Ciambra 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

Eredeti dokumentum (EMA)

1. A GYÓGYSZER NEVE

A

g

CIAMBRA 100 mg pyor oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

g

y

2. MINŐSÉGI ÉS MENNsYzISÉGI ÖSSZETÉTEL

e

100 mg pemetrexed (pemetrexed dinártrkium-hemipentahidrát formájában) infúzióhoz való por üvegenként. é

sz

E ít

lkészítés után (lásd 6.6 pont) 25 mg/ml pemetrexemd injekciós üvegenként.

é

Ismert hatású segédanyag

M y

egközelítőleg 11 mg nátrium injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. rg

a

3 m

. GYÓGYSZERFORMA b

a

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. h

o

F z

ehér vagy csaknem fehér színű liofilizált por. a A kiegészített oldat pH-ja 6,6 és 7,8 közötti. ta A kiegészített oldat ozmolalitása 230-270 mOsmol/kg. li

e

n

g

. KLINIKAI JELLEMZŐK d

é

4 ly

.1 Terápiás javallatok e

M m

alignus pleuralis mesothelioma CIAMBRA ciszplatinnal kombinációban a nem rezekálható malignus pleuralismesotheliomában g szenvedő, előzetes kemoterápiában nem részesült betegek kezelésére javallott. sz

Nem kissejtes tüdőcarcinoma n CIAMBRA ciszplatinnal kombinációban lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére javallott, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével (lásd 5.1 pont). A CIAMBRA monoterápiában, fenntartó kezelésként olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek kezelésére javallott (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével), akiknél a betegség nem progrediált közvetlenül a platina alapú kemoterápiát követően (lásd 5.1 pont). A CIAMBRA monoterápiában a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek második vonalbeli kezelésére javallott, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A CIAMBRA csak a daganatellenes kemoterápia alkalmazásában járatos orvos felügyelete mellett alkalmazható. Adagolás CIAMBRA ciszplatinnal kombinációban

2 A CIAMBRA javasolt adagja 500 mg/ testfelszín m intravénás infúzióban 10 perc alatt, minden

A 2

21 napos ciklus el ső napján. A ciszplatin javasolt adagja 75 mg/testfelszín m , két óra alatt, körülbelül 30 perccel a pemetrgexed infúzió befejezését követően minden 21 napos ciklus első napján. A

b y

etegeket megfelelő antóiemetikus kezelésben kell részesíteni és a szükséges folyadékbevitelről gondoskodni kell a ciszplagtin adása előtt és/vagy után (a speciális adagolási javaslatra vonatkozóan

y

lásd a ciszplatin alkalmazási elősírzását is).

e

CIAMBRA monoterápiában rk A nem kissejtes tüdőcarcinoma miatt, előézetes kemoterápiát követően kezelt betegeknél a CIAMBRA

2 s

javasolt adagja 500 mg/ testfelszín m , intravéznás infúzióban 10 perc alatt, minden 21 napos ciklus

e ít

lső napján. m

é

Premedikáció n

A y

bőrreakciók incidenciájának és súlyosságának csökkentése érdekében kortikoszteroidot kell adni a pemetrexed adása előtti, alatti és utáni napon. A kortikoszteroidf oadagjának ekvivalensnek kell lennie a naponta kétszer, szájon át adott 4 mg dexametazonnal (lásd 4.4 ponrt)g.

a

toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt betegeknél vitamimn kiegészítést is kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). A betegeknek naponta kell szedni szájon át folsavat vbagy folsav tartalmú multivitamint (350-1000 mikrogramm). Legalább öt adag folsavat kell a betegekneak bevenni a pemetrexed első dózisát megelőző hét nap alatt és az adagolást folytatni kell a kezelés hteljes időtartama alatt, valamint a pemetrexed utolsó dózisát követően 21 napig. A betegeknek o

i z

ntramusculárisan B12-vitamint (1000 mikrogramm) kell adni a pemetrexed első adagját megealőző héten, majd ezt követően minden harmadik ciklusban. A további B -vitamin injekciók adhatók ta 12 a pemetrexeddel azonos napon. li

e

n

Monitorozás g A pemetrexed-kezelésben részesülő betegeknél minden adag előtt ellenőrizni kell a teljes vérképet, e

d

beleértve a minőségi fehérvérsejtszámot és a thrombocytaszámot. Minden egyes kemoterápia előtt é

v ly

érvizsgálatot kell végezni a vese és májfunkció ellenőrzésére. A kemoterápiás ciklus kezdete előtt a

b e

etegeknél akövetkező paraméterek megléte szükséges: abszolút neutrophilszám (ANC) 3 3 m ≥ 1500 sejt/mm és a thrombocytaszám ≥ 100 000 sejt/mm . kreatinin–clearance-nek ≥ 45 ml/perc-nek kell lennie. g Aösszbilirubin nem haladhatja meg a normál érték felső határának 1,5-szeresét. Az alkalikus sz foszfatáznak (AP), az aszpartát aminotranszferáznak (ASAT vagy SGOT) és az alanin ű aminotranszferáznak (ALAT vagy SGPT) a normálérték felső határának ≤ 3-szorosának kell lennie. A n

n t

ormálérték felső határának ötszörösét meg nem haladó AP- SGOT (ASAT)- és SGPT (ALAT)-érték elfogadható, ha a májban is van daganatáttét. Dózismódosítások A dózismódosítás a következő ciklus elején az előző kezelési ciklus során észlelt legrosszabb hematológiai értékek vagy a maximális nem-hematológiai toxicitás alapján történjen. A kezelés halasztható, hogy elegendő idő legyen a laboratóriumi értékek rendezésére. A laboratóriumi értékek rendeződése után a betegeket az 1., 2. és 3. táblázatban ismertetett irányelvek alapján kell ismételten kezelni, melyek alkalmazhatók a monoterápiában és a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott CIAMBRÁ-ra is.

1. táblázat - A CIAMBRA -ra (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra

A

v onatkozó dózismódosítási táblázat– hematológiai toxicitások

g

L y

egalacsonyabb ANC ó(abszolút neutrophilszám) A korábbi (mind a CIAMBRA mind a 3 g ciszplatin) < 500 /mm és legalacsonyyabb 3 adag 75%-a thrombocytaszám ≥ 50 000 /mmz

e

L r

egalacsonyabb thrombocytaszám k A korábbi (mind a CIAMBRA, mind a 3 é ciszplatin) adag 75%-a <50 000 /mm a legalacsonyabb ANC-től sz függetlenül ít

m

Legalacsonyabb thrombocytaszám éA korábbi (mind a CIAMBRA, mind a < 3 a n ciszplatin) adag 50%-a 50 000/mm vérzéssel , a legalacsonyabb y A NC-től függetlenül f

o

a a Ezek a kritériumok megfelelnek a National Cancer Institute Common Tlooxicity Criteria (CTC;A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai] (2.0 verzió; NCmI 1998) szerinti ≥CTC 2. fokú vérzés definíciójának b

a

Ha a betegeknél 3. fokú vagy annál súlyosabb nem hematológiai toxicitás alakul ki (a neuorotoxicitást kivéve), a CIAMBRA alkalmazását le kell állítani, amíg a toxicitás foka a kezelés előtti szinztrae vagy az alá csökken. A kezelést a 2. táblázatban található irányelvek alapján kell folytatni. t

a

l

2. táblázat - A CIAMBRA-ra (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra e

a, b n

vonatkozó dózismódosítási táblázat – nem hematológiai toxicitások g

e

d

A CIAMBRA dózisa A ciszplatin dózisa é

2 l

( 2 y

mg/m ) (mg/m ) e

B m

ármilyen 3. vagy 4. fokú toxicitás a A korábbi adag 75%-a A korábbi adag 75%-a mucositist kivéve e

g

Kórházi kezelést szükségessé tevő A korábbi adag 75%-a A korábbi adag 75%-a s hasmenés (a fokozattól zű függetlenül) vagy 3. illetve 4. fokú n hasmenés. t

vagy 4. fokú mucositis A korábbi adag 50%-a A korábbi adag 100 %-a

a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC;A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános T oxicitási Kritériumai; 2.0 verzió; NCI 1998) b A ne urotoxicitá st kivéve Neurotoxicitás esetén a CIAMBRA és ciszplatin javasolt dózismódosítását a 3. táblázat mutatja. A betegeknél le kell állítani a kezelést, ha 3. vagy 4. fokú neurotoxicitás figyelhető meg.

3. táblázat - A CIAMBRA-ra (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinr

vonatkozó dózismódosítási táblázat - neurotoxicitás

a 2 2

CTC fokozat A CIAMBRA adagja (mg/m ) A ciszplatin adagja (mg/m )

0 – 1 A korábbi adag 100 %-a A korábbi adag 100 %-a

2 A korábbi adag 100 %-a A korábbi adag 50 %-a

a National CanAcer Institute Common Toxicity Criteria (CTC;A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériu mgai); 2.0 verzió; NCI 1998)

y

A ó

CIAMBRA-kezelést le gkell állítani, ha a betegnél bármilyen 3. vagy 4. fokú hematológiai vagy nem-hematológiai toxicitás jyelentkezik 2 dóziscsökkentést követően, illetve azonnal le kell állítani, ha

3 s

. vagy 4. fokú neurotoxicitás figzyelhető meg.

e

Speciális betegcsoportok é

s

I z

dősek ít A klinikai vizsgálatokban nem találtak arra vonatkmozó adatot, hogy a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél fokozottabb lenne a mellékhatások kockázaéta, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. Nem

s n

zükséges az adagolás más módosítása, mint ami minden beyteg esetén javasolt.

f

G o

yermekek és serdülők r A CIAMBRÁ-nak gyermekek esetén malignus pleuralis mesotheliomga és nem kissejtes tüdőcarcinoma

j a

avallata esetén nincs releváns alkalmazása. lo

m

Vesekárosodásban szenvedő betegek (a standard Cockcroft és Gault képlet vagy ba Tc99m-DPTA-val mért glomeruláris filtrációs ráta segítségével számított szérum clearance módszer aalapján) pemetrexed elsősorban változatlan formában, a vesén keresztül ürül. A klinikai vizsgálatookban azoknál a betegeknél, akiknek ≥ 45 ml/perc volt a kreatinin-clearance-e, csak a minden betezgre

é a

rvényes dózismódosítások voltak szükségesek . Nem áll rendelkezésre a pemetrexed alkalmazátsára vonatkozó elegendő adat azon betegek esetében, akiknek a kreatinin clearance-e kevesebb, mint a 45 ml/perc; ezért a pemetrexed alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 pont). e

n

M g

ájkárosodásban szenvedő betegek: e Nem találtak összefüggést az ASAT (SGOT), az ALAT (SGPT), vagy az összbilirubin érték és a d

p é

emetrexed farmakokinetikája között. Ugyanakkor nem vizsgálták külön azokat a májkárosodásban ly szenvedő betegeket, akiknél a bilirubinszint magasabb a normálérték felső határának 1,5-szeresénél e és/vagy az aminotranszferázok értéke magasabb a normál érték felső határának 3,0-szeresénél m (májmetasztázisok hiánya esetén) vagy magasabb a normálérték felső határának 5,0-szeresénél e (májmetasztázisok jelenléte esetén). g

sz

A ű

z alkalmazás módja n A CIAMBRÁ-t intravénásan kell alkalmazni. A CIAMBRÁ-t 10 perces intravénás infúzióban kell t alkalmazni minden 21 napos ciklus első napján. A CIAMBRA felhasználása vagy alkalmazása előtti óvintézkedéseket lásd a 6.6 pontban. A CIAMBRA alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szoptatás (lásd 4.6 pont). Egyidejű sárgaláz vakcináció (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

limitáló toxicitás. A betegeknél a kezelés alatt figyelemmel kell kísérni a myelosuppressiót, és a

A 3

pemetrexed nem a dható a betegeknek addig, amíg az ANC újra el nem éri a ≥ 1500 sejt/mm értéket és a g 3 thrombocytaszám vyissza nem tér ≥ 100 000 sejt/mm értékre. A további ciklusok során szükséges dóziscsökkentés a korábóbi ciklusok során észlelt legalacsonyabb ANC értéken, thrombocytaszámon és maximális nem-hematológgiai toxicitáson alapul (lásd 4.2 pont).

y

sz

Kisebb toxicitásról, valamint a 3. ileletve 4. fokú hematológiai és nem-hematológiai toxicitás (mint amilyen a neutropenia, lázas neutropernkia és 3. illetve 4. fokú neutropeniával járó fertőzések) kialakulásának csökkenéséről számoltak bée, ha a betegeket előzetesen folsavval és B1 -vitaminnal

s 2

kezelték. Ezért a kezeléssel összefüggő toxicitzás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt

v ít

alamennyi betegnek profilaktikus intézkedésként mfolsavat és B12-vitamin szedését kell javasolni (lásd 4.2 pont). é

n

B y

őrreakciók jelentkezéséről számoltak be azoknál a betegekn él, akiket nem kezeltek előzetesen kortikoszteroiddal. Azelőzetes dexametazon (vagy azzal ekvivafloens) kezelés csökkentheti a bőrreakciók incidenciáját és súlyosságát (lásd 4.2 pont). rg

l

Nem vizsgáltak elegendő számú olyan beteget, akiknél a kreatinin-clearanoce < 45 ml/perc. A

p m

emetrexed alkalmazása ezért nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknél a kreatbinin-clearance < 45 ml/perc (lásd 4.2 pont). a

Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance 45-79 ml/perc) szoenvedő

b z

etegeknek kerülniük kell a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok), mint az ibuprofén és az acetilszalicilsav (> 1,3 g naponta) szedését a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezetlaés napján és azt követően 2 napig (lásd 4.5 pont). li Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő, pemetrexed-kezelésre alkalmas e

n

betegeknél a hosszú felezési idejű NSAID-ok szedését a pemetrexed alkalmazása előtt legalább g 5 nappal, a kezelés napján és azt követően legalább 2 napig fel kell függeszteni (lásd 4.5 pont). d

é

V ly

esét érintő súlyos mellékhatásokat, köztük akut veseelégtelenséget jelentettek, pemetrexed

m e

onoterápia vagy pemetrexed és egyéb kemoterápiás szer együttes alkalmazása esetén. Sok olyan

b m

etegnél, akinél ezek előfordultak, megtalálhatók voltak a vesét érintő mellékhatások kialakulásának

r e

izikófaktorai, beleértve a dehidrációt, vagy az előzetesen fennálló magas vérnyomást vagy diabetest. g A pemetrexed forgalomba hozatala után önmagában vagy más kemoterápiás szerrel együtt végzett sz alkalmazás esetén nephrogen diabetes insipidust és renalis tubularis necrosist is jelentettek. Az említett ű események zöme a pemetrexed adásának leállítása után rendeződött. A betegeknél rendszeresen n

e t

llenőrizni kell, hogy fennáll-e akut tubularis necrosis, csökkent vesefunkció, valamint a nephrogen diabetes insipidus jelei és tünetei (pl. hypernatraemia). A harmadik térben lévő folyadékok, például a pleuralis folyadék vagy az ascites pemetrexedre kifejtett hatása nem teljesen körülírt. Egy pemetrexeddel végzett II. fázisú vizsgálat a vizsgálatba bevont 31 olyan szolid tumoros betegnél, akiknél állandó volt a harmadik térben a folyadék jelenléte, nem mutatott ki különbséget a pemetrexed dózishoz normalizált plazmakoncentrációjában vagy clearanceében azokhoz a betegekhez viszonyítva, akiknél nem volt folyadékgyülem a harmadik térben. Így a harmadik térben lévő folyadékgyülem leszívása a pemetrexed-kezelés előtt megfontolandó, de nem feltétlenül szükséges. A ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexed gastrointestinalis toxicitása következtében súlyos dehidrációt figyeltek meg. Ezért a betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni és megfelelő folyadékpótlásról kell gondoskodni a kezelés előtt és/vagy azt követően. Nem gyakran súlyos cardiovascularis eseményekről (köztük myocardialis infarctus és cerebrovascularis események) számoltak be a pemetrexeddel végzett klinikai vizsgálatok ideje alatt, többnyire más citotoxikus szerrel való együttes alkalmazás esetén. A legtöbb betegnél akiknél ilyen eseményeket figyeltek meg, előzetesen fennálltak cardiovascularis kockázati tényezők (lásd 4.8 pont).

Daganatos betegeknél gyakori az immunszupprimált állapot, ezért élő, attenuált vakcinák egyidejű

a A

lkalmazása nem javasolt (lásd 4.3 és 4.5 pontok).

g

A y

pemetrexednek genetóikai károsító hatásai lehetnek. A szexuálisan érett férfiaknak nem javasolt a gyermeknemzés a kezelés galatt és azt követően 3 hónapig. Javasolt a fogamzásgátló módszerek

y

alkalmazása vagy az önmegtartsózztatás. Mivel a pemetrexed-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elekezdése előtt érdeklődjenek utána a spermatárolás lehetőségének.

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzáésgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alatt és a ezelés befejezését követően 6 hónapig (lásd 4z.6 pont).

m

Irradiációs pneumonitis eseteket jelentettek olyan beteégeknél, akik a pemetrexed-kezelést megelőzően, azzal egyidejűleg vagy azt követően sugárkezelésben résnzesültek. Ezekre a betegekre különös

f y

igyelmet kell fordítani és elővigyázatosság szükséges egyéb r adioszenzitizáló hatású anyagok használata esetén. fo

„Radiation recall” esetekről (a korábbi irradiáció által okozott bőrreakcaióról) számoltak be olyan

b lo

etegeknél, akik hetekkel vagy évekkel korábban sugárkezelést kaptak. m

b

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz injekciós üvegeanként, azaz gyakorlatilag "nátrium-mentesnek" tekinthető. h

o

4 z

.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók a

A pemetrexed főként a vesén keresztül ürül ki változatlan formában, tubuláris szekréciót, és kisebb li mértékben glomeruláris filtrációt követően. Nefrotoxikus gyógyszerek (pl. aminoglikozidok, kacs- e

n

diuretikumok, platina vegyületek, ciklosporin) egyidejű adása potenciálisan késleltetheti a pemetrexed g clearance-ét. Ezért ilyen kombinációt elővigyázatosan kell alkalmazni. Szükség esetén a kreatinin- e

d

clearance-et szorosan monitorozni kell. é

szintén tubulárisan kiválasztódó gyógyszerek (pl. probenecid, penicillin) egyidejű alkalmazása a

p m

emetrexed clearance-ének esetleges megnyúlását eredményezheti. Ezeknek a szereknek

p e

emetrexeddel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Szükség esetén a kreatinin- g clearance-et szorosan monitorozni kell. sz

Ép vesefunkciójú betegeknél (kreatinin–clearance ≥ 80 ml/perc) a nem szteroid gyulladáscsökkentő n

s t

zerek (NSAID-ok) nagy adagjai (mint pl. az ibuprofén > 1600 mg/nap adagban) és az acetilszalicilsav nagyobb adagban (≥ 1,3 g naponta) csökkentheti a pemetrexed eliminációját, és ennek következtében növelheti a pemetrexeddel kapcsolatos mellékhatások előfordulását. Ezért ép vesefunkciójú betegeknél (kreatinin–clearance ≥ 80 ml/perc) óvatosság szükséges NSAID-ok vagy acetilszalicilsav nagyobb adagjainak pemetrexeddel való együttes alkalmazásakor. Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance 45-79 ml/perc) szenvedő betegeknél a pemetrexed NSAID-okkal (pl. ibuprofénnel) vagy nagyobb adagú acetilszalicilsavval való egyidejű alkalmazása a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig kerülendő (lásd 4.4 pont). A hosszabb felezési idejű NSAID-okkal (mint a piroxikám vagy rofekoxib) való esetleges interakcióra vonatkozó adatok hiányában enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegnél pemetrexed egyidejű alkalmazásakor a NSAID-ok alkalmazását a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően legalább 2 napig fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont). Amennyiben NSAID-ok egyidejű alkalmazása szükséges, a betegeknél szorosan monitorozni kell a toxicitást, különösen a myelosuppressiót és a gastrointestinalis toxicitást. A pemetrexed korlátozott metabolizmuson megy keresztül a májban. Az emberi máj mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a pemetrexed várhatóan nem gátolja

klinikailag jelentős mértékben a CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 és CYP1A2 által metabolizált

g A

yógyszerek meta bolikus clerance-ét.

g

M y

inden citotoxikus szeró esetében gyakori kölcsönhatások Mivel a thrombosis kockázgata minden daganatos betegnél fokozott, az antikoaguláns kezelés

y

alkalmazása gyakori. Az alvadássiz státusz egyénenként nagyon változó a betegség ideje alatt, továbbá kölcsönhatás lehetséges az orális anetikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápia között, ezért ha úgy döntenek, hogy a beteget orális antikorakgulánssal kezelik, az INR-t (International Normalised Ratio: nemzetközi normalizált arány), gyakrabbaén kell ellenőrizni.

E s

gyüttes alkalmazás ellenjavallt: Sárgaláz vaczcina: fatális generalizált vakcinációs betegség veszélye

m ít

iatt (lásd 4.3 pont). m Együttes alkalmazás nem javasolt: Élő, attenuált vakciénák (kivéve a sárgaláz vakcinát, melynek egyidejű alkalmazása ellenjavallt): szisztémás, esetleg fantális betegség kockázata. A kockázat

m y

agasabb azoknál, akik az alapbetegség következtében immu nszupprimált állapotban vannak. Inaktívált vakcina alkalmazása javasolt, amennyiben rendelkezfésore áll (poliomyelitis) (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás a

F m

ogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében b A pemetrexednek genetikai károsodást okozó hatásai lehetnek. Fogamzóképes nőknaek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alatt és a kezelés befejezését khövetően 6 hónapig. o

S z

zexuálisan érett férfiaknak javasolt, hogy a kezelés alatt és azt követően 3 hónapig alkalmazzaanak hatékony fogamzásgátló módszereket és tartózkodjanak a gyermeknemzéstől. ta

Terhesség e

n

Nincsenek adatok a pemetrexed terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan, de az egyéb g antimetabolitokhoz hasonlóan a pemetrexed valószínűleg súlyos születési rendellenességeket okoz, ha e

d

terhesség alatt alkalmazzák. Az állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A é

p ly

emetrexed nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha feltétlenül szükséges, és csak az anyai

s e

zükséglet és a magzati kockázat gondos megfontolását követően (lásd 4.4 pont).

m

S e

zoptatás g Nem ismert, hogy a pemetrexed kiválasztódik-e a humán anyatejbe, és hogy a szoptatott gyermekre sz kifejtett mellékhatások kizárhatók-e. A szoptatást a pemetrexed-kezelés alatt meg kell szakítani (lásd ű 4.3 pont). n

t

Termékenység Mivel a pemetrexed-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt kérjenek tanácsot a spermatárolás lehetőségével kapcsolatban.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A pemetrexed kis mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Fáradtság léphet fel a pemetrexed alkalmazása után (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett pemetrexeddel kapcsolatos nemkívánatos hatások (akár monoterápiában, akár kombinációban alkalmazták) a következők: csontvelő-szuppresszió - amely anaemia, neutropenia, leukopenia és thrombocytopenia formájában nyilvánul meg-; és gastrointestinalis toxicitás, melynek előfordulási formái az étvágytalanság, hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés, pharyngitis, mucositis és stomatitis. Az egyéb nemkívánatos hatások közé tartozik a vesetoxicitás, az aminotranszferáz értékek emelkedése, alopecia, fáradtság, dehidráció, bőrkiütés, infekció/szepszis és

neuropathia. A ritkán tapasztalt események közé tartozik a Stevens-Johnson szindróma és a toxikus

e A

pidermalis necro lysis.

g

y

A mellékhatások táblázatogs összefoglalása

y

sz

A 4. táblázat felsorolja a pivotális reegisztrációs vizsgálatokban (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN és PARAMOUNT) tapasztalt és a forgalrokmba hozatalt követő időszakban jelentett nemkívánatos eseményeket, tekintet nélkül a pemetrexeéd monoterápiás kezelésként vagy ciszplatinnal ombinációban történő alkalmazásával kapcsozlatos ok-okozati összefüggésekre.

m

A mellékhatások csoportosítása megfelel a MedDRA sézervrendszer szerinti besorolásnak. A gyakoriságok megállapításánál az alábbi konvenciót alkanlmazták:

n y

agyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyako ri (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezéfsore álló adatokból nem állapítható meg). rg

a

z egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossámg szerint kerülnek megadásra. b

a

4. táblázat: Az összes nemkívánatos esemény gyakorisága az ok-okozati összefüg ghéstől

függetlenül a pivotális regisztrációs vizsgálatokból: JMEI (pemetrexed vs docetaxel)o, JMDB

( z

pemetrexed és ciszplatin versus GEMZAR és ciszplatin, JMCH (pemetrexed plusz ciszpalatin vs

c t

iszplatin), JMEN és PARAMOUNT (pemetrexed plusz a legjobb szupportív kezelés a a

placebóval szemben, valamint a legjobb szupportív kezelés) és a forgalomba hozatalt követő li

időszakból. e

n

g

S e

zerv- Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem d

rendszer gyakori ritka ismert é

( ly

MedDRA) e

m

a b Fertőző Fertőzések Szepszis Dermo- e betegségek Pharyngitis hypodermitis g és sz parazitafertő- ű

z n

ések t Vérképző- Neutropenia Lázzal járó Pancytopenia Autoim-

szervi és	Leukopenia	neutropenia	mun
nyirok-	Csökkent	Csökkent	haemolyti-
rendszeri	hemoglobin	vérlemezkeszám	cus

betegségek szint anaemia és tünetek Immunrend- Túlérzékenység Anaphylaszeri xiás shock betegségek és tünetek Anyagcsere- Dehidráció és táplálkozási betegségek és tünetek

Ideg- Ízérzés zavara Cerebrovascularis

r A

endszeri Perifériás események betegségek g motoros Ischaemiás stroke

y

és tünetek ó neuropathia Intracranialis

g P

y erifériás vérzés szszenzoros neeuropathia Szédrüklés Szembeteg- Conjuncétivitis

s sz

égek és Szemszárazságí szemészeti Fokozott tm tünetek könnyezés é Keratoconjunc- n

t y

ivitis sicca f Szemhéj o

o rg

edema a Szemfelszín- lo betegség m Szív- Szívelégtelenség Angina b betegségek Arrhythmia Myocardialis a

é h

s a szívvel infarctus o kapcsolatos Koszorúér z

t a

ünetek betegség t Supraventricularis a arrhythmia e Érbetegségek Perifériás n c g és tünetek ischaemia e Légző- Tüdőembólia d

r é

endszeri, Intersticiális ly bd mellkasi és pneumonitis e mediastinalis m betegségek e és tünetek g

E s

mésztő- Stomatitis Dyspepsia Rectalis vérzés zű rendszeri Étvágytalan- Székrekedés G a s trointestinalis n betegségek vérzés t ság Hasi fájdalom és tünetek Hányás Bélperforáció Hasmenés Oesophagitis e Hányinger Colitis Máj- és epe- Emelkedett Hepatitis

betegségek,	alanin amino-
illetve	transzferáz
tünetek	Emelkedett

aszpartát aminotranszferáz A bőr és a Kiütés Hiper- Erythema Stevensbőr alatti Bőrhámlás pigmentáció Johnsonb szövet (exfoliatív Viszketés szindróma betegségei és dermatitis) Erythema Toxicus tünetei multiforme epidermalis Alopecia b necrolysis Urticaria Bullosus dermatitis Pemphigoid

Szerzett

A

epidermog lysis bullosa

y

ó Erythematog s f y us oedema sz Pseudocellue litis

r D

k ermatitis

é E

s czema zí Prurigo V t ese- és Csökkent Vese- m Nephrohúgyúti kreatinin- elégtelenség é gén betegségek clearance Csökkent n diabetes

é y

s tünetek Emelkedett glomeruláris f insipivér kreatinin filtrációs ráta o dus

r

e g Vese szint a lo tubuláris m necrosis Általános Fáradtság Láz b tünetek, az Fájdalom a lkalmazás Oedema

h o

elyén Melkasi z fellépő a fájdalom t reakciók a Nyálkahártya- l

g i

yulladás e Laborató- Emelkedett n

r g

iumi és gamma- e egyéb glutamil- d

v é

izsgálatok transzferáz ly eredményei e

S

érülés, Sugárkezelés Sugárzás m mérgezés és okozta okozta e a beavat- oesophagitis „recall” g

k sz

ozással Sugárkezelés ű kapcsolatos okozta n s t zövőd- pneumonitis mények a neutropeniával és anélkül b bizonyos esetekben végzetes c néha végtagnekrózishoz vezethet d respiratorikus elégtelenséggel e csak ciszplatinnal kombinációban adva figyelték meg f főleg az alsó végtagok Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

neutropenia, thrombocytopenia és anaemia formájában megnyilvánuló csontvelő szuppresszió. Ezeken ívül lázzal vagy anélkül jelentkező infekció, hasmenés és/vagy mucositis fordulhat elő. Túladagolás gyanúgja esetén monitorozni kell a beteg vérképét, és szükség esetén szupportív kezelést

k y

ell alkalmazni. A pemeótrexed-túladagolás kezelése esetén meg kell fontolni calcium-folinát/folsav alkalmazását. g

y

sz

e

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJrDkONSÁGOK

é

5 s

.1 Farmakodinámiás tulajdonságok z

m Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, folsav analógok, ATC kód: L01BA04.

n

A y

CIAMBRA (pemetrexed) több támadáspontú folsav-ellenes daganatellenes szer, amely hatását a sejt replikációja szempontjából alapvető fontosságú folsav-dependefnos anyagcsere folyamatok megszakításán keresztül fejti ki. rg

a

z in vitro vizsgálatok igazolták, hogy a pemetrexed több támadáspontú folsmav-ellenes szerként gátolja a timidilát-szintetázt (TS), a dihidrofolát-reduktázt (DHFR) és a glicinambid ribonukleotid formiltranszferázt (GARFT), amelyek a legfontosabb folsav-dependens enzimek a atimidin és purin nukleotidok de novo bioszintézisében. A pemetrexed mind a redukált folsav hordozó, mhind a membrán folsavkötő fehérjetranszport rendszerei révén bejut a sejtekbe. A sejtbe jutva a pemetrexeod gyorsan és

h z

atékonyan alakul át poliglutamát vegyületté a folilpoliglutamát szintetáz enzim segítségével. A poliglutamát vegyületek a sejtben maradnak, és még hatékonyabban gátolják a TS-t és a GARFTt-aot. A poliglutamáció idő- és koncentrációfüggő folyamat, amely a daganatos sejtekben, és kisebb mértékblein a normál szövetekben is végbemegy. A poliglutamált metabolitok intracelluláris felezési ideje e

n

hosszabb, ami hosszabb hatóanyag hatástartamot eredményez a malignus sejtekben. g

e

d

Klinikai hatásosság é

M ly

esothelioma z EMPHACIS - egy multicentrikus, randomizált, egyszeres vak elrendezésű, III. fázisú vizsgálat -

a m

melyben a pemetrexed és ciszplatin kombinációt hasonlították ciszplatinnal a korábban

k e

emoterápiával nem kezelt, malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegek kezelésében. Ez a g vizsgálat azt igazolta, hogy a pemetrexeddel és ciszplatinnal kezelt betegek átlagos túlélése klinikailag sz jelentősen, átlagosan 2,8 hónappal hosszabb volt, mint a csak ciszplatinkezelésben részesülőké. ű

n

vizsgálat során kis dózisú folsav- és B12-vitamin kiegészítő kezelést vezettek be a kezelés toxicitásának csökkentése érdekében. A vizsgálat elsődleges elemzését a vizsgálati gyógyszer csoportba randomizált teljes betegpopuláción (randomizált és kezelt betegeken) végezték el. Alcsoport elemzést azoknál a betegeknél végeztek, akik folsav és B12-vitamin-pótlást kaptak a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt (teljes szupplementáció). Ezeknek a hatásossági elemzéseknek az eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze:

Pemetrexed + ciszplatin vs. ciszplatin hatásossága malignus pleuralis mesotheliomában

Randomizált és Teljes

kezelt betegek szupplementációban

részesült betegek

Hatásossági paraméter pemetrexed/ ciszplatin pemetrexed/ cisz platin

ciszplatin ciszplatin

(n = 226) (n = 222) (n = 168) (n = 163)

Teljes túlélés medián értéke (hónap) 12,1 9,3 13,3 10,0 (95 % CI) (10,0 - 14,4) (7,8 - 10,7) (11,4 - 14,9) (8,4 - 11,9) Log rank p-érték * 0,020 0,051 A daganat progressziójáig eltelt 5,7 3,9 6,1 3,9 medián idő (hónap) (95 % CI) (4,9 - 6,5) (2,8 - 4,4) (5,3 - 7,0) (2,8 - 4,5)

Log rank p-érték * 0,001 0,008 kezelés sikerte lenségéig eltelt idő 4,5 2,7 4,7 2,7

( g

hónapok) (95 % CI)y (3,9 - 4,9) (2,1 - 2,9) (4,3 - 5,6) (2,2 - 3,1) Log rank p-érték * ó 0,001 0,001

g

Összesített válaszarány ** y 41,3 % 16,7 % 45,5 % 19,6 %

( s

95 % CI) z (34,8 - 48,1) (12,0 - 22,2) (37,8 - 53,4) (13,8 - 26,6)

F e

isher-féle egzakt p-érték * r < 0,001 < 0,001

R k

övidítés: CI = konfidencia intervallum é

p-érték a kezelési karok közötti összehasosnlzításra vonatkozik.

** A pemetrexed/ciszplatin karon, randomizált íéts kezelt betegek (n = 225) és teljes

s m

zupplementációban részesültek (n = 167)

é

n

A malignus pleuralis mesotheliomához kapcsolódó klinikaiylag jelentős tünetek (fájdalom és dyspnoe)

s

tatisztikailag szignifikáns javulását észlelték a pemetrexed/cisfzpolatin karon (212 beteg) szemben az önmagában alkalmazott ciszplatin karral (218 beteg). Ezeket a tünertegket a tüdőcarcinoma tüneti skála (Lung Cancer Symptom Scale) alkalmazásával értékelték. Statisztikailaag szignifikáns különbséget figyeltek meg a légzésfunkciós vizsgálatok során is. A kezelési karok elklüolönítését a pemetrexed/ ciszplatin karon észlelt légzésfunkció-javulás és a kontroll karon észlelt légzémsfunkció-romlás tette lehetővé. b

a

Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a csak pemetrexeddel kezelt, malignus pleuralis o m 2 z esotheliomában szenvedő betegekre vonatkozóan. Az 500 mg/m dózisban, monoterápiábana adott pemetrexedet 64, korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleuralis mesotheliomában szetnavedő betegnél vizsgálták. A teljes válaszarány 14,1% volt. li

e

N n

SCLC második vonalbeli kezelése: g A pemetrexedet docetaxellel összehasonlító, multicentrikus, randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálatban e

a d

lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában (NSCLC) szenvedő, é előzetes kemoterápiában részesült betegeknél a medián túlélési idő pemetrexeddel kezelt betegeknél ly 8,3 hónap (a vizsgálatba bevont [ITT] populáció n = 283), míg a docetaxellel kezelteknél (ITT n = e

2 m

7,9 hónap volt. Az előzetes kemoterápia nem tartalmazott pemetrexedet. Az NSCLC szövettani

típusának a teljestúlélésre gyakorolt hatását vizsgálva az elemzés szerint a döntően nem laphámsejtes e

N g

SCLC-ben az eredmény pemetrexed csoportban volt kedvezőbb a docetaxellel szemben (n = 399, 9,3 s versus 8,0 hónap, korrigált relatív hazárd = 0,78; 95% CI = 0,61–1,0, p = 0,047), míg a laphámsejtes zű szövettani típusokban a docetaxel eredménye volt kedvezőbb (n = 172; 6,2 versus 7,4 hónap, korrigált n relatív hazárd = 1,56; 95% CI = 1,08–2,26, p = 0,018). A pemetrexed biztonságossági profilját t tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között. Egy különálló randomizált, III. fázisú, kontrollos vizsgálatból származó korlátozott klinikai adatok arra utalnak, hogy a pemetrexed hatásossági adatai (teljes túlélés, progressziómentes túlélés) hasonlóak a korábban docetaxellel előtetesen kezelt (n=41) és a korábbi docetaxel-kezelésben nem részesült (n=540) betegeknél.

A pemetrexed docetaxelhez viszonyított hatásossága NSCLC-ben szenvedő ITT populációban

Pemetrexed Docetaxel

Túlélési idő (hónapok) (n = 283) (n = 288)  Medián (hónap) 8,3 7,9  A mediánra vonatkozó 95 % CI (7,0 - 9,4) (6,3 - 9,2)  HR (relatív hazárd) 0,99  A HR-re vonatkozó 95% CI (0,82 - 1,20)  Nem rosszabb hatásosság (non-inferiority) 0,226 p-értéke (HR)

Progressziómentes túlélési idő (hónapok) (n = 283) (n =

 A

Medián 288)2,9 2,9  HR (95 %g CI) 0,97 (0,82 – 1,16)

y

A ó

kezelés sikertelengségéig eltelt idő (TTTF

hónapok) y (n = 283) (n = 288)

 s

Medián z 2,3 2,1

 e

HR (95 % CI) r 0,84 (0,71 - 0,997)

k

V é

álasz (n: a válasz szempontjából s (n = 274) minősítettek száma) zí (n = 264) 8,8 (5,7 - 12,8)

 t

Válaszarány (%) (95 % CI) m 9.1 (5,9 - 13,2) 46,4  Stabil betegség (%) é 45,8

n

y

R f

övidítések: CI = konfidencia intervallum; HR = relatív hazárd; oITT = vizsgálatba bevont pouláció; n = a teljes populáció mérete. rg

a

N lo

SCLC első vonalbeli kezelése:

E m

gy multicentrikus, randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálat – amelyben a pemetrexed-ciszplatin- és a

g b

emcitabine-ciszplatin-kezelést hasonlították össze korábban kemoterápiával nem kaezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló (IIIB vagy IV stádiumú) NSCLC-ben szenvedő bete gheknél – azt mutatta, hogy pemetrexed-ciszplatin (ITT populáció n = 862) elérte elsődleges végpontjáot, és a teljes

t z

úlélést tekintve hasonló klinikai hatasosságú volt, mint a gemcitabine-ciszplatin kombináció (aITT n = 863) (korrigált relatív hazárd 0,94; 95% CI 0,84 – 1,05). A vizsgálatba bevont valamennyi betegt a ECOG-státusza 0 vagy 1 volt. li Az elsődleges hatásossági analízis alapjául az ITT populáció szolgált. A fő hatásossági végpontok e

s n

zenzitivitási elemzéseit szintén a protokoll szempontjából minősített (protocol qualified: PQ) g populáció értékelésével végezték. A protokoll szempontjából minősített populáció értékelésével e

v d

égzett hatásossági analízisek konzisztensek az ITT populáció analíziseivel, és azt támasztják alá, é hogy pemetrexed-ciszplatin hatásossága nem rosszabb (non-inferior), mint a gemcitabin-ciszplatin- ly kezelésé. e

A m

progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) és a teljes válaszarány hasonló volt a kezelési karok között: PFS medián 4,8 hónap a pemetrexed-ciszplatin vs. 5,1 hónap a gemcitabin- e

c g

iszplatinesetében (korrigált relatív hazárd 1,04; 95% CI 0,94–1,15), teljes válaszarány 30,6% (95% s CI 27,3–33,9) a pemetrexed-ciszplatin vs. 28,2% (95% CI 25,0–31,4) gemcitabine-ciszplatin esetében. zű A progressziómentes túlélés adatait egy független értékelés részben megerősítette (az értékelésbe n

4 t

00/1725 beteget választottak be véletlenszerűen). Az NSCLC szövettan teljes túlélésre gyakorolt hatásának elemzése klinikailag releváns eltéréseket mutatott ki a túlélésben a szövettan alapján, lásd az alábbi táblázatban.

Pemetrexed + ciszplatin hatásossága a gemcitabine-ciszplatin kombinációval szemben a nem

kissejtes tüdőcarcinoma első vonalbeli kezelésében – ITT populáció és szövettani alcsoportok

A teljes túlélés medián értéke (hónapokban) Korrigált Kedvezőbb

ITT populáció (95% CI) relatív hatásossági

és szövettani Pemetrexed + Gemcitabin + hazárd (HR) p-érték

alcsoportok ciszplatin ciszplatin (95% CI)

a ITT populáció 10,3 n=862 10,3 n=863 0,94 0,259 (n = 1725) (9, 8 – 11,2) (9, 6 – 10,9) (0, 84 – 1,05) Adenocarcinoma 12,6 n=436 10,9 (10, n=411 0, 84 0,033 (n=847) (10,7 – 13,6) 2 – 11,9) (0,71–0,99) Nagy sejt 10, 4 n=76 6, 7 n=77 0, 67 0,027 (n=153) (8, 6 – 14,1) (5,5 – 9,0) (0,48–0,96)

Egyéb 8,6 n=106 9,2 n=146 1,08 0,586

( A

n=252) (6, 8 – 10,2) (8, 1 – 10,6) (0, 81–1,45)

g

Laphámsejt y 9,4 n=244 10,8 n=229 1,23 0,050 (n=473) (8ó, 4 – 10,2) (9,5 – 12,1) (1,00–1, 51)

g

y

Rövidítések: CI = konfidencia isntzervallum; ITT = vizsgálatba bevont; N = a populáció elemszáma.

e

a r

Statisztikailag szignifikáns a „nem roskszabb” típusú (non-inferiority, nem gyengébb) vizsgálatban, a

r é

elatív hazárd teljes konfidencia intervallumsa jóval az 1,17645 “nem rosszabb” (non-inferiority) határ alatt (p<0,001) zí

tm

A szövettan szerinti teljes túlélés Kaplan—Meier görbéi

n

y

f

o

a

m

b

a

o

e

n

g

A pemetrexed-ciszplatin biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikailag jelentős különbség a e

s d

zövettani alcsoportok között. A pemetrexed+ciszplatin kezelésben részesült betegek kevesebb é transzfúzióra (16,4% vs. 28,9%, p<0,001), vörösvértest transzfúzióra (16,1% vs. 27,3%, p<0,001) és ly thrombocyta transzfúzióra (1,8% vs. 4,5%, p=0,002) szorultak. A betegeknél kevesebb eritropoetin/ e

d m

arbopoetin (10,4% vs 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% vs. 6,1%, p=0,004) és vaskészítmény (4,3% vs. 7,0%, p=0,021) alkalmazására volt szüksége. e

g

sz

NSCLC fenntartó kezelése: ű JMEN-vizgálat n

E t

gy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, III. fázisú vizsgálat (JMEN) hasonlította össze a pemetrexedés a legjobb szupportív kezelés (best supportiv care, BSC) (n = 441) alkalmazásával végzett fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo és BSC (n= 222) alkalmazásával, olyan lokálisan előrehaladott (IIIB stádiumú) vagy metasztatizáló (IV stádiumú) NSCLC-ben szenvedő betegeknél, akiknél nem lépett fel progresszió az első vonalbeli, ciszplatin vagy karboplatin+gemcitabin, paklitaxel vagy docetaxel 4 ciklusát követően. Pemetrexedet tartalmazó első vonalbeli kettős kombinációval („doublet”) kezelt beteget nem vontak be a vizsgálatba. A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG performance-státusza 0 vagy 1 volt. A betegek a betegség progressziójának fellépéséig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot az első vonalbeli (indukciós) kezelés befejezése után a randomizáció időpontjától kezdték mérni. A fenntartó kezelés medián ciklusszáma 5 volt pemetrexed esetében és 3,5 ciklus volt placebo-terápia esetében. Összesen 213 beteg (48,3%) fejezett be ≥ 6 ciklus pemetrexed-kezelést és összesen 103 beteg (23,4%) fejezett be ≥ 10 ciklus pemetrexed-kezelést. A vizsgálat elérte elsődleges végpontját és statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a progressziómentes túlélésben (progression free survival, PFS) pemetrexed kezelési karon, a placebokarhoz képest (n = 581, populáció független értékelése; medián 4,0 hónap, illetve 2,0 hónap) (relatív hazárd = 0,60; 95% CI: 0,49-0,73; p < 0,00001). A betegek felvételeinek független értékelése megerősítette a vizsgáló PFS-sel kapcsolatos értékelésének megállapításait. A teljes populációra nézve (n = 663) a medián teljes túlélés 13,4 hónap volt pemetrexed karon és 10,6 hónap a placebokaron, relatív hazárd = 0,79 (95% CI: 0,65 - 0,95; p = 0,01192).

M A

ás pemetrexed - vizsgálatokkal megegyezően, a JMEN-vizsgálatban is az NSCLC szövettani típusa szerinti különbségegt észleltek a hatásosságban. NSCLC betegeknél (a szövettanilag döntően

l y

aphámsejtes carcinomáóban szenvedők kivételével) (n=430, populáció független értékelése) a medián PFS 4,4 hónap volt a pemegtrexed karon és 1,8 hónap a placebo-karon, a relatív hazárd = 0,47; 95% CI:

y

0,37-0,60; p= 0,00001. NSCLC bzetegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) (n=481) a meedián teljes túlélés 15,5 hónap volt a pemetrexed karon és 10,3 hónap a placebo-karon (relatív hrazkárd = 0,71; 95% CI: 0,56-0,88; p=0,002). Az indukciós kezelési fázist is figyelembe véve, a szöveéttanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők ivételével, az NSCLC betegek medián teljes ztúlélési ideje 18,6 hónap volt a pemetrexed karon és

1 ít

3,6 hónap volt a placebo-karon (relatív hazárd = 0m,71;95% CI: 0,56-0,88; p = 0,002).

é

Laphámsejtes carcinomában szenvedő betegeknél a prognressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés

( y

OS) eredményei nem utalnak a pemetrexed előnyére a placeb óval szemben.

A pemetrexed biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jrelgentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között. a

J m

MEN: Nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek (a szövettanilag bdöntően

laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) progresszió-mentes túlélés a(ProgressionFree

Survival) (PFS) és teljes túlélés (Overall Survival) Kaplan–Meier-féle görbéinek öhsszehasonlítása

pemetrexed és a placebo kezelés esetén: o

e

n

g

e

d

é

e

m

e

g

sz

PARAMOUNT-vizsgálat n

E t

gy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos III. fázisú vizsgálat (PARAMOUNT) hasonlította össze pemetrexed és a legjobb szupportív kezelés (Best Supportive Care, BSC) (n = 359) alkalmazásával végzett folyamatos fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo és BSC (n = 180) kezelésével az olyan, lokálisan előrehaladott (IIIB stádiumú) vagy metasztatizáló (IV stádiumú) nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinoma kivételével), akiknél nem lépett fel progresszió a pemetrexed és ciszplatin kombinációjával végzett első vonalbeli kettős („doublet”) kezelés 4 ciklusát követően. A pemetrexedciszplatin indukciós terápiával kezelt 939 betegből 539 beteget randomizáltak pemetrexed- vagy placebo fenntartó kezelésre. A randomizált betegek 44,9%-ánál észleltek teljes/parciális választ és 51,9%-ánál észlelték a stabil betegségnek pemetrexed-ciszplatin indukciós kezelésre adott reakcióját. A fenntartó kezelésre randomizált betegek ECOG performance-státuszának elvárt értéke 0 vagy 1 volt. A pemetrexed-ciszplatin indukciós kezelés elkezdésétől a fenntartó terápia elindításáig eltelt medián idő 2,96 hónap volt mind a pemetrexed-, mind a placebo-karon. A randomizált betegek a betegség progressziójáig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot az első vonalbeli 8Indukciós) kezelés befejezése után a randomizáció időpontjától kezdték mérni. A fenntartó kezelésként kapott ciklusok számának medián-értéke 4 volt mind az pemetrexed, mind a placebo esetén. Összesen 169 beteg (47,1%) fejezett be ≥ 6 ciklus pemetrexed fenntartó kezelést, ami összesen legalább 10 pemetrexed-kezelési ciklust jelent. A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, és pemetrexed kezelési karon a placebo-karhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) tekintetében (n = 472, bevont populáció független értékelése; a PFS medián értéke 3,9 hónap

illetve 2,6 hónap) (relatív hazárd = 0,64; 95% CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). A betegek felvételeinek

f A

üggetlen értékelé se megerősítette a vizsgáló PFS-re vonatkozó megállapításait. A randomizált betegeknél (a pemegtrexed-ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés elkezdésétől mérve) a vizsgáló

á y

ltal megállapított PFS móedián-értéke 6,9 hónap volt a pemetrexed karon és 5,6 hónap a placebo-karon (relatív hazárd = 0,59; 95%g CI = 0,47-0,74).

y

sz

A pemetrexed-ciszplatin indukciós ekezelést (4 ciklus) követően a pemetrexed kezelés statisztikailag előnyösebb volt a placebónál a teljes rtúklélés tekintetében (medián érték 13,9 hónap versus 11,0 hónap, relativ hazárd = 0,78; 95% CI = 0,64-0,96é; p = 0,0195). A végső túlélési analízis idején a pemetrexedaron a betegek 28,7%-a volt életben vagy kimzaradt a követésből, míg a placebo-karon 21,7% volt ez

a ít

z arány. A pemetrexed relativ terápiás hatása konzmisztens volt minden alcsoportban (beleértve a betegség stádiumát, az indukciós választ, az ECOG PSé-t, a dohányzást, nemet, szövettant és életkort), és hasonló volt ahhoz, amit a nem korrigált teljes túlélés-n és a PFS-analízisek során észleltek. A

p y

emetrexeddel kezelt betegek 1 éves és 2 éves túlélési aránya 58%, illetve 32%, míg a placebóval kezelteké 45%, illetve 21% volt. A pemetrexed-ciszplatin első fvoonalbeli indukciós kezelés elkezdésétől a betegek teljes túlélésének medián értéke 16,9 hónapr vgolt a pemetrexed-karon és 14,0 hónap volt a placebo-karon (relatív hazárd = 0,78; 95% CI = 0,64-a0,96). Azon betegek aránya,

a lo

kik a vizsgálatot követően kezelésben részesültek, 64,3% volt a pemetrexedm-karon és 71,7% volt a placebo-karon. b

a

PARAMOUNT: A progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (Overall Su rvhival, OS)

Kaplan-Meier görbéje pemetrexed folyamatos fenntartó terápia illetve placebo-kezeolés esetén

N z

SCLC betegeknél, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinoma kivételével (a a

r t

andomizációtól mérve) a

e

n

g

e

d

é

e

m

e

g

sz

n

t

A pemetrexed fenntartó kezelés biztonságossági profilja mind a JMEN-, mind a PARAMOUNTvizsgálatban hasonló volt. Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint a pemetrexedet tartalmazó referencia gyógyszerrel végzett vizsgálat eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál a jóváhagyott indikációkban (lásd 4.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

alkalmazott adag 70-90%-a az adást követő 24 órában a vizeletben változatlan formában jelenik meg.

I A

n vitro vizsgálato k azt mutatják, hogy a pemetrexedet az OAT3 (organic anion transporter 3) aktívan szekretálja. Normálg vesefunkciójú betegeknél (kreatinin–clearance 90 ml/perc) a pemetrexed teljes

s y

zisztémás clearance-e 9ó1,8 ml/perc, és a plazma eliminációs felezési ideje 3,5 óra. A clearance betegek közötti variabilitágsa mérsékelt, 19,3%-os. A pemetrexed teljes szisztémás expozíciója (AUC)

y

és maximális plazmakoncentrácsiózja a dózissal arányosan nő. A pemetrexed farmakokinetikája változatlan a többszörös kezelési cieklusok során is.

A pemetrexed farmakokinetikai paraméteéreit a ciszplatin egyidejű adása nem befolyásolja. Az orálisan

a s

dott folsav és az intramuscularis B12-vitamin-zpótlás nem befolyásolja a pemetrexed

f ít

armakokinetikáját.

é

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredmnényei

y

A pemetrexed vemhes egerekben csökkent magzati életképesséfgoet, csökkent magzati súlyt, bizonyos csontos struktúrák tökéletlen csontosodását és szájpadhasadékot okrogzott.

a

pemetrexed hím egereknél reproduktív toxicitást okozott, amit a fertilitási marány csökkenése és testis atrófia jellemzett. Egy beagle kutyákon 9 hónapon keresztül intravénás.bolus injebkciókkal végzett vizsgálatban here-elváltozásokat (tubuli seminiferi epithelium degenerációt/nekróziast) figyeltek meg. Ez arra utal, hogy a pemetrexed károsíthatja a férfi fertilitást. A női fertilitást nem viz sghálták. A pemetrexed nem volt mutagén sem a kínai hörcsög ovarium sejteken végzett in vitro kroomoszóma

a z

berrációs tesztben, sem az Ames tesztben. A pemetrexed clastogen az in vivo micronucleus taesztben egereknél. ta

A pemetrexed karcinogén potenciálját értékelő vizsgálatokat nem végeztek. e

n

g

e

d

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK é

.1 Segédanyagok felsorolása

m

M e

annit (E 421) g Sósav (pH beállításra) sz Nátrium-hidroxid (pH beállításra) ű

n

6 t

.2 Inkompatibilitások

A pemetrexed fizikailag inkompatibilis a kalcium-tartalmú oldószerekkel, például a Ringer laktát és a Ringer oldattal. Ezt a gyógyszert tilos más gyógyszerekkel keverni, kivéve a 6.6 pontban említetteket.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 2 év Elkészített és infúzió beadására kész oldatok A pemetrexed elkészített infúziós oldatai kémiai és fizikai stabilitásukat 2 °C – 8 °C-on illetve 15 °C – 25 °C-on történő tárolás mellett 24 órán át bizonyítottan megtartják. Az elkészített oldatot azonnal fel kell használni az infuzió elkészítéséhez. Mikrobiológiai szempontból az infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig eltelt tárolási időért és a tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős, és a tárolás nem lehet több 24 óránál 2 °C–8 °C-on, illetve 15 °C–25 °C-on.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

gyógyszer elké szítése/feloldása utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

g

y

6 g

.5 Csomagolás típusa ésy kiszerelése

sz

típusú injekciós üveg klórbutil guemidugóval és lepattintható tetővel ellátott alumínium kupakkal. Az

injekciós üveget zsugorodó műanyag rbekvonat borítja. A 10 ml-es injekciós üveg 100 mg pemetréexedet tartalmaz (pemetrexed dinátrium-hemipentahidrát

f s

ormájában). z

m

6.6 A megsemmisítésére vonatkozó különleges óvéintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk n

y

f

1. A pemetrexed intravénás infúzió céljára történő feloldásáto és további hígítását aszeptikus körülmények között kell végezni. rg 2. Ki kell számolni a dózist és az ehhez szükséges pemetrexed injekaciós üvegek számát. Minden

i lo

njekciós üveg valamivel több pemetrexedet tartalmaz, hogy a címkén mszereplő mennyiség kimérése könnyebb legyen. b 3. A 100 mg-os injekciós üveget 4,2 ml 9 mg/ml (0,9%), tartósítószer-mentes naátrium klorid oldatos injekcióval kell feloldani, ez 25 mg/ml-es pemetrexed oldatot eredmény ehz. Óvatosan meg kell forgatni minden injekciós üveget, hogy a por teljesen feloldódjon. A létreojövő oldat

á z

tlátszó, a színe a színtelentől a sárgáig vagy a zöldes sárgáig terjedhet anélkül, hogy ez károsan befolyásolná a készítmény minőségét. Az elkészített oldat pH-ja 6,6 és 7,8 között van. Totváabbi

hígítás szükséges. li

4. A megfelelő mennyiségű feloldott pemetrexed oldatot tartósítószer-mentes 9 mg/ml (0,9%) e

n

nátrium-klorid oldatos injekcióval tovább kell hígítani 100 ml-re, és intravénás infúzióban g 10 perc alatt kell beadni. e

d

5. A fentiek szerint elkészített pemetrexed infúziós oldat polivinil-kloriddal és poliolefinnel bevont é

i ly

nfúziós szerelékekkel és infúziós zsákokkal kompatibilis. . A parenterálisan alkalmazott gyógyszereknél a beadás előtt szemmel ellenőrizni kell, hogy nem

m

láthatók-e bennük részecskék, illetve elszíneződés. Részecskék jelenléte illetve elszíneződés

e e

setén a készítmény nem adható be. g 7. A pemetrexed oldatok egyszeri alkalmazásra szolgálnak. Bármilyen fel nem használt sz gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások ű szerint kell végrehajtani. n

t

Óvintézkedések az elkészítés és az alkalmazás során: Mint minden potenciálisan toxikus daganatellenes szer esetében, a pemetrexed infúziós oldat kezelése és elkészítése során is óvatosan kell eljárni. Javasolt kesztyű használata. Ha a pemetrexed oldat a bőrre kerül, szappannal és vízzel azonnal és alaposan le kell mosni. Ha a pemetrexed oldat a nyálkahártyákra kerül, alaposan le kell öblíteni vízzel. A pemetrexed nem hólyagképző hatású. Az érből véletlenül kikerült pemetrexednek nincs specifikus antidotuma. Néhány esetben leírták a pemetrexed extravasatióját, amit a vizsgáló nem ítélt súlyosnak. Az extravasatiót az egyéb nem hólyagképző hatású szerekre vonatkozó helyi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611, Luxembourg Luxemburg

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/15/1055/001

A

g

y

9. A FORGALOMóBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

M g

EGÚJÍTÁSÁNAKy DÁTUMA

sz

A forgalomba hozatali engedély elseő kiadásának dátuma: 2015. december 2. A forgalomba hozatali engedély legutrókbbi megújításának dátuma: 2020. július 23.

é

sz

1 ít

0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUmMA

é A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógysznerügynökség (EMA) internetes honlapján

( y

http://www.ema.europa.eu) található.

a

m

b

a

o

e

n

g

e

d

é

e

m

e

g

sz

n

t

1. A GYÓGYSZER NEVE

A

g

CIAMBRA 500 mg pyor oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

g

y

2. MINŐSÉGI ÉS MENNsYzISÉGI ÖSSZETÉTEL

e

500 mg pemetrexed (pemetrexed dinártrkium-hemipentahidrát formájában) infúzióhoz való por üvegenként. é

sz

E ít

lkészítés után (lásd 6.6 pont) 25 mg/ml pemetrexemd injekciós üvegenként.

é

Ismert hatású segédanyag

M y

egközelítőleg 54 mg nátrium injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. rg

a

3 m

. GYÓGYSZERFORMA b

a

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. h

o

F z

ehér vagy csaknem fehér színű liofilizált por. a A kiegészített oldat pH-ja 6,6 és 7,8 közötti. ta A kiegészített oldat ozmolalitása 230-270 mOsmol/kg. li

e

n

g

. KLINIKAI JELLEMZŐK d

é

4 ly

.1 Terápiás javallatok e

M m

alignus pleuralis mesothelioma CIAMBRA ciszplatinnal kombinációban a nem rezekálható malignus pleuralis mesotheliomában g szenvedő, előzetes kemoterápiában nem részesült betegek kezelésére javallott. sz

Nem kissejtes tüdőcarcinoma n CIAMBRA ciszplatinnal kombinációban lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére javallott, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével (lásd 5.1 pont). A CIAMBRA monoterápiában, fenntartó kezelésként olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek kezelésére javallott (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével), akiknél a betegség nem progrediált közvetlenül a platinaalapú kemoterápiát követően (lásd 5.1 pont). A CIAMBRA monoterápiában a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek második vonalbeli kezelésére javallt, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A CIAMBRA csak a daganatellenes kemoterápia alkalmazásában járatos orvos felügyelete mellett alkalmazható. Adagolás CIAMBRA ciszplatinnal kombinációban

2 A CIAMBRA javasolt adagja 500 mg/ testfelszín m intravénás infúzióban 10 perc alatt, minden

A 2

21 napos ciklus el ső napján. A ciszplatin javasolt adagja 75 mg/m BSA, két óra alatt, körülbelül 30 perccel a pemetrgexed infúzió befejezését követően minden 21 napos ciklus első napján. A

b y

y

lásd a ciszplatin alkalmazási elősírzását is).

e

CIAMBRA monoterápiában rk A nem kissejtes tüdőcarcinoma miatt, előézetes kemoterápiát követően kezelt betegeknél a CIAMBRA

2 s

javasolt adagja 500 mg/ testfelszín m , intravéznás infúzióban 10 perc alatt, minden 21 napos ciklus

e ít

lső napján. m

é

Premedikáció n

A y

a

toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt betegeknél vitamimn kiegészítést is kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). A betegeknek naponta kell szedni szájon át folsavat vbagy folsav tartalmú multivitamint (350-1000 mikrogramm). Legalább öt adag folsavat kell a betegekneak bevenni a pemetrexed első dózisát megelőző hét nap alatt, és az adagolást folytatni kell a kezelé sh teljes időtartama alatt, valamint a pemetrexed utolsó dózisát követően 21 napig. A betegeknek o

i z

e

n

Monitorozás g A pemetrexed-kezelésben részesülő betegeknél minden adag előtt ellenőrizni kell a teljes vérképet, e

d

beleértve a minőségi fehérvérsejtszámot és a thrombocytaszámot. Minden egyes kemoterápia előtt é

v ly

érvizsgálatot kell végezni a vese és májfunkció ellenőrzésére. A kemoterápiás ciklus kezdete előtt a

b e

etegeknél a következő paraméterek megléte szükséges: abszolút neutrophilszám (ANC) 3 3 m ≥ 1500 sejt/mm és a thrombocytaszám ≥ 100 000 sejt/mm . A kreatinin-clearance-nek ≥ 45 ml/perc-

n e

ek kell lennie. Az összbilirubin nem haladhatja meg a normál érték felső határának 1,5-szeresét. Az g alkalikus foszfatáznak (AP), az aszpartát aminotranszferáznak (ASAT vagy SGOT) és alanin sz aminotranszferáz (ALAT vagy SGPT) a normál érték felső határának ≤ 3-szorosának kell lennie. A ű normálérték felső határának ötszörösét meg nem haladó AP- SGOT (ASAT)- és SGPT (ALAT)-érték n

e t

lfogadható, ha a májban is van daganatáttét. Dózismódosítások A dózismódosítás a következő ciklus elején az előző kezelési ciklus során észlelt legrosszabb hematológiai értékek vagy a maximális nem-hematológiai toxicitás alapján történjen. A kezelés halasztható, hogy elegendő idő legyen a laboratóriumi értékek rendezésére. A laboratóriumi értékek rendeződése után a betegeket az 1., 2. és 3. táblázatban ismertetett irányelvek alapján kell ismételten kezelni, melyek alkalmazhatók a monoterápiában és a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott CIAMBRÁ-ra is.

1. táblázat - A CIAMBRA-ra (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra

vonatkozó dózismódosítási táblázat – hematológiai toxicitások

Legalacsonyabb ANC (abszolút neutrophilszám) A korábbi (mind a CIAMBRA, mind a 3 ciszplatin) adag 75%-a < 500 /mm és legalacsonyabb 3 thrombocytaszám ≥ 50 000 /mm

Legalacsonyabb thrombocytaszám <50 A korábbi (mind a CIAMBRA, mind a 3 ciszplatin) adag 75%-a 000 /mm a legalacsonyabb ANC-től függetlenül

Legalacsonyabb thrombocytaszám <50 A korábbi (mind a CIAMBRA, mind a

3 A

0 a ciszplatin) adag 50%-a 00/mm vérzéssgel , a legalacsonyabb ANC-től függetlenüyl

a g Ezek a kritériumok megfelyelnek a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; A

N s

emzeti Onkológiai Intézet Általzános Toxicitási Kritériumai; 2.0 verzió; NCI 1998) szerinti ≥CTC 2. fokú vérzés definíciójának e

H é

a a betegeknél 3. fokú vagy annál súlyosabsb nem hematológiai toxicitás alakul ki (a neurotoxicitást kivéve), a CIAMBRA alkalmazását le kell állíztaíni, amíg a toxicitás foka a kezelés előtti szintre vagy

a tm

z alá csökken. A kezelést a 2. táblázatban található irányelvek alapján kell folytatni.

é

2 n

. táblázat - A CIAMBRA-ra (monoterápiában vyagy kombinációban) és ciszplatinra

v a, b

onatkozó dózismódosítási táblázat – nem hematolófgiai toxicitások

o

A CIAMBRA dózirsag A ciszplatin dózisa

( 2 a 2

mg/m ) l (mg/m )

B o

ármilyen 3. vagy 4. fokú toxicitás a A korábbi adag 75%-a mA korábbi adag 75%-a mucositist kivéve b Kórházi kezelést szükségessé tevő A korábbi adag 75%-a A koraábbi adag 75%-a hasmenés (a fokozattól o függetlenül) vagy 3. vagy 4. fokú z

h a

asmenés. t

a

vagy 4. fokú mucositis A korábbi adag 50%-a A korábbi adag 100 %-al i

n

a N g ational Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános e T oxicitási Kritériumai:2.0 verzió; NCI 1998) d

b é

A neurotoxicitást kivéve ly e Neurotoxicitás esetén a CIAMBRA és ciszplatin javasolt dózismódosítását a 3. táblázat mutatja. A m betegeknél le kell állítani a kezelést, ha 3. vagy 4. fokú neurotoxicitás figyelnek meg. e

g

3 s

.táblázat - A CIAMBRA-ra (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra z

vonatkozó dózismódosítási táblázat - neurotoxicitás n

a 2 2 t

CTC fokozat A CIAMBRA adagja (mg/m ) A ciszplatin adgja (mg/m )

0 – 1 A korábbi adag 100 %-a A korábbi adag 100 %-a

2 A korábbi adag 100 %-a A korábbi adag 50 %-a

a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai: 2.0 verzió; NCI 1998) A CIAMBRA-kezelést le kell állítani, ha a betegnél bármilyen 3. vagy 4. fokú hematológiai vagy nem-hematológiai toxicitás jelentkezik 2 dóziscsökkentést követően, illetve azonnal le kell állítani, ha

vagy 4. fokú neurotoxicitás figyelhető meg.

Speciális betegcsoportok Idősek A klinikai vizsgálatokban nem találtak arra vonatkozó adatot, hogy a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél fokozottabb lenne a mellékhatások kockázata, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. Nem szükséges az adagolás más módosítása, mint ami minden beteg esetén javasolt. Gyermekek és serdülők

A CIAMBRÁ-nak gyermekek esetén malignus pleuralis mesothelioma és nem kissejtes tüdőcarcinoma

j A

avallata esetén ni ncs releváns alkalmazása.

g

V y

esekárosodásban szenóvedő betegek (a standard Cockcroft és Gault képlet vagy a Tc99m-DPTA-val mért glomeruláris filtrációgs ráta segítségével számított szérum clearance módszer alapján)

y

a pemetrexed elsősorban változastlazn formában, a vesén keresztül ürül. A klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknek ≥ 45e ml/perc volt a kreatinin-clearance-e, csak a minden betegre érvényes dózismódosítások voltak szürkkségesek. Nem áll rendelkezésre a pemetrexed alkalmazására vonatkozó elegendő adat azon betegek eseétében, akiknek a kreatinin clearance-e kevesebb, mint

4 s

5 ml/perc; ezért a pemetrexed alkalmazása ezzeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 pont).

m

Májkárosodásban szenvedő betegek: Nem találtak összéefüggést az ASAT (SGOT), az ALAT (SGPT), vagy az összbilirubin érték és a pemetrexed farmakokinentikája között. Ugyanakkor nem vizsgálták

k y

ülön azokat a májkárosodásban szenvedő betegeket, akiknél a bilirubinszint magasabb a normálérték felső határának 1,5-szeresénél és/vagy az aminotranszferázok éfrtoéke magasabb a normál érték felső határának 3,0-szeresénél (májmetasztázisok hiánya esetén) vagy mraggasabb a normálérték felső határának 5,0-szeresénél (májmetasztázisok jelenléte esetén). a

A m

z alkalmazás módja b

a

A CIAMBRÁ-t intravénásan kell alkalmazni. A CIAMBRÁ-t 10 perces intravénás in fúhzióban kell alkalmazni minden 21 napos ciklus első napján. o

A CIAMBRA felhasználása vagy alkalmazása előtti óvintézkedéseket lásd a 6.6 pontban. ta

A CIAMBRA alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. e

n

g

.3 Ellenjavallatok d

é

készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

t e

úlérzékenység.

m

S e

zoptatás (lásd 4.6 pont). g

sz

Egyidejű sárgaláz vakcináció (lásd 4.5 pont). ű

n

4 t

.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A pemetrexed gátolhatja a csontvelő működését, ami neutropenia, thrombocytopenia és anaemia (vagy pancytopenia) formájában nyilvánulhat meg (lásd 4.8 pont). Rendszerint a myelosuppressio a dózislimitáló toxicitás. A betegeknél a kezelés alatt figyelemmel kell kísérni a myelosuppressiót és a 3 pemetrexed nem adható a betegeknek addig, amíg az ANC újra el nem éri a ≥ 1500 sejt/mm értéket és 3 a thrombocytaszám vissza nem tér ≥ 100 000 sejt/mm értékre. A további ciklusok során szükséges dóziscsökkentés a korábbi ciklusok során észlelt legalacsonyabb ANC értéken, thrombocytaszámon és maximális nem-hematológiai toxicitáson alapul (lásd 4.2 pont). Kisebb toxicitásról, valamint a 3. illetve 4. fokú hematológiai és nem-hematológiai toxicitás (mint amilyen a neutropenia, lázas neutropenia és 3. illetve 4. fokú neutropeniával járó fertőzések) kialakulásának csökkenéséről számoltak be, ha a betegeket előzetesen folsavval és B12-vitaminnal kezelték. Ezért a kezeléssel összefüggő toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt valamennyi betegnek profilaktikus intézkedésként folsavat és B12-vitamin szedését kell javasolni (lásd 4.2 pont). Bőrreakciók jelentkezéséről számoltak be azoknál a betegeknél, akiket nem kezeltek előzetesen kortikoszteroiddal. Azelőzetes dexametazon (vagy azzal ekvivalens) kezelés csökkentheti a bőrreakciók incidenciáját és súlyosságát (lásd 4.2 pont).

Nem vizsgáltak elegendő számú olyan beteget, akiknél a kreatinin-clearance < 45 ml/perc. A

p A

emetrexed alkalm azása ezért nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance < 45 ml/perc (lásd g4.2 pont).

y

Enyhe vagy közepesen súlgyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance 45-79 ml/perc) szenvedő

y

betegeknek kerülniük kell a nems zszteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok), mint az ibuprofén és az acetilszalicilsav (> 1,3 g napoenta) szedését a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig (lásd 4r.5k pont). Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégteléenségben szenvedő, pemetrexed-kezelésre alkalmas

b s

etegeknél a hosszú felezési idejű NSAID-ok zszedését a pemetrexed alkalmazása előtt legalább

5 ít

nappal, a kezelés napján és azt követően legalábbm 2 napig fel kell függeszteni (lásd 4.5 pont).

é

Vesét érintő súlyos mellékhatásokat, köztük akut veseeléngtelenséget jelentettek, pemetrexed

m y

onoterápia vagy pemetrexed és egyéb kemoterápiás szer egy üttes alkalmazása esetén. Sok olyan betegnél, akinél ezek előfordultak, megtalálhatók voltak a veséft oérintő mellékhatások kialakulásának rizikófaktorai, beleértve a dehidrációt, vagy az előzetesen fennálló rmgagas vérnyomást vagy diabetest. A pemetrexed forgalomba hozatala után önmagában vagy más kemoteraápiás szerrel együtt végzett

a lo

lkalmazás esetén nephrogen diabetes insipidust és renalis tubularis necrosistm is jelentettek. Az említett események zöme a pemetrexed adásának leállítása után rendeződött. A betegeknbél rendszeresen ellenőrizni kell, hogy fennáll-e akut tubularis necrosis, csökkent vesefunkció, valamaint a nephrogen diabetes insipidus jelei és tünetei (pl. hypernatraemia). h o

A z

harmadik térben lévő folyadékok, például a pleuralis folyadék vagy az ascites pemetrexedrea kifejtett hatása nem teljesen körülírt. Egy pemetrexeddel végzett II. fázisú vizsgálat a vizsgálatba bevontt 3a1 olyan szolid tumoros betegnél, akiknél állandó volt a harmadik térben a folyadék jelenléte, nem li mutatott ki különbséget a pemetrexed dózishoz normalizált plazmakoncentrációjában vagy clearance- e

n

ében azokhoz a betegekhez viszonyítva, akiknél nem volt folyadékgyülem a harmadik térben. Így a g harmadik térben lévő folyadékgyülem leszívása a pemetrexed-kezelés előtt megfontolandó, de nem e

d

feltétlenül szükséges. é

ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexed gastrointestinalis toxicitása következtében

s m

úlyos dehidrációt figyeltek meg. Ezért a betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni

é e

s megfelelő folyadékpótlásról kell gondoskodni a kezelés előtt és/vagy azt követően. g

sz

Nem gyakran súlyos cardiovascularis eseményekről (köztük myocardialis infarctus és ű cerebrovascularis események) számoltak be a pemetrexeddel végzett klinikai vizsgálatok ideje alatt, n

t t

öbbnyire más citotoxikus szerrel való együttes alkalmazás esetén. A legtöbb betegnél akiknél ilyen eseményeket figyeltek meg, előzetesen fennálltak cardiovascularis kockázati tényezők (lásd 4.8 pont). Daganatos betegeknél gyakori az immunszupprimált állapot, ezért élő, attenuált vakcinák egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.3 és 4.5 pontok). A pemetrexednek genetikai károsító hatásai lehetnek. A szexuálisan érett férfiaknak nem javasolt a gyermeknemzés a kezelés alatt és azt követően 3 hónapig. Javasolt a fogamzásgátló módszerek alkalmazása vagy az önmegtartóztatás. Mivel a pemetrexed-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt érdeklődjenek utána a spermatárolás lehetőségének. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 6 hónapig (lásd 4.6 pont). Irradiációs pneumonitis eseteket jelentettek olyan betegeknél, akik a pemetrexed-kezelést megelőzően, azzal egyidejűleg vagy azt követően sugárkezelésben részesültek. Ezekre a betegekre különös figyelmet kell fordítani és elővigyázatosság szükséges egyéb radioszenzitizáló hatású anyagok használata esetén. „Radiation recall” esetekről (a korábbi irradiáció által okozott bőrreakcióról) számoltak be olyan betegeknél, akik hetekkel vagy évekkel korábban sugárkezelést kaptak.

E A

z a gyógyszer kb . 54 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális gnapi 2 mg nátriumbevitel 2,7%-ának felnőtteknél.

y

4 g

.5 Gyógyszerkölcsönhatyások és egyéb interakciók

sz

A pemetrexed főként a vesén kereseztül ürül ki változatlan formában, tubuláris szekréciót, és kisebb mértékben glomeruláris filtrációt kövretően. Nefrotoxikus gyógyszerek (pl. aminoglikozidok, kacsdiuretikumok, platina vegyületek, ciklospéorin) egyidejű adása potenciálisan késleltetheti a pemetrexed

c s

learance-ét. Ezért ilyen kombinációt elővigyázzatosan kell alkalmazni. Szükség esetén a kreatinin-

c ít

learance-et szorosan monitorozni kell. m

é

A szintén tubulárisan kiválasztódó gyógyszerek (pl. probnenecid, penicillin) egyidejű alkalmazása a

p y

emetrexed clearance-ének esetleges megnyúlását eredménye zheti. Ezeknek a gyógyszereknek pemetrexeddel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság fszoükséges. Szükség esetén a kreatininclearance-et szorosan monitorozni kell. rg

a

É lo

p vesefunkciójú betegeknél (kreatinin–clearance ≥ 80 ml/perc) NSAID-ok nmagy adagjai (mint pl. az ibuprofén > 1600 mg/nap adagban) és az acetilszalicilsav nagyobb adagban (≥ 1,b3 g naponta) csökkentheti a pemetrexed eliminációját, és ennek következtében növelheti a pemeatrexeddel kapcsolatos mellékhatások előfordulását. Ezért ép vesefunkciójú betegeknél (kreatinin –hclearance ≥ 80 ml/perc) óvatosság szükséges NSAID-ok vagy acetilszalicilsav nagyobb adagjainak o

p z

emetrexeddel való együttes alkalmazásakor. a

Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance 45-79 ml/perc) szenvedő li betegeknél a pemetrexed NSAID-okkal (pl. ibuprofénnel) vagy nagyobb adagú acetilszalicilsavval e

n

való egyidejű alkalmazása a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően g 2 napig kerülendő (lásd 4.4 pont). e

d

é

hosszabb felezési idejű NSAID-okkal (mint a piroxikám vagy rofekoxib) való esetleges interakcióra

v e

onatkozó adatok hiányában enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegnél

p m

emetrexed egyidejű alkalmazásakor a NSAID-ok alkalmazását a pemetrexed alkalmazása előtt

l e

egalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően legalább 2 napig fel kell függeszteni (lásd g 4.4 pont). Amennyiben NSAID-ok egyidejű alkalmazása szükséges, a betegeknél szorosan sz monitorozni kell a toxicitást, különösen a myelosuppressiót és a gastrointestinalis toxicitást. ű

n

pemetrexed korlátozott metabolizmuson megy keresztül a májban. Az emberi máj mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a pemetrexed várhatóan nem gátolja klinikailag jelentős mértékben a CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 és CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek metabolikus clerance-ét. Minden citotoxikus szer esetében gyakori kölcsönhatások Mivel a thrombosis kockázata minden daganatos betegnél fokozott, az antikoaguláns kezelés alkalmazása gyakori. Az alvadási státusz egyénenként nagyon változó a betegség ideje alatt, továbbá kölcsönhatás lehetséges az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápia között, ezért ha úgy döntenek, hogy a beteget orális antikoagulánssal kezelik, az INR-t (International Normalised Ratio: nemzetközi normalizált arány), gyakrabban kell ellenőrizni. Együttes alkalmazás ellenjavallt: Sárgaláz vaccina: fatális generalizált vakcinációs betegség kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Együttes alkalmazás nem javasolt: Élő, attenuált vakcinák (kivéve a sárgaláz vakcinát, melynek egyidejű alkalmazása ellenjavallt): szisztémás, esetleg fatális betegség kockázata. A kockázat magasabb azoknál, akik az alapbetegség következtében immunszupprimált állapotban vannak. Inaktívált vakcina alkalmazása javasolt, amennyiben rendelkezésre áll (poliomyelitis) (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

A pemetrexednek genetikai károsodást okozó hatásai lehetnek. Fogamzóképes nőknek hatékony

f A

ogamzásgátlást k ell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 6 hónapig. g

S y

zexuálisan érett férfiakónak javasolt, hogy a kezelés alatt és azt követően 3 hónapig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló mgódszereket és tartózkodjanak a gyermeknemzéstől.

y

sz

Terhesség e Nincsenek adatok a pemetrexed terhers knőknél történő alkalmazására vonatkozóan, de az egyéb antimetabolitokhoz hasonlóan a pemetrexéed valószínűleg súlyos születési rendellenességeket okoz, ha

t s

erhesség alatt alkalmazzák. Az állatkísérletekz reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A

p ít

emetrexed nem alkalmazható terhesség alatt, kivémve ha feltétlenül szükséges, és csak az anyai szükséglet és a magzati kockázat gondos megfontolásáét követően (lásd 4.4 pont).

n

S y

zoptatás Nem ismert, hogy a pemetrexed kiválasztódik-e a humán anyatfeojbe, és hogy a szoptatott gyermekre kifejtett mellékhatások kizárhatók-e. A szoptatást a pemetrexed-kerzeglés alatt meg kell szakítani (lásd 4.3 pont). a

T m

ermékenység b Mivel a pemetrexed-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, javasolt, hogy a férfaiak a kezelés elkezdése előtt kérjenek tanácsot a spermatárolás lehetőségével kapcsolatban. h

o

4 z

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képessaégekre

A pemetrexed kis mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges li képességeket. Fáradtság léphet fel a pemetrexed alkalmazása után (lásd 4.8 pont). e

n

g

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások d

é biztonságossági profil összefoglalása

e

m

A leggyakrabban jelentett pemetrexeddel kapcsolatos nemkívánatos hatások (akár monoterápiában,

a e

kár kombinációban alkalmazták) a következők: csontvelő-szuppresszió - amely anaemia, g neutropenia, leukopenia és thrombocytopenia formájában nyilvánul meg-; és gastrointestinalis sz toxicitás, melynek előfordulási formái az étvágytalanság, hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés, ű pharyngitis, mucositis és stomatitis. Az egyéb nemkívánatos hatások közé tartozik a vesetoxicitás, az n

a t

minotranszferáz értékek emelkedése, alopecia, fáradtság, dehidráció, bőrkiütés, infekció/szepszis és neuropathia. A ritkán tapasztalt események közé tartozik a Stevens-Johnson szindróma és a toxikus epidermalis necrolysis. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 4. táblázat felsorolja a pivotális regisztrációs vizsgálatokban (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN és PARAMOUNT) tapasztalt és a forgalomba hozatalt követő időszakban jelentett nemkívánatos eseményeket, tekintet nélkül a pemetrexed monoterápiás kezelésként vagy ciszplatinnal kombinációban történő alkalmazásával kapcsolatos ok-okozati összefüggésekre. A mellékhatások csoportosítása megfelel a MedDRA szervrendszer szerinti besorolásnak. A gyakoriságok megállapításánál az alábbi konvenciót alkalmazták: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

4. táblázat: Az összes mellékhatás gyakorisága az ok-okozati összefüggéstől függetlenül a

pivotális regisztrációs vizsgálatokból: JMEI (pemetrexed vs docetaxel), JMDB (pemetrexed és

ciszplatin versus GEMZAR és ciszplatin, JMCH (pemetrexed plusz ciszplatin vs ciszplatin),

JMEN és PARAMOUNT (pemetrexed plusz a legjobb szupportív kezelés a placebóval szemben,

v A

alamint a legjob b szupportív kezelés) és a forgalomba hozatalt követő időszakból.

g

y

Szerv- Nagyoón Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem

r g

endszer gyakori y ritka ismert

(MedDRA) sz

e

F a r b ertőző Fertőzések Szepskzis Dermobetegségek Pharyngitis é hypodermitis

é sz

s í parazitafertő- tm zések é Vérképző- Neutropenia Lázzal járó Pancnytopenia Autoimmu

s y

zervi és Leukopenia neutropenia n

n fo

yirok- Csökkent Csökkent haemolyti-

r r

endszeri hemoglobin vérlemezkeszám g cus betegségek aanaemia szint lo és tünetek m Immun- Túlérzékenység Anaphyblarendszeri xiás shocak

b h

etegségek o és tünetek z Anyagcsere- Dehidráció a

t

és a

t li

áplálkozási e betegségek n és tünetek g

e

Ideg- Ízérzés zavara Cerebrovascularis d

r é

endszeri Perifériás események ly betegségek motoros Ischaemiás stroke e és tünetek neuropathia Intracranialis m Perifériás vérzés e szenzoros g

n s

europathia z

S ű

zédülés n Szem- Conjunctivitis t

betegségek	Száraz szem
és szemészeti	Fokozott
tünetek	könnyezés

Keratoconjuncti vitis sicca Szemhéj oedema Szemfelszínbetegség Szív- Szívelégtelenség Angina betegségek Arrhythmia Myocardialis

és a szívvel	infarctus
kapcsolatos	Koszorúér
tünetek	betegség

Supraventricularis arrhythmia Érbetegségek Perifériás c és tünetek ischaemia

Légző- Tüdőembólia

r A

endszeri, Intersticiális m g bd ellkasi és y pneumonitis mediastinalis ó

b g

etegségek y és tünetek sz Emésztő- Stomatitis Deypepsia Rectalis vérzés

r r

endszeri Étvágytalans Székrkekedés G a s trointestinalis betegségek é vérzés ág Hasi fájdalsom és tünetek Hányás zí Bélperforáció t Oesophagitis Hasmenés m e Hányinger Céolitis Máj- és epe- Emelkedett n Hepatitis

b y

etegségek, alanin amino- f illetve transzferáz o

t rg

ünetek Emelkedett

a a

szpartát amino- lo transzferáz m A bőr és a Kiütés Hiper- Erythemba Stevensbőr alatti Bőrhámlás pigmentáció a Johnson- szövet Viszketés h b (exfoliatív sozindróma betegségei és dermatitis) Erythema Toxzicus tünetei multiforme a epidermtalis Alopecia ab necrolysis l Urticaria B i ullosus e dermatitis n

g

Pemphigoid e Szerzett d

é

epidermo- ly lysis bullosa e Erythemato- m f sus oedema e

P g

seudocellu- s litis zű Dermatitis n Eczema t Prurigo

Vese- és	Csökkent	Vese-	Nephrog
húgyúti	kreatinin-	elégtelenség	én
betegségek	clearance	Csökkent	diabetes
és tünetek	Emelkedett	glomeruláris	insipi-

vér kreatinin filtrációs ráta dus e Vese szint tubuláris necrosis

Általános Fáradtság Láz

t A

ünetek, az Fájdalom alkalmazás g y Oedema helyén ó Melkasi

f g

ellépő y fájdalom reakciók szNyálkahártyagyeulladás

L rk

aborató- Emelkedett

r é

iumi és gamma- s egyéb glutamil- zí

v t

izsgálatok transzferáz m eredményei é Sérülés, Sugnárkezelés Sugárzás

y

mérgezés és okozta f okozta a beavat- oesophagitios „recall”

k rg

ozással Sugárkezelés a kapcsolatos okozta lo szövőd- pneumonitis m mények b

a

neutropeniával és anélkül o b bizonyos esetekben végzetes z c a néha végtagnekrózishoz vezethet t d a légúti elégtelenséggel l e i csak ciszplatinnal kombináltan adva figyelték meg e f főleg az alsó végtagok n

g

e

Feltételezett mellékhatások bejelentése d

A é

gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez l

f y

ontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen e kísérni. m Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság e részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. g

sz

4 ű

.9 Túladagolás n

t

A túladagolás esetén jelentett tünetek közé tartozik a neutropenia, anaemia, thrombocytopenia, mucositis, sensoros polyneuropathia és bőrkiütés. A túladagolás várható szövődménye többek között a neutropenia, thrombocytopenia és anaemia formájában megnyilvánuló csontvelő szuppresszió. Ezeken kívül lázzal vagy anélkül jelentkező infekció, hasmenés és/vagy mucositis fordulhat elő. Túladagolás gyanúja esetén monitorozni kell a beteg vérképét, és szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni. A pemetrexed túladagolás kezelése esetén meg kell fontolni kalcium-folinát/folsav alkalmazását.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, folsav analógok, ATC kód: L01BA04. A CIAMBRA (pemetrexed) több támadáspontú folsav-ellenes daganatellenes szer, amely hatását a sejt replikációja szempontjából alapvető fontosságú folsav-dependens anyagcsere folyamatok megszakításán keresztül fejti ki. Az in vitro vizsgálatok igazolták, hogy a pemetrexed több támadáspontú folsav-ellenes szerként gátolja a timidilát-szintetázt (TS), a dihidrofolát-reduktázt (DHFR) és a glicinamid ribonukleotid

formiltranszferázt (GARFT), amelyek a legfontosabb folsav-dependens enzimek a timidin és purin

n A

ukleotidok de no vo bioszintézisében. A pemetrexed mind a redukált folsav hordozó, mind a membrán folsavkötő fehérjetrganszport rendszerei révén bejut a sejtekbe. A sejtbe jutva a pemetrexed gyorsan és

h y

atékonyan alakul át poóliglutamát vegyületté a folilpoliglutamát szintetáz enzim segítségével. A poliglutamát vegyületek a gsejtben maradnak, és még hatékonyabban gátolják a TS-t és a GARFT-ot. A

y

poliglutamáció idő- és koncentsrációfüggő folyamat, amely a daganatos sejtekben, és kisebb mértékben a normál szövetekben is végbemegey. A poliglutamált metabolitok intracelluláris felezési ideje hosszabb, ami hosszabb hatóanyag hartákstartamot eredményez a malignus sejtekben.

é

K s

linikai hatásosság z

M ít

esothelioma m Az EMPHACIS - egy multicentrikus, randomizált, egyészeres vak elrendezésű, III. fázisú vizsgálat amelyben a pemetrexed és ciszplatin kombinációt hasonlnították ciszplatinnal a korábban

k y

emoterápiával nem kezelt, malignus pleuralis mesotheliomáb an szenvedő betegek kezelésében. Ez a vizsgálat azt igazolta, hogy a pemetrexeddel és ciszplatinnal kefzoelt betegek átlagos túlélése klinikailag jelentősen, átlagosan 2,8 hónappal hosszabb volt, mint a csak ciszprlagtinkezelésben részesülőké.

a

vizsgálat során kis dózisú folsav- és B12-vitamin kiegészítő kezelést vezettmek be a kezelés toxicitásának csökkentése érdekében. A vizsgálat elsődleges elemzését a vizsgálabti gyógyszer csoportba randomizált teljes betegpopuláción (randomizált és kezelt betegeken) végaezték el. Alcsoport elemzést azoknál a betegeknél végeztek, akik folsav és B1 -vitamin-pótlást kaptak a v izsgálati kezelés

2 h

teljes időtartama alatt (teljes szupplementáció). Ezeknek a hatásossági elemzéseknek az eoredményeit

a z

z alábbi táblázat foglalja össze: a

Pemetrexed + ciszplatin vs. ciszplatin hatásossága malignus pleuralis mesotheliomában li

e

n

Randomizált és Teljes g

k e

ezelt betegek szupplementációban d

részesült betegek é

Hatásossági paraméter pemetrexed/ ciszplatin pemetrexed/ ciszplatin e

ciszplatin ciszplatin m

(n = 226) (n = 222) (n = 168) (n = 163) e

Teljes túlélés medián értéke (hónap) 12,1 9,3 13,3 10,0 g

( s

95 % CI) (10,0 - 14,4) (7,8 - 10,7) (11,4 - 14,9) (8,4 - 11,9) z

L ű

og rank p-érték * 0,020 0,051 n A daganat progressziójáig eltelt 5,7 3,9 6,1 3,9 t medián idő (hónap) (95 % CI) (4,9 - 6,5) (2,8 - 4,4) (5,3 - 7,0) (2,8 - 4,5) Log rank p-érték * 0,001 0,008 A kezelés sikertelenségéig eltelt idő 4,5 2,7 4,7 2,7 (hónapok) (95 % CI) (3,9 - 4,9) (2,1 - 2,9) (4,3 - 5,6) (2,2 - 3,1) Log rank p-érték * 0,001 0,001 Összesített válaszarány ** 41,3 % 16,7 % 45,5 % 19,6 % (95 % CI) (34,8 - 48,1) (12,0 - 22,2) (37,8 - 53,4) (13,8 - 26,6) Fisher-féle egzakt p-érték * < 0,001 < 0,001 Rövidítés: CI = konfidencia intervallum

p-érték a kezelési karok közötti összehasonlításra vonatkozik.

** A pemetrexed/ciszplatin karon, randomizált és kezelt betegek (n = 225) és teljes szupplementációban részesültek (n = 167) A malignus pleuralis mesotheliomához kapcsolódó klinikailag jelentős tünetek (fájdalom és dyspnoe) statisztikailag szignifikáns javulását észlelték a pemetrexed/ciszplatin karon (212 beteg) szemben az önmagában alkalmazott ciszplatin karral (218 beteg). Ezeket a tüneteket a tüdőcarcinoma tüneti skála (Lung Cancer Symptom Scale) alkalmazásával értékelték. Statisztikailag szignifikáns különbséget figyeltek meg a légzésfunkciós vizsgálatok során is. A kezelési karok elkülönítését a pemetrexed/ ciszplatin karon észlelt légzésfunkció-javulás és a kontroll karon észlelt légzésfunkció-romlás tette lehetővé.

K A

orlátozott adatok állnak rendelkezésre a csak pemetrexeddel kezelt, malignus pleuralis m g 2 esotheliomában szeynvedő betegekre vonatkozóan. Az 500 mg/m dózisban, monoterápiában adott pemetrexedet 64, korábbóan kemoterápiával nem kezelt, malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegnél vizsgálták. A teljges válaszarány 14,1% volt.

y

sz

NSCLC második vonalbeli kezelésee: A pemetrexedet docetaxellel összehasroknlító, multicentrikus, randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálatban a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizéáló nem kissejtes tüdőcarcinomában (NSCLC) szenvedő,

e s

lőzetes kemoterápiában részesült betegeknél za medián túlélési idő pemetrexeddel kezelt betegeknél

8 ít

,3 hónap (a vizsgálatba bevont [ITT] populáció n m= 283), míg a docetaxellel kezelteknél (ITT n = 288) 7,9 hónap volt. Az előzetes kemoterápia nem tartéalmazott pemetrexedet. Az NSCLC szövettani típusának a teljestúlélésre gyakorolt hatását vizsgálva az nelemzés szerint a döntően nem laphámsejtes

N y

SCLC-ben az eredmény pemetrexed csoportban volt kedvez őbb a docetaxellel szemben (n = 399, 9,3 versus 8,0 hónap, korrigált relatív hazárd = 0,78; 95% CI = 0,6f1–o1,0, p = 0,047), míg a laphámsejtes szövettani típusokban a docetaxel eredménye volt kedvezőbb (n = r17g2; 6,2 versus 7,4 hónap, korrigált relatív hazárd = 1,56; 95% CI = 1,08–2,26, p = 0,018). A pemetrexed baiztonságossági profilját

t lo

ekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között.m

b

Egy különálló randomizált, III. fázisú, kontrollos vizsgálatból származó korlátozotta klinikai adatok arra utalnak, hogy a pemetrexed hatásossági adatai (teljes túlélés, progressziómentes t úhlélés) hasonlóak a korábban docetaxellel előtetesen kezelt (n=41) és a korábbi docetaxel-kezeléosben nem

r z

észesült (n=540) betegeknél. a

A pemetrexed docetaxelhez viszonyított hatásossága NSCLC-ben szenvedő ITT populációbanl i

e

n

Pemetrexed Docetaxel g

T e

úlélési idő (hónapok) (n = 283) (n = 288) d  Medián (hónap) 8,3 7,9 é

 ly

A mediánra vonatkozó 95 % CI (7,0 - 9,4) (6,3 - 9,2) e  HR (relatív hazárd) 0,99 m  A HR-re vonatkozó 95 % CI (0,82 - 1,20) e  Nem rosszabb hatásosság (non-inferiority) 0,226 g p-értéke (HR) sz

P n

rogressziómentes túlélési idő (hónapok) (n = 283) (n = 288) t  Medián 2,9 2,9  HR (95 % CI) 0,97 (0,82 – 1,16)

A kezelés sikertelenségéig eltelt idő (TTTF

hónapok) (n = 283) (n = 288)

 Medián 2,3 2,1  HR (95 % CI) 0,84 (0,71 - 0,997)

Válasz (n: a válasz szempontjából minősítettek száma) (n = 264) (n = 274)  Válaszarány (%) (95 % CI) 9.1 (5,9 - 13,2) 8,8 (5,7 - 12,8)  Stabil betegség (%) 45,8 46,4 Rövidítések: CI = konfidencia intervallum; HR = relatív hazárd; ITT = vizsgálatba bevont pouláció; n = a teljes populáció mérete. NSCLC első vonalbeli kezelése: Egy multicentrikus, randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálat – amelyben a pemetrexed-ciszplatin- és a gemcitabine-ciszplatin-kezelést hasonlították össze korábban kemoterápiával nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló (IIIB vagy IV stádiumú) nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél – azt mutatta, hogy pemetrexed-ciszplatin (ITT populáció n = 862) elérte elsődleges

végpontját, és a teljes túlélést tekintve hasonló klinikai hatasosságú volt, mint a gemcitabine-ciszplatin ombináció (ITT n = 863) (korrigált relatív hazárd 0,94; 95% CI 0,84 – 1,05). A vizsgálatba bevont valamennyi beteg EgCOG-státusza 0 vagy 1 volt.

A y

z elsődleges hatásossáógi analízis alapjául az ITT populáció szolgált. A fő hatásossági végpontok szenzitivitási elemzéseit szgintén a protokoll szempontjából minősített (protocol qualified: PQ)

y

populáció értékelésével végeztéskz. A protokoll szempontjából minősített populáció értékelésével végzett hatásossági analízisek konzeisztensek az ITT populáció analíziseivel, és azt támasztják alá, hogy pemetrexed-ciszplatin hatásossárgka nem rosszabb (non-inferior), mint a gemcitabin-ciszplatinkezelésé. é

A s

progressziómentes túlélés (progression freez survival, PFS) és a teljes válaszarány hasonló volt a

k ít

ezelési karok között: PFS medián 4,8 hónap a pemmetrexed-ciszplatin vs. 5,1 hónap a gemcitabinciszplatinesetében (korrigált relatív hazárd 1,04; 95% CéI 0,94–1,15), teljes válaszarány 30,6% (95% CI 27,3–33,9) a pemetrexed-ciszplatin vs. 28,2% (95% CnI 25,0–31,4) gemcitabine-ciszplatin esetében.

A y

progressziómentes túlélés adatait egy független értékelés ré szben megerősítette (az értékelésbe 400/1725 beteget választottak be véletlenszerűen). Az NSCLC fszoövettan teljes túlélésre gyakorolt hatásának elemzése klinikailag releváns eltéréseket mutatott ki a túrléglésben a szövettan alapján, lásd az alábbi táblázatban. a

P m

emetrexed + ciszplatin hatásossága a gemcitabine-ciszplatin kombinációvabl szemben a nem

kissejtes tüdőcarcinoma első vonalbeli kezelésében – ITT populáció és szövettaani alcsoportok

o

A teljes túlélés medián értéke (hónapokban) Korrigált Kedvelziő bb

I e

TT populáció (95% CI) relatív hatásossági n

és szövettani Pemetrexed + Gemcitabin + hazárd (HR) p-érték g

e

alcsoportok ciszplatin ciszplatin (95% CI) d

a é

ITT populáció 10,3 n=862 10,3 n=863 0,94 0,259 ly (n = 1725) (9, 8 – 11,2) (9, 6 – 10,9) (0, 84 – 1,05) e

A m

denocarcinoma 12,6 n=436 10,9 (10, n=411 0, 84 0,033 (n=847) (10,7 – 13,6) 2 – 11,9) (0,71–0,99) e

N g

agy sejt 10, 4 n=76 6, 7 n=77 0, 67 0,027 s

( z

n=153) (8, 6 – 14,1) (5,5 – 9,0) (0,48–0,96) ű Egyéb 8,6 n=106 9,2 n=146 1,08 0,586 n

( t

n=252) (6, 8 – 10,2) (8, 1 – 10,6) (0, 81–1,45) Laphámsejt 9,4 n=244 10,8 n=229 1,23 0,050 (n=473) (8, 4 – 10,2) (9,5 – 12,1) (1,00–1, 51) Rövidítések: CI = konfidencia intervallum; ITT = vizsgálatba bevont; N = a populáció elemszáma. a Statisztikailag szignifikáns a „nem rosszabb” típusú (non-inferiority, nem gyengébb) vizsgálatban, a relatív hazárd teljes konfidencia intervalluma jóval az 1,17645 “nem rosszabb” (non-inferiority) határ alatt (p<0,001)

A szövettan szerinti teljes túlélés Kaplan—Meier görbéi

A

g

y

g

y

sz

e

é

sz

m

é

n

y

A pemetrexed-ciszplatin biztonságossági profilját tekintve nem f volt klinikailag jelentős különbség a

s o

zövettani alcsoportok között. A pemetrexed+ciszplatin kezelésbern részesült betegek kevesebb

t g

ranszfúzióra (16,4% vs. 28,9%, p<0,001), vörösvértest transzfúzióra (1a6,1% vs. 27,3%, p<0,001) és thrombocyta transzfúzióra (1,8% vs. 4,5%, p=0,002) szorultak. A betegeklnoél kevesebb eritropoetin/ darbopoetin (10,4% vs 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% vs. 6,1%, pm=0,004) és vaskészítmény (4,3% vs. 7,0%, p=0,021) alkalmazására volt szüksége. b

a

NSCLC fenntartó kezelése: o JMEN-vizgálat za Egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, III. fázisú vizsgálat (JMEN) ta hasonlította össze a pemetrexedés a legjobb szupportív kezelés (best supportiv care, BSC) (n = 441)l i alkalmazásával végzett fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo és BSC (n= 222) e alkalmazásával, olyan lokálisan előrehaladott (IIIB stádiumú) vagy metasztatizáló (IV stádiumú) n

n g

em-kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél, akiknél nem lépett fel progresszió az első e vonalbeli, ciszplatin vagy karboplatin+gemcitabin, paklitaxel vagy docetaxel 4 ciklusát követően. d

P é

emetrexedet tartalmazó első vonalbeli kettős kombinációval („doublet”) kezelt beteget nem vontak ly be a vizsgálatba. A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG performance-státusza 0 vagy 1 volt. A e

b

etegek a betegség progressziójának fellépéséig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és m biztonságosságot az első vonalbeli (indukciós) kezelés befejezése után a randomizáció időpontjától e

k g

ezdték mérni. A fenntartó kezelés medián ciklusszáma 5 volt pemetrexed esetében és 3,5 ciklus volt s placebo-terápia esetében. Összesen 213 beteg (48,3%) fejezett be ≥ 6 ciklus pemetrexed-kezelést és zű összesen 103 beteg (23,4%) fejezett be ≥ 10 ciklus pemetrexed-kezelést. n

t

A vizsgálat elérte elsődleges végpontját és statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a progressziómentes túlélésben (progression free survival, PFS) pemetrexed kezelési karon, a placebokarhoz képest (n = 581, populáció független értékelése; medián 4,0 hónap, illetve 2,0 hónap) (relatív hazárd = 0,60; 95% CI: 0,49-0,73; p < 0,00001). A betegek felvételeinek független értékelése megerősítette a vizsgáló PFS-sel kapcsolatos értékelésének megállapításait. A teljes populációra nézve (n = 663) a medián teljes túlélés 13,4 hónap volt pemetrexed karon és 10,6 hónap a placebokaron, relatív hazárd = 0,79 (95% CI: 0,65 - 0,95; p = 0,01192). Más pemetrexed -vizsgálatokkal megegyezően, a JMEN-vizsgálatban is az NSCLC szövettani típusa szerinti különbséget észleltek a hatásosságban. NSCLC betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) (n=430, populáció független értékelése) a medián PFS 4,4 hónap volt a pemetrexed karon és 1,8 hónap a placebo-karon, a relatív hazárd = 0,47; 95% CI: 0,37-0,60; p= 0,00001. NSCLC betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) (n=481) a medián teljes túlélés 15,5 hónap volt a pemetrexed karon és 10,3 hónap a placebo-karon (relatív hazárd = 0,71; 95% CI: 0,56-0,88; p=0,002). Az indukciós kezelési fázist is figyelembe véve, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével, az NSCLC betegek medián teljes túlélési ideje 18,6 hónap volt a pemetrexed karon és 13,6 hónap volt a placebo-karon (relatív hazárd = 0,71;95% CI: 0,56-0,88; p = 0,002).

Laphámsejtes carcinomában szenvedő betegeknél a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés

( A

OS) eredményei nem utalnak a pemetrexed előnyére a placebóval szemben.

g

A y

pemetrexed biztonságóossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között. g

y

sz

JMEN: Nem kissejtes tüdőcarcineomában szenvedő betegek (a szövettanilag döntően

laphámsejtes carcinomában szenverdőkk kivételével) progresszió-mentes túlélés (ProgressionFree

Survival) (PFS) és teljes túlélés (Overalél Survival) Kaplan–Meier-féle görbéinek összehasonlítása

p s

emetrexed és a placebo kezelés esetén: z

m

é

n

y

f

o

a

m

b

a

o

PARAMOUNT-vizsgálat ta Egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos III. fázisú vizsgálat (PARAMOUNTli)

h e

asonlította össze pemetrexed és a legjobb szupportív kezelés (Best Supportive Care, BSC) (n = 359)

a n

lkalmazásával végzett folyamatos fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo és g BSC (n = 180) kezelésével az olyan, lokálisan előrehaladott (IIIB stádiumú) vagy metasztatizáló (IV e

s d

tádiumú) nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően é laphámsejtes carcinoma kivételével), akiknél nem lépett fel progresszió a pemetrexed és ciszplatin ly kombinációjával végzett első vonalbeli kettős („doublet”) kezelés 4 ciklusát követően. A pemetrexed- e

c m

iszplatin indukciós terápiával kezelt 939 betegből 539 beteget randomizáltak pemetrexed- vagy placebo fenntartó kezelésre. A randomizált betegek 44,9%-ánál észleltek teljes/parciális választ és e

5 g

1,9%-ánál észlelték a stabil betegségnek pemetrexed-ciszplatin indukciós kezelésre adott reakcióját. s A fenntartó kezelésre randomizált betegek ECOG performance-státuszának elvárt értéke 0 vagy 1 volt. zű A pemetrexed-ciszplatin indukciós kezelés elkezdésétől a fenntartó terápia elindításáig eltelt medián n

i t

dő 2,96 hónap volt mind a pemetrexed-, mind a placebo-karon. A randomizált betegek a betegség progressziójáig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot az első vonalbeli 8Indukciós) kezelés befejezése után a randomizáció időpontjától kezdték mérni. A fenntartó kezelésként kapott ciklusok számának medián-értéke 4 volt mind a pemetrexed, mind a placebo esetén. Összesen 169 beteg (47,1%) fejezett be ≥ 6 ciklus pemetrexed fenntartó kezelést, ami összesen legalább 10 pemetrexed-kezelési ciklust jelent. A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, és pemetrexed kezelési karon a placebo-karhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) tekintetében (n = 472, bevont populáció független értékelése; a PFS medián értéke 3,9 hónap illetve 2,6 hónap) (relatív hazárd = 0,64; 95% CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). A betegek felvételeinek független értékelése megerősítette a vizsgáló PFS-re vonatkozó megállapításait. A randomizált betegeknél (a pemetrexed-ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés elkezdésétől mérve) a vizsgáló által megállapított PFS medián-értéke 6,9 hónap volt a pemetrexed karon és 5,6 hónap a placebo-karon (relatív hazárd = 0,59; 95% CI = 0,47-0,74). A pemetrexed-ciszplatin indukciós kezelést (4 ciklus) követően a pemetrexed kezelés statisztikailag előnyösebb volt a placebónál a teljes túlélés tekintetében (medián érték 13,9 hónap versus 11,0 hónap, relativ hazárd = 0,78; 95% CI = 0,64-0,96; p = 0,0195). A végső túlélési analízis idején a pemetrexedkaron a betegek 28,7%-a volt életben vagy kimaradt a követésből, míg a placebo-karon 21,7% volt ez az arány. A pemetrexed relativ terápiás hatása konzisztens volt minden alcsoportban (beleértve a betegség stádiumát, az indukciós választ, az ECOG PS-t, a dohányzást, nemet, szövettant és életkort),

és hasonló volt ahhoz, amit a nem korrigált teljes túlélés- és a PFS-analízisek során észleltek. A

p A

emetrexeddel ke zelt betegek 1 éves és 2 éves túlélési aránya 58%, illetve 32%, míg a placebóval kezelteké 45%, illetvey 21% volt. A pemetrexed-ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés elkezdésétől a betegek tóeljes túlélésének medián értéke 16,9 hónap volt a pemetrexed-karon és 14,0 hónap volt a placebo-gkaron (relatív hazárd = 0,78; 95% CI = 0,64-0,96). Azon betegek aránya,

y

akik a vizsgálatot követően kezselzésben részesültek, 64,3% volt a pemetrexed-karon és 71,7% volt a placebo-karon. e

PARAMOUNT: A progressziómentes téúlélés (PFS) és a teljes túlélés (Overall Survival, OS)

K s

aplan-Meier görbéje pemetrexed folyamaztos fenntartó terápia illetve placebo-kezelés esetén

N ít

SCLC betegeknél, a szövettanilag döntően lapmhámsejtes carcinoma kivételével (a

randomizációtól mérve) é

n

y

f

o

a

m

b

a

o

e

n

g

e

d

é

e

A pemetrexed fenntartó kezelés biztonságossági profilja mind a JMEN-, mind a PARAMOUNT- m vizsgálatban hasonló volt. e

g

Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint a pemetrexed vizsgálati eredményeinek benyújtási z kötelezettségétől a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál a jóváhagyott indikációkban (lásd ű

4 n

.2 pont). t

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A pemetrexed farmakokinetikai tulajdonságait monoterápiában történő alkalmazását követően 426, 2 különböző szolid tumorban szenvedő betegnél értékelték, akik 10 perc alatt 0,2-től 838 mg/m -ig 2 terjedő dózisokat kaptak infúzióban. A pemetrexed egyensúlyi megoszlási térfogata 9 l/m . A vizsgálatok azt mutatták, hogy a pemetrexed körülbelül 81%-ban kötődik plazmafehérjékhez. A kötődést a különböző mértékű vesekárosodás nem befolyásolta lényegesen. A pemetrexed korlátozott metabolizmuson megy keresztül a májban. A pemetrexed elsősorban a vizelettel választódik ki, az alkalmazott adag 70-90%-a az adást követő 24 órában a vizeletben változatlan formában jelenik meg. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a pemetrexedet az OAT3 (organic anion transporter 3) aktívan szekretálja. Normál vesefunkciójú betegeknél (kreatinin–clearance 90 ml/perc) a pemetrexed teljes szisztémás clearance-e 91,8 ml/perc, és a plazma eliminációs felezési ideje 3,5 óra. A clearance betegek közötti variabilitása mérsékelt, 19,3%-os. A pemetrexed teljes szisztémás expozíciója (AUC) és maximális plazmakoncentrációja a dózissal arányosan nő. A pemetrexed farmakokinetikája változatlan a többszörös kezelési ciklusok során is. A pemetrexed farmakokinetikai paramétereit a ciszplatin egyidejű adása nem befolyásolja. Az orálisan adott folsav és az intramuscularis B12-vitamin-pótlás nem befolyásolja a pemetrexed farmakokinetikáját.

5 A

.3 A preklinik ai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A y

pemetrexed vemhes eógerekben csökkent magzati életképességet, csökkent magzati súlyt, bizonyos csontos struktúrák tökéletlgen csontosodását és szájpadhasadékot okozott.

y

sz

A pemetrexed hím egereknél reprodeuktív toxicitást okozott, amit a fertilitási arány csökkenése és testis atrófia jellemzett. Egy beagle kutyákornk 9 hónapon keresztül intravénás. bolus injekciókkal végzett vizsgálatban here-elváltozásokat (tubuli séeminiferi epithelium degenerációt/nekrózist) figyeltek meg.

E s

z arra utal, hogy a pemetrexed károsíthatja az férfi fertilitást. A női fertilitást nem vizsgálták.

A ít

pemetrexed nem volt mutagén sem a kínai hörcsmög ovarium sejteken végzett in vitro kromoszóma aberrációs tesztben, sem az Ames tesztben. A pemetrexéed clastogen az in vivo micronucleus tesztben egereknél. n

y

f

A pemetrexed karcinogén potenciálját értékelő vizsgálatokat nemo végeztek.

a

6 lo

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK m

b

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mannit (E 421) o

S z

ósav (pH beállításra) a Nátrium-hidroxid (pH beállításra) ta

6.2 Inkompatibilitások e

n

g

A pemetrexed fizikailag inkompatibilis a kalcium tartalmú oldószerekkel, például a Ringer laktát és a e

d

Ringer oldattal. Ezt a gyógyszert tilos más gyógyszerekkel keverni, kivéve a 6.6 pontban említetteket. é

.3 Felhasználhatósági időtartam

m

B e

ontatlan injekciós üveg g 3 év sz

Elkészített és infúzió beadására kész oldatok n A pemetrexed elkészített infúziós oldatai kémiai és fizikai stabilitásukat 2 °C – 8 °C-on illetve 15 °C

25 °C-on történő tárolás mellett 24 órán át bizonyítottan megtartják. Az elkészített oldatot azonnal

fel kell használni az infuzió elkészítéséhez. Mikrobiológiai szempontból az infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig eltelt tárolási időért és a tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős, és a tárolás nem lehet több 24 óránál 2 °C – 8 °C-on, illetve 15 °C – 25 °C-on.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer elkészítése/feloldása utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

típusú injekciós üveg klórbutil gumidugóval és lepattintható tetővel ellátott alumínium kupakkal. Az

injekciós üveget zsugorodó műanyag bevonat borítja. Az 50 ml-es injekciós üveg 500 mg pemetrexedet tartalmaz (pemetrexed dinátrium-hemipentahidrát formájában). Csomagolásonként 1 injekciós üveg).

6.6 A megsemmisítésére vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

ezelésével kapcs olatos információk

g

1 y

. A pemetrexed intóravénás infúzió céljára történő feloldását és további hígítását aszeptikus körülmények közöttg kell végezni.

y

2. Ki kell számolni a dózists ézs az ehhez szükséges pemetrexed injekciós üvegek számát. Minden injekciós üveg valamivel töbeb pemetrexedet tartalmaz, hogy a címkén szereplő mennyiség kimérése könnyebb legyen. rk 3. Az 500 mg-os injekciós üveget 20 mél 9 mg/ml (0,9%), tartósítószer-mentes nátrium klorid

o s

ldatos injekcióval kell feloldani, ez 25z mg/ml-es pemetrexed oldatot eredményez. Óvatosan

m ít

eg kell forgatni minden injekciós üveget, hmogy a por teljesen feloldódjon. A létrejövő oldat átlátszó, a színe a színtelentől a sárgáig vagy a zéöldes sárgáig terjedhet anélkül, hogy ez károsan befolyásolná a készítmény minőségét. Az elkészítentt oldat pH-ja 6,6 és 7,8 között van. További

h y

ígítás szükséges. 4. A megfelelő mennyiségű feloldott pemetrexed oldatot tafrtoósítószer-mentes 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval tovább kell hígítani 100 mrlg-re, és intravénás infúzióban 10 perc alatt kell beadni. a

5 lo

. A fentiek szerint elkészített pemetrexed infúziós oldat a polivinil-klorimddal és poliolefinnel bevont infúziós szerelékekkel és infúziós zsákokkal kompatibilis. b 6. A parenterálisan alkalmazott gyógyszereknél a beadás előtt szemmel ellenőriazni kell, hogy nem láthatók-e bennük részecskék, illetve elszíneződés. Részecskék jelenléte, illetve helszíneződés esetén a készítmény nem adható be. o

7 z

. A pemetrexed oldatok egyszeri alkalmazásra szolgálnak. Bármilyen fel nem használt a gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások ta szerint kell végrehajtani. li

e

n

Óvintézkedések az elkészítés és az alkalmazás során: g Mint minden potenciálisan toxikus daganatellenes szer esetében, a pemetrexed infúziós oldat kezelése e

d

és elkészítése során is óvatosan kell eljárni. Javasolt kesztyű használata. Ha a pemetrexed oldat a bőrre é

k ly

erül, szappannal és vízzel azonnal és alaposan le kell mosni. Ha a pemetrexed oldat a

n e

yálkahártyákra kerül, alaposan le kell öblíteni vízzel. A pemetrexed nem hólyagképző hatású. Az

é m

rből véletlenül kikerült pemetrexednek nincs specifikus antidotuma. Néhány esetben leírták a

p e

emetrexed extravasatióját, amit a vizsgáló nem ítélt súlyosnak. Az extravasatiót az egyéb nem g hólyagképző hatású szerekre vonatkozó helyi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni. sz

n

7 t

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611, Luxembourg Luxemburg

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/15/1055/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. december 2. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. július 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

gyógyszerről ré szletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) internetes honlapján (http://www.ema.eugropa.eu) található.

y

sz

e

é

sz

m

é

n

y

f

o

a

m

b

a

o

e

n

g

e

d

é

e

m

e

g

sz

n

t

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.