Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Chenodeoxycholic acid Leadiant 250 mg kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
250 mg kenodezoxikólsav kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kemény kapszula Fehér, préselt port tartalmazó, 21,7 mm hosszú, 0 méretű kapszula, amelynek felső része narancssárga, alsó része sárga színű.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Chenodeoxycholic acid szterol-27-hidroxiláz hiány (cerebrotendinózus xantomatózis – CTX – formájában jelentkezik) miatti primer epesavszintézis veleszületett rendellenességeinek kezelésére javallott 1 hónapos és 18 éves kor közötti csecsemőknél, gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a CTX vagy a primer epesavszintézis veleszületett rendellenességeinek kezelésében tapasztalt orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. A kezelés megkezdésekor és az adag módosításakor a szérum kolesztanolszintjét és/vagy a vizelet epealkoholszintjét az anyagcserekontroll beálltáig 3 havonta, majd évente ellenőrizni kell. A kenodezoxikólsav azon legalacsonyabb adagját kell választani, amely a normális tartományon belüli szintre hatékonyan csökkenti a szérum kolesztanolszintjét és/vagy a vizelet epealkoholszintjét. A májfunkciót ugyancsak ellenőrizni kell. A májenzimek egyidejű, rendellenes emelkedése túladagolásra utalhat. A kezdeti időszak után a kolesztanolszintet, a vizelet epealkoholszintjét és a májfunkciót legalább évente meg kell határozni, és az adagot ennek megfelelően kell módosítani (lásd 4.4 pont). További vagy még gyakoribb vizsgálatok elvégzésére lehet szükség a kezelés felügyeletére a gyors növekedés időszakaiban, egyidejűleg fennálló betegség és terhesség esetén (lásd 4.6 pont). A kenodezoxikólsav monoterápiára adott terápiás válasz tartós elmaradása esetén más kezelési lehetőségeket kell mérlegelni.
Adagolás Felnőttek A kezdő dózis felnőttek részére napi 750 mg, három részre elosztva, feltéve, hogy ez a mennyiség elégséges a szérum kolesztanolszintjének és/vagy a vizelet epealkoholszintjének normalizálására. A napi dózis ezután 250 mg-os léptékekben legfeljebb 1000 mg/nap értékre emelhető, ha a szérum kolesztanolszintje és/vagy a vizelet epealkoholszintje emelkedett marad. Gyermekek és serdülők (1 hónapos és 18 éves életkor között) Gyermekek számára a gyógyszer kezdő dózisa testtömegkilogrammonként napi 5 mg, három részre elosztva. Ha a számított dózis nem a 250 mg többszöröse, a maximális 15 mg/ttkg napi adag alatti legközelebbi dózist kell választani, feltéve, hogy az elégséges a szérum kolesztanolszintjének és/vagy a vizelet epealkoholszintjének normalizálására. Egy hónaposnál fiatalabb újszülöttek A gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát egy hónaposnál fiatalabb újszülöttek esetében nem igazolták. A gyógyszer biztonságos alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 4.8 pont). Kihagyott adag Ha egy adag kimaradt, a betegnek a következő adagot a tervezett időben kell bevennie. Nem szabad kétszeres adagot bevenni a kihagyott adag pótlására. Különleges betegcsoportok Idősek (65 éves vagy idősebb életkor) Nem szükséges módosítani az adagolást. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nincsenek rendelkezésre álló adatok. Ugyanakkor ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, és adagjukat egyedileg kell titrálni. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nincsenek rendelkezésre álló adatok. Ugyanakkor ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, és adagjukat egyedileg kell titrálni. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Chenodeoxycholic acid kapszulák étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül vehetők be. A kemény kapszulákat egészben, vízzel kell bevenni minden nap megközelítőleg ugyanabban az időpontban. A kapszula lenyelésére képtelen csecsemők és gyermekek esetében a kapszula óvatosan szétnyitható, és a tartalma 8,4%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldathoz adható (lásd 6.6 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövetés A kezdeti időszak után a kolesztanolszintet, a vizelet epealkoholszintjét és a májfunkciót legalább évente meg kell határozni, és az adagot ennek megfelelően kell módosítani (lásd 4.2 pont). További vagy még gyakoribb vizsgálatok elvégzésére lehet szükség a kezelés felügyeletére a gyors növekedés időszakaiban, egyidejűleg fennálló betegség és terhesség esetén (lásd 4.6 pont).
A Chenodeoxycholic acid és más gyógyszerek együttes alkalmazása Ciklosporinnal, szirolimusszal, fenobarbitállal való egyidejű alkalmazása nem javasolt (további részletekért lásd 4.5 pont). A kolesztipolt, illetve bizonyos alumínium-hidroxidot és/vagy szmektitet tartalmazó savlekötőket 2 órával a Chenodeoxycholic acid bevétele előtt vagy után szabad bevenni. További részletekért lásd 4.5 pont. A Chenodeoxycholic acid-et egy órával a kolesztiramin bevétele előtt, vagy 4-6 órával annak bevétele után szabad bevenni. További részletekért lásd 4.5 pont. Orális fogamzásgátlókkal való egyidejű alkalmazása nem javallott (további részletekért lásd 4.5 pont). A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk (további részletekért lásd 4.6 pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A CTX-ben szenvedő betegeknél nem végeztek interakciós vizsgálatokat a Chenodeoxycholic acid-del és a vele együttesen alkalmazott gyógyszerekkel. Kolesztipol és savlekötő gyógyszerek A Chenodeoxycholic acid-et nem szabad együttesen alkalmazni kolesztipollal vagy alumíniumhidroxidot és/vagy szmektitet (alumínium-oxid) tartalmazó savlekötőkkel, mivel ezek a készítmények megkötik a kenodezoxikólsav hatóanyagot a bélben, ezáltal megakadályozzák annak reabszorpcióját és hatásosságát. Szükség esetén az említett hatóanyagok valamelyikét tartalmazó gyógyszert 2 órával a Chenodeoxycholic acid bevétele előtt vagy után szabad bevenni. Kolesztiramin A Chenodeoxycholic acid-et nem szabad együttesen alkalmazni kolesztiraminnal, mivel a kolesztiramin megköti a kenodezoxikólsavat a bélben, ezáltal megakadályozza annak reabszorpcióját és hatásosságát. Ha szükséges a kolesztiramin szedése, a Chenodeoxycholic acid-et egy órával a kolesztiramin bevétele előtt vagy 4-6 órával annak bevétele után szabad bevenni. Ciklosporin és szirolimusz A ciklosporinról kimutatták, hogy a CYP27A1 gátlása és a HMG CoA reduktáz enzim aktivitásának növelése révén csökkenti a kenodezoxikólsav szintézisét. A CYP27A1-re gyakorolt hasonló hatást – nagyobb dózisoknál – a szirolimusznál is megfigyeltek. A Chenodeoxycholic acid ciklosporinnal és szirolimusszal való egyidejű alkalmazása kerülendő. Ha a ciklosporin vagy a szirolimusz alkalmazása szükségszerű, a szérum és a vizelet epealkoholszintje szigorú ellenőrzést igényel, és a Chenodeoxycholic acid adagját ennek megfelelően kell módosítani. Fenobarbitál A Chenodeoxycholic acid fenobarbitállal való együttes alkalmazása növeli a HMG CoA reduktáz enzim szintjét, ezáltal akadályozza a Chenodeoxycholic acid egyik farmakodinámiás hatását a CTXben. Ha a fenobarbitál alkalmazása szükségszerű, a szérum és a vizelet epealkoholszintje szigorú ellenőrzést igényel, és a Chenodeoxycholic acid adagját ennek megfelelően kell módosítani. Orális fogamzásgátlók Az orális fogamzásgátlók alkalmazása csökkenti a kenodezoxikólsav szervezetben jelen lévő mennyiségét (pool size). Az orális fogamzásgátlók súlyosbíthatják a meglévő hiányosságokat, és
akadályozhatják a Chenodeoxycholic acid hatásosságát a CTX-ben. A gyógyszer orális fogamzásgátlókkal való együttes alkalmazása nem javasolt.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk. A Chenodeoxycholic acid-et szedő betegeknél az orális fogamzásgátlók alkalmazása nem javallott (további részletekért lásd 4.5 pont). Terhesség A CTX-ben szenvedő, magas kolesztanolszinttel rendelkező betegeknél kedvezőtlen kimenetelt figyeltek meg terhességük alatt. A szakirodalomban a CTX-ben szenvedő anyák esetében két méhen belüli halálozásról számoltak be. A CTX-ben szenvedő anyáknál két terhesség koraszüléssel járt, és méhen belüli növekedési retardációról is beszámoltak a szakirodalomban. A Chenodeoxycholic acid terhes nőkön való alkalmazásával kapcsolatban nem vagy csak korlátozott mértékben áll rendelkezésre adat. Az állatkísérletek reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A kenodezoxikólsav alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy a kenodezoxikólsav és metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A kenodezoxikólsav alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől-figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység A kenodezoxikólsav a szubsztitúciós kezelés során alkalmazott endogén epesav, amely a kezelési dózisoknál várhatóan nincs hatással a termékenységre.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Chenodeoxycholic acid nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A kenodezoxikólsavval kezelt betegeknél (felnőtteknél és gyermekeknél egyaránt) jelentkező mellékhatások általában enyhék vagy közepesen súlyosak; a leggyakrabban megfigyelt mellékhatásokat az alábbi táblázat tartalmazza.
A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatásokat MedDRA szervrendszerek szerint az alábbi gyakorisági kategóriákba sorolták: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). MedDRA szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Emésztőrendszeri betegségek és Székrekedés Nem ismert tünetek Máj- és epebetegségek, illetve Emelkedett transzaminázszint Nem ismert tünetek Sárgaság Nem ismert Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Két, beavatkozással nem járó, kenodezoxikólsavval végzett vizsgálatban, 63 beteg közül 3-nál összesen három mellékhatásról számoltak be (biztonságossági populáció). A három mellékhatás egyike sem bizonyult súlyosnak. Egyik esetben egy felnőttnél, másik esetben egy gyereknél jelentkezett enyhe, intermittáló székrekedés. Egy esetben egy kéthetes, CTX-szel diagnosztizált csecsemőnél májműködést károsító mellékhatás fordult elő, amelynek ismertetésére az alábbi fejezetben kerül sor. Gyermekek és serdülők Két, beavatkozással nem járó, kenodezoxikólsavval végzett vizsgálatban a 14, CTX-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú beteg mindegyikét kenodezoxikólsavval kezelték: 1 csecsemőt (2 éves életkor alatt), 6 gyermeket (2 és 12 év között) és 7 serdülőt (12 és 18 év között). A gyógyszert minden gyermek- és serdülőkorú beteg napi 15 mg/ttkg-os kezdőadagban kapta. A kezelésben részt vevő egyetlen csecsemőnél a kezelés megkezdését követő hat héten belül emelkedett májfunkciós vizsgálati eredményeket figyeltek meg. A csecsemő májfunkciója a kenodezoxikólsav kezelés időszakos felfüggesztésének hatására normalizálódott. A kenodezoxikólsavpótlás újraindítása és kisebb adaggal – 5 mg/ttkg/nap – való fenntartó kezelés mellett további komplikáció nem lépett fel. Ebben az esetben a májműködést károsító mellékhatások a csecsemőnél több zavaró tényező – például egyidejű parechovírus-fertőzés, a májfunkciót ismerten befolyásoló gyógyszerek (aciklovir és fenobarbitál) együttes alkalmazása és születéskori hiperbilirubinémia – fellépése mellett fordultak elő. A CTX ritka előfordulása miatt a rendelkezésre álló szakirodalmi adatok nem elégségesek a kenodezoxikólsav gyermek- és serdülőkorú korcsoportokon belüli, valamint a gyermek- és serdülőkorú betegek és a felnőttek korcsoportja közötti biztonságosságbeli különbség feltárására. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A túladagolásból eredő potenciális károsodás kockázata rendkívül alacsonynak tekinthető, mivel nem valószínű, hogy a kenodezoxikólsav felhalmozódását az elimináció és a kiválasztás hatékony endogén mechanizmusa idézi elő.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Epe- és májterápia, epesavak és származékaik, ATC kód: A05AA01 Hatásmechanizmus Az exogén kenodezoxikólsav szubsztitúciós terápiaként használatos az endogén kenodezoxikólsav hiánya miatt megszűnt visszacsatolásos gátlás helyreállításában. A CTX-ben a CYP27A1 gén hibája a mitokondriális szterol-27-hidroxiláz enzim hiányát okozza. Ez a hiány a klasszikus (semleges) és alternatív (savas) útvonalon keresztül gátolja a primer epesavak szintézisét. Ugyanakkor a kólsav egy alternatív mikroszomális útvonalon továbbra is képződik. Ez eredményezi a teljes epesavkészletet, amely rendkívül kevés kenodezoxikólsavat, ezzel szemben viszonylag sok kólsavat tartalmaz. A CTX-ben a kenodezoxikólsav hiánya a koleszterin-7-α-hidroxiláz (CYP7A1) és a HMG CoAreduktáz enzim visszacsatolásának hiányát eredményezi az atípusos epesavak, epealkoholok és a kolesztanol termelődésének növekedését okozva, ami patológiás következményekkel jár. A kenodezoxikólsavas exogén pótlás gátolja a CYP7A1 (az FXR magreceptoron keresztül) és a HMG CoA-reduktáz enzim működését, és így helyreállítja a visszacsatolásos gátlást. A kenodezoxikólsav elsődleges farmakodinámiás hatásai: 1. Csökkent koleszterintermelődés: a szérum kolesztanolszintjének csökkenése (a HMG CoA-reduktáz enzimre hat). 2. Csökkent kolesztanoltermelődés: a szérum kolesztanolszintjének csökkenése (a HMG CoA-reduktáz és a CYP7A1 enzimre hat). 3. Az atípusos epealkoholok és epesavak termelődésének csökkenése: a primer epesavszintézis visszacsatolásos gátlásának helyreállításán keresztül (a CYP7A1 enzimre hat). Klinikai hatásosság és biztonságosság A hatásosság és biztonságosság vizsgálatára két európai központban végzett két retrospektív vizsgálatban került sor. A pivotális vizsgálatban a betegpopuláció 25,8 éves átlagéletkora alacsonyabb volt a támogató vizsgálat populációjának átlagéletkoránál (35 év), ami egyúttal a két kohorszban a kezelés megkezdése előtt megfigyelhető rokkantsági szintet is tükrözte (a támogató vizsgálat elején nagyobb volt a rokkantsági pontszám). A CDCA-STUK-15-001 pivotális vizsgálatban a CTX-ben szenvedő betegek kenodezoxikólsavval való kezelése során – a felnőttek napi 750–1000 mg, a csecsemők és a gyerekek napi 5-15 mg/kg kenodezoxikólsavat kaptak – a szérum átlagos kolesztanolszintje statisztikailag jelentős csökkenést mutatott a teljes populációban a kiindulási értékhez képest (az egyik alcsoportba az első kezeléskor 21 év alatti, a másikba a 21 éves vagy idősebb betegek tartoztak). A vizelet epealkoholszintje csökkent. A neurológiai rokkantsági pontszámok (Rankin és EDSS) a betegek 84,6%, illetve 76,9%ánál stabilizálódtak vagy javultak az adatszolgáltatás megszűnése előtti utolsó klinikai vizit idejére. Az átlagos Rankin- és EDSS-pontszám csak nagyon kis mértékben emelkedett (romlott) a vizsgálat kezdetétől az adatszolgáltatás megszűnése előtti utolsó klinikai vizitig (a teljes populációban mért érték 0,08 ± 0,74, ill. 0,27 ± 1,24), és ez a növekedés statisztikailag nem volt számottevő. A 21 év alattiak alcsoportjában az átlagos Rankin-pontszám – –0,31 ± 0,48 – statisztikailag jelentős (p = 0,04) javulást (csökkenést) mutatott. A betegség jelei és tünetei a legtöbb betegnél megszűntek, javultak vagy stabilizálódtak a vizsgálat során. A hasmenés 100%-ban (a 23 beteg mindegyikénél) megszűnt azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat elején jelentkezett ez a tünet. A kognitív zavarban szenvedő betegek 88,9%-ánál (18 betegből 16-nál) a tünetek megszűntek, javultak vagy stabilizálódtak. Az epilepszia 100%-ban (a
3 beteg mindegyikénél) megszűnt, míg a polineuropátia 100%-ban (a 11 beteg mindegyikénél) stabilizálódott vagy javult. A piramidális diszfunkció 60%-ban (15 betegből 10-nél), míg a kisagyi diszfunkció 88,7%-ban (14 betegből 12-nél) javult vagy stabilizálódott. A pszichés károsodás tünetei a betegek 85,7%-ánál (7 betegből 6-nál) megszűntek, javultak vagy stabilizálódtak. Ugyanakkor a vizsgálat során mindössze 2 betegnél jelentkező Parkinson-kór (ritkán megnyilvánuló vagy társult betegség) tünetei kapcsán nem volt terápiás válasz. A CDCA-STRCH-CR-14-001 támogató vizsgálatban a CTX-ben szenvedő betegek kenodezoxikólsavval való kezelése során – a betegek átlagosan 5,75 éven keresztül napi 750 mg kenodezoxikólsavat kaptak – a szérum átlagos kolesztanolszintje statisztikailag jelentős csökkenést mutatott a kiindulási értékhez képest a későbbi vizitek alkalmával. A 7α-hidroxi-4-kolesztén-3-on átlagos szintje jelentősen csökkent a kiindulási értékhez képest az 1. és 2. vizit alkalmával. A D-vitamin és a PTH szintje a kiindulási értékhez képest mindkét kezelés utáni vizit alkalmával csökkent, míg az átlagos piruvátszint kiindulási értékhez viszonyított csökkenését az első kezelés utáni vizitnél lehetett megfigyelni. A Rankin- és EDSS-pontszám a betegek 61,5, illetve 50%-ánál stabilizálódott, ugyanakkor a kiindulási értékhez képest a pontszám általános romlását lehetett tapasztalni. A lumbális gerincen a csontozat ásványianyag-tartalmának növekedését (Z-pontszám) figyelték meg mindkét kezelés utáni viziten, és a teljes csípőnél a kezelés utáni 2. viziten. A betegség jelei és tünetei a legtöbb betegnél stabilizálódtak. A hasmenés 64,3%-ban javult vagy megszűnt azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat elején jelentkezett ez a tünet. Egy betegnél sem jelentkezett a kezeléssel összefüggő mellékhatás, és a kenodezoxikólsav kielégítő biztonságossági profilt mutatott a rutin laboratóriumi (hematológiai és klinikai kémiai) biztonságossági paraméterekhez képest.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Adatok csak a felnőtt populáció esetében állnak rendelkezésre. A kenodezoxikólsav egy humán endogén epesav, amelynek epébe történő kiválasztódását exporter pumpákkal, és detoxifikációját szulfatálással szigorúan szabályozzák. A szulfatáláson kívül az epesav glükuronidáció útján is detoxifikálható. Az orálisan adott kenodezoxikólsav a vékonybélben szívódik fel. A reabszorpció nem teljes. A kenodezoxikólsav kis része kiürül a széklettel. A bélben történő reabszorpciót követően az epesav majdnem teljesen konjugál a glicin aminosavval és a taurinnal, majd ismételten kiválasztódik az epén keresztül. A kenodezoxikólsavat és glicin-, illetve taurin-konjugátumát a bélrendszerben baktériumok bontják le. A dekonjugáció szabad epesavat eredményez, a 7-keto-litokólsav és litokólsav (3α-hidroxi-kolánsav) oxidációja a 7-hidroxi csoport eliminációjával megy végbe. Mivel a 7-keto-litokólsav a vastagbélben és a májban részben kenodezoxikólsavvá és urzodezoxikólsavvá (3α-, 7ß-dihidroxi-kolánsav) alakítható, a litokólsav csak kismértékben szívódik fel, és ezáltal nagy része a széklettel ürül. A kenodezoxikólsav biológiai felezési ideje körülbelül 4 nap. A kenodezoxikólsav reabszorpciója változó (29% – 84%). A kenodezoxikólsavas kezelés után a primer epesavak, a kólsav és a kenodezoxikólsav endogén szintézise gátolt.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Nem végeztek hivatalos preklinikai biztonságossági vizsgálatokat, ugyanakkor a hagyományos egyszeri és ismételt dózisú toxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokból származó szakirodalmi adatok alapján a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
A vizsgált rágcsáló- és főemlős fajok nem rendelkeznek elegendő szulfatáló kapacitással a litokólsav konjugálására, ezért hepatotoxicitás jelentkezett. Ezzel szemben a litokólsav-szulfát humán konjugációja megakadályozza a szemmel látható hepatotoxicitást, ahogy az állatokon végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokból is kiderül. Reprodukciós toxicitás Patkányokon, hörcsögökön és főemlősökön végzett fejlődési toxicitási vizsgálatokban nem észleltek teratogén hatást. A Rhesus majmokon és páviánokon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a kenodezoxikólsav terhes állatok számára adott dózisa (a Rhesus majmok esetében: 5 – 120 mg/kg/nap; a páviánoknál: 18 – 38 mg/kg/nap) a máj patológiai elváltozását okozta a fejlődő magzatban. A Rhesus majmok magzatainál a mellékvesére és a vesére gyakorolt patológiás hatásokat is észleltek. Csak a Rhesus majmoknál megfigyelt (a páviánoknál nem) maternális hatások közé tartoznak a következők: hasmenés, hányás, testtömegcsökkenés és csökkent élelmiszer-fogyasztás.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
A kapszula tartalma Kukoricakeményítő Magnézium-sztearát Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Kapszulahéj Zselatin Titán-dioxid (E 171) Kinolinsárga (E 104) Eritrozin (E 127)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
A gyógyszerre nem vonatkoznak különleges tárolási előírások.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
A kapszulák alumíniumfóliával lezárt poli(vinil-klorid) (PVC) buborékcsomagolásban és dobozba vannak csomagolva. Kiszerelési egység: 100 kemény kapszula
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A kapszula lenyelésére képtelen betegek
A kapszula lenyelésére képtelen (1 éves és 11 éves kor közötti) gyermekek, (12 éves és 18 éves kor közötti) serdülők és felnőttek esetén és/vagy akiknek 250 mg alatti dózisban kell szedniük a gyógyszert, a kapszula szétnyitható, a tartalma 25 ml (1 mmol/ml koncentrációjú) 8,4%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldathoz adható, és így összekeverve egy, a kenodezoxikólsavat 10 mg/ml koncentrációban tartalmazó szuszpenzió keletkezik. A csecsemők (1 hónapos és 11 hónapos kor között) esetében a kapszula szétnyitható, a tartalma 50 ml (1 mmol/ml koncentrációjú) 8,4%-os nátrium-bikarbonát-oldathoz adható, és így összekeverve egy, a kenodezoxikólsavat 5 mg/ml koncentrációban tartalmazó szuszpenzió keletkezik. Magát a hatóanyagot – és nem a kapszula tartalmának összes összetevőjét – oldják fel nátriumbikarbonát-oldatban, és így egy szuszpenzió keletkezik. Ez a szuszpenzió meglehetősen könnyen képződik, és akkor tekinthető alkalmazásra késznek, ha nem látható benne csomósodás vagy por. A keletkezett szuszpenzió 22,9 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként, amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni. Ajánlatos, hogy ezt a szuszpenziót a gyógyszertárban állítsák elő, és a szülő tájékoztatást kapjon a szuszpenzió alkalmazásának módjáról. A szuszpenziót üvegben kell tárolni. Hűtőszekrényben nem tárolható, és nem fagyasztható. A szuszpenzió legfeljebb 7 napig marad stabil. A gyógyszertárnak megfelelő térfogatú és a szuszpenzió alkalmazásához alkalmas osztással ellátott szájfecskendőket kell biztosítania. A megfelelő mennyiséget lehetőség szerint jelölni kell a szájfecskendőn. A kezelőorvosnak tájékoztatást kell adnia a gyerek testtömegének figyelembevételével alkalmazandó dózisról. Az 1 hónapos és 18 éves kor közötti gyermekekre és serdülőkre vonatkozó dózistartomány 5–15 mg/kg/nap (lásd 4.2 pont). További információért olvassa el a betegtájékoztató végén a „Kizárólag egészségügyi szakembereknek szóló információk” c. részt. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt termék, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó hatályos nemzeti előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Leadiant GmbH Liebherrstr. 22 80538 München Németország Tel.: +49 (0) 89 4111 595 00 Fax: +49 (0) 89 411 595 25 e-mail: info@leadiantbiosciences.com
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/16/1110/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. április 10. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. december 9.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.