Celsentri 300 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

CELSENTRI 150 mg filmtabletta CELSENTRI 300 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

CELSENTRI 150 mg filmtabletta 150 mg maravirok filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 0,84 mg szójalecitint tartalmaz 150 mg-os filmtablettánként. CELSENTRI 300 mg filmtabletta 300 mg maravirok filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 1,68 mg szójalecitint tartalmaz 300 mg-os filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta. CELSENTRI 150 mg filmtabletta Kék színű, bikonvex, ovális filmtabletta, megközelítőleg 8,56 mm × 15,5 mm méretű, és „MVC 150” mélynyomású jelöléssel ellátva. CELSENTRI 300 mg filmtabletta Kék színű, bikonvex, ovális filmtabletta, megközelítőleg 10,5 mm × 19,0 mm méretű, és „MVC 300” mélynyomású jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A CELSENTRI filmtabletta, más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinálva, olyan, előzőleg már kezelt felnőttek és legalább 30 kg testtömegű serdülők és gyermekek kezelésére javallott, akiknek a fertőzését kimutathatóan csak a CCR5-tropikus HIV-1 vírus okozta (lásd 4.2 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elkezdeni. Adagolás A CELSENTRI alkalmazásának elkezdése előtt frissen vett vérmintából, megfelelően validált és érzékeny módszerrel kell bizonyítani, hogy csak CCR5-tropikus HIV-1 jelenléte mutatható ki (pl. CXCR4- vagy kettős/kevert tropikus vírus nem mutatható ki). A CELSENTRI klinikai vizsgálataiban a Monogram Trofile assay-t használták (lásd 4.4 és 5.1 pont). A vírus tropizmusát a kezelés történetéből és régen vett mintákból nem lehet biztonságosan előre jelezni.

Jelenleg nincs adat a CELSENTRI ismételt alkalmazására olyan betegeknél, akiknél jelenleg kizárólag CCR5-tropikus HIV-1 fertőzés mutatható ki, de korábban CELSENTRI (vagy egyéb CCR5-antagonista) kezelésben részesültek CXCR4 vagy kettős/kevert tropikus vírusfertőzés miatt. Nincs adat virológiailag szupresszált betegeknél más antiretrovirális osztályba tartozó gyógyszerről CELSENTRI alkalmazására történő áttérés esetén. Alternatív kezelési lehetőséget kell fontolóra venni. Felnőttek A CELSENTRI ajánlott adagja naponta kétszer 150 mg (potens CYP3A-gátlóval, potens CYP3A-induktorral vagy anélkül), 300 mg (potens CYP3A-gátlók vagy induktorok nélkül) vagy 600 mg (potens CYP3A-induktorral, potens CYP3A-gátló nélkül), az együttesen alkalmazott antiretrovirális-kezelés és egyéb gyógyszerekkel történő kölcsönhatástól függően (lásd 4.5 pont). Legalább 30 kg testtömegű gyermekek és serdülők A CELSENTRI ajánlott adagját a testtömeg (kg) alapján kell meghatározni, és nem haladhatja meg a felnőtteknek ajánlott adagot. Ha a gyermek nem tudja biztonságosan lenyelni a CELSENTRI tablettát, belsőleges oldatot (20 mg/ml) kell rendelni (lásd a CELSENTRI belsőleges oldat alkalmazási előírását). A CELSENTRI ajánlott adagja függ az egyidejűleg alkalmazott antiretrovirális-kezelés és egyéb gyógyszerekkel történő kölcsönhatástól. A megfelelő felnőtt dózist lásd a 4.5 pontban. A gyógyszerkölcsönhatások miatt sok gyógyszer jelentősen hat a maravirok expozíciójára. A CELSENTRI testtömegen alapuló adagjának meghatározása előtt kérjük, olvassa el a 4.5 pontban a

1. táblázatot, hogy gondosan meghatározhassa a megfelelő felnőtt adagot. A gyermekek számára

megfelelő adag ezután az alább található 1. táblázat alapján állapítható meg. Ha ezután is kétség merülne fel, gyógyszerészhez kell fordulni tanácsért.

1. táblázat Ajánlott adagolási séma a legalább 30 kg testtömegű gyermekek és serdülők esetében

A CELSENTRI testtömegen alapuló adagja gyermekeknél és

serdülőknél

Egyidejűleg

Felnőtt

alkalmazott 30 kg-tól

adag* Legalább

gyógyszerek kevesebb mint

40 kg

40 kg-ig

CELSENTRI, potens 150 mg CYP3A-gátló hatású 100 mg 150 mg naponta gyógyszerekkel + naponta kétszer naponta kétszer kétszer (CYP3A-induktorokkal vagy anélkül)

CELSENTRI, potens 300 mg CYP3A-gátló 300 mg 300 mg naponta vagy -indukáló hatással naponta kétszer naponta kétszer kétszer nem rendelkező gyógyszerekkel

CELSENTRI, Az ezeket a dózisokat alátámasztó adatok hiányoznak, ezért a 600 mg CYP3A-indukáló hatású CELSENTRI alkalmazása nem javasolt olyan gyermekeknél, akiknél az naponta gyógyszerekkel (potens egyidejűleg alkalmazott kölcsönhatásba lépő gyógyszerek alapján a kétszer CYP3A-gátlók nélkül) felnőtt adag naponta kétszer 600 mg lenne.

• Gyógyszerkölcsönhatások alapján (lásd 4.5 pont)

+ Ez az adag CELSENTRI filmtablettával nem érhető el. Kérjük, olvassa el a CELSENTRI belsőleges oldat alkalmazási előírását.

Különleges betegcsoportok Idősek 65 évesnél idősebb betegek esetében korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont), ezért ennél a populációnál a CELSENTRI-t óvatosan kell alkalmazni. Vesekárosodás Azoknál a felnőtt betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance érték kisebb, mint 80 ml/perc, és potens CYP3A4-gátló gyógyszert is kapnak, a maravirok adagolási gyakoriságát naponta egyszeri 150 mg-ra kell módosítani (lásd 4.4 és 4.5 pont). Példák a potens CYP3A4-gátló gyógyszerekre/kezelési rendekre:

•	ritonavirral támogatott proteáz inhibitorok (kivéve a tipranavir/ritonavir)
•	kobicisztát
•	itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin és telitromicin
•	telaprevir és boceprevir.

A CELSENTRI-t óvatosan kell alkalmazni olyan, súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) felnőtt betegeknél, akik potens CYP3A4-gátlót kapnak (lásd 4.4 és 5.2 pont). A vesekárosodásban szenvedő gyermekek esetében nem állnak rendelkezésre adatok a specifikus dózisajánláshoz. A CELSENTRI-t ezért óvatosan kell alkalmazni ennél a populációnál. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő felnőtt betegek esetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, és gyermekek esetében nem állnak rendelkezésre adatok specifikus dózisajánláshoz. A CELSENTRI-t ezért óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők (30 kg-nál kisebb testtömegűek) A CELSENTRI fimtablettának a 30 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők számára nincs indikációja. Olvassa el a CELSENTRI belsőleges oldat alkalmazási előírását a 2 évesnél idősebb, legalább 10 kg testtömegű és 30 kg alatti gyermekeknél történő megfelelő alkalmazással kapcsolatban. A CELSENTRI biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb vagy 10 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont). Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A CELSENTRI bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy földimogyoróval, szójával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Májbetegség A maravirok-kezelés biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták specifikusan olyan betegekben, akik jelentős májkárosodásban szenvedtek. Hepatotoxicitás és allergiás tünetekkel járó májelégtelenség eseteket jelentettek a maravirok-kezeléssel összefüggésben. Továbbá, a maravirok-kezelés mellett a korábban már kezelt, HIV fertőzött

egyéneknél a hepatikus mellékhatások megnövekedését figyelték meg, bár összességében nem volt növekedés az ACTG 3/4 fokozatú májfunkciós teszt kóros eltéréseiben (lásd 4.8 pont). A korábban kezelésben nem részesült betegeknél jelentett hepatobiliaris rendellenességek nem gyakoriak, és azok egyenletesen oszlanak meg a két kezelt csoport között (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél már a kezelést megelőzően valamilyen májműködési zavar állt fenn, beleértve a krónikus aktív hepatitist, a kombinált antiretrovirális terápia során az abnormális májfunkciós eredmények gyakorisága nőhet. Az ilyen betegeket a standard gyakorlat szerint kell ellenőrizni. A maravirok abbahagyását komolyan fontolóra kell venni az akut hepatitis jeleit vagy tüneteit mutató betegeknél, különösen akkor, ha a gyógyszerrel összefüggő túlérzékenység gyanítható vagy a máj transzaminázok emelkedése figyelhető meg kiütéssel egyidejűleg vagy a hiperszenzitivitás egyéb szisztémás tünetei (pl. bőrkiütés, eosinophilia vagy emelkedett IgE-szint) jelentkeznek. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre egyidejű hepatitis B és/vagy C vírusfertőzésben szenvedő betegekre vonatkozóan (lásd 5.1 pont). Óvatosság ajánlott ezen betegek kezelése során. Amennyiben hepatitis B és/vagy C vírusfertőzés miatt egyidejű antivirális terápiára van szükség, kérjük, olvassa el a megfelelő gyógyszerek alkalmazási előírását. Mivel csökkent májfunkciójú betegek esetében kevés tapasztalat áll rendelkezésre, a maravirokot ebben a betegpopulációban óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2 pont). Súlyos bőr- és túlérzékenységi reakciók Túlérzékenységi reakciókat, köztük súlyos és potenciálisan életveszélyes eseményeket jelentettek maravirokot szedő betegeknél, a legtöbbször olyan esetekben, amikor a beteg egyidejűleg más, ilyen reakciókkal összefüggésbe hozott gyógyszert is alkalmazott. E reakciók közé tartozott a bőrkiütés, a láz, néha szervműködési zavarok és májelégtelenség. Azonnal abba kell hagyni a maravirok és más, a reakciókkal gyaníthatóan összefüggésbe hozható gyógyszer alkalmazását, ha súlyos bőr-, illetve túlérzékenységi reakciók jelei vagy tünetei alakulnak ki. A klinikai státuszt és a releváns vérkémiai paramétereket ellenőrizni kell, valamint megfelelő tüneti kezelést kell kezdeni. Cardiovascularis biztonságossági adatok Korlátozottan állnak rendelkezésre súlyos szívbetegségben szenvedő betegeknél, így a maravirokkal történő kezelés különleges óvatosságot igényel ezeknél a betegeknél. A korábban már kezelésben részesült betegekkel végzett pivótális vizsgálatokban a koszorúér-betegség gyakoribb volt a maravirokkal, mint a placebóval kezelt betegeknél (a követés 609 betegéve alatt 11, illetve 111 betegéve alatt 0). A korábban kezelésben még nem részesült betegeknél ezek az események hasonlóan alacsony arányban fordultak elő a maravirok és a kontroll (efivarenz) esetén. Posturalis hypotensio Amikor egészséges önkénteseken végzett vizsgálatok során a maravirokot az ajánlott dózisoknál nagyobb adagban alkalmazták, tünetekkel járó posturalis hypotensio eseteket gyakrabban figyeltek meg, mint a placebóval történő kezeléskor. Óvatosság szükséges a maraviroknak olyan betegeknél történő alkalmazása során, akiket egyidejűleg a vérnyomást ismerten csökkentő gyógyszerekkel kezelnek. A maravirokot súlyos veseelégtelenségben szenvedő vagy ortosztatikus hypotonia kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél, vagy a kórtörténetben szereplő ortosztatikus hypotonia esetén egyaránt óvatosan kell alkalmazni. A szív- és érrendszeri társbetegségekben szenvedő betegek ki lehetnek téve az ortosztatikus hypotonia által kiváltott szív- és érrendszeri mellékhatások fokozott kockázatának. Vesekárosodás A posturalis hypotensio kockázata fokozott lehet azoknál a súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiket erős CYP3A-gátlókkal vagy hatásfokozóval együtt adott („boosted”)

proteázgátlókkal (PI-k) és maravirokkal kezelnek. Ezt a kockázatot ezeknél a betegeknél a maravirok és az erős CYP3A-gátlókkal vagy hatásfokozóval együtt adott („boosted”) PI-k egyidejű alkalmazásakor a maravirok maximum koncentrációjának a potenciális emelkedése okozza. Immunrekonstitúció szindróma Azokban a HIV fertőzött betegekben, akiknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) bevezetésének idején súlyos immunhiányos állapot áll fenn, gyulladásos reakció jelentkezhet normálisan tüneteket nem okozó, vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben is, ami súlyos klinikai állapotot hozhat létre, vagy súlyosbíthatja az alapbetegség tüneteit. Tipikus esetben a CART elkezdését követő első néhány hét, vagy hónap során figyeltek meg ilyen reakciókat. A releváns példák közé tartoznak a cytomegalovirus retinitis, generalizált és/vagy gócos mycobacterialis fertőzések, és a Pneumocystis jiroveci (régebben mint Pneumocystis carinii ismert) által okozott pneumónia. A gyulladásos tüneteket meg kell vizsgálni, és amennyiben szükséges kezelni kell azokat. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak. Tropizmus A maravirok csak akkor alkalmazható, ha előtte megfelelően validált és érzékeny módszerrel (lásd 4.1, 4.2 és 5.1 pont) bizonyítottan csak CCR5-tropikus HIV-1 jelenléte mutatható ki (pl. CXCR4 vagy kettős/kevert tropikus vírus nem mutatható ki). A maravirok klinikai vizsgálataiban a Monogram Trofile vizsgálatot használták. A vírus tropizmusát a kezelés történetéből és régen vett mintákból nem lehet biztonságosan előre jelezni. Az idő múlásával változások jelennek meg a vírus tropizmusában HIV-1 fertőzött betegeknél. Ezért a kezelést a tropizmus-teszt után rövidesen el kell kezdeni. A kisebb víruspopulációhoz tartozó, korábban nem kimutatható CXCR4-tropikus vírus rezisztenciája az antiretrovirális készítmények egyéb osztályaira hasonlónak mutatkozott a CCR5-tropikus vírus esetén találtakhoz. Egy, az ennél a populációnál végzett klinikai vizsgálat eredményei alapján a maravirokot nem ajánlott kezelésben még nem részesült betegeknél alkalmazni (lásd 5.1 pont). A dózis beállítása A kezelőorvosnak meg kell bizonyosodnia arról, hogy a maravirok dózisát megfelelően állította be, amikor a maravirokot potens CYP3A4-gátlókkal és/vagy indukátorokkal együtt alkalmazzák, mert a kombináció a maravirok koncentrációját és terápiás hatásait befolyásolhatja (lásd 4.2 és 4.5 pont). Kérjük, hogy a kombinációban használt egyéb antiretrovirális gyógyszerek alkalmazási előírásait ugyancsak vegye figyelembe. Osteonecrosis Bár az etiológája multifaktoriális (ideértve a kortikoszteroidok alkalmazását, alkoholfogyasztást, súlyos immunszupressziót, magas testtömeg indexet), osteonecrosis eseteit jelentették előrehaladott HIV fertőzésben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretroviális terápiában (CART) részesülő betegeknél. Tájékoztatni kell a betegeket, hogy keressék fel orvosukat, ha ízületi fájdalmat, ízületi merevséget vagy mozgásbeli nehézséget éreznek. Potenciális hatás az immunválaszra A CCR5-antagonisták potenciálisan befolyásolhatják az immunválaszt bizonyos fertőzésekre. Ezt figyelembe kell venni aktív tuberculosis és invazív gombafertőzések kezelése esetén. Pivotális

vizsgálatokban az AIDS-betegséggel kapcsolatban megjelenő fertőzések előfordulása hasonló volt a CELSENTRI- és a placebo-karban. Segédanyagok A CELSENTRI szójalecitint tartalmaz. Ha a beteg túlérzékeny földimogyoróra vagy szójára, akkor a CELSENTRI nem alkalmazható. A CELSENTRI kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A maravirok a citokróm P450 CYP3A4 és CYP3A5 enzimek egyik szubsztrátja. A maravirok-kezelés egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A4 enzimet indukálják, csökkenheti a maravirok koncentrációját és így terápiás hatásait is. A maravirok-kezelés egyidejű alkalmazása a CYP3A4 enzim gátlóival növelhetik a maravirok plazma koncentrációját. A maravirok-kezelés dózisának beállítása javasolt, ha azt potens CYP3A4 enzim gátlókkal és/vagy induktorokkal egyidejűleg alkalmazzák. A maravirok-kezelés más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás további részletei alább találhatók (lásd 2. táblázat). A maravirok a P-glikoprotein és az OATP1B1 transzporterek szubsztrátja, de ezeknek a transzportereknek a maravirok expozíciójára gyakorolt hatása nem ismert. Az in vitro és a klinikai adatok alapján kicsi annak a valószínűsége, hogy a maravirok az egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikáját befolyásolja. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy klinikailag releváns koncentrációkban a maravirok nem gátolja az OATP1B1-et, MRP2-t vagy a jelentősebb P450 enzimeket (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4). A maravirok nem fejtett ki klinikailag lényeges hatást a midazolám, illetve az orális fogamzásgátló etinilösztradiol és levonorgesztrel farmakokinetikájára, vagy a vizelet 6β-hidroxikortizol/kortizol arányra, ami arra utal, hogy ez a kezelés se nem indukálta, se nem gátolta a CYP3A4 enzim működését in vivo. Nagyobb maravirok expozíció esetén a CYP2D6-gátlás lehetősége nem zárható ki. A maravirok teljes clearance-nek körülbelül 23%-áért a vese-clearance felelős, ha a maravirokot CYP3A4-gátlók nélkül adják. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy klinikailag releváns koncentrációkban a maravirok nem gátolja a főbb renalis uptake transzportereket (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 és OCTN2). Ezenkívül, a maravirok és a vesén keresztül kiürülő tenofovir, valamint a vese kation-transzportját gátló trimetoprimot tartalmazó kotrimoxazol nem befolyásolta a maravirok farmakokinetikáját. Ezen túlmenően, a maravirok és a lamivudin/zidovudin egyidejű alkalmazása során a maravirok nem befolyásolta a főként a vesén át kiválasztódó lamivudin és a nem P450 enzimrendszeren keresztül metabolizálódó, szintén vesén keresztül kiválasztódó zidovudin farmakokinetikáját. A maravirok in vitro gátolja a P-glikoproteint (183 μM IC50 érték mellett). Ugyanakkor, a maravirok nem befolyásolja számottevően a digoxin in vivo farmakokinetikáját. Nem zárható ki, hogy a maravirok megnövelheti a dabigatrán etexilát expozícióját (mely a P-glikoprotein szubsztrátja).

a

2. táblázat: Interakciók és felnőtt dózisajánlások más gyógyszerekkel történő alkalmazáskor

Gyógyszerek terápiás	A hatóanyagszintekre kifejtett	A felnőttekre vonatkozó
területek szerint	hatások	ajánlások egyidejű alkalmazás
(CELSENTRI vizsgált	A változás mértani átlaga, ha	esetére

dózisa) másképpen nincs jelezve

FERTŐZÉS ELLENES SZEREK

Antiretrovirális szerek

Farmakokinetikai hatásfokozók

Kobicisztát A gyógyszerkölcsönhatást nem A CELSENTRI dózisát napi vizsgálták. kétszeri 150 mg-ra kell csökkenteni, kobicisztát tartalmú A kobicisztát potens CYP3A-gátló. kezelési sémával történő együttes alkalmazás esetén.

Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptázgátlók (NRTI-k)

Lamivudin 150 mg napi 2x Lamivudin AUC12: ↔ 1,13 Szignifikáns interakciót nem (maravirok 300 mg napi Lamivudin Cmax: ↔ 1,16 észleltek/ nem várható. A naponta 2x) Maravirok koncentrációt nem mértek, kétszer adott 300 mg CELSENTRI hatás nem várható. és az NRTI-k dózismódosítás Tenofovir 300 mg napi 1x Maravirok AUC : ↔ 1,03 nélkül együtt alkalmazhatók. 12 (maravirok 300 mg napi Maravirok Cmax: ↔ 1,03 2x) Tenofovir koncentrációt nem mértek, hatás nem várható.

Zidovudin 300 mg napi 2x	Zidovudin AUC12: ↔ 0,98
(maravirok 300 mg napi	Zidovudin Cmax: ↔ 0,92
2x)	Maravirok koncentrációt nem mértek,

hatás nem várható.

Integráz inhibitorok

Elvitegravir/ritonavir	Maravirok AUC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51)	Az elvitegravir önmagában
150/100 mg napi 1x	Maravirok Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69)	alkalmazva csak bizonyos
(maravirok 150 mg napi	Maravirok C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)	ritonavirrel támogatott

2x) proteázgátlókkal kombinációban Elvitegravir AUC24: ↔ 1,07 adva javallott. (0,96-1,18) Elvitegravir Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15) Az elvitegravir önmagában nem Elvitegravir C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26) valószínű, hogy klinikailag jelentős mértékben befolyásolja a maravirok expozícióját, és a megfigyelt hatást a ritonavirnak tulajdonítják. Ezek alapján a CELSENTRI adagot módosítani kell a megfelelő proteázgátló/ritonavir kombinációval való együttadásra vonatkozó ajánlás alapján (lásd „Proteázgátlók (PI-k)”). Raltegravir 400 mg napi 2x Maravirok AUC12: ↓ 0,86 Klinikailag szignifikáns (maravirok 300 mg napi Maravirok Cmax: ↓ 0,79 interakciót nem észleltek. A 2x) naponta kétszer adott 300 mg-os

Raltegravir AUC12: ↓ 0,63	CELSENTRI és a raltegravir
Raltegravir Cmax: ↓ 0,67	dózismódosítás nélkül együtt
Raltegravir C12: ↓ 0,72	alkalmazható.

Non-nukleozid reverz transzkriptázgátlók (NNRTI-k)

Efavirenz 600 mg napi 1x	Maravirok AUC12: ↓ 0,55	A CELSENTRI dózisát naponta
(maravirok 100 mg napi	Maravirok Cmax: ↓ 0,49	kétszer 600 mg-ra kell növelni,
2x)	Efavirenz koncentrációt nem mértek,	amikor erős CYP3A4-gátló nélkül

hatás nem várható. adják együtt efavirenzzel. Az efavirenz + PI kombinációra vonatkozó különálló ajánlást lásd alább. Etravirin 200 mg napi 2x Maravirok AUC12: ↓ 0,47 Az etravirin alkalmazása csak (maravirok 300 mg napi Maravirok Cmax: ↓ 0,40 hatásfokozóval együtt adott 2x) („boosted”) proteázgátlókkal

Etravirin AUC12: ↔ 1,06	engedélyezett. Az efavirenz + PI
Etravirin Cmax: ↔ 1,05	kombinációra vonatkozóan lásd
Etravirin C12: ↔ 1,08	lent.

Nevirapin 200 mg napi 2x	Maravirok AUC12: ↔ historikus	Historikus kontrolokkal történő
(maravirok 300 mg	kontrollokkal összehasonlítva	összehasonlítás arra utal, hogy
egyszeri dózis)	Maravirok Cmax: ↑ historikus	napi kétszeri 300 mg

kontrollokkal összehasonlítva	CELSENTRI-t és a nevirapint
Nevirapin koncentrációt nem mértek,	dózismódosítás nélkül lehet együtt
hatás nem várható.	alkalmazni.

Proteázgátlók (PI-k)

Atazanavir 400 mg napi 1x Maravirok AUC12 ↑ 3,57 A CELSENTRI dózisát napi (maravirok 300 mg napi Maravirok Cmax: ↑ 2,09 kétszeri 150 mg-ra kell 2x) Atazanavir koncentrációt nem mértek, csökkenteni, amikor egy PI-vel hatás nem várható. adják együtt; kivéve, ha

Atazanavir/ritonavir	Maravirok AUC12 ↑ 4,88	tipranavir/ritonavir kezeléssel
300 mg/100 mg napi 1x	Maravirok Cmax: ↑ 2,67	kombinálják, amikor a
(maravirok 300 mg napi	Atazanavir/ritonavir koncentrációkat	CELSENTRI dózisa napi
2x)	nem mértek, hatás nem várható.	2x 300 mg kell legyen.

Lopinavir/ritonavir	Maravirok AUC12 ↑ 3,95
400 mg/100 mg napi 2x	Maravirok Cmax: ↑ 1,97
(maravirok 300 mg napi	Lopinavir/ritonavir koncentrációkat
2x)	nem mértek, hatás nem várható.
Szakvinavir/ritonavir	Maravirok AUC12 ↑ 9,77
1000 mg/100 mg napi 2x	Maravirok Cmax: ↑ 4,78
(maravirok 100 mg napi	Szakvinavir/ritonavir koncentrációkat
2x)	nem mértek, hatás nem várható.
Darunavir/ritonavir	Maravirok AUC12 ↑ 4,05
600 mg/100 mg napi 2x	Maravirok Cmax: ↑ 2,29
(maravirok 150 mg napi	A darunavir/ritonavir koncentrációk
2x)	megegyeztek a historikus adatokkal.
Nelfinavir	Korlátozott adat áll rendelkezésre a

nelfinavirrel történő együttes alkalmazásról. A nelfinavir erős CYP3A4 enzim-gátló és ezért várhatóan növeli a maravirok koncentrációkat. Indinavir Korlátozott adat áll rendelkezésre az indinavirrel történő együttes alkalmazásról. Az indinavir erős CYP3A4 enzim-gátló. Fázis III vizsgálatok során végzett populációs PK analízis szerint a maravirok dózisának csökkentése indinavirrel való együttes alkalmazás során megfelelő maravirok expozíciót mutatott.

Tipranavir/ritonavir	Maravirok AUC12: ↔ 1,02
500 mg/200 mg napi 2x	Maravirok Cmax: ↔ 0,86
(maravirok 150 mg napi	A tipranavir/ritonavir koncentrációk
2x)	megegyeztek a historikus adatokkal.

Fozamprenavir/ritonavir	Maravirok AUC12: ↑ 2,49	Az egyidejű alkalmazás nem
700 mg/100 mg napi 2x	Maravirok Cmax: ↑ 1,52	ajánlott. Az amprenavir Cmin
(maravirok 300 mg napi	Maravirok C12: ↑ 4,74	megfigyelt jelentős csökkenései

2x) virológiai hatástalanságot Amprenavir AUC12: ↓ 0,65 eredményezhetnek a betegeknél. Amprenavir Cmax: ↓ 0,66 Amprenavir C12: ↓ 0,64 Ritonavir AUC12: ↓ 0,66 Ritonavir Cmax: ↓ 0,61 Ritonavir C12: ↔ 0,86

NNRTI + PI

Efavirenz 600 mg napi 1x	Maravirok AUC12: ↑ 2,53	A CELSENTRI dózisát napi
+ lopinavir/ritonavir	Maravirok Cmax: ↑ 1,25	kétszeri 150 mg-ra kell
400 mg/100 mg napi 2x	Efavirenz, lopinavir/ritonavir	csökkenteni, amikor efavirenzzel
(maravirok 300 mg napi	koncentrációkat nem mértek, hatás	és egy PI-vel adják együtt (kivéve
2x)	nem várható.	a tipranavir/ritonavir-kezelést,

amikor a dózisnak napi kétszer Efavirenz 600 mg napi 1x Maravirok AUC12: ↑ 5,00 600 mg-nak kell lennie). + szakvinavir/ritonavir Maravirok Cmax: ↑ 2,26 1000 mg/100 mg napi 2x Efavirenz, szakvinavir/ritonavir A CELSENTRI és a (maravirok 100 mg napi koncentrációkat nem mértek, hatás fozamprenavir/ritonavir együttes 2x) nem várható. alkalmazása nem javasolt.

Efavirenz és	Nem vizsgálták. Az
atazanavir/ritonavir vagy	atazanavir/ritonavir vagy
darunavir/ritonavir	darunavir/ritonavir kezelések által

okozott gátlás mértéke alapján, amit efavirenz nélkül mértek, megnövelt expozíció várható. Etravirin és Maravirok AUC12: ↑ 3,10 A CELSENTRI dózisát napi darunavir/ritonavir Maravirok Cmax: ↑ 1,77 kétszeri 150 mg-ra kell (maravirok 150 mg napi csökkenteni, amikor etravirinnel és 2x) Etravirin AUC12: ↔ 1,00 egy PI-vel adják együtt. Etravirin Cmax: ↔ 1,08 Etravirin C12: ↓ 0,81 A CELSENTRI és a fozamprenavir/ritonavir együttes Darunavir AUC12: ↓ 0,86 alkalmazása nem javasolt. Darunavir Cmax: ↔ 0,96 Darunavir C12: ↓ 0,77 Ritonavir AUC12: ↔ 0,93 Ritonavir Cmax: ↔ 1,02 Ritonavir C12: ↓ 0,74

Etravirin és	Nem vizsgálták. A lopinavir/ritonavir,
lopinavir/ritonavir,	szakvinavir/ritonavir vagy
szakvinavir/ritonavir vagy	atazanavir/ritonavir kezelések által,
atazanavir/ritonavir	etravirin nélkül okozott gátlás mértéke

alapján megnövelt expozíció várható.

ANTIBIOTIKUMOK

Szulfametoxazol/	Maravirok AUC12: ↔ 1,11	Napi kétszeri 300 mg
trimetoprim	Maravirok Cmax: ↔ 1,19	CELSENTRI-t és a
800 mg/160 mg napi 2x	Szulfametoxazol/trimetoprim	szulfametoxazol/trimetoprim
(maravirok 300 mg napi	koncentrációkat nem mértek, hatás	kezelést dózismódosítás nélkül
2x)	nem várható.	lehet együtt alkalmazni.

Rifampicin 600 mg napi 1x Maravirok AUC: ↓ 0,37 A CELSENTRI dózisát naponta (maravirok 100 mg napi Maravirok Cmax: ↓ 0,34 kétszer 600 mg-ra kell növelni, 2x) Rifampicin koncentrációkat nem amikor rifampicinnel, erős mértek, hatás nem várható. CYP3A4-gátlószer nélkül adják együtt. Ezt a dózis beállítást HIV betegekben nem vizsgálták. Lásd a 4.4 pontot is.

Rifampicin + efavirenz Két induktor vegyülettel történő CELSENTRI és rifampicin + kombinációt még nem vizsgáltak. A efavirenz együttes alkalmazása szuboptimális szintek miatt nem javasolt. jelentkezett kockázata fennáll, ami a virológiai válasz elmaradását és rezisztencia kialakulás veszélyét jelenti. Rifabutin + PI Nem vizsgálták. A rifabutint gyengébb A CELSENTRI dózisát naponta

induktornak tekintik, mint a	kétszer 150 mg-ra kell
rifampicint. Ha a rifabutint olyan	csökkenteni, amikor rifabutinnal
proteázgátlókkal kombinálják, melyek	és egy PI-vel adják együtt (kivéve
a CYP3A4 enzim erős gátlói, a	a tipranavir/ ritonavir kezeléseket,
maravirokra kifejtett nettó gátló hatás	ahol a dózisnak napi kétszer
várható.	300 mg-nak kell lennie). Lásd a

4.4 pontot is. A CELSENTRI és a fozamprenavir/ritonavir együttes alkalmazása nem javasolt. Klaritromicin, telitromicin Nem vizsgálták, de mindkettő a A CELSENTRI dózisát naponta

CYP3A4 enzim erős gátlója és ezért	kétszer 150 mg-ra kell
várhatóan növelik a maravirok	csökkenteni, amikor
koncentrációkat.	klaritromicinnel és telitromicinnel

adják együtt.

ANTIKONVULZÍV SZEREK

Karbamazepin,	Nem vizsgálták, de ezek a CYP3A4	A CELSENTRI dózisát naponta
fenobarbitál,	enzim erős induktorai és ezért	kétszer 600 mg-ra kell növelni,
fenitoin	várhatóan csökkentik a maravirok	amikor karbamazepinnel,

koncentrációkat. fenobarbitállal vagy fenitoinnal együtt alkalmazzák, amennyiben nincs jelen potens CYP3A4-gátló.

ANTIFUNGÁLIS SZEREK

Ketokonazol 400 mg napi	Maravirok AUCtau: ↑ 5,00	A CELSENTRI dózisát naponta
1x	Maravirok Cmax: ↑ 3,38	kétszer 150 mg-ra kell
(maravirok 100 mg napi	Ketokonazol koncentrációkat nem	csökkenteni, amikor
2x)	mértek, hatást nem várható.	ketokonazollal adják együtt.
Itrakonazol	Nem vizsgálták. Az itrakonazol a	A CELSENTRI dózisát naponta

CYP3A4 enzim erős gátlója és ezért	kétszer 150 mg-ra kell
várhatóan növeli a maravirok	csökkenteni, amikor itrakonazollal
expozícióját.	adják együtt.

Flukonazol A flukonazolt mérsékelt CYP3A4 A napi kétszeri 300 mg-os

enzim gátlónak tekintik. Populációs	CELSENTRI-t óvatosan kell adni,
PK vizsgálatok szerint a maravirok	ha flukonazol kezeléssel együtt
dózisát nem szükséges módosítani.	alkalmazzák.

ANTIVIRÁLIS SZEREK

HBV-ellenes szerek

Pegilált interferon A pegilált interferont nem vizsgálták, A napi kétszeri 300 mg-os interakció nem várható. CELSENTRI-kezelést és a pegilált interferon kezelést dózismódosítás nélkül lehet együtt alkalmazni.

HCV-ellenes szerek

Ribavirin A ribavirint nem vizsgálták, interakció A napi kétszeri 300 mg-os nem várható. CELSENTRI-kezelést és a ribavirin kezelést dózismódosítás nélkül lehet együtt alkalmazni.

GYÓGYSZER-ABÚZUS

Metadon Nem vizsgálták, interakció nem A napi kétszeri 300 mg-os várható. CELSENTRI-kezelést és a metadon kezelést dózismódosítás nélkül lehet együtt alkalmazni. Buprenorfin Nem vizsgálták, interakció nem A napi kétszeri 300 mg-os várható. CELSENTRI-kezelést és a buprenorfin kezelést dózismódosítás nélkül lehet együtt alkalmazni.

LIPIDCSÖKKENTŐ SZEREK

Sztatinok Nem vizsgálták, interakció nem A napi kétszeri 300 mg-os várható. CELSENTRI-kezelést és a sztatinokat dózismódosítás nélkül lehet együtt alkalmazni.

ANTIARRHYTHMIÁS SZEREK

Digoxin 0,25 mg	Digoxin. AUCt: ↔ 1,00	A napi kétszeri 300 mg-os
napi 1x	Digoxin. Cmax: ↔ 1,04	CELSENTRI-kezelést és a
(maravirok 300 mg napi	Maravirok koncentrációkat nem	digoxint dózismódosítás nélkül
2x)	mértek, interakció nem várható.	lehet együtt alkalmazni.

A naponta kétszer adott 600 mg maravirok a digoxinra gyakorolt hatását nem vizsgálták.

ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Etinilösztradiol 30 µg	Etinilösztradiol. AUCt: ↔ 1,00	A napi kétszeri 300 mg-os
napi 1x	Etinilösztradiol. Cmax: ↔ 0,99	CELSENTRI-kezelést és az
(maravirok 100 mg napi	Maravirok koncentrációkat nem	etinilösztradiolt dózismódosítás
2x)	mértek, interakció nem várható.	nélkül lehet együtt alkalmazni.
Levonorgesztrel 150 µg	Levonorgesztrel. AUC12: ↔ 0,98	A napi kétszeri 300 mg-os
napi 1x	Levonorgesztrel. Cmax: ↔ 1,01	CELSENTRI-kezelést és a
(maravirok 100 mg napi	Maravirok koncentrációkat nem	levonorgesztrelt dózismódosítás
2x)	mértek, interakciót nem várnak.	nélkül lehet együtt alkalmazni.

SZEDATÍVUMOK

Benzodiazepinek

Midazolám 7,5 mg	Midazolám. AUC: ↔ 1,18	A napi kétszeri 300 mg-os
egyszeri dózis	Midazolám. Cmax: ↔ 1,21	CELSENTRI-kezelést és a
(maravirok 300 mg napi	Maravirok koncentrációkat nem	midazolámot dózismódosítás
2x)	mértek, interakciót nem várnak.	nélkül lehet együtt alkalmazni.

GYÓGYNÖVÉNY KÉSZÍTMÉNYEK

Orbáncfű A maravirok és az orbáncfű együttes A maravirok és az orbáncfű, vagy (Hypericum perforatum) alkalmazása várhatóan jelentősen orbáncfű növényi készítmények csökkenti a maravirok koncentrációkat, együttes alkalmazása nem javasolt. így szuboptimális szinteket eredményez és a virológiai hatás elvesztéshez, illetve a maravirokkal szembeni rezisztencia kialakulásához vezethet.

a Lásd az 1. táblázatban a maravirok pediátriai dózisajánlásait antiretrovirális kezelés és egyéb gyógyszerek együttes alkalmazása esetén.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A maravirok terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A maravirok humán terhességre gyakorolt hatása nem ismert. Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak magas expozícióknál. Az elsődleges farmakológiai aktivitás (CCR5-receptor affinitás) a vizsgált fajokban korlátozott volt (lásd 5.3 pont). A maravirokot csak akkor szabad terhesség alatt alkalmazni, ha a kezelés várható előnye indokolttá teszi a magzatot potenciálisan fenyegető kockázat vállalását. Szoptatás Nem ismert, hogy a maravirok kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletekből származó toxikológiai adatok a maravirok anyatejbe történő nagy mértékű kiválasztódását mutatták. Az elsődleges farmakológiai aktivitás (CCR5-receptor affinitás) a vizsgált fajokban korlátozott mértékű volt (lásd 5.3 pont). Az újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt kockázat nem zárható ki. A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket. Termékenység Nincs adat a maravirok humán termékenységre gyakorolt hatását illetően. Patkányoknál nem észleltek a hímek vagy a nőstények termékenységére gyakorolt nemkívánatos hatást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A maravirok nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket azonban tájékoztatni kell arról, hogy szédülést jelentettek maravirok-kezelés alatt. A beteg gépjárművezetéshez, kerékpározáshoz és gépek kezeléséhez szükséges képességeinek megítélésekor a beteg klinikai állapotát és a maravirok mellékhatásprofilját figyelembe kell venni.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Felnőttek A kezeléssel kapcsolatos mellékhatásokat CCR5-tropikus HIV-1 fertőzött, korábban már kezelésben részesült felnőtt betegek részvételével végzett két, fázis IIB/III vizsgálat (MOTIVATE 1 és

MOTIVATE 2) és egy, korábban kezelésben még nem részesült felnőtt betegekkel végzett vizsgálat (MERIT) egyesített adatai alapján értékelték (lásd 4.4 és 5.1 pont). Fázis IIB/III vizsgálatok során jelentkező, leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger, hasmenés, fáradtság és fejfájás voltak. Ezek a mellékhatások gyakoriak voltak (≥ 1/100 – < 1/10). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000

• < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) vagy nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem

állapítható meg). Az alább felsorolt mellékhatásokat és laboratóriumi eltéréseket az expozíció szerint nem korrigálták.

3. táblázat: A klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatal után megfigyelt mellékhatások

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

Fertőző betegségek és Pneumonia, oesophagus candidiasis nem gyakori parazitafertőzések Jó-, rosszindulatú és nem Epeúti daganatok, diffúz nagy B-sejtes ritka

meghatározott daganatok	lymphoma, Hodgkin-kór,
(beleértve a cisztákat és polipokat	csontmetasztázisok, májmetasztázisok,
is)	peritoneum metasztázisok,

nasopharyngealis daganat, oesophagus carcinoma Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Anaemia gyakori betegségek és tünetek Pancytopenia, granulocytopenia ritka Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia gyakori betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Depresszió, insomnia gyakori Idegrendszeri betegségek és Görcsök és görcsrohammal járó nem gyakori tünetek betegségek Szívbetegségek és a szívvel Angina pectoris ritka kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Posturalis hypotensio (lásd 4.4 pont) nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és Hasi fájdalom, flatulencia, hányinger gyakori tünetek Máj- és epebetegségek, illetve Emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint, gyakori tünetek* emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint Hyperbilirubinaemia, emelkedett nem gyakori gamma-glutamiltranszferáz-szint Toxicus hepatitis, májelégtelenség, ritka májcirrhosis, emelkedett alkalikus-foszfatázszint a vérben Allergiás tünetekkel járó nagyon ritka májelégtelenség* A bőr és a bőr alatti szövet Bőrkiütés gyakori betegségei és tünetei* Stevens-Johnson-szindróma / toxicus ritka / nem ismert epidermalis necrolysis A csont- és izomrendszer, Myositis, emelkedett nem gyakori valamint a kötőszövet betegségei kreatin-foszfokinázszint a vérben és tünetei Izomatrófia ritka Vese- és húgyúti betegségek és Veseelégtelenség, proteinuria nem gyakori tünetek Általános tünetek, az alkalmazás Asthenia gyakori helyén fellépő reakciók Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Jelentettek késői típusú túlérzékenységi reakciókat, jellemzően 2-6 héttel a kezelés kezdetét követően, beleértve a bőrkiütést, lázat, eozinophiliát és hepaticus reakciókat is (lásd még 4.4 pont). Bőr- és hepaticus reakciók előfordulhatnak önmagukban vagy együttesen is. Súlyos immunhiányos állapotban szenvedő HIV fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (CART) elkezdésekor gyulladásos reakció jelentkezhet a normálisan tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekre is. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül

változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Osteonecrosis eseteit jelentették, főleg olyan betegeknél, akik általánosan elismert rizikó faktorral bírtak, előrehaladott HIV okozta betegségben szenvedtek vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesültek. Az esetek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Ortosztatikus hypotonia által okozott ájulás eseteit jelentették. Laboratóriumi eltérések A 4. táblázat a ≥ 1%-os gyakorisággal jelentkező, 3-4-es fokozatú kóros laboratóriumi eredmények maximális értékeit mutatja be (ACTG kritériumok), tekintet nélkül a kiindulási értékekre.

4. táblázat: A ≥ 1%-os gyakoriságú, 3-4-es fokozatú kóros eredmények (ACTG kritériumok)

maximális értékei tekintet nélkül a MOTIVATE 1 és MOTIVATE 2 vizsgálatokbeli kiindulási

értékekre (összevont analízis; maximum 48 hetes periódus)

Maravirok 300 mg Placebo + OBT

Laboratóriumi paraméter Határérték naponta kétszer

+ OBT N = 207*

N = 421* (%)

(%) Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Aszpartát-aminotranszferáz	> 5,0x ULN	4,8	2,9
Alanin-aminotranszferáz	> 5,0x ULN	2,6	3,4
Össz-bilirubin	> 5,0x ULN	5,5	5,3

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Amiláz > 2,0x ULN 5,7 5,8 Lipáz > 2,0x ULN 4,9 6,3 Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek 3 Abszolút neutrofil sejtszám < 750/mm 4,3 1,9 ULN: Upper Limit of Normal (normálérték felső határa) OBT: optimalizált háttérkezelés (Optimised Background Therapy)

• A százalékok valamennyi olyan betegre vonatkoznak, akiknél az adott laboratóriumi paramétert

mérték. A MOTIVATE vizsgálatokat, egy 5 évre kiterjesztett megfigyeléses fázissal, a maravirok hosszútávú biztonságosságának értékelése céljából 96 héten túlra meghosszabbították. A hosszútávú biztonságossági/kiválasztott végpontok (Long Term Safety/Selected Endpoints (LTS/SE)) közé tartoztak a maravirok-kezelés alatti elhalálozás, az AIDS-szel kapcsolatos események, a májelégtelenség, a myocardialis infarctus/cardialis ischaemia, a rosszindulatú betegségek, a rhabdomyolysis és az egyéb súlyos fertőzéses események. Ezeknek a kiválasztott végpontoknak az incidenciája a maravirokot szedő betegeknél ebben a megfigyeléses vizsgálatban összhangban állt a vizsgálatok korábbi időpontjaiban észlelt incidencia értékekkel. Előzetes kezelésben nem részesült betegeknél az ACTG kritériumokat alkalmazva a 3-as és 4-es fokozatú laboratóriumi eltérések incidenciája hasonló volt a maravirokkal és efivarenzzel kezelt csoportokban. Gyermekek és serdülők A gyermekek és serdülők mellékhatásprofilja az A4001031 vizsgálat 48 hetes biztonságossági adatain alapul, amelyben 103 HIV-1 fertőzött, korábban már kezelésben részesült, 2 - < 18 éves betegek naponta kétszer maravirokot kaptak optimalizált bázisterápia (OBT) mellett. Összeségében a

gyermekek és serdülők biztonságossági profilja hasonló volt, mint amit a felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatokban figyeltek meg. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek A klinikai vizsgálatok során alkalmazott legmagasabb dózis 1200 mg volt. A dózist korlátozó mellékhatás a posturalis hypotensio volt. A QT-szakasz megnyúlását figyelték meg, amikor a maximális ajánlott, napi kétszer 300 mg humán dózis mellett várható plazmakoncentrációkat eredményező adagok 6-szorosát adták be kutyáknak, illetve 12-szeresét majmoknak. Mindazonáltal a QT-szakasz klinikailag jelentős megnyúlását nem tapasztalták a placebo + OBT-kezeléshez képest, ha a fázis III klinikai vizsgálatokban a maravirok ajánlott dózisát alkalmazták, illetve akkor sem, amikor egy specifikus farmakokinetikai vizsgálat során a maravirok a QT-szakaszt megnyújtó potenciálját vizsgálták. Kezelés A maravirok túladagolásának nincs specifikus antidotuma. Túladagolás esetén általános támogató kezelést alkalmazása javasolt, a beteg hanyatt fektetése mellett a vitális paramétereket, a vérnyomást és az EKG-t gondosan ellenőrizni kell. Ha indikált, a fel nem szívódott aktív maravirokot hánytatással vagy gyomormosással kell eltávolítani. A fel nem szívódott gyógyszer eltávolításának elősegítésére aktív szenet is lehet alkalmazni. Mivel a maravirok mérsékelten kötődik a fehérjékhez, a dialízis hozzájárulhat a gyógyszer eltávolításához. A további kezelést a nemzeti toxikológiai központ ajánlásai szerint kell végezni, amennyiben ilyen van.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek, egyéb vírusellenes készítmények, ATC kód: J05AX09 Hatásmechanizmus A maravirok a CCR5 antagonisták terápiás csoportjának egyik tagja. A maravirok szelektíven kötődik a humán CCR5 kemokin receptorhoz, és így megakadályozza, hogy a CCR5-tropikus HIV-1 behatoljon a sejtekbe. In vitro antivirális aktivitás A maravirok-kezelés nem hatásos olyan vírusokkal szemben, amelyek a CXCR4 receptort használják segéd receptorként (CXCR4-tropikus vagy kettős tropikus vírusok, amelyeket közösen „CXCR4-et használó” névvel jelölnek, lásd lejjebb). A szérum korrigált EC90-értéke 43 primer HIV-1 klinikai izolátumban 0,57 (0,06-10,7) ng/ml volt, ami a különböző vizsgált szubtípusok esetén nem mutatott

szignifikáns eltérést. A maravirok antivirális hatását HIV-2 ellen még nem vizsgálták. A részleteket lásd a CELSENTRI Európai Nyilvános Értékelői Jelentésében (EPAR) az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) honlapján. Amikor valamely másik antiretrovirális gyógyszerrel sejtkultúrában alkalmazták, a maravirok kombináció nem mutatott antagonisztikus hatást számos NRTI, NNRTI, PI szerrel vagy a HIV fúziót gátló enfuvirtiddel szemben. Virális „escape” A vírus kétféleképpen menekülhet meg a maravirok-kezelés elől: vagy olyan vírus felbukkanása a korábbiak közül, amelyik a CXCR4-receptort képes használni segéd-receptorként a sejtekbe történő belépéshez (CXCR4-et használó vírus), vagy olyan vírus szelektálódik, amelyik továbbra is kizárólag a gyógyszerhez kötődő CCR5-receptort használja (CCR5-tropikus vírus). In vitro Két CCR5-tropikus vírus (0 laboratóriumi törzs, 2 klinikai izolátum) sorozatos passzálását követően in vitro izoláltak olyan HIV-1 variánsokat, amelyek csökkent érzékenységet mutatnak a maravirokkezelésre. A maravirok rezisztenciát mutató vírusok CCR5-tropikusak maradtak, és CCR5-tropikus vírusból CXCR4-et használó konverzió nem fordult elő. Fenotípusos rezisztencia A maravirok rezisztens vírusok koncentráció-hatás görbéire az volt fenotípusosan jellemző, hogy azok nem érték el a 100%-os gátlást sorozatos maravirok hígításos assay-k során (< 100%-os maximális százalékos gátlás (maximal percentage inhibition – MPI)). A hagyományos IC50/IC90-értékek nem voltak használható paraméterek a fenotípusos rezisztencia mérésére, mivel ezek néha változatlanok maradtak a gyógyszerérzékenység szignifikáns csökkenése esetén is.

A mutációk halmozódását találták a gp120 burok-glikoproteinben (ez a vírus protein kötődik a CCR5-koreceptorhoz). Ezeknek a mutációknak a pozíciója a különböző izolátumokban más volt. Ezért ezeknek a mutációknak a jelentőségét a maravirok érzékenység szempontjából nem ismerjük. In vitro keresztrezisztencia Azok az HIV-1 klinikai izolátumok, amelyek rezisztensek voltak az NRTI-kre, az NNRTI-kre, a PI-kre és az enfuvirtidre, valamennyien érzékenyek voltak a maravirok-kezelésre sejtkultúrában. Azok a maravirok rezisztens vírusok, amelyek in vitro alakultak ki, a fúzió gátló enfuvirtid és PI szakvinavir-kezelésekkel szemben érzékenyek maradtak. In vivo Korábban már kezelt felnőtt betegek A pivotális tanulmányokban (MOTIVATE 1 és MOTIVATE 2), a betegek 7,6%-ában változott meg a vírus tropizmusa CCR5-ről CXCR4-tropikusra, vagy kettős/ kevert tropikusra a szűrés és kezelés kezdete (kiindulás) között eltelt idő alatt (amely 4-6 hetet jelentett). Sikertelen kezelés CXCR4-et használó vírus miatt A betegek körülbelül 60%-ában találtak CXCR4-et használó vírust a kudarccal végződött maravirokkezelésekben, összehasonlítva a betegek 6%-ával a placebo + OBT-kezelési ágban. Annak érdekében, hogy megvizsgálják a kezelés során jelentkező CXCR4-et használó vírus valószínű eredetét, részletes klonális analízist végeztek 20 reprezentatív egyénből izolált vírussal (16 egyént a maravirok-kezelési

ágból, 4 egyént a placebo + OBT ágból választottak), akikben CXCR4-et használó vírust találtak a sikertelenül végződött kezelés során. Ez az analízis arra utalt, hogy a CXCR4-et használó vírus inkább egy már jelenlévő CXCR4-et használó, a vizsgálat kezdetén nem detektált rezervoárból származott, mint a vizsgálat kezdetén jelenlevő CCR5-tropikus vírusoknak a mutációjából. A maravirok-kezelés kudarcát követően a kezelés kezdetén CCR5 vírussal fertőzött betegeknél a CXCR4-et használó vírus tropizmusának vizsgálata kimutatta, hogy a vírus populáció 36 beteg közül 33-nál CCR5-tropikus vírusokká alakult vissza, a követés 35. napja után. A rendelkezésre álló adatok szerint a sikertelen kezelés során a CXCR4-et használó vírus rezisztencia típusa más antiretrovirális szerekkel szemben hasonlónak tűnik, mint amit a vizsgálat kezdetén a CCR5-tropikus vírusoknál figyeltek meg. Ezért a kezelési séma megválasztásakor azt kell feltételezni, hogy azok a vírusok, amelyek a korábban nem detektált CXCR4-et használó vírus populációt alkotják (azaz a kisebbik vírus populáció) ugyanolyan rezisztencia mintával rendelkeznek, mint a CCR5-tropikus populáció. Sikertelen kezelés CCR5-tropikus vírus jelenléte esetén Fenotípusos rezisztencia Azoknál a betegeknél, akiknél CCR5-tropikus vírus volt jelen a sikertelen maravirok-kezelés során, 58 betegből 22 betegnél a maravirok-kezeléssel szembeni érzékenység csökkenését mutatták ki. A többi 36 betegnél nem volt bizonyíték arra, hogy a vírus érzékenysége a kezelésre csökkent volna, amit egy reprezentatív csoporton végzett feltáró virológiai analízis során állapítottak meg. Az utóbbi csoportnak alacsony compliance-re utaló markerei voltak (alacsony és változó gyógyszerszint és az OBT gyakran magas számított reziduális érzékenységi értéke). Azoknál a betegeknél, akiknél a csak az CCR5-tropikus vírus jelenléte esetén a kezelés sikertelen volt, a maravirok még aktívnak tekinthető, ha az MPI értéke ≥ 95% (PhenoSense Entry assay). A vírusokkal szembeni in vivo reziduális aktivitást 95%-nál alacsonyabb MPI-értéknél nem határozták meg.

Viszonylag kisszámú betegnél következett be a maravirok-tartalmú kezelés kudarca fenotípusos rezisztencia miatt (azaz a gyógyszerhez kötődő CCR5 hasznosításának 95%-nál alacsonyabb maximális százalékos gátlás képessége). Ezidáig nem azonosítottak szignatúra mutáció(ka)t. Az eddig azonosított gp120 aminosav-szubsztitúciók kontextusfüggőek, és velejáróan kiszámíthatatlanok a maravirok-érzékenység szempontjából. Korábban már kezelt gyermekkorú betegek A 48. heti analízisben (N = 103) nem-CCR5-tropikus vírust 23-ból 5 betegnél (22%) mutattak ki virológiai kudarc esetén. Egy további betegnél a virológiai kudarc időpontjában a maravirokra csökkent érzékenységű CCR5-tropikus vírust észleltek, bár ez nem maradt fenn a kezelés végén. A virológiai kudarcot mutató betegekre rendszerint alacsony compliance volt jellemző mind a maravirok-kezelés, mind a terápiás rezsim háttérterápiás antiretrovirális elemei vonatkozásában. Összességében a maravirok-rezisztenciának az ebben, a korábbi kezelésben részesült gyermekgyógyászati populációban megfigyelt mechanizmusa hasonló volt ahhoz, mint amit a felnőtt populációban figyeltek meg. Klinikai eredmények CCR5-tropikus vírussal fertőzött, korábban már kezelt felnőtt betegekkel végzett vizsgálatok A maravirok-kezelés klinikai hatásosságát (egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban) a plazma HIV RNS szintekre és a CD4+ sejtszámra két pivotális, randomizált, kettős-vak, többközpontú tanulmányban (MOTIVATE 1 és MOTIVATE 2, n = 1076) végezték olyan betegekben, akik a Monogram Trofile Assay szerint CCR5-tropikus HIV-1 fertőzésben szenvedtek.

Olyan betegeket választottak be ezekbe a vizsgálatokba, akiket korábban már legalább 3 fajta antiretrovirális gyógyszer osztályba tartozó ágenssel kezeltek (≥ 1 NRTI-k, ≥ 1 NNRTI-k, ≥ 2 PI-k, és/vagy enfurvirtid), vagy dokumentált rezisztencia alakult ki valamennyi osztály legalább egy gyógyszerével szemben. A betegeket 2:2:1 arányban randomizálták 300 mg-os (ekvivalens dózis) napi egyszeri, napi kétszeri CELSENTRI-, vagy placebo-kezelésre, amit egy optimalizált háttérkezeléssel (OBT) kombinálva adtak, mely 3-6 antiretrovirális gyógyszerből állt (kivéve az alacsony dózisú ritonavir-kezelést). Az OBT-kezelést a beteg korábbi kezelési anamnézise és a vizsgálat kezdetén mért genotípusos és fenotípusos vírus rezisztencia alapján választották ki.

5. táblázat: A betegek demográfiai és kiindulási jellemzői (MOTIVATE 1 és MOTIVATE 2

összevont vizsgálatok)

Maravirok Placebo + OBT

Demográfiai és kiindulási jellemzői 300 mg kétszer naponta

+ OBT

N = 209

N = 426

Kor (évek) 46,3 45,7 (Tartomány, évek) 21-73 29-72 Férfi nem 89,7% 88,5% Rassz (fehér bőrű /fekete bőrű /más) 85,2% / 12% / 2,8% 85,2% / 12,4% / 2,4% Átlag kiindulási HIV-1 RNS (log10 kópia/ml) 4,85 4,86 3 Átlag kiindulási CD4+ sejtszám (sejt/mm ) 166,8 171,3 3 (tartomány, sejt/mm ) (2,0-820,0) (1,0-675,0) Virális terhelés szűrési értéke > 100 000 kópia/ml 179 (42,0%) 84 (40,2%) 3 Kiindulási CD4+ sejtszám ≤ 200 sejt/mm 250 (58,7%) 118 (56,5%) Betegek száma (százaléka) GSS pontszám 1 szerint : 102 (23,9%) 51 (24,4%)

0	138 (32,4%)	53 (25,4%)
1	80 (18,8%)	41 (19,6%)
2	104 (24,4%)	59 (28,2%)

≥ 3 1 GeneSeq rezisztencia teszt alapján. Mivel a nem kaukázusi etnikumból beválasztott betegek száma a pivotális klinikai vizsgálatokban alacsony volt, ezekről adatok csak korlátozottan állnak rendelkezésre. A kiindulási értékhez képest mért átlagos CD4+ sejtszám növekedése azoknál a betegeknél, akiknél azért volt sikertelen a kezelés, mert a vírus tropizmusa megváltozott, kettős/ vegyes tropizmus, vagy CXCR4 fertőzés miatt, a napi kétszeri 300 mg-os maravirok + OBT csoportban nagyobb volt a 3 növekedés (+56 sejt/mm ), mint amit placebo + OBT-vel sikertelenül kezelt betegeknél észleltek 3 (+13,8 sejt/mm ) a tropizmustól függetlenül.

6. táblázat: Hatásossági végeredmények a 48. héten (MOTIVATE 1 és MOTIVATE 2 összevont

vizsgálatok)

1

Végeredmények Maravirok Placebo + Különbség

300 mg kétszer OBT (Konfidencia

2

naponta Intervallum )

N = 426

HIV-1 RNS Változás átlaga a kiinduláshoz -1,837 -0,785 -1,055 képest (log kópia/ml) (-1,327; -0,783) A betegek százaléka, akiknél a 56,1% 22,5% Kockázati arány: 4,76 HIV-1 RNS értéke (3,24; 7,00) < 400 kópia/ml A betegek százaléka, akiknél 45,5% 16,7% Kockázati arány: 4,49 HIV-1 RNS értéke (2,96; 6,83) < 50 kópia/ml CD4+ sejtszám Változás átlaga a kiinduláshoz 122,78 59,17 63,13 2 képest (sejt/μl) (44,28; 81,99) 1 p-értékek < 0,0001 2 Valamennyi hatékonysági végpont esetén a konfidencia intervallum 95% volt, kivéve a HIV-1 RNS kiindulási érték változását, amelynél 97,5% volt. A MOTIVATE vizsgálatok egy tropizmus meghatározására alkalmazott érzékenyebb mérőmódszerrel (Trofile ES) végzett retrospektív analízisében a válaszarány (<50 kópia/ml a 48. héten) olyan betegeknél, akiknél a kiindulási időpontban csak CCR5-tropikus vírust mutattak ki, a maravirok + OBT kombinációval végzett kezelésnél (n = 328) 48,2%, míg a placebo + OBT-vel kezelteknél (n = 178) 16,3% volt. A napi kétszeri 300 mg-os maravirok + OBT-kezelés valamennyi analizált alcsoportba tartozó betegnél jobbnak bizonyult a placebo + OBT-kezelésnél (lásd a 7. táblázatot). Azok a betegek, akiknek a vizsgálat kezdetén nagyon alacsony volt CD4+ sejtszámuk (i.e. < 50 sejt/µl) kedvezőtlenebb eredményeket mutattak. Ebben az alcsoportban számos rossz prognózisra utaló marker volt jelen, így kiterjedt vírus rezisztencia és magas kiindulási vírusterhelés. Mindezek ellenére a maravirok-kezelés mellett szignifikáns előny volt kimutatható a placebo + OBT-kezeléssel szemben (lásd a 7. táblázatot).

7. táblázat: Alcsoportonként a < 50 kópia/ml értéket elérő betegek aránya a 48. héten (a

MOTIVATE 1 és a MOTIVATE 2 vizsgálatok összevont analízise)

HIV-1 RNS < 50 kópia/ml

Maravirok Placebo + OBT

Alcsoportok 300 mg kétszer naponta

N = 426

A kiindulási HIV-1 RNS vizsgálata (kópia/ml): 58,4% 26,0% < 100 000 34,7% 9,5% ≥ 100 000 Kiindulási CD4+ (sejt/µl): < 50 16,5% 2,6%

50-100	36,4%	12,0%
101-200	56,7%	21,8%
201-350	57,8%	21,0%
≥ 350	72,9%	38,5%

1 Az aktív ARV-k száma OBT-ben : 0 32,7% 2,0% 1 44,5% 7,4% 2 58,2% 31,7% ≥ 3 62% 38,6% 1 A GSS alapján. Nem CCR5-tropikus vírussal fertőzött, korábban már kezelt felnőtt betegekkel végzett vizsgálatok Az A4001029 kódjelű vizsgálat egy olyan feltáró jellegű vizsgálat volt, amelyben kettős és vegyes tropizmusú, vagy CXCR4-tropikus HIV-1 fertőzésben szenvedő betegek vettek részt, ahol a vizsgálat felépítése hasonló volt a MOTIVATE 1 és a MOTIVATE 2 vizsgálatokéhoz. A maravirok alkalmazása ezeknél a betegeknél a placebóhoz képest nem társult a HIV-1 RNS-szint szignifikáns mértékű csökkenésével, és nem észleltek a CD4+ sejtszámra gyakorolt kedvezőtlen hatást. CCR5-tropikus vírussal fertőzött, kezelésben még nem részesült felnőtt betegekkel végzett vizsgálatok Egy randomizált, kettős-vak klinikai vizsgálat (MERIT) a maravirokot vizsgálja az efavirenzzel szemben, mindkettőt zidovudinnal/lamivudinnal (n = 721, 1:1) történő kombinációban alkalmazva. Negyvennyolc hetes kezelést követően a maravirok nem bizonyult non-inferiornak (nem rosszabb, mint) az efavirenzhez képest a HIV-1 RNS < 50 kópia/ml végpont tekintetében (maravirok 65,3% vs efavirenz 69,3%, konfidencia intervallum alsó határa -11,9%). Több maravirokkal kezelt beteg hagyta abba a vizsgálatot a hatás elmaradása miatt (43, vs 15), és azoknál a betegeknél, ahol a hatás elmaradt, a szerzett NRTI-rezisztencia (főképp lamivudin) magasabb volt a maravirok karon. Kevesebb beteg hagyta abba a maravirokkal történő kezelést nemkívánatos események miatt (15, vs 49). Egyidejű hepatitis B és/vagy hepatitis C vírusfertőzésben szenvedő felnőtt betegekkel végzett vizsgálatok Az egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban alkalmazott maravirok hepaticus biztonságosságát egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték <50 kópia/ml HIV RNS titerű CCR5-tropikus HIV-1-gyel fertőzött betegeknél, akiknél egyidejű hepatitis C és/vagy B fertőzés is fennállt. Hetven (n = 64 Child-Pugh A stádiumba és n = 6 Child-Pugh B stádiumba tartozó) beteget a maravirok csoportba és 67 (n = 59 Child-Pugh A stádiumba és n = 8 Child-Pugh B stádiumba tartozó) beteget a placebo-csoportba randomizáltak.

Elsődleges célkitűzésként a 3. és 4. fokú kóros ALT-szint (ha az ALT kiindulási értéke nem volt magasabb a normálérték felső határánál, akkor ez utóbbi 5-szörösét meghaladó, ha az ALT nagyobb volt a normálérték felső határánál, akkor ez utóbbi 3,5-szeresét meghaladó értékek) előfordulási gyakoriságát vizsgálták a 48. héten. Mindkét kezelési karban egy beteg esetében teljesült az elsődleges végpont a 48. hétig (a placebo kezelés 8. hetében, illetve a maravirok-kezelés 36. hetében). CCR5-tropikus vírussal fertőzött, korábban kezelésben részesült gyermekekkel végzett vizsgálatok Az A400103 egy nyílt elrendezésű, multicentrumos vizsgálat volt, amelyet megnövelt érzékenységű Trofile méréssel meghatározott, CCR5-tropikus HIV-1 vírussal fertőzött gyermekek körében végeztek (2 éves kortól 18 év alattiakig). A betegeknek a szűrővizsgálat során >1000 kópia/ml HIV-1 RNS-szinttel kellett rendelkezniük. Minden beteg (n = 103) naponta kétszer részesült maravirok és OBT kezelésben. A maravirok adagok meghatározása testfelület-alapú volt, és módosítása annak alapján történt, hogy a beteg kapott-e potens CYP3A-gátlókat és/vagy -induktorokat. Sikeres tropizmus teszt eredménnyel rendelkező gyermekeknél kettős kevert/CXCR4-tropikus vírust azonosítottak a vizsgálati minták kb. 40%-ában (8/27, a 2-6 évesek 30%-ában, 31/81, a 6-12 évesek 38%-ában és 41/90, a 12-18 évesek 46%-ában), amely megerősíti a tropizmus teszt fontosságát a gyermekgyógyászati populációban is.

A populáció 52%-ban lányokból és 69%-ban fekete bőrűekből állt, akik átlegéletkora 10 év volt (tartomány: 2-17 év). A kiindulási időpontban a HIV-1 RNS kópiaszám plazmában mért átlagértéke 4,3 log10 kópia/ml volt (tartomány: 2,4-6,2 log10 kópia/ml), az átlag CD4+ sejtszám pedig 3 3 551 sejt/mm (tartomány: 1-1654 sejt/mm ), míg a CD4+ % átlagérték 21% volt (0%-42%). A 48. héten egy “hiányzó, terápiaváltó vagy kezelést abbahagyó = kudarc” analízis alkalmazásával a maravirokkal és OBT-vel kezelt betegek 48%-a ért el <48 kópia/ml HIV-1 RNS plazmaszintet, míg a betegek 65%-ánál <400 kópia/ml HIV-1 RNS plazmaszintet észleltek. A CD4+ sejtszám 3 átlagértékének (százalék) emelkedése a kiindulási időponttól a 48. hétig 247 sejt/mm (5%) volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A maravirok abszorpciója változó, többszörös csúcsokkal jellemezhető. Egyszeri 300 mg orális dózis beadása után a maravirok 2 óra alatt (0,5-4 óra között) éri el plazmakoncentrációjának csúcsát egészséges önkéntesekben. Az orálisan adott maravirok farmakokinetikája nem arányos a dózissal a teljes dózistartományban. A 100 mg-os dózis esetén a gyógyszer abszolút biohasznosulása 23%, míg a 300 mg-os dózisé várhatóan 33%. A maravirok az efflux transzporter P-glikoprotein egyik szubsztrátja. A 300 mg tabletta és egy magas zsírtartalmú reggeli egyidejű elfogyasztása a gyógyszer Cmax- és AUC-értékeit 33%-kal, míg 75 mg-nak megfelelő belsőleges oldat és magas zsírtartalmú reggeli egyidejű elfogyasztása a maravirok AUC értékét 73%-kal csökkentette egészséges felnőtt önkénteseknél. A tablettával végzett vizsgálatok során az étel hatását alacsonyabbnak találták magasabb dózisoknál. A felnőttekkel (tabletta gyógyszerformával) végzett klinikai vizsgálatokban, vagy a pediátriai (tabletta és belsőleges oldat gyógyszerformát egyaránt alkalmazó) vizsgálatokban nem korlátozták a táplálkozást. Az eredmények nem utalnak számottevő hatásossági vagy biztonságossági aggályra az étkezéssel egybekötött vagy éhgyomri adagolás vonatkozásában. Ezért a maravirok tabletta és belsőleges oldat felnőttekre, serdülőkre és gyermekekre vonatkozó ajánlott dózisait éhgyomorra és táplálkozás után is be lehet venni (lásd 4.2 pont).

Eloszlás A maravirok (körülbelül 76%-ban) humán plazmaproteinekhez kötődik, ugyanakkor az albumin és az alfa-1 savas glikoprotein iránt mérsékelt affinitást mutat. A maravirok megoszlási térfogata körülbelül 194 l. Biotranszformáció Klinikai vizsgálatok, valamint humán máj mikroszómákkal és expresszált enzimekkel in vitro végzett vizsgálatok során kimutatták, hogy a maravirokot főként a citokróm P450 enzimrendszer bontja le a HIV-1-re lényegében hatástalan bomlástermékekre. Az in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a CYP3A4 a maravirok lebontásáért felelős legfontosabb enzim. Az in vitro vizsgálatok ugyanakkor arra is utalnak, hogy a polimorf CYP2C9, CYP2D6 és CYP2C19 enzimek nem járulnak hozzá jelentős értékben a maravirok lebontásához. Egyszeri 300 mg orális dózis beadását követően a maravirok a vérben keringő meghatározó komponens (amely a teljes radioaktivitás 42%-áért felelős). Az emberekben található legfontosabb keringő bomlástermék egy szekunder amin (a radioaktivitás körülbelül 22%-áért felelős), amely N-dealkiláció révén képződik. Ennek a poláris bomlásterméknek nincsen szignifikáns farmakológiai aktivitása. Egyéb bomlástermékek mono-oxidáció révén keletkeznek és a plazma radioaktivitásának csak kis részét képezik. Elimináció Egy olyan tömeg egyensúlyi/kiválasztási vizsgálatot végeztek, melynek során egyszeri 300 mg-os, 14 C -gyel jelölt maravirok dózist alkalmaztak. 168 óra alatt a radioaktivitás körülbelül 20%-át a vizeletből, míg 76%-át a székletből nyerték vissza. A maravirok volt a vizeletben (átlagosan a dózis 8%-a) és a székletben (átlagosan a dózis 25%-a) található legfontosabb komponens. A maradék radioaktivitás bomlástermékek formájában távozott a szervezetből. Intravénás alkalmazást követően (30 mg) a maravirok félélet-ideje 13,2 óra volt, a dózis 22%-a változatlanul kiürült a vizelettel, a teljes clearence-érték 44 l/óra, a vese clearence-érték pedig 10,17 l/óra volt. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A maravirok intenzív farmakokinetikai vizsgálatát 50, korábbi kezelésben részesült, CCR5-tropikus, HIV-1 fertőzött, 2-18 éves életkorú gyermekgyógyászati betegnél végezték (testtömeg: 10,0-57,6 kg) az A4001031 klinikai vizsgálat dóziskereső szakaszában. Az adagokat étellel együtt adták be az intenzív mintavételes farmakokinetikai értékelő napokon, és úgy optimalizálták, hogy az adagolási intervallum során >100 ng/ml átlagkoncentrációt (Cavg) érjenek el. Egyébként a maravirok alkalmazására táplálékkal egyidejűleg vagy anélkül került sor. A maravirok kiindulási adagját a 2 2 1,73 m felnőtt testfelszínről (BSA) számolták át gyermek és serdülő BSA (m ) alapú csoportokra. Ezen felül az adagoknál figyelembe vették azt is, hogy a betegek az OBT részeként kaptak-e potens CYP3A-gátlót (38/50), potens CYP3A induktort (2/50) vagy egyéb egyidejű gyógyszeres kezelést, amelyek nem potens CYP3A-inhibitorok vagy potens CYP3A-induktorok (10/50). A ritka mintavétellel végzett farmakokinetikai vizsgálatot minden beteg esetében elvégezték, beleértve a potens CYP3A-gátlókat kapó további 47 beteget is, akik nem vettek részt a dóziskereső szakaszban. A potens CYP3A4-gátlók és/vagy induktorok hatása a maravirok farmakokinetikai paramétereire hasonló volt ahhoz, mint amit felnőtteknél figyeltek meg. 2 A BSA (m ) alapú csoportokat testtömeg (kg) alapúra módosították az adagolás egyszerűsítése és az adagolási hibák csökkentése érdekében (lásd 4.2 pont). A testtömeg (kg) alapú dózisok használata a korábbi kezelésben részesült, HIV-1-fertőzésben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél olyan maravirok expozíciósszinteket eredményezett, mint amiket a korábbi kezelésben részesült és az

egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek mellett ajánlott dózisokat kapó felnőtteknél észleltek. A maravirok farmakokinetikáját 2 évesnél fiatalabb betegeknél nem állapították meg (lásd 4.2 pont). Idősek A 16-65 évesekkel folytatott fázis I/IIa és fázis III vizsgálatok populáció analízise alapján a kornak nincs hatása (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás Egy vizsgálat összehasonlította a maravirok egyszeri 300 mg-os dózisának a farmakokinetikáját súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc, n = 6) és végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél és egészséges önkénteseknél (n = 6). A maravirok AUCinf-értékének geometriai átlaga (CV%) a következő volt: egészséges önkénteseknél (normál vesefunkció) 1348,4 ng•óra/ml (61%), súlyos vesekárosodás esetén 4367,7 mg•óra/ml (52%), ESRD-ben (dialízist követő adagolás) 2677,4 ng•óra/ml (40%), és ESRD-ben (dialízist megelőző adagolás) 2805,5 ng•óra/ml (45%). A Cmax (CV%) egészséges önkéntesekben (normál vesefunkció) 335,6 ng/ml (87%), súlyos vesekárosodás esetén 801,2 ng/ml (56%), ESRD-ben (dialízist követő adagolás) 576,7 ng/ml (51%) és ESRD-ben (dialízist megelőző adagolás) 478,5 ng/ml (38%) volt. ESRD-ben szenvedő betegeknél a dialízis hatása a gyógyszerexpozícióra minimális. Súlyos vesekárosodásban és ESRD-ben szenvedő betegeknél mért gyógyszerexpozíció a normál vesefunkciójú, egészséges önkéntesekkel, a maravirok egyszeri 300 mg-os dózisával végzett vizsgálatban mért tartományban volt. Ezért a maravirokot erős CYP3A4-inhibitor nélkül szedő, vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont). A vizsgálat összehasonlította továbbá a 7 napon át, naponta 2-szer 1000/100 mg szakvinavir/ritonavirral (egy erős CYP3A4-gátló) kombinációban alkalmazott, többszöri adagolású maravirok farmakokinetikáját enyhe (kreatinin-clearance > 50 és ≤ 80 ml/perc, n = 6) és közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥ 30 és ≤ 50 ml/perc, n = 6) szenvedő betegeknél és egészséges önkénteseknél (n = 6). A vizsgálati alanyok 150 mg maravirokot kaptak különböző adagolási gyakorisággal (egészséges önkéntesek: 12 óránként, enyhe vesekárosodásban szenvedők: 24 óránként, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedők: 48 óránként). A maravirok 24 órás átlagkoncentrációja (Cátlag) normál vesefunkció esetén 445,1 ng/ml, enyhe vesekárosodás esetén 338,3 ng/ml és közepesen súlyos vesekárosodás esetén 223,7 ng/ml volt. A maravirok 24-48 óra közötti átlagkoncentrációja közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél alacsony (Cátlag: 32,8 ng/ml) volt. Ezért vesekárosodásban szenvedő betegeknél a 24 óránál hosszabb adagolási gyakoriság a 24. és a 48. óra között inadekvát gyógyszerexpozíciót eredményezhet. Dózismódosítás szükséges azoknál a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akik a maravirokot erős CYP3A4-gátlóval együtt szedik (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont). Májkárosodás A maravirok elsősorban a máj által metabolizálódik és eliminálódik. Egyszeri 300 mg maravirok dózis farmakokinetikáját enyhe (Child-Pugh A osztály, n = 8) és közepes fokú (Child-Pugh B osztály, n = 8) májkárosodásban szenvedő betegeknél egészséges önkéntesekkel (n = 8) hasonlították össze. A Cmax geometriai középértéke 11%-kal, az AUClast értéke 25%-kal volt magasabb enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekkel összehasonlítva. A Cmax geometrai középértéke 32%-kal, az AUClast értéke 46%-kal volt magasabb közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél mint az egészséges önkénteseknél. A rendelkezésre álló adatok korlátozott száma miatt az enyhe májkárosodás hatása alulbecsülhető a csökkent metabolikus kapacitású és magasabb vese clearence-t mutató betegeknél. Ezért az eredményeket óvatosan kell értelmezni. A maravirok farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Rassz Nem figyeltek meg jelentős különbséget kaukázusi, ázsiai és fekete bőrű rasszba tartozó egyéneknél. Más rasszok farmakokinetikáját nem vizsgálták. Nem Nem figyeltek meg jelentős különbséget a farmakokinetikában. Farmakogenomika A maravirok farmakokinetikája függ a CYP3A5 aktivitásától és expressziójának szintjétől, amelyet a genetikai variációk szabályozhatnak. A működőképes CYP3A5 (CYP3A5*1 allélú) enzimmel rendelkező betegeknél csökkent maravirok-expozíciót mutattak ki a hiányos CYP3A5 aktivitású (pl. CYP3A5*3, CYP3A5*6 és CYP3A5*7) betegekhez képest. A CYP3A5 allél gyakorisága etnikumfüggő. A fehér bőrű rasszba tartozók többsége (kb. 90%) a CYP3A5 enzim szubsztrátjainak gyenge metabolizálója (olyan betegek, akik nem rendelkeznek egyetlen, működőképes CYP3A5 allél kópiával sem), míg az afro-amerikaiak kb. 40%-a és a szubszaharai afrikaiak 70%-a erőteljesen metabolizáló (olyan betegek, akik két működőképes CYP3A5 allél kópiával rendelkeznek). Egy egészséges személyeken végzett I. fázisú vizsgálatban az erőteljes maravirok metabolizmussal rendelkező, CYP3A5 genotípusú fekete bőrű résztvevőknél (2 CYP3A5*1 allél; n = 12) sorrendben 37%-kal, illetve 26%-kal alacsonyabb AUC-t figyeltek meg a naponta kétszer alkalmazott 300 mg maravirok esetén, mint a gyenge maravirok metabolizmust eredményező CYP3A5 genotípussal rendelkező (CYP3A5*1 alléllal nem rendelkező) fekete bőrű (n = 11), valamint ugyanilyen fehér bőrű rasszhoz tartózó személyeknél (n = 12). Az erőteljes és gyenge CYP3A5 metabolizálók maravirok-expozíciójában mutatkozó különbség csökkent, amikor a maravirokot erős CYP3A-gátlóval együtt adták: az erőteljes CYP3A5 metabolizálóknál (n = 12) a gyenge CYP3A5 metabolizálókhoz (n = 11) képest 17%-kal alacsonyabb maravirok AUC-t figyeltek meg abban az esetben, amikor a naponta egyszer szedett 150 mg maravirokkal együtt darunavir/kobicisztát (800 mg/150 mg) kombinációt is adtak. A 1. fázisú vizsgálat összes résztvevője elérte azt a Cavg koncentrációt, amely a korábban nem kezelt felnőtt betegeknél a III. fázisú vizsgálatban (MERIT) a maravirok csaknem maximális virológiai hatásosságával volt társítható (75 ng/ml). Ezért, a rasszok közötti CYP3A5 genotípus prevalencia különbségei ellenére a CYP3A5 genotípus maravirok expozícióra gyakorolt hatását nem tekintik klinikailag jelentősnek, és nem szükséges a maravirok dózisát a CYP3A5 genotípus, a rassz, illetve etnikai hovatartozás alapján módosítani.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az elsődleges farmakológiai aktivitás (CCR5-receptor affinitás) jelen volt a majmokban (100%-os receptor lekötés) és mérsékelt volt egerekben, patkányokban, nyulakban és kutyákban. A CCR5 receptor genetikai hiánya esetén embereknél és egereknél nem jelentettek szignifikáns nemkívánatos következményt. In vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatták, hogy a maravirok a terápiát meghaladó dózisban megnyújthatja a QTc-szakaszt arrhytmia nélkül is. Patkányokban az ismételt dózistoxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a toxicitás célszerve elsődlegesen a máj (megnövekedett transzaminázszint, epevezeték hyperplasia és necrosis). A maravirok-kezelés potenciális karcinogén hatását egy 6 hónapos, transzgenikus egereken, és egy 24 hónapos, patkányokon végzett vizsgálat alapján értékelték ki. Az egerekben semelyik tumorfajta gyakoriságát sem növelte statisztikailag szignifikáns módon a maravirok. Ezen vizsgálatok során az ajánlott napi kétszeri, 300 mg maximális dózis beadása után várható humán expozíciónál 7-39-szer

magasabb szisztémás expozíciós szinteket értek el (amit a 0-24 óra között mért szabad AUC-értékek alapján határoztak meg). A maravirok alkalmazása patkányokban thyreoid adenomákat indukált, amit adaptív májfunkciós változások kísértek. Mindezt a naponta kétszer adott 300 mg-os dózis után várható humán expozíciónál 21-szer magasabb szisztémás expozíciós szint mellett figyelték meg. Ezek az eredmények alacsony humán relevanciára engednek következtetni. Ezen túlmenően a várható humán szabad expozíciónál legalább 15-ször magasabb szisztémás expozíciós szint mellett 2/60 hímnél cholangiocarcinoma (900 mg/ttkg alkalmazása esetén), 1/60 nősténynél cholangioma (500 mg/ttkg alkalmazása esetén) eseteit jelentették patkányoknál. A maravirok sorozatos in vitro és in vivo mérések során sem mutatott mutagén, vagy genotoxikus hatást. A mérések közt szerepelt az inverz mutagenitás vizsgálata baktériumokban, a humán limfocitákon végzett kromoszóma aberrációk vizsgálata és egér csontvelő micronucleus teszt. A maravirok nem károsította a hím vagy nőstény patkányok párzási, illetve fogamzó képességét, és 1000 mg/kg dózisig nem fejtett ki káros hatást a kezelt hím patkányok spermájára sem. Az expozíció ilyen dózis mellett a napi kétszeri 300 mg-os dózis után becsült, szabad klinikai AUC 39-szeresének felelt meg. Az embrionális és magzati fejlődést a napi kétszeri, 300 mg-os dózis után várható, becsült szabad klinikai AUC-érték maximum 39-szeres értékei mellett patkányokban, illetve a várható, becsült szabad klinikai AUC-érték 34-szeres értékei mellett nyulakban vizsgálták. Nyulaknál az anyai toxikus dózis alkalmazása esetén 7 magzat, és a 75 mg/kg közepes dózis alkalmazása esetén 1 magzat mutatott külső anomáliákat. A pre- és postnatális fejlődést, a napi kétszeri, 300 mg-os dózis után várható, becsült szabad klinikai AUC-értéket maximum 27-szeresen meghaladó szinteken vizsgálták patkányokban. A motoros aktivitás enyhe növekedését figyelték meg magas dózisok mellett mind elválasztott, mind felnőtt hím patkányokban, nőstényekben ilyen hatást nem figyeltek meg. Az utódok többi fejlődési paraméterét, köztük a fertilitást és a reproduktív képességet, az anya maravirok-kezelése nem befolyásolta.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Mikrokristályos cellulóz Vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát Karboximetilkeményítő-nátrium Magnézium-sztearát Filmbevonat Poli-(vinil-alkohol) Titán-dioxid (E171) Makrogol 3350 Talkum Szójalecitin Indigókármin alumínium lakk (E132)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

CELSENTRI 150 mg filmtabletta Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály gyermekbiztos (CR) polipropilén zárókupakkal és egy alumínium fóliából/polietilénből álló, hőkezelt záróelemmel, amely 60 db filmtablettát tartalmaz. Polivinil-klorid (PVC) buborékcsomagolás gyermekbiztos (CR) alumínium/polietilén-tereftalát fólia fedőréteggel, dobozban, amely 30, 60, 90, és a gyűjtőcsomagolás 180 (2x90) db filmtablettát tartalmaz. CELSENTRI 300 mg filmtabletta Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály gyermekbiztos (CR) polipropilén zárókupakkal és egy alumínium fóliából/polietilénből álló, hőkezelt záróelemmel, amely 60 db filmtablettát tartalmaz. Polivinil-klorid (PVC) buborékcsomagolás gyermekbiztos (CR) alumínium/polietilén-tereftalát fólia fedőréteggel, dobozban, amely 30, 60, 90, és a gyűjtőcsomagolás 180 (2x90) db filmtablettát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

CELSENTRI 150 mg filmtabletta EU/1/07/418/001 (60 db tabletta) EU/1/07/418/002 (30 db tabletta) EU/1/07/418/003 (60 db tabletta) EU/1/07/418/004 (90 db tabletta) EU/1/07/418/005 (2 × 90 db tabletta – gyűjtőcsomagolás) CELSENTRI 300 mg filmtabletta EU/1/07/418/006 (60 db tabletta) EU/1/07/418/007 (30 db tabletta)

EU/1/07/418/008 (60 db tabletta) EU/1/07/418/009 (90 db tabletta) EU/1/07/418/010 (2 × 90 db tabletta – gyűjtőcsomagolás)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. szeptember 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. július 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

CELSENTRI 20 mg/ml belsőleges oldat

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A belsőleges oldat 20 mg maravirokot tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyagok: A belsőleges oldat 1 mg nátrium-benzoátot (E211) tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges oldat. Tiszta, színtelen belsőleges oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A CELSENTRI, más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinálva, olyan, előzőleg már kezelt felnőttek, serdülők és 2 éves vagy annál idősebb, és legalább 10 kg testtömegű gyermekek kezelésére javallott, akiknek a fertőzését kimutathatóan csak a CCR5 tropikus HIV-1 vírus okozza (lásd 4.2 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elkezdeni. Adagolás A CELSENTRI alkalmazásának elkezdése előtt frissen vett vérmintából, megfelelően validált és érzékeny módszerrel kell bizonyítani, hogy csak CCR5-tropikus HIV-1 jelenléte mutatható ki (pl. CXCR4 vagy kettős/kevert tropikus vírus nem mutatható ki). A CELSENTRI klinikai vizsgálataiban a Monogram Trofile assay-t használták (lásd 4.4 és 5.1 pont). A vírus tropizmusát a kezelés történetéből és régen vett mintákból nem lehet biztonságosan előre jelezni. Jelenleg nincs adat a CELSENTRI ismételt alkalmazására olyan betegeknél, akiknél jelenleg kizárólag CCR5-tropikus HIV-1 fertőzés mutatható ki, de korábban CELSENTRI (vagy egyéb CCR5-antagonista)-kezelésben részesültek CXCR4 vagy kettős/kevert tropikus vírusfertőzés miatt. Nincs adat virológiailag szupresszált betegeknél más antiretrovirális osztályba tartozó gyógyszerről CELSENTRI alkalmazására történő áttérés esetén. Alternatív kezelési lehetőséget kell fontolóra venni. Felnőttek A CELSENTRI ajánlott adagja naponta kétszer 150 mg (potens CYP3A-gátlóval, potens CYP3Ainduktorral vagy anélkül), 300 mg (potens CYP3A-gátlók vagy -induktorok nélkül) vagy 600 mg (potens CYP3A-induktorral, potens CYP3A-gátló nélkül) az egyidejűleg alkalmazott antiretroviráliskezelés és egyéb gyógyszerekkel történő kölcsönhatástól függően (lásd a 4.5 pont).

2 éves vagy annál idősebb, és legalább 10 kg testtömegű gyermekek és serdülők A CELSENTRI ajánlott adagját a testtömeg (kg) alapján kell meghatározni, és nem haladhatja meg a felnőtteknek ajánlott adagot. Ha a gyermek nem tudja biztonságosan lenyelni a CELSENTRI tablettát, belsőleges oldatot (20 mg/ml) kell rendelni. A CELSENTRI ajánlott adagja függ az egyidejűleg alkalmazott antiretrovirális kezeléstől és egyéb gyógyszerekkel történő kölcsönhatástól. A megfelelő felnőtt dózist lásd a 4.5 pontban. A gyógyszerkölcsönhatások miatt sok gyógyszer jelentősen hat a maravirok expozíciójára. A CELSENTRI testtömegen alapuló adagjának meghatározása előtt kérjük, olvassa el a 4.5 pontban a

1. táblázatot, hogy gondosan meghatározhassa a megfelelő felnőtt adagot. A gyermekek számára

megfelelő adag ezután az alább található 1. táblázat alapján állapítható meg. Ha ezután is kétség merülne fel, gyógyszerészhez kell fordulni tanácsért.

1. táblázat Ajánlott adagolási séma 2 éves vagy annál idősebb, és legalább 10 kg testtömegű

gyermekek esetében

A CELSENTRI testtömegen alapuló adagja gyermekeknél

Egyidejűleg

Felnőtt

alkalmazott 10 kg-tól 20 kg-tól 30 kg-tól

adag* Legalább

gyógyszerek kevesebb mint kevesebb mint kevesebb mint

40 kg

20 kg-ig 30 kg-ig 40 kg-ig

CELSENTRI, potens 150 mg CYP3A-gátló hatású 50 mg 75 mg 100 mg 150 mg naponta gyógyszerekkel naponta kétszer naponta kétszer naponta kétszer naponta kétszer kétszer (CYP3A-induktorokkal vagy anélkül)

CELSENTRI, potens 300 mg CYP3A-gátló Az ezeket a dózisokat alátámasztó 300 mg 300 mg naponta vagy -indukáló hatással adatok hiányoznak naponta kétszer naponta kétszer kétszer nem rendelkező gyógyszerekkel

Az ezeket a dózisokat alátámasztó adatok hiányoznak, ezért a CELSENTRI, 600 mg CELSENTRI alkalmazása nem javasolt olyan gyermekeknél, akiknél az CYP3A-indukáló hatású naponta egyidejűleg alkalmazott kölcsönhatásba lépő gyógyszerek alapján a gyógyszerekkel (potens kétszer felnőtt adag naponta kétszer 600 mg lenne. CYP3A-gátlók nélkül)

• Gyógyszerkölcsönhatások alapján (lásd 4.5 pont)

Különleges betegcsoportok Idősek 65 évesnél idősebb betegek esetében korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont), ezért ennél a populációnál a CELSENTRI-t óvatosan kell alkalmazni. Vesekárosodás Azoknál a felnőtt betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance érték kisebb, mint 80 ml/perc, és potens CYP3A4-gátló gyógyszert is kapnak, a maravirok adagolási gyakoriságát naponta egyszeri 150 mg-ra kell módosítani (lásd 4.4 és 4.5 pont). Példák a potens CYP3A4-gátló gyógyszerekre/kezelési rendekre:

• ritonavirral támogatott proteáz inhibitorok (kivéve a tipranavir/ritonavir),

•	kobicisztát,
•	itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin és telitromicin.
•	telaprevir és boceprevir.

A CELSENTRI-t óvatosan kell alkalmazni olyan, súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) felnőtt betegeknél, akik potens CYP3A4-gátlót kapnak (lásd 4.4 és 5.2 pont). A vesekárosodásban szenvedő gyermekek esetében nem állnak rendelkezésre adatok a specifikus dózisajánláshoz. A CELSENTRI-t ezért ennél a populációnál óvatosan kell alkalmazni. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő felnőtt betegek esetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, és gyermekek esetében nem állnak rendelkezésre adatok specifikus dózisajánláshoz. A CELSENTRI-t ezért óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek (2 évesnél fiatalabbak vagy 10 kg-nál kisebb testtömegűek) A CELSENTRI biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb vagy 10 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont). Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazás. A CELSENTRI bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Májbetegség A maravirok-kezelés biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták specifikusan olyan betegekben, akik jelentős májkárosodásban szenvedtek. Hepatotoxicitás és allergiás tünetekkel járó májelégtelenség eseteket jelentettek a maravirok-kezeléssel összefüggésben. Továbbá, a maravirok-kezelés mellett a korábban már kezelt, HIV fertőzött egyéneknél a hepatikus mellékhatások megnövekedését figyelték meg, bár összességében nem volt növekedés az ACTG 3/4 fokozatú májfunkciós teszt kóros eltéréseiben (lásd 4.8 pont). A korábban kezelésben nem részesült betegeknél jelentett hepatobiliaris rendellenességek nem gyakoriak, és azok egyenletesen oszlanak meg a két kezelt csoport között (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél már a kezelést megelőzően valamilyen májműködési zavar állt fenn, beleértve a krónikus aktív hepatitist, a kombinált antiretrovirális terápia során az abnormális májfunkciós eredmények gyakorisága nőhet. Az ilyen betegeket a standard gyakorlat szerint kell ellenőrizni. A maravirok abbahagyását komolyan fontolóra kell venni az akut hepatitis jeleit vagy tüneteit mutató betegeknél, különösen akkor, ha a gyógyszerrel összefüggő túlérzékenység gyanítható vagy a máj transzaminázok emelkedése figyelhető meg kiütéssel egyidejűleg vagy a hiperszenzitivitás egyéb szisztémás tünetei (pl. bőrkiütés, eosinophilia vagy emelkedett IgE-szint) jelentkeznek. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre egyidejű hepatitis B és/vagy C vírusfertőzésben szenvedő betegekre vonatkozóan (lásd 5.1 pont). Óvatosság ajánlott ezen betegek kezelése során. Amennyiben hepatitis B és/vagy C vírusfertőzés miatt egyidejű antivirális terápiára van szükség, kérjük, olvassa el a megfelelő gyógyszerek alkalmazási előírását.

Mivel csökkent májfunkciójú betegek esetében kevés tapasztalat áll rendelkezésre, a maravirokot ebben a betegpopulációban óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2 pont). Súlyos bőr- és túlérzékenységi reakciók Túlérzékenységi reakciókat, köztük súlyos és potenciálisan életveszélyes eseményeket jelentettek maravirokot szedő betegeknél, a legtöbbször olyan esetekben, amikor a beteg egyidejűleg más, ilyen reakciókkal összefüggésbe hozott gyógyszert is alkalmazott. E reakciók közé tartozott a bőrkiütés, a láz, néha szervműködési zavarok és májelégtelenség. Azonnal abba kell hagyni a maravirok és más, a reakciókkal gyaníthatóan összefüggésbe hozható gyógyszer alkalmazását, ha súlyos bőr-, illetve túlérzékenységi reakciók jelei vagy tünetei alakulnak ki. A klinikai státuszt és a releváns vérkémiai paramétereket ellenőrizni kell, valamint megfelelő tüneti kezelést kell kezdeni. Cardiovascularis biztonságossági adatok Korlátozottan állnak rendelkezésre súlyos szívbetegségben szenvedő betegeknél, így a maravirokkal történő kezelés különleges óvatosságot igényel ezeknél a betegeknél. A korábban már kezelésben részesült betegekkel végzett pivótális vizsgálatokban a koszorúér-betegség gyakoribb volt a maravirokkal, mint a placebóval kezelt betegeknél (a követés 609 betegéve alatt 11, illetve 111 betegéve alatt 0). A korábban kezelésben még nem részesült betegeknél ezek az események hasonlóan alacsony arányban fordultak elő a maravirok és a kontroll (efivarenz) esetén. Posturalis hypotensio Amikor egészséges önkénteseken végzett vizsgálatok során a maravirokot az ajánlott dózisoknál nagyobb adagban alkalmazták, tünetekkel járó posturalis hypotensio eseteket gyakrabban figyeltek meg, mint a placebóval történő kezeléskor. Óvatosság szükséges a maraviroknak olyan betegeknél történő alkalmazása során, akiket egyidejűleg a vérnyomást ismerten csökkentő gyógyszerekkel kezelnek. A maravirokot súlyos veseelégtelenségben szenvedő vagy ortosztatikus hypotonia kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél, vagy a kórtörténetben szereplő ortosztatikus hypotonia esetén egyaránt óvatosan kell alkalmazni. A szív- és érrendszeri társbetegségekben szenvedő betegek ki lehetnek téve az ortosztatikus hypotonia által kiváltott szív- és érrendszeri mellékhatások fokozott kockázatának. Vesekárosodás A posturalis hypotensio kockázata fokozott lehet azoknál a súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiket erős CYP3A-gátlókkal vagy hatásfokozóval együtt adott („boosted”) proteázgátlókkal (PI-k) és maravirokkal kezelnek. Ezt a kockázatot ezeknél a betegeknél a maravirok és az erős CYP3A-gátlókkal vagy hatásfokozóval együtt adott („boosted”) PI-k egyidejű alkalmazásakor a maravirok maximum koncentrációjának a potenciális emelkedése okozza. Immunrekonstitúció szindróma Azokban a HIV fertőzött betegekben, akiknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) bevezetésének idején súlyos immunhiányos állapot áll fenn, gyulladásos reakció jelentkezhet normálisan tüneteket nem okozó, vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben is, ami súlyos klinikai állapotot hozhat létre, vagy súlyosbíthatja az alapbetegség tüneteit. Tipikus esetben a CART elkezdését követő első néhány hét, vagy hónap során figyeltek meg ilyen reakciókat. A releváns példák közé tartoznak a cytomegalovirus retinitis, generalizált és/vagy gócos mycobacterialis fertőzések, és a Pneumocystis jiroveci (régebben mint Pneumocystis carinii ismert) által okozott pneumónia. A gyulladásos tüneteket meg kell vizsgálni, és amennyiben szükséges kezelni kell azokat. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.

Tropizmus A maravirok csak akkor alkalmazható, ha előtte megfelelően validált és érzékeny módszerrel (lásd 4.1, 4.2 és 5.1 pont) bizonyítottan csak CCR5-tropikus HIV-1 jelenléte mutatható ki (pl. CXCR4 vagy kettős/kevert tropikus vírus nem mutatható ki). A maravirok klinikai vizsgálataiban a Monogram Trofile vizsgálatot használták. A vírus tropizmusát a kezelés történetéből és régen vett mintákból nem lehet biztonságosan előre jelezni. Az idő múlásával változások jelennek meg a vírus tropizmusában HIV-1 fertőzött betegeknél. Ezért a kezelést a tropizmus-teszt után rövidesen el kell kezdeni. A kisebb víruspopulációhoz tartozó, korábban nem kimutatható CXCR4-tropikus vírus rezisztenciája az antiretrovirális készítmények egyéb osztályaira hasonlónak mutatkozott a CCR5-tropikus vírus esetén találtakhoz. Egy, az ennél a populációnál végzett klinikai vizsgálat eredményei alapján a maravirokot nem ajánlott kezelésben még nem részesült betegeknél alkalmazni (lásd 5.1 pont). A dózis beállítása A kezelőorvosnak meg kell bizonyosodnia arról, hogy a maravirok dózisát megfelelően állította be, amikor a maravirokot potens CYP3A4-gátlókkal és/ vagy induktorokkal együtt alkalmazzák, mert a kombináció a maravirok koncentrációját és terápiás hatásait befolyásolhatja (lásd 4.2 és 4.5 pont). Kérjük, hogy a kombinációban használt egyéb antiretrovirális gyógyszerek alkalmazási előírásait ugyancsak vegye figyelembe. Osteonecrosis Bár az etiológája multifaktoriális (ideértve a kortikoszteroidok alkalmazását, alkoholfogyasztást, súlyos immunszupressziót, magas testtömeg indexet), osteonecrosis eseteit jelentették előrehaladott HIV fertőzésben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretroviális terápiában (CART) részesülő betegeknél. Tájékoztatni kell a betegeket, hogy keressék fel orvosukat, ha ízületi fájdalmat, ízületi merevséget vagy mozgásbeli nehézséget éreznek. Potenciális hatás az immunválaszra A CCR5-antagonisták potenciálisan befolyásolhatják az immunválaszt bizonyos fertőzésekre. Ezt figyelembe kell venni aktív tuberculosis és invazív gombafertőzések kezelése esetén. Pivotális vizsgálatokban az AIDS-betegséggel kapcsolatban megjelenő fertőzések előfordulása hasonló volt a CELSENTRI- és a placebo-karban. Segédanyagok A CELSENTRI 1 mg nátrium-benzoátot (E211) tartalmaz milliliterenként. A CELSENTRI kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A maravirok a citokróm P450 CYP3A4 és CYP3A5 enzimek egyik szubsztrátja. A maravirok-kezelés egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A4 enzimet indukálják, csökkenheti a maravirok koncentrációját és így terápiás hatásait is. A maravirok-kezelés egyidejű alkalmazása a CYP3A4 enzim gátlóival növelhetik a maravirok plazma koncentrációját. A maravirok-kezelés dózisának beállítása javasolt, ha azt potens CYP3A4 enzim gátlókkal és/vagy induktorokkal

egyidejűleg alkalmazzák. A maravirok-kezelés más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás további részleteit alább ismertetjük (lásd 2. táblázat). A maravirok a P-glikoprotein és az OATP1B1 transzporterek szubsztrátja, de ezeknek a transzportereknek a maravirok expozíciójára gyakorolt hatása nem ismert. Az in vitro és a klinikai adatok alapján kicsi annak a valószínűsége, hogy a maravirok az egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikáját befolyásolja. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy klinikailag releváns koncentrációkban a maravirok nem gátolja az OATP1B1-et, MRP2-t vagy a jelentősebb P450 enzimeket (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4). A maravirok nem fejtett ki klinikailag lényeges hatást a midazolám, illetve az orális fogamzásgátló etinilösztradiol és levonorgesztrel farmakokinetikájára, vagy a vizelet 6β-hidroxikortizol/kortizol arányra, ami arra utal, hogy ez a kezelés se nem indukálta, se nem gátolta a CYP3A4 enzim működését in vivo. Nagyobb maravirok expozíció esetén a CYP2D6-gátlás lehetősége nem zárható ki. A maravirok teljes clearance-nek körülbelül 23%-áért a vese-clearance felelős, ha a maravirokot CYP3A4-gátlók nélkül adják. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy klinikailag releváns koncentrációkban a maravirok nem gátolja a főbb renalis uptake transzportereket (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 és OCTN2). Ezenkívül, a maravirok és a vesén keresztül kiürülő tenofovir, valamint a vese kation-transzportját gátló trimetoprimot tartalmazó kotrimoxazol nem befolyásolta a maravirok farmakokinetikáját. Ezen túlmenően, a maravirok és a lamivudin/zidovudin egyidejű alkalmazása során a maravirok nem befolyásolta a főként a vesén át kiválasztódó lamivudin és a nem P450 enzimrendszeren keresztül metabolizálódó, szintén vesén keresztül kiválasztódó zidovudin farmakokinetikáját. A maravirok in vitro gátolja a P-glikoproteint (183 μM IC50 érték mellett). Ugyanakkor, a maravirok nem befolyásolja számottevően a digoxin in vivo farmakokinetikáját. Nem zárható ki, hogy a maravirok megnövelheti a dabigatrán etexilát expozícióját (mely a P-glikoprotein szubsztrátja).

a

2. táblázat: Interakciók és felnőtt dózisajánlások más gyógyszerekkel történő alkalmazáskor

Gyógyszerek terápiás	A hatóanyagszintekre kifejtett	A felnőttekre vonatkozó
területek szerint	hatások	ajánlások egyidejű alkalmazás
(CELSENTRI vizsgált	A változás mértani átlaga, ha	esetére

dózisa) másképpen nincs jelezve

FERTŐZÉS ELLENES SZEREK

Antiretrovirális szerek

Farmakokinetikai hatásfokozók

Kobicisztát A gyógyszerkölcsönhatást nem A CELSENTRI dózisát napi vizsgálták. kétszeri 150 mg-ra kell csökkenteni, kobicisztát tartalmú A kobicisztát potens CYP3A-gátló. kezelési sémával történő együttes alkalmazás esetén.

Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptázgátlók (NRTI-k)

Lamivudin 150 mg napi 2x Lamivudin AUC12: ↔ 1,13 Szignifikáns interakciót nem (maravirok 300 mg napi Lamivudin Cmax: ↔ 1,16 észleltek/ nem várható. A naponta 2x) Maravirok koncentrációt nem mértek, kétszer adott 300 mg CELSENTRI hatás nem várható. és az NRTI-k dózismódosítás Tenofovir 300 mg napi 1x Maravirok AUC : ↔ 1,03 nélkül együtt alkalmazhatók. 12 (maravirok 300 mg napi Maravirok Cmax: ↔ 1,03 2x) Tenofovir koncentrációt nem mértek, hatás nem várható.

Zidovudin 300 mg napi 2x	Zidovudin AUC12: ↔ 0,98
(maravirok 300 mg napi	Zidovudin Cmax: ↔ 0,92
2x)	Maravirok koncentrációt nem mértek,

hatás nem várható.

Integráz inhibitorok

Elvitegravir/ritonavir	Maravirok AUC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51)	Az elvitegravir önmagában
150/100 mg napi 1x	Maravirok Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69)	alkalmazva csak bizonyos
(maravirok 150 mg napi	Maravirok C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)	ritonavirrel támogatott

2x) proteázgátlókkal kombinációban Elvitegravir AUC24: ↔ 1,07 adva javallott. (0,96-1,18) Elvitegravir Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15) Az elvitegravir önmagában nem Elvitegravir C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26) valószínű, hogy klinikailag jelentős mértékben befolyásolja a maravirok expozícióját, és a megfigyelt hatást a ritonavirnak tulajdonítják. Ezek alapján a CELSENTRI adagot módosítani kell a megfelelő proteázgátló/ritonavir kombinációval való együttadásra vonatkozó ajánlás alapján (lásd „Proteázgátlók (PI-k)”). Raltegravir 400 mg napi 2x Maravirok AUC12: ↓ 0,86 Klinikailag szignifikáns (maravirok 300 mg napi Maravirok Cmax: ↓ 0,79 interakciót nem észleltek. A 2x) naponta kétszer adott 300 mg-os

Raltegravir AUC12: ↓ 0,63	CELSENTRI és a raltegravir
Raltegravir Cmax: ↓ 0,67	dózismódosítás nélkül együtt
Raltegravir C12: ↓ 0,72	alkalmazható.

Non-nukleozid reverz transzkriptázgátlók (NNRTI-k)

Efavirenz 600 mg napi 1x	Maravirok AUC12: ↓ 0,55	A CELSENTRI dózisát naponta
(maravirok 100 mg napi	Maravirok Cmax: ↓ 0,49	kétszer 600 mg-ra kell növelni,
2x)	Efavirenz koncentrációt nem mértek,	amikor erős CYP3A4-gátló nélkül

hatás nem várható. adják együtt efavirenzzel. Az efavirenz + PI kombinációra vonatkozó különálló ajánlást lásd alább. Etravirin 200 mg napi 2x Maravirok AUC12: ↓ 0,47 Az etravirin alkalmazása csak (maravirok 300 mg napi Maravirok Cmax: ↓ 0,40 hatásfokozóval együtt adott 2x) („boosted”) proteázgátlókkal

Etravirin AUC12: ↔ 1,06	engedélyezett. Az efavirenz + PI
Etravirin Cmax: ↔ 1,05	kombinációra vonatkozóan lásd
Etravirin C12: ↔ 1,08	lent.

Nevirapin 200 mg napi 2x	Maravirok AUC12: ↔ historikus	Historikus kontrolokkal történő
(maravirok 300 mg	kontrollokkal összehasonlítva	összehasonlítás arra utal, hogy
egyszeri dózis)	Maravirok Cmax: ↑ historikus	napi kétszeri 300 mg

kontrollokkal összehasonlítva	CELSENTRI-t és a nevirapint
Nevirapin koncentrációt nem mértek,	dózismódosítás nélkül lehet együtt
hatás nem várható.	alkalmazni.

Proteázgátlók (PI-k)

Atazanavir 400 mg napi 1x Maravirok AUC12 ↑ 3,57 A CELSENTRI dózisát napi (maravirok 300 mg napi Maravirok Cmax: ↑ 2,09 kétszeri 150 mg-ra kell 2x) Atazanavir koncentrációt nem mértek, csökkenteni, amikor egy PI-vel hatás nem várható. adják együtt; kivéve, ha tipranavir/ritonavir kezeléssel Atazanavir/ritonavir Maravirok AUC12 ↑ 4,88 kombinálják, amikor a 300 mg/100 mg napi 1x Maravirok Cmax: ↑ 2,67 CELSENTRI dózisa napi (maravirok 300 mg napi Atazanavir/ritonavir koncentrációkat 2x 300 mg kell legyen.

2x)	nem mértek, hatás nem várható.
Lopinavir/ritonavir	Maravirok AUC12 ↑ 3,95
400 mg/100 mg napi 2x	Maravirok Cmax: ↑ 1,97
(maravirok 300 mg napi	Lopinavir/ritonavir koncentrációkat
2x)	nem mértek, hatás nem várható.
Szakvinavir/ritonavir	Maravirok AUC12 ↑ 9,77
1000 mg/100 mg napi 2x	Maravirok Cmax: ↑ 4,78
(maravirok 100 mg napi	Szakvinavir/ritonavir koncentrációkat
2x)	nem mértek, hatás nem várható.
Darunavir/ritonavir	Maravirok AUC12 ↑ 4,05
600 mg/100 mg napi 2x	Maravirok Cmax: ↑ 2,29
(maravirok 150 mg napi	A darunavir/ritonavir koncentrációk
2x)	megegyeztek a historikus adatokkal.
Nelfinavir	Korlátozott adat áll rendelkezésre a

nelfinavirrel történő együttes alkalmazásról. A nelfinavir erős CYP3A4 enzim-gátló és ezért várhatóan növeli a maravirok koncentrációkat. Indinavir Korlátozott adat áll rendelkezésre az indinavirrel történő együttes alkalmazásról. Az indinavir erős CYP3A4 enzim-gátló. Fázis III vizsgálatok során végzett populációs PK analízis szerint a maravirok dózisának csökkentése indinavirrel való együttes alkalmazás során megfelelő maravirok expozíciót mutatott.

Tipranavir/ritonavir	Maravirok AUC12: ↔ 1,02
500 mg/200 mg napi 2x	Maravirok Cmax: ↔ 0,86
(maravirok 150 mg napi	A tipranavir/ritonavir koncentrációk
2x)	megegyeztek a historikus adatokkal.

Fozamprenavir/ritonavir	Maravirok AUC12: ↑ 2,49	Az egyidejű alkalmazás nem
700 mg/100 mg napi 2x	Maravirok Cmax: ↑ 1,52	ajánlott. Az amprenavir Cmin
(maravirok 300 mg napi	Maravirok C12: ↑ 4,74	megfigyelt jelentős csökkenései

2x) virológiai hatástalanságot Amprenavir AUC12: ↓ 0,65 eredményezhetnek a betegeknél. Amprenavir Cmax: ↓ 0,66 Amprenavir C12: ↓ 0,64 Ritonavir AUC12: ↓ 0,66 Ritonavir Cmax: ↓ 0,61 Ritonavir C12: ↔ 0,86

NNRTI + PI

Efavirenz 600 mg napi 1x	Maravirok AUC12: ↑ 2,53	A CELSENTRI dózisát napi
+ lopinavir/ritonavir	Maravirok Cmax: ↑ 1,25	kétszeri 150 mg-ra kell
400 mg/100 mg napi 2x	Efavirenz, lopinavir/ritonavir	csökkenteni, amikor efavirenzzel
(maravirok 300 mg napi	koncentrációkat nem mértek, hatás	és egy PI-vel adják együtt (kivéve
2x)	nem várható.	a tipranavir/ritonavir-kezelést,

amikor a dózisnak napi kétszer Efavirenz 600 mg napi 1x Maravirok AUC12: ↑ 5,00 600 mg-nak kell lennie). + szakvinavir/ritonavir Maravirok Cmax: ↑ 2,26 1000 mg/100 mg napi 2x Efavirenz, szakvinavir/ritonavir A CELSENTRI és a (maravirok 100 mg napi koncentrációkat nem mértek, hatás fozamprenavir/ritonavir együttes 2x) nem várható. alkalmazása nem javasolt.

Efavirenz és	Nem vizsgálták. Az
atazanavir/ritonavir vagy	atazanavir/ritonavir vagy
darunavir/ritonavir	darunavir/ritonavir kezelések által

okozott gátlás mértéke alapján, amit efavirenz nélkül mértek, megnövelt expozíció várható. Etravirin és Maravirok AUC12: ↑ 3,10 A CELSENTRI dózisát napi darunavir/ritonavir Maravirok Cmax: ↑ 1,77 kétszeri 150 mg-ra kell (maravirok 150 mg napi csökkenteni, amikor etravirinnel és 2x) Etravirin AUC12: ↔ 1,00 egy PI-vel adják együtt. Etravirin Cmax: ↔ 1,08 Etravirin C12: ↓ 0,81 A CELSENTRI és a fozamprenavir/ritonavir együttes Darunavir AUC12: ↓ 0,86 alkalmazása nem javasolt. Darunavir Cmax: ↔ 0,96 Darunavir C12: ↓ 0,77 Ritonavir AUC12: ↔ 0,93 Ritonavir Cmax: ↔ 1,02 Ritonavir C12: ↓ 0,74

Etravirin és	Nem vizsgálták. A lopinavir/ritonavir,
lopinavir/ritonavir,	szakvinavir/ritonavir vagy
szakvinavir/ritonavir vagy	atazanavir/ritonavir kezelések által,
atazanavir/ritonavir	etravirin nélkül okozott gátlás mértéke

alapján megnövelt expozíció várható.

ANTIBIOTIKUMOK

Szulfametoxazol/	Maravirok AUC12: ↔ 1,11	Napi kétszeri 300 mg
trimetoprim	Maravirok Cmax: ↔ 1,19	CELSENTRI-t és a
800 mg/160 mg napi 2x	Szulfametoxazol/trimetoprim	szulfametoxazol/trimetoprim
(maravirok 300 mg napi	koncentrációkat nem mértek, hatás	kezelést dózismódosítás nélkül
2x)	nem várható.	lehet együtt alkalmazni.

Rifampicin 600 mg napi 1x Maravirok AUC: ↓ 0,37 A CELSENTRI dózisát naponta (maravirok 100 mg napi Maravirok Cmax: ↓ 0,34 kétszer 600 mg-ra kell növelni, 2x) Rifampicin koncentrációkat nem amikor rifampicinnel, erős mértek, hatás nem várható. CYP3A4-gátlószer nélkül adják együtt. Ezt a dózis beállítást HIV betegekben nem vizsgálták. Lásd a 4.4 pontot is.

Rifampicin + efavirenz Két induktor vegyülettel történő CELSENTRI és rifazcin + kombinációt még nem vizsgáltak. A efavirenz együttes alkalmazása szuboptimális szintek miatt nem javasolt. jelentkezett kockázata fennáll, ami a virológiai válasz elmaradását és rezisztencia kialakulás veszélyét jelenti. Rifabutin + PI Nem vizsgálták. A rifabutint gyengébb A CELSENTRI dózisát naponta

induktornak tekintik, mint a	kétszer 150 mg-ra kell
rifampicint. Ha a rifabutint olyan	csökkenteni, amikor rifabutinnal
proteázgátlókkal kombinálják, melyek	és egy PI-vel adják együtt (kivéve
a CYP3A4 enzim erős gátlói, a	a tipranavir/ ritonavir kezeléseket,
maravirokra kifejtett nettó gátló hatás	ahol a dózisnak napi kétszer
várható.	300 mg-nak kell lennie). Lásd a

4.4 pontot is. A CELSENTRI és a fozamprenavir/ritonavir együttes alkalmazása nem javasolt. Klaritromicin, telitromicin Nem vizsgálták, de mindkettő a A CELSENTRI dózisát naponta

CYP3A4 enzim erős gátlója és ezért	kétszer 150 mg-ra kell
várhatóan növelik a maravirok	csökkenteni, amikor
koncentrációkat.	klaritromicinnel és telitromicinnel

adják együtt.

ANTIKONVULZÍV SZEREK

Karbamazepin,	Nem vizsgálták, de ezek a CYP3A4	A CELSENTRI dózisát naponta
fenobarbitál,	enzim erős induktorai és ezért	kétszer 600 mg-ra kell növelni,
fenitoin	várhatóan csökkentik a maravirok	amikor karbamazepinnel,

koncentrációkat. fenobarbitállal vagy fenitoinnal együtt alkalmazzák, amennyiben nincs jelen potens CYP3A4-gátló.

ANTIFUNGÁLIS SZEREK

Ketokonazol 400 mg napi	Maravirok AUCtau: ↑ 5,00	A CELSENTRI dózisát naponta
1x	Maravirok Cmax: ↑ 3,38	kétszer 150 mg-ra kell
(maravirok 100 mg napi	Ketokonazol koncentrációkat nem	csökkenteni, amikor
2x)	mértek, hatást nem várható.	ketokonazollal adják együtt.
Itrakonazol	Nem vizsgálták. Az itrakonazol a	A CELSENTRI dózisát naponta

CYP3A4 enzim erős gátlója és ezért	kétszer 150 mg-ra kell
várhatóan növeli a maravirok	csökkenteni, amikor itrakonazollal
expozícióját.	adják együtt.

Flukonazol A flukonazolt mérsékelt CYP3A4 A napi kétszeri 300 mg-os

enzim gátlónak tekintik. Populációs	CELSENTRI-t óvatosan kell adni,
PK vizsgálatok szerint a maravirok	ha flukonazol kezeléssel együtt
dózisát nem szükséges módosítani.	alkalmazzák.

ANTIVIRÁLIS SZEREK

HBV-ellenes szerek

Pegilált interferon A pegilált interferont nem vizsgálták, A napi kétszeri 300 mg-os interakció nem várható. CELSENTRI-kezelést és a pegilált interferon kezelést dózismódosítás nélkül lehet együtt alkalmazni.

HCV-ellenes szerek

Ribavirin A ribavirint nem vizsgálták, interakció A napi kétszeri 300 mg-os nem várható. CELSENTRI-kezelést és a ribavirin kezelést dózismódosítás nélkül lehet együtt alkalmazni.

GYÓGYSZER-ABÚZUS

Metadon Nem vizsgálták, interakció nem A napi kétszeri 300 mg-os várható. CELSENTRI-kezelést és a metadon kezelést dózismódosítás nélkül lehet együtt alkalmazni. Buprenorfin Nem vizsgálták, interakció nem A napi kétszeri 300 mg-os várható. CELSENTRI-kezelést és a buprenorfin kezelést dózismódosítás nélkül lehet együtt alkalmazni.

LIPIDCSÖKKENTŐ SZEREK

Sztatinok Nem vizsgálták, interakció nem A napi kétszeri 300 mg-os várható. CELSENTRI-kezelést és a sztatinokat dózismódosítás nélkül lehet együtt alkalmazni.

ANTIARRHYTHMIÁS SZEREK

Digoxin 0,25 mg	Digoxin. AUCt: ↔ 1,00	A napi kétszeri 300 mg-os
napi 1x	Digoxin. Cmax: ↔ 1,04	CELSENTRI-kezelést és a
(maravirok 300 mg napi	Maravirok koncentrációkat nem	digoxint dózismódosítás nélkül
2x)	mértek, interakció nem várható.	lehet együtt alkalmazni.

A naponta kétszer adott 600 mg maravirok a digoxinra gyakorolt hatását nem vizsgálták.

ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Etinilösztradiol 30 µg	Ethinilösztradiol. AUCt: ↔ 1,00	A napi kétszeri 300 mg-os
napi 1x	Ethinilösztradiol. Cmax: ↔ 0,99	CELSENTRI-kezelést és az
(maravirok 100 mg napi	Maravirok koncentrációkat nem	etinilösztradiolt dózismódosítás
2x)	mértek, interakció nem várható.	nélkül lehet együtt alkalmazni.
Levonorgesztrel 150 µg	Levonorgesztrel. AUC12: ↔ 0,98	A napi kétszeri 300 mg-os
napi 1x	Levonorgesztrel. Cmax: ↔ 1,01	CELSENTRI-kezelést és a
(maravirok 100 mg napi	Maravirok koncentrációkat nem	levonorgesztrelt dózismódosítás
2x)	mértek, interakciót nem várnak.	nélkül lehet együtt alkalmazni.

SZEDATÍVUMOK

Benzodiazepinek

Midazolám 7,5 mg	Midazolám. AUC: ↔ 1,18	A napi kétszeri 300 mg-os
egyszeri dózis	Midazolám. Cmax: ↔ 1,21	CELSENTRI-kezelést és a
(maravirok 300 mg napi	Maravirok koncentrációkat nem	midazolámot dózismódosítás
2x)	mértek, interakciót nem várnak.	nélkül lehet együtt alkalmazni.

GYÓGYNÖVÉNY KÉSZÍTMÉNYEK

Orbáncfű A maravirok és az orbáncfű együttes A maravirok és az orbáncfű, vagy (Hypericum perforatum) alkalmazása várhatóan jelentősen orbáncfű növényi készítmények csökkenti a maravirok koncentrációkat, együttes alkalmazása nem javasolt. így szuboptimális szinteket eredményez és a virológiai hatás elvesztéshez, illetve a maravirokkal szembeni rezisztencia kialakulásához vezethet.

a Lásd az 1. táblázatban a maravirok pediátriai dózisajánlásait antiretrovirális kezelés és egyéb gyógyszerek együttes alkalmazása esetén.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A maravirok terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A maravirok humán terhességre gyakorolt hatása nem ismert. Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak magas expozícióknál. Az elsődleges farmakológiai aktivitás (CCR5-receptor affinitás) a vizsgált fajokban korlátozott volt (lásd 5.3 pont). A maravirokot csak akkor szabad terhesség alatt alkalmazni, ha a kezelés várható előnye indokolttá teszi a magzatot potenciálisan fenyegető kockázat vállalását. Szoptatás Nem ismert, hogy a maravirok kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletekből származó toxikológiai adatokok a maravirok anyatejbe történő nagy mértékű kiválasztódását mutatták. Az elsődleges farmakológiai aktivitás (CCR5-receptor affinitás) a vizsgált fajokban korlátozott mértékű volt (lásd 5.3 pont). Az újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt kockázat nem zárható ki. A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket. Termékenység Nincs adat a maravirok humán termékenységre gyakorolt hatását illetően. Patkányoknál nem észleltek a hímek vagy a nőstények termékenységére gyakorolt nemkívánatos hatást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A maravirok nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket azonban tájékoztatni kell arról, hogy szédülést jelentettek maravirok-kezelés alatt. A beteg gépjárművezetéshez, kerékpározáshoz és gépek kezeléséhez szükséges képességeinek megítélésekor a beteg klinikai állapotát és a maravirok mellékhatásprofilját figyelembe kell venni.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Felnőttek A kezeléssel kapcsolatos mellékhatásokat CCR5-tropikus HIV-1 fertőzött, korábban már kezelésben részesült felnőtt betegek részvételével végzett két, fázis IIB/III vizsgálat (MOTIVATE 1 és MOTIVATE 2) és egy, korábban kezelésben még nem részesült felnőtt betegekkel végzett vizsgálat (MERIT) egyesített adatai alapján értékelték (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Fázis IIB/III vizsgálatok során jelentkező, leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger, hasmenés, fáradtság és fejfájás voltak. Ezek a mellékhatások gyakoriak voltak (≥ 1/100 – < 1/10). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000

• < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) vagy nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem

állapítható meg). Az alább felsorolt mellékhatásokat és laboratóriumi eltéréseket az expozíció szerint nem korrigálták.

3. táblázat: A klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatal után megfigyelt mellékhatások

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

Fertőző betegségek és Pneumonia, oesophagus candidiasis nem gyakori parazitafertőzések Jó-, rosszindulatú és nem Epeúti daganatok, diffúz nagy B-sejtes ritka

meghatározott daganatok	lymphoma, Hodgkin-kór,
(beleértve a cisztákat és polipokat	csontmetasztázisok, májmetasztázisok,
is)	peritoneum metasztázisok,

nasopharyngealis daganat, oesophagus carcinoma Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Anaemia gyakori betegségek és tünetek Pancytopenia, granulocytopenia ritka Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia gyakori betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Depresszió, insomnia gyakori Idegrendszeri betegségek és Görcsök és görcsrohammal járó nem gyakori tünetek betegségek Szívbetegségek és a szívvel Angina pectoris ritka kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Posturalis hypotensio (lásd 4.4 pont) nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és Hasi fájdalom, flatulencia, hányinger gyakori tünetek Máj- és epebetegségek, illetve Emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint, gyakori tünetek emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint Hyperbilirubinaemia, emelkedett nem gyakori gamma-glutamiltranszferáz-szint Toxicus hepatitis, májelégtelenség, ritka májcirrhosis, emelkedett alkalikus-foszfatázszint a vérben Allergiás tünetekkel járó májelégtelenség nagyon ritka A bőr és a bőr alatti szövet Bőrkiütés gyakori betegségei és tünetei Stevens-Johnson-szindróma / toxicus ritka / nem ismert epidermalis necrolysis A csont- és izomrendszer, Myositis, emelkedett nem gyakori valamint a kötőszövet betegségei kreatin-foszfokinázszint a vérben és tünetei Izomatrófia ritka Vese- és húgyúti betegségek és Veseelégtelenség, proteinuria nem gyakori tünetek Általános tünetek, az alkalmazás Asthenia gyakori helyén fellépő reakciók Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Jelentettek késői típusú túlérzékenységi reakciókat, jellemzően 2-6 héttel a kezelés kezdetét követően, beleértve a bőrkiütést, lázat, eozinophiliát és hepaticus reakciókat is (lásd még 4.4 pont). Bőr- és hepaticus reakciók előfordulhatnak önmagukban vagy együttesen is. Súlyos immunhiányos állapotban szenvedő HIV fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (CART) elkezdésekor gyulladásos reakció jelentkezhet a normálisan tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekre is. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül

változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Osteonecrosis eseteit jelentették, főleg olyan betegeknél, akik általánosan elismert rizikó faktorral bírtak, előrehaladott HIV okozta betegségben szenvedtek vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesültek. Az esetek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Ortosztatikus hypotonia által okozott ájulás eseteit jelentették. Laboratóriumi eltérések A 4. táblázat a ≥ 1%-os gyakorisággal jelentkező, 3-4-es fokozatú kóros laboratóriumi eredmények maximális értékeit mutatja be (ACTG kritériumok), tekintet nélkül a kiindulási értékekre.

4. táblázat: A ≥ 1%-os gyakoriságú, 3-4-es fokozatú kóros eredmények (ACTG kritériumok)

maximális értékei tekintet nélkül a MOTIVATE 1 és MOTIVATE 2 vizsgálatokbeli kiindulási

értékekre (összevont analízis; maximum 48 hetes periódus)

Maravirok 300 mg Placebo + OBT

Laboratóriumi paraméter Határérték naponta kétszer

+ OBT N = 207*

N = 421* (%)

(%) Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Aszpartát-aminotranszferáz	> 5,0x ULN	4,8	2,9
Alanin-aminotranszferáz	> 5,0x ULN	2,6	3,4
Össz-bilirubin	> 5,0x ULN	5,5	5,3

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Amiláz > 2,0x ULN 5,7 5,8 Lipáz > 2,0x ULN 4,9 6,3 Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek 3 Abszolút neutrofil sejtszám < 750/mm 4,3 1,9 ULN: Upper Limit of Normal (normálérték felső határa) OBT: optimalizált háttérkezelés (Optimised Background Therapy)

• A százalékok valamennyi olyan betegre vonatkoznak, akiknél az adott laboratóriumi paramétert

mérték. A MOTIVATE vizsgálatokat, egy 5 évre kiterjesztett megfigyeléses fázissal, a maravirok hosszútávú biztonságosságának értékelése céljából 96 héten túlra meghosszabbították. A hosszútávú biztonságossági/kiválasztott végpontok (Long Term Safety/Selected Endpoints (LTS/SE)) közé tartoztak a maravirok-kezelés alatti elhalálozás, az AIDS-szel kapcsolatos események, a májelégtelenség, a myocardialis infarctus/cardialis ischaemia, a rosszindulatú betegségek, a rhabdomyolysis és az egyéb súlyos fertőzéses események. Ezeknek a kiválasztott végpontoknak az incidenciája a maravirokot szedő betegeknél ebben a megfigyeléses vizsgálatban összhangban állt a vizsgálatok korábbi időpontjaiban észlelt incidencia értékekkel. Előzetes kezelésben nem részesült betegeknél az ACTG kritériumokat alkalmazva a 3-as és 4-es fokozatú laboratóriumi eltérések incidenciája hasonló volt a maravirokkal és efivarenzzel kezelt csoportokban. Gyermekek és serdülők A gyermekek és serdülők mellékhatásprofilja az A4001031 vizsgálat 48 hetes biztonságossági adatain alapul, amelyben 103 HIV-1 fertőzött, korábban már kezelésben részesült, 2 - < 18 éves betegek naponta kétszer maravirokot kaptak optimalizált háttérterápia (OBT) mellett. Összeségében a

gyermekek és serdülők biztonságossági profilja hasonló volt, mint amit a felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatokban figyeltek meg. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek A klinikai vizsgálatok során alkalmazott legmagasabb dózis 1200 mg volt. A dózist korlátozó mellékhatás a posturalis hypotensio volt. A QT-szakasz megnyúlását figyelték meg, amikor a maximális ajánlott, napi kétszer 300 mg humán dózis mellett várható plazmakoncentrációkat eredményező adagok 6-szorosát adták be kutyáknak, illetve 12-szeresét majmoknak. Mindazonáltal a QT-szakasz klinikailag jelentős megnyúlását nem tapasztalták a placebo + OBT-kezeléshez képest, ha a fázis III klinikai vizsgálatokban a maravirok ajánlott dózisát alkalmazták, illetve akkor sem, amikor egy specifikus farmakokinetikai vizsgálat során a maravirok a QT-szakaszt megnyújtó potenciálját vizsgálták. Kezelés A maravirok túladagolásának nincs specifikus antidotuma. Túladagolás esetén általános támogató kezelést alkalmazása javasolt, a beteg hanyatt fektetése mellett a vitális paramétereket, a vérnyomást és az EKG-t gondosan ellenőrizni kell. Ha indikált, a fel nem szívódott aktív maravirokot hánytatással vagy gyomormosással kell eltávolítani. A fel nem szívódott gyógyszer eltávolításának elősegítésére aktív szenet is lehet alkalmazni. Mivel a maravirok mérsékelten kötődik a fehérjékhez, a dialízis hozzájárulhat a gyógyszer eltávolításához. A további kezelést a nemzeti toxikológiai központ ajánlásai szerint kell végezni, amennyiben ilyen van.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek, egyéb vírusellenes készítmények, ATC kód: J05AX09 Hatásmechanizmus A maravirok a CCR5 antagonisták terápiás csoportjának egyik tagja. A maravirok szelektíven kötődik a humán CCR5 kemokin receptorhoz, és így megakadályozza, hogy a CCR5-tropikus HIV-1 behatoljon a sejtekbe. In vitro antivirális aktivitás A maravirok-kezelés nem hatásos olyan vírusokkal szemben, amelyek a CXCR4 receptort használják segéd receptorként (CXCR4-tropikus vagy kettős tropikus vírusok, amelyeket közösen „CXCR4-et használó” névvel jelölnek, lásd lejjebb). A szérum korrigált EC90-értéke 43 primer HIV-1 klinikai izolátumban 0,57 (0,06-10,7) ng/ml volt, ami a különböző vizsgált szubtípusok esetén nem mutatott

szignifikáns eltérést. A maravirok antivirális hatását HIV-2 ellen még nem vizsgálták. A részleteket lásd a CELSENTRI Európai Nyilvános Értékelői Jelentésében (EPAR) az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) honlapján. Amikor valamely másik antiretrovirális gyógyszerrel sejtkultúrában alkalmazták, a maravirok kombináció nem mutatott antagonisztikus hatást számos NRTI, NNRTI, PI szerrel vagy a HIV fúziót gátló enfuvirtiddel szemben. Virális „escape” A vírus kétféleképpen menekülhet meg a maravirok-kezelés elől: vagy olyan vírus felbukkanása a korábbiak közül, amelyik a CXCR4-receptort képes használni segéd-receptorként a sejtekbe történő belépéshez (CXCR4-et használó vírus), vagy olyan vírus szelektálódik, amelyik továbbra is kizárólag a gyógyszerhez kötődő CCR5-receptort használja (CCR5-tropikus vírus). In vitro Két CCR5-tropikus vírus (0 laboratóriumi törzs, 2 klinikai izolátum) sorozatos passzálását követően in vitro izoláltak olyan HIV-1 variánsokat, amelyek csökkent érzékenységet mutatnak a maravirokkezelésre. A maravirok rezisztenciát mutató vírusok CCR5-tropikusak maradtak, és CCR5-tropikus vírusból CXCR4-et használó konverzió nem fordult elő. Fenotípusos rezisztencia A maravirok rezisztens vírusok koncentráció-hatás görbéire az volt fenotípusosan jellemző, hogy azok nem érték el a 100%-os gátlást sorozatos maravirok hígításos assay-k során (< 100%-os maximális százalékos gátlás (maximal percentage inhibition – MPI)). A hagyományos IC50/IC90-értékek nem voltak használható paraméterek a fenotípusos rezisztencia mérésére, mivel ezek néha változatlanok maradtak a gyógyszerérzékenység szignifikáns csökkenése esetén is.

A mutációk halmozódását találták a gp120 burok-glikoproteinben (ez a vírus protein kötődik a CCR5-koreceptorhoz). Ezeknek a mutációknak a pozíciója a különböző izolátumokban más volt. Ezért ezeknek a mutációknak a jelentőségét a maravirok érzékenység szempontjából nem ismerjük. In vitro keresztrezisztencia Azok az HIV-1 klinikai izolátumok, amelyek rezisztensek voltak az NRTI-kre, az NNRTI-kre, a PI-kre és az enfuvirtidre, valamennyien érzékenyek voltak a maravirok-kezelésre sejtkultúrában. Azok a maravirok rezisztens vírusok, amelyek in vitro alakultak ki, a fúzió gátló enfuvirtid és PI szakvinavir-kezelésekkel szemben érzékenyek maradtak. In vivo Korábban már kezelt felnőtt betegek A pivotális tanulmányokban (MOTIVATE 1 és MOTIVATE 2), a betegek 7,6%-ában változott meg a vírus tropizmusa CCR5-ről CXCR4-tropikusra, vagy kettős/ kevert tropikusra a szűrés és kezelés kezdete (kiindulás) között eltelt idő alatt (amely 4-6 hetet jelentett). Sikertelen kezelés CXCR4-et használó vírus miatt A betegek körülbelül 60%-ában találtak CXCR4-et használó vírust a kudarccal végződött maravirokkezelésekben, összehasonlítva a betegek 6%-ával a placebo + OBT-kezelési ágban. Annak érdekében, hogy megvizsgálják a kezelés során jelentkező CXCR4-et használó vírus valószínű eredetét, részletes klonális analízist végeztek 20 reprezentatív egyénből izolált vírussal (16 egyént a maravirok-kezelési

ágból, 4 egyént a placebo + OBT ágból választottak), akikben CXCR4-et használó vírust találtak a sikertelenül végződött kezelés során. Ez az analízis arra utalt, hogy a CXCR4-et használó vírus inkább egy már jelenlévő CXCR4-et használó, a vizsgálat kezdetén nem detektált rezervoárból származott, mint a vizsgálat kezdetén jelenlevő CCR5-tropikus vírusoknak a mutációjából. A maravirok-kezelés kudarcát követően a kezelés kezdetén CCR5 vírussal fertőzött betegeknél a CXCR4-et használó vírus tropizmusának vizsgálata kimutatta, hogy a vírus populáció 36 beteg közül 33-nál CCR5-tropikus vírusokká alakult vissza, a követés 35. napja után. A rendelkezésre álló adatok szerint a sikertelen kezelés során a CXCR4-et használó vírus rezisztencia típusa más antiretrovirális szerekkel szemben hasonlónak tűnik, mint amit a vizsgálat kezdetén a CCR5-tropikus vírusoknál figyeltek meg. Ezért a kezelési séma megválasztásakor azt kell feltételezni, hogy azok a vírusok, amelyek a korábban nem detektált CXCR4-et használó vírus populációt alkotják (azaz a kisebbik vírus populáció) ugyanolyan rezisztencia mintával rendelkeznek, mint a CCR5-tropikus populáció. Sikertelen kezelés CCR5-tropikus vírus jelenléte esetén Fenotípusos rezisztencia Azoknál a betegeknél, akiknél CCR5-tropikus vírus volt jelen a sikertelen maravirok-kezelés során, 58 betegből 22 betegnél a maravirok-kezeléssel szembeni érzékenység csökkenését mutatták ki. A többi 36 betegnél nem volt bizonyíték arra, hogy a vírus érzékenysége a kezelésre csökkent volna, amit egy reprezentatív csoporton végzett feltáró virológiai analízis során állapítottak meg. Az utóbbi csoportnak alacsony compliance-re utaló markerei voltak (alacsony és változó gyógyszerszint és az OBT gyakran magas számított reziduális érzékenységi értéke). Azoknál a betegeknél, akiknél a csak a CCR5-tropikus vírus jelenléte esetén a kezelés sikertelen volt, a maravirok még aktívnak tekinthető, ha az MPI értéke ≥ 95% (PhenoSense Entry assay). A vírusokkal szembeni in vivo reziduális aktivitást 95%-nál alacsonyabb MPI-értéknél nem határozták meg.

Viszonylag kisszámú betegnél következett be a maravirok-tartalmú kezelés kudarca fenotípusos rezisztencia miatt (azaz a gyógyszerhez kötődő CCR5 hasznosításának 95%-nál alacsonyabb maximális százalékos gátlás képessége). Ezidáig nem azonosítottak szignatúra mutáció(ka)t. Az eddig azonosított gp120 aminosav-szubsztitúciók kontextusfüggőek, és velejáróan kiszámíthatatlanok a maravirok-érzékenység szempontjából. Korábban már kezelt gyermekkorú betegek A 48. heti analízisben (N = 103) nem-CCR5 tropikus vírust 23-ból 5 betegnél (22%) mutattak ki virológiai kudarc esetén. Egy további betegnél a virológiai kudarc időpontjában a maravirokra csökkent érzékenységű CCR5-tropikus vírust észleltek, bár ezt nem őrizték meg a kezelés végén. A virológiai kudarcot mutató betegekre rendszerint alacsony compliance volt jellemző mind a maravirok-kezelés, mind terápiás rezsim háttérterápiás antiretrovirális elemei vonatkozásában. Összességében a maravirok-rezisztenciának az ebben, a korábbi kezelésben részesült gyermekgyógyászati populációban megfigyelt mechanizmusa hasonló volt ahhoz, mint amit a felnőtt populációban figyeltek meg. Klinikai eredmények CCR5-tropikus vírussal fertőzött, korábban már kezelt felnőtt betegekkel végzett vizsgálatok A maravirok-kezelés klinikai hatásosságát (egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban) a plazma HIV RNS szintekre és a CD4+ sejtszámra két pivotális, randomizált, kettős-vak, többközpontú tanulmányban (MOTIVATE 1 és MOTIVATE 2, n = 1076) végezték olyan betegekben, akik a Monogram Trofile Assay szerint CCR5-tropikus HIV-1 fertőzésben szenvedtek.

Olyan betegeket választottak be ezekbe a vizsgálatokba, akiket korábban már legalább 3 fajta antiretrovirális gyógyszer osztályba tartozó ágenssel kezeltek (≥ 1 NRTI-k, ≥ 1 NNRTI-k, ≥ 2 PI-k, és/vagy enfurvirtid), vagy dokumentált rezisztencia alakult ki valamennyi osztály legalább egy gyógyszerével szemben. A betegeket 2:2:1 arányban randomizálták 300 mg-os (ekvivalens dózis) napi egyszeri, napi kétszeri CELSENTRI-, vagy placebo-kezelésre, amit egy optimalizált háttérkezeléssel (OBT) kombinálva adtak, mely 3-6 antiretrovirális gyógyszerből állt (kivéve az alacsony dózisú ritonavir-kezelést). Az OBT-kezelést a beteg korábbi kezelési anamnézise és a vizsgálat kezdetén mért genotípusos és fenotípusos vírus rezisztencia alapján választották ki.

5. táblázat: A betegek demográfiai és kiindulási jellemzői (MOTIVATE 1 és MOTIVATE 2

összevont vizsgálatok)

Maravirok Placebo + OBT

Demográfiai és kiindulási jellemzői 300 mg kétszer naponta

+ OBT

N = 209

N = 426

Kor (évek) 46,3 45,7 (Tartomány, évek) 21-73 29-72 Férfi nem 89,7% 88,5% Rassz (fehér bőrű /fekete bőrű /más) 85,2% / 12% / 2,8% 85,2% / 12,4% / 2,4% Átlag kiindulási HIV-1 RNS (log10 kópia/ml) 4,85 4,86 3 Átlag kiindulási CD4+ sejtszám (sejt/mm ) 166,8 171,3 3 (tartomány, sejt/mm ) (2,0-820,0) (1,0-675,0) Virális terhelés szűrési értéke > 100 000 kópia/ml 179 (42,0%) 84 (40,2%) 3 Kiindulási CD4+ sejtszám ≤ 200 sejt/mm 250 (58,7%) 118 (56,5%) Betegek száma (százaléka) GSS pontszám 1 szerint : 102 (23,9%) 51 (24,4%)

0	138 (32,4%)	53 (25,4%)
1	80 (18,8%)	41 (19,6%)
2	104 (24,4%)	59 (28,2%)

≥ 3 1 GeneSeq rezisztencia teszt alapján. Mivel a nem kaukázusi etnikumból beválasztott betegek száma a pivotális klinikai vizsgálatokban alacsony volt, ezekről adatok csak korlátozottan állnak rendelkezésre. A kiindulási értékhez képest mért átlagos CD4+ sejtszám növekedése azoknál a betegeknél, akiknél azért volt sikertelen a kezelés, mert a vírus tropizmusa megváltozott, kettős/ vegyes tropizmus, vagy CXCR4 fertőzés miatt, a napi kétszeri 300 mg-os maravirok + OBT csoportban nagyobb volt a 3 növekedés (+56 sejt/mm ), mint amit placebo + OBT-vel sikertelenül kezelt betegeknél észleltek 3 (+13,8 sejt/mm ) a tropizmustól függetlenül.

6. táblázat: Hatásossági végeredmények a 48. héten (MOTIVATE 1 és MOTIVATE 2 összevont

vizsgálatok)

1

Végeredmények Maravirok Placebo + Különbség

300 mg kétszer OBT (Konfidencia

2

naponta Intervallum )

N = 426

HIV-1 RNS Változás átlaga a kiinduláshoz -1,837 -0,785 -1,055 képest (log kópia/ml) (-1,327; -0,783) A betegek százaléka, akiknél a 56,1% 22,5% Kockázati arány: 4,76 HIV-1 RNS értéke (3,24; 7,00) < 400 kópia/ml A betegek százaléka, akiknél 45,5% 16,7% Kockázati arány: 4,49 HIV-1 RNS értéke (2,96; 6,83) < 50 kópia/ml CD4+ sejtszám Változás átlaga a kiinduláshoz 122,78 59,17 63,13 2 képest (sejt/μl) (44,28; 81,99) 1 p-értékek < 0,0001 2 Valamennyi hatékonysági végpont esetén a konfidencia intervallum 95% volt, kivéve a HIV-1 RNS kiindulási érték változását, amelynél 97,5% volt. A MOTIVATE vizsgálatok egy tropizmus meghatározására alkalmazott érzékenyebb mérőmódszerrel (Trofile ES) végzett retrospektív analízisében a válaszarány (<50 kópia/ml a 48. héten) olyan betegeknél, akiknél a kiindulási időpontban csak CCR5-tropikus vírust mutattak ki, a maravirok + OBT kombinációval végzett kezelésnél (n = 328) 48,2%, míg a placebo + OBT-vel kezelteknél (n = 178) 16,3% volt. A napi kétszeri 300 mg-os maravirok + OBT-kezelés valamennyi analizált alcsoportba tartozó betegnél jobbnak bizonyult a placebo + OBT-kezelésnél (lásd a 7. táblázatot). Azok a betegek, akiknek a vizsgálat kezdetén nagyon alacsony volt CD4+ sejtszámuk (i.e. < 50 sejt/µl) kedvezőtlenebb eredményeket mutattak. Ebben az alcsoportban számos rossz prognózisra utaló marker volt jelen, így kiterjedt vírus rezisztencia és magas kiindulási vírusterhelés. Mindezek ellenére a maravirok-kezelés mellett szignifikáns előny volt kimutatható a placebo + OBT-kezeléssel szemben (lásd a 7. táblázatot).

7. táblázat: Alcsoportonként a < 50 kópia/ml értéket elérő betegek aránya a 48. héten (a

MOTIVATE 1 és a MOTIVATE 2 vizsgálatok összevont analízise)

HIV-1 RNS < 50 kópia/ml

Maravirok Placebo + OBT

Alcsoportok 300 mg kétszer naponta

N = 426

A kiindulási HIV-1 RNS vizsgálata (kópia/ml): 58,4% 26,0% < 100 000 34,7% 9,5% ≥ 100 000 Kiindulási CD4+ (sejt/µl): < 50 16,5% 2,6%

50-100	36,4%	12,0%
101-200	56,7%	21,8%
201-350	57,8%	21,0%
≥ 350	72,9%	38,5%

1 Az aktív ARV-k száma OBT-ben : 0 32,7% 2,0% 1 44,5% 7,4% 2 58,2% 31,7% ≥ 3 62% 38,6% 1 A GSS alapján. Nem CCR5-tropikus vírussal fertőzött, korábban már kezelt felnőtt betegekkel végzett vizsgálatok Az A4001029 kódjelű vizsgálat egy olyan feltáró jellegű vizsgálat volt, amelyben kettős és vegyes tropizmusú, vagy CXCR4-tropikus HIV-1 fertőzésben szenvedő betegek vettek részt, ahol a vizsgálat felépítése hasonló volt a MOTIVATE 1 és a MOTIVATE 2 vizsgálatokéhoz. A maravirok alkalmazása ezeknél a betegeknél a placebóhoz képest nem társult a HIV-1 RNS-szint szignifikáns mértékű csökkenésével, és nem észleltek a CD4+ sejtszámra gyakorolt kedvezőtlen hatást. CCR5-tropikus vírussal fertőzött, kezelésben még nem részesült felnőtt betegekkel végzett vizsgálatok Egy randomizált, kettős-vak klinikai vizsgálat (MERIT) a maravirokot vizsgálta az efavirenzzel szemben, mindkettőt zidovudinnal/lamivudinnal (n = 721, 1:1) történő kombinációban alkalmazva. Negyvennyolc hetes kezelést követően a maravirok nem bizonyult non-inferiornak (nem rosszabb, mint) az efavirenzhez képest a HIV-1 RNS < 50 kópia/ml végpont tekintetében (maravirok 65,3% vs efavirenz 69,3%, konfidencia intervallum alsó határa -11,9%). Több maravirokkal kezelt beteg hagyta abba a vizsgálatot a hatás elmaradása miatt (43, vs 15), és azoknál a betegeknél, ahol a hatás elmaradt, a szerzett NRTI-rezisztencia (főképp lamivudin) magasabb volt a maravirok karon. Kevesebb beteg hagyta abba a maravirokkal történő kezelést nemkívánatos események miatt (15, vs 49). Egyidejű hepatitis B és/vagy hepatitis C vírusfertőzésben szenvedő felnőtt betegekkel végzett vizsgálatok Az egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban alkalmazott maravirok hepaticus biztonságosságát egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték <50 kópia/ml HIV RNS titerű CCR5-tropikus HIV-1-gyel fertőzött betegeknél, akiknél egyidejű hepatitis C és/vagy B fertőzés is fennállt. Hetven (n = 64 Child-Pugh A stádiumba és n = 6 Child-Pugh B stádiumba tartozó) beteget a maravirok csoportba és 67 (n = 59 Child-Pugh A stádiumba és n = 8 Child-Pugh B stádiumba tartozó) beteget a placebo-csoportba randomizáltak. Elsődleges célkitűzésként a 3. és 4. fokú kóros ALT-szint (ha az ALT kiindulási értéke nem volt magasabb a normálérték felső határánál, akkor ez utóbbi 5-szörösét meghaladó, ha az ALT nagyobb

volt a normálérték felső határánál, akkor ez utóbbi 3,5-szeresét meghaladó értékek) előfordulási gyakoriságát vizsgálták a 48. héten. Mindkét kezelési karban egy beteg esetében teljesült az elsődleges végpont a 48. hétig (a placebo kezelés 8. hetében, illetve a maravirok-kezelés 36. hetében). CCR5-tropikus vírussal fertőzött, korábban kezelésben részesült gyermekekkel végzett vizsgálatok Az A400103 egy nyílt elrendezésű, multicentrumos vizsgálat volt, amelyet megnövelt érzékenységű Trofile méréssel meghatározott CCR5-tropikus HIV-1 vírussal fertőzött gyermekek körében végeztek (2-éves kortól 18 éves alattiakig). A betegeknek a szűrővizsgálat során >1000 kópia/ml HIV-1 RNS-szinttel kellett rendelkezniük. Minden beteg (n = 103) naponta kétszer részesült maravirok és OBT kezelésben. A maravirok adagok meghatározása testfelület-alapú volt és módosítása annak alapján történt, hogy a beteg kapott-e potens CYP3A-gátlókat és/vagy -induktorokat. Sikeres tropizmus teszt eredménnyel rendelkező gyermekeknél kettős kevert/CXCR4-tropikus vírust azonosítottak a vizsgálat miták kb. 40%-ában (8/27, a 2-6 évesek 30%-ában, 31/81, a 6-12 évesek 38%-ában és 41/90, a 12-18 évesek 46%-ában), amely megerősíti a tropizmus teszt fontosságát a gyermekgyógyászati populációban is.

A populáció 52%-ban lányokból és 69%-ban fekete bőrűekből állt, akik átlegéletkora 10 év volt (tartomány: 2-17 év). A kiindulási időpontban a HIV-1 RNS kópiaszám plazmában mért átlagértéke 4,3 log10 kópia/ml volt (tartomány: 2,4-6,2 log10 kópia/ml), az átlag CD4+ sejtszám pedig 3 3 551 sejt/mm (tartomány: 1-1654 sejt/mm ), míg a CD4+ % átlagérték 21% volt (0%-42%). A 48. héten egy “hiányzó, terápiaváltó vagy kezelést abbahagyó = kudarc” analízis alkalmazásával a maravirokkal és OBT-vel kezelt betegek 48%-a ért el <48 kópia/ml HIV-1 RNS plazmaszintet, míg a a betegek 65%-ánál <400 kópia/ml HIV-1 RNS plazmaszintet észleltek. A CD4+ sejtszám 3 átlagértékének (százalék) emelkedése a kiindulási időponttól a 48. hétig 247 sejt/mm (5%) volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A maravirok abszorpciója változó, többszörös csúcsokkal jellemezhető. Egyszeri 300 mg orális dózis beadása után a maravirok 2 óra alatt (0,5-4 óra között) éri el plazmakoncentrációjának csúcsát egészséges önkéntesekben. Az orálisan adott maravirok farmakokinetikája nem arányos a dózissal a teljes dózistartományban. A 100 mg-os dózis esetén a gyógyszer abszolút biohasznosulása 23%, míg a 300 mg-os dózisé várhatóan 33%. A maravirok az efflux transzporter P-glikoprotein egyik szubsztrátja. A 300 mg tabletta és egy magas zsírtartalmú reggeli egyidejű elfogyasztása a gyógyszer Cmax- és AUC-értékeit 33%-kal, míg 75 mg-nak megfelelő belsőleges oldat és magas zsírtartalmú reggeli egyidejű elfogyasztása a maravirok AUC értékét 73%-kal csökkentette egészséges felnőtt önkénteseknél. A tablettával végzett vizsgálatok során az étel hatását alacsonyabbnak találták magasabb dózisoknál. A felnőttekkel (tabletta gyógyszerformával) végzett klinikai vizsgálatokban, vagy a pediátriai (tabletta és belsőleges oldat gyógyszerformát egyaránt alkalmazó) vizsgálatokban nem korlátozták a táplálkozást. Az eredmények nem utalnak számottevő hatásossági vagy biztonságossági aggályra az étkezéssel egybekötött vagy éhgyomri adagolás vonatkozásában. Ezért a maravirok tabletta és belsőleges oldat felnőttekre, serdülőkre és a 2 éves vagy annál idősebb, valamint legalább 10 kg testtömegű gyermekekre vonatkozó ajánlott dózisait éhgyomorra és táplálkozás után is be lehet venni (lásd 4.2 pont).

Eloszlás A maravirok (körülbelül 76%-ban) humán plazmaproteinekhez kötődik, ugyanakkor az albumin és az alfa-1 savas glikoprotein iránt mérsékelt affinitást mutat. A maravirok megoszlási térfogata körülbelül 194 l. Biotranszformáció Klinikai vizsgálatok, valamint humán máj mikroszómákkal és expresszált enzimekkel in vitro végzett vizsgálatok során kimutatták, hogy a maravirokot főként a citokróm P450 enzimrendszer bontja le a HIV-1-re lényegében hatástalan bomlástermékekre. Az in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a CYP3A4 a maravirok lebontásáért felelős legfontosabb enzim. Az in vitro vizsgálatok ugyanakkor arra is utalnak, hogy a polimorf CYP2C9, CYP2D6 és CYP2C19 enzimek nem járulnak hozzá jelentős értékben a maravirok lebontásához. Egyszeri 300 mg orális dózis beadását követően a maravirok a vérben keringő meghatározó komponens (amely a teljes radioaktivitás 42%-áért felelős). Az emberekben található legfontosabb keringő bomlástermék egy szekunder amin (a radioaktivitás körülbelül 22%-áért felelős), amely N-dealkiláció révén képződik. Ennek a poláris bomlásterméknek nincsen szignifikáns farmakológiai aktivitása. Egyéb bomlástermékek mono-oxidáció révén keletkeznek és a plazma radioaktivitásának csak kis részét képezik. Elimináció Egy olyan tömeg egyensúlyi/kiválasztási vizsgálatot végeztek, melynek során egyszeri 300 mg-os, 14 C -gyel jelölt maravirok dózist alkalmaztak. 168 óra alatt a radioaktivitás körülbelül 20%-át a vizeletből, míg 76%-át a székletből nyerték vissza. A maravirok volt a vizeletben (átlagosan a dózis 8%-a) és a székletben (átlagosan a dózis 25%-a) található legfontosabb komponens. A maradék radioaktivitás bomlástermékek formájában távozott a szervezetből. Intravénás alkalmazást követően (30 mg) a maravirok félélet-ideje 13,2 óra volt, a dózis 22%-a változatlanul kiürült a vizelettel, a teljes clearence-érték 44 l/óra, a vese clearence-érték pedig 10,17 l/óra volt. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A maravirok intenzív farmakokinetikai vizsgálatát 50 korábbi kezelésben részesült, CCR5-tropikus, HIV-1 fertőzött, 2-18 éves életkorú gyermekgyógyászati betegnél végezték (testtömeg: 10,0-57,6 kg) az A4001031 klinikai vizsgálat dóziskereső szakaszában. Az adagokat étellel együtt adták be az intenzív mintavételes farmakokinetikai értékelő napokon, és úgy optimalizálták, hogy az adagolási intervallum során >100 ng/ml átlagkoncentrációt (Cavg) érjenek el. Egyébként a maravirok alkalmazására táplálékkal egyidejűleg vagy anélkül került sor. A maravirok kiindulási adagját a 2 2 1,73 m felnőtt testfelszínről (BSA) számolták át gyermek és serdülő BSA (m ) alapú csoportokra. Ezen felül az adagoknál figyelembe vették azt is, hogy a betegek az OBT részeként kaptak-e potens CYP3A-gátlót (38/50), potens CYP3A induktort (2/50) vagy egyéb egyidejű gyógyszeres kezelést, amelyek nem potens CYP3A-inhibitorok vagy potens CYP3A-induktorok (10/50). A ritka mintavétellel végzett farmakokinetikai vizsgálatot minden beteg esetében elvégezték, beleértve a potens CYP3A-gátlókat kapó további 47 beteget is, akik nem vettek részt a dóziskereső szakaszban. A potens CYP3A4-gátlók és/vagy induktorok hatása a maravirok farmakokinetikai paramétereire hasonló volt ahhoz, mint amit felnőtteknél figyeltek meg. 2 A BSA (m ) alapú csoportokat testtömeg (kg) alapúra módosították az adagolás egyszerűsítése és az adagolási hibák csökkentése érdekében (lásd 4.2 pont). A testtömeg (kg) alapú dózisok használata a korábbi kezelésben részesült, HIV-1-fertőzésben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél olyan maravirok expozíciósszinteket eredményezett, mint amiket a korábbi kezelésben részesült és az

egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek mellett ajánlott dózisokat kapó felnőtteknél észleltek. A maravirok farmakokinetikáját 2 évesnél fiatalabb betegeknél nem állapították meg (lásd 4.2 pont). Idősek A 16-65 évesekkel folytatott fázis I/IIa és fázis III vizsgálatok populáció analízise alapján a kornak nincs hatása (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás Egy vizsgálat összehasonlította a maravirok egyszeri 300 mg-os dózisának a farmakokinetikáját súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc, n = 6) és végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél és egészséges önkénteseknél (n = 6). A maravirok AUCinf-értékének geometriai átlaga (CV%) a következő volt: egészséges önkénteseknél (normál vesefunkció) 1348,4 ng•óra/ml (61%), súlyos vesekárosodás esetén 4367,7 mg•óra/ml (52%), ESRD-ben (dialízist követő adagolás) 2677,4 ng•óra/ml (40%), és ESRD-ben (dialízist megelőző adagolás) 2805,5 ng•óra/ml (45%). A Cmax (CV%) egészséges önkéntesekben (normál vesefunkció) 335,6 ng/ml (87%), súlyos vesekárosodás esetén 801,2 ng/ml (56%), ESRD-ben (dialízist követő adagolás) 576,7 ng/ml (51%) és ESRD-ben (dialízist megelőző adagolás) 478,5 ng/ml (38%) volt. ESRD-ben szenvedő betegeknél a dialízis hatása a gyógyszerexpozícióra minimális. Súlyos vesekárosodásban és ESRD-ben szenvedő betegeknél mért gyógyszerexpozíció a normál vesefunkciójú, egészséges önkéntesekkel, a maravirok egyszeri 300 mg-os dózisával végzett vizsgálatban mért tartományban volt. Ezért a maravirokot erős CYP3A4-inhibitor nélkül szedő, vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont). A vizsgálat összehasonlította továbbá a 7 napon át, naponta 2-szer 1000/100 mg szakvinavir/ritonavirral (egy erős CYP3A4-gátló) kombinációban alkalmazott, többszöri adagolású maravirok farmakokinetikáját enyhe (kreatinin-clearance > 50 és ≤ 80 ml/perc, n = 6) és közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥ 30 és ≤ 50 ml/perc, n = 6) szenvedő betegeknél és egészséges önkénteseknél (n = 6). A vizsgálati alanyok 150 mg maravirokot kaptak különböző adagolási gyakorisággal (egészséges önkéntesek: 12 óránként, enyhe vesekárosodásban szenvedők: 24 óránként, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedők: 48 óránként). A maravirok 24 órás átlagkoncentrációja (Cátlag) normál vesefunkció esetén 445,1 ng/ml, enyhe vesekárosodás esetén 338,3 ng/ml és közepesen súlyos vesekárosodás esetén 223,7 ng/ml volt. A maravirok 24-48 óra közötti átlagkoncentrációja közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél alacsony (Cátlag: 32,8 ng/ml) volt. Ezért vesekárosodásban szenvedő betegeknél a 24 óránál hosszabb adagolási gyakoriság a 24. és a 48. óra között inadekvát gyógyszerexpozíciót eredményezhet. Dózismódosítás szükséges azoknál a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akik a maravirokot erős CYP3A4-gátlóval együtt szedik (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont). Májkárosodás A maravirok elsősorban a máj által metabolizálódik és eliminálódik. Egyszeri 300 mg maravirok dózis farmakokinetikáját enyhe (Child-Pugh A osztály, n = 8) és közepes fokú (Child-Pugh B osztály, n = 8) májkárosodásban szenvedő betegeknél egészséges önkéntesekkel (n = 8) hasonlították össze. A Cmax geometriai középértéke 11%-kal, az AUClast értéke 25%-kal volt magasabb enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekkel összehasonlítva. A Cmax geometrai középértéke 32%-kal, az AUClast értéke 46%-kal volt magasabb közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél mint az egészséges önkénteseknél. A rendelkezésre álló adatok korlátozott száma miatt az enyhe májkárosodás hatása alulbecsülhető a csökkent metabolikus kapacitású és magasabb vese clearence-t mutató betegeknél. Ezért az eredményeket óvatosan kell értelmezni. A maravirok farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Rassz Nem figyeltek meg jelentős különbséget kaukázusi, ázsiai és fekete bőrű rasszba tartozó egyéneknél. Más rasszok farmakokinetikáját nem vizsgálták. Nem Nem figyeltek meg jelentős különbséget a farmakokinetikában. Farmakogenomika A maravirok farmakokinetikája függ a CYP3A5 aktivitásától és expressziójának szintjétől, amelyet a genetikai variációk szabályozhatnak. A működőképes CYP3A5 (CYP3A5*1 allélú) enzimmel rendelkező betegeknél csökkent maravirok-expozíciót mutattak ki a hiányos CYP3A5 aktivitású (pl. CYP3A5*3, CYP3A5*6 és CYP3A5*7) betegekhez képest. A CYP3A5 allél gyakorisága etnikumfüggő. A fehér bőrű rasszba tartozók többsége (kb. 90%) a CYP3A5 enzim szubsztrátjainak gyenge metabolizálója (olyan betegek, akik nem rendelkeznek egyetlen, működőképes CYP3A5 allél kópiával sem), míg az afro-amerikaiak kb. 40%-a és a szubszaharai afrikaiak 70%-a erőteljesen metabolizáló (olyan betegek, akik két működőképes CYP3A5 allél kópiával rendelkeznek). Egy egészséges személyeken végzett I. fázisú vizsgálatban az erőteljes maravirok metabolizmussal rendelkező, CYP3A5 genotípusú fekete bőrű résztvevőknél (2 CYP3A5*1 allél; n = 12) sorrendben 37%-kal, illetve 26%-kal alacsonyabb AUC-t figyeltek meg a naponta kétszer alkalmazott 300 mg maravirok esetén, mint a gyenge maravirok metabolizmust eredményező CYP3A5 genotípussal rendelkező (CYP3A5*1 alléllal nem rendelkező) fekete bőrű (n = 11), valamint ugyanilyen fehér bőrű rasszhoz tartozó személyeknél (n = 12). Az erőteljes és gyenge CYP3A5 metabolizálók maravirokexpozíciójában mutatkozó különbség csökkent, amikor a maravirokot erős CYP3A-gátlóval együtt adták: az erőteljes CYP3A5 metabolizálóknál (n = 12) a gyenge CYP3A5 metabolizálókhoz (n = 11) képest 17%-kal alacsonyabb maravirok AUC-t figyeltek meg abban az esetben, amikor a naponta egyszer szedett 150 mg maravirokkal együtt darunavir/kobicisztát (800 mg/150 mg) kombinációt is adtak. A 1. fázisú vizsgálat összes résztvevője elérte azt a Cavg koncentrációt, amely a korábban nem kezelt felnőtt betegeknél a III. fázisú vizsgálatban (MERIT) a maravirok csaknem maximális virológiai hatásosságával volt társítható (75 ng/ml). Ezért, a rasszok közötti CYP3A5 genotípus prevalencia különbségei ellenére a CYP3A5 genotípus maravirok expozícióra gyakorolt hatását nem tekintik klinikailag jelentősnek, és nem szükséges a maravirok dózisát a CYP3A5 genotípus, a rassz, illetve etnikai hovatartozás alapján módosítani.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az elsődleges farmakológiai aktivitás (CCR5-receptor affinitás) jelen volt a majmokban (100%-os receptor lekötés) és mérsékelt volt egerekben, patkányokban, nyulakban és kutyákban. A CCR5 receptor genetikai hiánya esetén embereknél és egereknél nem jelentettek szignifikáns nemkívánatos következményt. In vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatták, hogy a maravirok a terápiát meghaladó dózisban megnyújthatja a QTc-szakaszt arrhytmia nélkül is. Patkányokban az ismételt dózistoxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a toxicitás célszerve elsődlegesen a máj (megnövekedett transzaminázszint, epevezeték hyperplasia és necrosis). A maravirok-kezelés potenciális karcinogén hatását egy 6 hónapos, transzgenikus egereken, és egy 24 hónapos, patkányokon végzett vizsgálat alapján értékelték ki. Az egerekben semelyik tumorfajta gyakoriságát sem növelte statisztikailag szignifikáns módon a maravirok. Ezen vizsgálatok során az ajánlott napi kétszeri, 300 mg maximális dózis beadása után várható humán expozíciónál 7-39-szer

magasabb szisztémás expozíciós szinteket értek el (amit a 0-24 óra között mért szabad AUC-értékek alapján határoztak meg). A maravirok alkalmazása patkányokban thyreoid adenomákat indukált, amit adaptív májfunkciós változások kísértek. Mindezt a naponta kétszer adott 300 mg-os dózis után várható humán expozíciónál 21-szer magasabb szisztémás expozíciós szint mellett figyelték meg. Ezek az eredmények alacsony humán relevanciára engednek következtetni. Ezen túlmenően a várható humán szabad expozíciónál legalább 15-ször magasabb szisztémás expozíciós szint mellett 2/60 hímnél cholangiocarcinoma (900 mg/ttkg alkalmazása esetén), 1/60 nősténynél cholangioma (500 mg/ttkg alkalmazása esetén) eseteit jelentették patkányoknál. A maravirok sorozatos in vitro és in vivo mérések során sem mutatott mutagén, vagy genotoxikus hatást. A mérések közt szerepelt az inverz mutagenitás vizsgálata baktériumokban, a humán limfocitákon végzett kromoszóma aberrációk vizsgálata és egér csontvelő micronucleus teszt. A maravirok nem károsította a hím vagy nőstény patkányok párzási, illetve fogamzó képességét, és 1000 mg/kg dózisig nem fejtett ki káros hatást a kezelt hím patkányok spermájára sem. Az expozíció ilyen dózis mellett a napi kétszeri 300 mg-os dózis után becsült, szabad klinikai AUC 39-szeresének felelt meg. Az embrionális és magzati fejlődést a napi kétszeri, 300 mg-os dózis után várható, becsült szabad klinikai AUC-érték maximum 39-szeres értékei mellett patkányokban, illetve a várható, becsült szabad klinikai AUC-érték 34-szeres értékei mellett nyulakban vizsgálták. Nyulaknál az anyai toxikus dózis alkalmazása esetén 7 magzat, és a 75 mg/kg közepes dózis alkalmazása esetén 1 magzat mutatott külső anomáliákat. A pre- és postnatális fejlődést, a napi kétszeri, 300 mg-os dózis után várható, becsült szabad klinikai AUC-értéket maximum 27-szeresen meghaladó szinteken vizsgálták patkányokban. A motoros aktivitás enyhe növekedését figyelték meg magas dózisok mellett mind elválasztott, mind felnőtt hím patkányokban, nőstényekben ilyen hatást nem figyeltek meg. Az utódok többi fejlődési paraméterét, köztük a fertilitást és a reproduktív képességet, az anya maravirok-kezelése nem befolyásolta.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Citromsav (vízmentes) Nátrium-citrát-dihidrát Szukralóz Nátrium-benzoát (E211) Eperaroma Tisztított víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év. Az első felbontást követően: 60 nap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó. Az első felbontástól számított 60 nap múlva megsemmisítendő. A belsőleges oldat megsemmisítésének időpontját fel kell írni a dobozon erre a célra kialakított helyre. A dátumot rögtön fel kell írni, amikor az első használatot megelőzően a tartály felbontásra kerül.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

230 ml, 20 mg/ml maravirokot tartalmazó oldat gyermekbiztos zárókupakkal ellátott, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályban. A csomagolás tartalmaz egy alacsony sűrűségű polietilén, vagy hőre lágyuló elasztomer benyomható csatlakozó feltétet, valamint egy polipropilén (milliliteres beosztású) hengerből és polietilén dugattyúból álló 10 ml-es szájfecskendőt. A szájfecskendőt az előírt belsőleges oldat adagjának pontos kimérése céljából tartalmazza a csomagolás.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/07/418/013

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. szeptember 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. július 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.