CHAMPIX 0,5mg filmtabletta
Filmtablettánként 0,5mg vareniklin (tartarát formájában).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
4mm×8mm-esfilmtabletta.
Fehér, kapszula formájú, bikonvex tabletta, egyik oldalán „Pfizer”, másik oldalán „CHX 0.5” mélynyomású jelöléssel ellátva.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A CHAMPIX a dohányzásról való leszokás elősegítésére javallott felnőtteknek.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Az ajánlott adag naponta kétszer 1mg vareniklin az alábbi 1hetes titrálást követően:
| 1 –3. nap | 0,5mg naponta egyszer |
| 4 –7. nap | 0,5mg naponta kétszer |
| 8. nap –a kezelés vége | 1mg naponta kétszer |
A betegnek ki kell jelölnie egy időpontot a dohányzás abbahagyására. A CHAMPIX adagolását általában 1-2 héttelezen dátum előtt kell elkezdeni (lásd 5.1pont). A betegeket 12hétig kell CHAMPIX-szal kezelni.
A dohányzást a 12.hét végén sikeresen abbahagyó betegeknél egy újabb 12hetes kezelési időszak megfontolható napi kétszer 1mg CHAMPIX adásával az absztinencia fenntartása érdekében (lásd 5.1pont).
A dohányzásról a CHAMPIX segítségével történő leszokás fokozatos módját fontolóra kell venni azon betegek esetében, akik nem képesek,vagy nem hajlandóak a dohányzást hirtelen abbahagyni. A kezelés első 12hetében a betegeknek csökkenteniük kell a dohányzást, majd ezen kezelési időszak végére teljesen abbakell hagyniuk. Ezután tovább kell szedniük a CHAMPIX-ot újabb 12hétig, így a kezelés összesen 24hétig fog tartani (lásd 5.1pont).
Azoknak a betegeknek, akikmotiváltak a dohányzás abbahagyásában, de nem sikerült leszokniuk a dohányzásról az előző CHAMPIX-terápia alatt, vagy akik a kezelés után visszaestek, a CHAMPIX alkalmazásaelőnyös lehet egy újabb leszokási kísérlet során (lásd 5.1pont).
Azoknál a betegeknél, akik a CHAMPIX mellékhatásait nem tudják tolerálni, a dózis átmenetileg, vagy tartósan napi kétszer 0,5mg-racsökkenthető.
A dohányzás abbahagyását segítő terápiában közvetlenül a kezelés utáni időszakban a dohányzásra való visszaszokás kockázata fokozott. A visszaesés szempontjából magas kockázatú betegeknél a fokozatos dóziscsökkentés megfontolható (lásd 4.4pont).
Idősek Időskorú betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2pont). Mivel idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent vesefunkció, a gyógyszert felíró orvosnaktekintetbekell vennieaz idős betegek veseműködését.
Vesekárosodás Enyhe (becsült kreatinin-clearance >50ml/perc és 80ml/perc), illetve közepesen súlyos (becsült kreatinin-clearance 30ml/perc és 50ml/perc) vesekárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra.
Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében, akik nem tolerálható mellékhatásokat tapasztalnak, az adag napi egyszer 1mg-ra csökkenthető.
Súlyos vesekárosodás esetén (becsült kreatinin-clearance <30ml/perc) a CHAMPIX ajánlott dózisa naponta egyszer 1mg. Az adagolást az első 3napon naponta egyszer 0,5mg kezdő dózissal kell indítani, majd naponta egyszer 1mg-ra növelni. A végstádiumúvesebetegségben szenvedők CHAMPIX-kezeléséről rendelkezésre álló, korlátozott klinikai tapasztalat alapján ebben a betegpopulációban nem ajánlott a CHAMPIX-kezelés (lásd 5.2pont).
Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegnél nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2pont).
Gyermekekés serdülők: A CHAMPIX alkalmazása nem javasolt gyermekeknél és serdülőknél, merta hatásosságát nem igazolták ennéla populációnál(lásd 5.1 és 5.2pont).
Az alkalmazás módja
A CHAMPIX tablettát szájon át kell bevenni, és egészben, vízzel kell lenyelni. A CHAMPIX bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A dohányzás abbahagyásának hatása
A dohányzás CHAMPIX-szal vagy a nélkül történő abbahagyásából eredő élettani változások megváltoztathatják egyes gyógyszerek farmakokinetikai vagy farmakodinamikai tulajdonságait, melynek következtében szükségessé válhat dózisuk módosítása (példaképpen említhető a teofillin, a warfarin és az inzulin). A dohányzás indukálja a CYP1A2 enzimet, így a dohányzás abbahagyása a CYP1A2 szubsztrátok plazmaszintjének emelkedéséhez vezethet.
Neuropszichiátriai tünetek
A forgalomba hozatalt követően magatartásbeli vagy gondolkodásbeli változásokról, szorongásról, pszichózisról, hangulatváltozásról, agresszív viselkedésről, depresszióról, öngyilkossági gondolatokról, öngyilkos magatartásról és öngyilkossági kísérletekről számoltak be olyan betegeknél, akik CHAMPIX-szal próbáltak leszokni a dohányzásról.
Egynagyvolumenű, randomizált, kettős vak, aktív és placebokontrollos vizsgálatot folytattak le a súlyos neuropszichiátriai események kockázatánakösszehasonlítására olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében szerepeltek, illetve akiknél nem szerepeltekpszichiátriai betegségek,és akik a dohányzás megszüntetésére irányuló, vareniklinnel, bupropionnal, nikotinpótló terápiás (nicotine replacement therapy, NRT) tapasszal vagy placebóvalfolytatott kezelésben részesültek. A vizsgálat elsődleges biztonságossági végpontja a forgalomba hozatalt követően bejelentett neuropszichiátriai nemkívánatos eseményekből tevődött össze.
Az összetett elsődleges biztonságossági végpontban szereplő súlyos neuropszichiátriai nemkívánatos eseményeket tekintve a vareniklin alkalmazása az olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében szerepelt, illetve nem szerepelt pszichiátriai betegség, a placebóhoz viszonyítva nem jártemelkedett kockázattal(lásd 5.1pont, Farmakodinámiástulajdonságok–vizsgálat, amelyben egyrészt olyan betegek vettek részt, akiknek a kórelőzményében szerepelt pszichiátriai betegség, másrészt olyan betegek vettek részt, akiknél nem szerepelt pszichiátriai betegség a kórelőzményben).
A depressziós hangulat, amelyritka esetben öngyilkossági gondolatokkalés öngyilkossági kísérlettel jár együtt, a nikotin megvonási tünete lehet.
A klinikusoknak tisztában kell lenniük annak lehetőségével, hogy súlyos neuropszichiátriai tünetek léphetnek fel a dohányzásról valóleszokássorán a betegeknél,történjen az akár kezeléssel, vagy anélkül. Ha súlyos neuropszichiátriai tünetek lépnek fel a vareniklin-kezelés alatt, a betegeknek azonnal abba kell hagyniuk a vareniklin szedését, és egészségügyi szakemberhez kell fordulniuk a kezelés újraértékelése céljából.
Pszichiátriai betegségek a kórelőzményekben
Adohányzásról való leszokás, történjen az akár farmakoterápiával, akár anélkül,a háttérben meghúzódó pszichiátriai betegségek (pl. depresszió) romlásávaljár.
A CHAMPIX-szal a dohányzásról való leszokássalkapcsolatban folytatott vizsgálatok adatokkal szolgáltak az olyan betegekről, akiknek a kórelőzményébenpszichiátriai betegségek szerepeltek (lásd 5.1pont).
Egy,a dohányzásról való leszokást tanulmányozó klinikai vizsgálatban a kezeléstől függetlenül gyakrabban jelentettek neuropszichiátriainemkívánatos eseményeket olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében pszichiátriai betegségek szerepeltek, mint azoknál, akiknek a kórelőzményében nem szerepeltek pszichiátriai betegségek (lásd 5.1pont).
Körültekintőenkell eljárni az olyan betegek esetében, akiknek a kórelőzményében pszichiátriai betegségek szerepelnek, és az ilyen betegeket ennek megfelelően kell tájékoztatni.
Görcsrohamok
Klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően a CHAMPIX-szal kezelt betegeknél görcsrohamokról számoltak be, akár voltak a kórelőzményükben görcsrohamok, akár nem. A CHAMPIX-ot óvatosan kell alkalmazni olyan betegnél, akik kórelőzményében görcsrohamok szerepelnek, vagy a görcsküszöböt potenciálisan csökkentő egyéb körülmények állnak fenn.
A kezelés abbahagyása
A kezelés végén a CHAMPIX abbahagyása fokozott ingerlékenységgel, dohányzási kényszerrel, depresszióval és/vagy álmatlansággal társult a betegek legfeljebb 3%-ánál. A gyógyszer felírójának erről tájékoztatnia kell a beteget, és megbeszélni vele, vagy megfontolni a fokozatos dóziscsökkentés szükségességét.
Cardiovascularis események
A CHAMPIX-ot szedő betegeket tájékoztatni kell arról, hogy értesítsék kezelőorvosukat, amennyiben új vagy súlyosbodó cardiovascularis tüneteket tapasztalnak, és azonnal forduljanak orvoshoz, ha myocardialis infarktus vagy stroke bármilyen jeleit vagy tüneteit észlelik(lásd 5.1pont).
Túlérzékenységi reakciók
Vareniklinnel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően túlérzékenységi reakciókat, köztük angiooedemát jelentettek. Klinikai jelei az arc, száj (nyelv, ajkak és fogíny), a nyak (torok és gége) és a végtagok duzzanata. Légzési elégtelenség miatt azonnali orvosi beavatkozást igénylő, életet veszélyeztető angiooedema ritka eseteit jelentették. Azoknak a betegeknek, akiknél ezek a tünetek jelentkeznek, abba kell hagyniuk a vareniklinnel történő kezelést, és azonnal értesíteniük kell kezelőorvosukat.
Bőrreakciók
Vareniklint szedő betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritka, de súlyos bőrreakciókat, köztük Stevens–Johnson-szindrómát és erythema multiformét jelentettek. Tekintettel arra, hogy ezek a bőrreakciók életveszélyesek lehetnek, a betegeknek a kiütés vagy bőrreakció első jelére abba kell hagyniuk a kezelést, és azonnal értesíteniük kell kezelőorvosukat.
Segédanyagok
Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A vareniklin jellemzői és az ezidáig rendelkezésre álló klinikai tapasztalatok alapján a CHAMPIX-nak nincsenek klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásai. Nem szükséges adagmódosítás aCHAMPIX, illetve az alább felsorolt gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor.
Invitrovizsgálatok adatai alapján nem valószínű, hogy a vareniklin megváltoztatja az elsődlegesen a citokróm P450 enzimek által metabolizált hatóanyagok farmakokinetikáját.
Ezen felül, mivel a vareniklin metabolizmusa a clearance-értékének kevesebb mint 10%-át képviseli, nem valószínű, hogy a citokróm P450 rendszert ismerten befolyásoló hatóanyagok megváltoztatják a vareniklin farmakokinetikáját (lásd 5.2pont), így nem szükséges a CHAMPIX dózisának módosítása.
Invitrovizsgálatok igazolják, hogy a vareniklin terápiás koncentrációkban nem gátolja a humán renális transzportfehérjéket. Ezért nem valószínű, hogy a vareniklin befolyásolja a vesén keresztül kiválasztódó hatóanyagok (pl. metformin –lásd alább) kiürülését.
Metformin
Avareniklin nem befolyásolta a metformin farmakokinetikáját. A metforminnak nem volt hatása a vareniklin farmakokinetikájára.
Cimetidin
Acimetidin és a vareniklin egyidejű alkalmazása a vese clearance-értékének csökkenése miatt a vareniklin szisztémás expozícióját 29%-kal emelte. Normálvesefunkciójú, illetve enyhe-vagy közepesen súlyosvesekárosodásban szenvedőbetegeknél, egyidejű cimetidin-alkalmazás esetén az adagolás módosítása nem szükséges. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a cimetidin és a vareniklin egyidejű alkalmazása kerülendő.
Digoxin
Avareniklin nem változtatta meg a digoxin dinamikus egyensúlyi farmakokinetikáját.
Warfarin
Avareniklin nem módosította a warfarin farmakokinetikáját. A vareniklin nem befolyásolta a protrombin időt (INR). Önmagában a dohányzás abbahagyása változásokat eredményezhet a warfarin farmakokinetikájában (lásd 4.4 pont).
Alkohol
Korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezésre a vareniklin és az alkohol közötti bármilyen lehetséges interakcióról.A forgalomba hozatal után érkeztek jelentések arról, hogy a vareniklinnel kezelt betegek esetében az alkohol kábító hatásai erősödnek. Nem igazoltak ok-okozati összefüggést ezen események és a vareniklinalkalmazásaközött.
A dohányzás abbahagyását elősegítő egyéb terápiákkal való alkalmazás:
Bupropion Avareniklin nem módosította a bupropion dinamikus egyensúlyi farmakokinetikáját.
Nikotinpótló terápia(NRT) Amikor transzdermális nikotinpótló terápiát és vareniklint alkalmaztak 12napon át dohányosok körében, statisztikailag szignifikáns mértékű átlagos szisztolés vérnyomáscsökkenést (2,6Hgmm átlagértéket) mértek a vizsgálat utolsó napján. Ebben a tanulmányban az émelygés, a fejfájás, a hányás, a szédülés, a dyspepsia és a fáradtságérzet nagyobb volt a kombinált kezelésben részesülők, mint a csak transzdermális nikotinpótló terápiát kapók között.
A CHAMPIX biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták más, a dohányzás abbahagyását elősegítő terápiákkal való kombinációban.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A vareniklin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében rendelkezésre álló közepes mennyiségű adat azt igazolja, hogy a vareniklinnek nincs malformatív vagy föto / neonatális toxikus hatása (lásd 5.1pont).
Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). A vareniklin alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt (lásd 5.1pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy a vareniklin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletek eredményei arra utalnak, hogy a vareniklin kiválasztódik az anyatejbe. A szoptatás folytatásáról/felfüggesztéséről, illetve a CHAMPIX-kezelés folytatásáról/abbahagyásáról szóló döntés során figyelembe kell venni a szoptatás előnyeit a csecsemő, illetve a CHAMPIX-kezelés előnyeit a nő számára.
Termékenység
A vareniklinnel kapcsolatban nincsenek termékenységre vonatkozó klinikai adatok.
Patkányokon végzett standard hím és nőstény reprodukciós vizsgálatok alapján a nemklinikai adatokban nem mutatkozott az emberre különleges veszélyt jelentő hatás (lásd 5.3pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A CHAMPIX kisvagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A CHAMPIX szédülést,álmosságotés átmeneti eszméletvesztéstidézhet elő, így befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek számára azt kell javasolni, hogy ne vezessenek, és ne kezeljenek bonyolult gépeket, illetve ne kezdjenek potenciálisan kockázatos tevékenységekbe, ameddig nem ismeretes, hogy ez a gyógyszer befolyásolja-e a tevékenységek elvégzéséhezszükséges képességüket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A dohányzásról kezeléssel vagy a nélkül történő leszokáshoz különféle tünetek társulnak. Például dysphoriás vagy nyomott hangulatot, álmatlanságot, ingerlékenységet, frusztrációt vagy dühöt, szorongást, koncentrálási nehézséget, nyugtalanságot, csökkent pulzusszámot, fokozott étvágyat, illetve testtömeg-gyarapodást jelentettek a dohányzásról való leszokást megkísérlő betegek körében. A CHAMPIX vizsgálatok tervezése, illetve analízise során nem történt kísérlet arra, hogy megkülönböztessék egymástól a vizsgálati gyógyszerrel történő kezeléssel, illetve az esetlegesen a nikotinelvonással összefüggésbe hozható mellékhatásokat.A mellékhatások a forgalombahozatal előtti, II-III. fázisú vizsgálatokból származó adatok elemzésén alapulnak, és 18placebokontrollos, körülbelül 5000,vareniklinnel kezelt beteggel végzett, forgalomba hozatal előtti, illetve utáni vizsgálat összesített adatai alapján lettek frissítve.
A kiindulási titrálási időszakot követően az ajánlott, napi kétszer 1mg dózissal kezelt betegek körében a leggyakrabban jelentett nemkívánatos esemény az émelygés volt (28,6%). Az esetek többségében az émelygés a kezelés korai időszakában jelentkezett enyhe vagy közepesen súlyos jelleggel, és ritkán vezetett a kezelés felfüggesztéséhez.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
Az alábbi táblázatban szervrendszerek és gyakoriság szerinti csoportosításban minden olyan mellékhatás szerepel, amely a placebocsoportban megfigyeltnél nagyobb incidenciával fordult elő (nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100–<1/10), nem gyakori (1/1000–<1/100) és ritka (1/10000–<1/1000)). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre.
Szervrendszerenkénti Gyógyszer-mellékhatások
csoportosítás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
| Nagyon gyakori | nasopharyngitis |
| Gyakori | bronchitis, sinusitis |
| Nem gyakori | gombafertőzés, vírusfertőzés |
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Ritka csökkent vérlemezkeszám
Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek
| Gyakori | testtömeg-gyarapodás, csökkent étvágy, fokozott étvágy |
| Nem gyakori | hyperglykaemia |
| Ritka | diabetes mellitus, polydipsia |
Pszichiátriai kórképek
Nagyon gyakori különös álmok, álmatlanság Nem gyakori öngyilkossági gondolatok, agresszió, pánikreakció, gondolkodási zavar, nyugtalanság, hangulatingadozások, depresszió*, szorongás*, hallucináció*, fokozott libidó, csökkent libidó Ritka pszichózis, somnambulismus, kórosviselkedés, dysphoria, gondolkodás meglassulása
Idegrendszeri betegségek és tünetek
| Nagyon gyakori | fejfájás |
| Gyakori | aluszékonyság, szédülés, ízérzés zavara |
| Nem gyakori | görcsroham, remegés, letargia, hypaesthesia |
| Ritka | cerebrovascularis esemény, izomhipertónia, dysarthria, koordinációs |
zavar, csökkent ízérzés, cirkadián ritmus felborulásával összefüggő alvászavar Nem ismert átmeneti eszméletvesztés
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori conjunctivitis, szemfájdalom Ritka scotoma, sclera elszíneződés, mydriasis, photophobia, myopia, fokozott könnytermelődés
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori myocardialis infarctus, angina pectoris, tachycardia, palpitatio, szívfrekvencia megemelkedése Ritka pitvarfibrilláció, ST-depresszió az EKG-n, T-hullám-amplitúdó csökkenése az EKG-n
Érbetegségek és tünetek
Nem gyakori vérnyomás-emelkedés, hőhullám
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori dyspnoea, köhögés Nem gyakori felső légúti gyulladás, pangás a légútakban, dysphonia, allergiás rhinitis, torokirritáció, pangó melléküregek, felső légúti köhögés szindróma, orrfolyás Ritka gégefájdalom, horkolás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori émelygés Gyakori gastrooesophagealis refluxbetegség, hányás, székrekedés, hasmenés, puffadás, hasi fájdalom, fogfájás, dyspepsia, flatulencia, szájszárazság Nem gyakori haematochesia, gastritis, székelési szokások megváltozása, eructatio, aphtás stomatitis, ínyfájdalom Ritka haematemesis, rendellenes széklet, lepedékes nyelv
Szervrendszerenkénti Gyógyszer-mellékhatások
csoportosítás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségeiés tünetei
| Gyakori | kiütés, pruritus |
| Nem gyakori | erythema, acne, hyperhydrosis, éjszakai verítékezés |
| Ritka | súlyos bőrreakciók, köztük Stevens–Johnson-szindróma és erythema |
multiforme, angiooedema
A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
| Gyakori | arthralgia, myalgia, hátfájás |
| Nem gyakori | izomgörcsök, musculoskeletalis mellkasi fájdalom |
| Ritka | ízületi merevség, costochondritis |
Vese-és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori pollakisuria, nocturia Ritka glycosuria, polyuria
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nem gyakori menorrhagia Ritka hüvelyi folyás, szexuális diszfunkció
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori mellkasi fájdalom, fáradtságérzet Nem gyakori mellkasi diszkomfortérzés, influenzaszerű betegség, pyrexia, asthenia, rossz közérzet Ritka hideg érzet, ciszta
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Gyakori kóros májfunkciós eredmények Nem gyakori kóros ondóvizsgálati eredmény, emelkedett C-reaktív-protein-szint, csökkent kalciumszinta vérben *A forgalomba hozatalt követő megfigyeléses kohorsz vizsgálat alapján becsült gyakoriságok.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A forgalomba hozatalt megelőzően végzett klinikai vizsgálatok során túladagolásról nem számoltak be.
Túladagolás esetén, szükség szerint a szokásos szupportív kezeléseket kell elvégezni.
A vareniklinről kimutatták, hogy végstádiumú vesebetegség esetén dializáható (lásd 5.2pont), de nincs tapasztalat a túladagolást követő dialízissel kapcsolatban.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport:Az idegrendszer egyéb gyógyszerei; Addiktív zavarokban használt gyógyszerek; Nikotinfüggőségben használt gyógyszerek, ATC kód: N07BA03
Hatásmechanizmus
A vareniklin nagy affinitással és szelektivitással kötődik az 42 neuronális nikotinerg acetilkolin receptorokhoz(nAChR), ahol parciális agonista hatást fejt ki, vagyis olyan hatóanyag, amelynek a
nikotinhoz képest alacsonyabb intrinszik agonista aktivitása van, és a nikotin jelenlétében antagonista aktivitást fejt ki.
In vitroelektrofiziológiai és in vivoneurokémiai tanulmányokban kimutatták, hogy a vareniklin az 42 neuronális, nikotinerg acetilkolin-receptorokhoz kötődik, és serkenti a receptor által közvetített aktivitást, de a nikotinhoz képest lényegesen alacsonyabb szinten. A nikotin kompetitív módon kötődik ugyanahhoz a humán 42 nAChR kötőhelyhez, amelyhez avareniklin is, de ez utóbbi nagyobb affinitással. Ezáltal a vareniklin hatékonyan képes gátolni a nikotinnak azt a képességét, hogy teljes mértékben aktiválja a 42 receptorokat és a mezolimbikus dopamin rendszert, azt a neuronális mechanizmust, amely a dohányzás során tapasztalt pozitív megerősítés és „jutalom” alapját képezi. A vareniklin nagyon szelektív, és intenzívebben kötődik az 42 receptor altípushoz (Ki=0,15nM), mint más, gyakori nikotinreceptorokhoz (α3β4 Ki=84nM, α7 Ki=620nM, α1βγδ Ki=3400nM) vagy a nem nikotinerg-receptorokhoz és transzporterekhez (Ki>1mikromol, kivéve a 5-HT3 receptorokat: Ki=350nM).
Farmakodinámiás hatások
A CHAMPIX hatásossága a dohányzás abbahagyásában a parciális 42 nikotinerg-receptor agonista aktivitásból ered. Az ezen receptorhoz történő kötődés elégséges a nikotin utáni vágy és a megvonás tüneteit mérséklő hatás (agonista aktivitás) kiváltására, míg ezzel párhuzamosan, a nikotin 42-receptorokhoz kötődésének megakadályozásával (antagonista aktivitás) a dohányzással járó „jutalmat” és pozitív megerősítő hatásokat csökkenti.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A dohányzásról való leszokást elősegítő terápiák nagyobb valószínűséggel vezetnek sikerre olyan betegeknél, akik motiváltak a dohányzás abbahagyásában, és akik további tanácsadásban és támogatásban részesülnek.
A CHAMPIX dohányzás abbahagyásában mutatott hatásosságát 3klinikai vizsgálatban bizonyították, melyet krónikus dohányzók (napi 10cigaretta) körében végeztek. Kétezer-hatszáztizenkilenc (2619)beteg szedett napi kétszer 1mg CHAMPIX-ot (melyet az első héten titráltak), míg 669beteg napi kétszer 150mg (szintén feltitrált) bupropiont és 684beteg placebót kapott.
Összehasonlító klinikai vizsgálatok Két,azonos, kettős vak klinikai vizsgálat hasonlította össze prospektíven a CHAMPIX (napi kétszer 1mg), a nyújtott hatású bupropion (napi kétszer 150mg) és a placebo hatásosságát a dohányzás abbahagyásában. Ezekben az 52hetes időtartamú vizsgálatokban a betegek 12héten át kaptak kezelést, amelyet egy 40hetes kezelésmentes időszak követett.
A két vizsgálat primer végpontja a szén-monoxid (CO)-szint mérésével igazolt, 4hetes folyamatos absztinenciaráta (4W-CQC) volt a 9.héttől a 12.hét végéig. A CHAMPIX elsődleges végpontja statisztikai előnyt bizonyított a bupropionnal és a placebóval szemben.
A 40hetes kezelésmentes időszakot követően a kiemelt másodlagos végpont mindkét vizsgálatban az 52.héten értékelt folyamatos absztinenciaráta (Continuous Abstinence Rate, CA) volt, mely definíciója szerint azon összes kezelt személyek arányát jelentette, akik nem dohányoztak (egyetlen szippantást sem) a 9.hét elejétől az 52.hét végéig, és az általuk kilélegzett levegő CO-szintje nem volt >10ppm.
A két vizsgálat 4W-CQR (9.héttől a 12.hét végéig) és CA rátáit (a 9.héttől az 52.hét végéig) az alábbi táblázat mutatja:
- vizsgálat (n = 1022) 2. vizsgálat (n = 1023)
4W CQR CA 9-52. hét 4W CQR CA 9-52. hét
| CHAMPIX | 44,4% | 22,1% | 44,0% | 23,0% |
| Bupropion | 29,5% | 16,4% | 30,0% | 15,0% |
| Placebo | 17,7% | 8,4% | 17,7% | 10,3% |
Esélyhányados 3,91 3,13 3,85 2,66 CHAMPIX vs. placebo p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 Esélyhányados 1,96 1,45 1,89 1,72 CHAMPIX vs. bupropion p<0,0001 p=0,0640 p<0,0001 p=0,0062
A dohányzás utáni vágyat, megvonási tüneteket és pozitív megerősítő hatásokat jelentő betegek Az 1. és a 2. vizsgálatban az aktív kezelési fázisban a dohányzás utáni vágy és a megvonási tünetek a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentek a CHAMPIX-csoportba randomizált betegek körében. A CHAMPIX a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette a dohányzás pozitív megerősítő hatásait is, amely a kezelés során dohányzó betegeknélfenntartja a dohányzás szokását. A vareniklin hatását a dohányzás utáni vágyra, a megvonási tünetekre és a megerősítő hatásokra nem mérték a kezelésmentes, hosszútávú követési fázisban.
Az absztinencia fenntartásának vizsgálata A harmadik vizsgálat egy kiegészítő, 12hetes CHAMPIX-terápiának absztinencia fenntartásában mutatott előnyét értékelte. Az ebben a vizsgálatban résztvevő betegek (n=1927) nyílt elrendezésben, 12héten át, napi kétszer 1mg CHAMPIX-ot kaptak. A 12.héten a dohányzást abbahagyó betegeket két csoportba randomizálták, az egyik csoport (napi kétszer 1mg) CHAMPIX-ot, míg a másik placebótszedett további 12héten át a vizsgálat teljes, 52hetes időtartamában.
A vizsgálat elsődleges végpontja a CO-szint méréssel igazolt, a 13-24.kezelési hetek közötti folyamatos absztinenciarátája volt a kettősvak fázisban. Egy jelentős másodlagos végpont a 13-52.hét folyamatos absztinenciarátája (CA) volt.
Ez a vizsgálat a placebóhoz képest igazolta a napi kétszer 1mg CHAMPIX további 12hetes alkalmazásának előnyét a dohányzásról való leszokás fenntartásában; akezelés placebóval szembeni előnyea folyamatos absztinenciarátában az 52hét alatt végig fennmaradt (esélyhányados=1,35, p=0,0126).A legfontosabb eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze:
A Champix-szal és a placebóval kezelt betegek folyamatos absztinenciarátájának
összehasonlítása
CHAMPIX Placebo Különbség Esélyhányados n=602 n=604 (CI 95%) (CI 95%) CA*13–24. hét 70,6% 49,8% 20,8% 2,47 (15,4%, 26,2%) (1,95, 3, 15) CA*13–52. hét 44,0% 37,1% 6,9% 1,35 (1,4%,12,5%) (1,07, 1, 70) *CA: Folyamatos absztinenciaráta
Jelenleg korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre a CHAMPIX fekete populációban történő alkalmazását illetően a klinikai hatásosság megállapításához.
Az 1–5.héten belüli flexibilis abbahagyási dátum A vareniklin hatásosságát és biztonságosságátolyan dohányosoknál értékelték, akik az abbahagyás dátumaként a kezelés 1. és 5.hete közötti időpontot választhatták. Ebben a 24hetes időtartamú vizsgálatban a betegek 12héten át kaptak kezelést, amelyet egy 12hetes kezelésmentes követési időszak követett. A 4hetes folyamatos leszokási ráta (4W CQR) (a 9.héttől a 12.hét végéig) a vareniklin esetén 53,9%, a placebokaron 19,4% volt (különbség=34,5%, 95% CI: 27,0%–42,0%), és a folyamatos absztinenciaráta (CA) a 9.héttől a 24.hétig 35,2% (vareniklin) vs. 12,7% (placebo) volt (különbség=22,5%, 95% CI: 15,8%-29,1%). Azoknak a betegek, akik 1-2héten belül nem akarták vagy nem tudták kitűzni az abbahagyás tervezett dátumát, felajánlható volt, hogy a kezelés elkezdését követő 5héten belül választhatják meg az egyéni abbahagyási dátumot.
Újbóli CHAMPIX-kezelésben részesült betegek vizsgálata: A CHAMPIX-ot egy kettős vak, placebokontrollosvizsgálatban értékelték 494 beteg részvételével, akik a CHAMPIX segítségével már megpróbáltak leszokni a dohányzásról, de vagy nem sikerült nekik, vagy a kezelés után visszaestek. Kizárták a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknél aggasztó nemkívánatos esemény jelentkezett a korábbi kezelés során. A betegeket a 12 hetes kezelésre 1:1 arányban véletlenszerűen a napi kétszer 1mg CHAMPIX-ot szedő (n=249) vagy a placebót szedő csoportba (n=245) osztották be, és a kezelés után még legfeljebb 40 héten át nyomon követték őket. A vizsgálatba beválasztott betegek a jelen vizsgálat előttlegalább három hónappal korábban már megpróbáltak leszokni a dohányzásról a CHAMPIX segítségével (legalább kéthetes teljes kezelési időtartammal), és már legalább négy hete dohányoztak.
A CHAMPIX-szal kezelt betegek esetében a CO-szint méréssel igazolt absztinenciaráta magasabb volt a placebóval kezelt betegekéhez képesta 9.és a 12.hét között, és a 9.és az 52.hét között is.A legfontosabb eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze:
A Champix-szal és a placebóval kezelt betegek folyamatos absztinenciarátájának
összehasonlítása
CHAMPIX Placebo Esélyhányados (95% CI), n=249 n=245 p érték CA*9-12. hét 45,0% 11,8% 7,08 (4,34, 11,55) p<0,0001 CA*9-52. hét 20,1% 3,3% 9,00 (3,97, 20,41) p<0,0001 *CA: Folyamatos absztinenciaráta
A dohányzásról való leszokás fokozatos módszere A CHAMPIX-ot egy 52hetes, kettős vak, placebokontrollosvizsgálatban értékelték 1510olyan beteg részvételével, akik nem voltak képesek,vagy hajlandók leszokni a dohányzásról 4hét alatt, viszont szerették volna fokozatosan csökkenteni a dohányzást egy 12hetes időszak alatt, melynek végére teljesen abbahagyják a dohányzást. A betegek véletlen besorolás szerint napi kétszer 1mg CHAMPIX-ot (n=760) vagy placebót (n=750) kaptak 24hétig, majd a kezelést követően az 52.hétig megfigyelték őket. A betegeket arra utasították, hogy a kezelés első négy hetének végére legalább 50%-kal csökkentsék a naponta elszívott cigaretták számát, majd további 50%-os csökkenést érjenek el a kezelés 4.hetétől a 8.hétig azzal a céllal, hogy a 12.hét végére elérjék a teljes absztinenciát. A kezdeti 12hetes csökkentési fázis után a betegek újabb 12hétig kapták a kezelést. A CHAMPIX-kezelésben részesült betegek a placebóhoz képest szignifikánsan magasabb folyamatos absztinenciarátát (CA) értek el, a legfontosabb eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze:
A Champix-szal és a placebóval kezelt betegek folyamatos absztinenciarátájának
összehasonlítása
CHAMPIX Placebo Esélyhányados (95% CI), n=760 n=750 p érték CA* 15–24.hét 32,1% 6,9% 8,74 (6,09, 12,53) p<0,0001 CA* 21–52.hét 27,0% 9,9% 4,02 (2,94, 5,50) p<0,0001 *CA: Folyamatos absztinenciaráta
Ebben a vizsgálatban a CHAMPIX biztonságossági profilja megfelelt a forgalomba hozatal előtti vizsgálatokban megfigyeltnek.
Cardiovascularis betegségben szenvedő betegek A CHAMPIX-ot egy randomizált, kettős vak, placebokontrollosvizsgálatban értékelték stabil, legalább 2hónapja diagnosztizált cardiovascularis betegségben (nem hypertonia, vagy hypertonia mellett jelentkező egyéb betegség) szenvedő betegeknél. A betegek 12héten keresztül véletlen besorolás szerintkaptak napi kétszer 1mg CHAMPIX-ot (n=353) vagy placebót (n=350), majd a
kezelést követően 40hétig megfigyelték őket. A 4hetes folyamatos leszokási ráta (CQR) a vareniklin esetén 47,3%, a placebokaron 14,3% volt, és a folyamatos absztinenciaráta (CA) a 9.héttől az 52.hétig 19,8% (vareniklin) vs. 7,4% (placebo) volt.
A haláleseteket és a súlyos cardiovascularis eseményeket egy független bizottság értékelte. A következő értékelt események ≥1% gyakorisággal fordultak elő mindkét vizsgálati csoportban a vizsgálat idején (vagy a kezelés utáni 30napos időszakban): nem halálos kimenetelű myocardialis infarktus (1,1% a CHAMPIX-szal kezelt vs. 0,3% a placebocsoportban), angina pectoris miatti kórházi kezelés (0,6% vs. 1,1%). A kezelés utáni 52.hétig tartó megfigyelés során a vizsgált esetek közé tartozott a coronaria revascularizáció szükségessége (2,0% vs. 0,6%), hospitalizáció angina pectoris miatt (1,7% vs. 1,1%), és újonnan diagnosztizált perifériális érbetegség (PVD), illetve PVD eljárásra történő felvétel (1,4% vs. 0,6%). Néhány beteg, akiknél coronaria revascularizációra volt szükség, az eljáráson a nem halálos kimenetelű MI kezelése és angina miatti hospitalizáció részeként esett át. Az 52hetes vizsgálat alatt cardiovascularis halál a CHAMPIX-karon a betegek 0,3%-ánál és a placebokaron a betegek 0,6%-ánál fordult elő.
7002beteggel (4190CHAMPIX, 2812placebo) folytatott, 12hetes vagy annál hosszabb kezelési időtartamú, 15klinikai vizsgálat metaanalízisét végezték el, hogy szisztematikusan felmérjék a CHAMPIX cardiovascularis biztonságosságát. A fent leírt, stabil cardiovascularis betegségben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatot is belevették a metaanalízisbe.
A legfontosabb cardiovascularis biztonságossági analízis magában foglalta a jelentős cardiovascularis nemkívánatos eseményeknek (Major Adverse Cardiovascular Events [MACE]), mint cardiovascularis halálozás, nem halálos myocardialis infarctus és nem halálos stroke, mint összetett végpontnak az előfordulását és időbeli megjelenését. Ezeket a végpont részét képező eseményeket egy, a vizsgálatot nem ismerő, független bizottság határozta meg. Összességében, kisszámú MACE fordult elő a metaanalízis részét képező vizsgálatok során a kezelés alatt (CHAMPIX 7[0,17%]; placebo 2[0,07%]). Továbbá, kisszámú MACE fordult elő a kezelést követő 30napon belül (CHAMPIX 13[0,31%]; placebo 6[0,21%]).
A metaanalízis azt mutatta, hogy a CHAMPIX-expozíció a kezelés alatt a betegeknél 2,83-as (95%-os konfidencia intervallum: 0,76-10,55; p=0,12) és a kezelést követő 30napon belül 1,95-ös (95%-os konfidencia intervallum: 0,79-4,82, p=0,15) relatív hazárdot eredményezett a MACE-re nézve. Ez megegyezik a MACE becsült emelkedésével (6,5MACE/1000betegév és 6,3MACE/1000betegév az expozíciónak megfelelően). A MACE relatív hazárdja magasabb volt azoknál a betegeknél, akiknél a dohányzáson kívül más cardiovascularis kockázati tényezők is jelen voltak, mint azoknál a betegeknél, akiknél a dohányzáson kívül más cardiovascularis kockázati tényezők nem voltak jelen. A placebokarokkal összehasonlítva a CHAMPIX-karokon azonos volt az összmortalitás (CHAMPIX 6[0,14%]; placebo 7[0,25%]) és a cardiovascularis mortalitás (CHAMPIX 2[0,05%]; placebo 2[0,07%]) aránya.
Cardiovascularis biztonságossági értékelési vizsgálatpozitív és negatív pszichiátriai anamnézisű betegek körében A CHAMPIX cardiovascularis (CV) biztonságosságát először egy parent vizsgálatban (lásd 5.1pont – „Neuropszichiátriai biztonságosság”) értékelték olyan betegekközreműködésével,akik kórelőzménye a pszichiátriai betegségek tekintetében pozitív vagy negatív volt, majd ennek kezelés nélküli kiterjesztésében,a cardiovascularis biztonságossági értékelési vizsgálatban. Ez utóbbibaa parent vizsgálatot (n=8058) teljesítő 6293beteg közül 4595-öt vontak be, és követtek52héten át. A parent vizsgálatban kezelt összes beteg közül1749-nél (21,7%) állt fenn a Framingham-pontszám szerinti közepes CV-kockázat, és 644-nél (8,0%) magas CV-kockázat.
Az elsődleges CV végpont a MACE(major nemkívánatos cardiovascularis esemény) incidenciája volt, amelybemeghatározása szerint a kezelés alatt bekövetkezőcardiovascularis okú halál, nem halálos myocardialis infarktus és nem halálos stroketartozott bele. A haláleseteketés a cardiovascularis eseményeket független, a besorolást nem ismerő bizottság minősítette.
Az alábbi táblázat mutatja a MACE incidenciáját és a placebóhoz viszonyított hazárdarányt az összes kezelési csoportra a kezelés alatt, összesítve a kezelés alatt plusz 30napig, valamint a teljes vizsgálat alatt,annak végéig.
CHAMPIX Bupropion NRT Placebo
n=2016 n=2006 n=2022 n=2014
Kezelés közben
MACE, n (%) 1 (0,05) 2 (0,10) 1 (0,05) 4 (0,20) Hazárd arány 0,29 (0,05, 1,68) 0,50 (0,10, 2,50) 0,29 (0,05, 1,70) (95%CI) vs. placebo
Kezelés alatt plusz 30napig
MACE, n (%) 1 (0,05) 2 (0,10) 2 (0,10) 4 (0,20) Hazárdarány 0,29 (0,05, 1,70) 0,51 (0,10, 2,51) 0,50 (0,10, 2,48) (95% CI) vs. placebo
Ateljesvizsgálat alatt,annak végéig
MACE, n (%) 3 (0,15) 9 (0,45) 6 (0,30) 8 (0,40) Hazárd arány 0,39 (0,12, 1,27) 1,09 (0,42, 2,83) 0,75 (0,26, 2,13) (95% CI) vs. placebo
A CHAMPIX, bupropion és nikotinpótló terápia alkalmazásanem álltösszefüggésbena nemkívánatos CV események megnövekedett kockázatával a legfeljebb 12hétig kezelt és legfeljebb 1évig követett dohányosoknál a placebóval összehasonlítva, azonban abekövetkezettesemények viszonylagalacsony száma miatt az összefüggésnem zárható ki teljesen.
Enyhe vagy közepesen súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegek A CHAMPIX (1mg naponta kétszer) dohányzásról való leszokásban mutatott hatásosságát és biztonságosságát enyhevagyközepesen súlyos COPD-ben szenvedő betegeknél egy randomizált, kettős vak, placebokontrollosvizsgálatban igazolták. Ebben az 52hetes időtartamú vizsgálatban a betegek 12héten át kaptak kezelést, amelyet egy 40hetes kezelésmentes követési időszak követett. A vizsgálat elsődleges végpontja a CO-szint méréssel igazolt, a 9.héttől a 12.hét végéig tartó, 4hetes folyamatos leszokási ráta (4W CQR) volt, egy jelentős másodlagos végpont pedig a 9.héttől az 52.hét végéig tartó folyamatos absztinencia (CA) volt. A vareniklin biztonságossági profilja,beleértve a tüdőgyógyászati biztonságosságot is, hasonló volt az átlagpopulációban végzett egyéb vizsgálatokban jelentetthez. A 4W CQR-(a 9.héttől a 12.hét végéig) és a CA-ráta (a 9.héttől az 52.hét végéig) eredményeit az alábbi táblázat mutatja:
4W CQR CA 9-52. hét
CHAMPIX (n=248) 42,3% 18,5% placebo (n=251) 8,8% 5,6%
Esélyhányados 8,40 4,04 (CHAMPIX vs. placebo) p<0,0001 p<0,0001
Olyan betegekkel végzett vizsgálat, akiknek a kórelőzményében major depressziós epizód szerepel: A vareniklin hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollosvizsgálatban 525, olyanbetegnél igazolták, akiknél az elmúlt két év kórelőzményében major depresszió szerepelt, vagy aktuálisan stabil kezelés alatt állnak.A leszokási arány ebben apopulációban az átlagpopulációban jelentetthez hasonló volt. A folyamatos absztinenciarátája a 9-12. hét között a vareniklinnel kezelt csoportban 35,9% volt a placebocsoport 15,6%-ával szemben (esélyhányados=3,35 (95% CI 2,16-5,21)) és a 9-52. hét között 20,3% a 10,4%-kal szemben (esélyhányados=2,36 (95% CI 1,40-3,98)).A leggyakoribb mellékhatások (≥10%) a vareniklint szedő betegek esetében a következők voltak: hányinger (27,0% vs.10,4% a placebocsoportban), fejfájás (16,8% vs. 11,2%), különös álmok
(11,3% vs. 8,2%), álmatlanság (10,9% vs 4,8%) és ingerlékenység (10,9% vs. 8,2%).A vizsgálat során a pszichiátriai skálák nem mutattak különbséget a vareniklin-és a placebocsoport között, és összességében nem jelezték a depresszió vagy más pszichiátriai tünetek romlását egyik kezelési csoportban sem.
Stabil állapotú, schizofreniában vagy schizoaffektív zavarban szenvedő betegekkel végzett vizsgálat: A vareniklin biztonságosságát és tolerabilitását egy, 128dohányzó, stabil állapotú, schizophreniában vagy schizoaffektív zavarban szenvedő, antipszichotikus kezelésben részesülő beteg bevonásával végzett vizsgálatban értékelték. A betegeket 2:1arányban randomizálták vareniklinre (naponta kétszer 1mg) vagy placebóra, 12hétre, amit egy 12hetes kezelésmentes követési időszak követett.
A leggyakoribb mellékhatások a vareniklint szedő betegeknél az émelygés (23,8% vs. 14,0% a placebo esetében), fejfájás (10,7% vs. 18,6% a placebo esetében) és hányás (10,7% vs. 9,3% a placebo esetében) voltak. A jelentettneuropszichiátriai nemkívánatos események közül az álmatlanság volt az egyetlen, ≥5% gyakorisággal jelentett mellékhatás mindkét kezelési csoportban, ami magasabb arányban jelentkezett a vareniklin-, mint a placebocsoportban (9,5% vs. 4,7%).
Összességében a pszichiátriai skálákkal mérve egyik kezelési csoportban sem súlyosbodott a schizophrenia, és összességében nem volt változás az extrapiramidalis tünetekben. A vareniklincsoportban nagyobb arányban jelentettek a betegek öngyilkossági gondolatokat és magatartást a bevonás előtt (az egész élettartamra terjedő kórelőzmény) és az aktív kezelési időszak befejezése után (a kezelésbefejezését követő 33-85.nap), mint a placebocsoportban. Az aktív kezelési időszak alatt az öngyilkossággal kapcsolatos események incidenciája hasonló volt a vareniklin-(11%) és a placebocsoportban (9,3%). Azon vareniklinnelkezelt betegek százalékos aránya, akiknél öngyilkossággal kapcsolatos események fordultak elő, változatlan volt az aktív kezelési szakaszban a kezelést követőfázishoz képest. A placebocsoportban ez a százalékos arány alacsonyabb volt a kezelést követő fázisban. Noha nem fordult elő befejezett öngyilkosság, egy olyan vareniklinnel kezelt beteg megkísérelte az öngyilkosságot, akinek az egész addigi élete alatt akórelőzményében több hasonló öngyilkossági kísérlet szerepelt. Az ebből az egyetlen dohányzásról való leszokás vizsgálatból származó korlátozott számú adat nem elegendő schizophreniában vagy schizoaffektív zavarban szenvedő betegekre vonatkozó definitív biztonságossági következtetések levonására.
Neuropszichiátriai biztonságossági vizsgálat, amelybenegyrésztolyan betegek vettek részt, akiknek a kórelőzményében szerepeltpszichiátriai betegség, másrésztolyan betegekvettek részt, akiknél nem szerepelt pszichiátriai betegséga kórelőzményben: A vareniklint egy randomizált, kettős vak, aktív és placebokontrollos vizsgálatban értékelték, melyben egyrészt olyan betegek vettek részt , akiknek a kórelőzményében szerepelt pszichiátriai betegség (pszichiátriai kohorsz, n=4074)másrészt olyan betegekvettek részt, akiknek a kórelőzményében nem szerepelt pszichiátriai betegség (nem pszichiátriai kohorsz, n=3984). A 18-75év közötti, naponta 10 vagy több szál cigarettát elszívó vizsgálati alanyokat 1:1:1:1 arányban randomizálták naponta kétszer 1mg vareniklin, naponta kétszer 150mg,késleltetett hatóanyagleadású bupropion, 21mg/nap adagolásban adott,és fokozatosan csökkentett adagú nikotinpótló terápiás (NRT) tapasz, vagyplacebo kezelési karra.Akezelési periódus 12 hétig tartott,melyet követően további 12hétig követték őket.
Az elsődleges biztonságossági végpont összetett végpont volt, a következő neuropszichiátriai (NPS) nemkívánatos eseményekből tevődött össze: súlyos szorongásos epizód, depresszió, abnormális érzetek, illetve ellenségesség súlyos mértékű előfordulásai és/vagy nyugtalanság, agresszió, téveszmék, hallucinációk, gyilkossági gondolatok, mánia, pánik, paranoia, pszichózis, öngyilkossági gondolatok, suicidmagatartásvagy befejezettöngyilkosság.
Az alábbi táblázat mutatja be a nem pszichiátriai kohorsználaz összetett neuropszichiátriai nemkívánatos esemény–mint elsődleges biztonságossági végpont –előfordulási gyakoriságát kezelési csoportonként, illetve a placebóhoz viszonyított kockázati különbséget (RD, risk difference, 95%-os konfidencia intervallum, 95%-osCI).
Ezen felül a táblázat a súlyos intenzitású,összetett neuropszichiátriai (NPS) nemkívánatos esemény végpont részhalmazátmutatja:
Nem pszichiátriai kohorsz
n=3984
Vareniklin Bupropion NRT Placebo
Kezelt betegek száma 990 989 1006 999
Összetett NPS nemkívánatos
13 (1,3) 22 (2,2) 25 (2,5) 24 (2,4)
esemény elsődleges végpont,
n (%)
Kockázati különbség a
-1,28 -0,08 -0,21
placebóhoz viszonyítva
(-2,40, -0,15) (-1,37, 1,21) (-1,54,1,12)
(95%-osCI)
Súlyos intenzitású összetett
NPS nemkívánatos esemény 1 (0,1) 4 (0,4) 3 (0,3) 5 (0,5)
elsődleges végpont, n (%)
NPS = neuropszichiátriai; NRT=nikotinpótló terápiás tapasz
Az összetett végpontban szereplőesemények előfordulási gyakorisága alacsony volt az összes aktív kezelési csoportban, és a placebóhozviszonyítvahasonló vagykisebb volt. A placebóval összehasonlítva a vareniklin, a bupropion és a nikotinpótló terápia alkalmazása mellett anem pszichiátriai kohorszban nem emelkedett szignifikánsan aneuropszichiátriainemkívánatos események, mint összetett elsődleges végpont kockázata (a 95%-os konfidencia intervallum (CI) tartománya nulla alatt volt, illetve azt is magában foglalta).
Az olyan betegek százalékos aránya, akiknél öngyilkossági gondolatok és/vagy öngyilkos magatartás lépett fel az „Az öngyilkosság kockázatának súlyoságát értékelő Columbia-féle skála” (Columbia-SuicideSeverityRating Scale, C-SSRS) alapjánhasonló volt a vareniklint, illetve a placebót kapott csoportok között a kezelés alatt és a kezelés nélküli követési időszakban, amint azt az alábbi táblázat mutatja:
Nem pszichiátriai kohorsz
n=3984
Vareniklin Bupropion NRT Placebo
n=990 n=989 n=1006 n=999
n (%) n (%) n (%) n (%)
Kezelés során
Értékeltek száma 988 983 996 995 Öngyilkos magatartás és/vagy 7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 7 (0,7) öngyilkossági gondolatok Öngyilkos 0 0 1 (0,1) 1 (0,1) magatartás Öngyilkossági 7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 6 (0,6) gondolatok
Követés során
Értékeltek száma 807 816 800 805 Öngyilkos magatartás és/vagy 3 (0,4) 2(0,2) 3 (0,4) 4 (0,5) öngyilkossági gondolatok Öngyilkos 0 1 (0,1) 0 0
Nem pszichiátriai kohorsz
n=3984
Vareniklin Bupropion NRT Placebo
n=990 n=989 n=1006 n=999
n (%) n (%) n (%) n (%)
magatartás Öngyilkossági 3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5) gondolatok NRT=nikotinpótló terápiás tapasz
Egy véghezvitt öngyilkosság fordult elő, amely kezelés közben történt egy placebóval kezelt betegnél anem pszichiátriai csoportban.
Az alábbi táblázat mutatja be az összetett neuropszichiátriai nemkívánatos esemény–mint elsődleges biztonságossági végpont –előfordulási gyakoriságát a pszichiátriai kohorsznál kezelési csoportonként, illetve a placebóhozviszonyított kockázati különbséget (RD, risk difference, 95%-os konfidencia intervallum, 95% CI).
Ezen felül a táblázat a súlyos intenzitású összetett nemkívánatos neuropszichiátriai(NPS) esemény végpont részhalmazátmutatja:
Pszichiátriai kohorsz
n=4074
Vareniklin Bupropion NRT Placebo
Kezelt betegek száma 1026 1017 1016 1015
Összetett NPS
67 (6,5) 68 (6,7) 53 (5,2) 50 (4,9)
nemkívánatos esemény
elsődleges végpont, n(%)
Kockázati különbség a
1,59 1 ,78 0 , 37
placebóhoz viszonyítva
(-0,42, 3,59) (-0,24, 3,81) (-1,53, 2,26)
(95% CI)
Az összetett NPS
nemkívánatos esemény
elsődleges végpont,n (%):
a 5 (0,5) 4 (0,4) Szorongás a 6 (0,6) 4 (0,4) 6 (0,6) 2 (0,2) Depresszió a 0 1 (0,1) 7 (0,7) 6 (0,6) Abnormális érzet a 0 0 0 0 Ellenségesség b 25 (2,4) 29 (2,9) 0 0 Nyugtalanság b 14 (1,4) 9 (0,9) 21 (2,1) 22 (2,2) Agresszió b 1 (0,1) 1 (0,1) 7 (0,7) 8 (0,8) Téveszmék b 5 (0,5) 4 (0,4) 1 (0,1) 0 Hallucinációk b 0 0 2 (0,2) 2 (0,2) Gyilkos gondolatok b 7 (0,7) 9 (0,9) 0 0 Mánia b 7 (0,7) 16 (1,6) 3 (0,3) 6 (0,6) Pánik b 1 (0,1) 0 13 (1,3) 7 (0,7) Paranoia b 4 (0,4) 2 (0,2) 0 2 (0,2) Pszichózis b 1 (0,1) 1 (0,1) 3 (0,3) 1 (0,1) Öngyilkos magatartás 5 (0,5) 2 (0,2) 0 1 (0,1) Öngyilkossági b 3 (0,3) 2 (0,2) gondolatok b 0 0 Véghezvitt öngyilkosság 0 0
A súlyos intenzitású
14 (1,4) 14 (1,4) 14 (1,4) 13 (1,3)
összetettNPS
Pszichiátriai kohorsz
n=4074
Vareniklin Bupropion NRT Placebo
nemkívánatos esemény
elsődleges végpont, n (%)
a b NPS: neuropszichiátriai; fokozat=súlyos intenzitású nemkívánatos esemény; fokozat =közepesen súlyosés súlyos intenzitású nemkívánatos esemény; NRT=nikotinpótló terápiás tapasz
Több eseményről számoltak be a pszichiátriai kohorszbasorolt betegeknél a kezelési csoportok mindegyikében, minta nem pszichiátriai kohorszban,az összetett végpontba tartozóesemények előfordulási gyakorisága magasabb volt minden egyes aktív kezelést kapott csoportban, minta placebo esetén. Mindemellett a vareniklin, a bupropion és a nikotinpótló terápia alkalmazása a pszichiátriai kohorszban sem járt az összetett elsődleges végpontban szereplő neuropszichiátriai nemkívánatos eseményekszignifikánsanemelkedett kockázatával a placebóval összehasonlítva (a 95%-os konfidenciaintervallum (CI) tartománya magában foglalta a nullát).
A pszichiátriai kohorszban az olyan betegek százalékos aránya, akiknél öngyilkossági gondolatok és/vagy öngyilkos magatartás lépett fel az „Az öngyilkosság kockázatának súlyoságát értékelő Columbia-féle skála” (Columbia-SuicideSeverityRating Scale, C-SSRS) alapján, hasonló volt a vareniklint, illetve a placebót kapott csoportok között a kezelés alatt és a kezelés nélküli követési időszakban, amint azt az alábbi táblázat mutatja:
Pszichiátriai kohorsz
n=4074
Vareniklin Bupropion NRT Placebo
n=1026 n=1017 n=1016 n=1015
n (%) n (%) n (%) n (%)
Kezelés során
Értékeltek száma 1017 1012 1006 1006 Öngyilkos magatartás és/vagy 27 (2,7) 15 (1,5) 20 (2,0) 25 (2,5) öngyilkossági gondolatok Öngyilkos 0 1 (0,1) 0 2 (0,2) magatartás Öngyilkossági 27 (2,7) 15 (1,5) 20 (2,0) 25 (2,5) gondolatok
Utánkövetés során
Értékeltek száma 833 836 824 791 Öngyilkos magatartás és/vagy 14 (1,7) 4 (0,5) 9 (1,1) 11 (1,4) öngyilkossági gondolatok Öngyilkos 1 (0,1) 0 1 (0,1) 1 (0,1) magatartás Öngyilkossági 14 (1,7) 4 (0,5) 9 (1,1) 11 (1,4) gondolatok NRT=nikotinpótló terápiás tapasz
A pszichiátriai csoportban nem fordult elő véghezvitt öngyilkosság.
A leggyakrabban jelentett nemkívánatos események a vareniklinnel kezelt betegeknél ebben a vizsgálatban hasonlítottak a forgalomba hozatalt megelőzően lefolytatott vizsgálatokban megfigyeltekhez.
Mindkét kohorszban a vareniklin-kezelés szuperioritása statisztikailag is igazolódott a CO-szint mérésével igazolt absztinencia tekintetében a vizsgálat 9-12.hetében és a 9-24.hetében a bupropionnal, nikotintapasszal és placebóval kezelt vizsgálati alanyokkal összehasonlítva (lásd az alábbi táblázatot).
A legfontosabb hatásossági eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze:
Nem pszichiátriai kohorsz Pszichiátriai kohorsz
CA 9-12 n/N (%)
| Vareniklin | 382/1005 (38,0%) | 301/1032 (29,2%) |
| Bupropion | 261/1001 (26,1%) | 199/1033 (19,3%) |
| NRT | 267/1013 (26,4%) | 209/1025 (20,4%) |
| Placebo | 138/1009 (13,7%) | 117/1026 (11,4%) |
A kezelések összehasonlítása:esélyhányados (95% CI), p-érték Vareniklin a placebóhoz 4,00 (3,20, 5,00), 3,24 (2,56, 4,11), viszonyítva P<0,0001 P<0,0001 Bupropion a placebóhoz 2,26 (1,80, 2,85) , P<0,0001 1,87 (1,46, 2,39) , viszonyítva P<0,0001 NRT a placebóhoz 2,30 (1,83, 2,90) , 2,00 (1.56, 2,55) , viszonyítva P<0,0001 P<0,0001 Vareniklin a bupropionhoz 1,77 (1,46, 2,14) , 1,74 (1,41, 2,14) , viszonyítva P<0,0001 P<0,0001 Vareniklin a NRT-hoz 1,74 (1,43, 2,10) , 1,62 (1,32, 1,99) , viszonyítva P<0,0001 P<0,0001
CA 9-24 n/N (%)
| Vareniklin | 256/1005 (25,5%) | 189/1032 (18,3%) |
| Bupropion | 188/1001 (18,8%) | 142/1033 (13,7%) |
| NRT | 187/1013 (18,5%) | 133/1025 (13,0%) |
Placebo 106/1009 (10,5%) 85/1026 (8,3%) A kezelések összehasonlítása:esélyhányados (95% CI), p-érték Vareniklin a placebóhoz 2,99 (2,33, 3,83), 2,50 (1,90, 3,29), viszonyítva P<0,0001 P<0,0001 Bupropion a placebóhoz 2,00 (1,54, 2,59), 1,77 (1,33, 2,36), viszonyítva P<0,0001 P<0,0001 NRT a placebóhoz 1,96 (1,51, 2,54), 1,65 (1,24, 2,20), viszonyítva P<0,0001 P=0,0007 Vareniklin a bupropionhoz 1,49 (1,20, 1,85) 1,41 (1,11, 1,79), viszonyítva P=0,0003 P=0,0047 Vareniklin a NRT-hoz 1,52 (1,23, 1,89), 1,51 (1,19, 1,93), viszonyítva P=0,0001 P=0,0008 CA=a folyamatos absztinenciaráta(continuous abstinence rate); CI=konfidencia intervallum; NRT=nikotinpótló terápiás tapasz
Neuropszichiátriai biztonságossági metaanalízisek és megfigyelésesvizsgálatok: Klinikai vizsgálatokból származó adatok elemzése nem igazolta, hogy a vareniklin a placebóhoz képest növelné a súlyos neuropszichiátriai események kockázatát. Független megfigyeléses vizsgálatok sem támasztották alátovábbá, hogy a vareniklinnel kezelt betegek esetében magasabb lenne a súlyos neuropszichiátriai események kockázata, mint a nikotinpótló terápiában részesülő (NPT)vagy a bupropionnal kezelt betegek esetében.
A kezelés abbahagyása:
Amellékhatások miatt a kezelést abbahagyók aránya a vareniklint szedők körében 11,4%, míg a placebót szedők esetében 9,7% volt. Ebben a csoportban a vareniklinnel kezelt betegek körében a leggyakoribb mellékhatásokra a következő abbahagyási arányok voltak jellemzőek: émelygés (2,7%vs.0,6% a placebocsoportban), fejfájás (0,6%vs.1,0% a placebocsoportban), álmatlanság (1,3%vs.1,2% a placebocsoportban) és különös álmok (0,2%vs.0,2% a placebocsoportban).
Klinikai vizsgálatok elemzése: 5randomizált, kettős vak, placebokontrollos,1907betegen végzett (1130vareniklin, 777placebo), vizsgálat metaanalízisét végeték el azzal a céllal, hogy felmérjék az öngyilkossági gondolatokat és magatartást a Columbia –öngyilkosság súlyossági értékelő skála (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS)szerint. Ez a metaanalízis tartalmazott egy olyan vizsgálatot(n=127), amelyben a betegek kórtörténetében schizofrenia vagyschizoaffektív zavar szerepelt, továbbá tartalmazott egy olyan vizsgálatot is (n=525), amelyben a betegek kórtörténetében depresszió szerepelt. Az eredmények azt mutatták, hogy nem volt növekedés az öngyilkos gondolatok és/vagy magatartás incidenciájában a vareniklinnel kezelt betegek esetében a placebóval kezelt betegekhez képest, amint az alábbi táblázat mutatja. Az öngyilkossági gondolatokról vagy magatartásról beszámoló 55beteg közül 48beteg (24vareniklin, 24placebo) ebben az előbb külön megnevezett két vizsgálatban vett részt. A másik három vizsgálatban csupán kevés beteg számolt be ilyen eseményről (4 vareniklin, 3 placebo).
Öngyilkossági gondolatokról vagy magatartásról (C-SSRS szerint) beszámoló betegek száma és
kockázati hányadosa, 5klinikai vizsgálat metaanalízise alapján(vareniklin vs. placebo):
Vareniklin Placebo
(n=1130) (n=777) Öngyilkossági gondolatokról és/vagy magatartásról beszámoló 28 (2,5) 27 (3,5) betegek száma* [n(%)]** Expozíciós betegév 325 217 # Kockázati hányados (RR; 95% CI) 0,79 (0,46, 1,36)
- Közülük mindkét kezelési karban egy-egy beteg számolt be öngyilkos magatartásról
** A kezelés után legfeljebb30napon belül eseményt átélő betegek száma; a %-értékek nincsenek vizsgálat szerint súlyozva # Az incidenciaráta kockázati hányadosa100betegévenként
18kettős vak, randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálat metaanalízisétvégezték ela vareniklin neuropszichiátriai biztonságosságának értékelésére. Ezek között a vizsgálatok között volt a C-SSRS-t alkalmazó fent leírt 5vizsgálat is;a teljes betegszám 8521volt (5072vareniklin,3449placebo), a betegek közül néhánynál pszichiátriai állapotok álltak fenn. Az eredmények a kombinált neuropszichiátriai mellékhatásoktekintetében (leszámítva az alvászavarokat) hasonló incidenciát mutattaka vareniklinnel, mint a placebóval kezelt betegek esetében, a kockázati hányados értéke 1,01volt (95% CI: 0,89–1,15). Ezen18vizsgálat összesített adatai a pszichiátriai események önálló kategóriáit tekintve hasonló incidenciarátát mutattak a vareniklinnel és a placebóval kezelt betegek esetében. Az alábbi táblázat bemutatja azokat a leggyakrabban (≥1%) jelentett mellékhatáskategóriákat, amelyek a pszichiátriai biztonságossággal kapcsolatosak, leszámítva az alvászavarokat és alvási rendellenességeket.
A betegek legalább 1%-ánál jelentkező pszichiátriai mellékhatások, 18klinikai vizsgálat
összesített adatai alapján:
Vareniklin Placebo
(n=5072) (n=3449)
| Szorongásos zavarok és tünetek | 253 (5,0) | 206 (6,0) |
| Depressziós hangulati zavarok és rendellenességek | 179 (3,5) | 108 (3,1) |
| Hangulatzavarok és rendellenességekm.n.o.* | 116 (2,3) | 53 (1,5) |
- m.n.o.= máshova nem osztályozott
A számok (százalékok) azt jelzik, hogy hány beteg számolt be az eseményről
Megfigyeléses vizsgálatok
Négy megfigyeléses vizsgálatban, amelyek mindegyike10000–30000vareniklint szedő beteget tartalmazott a korrigált elemzésben, hasonlítottákösszea súlyos neuropszichiátriaesemények – beleértve a neuropszichiátriai hospitalizációkat, a halálos és nem halálos kimenetelű önsértéstis– kockázatát a vareniklint szedő betegek és a nikotinpótló terápiában vagy bupropion-kezelésben részesülő betegek esetében. Mindegyik vizsgálat retrospektív kohorsz vizsgálat volt, és a betegek egy részének kórtörténetében pszichiátriai esemény is szerepelt. Minden vizsgálatban statisztikai módszereket alkalmaztak a zavaró tényezők korrigálására, beleértve a vareniklin felírását egészségesebb betegek számára, de az eredményekben maradhattak zavaró tényezők.
A vizsgálatok közül két vizsgálat nem talált különbséget a neuropszichiátriai hospitalizációk kockázatábana vareniklint szedő betegek és a nikotintapaszt használó betegek között (relatív hazárd: 1,14; 95%CI: 0,56–2,34az első vizsgálatban, és 0,76; 95%CI: 0,40–1,46a második vizsgálatban). Ebben a két vizsgálatban a különbségek kimutatásának statisztikai ereje korlátozott volt. A harmadik vizsgálat nem mutatott ki különbséget a sürgősségi osztályon történő megjelenés, illetve fekvőbetegellátás során diagnosztizált pszichiátriai mellékhatások kockázatában a vareniklint szedő betegek és a bupropionnal kezelt betegek között (relatív hazárd:0,85; 95%CI: 0,55–1,30). A forgalomba hozatalt követő beszámolók szerint a bupropionalkalmazásaneuropszichiátriai mellékhatásokkal járhat.
A negyedik vizsgálat nem mutatott ki bizonyítékot arra, hogy a halálos és nem halálos kimenetelű önsértés kockázata magasabb lenne a vareniklint szedő betegek körében, mint a nikotinpótló terápiában részesülő betegek körében (relatív hazárd: 0,88; 95%CI: 0,52–1,49).Az észlelt öngyilkosság előfordulása ritka volt a bármely gyógyszeres kezelés megkezdését követő három hónapban (két eset a vareniklint szedő 31260beteg között és hat eset a nikotinpótló terápiában részesülő 81545beteg között).
Terhességi kohorszvizsgálat
Egypopulációszintűkohorszvizsgálatban összehasonlították az inutero CHAMPIX-expozíciónak kitettcsecsemőket (n=335)a terhesség alatt dohányzó édesanyától született csecsemőkkel (n=78412), továbbáa nemdohányzó anyától született csecsemőkkel (n=806438). Ebben a vizsgálatban az inutero CHAMPIX-expozíciónak kitettcsecsemőknéla terhesség alatt dohányzó édesanyától született csecsemőkkel összehasonlítva kisebb arányban fordultak elő veleszületett rendellenességek (3,6% vs. 4,3%), halvaszületés (0,3% vs. 0,5%), koraszülés (7,5% vs. 7,9%), a gesztációs korhoz viszonyítottkis születési súly (12,5% vs. 17,1%) és korai burokrepedés (3,6% vs. 5,4%).
Gyermekek és serdülők
A vareniklin hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban tanulmányozták 312, 12–19éves beteg részvételével, akik a toborzás előtti 30nap során naponta átlagosan legalább 5cigarettát szívtak el, és a Fagerström-féle nikotinfüggőségi teszten legalább 4-es pontszámot értek el. A betegeket életkor (12–16évesek és 17–19évesek), illetve testtömeg (≤55kg és >55kg) szerint rétegezték. Két hetes titrálás után a vareniklinre randomizált, >55kg testtömegű betegek naponta kétszer 1mg-ot (nagy dózisú csoport) vagy naponta kétszer
0,5mg-ot (kis dózisú csoport), míg a ≤55kg testtömegű betegek naponta kétszer 0,5mg-ot (nagy dózisú csoport) vagy naponta egyszer 0,5mg-ot (kis dózisú csoport) kaptak. A betegek 12hétig kaptak kezelést, amelyet 40heti kezelés nélküli időszak követett, illetve a vizsgálat során végig az életkoruknak megfelelő tanácsadásban részesültek.
Az alábbitáblázatbana fenti gyermekgyógyászati vizsgálatból származó,a kotinin vizeletteszttel igazolt folyamatos absztinenciaráta (continuous abstinence rate, CAR) összehasonlítása látható a 9- 12.héttől a teljes vizsgálati populációra és a 12–17éves populációra vonatkozóan.
CAR 9-12 (%) Teljes 12–17évesek
n/N (%) n/N (%)
| Nagy dózisú vareniklin | 22/109 (20,2%) | 15/80 (18,8%) |
| Kis dózisú vareniklin | 28/103 (27,2%) | 25/78 (32,1%) |
| Placebo | 18/100 (18,0%) | 13/76 (17,1%) |
Kezelések összehasonlítása A CAR 9-12 esélyhányadosa (95%-os CI) [p-érték]
Nagy dózisú vareniklinvs.placebo 1,18 (0,59, 2,37) [0,6337] 1,13 (0,50, 2,56) [0,7753] Kis dózisú vareniklin vs. placebo 1,73 (0,88, 3,39) [0,1114] 2,28 (1,06, 4,89) [0,0347]*
- Ez a p-érték nem minősül statisztikailag szignifikánsnak. Az előre megállapított statisztikai próbákat leállították, miután
a teljes vizsgálatban a nagy dózisú vareniklin a placebokezelés ellenében nem ért el statisztikai szignifikanciát.
CI = konfidenciaintervallum; N = randomizált résztvevők száma; n = azon betegek száma, akik a 9-12.héttől kezdve (a szélsőértékeket is beleértve) egyik viziten sem számoltak be dohányzásról vagy egyéb nikotintartalmú készítmény alkalmazásáról az utolsó vizsgálati vizit/utolsó kapcsolatfelvétel óta (a nikotinalkalmazási kérdőíven), és akik ezen vizitek bármelyikén kotinin vizeletteszt alapján igazoltan leszoktak a dohányzásról.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A vareniklin maximális plazma-koncentrációja rendszerint a szájon át történő bevételt követő 3-4órán belül alakul ki. Egészséges önkénteseknek adott ismételt orális dózisok esetén a dinamikus egyensúlyi állapot 4napon belül alakult ki. Szájon át történő alkalmazás esetén a felszívódás gyakorlatilag teljes, és a szisztémás hasznosulás magas. A vareniklin orális biohasznosulását nem befolyásolja a táplálkozás vagy a napszak.
Eloszlás
A vareniklin megoszlik a szövetekben, köztük az agyban. A látszólagos megoszlási térfogat átlagértéke dinamikus egyensúlyi állapotban 415liter (% CV=50) volt. A vareniklin plazmafehérjekötődése alacsony (20%), és független mind az életkortól, mind a vesefunkciótól. Rágcsálókban a vareniklin átjut a placentán, és kiválasztódik az anyatejbe.
Biotranszformáció
A vareniklin minimális mértékben metabolizálódik; 92%-a változatlan formában ürül ki a vizelettel, és kevesebb mint 10%-aválasztódik ki metabolitok formájában. A vizeletben található minor metabolitok közé tartozik a vareniklin-N-karbamoil-glükuronid és a hidroxivareniklin. A vérkeringésben a vareniklin képviseli a hatóanyagból származó anyag 91%-át. A vérkeringésben található minor metabolitok közé tartozik a vareniklin-N-karbamoil-glükuronid és az N-glükozilvareniklin.
Invitrotanulmányok igazolták, hogy a vareniklin nem gátolja a P450 enzimeket (IC50>6400ng/ml). A gátlóképesség vizsgálata során tesztelt P450 enzimek közé az 1A2, a 2A6, a 2B6, a 2C8, a 2C9, a 2C19, a 2D6, a 2E1 és a 3A4/5 tartozott. Ezen felül humán hepatocytákban invitrokimutatták, hogy a vareniklin nem indukálja a citokróm P450 1A2 és 3A4 aktivitását. Ezáltal nem valószínű, hogy a vareniklin megváltoztatná azon vegyületek farmakokinetikáját, amelyeket elsődlegesen a citokróm P450 enzimek metabolizálnak.
Elimináció A vareniklin eliminációs felezési ideje körülbelül 24óra. A vareniklin vesén át történő eliminációja elsődlegesen glomeruláris filtráció révén zajlik, amely mellett aktív tubuláris szekréció is zajlik az OCT2 organikus kation-transzporter révén(lásd 4.5 pont).
Linearitás/nem-linearitás
A vareniklin farmakokinetikája egyszeri (0,1–3mg) vagy ismételt 1-3mg/nap dózisok esetén lineáris.
Farmakokinetikai tulajdonságok különlegesbetegcsoportokban
A vareniklin farmakokinetikája nem mutat klinikailag jelentős különbségeket az életkor, a rassz, a nem, a dohányzási státusz vagy az egyidejűleg szedett gyógyszerek vonatkozásában, amint azt speciális farmakokinetikai vizsgálatok és populációs farmakokinetikai elemzések igazolták.
Májkárosodás Lényeges hepatikus metabolizmus hiányában a vareniklin farmakokinetikája nem változik májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2pont).
Vesekárosodás Avareniklin farmakokinetikája változatlan maradt enyhe vesekárosodás (becsült kreatinin-clearance >50ml/perc és 80ml/perc) esetén. Közepesen súlyos vesekárosodás (becsült kreatinin-clearance 30ml/perc és 50ml/perc) esetén a vareniklin expozíció 1,5-szeresére emelkedett az ép vesefunkciójú személyekéhez képest (becsült kreatinin-clearance >80ml/perc). Súlyos vesekárosodásban (becsült kreatinin-clearance <30ml/perc) szenvedő betegeknéla vareniklin expozíció 2,1-szeres mértékben emelkedett. Végstádiumú vesebetegek esetében a hemodialízis hatékonyan eltávolította a vareniklint (lásd 4.2pont).
Idősek Avareniklin farmakokinetikája ép vesefunkciójú idős (65–75éves) betegek esetében hasonló a fiatalabb felnőttekéhez (lásd 4.2pont). Csökkent vesefunkciójú idős betegek esetében lásd a 4.2pontot.
Gyermekekés serdülők A vareniklin egyszeri és ismételt adagolás utáni farmakokinetikáját 12–17éves (egész éveket beleértve) gyermekeknél vizsgálták, és a vizsgált napi 0,5mg-2mg-os dózistartományban a dózissal megközelítőleg arányos volt. Az AUC (0–24) alapján értékelt, dinamikus egyensúlyi állapotú szisztémás expozíció >55kg testtömegű serdülőknél összehasonlítható volt a felnőtteknek adott hasonló dózisok esetében tapasztalttal. A naponta kétszer adott 0,5mg-os dózis esetében a dinamikus egyensúlyi állapotú napi vareniklin-expozíció magasabbvolt (körülbelül 40%-kal) ≤55kg testtömegű serdülőknél, mint amit a felnőtt populációban tapasztaltak. A CHAMPIX alkalmazása nem javasolt gyermekgyógyászati betegeknél, ugyanis a hatásosságát nem igazolták ennéla populációnál(lásd 4.2és 5.1pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos –farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, fertilitási és embryofoetalis fejlődési –vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Hím patkányokban, melyeknek 2 éven át adtak vareniklint, a hibernoma (a barna zsírszövet tumora) gyakoriságának dózisfüggő emelkedését mutatták ki. A vareniklinnel kezelt vemhes patkányok utódaiban a fertilitás csökkenését figyelték meg, és fokozódott a riasztó hanghatásokra adott válasz (lásd 4.6 pont). Ezen hatásokat csak a maximális humán expozíciónál sokkal nagyobbnak tekintett adagok mellett figyelték meg, ami a klinikai alkalmazás szempontjából csekély relevanciára utal. Nem klinikai adatok azt jelzik, hogy a vareniklin pozitív, bár a nikotinénál kisebb mértékű megerősítő
tulajdonságokkal rendelkezik. Emberen végzett klinikai vizsgálatokban a vareniklin kisfokú abúzuspotenciált mutatott.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag
mikrokristályos cellulóz vízmentes kalcium-hidrogénfoszfát kroszkarmellóz-nátrium vízmentes, kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát
Filmbevonat:
hipromellóz titán-dioxid (E171) makrogol400 triacetin
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
HDPE tartály: 2 év. Buborékcsomagolás: 3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Buborékcsomagolás: Legfeljebb 30°C-on tárolandó. HDPE tartály: Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Csomagok fenntartó adagoláshoz
Alumíniumfóliával bevont PCTFE/PVC buborékcsomagolás 28db 0,5mg-os filmtablettát tartalmazó csomagolásban, másodlagosan hőforrasztott kártyacsomagolásban.
Alumíniumfóliával bevont PCTFE/PVCbuborékcsomagolás 56db 0,5mg-os filmtablettát tartalmazó csomagolásban, másodlagosan hőforrasztott kártyacsomagolásban.
56db 0,5mg-os filmtablettát tartalmazó nagysűrűségű polietilén (HDPE) tartály polipropilén gyermekbiztonsági zárral és alumínium fólia/polietilén indukciós zárólappal.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Nincsenek különleges előírások.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/06/360/001 EU/1/06/360/006 EU/1/06/360/007
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. szeptember 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. június 29.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu.) található.
CHAMPIX 1mg filmtabletta
Filmtablettánként 1mg vareniklin (tartarát formájában).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
5mm × 10mm-es filmtabletta.
Világoskék, kapszula formájú, bikonvex tabletta, egyik oldalán „Pfizer”,másik oldalán „CHX 1.0” mélynyomású jelöléssel ellátva.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A CHAMPIX a dohányzásról való leszokás elősegítésére javallott felnőtteknek.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Az ajánlott adag naponta kétszer 1mg vareniklin az alábbi 1hetes titrálást követően:
| 1 –3. nap | 0,5mg naponta egyszer |
| 4 –7. nap | 0,5mg naponta kétszer |
| 8. nap –a kezelés vége | 1mg naponta kétszer |
A betegnek ki kell jelölnie egy időpontot a dohányzás abbahagyására. A CHAMPIX adagolását általában 1-2 héttel ezen dátum előtt kell elkezdeni (lásd 5.1pont). A betegeket 12hétig kell CHAMPIX-szal kezelni.
A dohányzást a 12. hét végén sikeresen abbahagyó betegeknél egy újabb 12hetes kezelési időszak megfontolható napi kétszer 1mg CHAMPIX adásával az absztinencia fenntartása érdekében (lásd 5.1 pont).
A dohányzásról a CHAMPIX segítségével történő leszokás fokozatos módját fontolóra kell venni azon betegek esetében, akik nem képesek, vagy nem hajlandóak a dohányzást hirtelen abbahagyni. A kezelés első 12hetében a betegeknek csökkenteniük kell a dohányzást, majd ezen kezelési időszak végére teljesen abba kell hagyniuk. Ezután tovább kell szedniük a CHAMPIX-ot újabb 12hétig, így a kezelés összesen 24hétig fog tartani (lásd 5.1pont).
Azoknak a betegeknek, akik motiváltak a dohányzás abbahagyásában, de nem sikerült leszokniuk a dohányzásról az előző CHAMPIX-terápia alatt, vagy akik a kezelés után visszaestek, a CHAMPIX alkalmazása előnyös lehet egy újabb leszokási kísérlet során (lásd 5.1pont).
Azoknál a betegeknél, akik a CHAMPIX mellékhatásait nem tudják tolerálni, a dózis átmenetileg, vagy tartósan napi kétszer 0,5mg-ra csökkenthető.
A dohányzás abbahagyását segítő terápiában közvetlenül a kezelés utáni időszakban a dohányzásra való visszaszokás kockázata fokozott. A visszaesés szempontjából magas kockázatú betegeknél a fokozatos dóziscsökkentés megfontolható (lásd 4.4pont).
Idősek Időskorú betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2pont). Mivel idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent vesefunkció, a gyógyszert felíró orvosnak tekintetbekell vennieaz idős betegek veseműködését.
Vesekárosodás Enyhe (becsült kreatinin-clearance >50ml/perc és 80ml/perc), illetve közepesen súlyos (becsült kreatinin-clearance 30ml/perc és 50ml/perc) vesekárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra.
Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében, akik nem tolerálható mellékhatásokat tapasztalnak, az adag napi egyszer 1mg-ra csökkenthető.
Súlyos vesekárosodás esetén (becsült kreatinin-clearance <30ml/perc) a CHAMPIX ajánlott dózisa naponta egyszer 1mg. Az adagolást az első 3napon naponta egyszer 0,5mg kezdő dózissal kell indítani, majd naponta egyszer 1mg-ra növelni. A végstádiumú vesebetegségben szenvedők CHAMPIX-kezeléséről rendelkezésre álló, korlátozott klinikai tapasztalat alapján ebben a betegpopulációban nem ajánlott a CHAMPIX-kezelés (lásd 5.2pont).
Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegnél nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2pont).
Gyermekekés serdülők A CHAMPIX alkalmazása nem javasolt gyermekeknél és serdülőknél, merta hatásosságát nem igazolták ennéla populációnál(lásd 5.1 és 5.2pont).
Az alkalmazás módja
A CHAMPIX tablettát szájon átkell bevenni, és egészben, vízzel kell lenyelni. A CHAMPIX bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A dohányzás abbahagyásának hatása
A dohányzás CHAMPIX-szal vagy a nélkül történő abbahagyásából eredő élettani változások megváltoztathatják egyes gyógyszerek farmakokinetikai vagy farmakodinamikai tulajdonságait, melynek következtében szükségessé válhat dózisuk módosítása (példaképpen említhető a teofillin, a warfarin és az inzulin). A dohányzás indukálja a CYP1A2 enzimet, így a dohányzás abbahagyása a CYP1A2 szubsztrátok plazmaszintjének emelkedéséhez vezethet.
Neuropszichiátriai tüntetek
A forgalomba hozatalt követően magatartásbeli vagy gondolkodásbeli változásokról, szorongásról, pszichózisról, hangulatváltozásról, agresszív viselkedésről, depresszióról, öngyilkossági
gondolatokról, öngyilkos magatartásról és öngyilkossági kísérletekről számoltak be olyan betegeknél, akik CHAMPIX-szal próbáltak leszokni a dohányzásról.
Egy nagyvolumenű, randomizált, kettős vak, aktív és placebokontrollos vizsgálatot folytattak le a súlyos neuropszichiátriai események kockázatának összehasonlítására olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében szerepeltek, illetve akiknél nem szerepeltek pszichiátriai betegségek, és akik a dohányzás megszüntetésére irányuló, vareniklinnel, bupropionnal, nikotinpótló terápiás (nicotine replacement therapy, NRT) tapasszal vagy placebóval folytatott kezelésben részesültek. A vizsgálat elsődleges biztonságossági végpontja a forgalomba hozatalt követően bejelentett neuropszichiátriai nemkívánatos eseményekből tevődött össze.
Az összetett elsődleges biztonságossági végpontban szereplő súlyos neuropszichiátriai nemkívánatos eseményeket tekintvea vareniklin alkalmazása az olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében szerepelt, illetve nem szerepelt pszichiátriai betegség, a placebóhoz viszonyítva nemjártemelkedett kockázattalal(lásd 5.1pont, Farmakodinámiás tulajdonságok –vizsgálat, amelyben egyrészt olyan betegek vettek részt, akiknek a kórelőzményében szerepelt pszichiátriai betegség, másrészt olyan betegek vettek részt, akiknél nem szerepelt pszichiátriai betegség a kórelőzményben).
A depressziós hangulat, amelyritka esetben öngyilkossági gondolatokkal és öngyilkossági kísérlettel jár együtt, a nikotin megvonási tünete lehet.
A klinikusoknak tisztában kell lenniük annak lehetőségével, hogy súlyos neuropszichiátriai tünetek léphetnek fel a dohányzásról valóleszokássorán a betegeknél,történjen az akár kezeléssel, vagy anélkülHa súlyos neuropszichiátriai tünetek lépnek fel a vareniklin-kezelés alatt, a betegeknek azonnal abba kell hagyniuk a vareniklin szedését, és egészségügyi szakemberhez kell fordulniuk a kezelés újraértékelése céljából.
Pszichiátriai betegségek a kórelőzményekben
A dohányzásról való leszokás, történjen az akár farmakoterápiával, akár anélkül, a háttérben meghúzódó pszichiátriai betegségek (pl. depresszió) romlásávaljár.
A CHAMPIX-szal a dohányzásról való leszokással kapcsolatban folytatott vizsgálatok adatokkal szolgáltak az olyan betegekről, akiknek a kórelőzményébenpszichiátriai betegségek szerepeltek (lásd 5.1pont).
Egy,a dohányzásról való leszokást tanulmányozó klinikai vizsgálatban a kezeléstől függetlenül gyakrabban jelentettek neuropszichiátriai nemkívánatos eseményeket olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében pszichiátriai betegségek szerepeltek, mint azoknál, akiknek a kórelőzményébennem szerepeltek pszichiátriai betegségek(lásd 5.1pont).
Körültekintően kell eljárni az olyan betegek esetében, akiknek a kórelőzményében pszichiátriai betegségek szerepelnek, és az ilyen betegeket ennek megfelelően kell tájékoztatni.
Görcsrohamok
Klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően a CHAMPIX-szal kezelt betegeknél görcsrohamokról számoltak be, akár voltak a kórelőzményükben görcsrohamok, akár nem. A CHAMPIX-ot óvatosan kell alkalmazni olyan betegnél, akik kórelőzményében görcsrohamok szerepelnek, vagy a görcsküszöböt potenciálisan csökkentő egyéb körülmények állnak fenn.
A kezelés abbahagyása
A kezelés végén a CHAMPIX abbahagyása fokozott ingerlékenységgel, dohányzási kényszerrel, depresszióval és/vagy álmatlansággal társult a betegek legfeljebb 3%-ánál. A gyógyszer felírójának erről tájékoztatnia kell a beteget, és megbeszélni vele, vagy megfontolni a fokozatos dóziscsökkentés szükségességét.
Cardiovascularis események
A CHAMPIX-ot szedő betegeket tájékoztatni kell arról, hogy értesítsék kezelőorvosukat, amennyiben új vagy súlyosbodó cardiovascularis tüneteket tapasztalnak, és azonnal forduljanak orvoshoz, ha myocardialis infarktus vagy stroke bármilyen jeleit vagy tüneteit észlelik(lásd 5.1.pont)
Túlérzékenységi reakciók
Vareniklinnel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően túlérzékenységi reakciókat, köztük angiooedemát jelentettek. Klinikai jelei az arc, száj (nyelv, ajkak és fogíny), a nyak (torok és gége) és a végtagok duzzanata. Légzési elégtelenség miatt azonnali orvosi beavatkozást igénylő életet veszélyeztető angiooedema ritka eseteit jelentették. Azoknak a betegeknek, akiknél ezek a tünetek jelentkeznek, abba kell hagyniuk a vareniklinnel történő kezelést és azonnal értesíteniük kell kezelőorvosukat.
Bőrreakciók
Vareniklint szedő betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritka, de súlyos bőrreakciókat, köztük Stevens–Johnson-szindrómát és erythema multiformét jelentettek. Tekintettel arra, hogy ezek a bőrreakciók életveszélyesek lehetnek, a betegeknek a kiütés vagy bőrreakció első jelére abba kell hagyniuk a kezelést, és azonnal értesíteniük kell kezelőorvosukat.
Segédanyagok
Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A vareniklin jellemzői és az ezidáig rendelkezésre álló klinikai tapasztalatok alapján a CHAMPIX-nak nincsenek klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásaiNem szükséges adagmódosítás a CHAMPIX, illetve az alább felsorolt gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor.
Invitrovizsgálatok adatai alapján nem valószínű, hogy a vareniklin megváltoztatja az elsődlegesen a citokróm P450 enzimek által metabolizált hatóanyagok farmakokinetikáját.
Ezen felül, mivel a vareniklin metabolizmusa a clearance-értékének kevesebb mint 10%-át képviseli, nem valószínű,hogy a citokróm P450 rendszert ismerten befolyásoló hatóanyagok megváltoztatják a vareniklin farmakokinetikáját (lásd 5.2pont), így nem szükséges a CHAMPIX dózisának módosítása.
Invitrovizsgálatok igazolják, hogy a vareniklin terápiás koncentrációkban nem gátolja a humán renális transzportfehérjéket. Ezért nem valószínű, hogy a vareniklin befolyásolja a vesén keresztül kiválasztódó hatóanyagok (pl. metformin –lásd alább) kiürülését.
Metformin
Avareniklin nem befolyásolta a metformin farmakokinetikáját. A metforminnak nem volt hatása a vareniklin farmakokinetikájára.
Cimetidin
A cimetidin és a vareniklin egyidejű alkalmazása a vese clearance-értékének csökkenése miatt a vareniklin szisztémás expozícióját 29%-kal emelte. Normálvesefunkciójú, illetve enyhe-vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőbetegeknél, egyidejű cimetidin-alkalmazás esetén az adagolás módosítása nem ajánlott. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a cimetidin és a vareniklin egyidejű alkalmazása kerülendő.
Digoxin
Avareniklin nem változtatta meg a digoxin dinamikus egyensúlyi farmakokinetikáját.
Warfarin
A vareniklin nem módosította a warfarin farmakokinetikáját. A vareniklin nem befolyásolta a protrombin időt (INR). Önmagában a dohányzás abbahagyása változásokat eredményezhet a warfarin farmakokinetikájában (lásd 4.4pont).
Alkohol
Korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezésre a vareniklin és az alkohol közötti bármilyen lehetséges interakcióról.A forgalomba hozatal után érkeztek jelentések arról, hogy a vareniklinnel kezelt betegek esetében az alkohol kábító hatásai erősödnek. Nem igazoltak ok-okozati összefüggést ezen események és a vareniklinalkalmazásaközött.
A dohányzás abbahagyását elősegítő egyéb terápiákkal való alkalmazás
Bupropion Avareniklin nem módosította a bupropion dinamikus egyensúlyi farmakokinetikáját.
Nikotinpótló terápia(NRT) Amikor transzdermális nikotinpótló terápiát és vareniklint alkalmaztak 12napon át dohányosok körében, statisztikailag szignifikáns mértékű átlagos szisztolés vérnyomáscsökkenést (2,6Hgmm átlagértéket) mértek a vizsgálat utolsó napján. Ebben a tanulmányban az émelygés, a fejfájás, a hányás, a szédülés, a dyspepsia és a fáradtságérzet nagyobb volt a kombinált kezelésben részesülők, mint a csak transzdermális nikotinpótló terápiát kapók között.
A CHAMPIX biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták más, a dohányzás abbahagyását elősegítő terápiákkal való kombinációban.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A vareniklin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében rendelkezésre álló közepes mennyiségű adat azt igazolja, hogy a vareniklinnek nincs malformatív vagy föto / neonatális toxikus hatása (lásd 5.1pont).
Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). A vareniklin alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt (lásd 5.1pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy a vareniklin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletek eredményei arra utalnak, hogy a vareniklin kiválasztódik az anyatejbe. A szoptatás folytatásáról/felfüggesztéséről, illetve a CHAMPIX-kezelés folytatásáról/abbahagyásáról szóló döntés során figyelembe kell venni a szoptatás előnyeit a csecsemő, illetve a CHAMPIX-kezelés előnyeit a nő számára.
Termékenység
A vareniklinnel kapcsolatban nincsenek termékenységre vonatkozó klinikai adatok.
Patkányokon végzett standard hím és nőstény reprodukciós vizsgálatok alapján a nemklinikai adatokban nem mutatkozott az emberre különleges veszélyt jelentő hatás (lásd 5.3pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A CHAMPIX kisvagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A CHAMPIX szédülést,álmosságotés átmeneti eszméletvesztéstidézhet elő, így befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek számára azt kell javasolni, hogy ne vezessenek, és ne kezeljenek bonyolult gépeket, illetve ne kezdjenek potenciálisan kockázatos tevékenységekbe, ameddig nem ismeretes, hogy ez a gyógyszer befolyásolja-e a tevékenységek elvégzéséhez szükséges képességüket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A dohányzásról kezeléssel vagy a nélkül történő leszokáshoz különféle tünetek társulnak. Például dysphoriás vagy nyomott hangulatot, álmatlanságot, ingerlékenységet, frusztrációt vagy dühöt, szorongást, koncentrálási nehézséget, nyugtalanságot, csökkent pulzusszámot, fokozott étvágyat, illetve testtömeg-gyarapodást jelentettek a dohányzásról való leszokást megkísérlő betegek körében. A CHAMPIX vizsgálatok tervezése, illetve analízise során nem történt kísérlet arra, hogy megkülönböztessék egymástól a vizsgálati gyógyszerrel történő kezeléssel, illetve az esetlegesen a nikotinelvonással összefüggésbe hozható mellékhatásokat.A mellékhatások a forgalomba hozatal előtti, II-III. fázisú vizsgálatokból származó adatok elemzésén alapulnak, és 18placebokontrollos, körülbelül 5000 vareniklinnel kezelt beteggel végzett, forgalomba hozatal előtti, illetve utáni vizsgálat összesített adatai alapján lettek frissítve.
A kiindulási titrálási időszakot követően az ajánlott, napi kétszer 1mg dózissal kezelt betegek körében a leggyakrabban jelentett nemkívánatos esemény az émelygés volt (28,6%). Az esetek többségében az émelygés a kezelés korai időszakában jelentkezett enyhe vagy közepesen súlyos jelleggel, és ritkán vezetett a kezelés felfüggesztéséhez.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
Az alábbi táblázatban szervrendszerek és gyakoriság szerinti csoportosításban minden olyan mellékhatás szerepel, amely a placebocsoportban megfigyeltnél nagyobb incidenciával fordult elő (nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100–<1/10), nem gyakori (1/1000–<1/100) és ritka (1/10000–<1/1000)). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre.
Szervrendszerenkénti Gyógyszer-mellékhatások
csoportosítás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
| Nagyon gyakori | nasopharyngitis |
| Gyakori | bronchitis, sinusitis |
| Nem gyakori | gombafertőzés, vírusfertőzés |
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Ritka csökkent vérlemezkeszám
Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek
| Gyakori | testtömeg-gyarapodás, csökkent étvágy, fokozott étvágy |
| Nem gyakori | hyperglykaemia |
| Ritka | diabetes mellitus, polydipsia |
Pszichiátriai kórképek
Nagyon gyakori különös álmok, álmatlanság Nem gyakori öngyilkossági gondolatok, agresszió, pánikreakció, gondolkodási zavar, nyugtalanság, hangulatingadozások, depresszió*, szorongás*, hallucináció*, fokozott libidó, csökkent libidó Ritka pszichózis, somnambulismus, kórosviselkedés, dysphoria, gondolkodás meglassulása
Idegrendszeri betegségek és tünetek
| Nagyon gyakori | fejfájás |
| Gyakori | aluszékonyság, szédülés, ízérzés zavara |
| Nem gyakori | görcsroham, remegés, letargia, hypaesthesia |
| Ritka | cerebrovascularis esemény, izomhipertónia,dysarthria, koordinációs |
zavar, csökkent ízérzés, cirkadián ritmus felborulásával összefüggő alvászavar Nem ismert átmeneti eszméletvesztés
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori conjunctivitis, szemfájdalom Ritka scotoma, sclera elszíneződés, mydriasis, photophobia, myopia, fokozott könnytermelődés
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori myocardialis infarctus, angina pectoris, tachycardia, palpitatio, szívfrekvencia megemelkedése Ritka pitvarfibrilláció, ST-depresszió az EKG-n, T-hullám amplitúdó csökkenése az EKG-n
Érbetegségek és tünetek
Nem gyakori vérnyomás-emelkedés, hőhullám
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori dyspnoea, köhögés Nem gyakori felső légúti gyulladás, pangás a légútakban, dysphonia, allergiás rhinitis, torokirritáció, pangó melléküregek, felső légúti köhögés szindróma, orrfolyás Ritka gégefájdalom, horkolás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori émelygés Gyakori gastrooesophagealis refluxbetegség, hányás, székrekedés, hasmenés, puffadás, hasi fájdalom, fogfájás, dyspepsia, flatulencia, szájszárazság Nem gyakori haematochesia, gastritis, székelési szokások megváltozása, eructatio, aphtás stomatitis, ínyfájdalom Ritka haematemesis, rendellenes széklet, lepedékes nyelv
Szervrendszerenkénti Gyógyszer-mellékhatások
csoportosítás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségeiés tünetei
| Gyakori | kiütés, pruritus |
| Nem gyakori | erythema, acne, hyperhydrosis, éjszakai verítékezés |
| Ritka | súlyos bőrreakciók, köztük Stevens–Johnson-szindróma és erythema |
multiforme, angiooedema
A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
| Gyakori | arthralgia, myalgia, hátfájás |
| Nem gyakori | izomgörcsök, musculoskeletalis mellkasi fájdalom |
| Ritka | ízületi merevség, costochondritis |
Vese-és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori pollakisuria, nocturia, Ritka glycosuria, polyuria
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nem gyakori menorrhagia Ritka hüvelyi folyás, szexuális diszfunkció
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori mellkasi fájdalom, fáradtságérzet Nem gyakori mellkasi diszkomfortérzés, influenzaszerű betegség, pyrexia, asthenia, rossz közérzet Ritka hideg érzet, ciszta
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Gyakori kóros májfunkciós eredmények Nem gyakori kóros ondóvizsgálati eredmény, emelkedett C-reaktív-protein-szint, csökkent kalciumszinta vérben
- A forgalomba hozatalt követő megfigyeléses kohorsz vizsgálat alapján becsült gyakoriságok.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A forgalomba hozatalt megelőzően végzett klinikai vizsgálatok során túladagolásról nem számoltak be.
Túladagolás esetén, szükség szerint a szokásos szupportív kezeléseket kell elvégezni.
A vareniklinről kimutatták, hogy végstádiumú vesebetegség esetén dializáható (lásd 5.2pont), de nincs tapasztalat a túladagolást követő dialízissel kapcsolatban.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Az idegrendszer egyéb gyógyszerei; Addiktív zavarokban használt gyógyszerek; Nikotinfüggőségben használt gyógyszerek, ATC kód: N07BA03
Hatásmechanizmus
A vareniklin nagy affinitással és szelektivitással kötődik az 42 neuronális nikotinerg acetilkolin receptorokhoz(nAChR), ahol parciális agonista hatást fejt ki, vagyis olyan hatóanyag, amelynek a nikotinhoz képest alacsonyabb intrinszik agonista aktivitása van, és a nikotin jelenlétében antagonista aktivitást fejt ki.
Invitroelektrofiziológiai és invivoneurokémiai tanulmányokban kimutatták, hogy a vareniklin az 42 neuronális, nikotinerg acetilkolin-receptorokhoz kötődik, és serkenti a receptor által közvetített aktivitást, de a nikotinhoz képest lényegesen alacsonyabb szinten. A nikotin kompetitív módon kötődik ugyanahhoz a humán 42 nAChR kötőhelyhez, amelyhez a vareniklin is, de ez utóbbi nagyobb affinitással. Ezáltal a vareniklin hatékonyan képes gátolni a nikotinnak azt a képességét, hogy teljes mértékben aktiválja a 42 receptorokat és a mezolimbikus dopamin rendszert, azt a neuronális mechanizmust, amely a dohányzás során tapasztalt pozitív megerősítés és „jutalom” alapját képezi. A vareniklin nagyon szelektív, és intenzívebben kötődik az 42 receptor altípushoz (Ki=0,15nM), mint más, gyakori nikotinreceptorokhoz (α3β4 Ki=84nM, α7 Ki=620nM, α1βγδ Ki=3400nM) vagy a nem nikotinerg-receptorokhoz és transzporterekhez (Ki>1mikromol, kivéve a 5-HT3 receptorokat: Ki=350nM).
Farmakodinámiás hatások
A CHAMPIX hatásossága a dohányzás abbahagyásában a parciális 42 nikotinerg-receptor agonista aktivitásból ered. Az ezen receptorhoz történő kötődés elégséges a nikotin utáni vágy és a megvonás tüneteit mérséklő hatás (agonista aktivitás) kiváltására, míg ezzel párhuzamosan, a nikotin 42-receptorokhoz kötődésének megakadályozásával (antagonista aktivitás) a dohányzással járó „jutalmat” és pozitív megerősítő hatásokat csökkenti.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A dohányzásról való leszokást elősegítő terápiák nagyobb valószínűséggel vezetnek sikerre olyan betegeknél, akik motiváltak a dohányzás abbahagyásában, és akik további tanácsadásban és támogatásban részesülnek.
A CHAMPIX dohányzás abbahagyásában mutatott hatásosságát 3 klinikai vizsgálatban bizonyították, melyet krónikus dohányzók (napi 10 cigaretta) körében végeztek. Kétezer-hatszáztizenkilenc (2619) beteg szedett napi kétszer 1mg CHAMPIX-ot (melyet az első héten titráltak), míg 669 beteg napi kétszer 150mg (szintén feltitrált) bupropiont és 684 beteg placebót kapott.
Összehasonlító klinikai vizsgálatok Két,azonos, kettős vak klinikai vizsgálat hasonlította össze prospektíven a CHAMPIX (napi kétszer 1mg), a nyújtott hatású bupropion (napi kétszer 150mg) és a placebo hatásosságát a dohányzás abbahagyásában. Ezekben az 52hetes időtartamú vizsgálatokban a betegek 12héten át kaptak kezelést, amelyet egy 40hetes kezelésmentes időszak követett.
A két vizsgálat primer végpontja a szén-monoxid (CO)-szint mérésével igazolt, 4hetes folyamatos absztinenciaráta (4W-CQC) volt a 9.héttől a 12.hét végéig. A CHAMPIX elsődleges végpontja statisztikai előnyt bizonyított a bupropionnal és a placebóval szemben.
A 40hetes kezelésmentes időszakot követően a kiemelt másodlagos végpont mindkét vizsgálatban az 52.héten értékelt folyamatos absztinenciaráta (Continuous Abstinence Rate, CA) volt, mely definíciója szerint azon összes kezelt személyek arányát jelentette, akik nem dohányoztak (egyetlen szippantást sem) a 9.hét elejétől az 52.hét végéig, és az általuk kilélegzett levegő CO-szintje nem volt >10ppm.
A két vizsgálat 4W-CQR (9.héttől a 12.hét végéig) és CA rátáit (a 9.héttől az 52.hét végéig) az alábbi táblázat mutatja:
- vizsgálat (n=1022) 2. vizsgálat (n=1023)
4W CQR CA 9-52. hét 4W CQR CA 9-52. hét
| CHAMPIX | 44,4% | 22,1% | 44,0% | 23,0% |
| Bupropion | 29,5% | 16,4% | 30,0% | 15,0% |
| Placebo | 17,7% | 8,4% | 17,7% | 10,3% |
Esélyhányados 3,91 3,13 3,85 2,66 CHAMPIX vs. placebo p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 Esélyhányados 1,96 1,45 1,89 1,72 CHAMPIX vs. bupropion p<0,0001 p=0,0640 p<0,0001 p=0,0062
A dohányzás utáni vágyat, megvonási tüneteket és pozitív megerősítő hatásokat jelentő betegek Az 1. és a 2. vizsgálatban az aktív kezelési fázisban a dohányzás utáni vágy és a megvonási tünetek a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentek a CHAMPIX-csoportba randomizált betegek körében. A CHAMPIX a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette a dohányzás pozitív megerősítő hatásait is, amely a kezelés során dohányzó betegeknélfenntartja a dohányzás szokását. A vareniklin hatását a dohányzás utáni vágyra, a megvonási tünetekre és a megerősítő hatásokra nem mérték a kezelésmentes, hosszútávú követési fázisban.
Az absztinencia fenntartásának vizsgálata A harmadik vizsgálat egy kiegészítő, 12hetes CHAMPIX-terápiának absztinencia fenntartásában mutatott előnyét értékelte. Az ebben a vizsgálatban résztvevő betegek (n=1927) nyílt elrendezésben, 12 héten át, napi kétszer 1mg CHAMPIXot kaptak. A 12.héten a dohányzást abbahagyó betegeket két csoportba randomizálták, az egyik csoport (napi kétszer 1mg) CHAMPIXot, míg a másik placebót szedett további 12héten át a vizsgálat teljes, 52hetes időtartamában.
A vizsgálat elsődleges végpontja a CO-szint méréssel igazolt, a 13-24.kezelési hetek közötti folyamatos absztinenciarátája volt a kettősvak fázisban. Egy jelentős másodlagos végpont a 13-52.hét folyamatos absztinenciarátája (CA) volt.
Ez a vizsgálat a placebóhoz képest igazolta a napi kétszer 1mg CHAMPIX további 12hetes alkalmazásának előnyét a dohányzásról való leszokás fenntartásában; a kezelés placebóval szembeni előnye a folyamatos absztinenciarátában az 52hét alatt végig fennmaradt (esélyhányados=1,35, p=0,0126). A legfontosabb eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze:
A Champix-szal és a placebóval kezelt betegek folyamatos absztinenciarátájának
összehasonlítása
CHAMPIX Placebo Különbség Esélyhányados n=602 n=604 (CI 95%) (CI 95%) CA* 13-24. hét 70,6% 49,8% 20,8% 2,47 (15,4%, 26,2%) (1,95, 3, 15) CA* 13-52. hét 44,0% 37,1% 6,9% 1,35 (1,4%,12,5%) (1,07, 1, 70) *CA: Folyamatos absztinenciaráta
Jelenleg korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre a CHAMPIX fekete populációban történő alkalmazását illetően a klinikai hatásosság megállapításához.
Az 1-5.héten belüli flexibilis abbahagyási dátum A vareniklin hatásosságát és biztonságosságát olyan dohányosoknál értékelték, akik az abbahagyás dátumaként a kezelés 1. és 5.hete közötti időpontot választhatták. Ebben a 24hetes időtartamú vizsgálatban a betegek 12héten át kaptak kezelést, amelyet egy 12hetes kezelésmentes követési időszak követett. A 4hetes folyamatos leszokási ráta (4W CQR) (a 9.héttől a 12.hét végéig) a vareniklin esetén 53,9%, a placebokaron 19,4% volt (különbség=34,5%, 95% CI: 27,0%–42,0%), és a folyamatos absztinenciaráta (CA) a 9.héttől a 24.hétig 35,2% (vareniklin) vs. 12,7% (placebo) volt (különbség=22,5%, 95% CI: 15,8%-29,1%). Azoknak a betegek, akik 1-2héten belül nem akarták vagy nem tudták kitűzni az abbahagyás tervezett dátumát, felajánlható volt, hogy a kezelés elkezdését követő 5héten belül választhatják meg az egyéni abbahagyási dátumot.
Újbóli CHAMPIX-kezelésben részesült betegek vizsgálata: A CHAMPIX-ot egy kettős vak, placebokontrollosvizsgálatban értékelték 494beteg részvételével, akik a CHAMPIX segítségével már megpróbáltak leszokni a dohányzásról, de vagy nem sikerült nekik, vagy a kezelés után visszaestek. Kizárták a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknél aggasztó nemkívánatos esemény jelentkezett a korábbi kezelés során. A betegeket a 12hetes kezelésre 1:1 arányban véletlenszerűen a napi kétszer 1mg CHAMPIX-ot szedő (n=249) vagy a placebót szedő csoportba(n=245) osztották be, és a kezelés után még legfeljebb 40 héten át nyomon követték őket. A vizsgálatba beválasztott betegek a jelen vizsgálat előttlegalább három hónappal korábban már megpróbáltak leszokni a dohányzásról a CHAMPIX segítségével (legalább kéthetes teljes kezelési időtartammal), és már legalább négy hete dohányoztak.
A CHAMPIX-szal kezelt betegek esetében a CO-szint méréssel igazolt absztinenciaráta magasabb volt a placebóval kezelt betegekhez képest a 9. és a 12.hét között, és a 9. és az 52.hét között is. A legfontosabb eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze:
A Champix-szal és a placebóval kezelt betegek folyamatos absztinenciarátájának
összehasonlítása
CHAMPIX Placebo Esélyhányados (95% CI), n=249 n=245 p érték CA* 9-12. hét 45,0% 11,8% 7,08 (4,34, 11,55), p<0,0001 CA* 9-52. hét 20,1% 3,3% 9,00 (3,97, 20,41), p<0,0001 *CA: Folyamatos absztinenciaráta
A dohányzásról való leszokás fokozatos módszere A CHAMPIX-ot egy 52hetes, kettős vak, placebokontrollosvizsgálatban értékelték 1510olyan beteg részvételével, akik nem voltak képesek, vagy hajlandók leszokni a dohányzásról 4hét alatt, viszont szerették volna fokozatosan csökkenteni a dohányzást egy 12hetes időszak alatt, melynek végére teljesen abbahagyják a dohányzást. A betegek véletlen besorolás szerint napi kétszer 1mg CHAMPIX-ot (n=760) vagy placebót (n=750) kaptak 24hétig, majd a kezelést követően az 52.hétig megfigyelték őket. A betegeket arra utasították, hogy a kezelés első négy hetének végére legalább 50%-kal csökkentsék a naponta elszívott cigaretták számát, majd további 50%-os csökkenést érjenek el a kezelés 4.hetétől a 8.hétig azzal a céllal, hogy a 12.hét végére elérjék a teljes absztinenciát. A kezdeti 12hetes csökkentési fázis után a betegek újabb 12hétig kapták a kezelést. A CHAMPIX-kezelésben részesült betegek a placebóhoz képest szignifikánsan magasabb folyamatos absztinenciarátát (CA) értek el, a legfontosabb eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze:
A Champix-szal és a placebóval kezelt betegek folyamatos absztinenciarátájának
összehasonlítása
CHAMPIX Placebo Esélyhányados (95% CI), n=760 n=750 p érték CA* 15–24.hét 32,1% 6,9% 8,74 (6,09, 12,53) p<0,0001 CA* 21–52.hét 27,0% 9,9% 4,02 (2,94, 5,50) p<0,0001 *CA: Folyamatos absztinenciaráta
Ebben a vizsgálatban a CHAMPIX biztonságossági profilja megfelelt a forgalomba hozatal előtti vizsgálatokban megfigyeltnek.
Cardiovascularis betegségben szenvedő betegek A CHAMPIX-ot egy randomizált, kettős vak, placebokontrollosvizsgálatban értékelték stabil, legalább 2hónapja diagnosztizált cardiovascularis betegségben (nem hypertonia , vagy hypertonia mellett jelentkező egyéb betegség) szenvedő betegeknél. A betegek 12-héten keresztül véletlen besorolás szerintkaptak napi kétszer 1mg CHAMPIX-ot (n=353) vagy placebót (n=350), majd a
kezelést követően 40hétig megfigyelték őket. A 4hetes folyamatos leszokási ráta (CQR) a vareniklin esetén 47,3%, a placebokaron 14,3% volt, és a folyamatos absztinenciaráta(CA) a 9.héttől az 52.hétig 19,8% (vareniklin) vs. 7,4% (placebo) volt.
A haláleseteket és a súlyos cardiovascularis eseményeket egy független bizottság értékelte. A következő értékelt események ≥1% gyakorisággal fordultak elő mindkét vizsgálati csoportban a vizsgálat idején (vagy a kezelés utáni 30napos időszakban): nem halálos kimenetelű myocardialis infarktus (1,1% a CHAMPIX-szal kezelt vs. 0,3% a placebocsoportban), angina pectoris miatti kórházi kezelés (0,6% vs. 1,1%). A kezelés utáni 52.hétigtartó megfigyelés során a vizsgált esetek közé tartozott a coronaria revascularizáció szükségessége (2,0% vs. 0,6%), hospitalizáció angina pectoris miatt (1,7% vs. 1,1%), és újonnan diagnosztizált perifériális érbetegség (PVD), illetve PVD eljárásra történő felvétel (1,4% vs. 0,6%). Néhány beteg, akiknél coronaria revascularizációra volt szükség, az eljáráson a nem halálos kimenetelű MI kezelése és angina miatti hospitalizáció részeként esett át. Az 52hetes vizsgálat alatt cardiovascularis halál a CHAMPIX-karon a betegek 0,3%-ánál és a placebokaron a betegek 0,6%-ánál fordult elő.
7002beteggel (4190CHAMPIX, 2812placebo) folytatott, 12hetes vagy annál hosszabb kezelési időtartamú, 15klinikai vizsgálat metaanalízisét végezték el, hogy szisztematikusanfelmérjék a CHAMPIX cardiovascularis biztonságosságát. A fent leírt, stabil cardiovascularis betegségben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatot is belevették a metaanalízisbe.
A legfontosabb cardiovascularis biztonságossági analízis magában foglalta a jelentős cardiovascularis nemkívánatos eseményeknek (Major Adverse Cardiovascular Events [MACE]), mint cardiovascularis halálozás, nem halálos myocardialis infarctus és nem halálos stroke, mint összetett végpontnak az előfordulását és időbeli megjelenését. Ezeket a végpont részét képező eseményeket egy, a vizsgálatot nem ismerő, független bizottság határozta meg. Összességében, kisszámú MACE fordult elő a metaanalízis részét képező vizsgálatok során a kezelés alatt (CHAMPIX 7 [0,17%]; placebo 2 [0,07%]). Továbbá, kisszámú MACE fordult elő a kezelést követő 30 napon belül (CHAMPIX 13 [0,31%]; placebo 6 [0,21%]).
A metaanalízis azt mutatta, hogy a CHAMPIX-expozíció a kezelés alatt a betegeknél 2,83-as (95%-os konfidencia intervallum: 0,76-10,55; p=0,12) és akezelést követő 30 napon belül 1,95-ös (95%-os konfidencia intervallum: 0,79-4,82, p=0,15) relatív hazárdot eredményezett a MACE-re nézve. Ez megegyezik a MACE becsült emelkedésével (6,5 MACE/1000betegév és 6,3 MACE/1000betegév az expozíciónak megfelelően). A MACE relatív hazárdja magasabb volt azoknál a betegeknél, akiknél a dohányzáson kívül más cardiovascularis kockázati tényezők is jelen voltak, mint azoknál a betegeknél, akiknél a dohányzáson kívül más cardiovasculáris kockázati tényezők nem voltak jelen. A placebokarokkal összehasonlítva a CHAMPIX karokon azonos volt az összmortalitás (CHAMPIX 6 [0,14%]; placebo 7 [0,25%]) és a cardiovascularis mortalitás (CHAMPIX 2 [0,05%]; placebo 2 [0,07%]) aránya.
Cardiovascularis biztonságossági értékelési vizsgálat pozitív és negatív pszichiátriai anamnézisű betegek körében
A CHAMPIX cardiovascularis (CV) biztonságosságát először egy parent vizsgálatban (lásd 5.1pont – „Neuropszichiátriai biztonságosság”) értékelték olyan betegek közreműködésével, akik kórelőzménye a pszichiátriai betegségek tekintetében pozitív vagy negatív volt, majd ennek kezelés nélküli kiterjesztésében, a cardiovascularis biztonságossági értékelési vizsgálatban. Ez utóbbiba a parent vizsgálatot (n=8058) teljesítő 6293beteg közül 4595-öt vontak be, és követtek 52héten át. A parent vizsgálatban kezelt összes beteg közül 1749-nél (21,7%) állt fenn a Framingham-pontszám szerinti közepes CV-kockázat, és 644-nél (8,0%) magas CV-kockázat.
Az elsődleges CV végpont a MACE (major nemkívánatos cardiovascularis esemény) incidenciája volt, amelybe meghatározása szerint a kezelés alatt bekövetkező cardiovascularis okú halál, nem halálos myocardialis infarktus és nem halálos stroke tartozott bele. A haláleseteket és a cardiovascularis eseményeket független, a besorolást nem ismerő bizottság minősítette.
Az alábbi táblázat mutatja a MACE incidenciáját és a placebóhoz viszonyított hazárd arányt az összes kezelési csoportra a kezelés alatt, összesítve a kezelés alatt plusz 30napig, valamint a teljes vizsgálat alatt, annak végéig.
CHAMPIX Bupropion NRT Placebo
n=2016 n=2006 n=2022 n=2014
Kezelés közben
MACE, n (%) 1 (0,05) 2 (0,10) 1 (0,05) 4 (0,20) Hazárdarány 0,29 (0,05,1,68) 0,50 (0,10, 2,50) 0,29 (0,05, 1,70) (95% CI) vs. placebo
Kezelés alatt plusz 30napig
MACE, n (%) 1 (0,05) 2 (0,10) 2 (0,10) 4 (0,20) Hazárd arány 0,29 (0,05, 1,70) 0,51 (0,10, 2,51) 0,50 (0,10, 2,48) (95% CI) vs. placebo
A vizsgálat alatt annak végéig
MACE, n (%) 3 (0,15) 9 (0,45) 6 (0,30) 8 (0,40) Hazárd arány 0,39 (0,12, 1,27) 1,09 (0,42, 2,83) 0,75 (0,26, 2,13) (95% CI) vs. placebo
A CHAMPIX, bupropion és nikotinpótló terápia alkalmazása nem állt összefüggésben a nemkívánatos CV események megnövekedett kockázatával a legfeljebb 12hétig kezelt és legfeljebb 1évig követett dohányosoknál a placebóval összehasonlítva, azonban a bekövetkezett események viszonylag alacsony száma miatt az összefüggés nem zárható ki teljesen.
Enyhe vagy közepesen súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegek A CHAMPIX (1 mg naponta kétszer) dohányzásról való leszokásban mutatott hatásosságát és biztonságosságát enyhevagyközepesen súlyos COPD-ben szenvedő betegeknél egy randomizált, kettős vak, placebokontrollosvizsgálatban igazolták. Ebben az 52hetes időtartamú vizsgálatban a betegek 12 héten át kaptak kezelést, amelyet egy 40hetes kezelésmentes követési időszak követett. A vizsgálat elsődleges végpontja a CO-szint méréssel igazolt, a 9.héttől a 12.hét végéig tartó, 4hetes folyamatos leszokási ráta (4W CQR) volt, egy jelentős másodlagos végpont pedig a 9.héttől az 52.hét végéig tartó folyamatos absztinencia (CA) volt. A vareniklin biztonságossági profilja, beleértve a tüdőgyógyászati biztonságosságot is, hasonló volt az átlagpopulációban végzett egyéb vizsgálatokban jelentetthez. A 4W CQR-(a 9.héttől a 12.hét végéig) és a CA-ráta (a 9.héttől az 52.hét végéig) eredményeit az alábbi táblázat mutatja:
4W CQR CA 9-52 hét
CHAMPIX (n=248) 42,3% 18,5% placebo (n=251) 8,8% 5,6%
Esélyhányados 8,40 4,04 (CHAMPIX vs. placebo) p<0,0001 p<0,0001
Olyan betegekkel végzett vizsgálat, akiknek a kórelőzményében major depressziós epizód szerepel: A vareniklin hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollosvizsgálatban 525, olyan betegnél igazolták, akiknél az elmúlt két év kórelőzményében major depresszió szerepelt, vagy aktuálisan stabil kezelés alatt állnak.A leszokási arány ebben apopulációban az átlagpopulációban jelentetthez hasonló volt. A folyamatos absztinenciarátája a 9-12.hét között a vareniklinnel kezelt csoportban 35,9% volt a placebocsoport 15,6%-ával szemben (esélyhányados=3,35 (95% CI 2,16-5,21)) és a 9-52. hét között 20,3% a 10,4%-kal szemben (esélyhányados=2,36 (95% CI 1,40-3,98)).A leggyakoribb mellékhatások (≥10%) a vareniklint szedő betegek esetében a következők voltak: hányinger (27,0% vs.10,4% a placebocsoportban), fejfájás (16,8% vs. 11,2%), különös álmok (11,3% vs. 8,2%), álmatlanság (10,9% vs 4,8%) és ingerlékenység (10,9% vs. 8,2%).A vizsgálat során a pszichiátriai skálák nem mutattak különbséget a vareniklin-és a placebocsoport között, és összességében nem jelezték a depresszió vagy más pszichiátriaitünetek romlását egyik kezelési csoportban sem.
Stabil állapotú, schizofreniában vagy schizoaffektív zavarban szenvedő betegekkel végzett vizsgálat: A vareniklin biztonságosságát és tolerabilitását egy, 128dohányzó, stabil állapotú, schizophreniában vagy schizoaffektív zavarban szenvedő, antipszichotikus kezelésben részesülő beteg bevonásával végzett vizsgálatban értékelték. A betegeket 2:1 arányban randomizálták vareniklinre (naponta kétszer 1mg) vagy placebóra, 12hétre, amit egy 12hetes kezelésmentes követési időszak követett.
A leggyakoribb mellékhatások a vareniklint szedő betegeknél az émelygés (23,8% vs. 14,0% a placebo esetében), fejfájás (10,7% vs. 18,6% a placebo esetében) és hányás (10,7% vs. 9,3% a placebo esetében) voltak. A jelentett neuropszichiátriai nemkívánatos események közül az álmatlanság volt az egyetlen ≥5% gyakorisággal jelentett mellékhatás mindkét kezelési csoportban, ami magasabb arányban jelentkezett a vareniklin-, mint a placebocsoportban (9,5% vs. 4,7%).
Összességében a pszichiátriai skálákkal mérve egyik kezelési csoportban sem súlyosbodott a schizophrenia, és összességében nem volt változás az extrapiramidalis tünetekben.A vareniklincsoportban nagyobb arányban jelentettek a betegek öngyilkossági gondolatokat és magatartást a bevonás előtt (az egész élettartamra terjedő kórelőzmény ) és az aktív kezelési időszak befejezése után (a kezelésekbefejezését követő 33-85.nap), mint a placebocsoportban. Az aktív kezelési időszak alatt az öngyilkossággal kapcsolatos eseményekincidenciája hasonló volt a vareniklin-(11%) és a placebocsoportban (9,3%). Azon vareniklinnelkezelt betegek százalékos aránya, akiknél öngyilkossággal kapcsolatos események fordultak elő, változatlan volt az aktív kezelési szakaszban a kezelést követő fázishoz képest. A placebocsoportban ez a százalékos arány alacsonyabb volt a kezelést követő fázisban. Noha nem fordult elő befejezett öngyilkosság, egy olyan vareniklinnel kezelt beteg megkísérelte az öngyilkosságot, akinek az egész addigi élete alatt a kórelőzményében több hasonló öngyilkossági kísérlet szerepelt. Az ebből az egyetlen dohányzásról való leszokás vizsgálatból származó korlátozott számú adat nem elegendő schizophreniában vagy schizoaffektív zavarban szenvedő betegekre vonatkozó definitívbiztonságosságikövetkeztetések levonására.
Neuropszichiátriai biztonságossági vizsgálat, amelyben egyrészt olyan betegek vettek részt, akiknek a kórelőzményében szerepelt pszichiátriai betegség, másrészt olyan betegek vettek részt, akiknél nem szerepelt pszichiátriai betegség a kórelőzményben: A vareniklint egy randomizált, kettős vak, aktív és placebokontrollos vizsgálatban értékelték, melyben egyrészt olyan betegek vettek részt , akiknek a kórelőzményében szerepelt pszichiátriai betegség (pszichiátriai kohorsz, n=4074) másrészt olyan betegek vettek részt, akiknek a kórelőzményébennem szerepelt pszichiátriai betegség (nem pszichiátriai kohorsz, n=3984). A 18-75év közötti, naponta 10 vagy több szál cigarettát elszívó vizsgálati alanyokat 1:1:1:1 arányban randomizálták naponta kétszer
1mg vareniklin, naponta kétszer 150mg késleltetett hatóanyagleadású bupropion, 21mg/nap adagolásban adott és fokozatosan csökkentett adagú nikotinpótló terápiás (NRT)tapasz, vagy placebo kezelési karra.Akezelési periódus 12hétig tartott, melyet követően további 12hétig követték őket. Az elsődleges biztonságossági végpont összetett végpont volt, a következő neuropszichiátriai (NPS)nemkívánatos eseményekből tevődött össze: súlyos szorongásos epizód, depresszió, abnormális érzetek, illetve ellenségesség súlyos mértékű előfordulásai és/vagy nyugtalanság, agresszió, téveszmék, hallucinációk, gyilkossági gondolatok, mánia, pánik, paranoia, pszichózis, öngyilkossági gondolatok, suicidmagatartás vagy befejezettöngyilkosság.
Az alábbi táblázat mutatja be a nem pszichiátriai kohorsználaz összetett neuropszichiátriai nemkívánatos esemény –mint elsődleges biztonságossági végpont –előfordulási gyakoriságát kezelési csoportonként, illetve a placebóhoz viszonyított kockázati különbséget (RD, risk difference, 95%-os konfidencia intervallum, 95% -os CI).
Ezen felül a táblázat a súlyos intenzitású összetett neuropszichiátriai (NPS) nemkívánatos esemény végpontrészhalmazátmutatja:
Nem pszichiátriai kohorsz
n=3984
Vareniklin Bupropion NRT Placebo
Kezelt betegek száma 990 989 1006 999
Összetett NPS nemkívánatos
13 (1,3) 22 (2,2) 25 (2,5) 24 (2,4)
esemény elsődleges végpont,
n (%)
Kockázati különbség a
-1,28 -0,08 -0,21
placebóhoz viszonyítva
(-2,40, -0,15) (-1,37, 1,21) (-1,54,1,12)
(95%-osCI)
Súlyos intenzitású összetett
NPS nemkívánatos esemény 1 (0,1) 4 (0,4) 3 (0,3) 5 (0,5)
elsődleges végpont, n (%)
NPS = neuropszichiátriai; NRT=nikotinpótló terápiás tapasz
Az összetett végpontban szereplő események előfordulási gyakorisága alacsony volt az összes aktív kezelési csoportban, és a placebóóhozviszonyítva hasonló vagykisebb volt. A placebóval összehasonlítva a vareniklin, a bupropion és a nikotinpótló terápia alkalmazása mellett a nem pszichiátriai kohorszban nem emelkedett szignifikánsan a neuropszichiátriainemkívánatos események, mint összetett elsődleges végpont kockázata (a 95%-os konfidencia intervallum (CI) tartománya nulla alatt volt, illetve azt is magában foglalta).
Az olyan betegek százalékos aránya, akiknél öngyilkossági gondolatok és/vagy öngyilkos magatartás lépett fel az „Az öngyilkosság kockázatának súlyoságát értékelő Columbia-féle skála” (Columbia-SuicideSeverityRating Scale, C-SSRS) alapján hasonló volt a vareniklint, illetve a placebót kapott csoportok között a kezelés alatt és a kezelés nélküli követési időszakban, amint azt az alábbi táblázat mutatja:
Nem pszichiátriai kohorsz
n=3984
Vareniklin Bupropion NRT Placebo
n=990 n=989 n=1006 n=999
n (%) n (%) n (%) n (%)
Kezelés során
Értékeltek száma 988 983 996 995 Öngyilkos magatartás 7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 7 (0,7) és/vagy
öngyilkossági gondolatok Öngyilkos 0 0 1 (0,1) 1 (0,1) magatartás Öngyilkossági 7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 6 (0,6) gondolatok
Követés során
Értékeltek száma 807 816 800 805 Öngyilkos magatartás és/vagy 3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5) öngyilkossági gondolatok Öngyilkos 0 1 (0,1) 0 0 magatartás Öngyilkossági 3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5) gondolatok
Egy véghezvitt öngyilkosság fordult elő, amely kezelés közben történt egy placebóval kezelt betegnél a nem pszichiátriai csoportban.
Az alábbi táblázat mutatja be az összetett neuropszichiátriai nemkívánatos esemény –mint elsődleges biztonságossági végpont –előfordulási gyakoriságát a pszichiátriai kohorsználkezelési csoportonként, illetve a placebóhoz viszonyított kockázati különbséget (RD, risk difference, 95%-os konfidencia intervallum, 95% CI).
Ezen felül a táblázat a súlyos intenzitású összetett nemkívánatos neuropszichiátriai (NPS) esemény végpont részhalmazátmutatja:
Pszichiátriai kohorsz
n=4074
Vareniklin Bupropion NRT Placebo
Kezelt betegek száma 1026 1017 1016 1015
ÖsszetettNPS
67 (6,5) 68 (6,7) 53 (5,2) 50 (4,9)
nemkívánatos esemény
elsődleges végpont,n (%)
Kockázati különbség a
1,59 1 ,78 0 , 37
placebóhoz viszonyítva
(-0,42, 3,59) (-0,24, 3,81) (-1,53, 2,26)
(95% -osCI)
Az összetett NPS
nemkívánatos esemény
elsődleges végpont, n (%):
a 5 (0,5) 4 (0,4) Szorongás a 6 (0,6) 4 (0,4) 6 (0,6) 2 (0,2) Depresszió a 0 1 (0,1) 7 (0,7) 6 (0,6) Abnormális érzet a 0 0 0 0 Ellenségesség b 25 (2,4) 29 (2,9) 0 0 Nyugtalanság b 14 (1,4) 9 (0,9) 21 (2,1) 22 (2,2) Agresszió b 1 (0,1) 1 (0,1) 7 (0,7) 8 (0,8) Téveszmék b 5 (0,5) 4 (0,4) 1 (0,1) 0 Hallucinációk b 0 0 2 (0,2) 2 (0,2) Gyilkos gondolatok b 7 (0,7) 9 (0,9) 0 0 Mánia b 7 (0,7) 16 (1,6) 3 (0,3) 6 (0,6) Pánik b 1 (0,1) 0 13 (1,3) 7 (0,7) Paranoia b 4 (0,4) 2 (0,2) 0 2 (0,2) Pszichózis b 1 (0,1) 1 (0,1) 3 (0,3) 1 (0,1) Öngyilkos magatartás 5 (0,5) 2 (0,2) 0 1 (0,1) Öngyilkossági b 3 (0,3) 2 (0,2) gondolatok b 0 0 Véghezvitt öngyilkosság 0 0
A súlyos intenzitású
összetett NPS
14 (1,4) 14 (1,4) 14 (1,4) 13 (1,3)
nemkívánatos esemény
elsődleges végpont, n (%)
a b NPS: neuropszichiátriai; fokozat=súlyos intenzitású nemkívánatos esemény; fokozat =közepesen súlyosés súlyos intenzitású nemkívánatos esemény; NRT=nikotinpótló terápiás tapasz
Több eseményről számoltak be a pszichiátriai kohorszbasorolt betegeknél a kezelési csoportok mindegyikében, minta nem pszichiátriai kohorszban,az összetett végpontbatartozóesemények előfordulási gyakorisága magasabb volt minden egyes aktív kezelést kapott csoportban, minta placebo esetén. Mindemellett a vareniklin, a bupropion és a nikotinpótló terápia alkalmazása a pszichiátriai kohorszban sem járt az összetett elsődleges végpontban szereplőneuropszichiátriai nemkívánatos eseményekszignifikánsanemelkedett kockázatával a placebóval összehasonlítva (a 95%-os konfidencia intervallum (CI) tartománya magában foglalta a nullát).
A pszichiátriai kohorszban az olyan betegek százalékos aránya, akiknél öngyilkossági gondolatok és/vagy öngyilkos magatartás lépett fel az „Az öngyilkosság kockázatának súlyoságát értékelő Columbia-féle skála” (Columbia-SuicideSeverityRating Scale, C-SSRS) alapján, hasonló volt a
vareniklint, illetve a placebót kapott csoportok között a kezelés alatt és a kezelés nélküli követési időszakban, amint azt az alábbi táblázat mutatja:
Pszichiátriai kohorsz
n=4074
Vareniklin Bupropion NRT Placebo
n=1026 n=1017 n=1016 n=1015
n (%) n (%) n (%) n (%)
Kezelés során
Értékeltek száma 1017 1012 1006 1006 Öngyilkos magatartás és/vagy 27 (2,7) 15 (1,5) 20 (2,0) 25 (2,5) öngyilkossági gondolatok Öngyilkos 0 1 (0,1) 0 2 (0,2) magatartás Öngyilkossági 27 (2,7) 15 (1,5) 20(2,0) 25 (2,5) gondolatok
Utánkövetés során
Értékeltek száma 833 836 824 791 Öngyilkos magatartás és/vagy 14 (1,7) 4 (0,5) 9 (1,1) 11 (1,4) öngyilkossági gondolatok Öngyilkos 1 (0,1) 0 1 (0,1) 1 (0,1) magatartás Öngyilkossági 14 (1,7) 4 (0,5) 9 (1,1) 11 (1,4) gondolatok NRT=nikotinpótló terápiás tapasz
A pszichiátriai csoportban nem fordult elő véghezvitt öngyilkosság.
A leggyakrabban jelentett nemkívánatos események a vareniklinnel kezelt betegeknél ebben a vizsgálatban hasonlítottak a forgalomba hozatalt megelőzően lefolytatott vizsgálatokban megfigyeltekhez. Mindkét kohorszban a vareniklin kezelés szuperioritása statisztikailag is igazolódott a CO-szint mérésével igazolt absztinencia tekintetében a vizsgálat 9-12.hetében és a 9-24.hetében a bupropionnal, nikotintapasszal és placebóval kezelt vizsgálati alanyokkal összehasonlítva (lásd az alábbi táblázatot).
A legfontosabb hatásossági eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze:
Nem pszichiátriai kohorsz Pszichiátriai kohorsz
CA 9-12 n/N (%)
| Vareniklin | 382/1005 (38,0%) | 301/1032 (29,2%) |
| Bupropion | 261/1001 (26,1%) | 199/1033 (19,3%) |
| NRT | 267/1013 (26,4%) | 209/1025 (20,4%) |
| Placebo | 138/1009 (13,7%) | 117/1026 (11,4%) |
A kezelések összehasonlítása:esélyhányados (95% CI), p érték Vareniklin a placebóhoz 4,00 (3,20, 5,00), 3,24 (2,56, 4,11) , viszonyítva P<0,0001 P<0,0001 Bupropion a placebóhoz 2,26 (1,80, 2,85) , 1,87 (1,46, 2,39) , viszonyítva P<0,0001 P<0,0001 NRT a placebóhoz 2,30 (1,83, 2,90) , 2,00 (1.56, 2,55) , viszonyítva P<0,0001 P<0,0001 Vareniklin a bupropionhoz 1,77 (1,46, 2,14) , 1,74 (1,41, 2,14) , viszonyítva P<0,0001 P<0,0001 Vareniklin a NRT-hoz 1,74 (1,43, 2,10) , 1,62 (1,32, 1,99) , viszonyítva P<0,0001 P<0,0001
CA 9-24 n/N (%)
| Vareniklin | 256/1005 (25,5%) | 189/1032 (18,3%) |
| Bupropion | 188/1001 (18,8%) | 142/1033 (13,7%) |
| NRT | 187/1013 (18,5%) | 133/1025 (13,0%) |
Placebo 106/1009 (10,5%) 85/1026 (8,3%) A kezelések összehasonlítása:esélyhányados (95% CI), p-érték Vareniklin a placebóhoz 2,99 (2,33, 3,83), 2,50 (1,90, 3,29), viszonyítva P<0,0001 P<0,0001 Bupropion a placebóhoz 2,00 (1,54, 2,59), 1,77 (1,33, 2,36), viszonyítva P<0,0001 P<0,0001 NRT a placebóhoz 1,96 (1,51, 2,54), 1,65 (1,24, 2,20), viszonyítva P<0,0001 P=0,0007 Vareniklin a bupropionhoz 1,49 (1,20, 1,85) 1,41 (1,11, 1,79), viszonyítva P=0,0003 P=0,0047 Vareniklin a NRT-hoz 1,52 (1,23, 1,89), 1,51 (1,19, 1,93), viszonyítva P=0,0001 P=0,0008 CA=a folyamatos absztinenciaráta(continuous abstinence rate); CI=konfidencia intervallum; NRT=nikotinpótló terápiás tapasz
Neuropszichiátriai biztonságossági metaanalízisek és megfigyelésesvizsgálatok: Klinikai vizsgálatokból származó adatok elemzése nem igazolta, hogy a vareniklin a placebóhoz képest növelné a súlyos neuropszichiátriai események kockázatát. Független megfigyeléses vizsgálatok sem támasztották alátovábbá, hogy a vareniklinnel kezelt betegek esetében magasabb lenne a súlyos neuropszichiátriai események kockázata, mint a nikotinpótló terápiában részesülő (NPT) vagy a bupropionnal kezelt betegek esetében.
A kezelés abbahagyása: A mellékhatások miatt a kezelést abbahagyók aránya a vareniklint szedők körében 11,4%, míg a placebót szedők esetében 9,7% volt. Ebben a csoportban a vareniklinnel kezelt betegek körében a leggyakoribb mellékhatásokra a következő abbahagyási arányok voltak jellemzőek: émelygés (2,7%vs.0,6% a placebocsoportban), fejfájás (0,6%vs.1,0% a placebocsoportban), álmatlanság (1,3%vs.1,2% a placebocsoportban) és különös álmok (0,2%vs.0,2% a placebocsoportban).
Klinikai vizsgálatok elemzése:
5randomizált, kettős vak, placebokontrollos,1907betegen végzett(1130vareniklin, 777placebo), vizsgálat metaanalízisét végezték el azzal a céllal, hogy felmérjék az öngyilkossági gondolatokat és
magatartást a Columbia –öngyilkosság súlyossági értékelő skála (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) szerint. Ez a metaanalízis tartalmazott egy olyan vizsgálatot (n=127), amelyben a betegek kórtörténetében schizofrenia vagyschizoaffektív zavar szerepelt, továbbá tartalmazott egy olyan vizsgálatot is (n=525), amelyben a betegek kórtörténetében depresszió szerepelt. Az eredmények azt mutatták, hogy nem volt növekedés az öngyilkos gondolatok és/vagy magatartás incidenciájában a vareniklinnel kezelt betegek esetében a placebóval kezelt betegekhez képest, amint az alábbi táblázat mutatja. Az öngyilkossági gondolatokrólvagy magatartásról beszámoló 55beteg közül 48beteg (24vareniklin, 24placebo) ebben az előbb külön megnevezett két vizsgálatban vett részt. A másik három vizsgálatban csupán kevés beteg számolt be ilyen eseményről (4 vareniklin, 3 placebo).
Öngyilkossági gondolatokról vagy magatartásról (C-SSRS szerint) beszámoló betegek száma és
kockázati hányadosa, 5klinikai vizsgálat metaanalízise alapján (vareniklin vs. placebo):
Vareniklin Placebo
(n=1130) (n=777) Öngyilkossági gondolatokról és/vagy magatartásról beszámoló 28 (2,5) 27 (3,5) betegek száma* [n(%)]** Expozíciós betegév 325 217 # Kockázati hányados (RR; 95% CI) 0,79 (0,46, 1,36)
- Közülük mindkét kezelési karban egy-egy beteg számolt be öngyilkos magatartásról
** A kezelés után legfeljebb 30napon belül eseményt átélő betegek száma; a %-értékek nincsenek vizsgálat szerint súlyozva # Az incidenciaráta kockázati hányadosa 100betegévenként
18kettős vak, randomizált, placebokontrollosklinikai vizsgálat metaanalízisét végezték el a vareniklin neuropszichiátriai biztonságosságának értékelésére. Ezek között a vizsgálatok között volt a C-SSRS-t alkalmazó fent leírt 5vizsgálat is; a teljes betegszám 8521volt (5072vareniklin, 3449placebo), a betegek közül néhánynál pszichiátriai állapotok álltak fenn. Az eredmények a kombinált neuropszichiátriai mellékhatások tekintetében (leszámítva az alvászavarokat) hasonló incidenciát mutattak a vareniklinnel, mint a placebóval kezelt betegek esetében, a kockázati hányados értéke 1,01volt (95% CI: 0,89–1,15). Ezen18vizsgálat összesített adatai a pszichiátriai események önálló kategóriáit tekintve hasonló incidenciarátát mutattak a vareniklinnel és a placebóval kezelt betegek esetében. Az alábbi táblázat bemutatja azokat a leggyakrabban (≥1%) jelentett mellékhatáskategóriákat, amelyek a pszichiátriai biztonságossággal kapcsolatosak, leszámítva az alvászavarokat és alvási rendellenességeket.
A betegek legalább 1%-ánál jelentkező pszichiátriai mellékhatások, 18klinikai vizsgálat
összesített adatai alapján:
Vareniklin Placebo
(n=5072) (n=3449)
| Szorongásos zavarok és tünetek | 253 (5,0) | 206 (6,0) |
| Depressziós hangulati zavarok és rendellenességek | 179 (3,5) | 108 (3,1) |
| Hangulatzavarok és rendellenességek m.n.o.* | 116 (2,3) | 53 (1,5) |
- m.n.o. = máshova nem osztályozott
A számok (százalékok) azt jelzik, hogy hány beteg számolt be az eseményről
Megfigyeléses vizsgálatok
Négy megfigyeléses vizsgálatban, amelyek mindegyike 10000–30000vareniklint szedő beteget tartalmazott a korrigált elemzésben, hasonlítottákösszea súlyos neuropszichiátria események – beleértve a neuropszichiátriai hospitalizációkat, a halálos és nem halálos kimenetelű önsértést is – kockázatát a vareniklint szedő betegek és a nikotinpótló terápiában vagy bupropion-kezelésben részesülő betegek esetében. Mindegyik vizsgálat retrospektív kohorsz vizsgálat volt, és a betegek egy részének kórtörténetében pszichiátriai esemény is szerepelt. Minden vizsgálatban statisztikai
módszereket alkalmaztak a zavaró tényezők korrigálására, beleértve a vareniklin felírását egészségesebb betegek számára, de az eredményekben maradhattak zavaró tényezők.
A vizsgálatok közül két vizsgálat nem talált különbséget a neuropszichiátriai hospitalizációk kockázatában a vareniklint szedő betegek és a nikotintapaszt használó betegek között (relatív hazárd: 1,14; 95%CI: 0,56–2,34az első vizsgálatban, és 0,76; 95%CI: 0,40–1,46a második vizsgálatban). Ebben a két vizsgálatban a különbségek kimutatásának statisztikai ereje korlátozott volt. A harmadik vizsgálat nem mutatott ki különbséget a sürgősségi osztályon történő megjelenés, illetve fekvőbetegellátás során diagnosztizált pszichiátriai mellékhatások kockázatában a vareniklint szedő betegek és a bupropionnal kezelt betegek között (relatív hazárd: 0,85; 95%CI: 0,55–1,30). A forgalomba hozatalt követő beszámolók szerint a bupropion alkalmazásaneuropszichiátriai mellékhatásokkal járhat.
A negyedik vizsgálat nem mutatott ki bizonyítékot arra, hogy a halálos és nem halálos kimenetelű önsértés kockázata magasabb lenne a vareniklint szedő betegek körében, mint a nikotinpótló terápiában részesülő betegek körében (relatív hazárd: 0,88; 95%CI: 0,52–1,49). Az észlelt öngyilkosság előfordulása ritka volt a bármely gyógyszeres kezelés megkezdését követő három hónapban (két eset a vareniklint szedő 31260beteg között és hat eset a nikotinpótló terápiában részesülő 81545beteg között).
Terhességi kohorszvizsgálat
Egy populációszintűkohorszvizsgálatban összehasonlították az inutero CHAMPIX-expozíciónak kitettcsecsemőket (n=335) a terhesség alatt dohányzó édesanyától született csecsemőkkel (n=78412), továbbáa nemdohányzó anyától született csecsemőkkel (n=806438). Ebben a vizsgálatban az inutero CHAMPIX-expozíciónak kitettcsecsemőknél a terhesség alatt dohányzó édesanyától született csecsemőkkel összehasonlítva kisebb arányban fordultak elő veleszületett rendellenességek (3,6% vs. 4,3%), halvaszületés (0,3% vs. 0,5%), koraszülés (7,5% vs. 7,9%), a gesztációs korhoz viszonyítottkisszületésisúly (12,5% vs. 17,1%) és korai burokrepedés (3,6% vs. 5,4%).
Gyermekek és serdülők
A vareniklin hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban tanulmányozták 312, 12–19éves beteg részvételével, akik a toborzás előtti 30nap során naponta átlagosan legalább 5cigarettát szívtak el, és a Fagerström-féle nikotinfüggőségi teszten legalább 4-es pontszámot értek el. A betegeket életkor (12–16évesek és 17–19évesek), illetve testtömeg (≤55kg és >55kg) szerint rétegezték. Két hetes titrálás után a vareniklinre randomizált, >55kg testtömegű betegek naponta kétszer 1mg-ot (nagy dózisú csoport) vagy naponta kétszer 0,5mg-ot (kis dózisú csoport), míg a ≤55kg testtömegű betegek naponta kétszer 0,5mg-ot (nagy dózisú csoport) vagy naponta egyszer 0,5mg-ot (kis dózisú csoport) kaptak. A betegek 12hétig kaptak kezelést, amelyet 40heti kezelés nélküli időszak követett, illetve a vizsgálat során végig az életkoruknak megfelelő tanácsadásban részesültek.
Az alábbitáblázatbana fenti gyermekgyógyászati vizsgálatból származó,a kotinin vizeletteszttel igazolt folyamatos absztinenciaráta (continuous abstinence rate, CAR) összehasonlítása látható a 9- 12.héttől a teljes vizsgálati populációra és a 12–17éves populációra vonatkozóan.
CAR 9-12 (%) Teljes 12–17évesek
n/N (%) n/N (%)
| Nagy dózisú vareniklin | 22/109 (20,2%) | 15/80 (18,8%) |
| Kis dózisú vareniklin | 28/103 (27,2%) | 25/78 (32,1%) |
| Placebo | 18/100 (18,0%) | 13/76 (17,1%) |
Kezelések összehasonlítása A CAR 9-12 esélyhányadosa (95%-os CI) [p-érték]
Nagy dózisú vareniklin vs. placebo 1,18 (0,59, 2,37) [0,6337] 1,13 (0,50, 2,56) [0,7753] Kis dózisú vareniklin vs. placebo 1,73 (0,88, 3,39) [0,1114] 2,28 (1,06, 4,89) [0,0347]*
- Ez a p-érték nem minősül statisztikailag szignifikánsnak. Az előre megállapított statisztikai próbákat leállították, miután
a teljes vizsgálatban a nagy dózisú vareniklin a placebokezelés ellenében nem ért el statisztikai szignifikanciát.
CI = konfidenciaintervallum; N = randomizált résztvevők száma; n = azon betegek száma, akik a 9-12.héttől kezdve (a szélsőértékeket is beleértve) egyik viziten sem számoltak be dohányzásról vagy egyéb nikotintartalmú készítmény alkalmazásáról az utolsó vizsgálati vizit/utolsó kapcsolatfelvétel óta (a nikotinalkalmazási kérdőíven), és akik ezen vizitek bármelyikén kotinin vizeletteszt alapján igazoltan leszoktak a dohányzásról.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A vareniklin maximális plazma-koncentrációja rendszerint a szájon át történő bevételt követő 3-4 órán belül alakul ki. Egészséges önkénteseknek adott ismételt orális dózisok esetén a dinamikus egyensúlyi állapot 4 napon belül alakult ki. Szájon át történő alkalmazás esetén a felszívódás gyakorlatilag teljes, és a szisztémás hasznosulás magas. A vareniklin orális biohasznosulását nem befolyásolja a táplálkozás vagy a napszak.
Eloszlás
A vareniklin megoszlik a szövetekben, köztük az agyban. A látszólagos megoszlási térfogat átlagértéke dinamikus egyensúlyi állapotban 415liter (% CV=50) volt. A vareniklin plazmafehérjekötődése alacsony (20%), és független mind az életkortól, mind a vesefunkciótól. Rágcsálókban a vareniklin átjut a placentán és kiválasztódik az anyatejbe.
Biotranszformáció
A vareniklin minimális mértékben metabolizálódik; 92%-a változatlan formában ürül ki a vizelettel, és kevesebb mint 10%-aválasztódik ki metabolitok formájában. A vizeletben található minor metabolitok közé tartozik a vareniklin-N-karbamoil-glükuronid és a hidroxivareniklin. A vérkeringésben a vareniklin képviseli a hatóanyagból származó anyag 91%-át. A vérkeringésben található minor metabolitok közé tartozik a vareniklin-N-karbamoil-glükuronid és az N-glükozilvareniklin.
Invitrotanulmányok igazolták, hogy a vareniklin nem gátolja a P450 enzimeket (IC50>6400ng/ml). A gátlóképesség vizsgálata során tesztelt P450 enzimek közé az 1A2, a 2A6, a 2B6, a 2C8, a 2C9, a 2C19, a 2D6, a 2E1 és a 3A4/5 tartozott. Ezen felül humán hepatocytákban invitrokimutatták, hogy a vareniklin nem indukálja a citokróm P450 1A2 és 3A4 aktivitását. Ezáltal nem valószínű, hogy a vareniklin megváltoztatná azon vegyületek farmakokinetikáját, amelyeket elsődlegesen a citokróm P450 enzimek metabolizálnak.
Elimináció
A vareniklin eliminációs felezési ideje körülbelül 24óra. A vareniklin vesén át történő eliminációja elsődlegesen glomeruláris filtráció révén zajlik, amely mellett aktív tubuláris szekréció is zajlik az OCT2 organikus katio-transzporter révén (lásd 4.5 pont).
Linearitás/nem-linearitás
A vareniklin farmakokinetikájaegyszeri (0,1–3mg) vagy ismételt 1-3mg/nap dózisok esetén lineáris.
Farmakokinetikai tulajdonságok különleges betegcsoportokban
A vareniklin farmakokinetikája nem mutat klinikailag jelentős különbségeket az életkor, a rassz, a nem, a dohányzási státusz vagy az egyidejűleg szedett gyógyszerek vonatkozásában, amint azt speciális farmakokinetikai vizsgálatok és populációs farmakokinetikai elemzések igazolták.
Májkárosodás
Lényeges hepatikus metabolizmus hiányában a vareniklin farmakokinetikája nem változik májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2pont).
Vesekárosodás Avareniklin farmakokinetikája változatlan maradt enyhe vesekárosodás (becsült kreatinin-clearance >50ml/perc és 80ml/perc) esetén. Közepesen súlyos vesekárosodás (becsült kreatinin-clearance 30ml/perc és 50ml/perc) esetén a vareniklin expozíció 1,5-szeresére emelkedett az ép vesefunkciójú személyekéhez képest (becsült kreatinin-clearance >80ml/perc). Súlyos vesekárosodásban (becsült kreatinin-clearance <30ml/perc) szenvedő betegeknéla vareniklin expozíció 2,1-szeres mértékben emelkedett. Végstádiumú vesebetegek esetében a hemodialízis hatékonyan eltávolította a vareniklint (lásd 4.2pont).
Idősek:a vareniklin farmakokinetikája ép vesefunkciójú idős (65–75éves) betegek esetében hasonló a fiatalabb felnőttekéhez (lásd 4.2pont). Csökkent vesefunkciójú idős betegek esetében lásd a 4.2pontot.
Gyermekekés serdülők: A vareniklin egyszeri és ismételt adagolás utáni farmakokinetikáját 12–17éves (egész éveket beleértve) gyermekeknél vizsgálták, és a vizsgált napi 0,5mg-2mg-os dózistartományban a dózissal megközelítőleg arányos volt. Az AUC (0-24) alapján értékelt, dinamikus egyensúlyi állapotú szisztémás expozíció >55kg testtömegű serdülőknél összehasonlítható volt a felnőtteknek adott hasonló dózisok esetében tapasztalttal. A naponta kétszer adott 0,5mg-os dózis esetében a dinamikus egyensúlyi állapotú napi vareniklinexpozíció magasabb volt (körülbelül 40%-kal) ≤55kg testtömegű serdülőknél, mint amit a felnőtt populációban tapasztaltak. A CHAMPIX alkalmazása nem javasolt gyermekgyógyászati betegeknél, ugyanis a hatásosságát nem igazolták ennéla populációnál(lásd 4.2és 5.1pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos –farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, fertilitási és embryo-foetalis fejlődési –vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázatnem várható. Hím patkányokban, melyeknek 2éven át adtak vareniklint, a hibernoma (a barna zsírszövet tumora) gyakoriságának dózisfüggő emelkedését mutatták ki. A vareniklinnel kezelt vemhes patkányok utódaiban a fertilitás csökkenését figyelték meg, és fokozódott a riasztó hanghatásokra adott válasz (lásd 4.6pont). Ezen hatásokat csak a maximális humán expozíciónál sokkal nagyobbnak tekintett adagok mellett figyelték meg, ami a klinikai alkalmazás szempontjából csekély relevanciára utal. Nem klinikai adatok azt jelzik, hogy a vareniklin pozitív, bár a nikotinénál kisebb mértékű megerősítő tulajdonságokkal rendelkezik. Emberen végzett klinikai vizsgálatokban a vareniklin kisfokú abúzuspotenciált mutatott.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag:
mikrokristályos cellulóz vízmentes kalcium-hidrogénfoszfát kroszkarmellóz-nátrium vízmentes, kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát
Filmbevonat:
hipromellóz titán-dioxid (E171) makrogol400 indigókarmin alumínium lakk (E132) triacetin
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
HDPE tartály: 2 év. Buborékcsomagolás: 3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Buborékcsomagolás: Legfeljebb 30°C-on tárolandó. HDPE tartály: Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Csomagok fenntartó adagoláshoz
Alumíniumfóliával bevont PCTFE/PVCbuborékcsomagolás 28db 1mg-os filmtablettát tartalmazó csomagolásban, másodlagosan hőforrasztott kártyacsomagolásban.
Alumíniumfóliával bevont PCTFE/PVC buborékcsomagolás 56db 1mg-os filmtablettát tartalmazó csomagolásban, másodlagosan hőforrasztott kártyacsomagolásban.
Alumíniumfóliával bevont PCTFE/PVCbuborékcsomagolás 28db 1mg-os filmtablettát tartalmazó csomagolásban, dobozban.
Alumíniumfóliával bevont PCTFE/PVCbuborékcsomagolás 56db 1mg-os filmtablettát tartalmazó csomagolásban, dobozban.
Alumíniumfóliával bevont PCTFE/PVC buborékcsomagolás 112db 1mg-os filmtablettát tartalmazó csomagolásban, dobozban.
Alumíniumfóliával bevont PCTFE/PVC buborékcsomagolás 140db 1mg-os filmtablettát tartalmazó csomagolásban, dobozban.
56db 1mg-os filmtablettát tartalmazó nagysűrűségű polietilén (HDPE) tartály polipropilén gyermekbiztonsági zárral és alumínium fólia / polietilén indukciós zárólappal.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Nincsenek különleges előírások.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Pfizer EuropeMA EEIG
Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/06/360/002 EU/1/06/360/004 EU/1/06/360/005 EU/1/06/360/009 EU/1/06/360/010 EU/1/06/360/011 EU/1/06/360/013
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐKIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. szeptember 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. június 29.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu.) található.
CHAMPIX 0,5mg filmtabletta CHAMPIX 1mg filmtabletta
Filmtablettánként 0,5mg vareniklin (tartarát formájában). Filmtablettánként 1mg vareniklin (tartarát formájában).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta.
4mm×8mm-es , 0,5mg filmtabletta: fehér, kapszula formájú, bikonvex tabletta, egyik oldalán „Pfizer”, másik oldalán „CHX 0.5” mélynyomású jelöléssel ellátva.
5mm×10mm-es , 1mg filmtabletta: világoskék, kapszula formájú, bikonvex tabletta, egyik oldalán „Pfizer”, másik oldalán „CHX 1.0” mélynyomású jelöléssel ellátva.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A CHAMPIX a dohányzásról való leszokás elősegítésére javallott felnőtteknek.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Az ajánlott adag naponta kétszer 1mg vareniklin az alábbi 1hetes titrálást követően:
| 1–3. nap | 0,5mg naponta egyszer |
| 4–7. nap | 0,5mg naponta kétszer |
| 8.nap –a kezelés vége | 1mg naponta kétszer |
A betegnek ki kell jelölnie egy időpontot a dohányzás abbahagyására. A CHAMPIX adagolását általában 1-2héttel ezen dátum előtt kell elkezdeni (lásd 5.1pont). A betegeket 12hétig kell CHAMPIX-szal kezelni.
A dohányzást a 12.hét végén sikeresen abbahagyó betegeknél egy újabb 12hetes kezelési időszak megfontolható napi kétszer 1mg CHAMPIX adásával az absztinencia fenntartása érdekében (lásd 5.1pont).
A dohányzásról a CHAMPIX segítségével történő leszokás fokozatos módját fontolóra kell venni azon betegek esetében, akik nem képesek, vagy nem hajlandóak a dohányzást hirtelen abbahagyni. A kezelés első 12hetében a betegeknek csökkenteniük kell a dohányzást, majd ezen kezelési időszak végére teljesen abba kell hagyniuk. Ezután tovább kell szedniük a CHAMPIX-ot újabb 12hétig, így a kezelés összesen 24hétig fog tartani (lásd 5.1pont).
Azoknak a betegeknek, akik motiváltak a dohányzás abbahagyásában, de nem sikerült leszokniuk a dohányzásról az előző CHAMPIX-terápia alatt, vagy akik a kezelés után visszaestek, a CHAMPIX alkalmazása előnyös lehet egy újabb leszokási kísérlet során (lásd 5.1pont).
Azoknál a betegeknél, akik a CHAMPIX mellékhatásait nem tudják tolerálni, a dózis átmenetileg, vagy tartósan napi kétszer 0,5mg-ra csökkenthető.
A dohányzás abbahagyását segítő terápiában közvetlenül a kezelés utáni időszakban a dohányzásra való visszaszokás kockázata fokozott. A visszaesés szempontjából magas kockázatú betegeknél a fokozatos dóziscsökkentés megfontolható (lásd 4.4pont).
Idősek Időskorú betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2pont). Mivel idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent vesefunkció, a gyógyszert felíró orvosnaktekintetbekell vennieaz idős betegek veseműködésért.
Vesekárosodás Enyhe (becsült kreatinin-clearance >50ml/perc és 80ml/perc), illetve közepesen súlyos (becsült kreatinin-clearance 30ml/perc és 50ml/perc) vesekárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra.
Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében, akik nem tolerálható mellékhatásokat tapasztalnak, az adag napi egyszer 1mg-ra csökkenthető.
Súlyos vesekárosodás esetén (becsült kreatinin-clearance <30ml/perc) a CHAMPIX ajánlott dózisa naponta egyszer 1mg. Az adagolást az első 3napon naponta egyszer 0,5mg kezdő dózissal kell indítani, majd naponta egyszer 1mg-ra növelni. A végstádiumú vesebetegségben szenvedők CHAMPIX-kezeléséről rendelkezésre álló, korlátozott klinikai tapasztalat alapján ebben a betegpopulációban nem ajánlott a CHAMPIX-kezelés (lásd 5.2pont).
Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegnél nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2pont).
Gyermekekés serdülők A CHAMPIX alkalmazása nem javasolt gyermekeknél és serdülőknél, merta hatásosságát nem igazolták ennéla populációnál(lásd 5.1 és 5.2pont).
Az alkalmazás módja
A CHAMPIX tablettát szájon át kell bevenni, és egészben, vízzel kell lenyelni. A CHAMPIX bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A dohányzás abbahagyásának hatása
A dohányzás CHAMPIX-szal vagy a nélkül történő abbahagyásából eredő élettani változások megváltoztathatják egyes gyógyszerek farmakokinetikai vagy farmakodinamikai tulajdonságait, melynek következtében szükségessé válhat dózisuk módosítása (példaképpen említhető a teofillin, a warfarin és az inzulin). A dohányzás indukálja a CYP1A2enzimet, így a dohányzás abbahagyása a CYP1A2szubsztrátok plazmaszintjének emelkedéséhez vezethet.
Neuropszichiátriai tünetek
A forgalomba hozatalt követően magatartásbeli vagy gondolkodásbeli változásokról, szorongásról, pszichózisról, hangulatváltozásról, agresszív viselkedésről, depresszióról, öngyilkossági gondolatokról, öngyilkos magatartásról és öngyilkossági kísérletekről számoltak be olyan betegeknél, akik CHAMPIX-szal próbáltak leszokni a dohányzásról.
Egy nagyvolumenű, randomizált, kettős vak, aktív és placebokontrollos vizsgálatot folytattak le a súlyos neuropszichiátriai események kockázatának összehasonlítására olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében szerepeltek, illetve akiknél nem szerepeltek pszichiátriai betegségek, és akik a dohányzás megszüntetésére irányuló, vareniklinnel, bupropionnal, nikotinpótló terápiás (nicotine replacement therapy, NRT) tapasszal vagy placebóval folytatott kezelésben részesültek. A vizsgálat elsődleges biztonságossági végpontja a forgalomba hozatalt követően bejelentett neuropszichiátriai nemkívánatos eseményekből tevődött össze.
Az összetett elsődleges biztonságossági végpontban szereplő súlyos neuropszichiátriai nemkívánatos eseményeket tekintvea vareniklin alkalmazása az olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében szerepelt, illetve nem szerepelt pszichiátriai betegség, aplacebóhoz viszonyítva nemjártemelkedett kockázattal (lásd 5.1pont, Farmakodinámiás tulajdonságok –vizsgálat, amelyben egyrészt olyan betegek vettek részt, akiknek a kórelőzményében szerepelt pszichiátriai betegség, másrészt olyan betegek vettek részt, akiknél nem szerepelt pszichiátriai betegség a kórelőzményben).
A depressziós hangulat, amelyritka esetben öngyilkossági gondolatokkal és öngyilkossági kísérlettel jár együtt, a nikotin megvonási tünete lehet.
A klinikusoknak tisztában kell lenniük annak lehetőségével, hogy súlyos neuropszichiátriai tünetek léphetnek fel a dohányzásról valóleszokássorán a betegeknél,történjen az akár kezeléssel, vagy anélkül. Ha súlyos neuropszichiátriai tünetek lépnek fel a vareniklin-kezelés alatt, a betegeknek azonnal abba kell hagyniuk a vareniklin szedését, és egészségügyi szakemberhez kell fordulniuk a kezelés újraértékelése céljából.
Pszichiátriai betegségek a kórelőzményekben
A dohányzásról való leszokást, történjen az akár farmakoterápiával, akár anélkül, a háttérben meghúzódó pszichiátriai betegségek (pl. depresszió) romlásávaljár.
A CHAMPIX-szal a dohányzásról való leszokással kapcsolatban folytatott vizsgálatok adatokkal szolgáltak az olyan betegekről, akiknek a kórelőzményébenpszichiátriai betegségek szerepeltek (lásd 5.1pont).
Egy,a dohányzásról való leszokást tanulmányozó klinikai vizsgálatban a kezeléstől függetlenül gyakrabban jelentettek neuropszichiátriai nemkívánatos eseményeket olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében pszichiátriai betegségek szerepeltek, mint azoknál, akiknek a kórelőzményében nem szerepeltek pszichiátriai betegségek (lásd 5.1pont).
Körültekintően kell eljárni az olyan betegek esetében, akiknek a kórelőzményében pszichiátriai betegségek szerepelnek, és az ilyen betegeket ennek megfelelően kell tájékoztatni.
Görcsrohamok
Klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően a CHAMPIX-szal kezelt betegeknél görcsrohamokról számoltak be, akár voltak a kórelőzményükben görcsrohamok, akár nem. A CHAMPIX-ot óvatosan kell alkalmazni olyan betegnél, akik kórelőzményében görcsrohamok szerepelnek, vagy a görcsküszöböt potenciálisan csökkentő egyéb körülmények állnak fenn.
A kezelés abbahagyása
A kezelés végén a CHAMPIX abbahagyása fokozott ingerlékenységgel, dohányzási kényszerrel, depresszióval és/vagy álmatlansággal társult a betegek legfeljebb 3%-ánál. A gyógyszer felírójának
erről tájékoztatnia kell a beteget, és megbeszélni vele, vagy megfontolni a fokozatos dóziscsökkentés szükségességét.
Cardiovascularis események
A CHAMPIX-ot szedő betegeket tájékoztatni kell arról, hogy értesítsék kezelőorvosukat, amennyiben új vagy súlyosbodó cardiovascularis tüneteket tapasztalnak, és azonnal forduljanak orvoshoz, ha myocardialis infarktus vagy strokebármilyen jeleit vagy tüneteit észlelik(lásd 5.1.pont).
Túlérzékenységi reakciók
Vareniklinnel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően túlérzékenységi reakciókat, köztük angiooedemát jelentettek. Klinikai jelei az arc, száj (nyelv, ajkak és fogíny), a nyak (torok és gége) és a végtagok duzzanata. Légzési elégtelenség miatt azonnali orvosi beavatkozást igénylő, életet veszélyeztető angiooedema ritka eseteit jelentették. Azoknak a betegeknek, akiknél ezek a tünetek jelentkeznek, abba kell hagyniuk a vareniklinnel történő kezelést, és azonnal értesíteniük kell kezelőorvosukat.
Bőrreakciók
Vareniklint szedő betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritka, de súlyos bőrreakciókat, köztük Stevens–Johnson-szindrómát és erythema multiformét jelentettek. Tekintettel arra, hogy ezek a bőrreakciók életveszélyesek lehetnek, a betegeknek a kiütés vagy bőrreakció első jelére abba kell hagyniuk a kezelést, és azonnal értesíteniük kell kezelőorvosukat.
Segédanyagok
Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A vareniklin jellemzői és az ezidáig rendelkezésre álló klinikai tapasztalatok alapján a CHAMPIX-nak nincsenek klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásai. Nem szükséges adagmódosítás a CHAMPIX, illetve az alább felsorolt gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor.
Invitrovizsgálatok adatai alapján nem valószínű, hogy a vareniklin megváltoztatja az elsődlegesen a citokróm P450 enzimek által metabolizált hatóanyagok farmakokinetikáját.
Ezen felül, mivel a vareniklin metabolizmusa a clearance-értékének kevesebb mint 10%-át képviseli, nem valószínű, hogy a citokróm P450 rendszert ismerten befolyásoló hatóanyagok megváltoztatják a vareniklin farmakokinetikáját (lásd 5.2pont), így nem szükséges a CHAMPIX dózisának módosítása.
Invitrovizsgálatok igazolják, hogy a vareniklin terápiás koncentrációkban nem gátolja a humán renális transzportfehérjéket. Ezért nem valószínű, hogy a vareniklin befolyásolja a vesén keresztül kiválasztódó hatóanyagok (pl. metformin –lásd alább) kiürülését.
Metformin
Avareniklin nem befolyásolta a metformin farmakokinetikáját. A metforminnak nem volt hatása a vareniklin farmakokinetikájára.
Cimetidin
Acimetidin és a vareniklin egyidejű alkalmazása a vese clearance-értékének csökkenése miatt a vareniklin szisztémás expozícióját 29%-kal emelte. Normálvesefunkciójú, illetve enyhe-vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőbetegeknél, egyidejű cimetidin-alkalmazás esetén az
adagolás módosítása nem ajánlott. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a cimetidin és a vareniklin egyidejű alkalmazása kerülendő.
Digoxin
Avareniklin nem változtatta meg a digoxin dinamikus egyensúlyi farmakokinetikáját.
Warfarin
Avareniklin nem módosította a warfarin farmakokinetikáját. A vareniklin nem befolyásolta a protrombin időt (INR). Önmagában a dohányzás abbahagyása változásokat eredményezhet a warfarin farmakokinetikájában (lásd 4.4pont).
Alkohol
Korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezésre a vareniklin és az alkohol közötti bármilyen lehetséges interakcióról.A forgalomba hozatal után érkeztek jelentések arról, hogy a vareniklinnel kezelt betegek esetében az alkohol kábító hatásai erősödnek. Nem igazoltak ok-okozati összefüggést ezen események és a vareniklinalkalmazásaközött.
A dohányzás abbahagyását elősegítő egyéb terápiákkal való alkalmazás
Bupropion Avareniklin nem módosította a bupropion dinamikus egyensúlyi farmakokinetikáját.
Nikotinpótló terápia(NRT) Amikor transzdermális nikotinpótló terápiát és vareniklint alkalmaztak 12napon át dohányosok körében, statisztikailag szignifikáns mértékű átlagos szisztolés vérnyomáscsökkenést (2,6Hgmm átlagértéket) mértek a vizsgálat utolsó napján. Ebben a tanulmányban az émelygés, a fejfájás, a hányás, a szédülés, a dyspepsia és a fáradtságérzet nagyobb volt a kombinált kezelésben részesülők, mint a csak transzdermális nikotinpótló terápiát kapók között.
A CHAMPIX biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták más, a dohányzás abbahagyását elősegítő terápiákkal való kombinációban.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A vareniklin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében rendelkezésre álló közepes mennyiségű adat azt igazolja, hogy a vareniklinnek nincs malformatív vagy föto / neonatális toxikus hatása (lásd 5.1pont).
Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). A vareniklin alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt (lásd 5.1pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy a vareniklin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletek eredményei arra utalnak, hogy a vareniklin kiválasztódik az anyatejbe. A szoptatás folytatásáról/felfüggesztéséről, illetve a CHAMPIX-kezelés folytatásáról/abbahagyásáról szóló döntés során figyelembe kell venni a szoptatás előnyeit a csecsemő, illetve a CHAMPIX-kezelés előnyeit a nő számára.
Termékenység
A vareniklinnel kapcsolatban nincsenek termékenységre vonatkozó klinikai adatok.
Patkányokon végzett standard hím és nőstény reprodukciós vizsgálatok alapján a nemklinikai adatokban nem mutatkozott az emberre különlegesveszélyt jelentő hatás (lásd 5.3pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A CHAMPIX kisvagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A CHAMPIX szédülést,álmosságotés átmeneti eszméletvesztéstidézhet elő, így befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek számára azt kell javasolni, hogy ne vezessenek, és ne kezeljenek bonyolult gépeket, illetve ne kezdjenek potenciálisan kockázatos tevékenységekbe,ameddig nem ismeretes, hogy ez a gyógyszer befolyásolja-e a tevékenységek elvégzéséhez szükséges képességüket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A dohányzásról kezeléssel vagy a nélkül történő leszokáshoz különféle tünetek társulnak. Például dysphoriás vagy nyomott hangulatot, álmatlanságot, ingerlékenységet, frusztrációt vagy dühöt, szorongást, koncentrálási nehézséget, nyugtalanságot, csökkent pulzusszámot, fokozott étvágyat, illetve testtömeg-gyarapodástjelentettek a dohányzásról való leszokást megkísérlő betegek körében. A CHAMPIX vizsgálatok tervezése, illetve analízise során nem történt kísérlet arra, hogy megkülönböztessék egymástól a vizsgálati gyógyszerrel történő kezeléssel, illetve az esetlegesena nikotinelvonással összefüggésbe hozható mellékhatásokat.A mellékhatások a forgalomba hozatal előtti, II-III. fázisú vizsgálatokból származó adatok elemzésén alapulnak, és 18placebo-kontrollos, körülbelül 5000 vareniklinnel kezelt beteggel végzett, forgalomba hozatal előtti, illetve utáni vizsgálat összesített adatai alapján lettek frissítve.
A kiindulási titrálási időszakot követően az ajánlott, napi kétszer 1mg dózissal kezelt betegek körében a leggyakrabban jelentett nemkívánatos esemény az émelygés volt (28,6%). Az esetek többségében az émelygés a kezelés korai időszakában jelentkezett enyhe vagy közepesen súlyos jelleggel, és ritkán vezetett a kezelés felfüggesztéséhez.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
Az alábbi táblázatban szervrendszerek és gyakoriság szerinti csoportosításban minden olyan mellékhatás szerepel, amely a placebocsoportban megfigyeltnél nagyobb incidenciával fordult elő (nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100–<1/10), nem gyakori (1/1000–<1/100) és ritka (1/10000–<1/1000)). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre.
Szervrendszerenkénti Gyógyszer-mellékhatások
csoportosítás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
| Nagyon gyakori | nasopharyngitis |
| Gyakori | bronchitis, sinusitis |
| Nem gyakori | gombafertőzés, vírusfertőzés |
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Ritka csökkent vérlemezkeszám
Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek
| Gyakori | testtömeg-gyarapodás, csökkent étvágy, fokozott étvágy |
| Nem gyakori | hyperglykaemia |
| Ritka | diabetes mellitus, polydipsia |
Pszichiátriai kórképek
Szervrendszerenkénti Gyógyszer-mellékhatások
csoportosítás
Nagyon gyakori különös álmok, álmatlanság Nem gyakori öngyilkossági gondolatok, agresszió, pánikreakció, gondolkodási zavar, nyugtalanság, hangulatingadozások, depresszió*, szorongás*, hallucináció*, fokozott libidó, csökkent libidó Ritka pszichózis, somnambulismus, kórosviselkedés, dysphoria, gondolkodás meglassulása
Idegrendszeri betegségek és tünetek
| Nagyon gyakori | fejfájás |
| Gyakori | aluszékonyság, szédülés, ízérzés zavara |
| Nem gyakori | görcsroham, remegés, letargia, hypaesthesia |
| Ritka | cerebrovascularis esemény, izomhipertónia, dysarthria, koordinációs |
zavar, csökkent ízérzés, cirkadián ritmus felborulásával összefüggő alvászavar Nem ismert átmeneti eszméletvesztés
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori conjunctivitis, szemfájdalom Ritka scotoma, sclera elszíneződés, mydriasis, photophobia, myopia, fokozott könnytermelődés
A fül és az egyensúly-érzékelőszerv betegségei és tünetei
Nem gyakori tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori myocardialis infarctus, angina pectoris, tachycardia, palpitatio, szívfrekvencia megemelkedése Ritka pitvarfibrilláció, ST-depresszió az EKG-n, T-hullám amplitúdó csökkenése az EKG-n
Érbetegségek és tünetek
Nem gyakori vérnyomás-emelkedés, hőhullám
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori dyspnoea, köhögés Nem gyakori felső légúti gyulladás, pangás a légútakban, dysphonia, allergiás rhinitis, torokirritáció, pangó melléküregek, felső légúti köhögés szindróma, orrfolyás Ritka gégefájdalom, horkolás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori émelygés Gyakori gastrooesophagealis refluxbetegség, hányás, székrekedés, hasmenés, puffadás, hasi fájdalom, fogfájás, dyspepsia, flatulencia, szájszárazság Nem gyakori haematochesia, gastritis, székelési szokások megváltozása, eructatio, aphtás stomatitis, ínyfájdalom Ritka haematemesis, rendellenes széklet, lepedékes nyelv
A bőr és a bőr alatti szövet betegségeiés tünetei
| Gyakori | kiütés, pruritus |
| Nem gyakori | erythema, acne, hyperhydrosis, éjszakai verítékezés |
| Ritka | Súlyos bőrreakciók, köztük Stevens–Johnson-szindróma és erythema |
multiforme, angiooedema
A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
| Gyakori | arthralgia, myalgia, hátfájás |
| Nem gyakori | izomgörcsök, musculoskeletalis mellkasi fájdalom |
| Ritka | ízületi merevség, costochondritis |
Vese-és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori pollakisuria, nocturia, Ritka glycosuria, polyuria
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nem gyakori menorrhagia
Szervrendszerenkénti Gyógyszer-mellékhatások
csoportosítás
Ritka hüvelyi folyás, szexuális diszfunkció
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori mellkasi fájdalom, fáradtságérzet Nem gyakori mellkasi diszkomfortérzés, influenzaszerű betegség, pyrexia, asthenia, rossz közérzet Ritka hideg érzet, ciszta
Laboratóriumi ésegyéb vizsgálatok eredményei
Gyakori kóros májfunkciós eredmények Nem gyakori kóros ondóvizsgálati eredmény, emelkedett C-reaktív-protein-szint, csökkent kalciumszinta vérben
- A forgalomba hozatalt követő megfigyeléses kohorsz vizsgálat alapján becsült gyakoriságok.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A forgalomba hozatalt megelőzően végzett klinikai vizsgálatok során túladagolásról nem számoltak be.
Túladagolás esetén, szükség szerint a szokásos szupportív kezeléseket kell elvégezni.
A vareniklinről kimutatták, hogy végstádiumú vesebetegség esetén dializáható (lásd 5.2pont), de nincs tapasztalat a túladagolást követő dialízissel kapcsolatban.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport:Az idegrendszer egyéb gyógyszerei ; Addiktív zavarokban használt gyógyszerek; Nikotinfüggőségben használt gyógyszerek, ATC kód: N07BA03
Hatásmechanizmus
A vareniklin nagy affinitással és szelektivitással kötődik az 42neuronális nikotinerg acetilkolin receptorokhoz(nAChR), ahol parciális agonista hatást fejt ki, vagyis olyan hatóanyag, amelynek a nikotinhoz képest alacsonyabb intrinszik agonista aktivitása van, és a nikotin jelenlétében antagonista aktivitást fejt ki.
Invitroelektrofiziológiai és invivoneurokémiai tanulmányokban kimutatták, hogy a vareniklin az 42 neuronális, nikotinerg acetilkolin-receptorokhoz kötődik, és serkenti a receptor által közvetített aktivitást, de a nikotinhoz képest lényegesen alacsonyabb szinten. A nikotin kompetitív módon kötődik ugyanahhoz a humán 42 nAChR kötőhelyhez, amelyhez a vareniklin is, de ez utóbbi nagyobb affinitással. Ezáltal a vareniklin hatékonyan képes gátolni a nikotinnak azt a képességét, hogy teljes mértékben aktiválja a 42 receptorokat és a mezolimbikus dopamin rendszert, azt a neuronális mechanizmust, amely a dohányzás során tapasztalt pozitív megerősítés és „jutalom” alapját képezi. A vareniklin nagyon szelektív, és intenzívebben kötődik az 42 receptor altípushoz (Ki=0,15nM), mint más, gyakori nikotinreceptorokhoz (α3β4 Ki=84nM, α7 Ki=620nM, α1βγδ Ki=3400nM)
vagy a nem nikotinerg-receptorokhoz és transzporterekhez (Ki>1mikromol, kivéve a 5-HT3 receptorokat: Ki=350nM).
Farmakodinámiás hatások
A CHAMPIX hatásossága a dohányzás abbahagyásában a parciális 42 nikotinerg-receptor agonista aktivitásból ered. Az ezen receptorhoz történő kötődés elégséges a nikotin utáni vágy és a megvonás tüneteit mérséklő hatás (agonista aktivitás) kiváltására, mígezzel párhuzamosan, a nikotin 42-receptorokhoz kötődésének megakadályozásával (antagonista aktivitás) a dohányzással járó „jutalmat” és pozitív megerősítő hatásokat csökkenti.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A dohányzásról való leszokást elősegítő terápiák nagyobb valószínűséggel vezetnek sikerre olyan betegeknél, akik motiváltak a dohányzás abbahagyásában, és akik további tanácsadásban és támogatásban részesülnek.
A CHAMPIX dohányzás abbahagyásában mutatott hatásosságát 3 klinikai vizsgálatban bizonyították, melyet krónikus dohányzók (napi 10 cigaretta) körében végeztek. Kétezer-hatszáztizenkilenc (2619) beteg szedett napi kétszer 1mg CHAMPIX-ot (melyet az első héten titráltak), míg 669beteg napi kétszer 150mg (szintén feltitrált) bupropiont és 684beteg placebót kapott.
Összehasonlító klinikai vizsgálatok Két azonos, kettős vak klinikai vizsgálat hasonlította össze prospektíven a CHAMPIX (napi kétszer 1mg), a nyújtott hatású bupropion (napi kétszer 150mg) és a placebo hatásosságáta dohányzás abbahagyásában. Ezekben az 52hetes időtartamú vizsgálatokban a betegek 12héten át kaptak kezelést, amelyet egy 40hetes kezelésmentes időszak követett.
A két vizsgálat primer végpontja a szén-monoxid (CO)-szint mérésével igazolt, 4hetes folyamatos absztinenciaráta (4W-CQC) volt a 9.héttől a 12.hét végéig. A CHAMPIX elsődleges végpontja statisztikai előnyt bizonyított a bupropionnal és a placebóval szemben.
A 40hetes kezelésmentes időszakot követően a kiemelt másodlagos végpont mindkét vizsgálatban az 52.héten értékelt folyamatos absztinenciaráta (Continuous Abstinence Rate, CA) volt, mely definíciója szerint azon összes kezelt személyek arányát jelentette, akik nem dohányoztak (egyetlen szippantást sem) a 9.hét elejétől az 52.hét végéig, és az általuk kilélegzett levegő CO-szintje nem volt >10ppm.
A két vizsgálat 4W-CQR (9.héttől a 12.hét végéig) és CA rátáit (a 9.héttől az 52.hét végéig) az alábbi táblázat mutatja:
- vizsgálat (n=1022) 2. vizsgálat (n=1023)
4W CQR CA 9-52. hét 4W CQR CA 9-52. hét
| CHAMPIX | 44,4% | 22,1% | 44,0% | 23,0% |
| Bupropion | 29,5% | 16,4% | 30,0% | 15,0% |
| Placebo | 17,7% | 8,4% | 17,7% | 10,3% |
Esélyhányados 3,91 3,13 3,85 2,66 CHAMPIX vs. placebo p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 Esélyhányados 1,96 1,45 1,89 1,72 CHAMPIX vs. bupropion p<0,0001 p=0,0640 p<0,0001 p=0,0062
A dohányzás utáni vágyat, megvonási tüneteket és pozitív megerősítő hatásokat jelentő betegek Az 1. és a 2.vizsgálatban az aktív kezelési fázisban a dohányzás utáni vágy és a megvonási tünetek a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentek a CHAMPIX-csoportba randomizált betegek körében. A CHAMPIX a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette a dohányzás pozitív megerősítő hatásait is, amely a kezelés során dohányzó betegeknélfenntartja a dohányzás szokását. A vareniklin hatását a
dohányzás utáni vágyra, a megvonási tünetekre és a megerősítő hatásokra nem mérték a kezelésmentes, hosszútávú követési fázisban.
Az absztinencia fenntartásának vizsgálata A harmadik vizsgálat egy kiegészítő, 12hetes CHAMPIX-terápiának absztinencia fenntartásában mutatott előnyét értékelte. Az ebben a vizsgálatban résztvevő betegek (n=1927) nyílt elrendezésben, 12héten át, napi kétszer 1mg CHAMPIX-ot kaptak. A 12.héten a dohányzást abbahagyó betegeket két csoportba randomizálták, az egyik csoport (napi kétszer 1mg) CHAMPIX-ot, míg a másik placebót szedett további 12héten át a vizsgálat teljes, 52hetes időtartamában.
A vizsgálat elsődleges végpontja a CO-szint méréssel igazolt, a 13-24.kezelési hetek közötti folyamatos absztinenciarátája volt a kettősvak fázisban. Egy jelentős másodlagos végpont a 13-52.hét folyamatos absztinenciarátája (CA) volt.
Ez a vizsgálat a placebóhoz képest igazolta a napi kétszer 1mg CHAMPIX további 12hetes alkalmazásának előnyét a dohányzásról való leszokás fenntartásában; a kezelés placebóval szembeni előnye a folyamatos absztinenciarátában az 52 hét alatt végig fennmaradt (esélyhányados=1,35, p=0,0126). A legfontosabb eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze:
A Champix-szal és a placebóval kezelt betegek folyamatos absztinenciarátájának
összehasonlítása
CHAMPIX Placebo Különbség Esélyhányados n=602 n=604 (CI 95%) (CI 95%) CA* 13-24. hét 70,6% 49,8% 20,8% 2,47 (15,4%, 26,2%) (1,95, 3, 15) CA* 13-52. hét 44,0% 37,1% 6,9% 1,35 (1,4%,12,5%) (1,07, 1, 70) *CA: Folyamatos absztinenciaráta
Jelenleg korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre a CHAMPIX fekete populációban történő alkalmazását illetően a klinikai hatásosság megállapításához.
Az 1-5.héten belüli flexibilis abbahagyási dátum A vareniklin hatásosságát és biztonságosságát olyan dohányosoknál értékelték, akik az abbahagyás dátumaként a kezelés 1. és 5.hete közötti időpontot választhatták. Ebben a 24hetes időtartamú vizsgálatban a betegek 12héten át kaptak kezelést, amelyet egy 12hetes kezelésmentes követési időszak követett. A 4hetes folyamatos leszokási ráta (4W CQR) (a 9.héttől a 12.hét végéig) a vareniklin esetén 53,9%, a placebokaron 19,4% volt (különbség=34,5%, 95% CI: 27,0% –42,0%), és a folyamatos absztinenciaráta (CA) a 9.héttől a 24.hétig 35,2% (vareniklin) vs. 12,7% (placebo) volt (különbség=22,5%, 95% CI: 15,8%-29,1%). Azoknak a betegek, akik 1-2héten belül nem akarták vagy nem tudták kitűzni az abbahagyás tervezett dátumát, felajánlható volt, hogy a kezelés elkezdését követő 5héten belül választhatják meg az egyéni abbahagyási dátumot.
Újbóli CHAMPIX-kezelésben részesült betegek vizsgálata: A CHAMPIX-ot egy kettős vak, placebokontrollosvizsgálatban értékelték 494 beteg részvételével, akik a CHAMPIX segítségével már megpróbáltak leszokni a dohányzásról, de vagy nem sikerült nekik, vagy a kezelés után visszaestek. Kizárták a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknél aggasztó nemkívánatos esemény jelentkezett a korábbi kezelés során. A betegeket a 12 hetes kezelésre 1:1 arányban véletlenszerűen a napi kétszer 1mg CHAMPIX-ot szedő (n=249) vagy a placebót szedő csoportba (n=245) osztották be, és a kezelés után még legfeljebb 40 héten át nyomon követték őket. A vizsgálatba beválasztott betegek a jelen vizsgálat előttlegalább három hónappal korábban már megpróbáltak leszokni a dohányzásról a CHAMPIX segítségével (legalább kéthetes teljes kezelési időtartammal), és már legalább négy hete dohányoztak.
A CHAMPIX-szal kezelt betegek esetében a CO-szint méréssel igazolt absztinenciaráta magasabb volt a placebóval kezelt betegekéhez képest a 9. és a 12. hét között, és a 9. és az 52. hét között is. A legfontosabb eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze:
A Champix-szal és a placebóval kezelt betegek folyamatos absztinenciarátájának
összehasonlítása
CHAMPIX Placebo Esélyhányados (95% CI), n=249 n=245 p érték CA* 9-12. hét 45,0% 11,8% 7,08 (4,34, 11,55), p<0,0001 CA* 9-52. hét 20,1% 3,3% 9,00 (3,97, 20,41), p<0,0001 *CA: Folyamatos absztinenciaráta
A dohányzásról való leszokás fokozatos módszere A CHAMPIX-ot egy 52hetes, kettős vak, placebokontrollosvizsgálatban értékelték 1510olyan beteg részvételével, akik nem voltak képesek, vagy hajlandók leszokni a dohányzásról 4hét alatt, viszont szerették volna fokozatosan csökkenteni a dohányzást egy 12hetes időszak alatt, melynek végére teljesen abbahagyják a dohányzást. A betegek véletlen besorolás szerint napi kétszer 1mg CHAMPIX-ot (n=760) vagy placebót (n=750) kaptak 24hétig, majd a kezelést követően az 52.hétig megfigyelték őket. A betegeket arra utasították, hogy a kezelés első négy hetének végére legalább 50%-kal csökkentsék a naponta elszívott cigaretták számát, majd további 50%-os csökkenést érjenek el a kezelés 4.hetétől a 8.hétig azzal a céllal, hogy a 12.hét végére elérjék a teljes absztinenciát. A kezdeti 12hetes csökkentési fázis után a betegek újabb 12hétig kapták a kezelést. A CHAMPIX-kezelésben részesült betegek a placebóhoz képest szignifikánsan magasabb folyamatos absztinenciarátát (CA) értek el, a legfontosabb eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze:
A Champix-szal és a placebóval kezelt betegek folyamatos absztinenciarátájának
összehasonlítása
CHAMPIX Placebo Esélyhányados (95% CI), n=760 n=750 p érték CA* 15–24.hét 32,1% 6,9% 8,74 (6,09, 12,53) p<0,0001 CA* 21–52.hét 27,0% 9,9% 4,02 (2,94, 5,50) p<0,0001 *CA: Folyamatos absztinenciaráta
Ebben a vizsgálatban a CHAMPIX biztonságossági profilja megfelelt a forgalomba hozatal előtti vizsgálatokban megfigyeltnek.
Cardiovascularis betegségben szenvedő betegek A CHAMPIX-ot egy randomizált, kettős vak, placebokontrollosvizsgálatban értékelték stabil, legalább 2hónapja diagnosztizált cardiovascularis betegségben (nem hypertonia vagy hypertonia mellett jelentkező egyéb betegség) szenvedő betegeknél. A betegek 12héten keresztül véletlen besorolás szerintkaptak napi kétszer 1mg CHAMPIX-ot (n=353) vagy placebót (n=350), majd a kezelést követően 40hétig megfigyelték őket. A 4hetes folyamatos leszokási ráta (CQR) a vareniklin esetén 47,3%, a placebokaron 14,3% volt, és a folyamatos absztinenciaráta (CA) a 9.héttől az 52.hétig 19,8% (vareniklin) vs. 7,4% (placebo) volt.
A haláleseteket és a súlyos cardiovascularis eseményeket egy független bizottság értékelte. A következő értékelt események ≥1% gyakorisággal fordultak elő mindkét vizsgálati csoportban a vizsgálat idején (vagy a kezelés utáni 30-napos időszakban): nem halálos kimenetelű myocardialis infarktus (1,1% a CHAMPIX-szal kezelt vs. 0,3% a placebocsoportban), angina pectoris miatti kórházi kezelés (0,6% vs. 1,1%). A kezelés utáni 52.hétig tartó megfigyelés során a vizsgált esetek közé tartozott a coronaria revascularizáció szükségessége (2,0% vs. 0,6%), hospitalizáció angina pectoris miatt (1,7% vs. 1,1%), és újonnan diagnosztizált perifériális érbetegség (PVD), illetve PVD eljárásra történő felvétel (1,4% vs. 0,6%). Néhány beteg, akiknél coronaria revascularizációra volt szükség, az eljáráson a nem halálos kimenetelű MI kezelése és angina miatti hospitalizáció részeként esett át. Az 52hetes vizsgálat alatt cardiovascularis halál a CHAMPIX-karon a betegek 0,3%-ánál és a placebokaron a betegek 0,6% -ánál fordult elő.
7002beteggel (4190CHAMPIX, 2812placebo) folytatott, 12hetes vagy annál hosszabb kezelési időtartamú, 15klinikai vizsgálat metaanalízisét végezték el, hogy szisztematikusan felmérjék a CHAMPIX cardiovascularis biztonságosságát. A fent leírt, stabil cardiovascularis betegségben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatot is belevették a metaanalízisbe.
A legfontosabb cardiovascularis biztonságossági analízis magában foglalta a jelentős cardiovascularis nemkívánatos eseményeknek (Major Adverse Cardiovascular Events [MACE]), mint cardiovascularis halálozás, nem halálos myocardialis infarctus és nem halálos stroke, mint összetett végpontnak az előfordulását és időbeli megjelenését. Ezeket a végpont részét képező eseményeket egy, a vizsgálatot nem ismerő, független bizottság határozta meg. Összességében, kisszámú MACE fordult elő a metaanalízis részét képező vizsgálatok során a kezelés alatt (CHAMPIX 7[0,17%]; placebo 2[0,07%]). Továbbá, kisszámú MACE fordult elő a kezelést követő 30napon belül (CHAMPIX 13[0,31%]; placebo 6[0,21%]).
A metaanalízis azt mutatta, hogy a CHAMPIX-expozíció a kezelés alatt a betegeknél 2,83-as (95%-os konfidencia intervallum: 0,76-10,55; p=0,12) és a kezelést követő 30napon belül 1,95-ös (95%-os konfidencia intervallum: 0,79-4,82, p=0,15) relatív hazárdot eredményezett a MACE-re nézve. Ez megegyezik a MACE becsült emelkedésével (6,5MACE/1000betegév és 6,3MACE/1000betegév az expozíciónak megfelelően). A MACE relatív hazárdja magasabb volt azoknál a betegeknél, akiknél a dohányzáson kívül más cardiovascularis kockázati tényezők is jelen voltak, mint azoknál a betegeknél, akiknél a dohányzáson kívül más cardiovasculáris kockázati tényezők nem voltak jelen. A placebokarokkal összehasonlítva a CHAMPIX karokon azonos volt az összmortalitás (CHAMPIX 6[0,14%]; placebo 7[0,25%]) és a cardiovascularis mortalitás (CHAMPIX 2[0,05%]; placebo 2[0,07%]) aránya.
Cardiovascularis biztonságossági értékelési vizsgálatpozitív és negatív pszichiátriai anamnézisű betegek körében
A CHAMPIX cardiovascularis (CV) biztonságosságát először egy parent vizsgálatban (lásd 5.1pont – „Neuropszichiátriai biztonságosság”) értékelték olyan betegek közreműködésével, akik kórelőzménye a pszichiátriai betegségek tekintetében pozitív vagy negatív volt, majd ennek kezelés nélküli kiterjesztésében, a cardiovascularis biztonságossági értékelési vizsgálatban. Ez utóbbiba a parent vizsgálatot (n=8058) teljesítő 6293beteg közül 4595-öt vontak be, és követtek 52 héten át. A parent vizsgálatban kezelt összes beteg közül 1749-nél (21,7%) állt fenn a Framingham-pontszám szerinti közepes CV-kockázat, és 644-nél (8,0%) magas CV-kockázat.
Az elsődleges CV végpont a MACE (major nemkívánatos cardiovascularis esemény) incidenciája volt, amelybe meghatározása szerint a kezelés alatt bekövetkező cardiovascularis okú halál, nem halálos myocardialis infarktus és nem halálos stroke tartozott bele. A haláleseteket és a cardiovascularis eseményeket független, a besorolást nem ismerő bizottság minősítette.
Az alábbi táblázat mutatja a MACE incidenciáját és a placebóhoz viszonyított hazárd arányt az összes kezelési csoportra a kezelés alatt, összesítve a kezelés alatt plusz 30napig, valamint a teljes vizsgálat alatt, annak végéig.
CHAMPIX Bupropion NRT Placebo
n=2016 n=2006 n=2022 n=2014
Kezelés közben
MACE, n (%) 1 (0,05) 2 (0,10) 1 (0,05) 4 (0,20) Hazárd arány 0,29 (0,05, 1,68) 0,50 (0,10, 2,50) 0,29 (0,05, 1,70) (95% CI) vs. placebo
Kezelés alatt plusz 30napig
MACE, n (%) 1 (0,05) 2 (0,10) 2 (0,10) 4 (0,20)
Hazárd arány 0,29 (0,05, 1,70) 0,51 (0,10, 2,51) 0,50 (0,10, 2,48) (95% CI) vs. placebo
A vizsgálat alatt annak végéig
MACE, n (%) 3 (0,15) 9 (0,45) 6 (0,30) 8 (0,40) Hazárd arány 0,39 (0,12, 1,27) 1,09 (0,42, 2,83) 0,75 (0,26, 2,13) (95% CI) vs. placebo
A CHAMPIX, bupropion és nikotinpótló terápia alkalmazása nem állt összefüggésben a nemkívánatos CV események megnövekedett kockázatával a legfeljebb 12hétig kezelt és legfeljebb 1évig követett dohányosoknál a placebóval összehasonlítva, azonban a bekövetkezett események viszonylag alacsony száma miatt az összefüggés nem zárható ki teljesen.
Enyhe vagy közepesen súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegek A CHAMPIX (1mg naponta kétszer) dohányzásról való leszokásban mutatott hatásosságát és biztonságosságát enyhevagyközepesen súlyos COPD-ben szenvedő betegeknél egy randomizált, kettős vak, placebokontrollosvizsgálatban igazolták. Ebben az 52hetes időtartamú vizsgálatban a betegek 12héten át kaptak kezelést, amelyet egy 40hetes kezelésmentes követési időszak követett. A vizsgálat elsődleges végpontja a CO-szint méréssel igazolt, a 9.héttől a 12.hét végéig tartó, 4hetes folyamatos leszokási ráta (4W CQR) volt, egy jelentős másodlagos végpont pedig a 9.héttől az 52.hét végéig tartó folyamatos absztinencia (CA) volt. A vareniklin biztonságossági profilja, beleértve a tüdőgyógyászati biztonságosságot is, hasonló volt az átlagpopulációban végzett egyéb vizsgálatokban jelentetthez. A 4W CQR-(a 9.héttől a 12.hét végéig) és a CA-ráta (a 9.héttől az 52.hét végéig) eredményeit az alábbi táblázat mutatja:
4W CQR CA 9-52. hét
CHAMPIX (n=248) 42,3% 18,5% placebo (n=251) 8,8% 5,6%
Esélyhányados 8,40 4,04 (CHAMPIX vs. placebo) p<0,0001 p<0,0001
Olyan betegekkel végzett vizsgálat, akiknek a kórelőzményében major depressziós epizód szerepel: A vareniklin hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollosvizsgálatban 525, olyan betegnél igazolták, akiknél az elmúlt két év kórelőzményében major depresszió szerepelt, vagy aktuálisan stabil kezelés alatt állnak.A leszokási arány ebben a populációban az átlagpopulációban jelentetthez hasonló volt. A folyamatos absztinenciarátája a 9-12.hét között a vareniklinnel kezelt csoportban 35,9% volt a placebocsoport 15,6%-ával szemben (esélyhányados=3,35(95% CI 2,16-5,21)) és a 9-52.hét között 20,3% a 10,4%-kal szemben (esélyhányados=2,36(95% CI 1,40-3,98)).A leggyakoribb mellékhatások (≥10%) a vareniklint szedő betegek esetében a következők voltak: hányinger (27,0% vs.10,4% a placebocsoportban), fejfájás (16,8% vs. 11,2%), különös álmok (11,3% vs. 8,2%), álmatlanság (10,9% vs 4,8%) és ingerlékenység (10,9% vs. 8,2%).A vizsgálat során a pszichiátriai skálák nem mutattak különbséget a vareniklin-és a placebocsoport között, és összességében nem jelezték a depresszió vagy más pszichiátriai tünetek romlását egyik kezelési csoportban sem.
Stabil állapotú, schizofreniában vagy schizoaffektív zavarban szenvedő betegekkel végzett vizsgálat: A vareniklin biztonságosságát és tolerabilitását egy, 128dohányzó, stabil állapotú, schizophreniában vagy schizoaffektív zavarban szenvedő, antipszichotikus kezelésben részesülő beteg bevonásával végzett vizsgálatban értékelték. A betegeket 2:1arányban randomizálták vareniklinre (naponta kétszer 1mg) vagy placebóra, 12hétre, amit egy 12hetes kezelésmentes követési időszak követett.
A leggyakoribb mellékhatások a vareniklint szedő betegeknél az émelygés (23,8% vs. 14,0% a placebo esetében), fejfájás (10,7% vs. 18,6% a placebo esetében) és hányás (10,7% vs. 9,3% a placebo esetében) voltak. A jelentett neuropszichiátriai nemkívánatos események közül az álmatlanság volt az
egyetlen ≥5% gyakorisággal jelentett mellékhatás mindkét kezelési csoportban, ami magasabb arányban jelentkezett a vareniklin-, mint a placebocsoportban (9,5% vs. 4,7%).
Összességében a pszichiátriai skálákkal mérve egyik kezelési csoportban sem súlyosbodott a schizophrenia, és összességében nem volt változás az extrapiramidalis tünetekben.A vareniklincsoportban nagyobb arányban jelentettek a betegek öngyilkossági gondolatokat és magatartást a bevonás előtt (az egész élettartamra terjedő kórelőzmény) és az aktív kezelési időszak befejezése után (a kezelésekbefejezését követő 33-85.nap), mint a placebocsoportban. Az aktív kezelési időszak alatt az öngyilkossággal kapcsolatos események incidenciája hasonló volt a vareniklin-(11%) és a placebocsoportban (9,3%). Azon vareniklinnelkezelt betegek százalékos aránya, akiknél öngyilkossággal kapcsolatos események fordultak elő, változatlan volt az aktív kezelési szakaszban a kezelést követő fázishoz képest. A placebocsoportban ez a százalékos arány alacsonyabb volt a kezelést követő fázisban. Noha nem fordult elő befejezett öngyilkosság, egy olyan vareniklinnel kezelt beteg megkísérelte az öngyilkosságot, akinek az egész addigi élete alatt a kórelőzményében több hasonló öngyilkossági kísérlet szerepelt. Az ebből azegyetlen dohányzásról való leszokás vizsgálatból származó korlátozott számú adat nem elegendő schizophreniában vagy schizoaffektív zavarban szenvedő betegekre vonatkozó definitív biztonságossági következtetések levonására.
Neuropszichiátriai biztonságossági vizsgálat, amelyben egyrészt olyan betegek vettek részt, akiknek a kórelőzményében szerepelt pszichiátriai betegség, másrészt olyan betegek vettek részt, akiknél nem szerepelt pszichiátriai betegség a kórelőzményben: A vareniklint egy randomizált, kettős vak, aktív és placebokontrollos vizsgálatban értékelték, melyben egyrészt olyan betegek vettek részt, akiknek a kórelőzményében szerepelt pszichiátriai betegség (pszichiátriai kohorsz, n=4074) másrészt olyan betegek vettek részt, akiknek akórelőzményében nem szerepelt pszichiátriai betegség (nem pszichiátriai kohorsz, n=3984). A 18-75év közötti, naponta 10 vagy több szál cigarettát elszívó vizsgálati alanyokat 1:1:1:1 arányban randomizálták naponta kétszer 1mg vareniklin, naponta kétszer 150mg késleltetett hatóanyagleadású bupropion, 21mg/nap adagolásban adott és fokozatosan csökkentett adagú nikotinpótló terápiás (NRT) tapasz, vagy placebo kezelési karra.Akezelési periódus 12hétig tartott, melyet követően további 12hétig követték őket.
Az elsődleges biztonságossági végpont összetett végpont volt, a következő neuropszichiátriai (NPS) nemkívánatos eseményekből tevődött össze: súlyos szorongásos epizód, depresszió, abnormális érzetek, illetve ellenségesség súlyos mértékű előfordulásai és/vagy nyugtalanság, agresszió, téveszmék, hallucinációk, gyilkossági gondolatok, mánia, pánik, paranoia, pszichózis, öngyilkossági gondolatok, suicidmagatartás vagy befejezettöngyilkosság.
Az alábbi táblázat mutatja be a nem pszichiátriai kohorsználaz összetettneuropszichiátriai nemkívánatos esemény –mint elsődleges biztonságossági végpont –előfordulási gyakoriságát kezelési csoportonként, illetve a placebóhoz viszonyított kockázati különbséget (RD, risk difference, 95%-os konfidencia intervallum, 95%-osCI).
Ezen felül a táblázat a súlyos intenzitású,összetett neuropszichiátriai (NPS) nemkívánatos esemény végpontrészhalmazát mutatja:
Nem pszichiátriai kohorsz
n=3984
Vareniklin Bupropion NRT Placebo
Kezelt betegek száma 990 989 1006 999
ÖsszetettNPS nemkívánatos
13 (1,3) 22 (2,2) 25 (2,5) 24 (2,4)
esemény elsődleges
végpont,n (%)
Kockázati különbség a
-1,28 -0,08 -0,21
placebóhoz viszonyítva
(-2,40, -0,15) (-1,37, 1,21) (-1,54,1,12)
(95% CI)
Súlyos intenzitásúösszetett
NPS nemkívánatos esemény 1 (0,1) 4 (0,4) 3 (0,3) 5 (0,5)
elsődleges végpont, n (%)
NPS = neuropszichiátriai; NRT=nikotinpótló terápiás tapasz
Az összetett végpontban szereplő események előfordulási gyakorisága alacsony volt az összes aktív kezelési csoportban, és a placebóhozviszonyítva hasonló vagy,kisebb volt. A placebóval összehasonlítva a vareniklin, a bupropion és a nikotinpótló terápia alkalmazása mellett a nem pszichiátriai kohorszban nem emelkedettszignifikánsan a neuropszichiátriainemkívánatos események, mint összetett elsődleges végpont kockázata (a 95%-os konfidencia intervallum (CI) tartománya nulla alatt volt, illetve azt is magában foglalta).
Az olyan betegek százalékos aránya, akiknél öngyilkossági gondolatok és/vagy öngyilkos magatartás lépett fel az „Az öngyilkosság kockázatának súlyoságát értékelő Columbia-féle skála” (Columbia-SuicideSeverityRating Scale, C-SSRS) alapján hasonló volt a vareniklint, illetve a placebót kapott csoportok között a kezelés alatt és a kezelés nélküli követési időszakban, amint azt az alábbi táblázat mutatja:
Nem pszichiátriai kohorsz
n=3984
Vareniklin Bupropion NRT Placebo
n=990 n=989 n=1006 n=999
n (%) n (%) n (%) n (%)
Kezelés során
Értékeltek száma 988 983 996 995 Öngyilkos magatartás és/vagy 7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 7 (0,7) öngyilkossági gondolatok Öngyilkos 0 0 1 (0,1) 1 (0,1) magatartás Öngyilkossági 7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 6 (0,6) gondolatok
Követés során
Értékeltek száma 807 816 800 805 Öngyilkos magatartás és/vagy 3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5) öngyilkossági gondolatok Öngyilkos 0 1 (0,1) 0 0 magatartás Öngyilkossági 3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5) gondolatok NRT=nikotinpótló terápiás tapasz
Egy véghezvitt öngyilkosság fordult elő, amely kezelés közben történt egy placebóval kezelt betegnél a nem pszichiátriai csoportban.
Az alábbi táblázat mutatja be az összetett neuropszichiátriai nemkívánatos esemény –mint elsődleges biztonságossági végpont –előfordulási gyakoriságát a pszichiátriai kohorsználkezelési csoportonként, illetve a placebóhoz viszonyított kockázati különbséget (RD, risk difference, 95%-os konfidencia intervallum, 95% CI).
Ezen felül a táblázat a súlyos intenzitású összetett nemkívánatos neuropszichiátriai (NPS) esemény végpont részhalmazátmutatja:
Pszichiátriai kohorsz
n=4074
Vareniklin Bupropion NRT Placebo
Kezelt betegek száma 1026 1017 1016 1015
Összetett NPS
67 (6,5) 68 (6,7) 53 (5,2) 50 (4,9)
nemkívánatos esemény
elsődleges végpont,n (%)
Kockázati különbség a
1,59 1 ,78 0 , 37
placebóhoz viszonyítva
(-0,42, 3,59) (-0,24, 3,81) (-1,53, 2,26)
(95% CI)
Az összetettNPS
nemkívánatos esemény
elsődleges végpont , n (%): 4 (0,4)
a Szorongás 5 (0,5) 4 (0,4) 6 (0,6) 2 (0,2) a Depresszió 6 (0,6) 1 (0,1) 7 (0,7) 6 (0,6) a Abnormális érzet 0 0 0 0 a Ellenségesség 0 29 (2,9) 0 0 b Nyugtalanság 25 (2,4) 9 (0,9) 21 (2,1) 22 (2,2) b Agresszió 14 (1,4) 1 (0,1) 7 (0,7) 8 (0,8) b Téveszmék 1 (0,1) 4 (0,4) 1 (0,1) 0 b Hallucinációk 5 (0,5) 0 2 (0,2) 2 (0,2) b Gyilkos gondolatok 0 9 (0,9) 0 0 b Mánia 7(0,7) 16 (1,6) 3 (0,3) 6 (0,6) b Pánik 7 (0,7) 0 13 (1,3) 7 (0,7) b Paranoia 1 (0,1) 2 (0,2) 0 2 (0,2) b Pszichózis 4 (0,4) 1 (0,1) 3 (0,3) 1 (0,1) b Öngyilkos magatartás 1 (0,1) 2 (0,2) 0 1 (0,1) Öngyilkossági 5 (0,5) 3 (0,3) 2 (0,2) b gondolatok 0 b Véghezvitt öngyilkosság 0 0 0
A súlyos intenzitású
összetettNPS
14 (1,4) 14 (1,4) 14 (1,4) 13 (1,3)
nemkívánatos esemény
elsődleges végpont, n (%)
a b NPS: neuropszichiátriai; fokozat=súlyos intenzitású nemkívánatos esemény; fokozat =közepesen súlyosés súlyos intenzitású nemkívánatos esemény; NRT=nikotinpótló terápiás tapasz
Több eseményről számoltak be a pszichiátriai kohorszbasorolt betegeknél a kezelési csoportok mindegyikében, minta nem pszichiátriai kohorszban,az összetett végpontbatartozóesemények előfordulási gyakorisága magasabb volt minden egyes aktív kezelést kapott csoportban, minta placebo esetén. Mindemellett a vareniklin, a bupropion és a nikotinpótló terápia alkalmazása a pszichiátriai kohorszban sem járt az összetett elsődleges végpontban szereplő neuropszichiátriai nemkívánatos események szignifikánsan emelkedett kockázatával a placebóval összehasonlítva (a 95%-os konfidencia intervallum (CI) tartománya magában foglalta a nullát).
A pszichiátriai kohorszban az olyan betegek százalékos aránya, akiknél öngyilkossági gondolatok és/vagy öngyilkos magatartás lépett fel az „Az öngyilkosság kockázatának súlyoságát értékelő Columbia-féle skála” (Columbia-SuicideSeverityRating Scale, C-SSRS) alapján, hasonló volt a
vareniklint, illetve a placebót kapott csoportok között a kezelés alatt és a kezelés nélküli követési időszakban, amint azt az alábbi táblázat mutatja:
Pszichiátriai kohorsz
n=4074
Vareniklin Bupropion NRT Placebo
n=1026 n=1017 n=1016 n=1015
n (%) n (%) n (%) n (%)
Kezelés során
Értékeltek száma 1017 1012 1006 1006 Öngyilkos magatartás és/vagy 27 (2,7) 15 (1,5) 20 (2,0) 25 (2,5) öngyilkossági gondolatok Öngyilkos 0 1 (0,1) 0 2 (0,2) magatartás Öngyilkossági 27 (2,7) 15 (1,5) 20 (2,0) 25 (2,5) gondolatok
Utánkövetés során
Értékeltek száma 833 836 824 791 Öngyilkos magatartás és/vagy 14 (1,7) 4 (0,5) 9 (1,1) 11 (1,4) öngyilkossági gondolatok Öngyilkos 1 (0,1) 0 1 (0,1) 1 (0,1) magatartás Öngyilkossági 14 (1,7) 4 (0,5) 9 (1,1) 11 (1,4) gondolatok NRT=nikotinpótló terápiás tapasz
A pszichiátriai csoportban nem fordult elő véghezvitt öngyilkosság.
A leggyakrabban jelentett nemkívánatos események a vareniklinnel kezelt betegeknél ebben a vizsgálatban hasonlítottak a forgalomba hozatalt megelőzően lefolytatott vizsgálatokban megfigyeltekhez.
Mindkét kohorszban a vareniklin-kezelés szuperioritása statisztikailag is igazolódott a CO-szint mérésével igazolt absztinencia tekintetében a vizsgálat 9-12.hetében és a 9-24.hetében a bupropionnal, nikotintapasszal és placebóval kezelt vizsgálati alanyokkal összehasonlítva(lásd az alábbi táblázatot).
A legfontosabb hatásossági eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze:
Nem pszichiátriai kohorsz Pszichiátriai kohorsz
CA 9-12 n/N (%)
| Vareniklin | 382/1005 (38,0%) | 301/1032 (29,2%) |
| Bupropion | 261/1001 (26,1%) | 199/1033 (19,3%) |
| NRT | 267/1013 (26,4%) | 209/1025 (20,4%) |
| Placebo | 138/1009 (13,7%) | 117/1026 (11,4%) |
A kezelések összehasonlítása:esélyhányados (95% CI), p érték Vareniklin a placebóhoz 4,00 (3,20, 5,00), 3,24 (2,56, 4,11) , viszonyítva P<0,0001 P<0,0001 Bupropion a placebóhoz 2,26 (1,80, 2,85) , 1,87 (1,46, 2,39) , viszonyítva P<0,0001 P<0,0001 NRT a placebóhoz 2,30 (1,83, 2,90) , 2,00 (1.56, 2,55) , viszonyítva P<0,0001 P<0,0001 Vareniklin a bupropionhoz 1,77 (1,46, 2,14) , 1,74 (1,41, 2,14) , viszonyítva P<0,0001 P<0,0001 Vareniklin a NRT-hoz 1,74 (1,43, 2,10) , 1,62 (1,32, 1,99) , viszonyítva P<0,0001 P<0,0001
CA 9-24 n/N (%)
| Vareniklin | 256/1005 (25,5%) | 189/1032 (18,3%) |
| Bupropion | 188/1001 (18,8%) | 142/1033 (13,7%) |
| NRT | 187/1013 (18,5%) | 133/1025 (13,0%) |
Placebo 106/1009 (10,5%) 85/1026 (8,3%) A kezelések összehasonlítása:esélyhányados (95% CI), p-érték Vareniklin a placebóhoz 2,99 (2,33, 3,83), P<0,0001 2,50 (1,90, 3,29), viszonyítva P<0,0001 Bupropion a placebóhoz 2,00 (1,54, 2,59), 1,77 (1,33, 2,36), viszonyítva P<0,0001 P<0,0001 NRT a placebóhoz 1,96 (1,51, 2,54), 1,65 (1,24, 2,20), viszonyítva P<0,0001 P=0,0007 Vareniklin a bupropionhoz 1,49 (1,20, 1,85) 1,41 (1,11, 1,79), viszonyítva P=0,0003 P=0,0047 Vareniklin a NRT-hoz 1,52 (1,23, 1,89), 1,51 (1,19, 1,93), viszonyítva P=0,0001 P=0,0008 CA=a folyamatos absztinenciaráta(continuous abstinence rate); CI=konfidencia intervallum; NRT=nikotinpótló terápiás tapasz
Neuropszichiátriai biztonságossági metaanalízisek és megfigyelésesvizsgálatok:Klinikai vizsgálatokból származó adatok elemzése nem igazolta, hogy a vareniklin a placebóhoz képest növelné a súlyos neuropszichiátriai események kockázatát. Független megfigyeléses vizsgálatok sem támasztották alátovábbá, hogy a vareniklinnel kezelt betegek esetében magasabb lenne a súlyos neuropszichiátriai események kockázata, mint a nikotinpótló terápiában részesülő (NPT) vagy a bupropionnal kezelt betegek esetében.
A kezelés abbahagyása: A mellékhatások miatt a kezelést abbahagyók aránya a vareniklint szedők körében 11,4%, míg a placebót szedők esetében 9,7% volt. Ebben a csoportban a vareniklinnel kezelt betegek körében a leggyakoribb mellékhatásokra a következő abbahagyási arányok voltak jellemzőek: émelygés (2,7%vs.0,6% a placebocsoportban), fejfájás (0,6%vs.1,0% a placebocsoportban), álmatlanság (1,3%vs.1,2% a placebocsoportban) és különös álmok (0,2%vs.0,2% a placebocsoportban).
Klinikai vizsgálatok elemzése:
5randomizált, kettős vak, placebokontrollos,1907betegen végzett (1130vareniklin, 777placebo), vizsgálat metaanalízisét végezték el azzal a céllal, hogy felmérjék az öngyilkossági gondolatokat és
magatartást a Columbia –öngyilkosság súlyossági értékelő skála (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) szerint. Ez a metaanalízis tartalmazott egy olyan vizsgálatot (n=127), amelyben a betegek kórtörténetében schizofrenia vagyschizoaffektív zavar szerepelt, továbbá tartalmazott egy olyan vizsgálatot is (n=525), amelyben a betegek kórtörténetében depresszió szerepelt. Az eredmények azt mutatták, hogy nem volt növekedés az öngyilkos gondolatok és/vagy magatartás incidenciájában a vareniklinnel kezelt betegek esetében a placebóval kezelt betegekhez képest, amint az alábbi táblázat mutatja. Az öngyilkossági gondolatokról vagy magatartásról beszámoló 55beteg közül 48beteg (24vareniklin, 24placebo) ebben az előbb külön megnevezett két vizsgálatban vett részt. A másik három vizsgálatban csupán kevés beteg számolt be ilyen eseményről (4vareniklin, 3placebo).
Öngyilkossági gondolatokról vagy magatartásról (C-SSRS szerint) beszámoló betegek száma és
kockázati hányadosa, 5klinikai vizsgálat metaanalízise alapján (vareniklin vs. placebo):
Vareniklin Placebo
(n=1130) (n=777) Öngyilkossági gondolatokról és/vagy magatartásról beszámoló 28 (2,5) 27 (3,5) betegek száma* [n(%)]** Expozíciós betegév 325 217 # Kockázati hányados (RR; 95% CI) 0,79 (0,46, 1,36)
- Közülük mindkét kezelési karban egy-egy beteg számolt be öngyilkos magatartásról
** A kezelés után legfeljebb 30napon belül eseményt átélő betegek száma; a %-értékek nincsenek vizsgálat szerint súlyozva # Az incidenciaráta kockázati hányadosa 100betegévenként
18kettős vak, randomizált, placebokontrollosklinikai vizsgálat metaanalízisét végezték el a vareniklin neuropszichiátriai biztonságosságának értékelésére. Ezek között a vizsgálatok között volt a C-SSRS-t alkalmazó fent leírt 5vizsgálat is; a teljes betegszám 8521volt (5072vareniklin, 3449placebo), a betegek közül néhánynál pszichiátriai állapotok álltak fenn. Az eredmények a kombinált neuropszichiátriai mellékhatások tekintetében (leszámítva az alvászavarokat) hasonló incidenciát mutattak a vareniklinnel, mint a placebóval kezelt betegek esetében, a kockázati hányados értéke 1,01volt (95% CI: 0,89–1,15). Ezen18vizsgálat összesített adatai a pszichiátriai események önálló kategóriáit tekintve hasonló incidenciarátát mutattak a vareniklinnel és a placebóval kezelt betegek esetében. Az alábbi táblázat bemutatja azokat a leggyakrabban (≥1%) jelentett mellékhatáskategóriákat, amelyek a pszichiátriai biztonságossággal kapcsolatosak, leszámítva az alvászavarokat és alvási rendellenességeket.
A betegek legalább 1%-ánál jelentkező pszichiátriai mellékhatások, 18klinikai vizsgálat
összesített adatai alapján:
Vareniklin Placebo
(n=5072) (n=3449)
| Szorongásos zavarok és tünetek | 253 (5,0) | 206 (6,0) |
| Depressziós hangulati zavarok és rendellenességek | 179 (3,5) | 108 (3,1) |
| Hangulatzavarok és rendellenességek m.n.o.* | 116 (2,3) | 53 (1,5) |
*m.n.o. = máshova nem osztályozott A számok (százalékok) azt jelzik, hogy hány beteg számolt be az eseményről
Megfigyeléses vizsgálatok
Négy megfigyeléses vizsgálatban, amelyek mindegyike 10000–30000vareniklint szedő beteget tartalmazott a korrigált elemzésben, hasonlították össze a súlyos neuropszichiátria események – beleértve a neuropszichiátriai hospitalizációkat, a halálos és nem halálos kimenetelű önsértést is – kockázatát a vareniklint szedő betegek és a nikotinpótló terápiában vagy bupropion-kezelésben részesülő betegek esetében. Mindegyik vizsgálat retrospektív kohorsz vizsgálat volt, és a betegek egy részének kórtörténetében pszichiátriai esemény is szerepelt. Minden vizsgálatban statisztikai
módszereket alkalmaztak a zavaró tényezők korrigálására, beleértve a vareniklin felírását egészségesebb betegek számára, de az eredményekben maradhattak zavaró tényezők.
A vizsgálatok közül két vizsgálat nem talált különbséget a neuropszichiátriai hospitalizációk kockázatában a vareniklint szedő betegek és a nikotintapaszt használó betegek között (relatív hazárd: 1,14; 95%CI: 0,56–2,34az első vizsgálatban, és 0,76; 95%CI: 0,40–1,46a második vizsgálatban). Ebben a két vizsgálatban a különbségek kimutatásának statisztikai ereje korlátozott volt. A harmadik vizsgálat nem mutatott ki különbséget a sürgősségi osztályon történő megjelenés, illetve fekvőbetegellátás során diagnosztizált pszichiátriai mellékhatások kockázatában a vareniklint szedő betegek és a bupropionnal kezelt betegek között (relatív hazárd: 0,85; 95%CI: 0,55–1,30). A forgalomba hozatalt követő beszámolók szerint a bupropion alkalmazása neuropszichiátriai mellékhatásokkal járhat.
A negyedik vizsgálat nem mutatott ki bizonyítékot arra, hogy a halálos és nem halálos kimenetelű önsértés kockázata magasabb lenne a vareniklint szedő betegek körében, mint a nikotinpótló terápiában részesülő betegek körében (relatív hazárd: 0,88; 95%CI: 0,52–1,49). Az észlelt öngyilkosság előfordulása ritka volt a bármely gyógyszeres kezelés megkezdését követő három hónapban (két eset a vareniklint szedő 31260beteg között és hat eset a nikotinpótló terápiában részesülő 81545beteg között).
Terhességi kohorszvizsgálat
Egy populációszintűkohorszvizsgálatban összehasonlították az inutero CHAMPIX-expozíciónak kitettcsecsemőket (n=335) a terhesség alatt dohányzó édesanyától született csecsemőkkel (n=78412), továbbáa nemdohányzó anyától született csecsemőkkel (n=806438). Ebben a vizsgálatban az inutero CHAMPIX-expozíciónak kitettcsecsemőknél a terhesség alatt dohányzó édesanyától született csecsemőkkel összehasonlítva kisebb arányban fordultak elő veleszületett rendellenességek (3,6% vs. 4,3%), halvaszületés (0,3% vs. 0,5%), koraszülés (7,5% vs. 7,9%),a gesztációs korhoz viszonyítottkis születési súly (12,5% vs. 17,1%) és korai burokrepedés (3,6% vs. 5,4%).
Gyermekek és serdülők
A vareniklin hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban tanulmányozták 312, 12–19éves beteg részvételével, akik a toborzás előtti 30nap során naponta átlagosan legalább 5cigarettát szívtak el, és a Fagerström-féle nikotinfüggőségi teszten legalább 4-es pontszámot értek el. A betegeket életkor (12–16évesek és 17–19évesek), illetve testtömeg (≤55kg és >55kg) szerint rétegezték. Két hetes titrálás után a vareniklinre randomizált, >55kg testtömegű betegek naponta kétszer 1mg-ot (nagy dózisú csoport) vagy naponta kétszer 0,5mg-ot (kis dózisú csoport), míg a ≤55kg testtömegű betegek naponta kétszer 0,5mg-ot (nagy dózisú csoport) vagy naponta egyszer 0,5mg-ot (kis dózisú csoport) kaptak. A betegek 12hétig kaptak kezelést, amelyet 40heti kezelés nélküli időszak követett, illetve a vizsgálat során végig az életkoruknak megfelelő tanácsadásban részesültek.
Az alábbi táblázatbana fenti gyermekgyógyászati vizsgálatból származó,a kotinin vizeletteszttel igazolt folyamatos absztinenciaráta (continuous abstinence rate, CAR) összehasonlítása látható a 9- 12.héttől a teljes vizsgálati populációra és a 12–17éves populációra vonatkozóan.
CAR 9-12 (%) Teljes 12–17évesek
n/N (%) n/N (%)
| Nagy dózisú vareniklin | 22/109 (20,2%) | 15/80 (18,8%) |
| Kis dózisú vareniklin | 28/103 (27,2%) | 25/78 (32,1%) |
| Placebo | 18/100 (18,0%) | 13/76 (17,1%) |
Kezelések összehasonlítása A CAR 9-12 esélyhányadosa (95%-os CI) [p-érték]
Nagy dózisú vareniklinvs.placebo 1,18 (0,59, 2,37) [0,6337] 1,13 (0,50, 2,56) [0,7753] Kis dózisú vareniklin vs. placebo 1,73 (0,88, 3,39) [0,1114] 2,28 (1,06, 4,89) [0,0347]*
- Ez a p-érték nem minősül statisztikailag szignifikánsnak. Az előre megállapított statisztikai próbákat leállították, miután
a teljes vizsgálatban a nagy dózisú vareniklinaplacebokezelés ellenében nem ért el statisztikai szignifikanciát.
CI = konfidenciaintervallum; N = randomizált résztvevők száma; n = azon betegek száma, akik a 9-12.héttől kezdve (a szélsőértékeket is beleértve) egyik viziten sem számoltak be dohányzásról vagy egyéb nikotintartalmú készítmény alkalmazásáról az utolsó vizsgálati vizit/utolsó kapcsolatfelvétel óta (a nikotinalkalmazási kérdőíven), és akik ezen vizitek bármelyikén kotinin vizeletteszt alapján igazoltan leszoktak a dohányzásról.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A vareniklin maximális plazma-koncentrációja rendszerint a szájon át történő bevételt követő 3-4órán belül alakul ki. Egészséges önkénteseknek adott ismételt orális dózisok esetén a dinamikus egyensúlyi állapot 4napon belül alakult ki. Szájon át történő alkalmazás esetén a felszívódás gyakorlatilag teljes, és a szisztémás hasznosulás magas. A vareniklin orális biohasznosulását nem befolyásolja a táplálkozás vagy a napszak.
Eloszlás
A vareniklin megoszlik a szövetekben, köztük az agyban. A látszólagos megoszlási térfogat átlagértéke dinamikus egyensúlyi állapotban 415liter (% CV=50) volt. A vareniklin plazmafehérjekötődése alacsony (20%), és független mind az életkortól, mind a vesefunkciótól. Rágcsálókban a vareniklin átjut a placentán, és kiválasztódik az anyatejbe.
Biotranszformáció
A vareniklin minimális mértékben metabolizálódik; 92%-a változatlan formában ürül ki a vizelettel, és kevesebb, mint 10%-aválasztódik ki metabolitok formájában. A vizeletben található minor metabolitok közé tartozik a vareniklin-N-karbamoil-glükuronid és a hidroxivareniklin. A vérkeringésben a vareniklin képviseli a hatóanyagból származó anyag 91%-át. A vérkeringésben található minor metabolitok közé tartozik a vareniklin-N-karbamoil-glükuronid és az N-glükozilvareniklin.
Invitrotanulmányok igazolták, hogy a vareniklin nem gátolja a P450 enzimeket (IC50>6400ng/ml). A gátlóképesség vizsgálata során tesztelt P450 enzimekközé az 1A2, a 2A6, a 2B6, a 2C8, a 2C9, a 2C19, a 2D6, a 2E1 és a 3A4/5 tartozott. Ezen felül humán hepatocytákban invitrokimutatták, hogy a vareniklin nem indukálja a citokróm P450 1A2 és 3A4 aktivitását. Ezáltal nem valószínű, hogy a vareniklin megváltoztatná azon vegyületek farmakokinetikáját, amelyeket elsődlegesen a citokróm P450 enzimek metabolizálnak.
Elimináció
A vareniklin eliminációs felezési ideje körülbelül 24óra. A vareniklin vesén át történő eliminációja elsődlegesen glomeruláris filtráció révén zajlik, amely mellett aktív tubuláris szekréció is zajlik az OCT2 organikus kation-transzporter révén (lásd 4.5pont).
Linearitás/nem-linearitás
A vareniklin farmakokinetikája egyszeri (0,1–3mg) vagy ismételt 1-3mg/nap dózisok esetén lineáris.
Farmakokinetikai tulajdonságok különleges betegcsoportokban
A vareniklin farmakokinetikája nem mutat klinikailag jelentős különbségeket az életkor, a rassz, a nem, a dohányzási státusz vagy az egyidejűleg szedett gyógyszerek vonatkozásában, amint azt speciális farmakokinetikai vizsgálatok és populációs farmakokinetikai elemzések igazolták.
Májkárosodás
Lényeges hepatikus metabolizmus hiányában a vareniklin farmakokinetikája nem változik májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2pont).
Vesekárosodás Avareniklin farmakokinetikája változatlan maradt enyhe vesekárosodás (becsült kreatinin-clearance >50ml/perc és 80ml/perc) esetén. Közepesen súlyos vesekárosodás (becsült kreatinin-clearance 30ml/perc és 50ml/perc) esetén a vareniklin expozíció 1,5-szeresére emelkedett az ép vesefunkciójú személyekéhez képest (becsült kreatinin-clearance >80ml/perc). Súlyos vesekárosodásban (becsült kreatinin-clearance <30ml/perc) szenvedő betegeknéla vareniklin expozíció 2,1-szeres mértékben emelkedett. Végstádiumú vesebetegek esetében a hemodialízis hatékonyan eltávolította a vareniklint (lásd 4.2 pont).
Idősek: Avareniklin farmakokinetikája ép vesefunkciójú idős (65–75éves) betegek esetében hasonló a fiatalabb felnőttekéhez (lásd 4.2 pont). Csökkent vesefunkciójú idős betegek esetében lásd a 4.2pontot.
Gyermekekés serdülők: A vareniklin egyszeri és ismételt adagolás utáni farmakokinetikáját 12–17éves (egész éveket beleértve) gyermekeknél vizsgálták, és a vizsgált napi 0,5mg-2mg-os dózistartományban a dózissal megközelítőleg arányos volt. Az AUC (0-24) alapján értékelt, dinamikus egyensúlyi állapotú szisztémás expozíció >55kg testtömegű serdülőknél összehasonlítható volt a felnőtteknek adott hasonló dózisok esetében tapasztalttal. A naponta kétszer adott 0,5mg-os dózis esetében a dinamikus egyensúlyi állapotú napi vareniklinexpozíció magasabb volt (körülbelül 40%-kal) ≤55kg testtömegű serdülőknél, mint amit a felnőtt populációban tapasztaltak. A CHAMPIX alkalmazása nem javasolt gyermekgyógyászati betegeknél, ugyanis a hatásosságát nem igazolták ennéla populációnál(lásd 4.2és 5.1pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos –farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, fertilitási és embryofoetalis fejlődési –vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Hím patkányokban, melyeknek 2éven át adtak vareniklint, a hibernoma (a barna zsírszövet tumora) gyakoriságának dózisfüggő emelkedését mutatták ki. A vareniklinnel kezelt vemhes patkányok utódaiban a fertilitás csökkenését figyelték meg, és fokozódott a riasztó hanghatásokra adott válasz (lásd 4.6pont). Ezen hatásokat csak a maximális humán expozíciónál sokkal nagyobbnak tekintett adagok mellett figyelték meg, ami a klinikai alkalmazás szempontjából csekély relevanciára utal. Nem klinikai adatok azt jelzik, hogy a vareniklin pozitív, bár a nikotinénál kisebb mértékű megerősítő tulajdonságokkal rendelkezik. Emberen végzett klinikai vizsgálatokban a vareniklin kisfokú abúzuspotenciált mutatott.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag:
0,5mg-os és 1mg-os tabletta: mikrokristályos cellulóz vízmentes kalcium-hidrogénfoszfát kroszkarmellóz-nátrium vízmentes, kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát
Filmbevonat:
0,5mg-os tabletta: hipromellóz titán-dioxid (E171) makrogol400 triacetin
1mg-os tabletta: hipromellóz titán-dioxid (E171) makrogol400 indigókarmin alumínium lakk (E132) triacetin
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Buborékcsomagolás: 3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30°C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Kezdeti kezelés céljára szolgáló csomag
Alumíniumfóliával bevont PCTFE/PVCbuborékcsomagolás, amely 1átlátszó buborékcsomagolásban 11db 0,5mg-os filmtablettát, egy másik átlátszó buborékcsomagolásban 14db 1mg-os filmtablettát tartalmaz, másodlagosan hőforrasztott kártyacsomagolásban.
Alumíniumfóliával bevont PCTFE/PVCbuborékcsomagolás, amely 1átlátszó buborékcsomagolásban 11db 0,5mg-os filmtablettát, egy másik átlátszó buborékcsomagolásban 14db 1mg-os filmtablettát tartalmaz dobozban.
Alumíniumfóliával bevont PCTFE/PVC buborékcsomagolás, amely 1átlátszó buborékcsomagolásban 11db 0,5mg-os és 14db 1mg-os filmtablettát, és 1átlátszó buborékcsomagolásban 28db vagy 2átlátszó buborékcsomagolásban14db 1mg-os filmtablettát tartalmaz, másodlagosan hőforrasztott kártyacsomagolásban.
Egy külső doboz tartalma:
Alumíniumfóliával bevont PCTFE/PVC buborékcsomagolás, amely egy átlátszó buborékcsomagolásban 11db 0,5mg-os és 14db 1mg-os filmtablettát, és 1átlátszó buborékcsomagolásban 28db vagy 2átlátszó buborékcsomagolásban 14db 1mg-os filmtablettát tartalmaz, másodlagosan hőforrasztott kártyacsomagolásban; valamint alumíniumfóliával bevont PCTFE/PVC buborékcsomagolás, amely két, egyenként 56db 1mg-os filmtablettáttartalmaz, másodlagosan hőforrasztott kártyacsomagolásban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Nincsenek különleges előírások.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Kezdeti kezelés céljára szolgáló csomag:
EU/1/06/360/003 EU/1/06/360/008 EU/1/06/360/012 EU/1/06/360/025
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. szeptember 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. június 29.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu.) található.