Ceplene 0,5 mg/0,5 ml oldatos injekció alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ceplene 0,5 mg/0,5 ml oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egy 0,5 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg 0,5 mg hisztamin-dihidrokloridot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció. Átlátszó, színtelen vizes oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Ceplene fenntartó kezelés azoknak az akut mieloid leukaemiában (AML) szenvedő felnőtt betegeknek javallott, akik az első remisszió időszakában vannak, és egyidejű interleukin-2 (IL-2) kezelésben részesülnek. A Ceplene hatásossága 60 év feletti betegek esetében még nem teljesen bizonyított.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Ceplene fenntartó kezelést az egyidejűleg IL-2-vel kezelt betegek konszolidációs kezelésének befejezése után, az akut mieloid leukaemia kezelésében jártas orvos felügyelete alatt kell alkalmazni. Adagolás Az IL-2-vel kombinációban alkalmazott Ceplene adagolására vonatkozó útmutatásokat lásd alább, az adagolással foglalkozó részben. Interleukin-2 (IL-2) Az IL-2-t naponta kétszer, szubkután injekció formájában kell beadni a Ceplene alkalmazása előtt 1-3 perccel. Az IL-2 dózisa minden esetben 16 400 NE/kg (1 mikrogramm/ttkg). Az interleukin-2 (IL-2) rekombináns IL-2 formájában, mint aldeszleukin van forgalomban. A kiadásra és tárolásra vonatkozó, a 6.6 pontban olvasható előírások kifejezetten az aldeszleukinra vonatkoznak.

Ceplene Egyszeri adagnak 0,5 ml oldat elegendő (lásd 6.6 pont). A Ceplene-t minden IL-2 injekció előtt 1-3 perccel kell beadni. A 0,5 ml-es Ceplene adagot mindig lassan, 5-15 perc alatt kell befecskendezni. Kezelési ciklusok A Ceplene-t és az IL-2-t 10 kezelési cikluson át kell alkalmazni: mindegyik ciklus egy 21-napos (3-hetes) kezelési időszakból áll, amelyet háromhetes vagy hathetes kezelésmentes időszak követ. Az 1–3. ciklusnál mindegyik ciklus 3 heti kezelésből áll, amelyet háromhetes kezelésmentes időszak követ. A 4–10. ciklusnál mindegyik ciklus 3 heti kezelésből áll, amelyet hathetes kezelésmentes időszak követ. Az ajánlott adagolási sémákat az 1. és 2. táblázat mutatja be.

1. táblázat: A Ceplene-vel és IL-2-vel végzett 1–3. kezelési ciklusnál:

A hetek száma (h)* Kezelés*

1. ciklus 2. ciklus 3. ciklus

1-3. hét 7. hét-9. hét 13. hét-15. 16 400 NE/kg IL-2, majd 0,5 ml Ceplene. (1-21. nap) (1-21. nap) hét Naponta kétszer. (1-21. nap)

4. hét-6. hét 10. hét-12. 16. hét-18. Kezelésmentes időszak (3 hét)

hét hét

*a dózis és az adagolás ütemezésének módosítására vonatkozó előírásokat lásd „Az adagolás módosítása” című részben

1. táblázat: A Ceplene-vel és IL-2-vel végzett 4–10. kezelési ciklusnál az adagolás megegyezik az 1.

táblázatban foglaltakkal, a ciklusok számát és a kezelésmentes időszakok hosszát kivéve.

A hetek száma (h)* Kezelés*

Ciklusok 4 5 6 7 8 9 10

19. hét- 28. hét- 37. hét- 46. hét- 55. hét- 64. hét- 73. hét- 16 400 NE/kg IL-2, majd 0,5 ml

21. hét 30. hét 39. hét 48. hét 57. hét 66. hét 75. hét Ceplene. Naponta kétszer

22. hét- 31. hét- 40. hét- 49. hét- 58. hét- 67. hét- 76. hét- Kezelésmentes időszak (6 hét)

27. hét 36. hét 45. hét 54. hét 63. hét 72. hét 81. hét

*a dózis és az adagolás ütemezésének módosítására vonatkozó előírásokat lásd „Az adagolás módosítása” című részben A dózis módosítása A betegeket megfigyelés alatt kell tartani a kezeléssel összefüggő, várható tüneti mellékhatások, illetve a laboratóriumi eltérések kapcsán. A Ceplene és az IL-2 adagját a beteg kezelésre adott egyedi toleranciája függvényében szükség szerint módosítani kell. A dózismódosításokat a kezelés kezdeti szakaszában javasolt elvégezni. A dóziscsökkentés lehet átmeneti vagy végleges. Amennyiben a Ceplene-vel kapcsolatban toxikus hatás lép fel (például hypotensio, fejfájás), az injekció beadásának idejét 5 percről a maximális 15 percre lehet emelni.

1. fokú toxikus hatást elszenvedő betegeknek:

Az 1. fokú neurológiai toxicitás és az 1. fokú generalizált toxikus dermatitisz kivételével nem szükséges a dózis módosítása. 1. fokú toxikus hatás esetén a dózisra vonatkozó ajánlást lásd az alábbi bekezdésben: 1-4. fokú neurológiai toxicitást elszenvedő betegeknek:

• 1–3. fokú toxicitás esetén a kezelést meg kell szakítani, és mindaddig nem szabad folytatni,

amíg a toxikus hatás 0. szintjét el nem érik. Ezt követően mind a Ceplene, mind az IL-2 adagját 20%-kal csökkentve kell folytatni a kezelést.

• 4. fokú toxicitás esetén megfontolandó a kezelés leállítása.

1-4. fokú generalizált toxikus dermatitiszt elszenvedő betegeknek:

• 1. fokú toxicitás esetén a kezelést el kell halasztani 48 órára, illetve az összes tünet

mérséklődéséig. Ezt követően a kezelést folytatni kell, a Ceplene-ből teljes adagot adva, az IL-2 adagját azonban 20%-kal csökkenteni kell.

• 2. fokú toxicitás esetén az IL-2 dózisát 50%-kal csökkenteni kell, és csak akkor szabad ismét a

teljes adagot alkalmazni, ha a tünetek nem térnek vissza. A Ceplene és az IL-2 adagjának beadása között 60 percnek kell eltelnie, amit a kezelés folyamán végig be kell tartani.

• 3-4. fokú toxicitás esetén a kezelést meg kell szakítani, és nem szabad folytatni, amíg a

mellékhatások meg nem szűnnek. A kezelést csak a kockázat és a haszon mérlegelését követően szabad folytatni.

1. fokú toxikus hatások (például a szívműködés, vese, máj) esetén:

• a kezelést fel kell függeszteni mindaddig, amíg a mellékhatás súlyossága vissza nem tér az 1.

fokra

• a Ceplene beadási idejét meg kell hosszabbítani legfeljebb 15 percre.
• a szívet, májat vagy a vesét érintő toxikus hatás esetén az adagot a Ceplene és az IL-2 esetében

egyaránt 20%-kal csökkenteni kell. 3-4. fokú toxikus hatások (például hypotensio, aritmia) esetén:

• a kezelést fel kell függeszteni mindaddig, amíg a mellékhatás meg nem szűnik. 3-4. súlyossági

fokú mellékhatások esetén megfontolandó a kezelés elhalasztása maximálisan egy kezelési ciklus időtartamára, hogy elmúljanak a mellékhatások. Tartósan fennálló hypotensio, fejfájás, aritmia, és a szívet, a májat vagy a vesét érintő mellékhatások esetén:

• a Ceplene beadási idejét meg kell hosszabbítani legfeljebb 15 percre.
• az adagot a Ceplene és az IL-2 esetében egyaránt 20%-kal csökkenteni kell.

Láz

• Az IL-2 adása felfüggeszthető 24 órára, majd folytatható 20%-kal csökkentett adag

alkalmazásával. Kóros fehérvérsejtszámok

• az IL-2 dózisa a kúra fennmaradó idejére 20%-kal csökkenthető, és amennyiben a kóros

fehérvérsejtszámok visszatérnek, akkor a következő ciklusok során az IL-2-ből tartósan a csökkentett adag alkalmazása javasolt. Lokalizált toxikus dermatitisz

• a kezelést fel kell függeszteni mindaddig, amíg a tünetek meg nem szűnnek. Ezt követően a

kezelést folytatni kell, a Ceplene-t teljes adagban, míg az IL-2-t 50%-kal csökkentett adagban alkalmazva. Speciális betegcsoportok Idős betegek A Ceplene hatásossága a 60 év feletti betegeknél még nem teljesen bizonyított. Vesekárosodás A vesekárosodásban szenvedő betegek érzékenyebbek lehetnek a Ceplene vérnyomáscsökkentő hatására. Mivel a vesekárosodás súlyossága nincs bizonyítható hatással a Ceplene farmakokinetikai diszpozíciójára, fokozott körültekintést igényel, ha a Ceplene-t súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnek adják. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Ceplene adagját általában nem kell csökkenteni.

Májkárosodás A Ceplene közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében körültekintően alkalmazandó (lásd 5.2 pont). A közepes, illetve súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél magasabb a Ceplene plazmaszintje, és ezek a betegek a Ceplene beadása után hajlamosabbak a tachyicardiára és az alacsonyabb vérnyomásra, mint az egészséges vagy csak enyhén beszűkült májfunkcióval rendelkező betegek. A plazmában mérhető gyógyszerszint azonban nem jelezte előre a mellékhatásokat, és nem mutatott szoros összefüggést a gyógyszerexpozícióval. Csökkent májfunkció esetén a Ceplene adagját általában nem kell csökkenteni, azonban fokozott körültekintéssel kell alkalmazni a gyógyszert ezeknél a betegeknél. Gyermekek és serdülők A Ceplene biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabbak esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok Az alkalmazás módja A Ceplene kizárólag szubkután alkalmazásra javallott. A Ceplene-t 1-3 perccel az IL-2 szubkután beadása után kell beadni lassú, szubkután injekció formájában, maximálisan 0,1 ml (0,1 mg hisztamin-dihidroklorid)/perc sebességgel. A 0,5 ml-es Ceplene adag beadási ideje általában 5 perc. A lehetséges mellékhatások mérséklése érdekében a beadási idő meghosszabbítható legfeljebb 15 percre, lásd alább. A Ceplene beadható ambuláns infúziós fecskendőpumpa használatával, vagy kézzel, kontrollált módon, fecskendő és időmérő segítségével beadott szubkután injekció formájában. A Ceplene és az IL-2 első adagját az első kezelési ciklus megkezdésének 1. napján kell beadni a klinikán, közvetlen orvosi felügyelet mellett. Az 1. napon a betegnél monitorozni kell a vitális paramétereket, köztük a pulzust, a vérnyomást és a légzésszámot. Amennyiben a betegnél jelentős változások észlelhetők a vitális paraméterekben, az orvosnak fel kell mérnie a beteg állapotát, és folytatnia kell a vitális jelek megfigyelését. Ezeket a betegeket a további kezelések során megfigyelés alatt kell tartani. A további Ceplene injekciók beadhatók otthon öninjekciózással, amennyiben a beteg pontosan megértette a szükséges óvintézkedéseket, és megfelelő jártasságot szerzett az injekció beadásában. Az injekciókat lehetőleg felügyelet mellett kell beadni olyan felnőtt családtag, barát vagy egyéb gondozó jelenlétében, aki megfelelően tud reagálni, amennyiben hypotensio tünetei alakulnának ki. Az injekciót a combba vagy a hasba javasolt adni. A Ceplene-t nem szabad az IL-2 alkalmazási területével megegyező anatómiai régióba adni. Az IL-2 és a Ceplene napi kétszeri adagolása között legalább 6 órának kell eltelnie. A Ceplene injekció beadása után a betegnek 20 percig nyugalomban kell lennie. Az IL-2 (aldeszleukin) alkalmazás előtti feloldására és hígitására vonatkozó utasításokat lásd a forgalomban lévő IL-2 Alkalmazási előírásában.

4.3 Ellenjavallatok

 A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.  Jelentős, pl. a NYHA szerinti III/IV. stádiumban lévő szívelégtelenségben szenvedő betegek,  Szisztémás szteroid terápiával, klonidinnel vagy H2-receptor gátló szerekkel kezelt betegek esetében.  Allogén őssejt-átültetésen átesett betegek esetében.

 Terhesség idején.  Szoptatás idején.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Ceplene-t 1-3 perccel az IL-2 beadása után kell beadni, és nem azzal egyidejűleg. Ha a gyógyszert gyors szubkután injekcióként, vagy az érrendszerbe adják be, akkor súlyos hypotensio, tachycardia vagy syncope léphet fel. A Ceplene és az IL-2 együttes alkalmazása elégtelenül kompenzált kardiológiai funkciók esetén körültekintést igényel. Szívbetegek esetén echocardiographiával vagy terheléses szcintigráfiás vizsgálattal fel kell mérni a kamra ejekciós frakcióját és a falmozgást, és a kezelést körültekintően kell végezni. Folyamatosan ellenőrizni kell, hogy a betegeknél nem léptek-e fel hypotensio vagy hypovolaemia okozta lehetséges klinikai szövődmények. A Ceplene-t kórházban, az orvos felügyelete alatt kell beadni az első kezelési ciklus 1. napján. Az 1. napon a betegnél monitorozni kell a vitális paramétereket, köztük a pulzust, a vérnyomást és a légzésszámot. A további kezelési napok, illetve ciklusok során a beteg monitorozását addig kell folytatni, amíg a Ceplene beadása alatt jelentős eltérés észlelhető a vitális paraméterekben. Ha a további kezelési ciklusok során jelentős hypotensio vagy ezzel összefüggő tünetek figyelhetők meg, akkor a dózist csökkenteni kell, és szükség esetén a gyógyszert kórházban kell beadni, amíg a szervezet kezelésre adott reakciója lehetővé nem teszi az otthoni alkalmazást. Fokozott óvatosságot igényelnek az alábbi esetek: tünetekkel járó perifériás artériás betegség, korábban vagy jelenleg fennálló vérzéssel járó peptikus vagy nyelőcsőfekély,, klinikailag jelentős vesebetegség vagy stroke az elmúlt 12 hónap során. Amennyiben szükséges, megfontolandó az egyidejű protonpumpa-gátló kezelés. Az antibiotikumok, antifungális vagy antivirális szerek alkalmazását igénylő, klinikailag jelentős fertőzésben szenvedő vagy a kezelés kezdetét megelőző 14 napon belül fertőzés miatt kezelésben részesült betegek fokozott óvatossággal kezelendők, kivéve, ha az antibiotikumok, illetve antivirális szerek alkalmazása profilaktikus célokat szolgált. Fokozott óvatossággal kezelendők azok a betegek, akiknek anamnézisében autoimmun betegség (például bőrfarkas, gyulladásos bélbetegség, pikkelysömör vagy reumás ízületi gyulladás) szerepel. Javasolt a laborparaméterek, például a standard hematológiai és vérkémiai értékek rendszeres ellenőrzése. A következő gyógyszereket alkalmazó betegek fokozott körültekintéssel kezelendők (lásd a 4.5 pontot)

• Béta-blokkolók vagy egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerek
• H1–receptorblokkolók, és H1–receptorblokkoló tulajdonságokkal rendelkező neuroleptikumok

(antipszichotikumok)

• Triciklusos antidepresszánsok, amelyeknek H1– és H2–receptorblokkoló tulajdonságaik lehetnek
• Monoamin-oxidáz-gátlók és malária, valamint tripanoszóma elleni készítmények
• Neuromuszkuláris blokkolók, narkotikus hatású fájdalomcsillapítók és különböző kontrasztanyagok.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Bár az adagolás különbözik, ha a Ceplene-t IL-2-vel együtt alkalmazzák, az orvosnak az IL-2 Alkalmazási Előírását is tanulmányoznia kell a vonatkozó gyógyszerkölcsönhatásokkal kapcsolatos tudnivalók betartása érdekében.

A Ceplene kezelés alatt a hisztaminéhoz hasonló imidazol-szerkezettel rendelkező H2receptorantagonistákat (például cimetidint, szisztémás szteroidokat és klonidint) tilos alkalmazni (lásd a 4.3 pontot). Béta-blokkolókat és egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszereket a Ceplene kezelés alatt csak fokozott körültekintéssel szabad alkalmazni. Kardiotoxikus vagy vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmények egyidejű alkalmazása növelheti a Ceplene toxicitását. A Ceplene hatékonyságát esetlegesen csökkentő H1–receptorblokkoló antihisztaminok és H1– receptorblokkoló tulajdonságokkal rendelkező neuroleptikumok (antipszichotikumok) alkalmazása kerülendő. Kerülendők a triciklusos antidepresszánsok, mivel H1– és H2–receptorblokkoló tulajdonságaik lehetnek. A monoamin-oxidáz gátlók, malária, illetve tripanoszóma elleni hatóanyagok módosíthatják a Ceplene metabolizmusát, ezért kerülendők (lásd a 4.4 pontot). Megfigyelték, hogy neuromuszkuláris blokkolók, narkotikus hatású fájdalomcsillapítók és különböző kontrasztanyagok endogén hisztaminfelszabadulást válthatnak ki, ezért diagnosztikai vagy sebészeti beavatkozáson áteső betegek esetében a Ceplene kezelés additív hatását a beavatkozás előtt mérlegelni kell (lásd a 4.4 pontot).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A Ceplene-vel és IL-2-vel végzett kezelés ideje alatt a fogamzóképes nőknek és szexuálisan aktív férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a Ceplene tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek csak maternotoxikus dózisok mellett mutattak reprodukciós toxicitást, és nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül károsan befolyásoló hatásra (lásd az 5.3 pontot). A Ceplene és IL-2 kombinációja nem alkalmazható terhesség idején. Szoptatás Nem ismert, hogy a hisztamin kiválasztódik-e az anyatejbe. Állatokon csak patkány esetében, maternotoxikus dózisok mellett vizsgálták a hisztamin tejbe történő kiválasztódását, amelynek során az utódok a szoptatás kezdeti időszakában enyhe toxicitás jeleit mutatták (lásd az 5.3 pontot). A Ceplene és IL-2 kombinációja nem alkalmazható szoptatás idején. Lásd továbbá az IL-2 Alkalmazási előírást az IL-2-vel kapcsolatos, terhességre és szoptatásra vonatkozó információkért. Termékenység A Ceplene fogamzóképességre gyakorolt hatásait illetően nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Állatkísérletek során nem észleltek a termékenységet érintő mellékhatást, eltekintve a beágyazódások és az életképes magzatok számának kismértékű csökkentésétől (lásd az 5.3 pontot).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Ceplene közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Ceplene beadása hypotensiot okozhat, ami szédülést, kábultságot, valamint homályos látást eredményezhet. A betegek nem vezethetnek gépjárművet, és nem kezelhetnek veszélyes gépeket a Ceplene beadásától számítva legalább 1 órán át.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása AML-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatok során csaknem valamennyi beteg tapasztalt olyan mellékhatások, amelyek legalábbis esetlegesen összefüggésben állhattak az IL-2 és Ceplene kezeléssel. A leggyakoribb mellékhatásokat az IL-2-vel és Ceplene-vel kezelt betegek legalább 30%-a tapasztalta. Ezek (gyakoriságuk csökkenő sorrendjében) az alábbiak voltak: kipirulás, fejfájás, fáradékonyság, granuloma az injekció beadásának helyén, pirexia és eritéma az injekció beadásának helyén. A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása Az alábbiakban szervrendszerenként és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra az AML vizsgálatok során (n = 280 az IL-2 és Ceplene kezelési csoport esetében) tapasztalt mellékhatások, amelyekről úgy tartják, hogy legalábbis esetlegesen összefüggésben állhattak a kisdózisú IL-2 és Ceplene kezeléssel. Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint szerepelnek. A gyakoriságok meghatározása: „nagyon gyakori” ( 1/10), „gyakori” ( 1/100 – < 1/10), „nem gyakori” (≥ 1/1 000 – < 1/100), „ritka” (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), „nagyon ritka” (< 1/10 000) vagy„nem ismert” (gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
Fertőző betegségek és	felső légúti fertőzések	Nagyon gyakori
parazitafertőzések	pneumonia	Gyakori

Vérképzőszervi és eosinophilia, thrombocytopenia Nagyon gyakori nyirokrendszeri betegségek és leukopenia, Gyakori tünetek neutropenia

Anyagcsere- és táplálkozási anorexia Gyakori zavarok Pszichiátriai kórképek insomnia Gyakori Idegrendszeri betegségek és fejfájás, szédülés, dysgeusia Nagyon gyakori tünetek Szívbetegségek és a szívvel tachycardia Nagyon gyakori kapcsolatos tünetek palpitatio Gyakori Érbetegségek és tünetek kipirulás, hypotensio Nagyon gyakori Légzőszervi, mellkasi és köhögés, dyspnoe Nagyon gyakori mediastinalis betegségek és tünetek orrdugulás Gyakori Emésztőrendszeri betegségek hányinger, dyspepsia, Nagyon gyakori és tünetek hasmenés hányás, felhasi fájdalom, Gyakori

szájszárazság, gastritis, haspuffadás A bőr és a bőr alatti szövet kiütés Nagyon gyakori betegségei és tünetei erythema, hyperhidrosis, Gyakori éjszakai izzadás, pruritus A csont-izomrendszer és a arthralgia, myalgia Nagyon gyakori kötőszövet betegségei és végtagfájdalom, hátfájás Gyakori tünetei Általános tünetek, az granuloma az injekció Nagyon gyakori alkalmazás helyén fellépő beadásának helyén, reakciók fáradékonyság, láz, erythema az injekció beadásának helyén, melegségérzés, az injekció beadásának helyén fellépő reakciók, viszketés az injekció beadásának helyén, influenzaszerű betegség, hidegrázás, gyulladás az injekció beadásnak helyén, fájdalom az injekció beadásának helyén urticaria az injekció helyén, Gyakori véraláfutás az injekció helyén, kiütés az injekció helyén, duzzanat az injekció helyén, gyengeség, mellkasi fájdalom Egyéb onkológiai vizsgálatok (előrehaladott tumoros betegségekben) Egyéb klinikai vizsgálatok keretében a Ceplene-t és a kisdózisú IL-2-t különböző dózisok (1 mg hisztamin-dihidroklorid naponta kétszer) és kisdózisú IL-2 és alfa-interferon különböző adagolási sémáinak alkalmazásával vizsgálták. A következő (a fentiekben nem szereplő), a vizsgálati gyógyszerrel legalább esetlegesen összefüggésben álló mellékhatásokról számoltak be::

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

Vérképzőszervi és anaemia Gyakori nyirokrendszeri betegségek és tünetek Endokrin betegségek és tünetek hypothyreosis Gyakori

Anyagcsere- és táplálkozási	csökkent étvágy	Nagyon gyakori
zavarok	dehydratio	Gyakori
Pszichiátriai kórképek	szorongás	Nagyon gyakori

depresszió Gyakori Idegrendszeri betegségek és paraesthesia Gyakori tünetek A fül és az egyensúly-érzékelő vertigo Gyakori szerv betegségei és tünetei Érbetegségek és tünetek kipirulás Gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és zihálás Gyakori mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek és obstipatio, hasi distensio, Gyakori tünetek stomatitis A bőr és a bőr alatti szövet száraz bőr Nagyon gyakori betegségei és tünetei Általános tünetek, az rossz közérzet, perifériás ödéma, Nagyon gyakori alkalmazás helyén fellépő fibrosis, fájdalom az injekció Gyakori reakciók helyén Laboratóriumi és egyéb testsúlycsökkenés Nagyon gyakori vizsgálatok eredményei Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül

4.9 Túladagolás

Amennyiben a Ceplene-t vagy az IL-2-t gyors infúzióban, vagy az érrendszerbe, az engedélyezettnél nagyobb adagban adják be, akkor ez súlyosbíthatja a Ceplene alkalmazásával járó mellékhatásokat.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunstimulánsok, egyéb immunstimulánsok; ATC-kód: L03AX14. Hatásmechanizmus A Ceplene/IL-2 alkalmazása immunterápia, amelynek célja a reziduális mieloid leukaemiás sejtek immunmediált elpusztításának beindítása, és ezáltal a leukaemia relapszusának megelőzése. A Ceplene szerepe a limfociták, különösen a reziduális leukaemiás sejtek immunmediált elpusztításáért felelős NK-sejtek és T-sejtek védelme. Az IL-2 szerepe, hogy elősegítse az NK-sejtek és T-sejtek működését e sejtek leukaemia ellenes tulajdonságainak aktiválásával, valamint azáltal, hogy sejtproliferációt indukálva felszaporítják ezeket a sejtpopulációkat. Farmakodinámiás hatások Nem teljesen ismert, hogy a Ceplene milyen mechanizmussal javítja AML-ban a limfociták leukaemia ellenes hatását, vélhetően a monociták/makrofágok és granulociták által szintetizált reaktív oxigéngyökök (ROS vagy „oxigén szabadgyökök”) gátlásával. Ismert, hogy a ROS korlátozza a limfocita-aktivátor anyagok, például az IL-2 leukaemia ellenes hatását az NK-sejtek és T-sejtek diszfunkciójának és apoptózisának előidézésével. A Ceplene gátolja a NAPDH-oxidázt, amely beindítja a ROS képződését és fagocitákból való felszabadulását. A Ceplene az oxidáz működésének

gátlásával és a ROS képződésének csökkentésével védi az IL-2 által aktivált NK-sejteket és T-sejteket az oxigén szabadgyökök által indukált gátlástól és apoptózistól. A Ceplene és IL-2 egyidejű adásának célja tehát az NK-sejtek és T-sejtek leukaemia ellenes hatásainak optimalizálása. Klinikai hatásosság és biztonságosság Két klinikai vizsgálat keretében értékelték a Ceplene alkalmazását a remisszió fenntartása tekintetében, AML-ben szenvedő felnőtt betegek körében. Az AML-1 vizsgálat feltáró jellegű volt; 39 AML-ben szenvedő, remisszióban lévő beteget vontak be, hogy megállapítsák az IL-2-vel együtt adott Ceplene dózisát, és hogy lehetséges-e az alkalmazás. Ennek a próbavizsgálatnak az eredményeit használták fel egy multinacionális, fázis-3 vizsgálat megtervezéséhez és kivitelezéséhez. A randomizált, fázis-3 (0201) vizsgálat során 261, első alkalommal remisszióban lévő (CR1) és további 59, relapszust követően ismét remisszióban lévő (CR>1) beteg körében a Ceplene+IL-2 kezelésben részesülőket a nem kezeltekkel hasonlították össze. A CR1 betegek esetében a leukaemia-mentes túlélés medián értéke 291 napról (9,7 hónap) 450 napra (15 hónap) növekedett a Ceplene/IL-2 kezelést követően a fenntartó kezelésben nem részesülőkhöz képest (Intention to Treat [ITT], p=0,01, n=261). A 3 évig leukaemia-mentes CR1 betegek aránya 40% volt Ceplene+IL-2 kezelést követően, szemben az ilyen kezelésben nem részesülő betegek 26%-os arányával (p=0,01). Gyermekek és serdülők A Ceplene felnőtt betegeknek javallott. A farmakodinámiás hatások tekintetében 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nincsenek rendelkezésre álló adatok. Ezt a gyógyszert „kivételes körülmények” között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan – a betegség ritka előfordulása miatt – nem lehetett teljes körű információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A hisztamin szubkután injekció formájában történő beadása után gyorsan felszívódik. Maximális koncentrációját a plazmában a szubkután befecskendezés után körülbelül 10 perccel éri el. A hisztamin koncentrációértékei és farmakokinetikája erősen változékonynak bizonyult a vizsgálatok során, az egészséges önkéntesek és a betegek csoportjaiban egyaránt. Eloszlás A betegek nagyobb mértékű változékonyságot mutattak az egészséges vizsgálati alanyokhoz képest a szisztémás expozíció tekintetében. A Ceplene átlagos szisztémás expoziciója betegeknél magasabb volt, mint egészséges önkénteseknél, bár ez a különbség statisztikailag nem volt szignifikáns. Nem ismert, hogy a hisztamin átjut-e a placentán. Biotranszformáció/Elimináció A hisztamint a vese, a máj és egyéb szövetek metabolizmus útján eliminálják. A hisztamin metabolizmusában részt vevő fő enzimek a HNMT (hisztamin-N-metil-transzferáz) és a DAO (diamin-oxidáz). A metabolitok főként a vizelettel ürülnek. Az átlagos felezési idő a betegek esetében 0,75–1,5 óra volt. Az életkornak vagy a testsúlynak nincs jelentős hatása a hisztamin farmakokinetikai tulajdonságaira. A Ceplene clearance-értéke nőknél csaknem kétszer akkora, mint férfiak esetében, ami jelentősen alacsonyabb szisztémás expozíciót eredményez. Vesekárosodás

A hisztamin farmakokinetikája enyhe, közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő önkéntesek esetében hasonló volt a normál vesefunkcióval rendelkező egészséges önkéntesekéhez. Súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyok esetében csökkent volt a szisztolés és diasztolés vérnyomás olyan plazma hisztamin-koncentrációk mellett, amelyek a többi alanynál nem okoztak észlelhető csökkenést a vérnyomásban. Ezért a súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyok érzékenyebbek lehetnek az exogén hisztamin vérnyomáscsökkentő hatásaira, mint a normál vesefunkcióval rendelkező, illetve enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyok. Bár a veseelégtelenség súlyosságának csak csekély hatása van a hisztamin farmakokinetikai diszpozíciójára, a Ceplene-t súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében körültekintően kell alkalmazni. Májkárosodás Végeztek egy vizsgálatot, amelynek során a hisztamin enyhe, közepes és súlyos májelégtelenségben szenvedő betegek esetében mérhető farmakokinetikai értékeit egészséges önkéntesekével hasonlították össze. Nem volt szignifikáns különbség a biztonságossági paraméterekben, illetve a farmakodinámiás tulajdonságokban. A plazma hisztamin-koncentrációja nagyon változékonynak mutatkozott, az enyhe vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek csoportjában jelentősen magasabb volt (a medián értékek 10-szer és 5-ször magasabbak voltak az egészséges önkéntesekhez képest A májelégtelenség bármely súlyossági fokozatában kialakulhat tachycardia, illetve hypotensio, 30–60 perccel a Ceplene+IL-2 beadása után.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – ismételt adagolású dózistoxicitási, lokális tolerancia és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. A Ceplene-nel nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. A hisztamin-dihidroklorid patkányoknál vagy nyulaknál nem bizonyult teratogénnek a klinikai expozíció több százszorosának megfelelő szisztémás expozíciót eredményező adagokban sem. A gyógyszerrel a párzás előtti időszaktól a 7. gesztációs napig kezelt nőstény patkányok esetében kissé kevesebb volt a beágyazódások és élő magzatok száma, de ez nem mutatott dózis-hatás összefüggést, és a visszamenőleges kontrolladatok tartományán belül volt. A peri- és postnatalis fejlődés vizsgálata során a hisztamin-dihidroklorid nagy adagjai anyai toxicitást okoztak. Az utódoknál a toxicitás a szoptatás idején (kevesebb élő utód a 21. napon a szoptatás 4. napjával összehasonlítva) és nem az elválasztás után jelentkezett

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-klorid Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Sósav (a pH beállításához) Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, oldószerrel vagy infúziós oldatokkal.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Nem fagyasztható!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

2 ml-es, I. típusú, bromobutil gumidugóval és lepattintható alumínium zárólemezzel ellátott injekciós üveg, amely 0,5 ml oldatot tartalmaz (a túltöltéssel együtt 0,70 ml-t). Dobozonként 14 injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Ceplene Injekciós üvegenként 0,70 ml oldatot tartalmaz (a túltöltéssel együtt), az egyszeri 0,5 ml-es adag felszívásának elősegítése érdekében. A betegeknek kupakkal rendelkező polipropilén fecskendőket kell biztosítani, és meg kell tanítani őket, hogy 0,5 ml oldatot szívjanak fel a fecskendőbe. Beadása előtt szabad szemmel meg kell vizsgálni az oldatot, hogy nem láthatók-e benne részecskék, illetve nem színeződött-e el. Az oldatnak átlátszónak és színtelennek kell lennie. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Interleukin-2 (IL-2; aldeszleukin) Az IL-2-hígítását és kupakkal lezárt polipropilén tuberkulin fecskendőbe töltését gyógyszertárban, kontrollált aszeptikus körülmények között kell elvégezni, és hűtőszekrényben 2°C – 8°C között kell tárolni. Az Interleukin-2 (aldeszleukin) kezdeti feloldására és az ezt követő, a beadás előtt 200 mikrogramm/ml koncentrációra történő hígítására vonatkozó előírásokért lásd a forgalomban lévő IL-2 Alkalmazási előírását. Az IL-2 (aldeszleukin) elkészítésére vonatkozó előírás Az IL-2-t (aldeszleukint) gyógyszertárban, aszeptikus körülmények között kell feloldani, hígítani és kupakkal lezárt polipropilén tuberkulin fecskendőben kiadni, az adott beteg testsúlyát figyelembe véve (lásd az aldeszleukinra vonatkozó adagolási táblázatot alább). A javasolt adag 16 400 NE/ttkg (1 mikrogramm/ttkg). Otthoni felhasználásra legfeljebb két hétre elegendő mennyiségű előretöltött, kupakkal lezárt tuberkulin fecskendővel lehet a beteget ellátni, azzal a figyelmeztetéssel, hogy a fecskendőket a beadás előtt hűtőszekrényben, 2°C – 8°C között kell tárolnia. A vizsgálatok alapján a hígított aldeszleukin (kupakkal lezárt tuberkulin fecskendőben) kémiai és mikrobiológiai szempontból legfeljebb három hétig stabil, amennyiben az elkészítést kontrollált aszeptikus körülmények között végezték, és 2°C – 8°C között, hűtőszekrényben tárolták. MEGJEGYZÉS: Az aldeszleukin elkészítése kizárólag kontrollált aszeptikus körülmények között történhet. Hígított IL-2 (aldeszleukin) kiadása a betegnek

A betegenként 1 mikrogramm/ttkg adagnak megfelelő hígított IL-2-t (aldeszleukint) aszeptikus körülmények között, steril polipropilén tuberkulin fecskendőbe kell felszívni és kupakkal le kell zárni. A legkisebb standard adagolási térfogat 0,25 ml (50 mikrogramm) és a legnagyobb adag 0,5 ml (100 mikrogramm). A beteg testsúlya alapján meghatározott beadandó térfogatokat az alábbi, 3.táblázat mutatja. A táblázat tartalmazza a 20%-os dóziscsökkentés elrendelése esetén alkalmazandó térfogatokat is.

3.táblázat: IL-2-re (aldeszleukinra) vonatkozó adagolási táblázat

Injekció térfogata

A beteg Injekció

Standard adag 20%-os dózis-

testsúlya térfogata*

(mikrogramm) csökkentéskor

(kg) (ml)

(ml)**

≤50 50 0,25 0,20

>50 - ≤60	60	0,30	0,25
>60 - ≤70	70	0,35	0,30
>70 - ≤80	80	0,40	0,30
>80 - ≤90	90	0,45	0,35
>90 - ≤100	100	0,50	0.40

>100 100 0,50 0,40

*Az injekció térfogatát a legközelebbi 0,05 ml-re kell kerekíteni. ** A 20%-os dózicsökkentéskor az injekció térfogatát az aktuális dóziscsökkentésekhez igazítva kell kerekíteni, amelyek 15%-25% között változhatnak.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY

JOGOSULTJA

Laboratoires Delbert 49 Rue Rouelle 75015 Paris France

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/08/477/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. 10. 07. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. 07. 26

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található