1. A GYÓGYSZER NEVE
Cayston 75 mg por és oldószer porlasztásra szánt oldathoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
75 mg aztreonámmal egyenértékű aztreonám-lizin injekciós üvegenként. A feloldást követően a porlasztásra szánt oldat 75 mg aztreonámot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por és oldószer porlasztásra szánt oldathoz. Fehér, vagy törtfehér színű por.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Cayston a 6. életévüket betöltött, cysticus fibrosisban (CF) szenvedő betegek Pseudomonas aeruginosa okozta krónikus tüdőfertőzésének szuppresszív kezelésére javallott. Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A betegeknek a Cayston minden adagja előtt bronchodilatátort kell alkalmazniuk. Rövid hatású bronchodilatátorok 15 perccel-4 órával, míg hosszú hatású bronchodilatátorok 30 perccel-12 órával alkalmazhatók a Cayston minden adagja előtt. A többféle inhalációs kezelésben is részesülő betegeknél a javasolt adagolási sorrend a következő:
| 1. | bronchodilatátor, |
| 2. | mucolyticum, |
| 3. | és végül Cayston. |
Felnőttek, serdülők és 6 éves és idősebb gyermekek A javasolt adag felnőttek számára naponta háromszor 75 mg, 28 napon keresztül. Az egyes adagokat legalább 4 órás különbséggel kell alkalmazni. A Cayston ismételt ciklusokban alkalmazható, amely során a 28 napos Cayston-terápiát 28 napos Cayston-mentes időszak követi. A 6 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél az adagolás azonos a felnőttekével.
Idősek A Caystonnal végzett klinikai vizsgálatokban nem vett részt Caystonnal kezelt 65 éves vagy idősebb beteg, így nem lehetett meghatározni, hogy eltérően reagálnak-e a készítményre a fiatalabb betegekhez képest. Ha a Caystont idős betegek számára kell felírni, az adagolás megegyezik a felnőttek számára előírt adagolással. Vesekárosodás Ismert, hogy az aztreonám a vesén keresztül választódik ki, ezért vesekárosodásban (a szérum kreatinin-szint meghaladja a normálérték felső határának kétszeresét) szenvedő betegek számára a Cayston csak fokozott óvatossággal adható. Vesekárosodás esetén az adagot nem szükséges módosítani, mert az aztreonám szisztémás koncentrációja a Cayston inhalációs alkalmazását követően nagyon alacsony (megközelítőleg 1%-a az aztreonám injekciós formájának 500 mg-os adagjából származó koncentrációnak). Májkárosodás A Cayston súlyos májkárosodásban (a GPT vagy a GOT szintje meghaladja a normálérték felső határának ötszörösét) szenvedő betegek körében történő alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Májkárosodás esetén az adagot nem szükséges módosítani. Gyermekek és serdülők A Cayston biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Az alkalmazás módja Inhalációs alkalmazásra szolgál. A Cayston kizárólag az Altera porlasztó inhalátorral és az eBase vezérlőhöz vagy az eTrack vezérlőhöz csatlakoztatott speciális Altera porlasztóval alkalmazható. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Allergiás reakciók Amennyiben az aztreonámmal szemben allergiás reakció lép fel, abba kell hagyni a gyógyszer alkalmazását, és meg kell kezdeni a megfelelő kezelést. Bőrkiütés fellépése az aztreonámmal szembeni allergiás reakció jele lehet. Keresztreakció léphet fel, amennyiben a beteg anamnézisében béta-laktám antibiotikumokkal, például penicillinekkel, cefalosporinokkal és/vagy karbapenemekkel szembeni allergia szerepel. Az állatkísérletes és a humán adatok azt mutatják, hogy az aztreonám és a béta-laktám antibiotikumok közötti keresztreaktivitás kockázata alacsony. Az aztreonám, amely egy monobaktám, csak gyenge immunogenitást mutat. A Cayston fokozott óvatossággal adandó olyan betegeknek, akiknek az anamnézisében béta-laktám antibiotikumokkal szembeni allergia szerepel.
Az alábbi ritka és súlyos mellékhatásokról számoltak be más aztreonám-tartalmú készítmények parenterális alkalmazása során: toxikus epidermalis necrolysis, anaphylaxia, purpura, erythema multiforme, exfoliativ dermatitis, urticaria, petechia, pruritus, verejtékezés. Bronchospasmus A bronchospasmus (a FEV1 ≥15%-os akut csökkenése) porlasztott gyógyszerek alkalmazásával járó szövődmény. A Cayston alkalmazását követően beszámoltak bronchospasmusról (lásd 4.8 pont). Minden adag Cayston bevétele előtt tanácsos a betegnek bronchodilatátort alkalmaznia. Ha a bronchospasmus feltételezhetően allergiás reakció része, akkor el kell végezni a megfelelő intézkedéseket (lásd az „Allergiás reakciók” bekezdést fent). Haemoptoe A porlasztott oldatok belélegzése köhögési reflexet válthat ki. A Cayston alkalmazása gyermek és serdülő CF betegeknél haemoptoével társult a kezelési ciklusok alatt, és súlyosbíthatta az alapbetegséget. A Caystont csak akkor szabad aktív haemoptoéban szenvedő CF betegeknek adni, ha a kezelés előnyei várhatóan meghaladják a további vérzés kiváltásának kockázatát. Egyéb óvintézkedések A hatásosságot nem igazolták olyan betegeknél, akiknél a várt FEV1 > 75%. A klinikai vizsgálatokban nem vehettek részt olyan betegek, akiknek a köpetéből az elmúlt két évben Burkholderia cepacia baktériumot izoláltak. Az aztreonám injekciós formáját tilos az Altera vagy más típusú porlasztókban alkalmazni. Az aztreonám injekciós formája nem inhalálásra készült, és arginint tartalmaz, amelyről ismert, hogy tüdőgyulladást okoz. Az aztreonámmal, más antibiotikumokkal szembeni rezisztencia és a kezelést követően megjelenő mikroorganizmusok Az antibiotikum-rezisztens P. aeruginosa kialakulása és egyéb kórokozókkal történő felülfertőződés az antibiotikum-kezeléssel járó lehetséges kockázatok. Az inhalációs aztreonám-kezelés során kialakuló rezisztencia behatárolhatja a kezelési lehetőségek körét az akut exacerbatiók során. A Caystonnal végzett klinikai vizsgálatok során a P. aeruginosa aztreonámmal és más béta-laktám antibiotikumokkal szembeni érzékenységének csökkenését figyelték meg. A Cayston terápia 24 hetes aktív kontrollos klinikai vizsgálatában az összes P. aeruginosa izolátum esetében a MIC90 emelkedését, illetve azon betegek százalékos arányának növekedését figyelték meg, akik az aztreonámmal (MIC a parenterális érzékenységi határérték felett), továbbá legalább 1 béta-laktám antibiotikummal és mind a 6 vizsgált béta-laktám antibiotikummal szemben rezisztens
- aeruginosával rendelkeztek (lásd 5.1 pont). A P. aeruginosa csökkent érzékenysége azonban nem
volt prediktív a Cayston vizsgálati időszakban tapasztalható klinikai hatásossága szempontjából. Multidrug-rezisztens P. aeruginosával fertőzött betegeknél a Cayston-kezelést követően a légzőrendszeri tünetek és a légzésfunkció javulását figyelték meg. Az aztreonámmal vagy más béta-laktám antibiotikummal szemben parenterális P. aeruginosa rezisztencia megjelenése potenciális következményekkel bírhat az akut pulmonalis exacerbatiók szisztémás antibiotikumokkal történő kezelése szempontjából. Azoknál a betegeknél, akiket több Cayston-kúrával kezeltek, idővel a meticillin rezisztens Staphylococcus aureus (MRSA), meticillin érzékeny S. aureus (MSSA), Aspergillus és Candida fajok fokozott előfordulását figyelték meg. Az irodalomban leközöltek, az MRSA folyamatos izolálhatósága és a rosszabb klinikai kimenetel közötti kapcsolatot. A Caystonnal végzett klinikai vizsgálatok alatt az MRSA izolálása nem eredményezte a légzésfunkció romlását.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Nem figyeltek meg gyógyszerkölcsönhatást az aztreonámmal olyan klinikai vizsgálatok során, amelyekben a Caystont bronchodilatátorokkal, dornáz-alfával, pancreas enzimekkel, azitromicinnel, tobramicinnel, orális szteroidokkal és inhalációs szteroidokkal (kevesebb mint napi 10 mg vagy másnaponta 20 mg) együtt alkalmazták.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Az aztreonám terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az aztreonám szisztémás koncentrációja a Cayston inhalációs alkalmazását követően az aztreonám injekciós formájának standard adagjával összevetve alacsony (megközelítőleg 1%-a az aztreonám injekciós formájának 500 mg-os adagjából származó koncentrációnak). A Cayston alkalmazása nem javasolt terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi az aztreonámmal történő kezelést. Szoptatás Az aztreonám injekciós formájának beadása után az aztreonám nagyon kis koncentrációban választódik ki a humán anyatejbe. Az aztreonám szisztémás koncentrációja a Cayston inhalációs alkalmazását követően megközelítőleg 1%-a az aztreonám injekciós formájának standard adagjából származó koncentrációnak. Ennek köszönhetően, valamint a kismértékű oralis abszorpció miatt a Caystonnal kezelt anyák szoptatott csecsemőinek aztreonám-expozíciója valószínűleg rendkívül kismértékű. A Cayston szoptatás alatt alkalmazható. Termékenység Az aztreonám injekcióval kapcsolatos, termékenységre vonatkozó nem klinikai jellegű adatok nem utalnak mellékhatások jelentkezésére.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Cayston nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A mellékhatások értékelésének alapjául P. aeruginosa által okozott krónikus fertőzésben szenvedő CF betegekkel végzett négy, 3. fázisú klinikai vizsgálat tapasztalatai, illetve a forgalomba hozatal utáni spontán jelentések szolgáltak. A két 3. fázisú placebokontrollos klinikai vizsgálatban, amelyek során a betegek 28 napon keresztül kaptak Caystont, a Cayston leggyakrabban előforduló mellékhatásai a következők voltak: köhögés (58%), orrdugulás (18%), zihálás (15%), pharyngolaryngealis fájdalom (13,0%), láz (12%) és dyspnoe (10%). Az erőltetett kilégzési másodperctérfogat (FEV1) ≥15%-os akut csökkenése a porlasztott gyógyszerek, beleértve a Caystont is, alkalmazásával járó szövődmény (lásd 4.4. pont).
A mellékhatások táblázatos összefoglalása A kezeléssel a klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján legalább lehetséges módon összefüggő mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100). Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: köhögés, orrdugulás, zihálás, pharyngolaryngealis fájdalom, dyspnoe 1 1 Gyakori: bronchospasmus , kellemetlen mellkasi érzés, orrfolyás, haemoptoe A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei 1 Gyakori: kiütések A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Gyakori arthralgia Nem gyakori: ízületi duzzanat Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nagyon gyakori: láz Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: 1 Gyakori Csökkent légzésfunkciós értékek 1 Lásd „Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése” Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése Bronchospazmus A porlasztott gyógyszerek, beleértve a Caystont is, alkalmazása bronchospasmussal (a FEV1 ≥15%-os akut csökkenése) társulhat. Lásd 4.4 pont. Haemoptoe A porlasztott oldatok belélegzése köhögési reflexet válthat ki, ami súlyosbíthatja az alapbetegséget (lásd 4.4 pont). Allergiás reakciók A Cayston használata során bőrkiütések megjelenését jelentették, ami az aztreonámmal szembeni allergiás reakció jele lehet (lásd 4.4. pont). Csökkent légzésfunkciós értékek Csökkent légzésfunkciós értékeket jelentettek a Cayston használatakor, de ez nem társult az FEV1 tartós csökkenésével (lásd 5.1 pont). Az alábbi ritka és súlyos mellékhatásokról számoltak be más aztreonám-tartalmú készítmények parenterális alkalmazása során: toxikus epidermalis necrolysis, anaphylaxia, purpura, erythema multiforme, exfoliativ dermatitis, urticaria, petechia, pruritus, verejtékezés. Gyermekek és serdülők Összesen 137, 6 és 17 év közötti, P. aeruginosa által okozott krónikus fertőzésben szenvedő és ≤ 75%-os várt FEV1-értékkel rendelkező gyermek és serdülő kapott Caystont 2. fázisú és 3. fázisú klinikai vizsgálatokban (6–12 éves, n = 35; 13–17 éves, n = 102). A láz magasabb előfordulási arányát figyelték meg 6–17 év közötti gyermekeknél, mint a felnőtteknél.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Specifikusan a Cayston túladagolásával összefüggésben fellépő mellékhatásokat nem figyeltek meg. Tekintve, hogy a Cayston (75 mg) alkalmazását követően az aztreonám plazmakoncentrációja hozzávetőlegesen csak 0,6 µg/ml az aztreonám injekciós formájának (500 mg) beadását követően tapasztalható 54 µg/ml-es szérumszinthez képest, az aztreonám túladagolása esetén biztonságossági következmények nem várhatók.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Systemás antibacterialis szerek, egyéb béta-laktám antibiotikumok, ATC kód: J01DF01 Hatásmechanizmus Az aztreonám in vitro aktivitást mutat a gram-negatív aerob patogénekkel szemben, ideértve a
- aeruginosat is. Az aztreonám az érzékeny baktériumok penicillinkötő fehérjéihez kötődik, ez
gátolja a baktériumok sejtfalszintézisét, amit filamentáció és sejtlízis követ. Rezisztencia mechanizmusok A P. aeruginosaval fertőzött CF betegeknél az aztreonámmal szembeni érzékenység megszűnése vagy kromoszóma-mutációkkal rendelkező törzsek szelekciója miatt vagy ritkábban plazmid/integron által mediált gének akvizíciója következtében alakul ki. Az aztreonámmal szembeni rezisztencia kromoszómális gének mutációja által okozott ismert mechanizmusai a C típusú béta-laktamáz AmpC túltermelése és a MexAB-OprM efflux pumpa upregulációja. Az aztreonámmal szembeni rezisztencia génszerzésen alapuló ismert mechanizmusa az aztreonám négytagú, nitrogéntartalmú gyűrűjének hidrolízisét végző széles spektrumú béta-laktamáz enzimek (ESBL) akvizíciója. Az A, B és D típusú béta-laktamázokhoz tartozó ESBL enzimek fejthetnek ki aktivitást az aztreonámmal szemben. A beszámolók szerint az aztreonámot hidrolizáló A típusú béta-laktamázok közé tartoznak a VEB (elsősorban Délkelet-Ázsia), a PER (Törökország), a GES és az IBC (Franciaország, Görögország és Dél-Afrika) típusok. Ritkán be számoltak az aztreonámmal szemben rezisztens B típusú metallo-béta-laktamázokat (MBL) hordozó organizmusokról, mint pl. a VIM-5 (K. pneumoniae és P. aeruginosa – Törökország), VIM-6 (P. putida – Singapur) és VIM-7 (P. aeruginosa – Egyesült Államok), azonban lehetséges, hogy ezek az organizmusok többféle rezisztencia mechanizmussal rendelkeztek és nem az MBL okozta az aztreonámmal szemben megfigyelt rezisztenciát. Ritkán számoltak be a P. aeruginosa olyan klinikai izolátumairól, amelyek aztreonámot hidrolizáló D típusú béta-laktamázokat, OXA-11 (Törökország) és az OXA-45 (Egyesült Államok), tartalmaztak. Mikrobiológia Egy cyscticus fibrosisos beteg egyetlen köpetmintája a P. aeruginosa többféle izolátumát is tartalmazhatja és mindegyik izolátum az aztreonámmal szemben eltérő mértékű in vitro érzékenységet mutathat. A parenteralis aztreonám-kezelés során alkalmazott in vitro antibiotikum-érzékenységi
tesztek alkalmazhatóak a cysticus fibrosisban szenvedő betegekből izolált P. aeruginosa törzsek érzékenységének folyamatos vizsgálatára. A 3. fázisú placebokontrollos Cayston-vizsgálatokban a lokális aztreonám-koncentráció általában meghaladta az aztreonám P. aeruginosaval szembeni MIC-értékeit - a P. aeruginosa érzékenységi fokától függetlenül. A naponta háromszor 75 mg Caystonnal folytatott legfeljebb 9, 28-napos kúra klinikailag fontos javulást eredményezett a légzőrendszeri tünetekben, a légzésfunkcióban és a köpet P. aeruginosa CFU sűrűségében; nem figyelték meg a P. aeruginosa MIC50-értékének (± 2 hígításváltozás) növekedését, bár a MIC90 időnként a kiindulási MIC-érték 4-szeresére nőtt. A Cayston terápia kapcsolatos 24 hetes aktív kontrollos vizsgálatában nem figyelték meg a P. aeruginosa MIC50–értékének (± 2 hígításváltozás) emelkedését, habár a MIC90-érték a kiindulási MIC-érték 4-szeresére nőtt. A vizsgálat végén azon betegek százalékos aránya, akiknél a P. aeruginosa MIC-értéke a parenterális érzékenységi határérték felett (>8 µg/ml) volt, a vizsgálat megkezdésétől 34%-ról 49%-ra nőtt, a legalább 1 béta-laktám antibiotikummal szemben rezisztens P. aeruginosával fertőzött betegek százalékos aránya a vizsgálat megkezdésétől 56%-ról 67%-ra nőtt, a mind a 6 vizsgált béta-laktám antibiotikummal szemben rezisztens P. aeruginosával fertőzött betegek százalékos aránya pedig a vizsgálat megkezdésétől 13%-ról 18%-ra nőtt. Fennáll annak a kockázata, hogy a Caystonnal kezelt betegekben a P. aeruginosa izolátumok az aztreonámmal vagy más béta-laktám antibiotikumokkal szemben rezisztenssé válnak. Az aztreonámmal vagy más béta-laktám antibiotikummal szemben parenterális P. aeruginosa rezisztencia megjelenése potenciális következményekkel bírhat az akut pulmonalis exacerbatiók szisztémás antibiotikumokkal történő kezelése szempontjából. Ugyanakkor a Cayston-kezelés után a légzésfunkció hasonló javulását észlelték az aztreonámmal szemben érzékeny vagy rezisztens P. aeruginosa-izolátumokkal rendelkező betegek esetében. Legfeljebb kilenc alkalommal elvégzett 28-napos Cayston-kúrát tartalmazó vizsgálatokban nem figyelték meg a kezelést követően izolált egyéb légzőszervi Gram-negatív bakteriális patogének (Burkholderia fajok, Stenotrophomonas maltophilia és Alcaligenes fajok) számának klinikailag jelentős megnövekedését. A GS-US-205-0110 vizsgálat 6 hónapos randomizált fázisa alatt gyakrabban izolálták az aztreonám-kezelés kapcsán a MSSA-t és MRSA-t, mint a tobramicint porlasztó inhalátoroldattal (TNS) kezelt betegeknél. A kezeléssel kapcsolatos izolátumok többsége időszakos jellegű volt. A kezeléssel kapcsolatos, tartósan megjelenő MSSA izolátumok (amelyek a meghatározás szerint a szűréskor/ vizsgálat megkezdésekor nincsenek jelen, de 3 vagy több, egymást követő kontrollvizsgálat során kimutathatóak) előfordulása az aztreonámmal kezelt betegeknél 6%, míg a TNS-sel kezelt betegeknél 3% volt. A kezeléssel kapcsolatosan időszakosan megjelenő MRSA izolátumok előfordulása az aztreonámmal kezelt betegeknél 7%, míg a TNS-sel kezelt betegeknél 1% volt, illetve a tartósan megjelenő MRSA izolátumok előfordulása az aztreonámmal kezelt betegegeknél 3% volt, míg a TNS-sel kezelteknél ilyen nem fordult elő. Az MRSA folyamatos izolálhatósága és a súlyosabb betegség, illetve a megnövekedett mortalitás közötti kapcsolatot az irodalomban közölték. A Caystonnal végzett klinikai vizsgálatok alatt az MRSA izolálásából nem következett a légzésfunkció romlása. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Caystont három, 28 napos kezelési sorozatban hasonlították össze a TNS-sel egy randomizált, aktív-kontrollos, multicentrumos vizsgálatban (GS-US-205-0110). Az Európában ebben a vizsgálatban részt vevő betegek, akik legalább 1 Cayston- vagy TNS-kúrát teljesítettek a randomizált fázis során, azután legfeljebb még három, 28 napos Cayston-kúrát kaphattak, egy nyílt elrendezésű, meghosszabbított fázisban. A bevonási kritériumok közé tartozott a CF, a ≤ 75%-osnak várt FEV1-érték, a stabil tüdőbetegség, a nem régi P. aeruginosára pozitív köpettenyészet és a korábbi kezelés aeroszolos antibiotikummal, gyógyszerintolerancia nélkül. A Caystont két randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatban, egy 28 napos kezelési időszak során (egy kúra), értékelték (CP-AI-005 és CP-AI-007). Az ezekben a vizsgálatokban résztvevő betegek ezután több Cayston-kúrát is kaphattak egy nyílt elrendezésű, utánkövetési vizsgálat
során (CP-AI-006). A bevonási kritériumok közé tartozott a cysticus fibrosis várt 25 és 75% közötti FEV1% -értékkel a vizsgálat megkezdésekor, valamint P. aeruginosa tüdőfertőzés. Mindösszesen 539 beteget (78% felnőtt) kezeltek ezen vizsgálatok során. A vizsgálatokban a Cayston adagolására az Altera porlasztó rendszert használták. GS-US-205-0110 A GS-US-205-0110 vizsgálatban 268, CF-ben és krónikus P. aeruginosa tüdőfertőzésben szenvedő beteget randomizáltak, és kaptak Caystont (n = 136) vagy TNS-t (n = 132). Ötvenkilenc, 6–17 éves gyermek és serdülő beteget vontak be a vizsgálatba. A betegeket 1:1 arányban randomizálták, egy részük naponta 3-szor aztreonámot (75 mg) inhalálva, másik részük pedig naponta 2-szer TNS-t (300 mg) kapott. A kezeléseket három, 28 napos ciklusban adták, amelyek között 28 napig nem alkalmazták a kezelést. A kiegészítő elsődleges végpontok a Cayston TNS-sel szembeni noninferioritása – a vizsgálat megkezdésétől a 28. napig eltelt idő alatt a várt FEV1 % értékben bekövetkező relatív változás tekintetében –, valamint a Cayston TNS-sel szembeni szuperioritása – a várt FEV1 % értékben a vizsgálat megkezdéséhez képest a 3 kezelési ciklus során bekövetkezett, tényleges változás tekintetében (a tényleges várt FEV1 %-változás átlagát minden egyes kezelési ciklus végén megmérték) – voltak. A vizsgálat megkezdésétől a 28. napig eltelt időszakban a várt FEV1 % korrigált átlagos százalékos változása 8,35 volt a Cayston-csoportban, illetve 0,55 a TNS-csoportban (a kezelések közti különbség: 7,80; p = 0,0001; 95% CI: 3,86-11,73). A vizsgálat megkezdésétől a 3 kezelési ciklus során a várt FEV1 % korrigált tényleges átlagos változása 2,05 volt a Cayston-csoportban, illetve -0,66 a TNS-csoportban (a kezelések közti különbség: 2,70; p = 0,0023; 95% CI: 0,98-4,43). A TNS-sel kezelt betegekhez képest az aztreonámmal kezelt betegek esetében hosszabb idő telt el addig, hogy légzési események miatt intravénásan kelljen pseudomonas elleni antibiotikumokat alkalmazni (p = 0,0025). Ezen események arányának Kaplan-Meier-féle becslése a 24. héten 36%-ot eredményezett az aztreonámmal kezelt betegek esetén, és 54%-ot a TNS-sel kezelt betegeknél. Továbbá az aztreonámmal kezelt betegeknél kevesebb kórházi felvétel történt légzési események miatt (40 szemben az 58-cal, p = 0,044), és kevesebb légzési eseménynél volt szükség intravénás vagy inhalációs pseudomonas elleni antibiotikumok alkalmazására (84 szemben a 121-gyel, p = 0,004), mint a TNS-sel kezelt betegeknél. Az aztreonámmal kezelt betegek továbbá nagyobb átlagos javulást mutattak a CFQ-R légzési tünetek pontszámában a TNS-sel kezelt betegekhez képest a 3 kezelési ciklus alatt (6,30 szemben a 2,17-tel, p = 0,019). A betegek azon korlátozott alcsoportjában, akik az előző 12 hónap alatt 84 napnál rövidebb ideig inhalációs tobramicint kaptak (n = 40), a légzésfunkciók javulása a 28. napon és a három, 28 napos kezelési ciklus alatt számszerűen alacsonyabb volt az aztreonámmal kezelt betegek között, mint a TNS-sel kezelt betegeknél. CP-AI-007 A CP-AI-007 vizsgálatba 167 (elsősorban) felnőtt, serdülő és gyermek beteget vontak be, akiket 1:1 arányban randomizáltak. A vizsgálat során 28 napon keresztül (egy kúra), napi háromszor adagolt Cayston 75 mg készítményt (80 beteg) és placebót (84 beteg) hasonlították össze. Követelmény volt, hogy a betegek nem kaphattak Pseudomonas elleni antibiotikumot a vizsgálati készítménnyel történő kezelést megelőző 28 napos időszakban. A vizsgálat megkezdéséhez képest a 28. napra a légzésfunkció és a légúti tünetek jelentősen javultak azon betegnél, akik egy Cayston-kúrában részesültek. CP-AI-005 A CP-AI-005 vizsgálatba 246 (elsősorban) felnőtt, serdülő és gyermek beteget vontak be. Minden beteget 4 héten keresztül, napi kétszer 300 mg tobramicint porlasztó inhalátoroldattal (TNS) kezeltek, közvetlenül a 28 napig tartó, napi két vagy három alkalommal adagolt Cayston- vagy placebókezelés
előtt. A betegek folytatták a bázisterápiájukat, beleértve a makrolid-antibiotikumokat is. A betegeket 2:2:1:1 arányban a következőképpen randomizálták: a betegek aztreonám 75 mg készítményt napi kétszer vagy háromszor, illetve mennyiségileg megegyező placebót napi kétszer vagy háromszor kaptak 28 napon keresztül, közvetlenül a 28 napos, nyílt elrendezésű, TNS-sel végzett bevezetőkúra után. A kiindulási értékekhez képest a 28. napra a légzésfunkció és a légúti tünetek szignifikánsan javultak azon 66 beteg esetében, akik egy kúra során, napi háromszor 75 mg Caystonnal lettek kezelve. CP-AI-006 A CP-AI-006 a CP-AI-005 és CP-AI-007 nyílt elrendezésű utánkövetési vizsgálata volt, amely felmérte az aztreonámmal történt ismételt expozíció biztonságosságát és a készítmény hatását a betegséggel kapcsolatos végpontokra több 28 napos kúrát követően. A betegek ugyanolyan gyakorisággal kapták a Caystont (napi két vagy három alkalommal), mint ahogyan a Caystont vagy a placebót kapták a randomizált vizsgálatok során. A betegek folytatták a bázisterápiás kezelésüket és amennyiben szükségessé vált a betegek többsége más antibiotikumot is kapott az exacerbációk kezelésére, Minden 28 napos Cayston-kúrát egy 28 napos Cayston-mentes időszak követett. A kilenc, 28 napos kúra alatt a légzésfunkciós értékek (FEV1), a CFQ-R légzőszervi tünetekre vonatkozó pontrendszeri értékek, és a P. aeruginosa köpetbeli sűrűsége javuló tendenciát mutattak azon betegek esetében, akik kezelés alatt álltak, azokhoz képest, akik nem kaptak kezelést. Ugyanakkor, mivel a vizsgálat nem kontrollos kialakítású volt és egyidejűleg más gyógyszereket is alkalmaztak, nem lehet következtetéseket levonni azzal kapcsolatban, hogy a rövid távon megfigyelt előnyök az egymást követő, többszöri kúrák során is fennállnak-e. Gyermekek és serdülők Összesen 137, 6 és 17 év közötti, P. aeruginosa által okozott krónikus fertőzésben szenvedő és ≤ 75%-os várt FEV1-értékkel rendelkező gyermek és serdülő kapott Caystont 2. fázisú és 3. fázisú klinikai vizsgálatokban. Az aztreonámmal kezelt gyermekek és serdülők klinikai javulást mutattak, amelyet a FEV1-értékek növekedésével, a CFQ-R légzőszervi tünetekre vonatkozó pontszámok javulásával és a P. aeruginosa köpetbeli sűrűségének csökkenésével határoztak meg. A Cayston alkalmazása 6 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél a fenti klinikai tapasztalatok alapján javallott ismételt ciklusokban, amely során a 28 napos Cayston-terápiát 28 napos Cayston-mentes időszak követ. A P. aeruginosa által okozott krónikus fertőzésben szenvedő 137 gyermek és serdülő mellett a Caystont vizsgálták két klinikai vizsgálatban is P. aeruginosa-val újonnan fertőződött/kolonizálódott gyermekeknél és serdülőknél. GS-US-205-0162 Egy nyílt elrendezésű, 2. fázisú vizsgálatban (GS-US-205-0162) 105, P. aeruginosa-val dokumentáltan első alkalommal / újonnan fertőződött/kolonizálódott, CF-ben szenvedő 3 hónap és <18 év közötti gyermek és serdülő (24, 3 hónap és <2 év közötti beteg; 25, 2-<6 év közötti beteg; 56, 6-<18 év közötti beteg) kapott Caystont naponta háromszor egyetlen, 28 napos ciklusban. A 101 beteg közül, akik mindegyikének volt pozitív P. aeruginosa tenyésztési eredménye a vizsgálatba való bevonástól számított 30 napon belül, és akik közül a vizsgálat megkezdésekor 56 (55,4%) mentes volt a P. aeruginosa-tól, és akik befejezték a 28 napos kezelési ciklust, 89,1% (n = 90) volt mentes P. aeruginosa-tól a kezelés végén (28. nap), és 75,2% (n = 76) volt mentes a
- aeruginosa-tól a kezelés vége után 1 hónappal (56. nap). Azok közül, akik befejezték a 28 napos
kezelési ciklust, és nem kaptak további, Pseudomonas elleni antibiotikumot a kezelési szakasz alatt, összesen 79 beteg volt értékelhető a kezelés vége után 6 hónappal; közülük 58,2% (n = 46) maradt mentes a P. aeruginosa-tól ebben az időszakban.
GS-US-205-1850 Egy 3b fázisú vizsgálatban (GS-US-205-1850) P. aeruginosa-val újonnan fertőződött/kolonizálódott, CF-ben szenvedő 3 hónap és <18 év közötti, 149 gyermek és serdülő (30, 3 hónap és <2 év közötti beteg; 42, 2–<6 év közötti beteg; 77, 6-<18 év közötti beteg) kapott Caystont naponta háromszor, akiket 14 napos (74 beteg), illetve 28 napos kezelésre (75 beteg) randomizáltak 1:1 arányban. A 14 napos kezelési rend nem mutatott non-inferioritást a 28 napos kezelési rendhez képest, ezért továbbra is a 28 napos kezelési rend az ajánlott kezelés.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Koncentráció a köpetben Az egyes betegek köpetében mérhető aztreonám-koncentráció jelentős változékonyságot mutatott. A kombinált 3. fázisú placebokontrollos vizsgálatok során 75 mg inhalált aztreonám egyszeri adagját követően a köpet átlagos koncentrációja 195 cysticus fibrosisban szenvedő betegnél a 0. napon 726 µg/g, a 14. napon 711 µg/g, a 28. napon pedig 715 µg/g volt, ami arra utal, hogy ismételt adagolást követően az aztreonám akkumulációja nem növekedett. Plazmakoncentráció Az egyes betegek plazmájában mérhető aztreonám-koncentráció jelentős változékonyságot mutatott. Cysticus fibrosisban szenvedő betegeknél az átlagos plazmakoncentráció 75 mg inhalált aztreonám egyszeri adagja után egy órával (körülbelül a csúcskoncentráció elérésének időpontjában) 0,59 µg/ml volt. A plazma átlagos csúcskoncentrációja a naponta háromszor 75 mg adagban alkalmazott inhalált aztreonám-kúra 0. napján 0,55 µg/ml, a 14. napon 0,67 µg/ml, a 28. napon pedig 0,65 µg/ml volt, ami azt mutatja, hogy az aztreonám nem mutat szisztémás akkumulációt napi háromszori adagolást követően. Ezzel szemben az aztreonám injekciós formájának alkalmazását (500 mg) követően az aztreonám szérumkoncentrációja megközelítően 54 µg/ml volt. Három hónap és <6 év közötti gyermekeknél az aztreonám plazmakoncentrációja hasonló a 6 év feletti gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél megfigyeltekhez. Eloszlás Az aztreonám fehérjekötődése a plazmában a klinikailag releváns plazmakoncentrációk mellett körülbelül 77%-os. Metabolizmus Az aztreonám nem metabolizálódik jelentős mértékben. A fő metabolit (SQ26,992) inaktív, és a béta-laktám-gyűrű hidrolízis következtében történő megnyílásával alakul ki. A visszanyerési adatok szerint körülbelül az adag 10%-a választódik ki ezen metabolit formájában. Elimináció Az aztreonám eliminációs felezési ideje a szérumban megközelítően 2,1 óra az inhalációsan alkalmazva, ami hasonló az injekciós készítménynél megfigyelt értékekhez. Az inhalált aztreonám összadagjának körülbelül 10%-a változatlan formában választódik ki a vizeletben, míg ez az érték 60-65% az aztreonám injekciós formájának intravénás alkalmazását követően. A szisztémásan felszívódott aztreonám eliminációja körülbelül egyenlő mértékben történik tubularis szekréció és glomerularis filtráció útján.
Farmakokinetika speciális betegcsoportok esetében Életkor és nem Az életkor illetve a nem klinikailag lényeges mértékben nem befolyásolta az aztreonám farmakokinetikáját. Vese- és májkárosodás Vese- illetve májkárosodásban szenvedő betegek körében nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. Az aztreonám injekciós formájának farmakokinetikai jellemzői Az aztreonám im. alkalmazást követően körülbelül egy óra múlva éri el a csúcskoncentrációját. Azonos adagok egyszeri im. vagy iv. beadása után a szérumkoncentrációk 1 óra (az iv. infúzió kezdetétől számítva 1,5 óra) elteltével hasonlóak voltak, ezt követően pedig a koncentrációk hasonló sebességgel csökkentek a szérumban. Az aztreonám felezési ideje függetlenül az adagtól és az alkalmazás módjától a szérumban átlagosan 1,7 óra volt normál vesefunkcióval rendelkező alanyoknál. Egészséges alanyoknál az egyszeri im. vagy iv. adag 60-70%-át 8 óra elteltével lehetett a vizeletből kinyerni, és 12 óra elteltével a vizelettel történő kiválasztás gyakorlatilag befejeződött. Gyermekek és serdülők A 2. és 3. fázisú placebokontrollos, törzskönyvezési vizsgálatok lehetővé tették a plazmakoncentrációk 1 órával a Cayston beadása utáni, életkor szerinti (6–12 éves, 13–17 éves és ≥18 éves) összehasonlítását. Az ezen vizsgálatokból származó adatok minimális különbséget tártak fel az egyes korcsoportok között az aztreonám átlagos plazmakoncentrációjának tekintetében a Caystont naponta 3-szor alkalmazóknál. A 2. és 3. fázisú törzskönyvezési vizsgálatokból származó, összevont köpetkoncentrációs adatok néhány bizonyítékkal szolgáltak az alacsonyabb átlagos köpetkoncentrációk tekintetében, a 13– 17 éves betegek esetén, ha azok napi 3-szor Cayston adagot kaptak. Ugyanakkor az összes átlagos köpetkoncentrációs érték relatíve magas szórással (SD) volt jellemezhető.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Az aztreonám növekvő adagjainak lehetséges karcinogén hatását felmérő, 104 hetes, patkányokon végzett inhalációs toxikológiai vizsgálat nem utalt a malignus tumorok gyakoriságának növekedésére a gyógyszer alkalmazásával összefüggésben. Az aztreonámmal végzett genotoxicitási vizsgálatok (kromoszóma-aberráció és egér limfóma mutációs tesztek) eredménye negatív volt. Patkányokon végzett fertilitási, teratológiai, perinatalis és postnatalis vizsgálatok során az aztreonám intravénás injekciós formájának maximálisan napi 750 mg/kg adagban történő alkalmazásával nem tapasztaltak mellékhatásokat. A laktáció időszakában kismértékben csökkent a túlélési arány a legnagyobb adaggal kezelt patkányok utódai körében.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Por L-lizin
Oldószer Nátrium-klorid Injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Port tartalmazó injekciós üveg: 4 év. Oldószer: 3 év. Feloldás után a Cayston készítmény azonnali felhasználása javasolt. Amennyiben nem használják fel azonnal, a feloldott oldatot 2 °C - 8 °C-on kell tárolni, és 8 órán belül fel kell használni. Az elkészítést követően a megfelelő tárolási idő és körülmények betartása a felhasználó felelőssége.
6.4 Különleges tárolási előírások
A port tartalmazó injekciós üveg és az oldószeres ampulla: Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Legfeljebb 28 napig hűtőszekrényen kívül is tárolható, de csak 25 °C alatt. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Port tartalmazó injekciós üveg: I-es típusú borostyánsárga injekciós üveg szürke, szilikonizált gumidugóval és letéphető alumínium zárógyűrűvel, kék kupakkal. Oldószer: 1 ml-es, kissűrűségű polietilén ampulla. Mindegyik 28 napra való Cayston csomag 84 darab, liofilizált aztreonám készítményt tartalmazó injekciós üveget és 88 darab oldószeres ampullát tartalmaz. A csomag négy tartalék oldószeres ampullát tartalmaz arra az esetre, ha az oldószer véletlenül kiömlene. Az alábbi kiszerelések kaphatók:
- 28 napra való Cayston csomag
- egy 28 napra való Cayston csomagot plusz egy Altera porlasztó inhalátort tartalmazó csomag
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Feloldás A Caystont kizárólag a mellékelt oldószerrel szabad feloldani. Feloldását követően a Cayston átlátszó, színtelen – halvány színű oldat. A Caystont javasolt a feloldás után azonnal felhasználni. A Caystont addig nem tanácsolt feloldani, amíg készen nem áll az adag bevitelére. A Caystont tartalmazó injekciós üveg felnyitásához óvatosan el kell távolítani a kék kupakot és a fémgyűrűt, majd a szürke gumidugót. Ezután az oldószeres ampullában lévő folyadékot bele kell nyomni az injekciós üvegbe, majd az üveg óvatos, körkörös mozgatásával addig kell keverni, amíg annak tartalma teljesen fel nem oldódik. Ezt követően a
feloldott Cayston készítményt bele kell tölteni az Altera porlasztó inhalátorba, és meg kell kezdeni az adag bevitelét. A Caystont 2-3 percen keresztül kell inhalálni egy Caystonhoz illő speciális Altera porlasztó inhalátorral és az eBase vezérlőhöz vagy az eTrack vezérlőhöz csatlakoztatott speciális Altera porlasztóval. A Cayston semmilyen egyéb típusú inhalátorral vagy porlasztóval sem használható. A Cayston az Altera porlasztó inhalátorban semmilyen más gyógyszerrel sem keverhető. Ne tegyen egyéb gyógyszert az Altera porlasztó inhalátorba. A Caystont nem szabad más oldószerrel vagy gyógyszerrel feloldani vagy összekeverni. Egynél több adagot ne oldjon fel egyszerre. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/09/543/001 EU/1/09/543/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. szeptember 21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. május 26.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.