot ellenőrzése körülbelül 3 hónap után.

1.

Dózisnövelés a következő magasabb napi (mg) dózisszintre:

LVEF ≥ 55% és Valsalva LVOT-gradiens

≥ 30

Hgmm

2.

2,5 mg→5 mg; 5 mg→10 mg; 10 mg→15 mg A klinikai állapot, a Valsalva LVOT-gradiens és az LVEF újraellenőrzése a dózisnövelés után 4 héttel, és az aktuális dózis fenntartása a következő 8 hétben, kivéve, ha az LVEF < 50%.

3. 4. CYP2C19 A maximális 5 mg-ra,

A dózis további emelése megengedett az aktuális dózisszinten történő 3 hónapos kezelés után, ha az LVEF ≥ 55%. Újraellenőrzés a 4. héten. A maximális napi dózis 15 mg. gyengén metabolizáló fenotípus esetén: dózis 5 mg. Ha titrálás történik 2,5 mg-ról utánkövetés 4 és 8 hét után.

= bal kamrai ábra:

A

ejekciós kezelés

frakció; LVOT megszakítása bármely

=

bal

kamrai kontrollvizsgálaton,

kiáramlási

pálya ha az LVEF < 50%

1. A kezelés újraindítása a következő alacsonyabb napi (mg) dózisszinten.

1.

A kezelés megszakítása.

• 5 mg→2,5 mg; 10 mg→5 mg; 15 mg→10 mg

2.

Az echokardiográfiás paraméterek újraellenőrzése 4 hetente, amíg elérik az

LVEF

≥

50%

• Ha a kezelést 2,5 mg dózisnál szakították meg, akkor az újraindítás 2,5 mg dózissal történik. 2. A klinikai állapot, a Valsalva

LVEF ≥ 50% értéket.

LVOT-gradiens és az LVEF újraellenőrzése 4 hét múlva, és az aktuális

LVEF < 50%

dózis fenntartása akövetkező 8 hétben, kivéve, ha az LVEF < 50%. 3. Kövesse a 3. ábrát

A kezelés 2,5 mg előfordul,

végleges leállítása, ha a dózis mellett kétszer hogy az LVEF < 50%.

LVEF = bal kamrai ejekciós frakció; LVOT = bal kamrai kiáramlási pálya

Dózismódosítás egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek esetén Bármely CYP2C19- vagy CYP3A4-gátlóval vagy -induktorral egyidejűleg végzett kezelésnél kövesse az 1. táblázatban bemutatott lépéseket (lásd még 4.5 pont).

1. táblázat: A mavakamtén dózisának módosítása egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek

esetén

Egyidejűleg alkalmazott CYP2C19 gyengén metabolizáló CYP2C19 közepes, normál, gyors

gyógyszerek fenotípus* és ultra-gyors metabolizáló

fenotípus

Gátlók

Erős CYP2C19-gátló és Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) erős CYP3A4-gátló egyidejű alkalmazása

Erős CYP2C19-gátló Dózismódosítás nem szükséges (lásd A mavakamtén alkalmazását 4.5 pont). 2,5 mg-os dózissal kell megkezdeni.

Ha a CYP2C19 fenotípust még nem	A dózist 15 mg-ról 5 mg-ra, illetve
határozták meg:	10 mg-ról és 5 mg-ról 2,5 mg-ra kell
A 2,5 mg-os kezdődózist nem kell	csökkenteni, vagy 2,5 mg-os dózis
módosítani.	alkalmazása esetén szüneteltetni kell
A dózist 5 mg-ról 2,5 mg-ra kell	a kezelést (lásd 4.5 pont).

csökkenteni, vagy szüneteltetni kell a kezelést, ha a beteg 2,5 mg-ot kap (lásd 4.5 pont).

Erős CYP3A4-gátló Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.5 pont).

Közepesen erős CYP2C19- Dózismódosítás nem szükséges. Az 5 mg-os kezdődózist nem kell gátló módosítani.

Ha a CYP2C19 fenotípust még nem	A dózist egy dózisszinttel
határozták meg:	csökkenteni kell, vagy szüneteltetni
A 2,5 mg-os kezdődózist nem kell	kell a kezelést, ha a beteg 2,5 mg-ot
módosítani.	kap (lásd 4.5 pont).

A dózist 5 mg-ról 2,5 mg-ra kell csökkenteni, vagy szüneteltetni kell a kezelést, ha a beteg 2,5 mg-ot kap (lásd 4.5 pont).

Közepesen erős vagy A 2,5 mg-os kezdődózist nem kell Dózismódosítás nem szükséges gyenge CYP3A4-gátló módosítani. Ha a betegek 5 mg-os (lásd 4.5 pont). mavakamtén-dózist kapnak, a dózist 2,5 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.5 pont).

Induktorok

Erős CYP2C19-induktor és A dózist 5 mg-ról 2,5 mg-ra kell Ha a beteg 5 mg vagy annál erős CYP3A4-induktor csökkenteni, vagy szüneteltetni kell a nagyobb dózisokat kap, a dózist egy adagolásának abbahagyása kezelést, ha a beteg 2,5 mg-ot kap (lásd dózisszinttel csökkenteni kell, vagy dózisának csökkentése 4.5 pont). amikor a mavakamtén szedése alatt az erős induktorok adagolását abbahagyják vagy dózisukat csökkentik (lásd 4.5 pont). Dózismódosítás nem szükséges 2,5 mg-os dózis esetén.

Közepesen erős vagy A mavakamtén dózisát 2,5 mg-ra kell Dózismódosítás nem szükséges gyenge CYP3A4-induktor csökkenteni, vagy szüneteltetni kell a (lásd 4.5 pont). adagolásának abbahagyása kezelést, ha a beteg 2,5 mg-ot kap (lásd vagy dózisának csökkentése 4.5 pont). *azokat a betegeket is magában foglalja, akiknél a CYP2C19 fenotípusát még nem határozták meg.

Kihagyott vagy késve bevett dózisok Valamely dózis kihagyása esetén azt a lehető leghamarabb be kell venni, majd másnap a következő ütemezett dózist a szokásos időpontban kell bevenni. Két dózis nem vehető be ugyanazon a napon. Különleges betegcsoportok Idősek Nincs szükség a standard dózis és a titrálási rend módosítására a 65 éves és idősebb betegeknél (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs szükség a standard dózis és a titrálási rend módosítására enyhe (becsült glomeruláris filtrációs 2 2 ráta [eGFR]: 60-89 ml/perc/1,73 m ) vagy közepesen súlyos (eGFR: 30-59 ml/perc/1,73 m ) 2 vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m ) vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem adható adagolási ajánlás, mivel a mavakamtént nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A mavakamtén kezdő dózisának 2,5 mg-nak kell lennie minden enyhe (Child–Pugh A) és közepesen súlyos (Child–Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegnél, mivel a mavakamtén-expozíció valószínűleg megnő (lásd 5.2 pont). Súlyos (Child–Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem adható adagolási ajánlás, mivel a mavakamtént nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A mavakamtén biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A mavakamtén nem alkalmazható 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél a lehetséges biztonságossági aggályok miatt. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A gyógyszert naponta egyszer kell alkalmazni, étkezés közben vagy attól függetlenül, mindennap körülbelül ugyanabban az időpontban. A kapszulát egészben, vízzel kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

• Terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak hatékony

fogamzásgátlást (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• Egyidejű kezelés erős CYP3A4-gátlókkal CYP2C19 gyengén metabolizáló fenotípusú és nem

meghatározott CYP2C19 fenotípusú betegek esetében (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont).

• Egyidejű kezelés erős CYP2C19-gátló és erős CYP3A4-gátló kombinációjával (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

< 50% LVEF-értékkel meghatározott systolés dysfunctio A mavakamtén csökkenti az LVEF-értéket és tünetekkel járó systolés dysfunkció (LVEF < 50%) miatti szívelégtelenséget okozhat. Azoknál a betegeknél, akik súlyos, interkurrens betegségben, például fertőzésben vagy arrhythmiában (beleértve a pitvarfibrillációt vagy más, nem kontrollált tachyarrhythmiát is) szenvednek, vagy azoknál akik jelentős szívsebészeti beavatkozáson esnek át nagyobb lehet a systolés dysfunctio és a szívelégtelenség kialakulásának kockázata (lásd 4.8 pont). Az újonnan fellépő vagy súlyosbodó dyspnoe, mellkasi fájdalom, kimerültség, palpitáció, lábszárödéma

vagy az N-terminális pro-B-típusú natriuretikus peptid (NT-proBNP) szintjének emelkedése a systolés dysfunctio jelei és tünetei lehetnek, ezért ilyen esetben a szívműködést azonnal ellenőrizni kell. Az LVEF-értéket a kezelés megkezdése előtt meg kell határozni, azt követően pedig szorosan figyelemmel kell kísérni. A ≥ 50% LVEF-érték fenntartásának biztosítása érdekében a kezelés megszakítása válhat szükségessé (lásd 4.2 pont). A szívelégtelenség kockázata vagy a mavakamténre adott válasz hiánya kölcsönhatások miatt A mavakamtén elsősorban a CYP2C19 és kisebb mértékben a CYP3A4 izoenzimen metabolizálódik, a CYP2C19 gyengén metabolizálók esetében pedig főként a CYP3A4 izoenzimen, ami a következő kölcsönhatásokhoz vezethet (lásd 4.5 pont):

• Valamely erős vagy közepesen erős CYP3A4-gátló vagy bármely CYP2C19-gátló

alkalmazásának a megkezdése vagy dózisának emelése fokozhatja a systolés dysfunctio miatti szívelégtelenség kockázatát.

• Bármely CYP3A4- vagy CYP2C19-gátlóval végzett kezelés leállítása vagy dózisának

csökkentése a mavakamténre adott terápiás válasz megszűnéséhez vezethet.

• Valamely erős CYP3A4-induktor vagy erős CYP2C19-induktor alkalmazásának megkezdése a

mavakamténre adott terápiás válasz megszűnéséhez vezethet.

• Valamely erős CYP3A4-induktorral vagy erős CYP2C19-induktorral végezett kezelés leállítása

fokozhatja a systolés dysfunctio miatti szívelégtelenség kockázatát. A mavakamtén-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során mérlegelni kell a kölcsönhatások, beleértve a vény nélkül kapható gyógyszerekkel (például omeprazollal vagy ezomeprazollal) kialakuló kölcsönhatások lehetőségét.

• Az erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása a CYP2C19 gyengén metabolizáló fenotípusú és

nem meghatározott CYP2C19 fenotípusú betegek esetében ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

• Az egyidejű kezelés erős CYP2C19-gátló és erős CYP3A4-gátló kombinációjával ellenjavallt

(lásd 4.3 pont).

• A mavakamtén dózisának módosítására és/vagy szoros monitorozásra lehet szükség olyan

betegeknél, akiknél a CYP2C19- vagy CYP3A4-gátlókkal vagy -induktorokkal kezdenek kezelést, abbahagyják a kezelést, illetve módosítják ezek dózisát (lásd 4.2 és 4.5 pont). Ezeknek a gyógyszereknek az eseti alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Negatív inotróp hatású szerek egyidejű alkalmazása A mavakamtén és a dizopiramid egyidejű alkalmazásának biztonságosságát vagy a mavakamtén alkalmazásának biztonságosságát olyan betegeknél, akik béta-blokkolókat verapamillal vagy diltiazemmel kombinációban kapnak, nem igazolták. Ezért a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5 pont). Embrionális és magzati toxicitás Állatokon végzett vizsgálatok alapján a mavakamténről feltételezhető, hogy terhes nőknél való alkalmazás esetén embriofötális toxicitást okoz (lásd 5.3 pont). A magzatot érintő kockázat miatt a CAMZYOS alkalmazása ellenjavallott terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást. A kezelés megkezdése előtt a fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a magzatot érintő kockázatról, negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük, valamint hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legalább 6 hónapig azt követően (lásd 4.3 és 4.6 pont). Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakodinámiás kölcsönhatások Mavakamtén-kezelésben részesülő betegnél új, negatív inotróp hatású szerekkel történő kezelés megkezdése vagy a negatív inotróp hatású hatóanyag dózisának emelése esetén az LVEF monitorozása mellett szoros orvosi felügyeletet kell biztosítani a stabil dózisok és a klinikai válasz eléréséig (lásd 4.2 és 4.4 pont). Farmakokinetikai kölcsönhatások Más gyógyszerek hatása a mavakamténre CYP2C19 közepes, normál, gyors és ultragyors metabolizálók esetében a mavakamtént elsősorban a CYP2C19, kisebb mértékben pedig a CYP3A4 metabolizálja. CYP2C19 gyengén metabolizálók esetében a metabolizmus főként a CYP3A4 izoenzim által történik (lásd 5.2 pont). A CYP2C19gátlók/induktorok és a CYP3A4-gátlók/induktorok így befolyásolhatják a mavakamtén kiürülését, valamint növelhetik/csökkenthetik a mavakamtén plazmakoncentrációját, és ez a CYP2C19 fenotípustól függ. Az összes klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatba főként CYP2C19 normál metabolizálókat vontak be, és nem választottak be CYP2C19 gyengén metabolizálókat a gyógyszerkölcsönhatás értékelésébe, ezért a CYP2C19- és CYP3A4-gátlók mavakamténnel való együttes alkalmazásának hatása CYP2C19 gyengén metabolizálók esetében nem teljesen egyértelmű. A 2. táblázat tartalmazza a mavakamtén dózisának módosítására és/vagy szoros monitorozásra vonatkozó ajánlásokat olyan betegeknél, akiknél CYP2C19- vagy CYP3A4-gátlókkal, illetve CYP2C19- vagy CYP3A4-induktorokkal kezdenek kezelést, abbahagyják a kezelést, vagy módosítják a dózisát. Erős CYP2C19- plusz erős CYP3A4-gátlók A mavakamtén együttes alkalmazása erős CYP2C19-, illetve erős CYP3A4-gátló kombinációjával ellenjavallt (lásd 4.3 pont). CYP2C19-gátlók A klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban nem vizsgálták a közepesen erős és erős CYP2C19-gátló hatását a mavakamtén farmakokinetikájára. Egy erős CYP2C19-gátló (pl. tiklopidin) hatása hasonló lesz a CYP2C19 gyengén metabolizáló státuszhoz (lásd 1. táblázat). A mavakamtén együttes alkalmazása gyenge CYP2C19-gátlóval (omeprazollal) a mavakamtén AUCinf 48%-os emelkedését eredményezte, és nem gyakorolt hatást a Cmax értékére, CYP2C19 normál metabolizálóknál. CYP2C19-gátló eseti adása (például omeprazol vagy ezomeprazol) nem ajánlott (lásd 4.4 pont). CYP3A4-gátlók A klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban nem vizsgálták az erős CYP3A4-gátló hatását a mavakamtén farmakokinetikájára. A mavakamtén együttes alkalmazása erős CYP3A4-gátlóval (itrakonazollal) várhatóan a mavakamtén plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezi CYP2C19 normál metabolizálóknál (legfeljebb 59%-os emelkedés az AUC0-24 és 40%-os emelkedés a Cmax értékekben). A mavakamtén együttes alkalmazása közepesen erős CYP3A4-gátlóval (verapamillal) a mavakamtén plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezte CYP2C19 normál metabolizálóknál (16%-os emelkedés az AUCinf és 52%-os emelkedés a Cmax értékekben). Ez a változás nem minősült klinikailag szignifikánsnak. CYP2C19- és CYP3A4-induktorok Nem végeztek klinikai kölcsönhatás-vizsgálatokat az erős CYP3A4- és CYP2C19-induktorral való egyidejű alkalmazás hatásának értékelésére. A mavakamtén és erős CYP2C19-, illetve CYP3A4induktor (pl. rifampicin) egyidejű alkalmazása várhatóan jelentősen befolyásolja a mavakamtén farmakokinetikáját (PK), és ez a hatásosság csökkenéséhez vezet. Ezért a CYP2C19 és a CYP3A4 erős induktoraival való egyidejű alkalmazása nem javasolt. A CYP2C19- vagy CYP3A4 erős

induktorával történő egyidejű kezelés abbahagyása esetén gyakoribb klinikai ellenőrzés szükséges, a mavakamtén dózisát pedig csökkenteni kell (lásd 4.2 pont).

2. táblázat: A mavakamtén dózisának módosítása/monitorozása egyidejűleg alkalmazott

gyógyszerek esetén

Egyidejűleg CYP2C19 gyengén metabolizáló fenotípus* CYP2C19 közepes, normál,

alkalmazott gyors és ultragyors

gyógyszerek metabolizáló fenotípus

Gátlók

Erős CYP2C19-gátló és Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) erős CYP3A4-gátló egyidejű alkalmazása

Erős CYP2C19-gátló	Dózismódosítás nem szükséges. Az LVEF-	A mavakamtén alkalmazását
(pl. tiklopidin,	érték ellenőrzése 4 héttel később, majd a	2,5 mg-os dózissal kell
flukonazol, fluvoxamin)	betegre vonatkozó monitorozási és titrálási	megkezdeni.

terv folytatása (lásd 4.2 pont). A dózist 15 mg-ról 5 mg-ra, illetve 10 mg-ról és 5 mg-ról

Ha a CYP2C19 fenotípust még nem	2,5 mg-ra kell csökkenteni, vagy
határozták meg:	2,5 mg-os dózis esetén
A 2,5 mg kezdődózist nem kell módosítani.	szüneteltetni kell a kezelést.
A dózist 5 mg-ról 2,5 mg-ra kell csökkenteni,	Az LVEF-érték ellenőrzése
vagy szüneteltetni kell a kezelést, ha a beteg	4 héttel később, majd a betegre
2,5 mg-ot kap.	vonatkozó monitorozási és
Az LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később,	titrálási terv szerint a kezelés
majd a betegre vonatkozó monitorozási és	folytatása (lásd 4.2 pont).

titrálási terv folytatása (lásd 4.2 pont).

Erős CYP3A4-gátló (pl. Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Dózismódosítás nem szükséges.

klaritromicin,	Az LVEF-érték ellenőrzése
itrakonazol,	4 héttel később, majd a betegre
ketokonazol,	vonatkozó monitorozási és
vorikonazol, ritonavir,	titrálási terv szerint a kezelés
kobicisztát, ceritinib,	folytatása (lásd 4.2 pont).

idelaliszib, tukatinib).

Közepesen erős	Dózismódosítás nem szükséges. Az LVEF-	Az 5 mg-os kezdődózist nem
CYP2C19-gátló (pl.	érték ellenőrzése 4 héttel később, majd a	kell módosítani.
flukonazol, fluoxetin,	betegre vonatkozó monitorozási és titrálási	Közepesen erős gátló

a omeprazol ) terv szerint a kezelés folytatása. A adagolásábak megkezdése vagy mavakamtén dózisát a klinikai értékelés dózisának emelése a alapján kell beállítani (lásd 4.2 pont). mavakamtén-kezelés alatt: A dózist egy dózisszinttel

Ha a CYP2C19 fenotípust még nem	csökkenteni kell, vagy
határozták meg:	szüneteltetni kell a kezelést. Az
A 2,5 mg-os kezdődózist nem kell módosítani.	LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel
A dózist 5 mg-ról 2,5 mg-ra kell csökkenteni,	később, majd a betegre
vagy szüneteltetni kell a kezelést, ha a beteg	vonatkozó monitorozási és
2,5 mg-ot kap. Az LVEF-érték ellenőrzése	titrálási terv szerint a kezelés
4 héttel később, majd a betegre vonatkozó	folytatása (lásd 4.2 pont).

monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása. A mavakamtén dózisát a klinikai értékelés alapján kell beállítani (lásd 4.2 pont).

Egyidejűleg CYP2C19 gyengén metabolizáló fenotípus* CYP2C19 közepes, normál,

alkalmazott gyors és ultragyors

gyógyszerek metabolizáló fenotípus

Közepesen erős	Ha a mavakamtén-kezelés megkezdésekor a	Dózismódosítás nem szükséges.
CYP3A4-gátló (pl.	beteg ilyen gyógyszert kap, akkor a 2,5 mg-os	Az LVEF-érték ellenőrzése
eritromicin, grépfrútlé,	kezdődózist nem szükséges módosítani.	4 héttel később, majd a betegre

verapamil, diltiazem) vonatkozó monitorozási és Közepesen erős gátló adagolásának titrálási terv szerint a kezelés megkezdése vagy dózisának emelése a folytatása (lásd 4.2 pont). mavakamtén-kezelés alatt: Ha a betegek 5 mg-os mavakamtén-dózist kapnak, akkor a dózist 2,5 mg-ra kell csökkenteni, vagy 2,5 mg-os dózis esetén a kezelést 4 hétig szüneteltetni kell. Az LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása (lásd 4.2 pont).

Gyenge CYP2C19-gátló Dózismódosítás nem szükséges. Az Gyenge gátló adagolásának (pl. cimetidin, LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később, majd megkezdése vagy dózisának a citaloprám, omeprazol , a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási emelése a mavakamtén-kezelés ezomeprazol) terv szerint a kezelés folytatása. A alatt: mavakamtén dózisát a klinikai értékelés Az LVEF-érték ellenőrzése alapján kell beállítani (lásd 4.2 pont). 4 héttel később, és azt követően a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása. A mavakamtén dózisát a klinikai értékelés alapján kell beállítani (lásd 4.2 pont).

Gyenge CYP3A4-gátló	Ha a mavakamtén-kezelés megkezdésekor a	Gyenge gátló adagolásának
(pl. cimetidin,	beteg ilyen gyógyszert kap, akkor a 2,5 mg-os	megkezdése vagy dózisának
ezomeprazol,	kezdődózist nem szükséges módosítani.	emelése a mavakamtén-kezelés

omeprazol, pantoprazol) alatt:

Gyenge gátló adagolásának megkezdése vagy	Dózismódosítás nem szükséges.
dózisának emelése a mavakamtén-kezelés	Az LVEF-érték ellenőrzése
alatt:	4 héttel később, majd a betegre
Ha a betegek 5 mg-os mavakamtén dózist	vonatkozó monitorozási és
kapnak, akkor a dózist 2,5 mg-ra kell	titrálási terv szerint a kezelés
csökkenteni, vagy 2,5 mg-os dózis esetén a	folytatása. A mavakamtén
kezelést 4 hétig szüneteltetni kell.	dózisát a klinikai értékelés
Az LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később,	alapján kell beállítani (lásd
majd a betegre vonatkozó monitorozási és	4.2 pont).

titrálási terv szerint a kezelés folytatása (lásd 4.2 pont).

Egyidejűleg CYP2C19 gyengén metabolizáló fenotípus* CYP2C19 közepes, normál,

alkalmazott gyors és ultragyors

gyógyszerek metabolizáló fenotípus

Induktorok

Erős CYP2C19-induktor Erős induktor adagolásának megkezdése vagy Erős induktor adagolásának

és erős CYP3A4-	dózisának emelése a mavakamtén-kezelés	megkezdése vagy dózisának
induktor (pl. rifampicin,	alatt:	emelése a mavakamtén-kezelés
apalutamid,	Az LVOT-gradiens és az LVEF-érték	alatt:
enzalutamid, mitotán,	ellenőrzése 4 héttel később. A mavakamtén	Az LVOT-gradiens és az
fenitoin, karbamazepin,	dózisát a klinikai értékelés alapján kell	LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel
efavirenz, közönséges	beállítani, majd folytatni kell a beteg kezelését	később. A mavakamtén dózisát a
orbáncfű)	a monitorozási és titrálási terv szerint (lásd	klinikai értékelés alapján kell

4.2 pont). A maximális dózis 5 mg. beállítani, majd folytatni kell a beteg kezelését a monitorozási és Erős induktor adagolásának leállítása vagy titrálási terv szerint (lásd dózisának csökkentése a mavakamtén-kezelés 4.2 pont). alatt:

A mavakamtén-dózist 5 mg-ról 2,5 mg-ra kell	Erős induktor adagolásának
csökkenteni, vagy szüneteltetni kell a kezelést,	leállítása vagy dózisának
ha a beteg 2,5 mg-ot kap. Az LVEF-érték	csökkentése a mavakamtén-
ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre	kezelés alatt:
vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint	A mavakamtén dózisának
a kezelés folytatása (lásd 4.2 pont).	csökkentése egy dózisszinttel, ha

a beteg 5 mg-os vagy annál nagyobb dózist kap. A mavakamtén-dózist nem kell megváltoztatni 2,5 mg alkalmazása esetén. Az LVEFérték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv folytatása (lásd 4.2 pont).

Egyidejűleg CYP2C19 gyengén metabolizáló fenotípus* CYP2C19 közepes, normál,

alkalmazott gyors és ultragyors

gyógyszerek metabolizáló fenotípus

Közepesen erős vagy	Dózismódosítás nem szükséges. Az LVEF-	Közepesen erős vagy gyenge
gyenge CYP2C19-	érték ellenőrzése 4 héttel később, majd a	enziminduktorral végzett kezelés
induktorok (pl.	betegre vonatkozó monitorozási és titrálási	elindítása a mavakamtén-kezelés
letermovir, noretindron,	terv szerint a kezelés folytatása. A	alatt:
prednizon)	mavakamtén dózisát a klinikai értékelés	Az LVOT-gradiens és az LVEF-

alapján kell beállítani (lásd 4.2 pont). érték ellenőrzése 4 héttel később. A mavakamtén dózisát a klinikai értékelés alapján kell beállítani, majd folytatni kell a beteg kezelését a monitorozási és titrálási terv szerint (lásd 4.2 pont). Közepesen erős vagy gyenge enziminduktorral végzett kezelés leállítása a mavakamtén-kezelés alatt: A mavakamtén dózisának csökkentése egy dózisszinttel, ha a beteg 5 mg-os vagy annál nagyobb dózist kap. A mavakamtén dózist nem kell megváltoztatni, ha a beteg 2,5 mg-os dózist kap. Az LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása. A mavakamtén dózisát a klinikai értékelés alapján kell beállítani (lásd 4.2 pont).

Közepesen erős vagy	Közepesen erős vagy gyenge induktor	Dózismódosítás nem szükséges.
gyenge CYP3A4-	adagolásának megkezdése vagy dózisának	Az LVEF-érték ellenőrzése
induktor (pl.	emelése a mavakamtén-kezelés alatt:	4 héttel később, majd a betegre
fenobarbitál, primidon).	Az LVOT-gradiens és az LVEF-érték	vonatkozó monitorozási és

ellenőrzése 4 héttel később. A mavakamtén	titrálási terv folytatása. A
dózisát a klinikai értékelés alapján kell	mavakamtén dózisát a klinikai
beállítani, majd folytatni kell a kezelést a	értékelés alapján kell beállítani
betegre vonatkozó monitorozási és titrálási	(lásd 4.2 pont).

terv szerint (lásd 4.2 pont). Közepesen erős vagy gyenge induktor adagolásának leállítása vagy dózisának csökkentése a mavakamtén-kezelés alatt: A mavakamtén-dózist 2,5 mg-ra kell csökkenteni, vagy szüneteltetni kell a kezelést, ha a beteg 2,5 mg-ot kap. Az LVEF-érték ellenőrzése 4 héttel később, majd a betegre vonatkozó monitorozási és titrálási terv szerint a kezelés folytatása (lásd 4.2 pont).

• Azokat a betegeket is magában foglalja, akiknél a CYP2C19 fenotípusát még nem határozták meg.

a Az omeprazol naponta egyszer 20 mg-os dózisban gyenge CYP2C19-gátlónak minősül, naponta egyszer 40 mg-os dózisban pedig mérsékelt CYP2C19-gátlónak minősül. A mavakamtén hatása más gyógyszerekre A mavakamtén in vitro adatai a CYP3A4 lehetséges indukciójára utalnak. A mavakamtén orális fogamzásgátlókkal történő 17 napos együttes alkalmazása CYP2C19 normál, gyors és ultragyors

metabolizálóknál klinikailag releváns expozíció mellett nem csökkentette az etinilösztradiol- és a noretindron-expozíciót (melyek a leggyakrabban alkalmazott orális fogamzásgátlók összetevői, valamint a CYP3A4 szubsztrátjai). Továbbá, a mavakamtén 16 napos együttes alkalmazása CYP2C19 normál metabolizálóknál klinikailag releváns expozíció mellett a midazolám plazmakoncentrációjának 13%-os csökkenését eredményezte. Ez a változás nem minősült klinikailag szignifikánsnak.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás nőknél A CAMZYOS alkalmazása hatékony fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nők esetében ellenjavallott (lásd 4.3 pont). Ezért fogamzóképes nőknek a kezelés megkezdése előtt negatív terhességi teszteredménnyel kell rendelkezniük, és tanácsadást kell nyújtani a magzatot érintő súlyos kockázatra vonatkozóan. A fogamzóképes nőknek a kezelés alatt és a CAMZYOS-kezelés abbahagyása után 6 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, mivel a kezelés abbahagyása után a mavakamtén körülbelül a felezési idő ötszöröse alatt ürül ki (körülbelül 45 nap a CYP2C19 normál metabolizálók esetében és 115 nap a CYP2C19 gyengén metabolizálók esetében) (lásd 4.4 és 5.2 pont). Amikor a mavakamtén-kezelést terhesség tervezése miatt állítják le, figyelembe kell venni azt, hogy az LVOT-obstrukció és a tünetek miatti betegségteher esetleg visszatérhet (lásd 4.4 pont). Terhesség A mavakamtén terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A terhesség alatt alkalmazott mavakamtén feltehetően embriofötális toxicitást okoz. Ezért a CAMZYOS alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). A CAMZYOS-kezelést a terhesség tervezése előtt 6 hónappal le kell állítani (lásd 4.4 pont). Ha a beteg teherbe esik, a mavakamtén alkalmazását abba kell hagyni. Orvosi tanácsadást kell nyújtani a kezeléssel összefüggő, magzatot érintő káros hatások kockázatával kapcsolatban, és ultrahangvizsgálatokat kell végezni. Szoptatás Nem ismert, hogy a mavakamtén vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Nem állnak rendelkezésre információk a mavakamténnek vagy metabolitjainak az állati anyatejbe történő kiválasztódásáról (lásd 5.3 pont). Mivel a mavakamténnek a szoptatott újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt nemkívánatos hatásai nem ismertek, a nők a mavakamtén-kezelés alatt nem szoptathatnak. Termékenység A mavakamténnel összefüggésben nem állnak rendelkezésre humán termékenységi adatok. Állatokon nem végeztek elegendő vizsgálatot a hímek vagy nőstények termékenységére vonatkozóan (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A mavakamtén kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A mavakamtén alkalmazása során szédülés jelentkezhet. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket, ha szédülést tapasztalnak.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A mavakamténnel kapcsolatban leggyakrabban jelentett mellékhatások a szédülés (17%), a dyspnoe (12%), a systolés dysfunctio (5%) és a syncope (5%) voltak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása Két III. fázisú vizsgálatban (EXPLORER-HCM és VALOR-HCM) a mavakamténnel kezelt betegek esetében jelentett mellékhatásokat az alábbi táblázat ismerteti. Összesen 179 beteg kapott napi 2,5 mgos, 5 mg-os, 10 mg-os vagy 15 mg-os dózisú mavakamtént. A mavakamtén-kezelésben részesülő betegeknél a kezelés medián időtartama 30,1 hét volt (tartomány: 1,6-40,3 hét). A 3. táblázatban szereplő mellékhatások felsorolása megfelel a MedDRA szerinti szervrendszeri kategóriáknak. Minden egyes szervrendszeri kategórián belül a mellékhatások csökkenő gyakoriság és súlyosság szerint vannak felsorolva. Emellett az egyes mellékhatások megfelelő gyakorisági kategóriáinak a meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000).

3. táblázat: Mellékhatások

Szervrendszeri kategóriák	Mellékhatás	Gyakoriság
Idegrendszeri betegségek és	Szédülés	Nagyon gyakori
tünetek	Syncope	Gyakori

a

Szívbetegségek és a szívvel Systolés dysfunctio Gyakori

kapcsolatos tünetek

Légzőrendszeri, mellkasi és Dyspnoe Nagyon gyakori

mediastinalis betegségek és

tünetek

a Meghatározás szerint LVEF < 50% tünetekkel vagy anélkül. Kiválasztott mellékhatások leírása Systolés dysfunctio A III. fázisú vizsgálatokban, a kezelés alatt a mavakamtén-csoportban a betegek 5%-ánál (9/179) tapasztalták az LVEF < 50% reverzibilis csökkenését (medián: 45%, tartomány: 35-49%). Ezen betegek 56%-ánál (5/9) ezt a csökkenést más klinikai manifesztációk nélkül figyelték meg. A mavakamtén-kezelés megszakítását követően az összes mavakamténnel kezelt betegnél helyreállt az LVEF, és a betegek úgy fejezték be a vizsgálatot, hogy a kezelést kapták (lásd 4.4 pont). Dyspnoe A III. fázisú klinikai vizsgálatokban a mavakamténnel kezelt betegek 12,3%-ánál számoltak be dyspnoéról, szemben a placebóval kezelt betegek 8,7%-ával. Az EXPLORER-HCM vizsgálatban a dyspnoe-események többségét (67%) a mavakamtén-kezelés abbahagyása után jelentették, és a megjelenésig eltelt idő medián értéke az utolsó dózis után 2 hét (tartomány: 0,1–4,9 hét) volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A mavakamtén túladagolásával kapcsolatos humán tapasztalatok korlátozottak. A mavakamtént legfeljebb 144 mg-os egyszeri dózisban alkalmazták HCM-ben szenvedő betegeknél. Az adott dózis mellett egyetlen súlyos mellékhatásról számoltak be, melynek során vasovagalis reakció, hypotensió és 38 másodpercig tartó asystolé jelentkezett. Egészséges alanyoknál legfeljebb 25 mg-os dózisokat alkalmaztak maximálisan 25 napig. Nyolc résztvevő közül 3-nál az LVEF legalább 20%-os csökkenését tapasztalták a 25 mg-os dózissal történő kezelés mellett. A mavakamtén túladagolásának

legvalószínűbb következménye a systolés dysfunctio. Indokolt esetben a mavakamténnel való túladagolás a mavakamtén-kezelés abbahagyásával, valamint a hemodinamikai állapot fenntartását célzó, szupportív beavatkozásokkal (pl. inotróp kezelés megkezdése adrenerg szerek alkalmazásásval) kezelhető, beleértve a vitális paraméterek és az LVEF szoros monitorozását, valamint a beteg klinikai állapotának figyelemmel kísérését. Egészséges, egész éjszakán át éhező egyéneknél a 15 mg-os mavakamtén-dózis bevétele után 2 órával (körülbelül a tmax) beadott aktív szén 20%-kal csökkentette a felszívódást (az AUC0-72 értékkel kifejezve). Az aktív szén alkalmazása 6 órával a mavakamtén-dózis bevétele után nem volt hatással a mavakamtén abszorpciójára. Így a mavakamtén-túladagolás vagy véletlen bevétel kezelésében megfontolandó az aktív szén korai (a tmax előtt vagy a tmax után lehető leghamarabb történő) alkalmazása. Étkezés után az aktív szén a mavakamtén-dózis bevételét követő 2 órán túl is hatásos lehet, mivel a tmax nagyobb értékű (lásd 5.2 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szívre ható szerek, Egyéb szívgyógyszerek, ATC kód: C01EB24 Hatásmechanizmus A mavakamtén szelektív, allosztérikus és reverzibilis szívmiozin-gátló. A mavakamtén az energia felszabadítására képes állapotba kerülő miozinfejek számát módosítja, és ezzel csökkenti (vagy HCMben normalizálja) az erőhatást kifejtő systolés és reziduális diastolés aktin-miozin kereszthidak kialakulásának a valószínűségét. A mavakamtén egyúttal a teljes miozinpopulációt egy energiatakarékos, de bármikor működésre kész, szuperrelaxált állapot felé mozdítja el. A kereszthidak túlzott mértékű képződése és a miozin szuperrelaxált állapotának diszregulációja a HCM mechanisztikus ismertetőjegyei, amelyek hiperkontraktilitáshoz, csökkent relaxációhoz, túlzott energiafogyasztáshoz és a szívizomfal fokozott igénybevételéhez vezethetnek. HCM-ben szenvedő betegeknél a szívben a mavakamténnel történő miozingátlás normalizálja a kontraktilitást, csökkenti az LVOT dinamikus elzáródását, és javítja a szív telődési nyomását. Farmakodinámiás hatások LVEF Az EXPLORER-HCM vizsgálatban kiinduláskor a nyugalmi LVEF átlagértéke (SD, szórás) 74% (6) volt mindkét kezelési karon, az LVEF abszolút változásának átlagértékében mért csökkenés a kiindulási értékhez képest 4% volt (95%-os CI: -5,3, -2,5) a mavakamtén-karon, illetve 0% (95%-os CI: -1,2, 1,0) a placebokaron a 30 hetes kezelési időszak alatt. A 38. héten, a mavakamtén-kezelés 8 hetes felfüggesztését követően, az LVEF átlagértéke mindkét kezelési karon hasonló volt a kiindulási értékhez. LVOT obstrukció Az EXPLORER-HCM vizsgálatban a betegeknél a 4. hétre csökkent a nyugalmi és (Valsalvamanőverrel) kiváltott LVOT-gradiens átlagértéke, és ez a vizsgálat 30 hetes időtartama alatt végig fennmaradt. A 30. héten a nyugalmi és a Valsalva-manőver melletti LVOT-gradiens kiindulási értékhez viszonyított változásának átlagértéke -39 Hgmm (95%-os CI: -44,0, -33,2), illetve és -49 Hgmm (95%-os CI: -55,4, -43,0) volt a mavakamtén-karon, és -6 (95%-os CI: -10,5, -0,5) Hgmm, illetve -12 (95%-os CI: -17,6, -6,6) Hgmm volt a placebokaron. A 38. héten, a 8 hetes mavakamtén kimosódási periódust követően az LVEF- és LVOT-gradiens átlagértéke mindkét kezelési karon hasonló volt a kiindulási értékhez. Szív-elektrofiziológia HCM-ben a QT-intervallum intrinsic megnyúlása jelentkezhet az alapbetegség miatt, a kamrai ingerléssel vagy a HCM-es populációban általánosan alkalmazott, potenciálisan QT-megnyúlást okozó

gyógyszerekkel összefüggésben. A HCM-betegeknél végzett összes mavakamtén klinikai vizsgálatban az expozíció-válasz elemzés a QTcF-intervallum koncentrációfüggő rövidülését mutatta. A 452 ng/ml dinamikus egyensúlyi Cmax mediánérték mellett a placeboval korrigált átlagos változás az oHCM-es betegek kiindulási értékéhez képest -8,7 ms (a 90%-os CI felső és alsó határa -6,7 ms, illetve -10,8 ms) volt. Jellemzően azoknál a betegeknél jelentkezett a legnagyobb rövidülés, akiknél a kiindulási QTcFintervallumok hosszabbak voltak. A normál szívműködéssel kapcsolatos nem klinikai megállapításokkal összhangban, egy egészséges alanyokon végzett klinikai vizsgálatban a systolés funkció kifejezett romlásához vezető, tartósan fennálló terápiás szint feletti mavakamtén-expozíció QTc-megnyúlással (< 20 ms) társult. Egyszeri dózisok után nem figyeltek meg akut QTc-változásokat hasonló (vagy nagyobb) expozíciók mellett. Az egészséges szívműködés mellett megfigyelt eredmények a szív azon mechanikai/funkcionális változásaira (kifejezett mechanikus Lv-depresszió) adott adaptív válaszreakciónak tulajdoníthatók, amelyek a miozingátlásra adott válaszként jelentkeznek normál fiziológiájú és LV kontraktilitással rendelkező szívben. Klinikai hatásosság és biztonságosság EXPLORER-HCM A mavakamtén hatásosságát kettős vak, randomizált, placebokontrollos, párhuzamos karos, multicentrikus, nemzetközi, III. fázisú vizsgálatban értékelték, amelybe 251 olyan felnőtt beteget vontak be, akik NYHA szerinti II. és III. osztályú oHCM-ben szenvedtek, akiknél az oHCM diagnosztizálásakor nyugalmi állapotban vagy provokáció mellett LVEF ≥ 55% és LVOT-csúcsgradiens ≥ 50 Hgmm volt mérhető, valamint akiknél a Valsalva-manőver mellett meghatározott LVOT-gradiens értéke ≥ 30 Hgmm volt a szűrés során. A betegek többsége, a mavakamtén-karon összesen 96% (béta-blokkolók 76%, kalciumcsatorna-blokkolók 20%), illetve a placebokaron 87% (béta-blokkolók 74%, kalciumcsatorna-blokkolók 13%) kapott háttérkezelést a HCM miatt. A betegeket 1:1 arányban randomizálták: vagy 30 héten keresztül naponta egyszer kaptak mavakamtént, melynek kezdődózisa 5 mg volt (123 beteg), vagy annak megfelelő placebót (128 beteg). A dózist rendszeresen módosították a betegek válaszreakciójának optimalizálása (a Valsalva-manőver mellett meghatározott LVOT-gradiens csökkentése) érdekében, a ≥ 50%-os LVEFérték fenntartásához, illetve a mavakamtén plazmakoncentrációitól függően. A 2,5 mg és 15 mg közötti dózistartományon belül összesen 60 beteg kapott 5 mg-os és 40 beteg kapott 10 mg-os dózist. A vizsgálat során 7 mavakamténnel kezelt beteg közül 3 esetében az LVEF-érték < 50% volt a 30. heti vizit előtt, és náluk átmenetileg megszakították a terápiát; 2 betegnél azonos dózissal újraindították a kezelést, míg 1 betegnél a dózist 10 mg-ról 5 mg-ra csökkentették. A kezelésre történő besorolást a kiindulási NYHA szerinti besorolás (II. vagy III. osztály), a bétablokkolóval végzett aktuális kezelés (igen vagy nem), valamint a csúcs oxigénfogyasztás (pVO2) értékeléséhez alkalmazott ergométer típusa (futópad vagy szobakerékpár) alapján stratifikálták. A béta-blokkolóval és kalciumcsatorna-blokkolóval, illetve dizopiramiddal vagy ranolazinnal végzett, kettős háttérkezelésben részesülő betegeket kizárták. Az oHCM-mel azonos tüneteket mutató, szívizom hypertrophiát okozó, ismerten infiltratív vagy tárolási betegségben, például Fabry-kórban, amyloidosisban vagy bal kamrai hypertrophiával járó Noonan-szindrómában szenvedő betegeket szintén kizárták. A kiindulási demográfiai és betegségjellemzők kiegyensúlyozottak voltak a mavakamtén- és a placebokar esetében. Az átlagéletkor 59 év volt a férfiak 54%-os (mavakamtén), illetve 65%-os 2 (placebo) részaránya mellett; a testtömegindex (BMI) átlagértéke 30 kg/m , a pulzusszám átlagértéke 63 ütés/perc, a vérnyomás átlagértéke 128/76 Hgmm, és a kaukázusi rasszhoz tartozó vizsgálati alanyok részaránya pedig 90% volt. Kiinduláskor a randomizált vizsgálati alanyok körülbelül 73%-a a NYHA szerinti II. osztályba, míg 27% a NYHA szerinti III. osztályba tartozott. Az LVEF átlagértéke 74%, míg Valsalva-manőver mellett meghatározott LVOT átlagértéke 73 Hgmm volt. A betegek 8%-a részesült korábban septumredukciós kezelésben, 75%-nál béta-blokkolót, 17%-nál kalciumcsatornablokkolót alkalmaztak, a betegek 14%-ának volt az anamnézisében pitvarfibrilláció, 23%-nál történt

korábban kardioverter-defibrillátor beültetés. Az EXPLORER-HCM vizsgálatban 85 beteg volt legalább 65 éves, és 45 beteg kapott mavakamtént. Az elsődleges kimeneti mérőszámok közé tartozott a pVO2-vel mért terhelési kapacitás 30. héten megállapított változása és a NYHA szerinti funkcionális besorolás alapján mért tünetek, amelyek meghatározás szerint a pVO2 ≥ 1,5 ml/kg/perc értékkel, valamint a NYHA szerinti besorolás legalább egy osztállyal történő javulása, VAGY a pVO2 ≥ 3,0 ml/kg/perc értékkel történő – a NYHA szerinti besorolás romlása nélküli – javulása voltak. A placebóval kezelt betegekkel összehasonlításban a mavakamténnel kezelt betegek nagyobb arányban teljesítették az elsődleges és másodlagos végpontokat a 30. héten (lásd 4. táblázat).

4. táblázat: Az EXPLORER-HCM vizsgálatból származó elsődleges összetett és másodlagos

végpontok elemzése

Mavakamtén Placebo

N = 123 N = 128

Az elsődleges végpontot a 30. héten elérő betegek, n (%) 45 (37%) 22 (17%)

Kezelésbeli eltérés (95%-os CI) 19,4 (8,67, 30,13)

p-érték 0,0005

Az LVOT csúcsgradiensének változása a kiindulási, terhelés utáni

N = 123 N = 128

állapothoz képest a 30. héten, Hgmm

Átlag (szórás) -47 (40) -10 (30)

Kezelésbeli eltérés* (95%-os CI) -35 (-43, -28)

p-érték < 0,0001

A pVO2, ml/kg/perc változása a kiindulási érték és a 30. hét között

N = 123 N = 128

(ml/kg/perc)

Átlag (szórás) 1,4 (3) -0,05 (3)

Kezelésbeli eltérés* (95%-os CI) 1,4 (0,6, 2)

p-érték < 0,0006

Az NYHA szerinti besorolásban ≥ 1 osztálynyi javulást elérő

N = 123 N = 128

betegek a 30. héten

N, (%) 80 (65%) 40 (31%)

Kezelésbeli eltérés (95%-os CI) 34 (22, 45)

p-érték < 0,0001

A KCCQ-23 CSS† változása a kiindulási érték és a 30. hét között N = 92 N = 88

Átlag (szórás) 14 (14) 4 (14)

Kezelésbeli eltérés* (95%-os CI) 9 (5, 13)

p-érték < 0,0001

Kiindulási érték N = 99 N = 97

Átlag (szórás) 71 (16) 71 (19)

Mavakamtén Placebo

N = 123 N = 128

A HCMSQ SoB domain pontszám‡ változása a kiindulási érték és a

N = 85 N = 86

30. hét között

Középérték (szórás) -2,8 (2,7) -0,9 (2,4)

Kezelésbeli eltérés* (95%-os CI) -1,8 (-2,4, -1,2)

p-érték < 0,0001

Kiindulási érték N = 108 N = 109

Átlag (szórás) 4,9 (2,5) 4,5 (3,2)

• Legkisebb négyzetek átlagának különbsége

† KCCQ-23 CSS = A Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 (23 pontos Kansas City cardiomyopathiás kérdőív) klinikai összegző pontszáma. A KCCQ-23 CSS a KCCQ-23 összesített tüneti pontszámából (TSS) és a fizikai korlátozottság (PL) pontszámából számítható ki. A CSS 0-tól 100-ig terjed, és a magasabb pontszámok jobb egészségi állapotot jeleznek. A mavakamtén szignifikáns előnyét mutató, KCCQ-23 CSS-re gyakorolt terápiás hatást először a 6. héten figyelték meg, és a 30. hétig változatlan maradt. ‡ HCMSQ SoB = Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire Shortness of Breath (Kérdőív a hypertrophiás cardiomyopathia tüneteiről; nehézlégzés). A HCMSQ SoB domain pontszám a nehézlégzés gyakoriságát és súlyosságát méri. A HCMSQ SoB domain pontszám 0-tól 18-ig terjed, és az alacsonyabb pontszámok kisebb mértékű nehézlégzést jeleznek. A mavakamtén szignifikáns előnyét mutató, HCMSQ SoB-re gyakorolt terápiás hatást először a 4. héten figyelték meg, és a 30. hétig változatlan maradt. Számos demográfiai jellemző, kiindulási betegségjellemző és a kiinduláskor egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek kimenetekre gyakorolt hatását vizsgálták. Az elsődleges elemzés eredményei egyöntetűen a mavakamténnek kedveztek az összes vizsgált alcsoportban. VALOR-HCM A mavakamtén hatásosságát III. fázisú, kettős vak, randomizált, 16 hetes, placebokontrollos vizsgálatban értékelték 112, tüneteket mutató, oHCM-ben szenvedő betegnél, akik szeptum redukciós terápiára (SRT) alkalmasak voltak. A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik súlyos tüneteket okozó, gyógyszer-refrakter oHCM-ben szenvednek, és a NYHA szerinti besorolása III/IV. osztály, vagy II. osztály volt terhelésre jelentkező syncopéval vagy praesyncopéval. A betegeknek ≥ 50 Hgmm LVOT-csúcsgradienssel kellett rendelkezniük nyugalmi állapotban vagy provokáció mellett, az LVEFértéküknek pedig ≥ 60%-osnak kellett lennie. Olyan betegek kerülhettek a vizsgálatba, akiket az elmúlt 12 hónapban SRT-kezelésre javasoltak, és akiknél tervezték a beavatkozás ütemezését. A betegeket 1:1 arányban randomizálták napi egyszeri mavakamtén- vagy placebokezelésre. A beteg válaszreakciójának optimalizálása érdekében rendszeresen módosították a dózist a 2,5–15 mg-os dózistartományban. A kiindulási demográfiai és betegségjellemzők kiegyensúlyozottak voltak a mavakamtén- és a placebokar esetében. Az átlagéletkor 60,3 év volt, a férfiak részaránya 51%; a BMI átlagértéke 2 31 kg/m , a pulzusszám átlagértéke 64 ütés/perc, a vérnyomás átlagértéke 131/74 Hgmm, a kaukázusi rasszhoz tartozó vizsgálati alanyok részaránya pedig 89% volt. Kiinduláskor a randomizált vizsgálati alanyok körülbelül 7%-a a NYHA szerinti II. osztályba, míg 92% a NYHA szerinti III. osztályba tartozott. 46%-uknál béta-blokkoló-monoterápiát alkalmaztak, 15%-uk kalciumcsatorna-blokkolómonoterápiát kapott, 33%-uknál a béta-blokkolókat és kalciumcsatorna-blokkolókat együttesen alkalmazták, míg 20%-uknál dizopiramidot alkalmaztak önmagában vagy más kezeléssel kombinációban. A VALOR-HCM vizsgálatban 45 beteg volt legalább 65 éves, és 24 beteg kapott mavakamtént. A mavakamtén hatásosabbnak bizonyult a placebónál az elsődleges összetett végpont elérésében a

1. héten (lásd 5. táblázat). Az elsődleges végpont:

• a betegek legkésőbb a 16. héten meghozott döntése volt, hogy alávetik magukat az SRTt-nek,
• vagy az, hogy továbbra is fennáll az SRT indikációja (LVOT-gradiens ≥ 50 Hgmm és NYHA

III-IV. osztály, vagy II. osztály terhelésre bekövetkező ájulás vagy ájulás közeli állapot) a

1. héten.

A mavakamtén LVOT-obstrukcióra, funkcionális kapacitásra, egészségi állapotra és cardialis biomarkerekre gyakorolt hatását a terhelés utáni LVOT-gradiens, a NYHA-osztályba sorolás javulását mutató betegek aránya, a KCCQ-23 CSS, az NT-proBNP és kardiális troponin I kiindulási értéktől a

1. hétig bekövetkezett változása alapján értékelték. A VALOR-HCM vizsgálatban a másodlagos

hatásossági végpontok hierarchikus vizsgálata szignifikáns javulást mutatott a mavakamtén-csoportban a placebocsoporthoz képest (lásd 5. táblázat).

5. táblázat: A VALOR-HCM vizsgálatból származó elsődleges összetett és másodlagos

végpontok elemzése

Mavakamtén Placebo

N = 56 N = 56

Az elsődleges összetett végpontot a 16. héten elérő betegek, n (%) 10 (17,9) 43 (76,8)

Kezelésbeli eltérés (95%-os CI) 58,9 (44,0, 73,9)

p-érték < 0,0001

A beteg döntése, hogy a kezelést SRT-vel folytatják 2 (3,6) 2 (3,6)

SRT kezelésre való alkalmasság az irányelvek kritériumai alapján 8 (14,3) 39 (69,6)

Az SRT állapot nem értékelhető (az elsődleges végpont 0 (0,0) 2 (3,6) teljesítésének nyilvánítva)

Az LVOT csúcsgradiensének változása a kiindulási, terhelés utáni

N = 55 N = 53

állapothoz képest a 16. héten (Hgmm)

Átlag (szórás) -39,1 (36,5) -1,8 (28,8)

Kezelésbeli eltérés* (95%-os CI) -37,2 (-48,1, -26,2)

p-érték < 0,0001

A NYHA szerinti besorolás ≥ 1 osztálynyi javulását elérő betegek a N = 55 N = 53

16. héten

N, (%) 35 (62,5%) 12 (21,4%)

Kezelésbeli eltérés (95%-os CI) 41,1 (24,5%, 57,7%)

p-érték < 0,0001

†

A KCCQ-23 CSS változása a kiindulási érték és a 16. hét között N = 55 N = 53

Átlag (szórás) 10,4 (16,1) 1,8 (12,0)

Kezelésbeli eltérés* (95%-os CI) 9,5 (4,9, 14,0)

p-érték < 0,0001

Kiindulási érték N = 56 N = 56

átlag (szórás) 69,5 (16,3) 65,6 (19,9)

Az NT-proBNP változása a kiindulási érték és a 16. hét között N = 55 N = 53

ng/l geometriai átlagarány 0,35 1,13

Geometriai átlagarány, mavakamtén/placebo (95%-os CI) 0,33 (0,27, 0,42)

p-érték < 0,0001

A kardiális troponin I változása a kiindulási érték és a 16. hét között N = 55 N = 53

ng/l geometriai átlagarány 0,50 1,03

Geometriai átlagarány, mavakamtén/placebo (95%-os CI) 0,53 (0,41, 0,70)

p-érték < 0,0001

• Legkisebb négyzetek átlagának különbsége.

† KCCQ-23 CSS = A Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 (23 pontos Kansas City cardiomyopathiás kérdőív) klinikai összegző pontszáma. A KCCQ-23 CSS a KCCQ-23 összesített tüneti pontszámából (TSS) és a fizikai korlátozottság (PL) pontszámából számítható ki. A CSS 0-tól 100-ig terjed, és a magasabb pontszámok jobb egészségi állapotot jeleznek. A VALOR-HCM vizsgálatban az NT-proBNP másodlagos végpontja a 16. héten (lásd 5. táblázat) tartós csökkenést mutatott a kiindulási értékhez képest a mavakamtén-kezelés után a placebóval összehasonlításban, ami hasonló volt az EXPLORER-HCM vizsgálatban a 30. héten tapasztaltakhoz.

A bal kamrai tömegindex (LVMI) és a bal pitvari volumenindex (LAVI) feltáró elemzése csökkenést mutatott a mavakamtén-kezelésben részesülő betegeknél a placebóhoz képest az EXPLORER-HCM és a VALOR-HCM vizsgálatban. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a HCM kezelésében a CAMZYOS vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkért lásd 4.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A mavakamtén a szájon át történő alkalmazást követően gyorsan felszívódik, tmax medián értéke 1 óra (tartomány: 0,5–3 óra), a klinikai dózistartományon belül a becsült orális biohasznosulása körülbelül 85%. A mavakamtén-expozíció általában a dózissal arányosan nő a mavakamtén (2–48 mg) napi egyszeri alkalmazása esetén. Egyszeri 15 mg-os mavakamtén-dózist követően a Cmax 47%-kal, az AUCinf 241%-kal magasabb a CYP2C19 gyengén metabolizáló betegeknél a normál metabolizálókhoz képest. Az átlagos felezési idő a CYP2C19 gyengén metabolizálók esetében meghosszabbodott (23 nap) a normál metabolizálókhoz képest (6–9 nap). Az alanyok közötti PK-variabilitás mérsékelt, a Cmax és az AUC esetében az expozíció variációs koefficiense hozzávetőlegesen 30-50%-os. A magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú étkezés utáni állapotban késleltett felszívódást tapasztaltak az éhomi állapothoz képest (étkezés után a tmax medián értéke 4 óra (tartomány: 0,5– 8 óra), míg éhomi állapotban 1 óra). Az étkezés közben történő alkalmazás az AUC0-inf 12%-os csökkenését eredményezte, jóllehet ez a csökkenés nem tekinthető klinikailag szignifikánsnak. A mavakamtént étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is lehet alkalmazni. Mivel a mavakamtén titrálása a klinikai válasz alapján történik (lásd 4.2 pont), a szimulált dinamikus egyensúlyi expozíciót fenotípusonkénti, egyénre szabott adagolással összegezték (lásd 6. táblázat).

6. táblázat: Szimulált, átlagos, dinamikus egyensúlyi koncentráció a dózis és CYP2C19

fenotípus szerint azoknál a betegeknél, akiknél a titrálás a Valsalva-manőver

melletti LVOT és LVEF alapján történt

Dózis Medián koncentráció (ng/ml)

Gyengén Közepes Normál Gyors Ultragyors

metabolizálók metabolizálók metabolizálók metabolizálók metabolizálók

2,5 mg 451,9 274,0 204,9 211,3 188,3

5 mg 664,9 397,8 295,4 311,5 300,5 Eloszlás Klinikai vizsgálatokban a mavakamtén plazmafehérjékhez való kötődése 97-98%-os mértékű volt. A vér-plazma koncentráció aránya 0,79. A látszólagos megoszlási térfogat (Vd/F) 114 l és 206 l között változott. A mavakamtén eloszlásának értékelésére nem végeztek külön humán vizsgálatokat, ugyanakkor az adatok nagy eloszlási térfogatra utalnak. Legfeljebb 28 napig kezelt 10 férfi vizsgálati alany eredménye alapján a spermába jutó mavakamtén mennyiségét alacsonynak tekintették.

Biotranszformáció Az in vitro fenotipizálási reakció alapján a mavakamtén nagymértékben, elsősorban a CYP2C19 (74%), a CYP3A4 (18%) és a CYP2C9 (7,6%) révén metabolizálódik. A metabolizmus várhatóan mindhárom útvonalon zajlik; CYP2C19 közepes, normál, gyors és ultragyors metabolizálók esetében elsősorban a CYP2C19 izoenzimen. Három metabolitot mutattak ki a humán plazmában. A humán plazmában legnagyobb mennyiségben előforduló MYK-1078 metabolit expozíciója a mavakamtén expozíciójának kevesebb mint 4%-a volt, a másik két metabolit expozíciója pedig a mavakamtén expozíciójának kevesebb mint 3%-a volt, ami azt jelzi, hogy ezek minimális hatást gyakoroltak, vagy egyáltalán nem voltak hatással a mavakamtén általános aktivitására. A CYP2C19 gyengén metabolizálóknál a mavakamtént elsősorban a CYP3A4 enzim metabolizálja. A CYP2C19 gyengén metabolizálók metabolitprofiljára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. A mavakamtén hatása más CYP enzimekre A preklinikai adatok alapján CYP2C19 gyengén metabolizálók esetében 5 mg dózisig, a CYP2C19 közepes, gyors és ultragyors metabolizálók esetében pedig 15 mg dózisig a mavakamtén klinikailag releváns koncentrációban nem gátolja a CYP1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 2C9, 2C19 vagy 3A4 enzimeket. A mavakamtén hatása a transzporterekre In vitro adatok arra utalnak, hogy a terápiás koncentrációkban adott mavakamtén – a CYP2C19 gyengén metabolizálók esetében 5 mg dózisig, a CYP2C19 közepes, gyors és ultragyors metabolizálók esetében pedig 15 mg dózisig – nem gátolja a fő efflux transzportereket (P-gp, BCRP, BSEP, MATE1 vagy MATE2-K) vagy a fő uptake transzportereket (szervesanion-transzportáló polipeptidek [OATP], szerveskation-transzporter [OCT] vagy szervesanion-transzporterek [OAT]). Elimináció A mavakamtén elsősorban a citokróm P450 enzimeken keresztül történő metabolizmus útján ürül ki a plazmából. A terminális felezési idő 6–9 nap a CYP2C19 normál metabolizálók esetében és 23 nap a CYP2C19 gyengén metabolizálók esetében. A becsült felezési idő 6 nap a CYP2C19 ultragyors metabolizálók esetében, 8 nap a CYP2C19 gyors metabolizálók esetében és 10 nap a CYP2C19 közepes metabolizálók esetében. A CYP2C19 normál metabolizálóknál a gyógyszer körülbelül 2-szeres akkumulációs ráta mellett akkumulálódik a Cmax esetében, illetve körülbelül 7-szeres mértékben az AUC esetében. Az akkumuláció a CYP2C19 metabolizmusának állapotától függ; a legnagyobb mértékű akkumuláció a CYP2C19 gyengén metabolizálóknál figyelhető meg. Dinamikus egyensúlyi állapotban a csúcs és a minimális plazmakoncentráció aránya napi egyszeri adagolás mellett körülbelül 1,5. 14 A CYP2C19 normál metabolizálóknál a C-pal jelölt mavakamtén egyszeri 25 mg-os dózisát követően a teljes radioaktivitás 7%-a volt kimutatható a székletben, illetve 85%-a a vizeletben. A változatlan formában lévő hatóanyag az alkalmazott dózis körülbelül 1%-ának felelt meg a székletben, illetve 3%-ának a vizeletben. CYP2C19 fenotípus A polimorf CYP2C19 a mavakamtén metabolizmusában részt vevő fő enzim. A két normál funkciójú allélt hordozó egyén CYP2C19 normál metabolizáló (pl. *1/*1). A két nem funkcionális allélt hordozó egyén CYP2C19 gyengén metabolizáló (pl. *2/*2, *2/*3, *3/*3). A CYP2C19 gyengén metabolozáló fenotípusú betegek előfordulási aránya hozzávetőlegesen a kaukázusi populációkban tapasztalt 2% és az ázsiai populációkban megfigyelt 18% között mozog. Linearitás/nonlinearitás A mavakamtén expozíciója hozzávetőlegesen dózisarányosan emelkedett 2 mg és 48 mg között, és várhatóan a dózissal arányos expozíciónövekedést eredményez a 2,5 mg és 5 mg közötti terápiás tartományban a CYP2C19 gyengén metabolizálóknál, illetve 2,5 mg és 15 mg között a CYP2C19 közepes gyors és ultragyors metabolizálók esetében.

Különleges betegcsoportok Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbséget a mavakamtén farmakokinetikájában életkoron, nemem, rasszon vagy etnikai hovatartozáson alapuló populációs PK-modellezéssel. Májkárosodás Egydózisos PK-vizsgálatot végeztek enyhe (Child–Pugh A) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegeknél, valamint egy normál májfunkciójú kontrollcsoporton. A mavakamtén-expozíció (AUC) 3,2-szeresére, illetve 1,8-szorosára nőtt a normál májfunkciójú betegekhez képest enyhe, illetve közepesen súlyos károsodásban szemvedő betegeknél. A májfunkciónak nem volt hatása a Cmax értékére, ami összhangban van azzal, hogy nem változott a felszívódás üteme és/vagy az eloszlási térfogat. A vizelettel kiválasztott mavakamtén mennyisége mind a 3 vizsgált csoportban 3% volt. Külön e célt szolgáló PK-vizsgálatot nem végeztek súlyos (Child–Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Vesekárosodás A mavakamtén-dózis körülbelül 3%-a választódik ki a vizeletben változatlan formában. Egy 2 populációs PK-elemzés, amely 29,5 ml/perc/1,73 m legalacsonyabb eGFR értéket alkalmazott, nem mutatott ki összefüggést a vesefunkció és az expozíció között. Súlyos vesekárosodásban szenvedő 2 betegeknél (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m ) nem végeztek külön erre a célra szolgáló farmakokinetikai vizsgálatot.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A toxikológiai eredmények általában a szívműködés kedvezőtlen csökkenésével voltak összefüggésben, ami összhangban áll az egészséges állatoknál tapasztalt túlzott elsődleges farmakológiai hatásokkal. Ezek a hatások klinikailag releváns expozícióknál jelentkeztek. Reprodukciós toxicitás és termékenység Reprodukciós toxicitási vizsgálatok során egyetlen vizsgált dózis mellett sem bizonyították, hogy a mavakamtén hatással lenne a párzásra és termékenységre hím vagy nőstény patkányoknál, illetve az anyaállatok utódainak életképességére és termékenységére. Mindazonáltal a mavakamtén plazmaexpozíciója (AUC) a legnagyobb vizsgált dózisok esetén kisebb volt, mint a legnagyobb javasolt humán dózis (MRHD) alkalmazásakor emberi alanyoknál. Embrionális-magzati és posztnatális fejlődés A mavakamtén kedvezőtlenül befolyásolta az embrionális-magzati fejlődést patkányoknál és nyulaknál. A mavakamténnek az organogenezis időszakában lévő vemhes patkányoknál, szájon át történő alkalmazásakor, klinikailag releváns expozíciók mellett a magzati testsúly átlagértékének csökkenése, a fogantatás utáni magzatvesztés gyakoribb előfordulása, valamint magzati (a belső szervekkel és csontvázzal kapcsolatos) fejlődési rendellenességek voltak megfigyelhetők. A belső szervi fejlődési rendellenességek a magzati szívfejlődési rendellenességeket jelentették, beleértve egy teljes situs inversust, míg a csontváz fejlődési rendellenességei leginkább az összenőtt szegycsontok előfordulási gyakoriságának növekedésében nyilvánultak meg. A mavakamténnek az organogenezis időszakában lévő vemhes nyulaknál, szájon át történő alkalmazásakor, belső szervekkel és csontvázzal kapcsolatos fejlődési rendellenességeket figyeltek meg, mint a nagyerek fejlődési rendellenességeire (a fő tüdőartéria és/vagy aortaív tágulása), valamint szájpadhasadék és az összenőtt szegycsontok gyakoribb előfordulása. A maternális plazmaexpozíciós szintjek (AUC) az embrionális-magzati fejlődést nem befolyásoló dózisszint mellett mindkét fajnál alacsonyabbak voltak, mint embereknél MRHD alkalmazásakor.

Egy pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban a mavakamtén vemhes patkányoknál történő alkalmazása a vemhesség 6. napjától a laktáció/ellés utáni 20. napig nem okozott káros hatásokat az anyaállatokban vagy utódokban, ha azok a születés előtti (in utero) időszaktól a laktációra is kiterjedő időszakban naponta kaptak mavakamtént. Az anyaállatot érintő expozíció az MRHD mértékénél alacsonyabb volt. Nem áll rendelkezésre információ a mavakamtén állati anyatejbe történő kiválasztódásáról.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatöltet: víztartalmú, kolloid szilícium-dioxid; mannit (E421); hipromellóz (E464); kroszkarmellóz-nátrium (E468), magnézium-sztearát. Kapszulahéj Összes hatáserősség: zselatin; titán-dioxid (E171). CAMZYOS 2,5 mg kemény kapszula fekete vas-oxid (E172); vörös vas-oxid (E172). CAMZYOS 5 mg kemény kapszula sárga vas-oxid (E172). CAMZYOS 10 mg kemény kapszula vörös vas-oxid (E172). CAMZYOS 15 mg kemény kapszula fekete vas-oxid (E172). Tinta: fekete vas-oxid (E172); sellakk (E904); propilén-glikol (E1520); tömény ammóniaoldat (E527); kálium-hidroxid (E525).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Poli(vinil-klorid) (PVC) / poliklór-trifluor-etilén (PCTFE) / alumínium anyagú, 14 kemény kapszulát tartalmazó buborékcsomagolás. 14, 28 vagy 98 kemény kapszulát tartalmazó kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/23/1716/001-012

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. június 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.