Ez a gyógyszerfokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
6 8 CARVYKTI 3,2×10 –1×10 sejt diszperziós infúzió
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
2.1 Általános leírás
A CARVYKTI (ciltakabtagénautoleucel) egy genetikailag módosított, autológ sejtalapú készítmény, ami egy 4-1BB kostimulátor, valamint egy CD3-zéta szignalizációs doménhez kötött, két egydoménes antitestből álló, B-sejt-érésiantigén elleni (anti-B cell maturation antigen, anti-BCMA) kiméra antigénreceptort (chimeric antigen receptor, CAR) kódoló, replikáció-inkompetens lentivirális vektor felhasználásával ex vivo transzdukált T-sejteket tartalmaz.
2.2 Minőségi és mennyiségi összetétel
Minden egyes, CARVYKTI-t tartalmazó,betegspecifikus infúziós zsák ciltakabtagénautoleucelt tartalmaz, amelyben az anti-BCMA kiméra antigénreceptor expresszálása céljábólgenetikailag módosított autológ T-sejtek vannak (CAR-pozitív, életképes T-sejtek), a gyártási tételtől függő koncentrációban (lásd 4.2pont). A gyógyszerkészítmény egy infúziós zsákba van csomagolva, ami 6 8 3,2×10 –1×10 , krioprezervatív oldatban szuszpendáltCAR-pozitív, életképes T-sejt sejtdiszperziós infúzióját tartalmazza.
Egy infúziós zsák 30mlvagy 70mldiszperziós infúziót tartalmaz.
A sejtes összetétel és a végső sejtszám a beteg testtömegétől függ, és az adott beteghez tartozó gyártási tételek között is változó. A T-sejtek melletttermészetes ölősejtek (natural killer[NK]-sejtek)is jelen lehetnek.
A gyógyszerre vonatkozó kvantitatív információk–beleértve az életképes sejtek összkoncentrációját, a diszperzió térfogatátés a CAR+ sejtek teljes számátzsákonként, valamint a biztosított dózist –fel vannaktüntetve a gyártási tétel információs nyomtatványán(LotInformation Sheet–LIS), amit mellékelnek a CARVYKTI szállítására használt kriokazettához.
Ismert hatású segédanyag(ok) A CARVYKTI minden dózisa 0,05mldimetil-szulfoxidot (DMSO) tartalmaz milliliterenként, valamint reziduális kanamicint (lásd 4.4pont). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Diszperziós infúzió Színtelen vagy fehérszínű –beleértve a fehér, sárga és rózsaszín árnyalatait–diszperzió.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A CARVYKTI relabáló és refrakter myeloma multiplexben szenvedő, olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akik előzőleg legalább egy terápiát kaptak–beleértve egy immunmodulátorszerrelés egy proteaszóma-gátlóval végzett kezelést–, a betegség progressziója igazolódott náluk az utolsó kezelés alatt, és refrakterek a lenalidomidra.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A CARVYKTI-t minősített kezelési centrumban kell beadni. A kezelést a malignus hematológiai kórképek kezelésében jártas, a CARVYKTI beadására és az azzal kezelt betegekkel való foglalkozásra kiképzett egészségügyi szakember irányítása és felügyelete alatt kell elkezdeni. Az infúzió beadása előtt a minősített kezelési centrumban rendelkezésre kellállnia legalább egy dózis tocilizumabnak arra az esetre, ha citokinfelszabadulási szindróma (cytokine release syndrome, CRS) alakulna ki, és egy további dózisnak is rendelkezésre kell állnia, minden egyes előző dózistól számított 8órán belül (lásd 4.4pont).Kivételes esetben, amennyibena tocilizumab nem érhető el az Európai Gyógyszerügynökség gyógyszerhiány-katalógusában feltüntetett termékhiány miatt,az infúzió beadása előtt megfelelő alternatív intézkedéseknekkell rendelkezésre állniuka CRS kezelésérea tocilizumab helyett. Az infúzió beadása előtt és a lábadozási időszak alatt a sürgősségi állapotok ellátására alkalmas felszerelésnek rendelkezésre kell állnia.
Adagolás
A CARVYKTI kizárólag autológ alkalmazásra szolgál (lásd 4.4pont).
A kezelés egyszeri dózis infúzióból áll, ami CAR-pozitív, életképes T-sejtek diszperzióját tartalmazza, egy infúziós zsákban. 6 A céldózis 0,75×10 CAR-pozitív, életképes T-sejt testtömegkilogrammonként (ami nem haladhatja 8 meg az 1×10 CAR-pozitív, életképes T-sejtet).
6 100kg-os és kisebb testtömegűbetegek: 0,5–1×10 CAR-pozitív, életképes T-sejt/testtömegkilogramm. 8 100kg-nál nagyobbtesttömegű betegek: 0,5–1×10 CAR-pozitív, életképes T-sejt (nemtesttömegen alapul).
A dózisra vonatkozó további információkat lásd a gyártási tétel mellékelt információsnyomtatványán.
Áthidalóterápia A CARVYKTI infúziós kezelés előtt a tumorterhelés csökkentése vagy a betegség stabilizálása érdekében a gyógyszert felíró orvos választása szerinti áthidalóterápia mérlegelendő (lásd 4.4pont).
Előzetes kezelés (lymphodepléciós terápiás rend) A lymphodeplécióskezelést el kellhalasztani, ha a betegnek súlyos mellékhatásai voltak az előző áthidalóterápiáktól (beleértve a klinikailag jelentős aktív fertőzést, a cardiotoxicitást és a pulmonalis toxicitást is) (lásd 5.1 pont). A lymphodepléciósterápiás rend elkezdése előtt meg kell bizonyosodni a CARVYKTI rendelkezésre állásáról. 2 2 A 300mg/m intravénás ciklofoszfamid és 30mg/m intravénás fludarabin lymphodepléciós terápiás rendet 3napon keresztül,naponta kell adni. A CARVYKTI infúziót 5–7nappal a lymphodepléciós terápiás rendelkezdése után kell adni. Ha a lymphodepléciós terápiás rendmiatti toxicitás 1. vagy alacsonyabbfokozatúvá történő csökkenése több mint 14napig tart, ami a CARVYKTI adagolás késleltetését okozza, akkor a lymphodepléciós terápiás rendet az első lymphodepléciós terápiás rend első dózisa után minimum 21nappal ismételten alkalmazni kell.
A ciklofoszfamid és a fludarabin dózisának módosítását lásd a ciklofoszfamid és a fludarabin alkalmazási előírásaiban.
Premedikáció Az alábbi gyógyszereket kell minden betegnél alkalmazni30–60perccel a CARVYKTI infúzió beadásaelőtt: Lázcsillapítók (650–1000mgparacetamol per osvagy intravénásan). Antihisztamin (25–50mgdifenhidramin vagy azzal ekvivalensantihisztaminperosvagy intravénásan).
Kerülni kell a szisztémás kortikoszteroidok profilaktikus alkalmazását, mivel módosíthatják a CARVYKTI hatását.
Különleges betegcsoportok Idősek A 65éves vagy idősebb betegeknél nem szükséges a dózis módosítása.
A hepatitis B vírus (HBV), hepatitis C vírus (HCV) vagy humán immundeficiencia vírus (HIV) szeropozitív betegek Jelenleg nincs tapasztalat a CARVYKTI előállításával a pozitív HIV-teszttel rendelkezőbetegeknél, illetveaktív HBV-ben vagy aktív HCV-ben szenvedő betegeknél. A sejtek gyártáshoz történő begyűjtése előtt a HBV-, HCV-és HIV-szűrést, valamint egyéb patogének szűrését el kell végezni.
Gyermekek és serdülők A CARVYKTI biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekekés serdülőkesetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja A CARVYKTI csak intravénásan alkalmazható.
NE használjon leukodepléciós szűrőt.
A CARVYKTI infúzióhoz történő előkészítése Biztosítani kell, hogy az infúzió beadása előtt és a lábadozási időszak alatt tocilizumab, vagy kivételes esetben, amennyiben a tocilizumab nem érhető el az Európai Gyógyszerügynökség gyógyszerhiánykatalógusában feltüntetett termékhiány miatt, megfelelő alternatív intézkedések, és a sürgősségi beavatkozáshoz szükséges eszközök rendelkezésre álljanak.
Az infúzió előtt meg kell bizonyosodni arról, hogy a beteg személyi adatai egyeznek a CARVYKTI kriokazettán, infúziós zsákon és a gyártási tétel információs nyomtatványán lévő, egyedi betegadatokkal (lásd 4.4pont).
A gyógyszerkészítményt tilos felolvasztani, amíg az nincs kész a felhasználásra! A CARVYKTI felolvasztásának és az infúzióbeadásának az időzítését össze kell hangolni. Az infúzió beadásának az időpontját előre meg kell erősíteni, és a felolvasztás elkezdésének az időpontját ehhezkell igazítani, így a CARVYKTI akkor áll rendelkezésre az infúzió beadásához, amikor a beteg is készen áll rá. A gyógyszerkészítményt a felolvasztás után azonnal be kell adni, és az infúzióbeadását a felolvasztástól számított 2,5órán belül be kell fejezni!
Az előkészítésreésa beadásravonatkozó részletes utasításokat, a véletlen expozíció esetén szükséges intézkedéseket és a CARVYKTI megsemmisítésére vonatkozó információkatlásd a 6.6pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A lymphodeplécióskemoterápiaés a szupportív kezelésellenjavallatait figyelembe kell venni.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A sejtalapú fejlett terápiás gyógyszerek nyomonkövethetőségére vonatkozó előírásokat alkalmazni kell. A nyomonkövethetőség biztosítása érdekében a gyógyszerkészítmény nevét, a gyártási tétel számát és a kezeltbetegnevét a gyógyszerkészítmény lejárati dátumátkövető 30évig meg kell őrizni.
Általánosinformációk Autológ alkalmazás A CARVYKTI kizárólag autológ felhasználásra szánt gyógyszer, és bármilyen körülmények között tilos más betegeknek beadni. A CARVYKTI-t tilos beadni, ha a címke és a gyártási tétel információs nyomtatványánakadatai nem egyeznek meg a beteg azonosító adataival.
A CARVYKTI infúzió előtti klinikai kivizsgálás A CARVYKTI infúziót el kell halasztani, ha egy betegnél az alábbi betegségek bármelyike fennáll: klinikailag jelentős, aktív fertőzésvagy gyulladásos megbetegedések, a ciklofoszfamid és fludarabin lymphodepléciós terápiás rend okozta, ≥3.fokozatú, nemhematológiai toxicitás, kivéve a 3.fokozatú hányingert, hányást, hasmenést vagy székrekedést. A CARVYKTI infúzió beadását mindaddig halasztani kell, amíg ezek az események ≤1.fokozatúra enyhülnek, aktív graft-versus-hostbetegség.
Az aktív, jelentős központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegek, vagy azok, akiknek az anamnézisében ilyen szerepel, illetve azok, akiknek a vese-, máj-, tüdő-vagy szívműködése nem megfelelő, valószínűleg érzékenyebbek az alábbiakban leírt mellékhatások következményeire, ésfokozott figyelmet igényelnek.Nincstapasztalat a CARVYKTI alkalmazásával központi idegrendszeri érintettségű myelomában szenvedőbetegeknél vagy egyéb, már meglévő, klinikailag releváns központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegeknél. A CARVYKTI hatásosságaés biztonságossága nem ismert olyan betegeknél, akik korábban egyéb anti-BCMA kezelést kaptak. Az ismételten kezelt betegeknélkorlátozott mennyiségű bizonyíték áll rendelkezésre a CARVYKTI hatásosságátés biztonságosságát illetően.
Gyorsan progrediáló betegség Amennyiben egy beteg esetében felmerül a CARVYKTI-kezelés lehetősége, az orvosnak fel kell mérnie, hogy egygyorsan progrediáló betegség miként befolyásolja a beteg CAR-T infúzió beadására való alkalmasságát.Előfordulhat, hogy egyes betegek számára nem előnyös a CARVYKTI-kezelésa korai halálozás potenciálisan megnövekedett kockázata miatt, ha a betegségük az áthidaló terápia során gyorsan progrediál.
Monitorozásaz infúzióbeadását követően A betegeket a CARVYKTI infúzió beadása után14napignaponta monitorozni kell egy megfelelően felszerelt egészségügyi intézményben, majd ezt követően a betegeket további 2hétig rendszeres időközönként monitorozni kell a citokinfelszabadulásiszindrómára, a neurológiai eseményekre, és az egyéb toxicitásra utaló jelek és tünetektekintetében(lásd 4.4pont). A betegeket arra kell utasítani, hogy az infúzióbeadását követő legalább 4héten keresztül maradjanak egy megfelelően felszerelt egészségügyi intézmény közelében.
Citokinfelszabadulásiszindróma A CARVYKTI infúzió beadása utánelőfordulhat citokinfelszabadulásiszindróma, beleértve a halálos kimenetelű vagy életveszélyes reakciókat is.
Majdnem minden betegnél kialakult citokinfelszabadulásiszindrómaa CARVYKTI infúzió beadása után, ezeknek a többsége 1.fokozatú vagy 2.fokozatú volt (lásd 4.8pont). A CARVYKTI infúzió beadásától (1.nap) a citokinfelszabadulásiszindróma megjelenéséig eltelt medián időtartam 7napvolt
(tartomány: 1–23nap). A citokinfelszabadulásiszindróma a betegek megközelítőleg 83%-ánál a CARVYKTI infúzió beadása utáni 3.napot követőenalakult ki.
Acitokinfelszabadulásiszindróma időtartama majdnem az összes esetben 1–18napközé esett (medián időtartam 4nap).A betegek 89%-ának volt ≤7nap időtartamú citokinfelszabadulásiszindrómája.
A citokinfelszabadulásiszindróma okozta klinikai jelek és tünetek közé tartozhat–a teljesség igénye nélkül–a láz (hidegrázással vagy anélkül), a borzongás, a hypotensio, a hypoxia és az emelkedett májenzimszintek. A citokinfelszabadulásiszindróma potenciálisan életveszélyes szövődményei közé tartozhat a cardialis dysfunctio, a neurológiai toxicitás és a haemophagocytáslymphohistiocytosis (HLH). Azoknála betegeknél, akiknél HLH alakul ki, magasabb lehet a súlyos vérzés kockázata. A betegeketszorosan monitorozni kell az ezen események által okozott jelek vagy tünetek–beleértve a lázat is–tekintetében.A súlyos CRS kockázati tényezői közé tartozik az infúzió előtti nagy tumorterhelés, az aktív fertőzés és a láz korai megjelenése vagy tartós láz, 24órával a tüneti kezelés után.
A CARVYKTI infúziót el kell halasztani, ha a betegnek az előző lymphodepléciós vagy áthidaló terápiájából eredő, súlyos mellékhatásai (beleértve a cardiotoxicitást és pulmonalis toxicitást is) nem szűntek meg, ha a betegség gyorsan progrediál, vagy a betegnek klinikailag jelentős, aktív fertőzése van (lásd 4.2pont). A CARVYKTI infúzió előtt a fertőzések megfelelő profilaktikus és terápiás kezelését biztosítani kell, és gondoskodni kell minden aktív fertőzés teljes megszüntetéséről. Fertőzések a citokinfelszabadulásiszindrómával egyidejűleg is jelentkezhetnek, és növelhetik a haláloskimenetelű eseménykockázatát.
Az infúzió előtt a citokinfelszabadulásiszindróma esetén történő felhasználáshoz biztosítani kell, hogy legalább egy dózis tocilizumab rendelkezésre álljon. A minősített kezelési centrumban minden egyes előző dózistól számított 8órán belül hozzá kell tudni férni egy további dózis tocilizumabhoz. Kivételes esetben, amennyiben a tocilizumab nem érhető el az Európai Gyógyszerügynökség gyógyszerhiány-katalógusában feltüntetett termékhiány miatt, a kezelési centrumnak megfelelő alternatív intézkedéseketkell biztosítania CRS kezeléséreatocilizumab helyett. A betegeketa CARVYKTI infúzió beadása után14napignaponta monitorozni kell a citokinfelszabadulási szindróma okozta jelek és tünetektekintetébenegy megfelelően felszerelt egészségügyi intézményben, majd ezt követően további két hétig rendszeres időközönként.
A betegeknek azt a tanácsot kell adni, hogy azonnal orvoshoz kell fordulni, ha bármikor a citokinfelszabadulásiszindróma okozta jelek vagy tünetek jelentkeznek. A citokinfelszabadulási szindrómára utaló első jel esetén a beteget azonnal meg kell vizsgálni, hogy szükség van-e kórházi felvételre,és amennyiben indokolt, szupportív kezelés, tocilizumab, vagy tocilizumab és kortikoszteroidok adását kell kezdeni, amint azt az 1.táblázat mutatja alább.
A haemophagocytáslymphohistiocytosistekintetében való kivizsgálásmérlegelendő azoknál a betegeknél,akiknek súlyos vagy nem reagáló citokinfelszabadulásiszindrómájuk van. Azoknál a betegeknél, akiknél nagy az infúzió előtti tumorterhelés, a láz korán jelentkezik, vagy 24óra után is perzisztál, a tocilizumab korai adását kell mérlegelni. A myeloid növekedési faktorok, különösen a granulocyta-macrophag kolónia stimuláló faktor (GM-CSF) alkalmazását kerülni kell a CRS fennállásakor. Azoknál a betegeknél, akiknél nagy a tumorterhelés, a CARVYKTI infúzió előtt a kiindulási terhelés áthidalóterápiával történő csökkentése mérlegelendő(lásd 4.2pont).
A CARVYKTI-vel járó citokinfelszabadulásiszindróma kezelése Citokinfelszabadulásiszindróma gyanúja eseténazt az 1.táblázatban lévő ajánlások szerint kell kezelni. CRSkezeléséreszükség esetén szupportív kezelést kell adni (beleértvea teljesség igénye nélküla lázcsillapító szereket, az iv. folyadékpótlást, a vazopresszorokat, az oxigén adását stb.). A disszeminált intravascularis coagulatio(DIC) tekintetében történő monitorozás, a hematológiai paraméterek, valamint a pulmonalis, cardialis, renalis és hepaticus funkciók monitorozása érdekében laboratóriumi vizsgálatok elvégzését kell mérlegelni.Egyéb, citokineket célzó monoklonális antitestek (például anti-IL1 és/vagy anti-TNFα) vagy olyan kezelések, amelyek a CAR-T-sejtekszámának csökkentésére és eliminációjára irányulnak,mérlegelhetők az olyan betegeknél, akiknél magas
fokozatúCRS és HLH alakul ki, ami súlyos vagy életveszélyes marad a tocilizumab és a kortikoszteroidok korábbi alkalmazása után.
Ha a citokinfelszabadulási szindróma alatt egyidejűlegneurológiai toxicitásra van gyanú, adjon: az agresszívebb beavatkozásnak megfelelően kortikoszteroidokat, a CRS és a neurológiai toxicitás 1. és 2.táblázatban szereplő fokozatai alapján, tocilizumabot a CRS 1.táblázatban szereplő fokozata alapján, görcsroham elleni gyógyszert a neurológiai toxicitás 2.táblázatban szereplő fokozata alapján.
1.táblázat: A CRS osztályozása és terápiás útmutató
a b f
A CRS fokozata Tocilizumab Kortikoszteroidok
1.fokozat
c Testhőmérséklet ≥38°C Mérlegelhető 8mg/ttkg Nem értelmezhető. tocilizumab adása intravénásan (iv.), 1óra alatt (a 800mg-ot nem lépheti túl).
2.fokozat
A tünetek mérsékelt Adjon 8mg/ttkgtocilizumabot Naponta kétszer 1mg/ttkg beavatkozást igényelnek és iv., 1óra alatt (a 800mg-ot metilprednizolon intravénás reagálnakis rá. nem lépheti túl). (iv.) adása vagy dexametazon (pl. 10mg iv., 6óránként) c Testhőmérséklet ≥38°C , az Szükség szerint 8óránként adása mérlegelendő. alábbiak valamelyikével: ismételje meg a tocilizumab adását, ha nem reagál a Vazopresszorokat nem igénylő legfeljebb1liter intravénás hypotensio folyadékpótlásra, vagy a és/vagy megemelt dózisban adott oxigénre. e
| Kanülön vagy nyitott | Ha 24órán belül nincs javulás vagy gyors progresszió lép fel, |
| arcmaszkon át adott oxigént | ismételje meg a tocilizumabadását, és emelje meg a |
| igénylő hypoxia | dexametazon dózisát (20mg iv.,6–12óránként). |
| vagy | Két dózis tocilizumab után alternatív citokin-ellenes szerek |
d adása mérlegelendő. 2.fokozatú szervtoxicitás Ne lépje túl sem a 3dózistocilizumabot 24óra alatt, sem összesen a 4dózist.
3.fokozat
A tünetek agresszív 2.fokozat szerint Adjonnaponta kétszer beavatkozástigényelnek és 1mg/ttkgmetilprednizolont reagálnakis rá. intravénásan (iv.) vagy dexametazont (pl. 10mg iv., c Testhőmérséklet ≥38°C , az 6óránként). alábbiak valamelyikével:
| Egy vazopresszort – | Ha 24órán belül nincs javulás vagy gyors progresszió lép fel, |
| vazopresszinnel vagy anélkül | ismételje meg a tocilizumabadását, és emelje meg a |
| –igénylő hypotensio, | dexametazon dózisát (20mg iv., 6–12óránként). |
és/vagy Ha 24órán belül nincs javulás vagy a gyors progresszió Nagyáramlású nasalis folytatódik, váltson 2mg/ttkgiv. metilprednizolonra, e kanülön, arcmaszkon, nem 12óránkéntadva. visszalégző maszkon vagy Venturi maszkon át adott Két dózis tocilizumab után alternatív citokin-ellenes szerek d oxigénpótlást igénylő hypoxia, adása mérlegelendő.
vagy Ne lépje túl sem a 3dózistocilizumabot 24óra alatt, sem összesen a 4dózist. 3.fokozatú szervtoxicitás vagy 4.fokozatú transaminitis.
4.fokozat
Életveszélyes tünetek. 2.fokozat szerint Adjon 6óránként 20mg Légzéstámogatási és dexametazont iv. folyamatos veno-venosus Két dózis tocilizumab után alternatív citokin-ellenes szerek d haemodialysis (CVVHD) adása mérlegelendő. Ne lépje túlsema 3dózistocilizumabot iránti igény. 24óra alatt, semösszesen a 4dózist.
c Testhőmérséklet ≥38°C , az Ha 24órán belül nincs javulás, metilprednizolon (1–2 g iv., alábbiak valamelyikével: szükség esetén 24óránként ismételve;a klinikai állapottól függően a dózis fokozatosan csökkentendő) vagy más Többféle vazopresszort –a immunszuppresszáns (pl. egyéb, T-sejt ellenes terápiák) adása vazopresszin kivételével – mérlegelendő. igénylő hypotensio és/vagy
Pozitív nyomású oxigénpótlást (pl. CPAP, BiPAP, intubáció és gépi lélegeztetés) igénylő hypoxia,
vagy
4.fokozatú szervtoxicitás (a transaminitis kivételével). a Az ASTCT 2019-ben kiadottfokozatbeosztása alapján (Lee és munkatársai, 2019), melyet módosítottak, hogy tartalmazza a szervtoxicitást. b A részletekért olvassa el a tocilizumabalkalmazási előírását. Alternatív intézkedések mérlegelendők (lásd 4.2 és 4.4pont). c A CRS-nek tulajdonítható. Láz nem mindig van jelen a hypotensióval vagy a hypoxiával egyidejűleg, mivel azt elfedhetik a beavatkozások, például a lázcsillapítók vagy a citokin-ellenes kezelés (pl. tocilizumab vagy szteroidok). A láz hiánya nem befolyásolja a CRS kezelésére vonatkozó döntéseket. Ebben az esetben a CRS kezelését a hypotensioés/vagya hypoxia határozza meg, valamint az egyéb oknak nem tulajdonítható, súlyosabb tünet. d Citokin-ellenes monoklonális antitestek (például anti-IL1, mint például az anakinra) mérlegelhetők, a kezelésre nem reagáló CRS-re vonatkozó intézeti gyakorlat alapján. e Az alacsonyáramlású nasalis kanül ≤6l/perc, a nagyáramlású nasalis kanül >6l/perc. f Folytassa a kortikoszteroidok alkalmazását, amíg az esemény 1.vagy alacsonyabb fokozatú nem lesz;fokozatosan csökkentsea szteroidokdózisát, ha a teljes kortikoszteroid-expozíció több mint 3nap.
Neurológiai toxicitás Neurológiai toxicitás gyakran fordul elő a CARVYKTI-kezelést követően, és haláloskimenetelű vagy életveszélyes lehet (lásd 4.8pont). A neurológiai toxicitások közé tartozik az immuneffektorsejtes
neurotoxicitási szindróma(immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome –ICANS), a parkinsonismus okozta jelekkelés tünetekkel járó,mozgást érintőés neurokognitív toxicitás (movement and neurocognitive toxicity, MNT), a Guillain–Barré-szindróma, a perifériás neuropathiák és az agyidegbénulás. A betegeket tájékoztatnikell a neurológiai toxicitások okozta jelekrőlés tünetekről, valamint egyes toxicitások késői megjelenéséről. A betegeket arra kell utasítani, hogy további vizsgálat és kezelés érdekében azonnal forduljanakorvoshoz, ha bármikor ezek által a neurológiai toxicitások által okozott jelekvagy tünetek jelentkeznek.
Immuneffektorsejtesneurotoxicitási szindróma A CARVYKTI-t kapó betegek halálosvagy életveszélyes ICANS-t tapasztalhatnak a CARVYKTI-kezelés után,a CRS megjelenése előtt, a CRS-sel egyidejűleg, a CRS megszűnése után vagy akár CRS hiányában is. A tünetek közé tartozikaz aphasia, a lassú beszéd, a dysgraphia, az encephalopathia, a csökkent tudatszint és a zavart állapot.
Azoknál abetegeknél, akiknél a kiindulási tumorterhelés nagy,a CARVYKTI infúzió előtt mérlegelni kell a kiindulási tumorterhelés áthidalóterápiával történő csökkentését, ami mérsékelheti a neurológiai toxicitás kialakulásának kockázatát (lásd 4.8pont). A betegeketaz infúzió beadása után4hétig monitorozni kell az ICANS okozta jelek vagy tünetektekintetében. Az immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindrómára utaló első jel esetén a beteget azonnal meg kell vizsgálni, hogy szükség van-e kórházi felvételre, és szupportív kezeléstkell kezdeni, amint azt a 2.táblázat mutatja alább. A neurológiai toxicitás kialakulásának vagy súlyosbodásának megelőzése érdekében fontos lehet a CRS vagy az ICANS korai kimutatása és agresszív kezelése. A CRS-ből és/vagy ICANS-ból történő felgyógyulásután is folytatni kell a betegekmonitorozását a neurológiai toxicitás okozta jelek és tünetektekintetében.
A CARVYKTI-t kísérő neurológiai toxicitás kezelése A neurológiai toxicitás –beleértve az ICANS-t is –első jelénél mérlegelni kell a beteg neurológiai vizsgálatát. A neurológiai tünetek egyéb okait ki kell zárni. Súlyos vagy életveszélyes neurológiai toxicitás esetén intenzív terápiát és szupportív terápiát kell biztosítani.
Ha a neurológiai toxicitás esemény alatt egyidejűleg CRS-re van gyanú, adjon: az agresszívebb beavatkozásnak megfelelően kortikoszteroidokat, a CRS és a neurológiai toxicitás 1. és 2.táblázatban leírtfokozatai alapján, tocilizumabot a CRS 1.táblázatban szereplő fokozata alapján, görcsroham elleni gyógyszert a neurológiai toxicitás 2.táblázatban szereplő fokozata alapján.
2.táblázat: Az ICANS kezelésének irányelvei
a
Az ICANS fokozata Kortikoszteroidok
c 1.fokozat 2–3napon keresztül 10mg dexametazon 6–12óránkénti, intravénás adása mérlegelendő. b ICE-pontszám: 7–9 Nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszer (pl. vagy csökkent tudatszint: spontán ébred. levetiracetám) adása mérlegelendő, görcsrohammegelőzés céljából. c 2.fokozat Adjon 6óránként 10mg dexametazont intravénásan, 2–3napon keresztül,vagy tartós tünetek esetén b ICE-pontszám: 3–6 tovább.
vagy csökkent tudatszint: hangra ébred A szteroid dózisának fokozatos csökkentése mérlegelendő, ha a teljes kortikoszteroid-expozíció több mint 3nap.
Nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszer (pl. levetiracetám) adása mérlegelendő, görcsrohammegelőzés céljából. c 3.fokozat Adjon 6óránként 10–20mg dexametazont intravénásan. b ICE-pontszám: 0–2
| (Ha az ICE-pontszám 0, de a beteg | Ha 48óra után nincs javulás, vagy a neurológiai |
| ébreszthető (pl. globális aphasiával ébred), | toxicitás súlyosbodik, emelje meg a dexametazon |
| és képes elvégezni a tesztet) | dózisát legalább 20mg-ra, 6óránkéntintravénásan |
adva, és a dózist 7napon belül fokozatosan vagy csökkent tudatszint: kizárólag taktilis csökkentsele, ingerekre ébred, VAGY váltsonnagy dózisú metilprednizolonra vagy görcsrohamok és az alábbiak (1g/nap, szükség esetén 24óránként ismételve;a bármelyike: klinikai állapottól függően a dózis fokozatosan bármilyen klinikai görcsroham, focalis csökkentendő). vagy generalizált, ami gyorsan megszűnik, vagy Nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszer (pl. convulsióval nem járó görcsroham az levetiracetám) adása mérlegelendő, görcsroham- EEG-n, ami beavatkozás hatására megelőzés céljából. megszűnik,
vagy emelkedett intracranialis nyomás (intracranial pressure – ICP): focalis/localis oedema az idegrendszeri d képalkotó vizsgálaton .
c 4.fokozat Adjon 6óránként 10–20mg dexametazont intravénásan. b ICE-pontszám: 0 (A beteg nemébreszthető, és nem képes elvégezni az Ha 24óra után nincs javulás, vagy a neurológiai ICE-tesztet) toxicitás súlyosbodik, váltsonnagy dózisú metilprednizolonra (1–2g/nap, szükség esetén vagy csökkent tudatszint az alábbiak 24óránként ismételve;a klinikai állapottól függően a bármelyikével: dózis fokozatosan csökkentendő). a beteg nem ébreszthető, vagy erőteljes vagy ismétlődő taktilis ingereket Nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszer (pl. igényel az ébresztése, vagy levetiracetám) adása mérlegelendő, görcsroham- stupor vagy coma, megelőzés céljából.
vagy görcsrohamok és az alábbiak Ha emelkedett ICP-re/cerebralis oedemára van bármelyike: gyanú, hyperventilatiósés hyperosmolaris terápia életveszélyes, tartós görcsroham mérlegelendő. Adjon nagy dózisú metilprednizolont (>5perc),vagy (1–2g/nap, szükség esetén 24óránként ismételve;a klinikai állapottól függően a dózis fokozatosan ismétlődő, klinikailag vagy csökkentendő), és mérlegeljen neurológiai és/vagy elektromosan igazolt görcsroham, két idegsebészeti konzíliumot. rohamközött a kiindulási állapotra történő visszatérés nélkül,
e vagy motoros eltérések : mély, focalis motoros gyengeség, mint például a hemiparesis vagy paraparesis,
vagy emelkedett intracranialis nyomás/cerebralis oedema, az alábbi jelekkelés tünetekkel, mint például: diffúz cerebralis oedemaaz idegrendszeri képalkotó vizsgálaton, vagy decerebrált vagy decorticált állapot, vagy
| | a VI.agyideg bénulása, vagy |
| | papilla oedema,vagy |
| | Cushing-triász |
EEG=elektroenkefalogram; ICE=immuneffektorsejtes encephalopathia Megjegyzés: Az ICANS fokozatát és kezelését az a legsúlyosabb esemény határozza meg (ICE-pontszám, tudatszint, görcsroham, motoros eltérések, emelkedett ICP/cerebralis oedema), ami nem tulajdonítható semmilyen más oknak. a Az ASTCT 2019-ben kiadottkritériumaianeurológiai toxicitás osztályozására (Lee és munkatársai, 2019). b Ha a beteg ébreszthető, és képes elvégezni az immuneffektorsejtesencephalopathia (ICE) tesztet, értékelje az alábbi, 3.táblázat szerint. c Minden, dexametazon adására történő hivatkozás dexametazont vagy azzal egyenértékűt jelent. d Az intracranialis vérzés, oedemával vagy anélkül, nem tekinthető neurotoxicitásra jellemzőnek, és kizárásra került az ICANS osztályozásból. Ez a CTCAE 5.0 verzió alapján osztályozható. e Az immuneffektorsejt-kezelésekkel járó tremor és myoclonus a CTCAE 5.0 verzió alapján osztályozható, de nem befolyásolják az ICANS osztályozását.
3.táblázat: Immuneffektorsejtesencephalopathia (ICE) teszt
a
Immuneffektorsejtesencephalopathiát felmérő segédlet
Pontszám
Orientáció:Tudja az évet, hónapot, várost, 4 kórházat Megnevezés: Nevezzen meg 3tárgyat (pl. 3 mutasson rá az órára, tollra, gombra) Utasítások követése: (pl. „mutassa fel 2ujját” 1 vagy „csukja be a szemét, és öltse ki a nyelvét”) Írás: Egy standard mondat leírásának képessége 1 Figyelem: Visszaszámlálás 100-tól tízesével 1 a ICE-segédlet pontozása: pontszám=10: Nincs károsodás pontszám=7–9: 1.fokozatú ICANS pontszám=3–6: 2.fokozatú ICANS pontszám=0–2: 3.fokozatú ICANS pontszám=0: a beteg nem ébreszthető, és nem képes elvégezni az ICE-tesztet: 4.fokozatú ICANS
Mozgást érintőés neurokognitív toxicitás, parkinsonismus okozta jelekkelés tünetekkel Parkinsonimus okozta jelekkelés tünetekkel társuló, mozgást érintőneurológiai toxicitásról és neurokognitív toxicitásrólszámoltak be a CARVYKTI-vel végzett vizsgálatokban. Egynél több tünet domént felölelő, változó megjelenésű tünetegyütteseket figyeltek meg, köztük a mozgásokban (pl. micrographia, tremor, bradykinesia, izomrigiditás, hajlott testtartás, csoszogó járás), a kognitív funkciókban (pl. emlékezetkiesés, figyelemzavar, zavartság) és a személyiségben bekövetkező változásokat (pl. az arc csökkent kifejezőképessége, egyhangú érzelem, lárvaarc, apathia), gyakran enyhe kezdeti tünetekkel (pl. micrographia, egyhangú érzelem), ami a betegek egy részénél munkaképtelenségig vagy az önellátásra való képtelenségig fokozódott. Ezen betegektöbbségénél két vagy több tényező kombinációja volt jelen, mint például a nagy tumorterhelésa vizsgálat megkezdésekor (csontvelő plazmasejt ≥80% vagy a szérum M-tüske ≥5g/dl, vagy a szérum szabad könnyű lánc ≥5000mg/l), korábbi 2. vagy magasabb fokozatú CRS, korábbi ICANS és magas CAR-T-sejt expanzió és perzisztencia. Ezeknél a betegeknél a levodopa/karbidopa-kezelés (n=4) nem enyhítettehatásosan a tüneteket.
A betegeket monitorozni kell a parkinsonismusra utaló jelek és tünetek–amelyek akár később is kezdődhetnek–tekintetében, és szupportív kezelést kell alkalmazni.
Guillain–Barré-szindróma A CARVYKTI-kezelés után Guillain–Barré-szindrómáról (GBS) számoltak be. A jelentett tünetek közétartoznak a GBS Miller–Fisher-féle variánsával konzisztens tünetek, a motoros gyengeség, a beszédzavarok és a polyradiculoneuritis (lásd 4.8pont).
A betegeketmonitorozni kell a Guillain–Barré-szindróma tekintetében. A perifériás neuropathiával jelentkező betegeket ki kell vizsgálni GBS szempontjából. A toxicitás súlyosságától függően intravénás immunglobulinnal (IVIG) végzett kezelés és akár plazmaferezis is mérlegelendő.
Perifériás neuropathia A CARVYKTI-vel végzett vizsgálatokban perifériás neuropathia, köztük szenzoros, motoros vagy szenzomotoros neuropathia megjelenéséről számoltak be.
A betegeketmonitorozni kell a perifériás neuropathiára utaló jelek és tünetektekintetében. A jelekés tünetek súlyossága és progressziója alapján rövid ideig tartó, szisztémásan adott kortikoszteroidokkal végzett kezelés mérlegelendő.
Agyidegbénulás A CARVYKTI-vel végzett vizsgálatokban a VII., a III., az V. és a VI.agyideg bénulásának – esetenként kétoldali –megjelenéséről, a javulás után az agyidegbénulás rosszabbodásáról és az agyidegbénulásban szenvedő betegeknél perifériás neuropathia megjelenéséről számoltak be.
A betegeketmonitorozni kell az agyidegbénulásra utaló jelekés tünetektekintetében. A jelekés tünetek súlyossága és progressziója alapján rövid ideig tartó, szisztémásan adott kortikoszteroidokkal végzett kezelés mérlegelendő.
Tartós és recidív cytopeniák A lymphodeplécióskemoterápia és CARVYKTI infúzió beadása utána betegeknél több hétig cytopeniákállhatnak fenn, amit a helyi irányelveknek megfelelően kell kezelni. ACARVYKTI-vel végzett vizsgálatokban majdnem az összes betegnél fennállt egy vagy több, 3.vagy 4.fokozatú, cytopeniás mellékhatás. A legtöbb betegnél az infúziótóla 3.vagy 4.fokozatú cytopenia első megjelenéséig eltelt medián időtartam kevesebb volt mint két hét, és a betegek többségénél a 30.napra az 2.vagy alacsonyabbfokozatúvá enyhült (lásd 4.8pont).
A vérképet a CARVYKTI infúzió előtt és után ellenőriznikell. Thrombocytopenia esetén transzfúziókkal végzett szupportív kezelés mérlegelendő. A tartós neutropenia a fertőzésekfokozott kockázatával járt. A myeloid növekedési faktorok, különösen a GM-CSF, súlyosbíthatják a CRS tüneteit, és a CARVYKTI-kezelésutáni első 3hét alatt vagy a CRS megszűnéséig alkalmazásuk nemjavasolt.
Súlyos fertőzések és lázas neutropenia A CARVYKTI infúzió beadása utánsúlyos fertőzések, köztük életveszélyes vagy haláloskimenetelű fertőzések fordultak elő a betegeknél (lásd 4.8pont). A betegeketa CARVYKTI-kezelés előtt és alatt monitorozni kell a fertőzésekre utaló jelek és tünetek tekintetében, és megfelelően kezelni kell. A helyi irányelveknek megfelelően profilaktikus antimikrobás szereket kell adni. Ismert, hogy a fertőzések komplikálják az egyidejűleg zajló citokinfelszabadulásiszindróma lefolyását és kezelését. A klinikailag jelentős, aktív fertőzésben szenvedő betegeknél nem szabad elkezdeni a CARVYKTI-kezelést, amíg a fertőzés meg nem szűnt.
Lázas neutropenia esetén a fertőzést ki kell vizsgálni, és –ha orvosilag indokolt –széles spektrumú antibiotikumokkal, folyadékpótlással,és egyéb szupportív kezelésekkel megfelelő módon kezelni kell.
A CARVYKTI-vel kezelt betegeknél magasabb lehet a súlyos/haláloskimenetelű COVID-19fertőzések kockázata. A betegeket tájékoztatni kell a megelőző intézkedések fontosságáról.
Vírus-reaktiválódás A B-sejteket célzógyógyszerekkel kezelt betegeknél HBV-reaktiválódás jelentkezhet, ami bizonyos esetekben fulmináns hepatitist, májelégtelenséget és halált okozhat.
Jelenleg nincs tapasztalat a CARVYKTI előállításával a pozitív HIV-teszttel rendelkező, aktív HBV-ben vagy aktív HCV-ben szenvedő betegeknél. A sejtek gyártáshoz történő begyűjtése előtt a HBV-, HCV-és HIV-szűrést, valamint egyéb patogének szűrését kell végezni (lásd 4.2pont).
Beszámoltak a John Cunningham-vírus (JC-vírus) progresszív multifokális leukoencephalopathiához (PML) vezető reaktivációjáról azoknál a CARVYKTI-vel kezelt betegeknél, akiket korábban más immunszuppresszív gyógyszerekkel is kezeltek. Halálos kimenetelű esetekről is beszámoltak.
Hypogammaglobulinaemia A CARVYKTI-t kapó betegeknél hypogammaglobulinaemia jelentkezhet.
A CARVYKTI-kezelés után az immunglobulinszintet monitorozni kell. Ha az IgG-szint <400mg/dl, IVIG-kezelést kell adni. Akezelést a standard irányelveknek megfelelően kell végezni, beleértve az antibiotikum-vagy antivirális profilaxist és a fertőzések tekintetében történőmonitorozást is.
Immunmediált enterocolitis A betegeknél immunmediált enterocolitis alakulhat ki, amely akár több hónappal a CARVYKTI infúzió beadását követően jelentkezhet. Egyes esetekben előfordulhat, hogy nem reagálnak a kortikoszteroidokkal végzett kezelésre, és más kezelési lehetőségek megfontolása is releváns lehet. Előfordultak gastrointestinalis perforációs események, beleértve a halálos kimenetelűeket is.
Másodlagos malignitások, beleértve a myeloid ésT-sejtes eredetűeket is A CARVYKTI-vel kezelt betegeknél másodlagos malignitások alakulhatnak ki. Hematológiai malignitások BCMA vagy CD19 elleni CAR-T-sejt-terápiával (beleértve a CARVYKTI-t is) történő kezelését követően T-sejtes malignitásokról számoltak be. T-sejtes malignitásokról –beleértve a CARpozitív malignitásokat –a CD19 vagy BCMA elleni CAR-T-sejt-terápia alkalmazását követően heteken belül vagy akár évek múlva számoltak be. Halálos kimenetelű esetek is előfordultak.
A betegeketéletük végéig monitorozni kell a másodlagos malignitásoktekintetében. Abban az esetben, ha egy másodlagos malignitás jelentkezik, fel kell venni a kapcsolatot a vállalattalés jelenteni az esetet, valamint tájékoztatást kell kérni a betegtől levett, a T-sejtes eredetű másodlagos malignitás vizsgálatáhozszükséges mintákravonatkozóan.HIV-fertőzött betegek esetében fel kell venni a kapcsolatot a vállalattal a másodlagos malignitásokvizsgálata miatt, abban az esetben is, amikor azok nem T-sejtes eredetűek.
A CARVYKTI infúzió után a betegeknél myelodysplasiás szindróma (MDS) és akut myeloid leukaemia (AML) fordult elő, beleértve a haláloskimenetelű eseteketis (lásd 4.8pont).
Virológiai vizsgálatokra gyakorolt zavaró hatás ACARVYKTI gyártásáhozhasznált lentivirális vektor és a HIV között behatárolt, rövid szakaszokban megegyező genetikai információvan, egyes HIV nukleinsav tesztek (nucleic acid tests–NAT) hamis pozitív eredményt adhatnak.
Vér-, szerv-, szövet-és sejtdonáció A CARVYKTI-vel kezelt betegek nem adhatnak vért, és transzplantáció céljára szerveket, szöveteket és sejteket. Ezt az információt tartalmazza a Betegeknek szóló információs kártya, amit át kell adni a betegnek.
Túlérzékenység A CARVYKTI infúzió mellett allergiás reakciók fordulhatnak elő. A CARVYKTI-ben lévő dimetil-szulfoxid vagy reziduális kanamicin miatt súlyos túlérzékenységi reakciók–beleértve az anaphylaxiát is–jelentkezhetnek.A betegeketaz infúzió beadása után 2órán keresztül gondosan monitorozni kell a súlyos reakcióra utaló jelekés tünetektekintetében. A túlérzékenységi reakció súlyosságának megfelelőena betegeket azonnal és megfelelő módon kezelni kell.
Hosszú távú követés A betegek várhatóan felvételre kerülnek egy regiszterbe, és követni fogják őket a regiszterben a CARVYKTI hosszú távú biztonságosságáról és hatásosságáról rendelkezésre álló ismeretek bővítése érdekében.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Farmakokinetikai vagy farmakodinámiás gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek a CARVYKTI-vel.
A T-sejt-funkciót ismerten gátló szerek egyidejű alkalmazását formálisan nem vizsgálták. A T-sejtfunkciót ismerten stimuláló szerek egyidejű alkalmazását nem vizsgálták, ésezekhatásai nem ismertek.
A CARVYKTI-vel végzett klinikai vizsgálatok során néhány betegnél tocilizumabra, kortikoszteroidokra és anakinráravoltszükség a citokinfelszabadulásiszindróma kezeléséhez. A CARVYKTI a tocilizumab alkalmazását követően is folyamatosan expandál és perzisztál. Az MMY2001vizsgálatban a tocilizumabbal kezelt betegeknél (n=68) a CARVYKTI Cmax81%-kal és az AUC0-28nap72%-kal voltmagasabb, mint azoknál a betegeknél, akik nem kaptak tocilizumabot(n=29). A kortikoszteroidokat kapott betegeknél (n=28) a Cmax75%-kal és azAUC0-28nap112%-kal volt magasabb, mint azoknál a betegeknél, akik nem kaptak kortikoszteroidokat (n=69). Emellett azoknál a betegeknél, akik anakinrát kaptak (n=20), a Cmax41%-kal és az AUC0-28nap72%-kal volt magasabb,
mint azoknál a betegeknél, akik nem kaptak anakinrát (n=77).Az MMY3002vizsgálatban a tocilizumab és a kortikoszteroidalkalmazásávalösszefüggő eredmények összhangban voltak az MMY2001vizsgálat eredményeivel.
Élő kórokozókat tartalmazó védőoltások A CARVYKTI-kezelés során vagy azt követőentörténő,élő vírust tartalmazó védőoltásokkal végzett immunizációbiztonságosságát nem vizsgálták. Óvintézkedésként élő vírust tartalmazó védőoltásokkal való immunizálás nem ajánlott a lymphodeplécióskemoterápia előtti legalább 6hétben, a CARVYKTI-kezelés során és az immunrendszer CARVYKTI-kezelést követő felépüléséig.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A CARVYKTI-kezelés elkezdése előtt tisztázni kell a fogamzóképes nők terhességi státuszát. Nincs elegendő expozíciós adat ahhoz, hogy ajánlást lehessen adni a fogamzásgátlás CARVYKTI-kezelést követő szükségességének időtartamára vonatkozóan.
A klinikai vizsgálatokban a fogamzóképes nőbetegeknek azt javasolták, hogy nagyon hatásos fogamzásgátló módszert alkalmazzanak, és azoknak a férfi betegeknek, akiknek fogamzóképes női partnerük volt, vagy azoknak, akiknek a partnere terhes volt, azt az utasítást adták, hogy használjanak mechanikus fogamzásgátló módszert CARVYKTI alkalmazását követően egyévig.
A lymphodeplécióskemoterápiát kapó betegeknél szükséges fogamzásgátlásravonatkozó információkért lásd a lymphodeplécióskemoterápia Alkalmazási előírását.
Terhesség A CARVYKTI terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. A CARVYKTI-vel nem végeztek állatokon reprodukcióraés fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokat. Nem ismert, hogy a CARVYKTI átjuthat-e a magzatba, és okozhat-e magzati toxicitást.
Ezért a CARVYKTI alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. A terhes nőt tájékoztatni kell a magzatot fenyegető kockázatokról. A CARVYKTI-kezelés utáni terhességet meg kell beszélni a kezelőorvossal.
Azoknak a terhes nőknek, akik CARVYKTI-t kaptak, hypogammaglobulinaemiájuk lehet. A CARVYKTI-vel kezelt anyák újszülöttjeinél az immunglobulinszintek vizsgálata mérlegelendő.
Szoptatás Nem ismert, hogy a CARVYKTI kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A szoptató nőket tájékoztatni kell a szoptatott csecsemőre vonatkozó lehetséges kockázatról. A CARVYKTI alkalmazása után a szoptatás mérlegeléséről hozott döntést meg kell beszélni a kezelőorvossal.
Termékenység A CARVYKTI humán termékenységre gyakorolt hatását illetően nincsenek adatok. A CARVYKTI hímek és nőstények termékenységére gyakorolt hatásait nem vizsgálták állatkísérletekben (lásd 5.3pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A CARVYKTI nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A neurológiai események lehetősége miatt a CARVYKTI-t kapó betegeknél a CARVYKTI infúziót követő 8hétben fennáll a megváltozott vagy csökkent tudatszint vagy koordináció kockázata (lásd 4.4pont). A betegeknek javasolni kell, hogy ez alatt a kezdeti időszak alatt, valamint bármilyen, újonnan megjelenő neurológiai tünet esetén tartózkodjanak a gépjárművezetéstől, és ne vállaljanak
veszélyes foglalkozásokat vagy tevékenységeket, mint például a nehéz vagy potenciálisan veszélyes gépek kezelését.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A CARVYKTI biztonságosságát 396,myeloma multiplexben szenvedő, CARVYKTI infúziót kapott, felnőtt betegnél értékelték, három, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban: MMY2001vizsgálat (n=106), amelybe a fő Ib/II.fázis kohorszból (Egyesült Államok; n=97) és egy kiegészítő kohorszból (Japán; n=9) vontak be betegeket, valamint aII.fázisúMMY2003vizsgálat (n=94)és a III.fázisú MMY3002vizsgálat (n=196).Az MMY2001, az MMY2003 vagy az MMY3002 vizsgálatokat befejező betegek alkalmasak voltak egy különálló, hosszú távú, követéses vizsgálatba (MMY4002) történő bevonásra.
A CARVYKTI által okozott, leggyakoribb mellékhatások (≥20%) a neutropenia (90%), a láz (85%), a CRS (83%), a thrombocytopenia (60%), az anaemia (60%), a musculoskeletalis fájdalom (40%), a lymphopenia (38%), a fáradtság (35%), a leukopenia (34%), a hypotensio (34%), a hypogammaglobulinaemia (33%), a hasmenés (32%), a felső légúti fertőzés (32%), a transzaminázszint-emelkedés (26%), a fejfájás (25%), a hányinger (23%) és a köhögés (22%) voltak.
Súlyos mellékhatások a betegek 44%-ánál fordultak elő. A betegek ≥2%-ánál jelentett, súlyos mellékhatások a CRS (11%), a pneumonia (9%), a sepsis (5%), a vírusfertőzés (5%), a neutropenia (4%), az agyidegbénulás(4%), az ICANS (4%), az encephalopathia (3%), a felső légúti fertőzés (3%), a bakteriális fertőzések(2%), a gastroenteritis (2%), a lázas neutropenia (2%), a thrombocytopenia (2%), a haemophagocytáslymphohistiocytosis (2%), a motoros dysfunctio (2%), a dyspnoe (2%), a hasmenés (2%) és a veseelégtelenség (2%)voltak.
A leggyakoribb (≥5%), legalább 3.fokozatú, nem hematológiai mellékhatások a transzaminázszint-emelkedés (11%), a pneumonia (11%), a lázas neutropenia (8%), a sepsis (7%), a láz (7%), az emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szint (6%), a hypotensio(6%), a bakteriális fertőzés (5%) és a hypogammaglobulinaemia (5%)voltak.
A leggyakoribb (≥20%),legalább 3.fokozatú hematológiai rendellenességek a neutropenia (89%), a thrombocytopenia (45%), az anaemia (44%), a lymphopenia (36%) és aleukopenia (33%)voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 4.táblázat a CARVYKTI-t kapó betegeknél előforduló mellékhatásokat foglalja össze. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül, ahol az releváns, a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre. Agyakorisági kategóriákmegegyezés alapjánaz alábbiak: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
4.táblázat: A myeloma multiplexben szenvedő, CARVYKTI-vel kezelt betegeknél
észlelt mellékhatások
Incidencia(%)
Gyakorisá
Szervrendszeri kategória Mellékhatás Minden
g
fokozat ≥3.fokozat
*# Fertőző betegségek és Nagyon Bakteriális fertőzés 14 5
parazitafertőzések gyakori
* Felső légúti fertőzés 32 2 * Vírusfertőzés 19 4 *# Pneumonia 14 11 1# Gyakori Sepsis 9 7 2 Gastroenteritis 6 1
3 Húgyúti fertőzés 5 2 * Gombás fertőzés 3 <1 Jó-, rosszindulatú és Gyakori Myeloid eredetű 4 4 # nem meghatározott másodlagos malignitás
daganatok (beleértve a
cisztákat és polipokat is)
Nem T-sejt eredetű másodlagos 1 1 gyakori malignitás * Vérképzőszervi és Nagyon Neutropenia 90 89
nyirokrendszeri gyakori
betegségek és tünetek
Thrombocytopenia 60 45 4
| Anaemia | 60 | 44 |
| Leukopenia | 34 | 33 |
| Lymphopenia | 38 | 36 |
5 Coagulopathia 12 3 Gyakori Lázas neutropenia 8 8 Lymphocytosis 3 1 Immunrendszeri Nagyon Hypogammaglobulinaem 33 5 *
betegségek és tünetek gyakori ia
Citokinfelszabadulási 83 4 # szindróma Gyakori Haemophagocytás 3 2 # lymphohistiocytosis Anyagcsere-és Nagyon Hypocalcaemia 16 3
táplálkozási betegségek gyakori
és tünetek
| Hypophosphataemia | 17 | 4 |
| Csökkent étvágy | 16 | 1 |
| Hypokalaemia | 17 | 2 |
| Hypoalbuminaemia | 11 | <1 |
| Hyponatraemia | 10 | 2 |
| Hypomagnesaemia | 12 | <1 |
6 Hyperferritinaemia 10 2 7
Pszichiátriai kórképek Gyakori Delirium 3 <1
8 Személyiségváltozások 3 1 9# Idegrendszeri Nagyon Encephalopathia 14 3
betegségek és tünetek gyakori
Immuneffektorsejtes 11 2 neurotoxicitási # szindróma 10 Motoros dysfunctio 13 2 * Szédülés 13 1 Fejfájás 25 0 11 Alvászavar 10 1 12 Gyakori Aphasia 5 <1 13 Agyidegbénulás 7 1 14 Paresis 1 <1 15 Ataxia 4 <1 * Tremor 5 <1 # Neurotoxicitás 1 1 16 Perifériás neuropathia 7 1 Nem Guillain–Barré- <1 <1 gyakori szindróma
* Szívbetegségek és a Nagyon Tachycardia 14 1
szívvel kapcsolatos gyakori
tünetek
17 Gyakori Szívritmuszavarok 4 2 *
Érbetegségek és tünetek Nagyon Hypotensio 34 6
gyakori Hypertensio 11 4 18# Vérzés 11 2 * Gyakori Thrombosis 4 1 Kapillárisszivárgás-szind 1 0 -róma *
Légzőrendszeri, mellkasi Nagyon Hypoxia 13 4
és mediastinalis gyakori
betegségek és tünetek
19# Dyspnoe 14 3 * Köhögés 22 0 20 Emésztőrendszeri Nagyon Hasmenés 32 3
betegségek és tünetek gyakori
| Hányinger | 23 | <1 |
| Hányás | 12 | 0 |
| Székrekedés | 15 | 0 |
* Gyakori Hasi fájdalom 9 0 Immunmediált enterocolitis Máj-és epebetegségek, Gyakori Hyperbilirubinaemia 3 1
illetve tünetek
A bőr és a bőr alatti Gyakori Bőrkiütés* 9 0
szövet betegségei és
tünetei
A csont-és Nagyon Musculoskeletalis 40 3 *
izomrendszer, valamint gyakori fájdalom
a kötőszövet betegségei
és tünetei
21 Vese-és húgyúti Gyakori Veseelégtelenség 7 4
betegségek és tünetek
Általános tünetek, az Nagyon Láz 85 7
alkalmazás helyén gyakori
fellépő reakciók
* Fáradtság 35 4 Hidegrázás 15 0 22 Oedema 16 1 * Fájdalom 11 1 Laboratóriumi és egyéb Nagyon Transzaminázszint-emelk 26 11 *
vizsgálatok eredményei gyakori e-dés
Emelkedett 10 6 gamma-glutamiltranszfer áz-szint Gyakori Emelkedett C-reaktív- 7 1 protein-szint Emelkedett 8 3 alkalikusfoszfatáz-szint a vérben
A mellékhatásokat a MedDRA 26.1 verzió alkalmazásával jelentették. # Halálos kimenetel(eke)t tartalmaz. * Csoportos kifejezés alapján. 1 A sepsisbe beletartozik a bacteriaemia, a bakteriális sepsis, a Candidaokozta sepsis, az eszközzel összefüggő bacteriaemia, az Enterococcusokozta bacteriaemia, az Enterococcusokozta sepsis, a Haemophilusokozta sepsis, a neutropeniás sepsis, a Pseudomonasokozta bacteriaemia,a Pseudomonas okozta sepsis,a sepsis,a septicus shock, a Staphylococcusokozta bacteriaemia,a Streptococcusokozta sepsis, a szisztémás candidiasis és az urosepsis. 2 A gastroenteritisbe beletartozik a bakteriális enterocolitis, a fertőzéses enterocolitis, a vírusos enterocolitis, az Enterovirusokozta fertőzés, a gastroenteritis, a Cryptosporidiaokozta gastroenteritis, a Rotavirus okozta gastroenteritis, a Salmonellaokozta gastroenteritis, a vírusosgastroenteritis,az Escherichia coli okozta gastroenteritis,a gastrointestinalis infekció és a vastagbél-infekció. 3 A húgyúti fertőzésbe beletartozik a cystitis, az Escherichiaokozta húgyúti fertőzés, a húgyúti fertőzés, a bakteriális húgyúti fertőzés és a vírusoshúgyúti fertőzés. 4 Az anaemiába beletartozik az anaemia, a hypochrom anaemia,a vashiányos anaemiaés a sápadtság. 5 A coagulopathiába beletartozik a megnyúlt aktivált parciális thromboplastin idő, a csökkent fibrinogénszint a vérben, a kóros véralvadási vizsgálati eredmények, a megnyúlt véralvadási idő, a coagulopathia, a disszeminált intravascularis coagulatio, a hypofibrinogenaemia,az emelkedett nemzetközi normalizált arány, az emelkedett prothrombinszint és a megnyúlt prothrombinidő. 6 A hyperferritinaemiába beletartozik a hyperferritinaemia és az emelkedett szérumferritinszint. 7 A deliriumba beletartozik az izgatottság, a delirium, a dezorientáció, az euphoricus hangulat, a hallucináció, az irritabilitás és a nyugtalanság. 8 A személyiségváltozásokba beletartozik az érzelmi labilitás, az apathia, az egyhangú érzelem, a közömbösség, a személyiségváltozás és az arc csökkent kifejezőképessége. 9 Az encephalopathiába beletartozik az amnesia, a bradyphrenia, a kognitív zavar, a zavart állapot, a csökkent tudatszint, a figyelemzavar, az encephalopathia, alethargia, a memóriazavar, a mentális károsodás, a mentális státusz megváltozása, apsychomotoros retardatio és az ingerre adott lassú válaszreakció. 10 A motoros dysfunctiókba beletartozik az agraphia,a bradykinesia, a „fogaskerék” tünet(izomrigiditás), a koordinációs zavar,a dysgraphia, az extrapyramidális zavar, a szemhéj ptosis, amicrographia, a motoros dysfunctio, az izomrigiditás, az izomspasmus, az izomfeszülés, az izomgyengeség, a myoclonus, a parkinsonismus, a testtartászavar és a stereotypia. 11 Az alvászavarba beletartozik a hypersomnia, az insomnia, az alvászavar és a somnolentia. 12 Az aphasiába beletartozik az aphasia, a dysarthria, a lassú beszéd és a beszédzavar. 13 Az agyidegbénulásba beletartozik a Bell-paresis, az agyideg paralysis, a nervus facialisbetegsége, a facialis paralysis, a facialis paresis, a III. agyideg paralysise, a nervus trigeminus paralysise, és a VI. agyideg paralysise. 14 A paresisbe beletartozik a paresis, a hemiparesis és a nervus peroneusparalysis. 15 Az ataxiába beletartozik az ataxia, az egyensúlyzavar, a dysmetriaés a járászavar. 16 A perifériás neuropathiába beletartozik a perifériás neuropathia, a perifériás motoros neuropathia, a perifériás szenzoros neuropathiaés a polyneuropathia. 17 A szívritmuszavarokba beletartozik a pitvarfibrilláció, a pitvari flattern, a komplett atrioventricularis blokk, a másodfokú atrioventricularis blokk, a supraventricularis tachycardia, a ventricularis extrasystolék és a ventricularis tachycardia. 18 A vérzésekbe beletartozik a katéter helyén fellépő vérzés, a cerebralis vérzés, a conjunctivalis vérzés, a contusio, az epistaxis, a szemet érintő contusio, a gastrointestinalis vérzés, a haematemesis, a haematochezia, a haematoma, a haematuria, a haemoptoe, az infúzió helyén kialakuló haematoma, a gastrointestinalis traktus alsó szakaszáról induló vérzés, oralis contusio, a beavatkozást követő vérzés, a pulmonalis vérzés, a retinalis vérzés, a retroperitonealis vérzés, a subarachnoidalis vérzés és a subduralis haematoma. 19 A dyspnoéba beletartozik az akut légzési elégtelenség, a dyspnoe, a terheléses dyspnoe, a légzési elégtelenség, a tachypnoe és a sípoló légzés. 20 A hasmenésbe beletartozik a colitis és a hasmenés. 21 A veseelégtelenségbe beletartozik az akut vesekárosodás, az emelkedett vérkreatininszint,a krónikus vesebetegség, a veseelégtelenség és a vesekárosodás. 22 Az oedemába beletartozik az arcoedema, a folyadékretenció, a generalizált oedema, a hypervolaemia, a lokalizált oedema, az oedema, a perifériás oedema, a palatalis oedema, a periorbitalis oedema, a perifériás vizenyő, a pulmonalis pangás,a pulmonalis oedema, a scrotalis oedema és a feldagadt nyelv.
Az MMY3002vizsgálatban a 196 beteg közül 20olyan betegnél, akiknek magasabb kockázatú betegsége volt, a betegség korán és gyorsan progrediált a CARVYKTI infúzió előtt azáthidalóterápia mellett; ezek a betegek ezt követő kezelésként CARVYKTI-kezelést kaptak(lásd 5.1pont).Ezen betegek közül egy betegnél (5%) számoltak be mozgást érintő és neurokognitív toxicitásról, melynek
súlyossága enyhe volt (1. vagy 2.fokozatú). 3.fokozatú és 4.fokozatú CRS-ről magasabb arányban számoltak be (25%), beleértve a haemophagocytáslymphohistiocytosissal (HLH) (10%) vagy disszeminált intravascularis coagulatióval (DIC) (10%) komplikált CRS eseményeket is. 3.fokozatú ICANS-ről magasabb arányban (35%) és nagyobb súlyosságban (10%) számoltak be. A CARVYKTI alkalmazásával összefüggő, haláloskimenetelű események miatt öt beteg halt meg (2 HLH-val és DIC-kel összefüggő vérzés miatt, és 3 halálos kimenetelűfertőzések miatt).
Kiválasztott mellékhatások leírása
Citokinfelszabadulásiszindróma CRS-rőla betegek 83%-ánál számoltak be (n=330). A betegek 79%-ánál (n=314) a CRS események 1.fokozatúakvagy 2.fokozatúakvoltak.A betegek 4%-ánál(n=15) a CRS események 3.fokozatúak vagy 4.fokozatúak voltak, és a betegek <1%-ánál(n=1) volt 5.fokozatúCRS esemény. A betegek 98%-a (n=324) felgyógyult a CRS-ből.A CRS fennállásának időtartama minden betegnél ≤18nap volt, egy kivételével, akinél a CRS fennállásának időtartama 97napvolt, amit másodlagos HLH komplikált, későbbi haláloskimenetellel. A leggyakoribb (≥10%), CRS-sel összefüggő jelek vagy tünetek közé tartozott a láz (82%), a hypotensio(28%), az emelkedett glutamát-oxálacetáttranszamináz-szint (GOT) (12%) és a hypoxia(10%). A monitorozásra és kezelésre vonatkozó ajánlásokat lásd a 4.4pontban.
Neurológiai toxicitás Neurológiai toxicitás a betegek 23%-ánál fordult elő (n=90). A betegek6%-ánál (n=22) volt 3.fokozatú vagy 4.fokozatúneurológiai toxicitás, és a betegek 1%-ánál (n=3) volt 5.fokozatú neurológiai toxicitás(egy ICANS miatt, egy zajló parkinsonismus által kísért neurológiai toxicitás miatt és egy encephalopathia miatt). Emellett tizenegy betegnél történt halálos kimenetel, a halál bekövetkeztének időpontjában is fennálló neurológiai toxicitással;nyolc haláleset történt fertőzés miatt (beleértve két olyan halálesetet is, akiknél parkinsonismusra utaló jelekés tünetek voltak, amint az alább ismertetésre kerül) és egy-egyhaláleset történt légzési elégtelenség, szív-és légzésleállás és intraparenchymalis vérzésmiatt. A monitorozásra és kezelésre vonatkozó ajánlásokat lásd a 4.4pontban.
Immuneffektorsejtesneurotoxicitási szindróma A vizsgálatok összesítésében(n=396) az ICANS a betegek 11%-ánál (n=45)fordult elő, és 2%-nál (n=8) volt 3.vagy 4.fokozatú, valamint<1%-nál (n=1) 5.fokozatú. A tünetek közé tartozott az aphasia, a lassú beszéd, a dysgraphia, az encephalopathia, a csökkent tudatszint és a zavart állapot.A CARVYKTI infúziótól az ICANS első megjelenéséig eltelt medián időtartam 8nap volt (tartomány: 2–15nap, kivéve egy beteget, akinél az első megjelenés a 26.naponvolt), és a medián időtartam 3nap volt (tartomány: 1–29nap, kivéve egy beteget, akinél haláloskimenetel következett be a 40.napon).
Mozgást érintő és neurokognitív toxicitás, parkinsonismus okozta jelekkel és tünetekkel A vizsgálatok összesítésében(n=396) bármilyen neurotoxicitást észlelő 90beteg közül kilenc férfi betegnek volt a parkinsonismus okozta többfélejellel és tünettel kísért neurológiai toxicitása, ami nem ICANS volt. A parkinsonismus maximális toxicitási fokozata: 1.fokozatú (n=1), 2.fokozatú (n=2), 3.fokozatú (n=6) volt. A CARVYKTI infúzió beadásától a parkinsonismus megjelenéséig eltelt medián időtartam 38,0nap volt (tartomány: 14–914nap). Egybeteg (3.fokozatú) halt meg neurológiai toxicitás miatt, zajló parkinsonismus mellett, 247nappal a CARVYKTI beadása után, és kétbeteg (2.fokozatú és 3.fokozatú) halt meg fertőzés miatt zajló parkinsonismus mellett, 162 és 119nappal a CARVYKTI beadása után. Egy beteg (3.fokozatú) felgyógyult. A fennmaradó 5betegnél a parkinsonismus tünetei akár 996nappal a CARVYKTI beadása után is fennmaradtak. Mind a 9beteg anamnézisében szerepelt korábbi CRS (n=1 1.fokozatú;n=62.fokozatú; n=1 3.fokozatú; n=1 4.fokozatú), miközben a 9beteg közül 6-nál volt korábban ICANS (n=51.fokozatú, n=1 3.fokozatú).
Guillain–Barré-szindróma A vizsgálatok összesítésében(n=396) egy betegnél számoltak be Guillain–Barré-szindrómáról a CARVYKTI-kezelés után. Noha a GBS tünetei a szteroid-és IVIG-kezelés után javultak, a beteg a CARVYKTI beadása után 139nappal gastroenteritist követő encephalopathia következtében meghalt, a GBS fennálló tünetei mellett.
Perifériás neuropathia A vizsgálatok összesítésében(n=396) 28betegnél alakult ki perifériás neuropathia, ami szenzoros, motoros vagy szenzomotoros neuropathia formájában jelentkezett. A tünetek megjelenéséig eltelt medián időtartam 58nap volt (tartomány: 1–914nap), és a perifériás neuropathia medián időtartama 142nap volt (tartomány: 1–1062nap), beleértve azokat is, akiknél zajlóneuropathia állt fenn. Ebből a 28betegből 5-nél tapasztaltak 3. vagy 4.fokozatú perifériás neuropathiát (ami a beszámolók szerint 1betegnél megszűnt kezelés nélkül, és fennmaradt a másik 4betegnél, beleértve azt az egy beteget is, akinél dexametazon-kezelés után javult). A fennmaradó 23, ≤2.fokozatú perifériás neuropathiában szenvedő betegből7betegnél a perifériás neuropathia kezelés nélkülimegszűnéséről számoltak be, illetve3betegnél a duloxetin-kezelést követőmegszűnésről, míga további9betegnél fennmaradta perifériás neuropathia állapota.
Agyidegbénulás A vizsgálatok összesítésében(n=396) 27betegnél észleltek agyidegbénulást. A megjelenésig eltelt medián időtartam 22nap volt (tartomány: 17–101nap) a CARVYKTI infúzió után, és a gyógyulásig eltelt medián időtartam 61nap volt (tartomány: 1–443nap) a tünetek megjelenését követően.
Tartós és recidív cytopeniák Azoncytopeniák, amelyek az adagolást követő 1.napon 3.vagy 4.fokozatúak voltak, és nemenyhültek 2.vagy alacsonyabbfokozatúra 30nappal a CARVYKTI infúzió beadása után, a következőek voltak: thrombocytopenia(33%), neutropenia(28%),lymphopenia(25%)és anaemia (3%). A CARVYKTI alkalmazása után 60nappal a betegek 23%-ánál jelent meg 3.vagy 4.fokozatú lymphopenia, 21%-ánál jelent meg 3. vagy 4.fokozatú neutropenia,7%-ánál jelent meg 3. vagy 4.fokozatú anaemia és 4%-ánál jelent meg 3. vagy 4.fokozatú thrombocytopenia a 3.vagy 4.fokozatú cytopeniájuk kezdeti javulása után.
Az5.táblázat felsorolja az adagolás után kialakuló, sorrendben a 30.napra vagy a 60.napra 2. vagy alacsonyabbfokozatúvá nem enyhülő, 3.fokozatú vagy4.fokozatú cytopeniák incidenciáját.
5.táblázat: A tartósés recidívcytopeniák incidenciájaa CARVYKTI-kezelés után (n=396)
Kezdeti Kezdeti 3/4.fokozatú
3/4.fokozatú 3/4.fokozatú cytopenia
3/4.fokozatú cytopenia(%), cytopenia(%), ami megjelenése (%)a
a a
cytopenia(%) ami nem javult nem javult 60.napután(a
az adagolást ≤2.fokozatúváa ≤2.fokozatúváa 3/4.fokozatú
a
követő 30.napra 60.napra kezdeti javulása
1.napon után)
| Thrombocytopenia | 191 (48%) | 132 (33%) | 76 (19%) | 14 (4%) |
| Neutropenia | 381 (96%) | 111(28%) | 44 (11%) | 81 (21%) |
| Lymphopenia | 394(99%) | 97 (25%) | 45 (11%) | 91 (23%) |
Anaemia 184 (47%) 10 (3%) 10 (3%) 26 (7%) a Egynaptárinapon a legrosszabb toxicitásifokozatú laboratóriumi eredményt alkalmazzák. A javulás definíciója: 2, egymást követő ≤2.fokozatú eredménynek kell lennie különbözőnapokon, ha a lábadozási időszak ≤10nap. Megjegyzések: Az analízis az MMY2001 és MMY2003 vizsgálat esetén az1.napés a 100.napközöttértékelt laboratóriumi eredményeket, az MMY3002 vizsgálat eseténaz 1.nap és a112.napközötti eredményeket,vagyaz 1.nap és az újonnan bevezetettkezelés elkezdéseközöttértékelteredményeket tartalmazza(amelyik időpont előbb bekövetkezik). Thrombocytopenia: 3/4.fokozatú –Thrombocytaszám <50000sejt/µl. Neutropenia: 3/4.fokozatú –Neutrophilszám <1000sejt/µl. 9 Lymphopenia: 3/4.fokozatú –Lymphocytaszám <0,5×10 sejt/l. Anaemia: 3.fokozatú –hemoglobin <8g/dl. AzNCI-CTCAE5. verzióa 4.fokozatú anaemiát nem definiálja laboratóriumi értékkel. A százalékarányok a kezelt betegek számán alapulnak.
Súlyos fertőzések Fertőzések a betegek 54%-ánál (n=213)fordultak elő; a betegek 18%-ánál (n=73) fordultak elő 3.fokozatú vagy 4.fokozatú fertőzések,ésa betegek 4%-ánál (n=17) fordultak előhaláloskimenetelű fertőzések (COVID-19 pneumonia, pneumonia, sepsis, Clostridioidesdifficileokozta colitis, septicus shock, bronchopulmonalis aspergillosis, Pseudomonasokozta sepsis, neutropeniás sepsis és
tüdőtályog).A leggyakrabban jelentett (≥2%), 3.vagy magasabbfokozatú fertőzés a pneumonia, a COVID-19 pneumoniaés a sepsis volt. Lázas neutropeniát a betegek 6%-ánál figyeltek meg, és 2%-uknál tapasztaltak súlyos lázas neutropeniát. A monitorozásra és kezelésre vonatkozó ajánlásokat lásd a 4.4pontban.
Hypogammaglobulinaemia A vizsgálatok összesítésében(n=396) hypogammaglobulinaemia a betegek 34%-ánálfordult elő, és a betegek 5%-ánál észleltek 3.fokozatú hypogammaglobulinaemiát. A laboratóriumi IgG-szintek a CARVYKTI-vel kezelt betegek 91%-ánál (360/396) estek 500mg/dl alá az infúzió beadása után. A hypogammaglobulinaemia, akár mint mellékhatás, akár mint 500mg/dl alatti laboratóriumi IgG-szint, a betegek 92%-ánál (364/396)fordult elő az infúzió beadása után. A betegek 58%-a kapott IVIG-et a CARVYKTI után, vagy egy mellékhatás miatt, vagy profilaxis céljából. A monitorozásra és kezelésre vonatkozó ajánlásokat lásd a 4.4pontban.
Immunogenitás A CARVYKTI immunogenitását a CARVYKTI elleni kötő antitesteketkimutató, validált teszt alkalmazásával értékelték az adagolás előtt,és az infúzió beadása utántöbb időpontban. A vizsgálatok összesítésében(n=363) amegfelelő mintákkal rendelkező betegek23%-ánál volt a kezelés következtében kialakult anti-CAR antitesteket kimutatóvizsgálat pozitív. Nem volt nyilvánvaló bizonyíték arra, hogy az észlelt anti-CAR antitesteknek hatása lenne a CARVYKTI kezdeti expanziójának és perzisztenciájának kinetikájára, a hatásosságra vagy a biztonságosságra.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Nincsenek a CARVYKTI-vel történttúladagolás jeleire vagy szövődményeire vonatkozó adatok.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, ATC-kód:L01XL05
Hatásmechanizmus A CARVYKTI egy BCMAelleni, genetikailag módosított, autológ T-sejtesimmunterápia, melyben egy beteg saját T-sejtjeinek újraprogramozása történik egy olyan kiméra antigénreceptort (CAR) kódoló transzgénnel, ami azonosítja és eliminálja a BCMA-t expresszáló sejteket.A BCMA elsősorban a malignus myeloma multiplex B-sejt-vonal sejtjeinek felszínén, valamint a késői stádiumú B-sejtek és plazmasejtekfelszínén expresszálódik. A CARVYKTI CAR-protein két,BCMA-t célzó, egydoménes antitestből–amelyet úgy terveztek meg, hogy nagy affinitással rendelkezzenek a humán BCMA-val szemben–,egy 4-1BB kostimulátoros doménbőlés egy CD3-zéta (CD3ζ) szignalizációs citoplazmatikus doménbőláll. A BCMA-t expresszáló sejtekhez történő kötődéskor a CAR elősegíti a T-sejt-aktivációt, expanziót és a célsejtek eliminációját.
Farmakodinámiás hatások Invitroegyüttes sejttenyészeteskísérletek igazolták, hogy a ciltakabtagénautoleucel által mediált citotoxicitás és citokinfelszabadulás (interferon-gamma, [IFN-γ], tumor necrosis faktor alfa [TNF-α], interleukin [IL]-2) BCMA-dependens volt.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
CARTITUDE-1 (MMY2001vizsgálat) Az MMY2001 vizsgálat egy nyílt elrendezésű, egykaros, multicentrikus Ib/II.fázisú vizsgálat volt, ami a CARVYKTI hatásosságát és biztonságosságát értékelte a relabáló és refrakter myeloma multiplexben szenvedő, olyan felnőtt betegeknél, akik korábban legalább 3vonal myeloma elleni kezelést kaptak, köztük egy proteaszóma-inhibitort, egy immunmodulátor szert és egy anti-CD38 antitestet, és akiknél a betegség emellett vagy az utolsó terápiás rendet követő 12hónapban progrediált.Kizártáka vizsgálatbólazokat abetegeket, akiknélismert aktív,jelentős központi idegrendszeri betegség–beleértve a központi idegrendszert érintőmyeloma multiplexet is–állt fenn vagy anamnézisükben ilyen szerepelt;akik korábban más anti-BCMA-kezelést kaptak;akiknél allogén őssejt-transzplantációt végeztekaz apheresis előtt 6hónapon belül, vagy folyamatban lévő immunszuppresszív kezelésben részesültek;akiknél a kreatinin-clearance <40ml/percvolt;akiknél az abszolút lymphocyta-koncentráció <300/µlvolt;akiknél a hepaticus transzaminázokszintje a normál értékfelső határának3-szorosát meghaladta;akiknél a szív ejekciós frakcióértéke<45%volt;illetve akik aktív súlyosfertőzésben szenvedtek.
Összesen 113beteg esett át leukapheresisen. A CARVYKTI-t az összes betegnek legyártották. Tizenhat beteget nem kezeltek CARVYKTI-vel (n=12 leukapheresis után és n=4 lymphodepléciós kezelés után), vagy mert a beteg visszavonta a beleegyezését (n=5), vagy progresszív betegség lépett fel (n=2), illetvea beteg elhalálozott(n=9).
A 97 kezelt betegnélaleukapheresissel nyert anyagnak agyártó üzemben történő átvételét követő naptól az infúzióbeadására alkalmasgyógyszerkészítmény gyártási tételének felszabadításáig eltelt medián időtartam 29napvolt (tartomány: 23–64nap), és az első leukapheresistől a CARVYKTI infúzióig elteltmedián időtartam 47napvolt (tartomány: 41–67nap).
A leukapheresist követően ésa CARVYKTI beadása előtt 97beteg közül 73 (75%) kapott áthidaló terápiát. Áthidalóterápiaként leggyakrabban (a betegek ≥20%-ánál) alkalmazott szerek közé tartozott a dexametazon: 62beteg (63,9%),bortezomib: 26beteg (26,8%), ciklofoszfamid: 22beteg (22,7%), és pomalidomid: 21beteg (21,6%).
2 A CARVYKTI-t egyszeri intravénás infúzióként a lymphodeplécióskemoterápia (300mg/m 2 ciklofoszfamidnaponta intravénásan és 30mg/m fludarabinnaponta intravénásan, 3napig) elkezdése 6 után 5–7nappal adták. Kilencvenhét beteg kapott CARVYKTI-t 0,71×10 CAR-pozitív, életképes 6 T-sejt/ttkgmedián dózisban (tartomány: 0,51–0,95×10 sejt/ttkg). Minden beteget felvettek kórházba a CARVYKTI infúzióbeadásához és még legalább további 10napig bent tartották.
6.táblázat: A betegek demográfiai és kiindulási jellemzőinek összefoglalása
| Összes kezelt | Összes |
| beteg | leukapheresisen |
| (n=97) | átesettbeteg |
Analízishalmaz (n=113)
Életkor (év)
Kategória, n (%)
| <65 | 62 (64) | 70 (62) |
| 65–75 | 27 (28) | 34 (30) |
| >75 | 8 (8) | 9 (8) |
Medián (tartomány) 61,0 (43; 78) 62 (29; 78)
Nem
Férfiak, n (%) 57 (59) 65 (57,5) Nők, n (%) 40 (41) 48 (42,5)
Rassz
| Amerikai vagy alaszkai őslakos | 1 (1) | 1 (1) |
| Ázsiai | 1 (1) | 1 (1) |
| Fekete bőrű vagy afro-amerikai | 17 (17,5) | 17 (15) |
| Hawaii vagy más Csendes-óceáni szigetőslakosa | 1 (1) | 1 (1) |
| Fehér bőrű | 69 (71) | 83 (73,5) |
| Többféle | 0 | 0 |
| Nem jelentették | 8 (8) | 10 (9) |
ECOGpontszám az infúzió előtt, n (%)
| 0 | 39 (40) | 55 (49) |
| 1 | 54 (56) | 58 (51) |
| 2 | 4 (4) | - |
ISS stádiumbeosztás a vizsgálat megkezdésekor, n (%)
| N | 97 | 58 |
| I | 61 (63) | 32 (55) |
| II | 22 (23) | 21 (36) |
| III | 14 (14) | 5 (9) |
2
Kreatinin-clearance/eGFR (MDRD) (ml/perc/1,73m ) 88,44 (41,8; 73,61 (36,2;
Medián (tartomány) 242,9) 177,8)
A myeloma multiplex első diagnózisától a beválogatásig
eltelt idő (év)
Medián (tartomány) 5,94 (1,6; 18,2) 5,73 (1,0; 18,2)
Extramedulláris plazmocytomák jelenléte, n (%)
a Igen 13 (13) NA a Nem 84 (87) NA
Citogenetikai kockázat a vizsgálat megkezdésekor, n (%)
| Standard kockázat | 68 (70) | 70 (62) |
| Magas kockázat | 23 (24) | 28 (25) |
| Del17p | 19 (20) | 22 (19,5) |
| T(4;14) | 3 (3) | 5 (4) |
| T(14;16) | 2 (2) | 3 (3) |
| Nem ismert | 6 (6) | 15 (13) |
Tumor BCMA expresszió (%)
Medián (tartomány) 80 (20; 98) 80 (20; 98)
A myeloma multiplex miatti korábbi kezelési vonalak
száma
Medián (tartomány) 6 (3,18) 5 (3, 18)
Korábbi PI+IMiD+anti-CD38antitest-kezelés n (%)
97 (100) 113 (100)
| Korábbi autológ őssejt-transzplantáció n (%) | 87 (90) | 99 (88) |
| Korábbi allogén őssejt-transzplantáció n (%) | 8 (8) | 8 (7) |
| Refrakter a korábbi kezelés során bármikorn (%) | 97 (100) | 113 (100) |
| Refrakter a PI+IMiD+anti-CD38 antitest-kezelésre n (%) | 85 (88) | 100 (88,5) |
| Refrakter a korábbi terápia utolsó vonalára n (%) | 96 (99) | 112 (99) |
ECOG=Eastern Cooperative Oncology Group; ISS=International Staging System; PI=Proteaszóma-inhibitor; ImiD (Immunomodulatory drug) =Immunmodulátor gyógyszer; SCT(stem cell transplant) =Őssejt-transzplantáció; NA(not applicable) =nem értelmezhető. a A plasmocytomákat a lymphodeplécióig nemértékelték.
A hatásossági eredmények a teljes terápiásválasz-arányon alapultak, amit egy független felülvizsgáló bizottság értékelése határozott meg, az IMWG (International Myeloma Working Group) kritériumai alapján (lásd 7.táblázat).
7.táblázat: Az MMY2001vizsgálat hatásossági eredményei
Összes kezelt Összes
leukapheresisen
átesett
Analízishalmaz (n=97) (n=113)
a
Teljes terápiásválasz-arány(sCR +VGPR+PR) n (%) 95 (97,9) 95 (84,1)
95%-os CI (%) (92,7;99,7) (76,0;90,3)
Szigorúan vett teljesterápiás válasz (stringent 80(82,5) 80(70,8) a complete response,sCR) n (%) Nagyon jó részlegesterápiásválasz (very good partial 12(12,4) 12(10,6) response, VGPR), n (%) Részleges terápiás válasz (partial response, PR), 3 (3,1) 3 (2,7) n(%)
A terápiás válasz időtartama (duration of response,
b
DOR)(hónap) NE(28,3;NE) - Medián (95%-os CI) a DOR, ha a legjobb terápiás válasz az sCR (hónap) Medián (95%-os CI) NE (28,3; NE) -
A terápiás válaszig eltelt idő (hónap)
Medián (tartomány) 0,95 (0,9; 10,7) -
c
MRD-negativitási arányn (%) 56 (57,7) 56 (49,6)
95%-os CI (%) (47,3;67,7) (40,0;59,1) c MRD-negatív betegek, sCR-rel, n (%) 42 (43,3) 42 (37,2) 95%-os CI (%) (33,3;53,7) (28,3;46,8) CI=konfidenciaintervallum; MRD(Minimal Residual Disease) =minimális reziduális betegség; NE(not estimable)=nem becsülhető Megjegyzések: 28hónapos medián követési időtartam alapján a Az összes teljes terápiás válasz szigorú CR volt. b A becsült DOR-arány 60,3% (95%-os CI: 49,6%; 69,5%) volt 24hónapnál és 51,2% (95%-os CI: 39,0%; 62,1%) 30hónapnál. c Csak a CR/sCR elérését követő 3hónapon belüli, a halálig / progresszióig / rákövetkező kezelésig (kizárólag) -5 elvégzett MRD értékelést (10 vizsgálati küszöbérték) vették figyelembe. Az összes teljes terápiás válasz szigorú CR volt.Az MRD-negativitásiarány [(%) 95%-os CI] az értékelhető betegeknél (n=61) 91,8% volt (81,9%, 97,3%).
CARTITUDE-4 (MMY3002vizsgálat) Az MMY3002 egy III.fázisú randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus, a CARVYKTI hatásosságát relabálóés lenalidomidra refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél(akik korábban legalább 1 vonal kezelést kaptak,köztük egy proteaszóma-inhibitort és egy immunmodulátor szert) értékelő vizsgálat. Összesen 419 beteget randomizáltak vagy egy sorrendben apheresist, áthidaló terápiát, lymphodepléciótés CARVYKTI-ttartalmazó kezelésre (n=208) vagy a bevett terápiás gyakorlatnak megfelelő kezelésre, amelybe beletartozott az orvos választása szerint a daratumumab, pomalidomid és dexametazon vagy bortezomib, pomalidomid és dexametazon (n=211).
Kizárták a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknél ismert aktív, vagy a korábbi anamnézisben szereplő központi idegrendszeri érintettség volt, akiknél a myeloma multiplex okozta meningealis érintettség klinikai jeleitészlelték, akiknek az anamnézisében Parkinson-kór vagy egyéb neurodegeneratív kórkép szerepelt, akik korábbanmásféle, bármilyen célpontra irányulóanti-BMCAkezelést vagy CAR-T-sejt terápiát kaptak, akiknél allogén őssejt-transzplantációt végeztekaz apheresist megelőző 6 hónapban, akiknél folyamatban voltimmunszuppresszánsokkal végzettkezelés, vagy akiknél autológ őssejt-transzplantációt végeztek az apheresist megelőző12hétenbelül.
A randomizált 419 beteg közül (208-at CARVYKTI-re és 211-et a bevett terápiás gyakorlatnak megfelelő kezelésre) 57% volt férfi, 75% volt fehér bőrű, 3% volt fekete bőrű vagy afro-amerikai és 7% volt spanyolajkú vagy latinó. A betegek medián életkora 61év volt (tartomány: 28–80év). A betegek korábban 2 (medián érték, tartomány: 1–3) vonal kezelést kaptak, és a betegek 85%-a kapott korábban autológ őssejt-transzplantációt. A betegek 99%-a refrakter volt a korábbi, utolsó kezelési vonalra.Negyvennyolc százalék volt refrakter egy proteaszóma-inhibitorra (PI), és 100% volt refrakter egy immunmodulátor szerre.
Mind a 208, CARVYKTI-karra randomizált beteg apheresisben részesült. Az apheresist követőenés a CARVYKTI adása előtt mind a 208, randomizált beteg protokollban meghatározott áthidalóterápiát kapott (a bevett terápiás gyakorlatnak megfelelő kezelés). Ebből a 208 betegből 12 nem kapott CARVYKTI-t progresszív betegség következtében (n=10) vagy elhalálozás miatt (n=2), és 20betegsége progrediált a CARVYKTI infúzió előtt, de következő kezelésként megkaphatták a CARVYKTI-t.
A vizsgálati kezelésként CARVYKTI-t kapó 176 betegnél az apheresissel nyertanyagnak a gyártó üzembentörténő átvételétkövetőnaptól az infúzió beadására alkalmaskészítmény gyártási tételének felszabadításáigeltelt medián időtartam 44nap volt (tartomány: 25–127nap), és az első apheresistől a CARVYKTI infúzióig eltelt medián időtartam 79nap volt (tartomány: 45–246nap).
2 A CARVYKTI-t egyszeri intravénás infúzióként a lymphodeplécióskemoterápia (300mg/m 2 ciklofoszfamidnaponta, intravénásan és 30mg/m fludarabinnaponta, intravénásan, 3napig) 6 elkezdése után 5–7nappal adták, 0,71×10 CAR-pozitív, életképes T-sejt/ttkg medián dózisban 6 (tartomány: 0,39–1,07×10 sejt/ttkg).
Az elsődleges hatásossági mutatóa progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt, amit az intent-to-treat(beválasztás szerinti) analízishalmaz alapján elemeztek. 15,9hónap medián követési idő után a medián PFS11,8 hónap volt (95%-os CI: 9,7; 13,8) a bevett terápiás gyakorlatnak megfelelő kezelésikar, és nem becsülhető (NE) (95%-os CI: 22,8;NE) volt aCARVYKTI-kar esetén (relatív hazárd: 0,26 [95%-os CI: 0,18; 0,38],p-érték <0,0001). A becsült PFSarány a 12.hónapban 75,9% (95%-os CI: 69,4%; 81,1%) volt a CARVYKTI-karon és 48,6% (95%-os CI: 41,5%; 55,3%) volt a bevett terápiás gyakorlatnak megfelelő kezelési karon. A CARVYKTI-karon a terápiás válasz időtartamának (DOR)becsült mediánértékenem került elérésre. A bevett terápiásgyakorlatnak megfelelő kezelési karon a becsült medián DOR16,6hónap volt (95%-os CI: 12,9;NE).15,9 hónap medián követési idő után a medián teljes túlélés (overall survival, OS) nem volt becsülhető (NE) (95%-os CI: NE; NE) a CARVYKTI-kar esetén, a bevett terápiás gyakorlatnak megfelelő kezelési karnál ez az érték 26,7hónap volt (95%-os CI: 22,5; NE) (relatív hazárd: 0,78 [95%-os CI: 0,50; 1,20]; p-érték=0,2551).
A vizsgálati kezelésként CARVYKTI-t kapó 176betegnél a progressziómentes túlélés (PFS) mediánja nem volt megbecsülhető (95%-os CI: nem becsülhető, nem becsülhető), a 12 hónapos PFS-arány 89,7% volt. Ateljes terápiásválasz-arány(overall response rate, ORR) ezeknél a betegeknél 99,4% volt (95%-os CI: 96,9%; 100,0%). A CR/sCR arány 86,4% volt (95%-os CI: 80,4%; 91,1%).
Az MMY3002 vizsgálat aktualizált hatásossági eredményei Az MMY3002vizsgálatbanaprotokollban specifikált második időközi analízis szerint,33,6hónap medián követési idő elteltévela CARVYKTI-karon nem érték el a medián PFS-t. A medián OS-tegyik karon sem érték el. Egy egyszeri CARVYKTI-infúzió az OSstatisztikailag szignifikáns javulását igazolta a CARVYKTI-vel kezelt betegeknél, a bevett terápiás gyakorlatnak megfelelőkezeléshez képest. A PFS eredményeket a 8.táblázat és az1.ábra mutatja. Az OSeredményeket a 8.táblázat és a 2.ábra mutatja.
8.táblázat: Az MMY3002vizsgálat hatásossági eredményeinek összefoglalása(intent-to-
treatanalízishalmaz)
CARVYKTI Abevett terápiás
gyakorlatnak
megfelelő kezelés
(n=208) (n=211)
a,b
Progressziómentes túlélés
Események száma, n (%) 89 (42,8) 153 (72,5) c Medián, hónap [95%-os CI] NE [34,5;NE] 11,8 [9,7;14,0] d Relatív hazárd [95%-os CI] 0,29[0,22;0,39]
Komplettremisszió vagy annál jobb terápiás 73,1 [66,5;79,0] 21,8 [16,4;28,0]
b,e
válasz aránya , %[95%-os CI]
f p-érték < 0,0001
b,e
Teljes terápiásválasz-arány(ORR) , 84,6 [79,0;89,2] 67,3 [60,5;73,6]
%[95%-os CI]
f p-érték < 0,0001
e
ÖsszesítettMRD-negativitási arány , 60,6 [53,6;67,3] 15,6 [11,0;21,3]
%[95%-os CI]
g p-érték <0,0001
a
Teljes túlélés (OS)
Események száma (%) 50 (24,0%) 83 (39,3%) Cenzoráltak száma (%) 158 (76,0%) 128 (60,7%) c Medián, hónap [95%-os CI] NE [NE; NE] NE [37,75; NE] h Relatív hazárd [95%-os CI] 0,55 [0,39; 0,79] i p-érték 0,0009 Rövidítések: NE(not estimable)=nem becsülhető; CI=konfidenciaintervallum Megjegyzés: Az intent-to-treatanalízishalmaz olyan betegekből állt, akiket randomizáltak a vizsgálatba. a 33,6hónapos medián követési időelteltével végzett második időközi analízis (az adatgyűjtés határideje: 2024.május01.). b A Nemzetközi Myeloma Munkacsoport (International Myeloma Working Group–IMWG) konszenzusa alapján, egy számítógépesalgoritmussegítségével kiértékelve. c Kaplan–Meier-féle becslés. d Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján, kizárólag olyan PFS eseményeket beleértve, amelyek több mint 8héttel a randomizáció után fordultak elő. A <1 relatív hazárd a CARVYKTI-kar előnyét mutatja. Az összes stratifikált analízis esetén a stratifikálás a vizsgálatot vezető választásán (PVd vagy DPd), az ISS stádiumbeosztáson (I., II., III.) és a korábbi kezelési vonalak számán (1 vs. 2 vagy 3) alapult, a randomizáció szerint. e 15,9hónapos medián követési idő elteltével végzett elsődleges analízis (az adatgyűjtés határideje: 2022.november01.). f Stratifikált Cochran–Mantel–Haenszel-féle khí-négyzet próba. g Fisher-féle egzakt próba. h Relatív hazárd és 95%-os CI egy Cox-féle arányos hazárd modellből, melyben a kezelés az egyedüli magyarázó változó, és amit avizsgálatot vezető választása (PVd vagy DPd), az ISS stádiumbeosztás(I., II., III.) és a korábbi kezelési vonalak száma (1vs.2 vagy 3) szerint stratifikáltak, a randomizációnak megfelelően. A <1 relatív hazárd a CARVYKTI-kar előnyét mutatja. i A p-érték a lograng-próbán alapul, amita vizsgálatot vezető választása (PVd vagy DPd), az ISS stádiumbeosztás(I., II., III.) és a korábbi kezelési vonalak száma (1vs.2 vagy 3) szerint stratifikáltak, a randomizációnak megfelelően.
1.ábra: Az aktualizált PFS-eredmények Kaplan–Meier-féle pontdiagramja;
intent-to-treatanalízishalmaz (MMY3002 vizsgálat)
Megjegyzés: A 33,6hónapos medián követési idő elteltével végzett második időközi analízisen alapuló PFS. Az intent-to-treat analízishalmaz olyan betegekből állt, akiket randomizáltak a vizsgálatba. Rövidítések: Bevett terápiás gyakorlatnak megfelelő kezelési kar=PVd vagy DPd; Ciltakabtagén autoleucel-kar= apheresisből, áthidaló terápiából (PVd vagy DPd), kondícionáló kezelési rendből (ciklofoszfamid és fludarabin) és cilta-cel infúzióból álló kezelési sor. Rövidítések: PVd = pomalidomid-bortezomib-dexametazon; DPd = daratumumab-pomalidomid-dexametazon.
2.ábra: Az aktualizált teljes túlélési eredmények Kaplan–Meier-féle pontdiagramja;
intent-to-treatanalízishalmaz (MMY3002 vizsgálat)
Megjegyzés: A 33,6hónapos medián követési idő elteltével végzett második időközi analízisen alapuló OS. Az intent-to-treat analízishalmaz olyan betegekből állt, akiket randomizáltak a vizsgálatba. Rövidítések: Bevett terápiás gyakorlatnak megfelelő kezelési kar=PVd vagy DPd; Ciltakabtagén autoleucel-kar= apheresisből, áthidaló terápiából (PVd vagy DPd), kondícionáló kezelési rendből (ciklofoszfamid és fludarabin) és cilta-cel infúzióból álló kezelési sor. Rövidítések: PVd = pomalidomid-bortezomib-dexametazon; DPd = daratumumab-pomalidomid-dexametazon.
Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a CARVYKTI vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől myeloma multiplexben (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A CARVYKTI farmakokinetikai tulajdonságait 97, relabáló vagy refrakter myeloma multiplexben 6 szenvedő, egyetlen CARVYKTI infúziót 0,71×10 CAR-pozitív, életképes T-sejt/ttkgmedián 6 6 dózisban (tartomány: 0,51×10 –0,95×10 sejt/ttkg) kapó felnőtt betegnél értékeltékaz MMY2001vizsgálatban.
Egyszeri infúzió beadása utána CARVYKTI kezdeti expanziós fázist mutatott, amit egy gyors csökkenés, majd egy lassabb csökkenés követett. Ugyanakkor magas, egyének közötti variabilitást figyeltek meg.
9.táblázat: A CARVYKTI farmakokinetikai paraméterei a myeloma multiplexben szenvedő
betegeknél
Paraméter A statisztikai jellemzők n=97
összefoglalása
Cmax(kópia/µg genom DNS) Átlag (SD), n 48692 (27174), 97 tmax(nap) Medián (tartomány), n 12,71 (8,73–329,77), 97 AUC0-28.nap(kópia*nap/µg genom DNS) Átlag (SD), n 504496 (385380), 97 AUC0-utolsó(kópia*nap/µg genom DNS) Átlag (SD), n 1098030 (1387010), 97 AUC0-6.hónap(kópia*nap/µg genom DNS) Átlag (SD), n 1033373 (1355394), 96 t1/2(nap) Átlag (SD), n 23,5 (24,2), 42 tutolsó(nap) Medián (tartomány), n 125,90 (20,04–702,12), 97
A sejtexpanzió után a CARVYKTI perzisztáló fázisát figyelték meg minden betegnél. Az analízis időpontjában (n=65) a CAR transzgén perifériás vérszint adagolás előtti, kiindulási szintre történő visszatérésének medián időtartama megközelítőleg 100napvolt (tartomány: 28–365nap) az infúzió beadása után.A CARVYKTI farmakokinetikáját 176, lenalidomidra refrakter myeloma multiplexben szenvedő felnőtt betegnél értékelték az MMY3002vizsgálatban, és az általánosságban összhangban voltaz MMY2001vizsgálatban kapott eredményekkel.
A csontvelőben kimutatható CARVYKTI-expozíció a CARVYKTI szisztémás keringésből a csontvelőbe történő bejutását mutatja. A vér transzgénszintjéhez hasonlóan a csontvelő transzgénszintje is idővel csökkent, és nagy egyének közötti variabilitást mutatott.
Különleges betegcsoportok A CARVYKTI farmakokinetikai tulajdonságait (Cmaxés AUC0-28.nap) nem befolyásolta az életkor (tartomány: 27–78év, beleértve a <65éves [n=215; 64,8%], a 65–75éves [n=105; 31,6%]és a >75éves[n=12; 3,6%]betegeket).
Ehhez hasonlóan, a CARVYKTI farmakokinetikai tulajdonságait (Cmaxés AUC0-28.nap) nem befolyásolta a nem, a testtömeg és a rassz.
Vesekárosodás Nem végeztekvesekárosodásban szenvedő betegeknélvizsgálatokat a CARVYKTI-vel. A CARVYKTI Cmax-és AUC0-28.nap-értéke enyhe vesekárosodásban (60ml/perc≤kreatinin-clearance[CrCl]<90ml/perc)szenvedő betegeknél vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (30ml/perc ≤kreatinin-clearance <60ml/perc) szenvedő betegeknél hasonló volt a normálveseműködésű (CrCl≥90ml/perc)betegekéhez.
Májkárosodás Nem végeztek májkárosodásban szenvedő betegeknélvizsgálatokat a CARVYKTI-vel. A CARVYKTI Cmax-és AUC0-28.nap-értéke hasonló volt ez enyhe májkárosodásban [(összbilirubinszint≤normálérték felső határa (ULN) és aglutamát-ocálacetát-transzaminázszint >ULN) vagy (ULN<összbilirubinszint≤ULN1,5-szerese)] szenvedő betegeknél és normál májműködésű betegeknél.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A CARVYKTI módosított humán T-sejteket tartalmaz. Ezért nincs olyan reprezentatív invitroteszt, illetve exvivovagy invivomodell, amipontosan értékelné a humán készítmény toxikológiai jellemzőit. Ennélfogva a gyógyszerek fejlesztése közben alkalmazott hagyományos toxikológiai vizsgálatokat nem végeztek.
Karcinogenitás és mutagenitás
Genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.
A CARVYKTI gyártása alattaz autológ humán T-sejtekintegrálódó lentivirális vektorral (LV) történő transzdukcióját követő inzerciós mutagenezis kialakulásának kockázatát a vektor inzerciós mintázatának vizsgálatával értékelték az infúzió előtti CARVYKTI-ban. Ezt a genominzercióshelyanalízist 6myeloma multiplexben szenvedő beteg 7mintájából, és 3egészséges donortólszármazó 3mintábólgyártottCARVYKTI készítménnyel végezték el.Nem volt a fontos gének közelébe történő preferált integrációrautaló bizonyíték.
Reprodukciós toxicitás A CARVYKTI-vel nem végeztek állatokon reprodukcióraés a fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokat. A CARVYKTI termékenységre gyakorolt hatásait értékelő vizsgálatokat nem végeztek.
6. GYÓGYSZERÉSZETIJELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Cryostor CS5(dimetil-szulfoxidot tartalmaz)
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
9hónap
Felolvasztás után: maximum 2,5óra szobahőmérsékleten (20°C–25°C).A CARVYKTI infúziót a kiolvasztás után azonnal be kell adni, és az infúzióbeadását 2,5órán belül be kell fejezni.
6.4 Különleges tárolási előírások
A CARVYKTI folyékony nitrogéngőzfázisában (legfeljebb –120°C-on)tárolandó és szállítandó, és fagyasztva tartandó addig, amíg a beteg készen nem áll a kezelésre, annak érdekében, hogy életképes sejtek álljanak rendelkezésre a betegnek történő beadásra. A kiolvasztott gyógyszerkészítményt nem szabad felrázni, visszafagyasztani vagy hűtőszekrényben tárolni.
Tartsa az infúziós zsákot az alumínium kriokazettában. A gyógyszer kiolvasztás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése, valamintspeciális eszköz a használathoz, alkalmazáshoz
vagy az implantációhoz
Zárt toldalékcsővelés két tűporttal ellátottetilén-vinil-acetát (EVA) infúziós zsák, ami vagy 30ml (50ml-es zsák) vagy 70ml(250ml-es zsák) sejtdiszperziót tartalmaz. Minden egyes infúziós zsák egy alumínium kriokazettába van csomagolva.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A CARVYKTI-t nem szabad besugarazni, mivel az irradiáció inaktiválhatja a gyógyszerkészítményt.
Óvintézkedések a gyógyszer kezelése vagy alkalmazása előtt A CARVYKTI-t intézményen belül zárt, törésbiztos és szivárgásbiztos tartályban kell szállítani.
Ez a gyógyszer humán vérsejteket tartalmaz. A fertőző betegségek potenciális átvitelének elkerülése érdekében az egészségügyi szakembereknek megfelelő óvintézkedéseket kell tenniük (kesztyű, védőruha és védőszemüveg viselése) a CARVYKTI-vel történő munkavégzés közben. A CARVYKTI-nek mindenkor legfeljebb –120°C-onkell maradnia, amíg a zsák tartalmát ki nem olvasztják az infúzióhoz.
A beadás előtti előkészítés A CARVYKTI felolvasztásának és az infúzió beadásának az időzítését össze kell hangolni. Az infúzió beadásának az időpontját előre meg kell erősíteni, és a felolvasztás elkezdésének az időpontját ehhez kell igazítani, így a CARVYKTI akkor áll rendelkezésre az infúzió beadásához, amikor a beteg is készen áll rá. A gyógyszerkészítményt a felolvasztás után azonnal be kell adni, és az infúzió beadását a felolvasztástól számított 2,5órán belül be kell fejezni!
A CARVYKTI előkészítése előtt a beteg személyazonosságát meg kell erősíteni, hogy egyeznek a beteg adatai a CARVYKTI kriokazettán és a gyártási tétel információs nyomtatványán lévő betegazonosítókkal. A CARVYKTI infúziós zsákot nem szabad kivenni a kriokazettából, ha a betegspecifikus címkén lévő adatok nem egyeznek az adott betegével. Ha a beteg személyazonossága megerősítésre került, akkor a CARVYKTI infúziós zsákot ki kell venni a kriokazettából. A kiolvasztás előtt és után az infúziós zsákot meg kell nézni, hogy van-e rajta azépségét sértő, bármilyen elváltozás, például szakadás vagy repedés. Ne adja beaz infúziót, ha a zsák sérült, és
lépjen kapcsolatba a Janssen-CilagInternational NV-vel.
Kiolvasztás Az infúziós zsákot a kiolvasztás előtt be kell tenni egy lezárható műanyag zsákba. A CARVYKTI-t 37°C-on (±2°C)kell felolvasztani, vagy vízfürdőben,vagy egy száraz kiolvasztó eszközzel, amíg az infúziós zsákban már nincs látható jég. A kiolvasztás elkezdésétől a kiolvasztás befejezéséig összesen nem telhet el több mint 15perc. Az infúziós zsákot ki kell venni a lezárható műanyag zsákból, és szárazra kell törölni. Az infúziós zsák tartalmát óvatosan össze kell keverni, hogy diszpergálja a sejtes anyagból álló csomókat. Ha látható sejtcsomó marad, a zsák tartalmát továbbra is óvatosan keverni kell. A kicsi, sejtes anyagból álló csomóknakóvatos, kézzel történő keveréssel diszpergálódniuk kell. A CARVYKTI-t tilos az infúzió előtt előre átszűrni egy másik tartályba, átmosni, lecentrifugálni és/vagy új tápközegben reszuszpendálni. Kiolvasztást követően a gyógyszerkészítményt nem szabad visszafagyasztani vagy hűtőszekrényben tárolni.
Alkalmazás A CARVYKTI kizárólag egyszeri, autológ alkalmazásra való. Biztosítani kell, hogy az infúzió beadása előtt és a lábadozási időszak alatt tocilizumab és a sürgősségi beavatkozáshoz szükséges eszközök rendelkezésre álljanak. Erősítse meg a beteg személyazonosságát a CARVYKTI infúziós zsákon és a gyártási tétel információs nyomtatványán lévő betegadatokkal. Ne infundálja a CARVYKTI-t, ha a betegspecifikus címkén lévő adatok nem egyeznek az adott beteg adataival. Ha kiolvadt,a CARVYKTI zsák teljes tartalmát intravénás infúzióként szobahőmérsékleten (20°C–25°C) 2,5órán belül be kell adni, egy beépített szűrővel felszerelt infúziós szerelék alkalmazásával.Az infúzió beadása rendszerint kevesebb mint 60percig tart. NE használjon leukodepléciós szűrőt. A CARVYKTI infúzióbeadásaalatt óvatosan keverje össze a zsák tartalmát, hogy diszpergálja a sejtcsomókat. Miután a készítményt tartalmazó zsák teljes tartalma infundálásra került, 9mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval mossa át a szereléket, beleértve a beépített szűrőt is, hogy biztosítsa agyógyszerkészítmény teljes mennyiségénekbeadását.
Agyógyszer megsemmisítésére vonatkozóóvintézkedések A fel nem használt gyógyszert és minden, a CARVYKTI-vel érintkezésbe került anyagot (szilárd és folyékony hulladék) ahumáneredetű anyagok kezelésére vonatkozó helyi irányelveknek megfelelően, potenciálisan fertőző hulladékként kell kezelni és megsemmisíteni.
Szükséges intézkedések véletlen expozícióesetén Véletlen expozíció esetén ahumáneredetű anyagok kezelésére vonatkozó helyi irányelveket kell követni. A munkafelületeket és azokat az anyagokat, amelyek potenciálisan érintkezhettek a CARVYKTI-vel, megfelelő fertőtlenítővel dekontaminálni kell.
7. AFORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgium
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/22/1648/001
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma:2022. május 25. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. március 11.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
ÉÉÉÉ/HH
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu)található.