1. A GYÓGYSZER NEVE
Cinacalcet Accordpharma 30 mg filmtabletta Cinacalcet Accordpharma 60 mg filmtabletta Cinacalcet Accordpharma 90 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
30 mg, 60 mg vagy 90 mg cinakalcetet tartalmaz (hidroklorid formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta). Cinacalcet Accordpharma 30 mg filmtabletta Világoszöld színű, ovális alakú (körülbelül 9,65 mm hosszú és 6,00 mm széles) mindkét oldalán domború filmtabletta, az egyik oldalán „HB1” bevéséssel, a másik oldalán jelöletlen. Cinacalcet Accordpharma 60 mg filmtabletta Világoszöld színű, ovális alakú (körülbelül 12,20 mm hosszú és 7,60 mm széles) mindkét oldalán domború filmtabletta, az egyik oldalán „HB2” bevéséssel, a másik oldalán jelöletlen. Cinacalcet Accordpharma 90 mg filmtabletta Világoszöld színű, ovális alakú (körülbelül 14,00 mm hosszú és 8,70 mm széles) mindkét oldalán domború filmtabletta, az egyik oldalán „HB3” bevéséssel, a másik oldalán jelöletlen.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Szekunder hyperparathyreosis Felnőttek A szekunder hyperparathyreosis (HPT) kezelése végstádiumú veseelégtelenségben (ESRD [end-stage renal disease]) szenvedő felnőtt betegeknél, fenntartó dialízis terápia esetén. Gyermekek és serdülők A szekunder hyperparathyreosis (HPT) kezelése végstádiumú veseelégtelenségben (ESRD [end-stage renal disease]) szenvedő 3 éves vagy annál idősebb gyermekkorú betegeknél, fenntartó dialízis terápia esetén, akiknél a szekunder hyperparathyreosis az elérhető standard ellátással nem megfelelően kontrollált (lásd 4.4 pont). A Cinacalcet Accordpharma alkalmazható olyan terápiás gyakorlat részeként, amely szükség esetén foszfátkötő szereket és/vagy D-vitamin szterolokat foglalhat magában (lásd 5.1 pont).
Mellékpajzsmirigy-karcinómában és primer hyperparathyreosisban szenvedő felnőttek Hypercalcaemia csökkentése felnőttek esetében:
- a mellékpajzsmirigy-karcinómában szenvedő betegeknél.
- a primer hyperparathyreosisban szenvedő betegeknél, akiknél a szérum kalciumszintek alapján
(ahogy az a vonatkozó kezelési protokollokban meghatározásra került) a parathyroidectomia javallt lenne, de az klinikailag nem megfelelő/nem kivitelezhető vagy ellenjavallt.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Szekunder hyperparathyreosis Felnőttek és idősek (> 65 év) A javasolt kezdő dózis felnőtteknek naponta egyszer 30 mg. A cinakalcet adagját 2-4 hetes időközönként kell titrálni a napi egyszeri 180 mg maximális dózisig, a dializált betegeknél elérendő, az intakt PTH (iPTH) assay segítségével meghatározott 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) parathormon (PTH) célkoncentráció eléréséhez. A PTH-értékeket a cinakalcet bevételét követően legalább 12 órával kell meghatározni. A kezelés során be kell tartani az aktuálisan érvényes kezelési protokollokat. A PTH értékét a cinakalcet-kezelés megkezdése vagy dózisának megváltoztatása után 1-4 héttel meg kell határozni. A PTH ellenőrzésére a fenntartó kezelés alatt mintegy 1-3 havonta van szükség. A PTH koncentrációjának meghatározására vagy intakt PTH (iPTH), vagy biointakt PTH (biPTH) assayt lehet alkalmazni; a cinakalcet-kezelés nem változtatja meg az iPTH és a biPTH közötti összefüggést. A szérumkalciumszinten alapuló dózismódosítás A korrigált szérumkalcium-szintet meg kell mérni és ellenőrizni kell, és a cinakalcet első adagjának beadását megelőzően a normálérték alsó határán vagy afelett kell lennie (lásd 4.4 pont). A kalcium normálértéke eltérhet a helyi laborban alkalmazott módszer függvényében. A dózistitrálás alatt a szérumkalciumszintet gyakran kell ellenőrizni, valamint a cinakalcet-kezelés megkezdése vagy dózisának megváltoztatása után 1 héten belül. A szükséges fenntartó dózis elérését követően a szérumkalciumszintet kb. havonta kell meghatározni. Abban az esetben, ha a korrigált szérumkalciumszint 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) alá esik és/vagy a hypocalcaemia tünetei jelentkeznek, a következő kezelés javasolt:
Korrigált szérumkalciumszint vagy a Javaslatok
hypocalcaemia klinikai tünetei
| < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) és > 7,5 mg/dl | A klinikai megítélés alapján kalciumot tartalmazó |
| (1,9 mmol/l), vagy a hypocalcaemia klinikai | foszfátkötő szerekkel, D-vitamin szterolokkal |
| tüneteinek előfordulásakor | és/vagy a dializáló oldat kalciumkoncentrációjának |
korrigálásával lehet emelni a szérumkalciumszintet. < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) és > 7,5 mg/dl Csökkenteni kell a cinakalcet dózisát, vagy abba kell (1,9 mmol/l) vagy a szérumkalciumszint hagyni annak alkalmazását. emelésének megkísérlése ellenére a hypocalcaemia tünetei továbbra is fennmaradnak
| ≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) vagy a | A cinakalcet adását fel kell függeszteni, amíg a |
| hypocalcaemia tünetei továbbra is | szérumkalciumszint eléri a 8,0 mg/dl-t (2,0 mmol/l-t) |
| fennmaradnak és a D-vitamin dózisa nem | és/vagy a hypocalcaemia tünetei meg nem szűnnek. |
| emelhető | A kezelést a cinakalcet következő legalacsonyabb |
dózisával kell újrakezdeni.
Gyermekek és serdülők A cinakalcet első adagjának beadását megelőzően a korrigált szérumkalciumszintnek az életkor szerinti intervallum felső tartományában vagy afelett kell lennie, és azt szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). A kalcium normálértéke eltérhet a helyi laborban alkalmazott módszer, illetve a gyermek/beteg korának függvényében. A javasolt kezdő dózis 3 éves vagy annál idősebb és 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében ≤ 0,20 mg/ttkg naponta egyszer a beteg száraz súlyát véve alapul (lásd 1. táblázat). A kívánt iPTH-érték elérése érdekében a dózis emelhető. A dózist fokozatosan kell emelni az elérhető dózisszinteknek megfelelően (lásd 1. táblázat) nem gyakrabban, mint 4 hetente. A dózist a maximális 2,5 mg/ttkg/nap dózisig lehet emelni, de a napi 180 mg-ot nem lehet túllépni.
1. táblázat – A cinakalcet napi dózisa gyermekeknél és serdülőknél
Az elérhető fokozatos
A beteg száraz súlya (ttkg) Kezdődózis (mg)
dózisszintek (mg)
10 – < 12,5 1 1; 2,5; 5; 7,5; 10 és 15 ≥ 12,5 – < 25 2,5 2,5; 5; 7,5; 10; 15 és 30 ≥ 25 – < 36 5; 10; 15; 30 és 60 5 ≥ 36 – < 50 5; 10; 15; 30; 60 és 90 ≥ 50 – < 75 10 10; 15; 30; 60; 90 és 120 ≥ 75 15 15; 30; 60; 90; 120 és 180 A Cinacalcet Accordpharma csak filmtabletta formájában elérhető, ezért adagolása nem lehetséges olyan gyermekek és serdülők számára, akiknek a teljes 30 mg-nál kisebb adag szükséges. Ha ettől eltérő adagra van szükség, akkor más cinakalcet-készítményt kell alkalmazni, amellyel az adagolás megoldható. A PTH-szint szerinti dózismódosítás A PTH-szintet a cinakalcet-kezelés megkezdése előtt legalább 12 órával meg kell határozni, és az iPTH-szintet meg kell mérni 1−4 héttel a cinakalcet-kezelés megkezdését, vagy a dózis módosítását követően. A dózist az iPTH alapján az alábbiak szerint kell titrálni:
- ha az iPTH < 150 pg/ml (15,9 pmol/l) és ≥ 100 pg/ml (10,6 pmol/l), a cinakalcet dózisát
csökkenteni kell a következő alacsonyabb dózisra.
- ha az iPTH < 100 pg/ml (10,6 pmol/l), a cinakalcet-kezelést abba kell hagyni, majd újrakezdeni
a következő alacsonyabb dózissal, ha az iPTH-szint > 150 pg/ml (15,9 pmol/l). Ha a cinakalcet-kezelést több mint 14 napig leállították, azt az ajánlott kezdődózison kell újrakezdeni. A szérumkalciumszint szerinti dózismódosítás A cinakalcet-kezelés megkezdésétől vagy alkalmazott dózisának megváltoztatásától számított 1 héten belül meg kell határozni a szérumkalciumszintet. A szükséges fenntartó dózis elérését követően a szérumkalciumszint heti ellenőrzése javasolt. Gyermekeknél és serdülőknél a szérumkalciumszintet a normálértéken kell tartani. Ha a szérumkalciumszint a normálérték alá csökken vagy hypocalcaemia tünetei jelentkeznek, megfelelő dózismódosítás szükséges az alábbi 2. táblázatnak megfelelően:
2. táblázat – Dózismódosítás 3 éves vagy annál idősebb és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és
serdülőknél
Korrigált szérumkalciumszint-érték Javaslatok
vagy a hypocalcaemia klinikai tünetei
A korrigált szérumkalciumszint az A cinakalcet-kezelést abba kell hagyni.* életkor szerint meghatározott
| normálérték alsó határán vagy alatta | A klinikai javallat alapján kalciumpótlók, kalciumot |
| van, vagy ha a kalciumszinttől | tartalmazó foszfátkötő szerek és/vagy D-vitamin |
| függetlenül hypocalcaemia tünetei | szterolok adagolása. |
jelentkeznek. A korrigált teljes szérumkalciumszint az A következő alacsonyabb dózissal kell újrakezdeni a életkor szerint meghatározott kezelést. Ha a cinakalcet-kezelést több mint 14 napig normálérték alsó határa felett van, és leállították, az ajánlott kezdődózison kell újrakezdeni. a hypocalcaemia tünetei megoldódtak. Amennyiben a beteg a legalacsonyabb (1 mg/nap) dózist kapta az abbahagyást megelőzően, a cinakalcet-kezelést ugyanezen a dózison (1 mg/nap) kell újrakezdeni. *Amennyiben az adagolást abbahagyták, a korrigált szérumkalciumszintet 5-7 napon belül meg kell mérni. A cinakalcet biztonságosságát és hatásosságát szekunder hyperparathyreosisban szenvedő, 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nem áll rendelkezésre elegendő adat. Áttérés etelkalcetidről Cinacalcet Accordpharma-kezelésre Az etelkalcetidről Cinacalcet Accordpharma-kezelésre való áttérést és a megfelelő kimosódási periódust betegeknél még nem vizsgálták. Azon betegeknél, akik az etelkalcetidet abbahagyták, nem szabad a Cinacalcet Accordpharma-kezelést elkezdeni addig, amíg legalább három egymást követő hemodialízis-kezelésben nem részesült a beteg, ezalatt a szérum kalciumszintjét meg kell határozni. Mielőtt a Cinacalcet Accordpharma-kezelést elkezdik, ellenőrizni kell, hogy a beteg szérumkalciumszintje a normál tartományban van (lásd 4.4 és 4.8 pont). Mellékpajzsmirigy-karcinóma és primer hyperparathyreosis Felnőttek és idősek (> 65 év) A cinakalcet javasolt kezdő dózisa felnőtteknek naponta kétszer 30 mg. A cinakalcet dózisát a szérumkalcium-koncentráció normalizálása érdekében 2-4 hetes időközönként kell növelni a következő adagolási lépések szerint: naponta kétszer 30 mg, naponta kétszer 60 mg, naponta kétszer 90 mg, naponta háromszor vagy négyszer 90 mg, ahogyan az szükséges a szérumkalciumkoncentrációnak a normálérték felső határára vagy az alá történő csökkentéséhez. A klinikai vizsgálatokban a maximális dózis naponta négyszer 90 mg volt. A cinakalcet-kezelés megkezdésétől vagy alkalmazott dózisának megváltoztatásától számított 1 héten belül meg kell határozni a szérumkalciumszintet. A szükséges fenntartó dózis elérését követően a szérumkalciumszintet 2-3 havonta kell meghatározni. A cinakalcet-adag maximumra emelését követően a szérumkalciumszintet rendszeresen ellenőrizni kell; ha nem sikerül fenntartani a szérumkalciumszint klinikailag releváns mértékű csökkenését, meg kell fontolni a cinakalcet-kezelés abbahagyását (lásd 5.1 pont). Gyermekek és serdülők A cinakalcet biztonságosságát és a hatásosságát mellékpajzsmirigy-karcinómában és primer hyperparathyreosisban szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Májkárosodás Nem szükséges a kezdő adag módosítása. A cinakalcet óvatosan alkalmazandó közepes fokú, ill. súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, akiket a dózisemelés és a fenntartó kezelés során szorosan monizorozni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A filmtablettákat egészben kell bevenni és nem szabad szétrágni, széttörni vagy kisebb részekre osztani. Javasolt a cinakalcetet étkezés közben vagy röviddel azt követően bevenni, mivel vizsgálatok során kimutatták, hogy a cinakalcet biohasznosulása étkezés során történő bevétel mellett fokozódik (lásd 5.2 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Hypocalcaemia (lásd 4.2 és 4.4 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Szérumkalcium-szint Hypocalcaemiával összefüggő életet veszélyeztető és végzetes kimenetelű eseményeket jelentettek cinakalcettel kezelt felnőtt, gyermek és serdülő betegek esetében. A hypocalcaemia megjelenési formái közé tartozhatnak a különféle érzészavarok, izomfájdalmak, izomgörcsök, tetánia és konvulziók. A szérumkalciumszint csökkenése a QT-szakaszt is megnyújthatja, ami ventricularis arrhythmiát eredményezhet. Cinakalcettel kezelt betegeknél hypocalcaemiát kísérő QT-szakaszmegnyúlás és ventricularis arrhythmia eseteit jelentették (lásd 4.8 pont). Elővigyázatosság javasolt azoknál a betegeknél, akik a QT-szakasz megnyúlásának más kockázati tényezőivel is rendelkeznek, mint például ismert congenitalis hosszú-QT-szindrómás betegek vagy azok a betegek, akik olyan gyógyszereket kapnak, melyekről ismert, hogy a QT-szakasz megnyúlását okozzák. Mivel a cinakalcet csökkenti a szérumkalciumszintet, a betegeket gondosan ellenőrizni kell a hypocalcaemia esetleges előfordulása tekintetében (lásd 4.2 pont). A cinackalcet-kezelés megkezdésétől vagy alkalmazott dózisának megváltoztatásától számított 1 héten belül meg kell mérni a szérumkalciumszintet. Felnőttek A cinakalcet-kezelést nem szabad megkezdeni olyan betegek esetében, akiknek (albuminra korrigált) szérumkalciumszintje a normálérték alsó határa alatt van. Azoknál a dializált, krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél, akik cinakalcet-kezelésben részesültek, a betegek kb. 30%-ának volt legalább egy, 7,5 mg/dl-nél (1,9 mmol/l-nél) alacsonyabb kalciumszintértéke. Gyermekek és serdülők A cinakalcet csak azoknál a végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő, fenntartó dialízis kezelésben részesülő, 3 éves vagy annál idősebb gyermekeknél kezdhető el a szekunder hyperparathyreosis kezelésére, akiknél a szekunder hyperparathyreosis standard ellátással nem megfelelően kontrollált, és akik szérumkalciumszintje az életkor szerinti intervallum felső tartományában vagy afelett van.
A szérumkalciumszintet (lásd 4.2 pont) és a beteg együttműködését szorosan ellenőrizni kell a cinakalcet-kezelés alatt. Nem szabad a kezelést megkezdeni vagy a dózist növelni, ha feltételezhető az együttműködés hiánya. A cinakalcet-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt meg kell fontolni a terápia kockázatait és előnyeit, valamint a beteg képességét a hypocalcaemia kockázatának ellenőrzésére és kezelésére vonatkozó ajánlásoknak való megfelelésre. A gyermekeket, serdülőket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a hypocalcaemia tüneteiről és a szérumkalciumszint ellenőrzésére, valamint az adagolásra és adagolási módra vonatkozó útmutatások betartásának fontosságáról. Nem dializált krónikus vesebetegségben szenvedő betegek A cinakalcet alkalmazása nem javallt nem dializált krónikus vesebetegségben szenvedő felnőtt betegeknél. A klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a cinakalcettel kezelt nem dializált, krónikus vesebetegségben szenvedő felnőtteknél nagyobb a hypocalcaemia (< 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l] szérumkalciumszint) kockázata, a cinakalcettel kezelt dializált krónikus vesebetegségben szenvedő betegekkel összehasonlítva, valószínűleg az alacsonyabb kiindulási kalciumszintnek, és/vagy a maradék vesefunkció meglétének köszönhetően. Görcsrohamok A cinakalcettel kezelt betegeknél görcsrohamok eseteit jelentették (lásd 4.8 pont). A szérumkalciumszint jelentős csökkenése következtében a görcsküszöb alacsonyabbá válik. Ezért a szérumkalciumszintet szorosan ellenőrizni kell a cinakalcettel kezelt betegeknél, különösen azoknál, akiknek a kórtörténetében görcsroham szerepel. Hypotonia és/vagy a szívelégtelenség rosszabbodása Hypotonia és/vagy a szívelégtelenség rosszabbodásának eseteit jelentették károsodott kardiális funkciójú betegeknél, ahol nem lehetett teljesen kizárni, hogy az események összefüggésben álltak a cinakalcet alkalmazásával, és amelyeket valószínűleg elősegített az alacsony szérumkalciumszint (lásd 4.8 pont). Egyéb gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás A cinakalcetet óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik más, a szérumkalciumszintet ismerten csökkentő gyógyszereket kapnak. A szérumkalciumszintet szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont). A cinakalcettel kezelt betegek nem kaphatnak etelkalcetidet. Az együttes alkalmazás súlyos hypocalcaemiát eredményezhet. Általános Adinámiás csontelváltozások fejlődhetnek ki, ha a krónikus szuppresszió miatt az iPTH segítségével mért PTH-szint tartósan a normálérték felső határának másfélszerese alá csökken. Amennyiben a cinakalcet-kezelésben részesülő betegeknél a PTH-szint a javasolt céltartomány alá csökken, a cinakalcet és/vagy a D-vitamin szterolok dózisát csökkenteni kell, vagy a kezelést abba kell hagyni. Tesztoszteronszint A tesztoszteronszint végstádiumú veseelégtelenségben szenvedőknél gyakran található a normálérték alatt. Egy dializált, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek bevonásával elvégzett vizsgálatban 6 hónap elteltével a szabad tesztoszteronszint csökkenésének középértéke 31,3% volt a cinakalcettel kezelt betegek esetében, míg 16,3% a placebocsoportban. Ezen vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztése egy 3 éves periódus alatt nem igazolta sem a szabad, sem a teljes
tesztoszteronkoncentráció további csökkenését a cinakalcettel kezelt betegeknél. A szérumtesztoszteron-szint említett csökkenéseinek klinikai jelentősége nem ismeretes. Májkárosodás A cinakalcet plazmakoncentrációja közepes fokú, ill. súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh osztályozás) potenciálisan akár 2-4-szeresére is megnövekedhet, ezért az ilyen betegek esetében a cinakalcet óvatosan alkalmazandó és a kezelés során szoros ellenőrzés szükséges (lásd 4.2 és 5.2 pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy csökkentik a szérumkalciumszintet Azon gyógyszerek együttes alkalmazása cinakalcettel, amelyekről ismert, hogy csökkentik a szérumkalciumszintet, fokozhatják a hypocalcaemia kockázatát (lásd 4.4 pont). A cinakalcettel kezelt betegek nem kaphatnak etelkalcetidet (lásd 4.4 pont). Más gyógyszerek hatása a cinakalcetre A cinakalcet metabolizációját részben a CYP3A4 enzim végzi. A CYP3A4 erős blokkolójaként ismert ketokonazollal napi kétszeri 200 mg adagban történt egyidejű alkalmazás következtében a cinakalcet koncentrációja megközelítőleg kétszeresére emelkedett. A cinakalcet dózisának módosítása válhat szükségessé az olyan esetekben, amikor a cinakalcet-kezelésben részesülő beteget ennek az enzimnek valamilyen erős gátlószerével (pl. ketokonazol, itrakonazol, telitromicin, vorikonazol, ritonavir) vagy indukálószerével (pl. rifampicin) kezdik el kezelni, vagy az ilyen kezelés abbahagyására kerül sor. Az in vitro adatok alapján a cinakalcet részben a CYP1A2 által metabolizálódik. A dohányzás indukálja a CYP1A2-t; a megfigyelések szerint a cinakalcet clearance-e 36-38%-kal magasabb volt dohányzóknál, mint nemdohányzóknál. A CYP1A2-gátlóknak (pl. fluvoxamin, ciprofloxacin) a cinakalcet plazmaszintjére kifejtett hatását nem tanulmányozták. Az adag módosítása válhat szükségessé, ha a beteg dohányozni kezd, vagy abbahagyja a dohányzást, ill. egy erős CYP1A2gátlóval végzett egyidejű kezelés elindítása vagy abbahagyása esetén. Kalcium-karbonát: A kalcium-karbonát (egyszeri 1500 mg adag) együttes adagolása nem változtatta meg a cinakalcet farmakokinetikáját. Szevelamer: A szevelamer (2400 mg naponta háromszor) együttes adagolása nem befolyásolta a cinakalcet farmakokinetikáját. Pantoprazol: A pantoprazol (napi egyszeri 80 mg) együttes adagolása nem változtatta meg a cinakalcet farmakokinetikáját. A cinakalcet hatása más gyógyszerekre A P450 2D6 (CYP2D6) enzim által metabolizált gyógyszerek: A cinakalcet a CYP2D6 enzim erős gátlószere. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek dózisainak korrekciója válhat szükségessé abban az esetben, ha a cinakalcet alkalmazása mellett individuálisan titrált, szűk terápiás indexszel rendelkező olyan gyógyszereket is adagolnak, amelyek lebontását elsősorban a CYP2D6 enzim végzi (pl. flekainid, propafenon, metoprolol, dezipramin, nortriptilin, klomipramin). Dezipramin: Napi egyszeri 90 mg cinakalcet egyidejű alkalmazása 50 mg dezipraminnal, ami egy, döntően a CYP2D6 által metabolizált triciklusos antidepresszáns, jelentősen, 3,6-szeresére emelte a dezipramin-expozíciót (90%-os CI: 3,0 – 4,4) az extenzív CYP2D6 metabolizáló egyénekben.
Dextrometorfán: Az 50 mg cinakalcet többszörös adagjai 11-szeresére növelték a 30 mg dextrometorfán (amelyet elsősorban a CYP2D6 metabolizál) AUC-értékét a CYP2D6 extenzív metabolizálóknál. Warfarin: A cinakalcet többszörös orális adagjai nem befolyásolták a warfarin farmakokinetikáját vagy farmakodinámiáját (a protrombin-idő és a VII. véralvadási faktor meghatározása alapján). A cinakalcet R- vagy S-warfarin farmakokinetikájára gyakorolt hatásának hiánya, valamint a betegeknek történt többszöri adagolás következtében fellépő autoindukció elmaradása azt jelzi, hogy a cinakalcet nem induktora a CYP3A4, CYP1A2 vagy CYP2C9 izoenzimeknek ember esetén. Midazolám: A cinakalcet (90 mg) és a szájon át adott, CYP3A4- és CYP3A5-szubsztrát midazolám (2 mg) együttes alkalmazása nem változtatta meg a midazolám farmakokinetikáját. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a cinakalcet nem befolyásolja azoknak a gyógyszercsoportoknak a farmakokinetikáját, melyek a CYP3A4 és a CYP3A5 által metabolizálódnak, mint pl. bizonyos immunszuppresszánsok, beleértve a ciklosporint és a takrolimuszt.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A cinakalcet terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre klinikai információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt káros hatásokat terhesség, szülés vagy születés utáni fejlődés tekintetében. Vemhes patkányokkal és nyulakkal végzett vizsgálatok során nem figyeltek meg az embrióra/magzatra kifejtett toxicitást, kivéve patkányoknál a magzat súlyának csökkenését, mely olyan dózisok esetén fordult elő, amelyek az anyára nézve is toxikusak voltak (lásd 5.3 pont). A cinakalcet terhesség alatt csak abban az esetben alkalmazható, ha a várható előnyök meghaladják a magzatot fenyegető potenciális kockázatot. Szoptatás Nem ismert, hogy a cinakalcet kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A cinakalcet szoptató patkányokban magas tej per plazma aránnyal választódik ki az anyatejbe. Gondos előny/kockázat kiértékelés után el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a cinakalcet-kezelést. Termékenység A cinakalcet termékenységre kifejtett hatása tekintetében nem áll rendelkezésre klinikai információ. Az állatkísérletekben nem volt a termékenységre kifejtett hatás.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Szédülést és görcsrohamokat jelentettek a cinakalcettel kezelt betegeknél, ami nagymértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.4 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
- A biztonságossági profil összefoglalása
Szekunder hyperparathyreosis, mellékpajzsmirigy-karcinóma és primer hyperparathyreosis A placebokontrollos és az egykarú klinikai vizsgálatok során cinakalcetet kapó betegek elérhető adatai alapján a leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányinger és a hányás volt. A betegek többségénél a hányinger és a hányás enyhén vagy közepesen súlyos, átmeneti jellegű volt. A kezelés nemkívánatos hatás miatti abbahagyásának fő oka a hányinger és a hányás volt.
- A mellékhatások táblázatos felsorolása
Azok a mellékhatások – amelyeket a placebokontrollos és egykarú klinikai vizsgálatok során, az oki összefüggés legalaposabb bizonyítékokra támaszkodó értékelése alapján legalább esetlegesen a cinakalcet-kezelésnek tulajdoníthatónak értékeltek –, az alábbi konvenciónak megfelelően szerepelnek: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000). A kontrollos klinikai vizsgálatokból és a posztmarketing tapasztalatból származó mellékhatások előfordulási gyakorisága:
MedDRA szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás
* Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Túlérzékenységi reakciók Anyagcsere- és táplálkozási Gyakori Anorexia betegségek és tünetek Étvágycsökkenés † Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Görcsrohamok Szédülés Paraesthesia Fejfájás * Szívbetegségek és a szívvel Nem ismert Szívelégtelenség † kapcsolatos tünetek rosszabbodása Hypocalcaemiát kísérő QT-szakasz-megnyúlás és † ventricularis arrhythmia Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori Felső légúti fertőzés mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe Köhögés Emésztőrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Hányinger tünetek Hányás Gyakori Dyspepsia Hasmenés Hasi fájdalom Gyomortáji fájdalom Székrekedés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Gyakori Bőrkiütés és tünetei A csont- és izomrendszer, valamint a Gyakori Myalgia kötőszövet betegségei és tünetei Izomgörcsök Hátfájás Általános tünetek, az alkalmazás Gyakori Asthenia helyén fellépő reakciók † Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Gyakori Hypocalcaemia eredményei Hyperkalaemia † Csökkent tesztoszteronszint † lásd 4.4 pont * lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” pontot
- Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Túlérzékenységi reakciók A cinakalcet posztmarketing alkalmazása során túlérzékenységi reakciókat, köztük angiooedemát és urticariát azonosítottak. Az egyedi preferált kifejezések, köztük az angiooedema és az urticaria előfordulási gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.
Hypotonia és/vagy a szívelégtelenség rosszabbodása A posztmarketing biztonságossági megfigyelés során a cinakalcettel kezelt, károsodott kardiális funkciójú betegeknél a hypotonia és/vagy a szívelégtelenség rosszabbodásának idioszinkráziás eseteit jelentették, melyek előfordulási gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Hypocalcaemiát kísérő QT-szakasz-megnyúlás és ventricularis arrhythmia A cinakalcet posztmarketing alkalmazása során hypocalcaemiát kísérő QT-szakasz megnyúlást és ventricularis arrhythmiát azonosítottak, melyek előfordulási gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg (lásd 4.4 pont).
- Gyermekek és serdülők
A cinakalcet biztonságosságát szekunder hyperparathyreosis kezelésére, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő, dialízissel kezelt gyermekeknél és serdülőknél két randomizált és egy egykaros klinikai vizsgálatban értékelték (lásd 5.1 pont). A klinikai vizsgálatban cinakalcetet kapó összes gyermek és serdülő közül összesen 19 betegnél jelentkezett a hypocalcaemia legalább egy mellékhatása (24,1%; 100 betegévből 64,5). Halálesetet jelentettek egy gyermekeken és serdülőkön végzett klinikai vizsgálatban résztvevő, súlyosan hypocalcaemiás betegnél (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők esetében a cinakalcet csak abban az esetben alkalmazható, ha a lehetséges előny indokolja a lehetséges kockázatot. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Dialízis-kezelésben részesülő felnőtt betegeknél napi egyszeri 300 mg-ig megnövelt dózisokat alkalmaztak nem kívánatos események fellépése nélkül. Egy dialízisben részesülő gyermekgyógyászati betegnek 3,9 mg/ttkg napi dózist írtak elő egy klinikai vizsgálatban, melyet követően enyhe hasfájás, hányinger és hányás lépett fel. A cinakalcet-túladagolás hypocalcaemiához vezethet. Túladagolás esetén a betegnél monitorozni kell a hypocalcaemia okozta jeleket és tüneteket, illetve tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. Mivel a cinakalcet nagymértékben kötődik fehérjékhez, ezért a hemodialízis nem hatásos a túladagolás kezelésére.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Calcium homeostasis, anti-parathyreoid készítmények. ATC kód: H05BX01. Hatásmechanizmus A PTH-elválasztás fő szabályozója a mellékpajzsmirigy fő sejtjének felszínén elhelyezkedő kalciumérzékelő receptor. A cinakalcet olyan kalcimimetikus vegyület, amely a kalciumérzékelő receptor extracelluláris kalciumra való érzékenységének fokozása útján közvetlenül csökkenti a PTH szintjét. A PTH csökkenése maga után vonja a szérumkalciumszint következményes csökkenését. A PTH-szint csökkenése korrelációban áll a cinakalcet koncentrációjával.
A steady state állapot elérését követően a szérum kalciumkoncentrációja a következő gyógyszerbeadás idejéig állandó szinten marad. Szekunder hyperparathyreosis Felnőttek Három, 6 hónapos, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatot végeztek dialízissel kezelt, nem kontrollált szekunder hyperparathyreosisos, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek körében (n = 1136). A vizsgálati alanyok demográfiai és kiinduláskori jellemzői reprezentatívak voltak a szekunder hyperparathyreosisban szenvedő és dialízis kezelésben részesülő betegcsoportora. A 3 vizsgálatban a kiinduláskor mért iPTH-koncentrációk átlagértéke a cinakalcet-csoportban 733 pg/ml (77,8 pmol/l), illetve a placebocsoportokban 683 pg/ml (72,4 pmol/l) volt. A vizsgálatba történt bekapcsolódásuk idején a betegek 66%-a kapott D-vitamin szterolokat, továbbá > 90% kapott foszfátkötő készítményeket. A cinakalcet-kezelést kapott betegeknél a standard ellátásban részesülő placebóval kezelt betegekhez képest az iPTH, a szérum kalcium-foszfor szorzat (Ca×P), a kalcium és a foszfor szignifikáns csökkenését észlelték, és ezek az eredmények következetesen megfigyelhetők voltak mindhárom vizsgálatban. Az egyes vizsgálatokban a primer végpontot (a ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l) iPTH-értékkel rendelkező betegek részaránya) a cinakalcet-kezelésben részesülő betegek 41%-a, 46%-a és 35%-a érte el, szemben a placebóval kezelt betegek esetében regisztrált 4%-kal, 7%-kal és 6%-kal. A cinakalcet-kezelést kapott betegeknek megközelítőleg 60%-a ért el ≥ 30%-os iPTH-szint-csökkenést, és ez a hatás következetesen érvényesült a kiinduláskori iPTH-szintek teljes spektrumán keresztül. A szérum Ca×P-érték átlagos csökkenése 14%, a kalciumértékek átlagos csökkenése 7%, és a foszforértékek átlagos csökkenése 8% volt. Az iPTH- és a Ca×P-érték csökkenése egészen 12 hónapig tartó kezelés során is fennmaradt. A cinakalcet iPTH- és a Ca×P-értékeket, valamint a kalcium- és a foszforszinteket csökkentő hatását nem befolyásolta a kiinduláskori iPTH vagy Ca×P-szint, a dialízis módja (peritoneális dialízis vagy hemodialízis), a dialízis időtartama, vagy az, hogy alkalmaztak-e D-vitamin szterolokat vagy sem. A PTH-szint csökkenései együtt jártak a csontanyagcsere markereinek (csontspecifikus alkalikus foszfatáz, N-telopeptid, csontátalakulás és csontfibrózis) nem szignifikáns mértékű csökkenéseivel. A csonttörésekre és a mellékpajzsmirigy-eltávolításra 6 és 12 hónapos vizsgálatok összesített adatai alapján elvégzett Kaplan–Meier-becslések értékei a cinakalcet-csoportban szignifikánsan alacsonyabbak voltak, mint a kontrollcsoportban. A klinikai vizsgálati adatok alapján a dialízisben nem részesülő, szekunder hyperparathyreosisban és krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél a cinakalcet hasonló mértékben csökkentette a PTHkoncentrációt, mint a dialízissel kezelt, végstádiumú veseelégtelenségben és szekunder hyperparathyreosisban szenvedő betegek esetében, de a hatásosságot, a biztonságosságot, az optimális adagokat és a kezelés célértékeit nem állapították meg a dialízis-kezelés előtt álló, veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A klinikai vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a dialízis-kezelésben nem részesülő, cinakalcettel kezelt krónikus vesebetegségben szenvedő betegek a hypocalcaemia szempontjából fokozottabb kockázatnak vannak kitéve, mint a cinakalcettel kezelt, dializált végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek, ami feltehetően az alacsonyabb kiinduláskori kalciumszinttel és/vagy a maradék vesefunkció meglétével magyarázható. Az EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events - A cinakalcet terápia szív- és érrendszeri eseményeket csökkentő hatásának kiértékelése) egy randomizált, kettős vak klinikai vizsgálat volt a cinakalcet és a placebo összhalálozás vagy cardiovascularis események kockázatát csökkentő hatásának értékelésére 3883, dialízissel kezelt, szekunder hyperparathyreosisban és krónikus vesebetegségben szenvedő betegnél. A vizsgálat nem teljesítette az elsődleges célként megjelölt összhalálozás vagy a cardiovascularis események, köztük a myocardialis infarctus, az instabil angina miatti kórházi kezelés, a szívelégtelenség és a perifériás vascularis események kockázatcsökkenésének igazolását (relatív hazárd 0,93; 95%-os CI: 0,85 – 1,02; p = 0,112). Egy másodlagos elemzésben a kiindulási jellemzők korrekcióját követően az elsődleges összetett végpontra eső relatív hazárd 0,88 volt; 95%-os CI: 0,79 – 0,97.
Gyermekek és serdülők A cinakalcet hatásosságát és biztonságosságát a szekunder hyperparathyreosis (HPT) kezelésére, végstádiumú veseelégtelenségben (ESRD [end-stage renal disease]) szenvedő, dialízis-kezelésben részesülő gyermekeknél és serdülőknél két randomizált és egy egykaros klinikai vizsgálatban értékelték. Az 1. számú vizsgálat egy kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, amelyben 43, 6-< 18 év közötti beteget randomizáltak vagy a cinakalcetet kapó (n = 22) vagy a placebót kapó csoportba (n = 21). A vizsgálat egy 24 hetes dózistitrálási periódusból állt, melyet egy 6 hetes hatásossági vizsgálati fázis (efficacy assessment phase, EAP), és egy 30 hetes nyílt kiterjesztésű fázis követett. Az átlagéletkor a kiinduláskor 13 (6-18 év közötti) volt. A vizsgálatba történt bekapcsolódásuk idején a betegek nagy része (91%) kapott D-vitamin szterolokat. A kiinduláskor az átlagos (SD) iPTH-szint 757,1 (440,1) pg/ml volt a cinakalcet-csoportban és 795,8 (537,9) pg/ml a placebocsoportban. Az átlagos (SD) korrigált teljes szérumkalciumszint a kiinduláskor 9,9 (0,5) mg/dl volt a cinakalcet-csoportban és 9,9 (0,6) mg/dl a placebocsoportban. A cinakalcet átlagos napi maximális dózisa 1,0 mg/ttkg/nap volt. Azon betegek százalékos megoszlása, akik elérték az elsődleges végpontot (a kiindulási átlagos plazma iPTH-szint ≥ 30%-os csökkenése az EAP során, a 25-30. hétben) 55% volt a cinakalcetcsoportban és 19,0% a placebocsoportban (p = 0,02). Az átlagos szérumkalciumszintek az EAP során a normál tartományban voltak a cinakalcet-csoportban. Ezt a vizsgálatot korábban leállították a cinakalcet-csoportban előforduló súlyos hypocalcaemia során történt haláleset miatt (lásd 4.8 pont). A 2. számú vizsgálat egy nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelyben 55, 6-< 18 év (átlagéletkor 13 év) közötti beteget randomizáltak vagy a standard ellátás mellé cinakalcetet kapó csoportba (SOC- Standard of Care, n = 27), vagy a standard ellátást (SOC) önmagában kapó csoportba (n = 28). A vizsgálatba történt bekapcsolódásuk idején a betegek nagy része (75%) kapott D-vitamin szterolokat. A kiinduláskor az átlagos (SD) iPTH-szint 946 (635) pg/ml volt a cinakalcetet és standard ellátást kapó csoportban, és 1228 (732) pg/ml a standard ellátást kapó csoportban. Az átlagos (SD) korrigált teljes szérum kalciumszint a kiinduláskor 9,8 (0,6) mg/dl volt a cinakalcetet és standard ellátást kapó csoportban és 9,8 (0,6) mg/dl a standard ellátást kapó csoportban. 25 beteg kapott legalább egy dózis cinakalcetet és a cinakalcet átlagos napi maximális dózisa 0,55 mg/ttkg/nap volt. A vizsgálat nem érte el az elsődleges végpontját (a kiindulási átlagos plazma iPTH-szint ≥ 30%-os csökkenése az EAP során, a 17-20. hétben). A betegek 22%-a érte el az átlagos plazma iPTH-szint ≥ 30%-os csökkenését a kiinduláshoz képest az EAP során a cinakalcet + standard ellátást kapó csoportban, és 32%-a a standard ellátást kapó csoportban. A 3. számú vizsgálat egy 26 hetes, nyílt elrendezésű, egykaros biztonságossági vizsgálat volt 8 hónapos-< 6 éves betegek bevonásával (átlagéletkor 3 év). Azokat a betegeket kizárták a vizsgálatból, akik együttesen olyan gyógyszereket kaptak, melyekről ismert, hogy a QT-szakasz megnyúlását okozzák. A kiinduláskor az átlagos száraz testsúly 12 kg volt. A cinakalcet kiindulási dózisa 0,20 mg/ttkg volt. A vizsgálatba történt bekapcsolódásuk idején a betegek nagy része (89%) kapott D-vitamin szterolokat. 17 beteg kapott legalább egy dózis cinakalcetet és 11 beteg fejezett be legalább 12 hetet a kezelésből. A 2-5 éves gyermekek esetében egy betegnek sem volt a korrigált szérumkalciumszintje < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). A vizsgálatban az iPTH-szint a betegek 71%-ánál (17 betegből 12-nél) csökkent a kiinduláshoz képest ≥ 30%-kal. Mellékpajzsmirigy-karcinóma és primer hyperparathyreosis Egy vizsgálatban 46 felnőtt beteg (29 mellékpajzsmirigy-karcinómás, és 17 primer hyperparathyreosisban és súlyos hypercalcaemiában szenvedő beteg (akiknél a parathyroidectomiát nem tudták elvégezni vagy az ellenjavallt volt)) részesült cinakalcet-kezelésben maximálisan 3 éven keresztül (átlag: 328 nap a mellékpajzsmirigy-karcinómás és 347 nap a primer hyperparathyreosisban szenvedő betegek esetében). A cinakalcet adagolása a naponta kétszer 30 mg-tól a naponta négyszer 90 mg-ig terjedő dózistartományban történt. A vizsgálat elsődleges végpontja a szérumkalciumszint
≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l)-es csökkenése volt. Mellékpajzsmirigy-karcinómában szenvedő betegeknél az átlagos szérumkalciumszint 14,1 mg/dl-ről 12,4 mg/dl-re (3,5 mmol/l-ről 3,1 mmol/l-re) csökkent, míg a primer hyperparathyreosisban szenvedő betegeknél a szérumkalciumszint 12,7 mg/dl-ről 10,4 mg/dl-re (3,2 mmol/l-ről 2,6 mmol/l-re) csökkent. A 29, mellékpajzsmirigy-karcinómás betegből 18 (62%), a 17, primer hyperparathyreosisban szenvedő betegből pedig 15 (88%) ért el ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l) mértékű szérumkalciumszint-csökkenést. Egy 28 hetes, placebokontrollos vizsgálatban 67 olyan, primer hyperparathyreosisban szenvedő felnőtt beteg vett részt, akik a korrigált teljes szérumkalciumszint >11,3 mg/dl (2,82 mmol/l), de ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) alapján megfeleltek a parathyroidectomia kritériumainak, azonban a parathyroidectomiára mégsem voltak alkalmasak. A betegek kezdetben naponta kétszer 30 mg cinakalcetet kaptak, majd az adagot úgy titrálták, hogy a korrigált teljes szérumkalcium-koncentráció a normál tartományon belül maradjon. A cinakalcettel kezelt betegek szignifikánsan magasabb százaléka érte el a ≤10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) átlagos korrigált teljes szérumkalcium-koncentrációt, illetve az átlagos korrigált teljes szérumkalcium-koncentráció ≥1 mg/dl (0,25 mmol/l) csökkenését a kiindulási átlagos korrigált teljes szérumkalcium-koncentrációhoz képest, a placebóval kezelt betegekhez viszonyítva (sorrendben 75,8% vs 0% és 84,8% vs 5,9%).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A cinakalcet orális adagolását követően a cinakalcet maximális plazmakoncentrációját mintegy 2-6 óra múlva éri el. Az egyes vizsgálatok adatait összehasonlítva, a cinakalcet abszolút biohasznosulása éhomi állapotú egyénekben 20-25%-ra becsülhető. A cinakalcet táplálékkal együtt történő alkalmazása mintegy 50–80%-kal növeli meg a cinakalcet biológiai hasznosíthatóságát. A plazma cinakalcetkoncentrációjának fokozódása is hasonló mértékű, tekintet nélkül az elfogyasztott ételek zsírtartalmára. A felszívódás 200 mg feletti dózisok esetén telítődést mutat, ami valószínűleg a hatóanyag gyenge fokú oldékonyságának tulajdonítható. Eloszlás Az eloszlási térfogat magas (megközelítőleg 1000 liter), ami széleskörű eloszlást jelez. A cinakalcet mintegy 97%-a kötődik a plazmafehérjékhez, és csak minimális mennyiségben kerül be a vörösvértestekbe. A felszívódást követően a cinakalcet koncentrációja bifázisos lefutással csökken, ahol a kezdeti felezési idő megközelítőleg 6 óra, míg a terminális felezési idő 30-40 óra. A steady state gyógyszerkoncentráció elérésére 7 napon belül kerül sor, minimális felhalmozódás mellett. A cinakalcet farmakokinetikája nem változik az idővel. Biotranszformáció A cinakalcet metabolizmusában számos enzim vesz részt, elsősorban a CYP3A4 és a CYP1A2 (a CYP1A2 szerepének klinikai jellemzésére eddig még nem került sor). A keringésben megtalálható főbb metabolitok inaktívak. In vitro adatok alapján megállapítható, hogy a cinakalcet a CYP2D6 enzim erős gátlószere, viszont klinikailag releváns koncentrációkban nem gátol egyéb CYP izoenzimeket, ideértve a CYP1A2-t, CYP2C8-at, CYP2C9-et, CYP2C19-et, és CYP3A4-et is, továbbá nem indukálja a CYP1A2-t, CYP2C19-et, ill. a CYP3A4-et.
Elimináció Egészséges önkénteseknek 75 mg-os radioaktívan jelzett dózisban történt adagolását követően a cinakalcet gyors és extenzív metabolizmuson esett keresztül oxidáció útján, melyet konjugáció követett. A radioaktivitás kiürülésének elsődleges útvonala a metabolitok veséken át történő kiválasztódása volt. Az alkalmazott dózis megközelítőleg 80%-a volt visszanyerhető a vizeletből, míg mintegy 15%-a a székletből. Linearitás/nem-linearitás A cinakalcet AUC- és Cmax-értéke a naponta egyszeri 30 mg és 180 mg közötti dózistartományban megközelítőleg lineáris növekedést mutat. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) Röviddel a gyógyszer bevételét követően a PTH szintje csökkenni kezd, és mintegy 2-6 óra elteltével éri el mélypontját, amely megfelel a cinakalcet Cmax-értékének. Ezután, azzal párhuzamosan, ahogyan a cinakalcet-szint csökkenni kezd, a PTH-szint a beadás után eltelt mintegy 12. óráig emelkedik, majd ezt követően a napi egyszeri adagolási időköz végéig a PTH-szuppresszió megközelítőleg állandó szinten marad. A cinakalcettel folytatott klinikai vizsgálatokban a PTH-szinteket az adagolások közötti időszak végén határozták meg. Idősek: A cinakalcet farmakokinetikájában az életkor következtében nem fordulnak elő klinikailag releváns eltérések. Vesekárosodás: A cinakalcet farmakokinetikai profilja enyhe, közepes fokú, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő, valamint hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel kezelt betegeknél hasonló, mint az egészséges önkéntesek esetében. Májkárosodás: A cinakalcet farmakokinetikáját az enyhe májkárosodás nem befolyásolja érzékelhetően. Normál májfunkcióval rendelkező vizsgálati alanyokkal összehasonlítva a cinakalcet átlagos AUC-értéke mintegy kétszer magasabb volt a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél, illetve megközelítőleg négyszer magasabb volt a súlyosan májkárosodott személyek esetében. A cinakalcet átlagos felezési ideje közepes fokú és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél sorrendben 33%-kal és 70%-kal hosszabbodott meg. A cinakalcet fehérjékhez való kötődését a májfunkció romlása nem befolyásolta. Mivel az alkalmazott dózis a megfelelő biztonságossági és hatásossági paraméterek figyelembevételével minden beteg esetében egyedileg kerül titrálásra, ezért a májkárosodásban szenvedő betegek esetében további dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont). Nem: A cinakalcet clearance-e nőkben alacsonyabb lehet, mint férfiakban. Mivel a dózis minden beteg esetében egyedileg kerül titrálásra, ezért a nemek közötti eltérések miatt további dózismódosítás nem szükséges. Gyermekek és serdülők: A cinakalcet farmakokinetikáját 3-17 éves, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő, dialízis-kezelésben részesülő gyermekeknél és serdülőknél tanulmányozták. A cinakalcet napi egyszeri adagjának egyszeres és többszörös, szájon át történő adását követően a plazma cinakalcet-koncentrációja (a Cmax- és AUC-értékek, a dózis és testsúly szerinti normalizálás után) a felnőtteknél megfigyelthez volt hasonló. Egy populációs farmakokinetikai elemzést végeztek a demográfiai jellemzők hatásainak megállapítására. Ez az elemzés nem mutatott jelentős hatást a kor, a nem, a rassz, a testfelület vagy a testsúly tekintetében a cinakalcet farmakokinetikájára. Dohányzás: A cinakalcet clearance-e magasabb dohányzókban, mint nemdohányzókban, valószínűleg a CYP1A2 közvetítette metabolizmus indukciója miatt. Ha a beteg abbahagyja a dohányzást vagy dohányozni kezd, a cinakalcet plazmaszintje változhat, és az adag módosítása válhat szükségessé.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A cinakalcet nyulakban nem bizonyult teratogénnek a szekunder hyperparathyreosis kezelésére alkalmazott maximális humán dózis (napi 180 mg) AUC alapján kiszámított 0,4-szeres dózisában. A nem teratogén dózis patkányban a szekunder hyperparathyreosis kezelésére alkalmazott maximális dózis AUC alapján számított 4,4-szerese volt. A hímek és a nőstények termékenységére nem gyakoroltak hatást a 180 mg/nap humán dózis egészen négyszereséig terjedő expozíciók sem (a naponta 360 mg maximális klinikai dózissal kezelt betegek kicsiny populációjában a biztonsági ráhagyás értéke a fentiek mintegy felét teszi ki). Vemhes patkányokban az alkalmazott legmagasabb dózis mellett a testtömeg és a táplálékfogyasztás enyhe fokú csökkenését tapasztalták. A magzati testtömeg csökkenését figyelték meg patkánynál olyan dózisok alkalmazásakor, amelyek következtében az anyaállatokban súlyos hypocalcaemia lépett fel. Nyulaknál kimutatták, hogy a cinakalcet áthatol a méhlepényen. A cinakalcet nem mutatott semmilyen genotoxikus vagy karcinogén potenciált. A toxikológiai vizsgálatokból eredő biztonsági ráhagyások értékei azért alacsonyak, mert az állatmodellekben fellépő hypocalcaemia behatárolta az alkalmazható dózisok felső értékét. Szürkehályogot és a szemlencse homályosságát figyelték meg a rágcsálókban végzett ismételt dózistoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokban, de nem észlelték sem kutyák, sem majmok esetén, sem azokban a klinikai vizsgálatokban, ahol a szürkehályog-kialakulást monitorozták. Ismert, hogy hypokalcaemia következtében rágcsálóknál szürkehályog fordulhat elő. In vitro vizsgálatokban a szerotonin transzporterre vonatkozó IC50-értékek 7-szer, a KATP-csatornákra vonatkozó IC50-értékek 12-szer nagyobbak voltak, mint az ugyanolyan kísérleti körülmények között mért, kalciumérzékelő receptorokra vonatkozó EC50-értékek. Ennek klinikai jelentősége nem ismert, de nem zárható ki teljesen annak lehetősége, hogy a cinakalcet ezekre a másodlagos receptorokra is hat. Fiatal kutyákon végzett toxicitási vizsgálatokban a szérumkalciumszint csökkenéséhez kapcsolódóan másodlagosan remegés, hányás, testsúlycsökkenés és -növekedés, csökkent vörösvértestszám, enyhe csökkenés a csont denzitometriás vizsgálatok során kapott paraméterekben, a hosszú csontok növekedési lemezeinek reverzibilis kiszélesedése és (a mellkasüregre korlátozott, és a krónikus hányásnak tulajdonítható) szövettani lymphoid változások voltak megfigyelhetőek. Ezen hatások mindegyike szisztémás expozíció esetén volt megfigyelhető, egy AUC alapján kiszámított, körülbelül a szekunder hyperparathyreosisban szenvedő betegeknél a maximális dózisú expozícióval egyenértékűként.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag mikrokristályos cellulóz kroszpovidon magnézium-sztearát Tabletta bevonat hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) triacetin indigókármin alumínium lakk (E132) sárga vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Buborékcsomagolás: 36 hónap. Tartály: 36 hónap.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Buborékcsomagolás Átlátszó PVC/Alumínium buborékcsomagolás. Csomagolási egységek: 14, 28, 84db filmtablettát tartalmazó csomagolás és 14 x 1, 28 x 1 vagy 84 x 1 db filmtablettát tartalmazó egységadagos buborékcsomagolás. Tartály: Nagysűrűségű polietilénből (HDPE) készült tartály gyermek-biztonsági záras polipropilén kupakkal lezárva, dobozban. Csomagolási egység: 30 db filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Accord Healthcare S.L.U World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, a Edifici Est, 6 planta, 08039 Barcelona, Spanyolország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/20/1429/001 – 14 db 30 mg-os filmtablettát tartalmazó doboz EU/1/20/1429/002 – 28 db 30 mg-os filmtablettát tartalmazó doboz EU/1/20/1429/003 – 84 db 30 mg-os filmtablettát tartalmazó doboz EU/1/20/1429/004 – 30 db 30 mg-os filmtablettát tartalmazó tartály EU/1/20/1429/005 – 14 db 60 mg-os filmtablettát tartalmazó doboz EU/1/20/1429/006 – 28 db 60 mg-os filmtablettát tartalmazó doboz EU/1/20/1429/007 – 84 db 60 mg-os filmtablettát tartalmazó doboz EU/1/20/1429/008 – 30 db 60 mg-os filmtablettát tartalmazó tartály EU/1/20/1429/009 – 14 db 90 mg-os filmtablettát tartalmazó doboz EU/1/20/1429/010 – 28 db 90 mg-os filmtablettát tartalmazó doboz EU/1/20/1429/011 – 84 db 90 mg-os filmtablettát tartalmazó doboz EU/1/20/1429/012 – 30 db 90 mg-os filmtablettát tartalmazó tartály EU/1/20/1429/013 – 14 x 1 db 30 mg-os filmtablettát tartalmazó doboz EU/1/20/1429/014 – 28 x 1 db 30 mg-os filmtablettát tartalmazó doboz EU/1/20/1429/015 – 84 x 1 db 30 mg-os filmtablettát tartalmazó doboz EU/1/20/1429/016 – 14 x 1 db 60 mg-os filmtablettát tartalmazó doboz EU/1/20/1429/017 – 28 x 1 db 60 mg-os filmtablettát tartalmazó doboz EU/1/20/1429/018 – 84 x 1 db 60 mg-os filmtablettát tartalmazó doboz EU/1/20/1429/019 – 14 x 1 db 90 mg-os filmtablettát tartalmazó doboz EU/1/20/1429/020 – 28 x 1 db 90 mg-os filmtablettát tartalmazó doboz EU/1/20/1429/021 – 84 x 1 db 90 mg-os filmtablettát tartalmazó doboz
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. április 03 A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. december 12.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu található.