Cibinqo 100 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Cibinqo 50mg filmtabletta Cibinqo 100mg filmtabletta Cibinqo 200mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Cibinqo 50mg filmtabletta

50mg abrocitinibet tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag 1,37mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Cibinqo 100mg filmtabletta

100mg abrocitinibet tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag 2,73mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Cibinqo 200mg filmtabletta

200mg abrocitinibet tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag 5,46mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta)

Cibinqo 50mg filmtabletta

Rózsaszínű, körülbelül 11mm hosszú és 5mm széles, ovális tabletta, egyik oldalán „PFE”, másik oldalán „ABR50” feliratos mélynyomással.

Cibinqo 100mg filmtabletta

Rózsaszínű, körülbelül 9mm átmérőjű, kerek tabletta, egyik oldalán „PFE”, másik oldalán„ABR100” feliratos mélynyomással.

Cibinqo 200mg filmtabletta

Rózsaszínű, körülbelül 18mm hosszú és 8mm széles, ovális tabletta, egyik oldalán „PFE”, másik oldalán „ABR200” feliratos mélynyomással.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Cibinqo a közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitis kezelésére javallott olyan felnőtteknél, valamint12éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akiket szisztémás kezelésre jelöltek.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést olyan egészségügyi szakembernek kell kezdeményeznie és felügyelnie, aki tapasztalt az atopiás dermatitis diagnosztizálásában és kezelésében.

Adagolás

A javasolt kezdő dózis naponta egyszer 100mg vagy 200mga betegek egyedi jellemzői alapján:  Napi egyszeri 100mg-os kezdő dózis ajánlott azoknak a betegeknek, akiknél magasabb a vénás thromboembolia (VTE), a súlyosnemkı́vánatos cardiovascularis események (MACE) és a malignitás kockázata (lásd 4.4pont). Ha a beteg nem reagál megfelelően a napi egyszeri 100mg-ra, a dózis napi egyszeri200mg-ra emelhető.  A napi egyszeri 200mg-os dózis megfelelő lehet azoknak a betegeknek, akiknél nem emelkedett a VTE, a MACE és a jelentős betegségteherrel járó malignitás kockázata, illetve azoknak a betegeknek, akik nem megfelelően reagálnak a napi egyszeri 100mg-ra. Amikor sikerül elérni a betegség kontrollját, a dózist napi egyszeri 100mg-ra kell csökkenteni. Ha a betegség kontrollja nem marad fenn a dózis csökkentését követően, megfontolható a napi egyszeri 200mg-mal végzett ismételt kezelés.25kg és 59kg közötti testtömegű, 12 és betöltött18.életév közötti korúgyermekeknél és serdülőknél napi egyszeri 100mg-os kezdő dózis ajánlott. Ha a beteg nem reagál megfelelően a napi egyszeri 100mg-ra, a dózistnapi egyszeri 200mg-ra lehet emelni. A legalább 59kg-os,12 és betöltött18.életév közötti korú gyermekeknél és serdülőknél megfelelő lehet a napi egyszeri 100mg-os vagy 200mg-os kezdő dózis.

A legkisebb hatásos dózist kell megfontolni fenntartó dózisként.

Meg kell fontolni a kezelés abbahagyását azoknál a betegeknél, akiknél 24hét elteltével nincsjele terápiás előnynek.

A Cibinqo az atopiás dermatitisre alkalmazott topicalis gyógyszeres kezeléssel vagy anélkül is alkalmazható.

Laboratóriumi paraméterek monitorozása

1.táblázat Mért laboratóriumi értékek és iránymutatások a monitorozáshoz

Mért laboratóriumi Iránymutatások a monitorozáshoz Teendő

értékek

Thrombocytaszám: A kezelést le kell állítani, ha a thrombocytaszám 3 3 <50×10 /mm. Teljes vérkép, ALC: A kezelést meg kell szakítani, beleértve a 3 3 ha az ALC <0,5×10 /mm , és thrombocytaszámot, az újrakezdhető, amikor az ALC abszolút A kezelés megkezdése előtt, 4héttel visszatér ezen érték fölé. lymphocytaszámot a kezelés megkezdése után, majd azt A kezelést le kell állítani, ha ez (ALC), az abszolút követőena betegkezelési rutinnak megerősítést nyer. neutrophilszámot megfelelően. ANC: A kezelést meg kell szakítani, (ANC) és a 3 3 ha az ANC <1×10 /mm, és haemoglobinszintet újrakezdhető, amikor az ANC (Hb) visszatérezen érték fölé. Hb: A kezelést meg kell szakítani, ha a Hb <8g/dl, és újrakezdhető, amikor a Hb-szint visszatér ezen érték fölé. A kezelés megkezdése előtt, 4héttel a kezelés megkezdése után, majd a A beteget a hyperlipidaemia klinikai Lipidparaméterek beteg cardiovascularis kockázatának irányelveinek megfelelően kell és a hyperlipidaemia klinikai monitorozni. irányelveinek megfelelően.

A kezelés megkezdése 3 3 Nem kezdhető meg a kezelés azon betegeknél, akiknél a thrombocytaszám <150×10 /mm , az 3 3 3 3 abszolút lymphocytaszám (ALC) <0,5×10 /mm, az abszolút neutrophilszám (ANC) <1,2×10 /mm vagy a haemoglobinszint <10g/dl (lásd 4.4pont).

Dózismegszakítás Ha a betegnél súlyos fertőzés, sepsis vagy opportunista fertőzés alakul ki, a fertőzés kontrollálásáig meg kell fontolni a gyógyszer adásának felfüggesztését (lásd 4.4pont).

Szükség lehet az adagolás felfüggesztésére az 1.táblázatban jelzett, kóros laboratóriumi értékek kezeléséig.

Kihagyott dózisok Ha a beteg kihagy egy dózist, fel kell hívni a figyelmét, hogy vegye be azt a lehető leghamarabb, kivéve,ha már csak kevesebb mint 12óra van hátra a következő dózis előtt, amelyesetben a betegnek nem szabad bevennie a kihagyott dózist. Ezt követően az adagolást a szokott időben kell folytatni.

Kölcsönhatások Ha a beteg olyan gyógyszert kap, amely erős CYP2C19-inhibitor és egyben közepesen erős CYP2C9inhibitor vagy erős CYP2C19-inhibitor (pl. fluvoxamin, flukonazol, fluoxetin vagy tiklopidin), az abrocitinib javasolt dózisát a felére kell csökkenteni: napi egyszer 100mg-ra vagy 50mg-ra (lásd 4.5pont).

A kezelés nem javasolt a CYP2C19/CYP2C9 enzim közepesenerősvagy erős induktoraival (pl.rifampicin,apalutamid, efavirenz, enzalutamid, fenitoin) együttesen (lásd 4.5pont).

Savcsökkentő gyógyszereket (pl. antacidumokat, protonpumpagátlókat és H2-receptor-antagonistákat) kapó betegeknél megfontolandó az abrocitinib napi egyszeri 200 mg-os dózisa (lásd 4.5 pont).

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél, azaz ha a becsült glomerulusfiltrációs ráta (eGFR) értéke 60 és <90ml/perc között van.

Ha a beteg közepesen súlyos (eGFR 30 és <60ml/perc között) vesekárosodásban szenved, az abrocitinibjavasolt dózisát a felére kell csökkenteni: napi egyszer 100mg-ra vagy 50mg-ra (lásd 5.2pont).

Súlyos (eGFR<30ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél a javasolt kezdő dózis naponta egyszer 50mg. A maximális napi dózis 100mg (lásd 5.2pont).

Az abrocitinibet nem vizsgálták végstádiumú vesebetegségben (ESRD), vesepótló kezelésben részesülő betegeknél.

Májkárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhe (Child–PughA) vagy közepesen súlyos (Child–PughB) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az abrocitinib ellenjavallt súlyos (Child–PughC) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd4.3pont).

Idősek A 65éves és ennél idősebb betegek javasolt dózisa naponta egyszer 100mg (lásd 4.4pont).

Gyermekek A Cibinqo biztonságosságát és hatásosságát 12évesnél fiatalabb gyermekekesetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Ezt a gyógyszert szájon át kell bevenni naponta egyszer, étkezéssel vagy attól függetlenül, minden nap körülbelül ugyanabban az időpontban.

A hányingert tapasztaló betegeknél enyhülhet a hányinger, ha a tablettákat étkezéssel veszik be.

A tablettákat egészben kell bevenni vízzel, nemszabad részekre osztani, összetörni vagy összerágni, mert az ilyen bevételi módokat nem vizsgálták a klinikai vizsgálatokban.

4.3 Ellenjavallatok

 A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

	Aktív, súlyos szisztémás fertőzések, beleérve a tuberculosist (tbc-t) (lásd 4.4pont).
	Súlyos májkárosodás (lásd 4.2pont).
	Terhesség és szoptatás (lásd 4.6pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az abrocitinib a következő esetekben csak akkor alkalmazható, ha a betegek számára nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva: -65évesek ésannálidősebbbetegek; -olyan betegek, akiknek az anamnézisében atheroscleroticus cardiovascularis betegség, vagyegyéb cardiovascularis kockázati tényező (pl. az aktuálisan vagy korábban hosszú ideig dohányzók) szerepel; -a malignus betegségek kockázati tényezőivel rendelkezőbetegek (például fennállómalignus betegségvagy az anamnézisben szereplő malignus betegség)

Fertőzések/súlyos fertőzések

Az abrocitinibetkapó betegeknél súlyos fertőzéseketjelentettek. A klinikai vizsgálatokban jelentett leggyakoribb súlyos fertőzések a herpes simplex, herpes zoster éspneumonia voltak (lásd 4.8pont).

Mivel az időseknél és általában a diabetesben szenvedő betegek körébennagyobba fertőzések előfordulási gyakorisága, az idősek és a diabetesben szenvedő betegekkezelése során körültekintően kell eljárni. A 65éves és idősebb betegek esetében csak akkor szabad alkalmazni az abrocitinibet, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva(lásd 4.2pont).

A súlyos aktív szisztémás fertőzésben szenvedőbetegeknél tilos megkezdeni a kezelést (lásd 4.3pont).

Az abrocitinib-kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell a kockázatokat és előnyöket az alábbi betegeknél:

	akik krónikus vagy kiújuló fertőzésben szenvednek;
	akik tbc-ben szenvedő beteggel érintkeztek;
	akik anamnézisében súlyos vagy opportunista fertőzés szerepel;
	akik endémiás tbc-s vagy endémiás mycosisos területen éltek vagy oda utaztak; valamint
	akiknek olyan alapbetegségük van, amely fertőzésre hajlamosít.

A betegeketszorosan monitorozni kell a fertőzések jeleinek és tüneteinek kialakulása tekintetébenaz abrocitinib-kezelés alatt és után. Ha egy betegnél a kezelés alatt új fertőzés alakul ki, azonnali és teljes diagnosztikai vizsgálaton kell átesnie és megfelelő antimikrobiális kezelést kell kapnia. A beteget szorosan monitorozni kell és a kezelést ideiglenesen fel kell függeszteni, ha a beteg nem reagál a szokásos kezelésre.

Tuberculosis Tuberculosist figyeltek meg az abrocitinib klinikai vizsgálataiban.A betegeknek a kezelés megkezdése előtttbc-szűrésen kell részt venniük, illetve meg kell fontolni az évenkénti szűrés lehetőségét azon betegek esetében, akik erősen endémiás tbc-s területen élnek. Tilos abrocitinibet adni aktív tbc-fertőzésben szenvedő betegeknek (lásd 4.3pont). Újonnan diagnosztizált látens tbcvagy korábbi, kezeletlen látens tbcesetén meg kell kezdeni a látens tbcpreventív terápiáját azabrocitinibkezelés megkezdése előtt.

Vírusreaktiváció Vírusreaktivációt–beleértve a herpesvírus-reaktivációt (pl.herpes zoster, herpes simplex) – jelentettek a klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8pont). A herpes zoster-fertőzések aránya magasabb volt azoknál a betegeknél, akiket200mg-mal kezeltek,akik65évesekvagy idősebbek voltak,akik anamnézisébenherpes zoster-fertőzés szerepelt, akiknélaz esemény előtt az ALC igazoltan 3 3 <1×10 /mm volt,illetve a kiinduláskor súlyos atopiás dermatitises betegeknél (lásd 4.8pont). Ha egy betegnél herpes zoster alakul ki, meg kell fontolni a kezelés ideiglenes felfüggesztését addig, amíg az epizód nem rendeződik.

A kezelés megkezdése előtt és alatt szűrni kell vírusos hepatitisrea klinikai irányelveknek megfelelően. Az aktív hepatitisB-vagy hepatitisC-fertőzés bizonyítékával (pozitív hepatitisCPCR-

eredmény) rendelkező betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból (lásd 5.2pont). Azon betegeket, akik negatívak voltak a hepatitisB felszíni antigénre, pozitívak hepatitisB vírus mag(core)antigén elleni antitestre és pozitívak hepatitis B felszíni antitestre, tesztelték hepatitis B vírus (HBV) DNS-re. Az alsó meghatározási határérték (lower limit of quantification, LLQ) feletti HBVDNS-szinttel rendelkező betegeket kizárták. Az olyan betegek megkezdhették a kezelést, akik HBVDNS-vizsgálati eredménye negatív vagy LLQ alatti volt; de ezen betegeknél a HBVDNS-szintet monitorozták. Ha kimutatják a HBVDNS-t, konzultálni kell egy hepatológussal.

Védőoltások

Nincsenek rendelkezésre álló adatok az abrocitinibetkapó betegeknél a védőoltásokra adott választ illetően. Kerülendő az élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása a kezelés során vagy közvetlenül azt megelőzően. A gyógyszerrel végzett kezelés megkezdése előtt javasolt a betegeknél az immunizációk naprakész elvégzése, beleértve a profilaktikus herpes zoster védőoltást, az érvényes immunizálási irányelveknek megfelelően.

Vénás thromboembolia (VTE)

Mélyvénás thrombosis (DVT) és tüdőembolia (PE) eseményeket jelentettek az abrocitinibet kapó betegeknél (lásd 4.8pont).

A tofacitinib (egy másik JAK-gátló) egy nagy,randomizált, aktív kontrollos vizsgálatában 50éves és annál idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel érintett rheumatoid arthritises betegeknél dózisfüggően nagyobb arányban észleltek VTE-t –beleértve a mélyvénás thrombosist (MVT) és a pulmonalis embolisatiót (PE) –tofacitinibbel, mint TNF-gátlókkal.

Nagyobb arányban figyeltek meg VTE-t 200mg abrocitinibbel, mint 100mg abrocitinibbel.

Cardiovascularis kockázati tényezőkkel vagy malignitások kockázati tényezőivel érintett betegeknél (lásd még 4.4pont: „Súlyosnemkívánatos cardiovascularis események” és „Malignitás”) az abrocitinib kizárólag abban az esetben alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva.

Az abrocitinibet elővigyázatossággal kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél a VTE-nek a cardiovascularis kockázati tényezőktől vagy a malignitás kockázati tényezőitől eltérő ismert rizikófaktorai állnak fenn. A VTE-nek a cardiovascularis kockázati tényezőktől vagy a malignitás kockázati tényezőitől eltérő ismert rizikófaktorai közé tartoznak a következők: korábbi VTE, a nagy műtét, immobilizáció, kombinált hormonális fogamzásgátlók vagy hormonpótló terápiaalkalmazása, örökletes véralvadási zavar.

A betegek állapotát az abrocitinib-kezelés alatt rendszeres időközönként felül kell vizsgálni, a VTE kockázat változásainak felmérése érdekében.

VTE-re utaló jelek vagy tünetek esetén azonnal el kell végezni az értékelést, és a VTE gyanúja esetén az érintett betegeknél abba kell hagyniaz abrocitinib alkalmazását függetlenül az adagolástól.

Súlyosnemkívánatos cardiovascularis események (MACE)

Abrocitinibet szedő betegeknél MACE események előfordulását figyelték meg.

A tofacitinib (egy másik JAK-gátló) egy nagy randomizált, aktív kontrollos vizsgálatában 50éves és annál idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel érintett rheumatoid arthritises betegeknél nagyobb arányban észleltek súlyosnemkívánatos cardiovascularis eseményeket (MACE) –ezek alatt a cardiovascularis halálozást, a nem végzetes myocardialis infarctust (MI) és a nem végzetes stroke-ot értve –tofacitinibbel, mint TNF-gátlókkal.

Emiatt 65éves és ennél idősebb betegeknél,az aktuálisan vagy korábban hosszú ideig dohányzó betegeknél, továbbá bárkinél, ha atheroscleroticus cardiovascularis betegség kórelőzménye vagy egyéb cardiovascularis kockázati tényezők vannakjelen, az abrocitinib kizárólag akkor alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva.

Malignus betegségek(kivéve a nemmelanoma típusú bőrdaganatot[NMSC]) Lymphomaés egyéb malignus betegségek előfordulásárólszámoltak be JAK-gátlókat, például abrocitinibet kapó betegeknél. A tofacitinib (egy másik JAK-gátló) egy nagy randomizált, aktív kontrollos vizsgálatában 50éves vagyannál idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező rheumatoid arthritises betegeknél nagyobb arányban észleltek malignitásokat –különös tekintettel a tüdőrákra, a lymphomára és a nem melanoma típusú bőrrákra (NMSC) –tofacitinibbel, a TNFgátlókhoz képest.

Nagyobb arányban figyeltek meg malignitásokat (leszámítva a nem melanoma típusú bőrrákot [NMSC]) 200mg abrocitinibbel, mint 100mg abrocitinibbel.

A 65éves és idősebb betegeknél, aktuálisan vagy korábban hosszú ideig dohányzó betegeknél, valamint a malignus betegségek egyéb kockázati tényezőivel élő betegeknél (pl.jelenlegivagy az anamnézisben szereplő malignus betegség) az abrocitinib kizárólag akkor alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva.

Nem melanoma típusú bőrdaganat

Abrocitinibet kapó betegeknél NMSC eseteiről számoltak be. Ajánlatos a bőr rendszeres, időszakonkénti vizsgálata a betegek mindegyikénél, különösen azoknál, akiknél fokozott a bőrdaganat kialakulásánakkockázata.

Kóros haematológiai eredmények

3 3 3 3 Igazolt <0,5×10 /mm ALC-t és <50×10 /mm thrombocytaszámot a betegek kevesebb mint 0,5%-ánál figyeltek meg a klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8pont). Nem kezdhető meg az 3 3 abrocitinib-kezelés azon betegeknél, akiknél a thrombocytaszám <150×10 /mm , az ALC 3 3 3 3 <0,5×10 /mm, az ANC <1,2×10 /mm vagy a haemoglobinszint <10g/dl (lásd 4.2pont). A teljes vérképet 4héttel a kezelés megkezdése után, valamint azt követően a betegkezelésirutin szerint monitorozni kell (lásd 1.táblázat).

Lipidek

A vér lipidparamétereiben bekövetkező dózisfüggő növekedést jelentettek az abrocitinibbel kezelt betegeknél a placebót kapóbetegekhez képest (lásd 4.8pont). A lipidparamétereket körülbelül 4héttel a kezelés megkezdése után, valamint azt követően a beteg cardiovascularis kockázata függvényében kell értékelni (lásd 1.táblázat). Nem határozták meg ezen lipidparaméterek emelkedésének a cardiovascularis morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatását. A kóros lipidparaméterekkel rendelkező betegeket tovább kell monitorozniés kezelni a klinikai irányelveknek megfelelően, mivel a hyperlipidaemia ismert cardiovascularis kockázatot hordoz.

Idősek Az idős betegeknél megfigyelt biztonságossági profil hasonló volt a felnőtt populációban megfigyelthez, az alábbi kivételekkel: a 65éves és idősebb betegek nagyobb aránya hagyta abba a klinikai vizsgálatot és nagyobb eséllyel alakult ki náluk súlyos mellékhatása fiatalabb betegekhez képest; a 65éves és idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel alakult ki alacsony thrombocytaszám és ALC; a herpes zoster incidenciasűrűségea 65éves és idősebb betegeknél

magasabb volt, mint a fiatalabb betegeknél (lásd 4.8pont). Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a 75év feletti betegekkel kapcsolatban.

Alkalmazás 65éves és idősebb betegeknél Figyelembe véve azt, hogy a MACE, a malignitások, a súlyos fertőzések és a bármely ok miatti halálozás emelkedett kockázatát észlelték 65éves és idősebb betegek körében a tofacitinib (egy másik JAK-gátló) egy nagy, randomizált vizsgálatában, azabrocitinib kizárólag akkor alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva.

Immunszupprimált állapotok vagy immunszuppresszív gyógyszerek

Az immunhiányos betegségben szenvedő betegeket, illetve azon betegeket, akik elsőfokú rokonai között előfordul örökletes immunhiányos állapot,kizárták a klinikai vizsgálatokból, és nem állnak rendelkezésre adatok az ilyen betegektől.

Nem vizsgálták a biológiai immunmodulátor szerekkel, erős immunszuppresszánsokkal –például ciklosporin –és más Janus-kináz-(JAK-) inhibitorokkal való együttadást. Az abrocitinib együttes alkalmazása nem javasolt, mivel nem zárható ki az additívimmunszuppresszió kockázata.

Segédanyagok

Laktóz-monohidrát Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium Ez a készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszereklehetséges hatása az abrocitinib farmakokinetikájára

Az abrocitinibet elsősorban a CYP2C19 és CYP2C9 enzim metabolizálja, kisebb mértékben a CYP3A4 és CYP2B6 enzim; aktív metabolitjai a vesénát választódnak ki és a szervesanion-transzporter3 (OAT3) szubsztrátjai. Ezért az abrocitinib és/vagy az aktív metabolitok expozícióját befolyásolhatják az olyan gyógyszerek, amelyek gátolják vagy serkentik az említett enzimeket és transzportert. A megfelelő dózismódosításokat a4.2pont ismerteti.

Együttes alkalmazás CYP2C19/CYP2C9-inhibitorokkal

Amikor 100mg abrocitinibet adtak együttesen fluvoxaminnal (egy erős CYP2C19-és közepesenerős CYP3A-inhibitor) vagy flukonazollal (egy erős CYP2C19-, közepesenerősCYP2C9-és CYP3Ainhibitor), az abrocitinib aktív specieszeinek (lásd 5.2pont) expozíciója sorrendben 91%-kal és 155%-kal emelkedett az önmagában való alkalmazáshoz képest (lásd 4.2pont).

Együttes alkalmazás CYP2C19/CYP2C9-induktorokkal

Több dózis rifampicin–ami a CYP enzimek erős induktora –alkalmazását követően 200mg abrocitinibet adva az abrocitinib aktív specieszeinek expozíciója körülbelül 56%-kal csökkent (lásd 4.2pont).

Együttes alkalmazás OAT3-inhibitorokkal

Probenecid –egyOAT3-inhibitor –és 200mg abrocitinib együttes alkalmazásakor az abrocitinib aktív metabolitjainak expozíciója körülbelül 66%-kal emelkedett. Ez klinikailag nem szignifikáns, és nincs szükség dózismódosításra.

Együttes alkalmazás a gyomor pH-ját növelő készítményekkel

40mg famotidin –egy H2-receptor-antagonista –és 200mg abrocitinib együttes alkalmazásakor az abrocitinib aktív metabolitjainak expozíciójakörülbelül 35%-kal csökkent. Nem vizsgálták az antacidumokvagy protonpumpagátlók (omeprazol) alkalmazása során emelkedőgyomor-pH-nak az abrocitinib farmakokinetikájára gyakorolt hatását; ezhasonló leheta famotidinnél tapasztaltakhoz.A magasabb, 200mg-os napi dózis megfontolandó azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg a gyomor pH-ját növelő gyógyszerekkel kezelnek, mivel ezek csökkenthetik az abrocitinib hatásosságát.

Az abrocitinib lehetséges hatása másgyógyszerek farmakokinetikájára

Nem figyelték meg az abrocitinib klinikailag szignifikáns hatását kölcsönhatás-vizsgálatokban szájon át alkalmazott fogamzásgátlókkal (pl. etinilösztradiol/levonorgesztrel).

Invitroaz abrocitinib a P-glikoprotein (P-gp) inhibitora. A dabigatrán-etexilát (egy P-gp szubsztrát) és egyetlen, 200mg-os abrocitinib-dózis együttes adása a dabigatrán AUCinf-értékét körülbelül 53%-kal, Cmax-értékét körülbelül 40%-kal növelte az önmagában történő alkalmazáshoz képest. Óvatossággal kell eljárni az abrocitinib és a dabigatrán együttes alkalmazásakor. Az abrocitinib egyéb P-gp szubsztrátok farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták. Óvatosság szükséges, mivel az alacsonyterápiás indexű P-gp szubsztrátok, pl. a digoxin szintje emelkedhet.

Invitroaz abrocitinib a CYP2C19 enzim inhibitora. A napi egyszeri200mg abrocitinib és egyetlen 10mg-os dózis omeprazol együttes alkalmazása az omeprazol AUCinf-értékét körülbelül 189%-kal, Cmax-értékét körülbelül 134%-kal növelte, ami arra utal, hogy az abrocitinib a CYP2C19 enzim közepesen erősinhibitora. Óvatosság szükséges az abrocitinib és olyan, alacsonyterápiás indexű gyógyszerek együttes alkalmazásakor, amelyeket elsődlegesen a CYP2C19 enzim metabolizál (pl. S-mefenitoin és klopidogrel). Dózismódosításra lehet szükség más olyan gyógyszerekesetében, amelyeket a kísérőirataik szerint elsődlegesen a CYP2C19enzim metabolizál (pl. citaloprám, klobazám, eszcitaloprám és szelumetinib).

A napi egyszeri200mg abrocitinib és egyetlen 100mg-os dózis koffein együttes alkalmazása akoffein AUCinf-értékét körülbelül 40%-kal növelte, a Cmax-értékére azonban nem volthatással, ami arra utal, hogy az abrocitinib a CYP1A2 enzim gyenge inhibitora.Nem javasolható általános dózismódosítás.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőket figyelmeztetni kell a hatékony fogamzásgátlás alkalmazására a kezelés alatt, valamint a Cibinqo utolsó dózisát követően még 1hónapig. Javasolni kell a fogamzóképes nőknek a terhesség megtervezését és megelőzését.

Terhesség

Nincsenek vagy csak korlátozottan állnak rendelkezésre adatok az abrocitinib terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. Az állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak. Az abrocitinibről kimutatták, hogy embryofoetalis halálozást okoz vemhes patkányoknál és nyulaknál, csontvázelváltozásokat a vemhes patkányok és nyulak magzatainál, valamint befolyásolja az ellést és a peri-és postnatalis fejlődést patkányoknál (lásd 5.3pont). A Cibinqo ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3pont).

Szoptatás

Nincsenek az abrocitinib humán anyatejben való jelenlétére utaló, a szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásra vonatkozó, valamint az anyatejtermelésre kifejtett hatásra vonatkozó adatok. Az abrocitinib kiválasztódott a szoptató patkányok anyatejébe.Nem zárható ki az újszülöttekkel/csecsemőkkel kapcsolatos kockázat, és a Cibinqoellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3pont).

Termékenység

A patkányoknál tapasztalt eredmények alapján a Cibinqo szájon át történő alkalmazása ideiglenesen csökkentheti a fogamzóképes nők termékenységét. A nőstény patkányok termékenységére gyakorolt hatások reverzibilisek voltak az abrocitinib szájon át történő alkalmazásának felfüggesztését követően 1hónappal (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Cibinqo nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger (15,1%), fejfájás (7,9%), acne (4,8%), herpes simplex (4,2%), emelkedett kreatin-foszfokináz-szint a vérben (3,8%), hányás (3,5%), szédülés (3,4%) és gyomortáji fájdalom (2,2%) voltak. A leggyakoribb súlyosmellékhatások a fertőzések (0,3%) voltak (lásd 4.4pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Összesen 3848beteget kezeltek abrocitinibbelaz atopiás dermatitis klinikai vizsgálataiban. Közülük 3050beteget vontak össze a biztonságossági elemzés céljából, ami 5166betegévnek megfelelő expozíciót jelentett. Az összevont biztonságossági elemzésbe 1997, állandó adagolási rendben 200mg abrocitinibet kapó beteg, illetve 1053, állandó adagolási rendben 100mg abrocitinibet kapó beteg került bevonásra. 2013betegnél történt legalább 48hét expozíció.Öt placebokontrollos vizsgálatot (703beteg naponta egyszer 100mg-ot, 684beteg naponta egyszer 200mg-ot és 438beteg placebót kapott) vontak össze a legfeljebb 16héten keresztül alkalmazott abrocitinibbiztonságosságának értékeléséhez a placebóval összehasonlítva.

Az atopiás dermatitis klinikai vizsgálataiban megfigyelt mellékhatásokat a 2.táblázat sorolja fel szervrendszerenként és gyakoriságszerint, az alábbi kategóriákat alkalmazva: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–<1/10); nem gyakori (≥1/1000–<1/100); ritka (≥1/10000–<1/1000); nagyon ritka (<1/10000). Az egyes gyakorisági csoportokban a mellékhatások felsorolása a súlyosság szerint csökkenő sorrendben történik.

2.táblázat. Mellékhatások

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

a Fertőző betegségek és Herpes simplex Pneumonia b parazitafertőzések Herpes zoster Vérképzőszervi és Thrombocytopenia nyirokrendszeri betegségek és Lymphopenia c tünetek Neutropenia d Anyagcsere-és táplálkozási Hyperlipidaemia betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és Fejfájás tünetek Szédülés e Érbetegségek és tünetek Vénás thromboembolia Emésztőrendszeri betegségek Hányinger Hányás és tünetek Gyomortáji fájdalom A bőr és a bőr alatti szövet Acne betegségei és tünetei Laboratóriumi és egyéb Emelkedett kreatinvizsgálatok eredményei foszfokináz f ˃5×ULN

1. A herpes simplex magában foglalja az ajakherpeszt, herpes simplex ophthalmicust, genitális herpeszt és a herpes

dermatitist is.

b.	A herpes zoster magában foglalja a herpes zoster ophthalmicust is.
c.	A neutropenia magában foglalja a csökkent neutrophilszámot és a granulocytopeniát is.
d.	A hyperlipidaemia magában foglalja a dyslipidaemiát és a hypercholesterinaemiát is.
e.	A vénás thromboembolia magában foglaljaa tüdőemboliát és a mélyvénás thrombosist is.
f.	Magában foglalja a laboratóriumi monitorozás során észlelt változásokat (lásd a szöveget alább).

Kiválasztott mellékhatások leírása

Fertőzések Placebokontrollos, legfeljebb 16hetes vizsgálatokban a placebót kapóbetegek 27,4%-ánál, míg a 100mgabrocitinibbelkezelt betegek 34,9%-ánál és a 200mg-mal kezelt betegek 34,8%-ánál jelentettek fertőzéseket. A legtöbb fertőzés enyhe vagy közepesen súlyos volt. A fertőzéssel összefüggő mellékhatásokat jelentő betegek százalékos aránya a 200mg és 100mg csoportban, a placebóval összehasonlítva a következőképpen alakult: herpes simplex (4,2% és 2,8% versus 1,4%), herpes zoster (1,2% és 0,6% versus 0%), pneumonia (0,1% és 0,1% versus 0%). A herpes simplex gyakoribb volt olyan betegeknél, akik anamnézisében szerepelt a herpes simplex vagy az eczema herpeticum. A herpes zoster események többsége egyetlen dermatomához kötődött és nemvolt súlyos. Az opportunista fertőzések többségeherpes zoster (0,70eset 100betegévenként a 100mg abrocitinib csoportban és 0,96eset 100betegévenként a 200mg abrocitinib csoportban) esete volt, ezek többsége nemsúlyos multidermatomalis bőrfertőzés volt.A klinikai vizsgálatokban –beleértve a vizsgálatok hosszú távú kiterjesztési szakaszát –állandóadagolási rendbenvagy 100mg,vagy 200mg abrocitinibbel kezelt összes beteget tekintve a herpes zoster incidenciasűrűsége a 200mg abrocitinibbel kezelt betegeknél magasabb volt (4,36eset 100betegévenként), mint a 100mg-mal kezelt betegeknél (2,61eset 100betegévenként). A herpeszoster incidenciasűrűsége szintén magasabb volt azoknál a betegeknél, akik 65évesek vagy idősebbek voltak(relatívhazárd 1,76), akik anamnézisében herpeszoster-fertőzés szerepelt (relatívhazárd 3,41), a kiinduláskor súlyos atopiás dermatitisben szenvedő betegeknél (relatívhazárd 1,17), valamint akiknél a herpes zoster esemény 3 3 előtt az ALC igazoltan<1,0×10 /mm volt(relatívhazárd 2,18)(lásd 4.4pont).

Placebokontrollos, legfeljebb 16hetes vizsgálatokban a súlyos fertőzések aránya a placebót kapó betegeknél 1,81eset volt 100betegévenként, míg a 100mg abrocitinibbelkezelt betegeknél 3,32eset volt 100betegévenként és a 200mg abrocitinibbelkezelt betegeknél 1,12eset volt 100betegévenként. Aklinikai vizsgálatokban–beleértve a vizsgálatok hosszú távú kiterjesztési szakaszát –állandó adagolási rendbenvagy 100mg,vagy 200mg abrocitinibbelkezelt összes beteget tekintvea súlyos fertőzések aránya a 100mg-mal kezelt betegeknél 2,20eset volt 100betegévenként és a 200mg-mal kezelt betegeknél 2,48eset volt 100betegévenként. A klinikai vizsgálatokban jelentett leggyakoribb súlyos fertőzések a herpes simplex, herpes zoster és pneumonia voltak (lásd 4.4pont).

Vénás thromboembolia Aklinikai vizsgálatokban –beleértve a vizsgálatok hosszú távú kiterjesztési szakaszát –állandó adagolási rendbenvagy 100mg,vagy 200mg abrocitinibbelkezelt összes beteget tekintvea PE aránya a 200mg-os dózisnál 0,21eset volt 100betegévenként, a 100mg-os dózisnál pedig 0,05eset volt 100betegévenként. A DVT aránya a 200mg csoportban 0,06eset volt 100betegévenként, a 100mg csoportban pedig 0,05eset volt 100betegévenként (lásd 4.4pont).

Thrombocytopenia Placebokontrollos, legfeljebb 16hetes vizsgálatokban a kezelést összefüggésbe hozták a thrombocytaszám dózisfüggő csökkenésével. A thrombocytákra gyakorolt maximális hatást 4héten belül figyelték meg, ami után a thrombocytaszám a kezelés folytatása ellenére visszatért a kiindulási 3 3 értékre.Igazoltan <50×10 /mm thrombocytaszámot a 200mg-os dózist kapó betegek 0,1%-ánál, míg a 100mg-os dózist és placebót kapó betegek közül 0főnél jelentettek. Aklinikai vizsgálatokban – beleértve a vizsgálatok hosszú távú kiterjesztési szakaszát –állandóadagolási rendben vagy100mg, 3 3 vagy 200mg abrocitinibbel kezeltösszes beteget tekintveaz igazolt <50×10 /mm thrombocytaszám arányaa 200mg-os dózisnál 0,15eset volt 100betegévenként és a 100mg-os dózisnál 0eset volt 100betegévenként; azesetek többségea 4.hétentörtént. A 65éves és idősebb betegek nagyobb 3 3 arányánál volt a thrombocytaszám <75×10 /mm (lásd 4.4pont).

Lymphopenia 3 3 Placebokontrollos, legfeljebb 16hetes vizsgálatokban az igazoltan <0,5×10 /mm ALC a 200mg-os dózist kapó betegek 0,3%-ánál, a 100mg-os dózist és placebót kapó betegek 0%-ánál jelentkezett. Mindkét eset az expozíció első 4hetében fordult elő. Aklinikai vizsgálatokban –beleértve a vizsgálatok hosszú távú kiterjesztési szakaszát –állandóadagolási rendbenvagy 100mg,vagy 200mg 3 3 abrocitinibbel kezeltösszes beteget tekintveazigazolt <0,5×10 /mm ALCaránya 0,34eset volt 100betegévenkénta 200mg-os dózissal kezelt betegeknélés 0,05eset volt 100betegévenként a 100mg-os dózissal kezelt betegeknél; alegmagasabb arányt a65éves vagy idősebb betegek körében figyelték meg(lásd 4.4pont).

Neutropenia A klinikai vizsgálatokban –beleértve a vizsgálatok hosszú távú kiterjesztési szakaszát –állandó adagolási rendben 100mgvagy 200mg abrocitinibbel kezelt összes beteget tekintve az igazolt 3 3 <1×10 /mm ANC incidenciasűrűsége0,03eset volt 100betegévenként a 200mg-os dózissal kezelt betegeknél,és 0eset volt 100betegévenként a 100mg-os dózissal kezelt betegeknél.

Lipidszint-emelkedés Placebokontrollos, legfeljebb 16hetes vizsgálatokban dózisfüggő módon növekedett az alacsony denzitású lipoprotein-koleszterin (LDL-c), az összkoleszterin és a magas denzitású lipoproteinkoleszterin (HDL-c) szintje a placebo eredményeivel összehasonlítva a 4.héten, és emelkedett maradt a kezelési időszak utolsó vizitjéig. Nem volt jelentőséggel bíró változás az LDL/HDL arányban az abrocitinibet kapó betegeknél a placebót kapóbetegekhez képest. Hyperlipidaemiával kapcsolatos események a 100mg abrocitinibetkapó betegek 0,4%-ánál, a 200mg-ot kapó betegek 0,6%-ánál, míg a placebót kapó betegek 0%-ánál jelentkeztek (lásd 4.4pont).

Kreatin-foszfokináz-szint emelkedése (CPK) Placebokontrollos, legfeljebb 16hetes vizsgálatokban a placebót kapóbetegek 1,8%-ánál, a 100mg abrocitinibbelkezelt betegek 1,8%-ánál és a 200mg abrocitinibbelkezelt betegek 3,8%-ánál jelentkezett a CPK-szint szignifikáns mértékű emelkedése (>5×ULN).A legtöbb szintemelkedés átmeneti volt és egyszer sem vezetett a kezelés abbahagyásához.

Hányinger Placebokontrollos, legfeljebb 16hetes vizsgálatokban a placebót kapóbetegek 1,8%-ánál, míg a 100mg-mal kezelt betegek 6,3%-ánál és a 200mg-mal kezelt betegek 15,1%-ánál jelentettek hányingert. Hányinger miatti kezelésmegszakítás az abrocitinibbelkezelt betegek 0,4%-ánál fordult elő. A hányingert tapasztaló betegek 63,5%-ánál a kezelés első hetében alakult ki a hányinger. A

hányinger medián időtartama 15nap volt. A legtöbb eset súlyossága enyhe vagy közepesen súlyos volt.

Gyermekek és serdülők

Az atopiás dermatitis klinikai vizsgálataiban összesen 635gyermek-és serdülőkorú beteget (12 és betöltött18.életév között) kezeltekabrocitinibbel,ami 1326,1betegévnek megfelelő expozíciót jelentett. Az atopiás dermatitis klinikai vizsgálatai során a gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt biztonságossági profil hasonló volt, mint a felnőtt populációnál.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatokban a Cibinqo-tlegfeljebb egyetlen 800mg-os dózisban és 28napig 400mg-os dózisban alkalmazták. A mellékhatások hasonlóak voltak az alacsonyabb dózisoknál tapasztalt mellékhatásokkal, és nem azonosítottak specifikus toxicitást. Túladagolás esetén javasolt a beteg monitorozása amellékhatások jelei és tüneteitekintetében(lásd 4.8pont). Tüneti, illetve szupportív kezelést kell alkalmazni.A gyógyszer túladagolására nincs specifikus ellenszer.

Az egészséges felnőtt önkénteseknek szájon át adott egyszeri legfeljebb 800mg-osdózis farmakokinetikai adatai alapján a beadott dózis több mint 90%-a várhatóan 48órán belül eliminálódik.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb bőrgyógyászati készítmények, dermatitis készítményei, kortikoszteroidok kivételével; ATCkód: D11AH08

Hatásmechanizmus

Az abrocitinib egy Janus-kináz(JAK)-1inhibitor. A JAK-ok intracelluláris enzimek, amelyek a citokineknek vagy növekedésifaktoroknak a receptoraikkaltörténő, a sejtmembránon lezajló interakcióiból származó jeleket továbbítják, így befolyásolva a haematopoiesis sejtes folyamatait és az immunsejtfunkciót. A JAK-ok a szignál transzducer és transzkripciós aktivátorok(STAT-ok) foszforilálását és aktiválását végzik, amelyek az intracelluláris aktivitást modulálják, köztük a génexpressziót. A JAK1 gátlása a jelátviteli útvonalakat modulálja, megakadályozza a STAT-ok foszforilációját és aktiválódását.

Biokémiai vizsgálatok soránaz abrocitinib szelektivitása a JAK1-re a további3 JAK izoformával szemben a következő: JAK2 (28-szoros), JAK3 (>340-szeres) és tirozin-kináz2 (TYK2, 43-szoros). Sejtes vizsgálatokban elsődlegesen a JAK1-et tartalmazó szignalizációs párok általicitokin-indukált STAT-foszforilációt gátolja, és megkímélia JAK2/JAK2 vagy JAK2/TYK2 párokáltali szignalizációt. Jelenleg nem ismert, hogy a specifikus JAK enzimek szelektív enzimatikus gátlása mennyire releváns a klinikai hatásszempontjából.

Farmakodinámiáshatások

Klinikai biomarkerek Az abrocitinib-kezelést összefüggésbe hozták az atopiás dermatitis gyulladásos szérum biomarkerei (interleukin-31 [IL-31], interleukin-22 [IL-22], eosinophilszám és thymus és aktiváció-szabályozott kemokin [TARC]), a JAK1 szignalizáció szérum biomarkerei (természetes ölősejtek[NK-sejtek] számaés interferon gamma-indukált protein10 [IP-10]) vagy mindkettőt jelző szérum biomarkerek (nagy érzékenységű C-reaktív protein [hsCRP]) szintjének dózisfüggő csökkenésével. Ezek a változások a kezelés leállítása után reverzibilisek voltak.

Az átlagos abszolút lymphocytaszám 2héttel az abrocitinib-kezelés megkezdés után megemelkedett, és a kezelés 9.hónapjára visszatért a kiindulási szintre. Az ALC a legtöbb betegnél a referenciatartományban maradt. Az abrocitinib-kezelést összefüggésbe hozták a B-sejt-szám dózisfüggő emelkedésével és az NK-sejt-számdózisfüggő csökkenésével. A B-sejt-és NK-sejt-szám ilyen változásának klinikai jelentősége nem ismert.

Szívelektrofiziológia Az abrocitinib QTc-intervallumra gyakorolt hatását egyetlen,terápiás dózis feletti, 600mg-os abrocitinib-dózist kapó alanyoknál tanulmányozták egy placebo-és pozitívkontrollos, alapos QTvizsgálatban. Kimutatták az abrocitinib QTc-intervallumot megnyújtó,koncentrációfüggő hatását; a QTc-intervallum megnyúlásának átlaga (90%-os konfidenciaintervallum) 6,0(4,52–7,49)ms volt, ami azt jelzi, hogy az abrocitinibnek nincs klinikailag releváns hatása a QTc-intervallumra a vizsgált dózisban.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az abrocitinib monoterápiaként és topicalis gyógyszeres kezeléssel mint háttérkezeléssel kombinációban való alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát 12–16héten át értékelték 1616betegnél alkalmazva 3kulcsfontosságú (pivotális), 3.fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (MONO-1, MONO-2 és COMPARE). Emellett az abrocitinibmonoterápia hatásosságát és biztonságosságát 52héten át vizsgálták (a fellángolást tapasztaló betegeknek lehetőségük volt mentő („rescue”) kezelést kapni) 1233betegnél egy 3.fázisú indukciós, randomizált megvonásos, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (REGIMEN). Ezen 4vizsgálat betegei 12évesek és idősebbek voltak, akiknek a Vizsgálóorvos globális értékelése (Investigator’s Global Assessment, IGA) szerinti ≥3-as pontszám, az Ekcéma kiterjedését és súlyosságát jelző indexen (Eczema Area and Severity Index, EASI) elért ≥16 pont, a ≥10%-os testfelületi (body surface area, BSA) érintettségük és a Viszketés csúcsértékéneknumerikus értékelő skáláján (Peak Pruritus Numerical Rating Scale, PP-NRS) elért ≥4pont alapján közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisük volt a kiinduláskor, a randomizálás előtt. Azon betegek, akik korábban nem adtak megfelelő terápiás választ,vagy akik számára a topicalisanalkalmazott kezelés orvosilag nem volt javallott, illetve akik korábban szisztémás kezeléseket kaptak, részt vehettek a vizsgálatban. Azon betegek, akik teljesítették amegelőzővizsgálatot, részt vehetteka hosszú távú kiterjesztési szakaszban (EXTEND).

Kiindulási jellemzők A placebokontrollos vizsgálatokban (MONO-1, MONO-2, COMPARE), valamint a nyílt elrendezésű, indukciós, randomizált megvonásos vizsgálatban (REGIMEN) az összes kezelési csoportban a nők aránya 41,4% és 51,1% között, a fehér bőrűek aránya 59,3% és 77,8% között, az ázsiaiak aránya 15,0% és 33,0% között, illetve a feketebőrűek aránya 4,1% és 8,3% között volt, továbbá az átlagéletkor 32,1 és 37,7év között volt. Összesen 134, 65éves és idősebb beteget vontak be ezekbe a vizsgálatokba. Ezekben a vizsgálatokban a kiinduláskor 4-es IGApontszámmal (súlyos atopiás dermatitis) a betegek 32,2%–40,8%-a rendelkezett, és 41,4%–59,5%-uk kapott korábban szisztémás kezelést atopiás dermatitisre. A kiindulási átlagos EASI pontszám 28,5 és 30,9 között volt, a kiindulási PP-NRS 7,0 és 7,3között volt, valamint a kiindulási Bőrgyógyászati életminőség index (Dermatology Life Quality Index, DLQI) 14,4 és 16,0 között volt.

Klinikai válasz

A 12hetes monoterápiás vizsgálatok (MONO-1, MONO-2) és a 16hetes kombinációs terápiás (COMPARE) vizsgálat

A naponta egyszer 100mg vagy 200mg abrocitinibbel kezelt betegek szignifikánsan nagyobb aránya érte el mindkét elsődleges végpontot, a 0 vagy 1pontos IGA-t és/vagy az EASI-75-öt a 12.hétre vagy a 16.hétre,a placebót kapó csoporttal összehasonlítva (lásd 3.táblázat és 4.táblázat).

A naponta egyszer 100mg vagy 200mg abrocitinibbel kezelt betegek szignifikánsan nagyobb aránya ért el legalább 4pont javulást a PP-NRS-ben a placebót kapó csoporttal összehasonlítva. Ezt a javulást már a 2.héten is megfigyelték, és fennmaradt a 12.hétig (1.ábra).

A COMPARE vizsgálatban kimutatták a 200mg abrocitinib szuperioritását a dupilumabhoz képest a 2.héten azon betegekarányát illetően, akik legalább 4pontos javulást értek el a PP-NRS-ben, a szignifikánsan nagyobbválasz a viszketés tekintetébenmár az első dózis után 4nappal látható volt.

A MONO-1, MONO-2 és COMPARE vizsgálatban az alcsoportokban (pl. testtömeg, életkor, nem, rassz és korábbi szisztémás immunszuppressziós kezelés) akezelés hatása összhangban volt a teljes vizsgálati populáció eredményeivel.

3.táblázat. Az abrocitinib-monoterápia hatásossági eredményei a 12.héten

d d

MONO-1 MONO-2

12.hét 12.hét

Abrocitinib-monoterápia Abrocitinib-monoterápia

200mg QD 100mg QD Placebo 200mg QD 100mg QD Placebo

N=154 N=156 N=77 N=155 N=158 N=78

Válaszadók (%) (95%-os CI)

e e e e 43,8 23,7 7,9 38,1 28,4 9,1 a IGA 0 vagy 1 (35,9, 51,7) (17,0, 30,4) (1,8, 14,0) (30,4, 45,7) (21,3, 35,5) (2,7, 15,5) e e e e 62,7 39,7 11,8 61,0 44,5 10,4 b EASI-75 (55,1, 70,4) (32,1, 47,4) (4,6, 19,1) (53,3, 68,7) (36,7, 52,3) (3,6, 17,2) e e e e 57,2 37,7 15,3 55,3 45,2 11,5 c PP-NRS4 (48,8, 65,6) (29,2, 46,3) (6,6, 24,0) (47,2, 63,5) (37,1, 53,3) (4,1, 19,0) Rövidítések: CI= konfidenciaintervallum; EASI= Ekcéma kiterjedését és súlyosságát jelző index; IGA= Vizsgálóorvos globális értékelése; N= randomizált betegek száma; PP-NRS= Viszketés csúcsértékének numerikus értékelő skálája; QD= naponta egyszer.

1. Az IGA válaszadók az olyan betegek voltak, akik IGA pontszáma megfelelt a feltisztult(0) vagy majdnem

feltisztult(1) állapotnak (egy 5pontos skálán), és a csökkenés a kiinduláshoz képest 2pont volt.

1. Az EASI-75 válaszadók az olyan betegek voltak, akik ≥75%-os javulást értek el az EASI pontszámban a kiinduláshoz

képest.

1. A PP-NRS4 válaszadók az olyan betegek voltak, akik ≥4pontos javulást értek el a PP-NRS pontszámban a

kiinduláshoz képest.

1. Monoterápiában alkalmazott abrocitinib.
2. A placebóvalösszehasonlítva statisztikailag szignifikáns, korrigálva a multiplicitásra.

4.táblázat. Az abrocitinib hatásossági eredményei topicalis kezeléssel kombinációban

alkalmazva a 12.héten és a 16.héten

d

COMPARE

12.hét 16.hét

Abrocitinib+ Placebo DUP + Abrocitinib+ topicalis Placebo + DUP +

topicalis kezelés + topicalis kezelés topicalis topicalis

topicalis kezelés kezelés kezelés

200mg 100mg 200mg

kezelés N=243 N=131 N=243

QD QD QD 100mgQD

N=131

N=226 N=238 N=226 N=238

Válaszadók (%) (95%-os CI)

e e e e IGA 0 vagy 48,4 36,6 14,0 36,5 47,5 34,8 12,9 38,8 a 1 (41,8, 55,0) (30,4, 42,8) (8,0, 19,9) (30,4, 42,6) (40,9, 54,1) (28,6, 40,9) (7,0, 18,8) (32,5, 45,1) e e e e 70,3 58,7 27,1 58,1 71,0 60,3 30,6 65,5 b EASI-75 (64,3, 76,4) (52,4, 65,0) (19,5, 34,8) (51,9, 64,3) (65,1, 77,0) (53,9, 66,6) (22,5, 38,8) (59,4, 71,6) 63,1 47,5 28,9 54,5 62,8 47,0 28,7 57,1 c PP-NRS4 (56,7, 69,6) (40,9, 54,1) (20,8, 37,0) (47,9, 61,0) (55,6, 70,0) (39,5, 54,6) (19,6, 37,9) (50,1, 64,2)

Rövidítések: CI= konfidenciaintervallum; DUP = dupilumab; EASI= Ekcéma kiterjedését és súlyosságát jelző index; IGA= Vizsgálóorvos globális értékelése; N= randomizált betegek száma; PP-NRS= Viszketés csúcsértékének numerikus értékelő skálája; QD= naponta egyszer.

1. Az IGA válaszadók az olyan betegek voltak, akik IGA pontszáma megfelelt a feltisztult(0) vagy majdnem

feltisztult(1) állapotnak (egy 5pontos skálán), és a csökkenés a kiinduláshoz képest 2pont volt.

1. Az EASI-75 válaszadók az olyan betegek voltak, akik ≥75%-os javulást értek el az EASI pontszámban a kiinduláshoz

képest.

1. A PP-NRS4 válaszadók az olyan betegek voltak, akik ≥4pontos javulást értek el a PP-NRS pontszámban a

kiinduláshoz képest.

1. Topicaliskezeléssel kombinációban alkalmazott abrocitinib.
2. A placebóval összehasonlítva statisztikailag szignifikáns, korrigálva a multiplicitásra.

Azon betegek arányát, akik idővel elérték a PP-NRS4 szintet a MONO-1, MONO-2 és COMPARE vizsgálatban, az 1.ábra mutatja be.

1.ábra. Azon betegek aránya, akik idővel elérték a PP-NRS4 szintet a MONO-1, MONO-2

és COMPARE vizsgálatban

Rövidítések: PP-NRS= Viszketés csúcsértékének numerikus értékelő skálája; QD= naponta egyszer; Q2W= kéthetente egyszer. A PP-NRS4 válaszadók az olyan betegek voltak, akik ≥4pontos javulást értek el a PP-NRS pontszámban a kiinduláshoz képest.

1. Monoterápiában alkalmazott abrocitinib.
2. Topicalis gyógyszeres kezeléssel kombinációban alkalmazott abrocitinib.

• A placebóval összehasonlítva statisztikailag szignifikáns, korrigálva a multiplicitásra.

** A dupilumabbal összehasonlítva statisztikailag szignifikáns, korrigálva a multiplicitásra.

Egészségi állapottal összefüggő kimenetelek Mindkét monoterápiás vizsgálatban (MONO-1 és MONO-2), valamint a kombinációs terápiás vizsgálatban (COMPARE) az abrocitinib szignifikánsan javította a beteg által jelentett kimeneteleket, beleértve a viszketést, alvást (SCORAD alvási vizuális analóg skála), AD tüneteket (POEM), életminőséget (DLQI), illetve a szorongás és depresszió tüneteit (HADS) a 12.hétre a placebóhoz képest; ezeket nem korrigálták multiplicitásra (lásd 5.táblázat).

5.táblázat. Az abrocitinib-monoterápia és a topicalis kezeléssel kombinációban alkalmazott

abrocitinib terápia beteg által jelentett kimenetele a 12.héten

Monoterápia Kombinációs terápia

MONO-1 MONO-2 COMPARE

200mg 100mg QD Placebo 200mg 100mg QD Placebo 200mg QD 100mg QD Placebo +

QD QD + topicalis + topicalis topicalis

kezelés kezelés kezelés

N 154 156 77 155 158 78 226 238 131

SCORAD alvási VAS, változás a –3,7* –2,9* –1,6 –3,8* –3,0* –2,1 –4,6* –3,7* –2,4 kiindulástól (–4,2, –3,3) (–3,4, –2,5) (–2,2, –1,0) (–4,2, –3,4) (–3,4, –2,6) (–2,7, –1,5) (–4,9, –4,3) (–4,0, –3,4) (–2,8, –2,0) (95%-os CI) DLQI ≥4pontos javulás, 72,6%* 67,2%* 43,6% 78,1%* 73,3%* 32,3% 86,4%* 74,7%* 56,5% válaszadók %-a POEM, változás –10,6* –12,6* –6,8* –3,7 –11,0* –8,7* –3,6 –9,6* –5,1 a kiindulástól (–11,8, – (–13,6, (–8,0, –5,6) (–5,5, –1,9) (–12,1, –9,8) (–9,9, –7,5) (–5,3, –1,9) (–10,5, –8,6) (–6,3, –3,9) (95%-os CI) 9,4) –11,7) HADS szorongás, –2,1* –1,6 –1,0 –1,7* –1,6* –0,6 –1,6* –1,2* –0,4 változás a (–2,5, –1,6) (–2,0, –1,1) (–1,7, –0,4) (–2,2, –1,2) (–2,1, –1,1) (–1,3, 0,2) (–2,0, –1,2) (–1,5, –0,8) (–0,9, 0,1) kiindulástól (95%-os CI) HADS depresszió, –1,8* –1,4* –0,2 –1,4* –1,0* 0,3 –1,6* –1,3* –0,3 változás a (–2,2, –1,4) (–1,8, –0,9) (–0,8, 0,4) (–1,8, –1,0) (–1,5, –0,6) (–0,3, 0,9) (–1,9, –1,2) (–1,6, –0,9) (–0,7, 0,2) kiindulástól (95%-os CI) CI= konfidenciaintervallum; DLQI= Bőrgyógyászati életminőség index; HADS= Kórházi szorongás és depresszió skála; N= randomizált betegek száma; POEM= Betegorientált ekcéma mérőszám; QD= naponta egyszer; SCORAD= Atopiás dermatitis pontozás (SCORing for AD); VAS= vizuális analóg skála.

• Statisztikailag szignifikáns, a multiplicitásra korrigálás nélkül.

Nyílt elrendezésű, indukciós, randomizált, megvonásos vizsgálat (REGIMEN) Összesen 1233beteg kapott nyílt elrendezésű módon napi egyszer 200mg abrocitinibet a 12hetes bevezetési időszakban. Ezen betegek közül 798beteg (64,7%) felelt meg a válaszadási kritériumoknak (meghatározás szerint IGA [0 vagy 1] válasz és EASI-75 elérése), akiket a következő csoportokba randomizáltak: placebo (267beteg), naponta egyszer 100mg abrocitinib (265beteg) vagy naponta egyszer 200mg abrocitinib (266beteg).

A folyamatos kezelés (folyamatosan 200mg) 81,1%-os, az indukciós–fenntartó kezelés (12hétig 200mg, majd 100mg) pedig 57,4%-os valószínűséggel előzte meg a fellángolást, a kezelésből kilépő (placebóra randomizált) betegeknél tapasztalt 19,1%-kal szemben, a 12hetes indukciót követően. Háromszázötvenegy (351) beteg–beleértve a 200mg-ot kapók 16,2%-át, a 100mg-ot kapók 39,2%-át és a placebót kapók 76,4%-át –kapott mentő („rescue”) gyógyszerként 200mg abrocitinibet topicalis kezeléssel kombinációban.

2.ábra. A protokollban meghatározott fellángolásig eltelt idő

Monoterápiában alkalmazott abrocitinib. Protokollban meghatározott fellángolás= Az EASI válasz legalább 50%-ának elvesztése a 12.héten, valamint 2vagy magasabb IGA-pontszám. Multiplicitásrakontrollált p<0,0001 200mg versus placebo; 100mg versus placebo; 200mg versus 100mg.

Hosszú távú hatásosság Az alkalmas betegek, akik teljesítették egy megfelelő megelőző vizsgálat teljes kezelési időszakát (pl. MONO-1, MONO-2, COMPARE, REGIMEN), részt vehettek a hosszú távú kiterjesztési szakaszban (EXTEND). Az EXTEND vizsgálatban a betegek abrocitinibet kaptaktopicalis gyógyszeres háttérkezeléssel vagy anélkül. A megelőző vizsgálatban korábban naponta egyszer 100mg vagy 200mg vizsgálati készítményt kapó csoportba randomizált betegek azonos dózissal folytatták az EXTEND vizsgálatban, mint amelyet amegelőzővizsgálatban kaptak. Az EXTEND vizsgálatban a betegek kettős vak elrendezésű kezelést kaptak a megelőző vizsgálat befejeződéséig, amely után a betegek egyszeresen vak elrendezésű kezelésben részesültek (a kijelölt kezelést a vizsgálóorvosok megismerték, abetegek azonban nem).

A 12hetes kezelés után választ elérő és az EXTEND vizsgálatba belépő betegek között a betegek többségénél fennmaradt a válasz az összesített kezelési időtartam 96.hetére az abrocitinib mindkét dózisánál (naponta egyszer 100mg és naponta egyszer 200mg esetében sorrendben az IGA [0 vagy 1] válasz 64% és 72%-nál, az EASI-75 esetén 87% és 90%-nál, illetve a PP-NRS4 esetén 75% és 80%-nál).

A 12hetes kezelés után választ el nem érő és az EXTEND vizsgálatba belépő betegek között a betegek egy része későn jelentkező választ ért el a 24.hétre (a kiinduláshoz képest) a folytatólagos abrocitinibkezelés során (naponta egyszer 100mg és naponta egyszer 200mg esetében sorrendben az IGA [0 vagy 1] választ 25% és 29%, illetve az EASI-75-öt 50% és 57% érte el). A 12.hétre részleges választ elérő betegek nagyobb valószínűséggel értek el kezelési előnyt a 24.hétre, mint azok, akik nem adtak választ a 12.hétre.

A COMPARE vizsgálatban dupilumabot kapó betegeket, akik később beléptek az EXTEND vizsgálatba, naponta egyszer 100mg vagy 200mg abrocitinibre randomizálták az EXTEND vizsgálatba lépéskor. A dupilumabra nem reagálók közül a betegek jelentős aránya ért el választ a 12.hétre az abrocitinibre való átállást követően (naponta egyszer 100mg és naponta egyszer 200mg esetében sorrendben az IGA [0 vagy 1] választ 34% és 47%, illetve az EASI-75-öt 68% és 80% érte el).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az abrocitinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően atopiás dermatitis kezelése indikációban (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

A 12hetes abrocitinib monoterápiás kezelés hatásosságát és biztonságosságát 2, 3.fázisú, randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálatban (MONO-1, MONO-2) értékelték, amelyekbe 124, 12 és <18év közötti beteget vontak be. Az 52héten át tartó abrocitinib-monoterápia hatásosságát és biztonságosságát is vizsgálták (a fellángolást tapasztaló betegeknek lehetőségük volt mentő („rescue”) kezelést kapni)egy nyílt elrendezésű, indukciós, randomizált megvonásos vizsgálatban (REGIMEN) is, amelybe 246 12 és <18év közötti beteget vontak be. Ezen vizsgálatokban a gyermekek és serdülők alcsoportjánakeredményei összhangban voltak a teljes vizsgálati populáció eredményeivel.

A12hetes abrocitinib-kezelés topicalis gyógyszeres háttérkezeléssel kombinációban való alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát a 3.fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos TEEN vizsgálatban értékelték. A vizsgálatba 287beteget vontak be, akik életkora 12 és betöltött18.életév között volt, és közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisük volt az alábbi meghatározás szerint: IGA ≥3pont, EASI ≥16pont, BSA-érintettség ≥10% és PP-NRS 4ponta randomizálás előtt a kiindulási viziten. Azon betegek vehettek részt a vizsgálatban, akik korábbannem adtak megfelelő terápiás választ, illetve akik korábban szisztémás kezeléseket kaptak.

Kiindulási jellemzők A TEEN vizsgálatban az összes kezelési csoportban a betegek 49,1%-a volt lány, 56,1%-a volt fehér bőrű, 33,0%-a volt ázsiai és 6,0%-a volt feketebőrű beteg. Az életkor mediánja 15év volt, és a súlyos atopiás dermatitises (IGA:4) betegek aránya 38,6% volt.

AMONO-1 és MONO-2(összesített adatok), valamint a TEEN vizsgálatban részt vevő gyermekek és serdülők 12hetes abrocitinib-kezelésénekeredményei a 6. táblázatban láthatók.

6.táblázat. Agyermekek ésserdülők hatásossági eredményei a 12. hétena MONO-1 és MONO-

2(összesített adatok), valamint a TEEN vizsgálatban

d

MONO-1 ésMONO-2(összesített adatok) TEEN

Abrocitinib Abrocitinib Placebo Abrocitinib Abrocitinib Placebo

200 mg QD 100 mg QD 200 mg QD 100 mg QD

a

IGA 0 vagy 1

N 48 50 23 93 89 94 e e % 31,3 22,0 8,7 46,2 41,6 24,5 95%-os CI (18,1; 44,4) (10,5; 33,5) (0,0; 20,2) (36,1; 56,4) (31,3; 51,8) (15,8; 33,2)

b

EASI-75

N 48 50 23 93 89 94 e e % 56,3 44,0 8,7 72,0 68,5 41,5 95%-os CI (42,2; 70,3) (30,2; 57,8) (0,0; 20,2) (62,9; 81,2) (58,9; 78,2) (31,5; 51,4)

c

PP-NRS4

N 36 42 22 74 76 84 e % 61,1 28,6 9,1 55,4 52,6 29,8 95%-os CI (45,2; 77,0) (14,9; 42,2) (0,0; 21,1) (44,1; 66,7) (41,4; 63,9) (20,0; 39,5) Rövidítések: CI= konfidenciaintervallum; EASI= Ekcéma kiterjedését és súlyosságát jelző index; IGA= Vizsgálóorvos globális értékelése; N= értékelhető betegek száma; PP-NRS= Viszketés csúcsértékének numerikus értékelő skálája; QD= naponta egyszer.

1. Az IGA válaszadók az olyan betegek voltak, akik IGA pontszáma megfelelt a feltisztult(0) vagy majdnem

feltisztult(1) állapotnak (egy 5pontos skálán), és a csökkenés a kiinduláshoz képest 2pont volt.

1. Az EASI-75 válaszadók az olyan betegek voltak, akik ≥75%-os javulást értek el az EASI pontszámban a

kiinduláshoz képest.

1. A PP-NRS4 válaszadók az olyan betegek voltak, akik ≥4pontos javulást értek el a PP-NRS pontszámban a

kiinduláshoz képest.

1. Topicalis gyógyszeres kezeléssel kombinációban alkalmazott abrocitinib.
2. A placebóval összehasonlítva statisztikailag szignifikáns, korrigálva a multiplicitásra.

A12hetes kezelés után választ elérő és a hosszú távú kiterjesztési szakaszba, az EXTEND vizsgálatba belépő gyermek-és serdülőkorú betegek között a betegek többségénél fennmaradt a válasz az összesített kezelési időtartam 96.hetére az abrocitinib mindkétdózisánál (naponta egyszer 100mg és naponta egyszer 200mg esetében sorrendben az IGA [0 vagy 1] válasz 62% és 78%-nál, az EASI-75 esetén 89% és 93%-nál, illetve a PP-NRS4 esetén 77% és 76%-nál).

A 12hetes kezelés után választ el nem érő és az EXTEND vizsgálatba belépő gyermek-és serdülőkorú betegek között a betegek egy része későn jelentkező választ ért el a 24.hétre (a kiinduláshoz képest) a folytatólagos abrocitinib-kezelés során, a kezelés mindkét dózisánál(naponta egyszer 100mg és naponta egyszer 200mg esetében sorrendben az IGA [0 vagy 1] válasz 34% és 28%-nál, az EASI-75 esetén 41% és 55%-nál).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az abrocitinib jól felszívódik: az oralis felszívódás mértéke 91% felett van, és az abszolút oralis biohasznosulás körülbelül 60%. Az abrocitinib oralis felszívódása gyors, és a csúcs plazmakoncentrációt 1órán belül eléri. Az abrocitinib dinamikus egyensúlyiállapotbeli plazmakoncentrációjanapi egyszeri alkalmazás után 48órán belül kialakul. Az abrocitinib Cmax-és AUC-értéke 200mg dózisig egyaránt dózisfüggő módon növekedett. Az abrocitinib és nagy zsírtartalmú ételek egyidejű bevitele nem gyakorolt klinikailag releváns hatást az abrocitinibexpozícióra (az AUC körülbelül 26%-kal és a Cmaxkörülbelül 29%-kal emelkedett, atmaxpedig 2órával meghosszabbodott). Klinikai vizsgálatokban az abrocitinibet étkezéstől függetlenül alkalmazták (lásd 4.2pont).

Eloszlás

Az intravénás alkalmazás után az abrocitinib eloszlási térfogata körülbelül 100liter. A keringő abrocitinib körülbelül 64%-a, az M1aktív metabolit 37%-a és az M2aktív metabolit 29%-a kötődik

plazmaproteinekhez. Az abrocitinib és aktív metabolitjai egyenlően oszlanak el a vörösvértestek és a plazma között.

Biotranszformáció

Az abrocitinib invitrometabolizmusát több CYP enzim mediálja: CYP2C19 (kb.53%), CYP2C9 (kb.30%), CYP3A4 (kb.11%) és CYP2B6 (kb.6%). Egy humán, izotópjelölt vizsgálatban az abrocitinib a legnagyobb mennyiségben keringő vegyület, és 3 fő, poláris monohidroxilált metabolitot azonosítottak: M1 (3-hidroxipropil), M2 (2-hidroxipropil) és M4 (pirrolidinon-pirimidin). Dinamikus egyensúlyi állapotban az M2 és az M4 a fő metabolit, az M1 pedig kevésbé jelentős metabolit. A 3keringő metabolit közül az M1 és M2 hasonló JAK-gátló profillal rendelkezik, mint az abrocitinib, míg az M4 farmakológiai szempontból inaktív. Az abrocitinib farmakológiai aktivitása a szisztémás keringésben lévő, nem kötött alapmolekulának (kb.60%), illetve az M1 (kb.10%) és M2 (kb.30%) metabolitoknak köszönhető. Az abrocitinib aktív metabolitjai alatt anem kötött abrocitinib, M1 és M2 összesített expozíciója–egyenként moláris egységben kifejezve és a relatív hatékonyságra korrigálva –értendő.

Az interakciós vizsgálatokbannem figyelték meg az abrocitinibnek a BCRP és OAT3szubsztrátjaira (pl. rozuvasztatin), a MATE1/2Kszubsztrátjaira(pl. metformin), a CYP3A4 szubsztrátjaira (pl. midazolám) és a CYP2B6 szubsztrátjaira (pl. efavirenz) gyakorolt, klinikailag szignifikáns hatásait.

Elimináció

Az abrocitinib eliminációs felezési ideje körülbelül 5óra. Az abrocitinib elsődlegesen metabolikus clearance mechanizmusok által eliminálódik, a dózis kevesebb mint 1%-a távozik a vizelettel változatlan hatóanyagként. Az abrocitinib metabolitjai, az M1, M2 és M4 elsősorban a vizelettel választódnak ki, és ezek az OAT3-transzporter szubsztrátjai.

Különleges betegcsoportok

Testtömeg, nem, genotípus, rassz és életkor A testtömegnek, nemnek, CYP2C19/2C9 genotípusnak, rassznak és életkornak nem volt klinikailag jelentős hatása az abrocitinib-expozícióra (lásd 4.2pont).

Gyermekek és serdülők (≥12–<18évesek) Populációs farmakokinetikai elemzés alapján nem volt klinikailag releváns különbség az abrocitinib átlagosdinamikusegyensúlyiállapotbeliexpozíciójában gyermek és serdülő betegeknél a felnőttekkel összehasonlítva az adott korcsoportra jellemző testtömegnél.

Gyermekek (<12évesek) Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Az abrocitinibfarmakokinetikáját 12évesnél fiatalabb gyermekeknél még nemhatározták meg(lásd 4.2pont).

Vesekárosodás

Egy vesekárosodási vizsgálatban súlyos (eGFR<30ml/perc) és közepesen súlyos (eGFR30–<60ml/perc) vesekárosodásban szenvedőbetegeknél az aktívmetabolitok AUCinf-értéke sorrendben 191%-kal, illetve 110%-kal nőtt a normál vesefunkciójú (eGFR≥90ml/perc) betegekkel összehasonlítva (lásd 4.2pont). Az abrocitinib farmakokinetikáját nem határozták meg enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél, azonban a más csoportokban megfigyelt eredmények alapján az aktív specieszek expozíciója akár 70%-kal is megnövekedhet az enyhe vesekárosodásban (eGFR60–<90ml/perc) szenvedő betegeknél. A legfeljebb 70%-os emelkedés klinikailag nem jelentős, mivel az abrocitinib hatásossága és biztonságossága az enyhe vesekárosodásban szenvedő, atopiás dermatitises betegeknél (n=756) és a teljes populációban összemérhető volt a 2.és 3.fázisú

vizsgálatokban. Az egyes betegeknél az eGFR értékét az étrend módosítása vesebetegségben (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD) képlettel becsülték meg.

Nem vizsgálták az abrocitinibet vesepótló kezelésben részesülő végstádiumú vesebetegeknél(lásd 4.2pont). 3.fázisú klinikai vizsgálatokban az abrocitinibet nem vizsgálták olyan atopiás dermatitises betegeknél, akik kiindulási kreatinin-clearance-értéke kisebb volt, mint 40ml/perc.

Májkárosodás

Enyhe (Child–PughA) és közepesen súlyos (Child–PughB) fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az aktívmetabolitokAUCinf-értéke sorrendben 4%-kal csökkent, illetve 15%-kal nőtt a normál májfunkciójú betegekkel összehasonlítva. Ezek a változások klinikailag nem szignifikánsak, és nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetén (lásd 4.2pont). Nem vizsgálták klinikai vizsgálatokban az abrocitinibetsúlyos (Child–PughC)fokúmájkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3pont), illetve az aktív hepatitisB-re vagy hepatitisC-re pozitív teszteredményűbetegeknél (lásd 4.4pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Általános toxicitás

Csökkent lymphocytaszámot és az immun-és haematopoieticus rendszer szerveinek/szöveteinek csökkent méretét és/vagy lymphoid cellularitását figyelték meg nemklinikai vizsgálatokban, amelyek az abrocitinib farmakológiai tulajdonságainak(JAK-gátlás) voltak tulajdoníthatók.

Az abrocitinib legfeljebb 1hónapos adagolásának toxicitási vizsgálataiban a humán ≥12éves gyermekeknek és serdülőknek megfelelő életkorú patkányoknál mikroszkopikus csontdisztrófiát észleltek, amelyet átmenetinek és reverzibilisnek értékeltek, és az expozíciós határérték, amelynél nem volt csontelváltozás, a 200mg javasolt maximális humán dózisnál (MRHD) tapasztalt AUC 5,7-6,1-szerese volt. Egyik dózisnál sem figyeltek meg csontelváltozásokat patkányoknál a 6hónapos toxicitási vizsgálatban (a 200mg MRHD-nél tapasztalt humán AUClegfeljebb 25-szörösénél), valaminta közönséges makákókon végzett egyik toxicitási vizsgálatban sem (a humán ≥8éves korral összevethető korcsoportban;a 200mg MRHD-nél tapasztalt humán AUClegfeljebb 30-szorosánál).

Genotoxicitás

Az abrocitinib nem volt mutagén a bakteriális mutagenitási (Ames-) tesztben. Nem voltaneugén vagy klasztogén az invivopatkány csontvelő mikronukleusz vizsgálat eredményei alapján.

Karcinogenitás

Nem figyeltek meg bizonyítékokat a tumorigenitásra, amikor 6hónapos Tg.rasH2 egereknek szájon át abrocitinibet adtak, a nőstényeknek legfeljebb napi 75mg/ttkg, a hímeknek legfeljebb napi 60mg/ttkg dózisban. A 2éves karcinogenitási vizsgálatban alegalacsonyabb vizsgált dózisoknál a jóindulatú thymomák magasabb előfordulását jegyezték fel nőstény patkányoknál. Ennek következtében nőstényeknél a legkisebb észlelhető nemkívánatos hatást okozó szintet (LOAEL) a 200mg MRHD-nél tapasztalt humán AUC 0,6-szeresének megfelelően adták meg. Hímeknél a megfigyelhető nemkívánatos hatást nem okozó szintet (NOAEL) a 200mg MRHD-nél tapasztalt humán AUC 13-szorosának megfelelően adták meg. A jóindulatú thymoma humán relevanciája nem ismert.

Reproduktív és fejlődési toxicitás

Az abrocitinib nincs hatással a hímek termékenységére és a spermatogenezisre. Az abrocitinib befolyásolta a nőstények termékenységét (alacsonyabb termékenységi index, kevesebb sárgatest és beágyazódási hely, beágyazódás utáni vetélés), de nem észleltek a termékenységre gyakorolt hatást a 200mg MRHD-nél tapasztalt humán AUC 1,9-szeresének megfelelő expozíciónál. A hatások reverzibilisek voltak a kezelés leállítása után 1hónappal.

Nem figyeltek meg magzati deformitásokat az embryofoetalis fejlődési vizsgálatokban patkányoknál és nyulaknál. Egy vemhes nyulaknál végzett embryofoetalis fejlődési vizsgálatban az embryofoetalis túlélésre gyakorolt hatásokat észleltek a legkisebb vizsgált dózisnál, amely megfelelt a 200mg MRHD-nél tapasztalt, szabad hatóanyagra vonatkozóhumán AUC 0,14-szorosaáltal okozott expozíciónak. Az alomban a 200mg MRHD-nél tapasztalt nem kötött humán AUC 0,14-szorosának megfelelő expozíciónál fokozott incidenciával fordultak elő nem csontosodott ujjpercek és tarsusok a hátsóvégtagon, illetve nem csontosodott ujjpercek a mellső végtagon, a mellső végtagi ujjpercekre gyakorolt hatás mellett.

Noha egy embryofoetalis fejlődési vizsgálatban vemhes patkányoknál fokozott embryofoetalis halálozást észleltek, nem figyelték azt meg a 200mg MRHD-nél tapasztalt humán AUC 10-szeresének megfelelő expozíciónál. Bár amagzatoknál fokozott volt a vázrendszeri elváltozások incidenciája – rövidebb 13.bordák, rövidebb ventralis processusok, megvastagodott bordák és nemcsontosodott metatarsusok –, ezeket nem figyelték meg a 200mg MRHD-nél tapasztalt humán AUC 2,3-szeresének megfelelő expozíciónál.

Pre-és posztnatális fejlődési vizsgálatokban vemhes patkányoknál a nőstényeknél dystocia és elhúzódó ellés, az utódoknál pedig alacsonyabb testtömeg és alacsonyabb születés utáni túlélés fordult elő. Nem figyeltek meg anyai és fejlődési toxicitást a nőstényeknél és az utódoknál a 200mg MRHD-nél tapasztalt humán AUC 2,3-szeresének megfelelő expozíciónál.

Az abrocitinib születés utáni 10.napon (mely a 3hónapos humán életkorral analóg) kezdődő adása juvenilis patkányoknál károsmikroszkopikus és makroszkopikus csontelváltozásokat (beleértve a mancsok kifordult állapotát, csonttöréseket és/vagy femurfej-abnormalitásokat) okozotta 200mg MRHD-nél tapasztalt humán AUC ≥0,8-szeresének megfelelő expozíciónál. Az abrocitinib születés utáni 21.napon és annál később (mely a 2éves és annál idősebb humán életkorral analóg)kezdődő adásajuvenilis patkányoknál nem járt mikroszkopikus vagy makroszkopikus csontelváltozásokkal.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz (E460i) vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát (E341ii) karboximetilkeményítő-nátrium magnézium-sztearát (E470b)

Filmbevonat

hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) laktóz-monohidrát makrogol (E1521) triacetin (E1518) vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Cibinqo 50mg filmtabletta

14 vagy 30db filmtablettát tartalmazó nagy denzitású polietilén (HDPE) tartály polipropilén kupakkal lezárva.

7db filmtablettát tartalmazó poli(vinilidén-klorid)(PVDC) buborékcsomagolás alufólia zárófilmmel. Minden csomag 14, 28 vagy 91filmtablettát tartalmaz.

Cibinqo 100mg filmtabletta

14 vagy 30db filmtablettát tartalmazó HDPE tartály polipropilén kupakkal lezárva.

7db filmtablettát tartalmazó PVDC buborékcsomagolás alufólia zárófilmmel. Minden csomag 14, 28 vagy 91filmtablettát tartalmaz.

Cibinqo 200mg filmtabletta

14 vagy 30db filmtablettát tartalmazó HDPE tartály polipropilén kupakkal lezárva.

7db filmtablettát tartalmazó PVDC buborékcsomagolás alufólia zárófilmmel. Minden csomag 14, 28 vagy 91filmtablettát tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Cibinqo 50mg filmtabletta

EU/1/21/1593/001 EU/1/21/1593/002 EU/1/21/1593/003 EU/1/21/1593/004 EU/1/21/1593/005

Cibinqo 100mg filmtabletta

EU/1/21/1593/006 EU/1/21/1593/007 EU/1/21/1593/008 EU/1/21/1593/009 EU/1/21/1593/010

Cibinqo 200mg filmtabletta

EU/1/21/1593/011 EU/1/21/1593/012 EU/1/21/1593/013 EU/1/21/1593/014 EU/1/21/1593/015

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. december 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu)található.