CellCept 250 mg kapszula alkalmazási előírás

CellCept 250 mg kemény kapszula

250 mg mikofenolát-mofetilt tartalmaz kapszulánként.

Kemény kapszula (kapszula) Hosszúkás, kék/barna kapszula, fekete „CellCept 250” felirattal a kapszula felső részén és „Roche” jelzéssel a kapszula alsó részén.

A CellCept ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal kombinálva javallott transzplantátumok akut kilökődésének megelőzésére allogén vese-, szív- vagy májátültetésben részesült, felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorú (1 éves és betöltött 18. életév közötti) betegek számára.

Adagolás Felnőttek Veseátültetés A kezelést az átültetés után 72 órán belül kell elkezdeni. Az ajánlott adag veseátültetett betegek számára naponta kétszer 1 g (2 g-os napi adag).

Májátültetés A májátültetés utáni első 4 napig intravénás mikofenolát-mofetil-kezelést kell adni, majd amint

Gyermekek és serdülők (1 és betöltött 18. életév között)

2 serdülők esetén naponta kétszer 600 mg/m (testfelszín [body surface area, BSA]) oralisan alkalmazva

2

2

2 nem tudnak kapszulát vagy tablettát lenyelni és/vagy akiknek a testfelszíne kisebb mint 1,25 m , mivel 2 náluk fokozottan fennáll a fulladás veszélye. Azoknak a betegnek, akiknek a testfelszíne 1,25 – 1,5 m , a mikofenolát-mofetil-kapszula naponta kétszer 750 mg dózisban (1,5 g-os napi adag) adható. 2 Azoknak a betegeknek, akiknek a testfelszíne meghaladja a 1,5 m -t, a mikofenolát-mofetil-kapszula vagy -tabletta naponta kétszer 1 g dózisban (2 g-os napi adag) adható. Minthogy egyes mellékhatások gyakrabban fordulnak elő ebben a korcsoportban (lásd 4.8 pont), mint a felnőtteknél, átmeneti dóziscsökkentésre vagy a kezelés megszakítására lehet szükség. Ilyen esetekben a vonatkozó klinikai faktorokat figyelembe kell venni, beleértve a reakció súlyosságát is. Alkalmazás különleges betegcsoportok esetén Idősek Idős, veseátültetett betegeknek az ajánlott adag naponta kétszer 1 g, máj- vagy szívátültetett idős betegek számára naponta kétszer 1,5 g. Vesekárosodás 2 Súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő (glomerulusfiltrációs ráta <25 ml/min/1,73 m ) vesetranszplantált betegeknél kerülni kell a napi kétszer 1 g-nál nagyobb adagokat, kivéve a közvetlen poszttranszplantációs periódust. Ezeket a betegeket is gondos megfigyelés alatt kell tartani. A graft vese funkciójának műtét utáni késedelmes megindulása esetén az adagot nem szükséges módosítani (lásd 5.2 pont). Nincsenek adatok súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő szívátültetett vagy májátültetett betegekre vonatkozóan. Súlyos májkárosodás Nem szükséges az adagot módosítani súlyos parenchymás májbetegségben szenvedő, vesetranszplantált betegeknél. Nincsenek adatok súlyos parenchymás májbetegségben szenvedő, szívátültetett betegekre vonatkozóan. Kezelés a kilökődési periódus alatt: Felnőttek A mikofenolsav (MPA) a mikofenolát-mofetil aktív metabolitja. Az átültetett vese kilökődése nem okozott olyan változást az MPA farmakokinetikájában, mely a kezelés dóziscsökkentését vagy megszakítását indokolta volna. Az átültetett szív kilökődése esetén sem szükséges dózismódosítás. Nincsenek farmakokinetikai adatok a májtranszplantátum kilökődési periódusáról. Gyermekek és serdülők Nem állnak rendelkezésre adatok az első vagy a refrakter kilökődés kezelésére vonatkozóan transzplantáción átesett gyermekeknél és serdülőknél. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra.

Óvintézkedések a gyógyszer kezelése, illetve az adagolás során. Mivel a mikofenolát-mofetilnek igazolt teratogén hatása van patkányok és nyulak esetében, a kapszulákat nem szabad felnyitni vagy összetörni, elkerülendő a kapszulában lévő por belélegzését, illetve közvetlen érintkezését a bőrrel vagy a nyálkahártyával. Amennyiben ez mégis megtörténik, alaposan le kell mosni szappannal és vízzel, a szemet pedig tiszta vízzel kell kiöblíteni.

4.3 Ellenjavallatok

• A CellCept nem adható mikofenolát-mofetillel, mikofenolsavval vagy a készítmény 6.1 pontban

felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén. A gyógyszerrel szembeni túlérzékenységi reakciókat figyeltek meg (lásd 4.8 pont).

• A kezelés nem alkalmazható olyan fogamzóképes nőknél, akik nem használnak igen hatékony

fogamzásgátló módszert (lásd 4.6 pont).

• A terhesség alatti véletlen alkalmazás kizárása érdekében a kezelést nem szabad elkezdeni olyan

fogamzóképes nőknél, akiknek nincs negatív terhességi teszt eredményük (lásd 4.6 pont).

• A kezelés nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha más megfelelő, alternatív, a

szervkilökődést megakakdályozó kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.6 pont).

• A kezelés nem adható szoptató anyáknak (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Daganatok Az immunszuppresszív kombinációban alkalmazott gyógyszerek, így a CellCept is növeli a lymphomák és más rosszindulatú folyamatok kifejlődésének kockázatát, különösen a bőrön (lásd 4.8 pont). A kockázat az immunszuppresszió intenzitásával és időtartamával mutat összefüggést, nem pedig egy adott gyógyszerrel. A bőrrák fokozott kockázatának csökkentése érdekében a napfényt és az UV-sugárzást kerülni kell megfelelő ruházat viselésével és magas védőfaktorú krém használatával. Fertőzések Az immunszuppresszánsokkal kezelt betegeknél, így a mikofenolát-mofetillel kezelteknél is, nagyobb az opportunista fertőzések (bakteriális, gomba, vírus és protozoon), a halálos kimenetelű fertőzések és a szepszis kockázata (lásd 4.8 pont). Ezek közé tartoznak az olyan fertőzések, mint pl. a latens vírusos reaktiváció, pl. hepatitis B- vagy hepatitis C-reaktiváció és polyoma vírusok okozta fertőzések (BK vírussal összefüggő nephropathia, illetve JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)). Immunszuppresszánsokkal kezelt, hepatitis B- vagy hepatitis C-vírust hordozó betegeknél reaktiváció okozta hepatitises eseteket jelentettek. Ezek a fertőzések gyakran egy erős, teljes immunszuppresszív terheléssel függnek össze, és súlyos vagy fatális állapotok kialakulásához vezethetnek, ezért a vesefunkció romlásáról vagy neurológiai tünetekről beszámoló, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során az orvosoknak gondolniuk kell erre. A mikofenolsavnak citosztatikus hatása van a B- és T-lymphocytákra, ezért a COVID-19-fertőzés esetén a betegség súlyosabb formája alakulhat ki, és fontolóra kell venni a megfelelő klinikai intézkedések megtételét. Hypogammaglobulinaemiával összefüggő visszatérő fertőzéseket jelentettek mikofenolát-mofetilt más immunszuppresszánsokkal kombinációban szedő betegeknél. Néhány ilyen esetben mikofenolát-mofetilről egy alternatív immunszuppresszánsra történő átállás a szérum-IgG-szint normalizálódását eredményezte. A szérum-immunglobulinokat mérni kell azoknál a mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegeknél, akiknél visszatérő fertőzések alakulnak ki. Tartós, klinikailag releváns hypogammaglobulinaemia esetén megfontolandó a megfelelő klinikai lépés, melynek során számításba kell venni a mikofenolsavnak a T- és B-lymphocytákra kifejtett citosztatikus hatását. Beszámoltak bronchiectasiáról olyan felnőttek és gyermekek esetében, akiket mikofenolát-mofetil és más immunszuppresszánsok kombinációjával kezeltek. Néhány ilyen estben mikofenolát-mofetilről

egy másik immunszuppresszáns szerre történő átállás a légúti tünetek javulását eredményezte. A bronchiectasia kockázata összefüggésben lehet a hypogammaglobulinaemiával vagy a tüdőre kifejtett közvetlen hatással. Intersticiális tüdőbetegség és tüdőfibrózis elszigetelt eseteit is jelentették, melyek közül néhány végzetes kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Kivizsgálás javasolt azoknál a betegeknél, akiknél olyan tartós, tüdőt érintő tünetek alakulnak ki, mint a köhögés és a dyspnoe. Vérképzőszerv és immunrendszer A mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegeket neutropenia miatt ellenőrizni kell, melyet maga a kezelés, az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek, vírusfertőzés, vagy ezen okok kombinációi is kiválthatnak. A mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél ezért teljes vérképvizsgálatot kell végezni a kezelés első hónapjában hetente, a második és harmadik hónapban kétszer havonta, majd az első év 3 végéig havonta. Ha neutropenia fejlődik ki (abszolút neutrofil szám <1,3 × 10 /μl) megfontolandó a mikofenolát-mofetil-kezelés megszakítása vagy abbahagyása is. Mikofenolát-mofetil és más immunszuppresszánsok kombinációjával kezelt betegeknél tiszta vörösvértest-aplasiás eseteket jelentettek (pure red cell aplasia, PRCA). A mikofenolát-mofetil által kiváltott tiszta vörösvértest-aplasia mechanizmusa nem ismert. A mikofenolát-mofetil dózisának csökkentésekor vagy a mikofenolát-mofetil-kezelés megszakításakor a tiszta vörösvértest-aplasia rendeződhet. A graft-kilökődés veszélyének minimalizálása érdekében transzplantált betegeknél a mikofenolát-mofetil-kezelés megváltoztatása csak megfelelő ellenőrzés mellett kezdhető meg (lásd 4.8 pont). A mikofenolát-mofetilt kapó betegeket utasítani kell, hogy azonnal jelentsenek minden, fertőzésre utaló bizonyítékot, váratlanul kialakuló véraláfutást, vérzést vagy bármilyen, csontvelő-elégtelenségre utaló egyéb manifesztációt. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a mikofenolát-mofetil-kezelés ideje alatt végzett vakcináció, kevésbé hatásos lehet, valamint arra, hogy kerülni kell az élő gyengített kórokozókkal történő vakcinációt (lásd 4.5 pont). Az influenza elleni vakcináció hasznos lehet. Az ezt rendelő orvosoknak követniük kell az influenza vakcinációval kapcsolatos helyi előírásokat. Gyomor-, bélrendszer A mikofenolát-mofetil alkalmazásakor gyakrabban fordultak elő emésztőrendszeri mellékhatások, beleértve a ritkán előforduló fekélyképződést, vérzést és perforációt. A kezelést nagyon körültekintően kell adni aktív, súlyos, emésztőszervi betegségek fennállása esetén. A mikofenolát IMPDH- (inozin monofoszfát dehidrogenáz) gátló. Ezért olyan betegeknek nem adható, akik ritka, örökletes, hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz (HGPRT) hiányban szenvednek, pl. Lesch–Nyhan- és Kelley–Seegmiller-szindrómában. Interakciók Elővigyázatosság szükséges, ha az MPA enterohepatikus körforgását befolyásoló immunszuppresszáns szereket tartalmazó protokollokról kombinált terápiára váltanak. Például ciklosporinról olyan, más gyógyszerekre történő átállás esetén, amelyek ettől a hatástól mentesek pl. takrolimuszra, szirolimuszra, belataceptre, illetve fordított esetben is, mivel ez az MPA-expozíció változását eredményezheti. Az MPA enterohepatikus körforgását befolyásoló gyógyszereket (például: kolesztiramin, antibiotikumok), óvatosan kell alkalmazni, mert csökkenthetik a mikofenolát plazmaszintjét és hatásosságát (lásd még 4.5 pont). A mikofenolát-mofetilt nem szabad azatioprinnel együtt adni, mert az együttadást még nem vizsgálták. A mikofenolát-mofetil szirolimusszal történő együttadása esetén az előny-kockázat arány nem bizonyított (lásd 4.5 pont).

A terápiás gyógyszerszint monitorozása Indokolt lehet az MPA terápiás szintjének ellenőrzése kombinációs terápia váltásakor (pl. ciklosporinról takrolimuszra, illetve fordított esetben is), vagy a nagy immunológiai kockázatú betegek (pl. a kilökődés kockázata, antibiotikumokkal történő kezelés, kölcsönhatásba lépő gyógyszerek hozzáadása vagy megvonása) megfelelő immunszuppressziójának biztosítása érdekében. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A forgalomba hozatal utáni, nagyon korlátozott mennyiségű információ azt jelzi, hogy a következő nemkívánatos események nagyobb gyakorisággal fordulnak elő a 6 évesnél fiatalabb betegek körében, mint az idősebb betegeknél:

• lymphomák és egyéb malignitások, különös tekintettel a szívtranszplantált betegeknél

jelentkező poszttranszplantációs limfoproliferatív rendellenességre.

• vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek, például anaemia és neutropenia

szívtranszplantált betegeknél. Ez vonatkozik a 6 évesnél fiatalabb gyermekekre az idősebb betegekkel összehasonlítva, valamint a transzplantáció során új májat vagy vesét kapó gyermekés serdülőkorú betegekkel összehasonlítva. A mikofenolát-mofetilt alkalmazó betegeknél teljes vérképvizsgálatot kell végezni heti rendszerességgel az első hónapban, havonta két alkalommal a kezelés második és harmadik hónapjában, majd havi rendszerességgel az első év során. Neutropenia kialakulása esetén indokolt lehet a mikofenolát-mofetil alkalmazásának megszakítása vagy abbahagyása.

• emésztőrendszeri betegségek és tünetek, beleértve a hasmenést és a hányást.

A kezelést körültekintően kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél súlyos emésztőrendszeri betegség áll fenn. Idősek Idősebb betegeknél nagyobb lehet a nemkívánatos események kockázata mint a fiatalabbaknál, mint például bizonyos fertőzések (beleértve a szövetinvazív cytomegalovírus betegséget), esetleges gastrointestinalis vérzés és tüdőoedema (lásd 4.8 pont). Teratogén hatás A mikofenolát emberre erősen teratogén. Spontán abortuszt (arány 45-49% között) és veleszületett rendellenességeket (becsült arány 23-27% között) jelentettek terhesség alatti mikofenolát-mofetilexpozíció esetén. Ezért a kezelés terhesség alatt ellenjavallt, kivéve, ha más, megfelelő alternatív kezelés nem áll rendelkezésre, amely megakadályozza a szervkilökődést. A fogamzóképes nőbetegekkel tudatni kell a kockázatokat, és követniük kell a 4.6 pont szerinti ajánlásokat (pl. fogamzásgátlási módszerek, terhességi teszt) a mikofenolát-mofetil-kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és után. A kezelőorvosoknak gondoskodniuk kell arról, hogy a mikofenolát-mofetilt alkalmazó nőbetegek megértsék a magzatkárosodás kockázatát, a hatékony fogamzásgátlás, valamint a terhesség esetleges előfordulása esetén a kezelőorvossal történő azonnali konzultáció szükségességét. Fogamzásgátlás (lásd 4.6 pont) Mivel a robusztus klinikai bizonyítékok azt mutatják, hogy a mikofenolát-mofetil terhes nőknél való alkalmazásakor az abortusz és a veleszületett rendellenességek kockázata magas, minden erőfeszítést meg kell tenni a kezelés során a terhesség elkerülése érdekében. Ezért a fogamzóképes korú nőknek legalább egy hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni (lásd 4.3 pont), a mikofenolát-mofetilterápia megkezdése előtt, a kezelés alatt és a terápia befejezése után 6 hétig, kivéve, ha az önmegtartóztatás a választott fogamzásgátló módszer. Két, egymást kiegészítő fogamzásgátló módszer egyidejű alkalmazása javasolt a fogamzásgátlásból adódó esetleges hibák és a nemkívánt terhesség lehetőségének minimalizálására.

A férfiaknak szóló fogamzásgátlásra vonatkozó ajánlások a 4.6 pontban találhatók. Oktatóanyagok Annak érdekében, hogy a beteget segítse a mikofenoláttal történő magzati expozíció elkerülésében, és további fontos biztonságossági információkat szolgáltasson, a Forgalomba hozatali engedély jogosultja az egészségügyi szakemberek részére oktatóanyagot biztosít. Az oktatóanyag megerősíti a mikofenolát teratogenitására vonatkozó figyelmeztetéseket, tanácsot nyújt a terápia megkezdése előtt a fogamzásgátlásra és útmutatást ad a terhességi teszt szükségességére vonatkozóan. A kezelőorvosnak a fogamzóképes korú nők és adott esetben a férfiak részére teljes körű betegtájékoztatást kell adnia a teratogén kockázatra és a terhesség-megelőzési intézkedésekre vonatkozóan. További óvintézkedések A betegek nem adhatnak vért a kezelés alatt és legalább 6 hétig a mikofenolát-mofetil-kezelés befejezése után. A férfiak nem adhatnak spermát a kezelés alatt, illetve 90 napig a mikofenolát-mofetil-kezelés befejezése után. Nátriumtartalom Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Aciklovir Magasabb aciklovir-plazmakoncenrációkat észleltek az aciklovir és a mikofenolát-mofetil együttadásakor, mint amikor az aciklovirt önmagában adták. Az MPAG (az MPA fenolos glükuronidja) farmakokinetikájának változásai (az MPAG 8%-kal nőtt) minimálisak, és klinikailag nem voltak szignifikánsak. Vesekárosodás esetén mind az MPAG, mind az aciklovir plazmakoncentrációja emelkedett, ezért a mikofenolát-mofetil és az aciklovir vagy annak előanyagainál pl. valaciklovir, a tubuláris kiválasztódás során fennáll a kompetíció lehetősége, így mindkét szer koncentrációja tovább emelkedhet. Antacidok és protonpumpagátlók Antacidok, mint pl. magnézium- és alumínium-hidoxidok, valamint protonpumpagátlók, beleértve lanzoprazol és pantoprazol és mikofenolát-mofetil együttadásakor az MPA expozíciójának csökkenését észlelték. Az átültetett szerv kilökődésének vagy graft elvesztésének arányában nem találtak szignifikáns különbséget, amikor összehasonlították a mikofenolát-mofetilt plusz protonpumpagátlókat, illetve a csak mikofenolát-mofetilt (protonpumpagátlókat nem) szedő betegeket. Ezen adatok alátámasztják ennek a feltevésnek az extrapolációját az összes antacidra, mivel mikofenolát-mofetil és magnézium és alumínium hidroxid-tartalmú antacidok együttadásakor az expozíció csökkenése számottevően kisebb, mint a mikofenolát-mofetil és protonpumpagátlók együttadásakor. Az enterohepatikus körforgást befolyásoló gyógyszerek (pl: kolesztiramin, ciklosporin A, antibiotikumok) Az enterohepatikus körforgást befolyásoló gyógyszerekkel körültekintően kell eljárni, mert a mikofenolát-mofetil hatásosságát csökkenthetik.

Kolesztiramin Normál, egészséges önkénteseknek napi háromszor 4 g kolesztiramint adva 4 napig, majd egyszeri 1,5 g mikofenolát-mofetilt oralisan adva, az MPA AUC 40%-kal csökkent (lásd 4.4 pont és 5.2 pont). A két szer együttes adásakor körültekintően kell eljárni, mert a mikofenolát-mofetil hatása csökkenhet. Ciklosporin A A ciklosporin A (CsA) farmakokinetikáját a mikofenolát-mofetil nem befolyásolja. Ezzel ellentétben, ha az együttadott CsA-kezelést abbahagyják az MPA AUC-szint kb. 30%-os növekedése várható. A CsA hatással van az MPA enterohepatikus körforgására. A CsA 30-50%-kal alacsonyabb MPA-expozíciót eredményez olyan vesetranszplantált betegeknél, akik a mikofenolátmofetilt a CsA-val együtt kapják, összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik szirolimuszt vagy belataceptet és azonos mikofenolát-mofetil-dózisokat kapnak (lásd 4.4 pont). Az MPA-expozíció változása abban az esetben is várható, ha a betegeket CsA-ról olyan immunszuppresszáns szerre állítják át, amely az MPA enterohepatikus körforgását nem befolyásolja. A bélben a β−glükuronidázt termelő baktériumokat elimináló antibiotikumok (pl: aminoglikozid, cefalosporin, fluorokinolon és a penicillinek csoportjába tartozó antibiotikumok) befolyásolhatják az MPAG/MPA enterohepatikus körforgást, ami csökkent szisztémás MPA-expozícióhoz vezethet. Információ a következő antibiotikumokra vonatkozóan áll rendelkezésre: Ciprofloxacin vagy amoxicillin plusz klavulánsav Vesetranszplantált betegeknél rögtön az oralis ciprofloxacin vagy amoxicillin plusz klavulánsav kombináció megkezdését követő napokban az adag beadása előtt mért (maradék) MPA-koncentrációk kb. 50%-os csökkenését jelentették. Ez a hatás a folyamatos antibiotikus kezelés során csökkenni kezdett, és az antibiotikum abbahagyását követően néhány napon belül megszűnt. Az adag beadása előtt mért szint változása nem fejezheti ki pontosan a teljes MPA-expozíció változásait. Ezért, ha nincs a graft diszfunkcióra utaló klinikai bizonyíték, akkor a mikofenolát-mofetil adagjának megváltoztatása általában nem szükséges. Azonban szigorú klinikai ellenőrzést kell végezni a kombinációs kezelés alatt és röviddel az antibiotikus kezelést követően. Norfloxacin és metronidazol Egészséges önkénteseknél semmilyen jelentős kölcsönhatást nem figyeltek meg a mikofenolát-mofetil és norfloxacin vagy a mikofenolát-mofetil és metronidazol együttadásakor. Ugyanakkor norfloxacinnal és metronidazollal együtt adva az MPA-expozíció 30%-kal csökkent egyetlen mikofenolát-mofetil-adag beadása után. Trimetoprim/szulfametoxazol Megfigyelték, hogy nem volt hatásuk az MPA biohasznosulására. A glükuronidációt befolyásoló gyógyszerek (pl: izavukonazol, telmizartán) Az MPA glükuronidációját befolyásoló gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás az MPA-expozíciót megváltoztathatja. Ezért elővigyázatosság ajánlott, ha ezeket a gyógyszereket és a mikofenolát-mofetilt egyidejűleg alkalmazzák. Izavukonazol Az MPA-expozíció (AUC0-∞) 35%-os növekedését figyelték meg, ha izavukonazollal egyidejűleg alkalmazták. Telmizartán Telmizartán és mikofenolát-mofetil együttadása az MPA koncentrációjának körölbelül 30%-os csökkenését eredményezi. A telmizartan a PPAR gamma (peroxiszóma proliferátor-aktivált gammareceptor) expresszójának erősítésével megváltoztatja az MPA eliminációját, amely egy fokozott uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz-izoform 1A9 (UGT1A9) expressziót és aktivitást eredményez. Összehasonlítva a transzplantátum kilökődési arányokat, a graftvesztés arányát vagy a nemkívánatos események profilját a mikofenolát-mofetil- és egyidejűleg telmizartán-kezelésben részesülő betegek és

a telmizartán nélkül mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülők között, a farmakokinetikai gyógyszer-gyógyszer interakciónak nem volt észlelhető klinikai következménye. Ganciklovir Az oralis mikofenolát-mofetil és intravénás ganciklovir ajánlott dózisának egyszeri adagolása alapján várható, hogy a szerek együttes adása (kompetíció a renális tubuláris szekrécióért) az MPAG és a ganciklovir koncentrációjának növekedését eredményezi, ismerve a vesekárosodás hatását a mikofenolát-mofetil (lásd 4.2 pont) és a ganciklovir farmakokinetikájára. Az MPA farmakokinetikájának jelentős változása nem várható, ezért a mikofenolát-mofetil dózismódosítása nem szükséges. Vesekárosodás esetén, ha a mikofenolát-mofetilt, a ganciklovirt vagy előanyagait, pl. a valganciklovirt együtt adják, figyelembe kell venni a ganciklovir adagolási útmutatását és a betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani. Oralis fogamzásgátlók Az oralis fogamzásgátlók farmakodinamikáját és farmakokinetikáját a mikofenolát-mofetil együttes alkalmazása nem befolyásolta klinikailag releváns mértékben (lásd 5.2 pont). Rifampicin A ciklosporint nem szedő betegeknél a mikofenolát-mofetil és rifampicin együttadása az MPA-expozíció (AUC0-12h) 18%-kal, azaz 70%-ra történő csökkenését eredményezte. Ezért rifampicinnel történő együttadás esetén ajánlatos az MPA-expozíciós-szinteket ellenőrizni és a mikofenolát-mofetil-dózisokat megfelelően módosítani úgy, hogy a klinikai hatás fennmaradjon. Szevelamer Megfigyelték, hogy a mikofenolát-mofetil és szevelamer együttadása 30%-kal csökkentette az MPA Cmax- és 25%-kal az AUC0-12-értékeket, klinikai következmények nélkül (pl. szervkilökődés). Ajánlott a mikofenolát-mofetilt legalább egy órával a szevelamer adása előtt, vagy három órával utána bevenni, hogy minimális legyen az MPA felszívódására gyakorolt hatása. A szevelamert kivéve, nincsenek adatok a mikofenolát-mofetil foszfátkötőkkel történő együttadásáról. Takrolimusz Májtranszplantált betegeknél a mikofenolát-mofetil- és takrolimusz-kezelés indításakor a mikofenolátmofetil aktív metabolitjának, az MPA-nak az AUC- vagy Cmax-értékére a takrolimusz együttadása nem volt jelentős hatással. Azonban a takrolimusz AUC kb. 20%-kal emelkedett, mikor többszöri adag mikofenolát-mofetilt (naponta kétszer 1,5 g) adtak be takrolimuszt szedő májtranszplantált betegeknek. Azonban úgy tűnt, hogy veseátültetett betegeknél a takrolimusz koncentrációját a mikofenolát-mofetil nem változtatta meg (lásd 4.4 pont). Élő kórokozót tartalmazó vakcinák Élő kórokozót tartalmazó vakcinákat nem szabad immunkárosodott betegeknek beadni. A más vakcinákra adott antitestválaszok csökkenhetnek (lásd még 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Lehetséges kölcsönhatások A probenecid és mikofenolát-mofetil együttadása majmoknál 3-szorosára emeli az MPAG AUC-értékét, tehát az egyéb szerek, melyekről ismert, hogy renális tubuláris szekrécióval ürülnek, kiszoríthatják az MPAG-t, így az MPAG, vagy a tubuláris szekréción áteső egyéb gyógyszer plazmakoncentrációja emelkedhet.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A mikofenolát-mofetil szedése alatt a terhességet el kell kerülni. Ezért a fogamzóképes nőknek legalább egy megbízható fogamzásgátló módszert (lásd 4.3 pont) kell alkalmazniuk a kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és a kezelés befejezése után 6 hétig, kivéve, ha az önmegtartóztatás a választott fogamzásgátló módszer. Célszerű két, egymást kiegészítő fogamzásgátló módszer egyidejű alkalmazása. Terhesség A mikofenolát-mofetil terhesség alatt ellenjavallt, kivéve, ha megfelelő alternatív kezelési módszer nem áll rendelkezésre, amely megakadályozza a szervkilökődést. A terhesség alatti véletlen alkalmazás kizárása érdekében a kezelést nem szabad elkezdeni olyan fogamzóképes nőknél, akiknek nincs negatív terhességi teszt eredményük (lásd 4.3 pont). A reprodukciós potenciállal rendelkező nőbetegekkel tudatni kell a kezelés megkezdésekor a vetélés és a veleszületett rendellenességek emelkedett kockázatát és tanácsot kell adni a terhességmegelőzésre és a terhesség tervezésére vonatkozóan. A terápia megkezdése előtt a fogamzóképes nőknek kettő, legalább 25 mIU/ml érzékenységű negatív szérum vagy vizelet terhességi teszteredménnyel kell rendelkezniük, hogy kizárják az embrió véletlen mikofenolát-expozícióját. Javasolt, hogy a második teszt elvégzése, 8-10 nappal az első teszt elvégzése után történjen. Ha a transzplantátumok elhalálozott donoroktól származnak, és így a két terhességi teszt elvégzése nem lehetséges 8-10 nap különbséggel még a kezelés megkezdése előtt (a transzplantált szerv hozzáférhetőségének időzítése miatt), a terhességi tesztet a kezelés megkezdése előtt azonnal, a következő tesztet pedig 8-10 nappal később kell elvégezni. Amennyiben klinikailag indokolt (pl. nem megfelelő fogamzásgátlás esetén), a terhességi tesztet meg kell ismételni. Minden terhességi teszt eredményét meg kell beszélni a beteggel. A beteget figyelmeztetni kell arra, hogy ha a kezelés során terhesség következik be, azonnal forduljon kezelőorvosához. A mikofenolát emberre erősen teratogén, a terhesség alatti expozíció a spontán vetélések és a veleszületett rendellenességek megnövekedett kockázatával jár.

• A mikofenolát-mofetil-expozíciónak kitett terhes nők 45-49%-ánál jelentettek spontán

abortuszt, összehasonlítva a 12% és 33% közé eső értékkel, amelyet olyan szervátültetett betegeknél jelentettek, akiket nem mikofenolát-mofetillel, hanem más immunszuppresszánssal kezeltek.

• Irodalmi adatok alapján az élveszületések 23-27%-ában fordult elő fejlődési rendellenesség

olyan nők esetében, akik a terhesség alatt mikofenolát-mofetil-expozíciónak voltak kitéve (míg a fejlődési rendellenességek kockázata a teljes populációban az élveszületések körülbelül 2-3%-a, és szervátültetésen átesett, nem mikofenolát-mofetillel, hanem más immunszuppresszánssal kezelt betegek esetében az élveszületések körülbelül 4-5%-a). A forgalombahozatalt követően veleszületett fejlődési rendellenességeket, beleértve több szervet egyszerre érintő fejlődési rendellenességeket figyeltek meg olyan betegek gyermekeinél, akik a terhesség alatt mikofenolát-kezelést kaptak más immunszuppresszánssokkal kombinációban. A következő rendellenességeket jelentették a leggyakrabban:

• A fül rendellenességei (pl. kóros alakú vagy hiányzó külsőfül), külső hallójárat atresia

(középfül).

• Arcfejlődési rendellenességek, mint például ajakhasadék, szájpadhasadék, micrognathia és távol

ülő szemüregek.

•	A szem rendellenességei (pl. coloboma).
•	Veleszületett szívbetegségek, például pitvari és kamrai septum defectus.
•	Az ujjak fejlődési rendellenességei (pl. polydactylia, syndactylia).
•	Tracheo-oesophagealis fejlődési rendellenességek (pl. nyelőcső atresia).

• Az idegrendszer fejlődési rendellenességei, mint például spina bifida.
• Vesefejlődési rendellenességek.

Ezenkívül a következő fejlődési rendellenességek elszigetelt eseteit jelentették:

•	Microphtalmia
•	Veleszületett plexus chorioideus cysta
•	Septum pellucidum agenesia
•	Nervus olfactorius agenesia

Állatokon végzett vizsgálatok reproduktiv toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Szoptatás Korlátozott adatok azt mutatják, hogy a mikofenolsav kiválasztódik a humán anyatejbe. Mivel a mikofenolsav súlyos mellékhatásokat okozhat a szoptatott csecsemőnél, a kezelés ellenjavallt szoptató anyáknak (lásd 4.3 pont). Férfiak A korlátozottan rendelkezésre álló klinikai bizonyítékok nem utalnak a fejlődési rendellenességek vagy a vetélés fokozott kockázatára az apa mikofenolát-mofetil expozícióját követően. Az MPA erős teratogén. Nem ismert, hogy az MPA jelen van-e a spermában. Állatkísérletek adataiból végzett számítások alapján a nőkbe potenciálisan átvihető MPA maximális mennyisége olyan kevés, hogy nem valószínű, hogy hatása lenne. A mikofenolát állatkísérletekben genotoxikusnak bizonyult a humán terápiás expozíciót csak kismértékben meghaladó koncentrációknál, így a spermiumokra kifejtett genotoxikus hatás kockázata nem zárható ki teljesen. Ezért a következő megelőző intézkedések ajánlottak. A szexuálisan aktív férfi betegeknek valamint női partnereiknek javasolt a megbízható fogamzásgátló módszer alkalmazása a férfi betegek kezelése alatt és a mikofenolát-mofetil kezelés befejezését követően még legalább 90 napig. Egy képzett egészségügyi szakembernek a reproduktív potenciállal rendelkező férfi betegeket tájékoztatnia kell, és meg kell beszélnie a gyermeknemzés lehetséges kockázatait. Termékenység A mikofenolát-mofetilnek nem volt hatása hím patkányok fertilitására, a legmagasabb, 20 mg/ttkg/nap adag beadása után sem. Az ezzel az adaggal elért szisztémás koncentráció 2 3 szorosa az ajánlott 2 g/nap klinikai adag beadása után mérhető koncentrációnak veseátültetett betegeknél, és 1,3 2 szerese az ajánlott 3 g/nap klinikai adag beadása után mérhető koncentrációnak szívátültetett betegeknél. Egy nőstény patkányokkal végzett fertilitási és reprodukciós vizsgálatban 4,5 mg/ttkg/nap oralis dózisok fejlődési rendellenességet okoztak (anophtalmia, agnathia és hydrocephalus) az első utódgeneráción, anyai toxicitást azonban nem észleltek. A szisztémás koncentráció ennél a dózisnál az ajánlott 2 g/nap klinikai adaggal elért klinikai koncentráció kb. 0,5 szöröse volt veseátültetett, és az ajánlott 3 g/nap adaggal elért klinikai koncentráció kb. 0,3 szorosa volt szívátültetett betegeknél. Nem figyeltek meg hatást az anyák vagy a következő generáció fertilitására vagy reproduktív paramétereire.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A mikofenolát-mofetil közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket. A kezelés aluszékonyságot, zavartságot, szédülést, remegést vagy alacsony vérnyomást okozhat, ezért a betegeknek azt tanácsolják, hogy gépjármű vezetése vagy gépek kezelése esetén óvatosan járjanak el.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A hasmenés (52,6%-ig), a leukopenia (45,8%-ig), a bakterialis infekció (39,9%-ig) és a hányás (39,1%-ig) voltak a leggyakoribb és/vagy súlyos mellékhatások, amelyek összefüggtek a mikofenolátmofetil ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal történő kombinációs alkalmazásával. Az is bizonyított, hogy egyes fertőzések nagyobb gyakorisággal fordulnak elő (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A klinikai vizsgálatokból származó és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások az

1. táblázatban találhatók, a MedDRA szervrendszeri kategóriánként és gyakorisági kategóriák szerint

csoportosítva. Az egyes mellékhatásokhoz tartozó gyakorisági kategória az alábbi konvención alapul: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000). Mivel bizonyos mellékhatások gyakorisági kategóriáira vonatkozóan nagy különbségek figyelhetők meg a különböző transzplantációs indikációkban, így a vese-, a máj-, és a szívtranszplantáción átesett betegekre vonatkozó gyakorisági kategóriák külön feltüntetve szerepelnek.

1. táblázat: Mellékhatások a mikofenolát-mofetil-kezelést felnőtteknél és serdülőknél

tanulmányozó vizsgálatokban, illetve a forgalomba hozatalt követő esetbejelentések

alapján

Mellékhatás

(MedDRA) Vesetranszplantáció Májtranszplantáció Szívtranszplantáció

Szervrendszeri

kategória

Gyakorisági kategória Gyakorisági kategória Gyakorisági kategória

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Bakteriális fertőzés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gombás fertőzés Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Protozoon fertőzés Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Vírusfertőzés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Jóindulatú bőrdaganat Gyakori Gyakori Gyakori Lymphoma Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Lymphoproliferatív Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori rendellenességek Daganat Gyakori Gyakori Gyakori Bőrrák Gyakori Nem gyakori Gyakori

Mellékhatás

(MedDRA) Vesetranszplantáció Májtranszplantáció Szívtranszplantáció

Szervrendszeri

kategória

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Anaemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Tiszta vörösvértest- Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori aplasia Csontvelő-elégtelenség Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Ecchymosis Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Leukocytosis Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Leukopenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Pancytopenia Gyakori Gyakori Nem gyakori Pseudolymphoma Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Thrombocytopenia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Acidózis Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Hypercholesterinaemia Nagyon gyakori Gyakori Nagyon gyakori Hyperglykaemia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hyperkalaemia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hyperlipidaemia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Hypocalcaemia Gyakori Nagyon gyakori Gyakori Hypokalaemia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypomagnesiaemia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypophosphataemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gyakori Hyperuricaemia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Köszvény Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Testtömegcsökkenés Gyakori Gyakori Gyakori

Pszichiátriai kórképek

Zavartság	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Depresszió	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Insomnia	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori

Nyugtalanság Nem gyakori Gyakori Nagyon gyakori Szorongás Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Abnormális gondolatok Nem gyakori Gyakori Gyakori

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szédülés Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Fejfájás Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypertonia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Paraesthesia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Somnolentia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Tremor Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Convulsio Gyakori Gyakori Gyakori Dysgeusia Nem gyakori Nem gyakori Gyakori

Mellékhatás

(MedDRA) Vesetranszplantáció Májtranszplantáció Szívtranszplantáció

Szervrendszeri

kategória

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Tachycardia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Érbetegségek és tünetek

Hypertensio Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypotensio Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Lymphocele Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Vénás trombózis Gyakori Gyakori Gyakori Vazodilatáció Gyakori Gyakori Nagyon gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Bronchiectasia Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Köhögés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Dyspnoe Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Interstitialis tüdőbetegség Nem gyakori Nagyon ritka Nagyon ritka Pleuralis folyadékgyülem Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Tüdőfibrózis Nagyon ritka Nem gyakori Nem gyakori

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hasi puffadás Gyakori Nagyon gyakori Gyakori Hasi fájdalom Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Colitis Gyakori Gyakori Gyakori Székrekedés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Csökkent étvágy Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Diarrhoea Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Dyspepsia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Esophagitis Gyakori Gyakori Gyakori Eructatio Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Flatulencia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gastritis Gyakori Gyakori Gyakori Gastrointestinalis Gyakori Gyakori Gyakori haemorrhagia

Gastrointestinalis fekély	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Gingiva hyperplasia	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Ileus	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Szájnyálkahártya-fekély	Gyakori	Gyakori	Gyakori

Nausea Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Pancreatitis Nem gyakori Gyakori Nem gyakori Stomatitis Gyakori Gyakori Gyakori Hányás Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Túlérzékenység Nem gyakori Gyakori Gyakori Hypogammaglobulinemia Nem gyakori Nagyon ritka Nagyon ritka

Mellékhatás

(MedDRA) Vesetranszplantáció Májtranszplantáció Szívtranszplantáció

Szervrendszeri

kategória

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Emelkedett alkalikus Gyakori Gyakori Gyakori foszfatáz-szint a vérben Emelkedett laktátdehidrogenáz-szint a Gyakori Nem gyakori Nagyon gyakori vérben Emelkedett májenzim- Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori szint Hepatitis Gyakori Nagyon gyakori Nem gyakori Hyperbilirubinaemia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Sárgaság Nem gyakori Gyakori Gyakori

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei

Acne Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Alopecia Gyakori Gyakori Gyakori Bőrkiütés Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Bőr-hypertrophia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Arthralgia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Izomgyengeség Gyakori Gyakori Nagyon gyakori

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Emelkedett kreatinin- Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori szint a vérben Emelkedett húgysavszint Nem gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori a vérben Haematuria Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Vesekárosodás Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Asthenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hidegrázás Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Oedema Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hernia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Rossz közérzet Gyakori Gyakori Gyakori Fájdalom Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Láz Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori De novo purinszintézisgátlókkal összefüggő akut Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori gyulladásos szindróma Kiválasztott mellékhatások leírása Rosszindulatú folyamatok Az immunszuppresszív kombinációban alkalmazott gyógyszerek, így a mikofenolát-mofetil is növeli a lymphomák és más rosszindulatú folyamatok kifejlődésének kockázatát, különösen a bőrön (lásd 4.4 pont). A hároméves biztonságossági adatok vese- és szívátültetett betegeken nem mutattak váratlan változásokat a malignus folyamatok incidenciájában az 1 éves adatokhoz hasonlítva. A májátültetett betegek követési periódusa legalább 1 év, de kevesebb mint 3 év volt.

Fertőzések Minden immunszuppresszív kezelésben részesülő beteg fokozottan veszélyeztetett a bakteriális, virális és fungalis fertőzések szempontjából (amelyek némelyike végzetes kimenetelű is lehet), beleértve azokat, amelyeket opportunista ágens és látens virális reaktiváció okoz. A kockázat a teljes immunszuppresszív terheléssel növekszik (lásd 4.4 pont). A legsúlyosabb fertőzések a sepsis, a peritonitis, a meningitis, az endocarditis, a tuberculosis és az atípusos mikobaktérium fertőzés volt. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban előforduló opportunista fertőzések a mikofenolát-mofetil (2 g vagy 3 g naponta) és más immunszuppresszív szerek kombinált alkalmazásakor, vese-, szív , és májátültetett betegeknél, legalább 1 éves követés alatt: mucocutan candidiasis, CMV-viraemia/szindróma és herpes simplex fertőzés. A CMV-viraemia/szindróma a betegek 13,5%-ánál fordult elő. Polyomavírussal (BK vírussal) összefüggő nepropathia és JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalophatia (PML) eseteit is jelentették immunszuppresszív (beleértve mikofenolát-mofetil-) kezelésben részesülő betegeknél. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek A cytopeniák, beleértve a leukopeniát, anaemiát, thrombocytopeniát, pancytopeniát, a mikofenolátmofetillel összefüggő kockázatként ismertek, amelyek haemorrhagiák és fertőzések kialakulását okozhatják, illetve hozzájárulhatnak azok kialakulásához (lásd 4.4 pont). Agranulocytosist és neutropeniát jelentettek, ezért a mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegek rendszeres monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). Aplasticus anaemiát és csontvelő-elégtelenséget jelentettek mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegeknél, amelyek közül egyes esetek halálos kimenetelűek voltak. Tiszta vörösvértest-aplasiás (pure red cell aplasia, PRCA) eseteket jelentettek mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont). Rendellenes neutrophil morfológia izolált eseteit, beleértve szerzett Pelger–Huet-szindrómát figyeltek meg mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél. Ezek az elváltozások nem társulnak károsodott neutrophil működéssel. A hematológiai vizsgálatok során ezek a változások „balra tolt” neutrophil érettségre emlékeztethetnek, amit az immunszuppresszált betegeknél, csakúgy, mint azoknál, akik mikofenolát-mofetilt kapnak, tévesen fertőzés jeleként értelmezhetnek. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A legsúlyosabb gastrointestinalis rendellenességek az ulceratio és a haemorrhagia volt, amelyek a mikofenolát-mofetillel összefüggő kockázatként ismertek. Száj-, nyelőcső-, gyomor-, nyombél-, és intestinalis fekélyeket, amelyek gyakran haemorrhagiával súlyosbodtak, illetve haematemesist, melaenát és gastritis haemorrhagias formáit, valamint colitist is gyakran jelentettek a pivotális klinikai vizsgálatok során. A leggyakrabban jelentett gastrointestinalis rendellenességek a hasmenés, a hányinger és a hányás volt. A mikofenolát-mofetil-kezeléssel összefüggő hasmenésben szenvedő betegeknél végzett endoszkópos vizsgálat bélboholy-atrophia izolált eseteit tárta fel (lásd 4.4 pont). Túlérzékenység Beszámoltak túlérzékenységi reakciókról, ideértve az angioneurotikus ödémát és az anafilaxiás reakciót is. Terhesség, gyermekágy és perinatális állapotok Spontán abortusz eseteit jelentették, főleg az első trimeszterben mikofenolát-mofetil-expozíciónak kitett betegeknél, lásd 4.6 pont. Veleszületett fejlődési rendellenességek Veleszületettt fejlődési rendellenességeket figyeltek meg a forgalomba hozatalt követően olyan betegek gyermekeinél, akik mikofenolátot más immunszuppresszánsokkal kombinációban kaptak, lásd 4.6 pont.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Mikofenolát-mofetillel és más immunszuppresszánsokkal kombinációban kezelt betegeknél interstitialis tüdőbetegség és tüdőfibrosis elszigetelt eseteit jelentették, amelyek közül néhány végzetes kimenetelű volt. Beszámoltak bronchiectasiáról is gyermekeknél és felnőtteknél. Immunrendszeri betegségek és tünetek Hypogammaglobulinaemiát jelentettek mikofenolát-mofetilt más immunszuppresszánsokkal kombinációban kapó betegeknél. Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók A pivotális vizsgálatok során nagyon gyakran jelentettek oedemát, beleértve a perifériás-, arc- és scrotalis oedemát. Nagyon gyakran jelentettek musculoskeletális fájdalmat is, mint például a myalgia, a nyak-, és a hátfájdalom. A mikofenolát-mofetil és a mikofenolsav kapcsán beszámoltak de novo purinszintézis-gátlókkal összefüggő akut gyulladásos szindrómáról, amely a forgalomba hozatalt követő paradox proinflammatorikus reakcióként következett be; ebben az állapotban láz, ízületi fájdalom, ízületi gyulladás, izomfájdalom és a gyulladásos markerek szintjének emelkedése jelentkezett. Szakirodalmi esettanulmányokban gyors javulásról számoltak be a gyógyszer abbahagyása után. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A mellékhatások típusát és gyakoriságát egy olyan hosszú távú klinikai vizsgálatban tanulmányozták, amelybe 33 vesetranszplantált pediátriai (3–betöltött 18. életév közötti) beteget vontak be, akik naponta kétszer 23 mg/ttkg mikofenolát-mofetilt kaptak szájon át. Összességében az ennél a 33 gyermeknél és serdülőnél megállapított biztonságossági profil hasonló volt ahhoz, amelyet a felnőtt szerviallograft-recipienseknél figyeltek meg. Hasonló megfigyeléseket tettek egy másik klinikai vizsgálatban is, amelyet 100 vesetranszplantált pediátriai (1 éves és betöltött 18. életév közötti) beteg bevonásával végeztek. Azoknál a betegeknél, 2 2 akik 600 mg/m (legfeljebb 1 g/m ) mikofenolát-mofetilt kaptak szájon át, naponta kétszer, a mellékhatások típusa és gyakorisága hasonló volt a naponta kétszer 1 g mikofenolát-mofetilt kapó felnőtteknél tapasztaltakhoz. A gyakrabban előforduló mellékhatásokat az alábbi 2. táblázat ismerteti:

2. táblázat: Száz gyermek- és serdülőkorú vesetranszplantált beteg esetében a

mikofenolát-mofetilt tanulmányozó vizsgálatban gyakrabban észlelt mellékhatások

2 2

összefoglalása (adagolás az életkor/testfelszín alapján [600 mg/m , legfeljebb 1 g/m

naponta kétszer.])

Mellékhatás <6 évesek 6-11 évesek 12-18 évesek

(n=33) (n=34) (n=33)

(MedDRA)

Szervrendszeri kategória

Fertőző betegségek és Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori parazitafertőzések (48,5%) (44,1%) (51,5%)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

betegségek és tünetek

Leukopenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori (30,3%) (29,4%) (12,1%) Anaemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori (51,5%) (32,4%) (27,3%)

Emésztőrendszeri betegségek és

tünetek

Hasmenés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori (87,9%) (67,6%) (30,3%) Hányás Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori (69,7%) (44,1%) (36,4%) A betegek egy alpopulációjából (vagyis a 100-ból 33 betegtől) származó adatok alapján magasabb volt a súlyos hasmenés (gyakori, 9,1%) és a mucocutan candidiasis (nagyon gyakori, 21,2%) gyakorisága 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél, mint az idősebb pediátriai betegek kohorszában, utóbbiaknál ugyanis nem számoltak be súlyos hasmenésről (0,0%), a mucocutan candidiasis pedig gyakori volt (7,5%). A pediátriai máj- és szívtranszplantált betegekre vonatkozó, rendelkezésre álló orvosi szakirodalom áttekintése rámutat, hogy a jelentett mellékhatások típusa és gyakorisága összhangban van a veseátültetés után gyermek- és serdülőkorú, valamint felnőtt betegeknél megfigyelt mellékhatásokkal. A forgalomba hozatal utáni, nagyon korlátozott mennyiségű adatok arra utalnak, hogy a következő mellékhatások gyakorisága magasabb a 6 évesnél fiatalabb betegek körében, mint az idősebb betegeknél (lásd 4.4 pont):

• lymphomák és egyéb malignitások, különös tekintettel a szívtranszplantált betegeknél

jelentkező poszttranszplantációs limfoproliferatív rendellenességre;

• vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek, például anaemia és neutropenia a

6 évesnél fiatalabb szívtranszplantált betegeknél, az idősebb gyermekekkel összehasonlítva, valamint a transzplantáció során új májat vagy vesét kapó gyermek- és serdülőkorú betegekkel összehasonlítva;

• emésztőrendszeri betegségek és tünetek, beleértve a hasmenést és a hányást.

A 2 évesnél fiatalabb vesetranszplantált betegeknél magasabb lehet a fertőzések és a légúti események kockázata, mint az idősebb betegeknél. Ezeket az adatokat azonban körültekintően kell értelmezni, ugyanis nagyon korlátozott számú, forgalomba hozatal utáni jelentés áll rendelkezésre ugyanazon betegekről, akiknél több fertőzés is fennáll. Mellékhatások esetén megfontolható a dózis átmeneti csökkentése vagy az adagolás átmeneti megszakítása, amennyiben ezt klinikailag szükségesnek ítélik.

Idősek Az idősebbek esetében (≥65 év) általában nagyobb a mellékhatások veszélye az immunszuppresszió miatt. A mikofenolát-mofetilt az immunszuppresszív kombináció részeként kapó idősebb betegeknél bizonyos fertőzéseknek (ezen belül a szövetinvazív CMV-betegségnek is) nagyobb lehet a kockázata, és valószínűleg a gastrointestinalis vérzés és tüdőödéma kockázata is nagyobb, mint fiatalabb betegeken. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A mikofenolát-mofetil túladagolásáról szóló adatok a klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő időszakból származnak. Ezen esetek döntő többségében vagy nem jelentettek mellékhatást, vagy pedig azok összhangban voltak a gyógyszer ismert biztonságossági profiljával és kedvező kimenetellel zárultak. Mindazonáltal, elszigetelt esetekben, súlyos nemkívánatos eseményeket, köztük egy halálos kimenetelű esetet is megfigyeltek a forgalomba hozatalt követően. Várható, hogy a mikofenolát-mofetil túladagolása az immunrendszer túlzott szuppressziójához, a fertőzések iránti érzékenység növekedéséhez és csontvelő szuppresszióhoz vezet (lásd 4.4 pont). Ha neutropenia fejlődik ki, a mikofenolát-mofetil adagolását fel kell függeszteni, vagy a dózist csökkenteni kell (lásd 4.4 pont). Klinikailag jelentős mennyiségű MPA vagy MPAG nem távolítható el hemodialízissel. Epesav szekvesztránsok, mint pl. a kolesztiramin, a gyógyszer enterohepatikus körforgásának csökkentésével eltávolíthatják az MPA-t (lásd 5.2 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszív anyagok, ATC kód: L04AA06 Hatásmechanizmus A mikofenolát-mofetil az MPA 2-morfolinoetil-észtere. Az MPA az IMPDH szelektív, nem kompetitív, reverzibilis gátlója, ezért gátolja a guanozinnukleotid-szintézis de novo útját anélkül, hogy beépülne a DNS-be. Minthogy a T-, és B-lymphocyták proliferációja döntően a purinok de novo szintézisétől függ, más sejttípusok fel tudják használni a kisegítő utakat is, így az MPA-nak erősebb a citosztatikus hatása a lymphocytákon mint más sejteken. Az IMPDH gátlásán és a lymphocyták ebből eredő deprivációján kívül az MPA a lymphocyták metabolikus programozásáért felelős sejtes ellenőrző pontokat is befolyásolja. Humán CD4+ T-sejtek felhasználásával kimutatták, hogy az MPA a lymphocyták transzkripciós aktivitását a proliferatív állapotból az anyagcsere és a túlélés szempontjából fontos katabolikus folyamatok felé tolja el, ami a T-sejtek anerg állapotához vezet, amelynek következtében a sejtek nem reagálnak a specifikus antigénjükre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Oralis adás után a mikofenolát-mofetil gyorsan és nagymértékben felszívódik és preszisztémás metabolizmus során aktív metabolittá, MPA-vá alakul. Mint azt az akut kilökődés gátlása bizonyítja vesetranszplantáció után, a mikofenolát-mofetil immunszuppresszív hatása az MPA-koncentrációtól függ. Az oralis mikofenolát-mofetil átlagos biohasznosulása az MPA AUC alapján az intravénásan adott mikofenolát-mofetilének 94%-a volt. Étel nem befolyásolta a felszívódás mértékét (MPA AUC), amikor naponta kétszer 1,5 g-ot adtak veseátültetett betegeknek. Az MPA Cmax viszont 40%-kal csökkent étel jelenlétében. A mikofenolát-mofetil oralis adás után nem mérhető szisztémásan a plazmában. Eloszlás Az enterohepatikus körforgás miatt a plazma MPA-koncentráció másodlagos emelkedése figyelhető meg 6 12 órával a beadás után. Ha kolesztiraminnal (4 g naponta háromszor) együtt adják, az MPA AUC 40%-kal csökken, ami nagyfokú enterohepatikus körforgásra utal. Az MPA a klinikailag releváns koncentrációkban 97%-ban kötődik a plazma albuminhoz. A transzplantáció utáni korai periódusban (<40 nappal a transzplantáció után) a vese-, szív- és májátültetett betegek MPA AUC-értékei kb. 30%-kal és Cmax-értékei kb. 40%-kal alacsonyabbak voltak, mint a transzplantáció utáni késői periódusban (3 6 hónappal a transzplantáció után). Biotranszformáció Az MPA-t lényegében a glükuronil-transzferáz (UGT1A9 izoform) metabolizálja az MPA inaktív fenolos glükuronidjává (MPAG). In vivo az MPAG visszaalakul szabad MPA-vá az enterohepatikus körforgáson keresztül. Egy kis mennyiségű acilglükuronid (AcMPAG) is keletkezik. Az AcMPAG farmakológialilag aktív, és valószínűleg felelős a mikofenolát-mofetil néhány mellékhatásáért (hasmenés, leukopenia). Elimináció Elhanyagolható mennyiség ürül MPA formájában (a beadott adag <1%-a) a vizelettel. Oralisan adott, radioaktívan jelölt mikofenolát-mofetil esetén a beadott adag teljesen visszanyerhető volt; 93% a vizeletből és 6% a székletből. A beadott adag túlnyomó része (kb. 87%) MPAG formájában ürül a vizelettel. Klinikailag tapasztalt koncentrációk esetén az MPA és az MPAG nem távolíthatók el hemodialízissel. Magas MPAG plazmakoncentrációknál azonban (>100 μg/ml) kis mennyiségű MPAG eltávolítható. Az enterohepatikus körforgásra ható gyógyszerek, az epesavkötő gyógyszerek, mint például a kolesztiramin, az MPA AUC-értékét csökkentik (lásd 4.9 pont). Az MPA diszpozíciója több transzportertől függ. Az MPA diszpozíciójában organikus anion transzporter polipeptidek (OATP) és a multidrug-rezisztencia-asszociált protein 2 (MRP2) vesznek részt. Az OATP izoformok, az MRP2 és az emlő carcinoma rezisztencia fehérje (BCRP) a glükuronidok biliáris exkréciójához kapcsolódó transzporterek. A multidrug-rezisztencia protein 1 (MDR1) szintén képes az MPA-t transzportálni, de az abszorpciós folyamatban való részvétele korlátozottnak tűnik. A vesében az MPA és metabolitjai potens módon kölcsönhatásba lépnek a vese organikus anion transzportereivel. Az enterohepatikus recirkuláció akadályozza az MPA diszpozíciós paramétereinek pontos meghatározását; csak látszólagos értékek adhatók meg. Egészséges önkénteseknél és autoimmun betegségben szenvedő betegeknél 10,6 l/óra, illetve 8,27 l/óra közelítő clearance értékeket és 17 órás felezési időt figyeltek meg. Transzplantált betegeknél az átlagos clearance értékek magasabbak (11,9-34,9 l/óra) és az átlagos felezési idő értékek rövidebbek (5-11 óra) voltak, kevés különbséggel a vese-, máj- és szívtranszplantált betegek között. Az egyes betegeknél ezek az eliminációs paraméterek

az egyéb immunszuppresszánsokkal való együttes kezelés típusától, a transzplantáció után eltelt időtől, a plazma albumin koncentrációjától és a vesefunkciótól függően változnak. Ezek a tényezők magyarázzák, hogy miért csökken a mikofenolát-expozíció, ha a mikofenolát-mofetilt ciklosporinnal együtt adják (lásd 4.5 pont), és hogy a plazmakoncentrációk miért hajlamosak idővel növekedni a közvetlenül a transzplantáció után megfigyeltekhez képest. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Egy egyszeri adagolású klinikai vizsgálatban (6 személy/csoport) a súlyos, krónikus vesekárosodásban 2 szenvedő betegeken (glomerulus filtrációs ráta <25 ml/min/1,73 m ) az átlagos plazma MPA AUC 28 75%­kal magasabb volt a normális egészséges, vagy enyhe vesekárosodásban szenvedő egyének átlagánál. Az átlagos, egy dózis után mért MPAG AUC 3 6 szor magasabb volt a súlyos vesekárosodásban szenvedőkön, mint enyhe vesekárosodásban szenvedő vagy normális egészséges egyéneken; ami arra utal, hogy az MPAG a vesén keresztül ürül. Többször beadott mikofenolátmofetil-adagokat súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő betegeken nem vizsgáltak. Nincsenek adatok súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő szívátültetett vagy májátültetett betegekre vonatkozóan. Késleltetett funkciójú vesetranszplantátum Késleltetett funkciójú vesetranszplantátummal rendelkező betegeken transzplantáció után az átlagos MPA AUC012 óra hasonló volt a nem késleltetett funkciójú transzplantátumot kapott betegekéhez. Az átlagos plazma MPAG AUC0-12 óra 2 3 szor nagyobb volt, mint transzplantáció utáni nem késleltetett szervfunkciójú betegeken. Késleltetett funkciójú transzplantált vesével rendelkező betegeken átmenetileg emelkedhet a plazma MPA szabad frakciója és koncentrációja. A mikofenolát-mofetil adagjának módosítása nem feltétlenül szükséges. Májkárosodás Alkoholos cirrhosisos önkénteseken a májban az MPA-glükuronidot képző folyamatot a máj parenchymás betegsége gyakorlatilag nem befolyásolta. A májbetegség hatása ezekre a folyamatokra valószínűleg a kérdéses betegségtől függ. Az elsősorban epekárosodással járó májbetegség, mint pl. a primer biliaris cirrhosis, eltérő hatást mutathat. Gyermekek és serdülők 33 gyermek- és serdülőkorú veseallograft-recipiensnél megállapították, hogy a 27,2 óra⋅mg/l expozíciós célértékhez legközelebb eső MPA-AUC0-12h-értéket előrejelzetten biztosító dózis 2 600 mg/m volt, és hogy a becsült testfelszín alapján számított dózisok esetén körülbelül 10%-kal csökkent az interindividuális variabilitás (variációs koefficiens (CV)). Ezért a testfelszín alapján történő adagolás előnyösebb, mint a testtömeg alapján történő adagolás. A farmakokinetikai paramétereket 55 gyermek- és serdülőkorú (1 éves és betöltött 18. életév közötti) 2 2 veseátültetett betegnél vizsgálták, akik naponta kétszer 600 mg/m (legfeljebb 1 g/m ) mikofenolátmofetilt kaptak oralisan. Ezzel az adaggal a felnőtt veseátültetett betegekéhez hasonló MPA-AUC-érték volt elérhető, ezek a felnőtt betegek naponta kétszer 1 g mikofenolát-mofetilt kaptak a korai és késői poszttranszplantációs periódusban, ahogy az alább, a 3. táblázatban látható. Az MPA-AUC-értékek mindegyik pediátriai korcsoportban hasonlóak voltak a korai és késői poszttranszplantációs periódusban. A májtranszplantált gyermekeket és serdülőket illetően 7 olyan értékelhető, egyidejűleg ciklosporinés kortikoszteroid-kezelésben részesülő beteg vett részt egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelyben az oralis mikofenolát-mofetil biztonságosságát, tolerálhatóságát és farmakokinetikáját értékelték. Megbecsülték azt a dózist, amellyel várhatóan 58 óra⋅mg/l expozíció érhető el a stabil

2 poszttranszplantációs periódusban. A (600 mg/m dózishoz korrigált) AUC0-12 átlaga ± SD 47,0±21,8 óra⋅mg/l, a korrigált Cmax pedig 14,5±4,21 mg/l volt, a maximumkoncentráció eléréséig eltelt idő mediánja 0,75 óra volt. Ennélfogva a vizsgálati populációban a naponta kétszer 2 740-806 mg/m tartományba eső dózisra lett volna szükség ahhoz, hogy el lehessen érni az AUC0-12 58 óra⋅mg/l célértékét a késői poszttranszplantációs periódusban.

2 Amikor összehasonlították a (600 mg/m ) dózisra normalizált MPA AUC-értékeit 12 vesetranszplantált, 6 évesnél fiatalabb gyermeknél 9 hónappal a transzplantáció után, illetve 7 májtranszplantált gyermeknél [medián életkor: 17 hónap (tartomány: 10–60 hónap beválasztáskor)] 6 hónappal a transzplantáció után és azt követően, fény derült arra, hogy azonos dózis esetén az AUC-értékek átlagosan 23%-kal alacsonyabbak voltak a pediátriai májtranszplantált betegeknél, mint a pediátriai vesetranszplantált betegeknél. Ez összhangban van azzal, hogy májtranszplantált felnőtt betegeknél nagyobb dózis szükséges ugyanakkora expozíció eléréséhez, mint vesetranszplantált felnőtt betegeknél. Azonos adagolású mikofenolát-mofetilt kapó, felnőtt transzplantált betegek körében hasonló az MPA expozíciója a vesetranszplantált és a szívtranszplantált betegeknél. A pediátriai vesetranszplantált betegeknél és a felnőtt vesetranszplantált betegeknél, a számukra engedélyezett dózisok alkalmazása esetén kialakuló MPA-expozíció megállapított hasonlóságával összhangban, a meglévő adatok arra engednek következtetni, hogy az ajánlott adagolás mellett létrejövő MPA-expozíció hasonló lesz a pediátriai szívtranszplantált és felnőtt szívtranszplantált betegeknél.

3. táblázat: Az MPA átlagos számított farmakokinetikai paraméterei életkor és a

A

A

D

B p-érték - -

C

E

F

B p-érték - -

C

B

C

A pediátriai korcsoportokban a Cmax és az AUC0-12h értéke 600 mg/m dózisra korrigált (a 95%-os megbízhatósági tartomány (CI) csak a 7. napi AUC0-12h értékénél áll rendelkezésre); a felnőttek csoportjában az AUC0-12h értéke 1 g dózisra korrigált. B

C

D

E

F Idősek Úgy találták, hogy a mikofenolát-mofetil és metabolitjainak farmakokinetikája nem változik meg transzplantált geriátriai (≥ 65 év) betegeknél, összehasonlítva fiatalabb transzplantált betegek adataival. Oralis fogamzásgátlásban részesülő betegek

(0,05 0,20 mg); dezogesztrelt (0,15 mg) vagy gesztodént (0,05 mg 0,10 mg) tartalmazó, kombinált oralis fogamzásgátló kezelést adtak 18 nem­transzplantált nőnek (nem szedtek más immunszuppresszív szert) 3 egymást követő menstruációs ciklusban. A mikofenolát-mofetil nem gyakorolt klinikailag értékelhető hatást az oralis fogamzásgátlók ovulációgátló hatására. Az LH, FSH és progeszteron szérumszintjei nem változtak meg szignifikánsan. Az oralis fogamzásgátlók

farmakokinetikáját a mikofenolát-mofetil együttadása klinikailag releváns mértékben nem befolyásolta (lásd még a 4.5 pontot).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kísérleti modelleken a mikofenolát-mofetilnek nem volt tumorképző hatása. Az állatokkal végzett karcinogenitás vizsgálatokban a legmagasabb vizsgált dózis olyan szisztémás koncentrációt eredményezett (AUC vagy Cmax), mely kb. 2 3 szorosa volt a veseátültetett betegekben

betegeken észleltnek, az ajánlott 3 g/nap klinikai adag beadása után. Két genotoxicitási vizsgálatban (in vitro egér lymphoma vizsgálat és in vivo egér csontvelő micronucleus teszt) kiderült, hogy a mikofenolát-mofetil kromoszómaaberrációt okozhat. Ez a hatás kapcsolatos lehet a farmakodinamikai hatásmóddal, azaz a nukleotidszintézis gátlásával arra érzékeny sejtekben. Az egyéb in vitro tesztek, melyekkel génmutáció mutatható ki, nem igazoltak genotoxikus hatást. Patkányokkal és nyulakkal végzett teratológiai vizsgálatokban magzatreszorpció és fejlődési rendellenesség fordult elő 6 mg/ttkg/nap adagnál a patkányoknál (anophtalmia, agnathia, hydrocephalus) és 90 mg/ttkg/nap adagnál a nyulaknál (cardiovascularis és renális eltérések, pl. ectopia cordis, ectopiás vesék, diaphragma és köldöksérv), anyai toxicitás jelei nélkül. A szisztémás koncentráció ezeken a szinteken kb. azonos vagy kevesebb mint a klinikai koncentráció 0,5-szöröse,

A patkányokkal, egerekkel, kutyákkal és majmokkal végzett toxikológiai vizsgálatokban a mikofenolát-mofetil elsősorban a vérképző és nyirokrendszert befolyásolta. Ezek a hatások olyan

4.8 pont). Becsült környezeti kockázat A környezeti kockázat becslésére irányuló vizsgálatok igazolták, hogy az MPA hatóanyag a parti szűrés által veszélyeztetheti a talajvizet.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

CellCept kapszula: hidegenduzzadó kukoricakeményítő kroszkarmellóz-nátrium povidon (K-90) magnézium-sztearát

Kapszulahéj: zselatin indigókármin (E132) sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) titán-dioxid (E171) fekete vas-oxid (E172) nátrium-hidroxid sellak.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/aluminium buborékcsomagolás CellCept 250 mg kapszula: 1 dobozban 100 kapszula található (10-es buborékcsomagolásban) 1 dobozban 300 kapszula található (10-es buborékcsomagolásban) a gyűjtőcsomagolásban 300 (3 db 100 db kapszulát tartalmazó doboz) kapszula található. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Ez a gyógyszer környezeti kockázatot jelenthet (lásd 5.3 pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/96/005/001 CellCept	(100 kapszula)
EU/1/96/005/003 CellCept	(300 kapszula)
EU/1/96/005/007 CellCept	(300 (3×100) kapszula gyűjtőcsomagolás)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1996. február 14. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. március 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

CellCept 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

500 mg mikofenolát-mofetilt tartalmaz (hidroklorid formájában) injekciós üvegenként.

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Fehér vagy törtfehér színű por.

A CellCept 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal kombinálva javallott transzplantátumok akut kilökődésének megelőzésére allogén vese- vagy májátültetésben részesült felnőtt betegeknél.

FIGYELEM: A CELLCEPT INTRAVÉNÁS INFÚZIÓS OLDATOT NEM SZABAD GYORS

VAGY BOLUS INJEKCIÓBAN BEADNI!

Adagolás A CellCept 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz, alternatív adagolási lehetőséget jelent az oralis (kapszula, tabletta és por belsőleges szuszpenzióhoz) formákhoz képest, és 14 napig terjedő időtartamon belül alkalmazható. Az CellCept (mikofenolát-mofetil) 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz első adagját a transzplantáció után 24 órán belül be kell adni. Felnőttek Veseátültetés A mikofenolát-mofetil ajánlott adagja infúzióhoz, veseátültetett betegek számára naponta kétszer 1 g (2 g-os napi adag). Májátültetés A mikofenolát-mofetil ajánlott adagja infúzióhoz, májátültetett betegek számára naponta kétszer 1 g (2 g-os napi adag). A májátültetés utáni első 4 napig a mikofenolát-mofetilt intravénásan kell adni, majd, amint lehet, el kell kezdeni az oralis mikofenolát-mofetil-kezelést. Az ajánlott oralis adag májátültetett betegek számára naponta kétszer 1,5 g (3 g-os napi adag).

Gyermekek és serdülők Nincs elegendő biztonságossági és hatásossági adat a mikofenolát-mofetil infúziós oldat gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásáról. Vese- és májtranszplantált betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok a mikofenolát-mofetil infúziós oldattal nem állnak rendelkezésre. Gyermekek és serdülők esetében az indikációkat ezért csak a mikofenolát-mofetil termékcsalád oralis gyógyszerformái fedik le. Alkalmazás különleges betegcsoportok esetén Idősek Az ajánlott adag naponta kétszer 1 g, vese­ vagy májátültetett idős betegek számára. Vesekárosodás 2 Súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő (glomerulusfiltrációs ráta <25 ml/min/1,73 m ) vesetranszplantált betegeknél kerülni kell a napi kétszer 1 g-nál nagyobb adagokat, kivéve a közvetlen poszttranszplantációs periódust. Ezeket a betegeket is gondos megfigyelés alatt kell tartani. A graft vesefunkciójának műtét utáni késedelmes megindulása esetén az adagot nem szükséges módosítani (lásd 5.2 pont). Nincsenek adatok súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő májátültetett betegekre vonatkozóan. Súlyos májkárosodás Nem szükséges dózismódosítás súlyos parenchymás májbetegségben szenvedő vesetranszplantált betegeknél. Kezelés a kilökődési periódus alatt Felnőttek A mikofenolsav (MPA) a mikofenolát-mofetil aktív metabolitja. Az átültetett vese kilökődése nem okozott olyan változást az MPA farmakokinetikájában, mely a kezelés dóziscsökkentését vagy megszakítását indokolta volna. Nincsenek farmakokinetikai adatok a májtranszplantátum kilökődési periódusáról. Gyermekek és serdülők Nem állnak rendelkezésre adatok az első vagy a refrakter kilökődés kezelésére vonatkozóan transzplantáción átesett gyermekeknél és serdülőknél. Az alkalmazás módja Az mikofenolát-mofetil 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumból elkészített 6 mg/ml koncentrációjú infúziós oldatot lassú iv. infúzióban kell beadni, 2 óra alatt, a perifériás vagy a centrális vénába (lásd 6.6 pont). Óvintézkedések a gyógyszer kezelése, illetve az adagolás során. Mivel a mikofenolát-mofetilnek igazolt teratogén hatása van patkányok és nyulak esetében, kerülni kell, hogy a mikofenolát-mofetil 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz készítmény száraz porként vagy elkészített oldatként a bőrrel vagy nyálkahártyával közvetlenül érintkezzen. Amennyiben ez mégis megtörténik, alaposan le kell mosni szappannal és vízzel, a szemet pedig tiszta vízzel kell kiöblíteni. A gyógyszer alkalmazás előtti elkészítésére és feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

• A CellCept nem adható mikofenolát-mofetillel, mikofenolsavval vagy a készítmény 6.1 pontban

felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén. A gyógyszerrel szembeni túlérzékenységi reakciókat figyeltek meg (lásd 4.8 pont).

• A kezelés nem adható poliszorbát 80-ra érzékeny betegeknek.

• A kezelés nem alkalmazható olyan fogamzóképes nőknél, akik nem használnak nagyon

hatékony fogamzásgátló módszert (lásd 4.6 pont).

• A terhesség alatti véletlen alkalmazás kizárása érdekében a kezelést nem szabad elkezdeni olyan

fogamzóképes nőknél, akiknek nincs negatív terhességi teszt eredményük (lásd 4.6 pont).

• A kezelés nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha más megfelelő, alternatív, a

szervkilökődést megakakdályozó kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.6 pont).

• A kezelés nem adható szoptató anyáknak (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Daganatok Az immunszuppresszív kombinációban alkalmazott gyógyszerek, így a CellCept is növeli a lymphomák és más rosszindulatú folyamatok kifejlődésének kockázatát, különösen a bőrön (lásd 4.8 pont). A kockázat az immunszuppresszió intenzitásával és időtartamával mutat összefüggést, nem pedig egy adott gyógyszerrel. A bőrrák fokozott kockázatának csökkentése érdekében a napfényt és az UV-sugárzást kerülni kell megfelelő ruházat viselésével és magas védőfaktorú krém használatával. Fertőzések Az immunszuppresszánsokkal kezelt betegeknél, így a mikofenolát-mofetillel-kezelteknél is, nagyobb az opportunista fertőzések (bakteriális, gomba, vírus és protozoon), a halálos kimenetelű fertőzések és a szepszis kockázata (lásd 4.8 pont). Ezek közé tartoznak az olyan fertőzések mint pl. a latens vírusos reaktiváció, pl. hepatitis B-vagy hepatitis C-reaktiváció és polyoma vírusok okozta fertőzések (BK vírussal összefüggő nephropathia, illetve JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)). Immunszuppresszánsokkal kezelt, hepatitis B- vagy hepatitis C-vírust hordozó betegeknél reaktiváció okozta hepatitises eseteket jelentettek. Ezek a fertőzések gyakran egy erős, teljes immunszuppresszív terheléssel függnek össze, és súlyos vagy fatális állapotok kialakulásához vezethetnek, ezért a vesefunkció romlásáról vagy neurológiai tünetekről beszámoló, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során az orvosoknak gondolniuk kell erre. A mikofenolsavnak citosztatikus hatása van a B- és T-lymphocytákra, ezért a COVID-19-fertőzés esetén a betegség súlyosabb formája alakulhat ki, és fontolóra kell venni a megfelelő klinikai intézkedések megtételét. Hypogammaglobulinaemiával összefüggő visszatérő fertőzéseket jelentettek mikofenolát-mofetilt más immunszuppresszánsokkal kombinációban szedő betegeknél. Néhány ilyen esetben mikofenolát-mofetilről egy alternatív immunszuppresszánsra történő átállás a szérum-IgG-szint normalizálódását eredményezte. A szérum-immunglobulinokat mérni kell azoknál a mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegeknél, akiknél visszatérő fertőzések alakulnak ki. Tartós, klinikailag releváns hypogammaglobulinaemia esetén megfontolandó a megfelelő klinikai lépés, melynek során számításba kell venni a mikofenolsavnak a T- és B-lymphocytákra kifejtett citosztatikus hatását. Beszámoltak bronchiectasiáról olyan felnőttek és gyermekek esetében, akiket mikofenolát-mofetil és más immunszuppresszánsok kombinációjával kezeltek. Néhány ilyen estben mikofenolát-mofetilről egy másik immunszuppresszáns szerre történő átállás a légúti tünetek javulását eredményezte. A bronchiectasia kockázata összefüggésben lehet a hypogammaglobulinaemiával vagy a tüdőre kifejtett közvetlen hatással. Intersticiális tüdőbetegség és tüdőfibrózis elszigetelt eseteit is jelentették, melyek közül néhány végzetes kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Kivizsgálás javasolt azoknál a betegeknél, akiknél olyan tartós, tüdőt érintő tünetek alakulnak ki, mint a köhögés és a dyspnoe. Vérképzőszerv és immunrendszer A mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegeket neutropenia miatt ellenőrizni kell, melyet maga a kezelés, az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek, vírusfertőzés vagy ezen okok kombinációi is kiválthatnak. A mikofenolát-mofetillel kezelt betegeken ezért teljes vérképvizsgálatot kell végezni, a kezelés első hónapjában hetente, a második és harmadik hónapban kétszer havonta, majd az első év

3 végéig havonta. Ha neutropenia fejlődik ki (abszolút neutrofil szám <1,3 × 10 /μl) megfontolandó a mikofenolát-mofetil-kezelés megszakítása vagy abbahagyása is. Mikofenolát-mofetil és más immunszuppresszánsok kombinációjával kezelt betegeknél tiszta vörösvértest-aplasiás eseteket jelentettek (pure red cell aplasia, PRCA). A mikofenolát-mofetil által kiváltott tiszta vörösvértest-aplasia mechanizmusa nem ismert. A mikofenolát-mofetil dózisának csökkentésekor vagy a mikofenolát-mofetil-kezelés megszakításakor a tiszta vörösvértest-aplasia rendeződhet. A graft-kilökődés veszélyének minimalizálása érdekében transzplantált betegeknél a mikofenolát-mofetil-kezelés megváltoztatása csak megfelelő ellenőrzés mellett kezdhető meg (lásd 4.8 pont). A mikofenolát-mofetilt kapó betegeket utasítani kell, hogy azonnal jelentsenek minden, fertőzésre utaló bizonyítékot, váratlanul kialakuló véraláfutást, vérzést vagy bármilyen, csontvelő-elégtelenségre utaló egyéb manifesztációt. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a mikofenolát-mofetil-kezelés ideje alatt végzett vakcináció kevésbé hatásos lehet, valamint arra, hogy kerülni kell az élő, gyengített kórokozókkal történő vakcinációt (lásd 4.5 pont). Az influenza elleni vakcináció hasznos lehet. Az ezt rendelő orvosoknak követniük kell az influenza vakcinációval kapcsolatos helyi előírásokat. Gyomor-,bélrendszer A mikofenolát-mofetil alkalmazásakor gyakrabban fordultak elő emésztőrendszeri mellékhatások, beleértve a ritkán előforduló fekélyképződést, vérzést és perforációt. A kezelést nagyon körültekintően kell adni aktív, súlyos, emésztőszervi betegségek fennállása esetén. A mikofenolát IMPDH- (inozin monofoszfát dehidrogenáz) gátló. Ezért olyan betegeknek nem adható, akik ritka, örökletes, hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz (HGPRT) hiányban szenvednek, pl. Lesch–Nyhan- és Kelley–Seegmiller szindrómában. Interakciók Elővigyázatosság szükséges, ha az MPA enterohepatikus körforgását befolyásoló immunszuppresszáns szereket tartalmazó protokollokról kombinált terápiára váltanak. Például ciklosporinról olyan, más gyógyszerekre történő átállás esetén, amelyek ettől a hatástól mentesek pl. takrolimuszra, szirolimuszra, belataceptre, illetve fordított esetben is, mivel ez az MPA-expozíció változását eredményezheti. Az MPA enterohepatikus körforgását befolyásoló gyógyszereket (például: kolesztiramin, antibiotikumok), óvatosan kell alkalmazni, mert csökkenthetik a mikofenolát plazmaszintjét és hatásosságát (lásd még 4.5 pont). Bizonyos fokú enterohepatikus recirkuláció várható a mikofenolát-mofetil intravénás adása után. A mikofenolát-mofetilt nem szabad azatioprinnel együtt adni, mert az együttadást még nem vizsgálták. A mikofenolát-mofetil szirolimusszal történő együttadása esetén az előny/kockázat arány nem bizonyított (lásd 4.5 pont). A terápiás gyógyszerszint monitorozása Indokolt lehet az MPA terápiás szintjének ellenőrzése kombinációs terápia váltásakor (pl. ciklosporinról takrolimuszra, illetve fordított esetben is), vagy a nagy immunológiai kockázatú betegek (pl. a kilökődés kockázata, antibiotikumokkal történő kezelés, kölcsönhatásba lépő gyógyszerek hozzáadása vagy megvonása) megfelelő immunszuppressziójának biztosítása érdekében.

Különleges betegcsoportok Idősebb betegeknél nagyobb lehet a nemkívánatos események kockázata mint a fiatalabbaknál, mint például bizonyos fertőzések (beleértve a szövetinvazív cytomegalovírus betegséget), esetleges gastrointestinalis vérzés és tüdőoedema (lásd 4.8 pont). Teratogén hatás A mikofenolát emberre erősen teratogén. Spontán abortuszt (arány 45-49% között) és veleszületett rendellenességeket (becsült arány 23-27% között) jelentettek terhesség alatti mikofenolát-mofetil expozíció esetén. Ezért a kezelés terhesség alatt ellenjavallt, kivéve, ha más, megfelelő alternatív kezelés nem áll rendelkezésre, amely megakadályozza a szervkilökődést. A fogamzóképes nőbetegekkel tudatni kell a kockázatokat, és követniük kell a 4.6 pont szerinti ajánlásokat (pl. fogamzásgátlási módszerek, terhességi teszt) a mikofenolát-mofetil-kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és után. A kezelőorvosoknak gondoskodniuk kell arról, hogy a mikofenolát-mofetilt alkalmazó nőbetegek megértsék a magzatkárosodás kockázatát, a hatékony fogamzásgátlás, valamint a terhesség esetleges előfordulása esetén a kezelőorvossal történő azonnali konzultáció szükségességét. Fogamzásgátlás (lásd 4.6 pont) Mivel a robusztus klinikai bizonyítékok azt mutatják, hogy a mikofenolát-mofetil terhes nőknél való alkalmazásakor az abortusz és a veleszületett rendellenességek kockázata magas, minden erőfeszítést meg kell tenni a kezelés során a terhesség elkerülése érdekében. Ezért a fogamzóképes korú nőknek legalább egy hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni (lásd 4.3 pont), a mikofenolát-mofetilterápia megkezdése előtt, a kezelés alatt és a terápia befejezése után 6 hétig, kivéve, ha az önmegtartóztatás a választott fogamzásgátló módszer (lásd 4.5 pont). Két, egymást kiegészítő fogamzásgátló módszer egyidejű alkalmazása javasolt a fogamzásgátlásból adódó esetleges hibák és a nemkívánt terhesség lehetőségének minimalizálására. A férfiaknak szóló fogamzásgátlásra vonatkozó ajánlások a 4.6 pontban találhatók. Oktatóanyagok Annak érdekében, hogy a beteget segítse a mikofenoláttal történő magzati expozíció elkerülésében, és további fontos biztonságossági információkat szolgáltasson, a Forgalomba hozatali engedély jogosultja az egészségügyi szakemberek részére oktatóanyagot biztosít. Az oktatóanyag megerősíti a mikofenolát teratogenitására vonatkozó figyelmeztetéseket, tanácsot nyújt a terápia megkezdése előtt a fogamzásgátlásra és útmutatást ad a terhességi teszt szükségességére vonatkozóan. A kezelőorvosnak a fogamzóképes korú nők és adott esetben a férfiak részére teljes körű betegtájékoztatást kell adnia a teratogén kockázatra és a terhesség-megelőzési intézkedésekre vonatkozóan. További óvintézkedések A betegek nem adhatnak vért a kezelés alatt és legalább 6 hétig a mikofenolát-mofetil-kezelés befejezése után. A férfiak nem adhatnak spermát a kezelés alatt, illetve 90 napig a mikofenolátmofetil-kezelés befejezése után. Poliszorbáttartalom Ez a készítmény 25 mg poliszorbát 80-at tartalmaz injekciós üvegenként. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak. Nátriumtartalom Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Aciklovir Magasabb aciklovir plazmakoncenrációkat észleltek az aciklovir és a mikofenolát-mofetil együttadásakor, mint amikor az aciklovirt önmagában adták. Az MPAG (az MPA fenolos glükuronidja) farmakokinetikájának változásai (az MPAG 8%-kal nőtt) minimálisak, és klinikailag nem voltak szignifikánsak. Vesekárosodás esetén mind az MPAG, mind az aciklovir plazmakoncentrációja emelkedett, ezért a mikofenolát-mofetil és az aciklovir vagy annak előanyagainál pl. valaciklovir, a tubuláris kiválasztódás során fennáll a kompetíció lehetősége, így mindkét szer koncentrációja tovább emelkedhet. Az enterohepatikus körforgást befolyásoló gyógyszerek (pl: kolesztiramin, ciklosporin A, antibiotikumok) Az enterohepatikus körforgást befolyásoló gyógyszerekkel körültekintően kell eljárni, mert a mikofenolát-mofetil hatásosságát csökkenthetik. Kolesztiramin Normál, egészséges önkénteseknek napi háromszor 4 g kolesztiramint adva 4 napig, majd egyszeri 1,5 g mikofenolát-mofetilt oralisan adva, az MPA AUC 40%-kal csökkent (lásd 4.4 pont és 5.2 pont). A két szer együttes adásakor körültekintően kell eljárni, mert a mikofenolát-mofetil hatása csökkenhet. Ciklosporin A A ciklosporin A (CsA) farmakokinetikáját a mikofenolát-mofetil nem befolyásolja. Ezzel ellentétben, ha az együttadott CsA-kezelést abbahagyják az MPA AUC-szint kb. 30%-os növekedése várható. A CsA hatással van az MPA enterohepatikus körforgására. A CsA 30-50%-kal alacsonyabb MPA expozíciót eredményez olyan vesetranszplantált betegeknél, akik a mikofenolátmofetilt a CsA-val együtt kapják, összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik szirolimuszt vagy belataceptet és azonos mikofenolát-mofetil-dózisokat kapnak (lásd 4.4 pont). Az MPA-expozíció változása abban az esetben is várható, ha a betegeket CsA-ról olyan immunszuppresszáns szerre állítják át, amely az MPA enterohepatikus körforgását nem befolyásolja. A bélben a β−glükuronidázt termelő baktériumokat elimináló antibiotikumok (pl: aminoglikozid, cefalosporin, fluorokinolon és a penicillinek csoportjába tartozó antibiotikumok) befolyásolhatják az MPAG/MPA enterohepatikus körforgást, ami csökkent szisztémás MPA-expozícióhoz vezethet. Információ a következő antibiotikumokra vonatkozóan áll rendelkezésre: Ciprofloxacin vagy amoxicillin plusz klavulánsav Vesetranszplantált betegeknél rögtön az oralis ciprofloxacin vagy amoxicillin plusz klavulánsav kombináció megkezdését követő napokban az adag beadása előtt mért (maradék) MPA-koncentrációk kb. 50%-os csökkenését jelentették. Ez a hatás a folyamatos antibiotikus kezelés során csökkenni kezdett, és az antibiotikum abbahagyását követően néhány napon belül megszűnt. Az adag beadása előtt mért szint változása nem fejezheti ki pontosan a teljes MPA-expozíció változásait. Ezért, ha nincs a graft diszfunkcióra utaló klinikai bizonyíték, akkor a mikofenolát-mofetil adagjának megváltoztatása általában nem szükséges. Azonban szigorú klinikai ellenőrzést kell végezni a kombinációs kezelés alatt és röviddel az antibiotikus kezelést követően. Norfloxacin és metronidazol Egészséges önkénteseknél semmilyen jelentős kölcsönhatást nem figyeltek meg a mikofenolát-mofetil és norfloxacin vagy a mikofenolát-mofetil és metronidazol együttadásakor. Ugyanakkor norfloxacinnal és metronidazollal együtt adva az MPA-expozíció 30%-kal csökkent egyetlen mikofenolát-mofetil-adag beadása után. Trimetoprim/szulfametoxazol Megfigyelték, hogy nem volt hatásuk az MPA biohasznosulására.

A glükuronidációt befolyásoló gyógyszerek (pl: izavukonazol, telmizartán) Az MPA glükuronidációját befolyásoló gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás az MPA-expozíciót megváltoztathatja. Ezért elővigyázatosság ajánlott, ha ezeket a gyógyszereket és a mikofenolát-mofetilt egyidejűleg alkalmazzák. Izavukonazol Az MPA expozíciója (AUC0-∞ ) 35%-os növekedését figyelték meg, ha izavukonazollal egyidejűleg alkalmazták. Telmizartán Telmizartán és mikofenolát-mofetil együttadása az MPA koncentrációjának körölbelül 30%-os csökkenését eredményezi. A telmizartan a PPAR gamma (peroxiszóma proliferátor-aktivált gammareceptor) expresszójának erősítésével megváltoztatja az MPA eliminációját, amely egy fokozott uridin-difosztát-glükuroniltranszferáz-izoform 1A9 (UGT1A9) expressziót és aktivitást eredményez. Összehasonlítva a transzplantátum kilökődési arányokat, a graftvesztés arányát vagy a nemkívánatos események profilját a mikofenolát-mofetil- és egyidejűleg telmizartán-kezelésben részesülő betegek és a telmizartán nélkül mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülők között, a farmakokinetikai gyógyszergyógyszer interakciónak nem volt észlelhető klinikai következménye. Ganciklovir Az oralis mikofenolát-mofetil és intravénás ganciklovir ajánlott dózisának egyszeri adagolása alapján várható, hogy a szerek együttes adása (kompetíció a renális tubuláris szekrécióért) MPAG és ganciklovir koncentrációjának növekedését eredményezi, ismerve a vesekárosodás hatását a mikofenolát-mofetil (lásd 4.2 pont) és a ganciklovir farmakokinetikájára. Az MPA farmakokinetikájának jelentős változása nem várható, ezért a mikofenolát-mofetil dózismódosítása nem szükséges. Vesekárosodás esetén, ha a mikofenolát-mofetilt, a ganciklovirt vagy előanyagait, pl. a valganciklovirt, együtt adják, figyelembe kell venni a ganciklovir adagolási útmutatását és a betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani. Oralis fogamzásgátlók Az oralis fogamzásgátlók farmakodinamikáját és farmakokinetikáját a mikofenolát-mofetil együttadása klinikailag releváns mértékben nem befolyásolta (lásd 5.2 pont). Rifampicin A ciklosporint nem szedő betegeknél a mikofenolát-mofetil és rifampicin együttadása az MPA-expozíció (AUC0-12h) 18%-kal, azaz 70%-ra történő csökkenését eredményezte. Ezért rifampicinnel történő együttadás esetén ajánlatos az MPA-expozíciós-szinteket ellenőrizni és a mikofenolát-mofetil-dózisokat megfelelően módosítani úgy, hogy a klinikai hatás fennmaradjon. Szevelamer Megfigyelték, hogy a mikofenolát-mofetil és szevelamer együttadása 30%-kal csökkentette az MPA Cmax- és 25%-kal az AUC0-12-értékeket, klinikai következmények nélkül (pl. szervkilökődés). Ajánlott a mikofenolát-mofetilt legalább egy órával a szevelamer adása előtt, vagy három órával utána bevenni, hogy minimális legyen az MPA felszívódására gyakorolt hatása. A szevelamert kivéve, nincsenek adatok a mikofenolát-mofetil foszfátkötőkkel történő együttadásáról. Takrolimusz Májtranszplantált betegeknél a mikofenolát-mofetil- és takrolimusz-kezelés indításakor a mikofenolát-mofetil aktív metabolitjának, az MPA-nak az AUC- vagy Cmax-értékére a takrolimusz együttadása nem volt jelentős hatással. Azonban a takrolimusz AUC kb. 20%-kal emelkedett, mikor többszöri adag mikofenolát-mofetilt (naponta kétszer 1,5 g) adtak be takrolimuszt szedő májtranszplantált betegeknek. Azonban úgy tűnt, hogy veseátültetett betegeknél a takrolimusz koncentrációját a mikofenolát-mofetil nem változtatta meg (lásd 4.4 pont).

Élő kórokozót tartalmazó vakcinák Élő kórokozót tartalmazó vakcinákat nem szabad immunkárosodott betegeknek beadni. A más vakcinákra adott antitestválaszok csökkenhetnek (lásd még 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Lehetséges kölcsönhatások A probenecid és mikofenolát-mofetil együttadása majmoknál 3-szorosára emeli az MPAG AUC-értékét, tehát az egyéb szerek, melyekről ismert, hogy renális tubuláris szekrécióval ürülnek, kiszoríthatják az MPAG-t, így az MPAG, vagy a tubuláris szekréción áteső egyéb gyógyszer plazmakoncentrációja emelkedhet.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A mikofenolát-mofetil szedése alatt a terhességet el kell kerülni. Ezért a fogamzóképes nőknek legalább egy megbízható fogamzásgátló módszert (lásd 4.3 pont) kell alkalmazniuk a kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és a kezelés befejezése után 6 hétig, kivéve, ha az önmegtartóztatás a választott fogamzásgátló módszer. Célszerű két, egymást kiegészítő fogamzásgátló módszer egyidejű alkalmazása. Terhesség A mikofenolát-mofetil terhesség alatt ellenjavallt, kivéve, ha megfelelő alternatív kezelési módszer nem áll rendelkezésre, amely megakadályozza a szervkilökődést. A terhesség alatti véletlen alkalmazás kizárása érdekében a kezelést nem szabad elkezdeni olyan fogamzóképes nőknél, akiknek nincs negatív terhességi teszt eredményük (lásd 4.3 pont). A reprodukciós potenciállal rendelkező nőbetegekkel tudatni kell a kezelés megkezdésekor a vetélés és a veleszületett rendellenességek emelkedett kockázatát és tanácsot kell adni a terhességmegelőzésre és a terhesség tervezésére vonatkozóan. A terápia megkezdése előtt a fogamzóképes nőknek kettő, legalább 25 mIU/ml érzékenységű negatív szérum vagy vizelet terhességi teszteredménnyel kell rendelkezniük, hogy kizárják az embrió véletlen mikofenolát-expozícióját. Javasolt, hogy a második teszt elvégzése, 8-10 nappal az első teszt elvégzése után történjen. Ha a transzplantátumok elhalálozott donoroktól származnak, és így a két terhességi teszt elvégzése nem lehetséges 8-10 nap különbséggel még a kezelés megkezdése előtt (a transzplantált szerv hozzáférhetőségének időzítése miatt), a terhességi tesztet a kezelés megkezdése előtt azonnal, a következő tesztet pedig 8-10 nappal később kell elvégezni. Amennyiben klinikailag indokolt (pl: nem megfelelő fogamzásgátlás esetén), a terhességi tesztet meg kell ismételni. Minden terhességi teszt eredményét meg kell beszélni a beteggel. A beteget figyelmeztetni kell arra, hogy ha a kezelés során terhesség következik be, azonnal forduljon kezelőorvosához. A mikofenolát emberre erősen teratogén, a terhesség alatti expozíció a spontán vetélések és a veleszületett rendellenességek megnövekedett kockázatával jár.

• A mikofenolát-mofetil-expozíciónak kitett terhes nők 45-49%-ánál jelentettek spontán

abortuszt, összehasonlítva a 12% és 33% közé eső értékkel, amelyet olyan szervátültetett betegeknél jelentettek, akiket nem mikofenolát-mofetillel, hanem más immunszuppresszánssal kezeltek.

• Irodalmi adatok alapján az élveszületések 23-27%-ában fordult elő fejlődési rendellenesség

olyan nők esetében, akik a terhesség alatt mikofenolát-mofetil-expozíciónak voltak kitéve (míg a fejlődési rendellenességek kockázata a teljes populációban az élveszületések körülbelül 2-3%a, és szervátültetésen átesett, nem mikofenolát-mofetillel, hanem más immunszuppresszánssal kezelt betegek esetében az élveszületések körülbelül 4-5%-a). A forgalombahozatalt követően veleszületett fejlődési rendellenességeket, beleértve több szervet egyszerre érintő fejlődési rendellenességeket figyeltek meg olyan betegek gyermekeinél, akik a terhesség alatt mikofenolát-kezelést kaptak más immunszuppresszánssokkal kombinációban. A következő rendellenességeket jelentették a leggyakrabban:

• A fül rendellenességei (pl. kóros alakú vagy hiányzó külsőfül), külső hallójárat atresia

(középfül).

• Arcfejlődési rendellenességek, mint például ajakhasadék, szájpadhasadék, micrognathia és távol

ülő szemüregek.

•	A szem rendellenességei (pl. coloboma).
•	Veleszületett szívbetegségek, például pitvari és kamrai septum defectus.
•	Az ujjak fejlődési rendellenességei (pl. polydactylia, syndactylia).
•	Tracheo-oesophagealis fejlődési rendellenességek (pl. nyelőcső atresia).
•	Az idegrendszer fejlődési rendellenességei, mint például spina bifida.
•	Vesefejlődési rendellenességek.

Ezenkívül a következő fejlődési rendellenességek elszigetelt eseteit jelentették:

•	Microphtalmia
•	Veleszületett plexus chorioideus cysta
•	Septum pellucidum agenesia
•	Nervus olfactorius agenesia

Állatokon végzett vizsgálatok reproduktiv toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Szoptatás Korlátozott adatok azt mutatják, hogy a mikofenolsav kiválasztódik a humán anyatejbe. Mivel a mikofenolsav súlyos mellékhatásokat okozhat a szoptatott csecsemőnél, a kezelés ellenjavallt szoptató anyáknak (lásd 4.3 pont). Férfiak A korlátozottan rendelkezésre álló klinikai bizonyítékok nem utalnak a fejlődési rendellenességek vagy a vetélés fokozott kockázatára az apa mikofenolát-mofetil expozícióját követően. Az MPA erős teratogén. Nem ismert, hogy az MPA jelen van-e a spermában. Állatkísérletek adataiból végzett számítások alapján a nőkbe potenciálisan átvihető MPA maximális mennyisége olyan kevés, hogy nem valószínű, hogy hatása lenne. A mikofenolát állatkísérletekben genotoxikusnak bizonyult a humán terápiás expozíciót csak kismértékben meghaladó koncentrációknál, így a spermiumokra kifejtett genotoxikus hatás kockázata nem zárható ki teljesen. Ezért a következő megelőző intézkedések ajánlottak. A szexuálisan aktív férfi betegeknek valamint női partnereiknek javasolt a megbízható fogamzásgátló módszer alkalmazása a férfi betegek kezelése alatt és a mikofenolát-mofetil kezelés befejezését követően még legalább 90 napig. Egy képzett egészségügyi szakembernek a reproduktív potenciállal rendelkező férfi betegeket tájékoztatnia kell, és meg kell beszélnie a gyermeknemzés lehetséges kockázatait. Termékenység A mikofenolát-mofetilnek nem volt hatása hím patkányok fertilitására, a legmagasabb, 20 mg/ttkg/nap adag beadása után sem. Az ezzel az adaggal elért szisztémás koncentráció 2 3 szorosa az ajánlott

2 g/nap klinikai adag beadása után mérhető koncentrációnak. Egy nőstény patkányokkal végzett fertilitási és reprodukciós vizsgálatban 4,5 mg/ttkg/nap oralis dózisok fejlődési rendellenességet okoztak (anophtalmia, agnathia és hydrocephalus) az első utódgeneráción, anyai toxicitást azonban nem észleltek. A szisztémás koncentráció ennél a dózisnál az ajánlott 2 g/nap klinikai adaggal elért klinikai koncentráció kb. 0,5­szöröse volt. Nem figyeltek meg hatást az anyák vagy a következő generáció fertilitására vagy reproduktív paramétereire.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A mikofenolát-mofetil közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket. A kezelés aluszékonyságot, zavartságot, szédülést, remegést vagy alacsony vérnyomást okozhat, ezért a betegeknek azt tanácsolják, hogy gépjármű vezetése vagy gépek kezelése esetén óvatosan járjanak el.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A hasmenés (52,6%-ig), a leukopenia (45,8%-ig), a bakteriális infekció (39,9%-ig) és a hányás (39,1%-ig) voltak a leggyakoribb és/vagy súlyos mellékhatások, amelyek összefüggtek a mikofenolát-mofetil ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal történő kombinációs alkalmazásával. Az is bizonyított, hogy egyes fertőzések nagyobb gyakorisággal fordulnak elő (lásd 4.4. pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A klinikai vizsgálatokból származó és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások az

1. táblázatban találhatók, a MedDRA szervrendszeri kategóriánként és gyakorisági kategóriák szerint

csoportosítva. Az egyes mellékhatásokhoz tartozó gyakorisági kategória az alábbi konvención alapul: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000). Mivel bizonyos mellékhatások gyakorisági kategóriáira vonatkozóan nagy különbségek figyelhetők meg a különböző transzplantációs indikációkban, így a vese- és a májtranszplantáción átesett betegekre vonatkozó gyakorisági kategóriák külön feltüntetve szerepelnek.

1.táblázat: Mellékhatások a mikofenolát-mofetil-kezelést felnőtteknél és serdülőknél

tanulmányozó vizsgálatokban, illetve a forgalomba hozatalt követő esetbejelentések

alapján

Mellékhatás

Vesetranszplantáció Májtranszplantáció

(MedDRA)

Szervrendszeri kategória

Gyakorisági kategória Gyakorisági kategória

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Bakteriális fertőzés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gombás fertőzés Gyakori Nagyon gyakori Protozoon fertőzés Nem gyakori Nem gyakori Vírusfertőzés Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Mellékhatás

Vesetranszplantáció Májtranszplantáció

(MedDRA)

Szervrendszeri kategória

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Jóindulatú bőrdaganat Gyakori Gyakori Lymphoma Nem gyakori Nem gyakori Lymphoproliferatív Nem gyakori Nem gyakori rendellenességek Daganat Gyakori Gyakori Bőrrák Gyakori Nem gyakori

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Anaemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Tiszta vörösvértest-aplasia Nem gyakori Nem gyakori Csontvelő-elégtelenség Nem gyakori Nem gyakori Ecchymosis Gyakori Gyakori Leukocytosis Gyakori Nagyon gyakori Leukopenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Pancytopenia Gyakori Gyakori Pseudolymphoma Nem gyakori Nem gyakori Thrombocytopenia Gyakori Nagyon gyakori

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Acidózis Gyakori Gyakori Hypercholesterolaemia Nagyon gyakori Gyakori Hyperglykaemia Gyakori Nagyon gyakori Hyperkalaemia Gyakori Nagyon gyakori Hyperlipidaemia Gyakori Gyakori

Hypocalcaemia	Gyakori	Nagyon gyakori
Hypokalaemia	Gyakori	Nagyon gyakori
Hypomagnesiaemia	Gyakori	Nagyon gyakori

Hypophosphataemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Hyperuricaemia	Gyakori	Gyakori
Köszvény	Gyakori	Gyakori
Testtömegcsökkenés	Gyakori	Gyakori

Pszichiátriai kórképek

Zavartság	Gyakori	Nagyon gyakori
Depresszió	Gyakori	Nagyon gyakori
Insomnia	Gyakori	Nagyon gyakori

Nyugtalanság Nem gyakori Gyakori Szorongás Gyakori Nagyon gyakori Abnormális gondolatok Nem gyakori Gyakori

Mellékhatás

Vesetranszplantáció Májtranszplantáció

(MedDRA)

Szervrendszeri kategória

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szédülés Gyakori Nagyon gyakori Fejfájás Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypertonia Gyakori Gyakori Paraesthesia Gyakori Nagyon gyakori Somnolentia Gyakori Gyakori Tremor Gyakori Nagyon gyakori Convulsio Gyakori Gyakori Dysgeusia Nem gyakori Nem gyakori

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Tachycardia Gyakori Nagyon gyakori

Érbetegségek és tünetek

Hypertensio Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypotensio Gyakori Nagyon gyakori Lymphocele Nem gyakori Nem gyakori Vénás trombózis Gyakori Gyakori Vazodilatáció Gyakori Gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Bronchiectasia Nem gyakori Nem gyakori Köhögés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Dyspnoe Nagyon gyakori Nagyon gyakori Interstitialis tüdőbetegség Nem gyakori Nagyon ritka Pleuralis folyadékgyülem Gyakori Nagyon gyakori Tüdőfibrózis Nagyon ritka Nem gyakori

Mellékhatás

Vesetranszplantáció Májtranszplantáció

(MedDRA)

Szervrendszeri kategória

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hasi puffadás Gyakori Nagyon gyakori Hasi fájdalom Nagyon gyakori Nagyon gyakori Colitis Gyakori Gyakori Székrekedés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Csökkent étvágy Gyakori Nagyon gyakori Diarrhoea Nagyon gyakori Nagyon gyakori Dyspepsia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Esophagitis Gyakori Gyakori Eructatio Nem gyakori Nem gyakori Flatulencia Gyakori Nagyon gyakori

Gastritis	Gyakori	Gyakori
Gastrointestinalis haemorrhagia	Gyakori	Gyakori
Gastrointestinalis fekély	Gyakori	Gyakori
Gingiva hyperplasia	Gyakori	Gyakori
Ileus	Gyakori	Gyakori
Szájnyálkahártya fekély	Gyakori	Gyakori

Nausea Nagyon gyakori Nagyon gyakori Pancreatitis Nem gyakori Gyakori Stomatitis Gyakori Gyakori Hányás Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Túlérzékenység Nem gyakori Gyakori Hypogammaglobulinemia Nem gyakori Nagyon ritka

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Emelkedett alkalikus foszfatáz- Gyakori Gyakori szint a vérben Emelkedett laktát-dehidrogenáz- Gyakori Nem gyakori szint a vérben

Emelkedett májenzim-szint	Gyakori	Nagyon gyakori
Hepatitis	Gyakori	Nagyon gyakori
Hyperbilirubinaemia	Gyakori	Nagyon gyakori

Sárgaság Nem gyakori Gyakori

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei

Acne Gyakori Gyakori Alopecia Gyakori Gyakori Bőrkiütés Gyakori Nagyon gyakori Bőr-hypertrophia Gyakori Gyakori

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Arthralgia Gyakori Gyakori Izomgyengeség Gyakori Gyakori

Mellékhatás

Vesetranszplantáció Májtranszplantáció

(MedDRA)

Szervrendszeri kategória

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Emelkedett kreatinin-szint a vérben Gyakori Nagyon gyakori Emelkedett húgysavszint a vérben Nem gyakori Nagyon gyakori Haematuria Nagyon gyakori Gyakori Vesekárosodás Gyakori Nagyon gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Asthenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hidegrázás Gyakori Nagyon gyakori Oedema Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hernia Gyakori Nagyon gyakori Rossz közérzet Gyakori Gyakori Fájdalom Gyakori Nagyon gyakori Pyrexia Nagyon gyakori Nagyon gyakori De novo purinszintézis-gátlókkal összefüggő akut gyulladásos Nem gyakori Nem gyakori szindróma A perifériás vénás infúzióhoz társítható mellékhatások a phlebitis és a thrombosis voltak, mindkettőt a CellCept 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz készítménnyel történő kezelésben részesülő betegek 4%-ánál figyelték meg. Kiválasztott mellékhatások leírása Rosszindulatú folyamatok Az immunszuppresszív kombinációban alkalmazott gyógyszerek, így a mikofenolát-mofetil is növeli a lymphomák és más rosszindulatú folyamatok kifejlődésének kockázatát, különösen a bőrön (lásd 4.4 pont). A hároméves biztonságossági adatok veseátültetett betegeken nem mutattak váratlan változásokat a malignus folyamatok incidenciájában az 1 éves adatokhoz hasonlítva. A májátültetett betegek követési periódusa legalább 1 év, de kevesebb mint 3 év volt. Fertőzések Minden immunszuppresszív kezelésben részesülő beteg fokozottan veszélyeztetett a bakteriális, virális és gombás fertőzések szempontjából (amelyek némelyike végzetes kimenetelű is lehet), beleértve azokat, amelyeket opportunista ágensek és látens virális reaktiváció okoznak. A kockázat a teljes immunszuppresszív terheléssel emelkedik (lásd 4.4 pont). A legsúlyosabb fertőzések a sepsis, a peritonitis, a meningitis, az endocarditis, a tuberculosis és az atípusos mikobaktérium fertőzés voltak. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban előforduló opportunista fertőzések a mikofenolát-mofetil (2 g vagy 3 g naponta) és más immunszuppresszív szerek kombinált alkalmazásakor, vese- és májátültetett betegeknél, legalább 1 éves követés alatt: mucocutan candidiasis, CMV-viraemia/szindróma és herpes simplex fertőzés. A CMV-viraemia/szindróma a betegek 13,5%-ánál fordult elő. Polyomavirussal (BK-vírussal) összefüggő nepropathia és JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalophatia (PML) eseteit is jelentették immunszuppresszív (beleértve a mikofenolát-mofetil) kezelésben részesülő betegeknél. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek A cytopeniák, beleértve a leukopeniát, anaemiát, thrombocytopeniát, pancytopeniát, a mikofenolát-mofetillel összefüggő kockázatként ismertek, amelyek haemorrhagiák és fertőzések kialakulását okozhatják, illetve hozzájárulhatnak azok kialakulásához (lásd 4.4 pont). Agranulocytosist és neutropeniát jelentettek, ezért a mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegek rendszeres

monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). Aplasticus anaemiát és csontvelő-elégtelenséget jelentettek mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegeknél, amelyek közül egyes esetek halálos kimenetelűek voltak. Tiszta vörösvértest-aplasiás (pure red cell aplasia, PRCA) eseteket jelentettek mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont). Rendellenes neutrophil morfológia izolált eseteit, beleértve szerzett Pelger–Huet-szindrómát figyeltek meg mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél. Ezek az elváltozások nem társulnak károsodott neutrophil működéssel. A hematológiai vizsgálatok során ezek a változások „balra tolt” neutrophil érettségre emlékeztethetnek, amit az immunszuppresszált betegeknél, csakúgy mint azoknál, akik mikofenolát-mofetilt kapnak, tévesen fertőzés jeleként értelmezhetnek. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A legsúlyosabb gastrointestinalis rendellenességek az ulceratio és a haemorrhagia volt, amelyek a mikofenolát-mofetillel összefüggő kockázatként ismertek. Száj-, nyelőcső-, gyomor-, nyombél-, és intestinalis fekélyeket, amelyek gyakran haemorrhagiával súlyosbodtak, illetve haematemesist, melaenat és gastritis haemorrhagias formáit, valamint colitist is gyakran jelentettek a pivotális klinikai vizsgálatok során. A leggyakrabban jelentett gastrointestinalis rendellenességek a hasmenés, a hányinger és a hányás volt. A mikofenolát-mofetillel összefüggő hasmenésben szenvedő betegeknél végzett endoszkópos vizsgálat bélboholy-atrophia izolált eseteit tárta fel (lásd 4.4 pont). Túlérzékenység Beszámoltak túlérzékenységi reakciókról, ideértve az angioneurotikus ödémát és az anafilaxiás reakciót is. Terhesség, gyermekágy és perinatális állapotok Spontán abortusz eseteket jelentettek, főleg az első trimeszterben mikofenolát-mofetil-expozíciónak kitett betegek esetében, lásd 4.6 pont. Veleszületett fejlődési rendellenességek Veleszületettt fejlődési rendellenességeket figyeltek meg a forgalomba hozatalt követően olyan betegek gyermekeinél, akik mikofenolátot más immunszuppresszánsokkal kombinációban kaptak, lásd 4.6 pont. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Mikofenolát-mofetillel és más immunszuppresszánsokkal kombinációban kezelt betegeknél interstitialis tüdőbetegség és tüdőfibrosis elszigetelt eseteit jelentették, amelyek közül néhány végzetes kimenetelű volt. Beszámoltak bronchiectasiáról is gyermekeknél és felnőtteknél. Immunrendszeri betegségek és tünetek Hypogammaglobulinaemiát jelentettek mikofenolát-mofetilt más immunszuppresszánsokkal kombinációban kapó betegeknél. Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók A pivotális vizsgálatok során nagyon gyakran jelentettek oedemát, beleértve a perifériás-, arc- és scrotalis oedemát. Nagyon gyakran jelentettek musculoskeletális fájdalmat is, mint például a myalgia, a nyak-, és a hátfájdalom. A mikofenolát-mofetil és a mikofenolsav kapcsán beszámoltak de novo purinszintézis-gátlókkal összefüggő akut gyulladásos szindrómáról, amely a forgalomba hozatalt követő paradox proinflammatorikus reakcióként következett be; ebben az állapotban láz, ízületi fájdalom, ízületi gyulladás, izomfájdalom és a gyulladásos markerek szintjének emelkedése jelentkezett. Szakirodalmi esettanulmányokban gyors javulásról számoltak be a gyógyszer abbahagyása után.

Különleges betegcsoportok Idősek Az idősebbek (≥65 év) esetében általában nagyobb a mellékhatások veszélye az immunszuppresszió miatt. A mikofenolát-mofetilt az immunszuppresszív kombináció részeként kapó idősebb betegeknél bizonyos fertőzéseknek (ezen belül a szövetinvazív CMV-betegségnek is) nagyobb lehet a kockázata, és valószínűleg a gastrointestinalis vérzés és tüdőödéma kockázata is nagyobb, mint fiatalabb betegeken. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A mikofenolát-mofetil túladagolásáról szóló adatok a klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő időszakból származnak. Ezen esetek többségében nem jelentettek mellékhatást. Azokban a túladagolási esetekben, amelyekben mellékhatást észleltek, az események a gyógyszer ismert biztonságossági profilján belül maradtak. Várható, hogy a mikofenolát-mofetil túladagolása az immunrendszer túlzott szuppressziójához, a fertőzések iránti érzékenység növekedéséhez és csontvelő szuppresszióhoz vezet (lásd 4.4 pont). Ha neutropenia fejlődik ki, a mikofenolát-mofetil adagolását fel kell függeszteni, vagy a dózist csökkenteni kell (lásd 4.4 pont). Klinikailag jelentős mennyiségű MPA vagy MPAG nem távolítható el hemodialízissel. Epesav szekvesztránsok, mint pl. a kolesztiramin, a gyógyszer enterohepatikus körforgásának csökkentésével eltávolíthatják az MPA-t (lásd 5.2 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszív anyagok, ATC kód: L04AA06 Hatásmechanizmus A mikofenolát-mofetil az MPA 2-morfolinoetil-észtere. Az MPA az IMPDH szelektív, nem kompetitív, reverzibilis gátlója, ezért gátolja a guanozinnukleotid-szintézis de novo útját anélkül, hogy beépülne a DNS-be. Minthogy a T-, és B-lymphocyták proliferációja döntően a purinok de novo szintézisétől függ, más sejttípusok fel tudják használni a kisegítő utakat is, így az MPA-nak erősebb a citosztatikus hatása a lymphocytákon mint más sejteken. Az IMPDH gátlásán és a lymphocyták ebből eredő deprivációján kívül az MPA a lymphocyták metabolikus programozásáért felelős sejtes ellenőrző pontokat is befolyásolja. Humán CD4+ T-sejtek felhasználásával kimutatták, hogy az MPA a lymphocyták transzkripciós aktivitását a proliferatív állapotból az anyagcsere és a túlélés szempontjából fontos katabolikus folyamatok felé tolja el, ami a T-sejtek anerg állapotához vezet, amelynek következtében a sejtek nem reagálnak a specifikus antigénjükre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás Intravénás beadás után a mikofenolát-mofetil gyorsan és teljes egészében aktív metabolittá, MPA-vá alakul. Az anyavegyület, a mikofenolát-mofetil szisztémásan mérhető az intravénás infúzió alatt. Az MPA a klinikailag releváns koncentrációkban 97%-ban kötődik a plazma albuminhoz. Az enterohepatikus körforgás miatt a plazma­MPA koncentráció másodlagos emelkedése figyelhető meg 6 12 órával a beadás után. Ha kolesztiraminnal (4 g naponta háromszor) együtt adják, az MPA AUC 40%-kal csökken, ami nagyfokú enterohepatikus körforgásra utal. A transzplantáció utáni korai periódusban (<40 nappal a transzplantáció után) a vese-, szív- és májátültetett betegek MPA AUC-értékei kb. 30%-kal és Cmax-értékei kb. 40%-kal alacsonyabbak voltak, mint a transzplantáció utáni késői periódusban (3 6 hónappal a transzplantáció után). Biotranszformáció Az MPA-t lényegében a glükuronil-transzferáz (UGT1A9 izoform) metabolizálja az MPA inaktív fenolos glükuronidjává (MPAG). In vivo az MPAG visszaalakul szabad MPA-vá az enterohepatikus körforgáson keresztül. Egy kis mennyiségű acilglükuronid (AcMPAG) is keletkezik. Az AcMPAG farmakológialilag aktív, és valószínűleg felelős a mikofenolát-mofetil néhány mellékhatásáért (hasmenés, leukopenia). Elimináció Elhanyagolható mennyiség ürül MPA formájában (a beadott adag <1%-a) a vizelettel. Oralisan adott, radioaktívan jelölt mikofenolát-mofetil esetén a beadott adag teljesen visszanyerhető volt; 93% a vizeletből és 6% a székletből. A beadott adag túlnyomó része (kb. 87%) MPAG formájában ürül a vizelettel. Klinikailag tapasztalt koncentrációk esetén az MPA és az MPAG nem távolíthatók el hemodialízissel. Magas MPAG plazmakoncentrációknál azonban (>100 μg/ml) kis mennyiségű MPAG eltávolítható. Az enterohepatikus körforgásra ható gyógyszerek, az epesavkötő gyógyszerek, mint például a kolesztiramin, az MPA AUC-értékét csökkentik (lásd 4.9 pont). Az MPA diszpozíciója több transzportertől függ. Az MPA diszpozíciójában organikus anion transzporter polipeptidek (OATP) és a multidrug-rezisztencia-asszociált protein 2 (MRP2) vesznek részt. Az OATP izoformok, az MRP2 és az emlő carcinoma rezisztencia fehérje (BCRP) a glükuronidok biliáris exkréciójához kapcsolódó transzporterek. A multidrug-rezisztencia protein 1 (MDR1) szintén képes az MPA-t transzportálni, de az abszorpciós folyamatban való részvétele korlátozottnak tűnik. A vesében az MPA és metabolitjai potens módon kölcsönhatásba lépnek a vese organikus anion transzportereivel. Az enterohepatikus recirkuláció akadályozza az MPA diszpozíciós paramétereinek pontos meghatározását; csak látszólagos értékek adhatók meg. Egészséges önkénteseknél és autoimmun betegségben szenvedő betegeknél 10,6 l/óra, illetve 8,27 l/óra közelítő clearance értékeket és 17 órás felezési időt figyeltek meg. Transzplantált betegeknél az átlagos clearance értékek magasabbak (11,9-34,9 l/óra) és az átlagos felezési idő értékek rövidebbek (5-11 óra) voltak, kevés különbséggel a vese-, máj- és szívtranszplantált betegek között. Az egyes betegeknél ezek az eliminációs paraméterek az egyéb immunszuppresszánsokkal való együttes kezelés típusától, a transzplantáció után eltelt időtől, a plazma albumin koncentrációjától és a vesefunkciótól függően változnak. Ezek a tényezők magyarázzák, hogy miért csökken a mikofenolát-expozíció, ha a mikofenolát-mofetilt ciklosporinnal együtt adják (lásd 4.5 pont), és hogy a plazmakoncentrációk miért hajlamosak idővel növekedni a közvetlenül a transzplantáció után megfigyeltekhez képest.

Egyenértékűség az oralis gyógyszerformákkal A veseátültetett betegeknek naponta kétszer adott 1 g intravénás mikofenolát-mofetil után észlelt MPA-AUC-értékei a korai poszttranszplantációs fázisban hasonlóak voltak a naponta kétszer 1 g oralisan adott mikofenolát-mofetillel kapott értékekhez. Májátültetett betegeknél naponta kétszer 1 g intravénás mikofenolát-mofetil, majd naponta kétszer 1,5 g oralis mikofenolát-mofetil adása olyan MPA-AUC-értékeket eredményezett, mint a veseátültetett betegeknél a naponta kétszer 1 g mikofenolát-mofetil. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Egy egyszeri adagolású klinikai vizsgálatban (6 személy/csoport) a súlyos, krónikus vesekárosodásban 2 szenvedő betegeken (glomerulus filtrációs ráta <25 ml/min/1,73 m ) az átlagos plazma MPA AUC 28 75%­kal magasabb volt a normális egészséges, vagy enyhe vesekárosodásban szenvedő egyének átlagánál. Az átlagos, egy dózis után mért MPAG AUC 3 6 szor magasabb volt a súlyos vesekárosodásban szenvedőkön, mint enyhe vesekárosodásban szenvedő vagy normális egészséges egyéneken; ami arra utal, hogy az MPAG a vesén keresztül ürül. Többször beadott mikofenolátmofetil-adagokat súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő betegeken nem vizsgáltak. Nincsenek adatok súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő májátültetett betegekre vonatkozóan. Késleltetett funkciójú vesetranszplantátum Késleltetett funkciójú vesetranszplantátummal rendelkező betegeken transzplantáció után az átlagos MPA AUC0-12 óra hasonló volt a nem késleltetett funkciójú transzplantátumot kapott betegekéhez. Az átlagos plazma MPAG AUC0-12 óra 2 3 szor nagyobb volt, mint transzplantáció utáni nem késleltetett szervfunkciójú betegeken. Késleltetett funkciójú transzplantált vesével rendelkező betegeken átmenetileg emelkedhet a plazma MPA szabad frakciója és koncentrációja. A mikofenolát-mofetil adagjának módosítása nem feltétlenül szükséges. Májkárosodás Alkoholos cirrhosisos önkénteseken a májban az MPA-glükuronidot képző folyamatot a máj parenchymás betegsége gyakorlatilag nem befolyásolta. A májbetegség hatása ezekre a folyamatokra valószínűleg a kérdéses betegségtől függ. Az elsősorban epekárosodással járó májbetegségnek, mint pl. a primer biliaris cirrhosis, eltérő hatást mutathat. Idősek Úgy találták, hogy a mikofenolát-mofetil és metabolitjainak farmakokinetikája nem változik meg transzplantált geriátriai (≥ 65 év) betegeknél, összehasonlítva fiatalabb transzplantált betegek adataival. Oralis fogamzásgátlásban részesülő betegek Mikofenolát-mofetilt (1 g naponta kétszer), etinilösztradiolt (0,02 mg 0,04 mg), levonorgesztrelt (0,05 0,20 mg); dezogesztrelt (0,15 mg) vagy gesztodént (0,05 mg 0,10 mg) tartalmazó, kombinált oralis fogamzásgátló kezelést adtak 18 nem­transzplantált nőnek (nem szedtek más immunszuppresszív szert) 3 egymást követő menstruációs ciklusban. A mikofenolát-mofetil nem gyakorolt klinikailag értékelhető hatást az oralis fogamzásgátlók ovulációgátló hatására. Az LH, FSH és progeszteron szérumszintjei nem változtak meg szignifikánsan. Az oralis fogamzásgátlók farmakokinetikáját a mikofenolát-mofetil együttadása klinikailag releváns mértékben nem befolyásolta (lásd még a 4.5 pontot).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kísérleti modelleken a mikofenolát-mofetilnek nem volt tumorképző hatása. Az állatokkal végzett karcinogenitás vizsgálatokban a legmagasabb vizsgált dózis olyan szisztémás koncentrációt eredményezett (AUC vagy Cmax), mely kb. 2 3 szorosa volt a veseátültetett betegekben megfigyeltnek, az ajánlott 2 g/nap klinikai adag beadása után.

Két genotoxicitási vizsgálatban (in vitro egér lymphoma vizsgálat és in vivo egér csontvelő micronucleus teszt) kiderült, hogy a mikofenolát-mofetil kromoszómaaberrációt okozhat. Ez a hatás kapcsolatos lehet a farmakodinamikai hatásmóddal, azaz a nukleotid szintézis gátlásával arra érzékeny sejtekben. Az egyéb in vitro tesztek, melyekkel génmutáció mutatható ki, nem igazoltak genotoxikus hatást. Patkányokkal és nyulakkal végzett teratológiai vizsgálatokban magzatreszorpció és fejlődési rendellenesség fordult elő 6 mg/ttkg/nap adagnál a patkányoknál (anophtalmia, agnathia, hydrocephalus) és 90 mg/ttkg/nap adagnál a nyulaknál (cardiovascularis és renális eltérések, pl. ectopia cordis, ectopiás vesék, diaphragma és köldöksérv), anyai toxicitás jelei nélkül. A szisztémás koncentráció ezeken a szinteken kb. azonos vagy kevesebb mint a klinikai koncentráció 0,5-szöröse, az ajánlott 2 g/nap klinikai adag beadása után (lásd 4.6 pont). A patkányokkal, egerekkel, kutyákkal és majmokkal végzett toxikológiai vizsgálatokban a mikofenolát-mofetil elsősorban a vérképző és nyirokrendszert befolyásolta. Ezek a hatások olyan plazmaszinteken jelentkeztek, melyek megegyeznek, vagy kisebbek, mint a klinikai plazmaszint az ajánlott 2 g/nap dózis beadása után. Gastrointestinalis hatásokat figyeltek meg kutyán, olyan plazmaszintekkel, melyek megegyeztek vagy kisebbek voltak, mint az ajánlott adagolás után mérhető klinikai plazmaszint. Dehidrációnak megfelelő gastrointestinalis és renalis hatásokat is megfigyeltek majmon a legmagasabb dózisszinten (a szisztémás szintek egyenlőek vagy magasabbak mint a klinikai szintek). Úgy látszik, hogy a mikofenolát-mofetil nem-klinikai toxicitási jellemzői megfelelnek a humán klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatásoknak, tehát így relevánsabb biztonsági adatok állnak rendelkezésre a betegpopulációra vonatkoztathatóan (lásd 4.8 pont). Becsült környezeti kockázat A környezeti kockázat becslésére irányuló vizsgálatok igazolták, hogy az MPA hatóanyag a parti szűrés által veszélyeztetheti a talajvizet.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

CellCept 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Poliszorbát 80 citromsav sósav nátrium-klorid.

6.2 Inkompatibilitások

A CellCept 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz nem keverhető vagy nem adható be más, intravénás gyógyszerrel vagy infúziós keverékkel együtt. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz: 3 év. Az elkészített koncentrátum és a kész infúziós oldat: Ha az infúziós oldatot nem közvetlenül az alkalmazás előtt készítik el, az infúziós oldat beadását a koncentrátum és a hígítás elkészítésétől számított 3 órán belül el kell kezdeni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz: Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Az elkészített koncentrátum és a kész infúziós oldat: 15 °C és 30 °C között tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Szürke butil gumidugóval és alumínium fedőzárral, valamint lepattintható műanyag kupakkal ellátott 20 ml es, I. típusú, átlátszó injekciós üvegek. A CellCept 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 4 db injekciós üveget tartalmazó kiszerelésben kerül forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az infúziós oldat elkészítése (6 mg/ml) A CellCept 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz nem tartalmaz antibakteriális tartósító anyagot, ezért a koncentrátum elkészítése és hígítása aszeptikus körülmények között történjen. A CellCept 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz infúziós oldatot két lépésben kell elkészíteni: az első lépés a koncentrátum elkészítése 5%­os intravénás glükóz infúzióval, a második lépés a hígítás ugyancsak 5% os intravénás glükóz infúzióval. A részletes leírás alább következik:

1. lépés
2. Két injekciós üveg CellCept 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz használandó

minden egyes 1 g os adag elkészítéséhez. Az egyes injekciós üvegek tartalmához 14 ml 5% os intravénás glükóz infúziót kell adni.

1. Az injekciós üveget oldódásig enyhén rázogatni kell, így enyhén sárgás színű koncentrátum

keletkezik.

1. A további hígítás előtt a koncentrátumot meg kell vizsgálni, hogy nincsenek­e benne

részecskék, vagy nem színeződött-e el. Ha részecskék vagy elszíneződés észlelhető, a koncentrátum nem használható fel.

1. lépés
2. A két koncentrátumot tartalmazó üveg tartalmát (kb. 2 × 15 ml) 140 ml 5%-os intravénás

glükóz infúzióhoz kell adni. A végső infúziós oldat 6 mg mikofenolát-mofetilt tartalmaz milliliterenként (6 mg/ml).

1. Az infúziós oldatot is ellenőrizni kell, hogy nincsenek-e benne részecskék vagy elszíneződés.

Ha részecskék vagy elszíneződés észlelhető, az infúziós oldat nem használható fel. Ha az infúziós oldatot nem közvetlenül a beadás előtt készítik el, akkor az infúziót az összeállítást és a gyógyszer higítását követően 3 órán belül be kell adni. Az elkészített infúziós oldat 15 és 30 °C között tárolandó. Ez a gyógyszer környezeti kockázatot jelenthet (lásd 5.3 pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/96/005/005 CellCept (4 injekciós üveg)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1996. február 14. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. március 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

CellCept 1 g/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz

Egy üveg 110 g por belsőleges szuszpenzióhoz 35 g mikofenolát-mofetilt tartalmaz. Az elkészített szuszpenzió 5 ml-e 1 g mikofenolát-mofetilt tartalmaz.

Por belsőleges szuszpenzióhoz

A CellCept 1 g/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal kombinálva javallott transzplantátumok akut kilökődésének megelőzésére allogén vese-, szív- vagy májátültetésben részesült felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorú (1 éves és betöltött 18. életév közötti) betegek számára.

Adagolás Felnőttek Veseátültetés Az 1 g/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz készítménnyel történő kezelést az átültetés után 72 órán belül kell elkezdeni. Az ajánlott adag veseátültetett betegek számára naponta kétszer 1 g (2 g napi adag), azaz naponta kétszer 5 ml belsőleges szuszpenzió.

Májátültetés A májátültetés utáni első 4 napig intravénás mikofenolát-mofetil-kezelést kell alkalmazni, majd amint

Gyermekek és serdülők (1 és betöltött 18. életév között)

2 serdülők esetén, naponta kétszer 600 mg/m (testfelszín [body surface area, BSA]) oralisan alkalmazva

2

2

2 nem tudnak kapszulát vagy tablettát lenyelni és/vagy akiknek a testfelszíne kisebb mint 1,25 m , mivel náluk fokozottan fennáll a fulladás veszélye. Azoknak a betegeknek, akiknek a testfelszíne 2 1,25-1,5 m , a mikofenolát-mofetil-kapszula naponta kétszer 750 mg-os dózisban (1,5 g-os napi adag) 2 adható. Azoknak a betegeknek, akiknek a testfelszíne meghaladja a 1,5 m -t, mikofenolát-mofetilkapszula vagy -tabletta naponta kétszer 1 g-os dózisban (2 g-os napi adag) adható. Bizonyos mellékhatások nagyobb gyakorisággal fordulnak elő ebben a korcsoportban (lásd 4.8 pont), mint felnőtteknél, emiatt a dózis átmeneti csökkentésére vagy az adagolás megszakítására lehet szükség; ilyen esetben figyelembe kell venni a vonatkozó klinikai tényezőket, például a reakció súlyosságát. Az alábbi táblázat ismerteti, hogy különböző testfelszín-értékek esetén hogyan kell a mg-ban kifejezett dózist ml-ben kifejezett térfogatértékre átszámítani az adagolófecskendővel szájon át történő beadáshoz.

1. táblázat: A mg-ban kifejezett dózis átszámítása ml-ben kifejezett térfogatra szuszpenzió

(1 g/5 ml) adagolófecskendővel szájon át történő alkalmazásához

2 2

600 mg/m adagolási szint 900 mg/m adagolási szint

Teljes beadandó dózis Teljes beadandó dózis

A gyermek naponta kétszer naponta kétszer

A gyermek

testfelszíne ml 2 A ml

2 testfelszíne (m )

A

(m ) (oralis (oralis

mg mg

adagolófecs- adagolófecsken-

kendővel) dővel)

0,5	300	1,5	0,5	450	2,25
0,58	350	1,75	0,56	500	2,5
0,67	400	2,0	0,61	550	2,75
0,75	450	2,25	0,67	600	3,0
0,83	500	2,5	0,72	650	3,25
0,92	550	2,75	0,78	700	3,5
1,0	600	3,0	0,89	800	4,0
1,08	650	3,25	1,0	900	4,5

B 1,17 700 3,5 1,11 1000 5,0

B 1,25 750 3,75 1,22 1100 5,5

B 1,33 800 4,0 1,33 1200 6,0

A táblázatban a kétféle adagolási protokoll vonatkozásában elméletileg számított dózisok és térfogatok szerepelnek. Az oralis adagolófecskendő csak 0,25 ml-es fokozatbeosztással van ellátva (ez 50 mg-onkénti adagolásnak felel meg), ezért a ml-ben kifejezett térfogat a legközelebb eső fokozatbeosztásnak megfelelő adagra kerekítve szerepel.

A A testfelszín (body surface area, BSA) számítására alkalmazott Mosteller-féle képlet alapján: 2 𝐵𝐵𝐵𝐵𝐵𝐵 (𝑚𝑚

B Az 5 ml feletti dózisokat két részletben kell beadni, amelyek mindegyike legalább 1 ml legyen. Nyelésre képes betegeknél

• lehetőség szerint – oralis szilárd gyógyszerformára kell váltani.

Alkalmazás különleges betegcsoportok esetén Idősek Idős veseátültetett betegek számára az ajánlott adag naponta kétszer 1 g, szív- vagy májátültetett idős betegek számára naponta kétszer 1,5 g. Vesekárosodás 2 Súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő (glomerulus filtrációs ráta <25 ml/min/1,73 m ) vesetranszplantált betegeknél kerülni kell a napi kétszer 1 g-nál nagyobb adagokat, kivéve a közvetlen poszttranszplantációs periódust. Ezeket a betegeket is gondos megfigyelés alatt kell tartani. A graft vesefunkciójának műtét utáni késedelmes megindulása esetén az adagot nem szükséges módosítani (lásd 5.2 pont). Nincsenek adatok súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő szívátültetett vagy májátültetett betegekre vonatkozóan. Súlyos májkárosodás Nem szükséges az adagot módosítani súlyos parenchymás májbetegségben szenvedő vesetranszplantált betegeknél. Nincsenek adatok súlyos parenchymás májbetegségben szenvedő szívátültetett betegekre vonatkozóan.

Kezelés a kilökődési periódus alatt Felnőttek A mikofenolsav (MPA) a mikofenolát-mofetil aktív metabolitja. Az átültetett vese kilökődése nem okozott olyan változást az MPA farmakokinetikájában, mely a kezelés dóziscsökkentését vagy megszakítását indokolta volna. Az átültetett szív kilökődése esetén sem szükséges dózismódosítás. Nincsenek farmakokinetikai adatok a májtranszplantátum kilökődési periódusáról. Gyermekek és serdülők Nem állnak rendelkezésre adatok az első vagy a refrakter kilökődés kezelésére vonatkozóan gyermekeknél és serdülőknél. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Megjegyzés: Ha szükséges, a CellCept 1 g/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz adható (min. 1,7 mm belső átmérőjű) min. 8 F méretű nasogastrikus szondán keresztül is. Óvintézkedések a gyógyszer kezelése, illetve az adagolás során. Mivel a mikofenolát-mofetilnek igazolt teratogén hatása van patkányok és nyulak esetében, ezért kerülni kell a száraz por belélegzését, illetve a száraz por valamint az elkészített szuszpenzió közvetlen érintkezését a bőrrel vagy a nyálkahártyával. Amennyiben ez mégis megtörténik, alaposan le kell mosni szappannal és vízzel, a szemet pedig tiszta vízzel kell kiöblíteni. A gyógyszerkészítmény alkalmazás előtti elkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

• A CellCept nem adható mikofenolát-mofetillel, mikofenolsavval vagy a készítmény 6.1 pontban

felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén. A gyógyszerrel szembeni túlérzékenységi reakciókat figyeltek meg (lásd 4.8 pont).

• A kezelés nem alkalmazható olyan fogamzóképes nőknél, akik nem használnak nagyon

hatékony fogamzásgátló módszert (lásd 4.6 pont).

• A terhesség alatti véletlen alkalmazás kizárása érdekében a kezelést nem szabad elkezdeni olyan

fogamzóképes nőknél, akiknek nincs negatív terhességi teszt eredményük (lásd 4.6 pont).

• A kezelés nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha más megfelelő, alternatív, a

szervkilökődést megakadályozó kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.6 pont).

• A kezelés nem adható szoptató anyáknak (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Daganatok Az immunszuppresszív kombinációban alkalmazott gyógyszerek, így a CellCept is növeli a lymphomák és más rosszindulatú folyamatok kifejlődésének kockázatát, különösen a bőrön (lásd 4.8 pont). A kockázat az immunszuppresszió intenzitásával és időtartamával mutat összefüggést, nem pedig egy adott gyógyszerrel. A bőrrák fokozott kockázatának csökkentése érdekében a napfényt és az UV-sugárzást kerülni kell megfelelő ruházat viselésével és magas védőfaktorú krém használatával. Fertőzések Az immunszuppresszánsokkal kezelt betegeknél, így a mikofenolát-mofetillel kezelteknél is, nagyobb az opportunista fertőzések (bakteriális, gomba, vírus és protozoon), a halálos kimenetelű fertőzések és a szepszis kockázata (lásd 4.8 pont). Ezek közé tartoznak az olyan fertőzések, mint pl. a latens vírusos reaktiváció, pl. hepatitis B-vagy hepatitis C-reaktiváció és polyoma vírusok okozta fertőzések (BK vírussal összefüggő nephropathia, illetve JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)). Immunszuppresszánsokkal kezelt, hepatitis B- vagy hepatitis C-vírust

hordozó betegeknél reaktiváció okozta hepatitises eseteket jelentettek. Ezek a fertőzések gyakran egy erős, teljes immunszuppresszív terheléssel függnek össze, és súlyos vagy fatális állapotok kialakulásához vezethetnek, ezért a vesefunkció romlásáról vagy neurológiai tünetekről beszámoló, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során az orvosoknak gondolniuk kell erre. A mikofenolsavnak citosztatikus hatása van a B- és T-lymphocytákra, ezért a COVID-19-fertőzés esetén a betegség súlyosabb formája alakulhat ki, és fontolóra kell venni a megfelelő klinikai intézkedések megtételét. Hypogammaglobulinaemiával összefüggő visszatérő fertőzéseket jelentettek mikofenolát-mofetilt más immunszuppresszánsokkal kombinációban szedő betegeknél. Néhány ilyen esetben mikofenolát-mofetilről egy alternatív immunszuppresszánsra történő átállás a szérum-IgG-szint normalizálódását eredményezte. A szérum-immunglobulinokat mérni kell azoknál a mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegeknél, akiknél visszatérő fertőzések alakulnak ki. Tartós, klinikailag releváns hypogammaglobulinaemia esetén megfontolandó a megfelelő klinikai lépés, melynek során számításba kell venni a mikofenolsavnak a T- és B-lymphocytákra kifejtett citosztatikus hatását. Beszámoltak bronchiectasiáról olyan felnőttek és gyermekek esetében, akiket mikofenolát-mofetil és más immunszuppresszánsok kombinációjával kezeltek. Néhány ilyen estben mikofenolát-mofetilről egy másik immunszuppresszáns szerre történő átállás a légúti tünetek javulását eredményezte. A bronchiectasia kockázata összefüggésben lehet a hypogammaglobulinaemiával vagy a tüdőre kifejtett közvetlen hatással. Intersticiális tüdőbetegség és tüdőfibrózis elszigetelt eseteit is jelentették, melyek közül néhány végzetes kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Kivizsgálás javasolt azoknál a betegeknél, akiknél olyan tartós, tüdőt érintő tünetek alakulnak ki, mint a köhögés és a dyspnoe. Vérképzőszerv és immunrendszer A mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegeket neutropenia miatt ellenőrizni kell, melyet maga a kezelés, az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek, vírusfertőzés vagy ezen okok kombinációi is kiválthatnak. A mikofenolát-mofetillel kezelt betegeken ezért teljes vérképvizsgálatot kell végezni a kezelés első hónapjában hetente, a második és harmadik hónapban kétszer havonta, majd az első év 3 végéig havonta. Ha neutropenia fejlődik ki (abszolút neutrofil szám <1,3 × 10 /μl) megfontolandó a mikofenolát-mofetil-kezelés megszakítása vagy abbahagyása is. Mikofenolát-mofetil és más immunszuppresszánsok kombinációjával kezelt betegeknél tiszta vörösvértest-aplasiás eseteket jelentettek (pure red cell aplasia, PRCA). A mikofenolát-mofetil által kiváltott tiszta vörösvértest-aplasia mechanizmusa nem ismert. A mikofenolát-mofetil dózisának csökkentésekor vagy a mikofenolát-mofetil-kezelés megszakításakor a tiszta vörösvértest-aplasia rendeződhet. A graft-kilökődés veszélyének minimalizálása érdekében transzplantált betegeknél a mikofenolát-mofetil-kezelés megváltoztatása csak megfelelő ellenőrzés mellett kezdhető meg (lásd 4.8 pont). A mikofenolát-mofetilt kapó betegeket utasítani kell, hogy azonnal jelentsenek minden, fertőzésre utaló bizonyítékot, váratlanul kialakuló véraláfutást, vérzést vagy bármilyen, csontvelő-elégtelenségre utaló egyéb manifesztációt. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a mikofenolát-mofetil-kezelés ideje alatt végzett vakcináció kevésbé hatásos lehet, valamint arra, hogy kerülni kell az élő gyengített kórokozókkal történő vakcinációt (lásd 4.5 pont). Az influenza elleni vakcináció hasznos lehet. Az ezt rendelő orvosoknak követniük kell az influenza vakcinációval kapcsolatos helyi előírásokat. Gyomor-,bélrendszer A mikofenolát-mofetil alkalmazásakor gyakrabban fordultak elő emésztőrendszeri mellékhatások beleértve a ritkán előforduló fekélyképződést, vérzést és perforációt. A kezelést nagyon körültekintően kell adni aktív, súlyos, emésztőszervi betegségek fennállása esetén.

A mikofenolát IMPDH- (inozin monofoszfát dehidrogenáz) gátló. Ezért olyan betegeknek nem adható, akik ritka, örökletes, hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz (HGPRT) hiányban szenvednek, pl. Lesch–Nyhan- és Kelley–Seegmiller szindrómában. Interakciók Elővigyázatosság szükséges, ha az MPA enterohepatikus körforgását befolyásoló immunszuppresszáns szereket tartalmazó protokollokról kombinált terápiára váltanak. Például ciklosporinról olyan, más gyógyszerekre történő átállás esetén, amelyek ettől a hatástól mentesek pl. takrolimuszra, szirolimuszra, belataceptre, illetve fordított esetben is, mivel ez az MPA-expozíció változását eredményezheti. Az MPA enterohepatikus körforgását befolyásoló gyógyszereket (például: kolesztiramin, antibiotikumok) óvatosan kell alkalmazni, mert csökkenthetik a mikofenolát plazmaszintjét és hatásosságát (lásd még 4.5 pont). A mikofenolát-mofetilt nem szabad azatioprinnel együtt adni, mert az együttadást még nem vizsgálták. A CellCept 1 g/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz aszpartámot tartalmaz. Ezért gondos odafigyelés szükséges, ha a CellCept 1 g/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz készítményt phenylketonuriaban szenvedő betegeknél alkalmazzák (lásd 6.1 pont). A mikofenolát-mofetil szirolimusszal történő együttadása esetén az előny/kockázat arány nem bizonyított (lásd 4.5 pont). A gyógyszer szorbitot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában a készítmény nem szedhető. A terápiás gyógyszerszint monitorozása Indokolt lehet az MPA terápiás szintjének ellenőrzése kombinációs terápia váltásakor (pl. ciklosporinról takrolimuszra, illetve fordított esetben is), vagy a nagy immunológiai kockázatú betegek (pl. a kilökődés kockázata, antibiotikumokkal történő kezelés, kölcsönhatásba lépő gyógyszerek hozzáadása vagy megvonása) megfelelő immunszuppressziójának biztosítása érdekében. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A forgalomba hozatal utáni, nagyon korlátozott mennyiségű információ azt jelzi, hogy a következő nemkívánatos események nagyobb gyakorisággal fordulnak elő a 6 évesnél fiatalabb betegek körében, mint az idősebb betegeknél:

• lymphomák és egyéb malignitások, különös tekintettel a szívtranszplantált betegeknél

jelentkező poszttranszplantációs limfoproliferatív rendellenességre.

• vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek, például anaemia és neutropenia

szívtranszplantált betegeknél. Ez vonatkozik a 6 évesnél fiatalabb gyermekekre az idősebb betegekkel összehasonlítva, valamint a transzplantáció során új májat vagy vesét kapó gyermekés serdülőkorú betegekkel összehasonlítva. A mikofenolát-mofetilt alkalmazó betegeknél teljes vérképvizsgálatot kell végezni heti rendszerességgel az első hónapban, havonta két alkalommal a kezelés második és harmadik hónapjában, majd havi rendszerességgel az első év során. Neutropenia kialakulása esetén indokolt lehet a mikofenolát-mofetil alkalmazásának megszakítása vagy abbahagyása.

• emésztőrendszeri betegségek és tünetek, beleértve a hasmenést és a hányást.

A kezelést körültekintően kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél súlyos emésztőrendszeri betegség áll fenn. Idősek Idősebb betegeknél nagyobb lehet a nemkívánatos események kockázata mint a fiatalabbaknál, mint például bizonyos fertőzések (beleértve a szövetinvazív cytomegalovírus betegséget), esetleges gastrointestinalis vérzés és tüdőoedema (lásd 4.8 pont).

Teratogén hatás A mikofenolát emberre erősen teratogén. Spontán abortuszt (arány 45-49% között) és veleszületett rendellenességeket (becsült arány 23-27% között) jelentettek terhesség alatti mikofenolát-mofetil expozíció esetén. Ezért a kezelés terhesség alatt ellenjavallt, kivéve, ha más, megfelelő alternatív kezelés nem áll rendelkezésre, amely megakadályozza a szervkilökődést. A fogamzóképes nőbetegekkel tudatni kell a kockázatokat, és követniük kell a 4.6 pont szerinti ajánlásokat (pl. fogamzásgátlási módszerek, terhességi teszt) a mikofenolát-mofetil-kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és után. A kezelőorvosoknak gondoskodniuk kell arról, hogy a mikofenolát-mofetilt alkalmazó nőbetegek megértsék a magzatkárosodás kockázatát, a hatékony fogamzásgátlás, valamint a terhesség esetleges előfordulása esetén a kezelőorvossal történő azonnali konzultáció szükségességét. Fogamzásgátlás (lásd 4.6 pont) Mivel a robusztus klinikai bizonyítékok azt mutatják, hogy a mikofenolát-mofetil terhes nőknél való alkalmazásakor az abortusz és a veleszületett rendellenességek kockázata magas, minden erőfeszítést meg kell tenni a kezelés során a terhesség elkerülése érdekében. Ezért a fogamzóképes korú nőknek legalább egy hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni (lásd 4.3 pont), a mikofenolát-mofetilterápia megkezdése előtt, a kezelés alatt és a terápia befejezése után 6 hétig, kivéve, ha az önmegtartóztatás a választott fogamzásgátló módszer (lásd 4.5 pont). Két, egymást kiegészítő fogamzásgátló módszer egyidejű alkalmazása javasolt a fogamzásgátlásból adódó esetleges hibák és a nemkívánt terhesség lehetőségének minimalizálására. A férfiaknak szóló fogamzásgátlásra vonatkozó ajánlások a 4.6 pontban találhatók. Oktatóanyagok Annak érdekében, hogy a beteget segítse a mikofenoláttal történő magzati expozíció elkerülésében, és további fontos biztonságossági információkat szolgáltasson, a Forgalomba hozatali engedély jogosultja az egészségügyi szakemberek részére oktatóanyagot biztosít. Az oktatóanyag megerősíti a mikofenolát teratogenitására vonatkozó figyelmeztetéseket, tanácsot nyújt a terápia megkezdése előtt a fogamzásgátlásra és útmutatást ad a terhességi teszt szükségességére vonatkozóan. A kezelőorvosnak a fogamzóképes korú nők és adott esetben a férfiak részére teljes körű betegtájékoztatást kell adnia a teratogén kockázatra és a terhesség-megelőzési intézkedésekre vonatkozóan. További óvintézkedések A betegek nem adhatnak vért a kezelés alatt és legalább 6 hétig a mikofenolát-mofetil-kezelés befejezése után. A férfiak nem adhatnak spermát a kezelés alatt, illetve 90 napig a mikofenolátmofetil-kezelés befejezése után. Metil-parahidroxi-benzoát-tartalom Ez a készítmény metil-parahidroxi-benzoátot (E218) tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat (amelyek esetleg csak később jelentkeznek). Nátriumtartalom Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Aciklovir Magasabb aciklovir plazmakoncenrációkat észleltek az aciklovir és a mikofenolát-mofetil együttadásakor, mint amikor az aciklovirt önmagában adták. Az MPAG (az MPA fenolos glükuronidja) farmakokinetikájának változásai (az MPAG 8%-kal nőtt) minimálisak, és klinikailag nem voltak szignifikánsak. Vesekárosodás esetén mind az MPAG, mind az aciklovir plazmakoncentrációja emelkedett, ezért a mikofenolát-mofetil és az aciklovir vagy annak előanyagainál pl. valaciklovir a tubuláris kiválasztódás során fennáll a kompetíció lehetősége, így mindkét szer koncentrációja tovább emelkedhet. Antacidok és protonpumpagátlók Antacidok, mint pl. magnézium- és alumínium-hidoxidok, valamint protonpumpagátlók, beleértve lanzoprazol és pantoprazol és mikofenolát-mofetil együttadásakor az MPA expozíciójának csökkenését észlelték. Az átültetett szerv kilökődésének vagy graft elvesztésének arányában nem találtak szignifikáns különbséget, amikor összehasonlították a mikofenolát-mofetil plusz protonpumpagátlókat, illetve a csak mikofenolát-mofetilt (protonpumpagátlókat nem) szedő betegeket. Ezen adatok alátámasztják ennek a feltevésnek az extrapolációját az összes antacidra, mivel mikofenolát-mofetil és magnézium és alumínium hidroxid-tartalmú antacidok együttadásakor az expozíció csökkenése számottevően kisebb, mint a mikofenolát-mofetil és protonpumpagátlók együttadásakor. Az enterohepatikus körforgást befolyásoló gyógyszerek (pl: kolesztiramin, ciklosporin A, antibiotikumok) Az enterohepatikus körforgást befolyásoló gyógyszerekkel körültekintően kell eljárni, mert a mikofenolát-mofetil hatásosságát csökkenthetik. Kolesztiramin Normál, egészséges önkénteseknek napi háromszor 4 g kolesztiramint adva 4 napig, majd egyszeri 1,5 g mikofenolát-mofetilt oralisan adva, az MPA AUC 40%-kal csökkent (lásd 4.4 pont és 5.2 pont). A két szer együttes adásakor körültekintően kell eljárni, mert a mikofenolát-mofetil hatása csökkenhet. Ciklosporin A A ciklosporin A (CsA) farmakokinetikáját a mikofenolát-mofetil nem befolyásolja. Ezzel ellentétben, ha az együttadott CsA-kezelést abbahagyják az MPA AUC-szint kb. 30%-os növekedése várható. A CsA hatással van az MPA enterohepatikus körforgására. A CsA 30-50%-kal alacsonyabb MPA-expozíciót eredményez olyan vesetranszplantált betegeknél, akik a mikofenolátmofetilt a CsA-val együtt kapják, összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik szirolimuszt vagy belataceptet és azonos mikofenolát-mofetil-dózisokat kapnak (lásd 4.4 pont). Az MPA-expozíció változása abban az esetben is várható, ha a betegeket CsA-ról olyan immunszuppresszáns szerre állítják át, amely az MPA enterohepatikus körforgását nem befolyásolja. A bélben a β−glükuronidázt termelő baktériumokat elimináló antibiotikumok (pl: aminoglikozid, cefalosporin, fluorokinolon és a penicillinek csoportjába tartozó antibiotikumok) befolyásolhatják az MPAG/MPA enterohepatikus körforgást, ami csökkent szisztémás MPA-expozícióhoz vezethet. Információ a következő antibiotikumokra vonatkozóan áll rendelkezésre: Ciprofloxacin vagy amoxicillin plusz klavulánsav Vesetranszplantált betegeknél rögtön az oralis ciprofloxacin vagy amoxicillin plusz klavulánsav kombináció megkezdését követő napokban az adag beadása előtt mért (maradék) MPA-koncentrációk kb. 50%-os csökkenését jelentették. Ez a hatás a folyamatos antibiotikus kezelés során csökkenni kezdett, és az antibiotikum abbahagyását követően néhány napon belül megszűnt. Az adag beadása előtt mért szint változása nem fejezheti ki pontosan a teljes MPA-expozíció változásait. Ezért, ha nincs a graft diszfunkcióra utaló klinikai bizonyíték, akkor a mikofenolát-mofetil adagjának megváltoztatása

általában nem szükséges. Azonban szigorú klinikai ellenőrzést kell végezni a kombinációs kezelés alatt és röviddel az antibiotikus kezelést követően. Norfloxacin és metronidazol Egészséges önkénteseknél semmilyen jelentős kölcsönhatást nem figyeltek meg a mikofenolát-mofetil és norfloxacin vagy a mikofenolát-mofetil és metronidazol együttadásakor. Ugyanakkor norfloxacinnal és metronidazollal együtt adva az MPA-expozíció 30%-kal csökkent egyetlen mikofenolát-mofetil beadása után. Trimetoprim/szulfametoxazol Megfigyelték, hogy nem volt hatásuk az MPA biohasznosulására. A glükuronidációt befolyásoló gyógyszerek (pl: izavukonazol, telmizartán) Az MPA glükuronidációját befolyásoló gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás az MPA-expozíciót megváltoztathatja. Ezért elővigyázatosság ajánlott, ha ezeket a gyógyszereket és a mikofenolát-mofetilt egyidejűleg alkalmazzák. Izavukonazol Az MPA expozíció (AUC0-∞) 35%-os növekedését figyelték meg, ha izavukonazollal egyidejűleg alkalmazták. Telmizartán Telmizartán és mikofenolát-mofetil együttadása az MPA koncentrációjának körölbelül 30%-os csökkenését eredményezi. A telmizartan a PPAR gamma (peroxiszóma proliferátor-aktivált gammareceptor) expresszójának erősítésével megváltoztatja az MPA eliminációját, amely egy fokozott uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz-izoform 1A9 (UGT1A9)-expressziót és aktivitást eredményez. Összehasonlítva a transzplantátum kilökődési arányokat, a graftvesztés arányát vagy a nemkívánatos események profilját a mikofenolát-mofetil- és egyidejűleg telmizartán-kezelésben részesülő betegek és a telmizartán nélkül mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülők között, a farmakokinetikai gyógyszergyógyszer interakciónak nem volt észlelhető klinikai következménye. Ganciklovir Az oralis mikofenolát-mofetil és intravénás ganciklovir ajánlott dózisának egyszeri adagolása alapján várható, hogy a szerek együttes adása (a kompetíció renális tubuláris szekrécióért) az MPAG és a ganciklovir koncentrációjának növekedését eredményezi, ismerve a vesekárosodás hatását a mikofenolát-mofetil (lásd 4.2 pont) és a ganciklovir farmakokinetikájára. Az MPA farmakokinetikájának jelentős változása nem várható, ezért a mikofenolát-mofetil dózismódosítása nem szükséges. Vesekárosodás esetén, ha a mikofenolát-mofetilt, a ganciklovirt vagy előanyagait, pl. a valganciklovirt együtt adják, figyelembe kell venni a ganciklovir adagolási útmutatását és a betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani. Oralis fogamzásgátlók Az oralis fogamzásgátlók farmakodinamikáját és farmakokinetikáját a mikofenolát-mofetil együttadása klinikailag releváns mértékben nem befolyásolta (lásd 5.2 pont). Rifampicin A ciklosporint nem szedő betegeknél a mikofenolát-mofetil és rifampicin együttadása az MPAexpozíció (AUC0-12h) 18%-kal, azaz 70%-ra történő csökkenését eredményezte. Ezért rifampicinnel történő együttadás esetén ajánlatos az MPA-expozíciós-szinteket ellenőrizni és a mikofenolát-mofetildózisokat megfelelően módosítani úgy, hogy a klinikai hatás fennmaradjon.

Szevelamer Megfigyelték, hogy a mikofenolát-mofetil és szevelamer együttadása 30%-kal csökkentette az MPA Cmax- és 25%-kal az AUC0-12-értékeket, klinikai következmények nélkül (pl. szervkilökődés). Ajánlott a mikofenolát-mofetilt legalább egy órával a szevelamer adása előtt, vagy három órával utána bevenni, hogy minimális legyen az MPA felszívódására gyakorolt hatása. A szevelamert kivéve, nincsenek adatok a mikofenolát-mofetil foszfátkötőkkel történő együttadásáról. Takrolimusz Májtranszplantált betegeknél a mikofenolát-mofetil- és takrolimusz-kezelés indításakor a mikofenolát-mofetil aktív metabolitjának, az MPA-nak az AUC- vagy Cmax-értékére a takrolimusz együttadása nem volt jelentős hatással. Azonban a takrolimusz AUC kb. 20%-kal emelkedett, mikor többszöri adag mikofenolát-mofetilt (naponta kétszer 1,5 g) adtak be takrolimuszt szedő májtranszplantált betegeknek. Azonban úgy tűnt, hogy veseátültetett betegeknél a takrolimusz koncentrációját a mikofenolát-mofetil nem változtatta meg (lásd 4.4 pont). Élő kórokozót tartalmazó vakcinák Élő kórokozót tartalmazó vakcinákat nem szabad immunkárosodott betegeknek beadni. A más vakcinákra adott antitestválaszok csökkenhetnek (lásd még 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Lehetséges kölcsönhatások A probenecid és mikofenolát-mofetil együttadása majmoknál 3-szorosára emeli az MPAG AUC-értékét, tehát az egyéb szerek, melyekről ismert, hogy renális tubuláris szekrécióval ürülnek, kiszoríthatják az MPAG-t, így az MPAG, vagy a tubuláris szekréción áteső egyéb gyógyszer plazmakoncentrációja emelkedhet.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A mikofenolát-mofetil szedése alatt a terhességet el kell kerülni. Ezért a fogamzóképes nőknek legalább egy megbízható fogamzásgátló módszert (lásd 4.3 pont) kell alkalmazniuk a kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és a kezelés befejezése után 6 hétig, kivéve, ha az önmegtartóztatás a választott fogamzásgátló módszer. Célszerű két, egymást kiegészítő fogamzásgátló módszer egyidejű alkalmazása. Terhesség A mikofenolát-mofetil terhesség alatt ellenjavallt, kivéve, ha megfelelő alternatív kezelési módszer nem áll rendelkezésre, amely megakadályozza a szervkilökődést. A terhesség alatti véletlen alkalmazás kizárása érdekében a kezelést nem szabad elkezdeni olyan fogamzóképes nőknél, akiknek nincs negatív terhességi teszt eredményük (lásd 4.3 pont). A reprodukciós potenciállal rendelkező nőbetegekkel tudatni kell a kezelés megkezdésekor a vetélés és a veleszületett rendellenességek emelkedett kockázatát és tanácsot kell adni a terhességmegelőzésre és a terhesség tervezésére vonatkozóan. A terápia megkezdése előtt a fogamzóképes nőknek kettő, legalább 25 mIU/ml érzékenységű negatív szérum vagy vizelet terhességi teszteredménnyel kell rendelkezniük, hogy kizárják az embrió véletlen mikofenolát-expozícióját. Javasolt, hogy a második teszt elvégzése, 8-10 nappal az első teszt elvégzése után történjen. Ha a transzplantátumok elhalálozott donoroktól származnak, és így a két terhességi teszt elvégzése nem lehetséges 8-10 nap különbséggel még a kezelés megkezdése előtt (a transzplantált szerv hozzáférhetőségének időzítése miatt), a terhességi tesztet a kezelés megkezdése

előtt azonnal, a következő tesztet pedig 8-10 nappal később kell elvégezni. Amennyiben klinikailag indokolt (pl: nem megfelelő fogamzásgátlás esetén), a terhességi tesztet meg kell ismételni. Minden terhességi teszt eredményét meg kell beszélni a beteggel. A beteget figyelmeztetni kell arra, hogy ha a kezelés során terhesség következik be, azonnal forduljon kezelőorvosához. A mikofenolát emberre erősen teratogén, a terhesség alatti expozíció a spontán vetélések és a veleszületett rendellenességek megnövekedett kockázatával jár.

• A mikofenolát-mofetil-expozíciónak kitett terhes nők 45-49%-ánál jelentettek spontán

abortuszt, összehasonlítva a 12% és 33% közé eső értékkel, amelyet olyan szervátültetett betegeknél jelentettek, akiket nem mikofenolát-mofetillel, hanem más immunszuppresszánssal kezeltek.

• Irodalmi adatok alapján az élveszületések 23-27%-ában fordult elő fejlődési rendellenesség

olyan nők esetében, akik a terhesség alatt mikofenolát-mofetil-expozíciónak voltak kitéve (míg a fejlődési rendellenességek kockázata a teljes populációban az élveszületések körülbelül 2-3%-a, és szervátültetésen átesett, nem mikofenolát-mofetillel, hanem más immunszuppresszánssal kezelt betegek esetében az élveszületések körülbelül 4-5%-a). A forgalombahozatalt követően veleszületett fejlődési rendellenességeket, beleértve több szervet egyszerre érintő fejlődési rendellenességeket figyeltek meg olyan betegek gyermekeinél, akik a terhesség alatt mikofenolát-kezelést kaptak más immunszuppresszánssokkal kombinációban. A következő rendellenességeket jelentették a leggyakrabban:

• A fül rendellenességei (pl. kóros alakú vagy hiányzó külsőfül), külső hallójárat atresia

(középfül).

• Arcfejlődési rendellenességek, mint például ajakhasadék, szájpadhasadék, micrognathia és távol

ülő szemüregek.

•	A szem rendellenességei (pl. coloboma).
•	Veleszületett szívbetegségek, például pitvari és kamrai septum defectus.
•	Az ujjak fejlődési rendellenességei (pl. polydactylia, syndactylia).
•	Tracheo-oesophagealis fejlődési rendellenességek (pl. nyelőcső atresia).
•	Az idegrendszer fejlődési rendellenességei, mint például spina bifida.
•	Vesefejlődési rendellenességek.

Ezenkívül a következő fejlődési rendellenességek elszigetelt eseteit jelentették:

•	Microphtalmia
•	Veleszületett plexus chorioideus cysta
•	Septum pellucidum agenesia
•	Nervus olfactorius agenesia

Állatokon végzett vizsgálatok reproduktiv toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Szoptatás Korlátozott adatok azt mutatják, hogy a mikofenolsav kiválasztódik a humán anyatejbe. Mivel a mikofenolsav súlyos mellékhatásokat okozhat a szoptatott csecsemőnél, a kezelés ellenjavallt szoptató anyáknak (lásd 4.3 pont). Férfiak A korlátozottan rendelkezésre álló klinikai bizonyítékok nem utalnak a fejlődési rendellenességek vagy a vetélés fokozott kockázatára az apa mikofenolát-mofetil expozícióját követően. Az MPA erős teratogén. Nem ismert, hogy az MPA jelen van-e a spermában. Állatkísérletek adataiból végzett számítások alapján a nőkbe potenciálisan átvihető MPA maximális mennyisége olyan kevés, hogy nem valószínű, hogy hatása lenne. A mikofenolát állatkísérletekben genotoxikusnak bizonyult a humán terápiás expozíciót csak kismértékben meghaladó koncentrációknál, így a spermiumokra kifejtett genotoxikus hatás kockázata nem zárható ki teljesen.

Ezért a következő megelőző intézkedések ajánlottak. A szexuálisan aktív férfi betegeknek valamint női partnereiknek javasolt a megbízható fogamzásgátló módszer alkalmazása a férfi betegek kezelése alatt és a mikofenolát-mofetil kezelés befejezését követően még legalább 90 napig. Egy képzett egészségügyi szakembernek a reproduktív potenciállal rendelkező férfi betegeket tájékoztatnia kell, és meg kell beszélnie a gyermeknemzés lehetséges kockázatait. Termékenység A mikofenolát-mofetilnek nem volt hatása hím patkányok fertilitására, a legmagasabb, 20 mg/ttkg/nap adag beadása után sem. Az ezzel az adaggal elért szisztémás koncentráció 2 3 szorosa az ajánlott 2 g/nap klinikai adag beadása után mérhető koncentrációnak veseátültetett betegeknél, és 1,3 2 szerese az ajánlott 3 g/nap klinikai adag beadása után mérhető koncentrációnak szívátültetett betegeknél. Egy nőstény patkányokkal végzett fertilitási és reprodukciós vizsgálatban 4,5 mg/ttkg/nap oralis dózisok fejlődési rendellenességet okoztak (anophtalmia, agnathia és hydrocephalus) az első utódgeneráción, anyai toxicitást azonban nem észleltek. A szisztémás koncentráció ennél a dózisnál az ajánlott 2 g/nap klinikai adaggal elért klinikai koncentráció kb. 0,5 szöröse volt veseátültetett, és az ajánlott 3 g/nap adaggal elért klinikai koncentráció kb. 0,3 szorosa volt szívátültetett betegeknél. Nem figyeltek meg hatást az anyák vagy a következő generáció fertilitására vagy reproduktív paramétereire.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A mikofenolát-mofetil közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket. A kezelés aluszékonyságot, zavartságot, szédülést, remegést vagy alacsony vérnyomást okozhat, ezért a betegeknek azt tanácsolják, hogy gépjármű vezetése vagy gépek kezelése esetén óvatosan járjanak el.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A hasmenés (52,6%-ig), a leukopenia (45,8%-ig), a bakteriális infekció (39,9%-ig) és a hányás (39,1%-ig) voltak a leggyakoribb és/vagy súlyos mellékhatások, amelyek összefüggtek a mikofenolát-mofetil ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal történő kombinációs alkalmazásával. Az is bizonyított, hogy egyes fertőzések nagyobb gyakorisággal fordulnak elő (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A klinikai vizsgálatokból származó és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások a

1. táblázatban találhatók, a MedDRA szervrendszeri kategóriánként és gyakorisági kategóriák szerint

csoportosítva. Az egyes mellékhatásokhoz tartozó gyakorisági kategória az alábbi konvención alapul: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000). Mivel bizonyos mellékhatások gyakorisági kategóriáira vonatkozóan nagy különbségek figyelhetők meg a különböző transzplantációs indikációkban, így a vese-, a máj-, és a szívtranszplantáción átesett betegekre vonatkozó gyakorisági kategóriák külön feltüntetve szerepelnek.

2. táblázat: Mellékhatások a mikofenolát-mofetil-kezelést felnőtteknél és serdülőknél

tanulmányozó vizsgálatokban, illetve a forgalomba hozatalt követő esetbejelentések

alapján

Mellékhatás

(MedDRA) Vesetranszplantáció Májtranszplantáció Szívtranszplantáció

Szervrendszeri

kategória

Gyakorisági kategória Gyakorisági kategória Gyakorisági kategória

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Bakteriális fertőzés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gombás fertőzés Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Protozoon fertőzés Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Vírusfertőzés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Jóindulatú bőrdaganat Gyakori Gyakori Gyakori Lymphoma Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Lymphoproliferatív Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori rendellenességek Daganat Gyakori Gyakori Gyakori Bőrrák Gyakori Nem gyakori Gyakori

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Anaemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Tiszta vörösvértest- Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori aplasia Csontvelő-elégtelenség Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Ecchymosis Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Leukocytosis Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Leukopenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Pancytopenia Gyakori Gyakori Nem gyakori Pseudolymphoma Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Thrombocytopenia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Acidózis Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Hypercholesterinaemia Nagyon gyakori Gyakori Nagyon gyakori Hyperglykaemia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hyperkalaemia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hyperlipidaemia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Hypocalcaemia Gyakori Nagyon gyakori Gyakori Hypokalaemia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypomagnesiaemia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypophosphataemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gyakori Hyperuricaemia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Köszvény Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Testtömegcsökkenés Gyakori Gyakori Gyakori

Mellékhatás

(MedDRA) Vesetranszplantáció Májtranszplantáció Szívtranszplantáció

Szervrendszeri

kategória

Pszichiátriai kórképek

Zavartság	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Depresszió	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Insomnia	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori

Nyugtalanság Nem gyakori Gyakori Nagyon gyakori Szorongás Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Abnormális gondolatok Nem gyakori Gyakori Gyakori

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szédülés Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Fejfájás Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypertonia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Paraesthesia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Somnolentia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Tremor Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Convulsio Gyakori Gyakori Gyakori Dysgeusia Nem gyakori Nem gyakori Gyakori

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Tachycardia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Érbetegségek és tünetek

Hypertensio Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypotensio Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Lymphocele Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Vénás trombózis Gyakori Gyakori Gyakori Vazodilatáció Gyakori Gyakori Nagyon gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Bronchiectasia Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Köhögés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Dyspnoe Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Interstitialis tüdőbetegség Nem gyakori Nagyon ritka Nagyon ritka Pleuralis folyadékgyülem Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Tüdőfibrózis Nagyon ritka Nem gyakori Nem gyakori

Mellékhatás

(MedDRA) Vesetranszplantáció Májtranszplantáció Szívtranszplantáció

Szervrendszeri

kategória

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hasi puffadás Gyakori Nagyon gyakori Gyakori Hasi fájdalom Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Colitis Gyakori Gyakori Gyakori Székrekedés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Csökkent étvágy Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Diarrhoea Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Dyspepsia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Esophagitis Gyakori Gyakori Gyakori Eructatio Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Flatulencia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gastritis Gyakori Gyakori Gyakori Gastrointestinalis Gyakori Gyakori Gyakori haemorrhagia

Gastrointestinalis fekély	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Gingiva hyperplasia	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Ileus	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Szájnyálkahártya fekély	Gyakori	Gyakori	Gyakori

Nausea Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Pancreatitis Nem gyakori Gyakori Nem gyakori Stomatitis Gyakori Gyakori Gyakori Hányás Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Túlérzékenység Nem gyakori Gyakori Gyakori Hypogammaglobulinemia Nem gyakori Nagyon ritka Nagyon ritka

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Emelkedett alkalikus Gyakori Gyakori Gyakori foszfatáz-szint a vérben Emelkedett laktátdehidrogenáz-szint a Gyakori Nem gyakori Nagyon gyakori vérben Emelkedett májenzim- Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori szint Hepatitis Gyakori Nagyon gyakori Nem gyakori Hyperbilirubinaemia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Sárgaság Nem gyakori Gyakori Gyakori

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei

Acne Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Alopecia Gyakori Gyakori Gyakori Bőrkiütés Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Bőr-hypertrophia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori

Mellékhatás

(MedDRA) Vesetranszplantáció Májtranszplantáció Szívtranszplantáció

Szervrendszeri

kategória

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Arthralgia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Izomgyengeség Gyakori Gyakori Nagyon gyakori

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Emelkedett kreatinin- Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori szint a vérben Emelkedett húgysavszint Nem gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori a vérben Haematuria Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Vesekárosodás Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Asthenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hidegrázás Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Oedema Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hernia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Rossz közérzet Gyakori Gyakori Gyakori Fájdalom Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Láz Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori De novo purinszintézisgátlókkal összefüggő akut Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori gyulladásos szindróma Kiválasztott mellékhatások leírása Rosszindulatú folyamatok Az immunszuppresszív kombinációban alkalmazott gyógyszerek, így a mikofenolát-mofetil is növeli a lymphomák és más rosszindulatú folyamatok kifejlődésének kockázatát, különösen a bőrön (lásd 4.4 pont). A hároméves biztonságossági adatok vese-, és szívátültetett betegeken nem mutattak váratlan változásokat a malignus folyamatok incidenciájában az 1 éves adatokhoz hasonlítva. A májátültetett betegek követési periódusa legalább 1 év, de kevesebb mint 3 év volt. Fertőzések Minden immunszuppresszív kezelésben részesülő beteg fokozottan veszélyeztetett a bakteriális, virális és gombás fertőzések szempontjából (amelyek némelyike végzetes kimenetelű is lehet), beleértve azokat, amelyeket opportunista ágensek és látens virális reaktiváció okoznak. A kockázat a teljes immunszuppresszív terheléssel növekszik (lásd 4.4 pont). A legsúlyosabb fertőzések a sepsis, a peritonitis, a meningitis, az endocarditis, a tuberculosis és az atípusos mikobaktérium fertőzés voltak. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban előforduló opportunista fertőzések a mikofenolát-mofetil (2 g vagy 3 g naponta) és más immunszuppresszív szerek kombinált alkalmazásakor, vese-, szív , és májátültetett betegeknél, legalább 1 éves követés alatt: mucocutan candidiasis, CMV-viraemia/szindróma és herpes simplex fertőzés. A CMV viraemia/szindróma a betegek 13,5%-ánál fordult elő. Polyomavírussal (BK-vírussal) összefüggő nepropathia és JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalophatia (PML) eseteit is jelentették immunszuppresszív (beleértve mikofenolát-mofetil-) kezelésben részesülő betegeknél. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek A cytopeniák, beleértve a leukopeniát, anaemiát, thrombocytopeniát, pancytopeniát, a mikofenolát-mofetillel összefüggő kockázatként ismertek, amelyek haemorrhagiák és fertőzések

kialakulását okozhatják, illetve hozzájárulhatnak azok kialakulásához (lásd 4.4 pont). Agranulocytosist és neutropeniát jelentettek, ezért a mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegek rendszeres monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). Aplasticus anaemiát és csontvelő-elégtelenséget jelentettek mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegeknél, amelyek közül egyes esetek halálos kimenetelűek voltak. Tiszta vörösvértest-aplasiás (pure red cell aplasia, PRCA) eseteket jelentettek mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont). Rendellenes neutrophil morfológia izolált eseteit, beleértve szerzett Pelger–Huet-szindrómát figyeltek meg mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél. Ezek az elváltozások nem társulnak károsodott neutrophil működéssel. A hematológiai vizsgálatok során ezek a változások „balra tolt” neutrophil érettségre emlékeztethetnek, amit az immunszuppresszált betegeknél, csakúgy mint azoknál, akik mikofenolát-mofetilt kapnak, tévesen fertőzés jeleként értelmezhetnek. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A legsúlyosabb gastrointestinalis rendellenességek az ulceratio és a haemorrhagia volt, amelyek a mikofenolát-mofetillel összefüggő kockázatként ismertek. Száj-, nyelőcső-, gyomor-, nyombél-, és intestinalis fekélyeket, amelyek gyakran haemorrhagiával súlyosbodtak, illetve haematemesist, melaenát és gastritis haemorrhagias formáit, valamint colitist is gyakran jelentettek a pivotális klinikai vizsgálatok során. A leggyakrabban jelentett gastrointestinalis rendellenességek a hasmenés, a hányinger és a hányás volt. A mikofenolát-mofetil-kezeléssel összefüggő hasmenésben szenvedő betegeknél végzett endoszkópos vizsgálat bélboholy-atrophia izolált eseteit tárta fel (lásd 4.4 pont). Túlérzékenység Beszámoltak túlérzékenységi reakciókról, ideértve az angioneurotikus ödémát és az anafilaxiás reakciót is. Terhesség, gyermekágy és perinatális állapotok Spontán abortusz eseteit jelentették, főleg az első trimeszterben mikofenolát-mofetil-expozíciónak kitett betegeknél, lásd 4.6 pont. Veleszületett fejlődési rendellenességek Veleszületettt fejlődési rendellenességeket figyeltek meg a forgalomba hozatalt követően olyan betegek gyermekeinél, akik mikofenolátot más immunszuppresszánsokkal kombinációban kaptak, lásd 4.6 pont. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Mikofenolát-mofetillel és más immunszuppresszánsokkal kombinációban kezelt betegeknél interstitialis tüdőbetegség és tüdőfibrosis elszigetelt eseteit jelentették, amelyek közül néhány végzetes kimenetelű volt. Beszámoltak bronchiectasiáról is gyermekeknél és felnőtteknél. Immunrendszeri betegségek és tünetek Hypogammaglobulinaemiát jelentettek mikofenolát-mofetilt más immunszuppresszánsokkal kombinációban kapó betegeknél. Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók A pivotális vizsgálatok során nagyon gyakran jelentettek oedemát, beleértve a perifériás-, arc- és scrotalis oedemát. Nagyon gyakran jelentettek musculoskeletális fájdalmat is, mint például a myalgia, a nyak-, és a hátfájdalom. A mikofenolát-mofetil és a mikofenolsav kapcsán beszámoltak de novo purinszintézis-gátlókkal összefüggő akut gyulladásos szindrómáról, amely a forgalomba hozatalt követő paradox proinflammatorikus reakcióként következett be; ebben az állapotban láz, ízületi fájdalom, ízületi gyulladás, izomfájdalom és a gyulladásos markerek szintjének emelkedése jelentkezett. Szakirodalmi esettanulmányokban gyors javulásról számoltak be a gyógyszer abbahagyása után.

Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A mellékhatások típusát és gyakoriságát egy olyan hosszú távú klinikai vizsgálatban tanulmányozták, amelybe 33 vesetranszplantált pediátriai (3 - betöltött 18. életév közötti) beteget vontak be, akik naponta kétszer 23 mg/ttkg mikofenolát-mofetilt kaptak szájon át. Összességében az ennél a 33 gyermeknél és serdülőnél megállapított biztonságossági profil hasonló volt ahhoz, amelyet a felnőtt szerviallograft-recipienseknél figyeltek meg. Hasonló megfigyeléseket tettek egy másik klinikai vizsgálatban is, amelyet 100 vesetranszplantált pediátriai (1 éves és betöltött 18. életév közötti) beteg bevonásával végeztek. Azoknál a betegeknél, 2 2 akik 600 mg/m (legfeljebb 1 g/m ) mikofenolát-mofetilt kaptak szájon át, naponta kétszer, a mellékhatások típusa és gyakorisága hasonló volt a naponta kétszer 1 g mikofenolát-mofetilt kapó felnőtteknél tapasztaltakhoz. A gyakrabban előforduló mellékhatásokat az alábbi 3. táblázat ismerteti:

3. táblázat: Száz gyermek- és serdülőkorú vesetranszplantált beteg esetében a

mikofenolát-mofetilt tanulmányozó vizsgálatban gyakrabban észlelt mellékhatások

2 2

összefoglalása (adagolás az életkor/testfelszín alapján [600 mg/m , legfeljebb 1 g/m

naponta kétszer.])

Mellékhatás <6 évesek 6-11 évesek 12-18 évesek

(n=33) (n=34) (n=33)

(MedDRA)

Szervrendszeri kategória

Fertőző betegségek és Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori parazitafertőzések (48,5%) (44,1%) (51,5%)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

betegségek és tünetek

Leukopenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori (30,3%) (29,4%) (12,1%) Anaemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori (51,5%) (32,4%) (27,3%)

Emésztőrendszeri betegségek és

tünetek

Hasmenés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori (87,9%) (67,6%) (30,3%) Hányás Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori (69,7%) (44,1%) (36,4%) A betegek egy alpopulációjából (vagyis a 100-ból 33 betegtől) származó adatok alapján magasabb volt a súlyos hasmenés (gyakori, 9,1%) és a mucocutan candidiasis (nagyon gyakori, 21,2%) gyakorisága 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél, mint az idősebb pediátriai betegek kohorszában, utóbbiaknál ugyanis nem számoltak be súlyos hasmenésről (0,0%), a mucocutan candidiasis pedig gyakori volt (7,5%). A pediátriai máj- és szívtranszplantált betegekre vonatkozó, rendelkezésre álló orvosi szakirodalom áttekintése rámutat, hogy a jelentett mellékhatások típusa és gyakorisága összhangban van a veseátültetés után gyermek- és serdülőkorú, valamint felnőtt betegeknél megfigyelt mellékhatásokkal.

A forgalomba hozatal utáni, nagyon korlátozott mennyiségű adatok arra utalnak, hogy a következő mellékhatások nagyobb gyakorisággal fordulnak elő a 6 évesnél fiatalabb betegek körében, mint az idősebb betegeknél (lásd 4.4 pont):

• lymphomák és egyéb malignitások, különös tekintettel a szívtranszplantált betegeknél

jelentkező poszttranszplantációs limfoproliferatív rendellenességre;

• vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek, például anaemia és neutropenia a

6 évesnél fiatalabb szívtranszplantált betegeknél az idősebb betegekkel összehasonlítva, valamint a transzplantáció során új májat vagy vesét kapó gyermek- és serdülőkorú betegekkel összehasonlítva;

• emésztőrendszeri betegségek és tünetek, beleértve a hasmenést és a hányást.

A 2 évesnél fiatalabb vesetranszplantált betegeknél magasabb lehet a fertőzések és a légúti események kockázata, mint az idősebb betegeknél. Ezeket az adatokat azonban körültekintően kell értelmezni, ugyanis nagyon korlátozott számú, forgalomba hozatal utáni jelentés áll rendelkezésre ugyanazon betegekről, akiknél több fertőzés is fennáll. Mellékhatások esetén megfontolható a dózis átmeneti csökkentése vagy az adagolás átmeneti megszakítása, amennyiben ezt klinikailag szükségesnek ítélik. Idősek Az idősebbek (≥65 év) esetében általában nagyobb a mellékhatások veszélye az immunszuppresszió miatt. A mikofenolát-mofetilt az immunszuppresszív kombináció részeként kapó idősebb betegeknél bizonyos fertőzéseknek (ezen belül a szövetinvazív CMV-betegségnek is) nagyobb lehet a kockázata, és valószínűleg a gastrointestinalis vérzés és tüdőödéma kockázata is nagyobb, mint fiatalabb betegeken. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A mikofenolát-mofetil túladagolásáról szóló adatok a klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő időszakból származnak. Ezen esetek döntő többségében vagy nem jelentettek mellékhatást, vagy pedig azok összhangban voltak a gyógyszer ismert biztonságossági profiljával és kedvező kimenetellel zárultak. Mindazonáltal, elszigetelt esetekben, súlyos nemkívánatos eseményeket, köztük egy halálos kimenetelű esetet is megfigyeltek a forgalomba hozatalt követően. Várható, hogy a mikofenolát-mofetil túladagolása az immunrendszer túlzott szuppressziójához, a fertőzések iránti érzékenység növekedéséhez és csontvelő szuppresszióhoz vezet (lásd 4.4 pont). Ha neutropenia fejlődik ki, a mikofenolát-mofetil adagolását fel kell függeszteni, vagy a dózist csökkenteni kell (lásd 4.4 pont). Klinikailag jelentős mennyiségű MPA vagy MPAG nem távolítható el hemodialízissel. Epesav szekvesztránsok, mint pl. a kolesztiramin, a gyógyszer enterohepatikus körforgásának csökkentésével eltávolíthatják az MPA-t (lásd 5.2 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszív anyagok, ATC kód: L04AA06

Hatásmechanizmus A mikofenolát-mofetil az MPA 2-morfolinoetil-észtere. Az MPA az IMPDH szelektív, nem kompetitív, reverzibilis gátlója, ezért gátolja a guanozinnukleotid-szintézis de novo útját, anélkül, hogy beépülne a DNS-be. Minthogy a T-, és B-lymphocyták proliferációja döntően a purinok de novo szintézisétől függ, más sejttípusok fel tudják használni a kisegítő utakat is, így az MPA-nak erősebb a citosztatikus hatása a lymphocytákon mint más sejteken. Az IMPDH gátlásán és a lymphocyták ebből eredő deprivációján kívül az MPA a lymphocyták metabolikus programozásáért felelős sejtes ellenőrző pontokat is befolyásolja. Humán CD4+ T-sejtek felhasználásával kimutatták, hogy az MPA a lymphocyták transzkripciós aktivitását a proliferatív állapotból az anyagcsere és a túlélés szempontjából fontos katabolikus folyamatok felé tolja el, ami a T-sejtek anerg állapotához vezet, amelynek következtében a sejtek nem reagálnak a specifikus antigénjükre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Oralis adás után a mikofenolát-mofetil gyorsan és nagymértékben felszívódik és preszisztémás metabolizmus során aktív metabolittá, MPA-vá alakul. Mint azt az akut kilökődés gátlása bizonyítja vesetranszplantáció után, a mikofenolát-mofetil immunszuppresszív hatása az MPA-koncentrációtól függ. Az oralis mikofenolát-mofetil átlagos biohasznosulása az MPA AUC alapján az intravénásan adott mikofenolát-mofetilének 94%-a volt. Étel nem befolyásolta a felszívódás mértékét (MPA AUC), amikor naponta kétszer 1,5 g-ot adtak veseátültetett betegeknek. Az MPA Cmax viszont 40%-kal csökkent étel jelenlétében. A mikofenolát-mofetil oralis adás után nem mérhető szisztémásan a plazmában. Eloszlás Az enterohepatikus körforgás miatt a plazma MPA-koncentráció másodlagos emelkedése figyelhető meg 6 12 órával a beadás után. Ha kolesztiraminnal (4 g naponta háromszor) együtt adják, az MPA AUC 40%-kal csökken, ami nagyfokú enterohepatikus körforgásra utal. Az MPA a klinikailag releváns koncentrációkban 97%-ban kötődik a plazma albuminhoz. A transzplantáció utáni korai periódusban (<40 nappal a transzplantáció után) a vese-, szív- és májátültetett betegek MPA AUC-értékei kb. 30%-kal és Cmax-értékei kb. 40%-kal alacsonyabbak voltak, mint a transzplantáció utáni késői periódusban (3 6 hónappal a transzplantáció után). Biotranszformáció Az MPA-t lényegében a glükuronil-transzferáz (UGT1A9 izoform) metabolizálja az MPA inaktív fenolos glükuronidjává (MPAG). In vivo az MPAG visszaalakul szabad MPA-vá az enterohepatikus körforgáson keresztül. Egy kis mennyiségű acilglükuronid (AcMPAG) is keletkezik. Az AcMPAG farmakológialilag aktív, és valószínűleg felelős a mikofenolát-mofetil néhány mellékhatásáért (hasmenés, leukopenia). Elimináció Elhanyagolható mennyiség ürül MPA formájában (a beadott adag <1%-a) a vizelettel. Oralisan adott, radioaktívan jelölt mikofenolát-mofetil esetén a beadott adag teljesen visszanyerhető volt; 93% a vizeletből és 6% a székletből. A beadott adag túlnyomó része (kb. 87%) MPAG formájában ürül a vizelettel. Klinikailag tapasztalt koncentrációk esetén az MPA és az MPAG nem távolíthatók el hemodialízissel. Magas MPAG plazmakoncentrációknál azonban (>100 μg/ml) kis mennyiségű MPAG eltávolítható. Az enterohepatikus körforgásra ható gyógyszerek, az epesavkötő gyógyszerek, mint például a kolesztiramin, az MPA AUC-jét csökkentik (lásd 4.9 pont).

Az MPA diszpozíciója több transzportertől függ. Az MPA diszpozíciójában organikus anion transzporter polipeptidek (OATP) és a multidrug-rezisztencia-asszociált protein 2 (MRP2) vesznek részt. Az OATP izoformok, az MRP2 és az emlő carcinoma rezisztencia fehérje (BCRP) a glükuronidok biliáris exkréciójához kapcsolódó transzporterek. A multidrug-rezisztencia protein 1 (MDR1) szintén képes az MPA-t transzportálni, de az abszorpciós folyamatban való részvétele korlátozottnak tűnik. A vesében az MPA és metabolitjai potens módon kölcsönhatásba lépnek a vese organikus anion transzportereivel. Az enterohepatikus recirkuláció akadályozza az MPA diszpozíciós paramétereinek pontos meghatározását; csak látszólagos értékek adhatók meg. Egészséges önkénteseknél és autoimmun betegségben szenvedő betegeknél 10,6 l/óra, illetve 8,27 l/óra közelítő clearance értékeket és 17 órás felezési időt figyeltek meg. Transzplantált betegeknél az átlagos clearance értékek magasabbak (11,9-34,9 l/óra) és az átlagos felezési idő értékek rövidebbek (5-11 óra) voltak, kevés különbséggel a vese-, máj- és szívtranszplantált betegek között. Az egyes betegeknél ezek az eliminációs paraméterek az egyéb immunszuppresszánsokkal való együttes kezelés típusától, a transzplantáció után eltelt időtől, a plazma albumin koncentrációjától és a vesefunkciótól függően változnak. Ezek a tényezők magyarázzák, hogy miért csökken a mikofenolát-expozíció, ha a mikofenolát-mofetilt ciklosporinnal együtt adják (lásd 4.5 pont), és hogy a plazmakoncentrációk miért hajlamosak idővel növekedni a közvetlenül a transzplantáció után megfigyeltekhez képest. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Egy egyszeri adagolású klinikai vizsgálatban (6 személy/csoport) a súlyos, krónikus vesekárosodásban 2 szenvedő betegeken (glomerulus filtrációs ráta <25 ml/min/1,73 m ) az átlagos plazma MPA AUC 28 75%­kal magasabb volt a normális egészséges, vagy enyhe vesekárosodásban szenvedő egyének átlagánál. Az átlagos, egy dózis után mért MPAG AUC 3 6 szor magasabb volt a súlyos vesekárosodásban szenvedőkön, mint enyhe vesekárosodásban szenvedő vagy normális egészséges egyéneken; ami arra utal, hogy az MPAG a vesén keresztül ürül. Többször beadott mikofenolátmofetil-adagokat súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő betegeken nem vizsgáltak. Nincsenek adatok súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő szívátültetett vagy májátültetett betegekre vonatkozóan. Késleltetett funkciójú vesetranszplantátum Késleltetett funkciójú vesetranszplantátummal rendelkező betegeken transzplantáció után az átlagos MPA AUC0-12 óra hasonló volt a nem késleltetett funkciójú transzplantátumot kapott betegekéhez. Az átlagos plazma MPAG AUC0-12 óra 2 3 szor nagyobb volt, mint transzplantáció utáni nem késleltetett szervfunkciójú betegeken. Késleltetett funkciójú transzplantált vesével rendelkező betegeken átmenetileg emelkedhet a plazma MPA szabad frakciója és koncentrációja. A mikofenolát-mofetil adagjának módosítása nem feltétlenül szükséges. Májkárosodás Alkoholos cirrhosisos önkénteseken a májban az MPA-glükuronidot képző folyamatot a máj parenchymás betegsége gyakorlatilag nem befolyásolta. A májbetegség hatása ezekre a folyamatokra valószínűleg a kérdéses betegségtől függ. Az elsősorban epekárosodással járó májbetegség, mint pl. a primer biliaris cirrhosis, eltérő hatást mutathat. Gyermekek és serdülők 33 gyermek- és serdülőkorú veseallograft-recipiensnél megállapították, hogy a 27,2 óra⋅mg/ml expozíciós célértékhez legközelebb eső MPA-AUC0-12h-értéket előrejelzetten biztosító dózis 2 600 mg/m volt, és hogy a becsült BSA alapján számított dózisok esetén körülbelül 10%-kal csökkent az interindividuális variabilitás (variációs koefficiens (CV)). Ezért a BSA alapján történő adagolás előnyösebb, mint a testtömeg alapján történő adagolás. A farmakokinetikai paramétereket 55 pediátriai (1 év –betöltött 18. év közötti) veseátültetett betegig 2 2 terjedő populációban vizsgálták, akik naponta kétszer 600 mg/m (legfeljebb 1 g/m ) mikofenolátmofetilt kaptak oralisan. Ezzel az adaggal a felnőtt veseátültetett betegekéhez hasonló MPA AUC-

érték volt elérhető, ezek a felnőtt betegek naponta kétszer 1 g mikofenolát-mofetilt kaptak a korai és késői poszttranszplantációs periódusban, ahogy az lentebb, a 4. táblázatban látható. Az MPA AUCértékek mindegyik pediátriai korcsoportban hasonlóak voltak a korai és késői poszttranszplantációs periódusban. A májtranszplantált gyermekeket és serdülőket illetően 7 olyan értékelhető, egyidejűleg ciklosporinés kortikoszteroid-kezelésben részesülő beteg vett részt egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelyben az oralis mikofenolát-mofetil biztonságosságát, tolerálhatóságát és farmakokinetikáját értékelték. Megbecsülték azt a dózist, amellyel várhatóan 58 óra⋅mg/l expozíció érhető el a stabil 2 poszttranszplantációs periódusban. A (600 mg/m dózishoz korrigált) AUC0-12 átlaga ± SD 47,0±21,8 óra⋅mg/l, a korrigált Cmax pedig 14,5±4,21 mg/l volt, a maximumkoncentráció eléréséig eltelt idő mediánja 0,75 óra volt. Ennélfogva a vizsgálati populációban a naponta kétszer 2 740-806 mg/m tartományba eső dózisra lett volna szükség ahhoz, hogy el lehessen érni az AUC0-12 58 óra⋅mg/l célértékét a késői poszttranszplantációs periódusban. 2 Amikor összehasonlították a (600 mg/m ) dózisra normalizált MPA AUC-értékeit 12 vesetranszplantált, 6 évesnél fiatalabb gyermeknél 9 hónappal a transzplantáció után, illetve 7 májtranszplantált gyermeknél [medián életkor: 17 hónap (tartomány: 10–60 hónap beválasztáskor)] 6 hónappal a transzplantáció után és azt követően, fény derült arra, hogy azonos dózis esetén az AUC-értékek átlagosan 23%-kal alacsonyabbak voltak a pediátriai májtranszplantált betegeknél, mint a pediátriai vesetranszplantált betegeknél. Ez összhangban van azzal, hogy májtranszplantált felnőtt betegeknél nagyobb dózis szükséges ugyanakkora expozíció létrehozásához, mint vesetranszplantált felnőtt betegeknél. Azonos adagolású mikofenolát-mofetilt kapó, felnőtt transzplantált betegek körében hasonló az MPA expozíciója a vesetranszplantált és a szívtranszplantált betegeknél. A pediátriai vesetranszplantált betegeknél és a felnőtt vesetranszplantált betegeknél a számukra engedélyezett dózisok alkalmazása esetén kialakuló MPA-expozíció megállapított hasonlóságával összhangban, a meglévő adatok arra engednek következtetni, hogy a javasolt adagolás mellett létrejövő MPA-expozíció hasonló lesz pediátriai szívtranszplantált és felnőtt szívtranszplantált betegeknél.

4. táblázat: Az MPA átlagos számított farmakokinetikai paraméterei életkor és a

A

A

D

B p-érték - -

C

E

F

B p-érték - -

C

B

C

A pediátriai korcsoportokban a Cmax és az AUC0-12h értéke 600 mg/m dózisra korrigált (a 95%-os megbízhatósági tartomány (CI) csak a 7. napi AUC0-12h értékénél áll rendelkezésre); a felnőttek csoportjában az AUC0-12h értéke 1 g dózisra korrigált. B

C

D

E

F Idősek Úgy találták, hogy a mikofenolát-mofetil és metabolitjainak farmakokinetikája nem változik meg transzplantált geriátriai (≥ 65 év) betegeknél, összehasonlítva fiatalabb transzplantált betegek adataival. Oralis fogamzásgátlásban részesülő betegek

(0,05 0,20 mg); dezogesztrelt (0,15 mg) vagy gesztodént (0,05 mg 0,10 mg) tartalmazó, kombinált oralis fogamzásgátló kezelést adtak 18 nem­transzplantált nőnek (nem szedtek más immunszuppresszív szert) 3 egymást követő menstruációs ciklusban. A mikofenolát-mofetilt nem gyakorolt klinikailag értékelhető hatást az oralis fogamzásgátlók ovulációgátló hatására. Az LH, FSH és progeszteron szérumszintjei nem változtak meg szignifikánsan. Az oralis fogamzásgátlók

farmakokinetikáját a mikofenolát-mofetil együttadása klinikailag releváns mértékben nem befolyásolta (lásd még a 4.5 pontot).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kísérleti modelleken a mikofenolát-mofetilnek nem volt tumorképző hatása. Az állatokkal végzett karcinogenitás vizsgálatokban a legmagasabb vizsgált dózis olyan szisztémás koncentrációt eredményezett (AUC vagy Cmax), mely kb. 2 3 szorosa volt a veseátültetett betegekben

betegeken észleltnek az ajánlott 3 g/nap klinikai adag beadása után. Két genotoxicitási vizsgálatban (in vitro egér lymphoma vizsgálat és in vivo egér csontvelő micronucleus teszt) kiderült, hogy a mikofenolát-mofetil kromoszómaaberrációt okozhat. Ez a hatás kapcsolatos lehet a farmakodinamikai hatásmóddal, azaz a nukleotid szintézis gátlásával arra érzékeny sejtekben. Az egyéb in vitro tesztek, melyekkel génmutáció mutatható ki, nem igazoltak genotoxikus hatást. Patkányokkal és nyulakkal végzett teratológiai vizsgálatokban magzatreszorpció és fejlődési rendellenesség fordult elő 6 mg/ttkg/nap adagnál a patkányoknál (anophtalmia, agnathia, hydrocephalus) és 90 mg/ttkg/nap adagnál a nyulaknál (cardiovascularis és renális eltérések, pl. ectopia cordis, ectopiás vesék, diaphragma és köldöksérv), anyai toxicitás jelei nélkül. A szisztémás koncentráció ezeken a szinteken kb. azonos vagy kevesebb mint a klinikai koncentráció 0,5 szöröse,

A patkányokkal, egerekkel, kutyákkal és majmokkal végzett toxikológiai vizsgálatokban a mikofenolát-mofetil elsősorban a vérképző és nyirokrendszert befolyásolta. Ezek a hatások olyan

4.8 pont). Becsült környezeti kockázat A környezeti kockázat becslésére irányuló vizsgálatok igazolták, hogy az MPA hatóanyag a parti szűrés által veszélyeztetheti a talajvizet.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

CellCept 1 g/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz szorbit vízmentes kolloid szilícium dioxid nátrium citrát szójalecitin aromaanyagok xantángumi aszpartám* (E951) metil-parahidroxi-benzoát (E218) vízmentes citromsav. *Az 5 ml szuszpenzióban lévő aszpartám 2,78 mg fenilalanint tartalmaz.

6.2 Inkompatibilitások

A CellCept 1 g/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz készítmény kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Por belsőleges szuszpenzióhoz eltarthatósága 2 év. Az elkészített szuszpenzió eltarthatósága 2 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

A por belsőleges szuszpenzióhoz és az elkészített szuszpenzió: Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Egy üvegben 110 g por belsőleges szuszpenzióhoz, ami 35 g mikofenolát-mofetilt tartalmaz. Az elkészített szuszpenzió 175 ml, melyből a felhasználható mennyiség 160 165 ml. Az elkészített szuszpenzió 5 ml-e 1 g mikofenolát-mofetil-t tartalmaz. A csomagolás tartalmaz még 1 feltétet, és 2 adagolófecskendőt.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

CellCept 1 g/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz készítményt ajánlatos a gyógyszerésznek elkészítenie. A szuszpenzió elkészítése során, valamint a szuszpenzió elkészítése után a gyógyszeres üveg/kupak külső felületének és az asztal felületének áttörlésekor egyszer használatos kesztyű viselete ajánlott. A szuszpenzió elkészítése

1.	Óvatosan rázza fel néhányszor a zárt palackot, hogy a por fellazuljon.
2.	Mérjen ki 94 ml desztillált vizet az adagolófecskendőbe.
3.	A palackban lévő porhoz adja hozzá a desztillált víz mennyiségének a felét, zárja le, és a zárt

palackot 1 percig jól rázza össze. 4. Adja hozzá a desztillált víz maradék részét, és a zárt palackot 1 percig jól rázza össze. 5. Távolítsa el a gyermekbiztos kupakot és nyomja a feltétet a palack nyakába.

6. Zárja le szorosan a palackot a gyermekbiztos kupakkal (a feltéttel a tetején). Ez biztosítja, a feltét megfelelő illeszkedését a palackhoz valamint a gyermekbiztos zárást. 7. Írja rá az elkészített szuszpenzió lejárati idejét a palack címkéjére. (Az elkészített szuszpenzió elarthatósága két hónap.) Ez a gyógyszer környezeti kockázatot jelenthet (lásd 5.3 pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/96/005/006 CellCept (110 g palackonként)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1996. február 14. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. március 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

CellCept 500 mg filmtabletta

Egy tabletta 500 mg mikofenolát-mofetil-t tartalmaz.

Filmtabletta (tabletta) Mályvaszínű, hosszúkás tabletta, “CellCept 500” felirattal az egyik oldalán és “Roche” jelzéssel a másik oldalán.

A CellCept ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal kombinálva javallott transzplantátumok akut kilökődésének megelőzésére allogén vese-, szív- vagy májátültetésben részesült felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorú (1 éves és betöltött 18. életév közötti) betegek számára.

Adagolás Felnőttek Veseátültetés A kezelést az átültetés után 72 órán belül kell elkezdeni. Az ajánlott adag veseátültetett betegek számára naponta kétszer 1 g (2 g-os napi adag).

Májátültetés A májtranszplantáció utáni első 4 napig intravénás mikofenolát-mofetilt kell adni, majd amint

Gyermekek és serdülők (1 és betöltött 18.életév között)

2 serdülők esetén naponta kétszer 600 mg/m (testfelszín [body surface area, BSA]) oralisan alkalmazva

2

2

2 nem tudnak kapszulát vagy tablettát lenyelni és/vagy akiknek a testfelszíne kisebb, mint 1,25 m , 2 esetükben ugyanis nagyobb a fulladás veszélye. Ha a beteg testfelszíne 1,25 – 1,5 m , a mikofenolátmofetil-kapszula adagja naponta kétszer 750 mg (1,5 g-os napi adag). Ha a beteg testfelszíne nagyobb, 2 mint 1,5 m , a mikofenolát-mofetil-kapszula vagy -tabletta adagja naponta kétszer 1 g (2 g-os napi adag). Minthogy egyes mellékhatások gyakrabban fordulnak elő ebben a korcsoportban (lásd 4.8 pont), mint a felnőtteknél, átmeneti adagcsökkentésre vagy a kezelés megszakítására lehet szükség. Ilyen esetekben a vonatkozó klinikai faktorokat figyelembe kell venni, beleértve a reakció súlyosságát is. Alkalmazás különleges betegcsoportok esetén Idősek Idős, veseátültetett betegek számára az ajánlott adag naponta kétszer 1 g, máj- vagy szívátültetett idős betegek számára naponta kétszer 1,5 g. Vesekárosodás 2 Súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő (glomerulusfiltrációs ráta <25 ml/min/1,73 m ) vesetranszplantált betegeknél kerülni kell a napi kétszer 1 g-nál nagyobb adagokat, kivéve a közvetlen poszttranszplantációs periódust. Ezeket a betegeket is gondos megfigyelés alatt kell tartani. A graft vesefunkciójának műtét utáni késedelmes megindulása esetén az adagot nem szükséges módosítani (lásd 5.2 pont). Nincsenek adatok súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő szívátültetett, vagy májátültetett betegekre vonatkozóan. Súlyos májkárosodás Nem szükséges az adagot módosítani súlyos parenchymás májbetegségben szenvedő vesetranszplantált betegeknél. Nincsenek adatok súlyos parenchymás májbetegségben szenvedő szívátültetett betegekre vonatkozóan. Kezelés a kilökődési periódus alatt Felnőttek A mikofenolsav (MPA) a mikofenolát-mofetil aktív metabolitja. Az átültetett vese kilökődése nem okozott olyan változást az MPA farmakokinetikájában, mely a kezelés dóziscsökkentését vagy megszakítását indokolta volna. Az átültetett szív kilökődése esetén sem szükséges dózismódosítás. Nincsenek farmakokinetikai adatok a májtranszplantátum kilökődési periódusáról. Gyermekek és serdülők Nem állnak rendelkezésre adatok az első vagy a refrakter kilökődés kezelésére vonatkozóan gyermekeknél és serdülőknél. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Óvintézkedések a gyógyszer kezelése, illetve az adagolás során. Mivel a mikofenolát-mofetilnek igazolt teratogén hatása van patkányok és nyulak esetében, a tablettákat nem szabad összetörni, elkerülendő a por belélegzését, illetve közvetlen érintkezését a bőrrel vagy a nyálkahártyával. Amennyiben ez mégis megtörténik, alaposan le kell mosni szappannal és vízzel, a szemet pedig tiszta vízzel kell kiöblíteni.

4.3 Ellenjavallatok

• A CellCept nem adható mikofenolát-mofetillel, mikofenolsavval vagy a készítmény 6.1 pontban

felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén. A gyógyszerrel szembeni túlérzékenységi reakciókat figyeltek meg (lásd 4.8 pont).

• A kezelés nem alkalmazható olyan fogamzóképes nőknél, akik nem használnak nagyon

hatékony fogamzásgátló módszert (lásd 4.6 pont).

• A terhesség alatti véletlen alkalmazás kizárása érdekében a kezelést nem szabad elkezdeni olyan

fogamzóképes nőknél, akiknek nincs negatív terhességi teszt eredményük (lásd 4.6 pont).

• A kezelés nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha más megfelelő, alternatív, a

szervkilökődést megakakdályozó kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.6 pont).

• A kezelés nem adható szoptató anyáknak (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Daganatok Az immunszuppresszív kombinációban alkalmazott gyógyszerek, így a CellCept is növeli a lymphomák és más rosszindulatú folyamatok kifejlődésének kockázatát, különösen a bőrön (lásd 4.8 pont). A kockázat az immunszuppresszió intenzitásával és időtartamával mutat összefüggést, nem pedig egy adott gyógyszerrel. A bőrrák fokozott kockázatának csökkentése érdekében a napfényt és az UV-sugárzást kerülni kell megfelelő ruházat viselésével és magas védőfaktorú krém használatával. Fertőzések Az immunszuppresszánsokkal kezelt betegeknél, így a mikofenolát-mofetillel kezelteknél is, nagyobb az opportunista fertőzések (bakteriális, gomba, vírus és protozoon), a halálos kimenetelű fertőzések és a szepszis kockázata (lásd 4.8 pont). Ezek közé tartoznak az olyan fertőzések, mint pl. a latens vírusos reaktiváció, pl. hepatitis B- vagy hepatitis C-reaktiváció és polyoma vírusok okozta fertőzések (BK vírussal összefüggő nephropathia, illetve JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)). Immunszuppresszánsokkal kezelt, hepatitis B- vagy hepatitis C-vírust hordozó betegeknél reaktiváció okozta hepatitises eseteket jelentettek. Ezek a fertőzések gyakran egy erős, teljes immunszuppresszív terheléssel függnek össze, és súlyos vagy fatális állapotok kialakulásához vezethetnek, ezért a vesefunkció romlásáról vagy neurológiai tünetekről beszámoló, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során az orvosoknak gondolniuk kell erre. A mikofenolsavnak citosztatikus hatása van a B- és T-lymphocytákra, ezért a COVID-19-fertőzés esetén a betegség súlyosabb formája alakulhat ki, és fontolóra kell venni a megfelelő klinikai intézkedések megtételét. Hypogammaglobulinaemiával összefüggő visszatérő fertőzéseket jelentettek mikofenolát-mofetilt más immunszuppresszánsokkal kombinációban szedő betegeknél. Néhány ilyen esetben mikofenolát-mofetilről egy alternatív immunszuppresszánsra történő átállás a szérum-IgG-szint normalizálódását eredményezte. A szérum-immunglobulinokat mérni kell azoknál a mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegeknél, akiknél visszatérő fertőzések alakulnak ki. Tartós, klinikailag releváns hypogammaglobulinaemia esetén megfontolandó a megfelelő klinikai lépés, melynek során számításba kell venni a mikofenolsavnak a T- és B-lymphocytákra kifejtett citosztatikus hatását. Beszámoltak bronchiectasiáról olyan felnőttek és gyermekek esetében, akiket mikofenolát-mofetil és más immunszuppresszánsok kombinációjával kezeltek. Néhány ilyen estben mikofenolát-mofetilről egy másik immunszuppresszáns szerre történő átállás a légúti tünetek javulását eredményezte. A bronchiectasia kockázata összefüggésben lehet a hypogammaglobulinaemiával vagy a tüdőre kifejtett közvetlen hatással. Intersticiális tüdőbetegség és tüdőfibrózis elszigetelt eseteit is jelentették, melyek közül néhány végzetes kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Kivizsgálás javasolt azoknál a betegeknél, akiknél olyan tartós, tüdőt érintő tünetek alakulnak ki, mint a köhögés és a dyspnoe.

Vérképzőszerv és immunrendszer A mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegeket neutropenia miatt ellenőrizni kell, melyet maga a kezelés, az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek, vírusfertőzés vagy ezen okok kombinációi is kiválthatnak. A mikofenolát-mofetillel kezelt betegeken ezért teljes vérképvizsgálatot kell végezni a kezelés első hónapjában hetente, a második és harmadik hónapban kétszer havonta, majd az első év 3 végéig havonta. Ha neutropenia fejlődik ki (abszolút neutrofil szám <1,3 × 10 /μl) megfontolandó a mikofenolát-mofetil-kezelés megszakítása vagy abbahagyása is. Mikofenolát-mofetil és más immunszuppresszánsok kombinációjával kezelt betegeknél tiszta vörösvértest-aplasiás eseteket jelentettek (pure red cell aplasia, PRCA). A mikofenolát-mofetil által kiváltott tiszta vörösvértest-aplasia mechanizmusa nem ismert. A mikofenolát-mofetil dózisának csökkentésekor vagy a mikofenolát-mofetil-kezelés megszakításakor a tiszta vörösvértest-aplasia rendeződhet. A graft-kilökődés veszélyének minimalizálása érdekében transzplantált betegeknél a mikofenolát-mofetil-kezelés megváltoztatása csak megfelelő ellenőrzés mellett kezdhető meg (lásd 4.8 pont). A mikofenolát-mofetilt kapó betegeket utasítani kell, hogy azonnal jelentsenek minden, fertőzésre utaló bizonyítékot, váratlanul kialakuló véraláfutást, vérzést vagy bármilyen, csontvelő-elégtelenségre utaló egyéb manifesztációt. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a mikofenolát-mofetil-kezelés ideje alatt végzett vakcináció kevésbé hatásos lehet, valamint arra, hogy kerülni kell az élő gyengített kórokozókkal történő vakcinációt (lásd 4.5 pont). Az influenza elleni vakcináció hasznos lehet. Az ezt rendelő orvosoknak követniük kell az influenza vakcinációval kapcsolatos helyi előírásokat. Gyomor-bél rendszer A mikofenolát-mofetil alkalmazásakor gyakrabban fordultak elő emésztőrendszeri mellékhatások beleértve a ritkán előforduló fekélyképződést, vérzést és perforációt. A kezelést nagyon körültekintően kell adni aktív, súlyos, emésztőszervi betegségek fennállása esetén. A mikofenolát IMPDH- (inozin monofoszfát-dehidrogenáz) gátló. Ezért olyan betegeknek nem adható, akik ritka, örökletes, hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz (HGPRT) hiányban szenvednek, pl. Lesch–Nyhan- és Kelley–Seegmiller-szindrómában. Interakciók Elővigyázatosság szükséges, ha az MPA enterohepatikus körforgását befolyásoló immunszuppresszáns szereket tartalmazó protokollokról kombinált terápiára váltanak. Például ciklosporinról olyan, más gyógyszerekre történő átállás esetén, amelyek ettől a hatástól mentesek pl. takrolimuszra, szirolimuszra, belataceptre, illetve fordított esetben is, mivel ez az MPA-expozíció változását eredményezheti. Az MPA enterohepatikus körforgását befolyásoló gyógyszereket (például: kolesztiramin, antibiotikumok), óvatosan kell alkalmazni, mert csökkenthetik a mikofenolát plazmaszintjét és hatásosságát (lásd még 4.5 pont). A mikofenolát-mofetilt nem szabad azatioprinnel együtt adni, mert az együttadást még nem vizsgálták. A mikofenolát-mofetil szirolimusszal történő együttadása esetén az előny/kockázat arány nem bizonyított (lásd 4.5 pont). A terápiás gyógyszerszint monitorozása Indokolt lehet az MPA terápiás szintjének ellenőrzése kombinációs terápia váltásakor (pl. ciklosporinról takrolimuszra, illetve fordított esetben is), vagy a nagy immunológiai kockázatú

betegek (pl. a kilökődés kockázata, antibiotikumokkal történő kezelés, kölcsönhatásba lépő gyógyszerek hozzáadása vagy megvonása) megfelelő immunszuppressziójának biztosítása érdekében. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A forgalomba hozatal utáni, nagyon korlátozott mennyiségű információ azt jelzi, hogy a következő nemkívánatos események nagyobb gyakorisággal fordulnak elő a 6 évesnél fiatalabb betegek körében, mint az idősebb betegeknél:

• lymphomák és egyéb malignitások, különös tekintettel a szívtranszplantált betegeknél

jelentkező poszttranszplantációs limfoproliferatív rendellenességre.

• vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek, például anaemia és neutropenia

szívtranszplantált betegeknél. Ez vonatkozik a 6 évesnél fiatalabb gyermekekre az idősebb betegekkel összehasonlítva, valamint a transzplantáció során új májat vagy vesét kapó gyermekés serdülőkorú betegekkel összehasonlítva. A mikofenolát-mofetilt alkalmazó betegeknél teljes vérképvizsgálatot kell végezni heti rendszerességgel az első hónapban, havonta két alkalommal a kezelés második és harmadik hónapjában, majd havi rendszerességgel az első év során. Neutropenia kialakulása esetén indokolt lehet a mikofenolát-mofetil alkalmazásának megszakítása vagy abbahagyása.

• emésztőrendszeri betegségek és tünetek, beleértve a hasmenést és a hányást.

A kezelést körültekintően kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél súlyos emésztőrendszeri betegség áll fenn. Idősek Idősebb betegeknél nagyobb lehet a nemkívánatos események kockázata mint a fiatalabbaknál, mint például bizonyos fertőzések (beleértve a szövetinvazív cytomegalovírus betegséget), esetleges gastrointestinalis vérzés és tüdőoedema (lásd 4.8 pont). Teratogén hatás A mikofenolát emberre erősen teratogén. Spontán abortuszt (arány 45-49% között) és veleszületett rendellenességeket (becsült arány 23-27% között) jelentettek terhesség alatti mikofenolát-mofetil expozíció esetén. Ezért a kezelés terhesség alatt ellenjavallt, kivéve, ha más, megfelelő alternatív kezelés nem áll rendelkezésre, amely megakadályozza a szervkilökődést. A fogamzóképes nőbetegekkel tudatni kell a kockázatokat, és követniük kell a 4.6 pont szerinti ajánlásokat (pl. fogamzásgátlási módszerek, terhességi teszt) a mikofenolát-mofetil-kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és után. A kezelőorvosoknak gondoskodniuk kell arról, hogy a mikofenolát-mofetilt alkalmazó nőbetegek megértsék a magzatkárosodás kockázatát, a hatékony fogamzásgátlás, valamint a terhesség esetleges előfordulása esetén a kezelőorvossal történő azonnali konzultáció szükségességét. Fogamzásgátlás (lásd 4.6 pont) Mivel a robusztus klinikai bizonyítékok azt mutatják, hogy a mikofenolát-mofetil terhes nőknél való alkalmazásakor az abortusz és a veleszületett rendellenességek kockázata magas, minden erőfeszítést meg kell tenni a kezelés során a terhesség elkerülése érdekében. Ezért a fogamzóképes korú nőknek legalább egy hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni (lásd 4.3 pont), a mikofenolát-mofetilterápia megkezdése előtt, a kezelés alatt és a terápia befejezése után 6 hétig, kivéve, ha az önmegtartóztatás a választott fogamzásgátló módszer (lásd 4.5 pont). Két, egymást kiegészítő fogamzásgátló módszer egyidejű alkalmazása javasolt a fogamzásgátlásból adódó esetleges hibák és a nemkívánt terhesség lehetőségének minimalizálására. A férfiaknak szóló fogamzásgátlásra vonatkozó ajánlások a 4.6 pontban találhatók. Oktatóanyagok Annak érdekében, hogy a beteget segítse a mikofenoláttal történő magzati expozíció elkerülésében, és további fontos biztonságossági információkat szolgáltasson, a Forgalomba hozatali engedély

jogosultja az egészségügyi szakemberek részére oktatóanyagot biztosít. Az oktatóanyag megerősíti a mikofenolát teratogenitására vonatkozó figyelmeztetéseket, tanácsot nyújt a terápia megkezdése előtt a fogamzásgátlásra és útmutatást ad a terhességi teszt szükségességére vonatkozóan. A kezelőorvosnak a fogamzóképes korú nők és adott esetben a férfiak részére teljes körű betegtájékoztatást kell adnia a teratogén kockázatra és a terhesség-megelőzési intézkedésekre vonatkozóan. További óvintézkedések A betegek nem adhatnak vért a kezelés alatt és legalább 6 hétig a mikofenolát-motefil-kezelés befejezése után. A férfiak nem adhatnak spermát a kezelés alatt, illetve 90 napig a mikofenolátmotefil-kezelés befejezése után. Nátriumtartalom Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Aciklovir Magasabb aciklovir plazmakoncenrációkat észleltek az aciklovir és a mikofenolát-mofetil együttadásakor, mint amikor az aciklovirt önmagában adták. Az MPAG (az MPA fenolos glükuronidja) farmakokinetikájának változásai (az MPAG 8%-kal nőtt) minimálisak, és klinikailag nem voltak szignifikánsak. Vesekárosodás esetén mind az MPAG, mind az aciklovir plazmakoncentrációja emelkedett, ezért a mikofenolát-mofetil és az aciklovir vagy annak előanyagainál pl. valaciklovir a tubuláris kiválasztódás során fennáll a kompetíció lehetősége, így mindkét szer koncentrációja tovább emelkedhet. Antacidok és protonpumpagátlók Antacidok, mint pl. magnézium- és alumínium-hidoxidok, valamint protonpumpagátlók, beleértve lanzoprazol és pantoprazol és mikofenolát-mofetil együttadásakor az MPA expozíciójának csökkenését észlelték. Az átültetett szerv kilökődésének vagy graft elvesztésének arányában nem találtak szignifikáns különbséget, amikor összehasonlították a mikofenolát-mofetil plusz protonpumpagátlókat, illetve a csak mikofenolát-mofetilt (protonpumpagátlókat nem) szedő betegeket. Ezen adatok alátámasztják ennek a feltevésnek az extrapolációját az összes antacidra, mivel mikofenolát-mofetil és magnézium és alumínium hidroxid-tartalmú antacidok együttadásakor az expozíció csökkenése számottevően kisebb, mint a mikofenolát-mofetil és protonpumpagátlók együttadásakor. Az enterohepatikus körforgást befolyásoló gyógyszerek (pl: kolesztiramin, ciklosporin A, antibiotikumok) Az enterohepatikus körforgást befolyásoló gyógyszerekkel körültekintően kell eljárni, mert a mikofenolát-mofetil hatásosságát csökkenthetik. Kolesztiramin Normál, egészséges önkénteseknek napi háromszor 4 g kolesztiramint adva 4 napig, majd egyszeri 1,5 g mikofenolát-mofetilt oralisan adva, az MPA AUC 40%-kal csökkent (lásd 4.4 pont és 5.2 pont). A két szer együttes adásakor körültekintően kell eljárni, mert a mikofenolát-mofetil hatása csökkenhet. Ciklosporin A A ciklosporin A (CsA) farmakokinetikáját a mikofenolát-mofetil nem befolyásolja. Ezzel ellentétben, ha az együttadott CsA-kezelést abbahagyják az MPA AUC-szint kb. 30%-os növekedése várható. A CsA hatással van az MPA enterohepatikus körforgására. A CsA 30-50%-kal alacsonyabb MPA-expozíciót eredményez olyan vesetranszplantált betegeknél, akik a

mikofenolát-mofetilt a CsA-val együtt kapják, összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik szirolimuszt vagy belataceptet és azonos mikofenolát-mofetil-dózisokat kapnak (lásd 4.4 pont). Az MPA-expozíció változása abban az esetben is várható, ha a betegeket CsA-ról olyan immunszuppresszáns szerre állítják át, amely az MPA enterohepatikus körforgását nem befolyásolja. A bélben a β−glükuronidázt termelő baktériumokat elimináló antibiotikumok (pl: aminoglikozid, cefalosporin, fluorokinolon és a penicillinek csoportjába tartozó antibiotikumok) befolyásolhatják az MPAG/MPA enterohepatikus körforgást, ami csökkent szisztémás MPA-expozícióhoz vezethet. Információ a következő antibiotikumokra vonatkozóan áll rendelkezésre: Ciprofloxacin vagy amoxicillin plusz klavulánsav Vesetranszplantált betegeknél rögtön az oralis ciprofloxacin vagy amoxicillin plusz klavulánsav kombináció megkezdését követő napokban az adag beadása előtt mért (maradék) MPA-koncentrációk kb. 50%-os csökkenését jelentették. Ez a hatás a folyamatos antibiotikus kezelés során csökkenni kezdett, és az antibiotikum abbahagyását követően néhány napon belül megszűnt. Az adag beadása előtt mért szint változása nem fejezheti ki pontosan a teljes MPA-expozíció változásait. Ezért, ha nincs a graft diszfunkcióra utaló klinikai bizonyíték, akkor a mikofenolát-mofetil adagjának megváltoztatása általában nem szükséges. Azonban szigorú klinikai ellenőrzést kell végezni a kombinációs kezelés alatt és röviddel az antibiotikus kezelést követően. Norfloxacin és metronidazol Egészséges önkénteseknél semmilyen jelentős kölcsönhatást nem figyeltek meg a mikofenolát-mofetil és norfloxacin vagy a mikofenolát-mofetil és metronidazol együttadásakor. Ugyanakkor norfloxacinnal és metronidazollal együtt adva az MPA-expozíció 30%-kal csökkent egyetlen mikofenolát-mofetil-adag beadása után. Trimetoprim/szulfametoxazol Megfigyelték, hogy nem volt hatásuk az MPA biohasznosulására. A glükuronidációt befolyásoló gyógyszerek (pl: izavukonazol, telmizartán) Az MPA glükuronidációját befolyásoló gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás az MPA-expozíciót megváltoztathatja. Ezért elővigyázatosság ajánlott, ha ezeket a gyógyszereket és a mikofenolát-mofetilt egyidejűleg alkalmazzák. Izavukonazol Az MPA-expozíció (AUC0-∞) 35%-os növekedését figyelték meg, ha izavukonazollal egyidejűleg alkalmazták. Telmizartán Telmizartán és mikofenolát-mofetil együttadása az MPA koncentrációjának körölbelül 30%-os csökkenését eredményezi. A telmizartan a PPAR gamma (peroxiszóma proliferátor-aktivált gamma-receptor) expresszójának erősítésével megváltoztatja az MPA eliminációját, amely egy fokozott uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz-izoform 1A9 (UGT1A9) expressziót és aktivitást eredményez. Összehasonlítva a transzplantátum kilökődési arányokat, a graftvesztés arányát vagy a nemkívánatos események profilját a mikofenolát-mofetil- és egyidejűleg telmizartán-kezelésben részesülő betegek és a telmizartán nélkül mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülők között, a farmakokinetikai gyógyszer-gyógyszer interakciónak nem volt észlelhető klinikai következménye. Ganciklovir Az oralis mikofenolát-mofetil és intravénás ganciklovir ajánlott dózisának egyszeri adagolása alapján várható, hogy a szerek együttes adása (a kompetíció renális tubuláris szekrécióért) az MPAG és a ganciklovir koncentrációjának növekedését eredményezi, ismerve a vesekárosodás hatását a mikofenolát-mofetil (lásd 4.2 pont) és a ganciklovir farmakokinetikájára. Az MPA farmakokinetikájának jelentős változása nem várható, ezért a mikofenolát-mofetil dózismódosítása nem szükséges. Vesekárosodás esetén, ha a mikofenolát-mofetilt, a ganciklovirt vagy előanyagait, pl.

a valganciklovirt együtt adják, figyelembe kell venni a ganciklovir adagolási útmutatását és a betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani. Oralis fogamzásgátlók Az oralis fogamzásgátlók farmakodinamikáját és farmakokinetikáját a mikofenolát-mofetil együttes alkalmazása klinikailag releváns mértékben nem befolyásolta (lásd 5.2 pont). Rifampicin A ciklosporint nem szedő betegeknél a mikofenolát-mofetil és rifampicin együttadása az MPA-expozíció (AUC0-12h) 18%-kal, azaz 70%-ra történő csökkenését eredményezte. Ezért rifampicinnel történő együttadás esetén ajánlatos az MPA-expozíciós-szinteket ellenőrizni és a mikofenolát-mofetil-dózisokat megfelelően módosítani úgy, hogy a klinikai hatás fennmaradjon. Szevelamer Megfigyelték, hogy a mikofenolát-mofetil és szevelamer együttadása 30%-kal csökkentette az MPA Cmax- és 25%-kal az AUC0-12-értékeket, klinikai következmények nélkül (pl. szervkilökődés). Ajánlott a mikofenolát-mofetilt legalább egy órával a szevelamer adása előtt, vagy három órával utána bevenni, hogy minimális legyen az MPA felszívódására gyakorolt hatása. A szevelamert kivéve, nincsenek adatok a mikofenolát-mofetil foszfátkötőkkel történő együttadásáról. Takrolimusz Májtranszplantált betegeknél a mikofenolát-mofetil- és takrolimusz-kezelés indításakor a mikofenolát-mofetil aktív metabolitjának, az MPA-nak az AUC- vagy Cmax-értékére a takrolimusz együttadása nem volt jelentős hatással. Azonban a takrolimusz AUC kb. 20%-kal emelkedett, mikor többszöri adag mikofenolát-mofetilt (naponta kétszer 1,5 g) adtak be takrolimuszt szedő májtranszplantált betegeknek. Azonban úgy tűnt, hogy veseátültetett betegeknél a takrolimusz koncentrációját a mikofenolát-mofetil nem változtatta meg (lásd 4.4 pont). Élő kórokozót tartalmazó vakcinák Élő kórokozót tartalmazó vakcinákat nem szabad immunkárosodott betegeknek beadni. A más vakcinákra adott antitestválaszok csökkenhetnek (lásd még 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Lehetséges kölcsönhatások A probenecid és mikofenolát-mofetil együttadása majmoknál 3-szorosára emeli az MPAG AUC-értékét, tehát az egyéb szerek, melyekről ismert, hogy renális tubuláris szekrécióval ürülnek, kiszoríthatják az MPAG-t, így az MPAG, vagy a tubuláris szekréción áteső egyéb gyógyszer plazmakoncentrációja emelkedhet.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A mikofenolát-mofetil szedése alatt a terhességet el kell kerülni. Ezért a fogamzóképes nőknek legalább egy megbízható fogamzásgátló módszert (lásd 4.3 pont) kell alkalmazniuk a kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és a kezelés befejezése után 6 hétig, kivéve, ha az önmegtartóztatás a választott fogamzásgátló módszer. Célszerű két, egymást kiegészítő fogamzásgátló módszer egyidejű alkalmazása. Terhesség A mikofenolát-mofetil terhesség alatt ellenjavallt, kivéve, ha megfelelő alternatív kezelési módszer nem áll rendelkezésre, amely megakadályozza a szervkilökődést. A terhesség alatti véletlen

alkalmazás kizárása érdekében a kezelést nem szabad elkezdeni olyan fogamzóképes nőknél, akiknek nincs negatív terhességi teszt eredményük (lásd 4.3 pont). A reprodukciós potenciállal rendelkező nőbetegekkel tudatni kell a kezelés megkezdésekor a vetélés és a veleszületett rendellenességek emelkedett kockázatát és tanácsot kell adni a terhességmegelőzésre és a terhesség tervezésére vonatkozóan. A terápia megkezdése előtt a fogamzóképes nőknek kettő, legalább 25 mIU/ml érzékenységű negatív szérum vagy vizelet terhességi teszteredménnyel kell rendelkezniük, hogy kizárják az embrió véletlen mikofenolát-expozícióját. Javasolt, hogy a második teszt elvégzése, 8-10 nappal az első teszt elvégzése után történjen. Ha a transzplantátumok elhalálozott donoroktól származnak, és így a két terhességi teszt elvégzése nem lehetséges 8-10 nap különbséggel még a kezelés megkezdése előtt (a transzplantált szerv hozzáférhetőségének időzítése miatt), a terhességi tesztet a kezelés megkezdése előtt azonnal, a következő tesztet pedig 8-10 nappal később kell elvégezni. Amennyiben klinikailag indokolt (pl: nem megfelelő fogamzásgátlás esetén), a terhességi tesztet meg kell ismételni. Minden terhességi teszt eredményét meg kell beszélni a beteggel. A beteget figyelmeztetni kell arra, hogy ha a kezelés során terhesség következik be, azonnal forduljon kezelőorvosához. A mikofenolát emberre erősen teratogén, a terhesség alatti expozíció a spontán vetélések és a veleszületett rendellenességek megnövekedett kockázatával jár.

• A mikofenolát-mofetil-expozíciónak kitett terhes nők 45-49%-ánál jelentettek spontán

abortuszt, összehasonlítva a 12% és 33% közé eső értékkel, amelyet olyan szervátültetett betegeknél jelentettek, akiket nem mikofenolát-mofetillel, hanem más immunszuppresszánssal kezeltek.

• Irodalmi adatok alapján az élveszületések 23-27%-ában fordult elő fejlődési rendellenesség

olyan nők esetében, akik a terhesség alatt mikofenolát-mofetil-expozíciónak voltak kitéve (míg a fejlődési rendellenességek kockázata a teljes populációban az élveszületések körülbelül 2-3%-a, és szervátültetésen átesett, nem mikofenolát-mofetillel, hanem más immunszuppresszánssal kezelt betegek esetében az élveszületések körülbelül 4-5%-a). A forgalombahozatalt követően veleszületett fejlődési rendellenességeket, beleértve több szervet egyszerre érintő fejlődési rendellenességeket figyeltek meg olyan betegek gyermekeinél, akik a terhesség alatt mikofenolát-kezelést kaptak más immunszuppresszánssokkal kombinációban. A következő rendellenességeket jelentették a leggyakrabban:

• A fül rendellenességei (pl. kóros alakú vagy hiányzó külsőfül), külső hallójárat atresia

(középfül).

• Arcfejlődési rendellenességek, mint például ajakhasadék, szájpadhasadék, micrognathia és távol

ülő szemüregek.

•	A szem rendellenességei (pl. coloboma).
•	Veleszületett szívbetegségek, például pitvari és kamrai septum defectus.
•	Az ujjak fejlődési rendellenességei (pl. polydactylia, syndactylia).
•	Tracheo-oesophagealis fejlődési rendellenességek (pl. nyelőcső atresia).
•	Az idegrendszer fejlődési rendellenességei, mint például spina bifida.
•	Vesefejlődési rendellenességek.

Ezenkívül a következő fejlődési rendellenességek elszigetelt eseteit jelentették:

•	Microphtalmia
•	Veleszületett plexus chorioideus cysta
•	Septum pellucidum agenesia
•	Nervus olfactorius agenesia

Állatokon végzett vizsgálatok reproduktiv toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

Szoptatás Korlátozott adatok azt mutatják, hogy a mikofenolsav kiválasztódik a humán anyatejbe. Mivel a mikofenolsav súlyos mellékhatásokat okozhat a szoptatott csecsemőnél, a kezelés ellenjavallt szoptató anyáknak (lásd 4.3 pont). Férfiak A korlátozottan rendelkezésre álló klinikai bizonyítékok nem utalnak a fejlődési rendellenességek vagy a vetélés fokozott kockázatára az apa mikofenolát-mofetil expozícióját követően. Az MPA erős teratogén. Nem ismert, hogy az MPA jelen van-e a spermában. Állatkísérletek adataiból végzett számítások alapján a nőkbe potenciálisan átvihető MPA maximális mennyisége olyan kevés, hogy nem valószínű, hogy hatása lenne. A mikofenolát állatkísérletekben genotoxikusnak bizonyult a humán terápiás expozíciót csak kismértékben meghaladó koncentrációknál, így a spermiumokra kifejtett genotoxikus hatás kockázata nem zárható ki teljesen. Ezért a következő megelőző intézkedések ajánlottak. A szexuálisan aktív férfi betegeknek valamint női partnereiknek javasolt a megbízható fogamzásgátló módszer alkalmazása a férfi betegek kezelése alatt és a mikofenolát-mofetil kezelés befejezését követően még legalább 90 napig. Egy képzett egészségügyi szakembernek a reproduktív potenciállal rendelkező férfi betegeket tájékoztatnia kell, és meg kell beszélnie a gyermeknemzés lehetséges kockázatait. Termékenység A mikofenolát-mofetilnek nem volt hatása hím patkányok fertilitására, a legmagasabb, 20 mg/ttkg/nap adag beadása után sem. Az ezzel az adaggal elért szisztémás koncentráció 2 3 szorosa az ajánlott 2 g/nap klinikai adag beadása után mérhető koncentrációnak veseátültetett betegeknél, és 1,3 2 szerese az ajánlott 3 g/nap klinikai adag beadása után mérhető koncentrációnak szívátültetett betegeknél. Egy nőstény patkányokkal végzett fertilitási és reprodukciós vizsgálatban 4,5 mg/ttkg/nap oralis dózisok fejlődési rendellenességet okoztak (anophtalmia, agnathia és hydrocephalus) az első utódgeneráción, anyai toxicitást azonban nem észleltek. A szisztémás koncentráció ennél a dózisnál az ajánlott 2 g/nap klinikai adaggal elért klinikai koncentráció kb. 0,5 szöröse volt veseátültetett, és az ajánlott 3 g/nap adaggal elért klinikai koncentráció kb. 0,3 szorosa volt szívátültetett betegeknél. Nem figyeltek meg hatást az anyák vagy a következő generáció fertilitására vagy reproduktív paramétereire.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A mikofenolát-mofetil közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket. A kezelés aluszékonyságot, zavartságot, szédülést, remegést vagy alacsony vérnyomást okozhat, ezért a betegeknek azt tanácsolják, hogy gépjármű vezetése vagy gépek kezelése esetén óvatosan járjanak el.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A hasmenés (52,6%-ig), a leukopenia (45,8%-ig), a bakteriális infekció (39,9%-ig) és a hányás (39,1%-ig) voltak a leggyakoribb és/vagy súlyos mellékhatások, amelyek összefüggtek a mikofenolát-mofetil ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal történő kombinációs alkalmazásával. Az is bizonyított, hogy egyes fertőzések nagyobb gyakorisággal fordulnak elő (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A klinikai vizsgálatokból származó és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások az

1. táblázatban találhatók, a MedDRA szervrendszeri kategóriánként és gyakorisági kategóriák szerint

csoportosítva. Az egyes mellékhatásokhoz tartozó gyakorisági kategória az alábbi konvención alapul: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000). Mivel bizonyos mellékhatások gyakorisági kategóriáira vonatkozóan nagy különbségek figyelhetők meg a különböző transzplantációs indikációkban, így a vese-, a máj-, és a szívtranszplantáción átesett betegekre vonatkozó gyakorisági kategóriák külön feltüntetve szerepelnek.

1. táblázat: Mellékhatások a mikofenolát-mofetil-kezelést felnőtteknél és serdülőknél

tanulmányozó vizsgálatokban, illetve a forgalomba hozatalt követő esetbejelentések

alapján

Mellékhatás

(MedDRA) Vesetranszplantáció Májtranszplantáció Szívtranszplantáció

Szervrendszeri

kategória

Gyakorisági kategória Gyakorisági kategória Gyakorisági kategória

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Bakteriális fertőzés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gombás fertőzés Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Protozoon fertőzés Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Vírusfertőzés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Jóindulatú bőrdaganat Gyakori Gyakori Gyakori Lymphoma Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Lymphoproliferatív Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori rendellenességek Daganat Gyakori Gyakori Gyakori Bőrrák Gyakori Nem gyakori Gyakori

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Anaemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Tiszta vörösvértest- Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori aplasia Csontvelő-elégtelenség Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Ecchymosis Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Leukocytosis Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Leukopenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Pancytopenia Gyakori Gyakori Nem gyakori Pseudolymphoma Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Thrombocytopenia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Mellékhatás

(MedDRA) Vesetranszplantáció Májtranszplantáció Szívtranszplantáció

Szervrendszeri

kategória

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Acidózis Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Hypercholesterolaemia Nagyon gyakori Gyakori Nagyon gyakori Hyperglykaemia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hyperkalaemia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hyperlipidaemia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Hypocalcaemia Gyakori Nagyon gyakori Gyakori Hypokalaemia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypomagnesiaemia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypophosphataemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gyakori Hyperuricaemia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Köszvény Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Testtömegcsökkenés Gyakori Gyakori Gyakori

Pszichiátriai kórképek

Zavartság	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Depresszió	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Insomnia	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori

Nyugtalanság Nem gyakori Gyakori Nagyon gyakori Szorongás Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Abnormális gondolatok Nem gyakori Gyakori Gyakori

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szédülés Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Fejfájás Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypertonia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Paraesthesia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Somnolentia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Tremor Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Convulsio Gyakori Gyakori Gyakori Dysgeusia Nem gyakori Nem gyakori Gyakori

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Tachycardia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Érbetegségek és tünetek

Hypertensio Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypotensio Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Lymphocele Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Vénás trombózis Gyakori Gyakori Gyakori Vazodilatáció Gyakori Gyakori Nagyon gyakori

Mellékhatás

(MedDRA) Vesetranszplantáció Májtranszplantáció Szívtranszplantáció

Szervrendszeri

kategória

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Bronchiectasia Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Köhögés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Dyspnoe Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Interstitialis tüdőbetegség Nem gyakori Nagyon ritka Nagyon ritka Pleuralis folyadékgyülem Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Tüdőfibrózis Nagyon ritka Nem gyakori Nem gyakori

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hasi puffadás Gyakori Nagyon gyakori Gyakori Hasi fájdalom Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Colitis Gyakori Gyakori Gyakori Székrekedés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Csökkent étvágy Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Diarrhoea Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Dyspepsia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Esophagitis Gyakori Gyakori Gyakori Eructatio Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Flatulencia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gastritis Gyakori Gyakori Gyakori Gastrointestinalis Gyakori Gyakori Gyakori haemorrhagia

Gastrointestinalis fekély	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Gingiva hyperplasia	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Ileus	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Szájnyálkahártya fekély	Gyakori	Gyakori	Gyakori

Nausea Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Pancreatitis Nem gyakori Gyakori Nem gyakori Stomatitis Gyakori Gyakori Gyakori Hányás Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Túlérzékenység Nem gyakori Gyakori Gyakori Hypogammaglobulinemia Nem gyakori Nagyon ritka Nagyon ritka

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Emelkedett alkalikus Gyakori Gyakori Gyakori foszfatáz-szint a vérben Emelkedett laktátdehidrogenáz-szint a Gyakori Nem gyakori Nagyon gyakori vérben Emelkedett májenzim- Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori szint Hepatitis Gyakori Nagyon gyakori Nem gyakori Hyperbilirubinaemia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Sárgaság Nem gyakori Gyakori Gyakori

Mellékhatás

(MedDRA) Vesetranszplantáció Májtranszplantáció Szívtranszplantáció

Szervrendszeri

kategória

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei

Acne Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Alopecia Gyakori Gyakori Gyakori Bőrkiütés Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Bőr-hypertrophia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Arthralgia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Izomgyengeség Gyakori Gyakori Nagyon gyakori

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Emelkedett kreatinin- Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori szint a vérben Emelkedett húgysavszint Nem gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori a vérben Haematuria Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Vesekárosodás Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Asthenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hidegrázás Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Oedema Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hernia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Rossz közérzet Gyakori Gyakori Gyakori Fájdalom Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Pyrexia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori De novo purinszintézisgátlókkal összefüggő akut Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori gyulladásos szindróma Kiválasztott mellékhatások leírása Rosszindulatú folyamatok Az immunszuppresszív kombinációban alkalmazott gyógyszerek, így a mikofenolát-mofetil is növeli a lymphomák és más rosszindulatú folyamatok kifejlődésének kockázatát, különösen a bőrön (lásd 4.4 pont). A hároméves biztonságossági adatok vese- és szívátültetett betegeken nem mutattak váratlan változásokat a malignus folyamatok incidenciájában az 1 éves adatokhoz hasonlítva. A májátültetett betegek követési periódusa legalább 1 év, de kevesebb mint 3 év volt. Fertőzések Minden immunszuppresszív kezelésben részesülő beteg fokozottan veszélyeztetett a bakteriális, virális és fungalis fertőzések szempontjából (amelyek némelyike végzetes kimenetelű is lehet), beleértve azokat, amelyeket opportunista ágensek és látens virális reaktiváció okoznak. A kockázat a teljes immunszuppresszív terheléssel növekszik (lásd 4.4 pont). A legsúlyosabb fertőzések a sepsis, a peritonitis, a meningitis, az endocarditis, a tuberculosis és az atípusos mikobaktérium fertőzés voltak. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban előforduló opportunista fertőzések a mikofenolát-mofetil (2 g vagy 3 g naponta) és más immunszuppresszív szerek kombinált alkalmazásakor, vese-, szív , és májátültetett betegeknél, legalább 1 éves követés alatt: mucocutan candidiasis, CMV-viraemia/szindróma és herpes simplex fertőzés. A CMV-viraemia/szindróma a betegek 13,5%-ánál fordult elő. Polyomavirussal (BK vírussal) összefüggő nepropathia és JC-vírussal

összefüggő progresszív multifokális leukoencephalophatia (PML) eseteit is jelentették immunszuppresszív (beleértve mikofenolát-mofetil-) kezelésben részesülő betegeknél. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek A cytopeniák, beleértve a leukopeniát, anaemiát, thrombocytopeniát, pancytopeniát, a mikofenolátmofetillel összefüggő kockázatként ismertek, amelyek haemorrhagiák és fertőzések kialakulását okozhatják, illetve hozzájárulhatnak azok kialakulásához (lásd 4.4 pont). Agranulocytosist és neutropeniát jelentettek, ezért a mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegek rendszeres monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). Aplasticus anaemiát és csontvelő-elégtelenséget jelentettek mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegeknél, amelyek közül egyes esetek halálos kimenetelűek voltak. Tiszta vörösvértest-aplasiás (pure red cell aplasia, PRCA) eseteket jelentettek mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont). Rendellenes neutrophil morfológia izolált eseteit, beleértve szerzett Pelger–Huet-szindrómát figyeltek meg mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél. Ezek az elváltozások nem társulnak károsodott neutrophil működéssel. A hematológiai vizsgálatok során ezek a változások „balra tolt” neutrophil érettségre emlékeztethetnek, amit az immunszuppresszált betegeknél, csakúgy mint azoknál, akik mikofenolát-mofetilt kapnak, tévesen fertőzés jeleként értelmezhetnek. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A legsúlyosabb gastrointestinalis rendellenességek az ulceratio és a haemorrhagia volt, amelyek a mikofenolát-mofetillel összefüggő kockázatként ismertek. Száj-, nyelőcső-, gyomor-, nyombél-, és intestinalis fekélyeket, amelyek gyakran haemorrhagiával súlyosbodtak, illetve haematemesist, melaenát és gastritis haemorrhagias formáit, valamint colitist is gyakran jelentettek a pivotális klinikai vizsgálatok során. A leggyakrabban jelentett gastrointestinalis rendellenességek a hasmenés, a hányinger és a hányás volt. A mikofenolát-mofetil-kezeléssel összefüggő hasmenésben szenvedő betegeknél végzett endoszkópos vizsgálat bélboholy-atrophia izolált eseteit tárta fel (lásd 4.4 pont). Túlérzékenység Beszámoltak túlérzékenységi reakciókról, ideértve az angioneurotikus ödémát és az anafilaxiás reakciót is. Terhesség, gyermekágy és perinatális állapotok Spontán abortusz eseteit jelentették, főleg az első trimeszterben mikofenolát-mofetil-expozíciónak kitett betegeknél, lásd 4.6 pont. Veleszületett fejlődési rendellenességek Veleszületettt fejlődési rendellenességeket figyeltek meg a forgalomba hozatalt követően olyan betegek gyermekeinél, akik mikofenolátot más immunszuppresszánsokkal kombinációban kaptak, lásd a 4.6 pont. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Mikofenolát-mofetillel és más immunszuppresszánsokkal kombinációban kezelt betegeknél interstitialis tüdőbetegség és tüdőfibrosis elszigetelt eseteit jelentették, amelyek közül néhány végzetes kimenetelű volt. Beszámoltak bronchiectasiáról is gyermekeknél és felnőtteknél. Immunrendszeri betegségek és tünetek Hypogammaglobulinaemiát jelentettek mikofenolát-mofetilt más immunszuppresszánsokkal kombinációban kapó betegeknél. Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók A pivotális vizsgálatok során nagyon gyakran jelentettek oedemát, beleértve a perifériás-, arc- és scrotalis oedemát. Nagyon gyakran jelentettek musculoskeletális fájdalmat is, mint például a myalgia, a nyak-, és a hátfájdalom.

A mikofenolát-mofetil és a mikofenolsav kapcsán beszámoltak de novo purinszintézis-gátlókkal összefüggő akut gyulladásos szindrómáról, amely a forgalomba hozatalt követő paradox proinflammatorikus reakcióként következett be; ebben az állapotban láz, ízületi fájdalom, ízületi gyulladás, izomfájdalom és a gyulladásos markerek szintjének emelkedése jelentkezett. Szakirodalmi esettanulmányokban gyors javulásról számoltak be a gyógyszer abbahagyása után. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A mellékhatások típusát és gyakoriságát egy olyan hosszú távú klinikai vizsgálatban tanulmányozták, amelybe 33 vesetranszplantált pediátriai (3–betöltött 18. életév közötti) beteget vontak be, akik naponta kétszer 23 mg/ttkg mikofenolát-mofetilt kaptak szájon át. Összességében az ennél a 33 gyermeknél és serdülőnél megállapított biztonságossági profil hasonló volt ahhoz, amelyet a felnőtt szerviallograft-recipienseknél figyeltek meg. Hasonló megfigyeléseket tettek egy másik klinikai vizsgálatban is, amelyet 100 vesetranszplantált pediátriai (1 éves és betöltött 18. életév közötti) beteg bevonásával végeztek. Azoknál a betegeknél, 2 2 akik 600 mg/m (legfeljebb 1 g/m ) mikofenolát-mofetilt kaptak szájon át, naponta kétszer, a mellékhatások típusa és gyakorisága általában véve hasonló volt a naponta kétszer 1 g mikofenolát-mofetilt kapó felnőtteknél tapasztaltakhoz. A gyakrabban előforduló mellékhatásokat az alábbi 2. táblázat ismerteti:

2. táblázat: Száz gyermek- és serdülőkorú vesetranszplantált beteg esetében a

mikofenolát-mofetilt tanulmányozó vizsgálatban gyakrabban észlelt mellékhatások

2 2

összefoglalása (adagolás az életkor/testfelszín alapján [600 mg/m , legfeljebb 1 g/m

naponta kétszer.])

Mellékhatás <6 évesek 6-11 évesek 12-18 évesek

(n=33) (n=34) (n=33)

(MedDRA)

Szervrendszeri kategória

Fertőző betegségek és Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori parazitafertőzések (48,5%) (44,1%) (51,5%)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

betegségek és tünetek

Leukopenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori (30,3%) (29,4%) (12,1%) Anaemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori (51,5%) (32,4%) (27,3%)

Emésztőrendszeri betegségek és

tünetek

Hasmenés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori (87,9%) (67,6%) (30,3%) Hányás Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori (69,7%) (44,1%) (36,4%) A betegek egy alpopulációjából (vagyis a 100-ból 33 betegtől) származó adatok alapján magasabb volt a súlyos hasmenés (gyakori, 9,1%) és a mucocutan candidiasis (nagyon gyakori, 21,2%) gyakorisága 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél, mint az idősebb pediátriai betegek kohorszában, utóbbiaknál ugyanis nem számoltak be súlyos hasmenésről (0,0%), a mucocutan candidiasis pedig gyakori volt (7,5%). A pediátriai máj- és szívtranszplantált betegekre vonatkozó rendelkezésre álló orvosi szakirodalom áttekintése rámutat, hogy a jelentett mellékhatások típusa és gyakorisága összhangban van a veseátültetés után gyermek- és serdülőkorú és felnőtt betegeknél megfigyelt mellékhatásokkal.

A forgalomba hozatal utáni, nagyon korlátozott mennyiségű adatok arra utalnak, hogy a következő mellékhatások nagyobb gyakorisággal fordulnak elő a 6 évesnél fiatalabb betegek körében, mint az idősebb betegeknél (lásd 4.4 pont):

• lymphomák és egyéb malignitások, különös tekintettel a szívtranszplantált betegeknél

jelentkező poszttranszplantációs limfoproliferatív rendellenességre;

• vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek, például anaemia és neutropenia a

6 évesnél fiatalabb szívtranszplantált betegeknél az idősebb betegekkel összehasonlítva, valamint a transzplantáció során új májat vagy vesét kapó gyermek- és serdülőkorú betegekkel összehasonlítva;

• emésztőrendszeri betegségek és tünetek, beleértve a hasmenést és a hányást.

A 2 évesnél fiatalabb vesetranszplantált betegeknél magasabb lehet a fertőzések és a légúti események kockázata, mint az idősebb betegeknél. Ezeket az adatokat azonban körültekintően kell értelmezni, ugyanis nagyon korlátozott számú, forgalomba hozatal utáni jelentés áll rendelkezésre ugyanazon betegekről, akiknél több fertőzés is fennáll. Mellékhatások esetén megfontolható a dózis átmeneti csökkentése vagy az adagolás átmeneti megszakítása, amennyiben ezt klinikailag szükségesnek ítélik. Idősek Az idősebbek (≥65 év) esetében általában nagyobb a mellékhatások veszélye az immunszuppresszió miatt. A mikofenolát-mofetilt az immunszuppresszív kombináció részeként kapó idősebb betegeknél bizonyos fertőzéseknek (ezen belül a szövetinvazív CMV-betegségnek is) nagyobb lehet a kockázata, és valószínűleg a gastrointestinalis vérzés és tüdőödéma kockázata is nagyobb, mint fiatalabb betegeken. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A mikofenolát-mofetil túladagolásáról szóló adatok a klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő időszakból származnak. Ezen esetek döntő többségében vagy nem jelentettek mellékhatást, vagy pedig azok összhangban voltak a gyógyszer ismert biztonságossági profiljával és kedvező kimenetellel zárultak. Mindazonáltal, elszigetelt esetekben, súlyos nemkívánatos eseményeket, köztük egy halálos kimenetelű esetet is megfigyeltek a forgalomba hozatalt követően. Várható, hogy a mikofenolát-mofetil túladagolása az immunrendszer túlzott szuppressziójához, a fertőzések iránti érzékenység növekedéséhez és csontvelő szuppresszióhoz vezet (lásd 4.4 pont). Ha neutropenia fejlődik ki, a mikofenolát-mofetil adagolását fel kell függeszteni, vagy a dózist csökkenteni kell (lásd 4.4 pont). Klinikailag jelentős mennyiségű MPA vagy MPAG nem távolítható el hemodialízissel. Epesav szekvesztránsok, mint pl. a kolesztiramin, a gyógyszer enterohepatikus körforgásának csökkentésével eltávolíthatják az MPA-t (lásd 5.2 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszív anyagok, ATC kód: L04A A06

Hatásmechanizmus A mikofenolát-mofetil az MPA 2-morfolinoetil-észtere. Az MPA az IMPDH szelektív, nem kompetitív, reverzibilis gátlója, ezért gátolja a guanozinnukleotid-szintézis de novo útját anélkül, hogy beépülne a DNS-be. Minthogy a T-, és B-lymphocyták proliferációja döntően a purinok de novo szintézisétől függ, más sejttípusok fel tudják használni a kisegítő utakat is, így az MPA-nak erősebb a citosztatikus hatása a lymphocytákon mint más sejteken. Az IMPDH gátlásán és a lymphocyták ebből eredő deprivációján kívül az MPA a lymphocyták metabolikus programozásáért felelős sejtes ellenőrző pontokat is befolyásolja. Humán CD4+ T-sejtek felhasználásával kimutatták, hogy az MPA a lymphocyták transzkripciós aktivitását a proliferatív állapotból az anyagcsere és a túlélés szempontjából fontos katabolikus folyamatok felé tolja el, ami a T-sejtek anerg állapotához vezet, amelynek következtében a sejtek nem reagálnak a specifikus antigénjükre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Oralis adás után a mikofenolát-mofetil gyorsan és nagymértékben felszívódik és preszisztémás metabolizmus során aktív metabolittá, MPA-vá alakul. Mint azt az akut kilökődés gátlása bizonyítja, vesetranszplantáció után a mikofenolát-mofetil immunszuppresszív hatása az MPA-koncentrációtól függ. Az oralis mikofenolát-mofetil átlagos biohasznosulása az MPA AUC alapján az intravénásan adott mikofenolát-mofetilének 94%-a volt. Étel nem befolyásolta a felszívódás mértékét (MPA AUC), amikor naponta kétszer 1,5 g-ot adtak veseátültetett betegeknek. Az MPA Cmax viszont 40%-kal csökkent étel jelenlétében. A mikofenolát-mofetil oralis adás után nem mérhető szisztémásan a plazmában. Eloszlás Az enterohepatikus körforgás miatt a plazma MPA-koncentráció másodlagos emelkedése figyelhető meg 6 12 órával a beadás után. Ha kolesztiraminnal (4 g naponta háromszor) együtt adják, az MPA AUC 40%-kal csökken, ami nagyfokú enterohepatikus körforgásra utal. Az MPA a klinikailag releváns koncentrációkban 97%-ban kötődik a plazma albuminhoz. A transzplantáció utáni korai periódusban (<40 nappal a transzplantáció után) a vese-, szív- és májátültetett betegek MPA AUC-értékei kb. 30%-kal és Cmax-értékei kb. 40%-kal alacsonyabbak voltak, mint a transzplantáció utáni késői periódusban (3 6 hónappal a transzplantáció után). Biotranszformáció Az MPA-t lényegében a glükuronil-transzferáz (UGT1A9 izoform) metabolizálja az MPA inaktív fenolos glükuronidjává (MPAG). In vivo az MPAG visszaalakul szabad MPA-vá az enterohepatikus körforgáson keresztül. Egy kis mennyiségű acilglükuronid (AcMPAG) is keletkezik. Az AcMPAG farmakológialilag aktív, és valószínűleg felelős a mikofenolát-mofetil néhány mellékhatásáért (hasmenés, leukopenia). Elimináció Elhanyagolható mennyiség ürül MPA formájában (a beadott adag <1%-a) a vizelettel. Oralisan adott, radioaktívan jelölt mikofenolát-mofetil esetén a beadott adag teljesen visszanyerhető volt; 93% a vizeletből és 6% a székletből. A beadott adag túlnyomó része (kb. 87%) MPAG formájában ürül a vizelettel. Klinikailag tapasztalt koncentrációk esetén az MPA és az MPAG nem távolíthatók el hemodialízissel. Magas MPAG plazmakoncentrációknál azonban (>100 μg/ml) kis mennyiségű MPAG eltávolítható. Az enterohepatikus körforgásra ható gyógyszerek, az epesavkötő gyógyszerek, mint például a kolesztiramin, az MPA AUC-értékét csökkentik (lásd 4.9 pont).

Az MPA diszpozíciója több transzportertől függ. Az MPA diszpozíciójában organikus anion transzporter polipeptidek (OATP) és a multidrug-rezisztencia-asszociált protein 2 (MRP2) vesznek részt. Az OATP izoformok, az MRP2 és az emlő carcinoma rezisztencia fehérje (BCRP) a glükuronidok biliáris exkréciójához kapcsolódó transzporterek. A multidrug-rezisztencia protein 1 (MDR1) szintén képes az MPA-t transzportálni, de az abszorpciós folyamatban való részvétele korlátozottnak tűnik. A vesében az MPA és metabolitjai potens módon kölcsönhatásba lépnek a vese organikus anion transzportereivel. Az enterohepatikus recirkuláció akadályozza az MPA diszpozíciós paramétereinek pontos meghatározását; csak látszólagos értékek adhatók meg. Egészséges önkénteseknél és autoimmun betegségben szenvedő betegeknél 10,6 l/óra, illetve 8,27 l/óra közelítő clearance értékeket és 17 órás felezési időt figyeltek meg. Transzplantált betegeknél az átlagos clearance értékek magasabbak (11,9-34,9 l/óra) és az átlagos felezési idő értékek rövidebbek (5-11 óra) voltak, kevés különbséggel a vese-, máj- és szívtranszplantált betegek között. Az egyes betegeknél ezek az eliminációs paraméterek az egyéb immunszuppresszánsokkal való együttes kezelés típusától, a transzplantáció után eltelt időtől, a plazma albumin koncentrációjától és a vesefunkciótól függően változnak. Ezek a tényezők magyarázzák, hogy miért csökken a mikofenolát-expozíció, ha a mikofenolát-mofetilt ciklosporinnal együtt adják (lásd 4.5 pont), és hogy a plazmakoncentrációk miért hajlamosak idővel növekedni a közvetlenül a transzplantáció után megfigyeltekhez képest. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Egy egyszeri adagolású klinikai vizsgálatban (6 személy/csoport) a súlyos, krónikus vesekárosodásban 2 szenvedő betegeken (glomerulus filtrációs ráta <25 ml/min/1,73 m ) az átlagos plazma MPA AUC 28 75%­kal magasabb volt a normális egészséges, vagy enyhe vesekárosodásban szenvedő egyének átlagánál. Az átlagos, egy dózis után mért MPAG AUC 3 6 szor magasabb volt a súlyos vesekárosodásban szenvedőkön, mint enyhe vesekárosodásban szenvedő vagy normális egészséges egyéneken; ami arra utal, hogy az MPAG a vesén keresztül ürül. Többször beadott mikofenolátmofetil-adagokat súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő betegeken nem vizsgáltak. Nincsenek adatok súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő szívátültetett vagy májátültetett betegekre vonatkozóan. Késleltetett funkciójú vesetranszplantátum Késleltetett funkciójú vesetranszplantátummal rendelkező betegeken transzplantáció után az átlagos MPA AUC0-12 óra hasonló volt a nem késleltetett funkciójú transzplantátumot kapott betegekéhez. Az átlagos plazma MPAG AUC0-12 óra 2 3 szor nagyobb volt, mint transzplantáció utáni nem késleltetett szervfunkciójú betegeken. Késleltetett funkciójú transzplantált vesével rendelkező betegeken átmenetileg emelkedhet a plazma MPA szabad frakciója és koncentrációja. A mikofenolát-mofetil adagjának módosítása nem feltétlenül szükséges. Májkárosodás Alkoholos cirrhosisos önkénteseken a májban az MPA-glükuronidot képző folyamatot a máj parenchymás betegsége gyakorlatilag nem befolyásolta. A májbetegség hatása ezekre a folyamatokra valószínűleg a kérdéses betegségtől függ. Az elsősorban epekárosodással járó májbetegség, mint pl. a primer biliaris cirrhosis, eltérő hatást mutathat. Gyermekek és serdülők 33 gyermek- és serdülőkorú veseallograft-recipiensnél megállapították, hogy a 27,2 óra⋅mg/l expozíciós célértékhez legközelebb eső MPA-AUC0-12h-értéket előrejelzetten biztosító dózis 2 600 mg/m volt, és hogy a becsült BSA alapján számított dózisok esetén körülbelül 10%-kal csökkent az interindividuális variabilitás (variációs koefficiens (CV)). Ezért a BSA alapján történő adagolás előnyösebb, mint a testtömeg alapján történő adagolás. A farmakokinetikai paramétereket 55 pediátriai (1 éves és18 betöltött év közötti) veseátültetett betegig 2 2 terjedő populációban vizsgálták, akik naponta kétszer 600 mg/m (legfeljebb 1 g/m ) mikofenolátmofetilt kaptak oralisan. Ezzel az adaggal a felnőtt veseátültetett betegekéhez hasonló

MPA-AUC-érték volt elérhető, ezek a felnőtt betegek naponta kétszer 1 g mikofenolát-mofetilt kaptak a korai és késői poszttranszplantációs periódusban, ahogy az lentebb, a 3. táblázatban látható. Az MPA-AUC-értékek mindegyik pediátriai korcsoportban hasonlóak voltak a korai és késői poszttranszplantációs periódusban. A májtranszplantált gyermekeket és serdülőket illetően 7 olyan értékelhető, egyidejűleg ciklosporinés kortikoszteroid-kezelésben részesülő beteg vett részt egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelyben az oralis mikofenolát-mofetil biztonságosságát, tolerálhatóságát és farmakokinetikáját értékelték. Megbecsülték azt a dózist, amellyel várhatóan 58 óra⋅mg/l expozíció érhető el a stabil 2 poszttranszplantációs periódusban. A (600 mg/m dózishoz korrigált) AUC0-12-érték átlaga ± SD 47,0±21,8 óra⋅mg/l, a korrigált Cmax pedig 14,5±4,21 mg/l volt, a maximumkoncentráció eléréséig eltelt idő mediánja 0,75 óra volt. Ennélfogva a vizsgálati populációban a naponta kétszer 2 740-806 mg/m tartományba eső dózisra lett volna szükség ahhoz, hogy el lehessen érni az AUC0-12 58 óra⋅mg/l célértékét a késői poszttranszplantációs periódusban. 2 Amikor összehasonlították a (600 mg/m ) dózisra normalizált MPAAUC-értékeit 12 vesetranszplantált, 6 évesnél fiatalabb gyermeknél 9 hónappal a transzplantáció után, illetve 7 májtranszplantált gyermeknél [medián életkor: 17 hónap (tartomány: 10–60 hónap beválasztáskor)] 6 hónappal a transzplantáció után és azt követően, fény derült arra, hogy azonos dózis esetén az AUC-értékek átlagosan 23%-kal alacsonyabbak voltak a pediátriai májtranszplantált betegeknél, mint a pediátriai vesetranszplantált betegeknél. Ez összhangban van azzal, hogy májtranszplantált felnőtt betegeknél nagyobb dózis szükséges ugyanakkora expozíció létrehozásához, mint vesetranszplantált felnőtt betegeknél. Azonos adagolású mikofenolát-mofetilt kapó, felnőtt transzplantált betegek körében hasonló az MPA expozíciója a vesetranszplantált és a szívtranszplantált betegeknél. A pediátriai vesetranszplantált betegeknél és a felnőtt vesetranszplantált betegeknél a számukra engedélyezett dózisok alkalmazása esetén kialakuló MPA-expozíció megállapított hasonlóságával összhangban, a meglévő adatok arra engednek következtetni, hogy a javasolt adagolás mellett létrejövő MPA-expozíció hasonló lesz pediátriai szívtranszplantált és felnőtt szívtranszplantált betegeknél.

3. táblázat: Az MPA átlagos számított farmakokinetikai paraméterei életkor és a

A

A

D

B p-érték - -

C

E

F

B p-érték - -

C

B

C

A pediátriai korcsoportokban a Cmax és az AUC0-12h-értéke 600 mg/m dózisra korrigált (a 95%-os megbízhatósági tartomány (CI) csak a 7. napi AUC0-12h értékénél áll rendelkezésre); a felnőttek csoportjában az AUC0-12h értéke 1 g dózisra korrigált. B

C

D

E

F Idősek Úgy találták, hogy a mikofenolát-mofetil és metabolitjainak farmakokinetikája nem változik meg transzplantált geriátriai (≥ 65 év) betegeknél, összehasonlítva fiatalabb transzplantált betegek adataival. Oralis fogamzásgátlásban részesülő betegek

(0,05 0,20 mg); dezogesztrelt (0,15 mg) vagy gesztodént (0,05 mg 0,10 mg) tartalmazó, kombinált oralis fogamzásgátló kezelést adtak 18 nem­transzplantált nőnek (nem szedtek más immunszuppresszív szert) 3 egymást követő menstruációs ciklusban. A mikofenolát-mofetil nem gyakorolt klinikailag értékelhető hatást az oralis fogamzásgátlók ovulációgátló hatására. Az LH, FSH és progeszteron szérumszintjei nem változtak meg szignifikánsan. Az oralis fogamzásgátlók

farmakokinetikáját a mikofenolát-mofetil együttadása klinikailag releváns mértékben nem befolyásolta (lásd még a 4.5 pontot).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kísérleti modelleken a mikofenolát-mofetilnek nem volt tumorképző hatása. Az állatokkal végzett karcinogenitás vizsgálatokban a legmagasabb vizsgált dózis olyan szisztémás koncentrációt eredményezett (AUC vagy Cmax) mely kb. 2 3 szorosa volt a veseátültetett betegekben

betegeken észleltnek az ajánlott 3 g/nap klinikai adag beadása után. Két genotoxicitási vizsgálatban (in vitro egér lymphoma vizsgálat és in vivo egér csontvelő micronucleus teszt) kiderült, hogy a mikofenolát-mofetil kromoszómaaberrációt okozhat. Ez a hatás kapcsolatos lehet a farmakodinamikai hatásmóddal, azaz a nukleotid szintézis gátlásával arra érzékeny sejtekben. Az egyéb in vitro tesztek, melyekkel génmutáció mutatható ki, nem igazoltak genotoxikus hatást. Patkányokkal és nyulakkal végzett teratológiai vizsgálatokban magzatreszorpció és fejlődési rendellenesség fordult elő 6 mg/ttkg/nap adagnál a patkányoknál (anophtalmia, agnathia, hydrocephalus) és 90 mg/ttkg/nap adagnál a nyulaknál (cardiovascularis és renális eltérések, pl. ectopia cordis, ectopiás vesék, diaphragma és köldöksérv), anyai toxicitás jelei nélkül. A szisztémás koncentráció ezeken a szinteken kb. azonos vagy kevesebb mint a klinikai koncentráció 0,5 szöröse,

A patkányokkal, egerekkel, kutyákkal és majmokkal végzett toxikológiai vizsgálatokban a mikofenolát-mofetil elsősorban a vérképző és nyirokrendszert befolyásolta. Ezek a hatások olyan

4.8 pont). Becsült környezeti kockázat A környezeti kockázat becslésére irányuló vizsgálatok igazolták, hogy az MPA hatóanyag a parti szűrés által veszélyeztetheti a talajvizet.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

CellCept tabletta: mikrokristályos cellulóz povidon (K-90) kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát.

Filmbevonat: hipromellóz hidroxipropilcellulóz titán-dioxid (E171) makrogol 400 indigókármin alumíniumlakk (E132) vörös vas-oxid (E172).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/alumínium buborékcsomagolás CellCept 500 mg filmtabletta: 1 dobozban 50 tabletta található (10-es buborékcsomagolásban). A gyűjtőcsomagolás 150 (3 db 50 tablettát tartalmazó doboz) filmtablettát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Ez a gyógyszer környezeti kockázatot jelenthet (lásd 5.3 pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/96/005/002 CellCept (50 tabletta) EU/1/96/005/004 CellCept (150 (3 × 50) tabletta gyűjtőcsomagolásban)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1996. február 14. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. március 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.