Cimzia 200 mg oldatos injekció dózisadagoló patronban alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Cimzia 200 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Előretöltött fecskendőnként 200 mg certolizumab-pegolt tartalmaz, egy milliliterben. A certolizumab-pegol egy Escherichia coli-ban expresszált, majd polietilén-glikollal (PEG) konjugált tumornekrózis-faktor-alfa (TNF-alfa) elleni rekombináns, humanizált antitest Fab' fragmentum. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció). Tiszta vagy opálos, illetve színtelen vagy sárga oldat. Az oldat pH értéke megközelítőleg 4,7.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Rheumatoid arthritis A Cimzia metotrexáttal (MTX) kombinálva javallott:

a közepesen súlyos, illetve súlyos, aktív felnőttkori rheumatoid arthritis (RA) kezelésére

javallott azokban az esetekben, amikor a betegségmódosító antireumatikus gyógyszerekre (DMARD-ok), köztük a MTX-ra, adott terápiás válasz nem megfelelő. A Cimzia monoterápiaként is alkalmazható MTX intoleranciában vagy akkor, ha a folyamatos MTX-kezelés nem bizonyul megfelelőnek.

a súlyos, aktív és progresszív felnőttkori RA kezelésére olyan esetekben, amikor sem MTX-tal

sem más DMARD-dal nem történt korábbi kezelés. A Cimzia MTX-tal kombinálva kimutatottan lassítja a röntgennel mérhető ízületi károsodás progressziójának ütemét és javítja a fizikai funkciót. Axiális spondyloarthritis A Cimzia súlyos, aktív axiális spondyloarthririsben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, beleértve: Spondylitis ankylopoetica (AS) (röntgennel igazolt axiális spondyloarthritisként is ismert) Súlyos, aktív spondylitis ankylopoeticaban szenvedő felnőtt betegek, akik nem megfelelően reagáltak a nem-szteroid gyulladáscsökkentőkre (NSAID-k). Axiális spondyloarthritis, az AS radiográfiai bizonyítéka nélkül (röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritisként is ismert) Súlyos, aktív axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegek, akiknél az AS nem bizonyított röntgennel, de az emelkedett C-reaktív proteinnel (CRP) és/vagy mágneses rezonancia képalkotó vizsgálattal (MR) kimutathatók a gyulladás objektív tünetei, illetve akik nem megfelelően reagáltak a nem-szteroid gyulladáscsökkentőkre.

Arthritis psoriatica A Cimzia metotrexáttal (MTX) kombinálva az aktív felnőttkori arthritis psoriatica kezelésére javallott azokban az esetekben, amikor a korábbi, betegségmódosító antireumatikus (DMARD) kezelésre adott terápiás válasz nem volt megfelelő. A Cimzia monoterápiaként is alkalmazható metotrexát intoleranciában, vagy akkor, ha a folyamatos metotrexát-kezelés nem bizonyul megfelelőnek. Plakkos psoriasis A Cimzia a közepesen súlyos – súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akik szisztémás terápia várományosai. A terápiás hatásokra vonatkozó részleteket illetően lásd az 5.1 pontot.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést olyan szakorvosnak kell elindítania és felügyelnie, aki jártas a Cimzia terápiás javallatainak diagnózisában és kezelésében. A betegeknek egy Betegemlékeztető kártyát kell kapniuk. Adagolás Rheumatoid arthritis, arthritis psoriatica, axiális spondyloarthritis, plakkos psoriasis Telítő dózis A Cimzia javasolt kezdő adagja felnőtt betegek számára 400 mg (ez 2 db, egyenként 200 mg-os szubkután injekciót jelent) a 0., 2. és 4. héten. Rheumatoid arthritis és arthritis psoriatica esetében, ahol ez alkalmazható, a MTX adagolását a Cimzia-kezelés alatt is folytatni kell. Fenntartó dózis Rheumatoid arthritis A kezdő dózis után a Cimzia javasolt fenntartó adagja rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek számára kéthetenként adott 200 mg. Amint a klinikai válasz igazolódott, alternatív fenntartó adagolásként meg lehet fontolni a négyhetente adott 400 mg-os dózist. Ahol ez alkalmazható, a MTX adagolását a Cimzia-kezelés alatt is folytatni kell. Axiális spondyloarthritis A kezdő dózis után a Cimzia javasolt fenntartó adagja axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegek számára kéthetenként adott 200 mg vagy négyhetenként adott 400 mg. Legalább 1 éves Cimzia-kezelést követően tartós remisszióban lévő betegeknél megfontolható a 4 hetente adott, csökkentett, 200 mg-os fenntartó dózis (lásd 5.1 pont). Arthritis psoriatica A kezdő dózis után a Cimzia javasolt fenntartó adagja arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegek számára kéthetente adott 200 mg. Amint a klinikai válasz igazolódott, alternatív fenntartó adagolásként meg lehet fontolni a négyhetente adott 400 mg-os dózist. Ahol ez alkalmazható, a MTX adagolását a Cimzia-kezelés alatt is folytatni kell. A fenti indikációk esetében a rendelkezésre álló adatok szerint klinikai választ rendszerint 12 hetes kezelés után lehet elérni. A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés első 12 hetében nem mutatkoznak pozitív terápiás hatások. Plakkos psoriasis A plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegeknél a kezdő dózist követően a Cimzia fenntartó dózisa 2 hetente 200 mg. A nem kielégítő választ adó betegeknél megfontolandó a 2 hetente alkalmazott 400 mg-os dózis (lásd 5.1 pont).

A plakkos psoriasisban szenvedő felnőttekről rendelkezésre álló adatok alapján a klinikai választ általában 16 hetes kezelés alatt érik el. Körültekintően mérlegelni kell a folyamatos kezelést azoknál a betegeknél, akiknél nincs bizonyíték a terápiás előnyre az első 16 hetes kezelés során. Néhány beteg esetében, akik kezdetben részleges választ mutatnak, elképzelhető javulás a 16 hetet meghaladó folytatólagos kezelés mellett. Kihagyott adag Azoknak a betegeknek, akik kihagynak egy adagot, azt kell tanácsolni, hogy adják be maguknak a Cimzia következő dózisát, amint eszükbe jut, majd folytassák a további adagok beinjekciózását az utasítások szerint. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők (< 18 évesek) A Cimzia biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 év alatti serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Idősek (≥ 65 évesek) Nincs szükség dózismódosításra. A populációs farmakokinetikai analízisek nem mutattak ki életkorral összefüggő hatásokat (lásd 5.2 pont). Vese- és májkárosodás A Cimziát ezekben a betegpopulációkban nem vizsgálták. Nem adhatók adagolási ajánlások (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja Az előretöltött fecskendő teljes tartalma (1 ml) kizárólag szubkután injekcióként adható be. Az injekció beadására alkalmas helyek többek között a comb vagy a hasi tájék. Az injekciózás technikájának elsajátítását célzó képzést követően a beteg beadhatja magának a készítményt az előretöltött fecskendő alkalmazásával, ha a kezelőorvos ezt megfelelőnek találja, és ehhez szükség szerint orvosi felügyeletet biztosít. A tűvédővel ellátott előretöltött fecskendőt csak egészségügyi szakemberek alkalmazhatják. A kezelőorvosnak meg kell beszélnie a beteggel, hogy melyik injekciós kiszerelés alkalmazása a legmegfelelőbb.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy bármely, a 6.1 pontban felsorolt segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív tuberculosis, illetve egyéb súlyos infekciók, pl. sepsis vagy opportunista fertőzések (lásd 4.4 pont). Közepesen súlyos vagy súlyos szívelégtelenség (NYHA III/IV osztály) (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Infekciók A betegeket a Cimzia-kezelés előtt, alatt és után szigorú megfigyelés alatt kell tartani az infekciók jelei és tünetei tekintetében, beleértve ebbe a tuberculosist is. Mivel a certolizumab-pegol eliminációja akár 5 hónapig is eltarthat, a monitorozást ezen periódus alatt is folytatni kell (lásd 4.3 pont). Cimzia-kezelés nem indítható klinikailag jelentős, aktív fertőzésben, többek között krónikus vagy lokalizált infekciókban szenvedő betegeknél egészen addig, amíg az adott fertőzés nem kontrollálható (lásd 4.3 pont).

Azokat a betegeket, akiknél a Cimzia-kezelés során új fertőzések jelentkeznek, szoros megfigyelés alá kell vonni. Amennyiben a betegnél új, súlyos fertőzés alakul ki, a Cimzia alkalmazását egészen addig fel kell függeszteni, amíg az infekció nem tartható kordában. A kezelőorvosnak megfelelő körültekintéssel kell eljárnia azokban az esetekben, amikor a Cimziát olyan betegeknél szándékozik alkalmazni, akiknek kórelőzményében visszatérő vagy opportunista fertőzés vagy fertőzések kialakulását esetleg elősegítő alapbetegség szerepel, beleértve ebbe az egyidejű immunszupresszív gyógyszerkészítmények alkalmazását is. Az alapbetegség és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek miatt a rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél nem feltétlenül jelennek meg a fertőzés olyan tipikus tünetei, mint pl. a láz. Ezért bármilyen fertőzés korai jeleinek, főként a súlyos infekciók atípusos klinikai manifesztációinak felismerése kritikus fontosságú annak érdekében, hogy a lehető leghamarabb fel lehessen állítani a diagnózist és el lehessen kezdeni a megfelelő terápiát. A Cimziát kapó betegeknél beszámoltak súlyos fertőzések, többek között sepsis és tuberculosis (beleértve a miliaris, disszeminált és extrapulmonaris megbetegedéseket is), illetve opportunista fertőzések (pl. histoplasmosis, nocardia, candidiasis) előfordulásáról. Ezen esetek közül néhány fatális kimenetelű volt. Tuberculosis A Cimzia-kezelés előtt minden beteget ki kell vizsgálni mind az aktív, mind az inaktív (látens) tuberculosis fertőzés tekintetében. Azoknál a betegeknél, akiknek személyes kórtörténetében tuberculosis szerepel, a vizsgálatnak ki kell terjednie a részletes anamnézisre, az aktív tuberculosisos betegekkel való lehetséges érintkezésre, valamint a megelőző, illetve aktuálisan kapott immunoszuppresszív kezelésre. Megfelelő szűrővizsgálatokat, pl. tuberculin bőrtesztet és mellkasröntgent kell elvégezni minden betegnél (ezekre helyi ajánlások vonatkozhatnak). A tesztek elvégzését ajánlott bejegyezni a Betegemlékeztető kártyára. A gyógyszert elrendelő orvosnak gondolnia kell a hamis negatív tuberculin bőrpróba eredmény lehetőségére, különösen a súlyosan beteg vagy immunkompromittált egyéneknél. Amennyiben aktív tuberculosist diagnosztizálnak a kezelés előtt vagy után, a Cimzia-kezelést nem szabad elkezdeni, illetve fel kell függeszteni (lásd 4.3 pont). Amennyiben inaktív (’látens’) tuberculosis feltételezhető, tuberculosis kezelésében jártas orvossal való konzultáció szükséges. Az alábbiakban felsorolt minden esetben alaposan fel kell mérni a Cimzia-kezelés előny/kockázat arányait. Látens tuberculosis diagnosztizálásakor megfelelő, a helyi ajánlások szerinti, TBC elleni terápiát kell elindítani a Cimzia-kezelés megkezdése előtt. A Cimzia-kezelést megelőző anti-tuberculosis terápia azoknál a betegeknél is megfontolandó, akiknek kórtörténetében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, akiknél nem igazolható megfelelő kezelés elvégzése, és akiknél a negatív látens tuberculosis teszt ellenére a tuberculosis jelentős kockázata áll fent. A Cimzia-kezelés előtt gondolni kell a tuberculosis biológiai teszttel való ellenőrzésére, ha a BCG vakcináció ellenére fennáll a látens tuberculosis bármilyen lehetősége. Az előzetes vagy egyidejű profilaktikus tuberkulózis-kezelés ellenére előfordultak a TNF-antagonistákkal, így a Cimziával kezelt betegeknél is aktív tuberculosisos esetek. Néhány olyan betegnél, akiknek aktív tuberculosisát sikeresen kezelték, a Cimzia-kezelés alatt a tuberculosis újra fellépett. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjenek orvosi segítséget, ha tuberculosis fertőzésre utaló jelek/tünetek (pl. perzisztáló köhögés, sorvadás/fogyás, hőemelkedés, apátia) jelentkeznek a Cimzia-kezelés alatt vagy után.

Hepatitis B vírus (HBV) reaktiváció A hepatitis B vírust (HBV) krónikusan hordozó (azaz surface-antigén pozitív) TNF-antagonistákat, köztük certolizumab-pegolt kapó betegeknél előfordult a vírus reaktiválódása. Néhány eset halállal végződött. A betegeknél a Cimzia-kezelés megkezdése előtt ki kell vizsgálni a HBV-fertőzés meglétét. HBV-fertőzöttnek bizonyult betegek esetében tanácsos a B vírushepatitis kezelésében gyakorlott szakorvossal konzultálni. A Cimzia-kezelést igénylő, hepatitis B vírust hordozó betegeknél a kezelés alatt, valamint a kezelés befejezése után több hónapig gondosan figyelni kell az aktív hepatitis B vírusfertőzés okozta panaszok és tünetek megjelenésére. Nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok a HBV-hordozó betegeknek a HBV reaktiválódásának megelőzése céljából a TNF-antagonista kezeléssel egyidejűleg alkalmazott antivirális terápiájával kapcsolatban. A HBV reaktiválódása esetén a betegeknél a Cimzia-kezelést meg kell szakítani, és a hatékony antivirális terápia mellett megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni. Malignitások és lymphoproliferativ rendellenességek A TNF-antagonista-kezelés malignitások kialakulásában játszott potenciális szerepe nem ismert. Körültekintés szükséges, amikor olyan betegek TNF-antagonista-kezelését kell megfontolni, akiknek kórtörténetében malignitás szerepel, illetve akkor, ha a betegnél a terápia során fejlődtek ki rosszindulatú folyamatok. A jelenlegi ismeretek alapján nem zárható ki lymphoma, leukaemia vagy egyéb malignitás kialakulásának esetleges kockázata a TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél. Cimziával és egyéb TNF-antagonistával végzett klinikai vizsgálatokban több esetben számoltak be lymphoma és egyéb malignitások előfordulásáról a TNF-antagonistát kapó betegeknél, mint a kontroll csoport placebo-kezelésben részesülő betegeinél (lásd 4.8 pont). Posztmarketing tapasztalatok alapján leukaemiás eseteket jelentettek TNF-antagonistával kezelt betegeknél. Lymphoma és leukaemia fokozott kockázata áll fenn rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél, akik rendkívül aktív, tartós gyulladásban szenvednek, ami megnehezíti a rizikó felmérését. Nem végeztek vizsgálatokat olyan betegek bevonásával, akiknek kórtörténetében malignitás szerepelt, illetve a vizsgálatokban nem folytatták a kezelést azoknál, akiknél a Cimzia-terápia során rosszindulatú folyamat alakult ki. Bőrrák Melanoma és Merkel-sejtes carcinoma előfordulásáról számoltak be TNF-antagonistákkal, köztük certolizumab-pegollal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ajánlatos a bőr időszakonkénti vizsgálata, különösen olyan betegeknél, akiknél a bőrrák fokozott kockázata áll fenn. Gyermekgyógyászati malignitások Posztmarketing tapasztalatok alapján rosszindulatú megbetegedéseket jelentettek – melyek néhány esetben fatális kimenetelűek voltak – olyan gyermekeknél, serdülőknél és fiatal (legfeljebb 22 éves) felnőtteknél, akiket TNF-antagonistákkal kezeltek (a terápia kezdete ≤ 18 éves kor). Az esetek körülbelül fele lymphoma volt. A többi eset különböző rosszindulatú betegségekből tevődött össze, és ritka malignus betegségek is előfordultak, általában egyidejű immunszuppresszióhoz társulva. Nem zárható ki a malignus betegségek kialakulásának kockázata a TNF-antagonistákkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél. TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél hepatosplenikus T-sejtes lymphoma (HSTCL) posztmarketing eseteiről számoltak be. A T-sejtes lymphomák ezen ritka típusa nagyon agresszív lefolyású és általában halálos kimenetelű megbetegedés. A jelentett TNF-antagonista esetek többsége Crohnbetegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő, serdülőkorú és fiatal felnőtt férfiaknál fordult elő. A diagnózis felállításakor vagy azt megelőzően ezen betegek majdnem mindegyike részesült azatioprinnal vagy 6-merkaptopurinnal és egyidejűleg valamely TNF-antagonistával végzett

immunszupresszív kezelésben. A hepatosplenikus T-sejtes lymphoma kialakulásának kockázata nem zárható ki Cimziával kezelt betegeknél. Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) Egy másik TNF-antagonista, az infliximab alkalmazását értékelő, feltáró klinikai vizsgálatban résztvevő, közepesen súlyos, illetve súlyos, krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegeknél több, főként a tüdőt, a fejet és a nyakat érintő malignitás előfordulásáról számoltak be az infliximabbal kezelt betegeknél, mint a kontroll csoportban. Mindegyik beteg erős dohányos volt. Ezért kellő elővigyázatosság szükséges, amikor TNF-antagonistát alkalmaznak COPD-ben szenvedő, illetve az erős dohányzás miatt malignitás fokozott kockázatának kitett betegeknél. Pangásos szívelégtelenség A Cimzia ellenjavallt közepesen súlyos vagy súlyos szívelégtelenségben (lásd 4.3 pont). Egyéb TNF-antagonistákkal végzett klinikai vizsgálatban a pangásos szívelégtelenség rosszabbodását és a pangásos szívelégtelenség miatti mortalitás emelkedését figyelték meg. Pangásos szívelégtelenség eseteiről a Cimziával kezelt, rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél is beszámoltak. A Cimzia kellő körültekintéssel alkalmazandó enyhe szívelégtelenségben (NYHA I/II osztály). A Cimzia-kezelést fel kell függeszteni azoknál a betegeknél, akiknél pangásos szívelégtelenség új tünetei alakulnak ki vagy a meglévő tünetek rosszabbodnak. Haematologiai reakciók Pancytopeniáról, beleértve az aplasticus anaemiát is, ritkán számoltak be a TNF-antagonistákkal kapcsolatosan. A vérrendszert érintő mellékhatásokat, többek között orvosilag jelentős cytopeniát (pl. leukopeniát, pancytopeniát és thrombocytopeniát) jelentettek a Cimziával összefüggésben (lásd 4.8 pont). Minden beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha vér dyscrasiákra vagy fertőzésekre utaló jelek vagy tünetek (pl. perzisztáló láz, véraláfutás, vérzés, sápadtság) alakulnak ki náluk a Cimzia alkalmazása alatt. Az igazoltan jelentős haematologiai rendellenességekben szenvedő betegeknél megfontolandó a Cimzia-kezelés leállítása. Neurológiai történések A TNF-antagonisták alkalmazása ritkán összefüggésbe hozható új demyelinizációs betegség, többek között sclerosis multiplex kialakulásával, a meglévő rendellenesség klinikai tüneteinek exacerbatiojával és/vagy a betegség radiográfiás bizonyítékának megjelenésével. Meglévő vagy nemrégiben kialakult demyelinizációs rendellenességben szenvedő betegnél a TNF-antagonista-terápia előnyeit és kockázatait alaposan mérlegelni kell a Cimzia-kezelés elkezdése előtt. Ritkán neurológiai megbetegedések eseteiről, többek között görcsrohamról, neuritisről és perifériás neuropathiáról számoltak be a Cimziával kezelt betegeknél. Túlérzékenység Ritkán súlyos túlérzékenységi reakciókról számoltak be a Cimzia beadását követően. E reakciók egy része a Cimzia első alkalmazását követően lépett fel. Amennyiben súlyos reakciók következnek be, a Cimzia adagolását azonnal fel kell függeszteni és megfelelő kezelést kell elindítani. A Cimzia alkalmazásával kapcsolatosan csupán korlátozott adatok állnak rendelkezésre olyan betegekre vonatkozóan, akiknél súlyos túlérzékenységi reakció lépett fel egy másik TNF-antagonistával szemben; ezeknél a betegeknél kellő óvatosság szükséges. Latex-érzékenység A Cimzia előretöltött fecskendő eltávolítható kupakjának belsejében található tűvédő kupak természetes gumilatex-származékot tartalmaz (lásd 6.5 pont). A természetes gumilatex-szel való érintkezés súlyos allergiás reakciókat okozhat a latexre érzékeny személyeknél. A Cimzia előretöltött fecskendő eltávolítható tűvédő kupakjában eddig nem mutattak ki természetes antigén hatású latex fehérjét. Mindazonáltal latex-érzékeny egyéneknél nem zárható ki teljesen a túlérzékenységi reakció lehetséges kockázata.

Immunszuppresszió Mivel a tumornekrózis faktor (TNF) gyulladást vált ki és celluláris immunválaszt modulál, fennáll annak a lehetősége, hogy a TNF-antagonisták, köztük a Cimzia is, olyan fokú immunszuppressziót idéznek elő, ami befolyásolja a gazdaszervezet fertőzések és malignus folyamatok elleni védelmét. Autoimmunitás A Cimzia-kezelés antinukleáris antitestek (ANA) képződéséhez és nem gyakran lupus-szerű szindróma kialakulásához vezethet (lásd 4.8 pont). A hosszú távú Cimzia-kezelés autoimmun betegség kialakulására gyakorolt hatása nem ismert. Amennyiben a betegnél a Cimzia-kezelést követően lupus-szerű szindrómára utaló tünetek jelentkeznek, a kezelést fel kell függeszteni. A Cimziát célzottan, lupus populációban nem vizsgálták (lásd 4.8 pont). Vakcinációk A Cimziával kezelt betegek kaphatnak védőoltást, az élő vakcinák kivételével. A Cimziát kapó betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre az élő vakcinációra adott válasszal vagy az élő vakcinák által átvitt másodlagos fertőzésekkel kapcsolatos adatok. Élő vakcinák nem alkalmazhatók a Cimziával egyidejűleg. Egy rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken végzett, placebokontrollos klinikai vizsgálatban hasonló antitest válaszreakciót figyeltek meg a Cimziával, illetve a placebóval kezelt csoportok esetében, amikor a Cimziával egyidejűleg pneumococcus poliszacharid vakcinát és influenza vakcinát alkalmaztak. Azoknál a betegeknél, akik Cimziát és egyidejűleg metotrexátot kaptak, kisebb volt a humorális válasz, mint azoknál, akiket csak Cimziával kezeltek. Ennek klinikai jelentősége nem ismert. Egyéb biológiai gyógyszerek (biologics) egyidejű alkalmazása Súlyos fertőzésekről és neutropeniáról számoltak be azokban a klinikai vizsgálatokban, amelyekben anakinrát (egy interleukin-1 antagonista) vagy abataceptet (egy CD28 modulátor) és egy másik TNF-antagonistát, etanerceptet alkalmaztak együtt, ugyanakkor az önmagában alkalmazott TNF-antagonista-terápiához képest nem voltak tapasztalhatók további előnyök. Az egyéb TNF-antagonisták és az abatacept- vagy anakinra-kezelések kombinációjakor tapasztalt mellékhatások jellemzői alapján hasonló toxicitás kialakulása várható az anakinra vagy abatacept, illetve más TNF-antagonista együttes alkalmazásakor. Ezért a certolizumab-pegol és anakinra vagy abatacept kombinált alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Sebészeti beavatkozás A biztonságosságra vonatkozóan korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a Cimziával kezelt betegeknél végzett műtéti beavatkozások tekintetében. A certolizumab-pegol 14 napos felezési idejét figyelembe kell venni a sebészeti beavatkozás tervezésekor. A műtéti beavatkozásra szoruló, Cimziával kezelt betegeknél szigorúan monitorozni kell a fertőzések esetleges kialakulását, és meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket. Aktivált parciális thromboplastin-idő (aPTT) vizsgálat Bizonyos véralvadás-vizsgálatotokkal létrejövő interferenciát észleltek a Cimziával kezelt betegeknél. A Cimzia hamis, emelkedett aPTT vizsgálati eredményeket idézhet elő a véralvadási zavarokban nem szenvedő betegeknél. Ezt a hatást a Diagnostica Stago PTT-Lupus Anticoagulant (LA) és Standard Target Activated Partial Thromboplastin time (STA-PTT) Automate tesztjeinél, valamint az Instrumentation Laboratories HemosIL APTT-SP folyadék és HemosIL liofilizált szilícium-dioxid tesztjeinél figyelték meg. Egyéb aPTT vizsgálatok ugyancsak érintettek lehetnek. Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a Cimzia-kezelés in vivo is hatást gyakorolna a véralvadásra. A Cimzia-kezelést kapott betegek rendellenes véralvadási eredményeit fokozott odafigyeléssel kell értékelni. Thrombin-idő (TT) és prothrombin-idő (PT) vizsgálatokkal létrejövő interferenciát nem figyeltek meg. Idősek A klinikai vizsgálatokban, a fiatalabb egyénekhez képest egyértelműen nagyobb incidenciával fordultak elő fertőzések a 65 éves vagy idősebb alanyoknál, bár az idevonatkozó tapasztalatok

korlátozottak. Körültekintés szükséges az idős betegek kezelésekor és különös figyelmet kell szentelni a fertőzések előfordulásának.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egy populációs farmakokinetikai analízis alapján a metotrexáttal, kortikoszteroidokkal, nem-szteroid gyulladásgátlókkal (NSAID-ok) és analgetikumokkal végzett egyidejű kezelés nem mutatott a certolizumab-pegol farmakokinetikájára gyakorolt hatást. Certolizumab-pegol és anakinra vagy abatacept kombinációja nem javasolt (lásd 4.4 pont). Cimzia és metotrexát együttes alkalmazása nem gyakorolt szignifikáns hatást a metotrexát farmakokinetikájára. Vizsgálat-vizsgálat közötti összehasonlításban a certolizumab-pegol farmakokinetikája az egészséges egyéneknél előzőleg tapasztaltakhoz hasonlónak mutatkozott.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A Cimzia alkalmazásakor meg kell fontolni a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazását a fogamzóképes nők esetében. Terhességet tervező nők esetében fel kell mérni a folyamatos Cimzia-kezelés klinikai szükségességét. Amennyiben a meghozott döntés alapján a fogamzás előtt a Cimziának ki kell ürülnie a szervezetből, akkor fogamzásgátlást a legutolsó Cimzia-dózist követően 5 hónapig folytatni kell (lásd 5.2 pont). Terhesség Humán adatok Prospektívan jelentett, ismert kimenetelű terhességekből rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1500, az első trimeszterben Cimzia-expozíciónak kitett terhesség) nem igazolt sem malformatív, sem föto/neonatalis toxicitást. Folyamatos adatgyűjtés folyik a farmakovigilanciai esetek jelentésével és egy terhességi regisztervizsgálattal. Egy terhességi regisztervizsgálatban (az OTIS vizsgálatban) az élveszületett csecsemőknél a súlyos születési rendellenességek aránya 15/132 (11,4%) volt a legalább az első trimeszterben Cimziával kezelt nőknél, és 8/126 (6,3%) volt az ugyanilyen jelzett betegségben szenvedő, de Cimziával nem kezelt nőknél (relatív kockázat 1,85; 95%-os CI: 0,74-4,60). Hasonló összefüggés volt megfigyelhető, amikor a Cimziával kezelt nőket olyan nőkkel hasonlították össze, akik nem szenvedtek a Cimzia jóváhagyott indikációinak megfelelő betegségben (10/126 [7,9%] arány és relatív kockázat 1,65; 95%os CI: 0,75-3,64). Nem azonosítottak major vagy minor születési rendellenességi mintázatot. A Cimziával kezelt csoport és a két összehasonlító csoport között nem volt egyértelmű különbség a spontán abortusz, a súlyos vagy opportunista fertőzések, a kórházi kezelés, a nemkívánatos oltási reakciók tekintetében azoknál a gyermekeknél, akiket 5 éves korukig követtek. A Cimzia-karon nem jelentettek halvaszületést vagy terhességmegszakítást, míg a betegségnek nem kitett karon 2 halvaszületést és 3 terhességmegszakítást jelentettek. Az adatok értelmezését befolyásolhatják a vizsgálat módszertani korlátai, beleértve a kis mintaméretet és a nem randomizált elrendezést. Egy, a terhesség alatt Cimzia-kezelésben részesülő 21 nő részvételével végzett klinikai vizsgálatban a certolizumab-pegol plazmakoncentrációja a nem terhes felnőtt betegeknél megfigyelt koncentrációtartományon belül volt (lásd 5.2 pont). Egy klinikai vizsgálatban 16 nőt kezeltek certolizumab-pegollal (200 mg 2 hetente vagy 400 mg 4 hetente) a terhesség alatt. A 14 csecsemőnél a születéskor mért certolizumab-pegol plazmakoncentráció 13 mintában volt a a kimutatási határ alatt (Below the Limit of Quantification, BLQ); egyetlen mintában volt 0,042 µg/ml, ahol a csecsemő/anya plazmakoncentráció aránya a születéskor 0,09% volt. A 4. és 8. héten az összes csecsemő plazmakoncentrációja a kimutatási határ alatt (BLQ) volt. Az alacsony certolizumab-pegol szintek klinikai jelentősége a csecsemők esetében nem ismert. Az élő vagy élő attentuált vakcinák (pl. BCG-vakcina) beadása előtt ajánlott legalább 5 hónapot várni az anya terhesség alatti utolsó Cimzia-dózis adását követően, kivéve, ha az oltás

előnye egyértelműen meghaladja az élő vagy élő attentuált vakcinák csecsemők részére történő beadásának elméleti kockázatát. Állatkísérletes adatok Rágcsáló, patkány elleni (anti-rat) TNF-alfa-t alkalmazó állatkísérletek nem bizonyítottak a fertilitásra vagy a magzatra gyakorolt káros hatásokat. Ezek a bizonyítékok azonban a humán reprodukciós toxicitásra vonatkozóan nem elégségesek (lásd 5.3 pont). TNF-alfa-gátló hatása miatt a terhesség alatt adott Cimzia befolyásolhatja az újszülöttnél a normális immunválaszt. Nem-klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a certolizumab-pegol homológ Fab-fragmensének placentán történő átjutási szintje alacsony vagy elhanyagolható (nincs Fc régiója) (lásd 5.3 pont). A Cimzia alkalmazása a terhesség alatt megfontolható az anyára és a gyermekre vonatkozó előnykockázat arány figyelembevételével. Nincs szükség dózismódosításra. Szoptatás A Cimzia a szoptatás időszakában alkalmazható. 17, Cimziával kezelt szoptató nő bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a plazma certolizumabpegol tartalma minimális mértékben jutott át az anyatejbe. A 24 órás periódus alatt a csecsemőbe jutó mennyiséget az anyai certolizumab-pegol dózis 0,04–0,30 %-ának becsülték. Továbbá, mivel a certolizumab-pegol egy, a szájon át történő alkalmazást követően a gastrointestinalis traktusban lebomló fehérje, a szoptatott csecsemőben az abszolút biohasznosulása várhatóan rendkívül alacsony. Termékenység A spermiumok motilitására gyakorolt hatást, valamint csökkent spermiumszámra utaló tendenciát figyeltek meg hím rágcsálóknál, anélkül, hogy ez a fertilitást érzékelhetően befolyásolta volna (lásd 5.3 pont). A certolizumab-pegolnak az ondó minőségi paramétereire gyakorolt hatásának megállapítására végzett klinikai vizsgálatban 20 egészséges férfi vett részt, akik randomizálás után egyetlen szubkután 400 mg-os certolizumab-pegol adagot, illetve placebót kaptak. A 14 hetes utánkövetés folyamán nem észleltek az ondó minőségi paramétereire kifejtett, a certolizumab-pegol kezeléssel összefüggő hatást, placebóval összehasonlítva.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Cimzia kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Szédülés (többek között vertigo, látászavar és kimerültség) bekövetkezhet a Cimzia alkalmazását követően (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Rheumatoid arthritis A Cimziát 4049 rheumatoid arthritisben szenvedő betegnél vizsgálták kontrollált, nyílt végű vizsgálatokban egészen 92 hónapon keresztül. A placebokontrollos vizsgálatokban a Cimziát kapó betegek a placebo csoporthoz képest megközelítőleg négyszer hosszabb ideig voltak kitéve a gyógyszer hatásának. Ez az expozícióban jelentkező különbség elsődlegesen abból adódik, hogy a placebót kapó betegek nagyobb valószínűséggel hagyták abba idő előtt a kezelést. Ezen túlmenően az RA-I és RA-II vizsgálatokban kötelezően előírták a nem reagáló betegek kizárását a 16. héten, akiknek többsége placebót kapott. A kontrollált klinikai vizsgálatok során a kezelést mellékhatások miatt felfüggeszteni kényszerülő betegek aránya 4,4% volt a Cimziával és 2,7% a placebóval kezel betegeknél.

A leggyakoribb mellékhatások a „Fertőző betegségek és parazitafertőzések” szervrendszer osztályba tartoztak. Fertőző betegségekről és parazitafertőzésekről a Cimziát kapó betegek 14,4%-ánál és a placebóval kezelt betegek 8,0%-ánál, míg általános tünetekről, illetve az alkalmazás helyén fellépő reakciókról a Cimzia-kezelésben részesülők 8,8%-ánál, valamint a placebót szedő betegek 7,4%-ánál, a bőr és a bőr alatti szövet betegségeiről pedig a Cimziát kapó betegek 7,0%-nál és a placebóval kezelt betegek 2,4%-nál számoltak be. Axiális spondyloarthritis A Cimziát először 325, aktív axiális spondyloarthritisben (ideértve a spondylitis ankylopoeticát és a röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritist) szenvedő betegnél az AS001 klinikai vizsgálatban vizsgálták 4 éven át, amely egy 24 hetes placebokontrollos fázisból állt, amelyet egy 24 hetes dózisvak periódus és egy 156 hetes nyílt kezelési periódus követett. A Cimziát ezt követően 317 röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritisben szenvedő betegnél tesztelték egy 52 hétig tartó placebokontrollos vizsgálatban (AS0006). A Cimziát vizsgálták axiális spondyloarthritisben szenvedő betegeknél is (ideértve a spondylitis ankylopoeticát és a röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritist) egy klinikai vizsgálatban legfeljebb 96 hétig, amely egy 48 hetes nyílt, bevezető fázisból állt (N=736), amelyet egy 48 hetes placebokontrollos fázis követett (N=313) tartós remisszióban lévő betegeknél (C-OPTIMISE). A Cimziát egy 96 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálatban is tanulmányozták 89 olyan axiális spondyloarthritisben szenvedő beteg bevonásával, akiknek a kórtörténetében dokumentáltan szerepeltek anterior uveitises fellángolások. A betegek gyógyszerbiztonságossági profilja mind a 4 vizsgálatban összhangban volt a rheumatoid arthritisben szenvedő betegekével és a Cimziával szerzett korábbi tapasztalatokkal. Arthritis psoriatica A Cimziát 409, arthritis psoriaticában szenvedő betegnél a PsA001 klinikai vizsgálatban vizsgálták 4 éven át, amely egy 24 hetes placebokontrollos fázisból állt, amelyet egy 24 hetes dózis-vak periódus és egy 168 hetes nyílt kezelési periódus követett. A Cimziával kezelt, arthritis psoriaticában szenvedő betegek gyógyszerbiztonságossági profilja összhangban volt a rheumatoid arthritisben szenvedő betegekével és a Cimziával szerzett korábbi tapasztalatokkal. Plakkos psoriasis A Cimziát 1112, psoriasisban szenvedő betegnél, kontrollált és nyílt vizsgálat keretében 3 éven át követték. A III. fázisú programban a kezdeti és fenntartó időszakokat egy 96 hetes nyílt elrendezésű kezelési időszak követte (lásd 5.1 pont). A 2 hetente alkalmazott 400 mg Cimzia és a 2 hetente alkalmazott 200 mg Cimzia hosszú távú biztonságossági profilja általában hasonló volt a Cimziával szerzett korábbi tapasztalatokkal. A 16 héten át tartó kontrollos klinikai vizsgálatok során azoknak a betegeknek az aránya, akiknél súlyos nemkívánatos eseményeket tapasztaltak, 3,5% volt a Cimzia esetében, illetve 3,7% a placebónál. Azoknak a betegeknek az aránya, akik abbahagyták a kezelést a kontrollos klinikai vizsgálatok során tapasztalt nemkívánatos események miatt, 1,5% volt a Cimzia készítménnyel kezelt betegeknél, illetve 1,4% a placebóval kezelt betegeknél. A 16 hét során jelentett leggyakoribb mellékhatások a Fertőző betegségek és parazitafertőzések szervrendszeri osztályokhoz tartoztak, amelyekről 6,1%-ban a Cimziát kapó betegeknél és 7%-ban a placebót kapó betegeknél számoltak be, Általános tüneteket és az alkalmazás helyén fellépő reakciókat a Cimziát kapó betegek 4,1%-ánál, illetve a placebót kapó betegek 2,3%-ánál jelentettek, valamint A bőr és a bőr alatti szövet betegségeiről és tüneteiről a Cimziát kapó betegek 3,5%-ánál, illetve a placebót kapó betegek 2,8%-ánál számoltak be. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az elsősorban a placebokontrollos klinikai vizsgálatok során tapasztalt, valamint a forgalomba hozatal után jelentkezett legalábbis valószínűleg a Cimzia készítményhez köthető mellékhatások az alábbi 1. táblázatban kerültek felsorolásra, gyakoriság és szervrendszeri osztály szerint. A gyakorisági

kategóriák a következők szerint kerülnek meghatározásra: Nagyon gyakori (≥ 1/10); Gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); Nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); Ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); Nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert gyakoriságú (a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt

mellékhatások

Szervrendszer osztály Gyakoriság Mellékhatások

Fertőző betegségek és Gyakori bakteriális fertőzések (beleértve az abscessust) parazitafertőzések vírusfertőzések (beleértve a herpes zostert, papilloma vírust, influenzát is) Nem gyakori sepsis (ideértve a több szervet érintő működési elégtelenséget és a septicus sokkot is), tuberculosis (beleértve a miliaris, disszeminált és extrapulmonaris betegséget is), gombás fertőzések (beleértve az opportunista fertőzéseket is) Jó-, rosszindulatú és nem Nem gyakori vérképzőrendszeri és nyirokrendszeri

meghatározott daganatok	rosszindulatú betegségek (beleértve a
(beleértve a cisztákat és	lymphomát és a leukaemiát is),
polipokat is)	szolidszerv-tumorok, nem-melanoma jellegű

bőrrák, precarcinomás léziók (beleértve az orális leukoplakiát, melanocytás nevust is), benignus tumorok és ciszták (ideértve a bőr papillomát is) Ritka emésztőrendszeri tumorok, melanoma Nem ismert Merkel-sejtes carcinoma*, Kaposi-sarcoma Vérképzőszervi és Gyakori eosinophiliás betegségek, leukopenia (beleértve nyirokrendszeri betegségek és a neutropaeniát, lymphopaeniát is) tünetek Nem gyakori anaemia, lymphadenopathia, thrombocytopaenia, thrombocytosis Ritka pancytopaenia, splenomegalia, erythrocytosis, abnormális fehérvérsejt morfológia Immunrendszeri betegségek Nem gyakori vasculitisek, lupus erythematosus, és tünetek gyógyszer-túlérzékenység (beleértve az anaphylaxiás shockot is), allergiás megbetegedések, autoantitest pozitívitás Ritka angioneuroticus oedema, sarcoidosis, szérumbetegség, panniculitis (beleértve az erythema nodosumot is), a dermatomyositis tüneteinek romlása ** Endokrin betegségek és Ritka pajzsmirigy megbetegedések tünetek Anyagcsere- és táplálkozási Nem gyakori elektrolit-egyensúly zavarok, dyslipidaemia, betegségek és tünetek étvággyal kapcsolatos rendellenességek, a testtömeg változásai Ritka haemosiderosis Pszichiátriai kórképek Nem gyakori szorongás és hangulatváltozások (beleértve a társuló tüneteket is) Ritka öngyilkossági kísérlet, delírium, mentális zavar Idegrendszeri betegségek és Gyakori fejfájás (többek között migrén), érzékelési tünetek zavarok Nem gyakori perifériás neuropathiák, szédülés, tremor Ritka görcsroham, agyideggyulladás, koordináció- vagy egyensúlyzavar

Szervrendszer osztály Gyakoriság Mellékhatások

Nem ismert sclerosis multiplex*, Guillain-Barré szindróma* Szembetegségek és Nem gyakori látászavarok (beleértve a látásromlást is), szemészeti tünetek szem- és szemhéj fájdalom, könnyelválasztási rendellenességek

A fül és az egyensúly- Nem gyakori tinnitus, vertigo érzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a szívvel Nem gyakori cardiomyopathiák (többek között kapcsolatos tünetek szívelégtelenség), ischaemias coronariabetegségek, arrhythmiák (beleértve a pitvarfibrillációt is), palpitatiók Ritka pericarditis, atrioventricularis blokk Érbetegségek és tünetek Gyakori hypertensio Nem gyakori haemorrhagia vagy vérzés (bárhonnan eredő) hypercoagulatio (beleértve a thrombophlebitist, pulmonalis emboliát is), syncope, oedema (ideértve a perifériás, facialis oedemát is), ecchymosisok (beleértve a haematomát és petechiákat is) Ritka cerebrovascularis történés, arteriosclerosis, Raynaud betegség, livedo reticularis, telangiectasia Légzőrendszeri, mellkasi és Nem gyakori asthma és a járulékos tünetek, pleuralis effusio mediastinalis betegségek és és tünetei, légúti congestio és inflammatio, tünetek köhögés

Ritka interstitialis tüdőbetegség, pneumonitis, Emésztőrendszeri betegségek Gyakori nausea és tünetek Nem gyakori ascites, gastrointestinalis ulceratio és perforáció, gastrointestinalis traktus gyulladása (bárhol), stomatitis, dyspepsia, abdominalis distensio, oropharyngealis szárazság Ritka odynophagia, hypermotilitás, Máj- és epebetegségek, illetve Gyakori hepatitis (beleértve az emelkedett májenzim tünetek értékeket is) Nem gyakori hepatopathia (beleértve a cirrhosist is), cholestasis, emelkedett vér bilirubinszint Ritka cholelithiasis A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori bőrkiütés betegségei és tünetei Nem gyakori alopecia, újonnan kialakuló vagy súlyosbodó psoriasis (beleértve a psoriasis pustulosa palmoplantarist is) és járulékos állapotok, dermatitis és ekcéma verejtékmirigy rendellenességek, bőrfekély, fényérzékenység, acne, a bőr elszíneződése, száraz bőr, köröm, körömágy betegségek, Ritka bőr exfoliatio és desquamatio, hólyagosodás, a haj textúrájának megváltozása, Stevens-— Johnson-szindróma **, erythema multiforme, lichenoid reakciók A csont- és izomrendszer, Nem gyakori izombetegségek, a vér emelkedett valamint a kötőszövet kreatin-foszfokináz értékei, betegségei és tünetei

Szervrendszer osztály Gyakoriság Mellékhatások

Vese- és húgyúti betegségek Nem gyakori vesekárosodás, vér a vizeletben, hólyag és és tünetek húgycső tünetek Ritka nephropathia (beleértve a nephritist is) A nemi szervekkel és az Nem gyakori a menstruációs ciklussal és az uterus vérzéses emlőkkel kapcsolatos rendellenességei (beleértve az amenorrheát is), betegségek és tünetek az emlők betegségei Ritka szexuális diszfunkció Általános tünetek, az Gyakori pyrexia, fájdalom (bárhol jelentkező), asthenia, alkalmazás helyén fellépő pruritus (bárhol jelentkező), az injekció reakciók beadásának helyén fellépő reakció Nem gyakori hidegrázás, influenza-szerű megbetegedés, megváltozott hőérzékelés, éjszakai verítékezés, bőrpír Ritka fistula (bárhol elhelyezkedő) Laboratóriumi és egyéb Nem gyakori a vér emelkedett alkalikus-foszfatázszintje, vizsgálatok eredményei megnyúlt alvadási idő Ritka emelkedett húgysavszint a vérben Sérülés, mérgezés és a Nem gyakori bőrsérülések, meglassult sebgyógyulás beavatkozással kapcsolatos szövődmények *Ezek a mellékhatások a TNF-antagonista gyógyszerosztályra vonatkoznak, a certolizumab-pegollal kapcsolatos incidencia azonban nem ismert. ** Ezek a mellékhatások a TNF-antagonisták gyógyszerosztályával vannak összefüggésben. A következőkben felsorolt, további mellékhatásokat egyéb indikációkban nem gyakran észlelték a Cimziával kapcsolatosan: gastrointestinalis stenosis és obstructiók, általános fizikai állapotromlás, spontán abortusz és azoospermia. Kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések A fertőzések új eseteinek előfordulási gyakorisága placebokontrollos rheumatoid arthritis klinikai vizsgálatokban 1,03 per betegév volt a Cimzia-kezelés alatt állóknál és 0,92 per betegév a placebo-terápiában részesülő betegeknél. A fertőzések elsősorban felső légúti fertőzések, húgyúti fertőzések, alsó légúti fertőzések és herpes vírus fertőzések voltak (lásd 4.3 és 4.4 pont). A placebokontrollált, rheumatoid arthritisben végzett klinikai vizsgálatok során több esetben fordult elő új, súlyos fertőzés a Cimzia kezelési csoportban (0,07 per betegév; minden dózisban), mint a placebónál (0,02 per betegév). A leggyakoribb súlyos fertőzések között szerepelt a tüdőgyulladás és a tuberculosis. A súlyos fertőzések közé sorolhatók az invazív opportunista fertőzések is (pl. pneumocystis, fungalis eredetű oesophagitis, nocardiosis és disseminált herpes zoster). Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy elnyújtott idejű expozíció mellett emelkedne a fertőzések kockázata (lásd 4.4 pont). Psoriasisnál a placebokontrollos klinikai vizsgálatok során tapasztalt fertőzések új eseteinek előfordulási aránya 1,37 volt betegévenként a Cimzia-kezelésben részesült összes betegnél, illetve 1,59 betegévenként a placebóval kezelt betegeknél. A fertőzések elsősorban felső légúti fertőzésekből és a vírusfertőzésekből (beleértve a herpeszfertőzéseket is) tevődtek össze. A súlyos fertőzések előfordulása 0,02 volt betegévenként a Cimziával kezelt betegeknél. Nem számoltak be súlyos fertőzésről a placebóval kezelt betegeknél. Nincs bizonyíték a fertőzések fokozott kockázatára folytatólagos expozíció mellett. Malignitások és lymphoproliferatív megbetegedések A 9277 betegévet képviselő, összesen 4049 beteg bevonásával végzett Cimzia RA klinikai vizsgálatokban, a bőr nem-melanoma elváltozásait nem számítva, 121 esetben figyelték meg

malignitás kialakulását, amelyekből 5 lymphoma volt. A rheumatoid arthritis klinikai vizsgálatokban a lymphoma előfordulási gyakorisága 0,05 per 100 betegév, a melanomáé pedig 0,08 per 100 betegév volt a Cimziával kezelteknél (lásd 4.4 pont). A III. fázisú arthritis psoriatica klinikai vizsgálatban egy lymphomás esetet is megfigyeltek. A nem-melanoma típusú bőrrák kivételével 11 malignus elváltozást figyeltek meg, beleértve 1 lymphoma esetet is, a Cimzia psoriasis klinikai vizsgálatai során, amelyekben összesen 1112 beteget kezeltek, ami 2300 betegévet képvisel. Autoimmunitás Rheumatoid arthritisben végzett, kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban a kiinduláskor ANA negatív betegekből a Cimziával kezeltek közül 16,7% -nál alakult ki pozitív ANA-titer, összehasonlítva a placebocsoport 12,0%-ával. A kiinduláskor anti-dsDNS antitest negatív alanyok közül a Cimziával kezelteknél 2,2%-ban alakult ki pozitív anti-dsDNS antitest titer, összehasonlítva a placebocsoport alanyainál mért 1,0%-kal. Mindkét placebokontrollos, nyílt, nyomon követéses rheumatoid arthritis klinikai vizsgálatban esetenként (nem gyakran) beszámoltak lupus-szerű szindróma előfordulásáról. Ritkán jelentették egyéb immunmediált állapotok kialakulását; a Cimziával való ok-okozati összefüggés azonban nem ismert. A hosszú távú Cimzia-kezelés autoimmun betegségek kialakulására gyakorolt hatása nem ismert. Az alkalmazás helyén fellépő reakciók A placebokontrollos rheumatoid arthritis klinikai vizsgálatokban a Cimziával kezelt betegek 5,8%-ánál alakult ki az alkalmazás helyén fellépő reakció, például erythema, viszketés, haematoma, fájdalom, duzzanat vagy véraláfutás, összehasonlítva a placebót kapó betegeknél tapasztalt 4,8%-kal. Az injekció beadásának helyén a Cimzia-kezelésben részesülő betegek 1,5%-ánál jelentkezett fájdalom, amelyek közül egyik sem tette szükségessé a kezelés felfüggesztését. Kreatin-foszfokináz emelkedés A kreatin-foszfokináz (CPK) emelkedésének gyakorisága általában magasabb volt az axSpA-ban szenvedő betegeknél, az RA populációval összehasonlítva. A gyakoriság mind a placebóval kezelt betegeknél (2,8% az axSpA, illetve 0,4% a RA populációban), mind a Cimziával kezelt betegeknél magasabb volt (4,7% az axSpA, illetve 0,8% a RA populációban). A CPK emelkedése az axSpA vizsgálatban általában enyhe vagy közepes mértékű, átmeneti jellegű és ismeretlen klinikai jelentőségű volt, és nem fordult elő olyan eset, amely a vizsgálatból való kivonáshoz vezetett volna. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg dózislimitáló toxicitást. Többszörös, akár 800 mg-os szubkután, illetve 20 mg/ttkg intravénás dózisokat is alkalmaztak. Túladagoláskor a beteg szoros monitorozása ajánlott a nemkívánatos reakciók, illetve mellékhatások tekintetében, valamint azonnali megfelelő tüneti kezelés elindítása szükséges.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszupresszánsok, tumornekrózis faktor alfa (TNF-alfa) inhibitorok, ATC kód: L04AB05 Hatásmechanizmus A Cimzia nagyfokú affinitással rendelkezik a humán TNF-alfa-hoz és 90 pM disszociációs konstanssal (KD) kötődik hozzá. A TNF-alfa a gyulladást előidéző egyik kulcs-citokinin, amely központi szerepet játszik a gyulladásos folyamatban. A Cimzia szelektíven semlegesíti a TNF-alfa-t (4 ng/ml IC90 elegendő a humán TNF-alfa gátlásához, in vitro L929 rágcsáló fibrosarcoma citotoxicitás vizsgálatban) de nem neutralizálja a lymphotoxin alfa-t (TNF-béta). A Cimzia kimutatottan dózisfüggő módon semlegesíti a membránhoz kötött, oldható humán TNF-alfa-t. Monocyták és Cimzia együttes inkubációja a lipopoliszacharid (LPS)-indukálta TNF-alfa- és IL1-béta-termelés dózisfüggő gátlását eredményezte humán monocytákban. A Cimzia nem tartalmazza a teljes antitestben normális körülmények között jelen lévő kristályosítható fragmentum (Fc) régiót, ezért in vitro nem fixálja a komplementet, illetve nem okoz antitestfüggő, sejtmediált citotoxicitást. Nem indukál apoptosist in vitro humán perifériás vérből vett monocytákban vagy lymphocytákban, továbbá nem idéz elő neutrophil degranulatiót. Klinikai hatásosság Rheumatoid arthritis A Cimzia hatásosságát és biztonságosságát 2 randomizált, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban értékelték 18 éves, illetve ennél idősebb olyan betegeknél, akiknél az aktív rheumatoid arthritis diagnózisát az American College of Rheumatology (ACR) következő kritériumai szerint állították fel; RA-I (RAPID 1) és RA-II (RAPID 2). A betegek mindegyikének legalább 9 vagy ennél több ízülete volt duzzadt és érzékeny, továbbá a kiindulást megelőzően legalább 6 hónapja szenvedtek aktív RA-ben. A Cimziát mindkét vizsgálatban szubkután alkalmazták orálisan adagolt MTX-szel kombinálva, minimum 6 hónapig, stabil, 2 hónapon keresztül legalább heti 10 mg-os dózisokban. Az MTX-szen kívül egyéb DMARD és Cimzia kombinációjáról nincsenek tapasztalatok. A Cimzia hatásosságát és biztonságosságát randomizált, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban (C-EARLY) értékelték DMARD-naív, aktív RA-ban szenvedő felnőtt betegeknél. A C-EARLY vizsgálatban olyan 18 éves, illetve ennél idősebb betegek vettek részt, akiknek legalább 4 vagy ennél több ízülete volt duzzadt és érzékeny, és akiknél egy éven belül közepesen súlyos vagy súlyos, aktív és progresszív RA-t diagnosztizáltak (a 2010-es ACR / European League Against Rheumatism (EULAR) besorolási kritériumai alapján). A vizsgálat kezdetén a betegek diagnózisától eltelt idő átlagosan 2,9 hónap volt, és a betegek DMARD-naívak voltak (beleértve a MTX-ot is). Mind a Cimziával, mind pedig a placebóval kezelt csoportban a 0. héten MTX adagolását kezdték el (heti 10 mg-os dózsban), amit a 8. hétig fokozatosan emeltek a maximális tolerálható dózis eléréséig (a megengedett minimális dózis: 15 mg/hét, a megengedett maximális dózis: 25 mg/hét volt), és ezt az adagot a vizsgálat során végig fenntartották (a MTX átlagos dózisa a 8. hét után a placebo esetében 22,3 mg, a Cimzia-csoportban pedig 21,2 mg volt).

2. táblázat A klinikai vizsgálat ismertetése

Vizsgálat Betegszám Aktív adagolási séma A vizsgálat céljai

száma

RA-I 982 400 mg (a A kezelés értékelése jelek és tünetek (52 hét) 0.,2.,4. héten) tekintetében, továbbá a strukturális MTX-szel károsodás megakadályozása. 200 mg vagy 400 mg Közös elsődleges végpontok: ACR 20 a kéthetente MTX-szel 24. héten és a kiinduláshoz képest az mTSS változása az 52. héten RA-II 619 400 mg (a A kezelés értékelése jelek és tünetek (24 hét) 0.,2.,4. héten) tekintetében továbbá a strukturális MTX-szel károsodás megakadályozása. 200 mg vagy 400 mg Elsődleges végpont: ACR 20 a 24. héten. kéthetente MTX-szel C-EARLY 879 400 mg (a 0.,2,4. héten) A kezelés értékelése a panaszok és tünetek (52 hét) MTX-szel tekintetében, továbbá a strukturális 200 mg kéthetente károsodás megakadályozása a MTX-szel DMARD-naív betegeknél. Elsődleges végpont: tartós remisszióban* levő betegek aránya az 52. héten. mTSS: módosított összes Sharp pontszám (modified Total Sharp Score) *A tartós remisszió definíciója az 52. héten: a DAS28[ESR] < 2,6 mind a 40., mind az 52. héten. Panaszok és tünetek Az RA-I és RA-II klinikai vizsgálat eredményei a 3. táblázatban láthatók. Mindkét vizsgálatban már az első, illetve a második héttől kezdődően statisztikailag szignifikánsan nagyobb arányú ACR 20 és ACR 50 válasz volt elérhető a placebóhoz képest. Ezek a terápiás válaszok végig fennmaradtak az 52 (RA-I), illetve a 24 hét során (RA-II). Az RA-I-ben kezdetben aktív kezelésre randomizált 783 beteg közül 508 fejezte be az 52 hetes placebokontrollos kezelést és lépett be a nyílt végű kiterjesztett vizsgálatba. Közülük 427 fejezte be a 2 éves, nyílt végű további vizsgálatot, náluk összesen 148 héten át tartott a Cimzia expozíció. A megfigyelt ACR 20 válaszarány ebben az időpontban 91% volt. A DAS28 (ESR) kiinduláshoz mért csökkenése (RA-I) ugyancsak szignifikánsan magasabb (p < 0,001) volt az 52. héten (RA-I), illetve a 24. héten (RA-II) a placebóval összehasonlítva és végig fennmaradt a RA-I nyílt végű, kiterjesztett vizsgálatának két éve alatt.

3. táblázat ACR válaszok az RA-I és RA-II klinikai vizsgálatokban

RA-I vizsgálat RA-II vizsgálat

Metotrexáttal kombinálva Metotrexáttal kombinálva

(24 és 52 hét) (24 hét)

Válasz Placebo + MTX Cimzia Placebo + MTX Cimzia 200 mg + MTX 200 mg + MTX N = 199 kéthetente N = 127 kéthetente N = 393 N = 246

ACR 20

hét 14% 59%** 9% 57%**
hét 13% 53%** N/A N/A

ACR 50

hét 8% 37%** 3% 33%**
hét 8% 38%** N/A N/A

ACR 70

hét 3% 21%** 1% 16%*
hét 4% 21%** N/A N/A

Jelentős klinikai 1% 13%** a. válasz Cimzia vs. placebo: * p ≤ 0,01, ** p < 0,001 a. A jelentős klinikai válasz definíciója: ACR 70 válasz elérése minden értékeléskor, folyamatosan, 6 hónapon keresztül. A kezelések összehasonlításakor Wald p-értékekre hivatkoztak, melyeket a kezelésre és régiókra vonatkozó tényezőkön alapuló logisztikai regresszió alkalmazásával állapítottak meg. A százalékos válaszarány az adatokat szolgáltató egyének számán (n) alapszik, addig a végpontig vagy időpontig, amely N-től eltérő lehet. A C-EARLY vizsgálat teljesítette az elsődleges és a kulcsfontosságú másodlagos végpontjait. A vizsgálat legfontosabb eredményeit a 4. táblázat mutatja be.

4. táblázat: C-EARLY vizsgálat: a tartós remisszióban levő és a tartósan alacsony

betegségaktivitású betegek százalékos aránya az 52. héten

Válasz Placebo+MTX Cimzia 200 mg + MTX N = 213 N = 655

Tartós remisszió* 15,0% 28,9%**

(DAS28(ESR) < 2,6 mind a 40., mind az 52. héten)

Tartósan alacsony betegségaktivitás 28,6% 43,8%**

(DAS28(ESR) ≤ 3,2 mind a 40., mind az 52. héten) *A C-EARLY vizsgálat elsődleges végpontja (az 52. hétig) Teljes elemzett halmaz, a hiányzó adatok esetében a non-reszponder imputálás módszert alkalmazták. **Cimzia+MTX vs placebo+MTX: p < 0,001 A p-értéket egy logisztikus regressziós modellel becsülték, a kezelésre, a régióra és a vizsgálat kezdetén az RA diagnózisa óta eltelt időre (≤ 4 hónap vs > 4 hónap) vonatkozó faktorokkal. A Cimzia+MTX csoport betegeinél már a 2. héten a DAS28 (ESR) kiindulási értékéhez viszonyított, nagyobb mértékű csökkenését figyeltek meg, mint a placebo+MTX csoport esetében, és ez folytatódott az 52. hétig (p < 0,001 minden viziten). A remisszió (DAS28(ESR) < 2,6), az alacsony betegségaktivitási (Low Disease Activity) állapot (DAS28(ESR) ≤ 3,2), az ACR50 és az ACR70 vizitenkénti értékelése azt igazolta, hogy a Cimzia+MTX kezelés gyorsabb és nagyobb válaszokat eredményezett, mint a placebo+MTX kezelés. Ezek az eredmények fennmaradtak a DMARD-naív betegek 52 hetes kezelése folyamán. Röntgennel igazolt válasz Az RA-I-ben az ízületi struktúra-károsodását az 52. héten röntgennel igazolt módszerekkel mérték és az mTSS, illetve komponenseinek változásával, az eróziós pontszámmal, továbbá az ízületi rés

szűkületi (JSN) pontszámmal fejezték ki, és hasonlították össze a kiindulási értékekkel. A Cimziát kapó betegek, a placebóval kezeltekhez képest szignifikánsan kisebb mértékű, röntgennel igazolt progressziót mutattak a 24., illetve 52. héten (lásd a 5. táblázat). A placebocsoportban a betegek 52%-ánál nem következett be röntgennel igazolt progresszió (mTSS ≤ 0,0) az 52. héten, szemben a Cimzia 200 mg-ot kapó kezelési csoport 69%-os arányával.

5. táblázat Az RA-I 12 hónapja alatt bekövetkezett változások

Placebo + MTX Cimzia 200 mg + MTX Cimzia 200 mg + MTX –

N = 199 N = 393 Placebo + MTX

Átlag (SD) Átlag (SD) Átlagos különbség

mTSS

hét 2,8 (7,8) 0,4 (5,7) -2,4

Eróziós

pontszám

hét 1,5 (4,3) 0,1 (2,5) -1,4

JSN pontszám

hét 1,4 (5,0) 0,4 (4,2) -1,0

a p-értékek 0,001-nél kisebbek voltak mind az mTSS-re, mind az erózióra vonatkozóan és ≤ 0,01 mindkét időpontban a JSN pontszám esetében. Minden egyes mérésben egy variancia-kovariancia-elemzést (ANCOVA) csatoltak a kiinduláshoz képest rangsorolt változásokhoz, amelyekben tényezőként a régió és a kezelés szerepelt, illetve a kiindulási besorolás, mint kovariáns. Az RA-I-ben kezdetben aktív kezelésre randomizált 783 beteg közül 508 fejezte be az 52 hetes placebokontrollos kezelést és lépett be a nyílt végű kiterjesztett vizsgálatba. A strukturális károsodás progressziójának tartós gátlását igazolták a fenti betegek 449 fős alcsoportjában, akik legalább 2 évig folytatták a Cimzia-kezelést (RA-I, illetve nyílt végű kiterjesztett vizsgálat) és értékelhető adatokat szolgáltattak a kétéves periódus végén. A C-EARLY vizsgálatban a Cimzia+ MTX kezelés – összahasonlítva a placebo+MTX-tal – gátolta a röntgennel igazolt progressziót az 52. héten (lásd 6. táblázat). A placebo+MTX csoport betegeinek 49,7%-ánál nem tapasztaltak röntgennel igazolt progressziót az 52. héten (változás az mTSS-ben: ≤ 0,5), szemben a Cimzia+MTX csoport 70,3%-ával (p < 0,001).

6. táblázat Röntgennel igazolt változás az 52. héten a C-EARLY vizsgálatban

Placebo +MTX Cimzia 200 mg + MTX Cimzia 200 mg + MTX –

N = 163 N = 528 Placebo +MTX Átlag (SD) Átlag (SD) Különbség* mTSS 1,8 (4,3) 0,2 (3,2)** -0,978 (-1,005; -0,500)

hét

Eróziós 1,1 (3,0) 0,1 (2,1)** -0,500 (-0,508; -0,366)

pontszám

hét

JSN pontszám 0,7 (2,3) 0,1 (1,7)** 0,000 (0,000; 0,000)

hét

képest mindkét vizsgálatban szignifikánsan nagyobb mértékű javulást jeleztek az SF-36 kérdőív Fizikai és Mentális Komponens Összesítőjében (Physical and Mental Component Summary), továbbá minden terület pontszámai alapján. A fizikai funkciókban, illetve az egészséggel kapcsolatos életminőségben (HRQoL) bekövetkezett javulások további 2 évig fennmaradtak az RA-I kiterjesztett, nyílt végű vizsgálatában. A placebo-terápiában részesülőkhöz képest a Cimziával kezelt betegek statisztikailag szignifikáns javulásról számoltak be a Munka Termelékenységének Felmérése során. A C-EARLY vizsgálatban a Cimzia+MTX-tal kezelt betegek az 52. héten a fájdalom jelentős javulásáról számoltak be az arthritises fájdalom beteg által történő értékelése (Patient Assessment of Arthritis Pain - PAAP) alapján: - 48,5 vs – 44,5 (a legkisebb négyzetek módszere szerinti átlag) (p < 0,05). DoseFlex klinikai vizsgálat: A Cimzia kétféle adagolásának (kéthetenként 200 mg és négyhetenként 400 mg) hatásosságát és biztonságosságát placebóval összehasonlítva értékelték egy 18 hetes, nyílt, bevezető („run-in”) fázisban és egy 16 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, melyben olyan, ACR kritériumok alapján diagnosztizált, aktív rheumatoid arthritisben szenvedő betegek vettek részt, akik MTX-ra nem megfelelően reagáltak. A betegek a vizsgálat kezdeti, nyílt periódusában a 0., a 2. és a 4. héten 400 mg Cimzia telítő dózist, majd kéthetenként 200 mg Cimziát kaptak. A 16. héten reszpondernek bizonyuló (ACR 20 választ elérő) betegeket a 18. héten randomizálták kéthetenként 200 mg Cimziára, négyhetenként 400 mg Cimziára, illetve placebóra, MTX-tal kombinálva további 16 héten át (a teljes vizsgálati időtartam: 34 hét). Az aktív bevezető („run-in”) periódust követően ez a 3 csoport jól kiegyensúlyozott volt a klinikai válasz tekintetében (ACR 20: 83-84% a 18. héten). A vizsgálat elsődleges végpontja az ACR 20 reszponderek aránya volt a 34. héten. A 34. heti eredményeket az 7. táblázat mutatja be. A 34. héten mindkét Cimzia adagolás tartós klinikai választ és a placebóval összehasonlítva statisztikailag szignifikáns különbséget mutatott. Az ACR 20 végpontot mind a kéthetenként adott 200 mg, mind a négyhetenként adott 400 mg Cimzia esetében elérték.

7. táblázat A 34. heti ACR válasz a DoseFlex klinikai vizsgálatban

Kezelés a 0-16. hét között 400 mg Cimzia + MTX a 0., a 2. és a 4. héten, majd 200 mg

Cimzia + MTX kéthetenként

Randomizált, kettős vak kezelés Placebo + MTX 200 mg Cimzia 400 mg Cimzia

a 18-34. hét között + MTX + MTX

kéthetenként négyhetenként

N = 69 N = 70 N = 69

ACR 20	45%	67%	65%
p-érték*	N/A	0,009	0,017
ACR 50	30%	50%	52%
p-érték*	N/A	0,020	0,010
ACR 70	16%	30%	38%
p-érték*	N/A	0,052	0,005

magában, a röntgennel igazolt spondylitis ankylopoeticat (AS) (más néven röntgennel igazolt axiális spondyloarthritis), illetve azt, amelyben nem volt röntgennel igazolt axiális spondyloarthritis, [nraxSpA]). A betegeknek a Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥ 4-es értéke, a gerincfájdalomnak a 0-tól 10-ig terjedő Numerical Rating Scale (NRS) skálán mért ≥ 4-es értéke szerint, valamint a megemelkedett CRP vagy a Mágneses Rezonancia Képalkotással (MR) frissen igazolt sacroileitis alapján betegségük aktív volt. A betegek nem tolerálták vagy nem megfelelően reagáltak legalább egy NSAID-re. Összesen a betegek 16%-a részesült korábban TNF-gátló kezelésben. A betegeket a Cimzia 400 mg-os telítő dózisával vagy placebóval kezelték a 0.,

és 4. héten (mindkét kezelés esetében), majd kéthetenként adott 200 mg Cimziával, vagy

négyhetenként adott 400 mg Cimziával, illetve placebóval folytatták a kezelést. A betegek 87,7%-a egyidejűleg NSAID-t kapott. Az elsődleges hatásossági végpont a 12. héten mért ASAS20 válaszarány volt. A vizsgálat 24 hetes kettős vak, placebokontrollos kezelési priódusát egy 24 hetes dózis-vak kezelési periódus és egy 156 hetes nyílt kezelési periódus követte. A vizsgálat maximális időtartama 204 hét volt. Az összes beteg Cimzia-kezelésben részesült mind a dózis-vak, mind a nyílt követési periódusban. Összesen 199 beteg (a randomizált betegek 61,2%-a) vett részt a vizsgálatban a 204. hétig. Legfontosabb hatásossági eredmények Az AS001 klinikai vizsgálat 12. hetében a kéthetenként 200 mg Cimziával kezelt betegek 58%-a és a négyhetenként 400 mg Cimziával kezelt betegek 64%-a érte el az ASAS20 választ, összehasonlítva a placebóval kezelt betegek 38%-ával (p < 0,01). A teljes populációban az ASAS20 reszponderek százalékos aránya az 1. héttől a 24. hétig minden viziten (p ≤ 0,001 valamennyi viziten) klinikai szempontból releváns és szignifikánsan magasabb volt a kéthetenként 200 mg Cimziával és a négyhetenként 400 mg Cimziával kezelt csoportban, a placebocsoporthoz képest. A 12. és a 24. héten az ASAS40 reszponderek aránya magasabb volt a Cimziával kezelt csoportban, a placebóval összehasonlítva. Hasonló eredményeket kaptak mind a spondylitis ankylopoeticás, mind a röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritises alcsoportokban. A nőbetegek ASAS20 válasza statisztikailag nem különbözött szignifikánsan a placebótól a 12. heti időpontig, csak azt követően. Az ASAS 5/6, a Részleges Remisszió és a BASDAI-50 esetében statisztikailag szignifikáns javulást tapasztaltak a 12. és a 24. héten, és ez mind a teljes populációban, mind az alcsoportokban a 48. hétig fennmaradt. Az AS001 klinikai vizsgálat legfontosabb hatásossági eredményeit az 8. táblázat mutatja be. Azoknál a betegeknél, akik bennmaradtak a vizsgálatban, az összes legfontosabb hatásossági eredmény fent említett javulása megmaradt a 204. hétig, minden bevont betegnél és az alcsoportokban is.

8. táblázat Az AS001 klinikai vizsgálat legfontosabb hatásossági eredményei (a betegek

százalékában)

Röntgennel nem igazolt Axiális

Spondylitis

axiális spondyloarthritis teljes

ankylopoetica (AS)

Paraméterek spondyloarthritits populáció

Placebo Cimzia, Placebo Cimzia, Placebo Cimzia, N = 57 összes N = 50 összes N = 107 összes adagolási adagolási adagolási (a) (a) (a) típus típus típus N = 121 N = 97 N = 218

(b,c)

ASAS20

hét 37% 60%* 40% 61%* 38% 61%**
hét 33% 69%** 24% 68%** 29% 68%**

(c,d)

ASAS40

hét 19% 45%** 16% 47%** 18% 46%**
hét 16% 53%** 14% 51%** 15% 52%**

(c,d)

ASAS 5/6

hét 9% 42%** 8% 44%** 8% 43%**
hét 5% 40%** 4% 45%** 5% 42%**

Részleges

(c,d)

remisszió 2% 20%** 6% 29%** 4% 24%**

hét 7% 28%** 10% 33%** 9% 30%**
hét

(c,d)

BASDAI 50

hét 11% 41%** 16% 49%** 13% 45%**
hét 16% 49%** 20% 57%** 18% 52%**

(a) Cimzia összes adagolási típus = 400 mg telítő dózissal történő kezelés a 0., 2. és 4. héten, majd kéthetenként 200 mg Cimzia, illetve négyhetenként 400 mg Cimzia adagolás a 0., 2. és 4. héten 400 mg telítő dózissal történő kezelés után (b) Az eredmények a randomizált halmazból származnak (c) A kezelések összehasonlításakor a Wald p-értékekre hivatkoztak, logisztikai regressziót alkalmazva, a kezelésre és a régióra vonatkozó faktorokkal. (d) Teljes elemzett halmaz NA = Nem áll rendelkezésre *p ≤ 0,05, Cimzia placebóval összehasonlítva **p < 0,001, Cimzia placebóval összehasonlítva A gerinc mozgékonysága A gerinc mozgékonyságát kettős vak placebokontrollos periódusban a BASMI segítségével állapították meg több időpontban, a kiinduláskor, a 12. héten és a 24. héten. A Cimziával kezelt betegeknél a kiindulást követő minden vizit alkalmával klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns különbséget mutattak ki a placebóval kezeltekhez képest. Az nr-axSpA alcsoportban tendenciózusan nagyobb volt a különbség a placebóhoz képest, mint az AS alcsoportban, ami valószínűleg annak tulajdonítható, hogy az nr-axSpA betegeknél kevesebb a krónikus szerkezeti károsodás. A BASMI lineáris pontszám 24. hétre elért javulása a 204. hétig fennmaradt azoknál a betegeknél akik a vizsgálatban maradtak. Fizikai funkcióban mérhető válasz és az egészséggel kapcsolatos eredmények Az AS001 klinikai vizsgálatban a Cimziával kezelt betegek a BASFI skálával mért fizikai funkció és az Összesített és Éjszakai Hátfájás NRS („Total and Nocturnal Back Pain NRS”) skálával megállapított fájdalom szignifikáns javulásáról számoltak be, a placebóval összehasonlítva. A Cimziával kezelt betegek a BASDAI-fáradtság skálával mért fáradtság és a spondylitis ankylopoeticaQoL (ASQoL), valamint az SF-36 kérdőív Fizikai és Mentális Komponens Összesítője és valamennyi terület pontszámai alapján megállapított, az egészséggel kapcsolatos életminőség szignifikáns javulásáról számoltak be a placebóhoz képest. A placebóval összehasonlítva a Cimziával

kezelt betegek szignifikáns javulásról számoltak be az axiális spondyloarthritissel összefüggő munkahelyi és otthoni tevékenységek hatékonysága tekintetében, a Munka Termelékenységi Felmérés adatai szerint. Ezek a javulások a 48. hétig fennmaradtak. Azoknál a betegeknél, akik bennmaradtak a vizsgálatban, az összes fent említett eredmény javulása nagyrészt megmaradt a 204. hétig. Gyulladásgátlás vizsgálata Mágneses Rezonancia Képalkotással (MR) A gyulladás tüneteit egy 153 beteg részvételével végzett, képalkotó alvizsgálatban MR-rel állapították meg a 12. héten, és a kiindulási értékhez képest tapasztalt változást a sacroiliacalis ízületek esetében az SPARCC („Spondyloarthritis Research Corsortium of Canada” - Kanadai Spondyloarthrithis Kutató Konzorcium) pontszámmal, a gerincoszlop tekintetében pedig az ASspiMR-a pontszám Berlinmódszer szerinti módosításával fejezték ki. A Cimziával kezelt betegeknél (minden adagolási csoportban) a gyulladásos tünetek szignifikáns gátlását figyelték meg a 12. héten mind a sacroiliacalis ízületek, mind a gerincoszlop esetében, a teljes axiális spondyloarthritises populációban éppúgy, minta spondylitis ankylopoeticás és a röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritises alcsoportokban. A vizsgálatban maradt betegek közül azoknál, akiknél mind a kiindulási, mind a 204. heti értékek rendelkezésre állnak, a gyulladásos tünetek gátlása mind a sacroiliacalis ízületekben (n = 72), mind a gerincoszlopban (n = 82) a 204. hétig nagyrészt fennmaradt a teljes axialis spondyloarthritis populációban, valamint az AS és az nr-axSpA alcsoportban egyaránt. C-OPTIMISE Tartós remisszióban lévő felnőtt betegeknél (18–45 év) a dóziscsökkentés és kezelésmegvonás hatásosságát és biztonságosságát értékelték a következők fennállása esetén: korai, aktív axSpA (kevesebb mint 5 éve fennálló tünetek), ≥2,1 ASDAS-pontszám (és hasonló, betegséggel kapcsolatos beválasztási kritériumok, mint az AS001 vizsgálatban), valamint olyan betegek esetén, akik nem megfelelően reagáltak legalább 2 NSAID-ra, NSAID- intolerancia vagy ellenjavallat állt fenn. A betegek a széles AxSpA populációt lefedték (AS és nr-axSpA alcsoportok), és beválasztották őket egy nyílt, bevezető, 48 hetes periódusba (A rész), amelynek során a 0., 2. és 4. héten 3 Cimzia 400 mg telítő dózist kaptak, majd 2 hetente 200 mg Cimzia dózist a 6. héttől a 46. hétig. Azokat a betegeket, akik tartós remissziót értek el (definíció szerint inaktív volt a betegségük [ASDAS<1,3] legalább 12 héten át), és a 48. héten tartós remisszióban voltak, randomizálták a B részbe, és vagy 200 mg Cimziát kaptak 2 hetente (N=104), vagy 200 mg Cimziát 4 hetente (dóziscsökkentés, N=105), vagy placebót (kezelésmegvonás, N=104) 48 hétig. Az elsődleges hatásossági változó azon betegek százalékos aránya volt, akik nem tapasztaltak fellángolást a B rész során. Azok a betegek, akik fellángolást tapasztaltak a B rész során, azaz az ASDAS-pontszámuk ≥2,1 volt 2 egymást követő viziten, vagy az ASDAS-pontszámuk ≥3,5 volt bármelyik viziten a B rész során, 200 mg Cimzia mentőkezelést kaptak 2 hetente legalább 12 héten át (placebóval kezelt betegek esetén 400 mg Cimzia telítő dózissal a 0., 2. és 4. héten). Klinikai válasz A tartós remissziót elérő betegek százalékos aránya a 48. héten az A részben 43,9% volt a teljes axSpA populációra nézve, és hasonló volt az nr-axSpA (45,3%) és AS (42,8%) alpopulációkban is. A B részbe randomizált betegek között (N=313) a betegek statisztikailag szignifikánsan (p <0,001, NRI) nagyobb része nem tapasztalt fellángolást folyamatos 200 mg-os Cimzia-kezeléssel 2 hetente (83,7%) vagy 200 mg-os Cimzia-kezeléssel 4 hetente (79,0%) a kezelésmegvonáshoz viszonyítva (20,2%). A fellángolásig eltelt idő különbsége a kezelésmegvonási csoport és bármelyik Cimzia-kezelési csoport között statisztikailag szignifikáns (p <0,001 minden összehasonlítás esetén) és klinikailag jelentős volt. A placebocsoportban a fellángolások körülbelül 8 héttel a Cimzia megvonását követően kezdődtek, a fellángolások többsége a kezelésmegvonást követő 24 héten belül alakult ki (1. ábra).

1.ábra: A fellángolásig eltelt idő Kaplan-Meier-görbéje

Fellángolás hiányának valószínűsége

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Idő (hét)

Cimzia 200 mg 2 Cimzia 200 mg 4 Placebo hetente hetente

Nem reagáló imputációt (NRI) alkalmaztak: az eredmények a randomizált beállításra vonatkoznak. Megjegyzés: A fellángolásig eltelt idő a randomizáció dátumától a fellángolás dátumáig eltelt idő. Azon vizsgálati résztvevők esetén, akiknél nem alakult ki fellángolás, a fellángolási időt a 96.heti vizitkor cenzúrázták. A Kaplan-Meier-grafikont a 97.hétig ábrázolták, amikor a résztvevők <5%-a még mindig a vizsgálatban maradt.

A Brész eredményei a 9.táblázatban találhatók.

9.táblázat: Klinikai válasz fennmaradása a Brészben a 96.héten

Placebo

(kezelés- CIMZIA 200 mg CIMZIA 200 mg

megvonás) 2hetente 4hetente

Végpontok N=104 N=104 N=105

ASDAS-MI, n (%)

B rész kiinduláskor (48.hét) 84 (80,8) 90 (86,5) 89 (84,8)

hét 11 (10,6) 70 (67,3)* 61 (58,1)*

ASAS40, n (%)

B rész kiinduláskor (48.hét) 101 (97,1) 103 (99,0) 101 (96,2)

hét 22 (21,2) 88 (84,6)* 77 (73,3)*

BASDAI-pontszám változása a

Brész kiindulásától (48.hét), LS-

átlag (SE)

hét 3,02 (0,226) 0,56 (0,176)* 0,78 (0,176)*

ASDAS-pontszám változása a

Brész kiindulásától (48.hét), LS-

átlag (SE)

hét 1,66 (0,110) 0,24 (0,077)* 0,45 (0,077)*

Megyjegyzés: az A rész kiindulása referenciaként szolgált az ASDAS klinikai javulási változók és az ASAS-változók definiálásához. *Nominális p<0,001,CIMZIA vs. placebo Gyulladásgátlás vizsgálata Mágneses Rezonancia vizsgálattal (MR) értékelve A B részben a gyulladás objektív tüneteit MR eljárással vizsgálták a 48. héten és a 96. héten, és a kiindulási értékhez képest tapasztalt változást az SIJ SPARCC és az ASspiMR-a pontszám Berlinmódszer szerinti módosításával fejezték ki. Azoknál a betegeknél, akik a 48. héten tartós remisszióban voltak, nem volt, vagy nagyon alacsony szintű volt a gyulladás, és a gyulladásban nem volt megfigyelhető érdemi fokozódás a 96. héten, függetlenül a kezelési csoporttól. Fellángolást tapasztaló betegek ismételt kezelése A B részben a placebóval kezelt betegek 70%-a (73/104), a 200 mg Cimziával 4 hetente kezelt betegek 14%-a (15/105) és a 200 mg Cimziával 2 hetente kezelt betegek 6,7%-a (7/104) tapasztalt fellángolást, így őket ezt követően 200 mg Cimziával kezelték 2 hetente. Azon 15 beteg, akik 4 hetente 200 mg Cimzia kezelésben részesültek és fellángolást tapasztaltak, mindannyian befejezték a 12 Cimzia mentőkezelést, és voltak elérhető ASDAS-adataik, illetve közülük 12-nek (80%) az ASDAS-értéke alacsony betegségaktivitásra vagy inaktív betegségre utalt (azaz az összes ASDAS <2,1) a nyílt vizsgálat újrakezdését követő 12 hét elteltével. A kezelésmegvonásba sorolt csoport 73 betege közül, akinél fellángolás alakult ki, 71 beteg fejezte be a 12 hetes Cimzia mentőkezelést, és voltak elérhető ASDAS-adataik, illetve közülük 64-nek (90%) az ASDAS-értéke alacsony betegségaktivitásra vagy inaktív betegségre utalt (azaz az összes ASDAS <2,1) a nyílt vizsgálat újrakezdését követő 12 hét elteltével. A C-OPTIMISE vizsgálat eredményei alapján tartós remisszióban lévő betegeknél megfontolható a dóziscsökkentés egy év Cimzia-kezelést követően (lásd 4.2 pont). A Cimzia-kezelés megvonása magasabb fellángolási kockázatot jelent. Röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritis (nr-axSpA) A Cimzia hatásosságát és biztonságosságát egy 52 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (AS0006) értékelték 317 olyan ≥ 18 éves betegnél, akik legalább 12 hónapja szenvedtek felnőttkori axiális spondyloarthritisben és hátfájásban. A betegeknek meg kellett felelniük az nr-axSpA ASAS kritériumoknak (nem tartozott ide a családi kórtörténet és a NSAID-okra történő jó reagálás), valamint a gyulladás objektív jeleit kellett mutatniuk, amit a C-reaktív proteinszint (CRP) normál értékének felső határát meghaladó szint jelzett, és/vagy az MR vizsgálatuk sacroileitist igazolt, ami gyulladásos megbetegedésre utal [pozitív CRP (> ULN) és/vagy pozitív MR], de a sacroiliacalis ízületek strukturális károsodásának egyértelmű röntgen bizonyítéka nélkül. A betegeknek a Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥ 4-es értéke és a gerincfájdalomnak a 0-tól 10-ig terjedő Numerical Rating Scale (NRS) skálán mért ≥ 4-es értéke szerint betegségük aktív volt. További kritérium volt, hogy a betegek ne tolerálják vagy ne megfelelően reagáljanak legalább két NSAID-re. A betegeket placebóval vagy a Cimzia 400 mg-os telítő dózisával kezelték a 0., 2. és 4. héten, amit kéthetenként adott 200 mg Cimzia dózis követett. A hagyományos terápia során alkalmazott gyógyszerek (pl. NSAID-ok, DMARD-ok, kortikoszteroidok, analgetikumok) használata és dózismódosítása bármikor megengedett volt. Az elsődleges hatásossági változó a spondylitis ankylopoetica betegségaktivitási pontszám lényeges javulása (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score – major improvement) (ASDAS-MI) volt az 52. héten. Az ASDAS-MI válasz definíciója az ASDAS ≥ 2,0 pontos csökkenése (javulása) a kiinduláshoz képest, vagy a legalacsonyabb pontszám elérése volt. A másodlagos végpont az ASAS 40 volt. Kiinduláskor a betegek 37 illetve 41%-ánál magas volt a betegség aktivitása (ASDAS ≥ 2,1, ≤ 3,5) és a betegek 62 illetve 58%-ánál nagyon magas volt a betegség aktivitása (ASDAS > 3,5) a CIMZIA, illetve a placebocsoportban.

Klinikai válasz Az AS0006 vizsgálat, melyet olyan betegeknél végeztek, akik SI ízületeiben a gyulladás röntgennel igazolt jelei nem voltak jelen, megerősítette az ennél az alcsoportnál az AS001 vizsgálatban korábban igazolt hatást. Az 52. hétre a Cimziával kezelt betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb része ért el ASDAS-MI választ a placebóval kezelt betegekhez képest. A Cimziával kezelt betegek az axiális spondyloarthritis betegség aktivitásának több elemében, a CRP-t is beleértve, javulást mutattak a placebóhoz képest. Mind a 12. mind az 52. héten szignifikánsan több volt az ASAS 40 választ elérők száma a placebóhoz képest. A főbb eredményeket a 10. táblázat tartalmazza.

10. táblázat ASDAS-MI és ASAS 40 válaszok az AS0006 vizsgálatban (a betegek százalékos

aránya)

a

Paraméterek Placebo Cimzia 200 mg 2 hetente

N = 158 N = 159

ASDAS-MI

hét 7% 47%*

ASAS 40

hét 11% 48%*

52.hét 16% 57%* a 2 hetente adott Cimzia, amelyet400 mg-os telítő dózis előzött meg a 0., 2. és 4. héten

p < 0.001

A százalékos arány azon betegeket jelzi, akiknél volt klinikai válasz a teljes elemzésben. Az 52. héten az ASDAS alapján inaktív betegséget (ASDAS < 1,3) elérő betegek aránya 36,4% volt a Cimzia és 11,8 % volt a placebocsoportban. Az 52. héten a Cimziával kezelt betegek klinikailag jelentős javulást mutattak a MASES (Maastrich Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score) értékben a placebóhoz képest (az LS kiinduláshoz viszonyított változása -2,4; illetve -0,2 volt). Arthritis psoriatica A Cimzia hatásosságát és biztonságosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (PsA001) értékelték 409, legalább 18 éves olyan betegnél, aki a Classification Criteria for Psoriatic Arthritis (CASPAR) besorolási feltételei szerint legalább 6 hónapja szenved felnőttkori, aktív arthritis psoriaticában. A betegeknek legalább 3 duzzadt és érzékeny ízülete volt, és megnövekedett az akut fázis reagensek szintje. A betegeknek aktív, psoriasisos bőrlézióik vagy dokumentált psoriasisos kórtörténetük is volt, továbbá nem reagáltak egy vagy több DMARD-ra. Egy TNF-antagonistával végzett korábbi kezelés megengedett volt, és a betegek 20%-a kapott előzetesen TNF-antagonistát. A betegek (mindkét kezelés esetében) a Cimzia 400 mg-os telítő dózisát vagy placebót kaptak a 0., a 2. és a 4. héten, majd kéthetenként adott 200 mg Cimziával vagy négyhetenként adott 400 mg Cimziával, illetve kéthetenként adott placebóval folytatták a kezelést. Azoknak a betegeknek az aránya, akik egyidejűleg NSAID-ket vagy hagyományos DMARD-okat kaptak, 72,6%, illetve 70,2% volt. A két elsődleges végpont a 12. héten ACR 20 választ elért betegek százalékos aránya és a módosított Total Sharp Score pontszámban (mTSS) a 24. héten a kiinduláshoz viszonyított változás volt. A Cimzia hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták külön azoknál, a PsA-ban szenvedő betegeknél, akiknek domináns tünete a sacroileitis és az axiális spondyloarthritis volt. A vizsgálat 24 hetes kettős vak, placebokontrollos kezelési priódusát egy 24 hetes dózis-vak kezelési periódus és egy 168 hetes nyílt kezelési periódus követte. A vizsgálat maximális időtartama 216 hét volt. Az összes beteg Cimzia-kezelésben részesült mind a dózis-vak, mind a nyílt utánkövetési periódusban. Összesen 164 beteg (a randomizált betegek 64,5%-a) vett részt a vizsgálatban a 216. hétig.

ACR válasz A Cimziával kezelt betegeknél a 12. és a 24. héten statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt az ACR20 válaszarány, mint a placebóval kezelteknél (p < 0,001). Az ACR20 reszponderek százalékos aránya a kiindulást követően a 24. hétig minden viziten klinikai szempontból releváns volt a kéthetenként 200 mg Cimziával és a négyhetenként 400 mg Cimziával kezelt csoportban, a placebocsoporthoz képest (fiktív p-érték p < 0,001, valamennyi viziten). A Cimziával kezelt betegek az ACR 50 és az ACR 70 válaszarányokban is szignifikáns javulást mutattak. A Cimziával kezelt betegeknél a 12. és a 24. héten javulás volt kimutatható az arhritis psoriatica perifériás aktivitást jellemző paramétereiben (pl. duzzadt ízületek száma, fájdalmas/érzékeny ízületek száma, dactylitis és enthesitis) (fiktív p-érték p < 0,01). A PsA001 klinikai vizsgálat legfontosabb hatásossági eredményeit a 11. táblázat mutatja be.

11. táblázat A PsA001 klinikai vizsgálat legfontosabb hatásossági eredményei (a betegek

százalékában)

(a) (b)

Válasz Placebo Cimzia 200 mg Cimzia 400 mg

kéthetenként négyhetenként

N = 136 N = 138 N = 135

ACR 20

hét 24% 58%** 52%**
hét 24% 64%** 56%**

ACR 50

hét 11% 36%** 33%**
hét 13% 44%** 40%**

ACR 70

hét 3% 25%** 13%*
hét 4% 28%** 24%**

(a) (b)

Válasz Placebo Cimzia 200 mg Cimzia 400 mg

kéthetenként négyhetenként

N = 86 N = 90 N = 76

(c)

PASI 75

12. hét	14%	47%***	47%***
24. hét	15%	62%***	61%***
48. hét	N/A	67%	62%

(a) kéthetenként adott Cimzia, a 0., 2. és 4. heti 400 mg telítő dózist követően (b) négyhetenként adott Cimzia, a 0., 2. és 4. heti 400 mg telítő dózist követően (c) azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási psoriasis BSA-értéke legalább 3% volt *p < 0,01, Cimzia vs. placebo **p < 0,001, Cimzia vs. placebo ***p < 0,001(fiktív), Cimzia vs. placebo Az eredmények randomizált összeállításból származnak. Kezelések közötti különbség: Cimzia 200 mg-placebo, Cimzia 400 mg-placebo (és a megfelelő 95%-os megbízhatósági intervallum [CI] és p-érték) becslése a standard, kétoldalas Wald aszimptotikus standard hiba próbával történt. A kezelésre nem reagáló imputációt (Non-responder Imputation – NRI) alkalmazták azokra a betegekre, akik kimaradtak a kezelésből vagy adataik hiányosak. A 273, kezdetben kéthetenként 200 mg Cimziára és négyhetenként 400 mg Cimziára randomizált beteg közül 237 (86,8%) részesült még Cimzia-kezelésben a 48. héten. A 138, kéthetenként 200 mg Cimziára randomizált beteg közül 92-nek volt ACR 20, 68-nak ACR 50 és 48-nak ACR 70 válasza a

héten. A 135, négyhetenként 400 mg Cimziára randomizált beteg közül 89-nek volt ACR 20,

Röntgennel igazolt válasz A PsA001 klinikai vizsgálatban a 24. héten radiográfiai módszerrel határozták meg a szerkezeti károsodás progressziójának gátlását, és a módosított teljes Sharp pontérték (mTSS) és komponensei, az eróziós pontszám (ES) és az ízületi rés szűkületi (JSN) pontszámnak a kiindulási értékhez képest mért változásával fejezték ki. Az arhrititis psoriatica esetében az mTSS értékeket úgy módosították, hogy kiegészítették a kéz distalis interphalangealis ízületeivel. A Cimzia-kezelés a placebo kezeléshez képest gátolta a röntgennel igazolt progressziót a 24. héten a teljes mTSS pontérték (LS átlag [±SE] kiindulási értékhez viszonyított változásával mérve, amely 0,28 [± 0,07] volt a placebocsoportban, valamennyi Cimzia dózissal kezelést csoportban pedig 0,06 [± 0,06]; p = 0,007) volt. A röntgennel igazolt progresszió gátlása a Cimzia-kezelés esetében a 48. hétig fennmaradt azon betegek alcsoportjában, akiknél magasabb volt a röntgennel igazolt progresszió kockázata (azon betegek, akiknek a kiindulási mTSS pontértéke > 6). A vizsgálatban maradt betegeknél a röntgennel igazolt progresszió gátlása a 216. hétig fennmaradt. Fizikai funkcióban mérhető válasz és az egészséggel kapcsolatos eredmények A PsA001 klinikai vizsgálatban a Cimziával kezelt betegek az Egészségi Állapot Kiértékelő Kérdőív – Rokkantsági Index (Health Assessment Questionnaire – Disability Index [HAQ-DI]) alapján a fizikai funkció szignifikáns javulásáról, a PAAP alapján a fájdalom és a Kimerültség Értékelő Skála (Fatigue Assesment Scale - FAS) alapján a fáradtság (kimerültség) szignifikáns javulásáról számoltak be, a placebóval összehasonlítva. A Cimziával kezelt betegek az egészséggel kapcsolatos életminőség szignifikáns javulásáról számoltak be a placebóhoz képest az arthritis psoriatica QoL (PsASQoL), valamint az SF-36 kérdőív Fizikai és Mentális Komponensek (Physical and Mental Components) és az arthritis psoriaticával összefüggő munkahelyi és otthoni tevékenységek hatékonysága tekintetében, a Munka Termelékenységi Felmérés adatai szerint. Az összes fent említett eredmény fennmaradt a 216. hétig. Plakkos psoriasis A Cimzia hatásosságát és biztonságosságát két placebokontrollos vizsgálat (CIMPASI-1 és CIMPASI- 2), valamint egy placebo- és aktív-kontrollos vizsgálat (CIMPACT) során értékelték legalább 6 hónapon át, olyan ≥18 éves betegeknél, akik közepesen súlyos - súlyos, krónikus, plakkos psoriasisban szenvednek. A betegek esetében a psoriasis kiterjedését és súlyosságát jellemző index (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) pontszáma ≥ 12, a testfelület (body surface area, BSA) érintettsége ≥ 10%, az orvosi globális értékelés (Physician Global Assessment, PGA) ≥ 3 volt és az érintett betegek szisztémás kezelésre és/vagy fototerápiára és/vagy kemofototerápiára voltak jelöltek. Azokat a betegeket, akik „primer” hatástalanságot mutattak bármely korábbi biológiai terápiás kezelésre (amely úgy definiálható, hogy nem mutattak terápiás választ a kezelés első 12 hete során), kizárták a III. fázisú vizsgálatokból(CIMPASI-1, CIMPASI-2 és CIMPACT). A Cimzia hatásosságát és biztonságosságát az etanercepthez képest értékelték a CIMPACT vizsgálat során. A CIMPASI-1 és CIMPASI-2 vizsgálatok során a közös elsődleges hatásossági végpontok voltak a PASI 75 és a PGA „tiszta”, illetve „majdnem tiszta” minősítést elérő betegek arányai a 16. héten (legalább 2 pontos csökkenés a kiindulási értékhez képest). A CIMPACT vizsgálat során az elsődleges hatásossági végpont a PASI 75-öt elérő betegek aránya volt a 12. héten. A 16. heti PASI 75 és PGA voltak a fő másodlagos végpontok. A 16. heti PASI 90 egy fő másodlagos végpont volt mindhárom vizsgálat esetében. A CIMPASI-1 és CIMPASI-2 vizsgálat során 234, illetve 227 beteget értékeltek. Mindkét vizsgálat során a betegeket úgy randomizálták, hogy placebót vagy 200 mg Cimziát kapjanak 2 hetente (a Cimzia 400 mg-os telítődózisának alkalmazását követően a 0., 2. és 4. héten) vagy kéthetente 400 mg Cimziát. A 16. héten azok a Cimziára randomizált betegek, akik elérték a PASI 50-es választ, továbbra is Cimzia-kezelésben részesültek a 48. hétig, mégpedig ugyanolyan randomizált dózisban. Azok az eredetileg placebóra randomizált betegek, akik elérték ugyan a PASI 50-es választ, de nem érték el a PASI 75-ös választ a 16. héten, 200 mg Cimziát kaptak 2 hetente (a Cimzia 400 mg-os telítő dózisával a 16., 18. és 20. héten). Azok a betegek, akiknél nem volt megfelelő a válasz a 16. héten (a PASI 50 szerint terápiás választ nem adók), alkalmasak voltak arra, hogy 400 mg Cimziát kapjanak 2 hetente nyílt vizsgálat során, legfeljebb 128 hétig.

A CIMPACT vizsgálat során 559 beteget értékeltek. A betegek randomizáltan placebót vagy 200 mg Cimziát kaptak 2 hetente (a Cimzia 400 mg-os telítő dózisának alkalmazását követően, a 0., 2. és

héten) vagy 400 mg Cimziát 2 hetente, egészen a 16. hétig, illetve 50 mg etanercept hetente kétszer,

egészen a 12. hétig. Azokat az eredetileg Cimziára randomizált betegeket, akik PASI 75 választ értek el a 16. hétig, újra randomizálták az eredeti adagolási ütemterv alapján. Azon betegeket, akik 2 hetente 200 mg Cimziát kaptak, újra randomizálták 2 hetente alkalmazott 200 mg Cimziára, 4 hetente alkalmazott 400 mg Cimziára vagy placebóra. Azon betegeket, akik 2 hetente 400 mg Cimziát kaptak újra randomizálták 2 hetente alkalmazott 400 mg Cimziára, 2 hetente alkalmazott 200 mg Cimziára vagy placebóra. A betegeket kettős vak, placebokontrollos módon értékelték a 48 hét során. Minden beteg, aki nem érte el a PASI 75-ös választ a 16. hétre, átkerült egy menekülőkarba, és 400 mg Cimziát kapott 2 hetente nyílt vizsgálat során legfeljebb 128 hétig. Azon betegeknél, akik a 48. héten PASI 50 válaszreakciót mutattak, a 48 hetes vak fenntartási időszakot mindhárom vizsgálatban egy 96 hetes nyílt elrendezésű kezelési időszak követte. Ezen betegek mindegyike - beleértve a 2 hetente 400 mg Cimzia kezelésben részesülőket is - a nyílt elrendezésű kezelési időszakot 2 hetente alkalmazott, 200 mg Cimzia dózissal kezdte. A betegek túlnyomórészt férfiak voltak (64%) és fehérbőrűek, átlagéletkoruk 45,7 év volt (18-80 év), akik közül 7,2% volt ≥ 65 éves. Ezekben a placebokontrollos vizsgálatokban a 850 placebóra vagy Cimziára randomizált beteg közül, a betegek 29%-a ezt megelőzően nem részesült szisztémás kezelésben a psoriasis miatt. 47%-uk korábban már részesült fototerápiában vagy kemofototerápiában és 30%-uknál korábban már alkalmaztak biológiai terápiát a psoriasis kezelésére. A 850 beteg közül 14% kapott legalább egy TNF-antagonistát, 13% kapott anti-IL-17 és 5% kapott anti-IL 12/23 készítményt. A betegek tizennyolc százaléka számolt be kórelőzményében arthritis psoriaticaról. A vizsgálat kezdetén az átlag PASI érték 20 volt, és 12-től 69-ig terjedt. A kiindulási PGA-pontszám mérsékelttől (70%) súlyosig (30%) terjedt. Az átlag BSA 25% volt, és 10%-tól 96%-ig terjedt. Klinikai válasz a 16. és 48. héten A CIMPASI-1 és CIMPASI-2 vizsgálatok fő eredményeit a 12. táblázat tartalmazza.

12. táblázat Klinikai válasz a CIMPASI-1 és CIMPASI-2 vizsgálatok során, a 16. és 48. héten

16. hét 48. hét

CIMPASI-1

Placebo 200 mg 400 mg 200 mg 400 mg Cimzia, Cimzia, Cimzia, Cimzia, a) N=51 2 hetente 2 hetente 2 hetente 2 hetente N=95 N=88 N=95 N=88 A PGA tiszta 4,2% 47,0%* 57,9%* 52,7% 69,5% vagy majdnem b) tiszta PASI 75 6,5% 66,5%* 75,8%* 67,2% 87,1% PASI 90 0,4% 35,8%* 43,6%* 42,8% 60,2%

CIMPASI-2

A PASI-re, valamint a PGA-ra vonatkozó válaszarányokat és p-értékeket logisztikus regressziós modell alapján becsülték meg, ahol a hiányzó adatokat az MCMC módszeren alapuló többszörös imputálás segítségével számították be. Azokat a betegeket, akik kiléptek vagy a beleegyezésüket visszavonták (annak alapján, hogy nem érték el a PASI 50-es választ), terápiás választ nem adókként kezelték a 48. héten. Az eredmények a randomizált halmazból származnak. A CIMPACT vizsgálat fő eredményeit a 13. táblázat tartalmazza.

13. táblázat Klinikai válasz a CIMPACT vizsgálat során, a 12. és 16. héten

12. hét 16. hét

Placebo 200 mg 400 mg 50 mg Placebo 200 mg 400 mg N=57 Cimzia, Cimzia, Etanercept N=57 Cimzia, Cimzia a) 2 hetente 2 hetente 2 hetente 2 hetente 2 hetente N=165 N=167 N=170 N=165 N=167 ,§ ,§§ PASI 75 5% 61,3%* 66,7%* 53,3% 3,8% 68,2%* 74,7%* PASI 90 0,2% 31,2%* 34,0%* 27,1% 0,3% 39,8%* 49,1%* A PGA tiszta vagy 1,9% 39,8%** 50,3%* 39,2% 3,4% 48,3%* 58,4%* majdnem b) tiszta a) 200 mg Cimzia 2 hetente, amelyet 400 mg-os telítő dózis előzött meg a 0., 2., 4. héten. b) A PGA 5 kategóriás skálája.A „tiszta” (0) vagy „majdnem tiszta” (1) kezelési siker abból állt, hogy nem volt jele psoriasisnak vagy a normálistól rózsaszínig terjedt a léziók elszíneződése, nem jelentkezett a plakk megvastagodása, illetve a nullától minimálisig terjedt a fokális hámlás. *Cimzia kontra placebo: p< 0,0001. § A 2 hetente alkalmazott 200 mg Cimzia a 2 hetente alkalmazott 50 mg etanercepttel szemben nem igazolt inferioritást (a különbség az etanercept és a 2 hetente alkalmazott 200 mg Cimzia között 8,0% volt, 95%-os CI: −2,9, 18,9, mégpedig egy 10%-os előre specifikált non-inferioritási határérték alapján). §§ 2 hetente alkalmazott 400 mg Cimzia a 2 hetente alkalmazott 50 mg etanercepttel szemben előnyt igazolt (p<0,05) ** Cimzia kontraplacebóval p < 0,001. A válaszarányok és a p-értékek a logisztikus regressziós modellen alapulnak. A hiányzó adatokat az MCMC módszer alapján végzett többszörös imputálással számították be. Az eredmények a randomizált halmazból származnak. Mindhárom vizsgálatban a PASI 75 válaszaránya jelentősen nagyobb volt a Cimzia esetében a placebóhoz képest a 4 héttől kezdődően. A Cimzia mindkét dózisa hatásosságot mutatott a placebóhoz képest, tekintet nélkül az életkorra, nemre, testsúlyra, BMI-re, a psoriasis fennállásának időtartamára, a korábbi szisztémás terápiás kezelésekre és a biológiai szerekkel történő korábbi kezelésekre. A válaszreakció fenntartása A CIMPASI-1 és CIMPASI-2 integrált elemzése során, azon betegek körében, akik PASI 75 válaszadók voltak a 16. héten, és 2 hetente kaptak 400 mg Cimziát (N=134 a 175 randomizált alanyokból) vagy 2 hetente kaptak 200 mg Cimziát (N=132 a 186 randomizált alanyokból), a válasz fenntartása a 48. héten a következő volt: 98,0%, illetve 87,5%. Azon betegek körében, akik PGA tiszta vagy majdnem tiszta besorolásúak voltak a 16. héten, és 2 hetente kaptak 400 mg Cimziát (N=103 a 175-ből) vagy 2 hetente kaptak 200 mg Cimziát (N=95 a 186-ból), a válasz fenntartása a 48. héten a következő volt: 85,9%, illetve 84,3%. További 96 hetes nyílt elrendezésű kezelés után (144. hét) értékelték a válasz fenntartását. Az összes randomizált alany 21%-a utánkövetés tekintetében a 144. hét előtt elveszett. Azoknál a vizsgálatot befejező alanyoknál, akik a 48.–144. hét között kezdték el a nyílt elrendezésű, 2 hetente alkalmazott 200 mg Cimzia kezelést, a válasz fenntartása érdekében a betegek körülbelül 27%-ánál a 2 hetente

adott dózist 400 mg-ra kellett emelni. Egy olyan analízisben, amelyben a kezelésre nem reagáló betegeket non-respondernek tekintették, a 2 hetente alkalmazott 200 mg Cimzia kezelési karon a megfelelő végponthoz tartozó válasz fenntartása egy további 96 hetes nyílt elrendezésű kezelés után 84,5% volt a PASI 75 esetén azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik a 16. héten válaszadók voltak, és 78,4% volt „tiszta” vagy „majdnem tiszta” PGA tekintetében. A 2 hetente alkalmazott 400 mg Cimzia kezelési karban, akik beléptek a 2 hetente alkalmazott 200 mg Cimzia nyílt elrendezésű időszakba, a válasz fenntartása 84,7% volt a PASI 75 esetén azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik a 16. héten reagálók voltak és 73,1% volt „tiszta” vagy „majdnem tiszta” PGA tekintetében. Ezek a válaszarányok egy logisztikus regressziós modellen alapultak, ahol is a hiányzó adatokat többszörös, 48 vagy 144 héten át történő imputálás (MCMC-módszer) segítségével számították be és NRI-vel kombinálták a kezelési kudarcok számítására. A CIMPACT vizsgálat során, azon PASI 75 válaszadók körében a 16. héten, akik 2 hetente kaptak 400 mg Cimziát, és akiket újra randomizáltak 2 hetente kapott 400 mg Cimzia vagy 2 hetente kapott 200 mg Cimzia terápiára, illetve placebóra, nagyobb volt a PASI 75 válaszadók százaléka a 48. héten a Cimzia csoportokban a placebóhoz képest (98,0%, 80,0%, illetve 36,0%). A 16. héten azon PASI 75 válaszadók között, akik 2 hetente 200 mg Cimziát kaptak, és akiket újra randomizáltak 4 hetente kapott 400 mg Cimziára, 2 hetente kapott 200 mg Cimziára vagy placebóra, magasabb volt a PASI 75 válaszadók aránya a 48. héten a Cimzia csoportokban a placebóhoz képest (88,6%, 79,5%, illetve 45,5%). A hiányzó adatok esetében a nem reagálókra imputálást alkalmaztak. Életminőség /A beteg által jelentett kimenetel A 16. héten statisztikailag jelentős javulás volt kimutatható (CIMPASI-1 és CIMPASI-2) a placebóval szemben a dermatológiai életminőségi index (Dermatology Life Quality Index, DLQI) alapján. Átlagos csökkenés (javulás) a DLQI esetében -8,9 és -11,1 között volt a 2 hetente alkalmazott 200 mg Cimzia esetén,-9,6 és -10,0 között a 2 hetente alkalmazott 400 mg Cimzia esetén szemben a placebóhoz tartozó -2,9 és -3,3 közötti értékkel a 16. héten. Továbbá a 16. héten a Cimzia készítménnyel történő kezeléshez nagyobb arányban voltak társíthatók olyan betegek, akik 0 vagy 1 pontszámot értek el a DLQI terén (400 mg Cimzia, 2 hetente, 45,5%, illetve 50,6%; 200 mg Cimzia, 2 hetente, 47,4%, illetve 46,2%, szemben a placebóhoz tartozó 5,9%kal, illetve 8,2%-kal) A DLQI pontszám javulása a 144. hétig fennmaradt vagy enyhén csökkent. A Cimziával kezelt betegek a placebóhoz képest nagyobb javulásról számoltak be a kórházi szorongás és depressziós skálával (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS-D) mértek szerint. Immunogenitás Az alábbi adatok az ELISA-val, majd később érzékenyebb módszerrel mért, certolizumab-pegolra antitest-pozitívnak bizonyuló betegek százalékos arányát tükrözik, és nagy mértékben függnek a vizsgálat szenzitivitásától és specificitásától. Az antitest-pozitivitás (beleértve a neutralizáló antitestet) megfigyelt incidenciája egy vizsgálatban erősen függ számos tényezőtől, beleértve a vizsgálat szenzitivitását és specificitását, a vizsgálati módszert, a minták kezelését, a mintavétel időzítését, az egyidejűleg szedett gyógyszereket és az alapbetegségeket. Ezen okok miatt félrevezető lehet a certolizumab-pegol elleni antitestek alábbi vizsgálatokban megfigyelt incidenciájának összehasonlítása más vizsgálatokban megfigyelt antitest-incidenciákkal vagy egyéb termékekkel. Rheumatoid arthritis Azon betegek összesített aránya, akiknél legalább egy alkalommal detektálható volt Cimzia-elleni antitest 9,6% volt a RA placebokontrollos vizsgálatokban. Az antitestpozitív betegek mintegy harmadánál találtak in vitro neutralizáló hatással bíró antitesteket. Az egyidejűleg immunszuppresszáns terápiában (MTX) is részesülőknél alacsonyabb volt az antitestek megjelenésének aránya, mint azoknál, akik a kiinduláskor nem szedtek immunszuppresszánsokat. Az

antitestképződés összefüggésbe hozható volt a gyógyszer alacsonyabb plazmakoncentrációjával és, egyes betegeknél, a csökkent hatásossággal. Két hosszú távú (legfeljebb 5 évig tartó kezeléssel végzett), nyílt vizsgálatban 13% volt azoknak a betegeknek az összesített százalékos aránya, akiknél legalább egy alkalommal detektálható volt Cimzia-elleni antitest (az összes beteg 8,4%-ánál átmeneti, további 4,7%-nál pedig tartósan fennálló Cimzia-elleni antitestkéződést mutattak ki). Azoknak az antitestpozitív betegeknek az összesített százalékos aránya, akiknél a gyógyszer plazmakoncentrációjának tartósan fennálló csökkenését figyelték meg, a becslések szerint 9,1% volt. A placebokontrollos vizsgálatokhoz hasonlóan az antitest-pozitivitás egyes betegeknél a hatásosság csökkenésével járt együtt. A III. fázisú vizsgálat adatain alapuló farmakodinamikai modell azt jelzi, hogy a betegek mintegy 15%-ánál fejlődnek ki antitestek hat hónapon belül, a javasolt adagolási rend mellett (a feltöltő adagot követően 200 mg kéthetente) egyidejű MTX-terápia nélkül. Ez a szám az egyidejűleg alkalmazott MTX dózisainak emelkedésével együtt csökken. Ezek az adatok ésszerű összhangban vannak a megfigyelt adatokkal. Arthritis psoriatica A III. fázisú, placebokontrollos, arthritis psoriaticában szenvedő betegeken végzett vizsgálatban 11,7% volt azoknak a betegeknek az összesített százalékos aránya, akiknél a 24. hétig legalább egy alkalommal kimutathatók voltak Cimzia-elleni antitestek. Az antitestképződés a gyógyszer plazmakoncentrációjának csökkenésével járt együtt. A vizsgálat teljes időtartama alatt (legfeljebb 4 éves expozíció) azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél legalább egy alkalommal Cimzia-elleni antitest volt kimutatható, 17,3% volt (8,7% esetében az antitest kéződés átmeneti volt és további 8,7% esetében Cimzia-elleni antitest képződés tartós volt). Azoknak a betegeknek az összesített százalékos aránya, akiknél az antitest pozitivitás a gyógyszer plazmakoncentrációjának tartós csökkenésével járt együtt, 11,5%-ra becsülhető. Plakkos psoriasis A III. fázisú placebo, illetve aktív kontrollos vizsgálatok során azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akik legalább egy alkalommal Cimzia elleni antitest-pozitívak voltak a 48. hétig tartó kezelés alatt, rendre 8,3% (22/265), illetve 19,2% (54/281) volt a 2 hetente alkalmazott 400 mg Cimzia, illetve a 2 hetente alkalmazott 200 mg Cimzia tekintetében. A CIMPASI-1 és CIMPASI-2 vizsgálatban hatvan betegnél volt kimutatható antitest pozitivitás, és közülük 27 esetben találtak neutralizáló hatással bíró antitesteket és bizonyultak pozitívnak. Az antitest-pozitivitás első megjelenéseit a nyílt elrendezésű kezelési időszakban a betegek 2,8%-ánál (19/668) figyelték meg. Az antitest-pozitivitás alacsonyabb plazmakoncentrációval járt, néhány betegnél pedig a csökkent hatásossággal társult. Axiális spondyloarthritis AS001 A III. fázisú, placebokontrollos, axiális spondyloarthritises betegeken (spondylitis ankylopoeticás és a röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritises alcsoportok) végzett AS001 vizsgálatban 4,4% volt azon betegek százalékos aránya, akiknél a 24. hétig legalább egyszer kimutattak Cimzia elleni antitesteket. Az antitestképződés a gyógyszer plazmakoncentrációjának csökkenésével járt együtt. A vizsgálat teljes időtartama alatt (legfeljebb 192 hétig) azoknak a betegeknek az összesített százalékos aránya, akiknél legalább egy alkalommal Cimzia elleni antitest volt kimutatható, 9,6% volt (4,8% esetében az antitestkéződés átmeneti volt, és további 4,8% esetében a Cimzia elleni antitestképződés tartós volt). Azoknak a betegeknek az összesített százalékos aránya, akiknél az antitest-pozitivitás a gyógyszer plazmakoncentrációjának tartós csökkenésével járt, 6,8%-ra becsülhető. AS0006 és C-OPTIMISE Először az AS0006 vizsgálatban használtak érzékenyebb és gyógyszertoleráns vizsgálatot (és később a C-OPTIMISE vizsgálatban is), ami ahhoz vezetett, hogy a minták nagyobb hányadában voltak mérhető Cimzia elleni antitestek, így a betegek nagyobb hányadát lehetett antitest-pozitívként osztályozni. Az AS0006 vizsgálatban Cimzia antitest-pozitivitást mutató betegek teljes incidenciája

97% volt (248/255 beteg) a legfeljebb 52 hetes kezelést követően. Csupán a legmagasabb titerekhez társultak alacsonyabb Cimzia plazmaszintek, azonban a hatásosságot ez nem befolyásolta. A C- OPTIMISE vizsgálatban hasonló eredmények voltak megfigyelhetőek a Cimzia elleni antitestek tekintetében. A C-OPTIMISE vizsgálatból származó eredmények továbbá azt is jelezték, hogy a Cimzia dózisának csökkentése 4 hetente alkalmazott 200 mg adagra, nem befolyásolta az immunogenitási eredményeket. Az AS0006 vizsgálatban bármikor Cimzia elleni antitest-pozitivitást mutató betegek mintegy 22%-ánál (54/248) voltak neutralizáló antitestek. Az antitestek neutralizáló képességét nem értékelték a C-OPTIMISE vizsgálatban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A certolizumab-pegol plazmakoncentrációk többnyire dózisarányosak voltak. A rheumatoid arthritisben és psoriasisban szenvedő betegeknél megfigyelt farmakokinetika megfelelt az egészséges egyéneknél tapasztaltnak. Felszívódás Szubkután alkalmazást követően a certolizumab-pegol plazma csúcskoncentrációja az injekció beadása utáni 54 és 171 óra közötti időtartamon belül volt elérhető. A szubkután beadott certolizumab-pegol biohasznosulása (F) az intravénásan alkalmazott gyógyszerrel összevetve annak körülbelül 80%-a (76% - 88% közötti tartomány). Eloszlás A látszólagos térfogati megoszlás (V/F) becsült értéke 8,01 l a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek populációs farmakokinetikai analízise alapján, és 4.71 l a plakkos psoriasisban szenvedő betegek populációs farmakokinetikai analízise alapján. Biotranszformáció és elimináció A PEGiláció, vagyis a PEG polimerek kovalens kötődése a fehérjékhez, különböző mechanizmusokkal, többek között a renalis clearance, a proteolízis és az immunogenitás csökkentésével késlelteti ezen vegyületek eliminációját a keringésből. A certolizumab-pegol tehát egy antitest Fab' fragmentum, amelynek PEG-gel való konjugációja arra szolgál, hogy olyan értékre nyújtsa meg a Fab’ terminális felezési idejét a plazmában, ami hasonló a teljes antitest készítményre vonatkozó értékhez. A terminális eliminációs fázis felezési ideje (t1/2) megközelítőleg 14 nap volt minden tesztelt dózisnál. A szubkután beadást követő clearance becsült értéke 21,0 ml/h volt egy rheumatoid arthritist vizsgáló populációs farmakokinetikai analízisben, 30,8%-os (CV) egyének közötti és 22,0%-os esetek közötti variabilitással. A korábbi ELISA módszerrel értékelve a certolizumab-pegol elleni antitestek jelenléte a clearance megközelítőleg háromszoros növekedését eredményezte. Egy 70 kg-os személy értékével összehasonlítva a clearance sorrendben 29%-kal alacsonyabb, illetve 38%-kal magasabb egy 40 kg és egy 120 kg testtömegű RA beteg esetében. A clearance szubkután beadást követően, psoriasisban szenvedő betegnél 14ml/h volt 22,2 %-os (CV) betegek közti variabilitással. A Fab’ fragmentumban találhatók fehérje összetevők, ezért peptideket és aminosavakat eredményező lebomlásuk várhatóan proteolízissel megy végbe. A dekonjugált PEG komponens gyorsan eliminálódik a plazmából, és ismeretlen arányban választódik ki a vesén keresztül. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Nem végeztek klinikai vizsgálatokat arra vonatkozóan, hogy a vesekárosodás milyen hatással van a certolizumab-pegol vagy a PEG frakció farmakokinetikájára. Enyhe vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyok bevonásával végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok azonban nem mutattak ki a kreatinin clearance-re gyakorolt hatást. Az adatok nem elégségesek ahhoz, hogy közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban dózisajánlásokat lehessen megadni. A

certolizumab-pegol PEG frakciójának farmakokinetikája várhatóan a vesefunkciótól függ, de ilyen irányú vizsgálatokat még nem végeztek vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Májkárosodás Nem végeztek specifikus klinikai vizsgálatokat arra vonatkozóan, hogy a májkárosodás milyen hatással van a certolizumab-pegol farmakokinetikájára. Idősek (≥ 65 évesek) Idős betegekkel nem végeztek specifikus klinikai vizsgálatokat. Nem tapasztaltak azonban korhoz köthető hatásokat abban a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek populációs farmakokinetikai analízisében, amelyben a 78 résztvevő (a populáció 13,2 %-a ) 65 éves, vagy ennél idősebb, a legidősebb beteg pedig 83 éves volt. Nem volt megfigyelhető életkori hatás a populáción belüli farmakokinetikai elemzés során a plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegeknél. Terhesség Egy klinikai vizsgálatban 21 nő kapott fenntartó dózisban 2 hetente 200 mg vagy 400 mg, vagy 4 hetente 400 mg Cimziát a terhesség alatt és a szülést követő legalább 13 héten át (lásd 4.6. pont). A populációs PK modellezés alapján a vizsgált adagolási sémák esetében a medián szisztémás Cimziaexpozíciót 22%-kal (AUC) és 36%-kal (Cmin) alacsonyabbnak becsülték a terhesség alatt (a legnagyobb csökkenés a harmadik trimeszterben volt megfigyelhető) a postpartum állapothoz vagy a nem terhes egyénekhez képest. Bár a certolizumab-pegol plazmakoncentrációja alacsonyabb volt a terhesség alatt, mint a szülés után, még mindig a nem terhes felnőtt, pikkelysömörben, axSpA-ban és rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél megfigyelt koncentrációtartományon belül volt. Nemek közötti különbségek A certolizumab-pegol farmakokinetikájára a nemek közötti különbségek nem gyakoroltak hatást. Mivel a clearance a testtömeg csökkenésével együtt csökken, nőknél általában valamivel magasabb a certolizumab-pegol szisztémás expozíciója. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) A reumás ízületi gyulladásban szenvedő betegeknél II. fázisú és III. fázisú klinikai vizsgálati adatok alapján megállapították a populáción belüli expozíció-válasz viszonyt az adagolási intervallum alatt a certolizumab-pegol átlagos plazmakoncentrációja (Cátl) és a hatásosság (ACR20 válaszadók meghatározása) között. Az ACR 20 válasz maximális valószínűségének felét (EC50) produkáló tipikus Cavg 17 mikrogramm/ml (95%-os CI: 10-23 mikrogramm/ml) volt. Hasonlóképpen, a psoriasisban szenvedő betegeknél III. fázisú klinikai vizsgálati adatok alapján megállapították a populáción belüli expozíció-válasz viszonyt a certolizumab-pegol plazmakoncentrációja és a PASI között, ahol is az EC90 értéke 11,1 µg/ml.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

embrionális-foetalis továbbá a peri- és postnatalis reprodukciós indexekben. Hím patkányoknál a spermiumok csökkent motilitását és a spermiumszám csökkenésének tendenciáját figyelték meg. Eloszlási vizsgálatok bebizonyították, hogy a placentán és az anyatejen keresztül csupán elhanyagolható mennyiségű TN3 PF jut a foetalis, illetve neonatalis keringésbe. A certolizumab-pegol nem kötődik a humán neonatális Fc receptorhoz (FcRn). Egy humán, zárt rendszerű placentalis transzfer modellből származó ex vivo adatok szerint alacsony vagy elhanyagolható az átjutás a foetalis keringésbe. Emellett humán FcRn-nel transfectált sejtekben zajló FcRn-mediált transcytosis vizsgálata során elhanyagolható mértékű átjutást mutattak ki (lásd 4.6 pont). Preklinikai vizsgálatokban nem mutattak ki mutagén vagy klasztogén hatásokat. Certolizumab-pegollal nem végeztek karcinogenitás vizsgálatokat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-acetát nátrium-klorid injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év. Lásd még a 6.4 pontot a legfeljebb 25 °C-os szobahőmérsékleten való tárolással kapcsolatos felhasználhatósági időtartamért.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. Az előretöltött fecskendő fénytől védve maximum egyszeri 10 napig tárolható szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on). Ennek az időszaknak a végén az előretöltött fecskendőket fel kell használni

vagy ki kell dobni.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Egy milliliteres előretöltött fecskendő (I. típusú üveg) dugattyú megállítóval (brómobutil gumi), amely 200 mg certolizumab-pegol-t tartalmaz. A tűvédő kupak sztirol-butadién gumi, ami egy természetes gumilatex-származékot tartalmaz (lásd 4.4 pont). 2 előretöltött fecskendőt és 2 alkoholos törlőt tartalmazó kiszerelés. 6 előretöltött fecskendőt (3 csomag egyenként 2 fecskendővel), valamint 6 alkoholos törlőt (3 csomag egyenként 2 törlővel) tartalmazó gyűjtőcsomagolás. 10 előretöltött fecskendőt (5 csomag egyenként 2 fecskendővel), valamint 10 alkoholos törlőt (5 csomag egyenként 2 törlővel) tartalmazó gyűjtőcsomagolás. 2 előretöltött, tűvédővel ellátott fecskendőt és 2 alkoholos törlőt tartalmazó kiszerelés (csak egészségügyi szakemberek által történő alkalmazásra). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az előretöltött fecskendőben lévő Cimzia előkészítésére és beadására vonatkozó teljes körű utasítások a betegtájékoztatóban találhatók. Ez a gyógyszer kizárólag egyszeri alkalmazásra való. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/09/544/001 EU/1/09/544/002 EU/1/09/544/003 EU/1/09/544/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. október 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. május 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Cimzia 200 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Előretöltött injekciós tollanként 200 mg certolizumab-pegolt tartalmaz, egy milliliterben. A certolizumab-pegol egy Escherichia coli-ban expresszált, majd polietilén-glikollal (PEG) konjugált tumornekrózis-faktor-alfa (TNF-alfa) elleni rekombináns, humanizált antitest Fab' fragmentum. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció). Tiszta vagy opálos, illetve színtelen vagy sárga oldat. Az oldat pH értéke megközelítőleg 4,7.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Rheumatoid arthritis A Cimzia metotrexáttal (MTX) kombinálva javallott:

a közepesen súlyos, illetve súlyos, aktív felnőttkori rheumatoid arthritis (RA) kezelésére

javallott azokban az esetekben, amikor a betegségmódosító antireumatikus gyógyszerekre (DMARD-ok), köztük a MTX-ra adott terápiás válasz nem megfelelő. A Cimzia monoterápiaként is alkalmazható MTX intoleranciában vagy akkor, ha a folyamatos MTX-kezelés nem bizonyul megfelelőnek.

a súlyos, aktív és progresszív felnőttkori RA kezelésére olyan esetekben, amikor sem MTX-tal

Arthritis psoriatica A Cimzia metotrexáttal (MTX) kombinálva az aktív felnőttkori arthritis psoriatica kezelésére javallott azokban az esetekben, amikor a korábbi, betegségmódosító antireumatikus (DMARD) kezelésre adott terápiás válasz nem volt megfelelő. A Cimzia monoterápiaként is alkalmazható metotrexát intoleranciában, vagy akkor, ha a folyamatos metotrexát-kezelés nem bizonyul megfelelőnek. Plakkos psoriasis A Cimzia közepesen súlyos – súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallt olyan felnőtteknél, akik szisztémás terápia jelöltjei. A terápiás hatásokra vonatkozó részleteket illetően lásd az 5.1 pontot.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A plakkos psoriasisban szenvedő felnőttekről rendelkezésre álló adatok alapján a klinikai választ általában 16 hetes kezelés alatt érik el. Körültekintően mérlegelni kell a folyamatos kezelést azoknál a betegeknél, akiknél nincs bizonyíték a terápiás előnyre az első 16 hét kezelés során. Néhány beteg esetében, akik kezdetben részleges választ mutatnak, elképzelhető javulás a 16 hetet meghaladó folytatólagos kezelés mellett. Kihagyott adag Azoknak a betegeknek, akik kihagynak egy adagot azt kell tanácsolni, hogy adják be maguknak a Cimzia következő dózisát, amint eszükbe jut, majd folytassák a további adagok beinjekciózását az utasítások szerint. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők (< 18 évesek) A Cimzia biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 év alatti serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Idősek (≥ 65 évesek) Nincs szükség dózismódosításra. A populációs farmakokinetikai analízisek nem mutattak ki életkorral összefüggő hatásokat (lásd 5.2 pont). Vese- és májkárosodás A Cimziát ezekben a betegpopulációkban nem vizsgálták. Nem adhatók adagolási ajánlások (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja Az előretöltött injekciós toll teljes tartalma (1 ml) kizárólag szubkután injekcióként adható be. Az injekció beadására alkalmas helyek többek között a comb vagy a hasi tájék. Az injekciózás technikájának elsajátítását célzó képzést követően a beteg beadhatja magának a készítményt az előretöltött injekciós toll alkalmazásával, ha a kezelőorvos ezt megfelelőnek találja, és ehhez szükség szerint orvosi felügyeletet biztosít. A kezelőorvosnak meg kell beszélnie a beteggel, hogy melyik injekciós kiszerelés alkalmazása a legmegfelelőbb.

4.3 Ellenjavallatok

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Azokat a betegeket, akiknél a Cimzia-kezelés során új fertőzések jelentkeznek, szoros megfigyelés alá kell vonni. Amennyiben a betegnél új, súlyos fertőzés alakul ki, a Cimzia alkalmazását egészen addig fel kell függeszteni, amíg az infekció nem tartható kordában. A kezelőorvosnak megfelelő körültekintéssel kell eljárnia azokban az esetekben, amikor a Cimziát olyan betegeknél szándékozik alkalmazni, akiknek kórelőzményében visszatérő vagy opportunista fertőzés vagy fertőzések kialakulását esetleg elősegítő alapbetegség szerepel, beleértve ebbe az egyidejű immunszupresszív gyógyszerkészítmények alkalmazását is. Az alapbetegség és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek miatt a rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél nem feltétlenül jelennek meg a fertőzés olyan tipikus tünetei, mint pl. a láz. Ezért bármilyen fertőzés korai jeleinek, főként a súlyos infekciók atípusos klinikai manifesztációinak felismerése kritikus fontosságú annak érdekében, hogy a lehető leghamarabb fel lehessen állítani a diagnózist és el lehessen kezdeni a megfelelő terápiát. A Cimziát kapó betegeknél beszámoltak súlyos fertőzések, többek között sepsis és tuberculosis (beleértve a miliaris, disszeminált és extrapulmonaris megbetegedéseket is), illetve opportunista fertőzések (pl. histoplasmosis, nocardia, candidiasis) előfordulásáról. Ezen esetek közül néhány fatális kimenetelű volt. Tuberculosis A Cimzia-kezelés előtt minden beteget ki kell vizsgálni mind az aktív, mind az inaktív (látens) tuberculosis fertőzés tekintetében. Azoknál a betegeknél, akiknek személyes kórtörténetében tuberculosis szerepel, a vizsgálatnak ki kell terjednie a részletes anamnézisre, az aktív tuberculosisos betegekkel való lehetséges érintkezésre, valamint a megelőző, illetve aktuálisan kapott immunoszuppresszív kezelésre. Megfelelő szűrővizsgálatokat, pl. tuberculin bőrtesztet és mellkasröntgent kell elvégezni minden betegnél (ezekre helyi ajánlások vonatkozhatnak). A tesztek elvégzését ajánlott bejegyezni a Betegemlékeztető kártyára. A gyógyszert elrendelő orvosnak gondolnia kell a hamis negatív tuberculin bőrpróba eredmény lehetőségére, különösen a súlyosan beteg vagy immunkompromittált egyéneknél. Amennyiben aktív tuberculosist diagnosztizálnak a kezelés előtt vagy után, a Cimzia-kezelést nem szabad elkezdeni, illetve fel kell függeszteni (lásd 4.3 pont). Amennyiben inaktív (’látens’) tuberculosis feltételezhető, tuberculosis kezelésében jártas orvossal való konzultáció szükséges. Az alábbiakban felsorolt minden esetben alaposan fel kell mérni a Cimzia-kezelés előny/kockázat arányait. Látens tuberculosis diagnosztizálásakor megfelelő, a helyi ajánlások szerinti, TBC elleni terápiát kell elindítani a Cimzia-kezelés megkezdése előtt. A Cimzia-kezelést megelőző anti-tuberculosis terápia azoknál a betegeknél is megfontolandó, akiknek kórtörténetében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, akiknél nem igazolható megfelelő kezelés elvégzése és akiknél a negatív látens tuberculosis teszt ellenére a tuberculosis jelentős kockázata áll fent. A Cimzia-kezelés előtt gondolni kell a tuberculosis biológiai teszttel való ellenőrzésére, ha a BCG vakcináció ellenére fennáll a látens tuberculosis bármilyen lehetősége. Az előzetes vagy egyidejű profilaktikus tuberkulózis-kezelés ellenére előfordultak a TNF-antagonistákkal, így a Cimziával kezelt betegeknél is aktív tuberculosisos esetek. Néhány olyan betegnél, akiknek aktív tuberculosisát sikeresen kezelték, a Cimzia-kezelés alatt a tuberculosis újra fellépett. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjenek orvosi segítséget, ha tuberculosis fertőzésre utaló jelek/tünetek (pl. perzisztáló köhögés, sorvadás/fogyás, hőemelkedés, apátia) jelentkeznek a Cimzia-kezelés alatt vagy után.

immunszupresszív kezelésben. A hepatosplenikus T-sejtes lymphoma kialakulásának kockázata nem zárható ki Cimziával kezelt betegeknél. Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) Egy másik TNF-antagonista, az infliximab alkalmazását értékelő, feltáró klinikai vizsgálatban résztvevő, közepesen súlyos, illetve súlyos, krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegeknél több, főként a tüdőt, a fejet és a nyakat érintő malignitás előfordulásáról számoltak be az infliximabbal kezelt betegeknél, mint a kontroll csoportban. Mindegyik beteg erős dohányos volt. Ezért kellő elővigyázatosság szükséges, amikor TNF-antagonistát alkalmaznak COPD-ben szenvedő, illetve az erős dohányzás miatt malignitás fokozott kockázatának kitett betegeknél. Pangásos szívelégtelenség A Cimzia ellenjavallt közepesen súlyos vagy súlyos szívelégtelenségben (lásd 4.3 pont). Egyéb TNF-antagonistákkal végzett klinikai vizsgálatban a pangásos szívelégtelenség rosszabbodását és a pangásos szívelégtelenség miatti mortalitás emelkedését figyelték meg. Pangásos szívelégtelenség eseteiről a Cimziával kezelt, rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél is beszámoltak. A Cimzia kellő körültekintéssel alkalmazandó enyhe szívelégtelenségben (NYHA I/II osztály). A Cimzia-kezelést fel kell függeszteni azoknál a betegeknél, akiknél pangásos szívelégtelenség új tünetei alakulnak ki vagy a meglévő tünetek rosszabbodnak. Haematologiai reakciók Pancytopeniáról, beleértve az aplasticus anaemiát is, ritkán számoltak be a TNF-antagonistákkal kapcsolatosan. A vérrendszert érintő mellékhatásokat, többek között orvosilag jelentős cytopeniát (pl. leukopeniát, pancytopeniát és thrombocytopeniát) jelentettek a Cimziával összefüggésben (lásd 4.8 pont). Minden beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha vér dyscrasiákra vagy fertőzésekre utaló jelek vagy tünetek (pl. perzisztáló láz, véraláfutás, vérzés, sápadtság) alakulnak ki náluk a Cimzia alkalmazása alatt. Az igazoltan jelentős haematologiai rendellenességekben szenvedő betegeknél megfontolandó a Cimzia-kezelés leállítása. Neurológiai történések A TNF-antagonisták alkalmazása ritkán összefüggésbe hozható új demyelinizációs betegség, többek között sclerosis multiplex kialakulásával, a meglévő rendellenesség klinikai tüneteinek exacerbatiojával és/vagy a betegség radiográfiás bizonyítékának megjelenésével. Meglévő vagy nemrégiben kialakult demyelinizációs rendellenességben szenvedő betegnél a TNF-antagonista-terápia előnyeit és kockázatait alaposan mérlegelni kell a Cimzia-kezelés elkezdése előtt. Ritkán neurológiai megbetegedések eseteiről, többek között görcsrohamról, neuritisről és perifériás neuropathiáról számoltak be a Cimziával kezelt betegeknél. Túlérzékenység Ritkán súlyos túlérzékenységi reakciókról számoltak be a Cimzia beadását követően. E reakciók egy része a Cimzia első alkalmazását követően lépett fel. Amennyiben súlyos reakciók következnek be, a Cimzia adagolását azonnal fel kell függeszteni és megfelelő kezelést kell elindítani. A Cimzia alkalmazásával kapcsolatosan csupán korlátozott adatok állnak rendelkezésre olyan betegekre vonatkozóan, akiknél súlyos túlérzékenységi reakció lépett fel egy másik TNF-antagonistával szemben; ezeknél a betegeknél kellő óvatosság szükséges. Latex-érzékenység A Cimzia előretöltött injekciós toll eltávolítható kupakjának belsejében található tűvédő kupak természetes gumilatex-származékot tartalmaz (lásd 6.5 pont). A természetes gumilatex-szel való érintkezés súlyos allergiás reakciókat okozhat a latexre érzékeny személyeknél. A Cimzia előretöltött injekciós toll eltávolítható tűvédő kupakjában eddig nem mutattak ki természetes antigén hatású latex fehérjét. Mindazonáltal latex-érzékeny egyéneknél nem zárható ki teljesen a túlérzékenységi reakció lehetséges kockázata.

korlátozottak. Körültekintés szükséges az idős betegek kezelésekor és különös figyelmet kell szentelni a fertőzések előfordulásának.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A Cimzia alkalmazásakor meg kell fontolni a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazását a fogamzóképes nők esetében. Terhességet tervező nők esetében fel kell mérni a folyamatos Cimzia-kezelés klinikai szükségességét. Amennyiben a meghozott döntés alapján a fogamzás előtt a Cimziának ki kell ürülnie a szervezetből, akkor a fogamzásgátlást a legutolsó Cimzia-dózist követően 5 hónapig folytatni kell (lásd 5.2 pont). Terhesség Humán adatok Prospektívan jelentett, ismert kimenetelű terhességekből rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1500, az első trimeszterben Cimzia-expozíciónak kitett terhesség) nem igazolt sem malformatív, sem föto/neonatalis toxicitást. Folyamatos adatgyűjtés folyik a farmakovigilanciai esetek jelentésével és egy terhességi regisztervizsgálattal. Egy terhességi regisztervizsgálatban (az OTIS vizsgálatban) az élveszületett csecsemőknél a súlyos születési rendellenességek aránya 15/132 (11,4%) volt a legalább az első trimeszterben Cimziával kezelt nőknél, és 8/126 (6,3%) volt az ugyanilyen jelzett betegségben szenvedő, de Cimziával nem kezelt nőknél (relatív kockázat 1,85; 95%-os CI: 0,74-4,60). Hasonló összefüggés volt megfigyelhető, amikor a Cimziával kezelt nőket olyan nőkkel hasonlították össze, akik nem szenvedtek a Cimzia jóváhagyott indikációinak megfelelő betegségben (10/126 [7,9%] arány és relatív kockázat 1,65; 95%os CI: 0,75-3,64). Nem azonosítottak a nagyobb vagy kisebb rendellenességeknél mintázatot. Nem azonosítottak major vagy minor születési rendellenességi mintázatot. A Cimziaá-val kezelt csoport és a két összehasonlító csoport között nem volt egyértelmű különbség a spontán abortusz, a súlyos vagy opportunista fertőzések, a kórházi kezelés, a nemkívánatos vakcinaoltási reakciók tekintetében azoknál a gyermekeknél, akiket 5 éves korukig követtek. A Cimzia-karon nem jelentettek halvaszületést vagy terhességmegszakítást, míg a betegségnek nem kitett karban 2 halvaszületést és 3 terhességmegszakítást jelentettek. Az adatok értelmezését befolyásolhatják a vizsgálat módszertani korlátai, beleértve a kis mintaméret és a nem randomizált elrendezést. Egy, a terhesség alatt Cimzia-kezelésben részesülő 21 nő részvételével végzett klinikai vizsgálatban a certolizumab-pegol plazmakoncentrációja a nem terhes felnőtt betegeknél megfigyelt koncentrációtartományon belül volt (lásd 5.2 pont). Egy klinikai vizsgálatban 16 nőt kezeltek certolizumab-pegollal (200 mg 2 hetente vagy 400 mg 4 hetente) a terhesség alatt. A 14 csecsemőnél a születéskor mért certolizumab-pegol plazmakoncentráció 13 mintában volt a kimutatási határ alatt (Below the Limit of Quantification, BLQ); egyetlen mintában volt 0,042 µg/ml, ahol a csecsemő/anya plazmakoncentráció aránya a születéskor 0,09% volt. A 4. és 8. héten az összes csecsemő plazmakoncentrációja a kimutatási határ alatt (BLQ) volt. Az alacsony certolizumab-pegol szintek klinikai jelentősége a csecsemők esetében

nem ismert. Az élő vagy élő attentuált vakcinák (pl. BCG-vakcina) beadása előtt ajánlott legalább 5 hónapot várni az anya terhesség alatti utolsó Cimzia-adását követően, kivéve, ha az oltás előnye egyértelműen meghaladja az élő vagy élő attentuált vakcinák csecsemők részére történő beadásának elméleti kockázatát. Állatkísérletes adatok Rágcsáló, patkány elleni (anti-rat) TNF-alfa-t alkalmazó állatkísérletek nem bizonyítottak a fertilitásra vagy a magzatra gyakorolt káros hatásokat. Ezek a bizonyítékok azonban a humán reprodukciós toxicitásra vonatkozóan nem elégségesek (lásd 5.3 pont). TNF-alfa-gátló hatása miatt a terhesség alatt adott Cimzia befolyásolhatja az újszülöttnél a normális immunválaszt. Nem-klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a certolizumab-pegol homológ Fab-fragmensének placentán történő átjutási szintje alacsony vagy elhanyagolható (nincs Fc régiója) (lásd 5.3 pont). A Cimzia alkalmazása a terhesség alatt megfontolható az anyára és a gyermekre vonatkozó előnykockázat arány figyelembevételével. Nincs szükség dózismódosításra. Szoptatás A Cimzia a szoptatás időszakában alkalmazható. 17, Cimziával kezelt szoptató nő bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a plazma certolizumabpegol tartalma minimális mértékben jutott át az anyatejbe. A 24 órás periódus alatt a csecsemőbe jutó mennyiséget az anyai certolizumab-pegol dózis 0,04–0,30 %-ának becsülték. Továbbá, mivel a certolizumab-pegol egy, a szájon át történő alkalmazást követően a gastrointestinalis traktusban lebomló fehérje, a szoptatott csecsemőben az abszolút biohasznosulása várhatóan rendkívül alacsony. Termékenység A spermiumok motilitására gyakorolt hatást, valamint csökkent spermiumszámra utaló tendenciát figyeltek meg hím rágcsálóknál, anélkül, hogy ez a fertilitást érzékelhetően befolyásolta volna (lásd 5.3 pont). A certolizumab-pegolnak az ondó minőségi paramétereire gyakorolt hatásának megállapítására végzett klinikai vizsgálatban 20 egészséges férfi vett részt, akik randomizálás után egyetlen szubkután 400 mg-os certolizumab-pegol adagot, illetve placebót kaptak. A 14 hetes utánkövetés folyamán nem észleltek az ondó minőségi paramétereire kifejtett, a certolizumab-pegol kezeléssel összefüggő hatást, placebóval összehasonlítva.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Rheumatoid arthritis A Cimziát 4049, rheumatoid arthritisben szenvedő betegnél vizsgálták kontrollált, nyílt végű vizsgálatokban egészen 92 hónapon keresztül. A placebokontrollos vizsgálatokban a Cimziát kapó betegek a placebocsoporthoz képest megközelítőleg négyszer hosszabb ideig voltak kitéve a gyógyszer hatásának. Ez az expozícióban jelentkező különbség elsődlegesen abból adódik, hogy a placebót kapó betegek nagyobb valószínűséggel hagyták abba idő előtt a kezelést. Ezen túlmenően az RA-I és RA-II vizsgálatokban kötelezően előírták a nem reagáló betegek kizárását a 16. héten, akiknek többsége placebót kapott.

A kontrollált klinikai vizsgálatok során a kezelést mellékhatások miatt felfüggeszteni kényszerülő betegek aránya 4,4% volt a Cimziával és 2,7% a placebóval kezel betegeknél. A leggyakoribb mellékhatások a „Fertőző betegségek és parazitafertőzések” szervrendszer osztályba tartoztak. Fertőző betegségekről és parazitafertőzésekről a Cimziát kapó betegek 14,4%-ánál és a placebóval kezelt betegek 8,0%-ánál, míg általános tünetekről, illetve az alkalmazás helyén fellépő reakciókról a Cimzia-kezelésben részesülők 8,8%-ánál, valamint a placebót szedő betegek 7,4%-ánál, a bőr és a bőr alatti szövet betegségeiről pedig a Cimziát kapó betegek 7,0%-nál és a placebóval kezelt betegek 2,4%-nál számoltak be. Axiális spondyloarthritis A Cimziát először 325, aktív axiális spondyloarthritisben (ideértve a spondylitis ankylopoeticát és a röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritist) szenvedő betegnél az AS001 klinikai vizsgálatban vizsgálták 4 éven át, amely egy 24 hetes placebokontrollos fázisból állt, amelyet egy 24 hetes dózisvak periódus és egy 156 hetes nyílt kezelési periódus követett. A Cimziát ezt követően 317 röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritisben szenvedő betegnél vizsgálták egy placebokontrollos, 52 hétig tartó vizsgálatban (AS0006). A Cimziát vizsgálták axiális spondyloarthritisben szenvedő betegeknél is (ideértve a spondylitis ankylopoeticát és a röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritist) egy klinikai vizsgálatban legfeljebb 96 hétig, amely egy 48 hetes nyílt, bevezető fázisból állt (N=736), amelyet egy 48 hetes placebokontrollos fázis követett (N=313) tartós remisszióban lévő betegeknél (C-OPTIMISE). A Cimziát egy 96 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálatban is tanulmányozták 89 olyan axiális spondyloarthritisben szenvedő beteg bevonásával, akiknek a kórtörténetében dokumentáltan szerepeltek anterior uveitises fellángolások. A betegek gyógyszerbiztonságossági profilja mind a 4 vizsgálatban összhangban volt a rheumatoid arthritisben szenvedő betegekével és a Cimziával szerzett korábbi tapasztalatokkal. Arthritis psoriatica A Cimziát 409, arthritis psoriaticában szenvedő betegnél a PsA001 klinikai vizsgálatban vizsgálták 4 éven át, amely egy 24 hetes placebokontrollos fázisból állt, amelyet egy 24 hetes dózis-vak periódus és egy 168 hetes nyílt kezelési periódus követett. A Cimziával kezelt, arthritis psoriaticában szenvedő betegek gyógyszerbiztonságossági profilja összhangban volt a rheumatoid arthritisben szenvedő betegekével és a Cimziával szerzett korábbi tapasztalatokkal. Plakkos psoriasis A Cimziát 1112, psoriasisban szenvedő betegnél kontrollált és nyílt kiterjesztésű vizsgálat keretében 3 éven át követték. A III. fázisú programban a kezdeti és fenntartó időszakokat egy 96 hetes nyílt elrendezésű kezelési időszak követte (lásd 5.1 pont). A 2 hetente alkalmazott 400 mg Cimzia és a 2 hetente alkalmazott 200 mg Cimzia hosszú távú biztonságossági profilja általában hasonló volt a Cimziával szerzett korábbi tapasztalatokkal. A 16 héten át tartó kontrollos klinikai vizsgálatok során azoknak a betegeknek az aránya, akiknél súlyos nemkívánatos eseményeket tapasztaltak, 3,5% volt a Cimzia esetében, illetve 3,7% a placebónál. Azoknak a betegeknek az aránya, akik abbahagyták a kezelést a kontrollált klinikai vizsgálatok során tapasztalt nemkívánatos események miatt, 1,5% volt a Cimzia készítménnyel kezelt betegeknél, illetve 1,4% a placebóval kezelt betegeknél. A 16 hét során jelentett leggyakoribb mellékhatások a Fertőző betegségek és parazitafertőzések szervrendszeri osztályokhoz tartoztak, amelyekről 6,1%-ban a Cimziát kapó betegeknél és 7%-ban a placebót kapó betegeknél számoltak be, Általános tüneteket és az alkalmazás helyén fellépő reakciókat a Cimziát kapó betegek 4,1%-ánál, illetve a placebót kapó betegek 2,3%-ánál jelentettek, valamint A bőr és a bőr alatti szövet betegségeiről és tüneteiről a Cimziát kapó betegek 3,5%-ánál, illetve a placebót kapó betegek 2,8%-ánál számoltak be. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az elsősorban a placebokontrollos klinikai vizsgálatok során tapasztalt, valamint a forgalomba hozatal után jelentkezett legalábbis valószínűleg a Cimzia készítményhez köthető mellékhatások az alábbi

1.táblázatban kerültek felsorolásra, gyakoriság és szervrendszeri osztály szerint. A gyakorisági kategóriák a következők szerint kerülnek meghatározásra: Nagyon gyakori (≥ 1/10); Gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); Nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); Ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); Nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert gyakoriságú (a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt

mellékhatások

Szervrendszer osztály Gyakoriság Mellékhatások

meghatározott daganatok	rosszindulatú betegségek (beleértve a
(beleértve a cisztákat és	lymphomát és a leukaemiát is),
polipokat is)	szolidszerv-tumorok, nem-melanoma jellegű

Szervrendszer osztály Gyakoriság Mellékhatások

Ritka görcsroham, agyideggyulladás, koordináció- vagy egyensúlyzavar Nem ismert sclerosis multiplex*, Guillain-Barré szindróma* Szembetegségek és Nem gyakori látászavarok (beleértve a látásromlást is), szemészeti tünetek szem- és szemhéj fájdalom, könnyelválasztási rendellenességek

A fül és az egyensúly- Nem gyakori tinnitus, vertigo érzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a szívvel Nem gyakori cardiomyopathiák (többek között kapcsolatos tünetek szívelégtelenség), ischaemias coronariabetegségek, arrhythmiák (beleértve a pitvarfibrillációt is), palpitatiók Ritka pericarditis, atrioventricularis blokk Érbetegségek és tünetek Gyakori hypertensio Nem gyakori haemorrhagia vagy vérzés (bárhonnan eredő) hypercoagulatio (beleértve a thrombophlebitist, pulmonalis emboliát is),syncope, oedema (ideértve a perifériás, facialis oedemát is),ecchymosisok (beleértve a haematomát és petechiákat is) Ritka cerebrovascularis történés, arteriosclerosis, Raynaud betegség, livedo reticularis, telangiectasia Légzőrendszeri, mellkasi és Nem gyakori asthma és a járulékos tünetek, pleuralis effusio mediastinalis betegségek és és tünetei, légúti congestio és inflammatio, tünetek köhögés

Ritka interstitialis tüdőbetegség, pneumonitis, Emésztőrendszeri betegségek Gyakori nausea és tünetek Nem gyakori ascites, gastrointestinalis ulceratio és perforáció, gastrointestinalis traktus gyulladása (bárhol), stomatitis, dyspepsia, abdominalis distensio, oropharyngealis szárazság Ritka odynophagia, hypermotilitás, Máj- és epebetegségek, illetve Gyakori hepatitis (beleértve az emelkedett májenzim tünetek értékeket is) Nem gyakori hepatopathia (beleértve a cirrhosist is), cholestasis, emelkedett vér bilirubinszint Ritka cholelithiasis, A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori bőrkiütés betegségei és tünetei Nem gyakori alopecia, újonnan kialakuló vagy súlyosbodó psoriasis (beleértve a psoriasis pustulosa palmoplantarist is) és járulékos állapotok, dermatitis és ekcéma verejtékmirigy rendellenességek, bőrfekély, fényérzékenység, acne, a bőr elszíneződése, száraz bőr, köröm, körömágy betegségek, Ritka bőr exfoliatio és desquamatio, hólyagosodás, a haj textúrájának megváltozása, Stevens— Johnson-szindróma **, erythema multiforme , lichenoid reakciók

Szervrendszer osztály Gyakoriság Mellékhatások

A csont- és izomrendszer, Nem gyakori izombetegségek, a vér emelkedett valamint a kötőszövet kreatin-foszfokináz értékei, betegségei és tünetei

Vese- és húgyúti betegségek Nem gyakori vesekárosodás, vér a vizeletben, hólyag és és tünetek húgycső tünetek Ritka nephropathia (beleértve a nephritist is) A nemi szervekkel és az Nem gyakori a menstruációs ciklussal és az uterus vérzéses emlőkkel kapcsolatos rendellenességei (beleértve az amenorrheát is), betegségek és tünetek az emlők betegségei Ritka szexuális diszfunkció Általános tünetek, az Gyakori pyrexia, fájdalom (bárhol jelentkező), asthenia, alkalmazás helyén fellépő pruritus (bárhol jelentkező), az injekció reakciók beadásának helyén fellépő reakció Nem gyakori hidegrázás, influenza-szerű megbetegedés, megváltozott hőérzékelés, éjszakai verítékezés, bőrpír Ritka fistula (bárhol elhelyezkedő) Laboratóriumi és egyéb Nem gyakori a vér emelkedett alkalikus-foszfatázszintje, vizsgálatok eredményei megnyúlt alvadási idő Ritka emelkedett húgysavszint a vérben Sérülés, mérgezés és a Nem gyakori bőrsérülések, meglassult sebgyógyulás beavatkozással kapcsolatos szövődmények *Ezek a mellékhatások a TNF-antagonista gyógyszerosztályra vonatkoznak, a certolizumab-pegollal kapcsolatos incidencia azonban nem ismert. ** Ezek a mellékhatások a TNF-antagonisták gyógyszerosztályával vannak összefüggésben. A következőkben felsorolt, további mellékhatásokat egyéb indikációkban nem gyakran észlelték a Cimziával kapcsolatosan; gastrointestinalis stenosis és obstructiók, általános fizikai állapotromlás, spontán abortusz és azoospermia. Kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések A fertőzések új eseteinek előfordulási gyakorisága placebokontrollos rheumatoid arthritis klinikai vizsgálatokban 1,03 per betegév volt a Cimzia-kezelés alatt állóknál és 0,92 per betegév a placebo-terápiában részesülő betegeknél. A fertőzések elsősorban felső légúti fertőzések, húgyúti fertőzések, alsó légúti fertőzések és herpes vírus fertőzések voltak (lásd 4.3 és 4.4 pont). A placebokontrollált, rheumatoid arthritisben végzett klinikai vizsgálatok során több esetben fordult elő új, súlyos fertőzés a Cimzia kezelési csoportban (0,07 per betegév; minden dózisban), mint a placebónál (0,02 per betegév). A leggyakoribb súlyos fertőzések között szerepelt a tüdőgyulladás és a tuberculosis. A súlyos fertőzések közé sorolhatók az invazív opportunista fertőzések is (pl. pneumocystis, fungalis eredetű oesophagitis, nocardiosis és disseminált herpes zoster). Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy elnyújtott idejű expozíció mellett emelkedne a fertőzések kockázata (lásd 4.4 pont). Psoriasisnál a placebokontrollos klinikai vizsgálatok során tapasztalt fertőzések új eseteinek előfordulási aránya 1,37 volt betegévenként a Cimzia-kezelésben részesült összes betegnél, illetve 1,59 betegévenként a placebóval kezelt betegeknél. A fertőzések elsősorban a felső légúti fertőzésekből és a vírusfertőzésekből (beleértve a herpeszfertőzéseket is) tevődtek össze. A súlyos fertőzések előfordulása 0,02 volt betegévenként a Cimziával kezelt betegeknél.Nem számoltak be súlyos fertőzésről a placebóval kezelt betegeknél. Nincs bizonyíték a fertőzések fokozott kockázatára folytatólagos expozíció mellett.

Malignitások és lymphoproliferatív megbetegedések A 9277 betegévet képviselő, összesen 4049 beteg bevonásával végzett Cimzia RA klinikai vizsgálatokban, a bőr nem-melanoma elváltozásait nem számítva, 121 esetben figyelték meg malignitás kialakulását, amelyekből 5 lymphoma volt. A rheumatoid arthritis klinikai vizsgálatokban a lymphoma előfordulási gyakorisága 0,05 per 100 betegév, a melanomáé pedig 0,08 per 100 betegév volt a Cimziával kezelteknél (lásd 4.4 pont). A III. fázisú arthritis psoriatica klinikai vizsgálatban egy lymphomás esetet is megfigyeltek. A nem-melanoma típusú bőrrák kivételével, 11 malignus elváltozást figyeltek meg, beleértve 1 lymphoma esetet is, a Cimzia psoriasis klinikai vizsgálatai során, amelyekben összesen 1112 beteget kezeltek, ami 2300 betegévet képvisel. Autoimmunitás Rheumatoid arthritisben végzett, kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban a kiinduláskor ANA negatív betegekből a Cimziával kezeltek közül 16,7% -nál alakult ki pozitív ANA-titer, összehasonlítva a placebocsoport 12,0%-ával. A kiinduláskor anti-dsDNS antitest negatív alanyok közül a Cimziával kezelteknél 2,2%-ban alakult ki pozitív anti-dsDNS antitest titer, összehasonlítva a placebocsoport alanyainál mért 1,0%-kal. Mindkét placebokontrollos, nyílt, nyomon követéses rheumatoid arthritis klinikai vizsgálatban esetenként (nem gyakran) beszámoltak lupus-szerű szindróma előfordulásáról. Ritkán jelentették egyéb immunmediált állapotok kialakulását; a Cimziával való ok-okozati összefüggés azonban nem ismert. A hosszú távú Cimzia-kezelés autoimmun betegségek kialakulására gyakorolt hatása nem ismert. Az alkalmazás helyén fellépő reakciók A placebokontrollos rheumatoid arthritis klinikai vizsgálatokban a Cimziával kezelt betegek 5,8%-ánál alakult ki az alkalmazás helyén fellépő reakció, például erythema, viszketés, haematoma, fájdalom, duzzanat vagy véraláfutás, összehasonlítva a placebót kapó betegeknél tapasztalt 4,8%-kal. Az injekció beadásának helyén a Cimzia-kezelésben részesülő betegek 1,5%-ánál jelentkezett fájdalom, amelyek közül egyik sem tette szükségessé a kezelés felfüggesztését. Kreatin-foszfokináz emelkedés A kreatin-foszfokináz (CPK) emelkedésének gyakorisága általában magasabb volt az axSpA-ban szenvedő betegeknél, az RA populációval összehasonlítva. A gyakoriság mind a placebóval kezelt betegeknél (2,8% az axSpA, illetve 0,4% a RA populációban), mind a Cimziával kezelt betegeknél magasabb volt (4,7% az axSpA, illetve 0,8% a RA populációban). A CPK emelkedése az asSpA vizsgálatban általában enyhe vagy közepes mértékű, átmeneti jellegű és ismeretlen klinikai jelentőségű volt, és nem fordult elő olyan eset, amely a vizsgálatból való kivonáshoz vezetett volna. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszupresszánsok, tumornekrózis faktor alfa (TNF-alfa) inhibitorok, ATC kód: L04AB05 Hatásmechanizmus A Cimzia nagyfokú affinitással rendelkezik a humán TNF-alfa-hoz és 90 pM disszociációs konstanssal (KD) kötődik hozzá. A TNF-alfa a gyulladást előidéző egyik kulcs-citokinin, amely központi szerepet játszik a gyulladásos folyamatban. A Cimzia szelektíven semlegesíti a TNF-alfa-t (4 ng/ml IC90 elegendő a humán TNF-alfa gátlásához, in vitro L929 rágcsáló fibrosarcoma citotoxicitás vizsgálatban) de nem neutralizálja a lymphotoxin alfa-t (TNF-béta). A Cimzia kimutatottan dózisfüggő módon semlegesíti a membránhoz kötött, oldható humán TNF-alfa-t. Monocyták és Cimzia együttes inkubációja a lipopoliszacharid (LPS)-indukálta TNF-alfa- és IL1-béta- termelés dózisfüggő gátlását eredményezte humán monocytákban. A Cimzia nem tartalmazza a teljes antitestben normális körülmények között jelen lévő kristályosítható fragmentum (Fc) régiót, ezért in vitro nem fixálja a komplementet, illetve nem okoz antitestfüggő, sejtmediált citotoxicitást. Nem indukál apoptosist in vitro humán perifériás vérből vett monocytákban vagy lymphocytákban, továbbá nem idéz elő neutrophil degranulatiót. Klinikai hatásosság Rheumatoid arthritis A Cimzia hatásosságát és biztonságosságát 2 randomizált, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban értékelték 18 éves, illetve ennél idősebb olyan betegeknél, akiknél az aktív rheumatoid arthritis diagnózisát az American College of Rheumatology (ACR) következő kritériumai szerint állították fel; RA-I (RAPID 1) és RA-II (RAPID 2) A betegek mindegyikének legalább 9 vagy ennél több ízülete volt duzzadt és érzékeny, továbbá a kiindulást megelőzően legalább 6 hónapja szenvedtek aktív RA-ben. A Cimziát mindkét vizsgálatban szubkután alkalmazták orálisan adagolt MTX-szel kombinálva, minimum 6 hónapig, stabil, 2 hónapon keresztül legalább heti 10 mg-os dózisokban. Az MTX-szen kívül egyéb DMARD és Cimzia kombinációjáról nincsenek tapasztalatok. A Cimzia hatásosságát és biztonságosságát randomizált, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban (C-EARLY) értékelték DMARD-naív, aktív RA-ban szenvedő felnőtt betegeknél. A C-EARLY vizsgálatban olyan 18 éves, illetve ennél idősebb betegek vettek részt, akiknek legalább 4 vagy ennél több ízülete volt duzzadt és érzékeny, és akiknél egy éven belül közepesen súlyos vagy súlyos, aktív és progresszív RA-t diagnosztizáltak (a 2010-es ACR / European League Against Rheumatism (EULAR) besorolási kritériumai alapján). A vizsgálat kezdetén a betegek diagnózisától eltelt idő átlagosan 2,9 hónap volt, és a betegek DMARD-naívak voltak (beleértve a MTX-ot is). Mind a Cimziával, mind pedig a placebóval kezelt csoportban a 0. héten MTX adagolását kezdték el (heti 10 mg-os dózsban), amit a 8. hétig fokozatosan emeltek a maximális tolerálható dózis eléréséig (a megengedett minimális dózis: 15 mg/hét, a megengedett maximális dózis: 25 mg/hét volt), és ezt az adagot a vizsgálat során végig fenntartották (a MTX átlagos dózisa a 8. hét után a placebo esetében 22,3 mg, a Cimzia-csoportban pedig 21,2 mg volt).

2. táblázat A klinikai vizsgálat ismertetése

Vizsgálat Betegszám Aktív adagolási séma A vizsgálat céljai

száma

3. táblázat ACR válaszok az RA-I és RA-II klinikai vizsgálatokban

RA-I vizsgálat RA-II vizsgálat

Metotrexáttal kombinálva Metotrexáttal kombinálva

(24 és 52 hét) (24 hét)

Válasz Placebo + MTX Cimzia Placebo + MTX Cimzia 200 mg + MTX 200 mg + MTX N = 199 kéthetente N = 127 kéthetente N = 393 N = 246

ACR 20

hét 14% 59%** 9% 57%**
hét 13% 53%** N/A N/A

ACR 50

hét 8% 37%** 3% 33%**
hét 8% 38%** N/A N/A

ACR 70

hét 3% 21%** 1% 16%*
hét 4% 21%** N/A N/A

Jelentős klinikai 1% 13%** a. válasz

Cimzia vs. placebo: * p ≤ 0,01, ** p < 0,001 a. A jelentős klinikai válasz definíciója: ACR 70 válasz elérése minden értékeléskor, folyamatosan, 6 hónapon keresztül. A kezelések összehasonlításakor Wald p-értékekre hivatkoztak, melyeket a kezelésre és régiókra vonatkozó tényezőkön alapuló logisztikai regresszió alkalmazásával állapítottak meg. A százalékos válaszarány az adatokat szolgáltató egyének számán (n) alapszik, addig a végpontig vagy időpontig, amely N-től eltérő lehet. A C-EARLY vizsgálat teljesítette az elsődleges és a kulcsfontosságú másodlagos végpontjait. A vizsgálat legfontosabb eredményeit a 4. táblázat mutatja be.

4. táblázat: C-EARLY vizsgálat: a tartós remisszióban levő és a tartósan alacsony

betegségaktivitású betegek százalékos aránya az 52. héten

Válasz Placebo+MTX Cimzia 200 mg + MTX N = 213 N = 655

Tartós remisszió* 15,0% 28,9%**

(DAS28(ESR) < 2,6 mind a 40., mind az 52. héten)

Tartósan alacsony betegségaktivitás 28,6% 43,8%**

(DAS28(ESR) ≤ 3,2 mind a 40., mind az 52. héten) *A C-EARLY vizsgálat elsődleges végpontja (az 52. hétig) Teljes elemzett halmaz, a hiányzó adatok esetében a non-reszponder imputálás módszert alkalmazták. **Cimzia+MTX vs placebo+MTX: p < 0,001 A p-értéket egy logisztikus regressziós modellel becsülték, a kezelésre, a régióra és a vizsgálat kezdetén az RA diagnózisa óta eltelt időre (≤ 4 hónap vs > 4 hónap) vonatkozó faktorokkal. A Cimzia+MTX csoport betegeinél már a 2. héten a DAS 28 (ESR) kiindulási értékéhez viszonyított, nagyobb mértékű csökkenését figyeltek meg, mint a placebo+MTX csoport esetében, és ez folytatódott az 52. hétig (p < 0,001 minden viziten). A remisszió (DAS28(ESR) < 2,6), az alacsony betegségaktivitási (Low Disease Activity) állapot (DAS28(ESR) ≤ 3,2), az ACR50 és az ACR70 vizitenkénti értékelése azt igazolta, hogy a Cimzia+MTX kezelés gyorsabb és nagyobb válaszokat eredményezett, mint a placebo+MTX kezelés. Ezek az eredmények fennmaradtak a DMARD-naív betegek 52 hetes kezelése folyamán. Röntgennel igazolt válasz Az RA-I-ben az ízületi struktúra-károsodását az 52. héten röntgennel igazolt módszerekkel mérték és az mTSS, illetve komponenseinek változásával, az eróziós pontszámmal, továbbá az ízületi rés szűkületi (JSN) pontszámmal fejezték ki, és hasonlították össze a kiindulási értékekkel. A Cimziát kapó betegek, a placebóval kezeltekhez képest szignifikánsan kisebb mértékű, röntgennel igazolt progressziót mutattak a 24., illetve 52. héten (lásd a 5. táblázat). A placebocsoportban a betegek 52%-ánál nem következett be röntgennel igazolt progresszió (mTSS ≤ 0,0) az 52. héten, szemben a Cimzia 200 mg-ot kapó kezelési csoport 69%-os arányával.

5. táblázat Az RA-I 12 hónapja alatt bekövetkezett változások

Placebo + MTX Cimzia 200 mg + MTX Cimzia 200 mg + MTX –

N = 199 N = 393 Placebo + MTX

Átlag (SD) Átlag (SD) Átlagos különbség

mTSS

hét 2,8 (7,8) 0,4 (5,7) -2,4

Eróziós

pontszám

hét 1,5 (4,3) 0,1 (2,5) -1,4

JSN pontszám

hét 1,4 (5,0) 0,4 (4,2) -1,0

a p-értékek 0,001-nél kisebbek voltak mind az mTSS-re, mind az erózióra vonatkozóan és ≤ 0,01 mindkét időpontban a JSN pontszám esetében. Minden egyes mérésben egy

variancia-kovariancia-elemzést (ANCOVA) csatoltak a kiinduláshoz képest rangsorolt változásokhoz, amelyekben tényezőként a régió és a kezelés szerepelt, illetve a kiindulási besorolás, mint kovariáns Az RA-I-ben kezdetben aktív kezelésre randomizált 783 beteg közül 508 fejezte be az 52 hetes placebokontrollos kezelést és lépett be a nyílt végű kiterjesztett vizsgálatba. A strukturális károsodás progressziójának tartós gátlását igazolták a fenti betegek 449 fős alcsoportjában, akik legalább 2 évig folytatták a Cimzia-kezelést (RA-I, illetve nyílt végű kiterjesztett vizsgálat) és értékelhető adatokat szolgáltattak a kétéves periódus végén. A C-EARLY vizsgálatban a Cimzia+ MTX kezelés - összahasonlítva a placebo+MTX-tal - gátolta a röntgennel igazolt progressziót az 52. héten (lásd 6. táblázat). A placebo+MTX csoport betegeinek 49,7%-ánál nem tapasztaltak röntgennel igazolt progressziót az 52. héten (változás az mTSS-ben: ≤ 0,5), szemben a Cimzia+MTX csoport 70,3%-ával (p < 0,001).

6. táblázat Röntgennel igazolt változás az 52. héten a C-EARLY vizsgálatban

Placebo +MTX Cimzia 200 mg + MTX Cimzia 200 mg + MTX –

N = 163 N = 528 Placebo +MTX Átlag (SD) Átlag (SD) Különbség* mTSS 1,8 (4,3) 0,2 (3,2)** -0,978 (-1,005; -0,500)

hét

Eróziós 1,1 (3,0) 0,1 (2,1)** -0,500 (-0,508; -0,366)

pontszám

hét

JSN pontszám 0,7 (2,3) 0,1 (1,7)** 0,000 (0,000; 0,000)

hét

Röntgennel igazolt halmaz, lineáris extrapolációval. *A változás Hodges-Lehmann-féle pontbecslése és 95%-os aszimptotikus konfidencia intervallum (Moses). **Cimzia+MTX vs placebo+MTX p < 0,001. A p-értéket egy ANCOVA modellel becsülték, figyelembe véve a kezelés, a régió és a vizsgálat kezdetén az RA diagnózisa óta eltelt idő rangsorát (≤ 4 hónap vs > 4 hónap) mint faktorokat és a kiindulási rangsort mint kovariánst. Fizikai funkcióban mérhető válasz és az egészséggel kapcsolatos eredmények Az RA-I és RA-II során a Cimzia-kezelésben részesülő betegek, a placebóval összevetve, az Egészségi Állapot Kiértékelő Kérdőív Rokkantsági Index (Health Assessment Questionnaire – Disability Index [HAQ-DI]) és a fáradtságot (kimerültséget) jelző Kimerültség Értékeső Skála (Fatigue Assesment Scale [FAS]) alapján jelentős javulásról számoltak be a fizikai funkciók terén az első héttől kezdődően, egészen a vizsgálatok befejezéséig. A Cimziával kezelt betegek a placebóhoz képest mindkét vizsgálatban szignifikánsan nagyobb mértékű javulást jeleztek az SF-36 kérdőív Fizikai és Mentális Komponens Összesítőjében (Physical and Mental Component Summary), továbbá minden terület pontszámai alapján. A fizikai funkciókban, illetve az egészséggel kapcsolatos életminőségben (HRQoL) bekövetkezett javulások további 2 évig fennmaradtak az RA-I kiterjesztett, nyílt végű vizsgálatában. A placebo-terápiában részesülőkhöz képest a Cimziával kezelt betegek statisztikailag szignifikáns javulásról számoltak be a Munka Termelékenységének Felmérése során. A C-EARLY vizsgálatban a Cimzia+MTX-szel kezelt betegek az 52. héten a fájdalom jelentős javulásáról számoltak be az arthritises fájdalom beteg által történő értékelése (Patient Assessment of Arthritis Pain - PAAP) alapján: - 48,5 vs – 44,5 (a legkisebb négyzetek módszere szerinti átlag) (p < 0,05). DoseFlex klinikai vizsgálat: A Cimzia kétféle adagolásának (kéthetenként 200 mg és négyhetenként 400 mg) hatásosságát és biztonságosságát placebóval összehasonlítva értékelték egy 18 hetes, nyílt, bevezető („run-in”) fázisban és egy 16 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, melyben olyan, ACR kritériumok alapján diagnosztizált, aktív rheumatoid arthritisben szenvedő betegek vettek részt, akik MTX-re nem megfelelően reagáltak.

A betegek a vizsgálat kezdeti, nyílt periódusában a 0., a 2. és a 4. héten 400 mg Cimzia telítő dózist, majd kéthetenként 200 mg Cimziát kaptak. A 16. héten reszpondernek bizonyuló (ACR 20 választ elérő) betegeket a 18. héten randomizálták kéthetenként 200 mg Cimziára, négyhetenként 400 mg Cimziára, illetve placebóra, MTX-tal kombinálva további 16 héten át (a teljes vizsgálati időtartam: 34 hét). Az aktív bevezető („run-in”) periódust követően ez a 3 csoport jól kiegyensúlyozott volt a klinikai válasz tekintetében (ACR 20: 83-84% a 18. héten). A vizsgálat elsődleges végpontja az ACR 20 reszponderek aránya volt a 34. héten. A 34. heti eredményeket az 7. táblázat mutatja be. A 34. héten mindkét Cimzia adagolás tartós klinikai választ és a placebóval összehasonlítva statisztikailag szignifikáns különbséget mutatott. Az ACR 20 végpontot mind a kéthetenként adott 200 mg, mind a négyhetenként adott 400 mg Cimzia esetében elérték.

7. táblázat A 34. heti ACR válasz a DoseFlex klinikai vizsgálatban

Kezelés a 0-16. hét között 400 mg Cimzia + MTX a 0., a 2. és a 4. héten, majd 200 mg

Cimzia + MTX kéthetenként

Randomizált, kettős vak kezelés Placebo + MTX 200 mg Cimzia 400 mg Cimzia

a 18-34. hét között + MTX + MTX

kéthetenként négyhetenként

N = 69 N = 70 N = 69

ACR 20	45%	67%	65%
p-érték*	N/A	0,009	0,017
ACR 50	30%	50%	52%
p-érték*	N/A	0,020	0,010
ACR 70	16%	30%	38%
p-érték*	N/A	0,052	0,005

N/A = nem alkalmazható * A Cimzia 200 mg vs. placebo és a Cimzia 400 mg vs. placebo összehasonlítások Wald p-értékeit egy logisztikai regressziós modellel becsülték, kezelésre vonatkozó faktorokkal. Axiális spondyloarthritis (röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritis és spondylitis ankylopoetica alpopulációk) AS001 A Cimzia hatásosságát és biztonságosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (AS001) értékelték 325, legalább 18 éves olyan betegnél, aki az Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS) axiális spondyloarthritisre vonatkozó besorolási feltételei szerint legalább 3 hónapja szenved felnőttkori, aktív axiális spondyloarthritisben. A teljes axiális spondyloarthritisben szenvedő populáció alcsoportokat foglalt magában, a röntgennel igazolt spondylitis ankylopoeticat (AS) (más néven röntgennel igazolt axiális spondyloarthritis ), illetve azt, amelyben nem volt röntgennel igazolt axiális spondyloarthritis, [nraxSpA]). A betegeknek a Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥ 4-es értéke, a gerincfájdalomnak a 0-tól 10-ig terjedő Numerical Rating Scale (NRS) skálán mért ≥ 4-es értéke szerint, valamint a megemelkedett CRP vagy a Mágneses Rezonancia Képalkotással (MR) frissen igazolt sacroileitis alapján betegségük aktív volt. A betegek nem tolerálták vagy nem megfelelően reagáltak legalább egy NSAID-re. Összesen a betegek 16%-a részesült korábban TNF-gátló kezelésben. A betegeket a Cimzia 400 mg-os telítő dózisával vagy placebóval kezelték a 0.,

és 4. héten (mindkét kezelés esetében), majd kéthetenként adott 200 mg Cimziával, vagy

Legfontosabb hatásossági eredmények Az AS001 klinikai vizsgálat 12. hetében a kéthetenként 200 mg Cimziával kezelt betegek 58%-a és a négyhetenként 400 mg Cimziával kezelt betegek 64%-a érte el az ASAS20 választ, összehasonlítva a placebóval kezelt betegek 38%-ával (p < 0,01). A teljes populációban az ASAS20 reszponderek százalékos aránya az 1. héttől a 24. hétig minden viziten (p ≤ 0,001 valamennyi viziten) klinikai szempontból releváns és szignifikánsan magasabb volt a kéthetenként 200 mg Cimziával és a négyhetenként 400 mg Cimziával kezelt csoportban, a placebocsoporthoz képest. A 12. és a 24. héten az ASAS40 reszponderek aránya magasabb volt a Cimziával kezelt csoportban, a placebóval összehasonlítva. Hasonló eredményeket kaptak mind a spondylitis ankylopoeticás, mind a röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritises alcsoportokban. A nőbetegek ASAS20 válasza statisztikailag nem különbözött szignifikánsan a placebótól a 12. heti időpontig, csak azt követően. Az ASAS 5/6, a Részleges Remisszió és a BASDAI-50 esetében statisztikailag szignifikáns javulást tapasztaltak a 12. és a 24. héten, és ez mind a teljes populációban, mind az alcsoportokban a 48. hétig fennmaradt. Az AS001 klinikai vizsgálat legfontosabb hatásossági eredményeit az 8. táblázat mutatja be. Azoknál a betegeknél, akik bennmaradtak a vizsgálatban, az összes fent említett javulás megmaradt a 204. hétig, minden bevont betegnél és az alcsoportokban is.

8. táblázat Az AS001 klinikai vizsgálat legfontosabb hatásossági eredményei (a betegek

százalékában)

Röntgennel nem igazolt Axiális

Spondylitis

axiális spondyloarthritis teljes

ankylopoetica (AS)

Paraméterek spondyloarthritits populáció

Placebo Cimzia, Placebo Cimzia, Placebo Cimzia, N = 57 összes N = 50 összes N = 107 összes adagolási adagolási adagolási (a) (a) (a) típus típus típus N = 121 N = 97 N = 218

(b,c)

ASAS20

hét 37% 60%* 40% 61%* 38% 61%**
hét 33% 69%** 24% 68%** 29% 68%**

(c,d)

ASAS40

hét 19% 45%** 16% 47%** 18% 46%**
hét 16% 53%** 14% 51%** 15% 52%**

(c,d)

ASAS 5/6

hét 9% 42%** 8% 44%** 8% 43%**
hét 5% 40%** 4% 45%** 5% 42%**

Részleges

(c,d)

remisszió 2% 20%** 6% 29%** 4% 24%**

hét 7% 28%** 10% 33%** 9% 30%**
hét

(c,d)

BASDAI 50

hét 11% 41%** 16% 49%** 13% 45%**
hét 16% 49%** 20% 57%** 18% 52%**

(a) Cimzia összes adagolási típus = 400 mg telítő dózissal történő kezelés a 0., 2. és 4. héten, majd kéthetenként 200 mg Cimzia, illetve négyhetenként 400 mg Cimzia adagolás (b) Az eredmények a randomizált halmazból származnak (c) A kezelések összehasonlításakor a Wald p-értékekre hivatkoztak, logisztikai regressziót alkalmazva, a kezelésre és a régióra vonatkozó faktorokkal. (d) Teljes elemzett halmaz NA = Nem áll rendelkezésre *p ≤ 0,05, Cimzia placebóval összehasonlítva **p < 0,001, Cimzia placebóval összehasonlítva

A gerinc mozgékonysága A gerinc mozgékonyságát kettős vak placebokontrollos periódusban a BASMI segítségével állapították meg több időpontban, a kiinduláskor, a 12. héten és a 24. héten. A Cimziával kezelt betegeknél a kiindulást követő minden vizit alkalmával klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns különbséget mutattak ki a placebóval kezeltekhez képest. Az nr-axSpA alcsoportban tendenciózusan nagyobb volt a különbség a placebóhoz képest, mint az AS alcsoportban, ami valószínűleg annak tulajdonítható, hogy az nr-axSpA betegeknél kevesebb a krónikus szerkezeti károsodás. A BASMI lineáris pontszám 24. hétre elért javulása a 204. hétig fennmaradt azoknál a betegeknél akik a vizsgálatban maradtak. Fizikai funkcióban mérhető válasz és az egészséggel kapcsolatos eredmények Az AS001 klinikai vizsgálatban a Cimziával kezelt betegek a BASFI skálával mért fizikai funkció és az Összesített és Éjszakai Hátfájás NRS („Total and Nocturnal Back Pain NRS”) skálával megállapított fájdalom szignifikáns javulásáról számoltak be, a placebóval összehasonlítva. A Cimziával kezelt betegek a BASDAI-fáradtság skálával mért fáradtság és a spondylitis ankylopoetica QoL (ASQoL), valamint az SF-36 kérdőív Fizikai és Mentális Komponens Összesítője és valamennyi terület pontszámai alapján megállapított, az egészséggel kapcsolatos életminőség szignifikáns javulásáról számoltak be a placebóhoz képest. A placebóval összehasonlítva a Cimziával kezelt betegek szignifikáns javulásról számoltak be az axiális spondyloarthritissel összefüggő munkahelyi és otthoni tevékenységek hatékonysága tekintetében, a Munka Termelékenységi Felmérés adatai szerint. Ezek a javulások a 48. hétig fennmaradtak. Azoknál a betegeknél, akik bennmaradtak a vizsgálatban, az összes fent említett eredmény javulása nagyrészt megmaradt a 204. hétig. Gyulladásgátlás vizsgálata Mágneses Rezonancia Képalkotással (MR) A gyulladás tüneteit egy 153 beteg részvételével végzett, képalkotó alvizsgálatban MR-rel állapították meg a 12. héten, és a kiindulási értékhez képest tapasztalt változást a sacroiliacalis ízületek esetében az SPARCC („Spondyloarthritis Research Corsortium of Canada” – Kanadai Spondyloarthrithis Kutató Konzorcium) pontszámmal, a gerincoszlop tekintetében pedig az ASspiMR-a pontszám Berlinmódszer szerinti módosításával fejezték ki. A Cimziával kezelt betegeknél (minden adagolási csoportban) a gyulladásos tünetek szignifikáns gátlását figyelték meg a 12. héten mind a sacroiliacalis ízületek, mind a gerincoszlop esetében, a teljes axiális spondyloarthritises populációban éppúgy, mint a spondylitis ankylopoeticás és a röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritises alcsoportokban. A vizsgálatban maradt betegek közül azoknál, akiknél mind a kiindulási, mind a 204. heti értékek rendelkezésre állnak a gyulladásos tünetek gátlása mind a sacroiliacalis ízületekben (n = 72), mind a gerincoszlopban (n = 82) a 204. hétig nagyrészt fennmaradt a teljes axialis spondyloarthritis populációban, valamint az AS és az nr-axSpA alcsoportban egyaránt. C-OPTIMISE Tartós remisszióban lévő felnőtt betegeknél (18–45 év) a dóziscsökkentés és kezelésmegvonás hatásosságát és biztonságosságát értékelték a következők fennállása esetén: korai, aktív axSpA (kevesebb mint 5 éve fennálló tünetek), ≥2,1 ASDAS-pontszám (és hasonló, betegséggel kapcsolatos beválasztási kritériumok, mint az AS001 vizsgálatban), valamint olyan betegek esetén, akik nem megfelelően reagáltak legalább 2 NSAID-ra, NSAID-intolerancia vagy ellenjavallat állt fenn. A betegek a széles AxSpA populációt lefedték ( AS és nr-axSpA alcsoportok), és beválasztották őket egy nyílt, bevezető, 48 hetes periódusba (A rész), amelynek során a 0., 2. és 4. héten 3 Cimzia 400 mg telítő dózist kaptak, majd 2 hetente 200 mg Cimzia dózist a 6. héttől a 46. hétig. Azokat a betegeket, akik tartós remissziót értek el (definíció szerint inaktív volt a betegségük [ASDAS<1,3] legalább 12 héten át), és a 48. héten tartós remisszióban voltak, randomizálták a B részbe, és vagy 200 mg Cimziát kaptak 2 hetente (N=104), vagy 200 mg Cimziát 4 hetente (dóziscsökkentés, N=105), vagy placebót (kezelésmegvonás, N=104) 48 hétig. Az elsődleges hatásossági változó azon betegek százalékos aránya volt, akik nem tapasztaltak fellángolást a B rész során.

Azok a betegek, akik fellángolást tapasztaltak a Brész során, azaz az ASDAS-pontszámuk ≥2,1 volt 2egymást követő viziten, vagy az ASDAS-pontszámuk ≥3,5 volt bármelyik viziten a Brész során,

Fellángolás hiányának valószínűsége

200mg Cimzia mentőkezelést kaptak 2hetente legalább 12héten át (placebóval kezelt betegek esetén 400mg Cimzia telítő dózissal a 0., 2. és 4. héten).

Klinikai válasz

A tartós remissziót elérő betegek százalékos aránya a 48.héten az A részben 43,9% volt a teljes axSpA populációra nézve, és hasonló volt az nr-axSpA (45,3%) és AS (42,8%) alpopulációkban is.

A B részbe randomizált betegek között (N=313) a betegek statisztikailag szignifikánsan (p <0,001, NRI) nagyobb része nem tapasztalt fellángolást folyamatos 200mg-os Cimzia-kezeléssel 2hetente (83,7%) vagy 200 mg-os Cimzia-kezeléssel 4 hetente (79,0%) a kezelésmegvonáshoz viszonyítva (20,2%).

A fellángolásig eltelt idő különbsége a kezelésmegvonási csoport és bármelyik Cimzia-kezelési csoport között statisztikailag szignifikáns (p <0,001 minden összehasonlítás esetén) és klinikailag jelentős volt. A placebocsoportban a fellángolások körülbelül 8héttel a Cimzia megvonását követően kezdődtek, a fellángolások többsége a kezelésmegvonást követő 24héten belül alakult ki (1.ábra).

1.ábra: A fellángolásig eltelt idő Kaplan-Meier-görbéje

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Cimzia 200 mg 2 Cimzia 200 mg 4 Placebo hetente hetente

A Brész eredményei a 9.táblázatban találhatók.

9.táblázat: Klinikai válasz fennmaradása a Brészben a 96.héten

Placebo

(kezelés- CIMZIA 200 mg CIMZIA 200 mg

megvonás) 2hetente 4hetente

Végpontok N=104 N=104 N=105

ASDAS-MI, n (%)

Placebo

(kezelés- CIMZIA 200 mg CIMZIA 200 mg

megvonás) 2 hetente 4 hetente

Végpontok N=104 N=104 N=105

B rész kiinduláskor (48. hét) 84 (80,8) 90 (86,5) 89 (84,8)

hét 11 (10,6) 70 (67,3)* 61 (58,1)*

ASAS40, n (%)

B rész kiinduláskor(48. hét) 101 (97,1) 103 (99,0) 101 (96,2)

hét 22 (21,2) 88 (84,6)* 77 (73,3)*

BASDAI-pontszám változása a

B rész kiindulásától (48. hét), LS-

átlag (SE)

hét 3,02 (0,226) 0,56 (0,176)* 0,78 (0,176)*

ASDAS-pontszám változása a

B rész kiindulásától (48. hét), LS-

átlag (SE)

hét 1,66 (0,110) 0,24 (0,077)* 0,45 (0,077)*

1 Nem reagáló imputációt (NRI) alkalmaztak: az eredmények a randomizált beállításra vonatkoznak. 2 Az ismételt méréses kevert modellt (MMRM) alkalmazták: az eredmények a randomizált beállításra vonatkoznak. ASDAS-MI= spondylitis ankylopoetica betegségaktivitási pontszám - jelentős javulás; ASAS: Nemzetközi Spondyloarthritis Társaság értékelése; ASAS40= ASAS 40%-os válaszkritérium, SE= standard hiba. Megjegyzés: az ASDAS jelentős javulása definíció szerint a kiinduláshoz képest ≥2,0 pontszámmal való csökkenés. Megyjegyzés: az A rész kiindulása referenciaként szolgált az ASDAS klinikai javulási változók és az ASAS-változók definiálásához. *Nominális p<0,001,CIMZIA vs. placebo Gyulladásgátlás vizsgálata Mágneses Rezonancia vizsgálattal (MR) értékelve A B részben a gyulladás objektív tüneteit MR eljárással vizsgálták a 48. héten és a 96. héten, és a kiindulási értékhez képest tapasztalt változást az SIJ SPARCC és az ASspiMR-a pontszám Berlinmódszer szerinti módosításával fejezték ki. Azoknál a betegeknél, akik a 48. héten tartós remisszióban voltak, nem volt vagy nagyon alacsony szintű volt a gyulladás, és a gyulladásban nem volt megfigyelhető érdemi fokozódás a 96. héten, függetlenül a kezelési csoporttól. Fellángolást tapasztaló betegek ismételt kezelése A B részben a placebóval kezelt betegek 70%-a (73/104), a 200 mg Cimziával 4 hetente kezelt betegek 14%-a (15/105) és a 200 mg Cimziával 2 hetente kezelt betegek 6,7%-a (7/104) tapasztalt fellángolást, így őket ezt követően 200 mg Cimziával kezelték 2 hetente.

Azon 15 beteg, akik 4 hetente 200 mg Cimzia kezelésben részesültek és fellángolást tapasztaltak, mindannyian befejezték a 12 Cimzia mentőkezelést, és voltak elérhető ASDAS-adataik, illetve közülük 12-nek (80%) az ASDAS-értéke alacsony betegségaktivitásra vagy inaktív betegségre utalt (azaz az összes ASDAS <2,1) a nyílt vizsgálat újrakezdését követő 12 hét elteltével.

A kezelésmegvonásba besorolt csoport 73 betege közül, akinél fellángolás alakult ki, 71 beteg fejezte be a 12 hetes Cimzia mentőkezelést, és voltak elérhető ASDAS-adataik, illetve közülük 64-nek (90%) az ASDAS-értéke alacsony betegségaktivitásra vagy inaktív betegségre utalt (azaz az összes ASDAS <2,1) a nyílt vizsgálat újrakezdését követő 12 hét elteltével.

A C-OPTIMISE vizsgálat eredményei alapján tartós remisszióban lévő betegeknél megfontolható a dóziscsökkentés egy év Cimzia-kezelést követően (lásd 4.2 pont). A Cimzia-kezelés megvonása magasabb fellángolási kockázatot jelent.

Röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritis (nr-axSpA) A Cimzia hatásosságát és biztonságosságát egy 52 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (AS0006) értékelték 317 olyan ≥ 18 éves betegnél, akik legalább 12 hónapja szenvedtek felnőttkori axiális spondyloarthritisben és hátfájásban. A betegeknek meg kellett felelniük az nr-axSpA ASAS kritériumoknak (nem tartozott ide a családi kórtörténetet és a NSAID-okra történő jó reagálás), valamint a gyulladás objektív jeleit kellett mutatniuk amit a C-reaktív proteinszint (CRP) normál értékének felső határát meghaladó szint jelzett, és/vagy az MR vizsgálatuk sacroileitist igazolt, ami gyulladásos megbetegedésre utal [pozitív CRP (> ULN) és/vagy pozitív MR], de a sacroiliacalis ízületek strukturális károsodásának egyértelmű röntgennel igazolt bizonyítéka nélkül. A betegeknek a Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥ 4-es értéke és a gerincfájdalomnak a 0-tól 10-ig terjedő Numerical Rating Scale (NRS) skálán mért ≥ 4-es értéke szerint betegségük aktív volt. További kritérium volt, hogy a betegek ne tolerálják vagy ne megfelelően reagáljanak legalább két NSAID-re. A betegeket placebóval vagy a Cimzia 400 mg-os telítő dózisával kezelték a 0., 2. és 4. héten, amit kéthetenként adott 200 mg Cimzia dózis követett. A hagyományos terápia során alkalmazott gyógyszerek (pl. NSAID-ok, DMARD-ok, kortikoszteroidok, analgetikumok) használata és dózismódosítása bármikor megengedett volt. Az elsődleges hatásossági változó a spondylitis ankylopoetica aktivitási pontszámában bekövetkező lényeges javulás (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score – major improvement) (ASDAS-MI) volt az 52. héten. Az ASDAS-MI válasz definíciója, az ASDAS ≥ 2,0 pontos csökkenése (javulása) a kiinduláshoz képest, vagy a legalacsonyabb pontszám elérése volt. Az másodlagos végpont az ASAS 40 volt. Kiinduláskor a betegek 37 illetve 41%-ánál magas volt a betegség aktivitása (ASDAS ≥ 2,1, ≤ 3,5), és a betegek 62 illetve 58%-ánál nagyon magas volt a betegség aktivitása (ASDAS > 3,5) a CIMZIA, illetve a placebocsoportban. Klinikai válasz Az AS0006 vizsgálat, melyet olyan betegeknél végeztek, akik SI ízületeiben a gyulladás röntgennel igazolt jelei nem voltak jelen, megerősítette az ennél az alcsoportnál az AS001-es vizsgálatban korábban igazolt hatást. Az 52. hétre a Cimziával kezelt betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb része érte el az ASDAS-MI választ a placebóval kezelt betegekhez képest. A Cimziával kezelt betegek az axiális spondyloarthritis aktivitásának több elemében is javulást mutattak a placebóhoz képest, beleértve a CRP-t is. Mind a 12. mind az 52. héten szignifikánsan több volt az ASAS 40 választ elérők száma a placebóhoz képest. A főbb eredményeket a 10. táblázat tartalmazza.

10. táblázat ASDAS-MI és ASAS 40 válaszok az AS0006 vizsgálatban (a betegek százalékos

aránya)

a

Paraméterek Placebo Cimzia 200 mg 2 hetente

N = 158 N = 159

ASDAS-MI

hét 7% 47%*

ASAS 40

hét 11% 48%*

hét 16% 57%*

a 2 hetente adott Cimzia, amelyet400 mg-os telítő dózis előzött meg a 0., 2. és 4. héten

p < 0.001

Az 52. héten a Cimziával kezelt betegek klinikailag jelentős javulást mutattak a MASES (Maastrich Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score) értékben a placebóhoz képest (az LS kiinduláshoz viszonyított változása -2,4; illetve -0,2 volt). Arthritis psoriatica A Cimzia hatásosságát és biztonságosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (PsA001) értékelték 409, legalább 18 éves olyan betegnél, aki a Classification Criteria for Psoriatic Arthritis (CASPAR) besorolási feltételei szerint legalább 6 hónapja szenved felnőttkori, aktív arthritis psoriaticában. A betegeknek legalább 3 duzzadt és érzékeny ízülete volt, és megnövekedett az akut fázis reagensek szintje. A betegeknek aktív, psoriasisos bőrlézióik vagy dokumentált psoriasisos kórtörténetük is volt, továbbá nem reagáltak egy vagy több DMARD-ra. Egy TNF-antagonistával végzett korábbi kezelés megengedett volt, és a betegek 20%-a kapott előzetesen TNF-antagonistát. A betegek (mindkét kezelés esetében) a Cimzia 400 mg-os telítő dózisát vagy placebót kaptak a 0., a 2. és a 4. héten, majd kéthetenként adott 200 mg Cimziával vagy négyhetenként adott 400 mg Cimziával, illetve kéthetenként adott placebóval folytatták a kezelést. Azoknak a betegeknek az aránya, akik egyidejűleg NSAID-ket vagy hagyományos DMARD-okat kaptak, 72,6%, illetve 70,2% volt. A két elsődleges végpont a 12. héten ACR 20 választ elért betegek százalékos aránya és a módosított Total Sharp Score pontszámban (mTSS) a 24. héten a kiinduláshoz viszonyított változás volt. A Cimzia hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták külön azoknál, a PsA-ban szenvedő betegeknél, akiknek domináns tünete a sacroileitis és az axiális spondyloarthritis volt. A vizsgálat 24 hetes kettős vak, placebokontrollos kezelési priódusát egy 24 hetes dózis-vak kezelési periódus és egy 168 hetes nyílt kezelési periódus követte. A vizsgálat maximális időtartama 216 hét volt. Az összes beteg Cimzia-kezelésben részesült mind a dózis-vak, mind a nyílt követési periódusban. Összesen 164 beteg (a randomizált betegek 64,5%-a) vett részt a vizsgálatban a 216. hétig. ACR válasz A Cimziával kezelt betegeknél a 12. és a 24. héten statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt az ACR20 válaszarány, mint a placebóval kezelteknél (p < 0,001). Az ACR20 reszponderek százalékos aránya a kiindulást követően a 24. hétig minden viziten klinikai szempontból releváns volt a kéthetenként 200 mg Cimziával és a négyhetenként 400 mg Cimziával kezelt csoportban, a placebocsoporthoz képest (fiktív p-érték p < 0,001, valamennyi viziten). A Cimziával kezelt betegek az ACR 50 és az ACR 70 válaszarányokban is szignifikáns javulást mutattak. A Cimziával kezelt betegeknél a 12. és a 24. héten javulás volt kimutatható az arhritis psoriatica perifériás aktivitást jellemző paramétereiben (pl. duzzadt ízületek száma, fájdalmas/érzékeny ízületek száma, dactylitis és enthesitis) (fiktív p-érték p < 0,01). A PsA001klinikai vizsgálat legfontosabb hatásossági eredményeit a 11. táblázat mutatja be.

11. táblázat A PsA001 klinikai vizsgálat legfontosabb hatásossági eredményei (a betegek

százalékában)

(a) (b)

Válasz Placebo Cimzia 200 mg Cimzia 400 mg

kéthetenként négyhetenként

N = 136 N = 138 N = 135

ACR 20

hét 24% 58%** 52%**
hét 24% 64%** 56%**

ACR 50

hét 11% 36%** 33%**
hét 13% 44%** 40%**

ACR 70

hét 3% 25%** 13%*
hét 4% 28%** 24%**

(a) (b)

Válasz Placebo Cimzia 200 mg Cimzia 400 mg

kéthetenként négyhetenként

N = 86 N = 90 N = 76

(c)

PASI 75

12. hét	14%	47%***	47%***
24. hét	15%	62%***	61%***
48. hét	N/A	67%	62%

(a) kéthetenként adott Cimzia, a 0., 2. és 4. heti 400 mg telítő dózist követően (b) négyhetenként adott Cimzia, a 0., 2. és 4. heti 400 mg telítő dózist követően (c) azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási psoriasis BSA-értéke legalább 3% volt *p < 0,01, Cimzia vs. placebo **p < 0,001, Cimzia vs. placebo ***p < 0,001(fiktív), Cimzia vs. placebo Az eredmények randomizált összeállításból származnak. Kezelések közötti különbség: Cimzia 200 mg-placebo, Cimzia 400 mg-placebo (és a megfelelő 95%-os megbízhatósági intervallum [CI] és p-érték) becslése a standard, kétoldalas Wald aszimptotikus standard hiba próbával történt. A kezelésre nem reagáló imputációt (Non-responder-Imputation (NRI) alkalmazzák azokra a betegekre, akik kimaradtak a kezelésből vagy adataik hiányosak. A 273, kezdetben kéthetenként 200 mg Cimziára és négyhetenként 400 mg Cimziára randomizált beteg közül 237 (86,8%) részesült még Cimzia-kezelésben a 48. héten. A 138, kéthetenként 200 mg Cimziára randomizált beteg közül 92-nek volt ACR 20, 68-nak ACR 50 és 48-nak ACR 70 válasza a

héten. A 135, négyhetenként 400 mg Cimziára randomizált beteg közül 89-nek volt ACR 20,

62-nek ACR 50 és 41-nek ACR 70 válasza. A vizsgálatban maradt betegek esetében az ACR 20, 50 és 70 válaszarány fennmaradt a 216. hétig. Ez volt a helyzet a perifériás aktivitást jellemző egyéb paraméterekkel (pl. duzzadt ízületek száma, fájdalmas/érzékeny ízületek száma dactylitis és enthesitis) is. Röntgennel igazolt válasz A PsA001 klinikai vizsgálatban a 24. héten radiográfiai módszerrel határozták meg a szerkezeti károsodás progressziójának gátlását, és a módosított teljes Sharp pontérték (mTSS) és komponensei, az eróziós pontszám (ES) és az ízületi rés szűkületi (JSN) pontszámnak a kiindulási értékhez képest mért változásával fejezték ki. Az arhrititis psoriatica esetében az mTSS értékeket úgy módosították, hogy kiegészítették a kéz distalis interphalangealis ízületeivel. A Cimzia-kezelés a placebo-kezeléshez képest gátolta a röntgennel igazolt progressziót a 24. héten a teljes mTSS pontérték (LS átlag [± SE] kiindulási értékhez viszonyított változásával mérve, amely 0,28 [± 0,07] volt a placebocsoportban, valamennyi Cimzia dózissal kezelést csoportban pedig 0,06 [± 0,06]; p = 0,007) volt. A röntgennel igazolt progresszió gátlása a Cimzia-kezelés esetében a 48. hétig fennmaradt azon betegek alcsoportjában, akiknél magasabb volt a röntgennel igazolt progresszió kockázata (azon betegek, akiknek a kiindulási mTSS pontértéke > 6). A vizsgálatban maradt betegeknél a röntgennel igazolt progresszió gátlása a 216. hétig fennmaradt. Fizikai funkcióban mérhető válasz és az egészséggel kapcsolatos eredmények A PsA001 klinikai vizsgálatban a Cimziával kezelt betegek az Egészségi Állapot Kiértékelő Kérdőív – Rokkantsági Index (Health Assessment Questionnaire – Disability Index [HAQ-DI]) alapján a fizikai funkció szignifikáns javulásáról, a PAAP alapján a fájdalom és a Kimerültség Értékelő Skála (Fatigue Assesment Scale - FAS) alapján a fáradtság (kimerültség) szignifikáns javulásáról számoltak be, a placebóval összehasonlítva. A Cimziával kezelt betegek az egészséggel kapcsolatos életminőség szignifikáns javulásáról számoltak be a placebóhoz képest az arthritis psoriatica QoL (PsASQoL), valamint az SF-36 kérdőív Fizikai és Mentális Komponensek (Physical and Mental Components) és az arthritis psoriaticával összefüggő munkahelyi és otthoni tevékenységek hatékonysága tekintetében, a Munka Termelékenységi Felmérés adatai szerint. Az összes fent említett eredmény fennmaradt a 216. hétig. Plakkos psoriasis A Cimzia hatásosságát és biztonságosságát két placebokontrollos vizsgálat (CIMPASI-1 és CIMPASI- 2), valamint egy placebo- és aktív-kontrollos vizsgálat (CIMPACT) során értékelték legalább 6 hónapon át, olyan ≥18 éves betegeknél, akik közepesen súlyos - súlyos, krónikus, plakkos psoriasisban szenvednek. A betegek esetében a psoriasis kiterjedését és súlyosságát jellemző index (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) pontszáma ≥ 12, a testfelület (body surface area, BSA) érintettsége ≥ 10%, az orvosi globális értékelés (Physician Global Assessment, PGA) ≥ 3 volt és az érintett betegek

szisztémás kezelésre és/vagy fototerápiára és/vagy kemofototerápiára voltak jelöltek. Azokat a betegeket, akik „primer” hatástalanságot mutattak bármely korábbi biológiai terápiás kezelésre (amely úgy definiálható, hogy nem mutattak terápiás választ a kezelés első 12 hete során), kizárták a III. fázisú vizsgálatokból (CIMPASI-1, CIMPASI-2 és CIMPACT). A Cimzia hatásosságát és biztonságosságát az etanercepthez képest értékelték a CIMPACT vizsgálat során. A CIMPASI-1 és CIMPASI-2 vizsgálatok során a közös elsődleges hatásossági végpontok voltak a PASI 75 és a PGA „tiszta”, illetve „majdnem tiszta” minősítést elérő betegek arányai a 16. héten (legalább 2 pontos csökkenés a kiinduláshoz képest). A CIMPACT vizsgálat során az elsődleges hatásossági végpont a PASI 75-öt elérő betegek aránya volt a 12. héten. A 16. heti PASI 75 és PGA voltak a fő másodlagos végpontok. A 16. heti PASI 90 egy fő másodlagos végpont volt mindhárom vizsgálat esetében. A CIMPASI-1 és CIMPASI-2 vizsgálat során 234, illetve 227 beteget értékeltek. Mindkét vizsgálat során a betegeket úgy randomizálták, hogy placebót vagy 200 mg Cimziát kapjanak 2 hetente (a Cimzia 400 mg-os telítődózisának alkalmazását követően a 0., 2. és 4. héten) vagy kéthetente 400 mg Cimziát. A 16. héten, a Cimziára randomizált azon betegek, akik elérték a PASI 50-es választ, továbbra is Cimzia-kezelésben részesültek a 48. hétig, mégpedig ugyanolyan randomizált dózisban. Azon, eredetileg placebóra randomizált betegek, akik elérték ugyan a PASI 50-es választ, de nem érték el a PASI 75-ös választ a 16. héten, 200 mg Cimziát kaptak 2 hetente (a Cimzia 400 mg-os telítő dózisával a 16., 18. és 20. héten). Azok a betegek, akiknél nem volt megfelelő a válasz a 16. héten (a PASI 50 szerint terápiás választ nem adók), alkalmasak voltak arra, hogy 400 mg Cimziát kapjanak 2 hetente, nyílt vizsgálat során legfeljebb 128 hétig. A CIMPACT vizsgálat során 559 beteget értékeltek. A betegek randomizáltan placebót vagy 200 mg Cimziát kaptak 2 hetente (a Cimzia 400 mg-os telítő dózisának alkalmazását követően, a 0., 2. és

héten) vagy 400 mg Cimziát 2 hetente, egészen a 16. hétig, illetve 50 mg etanercept hetente kétszer,

egészen a 12. hétig. Azokat az eredetileg Cimziára randomizált betegeket, akik PASI 75 választ értek el a 16. hétig, újra randomizálták az eredeti adagolási ütemterv alapján. Azon betegeket, akik 2 hetente 200 mg Cimziát kaptak, újra randomizálták 2 hetente alkalmazott 200 mg Cimziára, 4 hetente alkalmazott 400 mg Cimziára vagy placebóra. Azon betegeket, akik 2 hetente 400 mg Cimziát kaptak újra randomizálták 2 hetente alkalmazott 400 mg Cimziára, 2 hetente alkalmazott 200 mg Cimziára vagy placebóra. A betegeket kettős vak, placebokontrollos módon értékelték a 48 hét során. Minden alany, aki nem érte el a PASI 75-ös választ a 16. hétre, átkerült egy menekülőkarba, és 400 mg Cimziát kapott 2 hetente, nyílt vizsgálat során legfeljebb 128 hétig. Azon betegeknél, akik a 48. héten PASI 50 válaszreakciót mutattak, a 48 hetes vak fenntartási időszakot mindhárom vizsgálatban egy 96 hetes nyílt elrendezésű kezelési időszak követte . Ezen betegek mindegyike - beleértve a 2 hetente 400 mg Cimzia kezelésben részesülőket is - a nyílt elrendezésű kezelési időszakot 2 hetente alkalmazott, 200 mg Cimzia dózissal kezdte. A betegek túlnyomórészt férfiak voltak (64%) és fehér bőrűek, átlagéletkoruk 45,7 év volt (18-80 év), akik közül 7,2% volt ≥ 65 éves. Ezekben a placebokontrollos vizsgálatokban a 850 placebóra vagy Cimziára randomizált beteg közül, a betegek 29%-a ezt megelőzően nem részesült szisztémás kezelésben a psoriasis miatt. 47%-uk korábban már részesült fototerápiában vagy kemofototerápiában és 30%-uknál korábban már alkalmaztak biológiai terápiát a psoriasis kezelésére. A 850 beteg közül 14% kapott legalább egy TNF-antagonistát, 13% kapott anti-IL-17 és 5% kapott anti-IL 12/23 készítményt. A betegek tizennyolc százaléka számolt be kórelőzményében arthritis psoriaticaról. A vizsgálat kezdetén az átlag PASI érték 20 volt, és 12-től 69-ig terjedt. A kiindulási PGA-pontszám közepestől (70%) súlyosig (30%) terjedt. Az átlag BSA 25% volt, és 10%-tól 96%-ig terjedt. Klinikai válasz a 16. és 48. héten A CIMPASI-1 és CIMPASI-2 vizsgálatok fő eredményeit a 12. táblázat tartalmazza.

12. táblázat Klinikai válasz a CIMPASI-1 és CIMPASI-2 vizsgálatok során, a 16. és 48. héten

16. hét 48. hét

CIMPASI-1

CIMPASI-2

Placebo 200 mg 400 mg 200 mg 400 mg Cimzia, Cimzia, Cimzia, Cimzia, a) N=49 2 hetente 2 hetente 2 hetente 2 hetente N=91 N=87 N= 91 N= 87 A PGA tiszta 2,0% 66,8%* 71,6%* 72,6% 66,6% vagy majdnem b tiszta PASI 75 11,6% 81,4%* 82,6%* 78,7% 81,3% PASI 90 4,5% 52,6%* 55,4%* 59,6% 62,0% a) 200 mg Cimzia 2 hetente, amelyet 400 mg-os telítő dózis előzött meg a 0., 2., 4. héten. b) A PGA 5 kategóriás skálája.A „tiszta” (0) vagy „majdnem tiszta” (1) kezelési siker abból állt, hogy nem volt jele psoriasisnak vagy a normálistól rózsaszínig terjedt a léziók elszíneződése, nem jelentkezett a plakk megvastagodása, illetve a nullától minimálisig terjedt a fokális hámlás. *Cimzia kontra placebo: p< 0,0001. A PASI-re, valamint a PGA-ra vonatkozó válaszarányokat és p-értékeket logisztikus regressziós modell alapján becsülték meg, ahol a hiányzó adatokat az MCMC módszeren alapuló többszörös imputálás segítségével számították be. Azokat a betegeket, akik kiléptek vagy a beleegyezésüket visszavonták (annak alapján, hogy nem érték el a PASI 50-es választ), terápiás választ nem adókként kezelték a 48. héten. Az eredmények a randomizált halmazból származnak. A CIMPACT vizsgálat fő eredményeit a 13. táblázat tartalmazza.

13. táblázat Klinikai válasz a CIMPACT vizsgálat során, a 12. és 16. héten

12. hét 16. hét

§ 2 hetente alkalmazott 200 mg Cimzia között 8,0% volt, 95%-os CI: −2,9, 18,9), mégpedig egy 10%os előre specifikált non-inferioritási határérték alapján.

§§ 2 hetente alkalmazott 400 mg Cimzia a 2 hetente alkalmazott 50 mg etanercepttel szemben előnyt igazolt (p< 0,05) ** Cimzia kontra placebo szemben p < 0,001. A válaszarányok és a p-értékek a logisztikus regressziós modellen alapulnak. A hiányzó adatokat az MCMC módszer alapján végzett többszörös imputálással számították be.Az eredmények a randomizált halmazból származnak Mindhárom vizsgálatban a PASI 75 és a PGA tiszta vagy majdnem tiszta válasz aránya jelentősen nagyobb volt a Cimzia esetében a placebóhoz képest a 4 héttől kezdődően. A Cimzia mindkét dózisa hatásosságot mutatott a placebóhoz képest, tekintet nélkül az életkorra, nemre, testsúlyra, BMI-re, a psoriasis fennállásának időtartamára, a korábbi szisztémás terápiás kezelésekre és a biológiai szerekkel történő korábbi kezelésekre. A válaszreakció fenntartása A CIMPASI-1 és CIMPASI-2 integrált elemzése során, azon betegek körében, akik PASI 75 válaszadók voltak a 16. héten, és 2 hetente kaptak 400 mg Cimziát (N=134 a 175 randomizált alanyokból) vagy 2 hetente kaptak 200 mg Cimziát (N=132 a 186 randomizált alanyokból), a válasz fenntartása a 48. héten a következő volt: 98,0%, illetve 87,5%. Azon betegek körében, akik PGA tiszta vagy majdnem tiszta besorolásúak voltak a 16. héten, és 2 hetente kaptak 400 mg Cimziát (N=103 a 175-ből) vagy 2 hetente kaptak 200 mg Cimziát (N=95 a 186-ból), a válasz fenntartása a 48. héten a következő volt: 85,9%, illetve 84,3%. További 96 hetes nyílt elrendezésű kezelés után (144. hét) értékelték a válasz fenntartását. Az összes randomizált alany 21%-a utánkövetés tekintetében a 144. hét előtt elveszett. Azoknál a vizsgálatot befejező alanyoknál, akik a 48.–144. hét között kezdték el a nyílt elrendezésű, 2 hetente alkalmazott 200 mg Cimzia kezelést, a válasz fenntartása érdekében a betegek körülbelül 27%-ánál a 2 hetente adott dózist 400 mg-ra kellett emelni. Egy olyan analízisben, amelyben a kezelésre nem reagáló betegeket non-respondernek tekintették, a 2 hetente alkalmazott 200 mg Cimzia kezelési karon a megfelelő végponthoz tartozó válasz fenntartása egy további 96 hetes nyílt elrendezésű kezelés után 84,5% volt a PASI 75 esetén azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik a 16. héten válaszadók voltak, és 78,4% volt „tiszta” vagy „majdnem tiszta” PGA tekintetében. A 2 hetente alkalmazott 400 mg Cimzia kezelési karon, akik beléptek a 2 hetente alkalmazott 200 mg Cimzia nyílt elrendezésű időszakba, a válasz fenntartása 84,7% volt a PASI 75 esetén azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik a 16. héten reagálók voltak és 73,1% volt „tiszta” vagy „majdnem tiszta” PGA tekintetében. Ezek a válaszarányok egy logisztikus regressziós modellen alapultak, ahol is a hiányzó adatokat többszörös, 48 vagy 144 héten át történő imputálás (MCMC-módszer) segítségével számították be és NRI-vel kombinálták a kezelési kudarcok számítására. A CIMPACT vizsgálat során, azon PASI 75 válaszadók körében a 16. héten, akik 2 hetente kaptak 400 mg Cimziát, és akiket újra randomizáltak 2 hetente kapott 400 mg Cimzia vagy 2 hetente kapott 200 mg Cimzia terápiára, illetve placebóra, nagyobb volt a PASI 75 válaszadók százaléka a 48. héten a Cimzia csoportokban a placebóhoz képest (98,0%, 80,0%, illetve 36,0%). A 16. héten azon PASI 75 válaszadók között, akik 2 hetente 200 mg Cimziát kaptak, és akiket újra randomizáltak 4 hetente kapott 400 mg Cimziára, 2 hetente kapott 200 mg Cimziára vagy placebóra, magasabb volt a PASI 75 válaszadók aránya a 48. héten a Cimzia csoportokban a placebóhoz képest (88,6%, 79,5%, illetve 45,5%). A hiányzó adatok esetében a nem reagálókra imputálást alkalmaztak. Életminőség / A beteg által jelentett kimenetel A 16. héten statisztikailag jelentős javulás volt kimutatható (CIMPASI-1 és CIMPASI-2) a placebóval szemben a dermatológiai életminőségi index (Dermatology Life Quality Index, DLQI) alapján. Átlagos csökkenés (javulás) a DLQI esetében -8,9 és -11,1 között volt a 2 hetente alkalmazott 200 mg Cimzia esetén, -9,6 és -10,0 között a 2 hetente alkalmazott 400 mg Cimzia esetén szemben a placebóhoz tartozó -2,9 és -3,3 közötti értékkel a 16. héten.

Továbbá a 16. héten a Cimzia készítménnyel történő kezeléshez nagyobb arányban voltak társíthatók olyan betegek, akik 0 vagy 1 pontszámot értek el a DLQI terén (400 mg Cimzia, 2 hetente, 45,5%, illetve 50,6%; 200 mg Cimzia, 2 hetente, 47,4%, illetve 46,2%, szemben a placebóhoz tartozó 5,9%kal, illetve 8,2%-kal) A DLQI pontszám javulása a 144. hétig fennmaradt vagy enyhén csökkent. A Cimzia készítménnyel kezelt betegek nagyobb javulást tapasztaltaka kórházi szorongási és depressziós skálával (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS-D) mértek szerint –, a placebóhoz képest. Immunogenitás Az alábbi adatok az ELISA-val, majd később érzékenyebb módszerrel mért, certolizumab-pegolra antitest-pozitívnak bizonyuló betegek százalékos arányát tükrözik, és nagy mértékben függnek a vizsgálat szenzitivitásától és specificitásától. Az antitest-pozitivitás (beleértve a neutralizáló antitestet) megfigyelt incidenciája egy vizsgálatban erősen függ számos tényezőtől, beleértve a vizsgálat szenzitivitását és specificitását, a vizsgálati módszert, a minták kezelését, a mintavétel időzítését, az egyidejűleg szedett gyógyszereket és az alapbetegségeket. Ezen okok miatt félrevezető lehet a certolizumab-pegol elleni antitestek alábbi vizsgálatokban megfigyelt incidenciájának összehasonlítása más vizsgálatokban megfigyelt antitest-incidenciákkal vagy egyéb termékekkel. Rheumatoid arthritis Azon betegek összesített aránya, akiknél legalább egy alkalommal detektálható volt Cimzia-elleni antitest, 9,6% volt a RA placebokontrollos vizsgálatokban. Az antitestpozitív betegek mintegy harmadánál találtak in vitro neutralizáló hatással bíró antitesteket. Az egyidejűleg immunszuppresszáns terápiában (MTX) is részesülőknél alacsonyabb volt az antitestek megjelenésének aránya, mint azoknál, akik a kiinduláskor nem szedtek immunszuppresszánsokat. Az antitestképződés összefüggésbe hozható volt a gyógyszer alacsonyabb plazmakoncentrációjával és, egyes betegeknél, a csökkent hatásossággal. Két hosszú távú (legfeljebb 5 évig tartó kezeléssel végzett), nyílt vizsgálatban 13% volt azoknak a betegeknek az összesített százalékos aránya, akiknél legalább egy alkalommal detektálható volt Cimzia-elleni antitest (az összes beteg 8,4%-ánál átmeneti, további 4,7%-nál pedig tartósan fennálló Cimzia-elleni antitestkéződést mutattak ki). Azoknak az antitestpozitív betegeknek az összesített százalékos aránya, akiknél a gyógyszer plazmakoncentrációjának tartósan fennálló csökkenését figyelték meg, a becslések szerint 9,1% volt. A placebokontrollos vizsgálatokhoz hasonlóan az antitest-pozitivitás egyes betegeknél a hatásosság csökkenésével járt együtt. A III. fázisú vizsgálat adatain alapuló farmakodinamikai modell azt jelzi, hogy a betegek mintegy 15%-ánál fejlődnek ki antitestek hat hónapon belül, a javasolt adagolási rend mellett (a feltöltő adagot követően 200 mg kéthetente) egyidejű MTX-terápia nélkül. Ez a szám az egyidejűleg alkalmazott MTX dózisainak emelkedésével együtt csökken. Ezek az adatok ésszerű összhangban vannak a megfigyelt adatokkal. Arthritis psoriatica A III. fázisú, placebokontrollos, arthritis psoriaticában szenvedő betegeken végzett vizsgálatban 11,7% volt azoknak a betegeknek az összesített százalékos aránya, akiknél a 24. hétig legalább egy alkalommal kimutathatók voltak Cimzia-elleni antitestek. Az antitestképződés a gyógyszer plazmakoncentrációjának csökkenésével járt együtt. A vizsgálat teljes időtartama alatt (legfeljebb 4 éves expozíció) azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél legalább egy alkalommal Cimzia-elleni antitest volt kimutatható, 17,3% volt (8,7% esetében az antitest kéződés átmeneti volt és további 8,7% esetében Cimzia-elleni antitest képződés tartós volt). Azoknak a betegeknek az összesített százalékos aránya, akiknél az antitest pozitivitás a gyógyszer plazmakoncentrációjának tartós csökkenésével járt együtt, 11,5%-ra becsülhető.

Plakkos psoriasis A III. fázisú placebo, illetve aktív kontrollos vizsgálatok során azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akik legalább egy alkalommal Cimzia elleni antitest-pozitívak a 48. hétig tartó kezelés alatt, rendre 8,3% (22/265), illetve 19,2% (54/281) volt a 2 hetente alkalmazott 400 mg Cimzia, illetve a 2 hetente alkalmazott 200 mg Cimzia tekintetében. A CIMPASI-1 és CIMPASI-2 vizsgálatban hatvan betegnél volt kimutatható antitest pozitivitás, és közülük 27 esetben találtak neutralizáló hatással bíró antitesteket és bizonyultak pozitívnak. Az antitest-pozitivitás első megjelenéseit a nyílt elrendezésű kezelési időszakban a betegek 2,8%-ánál (19/668) figyelték meg. Az antitest-pozitivitás alacsonyabb plazmakoncentrációval volt kapcsolatos, néhány betegnél pedig a csökkent hatásossággal társult. Axiális spondyloarthritis AS001 A III. fázisú, placebokontrollos, axiális spondyloarthritises betegeken (spondylitis ankylopoeticás és a röntgennel nem igazolt axiális spondyloarthritises alcsoportok) végzett AS001 vizsgálatban 4,4% volt azon betegek százalékos aránya, akiknél a 24. hétig legalább egyszer kimutattak Cimzia elleni antitesteket. Az antitestképződés a gyógyszer plazmakoncentrációjának csökkenésével járt együtt. A vizsgálat teljes időtartama alatt (legfeljebb 192 hétig) azoknak a betegeknek az összesített százalékos aránya, akiknél legalább egy alkalommal Cimzia elleni antitest volt kimutatható, 9,6% volt (4,8% esetében az antitestkéződés átmeneti volt, és további 4,8% esetében a Cimzia elleni antitestképződés tartós volt). Azoknak a betegeknek az összesített százalékos aránya, akiknél az antitest-pozitivitás a gyógyszer plazmakoncentrációjának tartós csökkenésével járt, 6,8%-ra becsülhető. AS0006 és C-OPTIMISE Először az AS0006 vizsgálatban használtak érzékenyebb és gyógyszertoleráns vizsgálatot (és később a C-OPTIMISE vizsgálatban is), ami ahhoz vezetett, hogy a minták nagyobb hányadában voltak mérhető Cimzia elleni antitestek, így a betegek nagyobb hányadát lehetett antitest-pozitívként osztályozni. Az AS0006 vizsgálatban Cimzia antitest-pozitivitást mutató betegek teljes incidenciája 97% volt (248/255 beteg) a legfeljebb 52 hetes kezelést követően. Csupán a legmagasabb titerekhez társultak alacsonyabb Cimzia plazmaszintek, azonban a hatásosságot ez nem befolyásolta. A C- OPTIMISE vizsgálatban hasonló eredmények voltak megfigyelhetőek a Cimzia elleni antitestek tekintetében. A C-OPTIMISE vizsgálatból származó eredmények továbbá azt is jelezték, hogy a Cimzia dózisának csökkentése 4 hetente alkalmazott 200 mg adagra nem befolyásolta az immunogenitási eredményeket. Az AS0006 vizsgálatban bármikor Cimzia elleni antitest-pozitivitást mutató betegek mintegy 22%ánál (54/248) voltak neutralizáló antitestek. Az antitestek neutralizáló képességét nem értékelték a C-OPTIMISE vizsgálatban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Biotranszformáció és elimináció A PEGiláció, vagyis a PEG polimerek kovalens kötődése a fehérjékhez, különböző mechanizmusokkal, többek között a renalis clearance, a proteolízis és az immunogenitás csökkentésével késlelteti ezen vegyületek eliminációját a keringésből. A certolizumab-pegol tehát egy antitest Fab' fragmentum, amelynek PEG-gel való konjugációja arra szolgál, hogy olyan értékre nyújtsa meg a Fab’ terminális felezési idejét a plazmában, ami hasonló a teljes antitest készítményre vonatkozó értékhez. A terminális eliminációs fázis felezési ideje (t1/2) megközelítőleg 14 nap volt minden tesztelt dózisnál. A szubkután beadást követő clearance becsült értéke 21,0 ml/h volt egy rheumatoid arthritist vizsgáló populációs farmakokinetikai analízisben, 30,8%-os (CV) egyének közötti és 22,0%-os esetek közötti variabilitással. A korábbi ELISA módszerrel értékelve a certolizumab-pegol elleni antitestek jelenléte a clearance megközelítőleg háromszoros növekedését eredményezte. Egy 70 kg-os személy értékével összehasonlítva a clearance sorrendben 29%-kal alacsonyabb, illetve 38%-kal magasabb egy 40 kg és egy 120 kg testtömegű RA beteg esetében. A clearance szubkután beadást követően, psoriasisban szenvedő betegnél 14 ml/h volt 22,2 %-os (CV) betegek közti variabilitással. A Fab’ fragmentumban találhatók fehérje összetevők, ezért peptideket és aminosavakat eredményező lebomlásuk várhatóan proteolízissel megy végbe. A dekonjugált PEG komponens gyorsan eliminálódik a plazmából, és ismeretlen arányban választódik ki a vesén keresztül. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Nem végeztek klinikai vizsgálatokat arra vonatkozóan, hogy a vesekárosodás milyen hatással van a certolizumab-pegol vagy a PEG frakció farmakokinetikájára. Enyhe vesekárosodásban szenvedő alanyok bevonásával végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok azonban nem mutattak ki a kreatinin clearance-re gyakorolt hatást. Az adatok nem elégségesek ahhoz, hogy közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban dózisajánlásokat lehessen megadni. A certolizumab-pegol PEG frakciójának farmakokinetikája várhatóan a vesefunkciótól függ, de ilyen irányú vizsgálatokat még nem végeztek vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Májkárosodás Nem végeztek specifikus klinikai vizsgálatokat arra vonatkozóan, hogy a májkárosodás milyen hatással van a certolizumab-pegol farmakokinetikájára. Idősek (≥ 65 évesek) Idős betegekkel nem végeztek specifikus klinikai vizsgálatokat. Nem tapasztaltak azonban korhoz köthető hatásokat abban a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek populációs farmakokinetikai analízisében, amelyben a 78 résztvevő (a populáció 13,2 %-a ) 65 éves, vagy ennél idősebb, a legidősebb beteg pedig 83 éves volt. Nem volt megfigyelhető életkori hatás a populáción belüli farmakokinetikai elemzés során a plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegeknél. Terhesség Egy klinikai vizsgálatban 21 nő kapott fenntartó dózisban 2 hetente 200 mg vagy 400 mg, vagy 4 hetente 400 mg Cimziát a terhesség alatt és a szülést követő legalább 13 héten át (lásd 4.6. pont). A populációs PK modellezés alapján a vizsgált adagolási sémák esetében a medián szisztémás Cimziaexpozíciót 22%-kal (AUC) és 36%-kal (Cmin) alacsonyabbnak becsülték a terhesség alatt (a legnagyobb csökkenés a harmadik trimeszterben volt megfigyelhető) a postpartum állapothoz vagy a nem terhes egyénekhez képest. Bár a certolizumab-pegol plazmakoncentrációja alacsonyabb volt a terhesség alatt, mint a szülés után, még mindig a nem terhes felnőtt, pikkelysömörben, axSpA-ban és rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél megfigyelt koncentrációtartományon belül volt. Nemek közötti különbségek A certolizumab-pegol farmakokinetikájára a nemek közötti különbségek nem gyakoroltak hatást. Mivel a clearance a testtömeg csökkenésével együtt csökken, nőknél általában valamivel magasabb a certolizumab-pegol szisztémás expozíciója.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) A reumás ízületi gyulladásban szenvedő betegeknél II. fázisú és III. fázisú klinikai vizsgálati adatok alapján megállapították a populáción belüli expozíció-válasz viszonyt az adagolási intervallum alatt a certolizumab-pegol átlagos plazmakoncentrációja (Cátl) és a hatásosság (ACR20 válaszadók meghatározása) között. Az ACR 20 válasz maximális valószínűségének felét (EC50) produkáló tipikus Cavg 17 mikrogramm/ml (95%-os CI: 10-23 mikrogramm/ml) volt. Hasonlóképpen, a psoriasisban szenvedő betegeknél III. fázisú klinikai vizsgálati adatok alapján megállapították a populáción belüli expozíció-válasz viszonyt a certolizumab-pegol plazmakoncentrációja és a PASI között, ahol is az EC90 értéke 11,1 µg/ml.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A kulcsfontosságú (pivotális), nem klinikai vizsgálatokat makákón végezték el. Patkányoknál és majmoknál az embereknél alkalmazott dózist meghaladó adagok esetében a histopathologia celluláris vakuolizáció jelenlétét mutatta ki főként a makrofágokban, illetve néhány szervben (nyirokcsomók, injekció beadásának helye, lép, mellékvese, méh, cervix, az agy plexus choroideusa és a plexus choroideus epithel sejtjeiben). Ennek az eredménynek valószínű oka az, hogy a sejtek felveszik a PEG alkotórészt. A humán vakuolizált sejtek in vitro funkcionális vizsgálatai alapján minden tesztelt funkció megtartott volt. Patkányokkal végzett vizsgálatok kimutatták, hogy egyetlen beadott PEG dózis több mint 90%-a eliminálódik a beadást követő 3 hónapon belül, főként a vizelettel. A certolizumab-pegol nem lép keresztreakcióba a rágcsáló TNF-fel. Ezért a reprodukciós toxikológiai vizsgálatokat a patkány TNF-et felismerő, homológ reagenssel végezték. Az így kapott adatok humán kockázatra vonatkozó értékelhetősége korlátozott lehet. Rágcsáló, patkány elleni(anti-rat) TNF-alfa PEGilált Fab' (cTN3 PF) alkalmazásakor a TNF-alfa tartós szupresszióját követően nem tapasztaltak mellékhatást az anya általános állapotára vagy a nőstények fertilitására vonatkozóan, illetve az embrionális-foetalis továbbá a peri- és postnatalis reprodukciós indexekben. Hím patkányoknál a spermiumok csökkent motilitását és a spermiumszám csökkenésének tendenciáját figyelték meg. Eloszlási vizsgálatok bebizonyították, hogy a placentán és az anyatejen keresztül csupán elhanyagolható mennyiségű TN3 PF jut a foetalis, illetve neonatalis keringésbe. A certolizumab-pegol nem kötődik a humán neonatális Fc receptorhoz (FcRn). Egy humán, zárt rendszerű placentalis transzfer modellből származó ex vivo adatok szerint alacsony vagy elhanyagolható az átjutás a foetalis keringésbe . Emellett humán FcRn-nel transfectált sejtekben zajló FcRn-mediált transcytosis vizsgálata során elhanyagolható mértékű átjutást mutattak ki (lásd 4.6 pont). Preklinikai vizsgálatokban nem mutattak ki mutagén vagy klasztogén hatásokat. Certolizumab-pegollal nem végeztek karcinogenitás vizsgálatokat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-acetát nátrium-klorid injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év. Lásd még a 6.4 pontot a legfeljebb 25 °C-os szobahőmérsékleten való tárolással kapcsolatos felhasználhatósági időtartamért.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött injekciós tollat tartsa a dobozában. Az előretöltött injekciós toll fénytől védve maximum egyszeri 10 napig tárolható szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on). Ennek az időszaknak a végén az előretöltött injekciós tollakat fel kell használni

vagy ki kell dobni.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Egy dugattyú megállítóval (brómobutil gumi) ellátott előretöltött fecskendőt (I. típusú üveg) tartalmazó egy milliliteres előretöltött injekciós toll (AutoClicks), amely 200 mg certolizumab-pegolt tartalmaz. A tűvédő kupak sztirol-butadién gumi, ami egy természetes gumilatex-származékot tartalmaz (lásd 4.4 pont). 2 előretöltött injekciós tollat és 2 alkoholos törlőt tartalmazó kiszerelés, 6 előretöltött injekciós tollat (3 csomag egyenként 2 injekciós tollal), valamint 6 alkoholos törlőt (3 csomag egyenként 2 törlővel) tartalmazó gyűjtőcsomagolás. 10 előretöltött injekcoiós tollat (5 csomag egyenként 2 injekciós tollal), valamint 10 alkoholos törlőt (5 csomag egyenként 2 törlővel) tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az előretöltött injekciós tollban lévő Cimzia előkészítésére és beadására vonatkozó teljes körű utasítások a betegtájékoztatóban találhatók. Ez a gyógyszer kizárólag egyszeri alkalmazásra való. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/09/544/005 EU/1/09/544/006 EU/1/09/544/007

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. október 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. május 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.