1. A GYÓGYSZER NEVE

g

Celdoxome pegylatedy liposomal 2 mg/ml koncentrátum diszperziós infúzióhoz

g

y

2. MINŐSÉGI ÉS MENNsYzISÉGI ÖSSZETÉTEL

e

A koncentrátum diszperziós infúzióhorzk 2 mg doxorubicin-hidrokloridot tartalmaz pegilált liposzómás formában milliliterenként. é

sz

liposzómás gyógyszerformájú Celdoxome pegylmated liposomal koncentrátum diszperziós infúzióhoz készítményben a doxorubicin-hidroklorid olyan liposzéómákba van zárva, melyeknek a felületére metoxi-polietilénglikolt (MPEG) kapcsoltak. Ez az eljáráns, melyet pegilálásnak neveznek, megvédi a

l y

iposzómát attól, hogy a mononukleáris fagocita-rendszer (mo nonuclear phagocyte system, MPS) felismerje, ezáltal lehetővé teszi, hogy a liposzómák hosszabb ifdoeig keringjenek a véráramban.

Ismert hatású segédanyagok a

A m

koncentrátum diszperziós infúzióhoz 9,6 mg teljes mértékben hidrogénezett szbója foszfatidilkolint (szójababból) tartalmaz milliliterenként (lásd 4.3 pont). a

h

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. o

3. GYÓGYSZERFORMA li

e

n

Koncentrátum diszperziós infúzióhoz (steril koncentrátum) g

e

Áttetsző, vörös színű, 6,5-ös pH-jú szuszpenzió. é

e

m

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

e

g

4.1 Terápiás javallatok sz

ű

A Celdoxome pegylated liposomal alkalmazása felnőtteknél javallott: n

- t

monoterápiaként metasztatikus emlőkarcinóma kezelésére fokozott cardialis kockázat esetén.

• előrehaladott ováriumkarcinóma kezelésére azokban az esetekben, amikor az első vonalbeli

platina-alapú kemoterápia sikertelen volt.

• bortezomibbal kombinációban, progresszív myeloma multiplex kezelésére olyan betegeknél,

akik legalább egy korábbi kezelést kaptak, és már részesültek csontvelő-átültetésben, vagy arra alkalmatlanok.

• AIDS-hez társuló Kaposi-szarkóma (KS) kezelésére, ha a CD4 szám alacsony (kevesebb mint

3 200 CD4 limfocita/mm ) és kiterjedt mucocutan vagy visceralis elváltozások állnak fenn. A Celdoxome pegylated liposomal alkalmazható, mint első vonalbeli szisztémás kemoterápia, vagy mint második vonalbeli kemoterápia AIDS-KS betegeknél, ha az előzőleg alkalmazott vinka alkaloid, bleomicin és konvencionális (nem liposzómás) doxorubicin (vagy egyéb antraciklin) közül legalább kettőt tartalmazó kombinációs szisztémás kemoterápia mellett a betegség progrediált, vagy a beteg nem tolerálta azt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Celdoxome pegylated liposomal kizárólag a daganatellenes kemoterápiában jártas onkológus szakorvos felügyelete mellett adható. A Celdoxome pegylated liposomal egyedülálló farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkezik, ezért tilos más formulációjú doxorubicin-hidrokloriddal helyettesíteni.

Adagolás

g

Emlő-/ováriumkarcinyóma

A g 2 Celdoxome pegylated lipoysomal-t 50 mg/m adagban kell alkalmazni négyhetenként intravénásan; a kezelést a betegség progressziósjázig, ill. addig kell alkalmazni, amíg azt a beteg tolerálja.

e

Myeloma multiplex rk

é

s2

A Celdoxome pegylated liposomal-t 30 mg/mz adagban kell alkalmazni a bortezomib 3 hetes adagolási

s ít

émájának 4. napján, 1 órás infúzióban, közvetlenüml a bortezomib-infúzió után adva. A bortezomib 2 séma 1,3 mg/m adagból áll az 1., 4., 8. és 11. napon, 3é hetenként ismételve. Az adagolást addig kell folytatni, ameddig a beteg megfelelően reagál és toleráljan a kezelést. Mindkét gyógyszer 4. napi adagja

l y

egfeljebb 48 órával elhalasztható, amennyiben ez orvosilag in dokolt. A bortezomib egyes adagjai között legalább 72 órának el kell telnie. fo

r

AIDS-hez társuló KS a

2 m

A Celdoxome pegylated liposomal-t intravénásan kell adni 20 mg/m adagban 2-b3 hetenként. Kerülni kell a 10 napnál rövidebb időközönként történő alkalmazását, mert a gyógyszer-felhaalmozódás és toxicitásnövekedés nem zárható ki. A betegeket 2-3 hónapon át kezelni kell a terápiás vhálasz elérése érdekében. A kezelést szükség szerint tovább kell folytatni a terápiás válasz fenntartása éordekében.

inden beteg esetén a

Amennyiben a beteg infúziós reakció (lásd 4.4 és 4.8 pont) korai tüneteit vagy jeleit észleli, azonnal e

n

fel kell függeszteni az infúzió adását, a beteget megfelelő premedikációban (antihisztamin és/vagy rövid hatású kortikoszteroid) kell részesíteni, majd az infúziót kisebb sebességgel kell újraindítani. e

é

Ú ly

tmutatás a Celdoxome pegylated liposomal dózisának módosításához

e

m

Mellékhatások, pl. palmo-plantaris erythrodysaesthesia (PPE), stomatitis vagy hematológiai toxicitás

é e

szlelésekor csökkenthető a gyógyszeradag, ill. növelhető az egyes adagok közötti időintervallum. A g Celdoxome pegylated liposomal ezen mellékhatások jelentkezése miatt szükségessé váló sz dózismódosításához a következő táblázatok nyújtanak segítséget. A táblázatokban a NCI-CTC ű (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) alapján minősítették a toxicitás súlyosságát. n

t

A PPE-re (1. táblázat) és stomatitisre (2. táblázat) vonatkozó táblázatokban emlő- vagy ováriumkarcinómás betegek körében elvégzett klinikai vizsgálatok során alkalmazott (a 4 hetes kezelési ciklusra vonatkozó) dózismódosítási protokollok szerepelnek. Ha ezek a mellékhatások AIDS-hez társuló KS betegeknél jelentkeznek, a javasolt 2-3 hetes kezelési ciklusok hasonlóképpen módosíthatók. A hematológiai toxicitást ismertető táblázatban (3. táblázat) csak az emlő- vagy ováriumkarcinómás betegekkel elvégzett klinikai vizsgálatok során alkalmazott dózismódosítási protokoll van feltüntetve. Az AIDS-KS betegeknél szükségessé váló dózismódosítás a 4. táblázat után kerül bemutatásra.

1. táblázat Palmo-plantaris erythrodysaesthesia

Az előző Celdoxome pegylated liposomal-dózis beadása óta eltelt hetek

száma

A toxicitás súlyossági 4 hét 5 hét 6 hét

foka a jelenlegi

értékelés alapján

1. fokú Beadható az esedékes Beadható az esedékes 25%-kal csökkenteni

(a mindennapi életvitelt dózis, kivéve, ha dózis, kivéve, ha kell a dózist, és vissza

nem akadályozó enyhe korábban már észleltek korábban már észleltek kell térni a

erythema, duzzanat a betegnél 3-4. fokú a betegnél 3-4. fokú négyhetenkénti

v A

agy hámlás) bőrtoxicitást – ebben az bőrtoxicitást – ebben az adagoláshoz g esetben 1 hetes esetben 1 hetes

y

ó várakozás szükséges várakozás szükséges

2 g

. fokú Eygy hét várakozás Egy hét várakozás 25%-kal csökkenteni

(a szokványos fizikai szüskszéges szükséges kell a dózist, és vissza

aktivitást csak részben e kell térni a

a r

kadályozó erythema, k négyhetenkénti hámlás vagy duzzanat; é adagoláshoz

sz

apró, 2 cm-nél kisebb í átmérőjű hólyagok tm vagy fekélyek) é

3. fokú Egy hét várakozás Egny hét várakozás A kezelést abba kell

( y

a járást vagy a szükséges szükség es hagyni

m fo

indennapi életvitelt

a r

kadályozó hólyag- és g fekélyképződés vagy a duzzanat; szokásos m ruházat viselése b nem lehetséges) a

4

. fokú (fertőzéses Egy hét várakozás Egy hét várakozás A kezehlést abba kell

s o

zövődményhez vezető, szükséges szükséges hagyni z ágyhoz kötöttséget a

o ta

kozó, vagy kórházi

k li

ezelést igénylő diffúz e vagy körülírt n folyamatok) g

e

2. táblázat Stomatitis é

e

Az előző Celdoxome pegylated liposomal-dózis beadása óta eltelt hetek m

száma e

A toxicitás súlyossági 4 hét 5 hét 6 hét g

f s

oka a jelenlegi z

értékelés alapján ű

1 n

. fokú Beadható az esedékes Beadható az esedékes 25%-kal csökkenteni t

(fájdalmatlan fekélyek,	dózis, kivéve, ha	dózis, kivéve, ha	kell a dózist, és vissza
erythema vagy enyhe	korábban már észleltek	korábban már észleltek	kell térni a
érzékenység)	a betegnél 3-4. fokú	a betegnél 3-4. fokú	négyhetenkénti

stomatitist – ebben az stomatitist – ebben az adagoláshoz, vagy ha esetben 1 hét várakozás esetben 1 hét várakozás az orvos indokoltnak szükséges szükséges tartja, a kezelést abba kell hagyni

2. fokú Egy hét várakozás Egy hét várakozás 25%-kal csökkenteni

(fájdalmas, azonban a szükséges szükséges kell a dózist, és vissza

táplálkozást nem	kell térni a
akadályozó erythema,	négyhetenkénti
oedema vagy fekélyek)	adagoláshoz, vagy ha

az orvos indokoltnak tartja, a kezelést abba kell hagyni

3. fokú Egy hét várakozás Egy hét várakozás A kezelést abba kell

(fájdalmas, a szükséges szükséges hagyni

táplálkozást akadályozó erythema, oedema vagy fekélyek)

4. fokú Egy hét várakozás Egy hét várakozás A kezelést abba kell

( A

parenteralis vag y szükséges szükséges hagyni

enteralis táplálás g

y

szükséges) ó

g

y

sz

3. táblázat Hematológiai toxicitáes (abszolút neutrofilszám vagy vérlemezkeszám) – emlő- vagy

o r

váriumkarcinómás betekgek kezelése

é

sz

Súlyossági fok Abszolút Vérlíemezkeszám Módosítás

neutrofilszám tm

1. fokú 1 500 – 1 900 75 000 – 15é0 000 Dóziscsökkentés nélkül folytatható a

n kezelés.

2 y

. fokú 1 000 – 50 000 – < 75 000 f Várni kell, amíg az abszolút < 1 500 oneutrofilszám ≥ 1 500 és a

vr

érglemezkeszám ≥ 75 000; ezt

k a

övetőeln dóziscsökkentés nélkül

f o

olytathatóm a kezelés.

1. fokú 500 – < 1 000 25 000 – < 50 000 Várni kell, amíbg az abszolút

neutrofilszám ≥ 1a 500 és a

v h

érlemezkeszám ≥ 75 000; ezt

k o

övetően dóziscsökkentész nélkül folytatható a kezelés. a

4 ta

. fokú < 500 < 25 000 Várni kell, amíg az abszolút l neutrofilszám ≥ 1 500 és a i

v e

érlemezkeszám ≥ 75 000; ezt n követően 25%-kal csökkenteni kell a g

d e

ózist, vagy kolóniastimuláló faktor d adása mellett folytatni a teljes dózissal é történő kezelést. e

m

Azoknál a Celdoxome pegylated liposomal és bortezomib kombinációval kezelt myeloma multiplexes e betegeknél, akiknél PPE vagy stomatitis lép fel, a Celdoxome pegylated liposomal adagját sorrendben g

a s

fenti 1., illetve 2. táblázat szerint kell módosítani. Az alábbi, 4. táblázat a Celdoxome pegylated z liposomal és bortezomib kombinációval kezelt myeloma multiplexes betegekkel végzett klinikai ű

v n

izsgálat során alkalmazott egyéb dózismódosításokat tartalmazza. A bortezomib adagolásával és t dózismódosításával kapcsolatosan részletesebb tájékoztatást a bortezomib alkalmazási előírásában talál.

4. táblázat Dózismódosítás Celdoxome pegylated liposomal + bortezomib kombinációs

kezeléshez – myeloma multiplexes betegek

A beteg státusza Celdoxome pegylated Bortezomib

liposomal

Láz ≥ 38 °C és az abszolút Ha a 4. nap előtt fennáll, akkor A következő dózist 25%-kal 3 neutrofilszám < 1 000/mm ebben a ciklusban nem adható; csökkenteni kell. ha a 4. nap után jelentkezik, akkor a következő dózist 25%kal csökkenteni kell.

Minden ciklus 1. napja utáni Ha a 4. nap előtt fennáll, akkor Nem adható; ha egy cikluson

b A

ármelyik gyógy szeradagolási ebben a ciklusban nem adható; belül 2 vagy annál több dózist napon: g ha a 4. nap után jelentkezik, nem adtak be, akkor a

y 3

Vérlemezkeszám < 25ó 000/mm akkor a dózist 25%-kal következő ciklusok során a

g c

Hemoglobin < 8 g/dl és az y sökkenteni kell a következő dózist 25%-kal csökkenteni kell. abszolút neutrofilszám sz ciklusok során, amennyiben a 3 < 500/mm ebortezomib adagját hraekmatológiai toxicitás miatt csökkéentették.*

3 sz

. vagy 4. fokú Nem adhatóí, ameddig a Nem adható, ameddig a

nem haematológiai,	súlyosság 2. tfomkúnál enyhébbé	súlyosság 2. fokúnál enyhébbé
gyógyszerrel összefüggő	nem válik, és az öésszes további	nem válik, és az összes további
toxicitás	adagot 25%-kal csöknkenteni	adagot 25%-kal csökkenteni

k y

ell. kell.

N fo

europátiás fájdalom vagy Dózismódosítás nem szükséges. Lásd a bortezomib alkalmazási

p r

erifériás neuropátia g előírását. *A bortezomib adagolásával és dózismódosításával kapcsolatos további ilnformációért

l o

ásd a bortezomib alkalmazási előírását. m

b

AIDS KS-ban szenvedő, Celdoxome pegylated liposomal-lal kezelt betegeknél a heamatológiai

t

oxicitás a dózis csökkentését, ill. a kezelés felfüggesztését vagy elhalasztását teheti szühkségessé. A

l o

iposzómás doxorubicin-kezelést ideiglenesen fel kell függeszteni, ha az abszolút neutrofilszzám < 3 3 a 1 000/mm és/vagy a vérlemezkeszám < 50 000/mm . Az ezt követő ciklusokban amennyibent az a 3 a bszolút neutrofilszám < 1 000/mm , granulocita-kolónia stimuláló faktor (G-CSF; vagy granulocita-

m li

akrofág-kolónia stimuláló faktor, GM-CSF) adható egyidejű terápiaként a vérkép rendezésére. e

n

Májkárosodásban szenvedő betegek g

e

A liposzómás doxorubicin normálisnál magasabb összbilirubinszintű betegek kis létszámú csoportján é

m ly

eghatározott farmakokinetikai jellemzői nem különböztek a normál bilirubinszintű kísérleti e alanyoknál mért értékektől. Mindazonáltal, elegendő tapasztalat megszerzéséig, májkárosodásban m szenvedő betegek kezelésekor csökkentett adagban kell alkalmazni a Celdoxome pegylated liposomal- e t, az emlő- és ováriumkarcinómás betegekkel elvégzett klinikai vizsgálatok tapasztalata szerint, a g következőképpen: a kezelés kezdetekor, 1,2-3,0 mg/dl közötti bilirubinszint esetén 25%-kal kell sz csökkentetni az első adagot. 3,0 mg/dl feletti bilirubinszint esetén 50%-kal kell csökkentetni az első ű

a n

dagot. Ha a beteg a szérumbilirubinszint és a májenzimek emelkedése nélkül tolerálja az első adagot, t a második ciklusban az adag a következő dózisszintre emelhető, tehát 25%-kal csökkentett első adag alkalmazása után a második ciklusban a teljes dózis, 50%-kal csökkentett első adag után a második ciklusban a teljes dózis 75%-a adható. Ha a beteg tolerálja a kezelést, a későbbi ciklusokban tovább növelhető az adag a teljes dózis eléréséig. Májáttétek esetén a normál tartomány felső határát legfeljebb négyszeresen meghaladó bilirubinszint és májenzimszint mellett is adható Celdoxome pegylated liposomal. A Celdoxome pegylated liposomal beadása előtt a szokványos klinikai laboratóriumi vizsgálatok elvégzésével – GPT (ALAT)/GOT (ASAT), alkalikus foszfatáz, bilirubinszint – ellenőrizni kell a májműködést. Vesekárosodásban szenvedő betegek A doxorubicin a májban metabolizálódik és az epével ürül, ezért dózismódosításra nincs szükség. Populációs farmakokinetikai adatok alapján (a vizsgált 30-156 ml/perc kreatinin-clearance tartományban) a liposzómás doxorubicin clearance-értéke nem függ a veseműködéstől. 30 ml/perc-nél alacsonyabb kreatinin-clearance-ű betegeknél nincsenek farmakokinetikai adatok. AIDS-hez társuló Kaposi-szarkómás, splenectomizált betegek Mivel splenectomizált betegek esetében nincs tapasztalat Celdoxome pegylated liposomal-kezelést illetően, a Celdoxome pegylated liposomal alkalmazása nem javasolt.

Gyermekek és serdülők

g

Gyermekek és serdülőyk esetében kevés tapasztalat áll rendelkezésre. A Celdoxome pegylated liposomal alkalmazása 1ó8 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt.

g

y

Idősek sz

e

Populációs vizsgálatok eredményei alrapkján az életkor (a vizsgált 21-75 éves tartományban) nem befolyásolja számottevően a Celdoxoéme pegylated liposomal farmakokinetikai jellemzőit.

sz

z alkalmazás módja m A Celdoxome pegylated liposomal-t intravénás infúzióéban kell alkalmazni. Az elkészítésre vonatkozó részletes utasításokat és a készítmény kezelésével kapcsonlatos különleges óvintézkedéseket lásd a

6 y

.6 pontban.

A Celdoxome pegylated liposomal-t tilos bólus injekcióban vagy hríggítatlan diszperzióban adni. További hígítás elérése, valamint a thrombosis és extravasatio kockázaatának minimálisra történő

c lo

sökkentése érdekében a Celdoxome pegylated liposomal infúziós szerelékétm javasolt egy 5%-os (50 mg/ml-es) intravénás glükóz infúzió oldalsó portján keresztül csatlakoztatni.b Az infúzió beadható perifériás vénán keresztül. Ne alkalmazza szerelékben lévő szűrővel. A Celdoxomea pegylated liposomal-t tilos intramuscularisan vagy subcutan adni (lásd 6.6 pont). h

o

A z

90 mg-nál kisebb adagokhoz: a Celdoxome pegylated liposomal-t 250 ml 5%-os (50 mg/mla-es)

g t

lükóz oldatos infúzióval kell hígítani. a

A 90 mg-os vagy nagyobb adagokhoz: a Celdoxome pegylated liposomal-t 500 ml 5%-os (50 mg/ml- e

n

es) glükóz oldatos infúzióval kell hígítani. g

e

Emlőrák/ováriumkarcinóma/myeloma multiplex é

A e

z infúziós reakciók kockázatának lehető legkisebbre történő csökkentése érdekében a kezdő adagot

l m

egfeljebb 1 mg/perc sebességgel kell beadni. Ha nem észlelnek infúziós reakciót, a további Celdoxome pegylated liposomal infúziók 60 perc alatt adhatók be. g

sz

Azoknál a betegeknél, akinél infúziós reakciót észlelnek, az infúzió adagolását az alábbiak szerint kell ű módosítani: n

A t

teljes adag 5%-át lassan, az első 15 perc alatt kell beadni. Ha a beteg reakció nélkül tolerálja, akkor az infúzió sebességét a következő 15 percben a kétszeresére lehet növelni. Ha a beteg tolerálja, a fennmaradó infúzió a következő 1 óra alatt beadható, így az infúzió beadásának teljes ideje 90 perc. AIDS-hez társuló KS A Celdoxome pegylated liposomal dózisát 250 ml 5%-os (50 mg/ml-es) glükóz oldatos infúzióban fel kell hígítani, és intravénás infúzióban 30 perc alatt kell beadni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, földimogyoróval vagy szójával, vagy a 6.1 pontban felsorolt

bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Lokális kezeléssel vagy α-interferon szisztémás adásával hatékonyan kezelhető AIDS-KS esetén tilos Celdoxome pegylated liposomal-t alkalmazni.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Tekintettel a farmakokinetikai profilokban és az adagolási rendekben lévő különbségekre, a Celdoxome pegylated liposomal-t nem szabad más, doxorubicin-hidrokloridot tartalmazó

készítményekkel helyettesíteni.

g

Cardiotoxicitás y

Minden liposzómás doxorgubicinnel kezelt beteg szívműködését ajánlott gyakran EKG-vizsgálattal

y

ellenőrizni. Az átmeneti EKG-esltzérések, mint pl. T-hullám ellaposodása, ST-depresszió, ill. az ártalmatlan ritmuszavarok nem felteétlenül indokolják a liposzómás doxorubicin-kezelés felfüggesztését. A cardiotoxicitás kórrjeklző tünetének tartják azonban a QRS-komplexum amplitúdójának csökkenését. Ilyen változéás megjelenésekor megfontolandó az antraciklin-okozta

m s

yocardium-károsodást legbiztosabban igazozló vizsgálat, az endomyocardialis biopszia elvégzése.

m

A szívműködés vizsgálatára és monitorozására alkalmaés az EKG-nál specifikusabb diagnosztikai eljárás, a bal kamrai ejekciós frakció (left ventricular ejecntion fraction, LVEF) meghatározása

e y

chocardiographiával, ill. lehetőleg MUGA (Multigated Angi ography) vizsgálattal. A liposzómás doxorubicin-kezelés elkezdése előtt mindig el kell végezni, ill. fao kezelés ideje alatt rendszeres időközönként ismételni kell ezeket a vizsgálatokat. Ha a valaha adortgt antraciklin kumulatív összdózisa m 2 a eghaladja a 450 mg/m -t, minden egyes további liposzómás doxorubicinl-dózis beadása előtt kötelező a bal kamra funkciójának ellenőrzése. o

m

A b

szívműködés antraciklin-kezelés során végzett monitorozásának imént említett vaizsgálatait és eljárásait a következő sorrendben kell alkalmazni: EKG-monitorozás, bal kamrai ejek chiós frakció mérése, endomyocardialis biopszia. Ha bármelyik vizsgálat eredménye a liposzómás doxoorubicin-

k z

ezeléssel összefüggő cardiotoxicitás lehetőségét veti fel, a myocardium-károsodás kockázatáat szem

e t

lőtt tartva, gondosan mérlegelni kell a kezelés folytatásának előnyeit. a

Kezelést igénylő szív-érrendszeri betegség esetén a liposzómás doxorubicin kizárólag abban az e

n

esetben adható, ha a kezelés előnyei messze meghaladják annak kockázatait. g

e

Károsodott szívműködésű betegek esetében körültekintően kell alkalmazni a liposzómás doxorubicint. é

C e

ardiomyopathia gyanúja esetén (a kezelés előtti értékekhez képest csökkent a LVEF, és/vagy ha

a m

nnak értéke alacsonyabb a prognosztikai szempontból releváns értéknél [pl. < 45%]) ajánlott

e e

lvégezni az endomyocardialis biopsziát, és gondosan mérlegelni kell a kezelés folytatásának előnyeit g az irreverzibilis myocardium-károsodás kialakulásának kockázatával szemben. sz

ű

Cardiomyopathia okozta pangásos szívelégtelenség felléphet hirtelen, előzetes EKG-eltérések nélkül, n

é t

s hetekkel a kezelés abbahagyása után is kialakulhat. Más antraciklin-származékokkal korábban már kezelt betegek esetében körültekintően kell eljárni. A doxorubicin-hidroklorid összdózisának meghatározásakor a korábban (vagy jelenleg) alkalmazott cardiotoxicus szereket, mint pl. más antraciklinek/anthraquinonok, ill. 5-fluorouracil, is figyelembe kell venni. A korábban mediastinum-besugárzással, ill. egyidejűleg ciklofoszfamiddal is kezelt 2 betegeknél 450 mg/m -nél kisebb kumulatív antraciklin-dózis esetén is felléphet cardiotoxicitás. 2 Az emlő- és ováriumkarcinómában egyaránt javasolt adagolási séma (50 mg/m ) cardialis biztonsági 2 jellemzői hasonlók az AIDS-KS betegeknél alkalmazott 20 mg/m jellemzőihez (lásd 4.8 pont). Myelosuppressio Sok betegnél már a liposzómás doxorubicin-kezelés elkezdése előtt tapasztalható myelosuppressio olyan tényezők miatt, mint például HIV-fertőzés, korábban vagy jelenleg szedett számos gyógyszer, 2 vagy a csontvelőt érintő daganatos folyamat. Az 50 mg/m -es dózis hatásait ováriumkarcinómás betegeknél értékelő, meghatározó jelentőségű klinikai vizsgálat során észlelt myelosuppressio enyheközepesen súlyos volt, reverzibilis, és nem vezetett neutropéniával járó fertőzés vagy szepszis kialakulásához. Ezenkívül, az egyik, liposzómás doxorubicint és topotekánt összehasonlító kontrollos klinikai vizsgálat során a liposzómás doxorubicinnel kezelt ováriumkarcinómás betegcsoportban szignifikánsan alacsonyabb volt a kezeléssel összefüggésbe hozható szepszis kialakulásának

gyakorisága. Hasonlóan alacsony volt a myelosuppressio gyakorisága egy klinikai vizsgálatban,

m A

elynek során me tasztatikus emlőkarcinómás betegek részesültek első vonalbeli liposzómás doxorubicin-kezelégsben. Az emlő- vagy ováriumkarcinómás betegek körében gyűjtött tapasztalatokkal

e y

llentétben az AIDS-KSó betegek esetében úgy tűnik, hogy a myelosuppressio a dózislimitáló nemkívánatos esemény (lágsd 4.8 pont). A csontvelő-károsodás veszélye miatt a liposzómás

y

doxorubicin-kezelés ideje alatt srezndszeres gyakorisággal – legalább az egyes liposzómás doxorubicin adagok beadása előtt – vérképvizsgeálatot kell végezni.

Súlyos, perzisztáló myelosuppressio esetéén felülfertőződés és vérzés jelentkezhet.

sz

liposzómás doxorubicin hatásait AIDS-hez társumló Kaposi-szarkóma miatt kezelt betegeknél a bleomicin/vinkrisztin referencia protokollal összevető ékontrollos klinikai vizsgálatok során a liposzómás doxorubicinnel kezelt betegeknél gyakrabbann regisztráltak opportunista fertőzéseket. Ezt a

t y

ényt a betegeknek és kezelőorvosaiknak is szem előtt kell tar taniuk, és megfelelő óvintézkedéseket kell tenniük. fo

Másodlagos haematológiai malignitások a

M m

ás, DNS-károsító daganatellenes szerekhez hasonlóan doxorubicint tartalmazób kombinációkkal kezelt betegeknél is észlelték szekunder akut myeloid leukaemia, ill. myelodysplasaia kialakulását. Ennek megfelelően gondosan ellenőrizni kell a doxorubicinnel kezelt betegek hemato lóhgiai működéseit. o

ásodlagos orális neoplasiák a

Másodlagos orális carcinomák nagyon ritka eseteit jelentették a hosszan tartó (több mint egy éves) e

2 n

liposzómás doxorubicin-expozíciónak kitett betegeknél vagy azoknál, akik 720 mg/m -nél nagyobb g kumulatív liposzómás doxorubicin-dózist kaptak. Szekunder orális carcinoma eseteket e diagnosztizáltak a liposzómás doxorubicin-kezelés alatt, illetve legfeljebb 6 évvel az utolsó dózis után é

i ly

1. A betegeknél rendszeresen vizsgálni kell a szájüregi fekélyek jelenlétét vagy minden olyan orális

d e

iszkomfortot, ami szekunder orális carcinomát jelezhet.

m

I e

nfúziós reakciók g

sz

Súlyos, néha életveszélyes infúziós reakciók alakulhatnak ki a Celdoxome pegylated liposomal- ű infúzió beadásának megkezdésétől számított pár percen belül, melyek allergiás vagy anaphylactoid n

j t

ellegű reakciók lehetnek az alábbi tünetekkel: asztma, kipirulás, urticaria-szerű kiütés, mellkasi fájdalom, láz, vérnyomás-emelkedés, tachycardia, bőrviszketés, verejtékezés, nehézlégzés, arcödéma, hidegrázás, hátfájás, szorító érzés a mellkasban és torokban és/vagy vérnyomáscsökkenés. Az infúziós reakciókkal kapcsolatban nagyon ritkán görcsöket is megfigyeltek. Az infúzió átmeneti szüneteltetése rendszerint megszünteti ezeket a tüneteket egyéb kezelés nélkül. Mindazonáltal, a tünetek kezelésére alkalmazható gyógyszereknek (pl. antihisztaminok, kortikoszteroidok adrenalin és antikonvulzívumok), valamint a sürgősségi ellátás eszközeinek rendelkezésre kell állniuk. A kezelés a legtöbb beteg esetében az összes tünet megszűnése után, azok kiújulása nélkül folytatható. Az infúziós reakciók az első kezelési ciklust követően ritkán újulnak ki. Az infúziós reakciók kockázatának lehető legnagyobb mértékű csökkentése érdekében a kezdő adagot legfeljebb 1 mg/perc sebességgel kell beadni (lásd 4.2 pont). Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma (PPE) A PPE-t fájdalmas, macularis, vörhenyes bőrkiütések jellemzik. Azoknál a betegeknél, akiknél ilyen esemény tapasztalható, az rendszerint két vagy három terápiás ciklus után észlelhető. Javulás általában 1-2 héten belül jelentkezik, és bizonyos esetekben a teljes gyógyulás akár 4 hétig vagy még hosszabb ideig is eltarthat. A PPE profilaxisára és kezelésére napi 50–150 mg-os dózisban adott piridoxint és kortikoszteroidokat alkalmaztak, ugyanakkor ezeket a kezeléseket a III. fázisú vizsgálatokban nem értékelték. A PPE profilaxisára és kezelésére irányuló egyéb stratégiák közé tartozik a kezek és a lábak hűtése, például hideg vízzel (áztatás, fürdetés, úszás), a túlzott hőhatás/forró víz kerülése, valamint a

kezek és lábak fedetlenül tartása (zokni, kesztyű vagy szorosan illeszkedő cipő viselésének kerülése).

Ú A

gy tűnik, hogy a PPE elsősorban az adagolási renddel függ össze, és az adagolási intervallum 1-2 hétre történő mgegnyújtásával csökkenthető (lásd 4.2 pont). Ugyanakkor ez a reakció a betegek egy

r y

észénél súlyos gyengesóéggel járó állapotot okozhat, és a kezelés abbahagyását teheti szükségessé (lásd 4.8 pont). g

y

sz

Interstitialis tüdőbetegség (ILD) e Pegilált liposzómás doxorubicint kapór kbetegeknél esetlegesen akut módon kialakuló interstitialis tüdőbetegséget (interstitial lung disease, IéLD) figyeltek meg, köztük halálos eseteket is (lásd 4.8 pont).

H s

a a betegek a légúti panaszok súlyosbodásátz tapasztalják, például dyspnoe, száraz köhögés vagy láz

j ít

elentkezik, a Celdoxome pegylated liposomal alkamlmazását fel kell függeszteni, és a beteget haladéktalanul ki kell vizsgálni. Ha az ILD fennállása ébeigazolódik, a Celdoxome pegylated liposomal alkalmazását abba kell hagyni, a beteget pedig a megfelenlő kezelésben kell részesíteni.

y

f

Extravasatio o

Noha az extravasatiót követően lokális necrosisról nagyon ritkán számoaltak be, a Celdoxome

p lo

egylated liposomal irritációt okozónak tekinthető. Állatkísérletek azt mutatjmák, hogy a liposzómás készítményként adott doxorubicin-hidroklorid csökkenti az extravasatiós károsodbás lehetőségét. Ha az extravasatióra utaló bármilyen jel vagy tünet jelentkezik (például szúró fájdalom, earythema), az infúzió adását azonnal be kell fejezni, és adását egy másik vénában kell újrakezdeni. J éhg alkalmazása az extravasatio helye felett, megközelítőleg 30 percen át, segíthet enyhíteni a lokális reakociót. A

C z

eldoxome pegylated liposomal-t tilos intramuscularisan vagy subcutan adni. a

Diabeteses betegek li

e

n

Fontos tudni, hogy minden Celdoxome pegylated liposomal injekciós üveg tartalmaz szacharózt, ill. g hogy az adagot 5%-os (50 mg/ml-es) glükóz oldatos infúzióval hígítva kell beadni. e

é

A ly

dózismódosítást, illetve a kezelés abbahagyását szükségessé tevő, gyakori mellékhatásokkal

k e

apcsolatban lásd a 4.8 pontot.

m

Segédanyagok g

sz

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag ű „nátriummentes”. n

t

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A liposzómás doxorubicinnel nem végeztek célzott interakciós vizsgálatokat, bár nőgyógyászati malignomákban szenvedő betegek körében folytattak II. fázisú vizsgálatokat Celdoxome pegylated liposomal és konvencionális kemoterápiás szerek kombinációival. A konvencionális doxorubicinhidroklorid készítményekkel kölcsönhatásba lépő gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor körültekintően kell eljárni. A Celdoxome pegylated liposomal hasonlóan más doxorubicin-hidrokloridtartalmú készítményekhez, potencírozhatja más daganatellenes szerek toxikus hatásait. A parenchymás daganat miatt kezelt (többek között emlő- és ováriumkarcinómás) betegek körében elvégzett klinikai vizsgálatok során a kiegészítő ciklofoszfamid- vagy taxán-kezelés mellett nem észleltek újabb, additív toxicitást. AIDS-betegek konvencionális doxorubicin-hidrokloriddal végzett kezelése során a ciklofoszfamid-okozta haemorrhagiás cystitis fellángolásáról, valamint a 6-merkaptopurin májkárosító hatásának fokozódásáról számoltak be. Bármilyen más citosztatikum – különösen a mielotoxikus szerek – egyidejű adásakor körültekintően kell eljárni.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőket figyelmeztetni kell, hogy a terhességet kerülniük kell, mialatt ők vagy férfi

partnerük Celdoxome pegylated liposomal-kezelésben részesülnek és a Celdoxome pegylated

l A

iposomal-kezelés befejezése után még hat hónapig (lásd 5.3 pont).

g

T y

erhesség ó

g

y

A terhesség alatt alkalmazott dosxzorubicin-hidroklorid vélhetően súlyos veleszületett rendellenességeket okoz. A Celdoxeome pegylated liposomal-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak nagyon indokolt esertbken.

é

S s

zoptatás z

m

Nem ismert, hogy a doxorubicin-hidroklorid kiválasztóédik-e a humán anyatejbe. Mivel számos gyógyszer, beleértve az antraciklineket is, kiválasztódnakn a humán anyatejbe, és mivel súlyos

m y

ellékhatások jelentkezhetnek a szoptató nők gyermekeinél, a szoptatást a doxorubicin-hidroklorid alkalmazása előtt fel kell függeszteni. A fertőzés átadásának elkfeorülése érdekében az egészségügyi szakemberek ajánlása szerint a HIV-fertőzött anyák semmilyen körrüglmények között ne szoptassák csecsemőiket. a

T m

ermékenység b

a

A doxorubicin-hidroklorid humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták (lásd 5 .3h pont).

o

4 z

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képeasségekre

A doxorubicin-hidroklorid nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a li gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az eddigi klinikai e

n

vizsgálatokban azonban szédülés és somnolentia ritkán (< 5%) előfordult a doxorubicin-hidroklorid g alkalmazásakor. Azok a betegek, akik ilyen tüneteket észlelnek, kerüljék a gépjárművezetést és a e gépkezelést. é

4 e

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

m

A e

biztonságossági profil összefoglalása g

sz

A leggyakoribb mellékhatás (≥ 20%) a neutropenia, a hányinger, a leukopenia, az anaemia és a ű fáradtság volt. n

t

Súlyos mellékhatás (a betegek ≥ 2%-ánál kialakuló, 3/4. fokozatú mellékhatás) volt a neutropenia, a palmo-plantaris erythrodysaesthesia, a leukopenia, a lymphopenia, az anaemia, a thrombocytopenia, a stomatitis, a fáradtság, a hasmenés, a hányás, a hányinger, a láz, a dyspnoe és a pneumonia. A kevésbé gyakran jelentett, súlyos mellékhatások közé tartozott a Pneumocystis jirovecii pneumonia, a hasi fájdalom, a cytomegalovírus okozta fertőzés, beleértve a cytomegalovírus chorioretinitist is, a gyengeség, a szívleállás, a szívelégtelenség, a pangásos szívelégtelenség, a pulmonalis embolia, a thrombophlebitis, a vénás thrombosis, az anaphylaxiás reakció, az anaphylactoid reakció, a toxicus epidermalis necrolysis és a Stevens–Johnson-szindróma. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 5. táblázat azokat a gyógyszer okozta mellékhatásokat foglalja össze, melyek annál a 4 231, Celdoxome pegylated liposomal-t kapó betegnél fordultak elő, akiket emlőrák, ováriumkarcinoma, myeloma multiplex és AIDS-szel összefüggő KS miatt kezeltek. A táblázat forgalomba hozatalt b követően észlelt mellékhatásokat is tartalmaz, amit a „ ” jelez. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül, ahol az releváns, a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre.

5. táblázat: Mellékhatások a Celdoxome pegylated liposomal-lal kezelt betegeknél

g

Szervrendszeri katyegória Gyakoriság, minden Gyógyszermellékhatások

ó fokozat

F g

ertőző betegségek és yGyakori Sepsis parazitafertőzések sz Pneumonia e Pneumocystis jirovecii pneumonia

r C

k ytomegalovírus-fertőzés, beleértve a

é c

s ytomegalovírus chorioretinitist zí Mycobacterium avium komplex fertőzés

t C

m andidiasis é Herpes zoster

nH

y úgyúti fertőzés F efrtőzés

F o

első lrégúti fertőzés Oralis cagndidiasis

a

Folliculitis lo Pharyngitis m Nasopharyngitis b

N a

em gyakori Herpes simplex h Gombás fertőzések o Ritka Opportunista fertőzés (beleértvze a Aspergillus, Histoplasma, Isospora,t a Legionella, li

M

icrosporidium, Salmonella, e

S n

taphylococcus, Toxoplasma, g a Tuberculosis) e

b d

Jó-, rosszindulatú és nem Nem ismert Akut myeloid leukaemia é m b l eghatározott daganatok Myelodysplasiás szindróma y (beleértve a cisztákat és b e Oralis neoplasia polipokat is) m Vérképzőszervi és Nagyon gyakori Leukopenia e

n g

yirokrendszeri Neutropenia s betegségek és tünetek z Lymphopenia ű Anaemia (beleértve a hypochrom anaemiát) n

G t

yakori Thrombocytopenia Lázas neutropenia Nem gyakori Pancytopenia Thrombocytosis Ritka Csontvelő-elégtelenség Immunrendszeri Nem gyakori Túlérzékenység betegségek és tünetek Anaphylaxiás reakció Ritka Anaphylactoid reakció Anyagcsere- és Nagyon gyakori Csökkent étvágy táplálkozási betegségek és Gyakori Cachexia tünetek Dehydratio Hypokalaemia Hyponatraemia Hypocalcaemia Nem gyakori Hyperkalaemia Hypomagnesaemia Pszichiátriai kórképek Gyakori Zavart állapot Szorongás Depresszió Insomnia

Idegrendszeri betegségek Gyakori Perifériás neuropathia

é A

s tünetek Perifériás szenzoros neuropathia

g N

y euralgia ó Paraesthesia

g H

y ypaesthesia sz Dysgeusia e Fejfájás

rk L

é ethargia s Szédülés

N z

em gyakori ít Polyneuropathia m Görcsroham é Ájulás

nD

y ysaesthesia S ofmnolentia

S o

zembetegségek és Gyakori Conjunrctivitis

s g

zemészeti tünetek Nem gyakori Homályos alátás Fokozott könlnoyezés Ritka Retinitis m Szívbetegségek és a Gyakori Tachycardia b

s a

zívvel kapcsolatos Nem gyakori Palpitatio h a tünetek Szívleállás o

S z

zívelégtelenség a Pangásos szívelégtelenség ta Cardiomyopathia li Cardiotoxicitás e

n

Ritka Ventricularis arrhythmia g

J e

obbszár-blokk d Ingerületvezetési zavar é

A ly

trioventricularis blokk e Cyanosis m Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypertensio e Hypotensio g

K s

ipirulás z Nem gyakori Tüdőembólia ű

n

Necrosis az infúzió beadásának helyén t (beleértve a lágyrész és a bőr necrosisát) Phlebitis Orthostaticus hypotensio Ritka Thrombophlebitis Vénás thrombosis Vazodilatáció Légzőrendszeri, mellkasi Gyakori Dyspnoe és mediastinalis Terheléses dyspnoe betegségek és tünetek Epistaxis Köhögés Nem gyakori Asthma Mellkasi diszkomfortérzés Ritka Szorító érzés a torokban Nem ismert Interstitialis tüdőbetegség Emésztőrendszeri Nagyon gyakori Stomatitis betegségek és tünetek Hányinger Hányás Hasmenés Székrekedés Gyakori Gastritis

Aftás stomatitis

A A

szájüreg kifekélyesedése

g D

y yspepsia ó Dysphagia

g O

y esophagitis sz Hasi fájdalom e Gyomortáji fájdalom

rk O

é ralis fájdalom s Szájszárazság

N z

em gyakori ít Flatulencia m Fogínygyulladás Ritka é Glossitis

nA

y z ajak kifekélyesedése A bőr és a bőr alatti szövet Nagyon gyakori P aflmo-plantaris erythrodysaesthesia

o a

betegségei és tünetei szindrórma

B g

őrkiütés a(beleértve az erythematosus, a maculopapullaoris és a papularis kiütést) Alopecia m Gyakori Bőr exfoliatio b

H a

ólyagosodás h Száraz bőr o Erythema za Viszketés ta Hyperhidrosis li Bőr hyperpigmentatio e

N n

em gyakori Dermatitis g Exfoliatív dermatitis e Acne é

B ly

őrfekély e Allergiás dermatitis m Urticaria e Bőrelszíneződés g Petechiák sz Abnormális pigmentáció ű

K n

öröm-rendellenesség t Ritka Toxicus epidermalis necrolysis Erythema multiforme Dermatitis bullosa Lichenoid keratosis b Nem ismert Stevens–Johnson-szindróma A csont- és izomrendszer, Nagyon gyakori Musculoskeletalis fájdalom (beleértve a valamint a kötőszövet musculoskeletalis mellkasi fájdalmat, a betegségei és tünetei hátfájást és a végtagfájdalmat) Gyakori Izomgörcsök Myalgia Arthralgia Csontfájdalom Nem gyakori Izomgyengeség Vese- és húgyúti Gyakori Dysuria betegségek és tünetek A nemi szervekkel és az Nem gyakori Emlőfájdalom emlőkkel kapcsolatos Ritka Hüvelyi fertőzés betegségek és tünetek Scrotalis erythema Általános tünetek, az Nagyon gyakori Láz alkalmazás helyén fellépő Fáradtság

reakciók Gyakori Infúzióval összefüggő reakció

A F

ájdalom

g M

y ellkasi fájdalom ó Influenzaszerű betegség

g H

y idegrázás sz Nyálkahártya-gyulladás e Asthenia

rk R

é ossz közérzet s Oedema

z P

ít erifériás oedema Nem gyakori m Extravasatio az alkalmazás helyén é Az injekció beadásának helyén fellépő

nr

yeakciók A rfc oedema

H o

yperrthermia

R g

itka Nyálkaháratya-rendellenesség Laboratóriumi és egyéb Gyakori Testtömegcsölokkenés vizsgálatok eredményei Nem gyakori Csökkent ejekcióms frakció Ritka Májfunkciós laboratbóriumi eltérések

( a

beleértve az emelkedett h vérbilirubinszintet, az emelkeodett glutamátpiruvát-transzamináz-szintet ész aza emelkedett glutamát-oxálacetát- ta transzamináz-szintet) li

E e

melkedett vérkreatininszint

a n

Sérülés, mérgezés és a Nem gyakori Irradiációs recall jelenség g beavatkozással e

k d

apcsolatos é szövődmények ly a e Lásd „Kiválasztott mellékhatások leírása” b m A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatás

e

K g

iválasztott mellékhatások leírása s

zű

Palmo-plantaris erythrodysaesthesia n

t

Az emlő/ovarium klinikai vizsgálatokban leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatás a palmoplantaris erythrodysaesthesia (PPE) volt. A jelentések szerint a PPE teljes előfordulási gyakorisága 41,3% volt a klinikai ovariumvizsgálatokban, és 51,1% volt a klinikai emlővizsgálatokban. Ezek a hatások legtöbbször enyhék voltak, súlyos (3. fokozatú) esetekről a betegek 16,3%-ánál és 19,6%-ánál számoltak be. Az életveszélyes (4. fokozatú) esetek bejelentett előfordulási gyakorisága < 1% volt. A PPE nem gyakran a kezelés végleges abbahagyását eredményezte (1,9% és 10,8%). PPE-ről a myeloma multiplexben szenvedő, Celdoxome pegylated liposomal plusz bortezomib kombinált terápiával kezelt betegek 16%-ánál számoltak be. A betegek 5%-ánál jelentettek 3. fokozatú PPE-t. Nem számoltak be 4. fokozatú PPE-ről. A PPE aránya jelentősen alacsonyabb volt az AIDS-KS populációban (1,3% minden fokozat, 0,4% 3. fokozatú PPE és nem volt 4. fokozatú PPE). Lásd 4.4 pont. Opportunista fertőzések Nemkívánatos légzőszervi hatások gyakran fordultak elő a liposzómás doxorubicin klinikai vizsgálataiban, és opportunista fertőzésekkel lehettek összefüggésben az AIDS-es populációban. Opportunista fertőzéseket észleltek a KS-es betegeknél a liposzómás doxorubicin alkalmazását követően, és gyakran figyelték meg a HIV-indukálta immundeficienciában szenvedő betegeknél. A klinikai vizsgálatokban leggyakrabban észlelt opportunista fertőzés a candidiasis, a cytomegalovírus, a herpes simplex, a Pneumocystis jirovecii pneumonia és a mycobacterium avium komplex volt.

C A

ardiotoxicitás

g

2 y

A 450 mg/m -t meghalaódó – cardialis kockázat jelenléte esetén ennél kisebb – kumulatív dózisban kapott doxorubicin-kezelégs – beleértve bármely életszakaszban kapott kezelést – a pangásos

y 2

szívelégtelenség előfordulási gsyazkoriságának növekedésével jár. Tíz, AIDS-KS miatt 460 mg/m feletti kumulatív dózisú liposzómáse doxorubicinnel kezelt beteg közül 9 esetében az endomyocardialis biopszia szövettani vizsgálata során nremk észlelték antraciklin-okozta cardiomyopathia jeleit. A C é 2 eldoxome pegylated liposomal javasolt adsagja AIDS-KS betegek számára 20 mg/m 2-3 hetenként. 2 A cardiotoxicitás veszélyével fenyegető kumuzlatív dózis (> 400 mg/m ) elérése AIDS-KS betegeknél

C ít

eldoxome pegylated liposomal-lal több mint 20 tmerápiás ciklust igényelne, mintegy 40-60 hét alatt.

é

Ezen felül 8, parenchymás daganatos betegnél is elvégeznték az endomyocardialis biopsziát, akiknél a k 2 y umulatív antraciklin-dózis 509-1 680 mg/m volt. A Billingh am-féle cardiotoxicitási pontszám 0-1,5 volt. Ez a pontszám enyhe fokú cardiotoxicitást, vagy annfaok teljes hiányát jelenti.

A meghatározó jelentőségű, összehasonlító készítményként doxorubiciant alkalmazó, III. fázisú klinikai

v lo 2

izsgálatban 509 randomizált beteg közül 58 (11,4%) (liposzómás doxorubicmin 50 mg/m 4 hetenkénti 2 adagolása mellett 10, doxorubicin 60 mg/m 3 hetenkénti adagolása mellett 48) ebsetében következett be a vizsgálati tervben meghatározott kritériumoknak megfelelő cardialis toxicitás aa kezelés idején és/vagy az azt követő időszakban. Cardialis toxicitást akkor állapítottak meg, ha a kiin dhulási értékhez képest legalább 20 pontos csökkenés következett be a nyugalmi bal kamrai ejekciós frakcoió (LVEF)

n z

ormál tartományon belül maradása mellett, vagy legalább 10 pontos csökkenést tapasztaltak aa LVEF

k t

óros (a normál tartomány alsó szintje alá) csökkenésével együtt. A LVEF kritériumok alapján a a cardialis toxicitás kritériumát elérő 10, liposzómás doxorubicinnel kezelt beteg közül egyiknél sem li jelentkeztek a pangásos szívelégtelenség tünetei. Ezzel szemben a LVEF kritériumok alapján a e

n

cardialis toxicitás kritériumát elérő 48, doxorubicinnel kezelt beteg közül 10-nél a pangásos g szívelégtelenség tünetei is megjelentek. e

é

P 2 ly

arenchymás daganat – többek között emlő- és ováriumkarcinóma – miatt ciklusonként 50 mg/m

2 e

dózisokkal kezelt, legfeljebb 1 532 mg/m kumulatív (a valaha kapott összes) dózist elérő betegek

e m

setében alacsony volt a klinikai szempontból számottevő cardialis diszfunkció gyakorisága. L 2 e iposzómás doxorubicin 50 mg/m /ciklus adagjával kezelt 418 olyan beteg közül, akiknél történt g LVEF-meghatározás MUGA eljárással a kezelés elkezdése előtt és azt követően legalább egy sz alkalommal, 88 beteg kapott a konvencionális doxorubicin alkalmazása esetén cardiovascularis ű t 2 n oxicitás fokozott kockázatával járó, > 400 mg/m kumulatív antraciklin-dózist. A 88 beteg közül t mindössze 13 betegnél (15%) észlelték legalább 1 alkalommal a LVEF klinikai szempontból szignifikáns változását, vagyis 45%-nál kisebb vagy a kezelés előtti értéknél 20 ponttal alacsonyabb 2 LVEF-értéket. Ezenkívül mindössze egy beteg (kumulatív antraciklin-dózis 944 mg/m ) esetében kellett pangásos szívelégtelenség klinikai tüneteinek jelentkezése miatt abbahagyni a vizsgálati kezelést. Irradiációs recall jelenség Nem gyakran előfordult, hogy korábbi sugárkezelés hatására liposzómás doxorubicin adása után ismét jelentkezett a bőrreakció. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

g

A doxorubicin-hidrokylorid akut túladagolása esetén a toxikus hatások, mucositis, leukopenia és thrombocytopenia, súlyoósabb formában jelentkeznek. Nagyfokú myelosuppressióban szenvedő beteg akut túladagolásának ellátágsához tartozik a kórházi felvétel, antibiotikumok, thrombocyta- és

y

granulocyta-transzfúzió adása, svazlamint a mucositis tüneti kezelése.

e

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDOéNSÁGOK

sz

5 ít

.1 Farmakodinámiás tulajdonságok m

é

Farmakoterápiás csoport: Cytotoxicus antibiotikumok ésn rokon vegyületek, antraciklinek és rokon

v y

együletek, ATC kód: L01DB01.

Hatásmechanizmus rg

a

A lo

Celdoxome pegylated liposomal hatóanyaga a doxorubicin-hidroklorid, citmotoxikus hatású antraciklin típusú antibiotikum, melyet a Streptomyces peucetius var. caesius termbel. A doxorubicin daganatellenes hatásának pontos mechanizmusa nem ismert. Általában úgy gondoljaák, hogy a DNSreplikáció, valamint az RNS és fehérjeszintézis gátlása a felelős a citotoxikus hatások thöbbségéért. Ez feltehetően annak a következménye, hogy az antraciklin a DNS kettős spiráljának egymáso melletti

b z

ázispárjai közé ékelődve megakadályozza a nukleinsav-szálak replikációhoz szükséges szétvaálását.

Klinikai hatásosság és biztonságosság li

e

n

Egy III. fázisú, randomizált klinikai vizsgálatban a liposzómás doxorubicint doxorubicinnel g hasonlították össze 509, metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő beteg részvételével. A vizsgálati e tervben megfogalmazott célkitűzés, mely szerint nem lesz különbség a liposzómás doxorubicin és a é

d ly

oxorubicin között, teljesült; a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) relatív

h e

azárdja (hazard ratio, HR) 1,00 volt (HR 95%-os konfidenciaintervalluma: 0,82–1,22). A

p m

rogressziómentes túlélés prognosztikai változókkal korrigált relatív hazárdja nem mutatott

k e

ülönbséget a kezelés szerinti, illetve a beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) elemzéskor. g

sz

A cardialis toxicitásra vonatkozó elődleges elemzés azt mutatta, hogy a kumulatív antraciklin-dózis ű függvényében kialakuló cardialis esemény kockázata szignifikánsan alacsonyabb liposzómás n

2 t

doxorubicin esetében, mint doxorubicin mellett (HR = 3,16; p < 0,001). 450 mg/m-nél nagyobb kumulatív dózis esetében nem volt cardialis esemény liposzómás doxorubicin-kezelés mellett. Egy III. fázisú vizsgálattal a liposzómás doxorubicin és a topotekán hatékonyságát hasonlították össze 474, epithelsejtes ováriumkarcinómában szenvedő, első vonalbeli platina-alapú terápiával sikertelenül kezelt betegnél. A liposzómás doxorubicinnel kezelt betegek teljes túlélése kedvezőbb volt, mint a topotekánnal kezelt betegeké, amit az 1,216 relatív hazárd mutat (95%-os CI: 1,000; 1,478), p = 0,050. Az 1., 2. és 3. évben liposzómás doxorubicin esetében a túlélési arány 56,3%, 34,7% és 20,2% volt, míg ez a topotekánnál 54,0%, 23,6% és 13,2% volt. Platina-szenzitív betegek alcsoportjánál a különbség nagyobb volt: relatív hazárd 1,432 (95%-os CI: 1,066; 1,923), p = 0,017. Az 1., 2. és 3. évben liposzómás doxorubicin esetében a túlélési arány 74,1%, 51,2% és 28,4% volt, míg ez a topotekánnál 66,2%, 31,0% és 17,5% volt. Platina-refrakter betegek alcsoportjánál a kezelések hasonlóak voltak: relatív hazárd 1,069 (95%-os CI: 0,823; 1,387), p = 0,618. Az 1., 2. és 3. évben liposzómás doxorubicin esetében a túlélési arány 41,5%, 21,1% és 13,8% volt, míg ez a topotekánnál 43,2%, 17,2% és 9,5% volt. A liposzómás doxorubicin és bortezomib kombinációs kezelést és a bortezomib-monoterápiát a biztonságosság és hatékonyság szempontjából összehasonlító, III. fázisú, randomizált, párhuzamos csoportos, nyílt, többcentrumos vizsgálatot végeztek 646, olyan myeloma multiplexes beteg részvételével, akik előzőleg legalább egy kezelést már kaptak, és betegségük nem progrediált az

antraciklin-alapú kezelés során. Az elsődleges végpontot jelentő progresszióig eltelt időben (time to

p A

rogression, TTP) a bortezomib-monoterápiában részesülő betegekhez képest szignifikáns javulás mutatkozott a liposgzómás doxorubicin és bortezomib kombinációs kezelésben részesülő betegeknél,

a y

mint azt a 35%-os rizikóócsökkenés (risk reduction; RR) mutatja (95%-os CI; 21-47%), p < 0,0001, 407 TTP eseményre alapogzva. A TTP középértéke 6,9 hónap volt a bortezomib-monoterápiában

y

részesülő betegeknél, összehasosnzlítva a liposzómás doxorubicin és bortezomib kombinációs kezelésben részesülő betegek 8,9 hóenapjával. A protokoll által előírt időközi analízis (249 TTP eseményre alapozva) hatásossági okork kmiatt a vizsgálat idő előtti lezárását eredményezte. Ez az időközi analízis 45%-os TTP rizikócsökkéenést mutatott (95%-os CI; 29-57%), p < 0,0001. A TTP

k s

özépértéke 6,5 hónap volt a bortezomib-monzoterápiában részesülő betegeknél, összehasonlítva a

l ít

iposzómás doxorubicin és bortezomib kombinációms kezelésben részesülő betegek 9,3 hónapjával. Ezek a korai eredmények képezik a vizsgálati protokolél által meghatározott végső értékelést. A teljes túlélés (overall survival, OS) 8,6 éves medián időtartamún követés után végzett végső analízise azt

m y

utatta, hogy a két kezelési kar között nincs szignifikáns külö nbség a teljes túlélésben. A medián teljes túlélés 30,8 hónap (95%-os CI; 25,2-36,5 hónap) volt a bfoortezomib-monoterápiával kezelt betegeknél, szemben a liposzómás doxorubicin plusz bortezomib kromgbinált kezelést kapó betegeknél észlelt 33,0 hónappal (95%-os CI; 28,9-37,1 hónap). a

5 m

.2 Farmakokinetikai tulajdonságok b

A Celdoxome pegylated liposomal a doxorubicin-hidrokloridnak a vérkeringésben hoshszú ideig perzisztáló, pegilált liposzómás formája. A pegilált liposzómák felszíne hidrofil polimer, ometoxi-

p z

olietilénglikol (MPEG) szegmentumokat tartalmaz. A liposzóma felszínéről kinyúló, lineárisa MPEG-

c t

soportok védőbevonatot képeznek, mely gátolja a lipid kettős réteg és a vérplazma alkotó elemeia közötti kölcsönhatások kialakulását. Ennek következtében a Celdoxome pegylated liposomal li liposzómái hosszú időn keresztül megmaradnak a vérkeringésben. A pegilált liposzómák mérete e

n

elegendően kicsi (átlagos átmérőjük kb. 100 nm) ahhoz, hogy épségben kiléphessenek a daganatokat g ellátó kóros erek falán keresztül a tumorszövetbe (extravasatio). A pegilált liposzómáknak a vérerek e falán történő penetrációját, ill. a tumorszövetbe való behatolását és felhalmozódását é

C ly

-26 vastagbélrákos egereknél, ill. KS-szerű elváltozásokat mutató transzgenikus egereknél

b e

izonyították. A pegilált liposzómák alacsony permeabilitású lipidmátrixa és belső, vizes fázisú

p m

ufferrendszere együttesen akadályozzák meg, hogy a doxorubicin-hidroklorid kilépjen a vérben

k e

eringő liposzómákból. g

sz

A liposzómás doxorubicin-hidroklorid farmakokinetikája a humán plazmában számottevően ű különbözik a konvencionális doxorubicin-hidrokloridról közölt irodalmi adatoktól. Kisebb dózisok n

2 t

(10-20 mg/m ) esetén a liposzómás doxorubicin-hidroklorid farmakokinetikája lineáris. A 2 10-60 mg/m -es dózistartományban a liposzómás doxorubicin-hidroklorid farmakokinetikája nem lineáris. A konvencionális doxorubicin-hidroklorid jól eloszlik a szövetekben (eloszlási térfogata 2 2 700-1 100 l/m ), és gyorsan eliminálódik (clearance: 24-73 l/óra/m ). Ezzel szemben a liposzómás doxorubicin-hidroklorid farmakokinetikai profilja azt tükrözi, hogy az javarészt az intravascularis folyadéktérben található és a doxorubicin clearance-ét a hordozó liposzómák határozzák meg. A doxorubicin csak azt követően szabadul ki a liposzómákból, ha azok az érpályából kilépve a szövetekbe jutottak. Azonos dózisok esetén a liposzómás doxorubicin-hidroklorid plazmaszintje és AUC értéke – mely főként pegilált liposzómás doxorubicin-hidrokloridot jelent (a mért doxorubicin-vérszint 90-95%-a) – szignifikánsan magasabb a konvencionális doxorubicin-hidrokloridhoz képest. A Celdoxome pegylated liposomal-t nem szabad más doxorubicin-hidrokloridot tartalmazó készítményekkel helyettesíteni. Populációs farmakokinetikai adatok A liposzómás doxorubicin farmakokinetikáját 120 betegnél értékelték 10 különböző klinikai vizsgálat eredményeit felhasználva, populációs farmakokinetikai módszerekkel. A liposzómás doxorubicin 2 farmakokinetikája a 10-60 mg/m -es dózistartományban kétkompartmentes, nem lineáris, nulladrendű

bevitellel és Michaelis–Menten-féle eliminációs kinetikájú modellel volt leírható. A liposzómás d A 2 2 oxorubicin átlag os intrinsic clearance-e 0,030 l/óra/m (tartomány: 0,008-0,152 l/óra/m ), az átlagos c g 2 2 entrális eloszlási térfyogat 1,93 l/m (0,96-3,85 l/m ) volt, ami közel egyezett a plazmatérfogattal. A látszólagos felezési idő ó24-231 óra, átlagosan 73,9 óra volt.

g

y

Emlőkarcinómás betegek sz

e

A liposzómás doxorubicin 18 emlőkarrckinómás betegnél meghatározott farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak a különböző daganattípuésok miatt kezelt, 120 fős betegcsoportban észleltekhez. Az 2s 2 intrinsic clearance átlagosan 0,016 l/óra/m (tazrtomány: 0,008-0,027 l/óra/m ), a centrális eloszlási t 2 ít 2 érfogat átlagértéke 1,46 l/m (tartomány: 1,10-1,64m l/m ) volt. Az átlagos látszólagos felezési idő 71,5 óra (tartomány: 45,2-98,5 óra) volt. é

n

O y

váriumkarcinómás betegek

A liposzómás doxorubicin 11 ováriumkarcinómás betegnél meghatrárgozott farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak a különböző daganattípusok miatt kezelt, 120 fős beteagcsoportban észleltekhez. Az i 2 lo2 ntrinsic clearance átlagosan 0,021 l/óra/m (tartomány: 0,009-0,041 l/óra/mm), a centrális eloszlási 2 2 térfogat átlagértéke 1,95 l/m (tartomány: 1,67-2,40 l/m ) volt. Az átlagos látszólbagos felezési idő 75,0 óra (tartomány: 36,1-125 óra) volt. a

h

AIDS-hez társuló KS betegek o

A t

liposzómás doxorubicin farmakokinetikai jellemzőit 23, KS miatt egyszeri alkalommal, 30 percaes i 2 l nfúzióban adott 20 mg/m dózissal kezelt betegnél vizsgálták. A liposzómás doxorubicinnek a i 2 2 e 0 mg/m dózist követő farmakokinetikai jellemzőit (melyek elsősorban a pegilált liposzómás n doxorubicin-hidrokloridra, ill. csekély mennyiségű szabad doxorubicin-hidrokloridra vonatkoznak) a g

1. táblázat ismerteti. e

é

6 ly

. táblázat Farmakokinetikai jellemzők liposzómás doxorubicinnel kezelt AIDS-KS betegeknél

e

m

Átlag ± Standard hiba

2 e

Paraméter 20 mg/m (n = 23) g Maximális plazmakoncentráció* (µg/ml) 8,34 ± 0,49 sz P 2 ű lazma-clearance (l/óra/m ) 0,041 ± 0,004 E 2 n loszlási térfogat (l/m ) 2,72 ± 0,120 t

AUC (µg/ml×óra)	590,00 ± 58,7
λ1 felezési idő (óra)	5,2 ± 1,4
λ2 felezési idő (óra)	55,0 ± 4,8

*A 30 perces infúzió beadásának végén mérve.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ismételt dózisok hatásait értékelő állatkísérletek eredményei alapján a liposzómás doxorubicin toxicitási profilja a hosszú időtartamú, infúzióban adott, konvencionális doxorubicin-hidrokloriddal kezelt betegeknél észleltekhez hasonló. A liposzómás doxorubicin esetében a pegilált liposzómákba zárt doxorubicin-hidroklorid ezen hatásai különböző intenzitásúak lesznek az alábbiak szerint. Cardiotoxicitás Nyulakkal végzett kísérletek során a liposzómás doxorubicin cardiotoxicitása enyhébb volt a konvencionális doxorubicin-hidroklorid készítményekénél. Bőrtoxicitás Patkányoknál és kutyáknál a liposzómás doxorubicin klinikailag releváns dózisainak ismételt adása

után súlyos bőrgyulladást és fekélyképződést észleltek. A kutyákkal végzett vizsgálatok során a dózis

c A

sökkentése vagy az adagolások között eltelt idő növelése mérsékelte az elváltozások gyakoriságát és súlyosságát. Hosszgan tartó, intravénás infúziós kezelést követően betegeknél is megfigyeltek hasonló

e y

lváltozásokat, melyekeót palmo-plantaris erythrodysaesthesiának írtak le (lásd 4.8 pont).

g

y

Anaphylactoid reakció sz

e

Az ismételt adagok toxikológiai hatásraikt kutyáknál értékelő vizsgálatok során akut, hypotensióval, a nyálkahártyák halványságával, nyálzássalé, hányással, átmeneti hiperaktivitást követő hipoaktivitással,

m s

ajd letargiával járó reakciót figyeltek meg pezgilált liposzómák (placebo) adása után. Liposzómás

d ít

oxorubicinnel vagy konvencionális doxorubicinneml kezelt állatoknál hasonló, ám enyhébb reakció jelentkezett. é

n

A y

z infúzió beadása előtt adott antihisztaminokkal mérsékelhe tő volt a vérnyomásesés. Mindazonáltal, a hypotensio egyetlen esetben sem bizonyult életveszélyesnek, féos a kutyák a kezelés abbahagyása után rövid időn belül felépültek. rg

a

L lo

okális toxicitás m

b

A subcutan tolerálhatóság vizsgálata során kiderült, hogy a liposzómás doxorubicin esetleges extravasatiója a konvencionális doxorubicin-hidroklorid által előidézettnél enyhébb lo khális irritációt és szövetkárosodást okoz. o

utagenitás és rákkeltő hatás a

Bár a liposzómás doxorubicinnel nem végeztek vizsgálatokat, a Celdoxome pegylated liposomal e

n

hatóanyaga, a doxorubicin-hidroklorid mutagén és karcinogén hatású. A pegilált placebo g liposzómáknak nincs mutagén vagy genotoxikus hatása. e

é

R ly

eprodukciós toxicitás

e

m

A liposzómás doxorubicin egyszeri, 36 mg/ttkg-os adagjaival kezelt egereknél enyhe-közepesen

s e

úlyos petefészek- és hereatrófiát figyeltek meg. Patkányoknál ≥ 0,25 mg/ttkg napi dózisok ismételt g adása után a here szervsúlyának csökkenése és oligospermia jelentkezett, kutyáknál 1 mg/ttkg napi sz dózisok ismételt adása után a tubuli seminiferi diffúz degenerációját és a spermatogenezis jelentős ű mértékű csökkenését észlelték (lásd 4.6 pont). n

t

Nefrotoxicitás Egy vizsgálat során a liposzómás doxorubicin egyszeri, a terápiás dózis kétszeresét meghaladó intravénás adagja majmoknál nefrotoxikusnak bizonyult. A vesetoxicitást patkányoknál és nyulaknál a doxorubicin-hidroklorid egyszeri, kisebb adagjai esetén is észlelték. Mivel a liposzómás doxorubicin forgalomba hozatalt követő gyógyszerbiztonsági adatbázisának kiértékelése nem mutatott a liposzómás doxorubicinnel kapcsolatban jelentős nefrotoxicitást, lehet, hogy a majmoknál észlelt ilyen jellegű elváltozásoknak nincs jelentősége a betegek kockázatának felmérésében.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

N-(karbonil-metoxi-polietilénglikol 2000)-1,2-disztearoil-sn-glicero-3-foszfo-etanolamin nátriumsó ([methoxypolyethylene glycol 2000]-1,2-distearoyl-sn-glycero-3 phosphoethanolamine sodium salt, MPEG-DSPE) hidrogénezett (szója) foszfatidilkolin (hydrogenated soy phosphatidylcholine, HSPC) (3β)-koleszt-5-én-3-ol ammónium-szulfát

szacharóz

h A

isztidin injekcióhoz való vígz

s y

ósav (pH-beállításra) ó nátrium-hidroxid (pH-beálglításra)

y

z

6.2 Inkompatibilitások e

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban feélsorolt gyógyszerekkel keverhető.

sz

6 ít

.3 Felhasználhatósági időtartam m

é

Bontatlan injekciós üveg n

y

f

18 hónap. o

Hígítás után a

A m

hígított gyógyszer kémiai és fizikai stabilitása 2 °C–8 °C hőmérsékleten 24 órábn át igazolt.

a

Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem hasz nhálják fel azonnal, az alkalmazásig a tárolás időtartama és körülménye a felhasználó felelőssége, éso nem lehet

h z

osszabb mint 24 óra 2 °C–8 °C hőmérsékleten. a

6.4 Különleges tárolási előírások li

e

n

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. g

e

Nem fagyasztható! é

A e

gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

m

6 e

.5 Csomagolás típusa és kiszerelése g

sz

10 ml (20 mg) vagy 25 ml (50 mg) térfogatú diszperziót tartalmazó, I-es típusú injekciós üveg, mely ű brómbutil gumidugóval és rolnizott alumíniumkupakkal és lepattintható PP védőlappal van lezárva. n

t

Kiszerelés 1 db injekciós üveg 10 db injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Nem szabad felhasználni a készítményt, ha az oldatban csapadékképződés észlelhető vagy lebegő részecskék láthatók. A Celdoxome pegylated liposomal diszperziót körültekintően kell kezelni. Kesztyű használata kötelező. A bőrre vagy nyálkahártyára került Celdoxome pegylated liposomal-t haladéktalanul és alaposan le kell mosni szappanos vízzel. A Celdoxome pegylated liposomal-t a citosztatikumokra érvényes szabályoknak, ill. a hatályos előírásoknak megfelelően kell kezelni és megsemmisíteni. Ki kell számítani a Celdoxome pegylated liposomal beadandó dózisát (a javasolt adag és a beteg testfelszíne alapján). Fel kell szívni a szükséges térfogatú Celdoxome pegylated liposomal-t steril

fecskendőbe. A Celdoxome pegylated liposomal nem tartalmaz konzerváló vagy bakteriosztatikus

s A

zereket, ezért szi gorúan be kell tartani az aszeptikus készítés szabályait. A szükséges dózis Celdoxome pegylatged liposomal-t beadás előtt 5%-os (50 mg/ml-es) glükóz oldatos infúzióval kell

h y

ígítani. A 90 mg-nál kiósebb Celdoxome pegylated liposomal dózisokat 250 ml-rel, a 90 mg-os vagy annál nagyobb Celdoxomeg pegylated liposomal adagokat 500 ml-rel kell hígítani. Az infúziót 60-

y

90 perc alatt lehet beadni a 4.2 spozntban leírtak szerint.

e

A Celdoxome pegylated liposomal kircskapódását okozhatja, ha a hígítás nem 5%-os (50 mg/ml-es) glükóz oldatos infúzióval történik, illetve éha bármilyen bakteriosztatikus szerrel, pl. benzil-alkohollal

é s

rintkezik. z

m

Ajánlott a Celdoxome pegylated liposomal infúziót egéy korábban bekötött intravénás 5%-os (50 mg/ml-es) glükóz-infúzió szerelékébe csatlakoztatni.n Az infúzió perifériás vénán keresztül adható

b y

1. Az infúziós szerelékbe nem szabad szűrőt iktatni.

A részben felhasznált injekciós üvegeket meg kell semmisíteni. rg

a

7 m

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA b

a

Baxter Holding B.V. h Kobaltweg 49, o

3 z

542 CE Utrecht, a

H t

ollandia a

e

n

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) g

e

EU/1/22/1666/001 é

E ly

U/1/22/1666/002

E e

U/1/22/1666/003

E m

U/1/22/1666/004

e

g

sz

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ ű

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA n

t

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 15 szeptember 2022

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/en) található.