Carboplatin Venus 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Carboplatin Venus 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A koncentrátum oldatos infúzióhoz 10 mg karboplatint tartalmaz milliliterenként.

150 mg karboplatint tartalmaz 15 ml koncentrátumot tartalmazó, 20 ml-es injekciós üvegenként.

450 mg karboplatint tartalmaz 45 ml koncentrátumot tartalmazó, 50 ml-es injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Tiszta, színtelen vagy halványsárga, látható részecskéktől mentes oldat.

pH: 5,0–7,0

Ozmolalitás: A gyógyszer ozmolalitása 10 mg/ml koncentrációban körülbelül 26 mOsmolnak bizonyult.

Sűrűség: NLT 0,98 g/ml

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Carboplatin Venus az alábbi betegségek kezelésére ajánlott:

1. előrehaladott epithelialis ovariumcarcinoma:

első vonalbeli terápiaként;

másodvonalbeli terápiaként; egyéb kezelések sikertelenségét követően.

2. kissejtes tüdőkarcinóma.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás:

A karboplatin ajánlott adagolása előzetesen nem kezelt, normál vesefunkciójú (kreatinin‑clearance >60 ml/perc) felnőttek esetében: 400 mg/m2 egyszeri dózis, intravénás infúzióban 15–60 perc alatt beadva. Másik lehetőségként az adagolás meghatározásához használható az alábbi Calvert-képlet:

Dózis (mg) = AUC célértéke (mg/ml × perc) × [GFR ml/perc + 25]

Megjegyzés: A Calvert-képlettel a karboplatin összdózisát mg-ban és nem mg/m²-ben számítjuk.

A kezelést 4 hétig nem szabad megismételni az előző karboplatin-terápiát követően és/vagy amíg a neutrophilszám legalább 2000 sejt/mm3, a thrombocytaszám pedig legalább 100 000 sejt/mm3 értéket el nem éri.

A kiindulási dózis 20‑25%-os csökkentése javasolt azon betegek esetében, akik kockázati tényezőkkel rendelkeznek, mint pl. az előzetes myelosuppressiv kezelés és/vagy az alacsony teljesítménystátusz (ECOG–Zubrod 2-4, vagy Karnofsky 80 alatt).

A későbbi szükséges dózismódosításoknak és az elkövetkezendő kezelések időpontjának a megállapításához ajánlott a hematológiai mélypont meghatározása a kezdeti karboplatin-adagolások során hetente végzett vérképvizsgálattal.

Vesekárosodás:

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a karboplatin-dózis csökkentése (lásd Calvert-képlet), valamint a hematológiai mélypont és vesefunkció-értékek monitorozása szükséges.

A 60 ml/perc-nél kisebb kreatinin‑clearance-szel rendelkező betegek esetében fokozott a súlyos myelosuppressio kockázata. A súlyos leukopenia, neutropenia, illetve thrombocytopenia gyakoriságát kb. 25% körül lehetett tartani az alábbi adagolási ajánlással:

Nem áll rendelkezésre elegendő adat a karboplatin injekció alkalmazásáról 15 ml/perc vagy ennél kisebb kreatinin-clearance-szel rendelkező betegek esetén ahhoz, hogy a kezelésről ajánlásokat lehessen megfogalmazni.

Az összes fenti adagolási ajánlás a kezdeti kezelésekre vonatkozik. Az ezt követő dózisokat a beteg toleranciájának és a myelosuppressio elfogadható mértékének megfelelően kell beállítani.

Kombinált kezelés:

A karboplatin optimális alkalmazása egyéb myelosuppressiv hatású gyógyszerekkel kombinációban – az alkalmazandó protokollnak és adagolási rendnek megfelelő – dózismódosítást igényel.

Idősek:

65 év feletti betegek esetében kezdeti vagy későbbi dózismódosításra lehet szükség a beteg általános állapotától függően.

Gyermekek és serdülők:

A rendelkezésre álló információ nem elegendő ahhoz, hogy gyermekek és serdülők számára adagolási ajánlást lehessen megfogalmazni.

Az alkalmazás módja

A karboplatin kizárólag intravénásan alkalmazható.

A gyógyszert infundálás előtt hígítani kell, lásd 6.6 pont.

4.3 Ellenjavallatok

A karboplatin a következő esetekben ellenjavallt:

a készítmény hatóanyagával vagy egyéb, platinatartalmú gyógyszerrel szembeni túlérzékenység;

súlyos myelosuppressio;

fennálló súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance <30 ml/perc), kivéve, ha az orvos és a beteg megítélése szerint a kezelés lehetséges előnyei meghaladják annak kockázatait;

vérző tumor;

sárgaláz elleni védőoltás egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Karboplatin-kezelés kizárólag kemoterápiás szerek alkalmazásában jártas szakorvos felügyelete mellett végezhető. A diagnosztikai és kezelési feltételeknek azonnali készenléti állapotban rendelkezésre kell állniuk a terápia lebonyolítására, valamint a lehetséges komplikációk kezelésére.

A perifériás vérképet, a vese- és májfunkciót szorosan monitorozni kell. A karboplatin-kezelés előtt és azt követően hetente a vérkép ellenőrzése szükséges. A kezelést fel kell függeszteni, ha abnormális csontvelő-depresszió, illetve kóros vese- vagy májműködés tapasztalható.

A karboplatin-kezelést általánosságban véve 4 hétnél gyakrabban nem szabad megismételni – hogy a hematológiai mélypont bekövetkezzen, majd egy megfelelő szintre helyre is álljon.

A toxicitás előfordulásának, súlyosságának és elhúzódásának valószínűsége nagyobb a korábban már erőteljes karboplatin-kezelésben részesült vagy ciszplatinnal kezelt, gyenge klinikai státuszú, idős betegek esetében. A veseműködés paramétereit a kezelés előtt, alatt és után is értékelni kell.

Myelosuppressio

A karboplatin-kezelésből eredő myelosuppressiv hatás szoros kapcsolatban van a hatóanyag renalis clearance-ével. Ezért a vesekárosodásban szenvedő vagy egyéb nefrotoxikus gyógyszerrel egyidejűleg kezelt betegeknél a kialakuló myelosuppressio, kiváltképpen a thrombocytopenia, súlyosabb és elhúzódóbb lehet. Ezekben a betegcsoportokban a karboplatin kezdő dózisát megfelelő mértékben le kell csökkenteni (lásd 4.2 pont), és a hatást a ciklusok közötti gyakori vérkép-meghatározással gondosan monitorozni kell.

A myelosuppressiv hatások összeadódhatnak más egyidejű kemoterápia hatásaival.

A karboplatinnal és egyéb myelosuppressiv gyógyszerrel végzett kombinációs kezelés szükségessé teheti a kezelési tervek – a dózisok és/vagy a kezelések időzítésének – módosítását, hogy az additív hatásokat minimalizálni lehessen.

Allergiás reakciók

A többi platinaalapú gyógyszerhez hasonlóan allergiás reakciók leggyakrabban az infúzió beadása alatt fordulhatnak elő, és az infúzió leállítását tehetik szükségessé. A betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő tüneti kezelést is alkalmazni kell: antihisztamin, adrenalin és/vagy glükokortikoid adását. Az összes platinavegyület esetében jelentettek keresztreakciót, amely néhány esetben fatális volt (lásd 4.3 és 4.8 pont).

Beszámoltak olyan túlérzékenységi reakciókról, amelyek Kounis-szindrómáig progrediáltak (akut, allergiás koszorúérgörcs, amelyből kialakulhat myocardialis infarctus, lásd 4.8 pont).

Renalis toxicitás

A nefrotoxikus hatások incidenciája és súlyossága fokozódhat azon betegek esetében, akik már a karboplatin-kezelést megelőzően is vesekárosodásban szenvedtek. Nem egyértelmű, hogy megfelelő hidrálással a vesekárosító hatás kivédhető-e, de a vesefunkciós vizsgálati eredmények súlyos eltérésekor a karboplatin dózisát csökkenteni kell, vagy a kezelést fel kell függeszteni. A vesekárosodás nagyobb valószínűséggel fordul elő olyan betegek esetében, akiknél korábban ciszplatin-kezelés következtében nefrotoxicitás lépett fel.

Hematológiai toxicitás

A leukopenia, neutropenia és thrombocytopenia előfordulása dózisfüggő és dóziskorlátozó. A karboplatin kezelés alatt a perifériás vérképet ellenőrizni kell. Ez lehetővé teszi a toxicitás monitorozását, a hematológiai paraméterek legalacsonyabb értékének és helyreállásának megállapítását, valamint segítséget nyújt a későbbi adagolási módosításokhoz. A mélypont a 21. napon (mediánérték) jelentkezik a karboplatint önmagában kapó betegeknél, és a 15. napon (mediánérték) a karboplatint egyéb kemoterápiás szerrel kombinációban kapó betegeknél. Általánosságban az egyes, intermittáló karboplatin-kezelések során nem szabad addig új adagot adni, amíg a leukocyta-, a neutrophilgranulocyta- és a thrombocytaszám vissza nem tér a normál tartományba. Ha a neutrophilszám 2000 sejt/mm3 alá, vagy a vérlemezkeszám 100 000 sejt/mm3 alá csökken, akkor a karboplatin-terápia elhalasztását fontolóra kell venni a csontvelő bizonyított helyreállásáig. Ez a helyreállás általában 5-6 hetet vesz igénybe. Szükség lehet transzfúzióra is, és a következő kezelésnél dóziscsökkentés ajánlott.

Az anaemia gyakori és kumulatív mellékhatás, azonban csak nagyon ritkán van szükség transzfúzióra.

A karboplatinnal kezelt betegek esetében szerológiai, gyógyszer indukálta antitestek jelenlétével együtt járó haemolyticus anaemiáról számoltak be. Ez az esemény halálos kimenetelű lehet.

Akut promyelocytás leukaemiáról és myelodysplasiás szindrómáról (MDS) / akut myeloid leukaemiáról (AML) számoltak be évekkel a karboplatinnal és az egyéb daganatellenes szerekkel végzett kezelést követően.

Haemolyticus uraemiás szindróma (HUS)

A haemolyticus uraemiás szindróma (HUS) egy életveszélyes mellékhatás. A karboplatin-kezelést a microangiopathiás haemolyticus anaemia első jeleire – úgymint thrombocytopeniával együtt jelentkező, gyorsan zuhanó hemoglobinérték, emelkedett szérumbilirubin-szint, szérumkreatinin-szint, karbamidnitrogén-vérszint vagy LDH-szint – le kell állítani. A kezelés leállítása ellenére a veseelégtelenség nem mindig fordítható vissza, dialízis válhat szükségessé.

Venoocclusiv májbetegség

Beszámoltak venoocclusiv májbetegség (sinusoidalis obstrukciós szindróma) eseteiről, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. A betegeket monitorozni kell a kóros májműködés jeleinek és tüneteinek vagy a nem egyértelműen a májáttét által okozott portalis hypertensio jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében.

Tumorlízis-szindróma (TLS)

A forgalomba hozatal utáni időszakban tumorlízis-szindrómáról (TLS) számoltak be a betegeknél az önmagában vagy más kemoterápiás szerekkel kombinációban adott karboplatin alkalmazását követően. A TLS kialakulása szempontjából nagy kockázatnak kitett betegeket, például a magas proliferációs rátával, nagy tumorterheléssel és a citotoxikus anyagokkal szemben nagy érzékenységgel rendelkező betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, és meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket.

Neurológiai toxicitás

Bár a perifériás neurológiai toxicitás általában gyakori és enyhe, illetve paraesthesiára és az ínreflexek csökkenésére korlátozódik, gyakorisága a 65 év felettieknél és/vagy a korábban ciszplatinnal kezelt betegek körében nagyobb. Megfigyelés és neurológiai vizsgálatok rendszeres elvégzése indokolt.

Az alkalmazást követően látászavarokról, többek között látásvesztésről is beszámoltak azoknál a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknél a karboplatint az ajánlottnál nagyobb dózisokban adták. Úgy tűnik, e nagyobb dózisok alkalmazásának leállítását követően a látás heteken belül teljesen vagy jelentős mértékben normalizálódik.

Reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS)

Reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS) eseteiről számoltak be karboplatinnal kombinált kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél. Az RPLS ritka, (a kezelés megszakításával) visszafordítható, gyorsan kialakuló neurológiai állapot, mely magában foglalhat görcsrohamot, hypertensiot, fejfájást, zavartságot, vakságot, valamint egyéb látási és neurológiai zavarokat (lásd 4.8 pont). Az RPLS agyi képalkotó eljárással diagnosztizálható, lehetőleg MRI-vel (mágneses rezonancia vizsgálat).

Idősek

A karboplatin és a ciklofoszfamid kombinált alkalmazása során klinikai vizsgálatokban a karboplatinnal kezelt idős betegek esetében – a fiatalabbakhoz képest – nagyobb valószínűséggel alakult ki súlyos thrombocytopenia. Mivel az idős betegek körében gyakori a vesekárosodás, az adagolás meghatározása során figyelembe kell venni a vesefunkciót.

Ototoxicitás

Hallásromlást jelentettek karboplatin-kezelés alatt. Az ototoxicitás kifejezettebb lehet gyerekeknél és serdülőknél, és nagyobb valószínűséggel alakul ki a korábban ciszplatinnal kezelt betegeknél. Gyermekeknél és serdülőknél késleltetetten jelentkező hallásvesztést is jelentettek. Ebben a betegcsoportban javasolt a hosszú távú audiometriás követés.

Egyéb

Élő, vagy attenuált kórokozót tartalmazó vakcina kemoterápiás szerrel, köztük karboplatinnal történő együttadása immunszupprimált betegeknél súlyos vagy fatális infekciót okozhat. Élő kórokozót tartalmazó vakcina beadását a karboplatint kapó betegeknél kerülni kell. Elölt vagy inaktivált kórokozót tartalmazó vakcinák adhatók; azonban az ilyen védőoltásokra adott válasz csökkent lehet.

Alumíniumtartalmú eszközök nem használhatók a karboplatin infúzió előkészítése és beadása során (lásd 4.5 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A karboplatin kölcsönhatásba léphet az alumíniummal, amelynek következtében fekete csapadék képződik. Azok a tűk, fecskendők, katéterek, illetve infúziós szerelékek, amelyeknek alumíniumtartalmú részei érintkezésbe kerülhetnek a karboplatinnal, nem használhatók a karboplatin infúzió előkészítése és alkalmazása során.

A daganatos megbetegedésekkel kapcsolatos thromboticus kockázat növekedése miatt gyakori az antikoaguláns-kezelés alkalmazása. A betegség folyamán az egyénen belül is gyakran változó koagulabilitás, valamint a per os antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápia kölcsönhatásának lehetősége miatt növelni kell az INR-ellenőrzések gyakoriságát, amennyiben a beteg per os antikoaguláns-kezelése mellett döntenek.

Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt

Sárgaláz elleni védőoltás: halálos kimenetelű, generalizált vakcinációs betegség kockázata miatt (lásd 4.3 pont).

Az egyidejű alkalmazás nem javasolt

Élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinák (kivéve sárgaláz elleni védőoltás): fennáll a szisztémás, akár halálos kimenetelű betegség kialakulásának kockázata. Ez a kockázat fokozott azoknál a betegeknél, akiknek immunrendszere alapbetegségük következtében eleve legyengült. Ha elérhető inaktivált kórokozót tartalmazó vakcina, akkor azt kell alkalmazni (poliomyelitis).

Fenitoin, foszfenitoin: a convulsiók exacerbatiójának kockázata (mivel a citotoxikus szer csökkenti a fenitoin felszívódását az emésztőrendszerből), illetve a toxicitás fokozódásának kockázata vagy a citotoxikus szer hatásosságának csökkenése (a fenitoin májmetabolizmust fokozó hatása miatt).

Az egyidejű alkalmazás mérlegelést igényel

Ciklosporin (és extrapolálással takrolimusz és szirolimusz): fokozott immunszuppresszió a lymphoproliferatio kockázatával.

A karboplatin nefrotoxikus vagy ototoxikus gyógyszerekkel, pl. aminoglikozidokkal, vankomicinnel, kapreomicinnel és diuretikumokkal való egyidejű alkalmazása: a karboplatin ezen hatóanyagok renalis clearence-ének változását indukálja, ami a toxicitás fokozódásához vagy exacerbatiójához vezethet – különösen veseelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Kacsdiuretikumok: a karboplatin és a kacsdiuretikumok egyidejű alkalmazása kellő körültekintést igényel a kumulatív nefro- és ototoxicitás miatt.

A karboplatinnal és egyéb myelosuppressiv gyógyszerrel végzett kombinációs kezelés során szükséges lehet a dózisok vagy a kezelések időpontjának megváltoztatása, hogy az additív myelosuppressiós hatásokat minimalizálni lehessen.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatokról, és javasolni kell, hogy hatékony fogamzásgátló módszerek alkalmazásával kerüljék el a terhességet. A karboplatin genotoxikus kockázata miatt a fogamzóképes nőknek a kezelés alatt és a kezelés befejezése után még legalább 7 hónapig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. A karboplatinnal kezelt, nemzőképes férfiaknak javasolni kell, hogy a kezelés alatt kerüljék a gyermeknemzést, és a kezelés alatt, valamint a kezelés befejezése után még 4 hónapig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.

Terhesség

A karboplatin terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3. pont). A karboplatin terhes nőknél alkalmazva károsíthatja a magzatot. Ezért a karboplatin nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a lehetséges előny meghaladja a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatot.

Szoptatás

A karboplatin és metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. A csecsemőre gyakorolt lehetséges káros hatások elkerülése érdekében a szoptatást a karboplatin-kezelés ideje alatt és az utolsó adag beadása után még egy hónapig fel kell függeszteni.

Termékenység

Antineoplasztikus kezelést kapó betegeknél amenorrhoeát vagy azoospermiát okozó gonádszuppresszió jelentkezhet. Ezek a hatások látszólag a dózissal és a kezelés hosszával függenek össze, és irreverzibilisek is lehetnek. A here- vagy petefészek-működés károsodásának fokát nehéz előre jelezni, mivel gyakran több antineoplasztikus hatóanyagot kombinálnak, ami nehézzé teszi az egyes hatóanyagok hatásának megbecslését.

A terápia megkezdése előtt mind a férfi, mind a nőbetegeknek tanácsadás szükséges a termékenység megőrzésével kapcsolatban, mivel a karboplatin-terápia visszafordíthatatlan meddőséget okozhat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett hatást nem vizsgálták. Azonban a karboplatin hányingert, hányást, látászavart és ototoxicitást okozhat, ezért a betegeket figyelmeztetni kell ezekre, a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett lehetséges hatásokra.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A jelentett mellékhatások gyakorisági adatait egy 1893, karboplatin injekciót monoterápiában kapó beteg adatait tartalmazó kumulatív adatbázis, valamint a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján állították össze.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A lista MedDRA szervrendszerek szerint, a következő gyakorisági kategóriák használatával készült:

Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥ 1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

* Halálos kimenetel <1%-ban, halálos kimenetelű cardiovascularis események <1%, többek között szívelégtelenség, embólia és cerebrovascularis történés kombinációja

A kiválasztott mellékhatások leírása

Vér- és nyirokrendszeri betegségek

A myelosuppressio a karboplatin injekció dóziskorlátozó mellékhatása. Normál kiindulási értékekkel rendelkező betegek körében: 25%-uknál alakul ki 50 000/mm3 alatti thrombocytaszámmal járó thrombocytopenia, 18%-uknál 1000/mm3 alatti granulocytaszámmal járó neutropenia, és 14%-uknál 2000/mm3 alatti fehérvérsejtszámmal járó leukopenia. A mélypont általában a 21. napon jelentkezik. A myelosuppressio rosszabbodhat, ha a karboplatin injekciót egyéb myelosuppressiv vegyülettel vagy más kezelési formával kombinálják. A myelotoxicitás súlyosabb formában jelentkezik az előzetes kezelésben részesült betegeknél, különösen, ha ez a kezelés ciszplatinnal történt, illetve ha vesekárosodás áll fenn. Alacsony teljesítménystátuszú betegeknél szintén súlyosabb leukopeniát és thrombocytopeniát észleltek. Ezek a hatások, bár általában reverzibilisek, a karboplatin injekciót kapó betegek 4%-nál vezettek infekcióhoz, és a betegek 5%-nál alakultak ki vérzéses szövődmények. Ezek a szövődmények a betegek kevesebb mint 1%-nál vezetettek halálhoz.

8 g/dl alatti hemoglobinszinttel járó anaemia a normál kiindulási értékű betegek 15%-nál jelentkezett. Az anaemia incidenciája a karboplatin-expozícióval nő.

A myelosuppressio súlyosabb és elhúzódó formában jelentkezik a vesekárosodásban szenvedő, a korábban erőteljes kezelésben részesült, az alacsony teljesítménystátuszú és a 65 év feletti betegek esetében.

A karboplatin monoterápiában történő alkalmazásakor a még tolerált maximális dózis esetén a betegek egyharmadánál thrombocytopeniát jelentettek, a mélyponti thrombocytaszám kevesebb mint 50 ×109/l volt. A mélypont általában a 14−21. napon alakul ki, és a terápia kezdetétől számított 35 napon belül rendeződik.

A betegek kb. 20%-ában leukopenia is fellépett, azonban ennek a mélypontról (14−28 nap) való helyreállása lassabban történhet, általában a terápia kezdetétől számított 42 napon belül következik be. 1 ×109/l alatti granulocytaszámmal járó neutropenia a betegek kb. egyötödében jelentkezik. A hemoglobinszint 9,5 mg/100 ml alatti értéket mutatott a normális kiindulási értékkel rendelkező betegek 48%-ánál.

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

A karboplatint is tartalmazó kombinált citosztatikus kezelések alkalmazása után másodlagos akut malignitásokról számoltak be.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon ritka: Tüdőfibrózis, amely a mellkas körüli szorító érzéssel és nehézlégzéssel együtt jelentkezik. Erre akkor kell gondolni, ha a pulmonalis túlérzékenységi állapot kizárható (lásd lejjebb: Általános tünetek).

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hányás a betegek 65%-ánál jelentkezik (az esetek egyharmadában súlyos formában). Hányinger az esetek további 15%-nál észlelhető. A korábban már kezelt betegek hajlamosabbak a hányásra (ez különösen a korábban ciszplatinnal kezelt betegekre igaz). A hányinger és a hányás rendszerint a karboplatin-kezelést követően 6−12 órával jelentkezik. A tünetek általában a kezelést követő 24 órán belül elmúlnak, illetve jól reagálnak antiemetikus készítményekre, vagy megelőzhetőek azokkal. Úgy tűnik, hogy a hányás gyakrabban fordul elő olyan betegeknél, akik karboplatin injekciót más emetogén készítménnyel kombinációban kaptak.

A további gastrointestinalis panaszok a betegek 8%-ánál fájdalomban, 6%-uknál hasmenésben és székrekedésben nyilvánultak meg. Görcsökről is beszámoltak.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Perifériás neuropathia (többségében paraesthesia és a mély ínreflexek csökkenése) a karboplatin injekcióval kezelt betegek 4%-ánál lépett fel. A 65 évesnél idősebb, valamint a korábban már ciszplatinnal kezelt, illetve hosszan tartó karboplatin injekciós kezelésben részesülő betegeknél ennek kockázata fokozottabbnak tűnik.

Klinikailag jelentős érzékelési zavarok (nevezetesen látászavarok és az ízérzés változásai) a betegek 1%-ában fordultak elő.

A neurológiai mellékhatások teljes gyakorisága a karboplatin injekciót kombinációban kapó betegek esetében nagyobbnak tűnik. Ez szintén a hosszabb kumulatív expozícióval lehet összefüggésben. A karboplatin-kezelést megelőzően is fennáló paraesthesia – különösen, ha azt a megelőző ciszplatin-kezelés okozta – a karboplatin-kezelés alatt továbbra is perzisztálhat vagy rosszabbodhat (lásd 4.4 pont).

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Látászavarok, beleértve a látásvesztést is, rendszerint nagy dózisú kezelés során, vesekárosodásban szenvedő betegeknél lép fel.

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Nagyon gyakori:

A szubklinikus halláscsökkenés a magas frekvenciatartományban (4000–8000 Hz) audiometriás vizsgálatsorozattal 15%-ban volt kimutatható. Hypacusist nagyon ritkán jelentettek.

Gyakori:

Gyakran számoltak be tinnitusról is. A ciszplatin-kezelésből eredő halláskárosodás perzisztáló és súlyosbodó tüneteket okozhat. Az ajánlottnál nagyobb dózisok mellett, általában egyéb ototoxikus hatóanyagokkal kombinált karboplatin-kezelés esetén, klinikailag szignifikáns mértékű halláscsökkenésről számoltak be gyermekek és serdülők esetében.

Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek

A normál kiindulási értékekkel rendelkező betegek májfunkciójának változását észlelték, ideértve a megemelkedett összbilirubinszintet a betegek 5%-ánál, a megemelkedett GOT-értéket 15%-uknál és a megemelkedett alkalikusfoszfatáz-szintet 24%-uknál. Ezek az eltérések általában enyhék és a betegek körülbelül felénél reverzibilisek voltak.

Korlátozott számú, a karboplatin injekciót nagyon nagy dózisban kapó és autológ csontvelő-transzplantáción átesett betegnél a májfunkciós értékek jelentős emelkedését észlelték.

Egyes esetekben akut, fulmináns májsejtnekrózis alakult ki nagy dózisú karboplatin adása után.

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

A szokásos dózisban adva vesekárosodás nem gyakran alakult ki – annak ellenére, hogy a karboplatin injekciót nagy volumenű folyadék adása és/vagy forszírozott diuresis nélkül adták. A szérumkreatinin-szint a betegek 6%-ánál emelkedik, a vér karbamidnitrogén-szintje 14%-ukban, a húgysavszint 5%-ukban. Ezek az eltérések általában enyhék, és körülbelül a betegek felénél reverzibilisek. A karboplatin injekciót kapó betegeknél a kreatinin-clearance bizonyult a legérzékenyebb vesefunkció-mutatónak. A karboplatin-kezelés alatt a kiinduláskor 60 ml/perc vagy annál nagyobb értékkel bíró betegek 27%-ánál jelentkezett a kreatinin-clearance csökkenése. A vesekárosodás nagyobb valószínűséggel fordul elő olyan betegek esetében, akiknél korábban ciszplatin-kezelés következtében nefrotoxicitás lépett fel.

Nagyon gyakori: A karboplatin-kezelésben részesülő betegeknél a renalis toxicitás általában nem dózislimitáló, és nem igényel preventív jellegű nagyfokú hidrálást vagy forszírozott diuresist.

Gyakori: Vesekárosító hatást figyeltek meg, amely a kreatinin-clearance-érték 60 ml/perc alá csökkenésében nyilvánul meg,

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Előfordulhatnak anaphylactoid típusú reakciók, néha fatális kimenetelűek, többnyire a készítmény beadását követő percekben: arcödéma, dyspnoe, tachycardia, alacsony vérnyomás, urticaria, anaphylaxiás sokk, bronchospasmus.

Ismeretlen okból fellépő lázról számoltak be.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Erythemás bőrkiütés, láz és pruritus eseteit figyelték meg. Ezek a reakciók hasonlítanak a ciszplatin-kezelésnél megfigyeltekhez, azonban néhány esetben nem volt jelen keresztreakció.

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

A szérumértékek közül a nátrium a betegek 29%-ánál, a kálium 20%-uknál, a kalcium 22%-uknál és a magnézium 29%-uknál csökkent. Leginkább korán jelentkező hyponatraemia eseteit jelentették. Az elektrolitvesztés kismértékű és rendszerint nem okoz klinikai tüneteket.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Izolált esetekben cardiovascularis eseményeket (szívelégtelenség, embólia), valamint cerebrovascularis eseményeket jelentettek.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Jelentettek a beadás helyén jelentkező reakciókat (égő érzés, fájdalom, pirosság, duzzanat, urticaria, extravasatióval összefüggő necrosis).

Láz, hidegrázás és mucositis eseteit figyelték meg.

Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek

Nagyon gyakori: Az alkalikus foszfatáz szintje gyakrabban emelkedett, mint a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT), a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) vagy az összbilirubin szintje. A fenti rendellenességek többsége a kezelés folyamán spontán javult.

Ritka: Súlyos májműködési zavart (beleértve az akut májnecrosist) jelentettek a beadást követően azon betegeknél, akik az ajánlottnál nagyobb karboplatin-dózist kaptak.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nem fordult elő túladagolás a klinikai vizsgálatok során.

Tünetek:

A túladagolás tünetei magukban foglalják a myelosuppressiót, a vese-, máj- és hallásfunkciók elégtelenségét. 1600 mg/m2 dózis felett a betegek rendkívüli rosszullétről számoltak be, melyet hasmenés és hajhullás kísért. Az ajánlottnál nagyobb karboplatin-dózis alkalmazását látásvesztéssel hozták összefüggésbe (lásd 4.4 pont).

Kezelés:

A karboplatin-túladagolásnak nincs ismert antidotuma. Szükség szerint szupportív terápia alkalmazása jöhet szóba a myelosuppressio, a máj- és a vesefunkció, továbbá a hallás károsodásának kezelésére.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, Platinatartalmú vegyületek

ATC-kód: L01XA02

A karboplatin a ciszplatinhoz hasonlóan a sejtekben a DNS-szálak között keresztkötést létrehozó hatóanyag. A DNS reaktivitása összefüggésben áll a citotoxikus hatással.

Gyermekek és serdülők A karboplatin biztonságosságáról és hatásosságáról gyermekek és serdülők esetében nem állnak rendelkezésre adatok.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A karboplatin alkalmazását követően embernél a teljes és szabadon ultrafiltrálható platinatartalom plazma-csúcskoncentrációja a beadott dózissal lineárisan változik. A plazmakoncentráció–idő görbe alatti terület az összplatina esetén, ≥60 ml/perc kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeknél, szintén lineárisan változik a dózissal.

A karboplatin 4 egymást követő napon történő ismételt adásakor a platina nem akkumulálódott a plazmában.

Felszívódás

1 órás infúziót (20−520 mg/m2) követően az összplatina és a szabad (nem filtrálható) platina bifázisosan, elsőrendű kinetika szerint csökken. Szabad platina esetében a korai fázisban (talfa) a felezési idő hozzávetőlegesen 90 perc, a késői fázisban (tbéta) a felezési idő hozzávetőlegesen 6 óra. A beadás utáni első 4 órában az összes szabad platina karboplatin formájában fordul elő a szervezetben.

Eloszlás

A karboplatin fehérjekötése a beadás utáni 24 órán belül eléri a 85−89%-ot, azonban az első 4 óra alatt ennek a dózisnak csak legfeljebb 29%-a kötődik fehérjéhez. A nem megfelelő vesefunkciójú betegeknél a dózis módosítására lehet szükség a karboplatin megváltozott farmakokinetikája miatt.

Elimináció

A karboplatin elsősorban glomerulusfiltráció útján a vizelettel ürül, a beadott platina kb. 65%-a választódik ki 24 órán belül. A gyógyszer legnagyobb része az első 6 órában kiürül. A karboplatin dózisának hozzávetőlegesen 32%-a változatlan formában ürül.

A karboplatin-clearance háromszoros/négyszeres eltéréséről számoltak be gyermekek és serdülők esetében. Felnőtt betegeket tekintve a szakirodalmi adatok szerint a vesefunkció befolyásolja a karboplatin-clearance ingadozását.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A karboplatin embriotoxikusnak és teratogénnek bizonyult patkányoknál. In vivo és in vitro körülmények között is mutagén hatású, és bár a karboplatin karcinogén potenciálját nem vizsgálták, a hasonló hatásmechanizmusú és mutagén hatással rendelkező vegyületek esetében karcinogenitást jelentettek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

A karboplatinnal az alumínium reakcióba léphet, amelynek következtében fekete csapadék képződik. Ezért azok a tűk, fecskendők, katéterek, illetve infúziós szerelékek, amelyeknek alumíniumtartalmú részei érintkezésbe kerülhetnek a karboplatinnal, nem használhatók a karboplatin infúzió elkészítése és beadása során. A csapadékképződés következtében csökkenhet a készítmény daganatellenes aktivitása (lásd 4.5 pont).

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontás nélkül

2 év

Hígítás után

Felbontást követően:

A használat közbeni kémiai és fizikai stabilitás szobahőmérsékleten tárolva 24 órán át, 2 C és 8 C között tárolva 30 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2 ºC és 8 ºC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Koncentrátum oldatos infúzióhoz 20 ml-es vagy 50 ml-es, I. típusú injekciós üvegben, omniflex gumidugóval és lepattintható alumínium kupakkal lezárva.

150 mg/15 ml karboplatint (10 mg/ml) tartalmaz 20 ml-es injekciós üvegenként.

450 mg/45 ml karboplatint (10 mg/ml) tartalmaz 50 ml-es injekciós üvegenként.

1 injekciós üveg, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Ez a készítmény kizárólag egyszeri alkalmazásra való.

Kontamináció

Amennyiben a karboplatin szemmel vagy bőrrel érintkezik, a kontaminált területet bőséges vízzel vagy fiziológiás sóoldattal alaposan le kell öblíteni. Bőrnyugtató krém használata javasolt az átmeneti bőrirritáció kezelésére. Amennyiben a szem az érintett terület, orvoshoz kell fordulni.

Megsemmisítés

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Hígítás

A készítményt az infúzió beadása előtt 5%-os glükózoldattal vagy 0,9%-os nátrium-klorid oldattal kell hígítani mindössze 0,5 mg/ml koncentrációig.

Antineoplasztikus szerek biztonságos kezelésére vonatkozó útmutatások:

A karboplatin előkészítését a beadásra kizárólag egészségügyi szakember végezheti, aki megfelelő képzettséggel rendelkezik a kemoterápiás szerek biztonságos alkalmazása terén.

Az előkészítésnek az arra kijelölt helyen kell történnie.

Megfelelő védőkesztyű használata kötelező.

Meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket, hogy a szer véletlenül se kerüljön a szembe. Amennyiben szembe kerül, vízzel és/vagy steril sóoldattal öblítse ki.

A citotoxikus szer előkészítését terhes nő nem végezheti.

Megfelelő gondosságot és óvintézkedéseket kell alkalmazni a citotoxikus gyógyszerek előkészítése során használt eszközök (fecskendők, tűk, stb.) megsemmisítésére vonatkozóan. A maradék gyógyszerrel és a testnedvvel szennyezett anyagokat duplazáras polietilén hulladéktároló zacskóba kell helyezni. A hulladékot 1000 °C-on kell megsemmisíteni. A folyékony hulladékot bő vízzel együtt kell kiönteni.

A munkaterületet eldobható, egyik oldalán műanyaggal bevont nedvszívó papírral kell letakarni.

Valamennyi fecskendőhöz és szerelékhez használjon Luer-lock csatlakozót. Nagy átmérőjű tű használata javasolt a nyomás, illetve a lehetséges aeroszolképződés minimalizálása érdekében. Az utóbbit légtelenítő tűk használatával is csökkenteni lehet.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II./3. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Venus Pharma GmbH

Am Bahnhof 1-3

59368 Werne

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-24670/01 1 × 15 ml omniflex gumidugóval lezárt, I. típusú injekciós üvegben

OGYI-T-24670/02 1 × 45 ml omniflex gumidugóval lezárt, I. típusú injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. december 11.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. december 11.