1. A GYÓGYSZER NEVE
Cinryze 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
500 nemzetközi egység (NE), humán donorok plazmájából előállított humán C1-észteráz-inhibitort tartalmaz port tartalmazó, egyszer használatos injekciós üvegenként. Feloldás után 500 NE humán C1-észteráz-inhibitort tartalmaz 5 ml-es injekciós üvegenként, ami 100 NE/ml-es koncentrációnak felel meg. Egy NE 1 ml normál humán plazma C1-észteráz-inhibitortartalmával egyenértékű. Feloldás után az oldat teljes fehérjetartalma 15 ± 5 mg/ml. Ismert hatású segédanyagok Minden egyes Cinryze injekciós üveg körülbelül 11,5 mg nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por és oldószer oldatos injekcióhoz. Fehér por. Az oldószer tiszta, színtelen oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Örökletes angiooedemában (hereditary angioedema – HAE) szenvedő felnőttek, serdülők és gyermekek (2 éves és idősebb) angiooedemás rohamainak kezelésére vagy beavatkozások előtti megelőzésére. Angiooedemás rohamok rutinszerű megelőzésére örökletes angiooedema (HAE) súlyos, visszatérő rohamaiban szenvedő felnőtteknél, serdülőknél és (6 éves és idősebb) gyermekeknél, akik a szájon át adott megelőző kezeléseket nem tolerálják vagy ezek nem nyújtanak megfelelő védelmet számukra, illetve akik ismételt akut kezeléssel nem kezelhetőek megfelelően.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Cinryze-kezelést az örökletes angiooedemában (HAE) szenvedő betegek kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell megkezdeni. Adagolás Felnőttek Angiooedemás rohamok kezelése
| | 1000 NE Cinryze az angiooedemás roham kezdetének első jelére. |
| | Egy második 1000 NE-es dózis adható, ha a beteg 60 perc elteltével nem reagált megfelelően. |
| | Olyan betegeknél, akiknél a gégét érintő rohamok lépnek fel, vagy ha a kezelést későn kezdték |
meg, akkor a második adag beadható 60 percnél hamarabb.
Angiooedemás rohamok rutinszerű megelőzése Angiooedemás rohamok rutinszerű megelőzése céljából az ajánlott kezdő adag 1000 NE Cinryze 3-4 naponta. Lehetséges, hogy az adagok között eltelő időszakok hosszát az egyéni válasznak megfelelően módosítani kell. A Cinryze-zel végzett rendszeres profilaxis további szükségességét rendszeresen felül kell vizsgálni. Angiooedemás rohamok beavatkozások előtti megelőzése 1000 NE Cinryze az orvosi, fogorvosi vagy sebészi beavatkozást megelőző 24 órán belül. Gyermekek és serdülők Serdülők 12 és 17 év közötti gyermekek és serdülők esetében a kezelésre, rutinszerű megelőzésre vagy beavatkozások előtti megelőzésre ugyanaz az adag alkalmazandó, mint felnőtteknél. Gyermekek A Cinryze biztonságosságát és hatásosságát 2 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A 6 évnél fiatalabb gyerekekre vonatkozó adagolási javaslatokat korlátozott mennyiségű adat támasztja alá. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található.
Az angiooedemás rohamok Az angiooedemás rohamok Az angiooedemás rohamok
kezelése beavatkozás előtti megelőzése rutinszerű megelőzése
| 2–11 év, > 25 kg: | 2–11 év, > 25 kg: | 6–11 év: |
| 1000 NE Cinryze az akut | 1000 NE Cinryze az orvosi, | 500 NE Cinryze 3-4 naponta a |
| roham első jelének | fogorvosi vagy sebészeti | javasolt mennyiség az |
| megjelenésekor. | beavatkozást megelőző 24 órán | angiooedemás rohamok |
belül. rutinszerű megelőzésének
| Egy második 1000 NE-es adag | kezdő adagjaként. Az egyéni |
| adható, ha a beteg 60 perc után | választól függően szükség lehet |
| sem reagál megfelelően. | az adagolási gyakoriság és az |
adag módosítására. A
| 2–11 év, 10–25 kg: | 2–11 év, 10–25 kg: | folyamatos Cinryze profilaxis |
| 500 NE Cinryze az akut roham | 500 NE Cinryze az orvosi, | szükségességét rendszeresen |
| első jelének megjelenésekor. | fogorvosi vagy sebészeti | felül kell vizsgálni. |
beavatkozást megelőző 24 órán Egy második 500 NE-es adag belül. adható, ha a beteg 60 perc után sem reagál megfelelően Idősek Specifikus vizsgálatokat nem végeztek. Idős, 65 éves és idősebb betegek esetében a kezelésre, rutinszerű megelőzésre vagy beavatkozások előtti megelőzésre ugyanaz az adag alkalmazandó, mint felnőtteknél. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek Specifikus vizsgálatokat nem végeztek. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében a kezelésre, rutinszerű megelőzésre vagy beavatkozások előtti megelőzésre ugyanaz az adag alkalmazandó, mint felnőtteknél. Az alkalmazás módja Kizárólag intravénás alkalmazásra. A feloldott készítményt intravénás injekció formájában kell beadni, 1 ml per perc sebességgel.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Thromboticus események Thromboticus eseményekről számoltak be olyan újszülöttek és csecsemők esetében, akik cardialis bypass műtéten estek át, miközben egy másik C1-észteráz-inhibitor készítményt nagy adagokban (akár () 500 Egység /ttkg) kaptak az alkalmazási előírásban nem szereplő javallatban, kapilláris szivárgás szindróma megelőzésére. Állatokon végzett vizsgálat alapján van egy potenciális thrombogen küszöb () 200 Egység /ttkg-ot meghaladó adagoknál. Azokat a betegeket, akiknél a thromboticus események ismert kockázati tényezői állnak fenn (beleértve a tartós kanülöket is), gondosan ellenőrizni kell. () [Korábban a vonatkozó hatáserősség értékek meghatározása egy házon belüli referencia standardhoz viszonyítva történt, ahol 1 Egység (E) 1 ml normál humán plazmában található átlagos C1-észteráz-inhibitor mennyiségnek felelt meg.] Jelenleg bevezetésre került egy nemzetközi referencia standard (NE), amelynél a NE-t szintén az 1 ml normál humán plazmában található C1-észteráz-inhibitor mennyiségeként határozták meg. Átvihető ágensek Az emberi vérből vagy plazmából előállított gyógyszerek alkalmazásából eredő fertőzések megelőzésére szolgáló standard eljárások közé tartozik a donorok kiválasztása, az egyes donoroktól levett anyagok, valamint a plazmakeverékek (poolok) szűrővizsgálata specifikus infekciós markerek irányába, és hatékony vírusinaktiváló/-eliminációs eljárások beillesztése a gyártási folyamatba. Mindezek ellenére emberi vérből illetve plazmából előállított gyógyszerek alkalmazása esetén a fertőző ágensek átvitelének lehetősége nem zárható ki teljes mértékben. Ez érvényes az ismeretlen, illetve újonnan felbukkanó vírusokra és egyéb kórokozókra is. Az alkalmazott módszerek hatékonynak tekinthetők a burokkal rendelkező vírusok, például a HIV, HBV és HCV, valamint a burokkal nem rendelkező HAV és parvovírus B19 esetében. A megfelelő védőoltások (hepatitis A és B) megfontolandók azoknál a betegeknél, akik rendszeresen/ismételten kapnak humán plazma eredetű C1-észteráz-inhibitor készítményt. Túlérzékenység Túlérzékenységi reakciók jelentkezhetnek, mint bármely biológiai készítmény esetében. A túlérzékenységi reakciók az angiooedemás roham tüneteihez hasonló tünetekkel járhatnak. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai tüneteiről, ezek közé tartozik a csalánkiütés, a generalizált urticaria, a mellkasi szorító érzés, a sípoló légzés, a hypotonia és az anaphylaxia. Amennyiben a készítmény beadása után ilyen tünetek jelentkeznek, azonnal értesíteni kell az orvost. Anaphylaxiás reakciók vagy sokk esetén sürgősségi kezelést kell alkalmazni. Otthoni kezelés és öninjekciózás A gyógyszer otthoni kezelés során, illetve öninjekciózással történő alkalmazásáról korlátozottak az adatok. Az otthoni kezeléssel járó lehetséges kockázatok magával a beadással függnek össze, valamint
a mellékhatások, főként a túlérzékenység kezelésével. Adott betegnél az otthoni kezelés alkalmazására vonatkozó döntést a kezelőorvosnak kell meghoznia, akinek gondoskodnia kell a beteg megfelelő oktatásáról és az alkalmazás rendszeres ellenőrzéséről. Gyermekek Thromboticus eseményekről számoltak be olyan újszülöttek és csecsemők esetében, akik cardialis bypass műtéten estek át, miközben egy másik C1-észteráz-inhibitor készítményt nagy adagokban (akár () 500 Egység /ttkg) kaptak az alkalmazási előírásban nem szereplő javallatban, kapilláris szivárgás szindróma megelőzésére. Nátrium Ez a gyógyszer 11,5 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott napi 2 g maximális nátriumbevitel 0,5 %-ának felnőtteknél.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A humán C1-észteráz-inhibitor a humán plazma fiziológiás összetevője. Ezért embernél nem várható káros hatás a termékenységre, valamint a születés előtti és utáni fejlődésre. Állatokkal folytatott reprodukciós vizsgálatok során patkányoknál nem figyelték meg a kezelés anyai vagy embryofoetalis hatásait olyan dózisszintek mellett, amelyek 70 kg-os átlagos felnőtt testtömegből kiindulva az ajánlott humán dózis (1000 NE) legfeljebb 28-szorosának feleltek meg. A humán C1-észteráz-inhibitor terhesség alatti alkalmazására vonatkozó korlátozott számú, klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokból (beleértve két megfigyeléses vizsgálat adatait is) rendelkezésre álló adat nem jelez a terhességre vagy a magzat/újszülött egészségére gyakorolt káros hatást (lásd 5.1 pont). A Cinryze terhes nőknek csak akkor adható, ha egyértelműen indokolt. Szoptatás Nem ismert, hogy a humán C1-észteráz-inhibitor kiválasztódik-e az anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Cinryze alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység Nem végeztek a termékenységre, a korai embrionális és postnatalis fejlődésre vagy a karcinogenitásra vonatkozó specifikus vizsgálatokat (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A jelenleg rendelkezésre álló klinikai adatok alapján a Cinryze kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Klinikai vizsgálatok során a Cinryze-infúzió után megfigyelt nagyon gyakori mellékhatások a fejfájás és a hányinger voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások előfordulási gyakoriságait két pivotális placebo kontrollos és két nyílt elrendezésű, összesen 251 betegen végzett vizsgálat alapján határozták meg. A gyakorisági kategória meghatározásánál csak a klinikai vizsgálatok keretein belül jelentett esetszámokat használják fel. Az 1. táblázat mutatja be a Cinryze-kezelés mellékhatásait a MedDRA szervrendszeri kategóriák alapján osztályozva, valamint azok abszolút gyakoriságait. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (≤ 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat: Klinikai vizsgálatok során és forgalomba hozatal utáni beszámolókban jelentett
mellékhatások
Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás
Immunrendszeri betegségek és Gyakori Hypersensitivitás tünetek Anyagcsere- és táplálkozási Nem gyakori Hyperglykaemia betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szédülés Vénás thrombosis, phlebitis, égő érzés a Érbetegségek és tünetek Nem gyakori véna területén, hőhullám Légzőrendszeri, mellkasi és Nem gyakori Köhögés mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hányinger Emésztőrendszeri betegségek és Gyakori Hányás tünetek Nem gyakori Hasmenés, hasi fájdalom A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori Kiütés, erythema, pruritus betegségei és tünetei Nem gyakori Kontakt dermatitis A csont- és izomrendszer, valamint a Nem gyakori Ízületi duzzanat, arthralgia, myalgia kötőszövet betegségei és tünetei Kiütés/erythema az injekció beadásának Általános tünetek, az alkalmazás Gyakori helyén, fájdalom az infúzió beadásának helyén fellépő reakciók helyén, láz Nem gyakori Mellkasi diszkomfort Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A vénás thrombosisról szóló beszámolókban a háttérben húzódó leggyakoribb kockázati tényező a tartós kanül volt. Az infúzió beadásának helyén jelentkező helyi reakciók a „nem gyakori” kategóriába tartoztak. Klinikai vizsgálatok során az infúziók hozzávetőleg 0,2 %-a járt helyi reakciókkal (fájdalom, égő érzés vagy kiütés az injekció beadásának/a kanül helyén, égő érzés a véna területén vagy phlebitis).
Gyermekek és serdülők Klinikai vizsgálatok során 61 gyermeket és serdülőt vontak be, és kezeltek több mint 2500 adag Cinryze infúzióval (2–5 éves, n = 3; 6–11 éves, n = 32; 12–17 éves, n = 26). Ezen gyermekek és serdülők körében a Cinryze alkalmazása mellett mellékhatásként csak fejfájás, hányinger, láz és az infúzió beadásának helyén jelentkező erythema lépett fel. Ezen mellékhatások közül egyik sem volt súlyos, és egyik sem vezetett a gyógyszer abbahagyásához. Összességében a Cinryze biztonságossága és tolerálhatósága gyermekek, serdülők és felnőttek esetében hasonló. Az átvihető ágensek tekintetében a biztonságosságot illetően lásd a 4.4 pontot. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolásról nem számoltak be.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Örökletes angiooedema esetén alkalmazott gyógyszerek, C1-észterázinhibitor, plazmaszármazék, ATC kód: B06AC01. Hatásmechanizmus A C1-észteráz-inhibitor a szerin-proteáz-gátló vagy szerpin fehérje-szupercsalád tagja. A szerpinek fő funkciója a szerin-proteázok aktivitásának szabályozása. A C1-észteráz-inhibitor a plazmában található egyláncú glikoprotein, amely érett állapotában 478 aminosavból áll, látszólagos molekulasúlya 105 kD. A C1-észteráz-inhibitor gátolja a komplementrendszert a klasszikus úton a komplementrendszer első komponensének (C1) két aktív enzimalegységéhez, a C1r és C1s alegységekhez, valamint a lektin úton a mannózkötő lektin-asszociált szerinproteázokhoz kötődve. Az aktivált C1-enzim elsődleges szubsztrátja a C4. A nem gátolt C1 csökkent C4-szinteket eredményez. A C1 az alvadás kontaktus útján történő aktiválódásának legjelentősebb gátlója, valamint a kallikreinhez és a XIIa faktorhoz kötődve és ezeket inaktiválva szabályozza a kontakt rendszert és az intrinszik alvadási utat. Mivel ezek az utak az enzimamplifikációs kaszkádok részei, a C1-észteráz-inhibitor nélkül ezeknek az utaknak a spontán vagy trigger-indukált aktiválása nem ellensúlyozott aktiválódáshoz és vizenyőhöz vezethet. Farmakodinámiás hatások Klinikai vizsgálatok során a Cinryze intravénás beadása az antigén és funkcionális C1-észterázinhibitor szisztémás szintjeinek jelentős emelkedését eredményezte a beadást követő 1 órán belül. A C1-észteráz-inhibitor adása emeli a szérum C1-észteráz-inhibitor szintjét, és átmenetileg helyreállítja a kontakt, komplement- és fibrinolitikus rendszerek természetes szabályozását, ezáltal korlátozva az oedema-képződést vagy az oedama-képződésre való hajlamot. A szérum alacsony C4-szintje gyakran korrelál az örökletes angiooedemás rohamokkal. A Cinryze-zel végzett kezelés 12 óra elteltével a C4-szintek emelkedését eredményezte. Statisztikailag szignifikáns
(p = 0,0017) különbség volt a két kezelési csoport között az átlagértékekben a kezdeti értékekhez képest 12 óra elteltével bekövetkezett változásokban, ami azt igazolta, hogy a Cinryze-kezelés a C4-aktivitás emelkedésével jár (Cinryze + 2,9 mg/dl versus placebo + 0,1 mg/dl). Klinikai hatásosság és biztonságosság Két randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatból (LEVP 2005-1/A és LEVP 2005-1/B), két nyílt elrendezésű vizsgálatból (LEVP 2006-1 és LEVP 2006-4), valamint 2 gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatból (0624-203 and 0624-301) származó adatok igazolták a Cinryze hatásosságát HAE-ben szenvedő betegek angiooedemás rohamainak megelőzésében és kezelésében. A 8 és 83 év közötti alanyokkal végzett két megfigyeléses vizsgálat (SHP616-401, IOS) adatai összhangban voltak a meglévő biztonságossági profillal, és a Cinryze-expozíciót követően nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat. Cinryze a HAE-rohamok kezelésére A randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos elrendezésű LEVP 2005-1/A vizsgálatba 71, akut HAE-rohamban szenvedő beteget randomizáltak (36 Cinryze, 35 placebo). A vizsgálat azt igazolta, hogy a Cinryze-kezelés a HAE-roham kezdetét követő 4 órán belül több mint kétszeres mértékben rövidítette le a HAE-rohamot meghatározó tünetek egyértelmű enyhülésének kezdetéig eltelt időt a placebóhoz képest (a Cinryze esetében a medián érték 2 óra vs. placebo esetében > 4 óra, p = 0,048). A Cinryze-kezelés a HAE-roham teljes elmúlásáig eltelt időben is több mint kétszeres rövidülést eredményezett placebóhoz képest (12,3 órás medián érték vs. 31,6 órás, p = 0,001). Azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél a beadástól számított 4 órán belül a meghatározó tünetek egyértelmű enyhülése kezdődött meg, 60 % volt a Cinryze és 42 % a placebo esetében (p = 0,062). A Cinryze-zel laryngealis HAE-roham miatt nyílt elrendezésben kezelt 15 beteg közül egyet sem kellett intubálni. A nyílt elrendezésű LEVP 2006-1 vizsgálatban 101 beteget kezeltek összesen 609, akut HAE-roham miatt (a rohamok betegenkénti medián száma 3, tartomány: 1–57). A Cinryze beadása után 4 órán belül a rohamok 87 %-ában következett be a meghatározó tünetek egyértelmű enyhülése. A rohamok 95 %-ában tünetek klinikai enyhülését figyelték meg és/vagy a betegeket 4 órán belül hazaengedték. A több mint 1 rohamot elszenvedő betegek esetében a Cinryze-kezelésre 4 órán belül reagáló rohamok aránya és a reakcióig eltelt idő a kezelt rohamok számától függetlenül hasonló volt. A 84, különálló laryngealis HAE-roham esetében a Cinryze-kezelés után egyik beteget sem kellett intubálni. Cinryze a HAE-rohamok rutinszerű megelőzésére A randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, keresztezett elrendezésű LEVP 2005-1/B vizsgálatban 22 beteg volt értékelhető a hatásosság szempontjából (akiket mindkét keresztezett periódusban randomizáltak és kezeltek). A vizsgálat igazolta, hogy a Cinryze-zel végzett profilaxis a placebóhoz képest több mint kétszeresen csökkentette a HAE-rohamok számát (az átlag 6,3 roham a Cinryze esetében vs. 12,8 roham a placebo esetében, p < 0,0001). A profilaktikus Cinryze-terápia során az angiooedemás rohamok is kevésbé voltak súlyosak, mint a placebo esetén (az átlagos súlyossági pontszám 1,3 vs. 1,9, vagyis 32 %-os csökkenés, p = 0,0008) és rövidebb ideig tartottak (átlagosan 2,1 nap vs. 3,4 nap, vagyis 38 %-os csökkenés, p = 0,0004). A profilaktikus Cinryze-terápia alatt az oedemával járó napok összes száma a placebóhoz képest csökkent (átlag 10,1 nap vs. 29,6 nap, vagyis 66 %-os csökkenés, p < 0,0001). Továbbá placebóhoz képest nyílt elrendezésben kevesebb Cinryze-infúzióra volt szükség a HAE-rohamok kezeléséhez a Cinryze-terápia során (átlag 4,7 infúzió vs. 15,4 infúzió, vagyis 70 %-os csökkenés, p < 0,0001). A nyílt elrendezésű LEVP 2006-4 vizsgálatban 146 beteg kapott Cinryze-t HAE-profilaxisként 8 naptól hozzávetőleg 32 hónapig terjedő időszakok alatt (medián érték: 8 hónap). A vizsgálatba való bevonás előtt a betegek beszámolója alapján a havi HAE-rohamok gyakoriságának mediánja 3,0 volt (tartomány: 0,08–28,0); a profilaktikus Cinryze-kezelés esetében ez a gyakoriság 0,21 volt (tartomány: 0–4,56) és a betegek 86 %-a tapasztalt átlagosan legfeljebb 1 rohamot havonta. A legalább 1 évig
profilaktikus Cinryze-kezelésben részesülő betegek esetében a rohamok havi gyakorisága következetesen alacsony maradt (0,34 roham havonta) a vizsgálat előtti gyakoriságokhoz képest. Cinryze a HAE-rohamok beavatkozások előtti megelőzésére A klinikai program során összesen 91 betegnek adtak nyílt elrendezésben Cinryze-t orvosi, fogorvosi vagy sebészeti beavatkozások végzése előtti 24 órán belül (40 beavatkozást végeztek gyermekeken és 51 beavatkozást felnőtteken). A beavatkozások 98 %-ánál nem jelentettek HAE-rohamot a Cinryze-dózis beadását követő 72 órán belül. Gyermekek (6–11 éves korcsoport) Cinryze a HAE-rohamok kezelésére A LEVP 2006-1-es vizsgálat: A vizsgálat során 22 gyermeknél és serdülőnél kezeltek 121 akut HAErohamot. Azon HAE-rohamok aránya, amelyeknél a meghatározó tünetek egyértelmű enyhülését lehetett elérni a Cinryze-kezelést követő 4 órán belül, hasonló volt a 22, vizsgálatba bevont gyermek és serdülő (életkor-tartomány: 2–17) és a felnőttek között, a gyermekeknél és serdülőknél 89 %, a felnőtteknél pedig 86 % volt azoknak a rohamoknak az aránya, amelyekben enyhülést lehetett elérni. A 0624-203-as vizsgálat: Kilenc beteget (életkor-tartomány: 6–11 év) vontak be a vizsgálatba, ahol () minden résztvevő egy adag Cinryze-t kapott: 3 beteg (10–25 kg) 500 Egységet , 3 alany (> 25 kg) () () 1000 Egységet és 3 alany (> 25 kg) 1500 Egységet . Mind a 9 betegnél (100 %) a meghatározó tünet egyértelmű enyhülése kezdődött meg a Cinryze beadását követő 4 órán belül. A medián () időtartam 0,5 óra volt (tartomány 0,25–2,5 óra): 1,25; 0,25 és 0,5 óra sorrendben az 500 Egységes , () () az 1000 Egységes és az 1500 Egységes Cinryze csoportokban. A 9 betegnél a HAE-roham teljes megszűnéséig eltelt medián időtartam 13,6 óra volt (tartomány 1,6–102,3 óra). Cinryze a HAE-rohamok megelőzésére A LEVP 20064 vizsgálat: A vizsgálatba való bevonás előtt 23 gyermek és serdülő (életkor-tartomány: 3–17 év) esetében számoltak be 3,0-es havi medián HAE-rohamgyakoriságról (tartomány: 0,5–28,0). A különböző korcsoportokba tartozó gyermekek és serdülők a vizsgálat idején, amíg () Cinryze-profilaxisban részesültek (1000 Egység 3–7 naponta, kivéve a 3 éves gyermek esetén, aki () 500 Egységet kapott 3–7 naponta), havonta 0,4-es medián gyakorisággal tapasztaltak HAE-rohamot (tartomány: 0–3,4) és a gyermekek és serdülők 87 %-a számolt be átlagosan havonta legfeljebb 1 rohamról. Ezek az eredmények hasonlóak voltak a felnőtteknél megfigyeltekhez. A 0624-301-es vizsgálat: Hat gyermeket (életkor-tartomány: 6–11 év) vontak be és randomizálták 12 héten keresztül tartó, heti kétszeri adagolással és 2 kezelési sorozattal végzett vizsgálatba () () (500/1000 Egység vagy 1000/500 Egység Cinryze). Mindkét dózis esetén hasonló volt a rohamok gyakoriságának csökkenése, és klinikai előnyt mutattak ki a rohamok súlyossága, időtartama és az akut kezelés szükségessége tekintetében. Gyermekek (6 éves kor alatti korcsoport) () () A három, 6 évesnél fiatalabb alany estén a Cinryze (500 Egység vagy 1000 Egység ) alkalmazása a C1-észteráz-inhibitor-szintek emeljedésével járt, és a Cinryze klinikailag hatásos volt a rohamok megelőzésére és akut kezelésére. Összességében a Cinryze alkalmazását jól tolerálták. A Cinryze adása az infuzió utáni értékek infúzió előtti értékekkel végzett összehasonlítása alapján az antigén- és funkcionális C1-észteráz-inhibitor-szintek emelkedését eredményezte minden vizsgálatban, és hasonló trendek voltak megfigyelhetők gyermekek és felnőttek esetében is.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A Cinryze-zel végeztek egy randomizált, párhuzamos csoportú, nyílt elrendezésű vizsgálatot () tünetmentes HAE-ban szenvedő betegek bevonásával. A betegek vagy 1000 Egység egyszeri () intravénás dózist kaptak vagy egy 1000 Egységet tartalmazó adagot, amelyet 60 perc elteltével () újabb 1000 Egységet tartalmazó adag követett. A kiindulási adatokra korrigált koncentrációadatokból származtatott funkcionális humán C1-észteráz-inhibitor esetében az átlagos farmakokinetikai paramétereket a 2. táblázat mutatja be.
2. táblázat: A Cinryze beadása utáni funkcionális C1-észteráz-inhibitor átlagos
farmakokinetikai paraméterek
Kétszeres adag
(1000 Egységet tartalmazó
adag, amelyet 60 perc
Egyszeri adag elteltével újabb 1000 Egységet
Paraméterek (1000 Egység*) tartalmazó adag követ)
| Ckiindulási (E/ml) | 0,31 ± 0,20 (n = 12) | 0,33 ± 0,20 (n = 12) |
| Cmax (E/ml) | 0,68 ± 0,08 (n = 12) | 0,85 ± 0,12 (n = 13) |
| Kiindulásra korrigált Cmax (E/ml) | 0,37 ± 0,15 (n = 12) | 0,51 ± 0,19 (n = 12) |
tmax (óra) [medián (tartomány)] [1,2 (0,3 – 26,0)] (n = 12) [2,2 (1,0 – 7,5)] (n = 13) AUC(0-t) (E*óra/ml) 74,5 ± 30,3 (n = 12) 95,9 ± 19,6 (n = 13) Kiindulásra korrigált AUC(0-t) 24,5 ± 19,1 (n = 12) 39,1 ± 20,0 (n = 12) (E*óra/ml) Clearance (ml/perc) 0,85 ± 1,07 (n = 7) 1,17 ± 0,78 (n = 9) Eliminációs felezési idő (óra) 56 ± 35 (n = 7) 62 ± 38 (n = 9) n = értékelt betegek száma.
- A korábban megállapított hatáserősség értékek házon belüli standardhoz viszonyítva meghatározott
egységek (E) formájában vannak kifejezve. A Cinryze egyszeri dózisának HAE-ban szenvedő betegeknek történt intravénás adása után a szérum funkcionális C1-észteráz-inhibitor koncentrációja 1-2 órán belül megduplázódott. A maximális szérumkoncentráció (Cmax) és a szérumkoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) az egyszeri adag dupla adaggal történő összehasonlításakor emelkedést mutatott, bár az emelkedés nem volt dózisarányos. A funkcionális C1-észteráz-inhibitor átlagos eliminációs felezési ideje a Cinryze beadása után 56 óra volt az egyszeri és 62 óra a dupla adag esetében. Mivel a C1-észteráz-inhibitor endogén humán plazmafehérje, nem metabolizálják a citokróm P450 izoenzimek, nem választódik ki, és nem mutatja a számos alacsony molekulatömegű vegyületre jellemző farmakokinetikai gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásokat. A glikoproteinek metabolizációjának várt következménye a kis peptidekké és egyedi aminosavakká történő lebomlás. Emiatt a Cinryze farmakokinetikáját és kiválasztódását várhatóan nem változtatja meg a vese- vagy májkárosodás. Gyermekek és serdülők A funkcionális C1-észteráz-inhibitor aktivitást gyermekek esetében két nyílt elrendezésű vizsgálat során mérték (lásd 5.1 pont). A 2 és < 18 éves kor közötti gyermekeknél és serdülőknél 1 órával az adag beadása után a kiindulási funkcionális C1-észteráz-inhibitor aktivitásban az átlagos emelkedés a LEVP 2006-1 (kezelési) vizsgálatban 20–88 %-os volt a kiindulási szinthez képest, a felnőttek 21– 66 %-os értékével szemben, az LEVP 2006-4 (megelőzési) vizsgálat során pedig 22–46 %-os volt a felnőttek 25–32 %-os értékéhez képest. Két további vizsgálat keretében értékelték a plazmaszinteket (6–11 éves) gyermekeknél. A 0624-203-as vizsgálatban a plazma C1-észteráz-inhibitor antigénszintjét és funkcionális aktivitását () () () vizsgálták 9 olyan betegnél, akik egyszeri iv. 500 Egység , 1000 Egység vagy 1500 Egység
Cinryze-t kaptak a testtömegük alapján (lásd 5.1 pont). A C1-észteráz-inhibitor antigénszintek és a funkcionális aktivitás kiindulási értékhez viszonyított emelkedését az adagolás után 1 és 24 órával is kimutatták. A 0624-301-es vizsgálatban a plazma C1-észteráz-inhibitor antigénszintjét és funkcionális aktivitását () () mérték hat betegnél az adagolás előtt, majd a Cinryze kétféle (500 Egységes és 1000 Egységes ) adagjának iv. beadása után 1 órával, 12 héten keresztül, 3 vagy 4 naponta. Mindkét Cinryze adag releváns C1-észteráz-inhibitor plazma antigénszintet és funkcionális aktivitást eredményezett.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A Cinryze hatóanyagként C1-észteráz-inhibitort tartalmaz. Ez humán plazmából származik és a plazma endogén alkotórészeként működik. A hagyományos – általános toxicitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Genotoxicitási vizsgálatokat nem végeztek, mivel a hatóanyag DNS-sel vagy más kromoszóma eredetű anyaggal történő közvetlen interakciója valószínűtlen. A fertilitásra, a korai embrionális és postnatalis fejlődésre, valamint a karcinogenitásra vonatkozóan nem végeztek vizsgálatokat, mivel állatoknál krónikus adagolás során várhatóan neutralizáló antitestek képződnek a humán fehérjék ellen.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Por: Nátrium-klorid Szacharóz Nátrium-citrát L-valin L-alanin L-treonin Oldószer: Injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
A készítmény beadásához kizárólag szilikonmentes fecskendő használható (a csomagoláshoz mellékelve). Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év. A készítményt feloldás után azonnal fel kell használni. Ugyanakkor a készítmény felbontás utáni kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten bizonyítottan 3 óra (15 C – 25 C).
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 C-on tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
500 NE humán C1-észteráz-inhibitor színtelen injekciós üvegben (I-es típusú), gumidugóval (I-es típusú) és lepattintható műanyag kupakkal ellátott alumíniumzárral lezárva. 5 ml injekcióhoz való víz színtelen üvegből készült injekciós üvegben (I-es típusú), gumidugóval (I-es típusú) és lepattintható műanyag kupakkal ellátott alumíniumzárral lezárva. Mindegyik csomag tartalmaz: Két db, port tartalmazó injekciós üveg. Két db, oldószert tartalmazó injekciós üveg. 2 db szűrős áttöltő eszköz, 2 db 10 ml-es egyszer használatos fecskendő, 2 db vénapunkciós készlet, és 2 db védőalátét.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A készlet tartalma egyszer 1000 NE adag vagy kétszer 500 NE adag beadására szolgál. A Cinryze feloldása és beadása A gyógyszer feloldását, a készítmény beadását és a beadásra szolgáló készlet, valamint tűk kezelését körültekintéssel kell végezni. Vagy a Cinryze-hez biztosított szűrős áttöltő eszközt, vagy egy kereskedelmi forgalomban kapható kettős tűs végű eszközt kell használni. A készítmény elkészítése és kezelése A Cinryze injekcióhoz való vízzel történt feloldás után, intravénás alkalmazásra szolgál. A Cinryze injekciós üveg csak egyszer használható. Feloldás Egy 500 NE adag elkészítéséhez az alábbiakra van szükség: 1 db, port tartalmazó injekciós üveg, 1 db, oldószert tartalmazó injekciós üveg, 1 db szűrős áttöltő eszköz, 1 db 10 ml-es egyszer használatos fecskendő, 1 db vénapunkciós készlet, és 1 db védőalátét. Az 1000 NE adag elkészítéséhez az alábbiakra van szükség: 2 db, port tartalmazó injekciós üveg, 2 db, oldószert tartalmazó injekciós üveg, 2 db szűrős áttöltő eszköz, 1 db 10 ml-es egyszer használatos fecskendő, 1 db vénapunkciós készlet, és 1 db védőalátét. Mindegyik injekciós üveg tartalmát 5 ml injekcióhoz való vízzel kell feloldani. Egy injekciós üvegben feloldott Cinryze egy 500 NE adagnak felel meg. Két injekciós üvegnyi feloldott Cinryze felel meg egy 1000 NE adagnak. Ezért az 1000 NE adaghoz mindkét injekciós üveg tartalmát be kell adni. 1. A mellékelt védőalátéten dolgozzon, és mosson kezet, mielőtt elvégezné az alábbi eljárásokat. 2. A feloldási eljárás során aszeptikus technikát kell alkalmazni.
3. Ügyeljen rá, hogy a port tartalmazó injekciós üveg és az oldószert tartalmazó injekciós üveg szobahőmérsékletű (15 °C – 25 °C) legyen. 4. Tegye szabaddá a port tartalmazó injekciós üveg címkéjét a lila csík lefelé húzásával a nyíl által jelzett irányban.
| 5. | Távolítsa el a műanyag kupakot a port és az oldószert tartalmazó injekciós üvegekről. |
| 6. | Tisztítsa meg a dugókat fertőtlenítő törlővel, és használat előtt hagyja megszáradni. |
| 7. | Távolítsa el a védőcsomagolást az áttöltő eszköz csomagjának tetejéről. Ne vegye ki az eszközt |
a csomagolásból. 8. Figyelem: az áttöltő eszközt a port tartalmazó injekciós üveghez való csatlakoztatása előtt az oldószeres injekciós üveghez kell csatlakoztatni, hogy a port tartalmazó injekciós üvegben uralkodó vákuum ne vesszen el. Helyezze az oldószeres injekciós üveget lapos felületre, és az áttöltő eszköz kék végét illessze az oldószeres injekciós üvegbe, lefelé nyomva mindaddig, amíg a tüske át nem szúrja az oldószeres injekciós üveg dugójának közepét, és az eszköz a helyére nem pattan. Az áttöltő eszköznek függőleges helyzetben kell lennie a dugó átszúrása előtt. 9. Távolítsa el az áttöltő eszközről a műanyag csomagolást, és dobja ki. Ügyeljen rá, hogy ne érjen hozzá az áttöltő eszköz szabadon lévő végéhez. 10. Helyezze a port tartalmazó injekciós üveget lapos felületre. Fordítsa meg az áttöltő eszközt és az injekcióhoz való vizet tartalmazó oldószeres üveget, és helyezze az áttöltő eszköz átlátszó végét a port tartalmazó injekciós üvegbe, lefelé nyomva mindaddig, amíg a tüske át nem hatol a gumidugón, és az áttöltő eszköz a helyére nem pattan. Az áttöltő eszköznek függőleges helyzetben kell lennie a port tartalmazó injekciós üveg dugójának átszúrása előtt. A port tartalmazó üvegben uralkodó vákuum beszívja az oldószert. Ha az injekciós üvegben nincs vákuum, ne használja fel a készítményt. 11. Óvatosan mozgassa körkörösen a port tartalmazó üveget, amíg az összes por fel nem oldódik. Ne rázza a port tartalmazó injekciós üveget. Bizonyosodjon meg arról, hogy az összes por teljesen feloldódott. 12. Válassza le az oldószeres injekciós üveget az óramutató járásával ellentétes irányba lecsavarva. Ne távolítsa el a port tartalmazó injekciós üvegből az áttöltő eszköz átlátszó végét. Egy injekciós üvegnyi feloldott Cinryze 500 NE humán C1-észteráz-inhibitort tartalmaz 5 ml-ben, ami 100 NE/ml-es koncentrációt eredményez. Folytassa a beadással, ha a betegnek 500 NE adagot ad be. Egy dózis elkészítéséhez (1000 NE/10 ml) két injekciós üvegnyi Cinryze port kell feloldani. Ezért egy új, áttöltő eszközt tartalmazó csomag használatával ismételje meg az utasításokat 1-től 12-ig egy további, port tartalmazó injekciós üveg tartalmának feloldásához. Az áttöltő eszközt ne használja újra. Ha mindkét injekciós üveg tartalmát feloldotta, akkor folytassa a beadással, ha a betegnek 1000 NE adagra van szüksége. A beadás folyamata 500 NE esetén 1. A beadás alatt aszeptikus technikát kell alkalmazni. 2. Feloldás után a Cinryze-oldat színtelen vagy enyhén kékes színű és tiszta. Ne használja fel a készítményt, ha az oldat zavaros vagy elszíneződött. 3. A dugattyú visszahúzásával szívjon fel körülbelül 5 ml levegőt egy steril, egyszer használatos 10 ml-es fecskendőbe. 4. Az óramutató járásával egyező irányba csavarva csatlakoztassa a fecskendőt az áttöltő eszköz átlátszó végéhez. 5. Óvatosan fordítsa meg az injekciós üveget, és fecskendezzen levegőt az oldatba, majd lassan szívja fel az elkészített Cinryze-oldatot a fecskendőbe. 6. Az óramutató járásával ellentétes irányba csavarva válassza le a fecskendőt az injekciós üvegről, levéve az áttöltő eszköz átlátszó végéről. 7. Beadás előtt nézze meg az elkészített Cinryze oldatot, hogy van-e benne szemcsés anyag. Ne használja fel, ha szemcsék észlelhetők benne. 8. Csatlakoztassa a vénapunkciós készletet a Cinryze-oldatot tartalmazó fecskendőhöz, és intravénásan fecskendezze be a betegnek. Adja be az 500 NE (5 ml injekcióhoz való vízben feloldott) Cinryze-t intravénás injekció formájában 1 ml per perc sebességgel, 5 percen keresztül.
A beadás folyamata 1000 NE esetén 1. A beadás alatt aszeptikus technikát kell alkalmazni. 2. Feloldás után a Cinryze-oldat színtelen vagy enyhén kékes színű és tiszta. Ne használja fel a készítményt, ha az oldat zavaros vagy elszíneződött. 3. A dugattyú visszahúzásával szívjon fel körülbelül 5 ml levegőt egy steril, egyszer használatos 10 ml-es fecskendőbe. 4. Az óramutató járásával egyező irányba csavarva csatlakoztassa a fecskendőt az áttöltő eszköz átlátszó végéhez. 5. Óvatosan fordítsa meg az injekciós üveget, és fecskendezzen levegőt az oldatba, majd lassan szívja fel az elkészített Cinryze-oldatot a fecskendőbe. 6. Az óramutató járásával ellentétes irányba csavarva válassza le a fecskendőt az injekciós üvegről, levéve az áttöltő eszköz átlátszó végéről. 7. Ugyanezen fecskendőt használva ismételje meg a 3–6. lépést a másik feloldott Cinryze injekciós üveggel, hogy egy teljes, 10 ml-es dózist kapjon. 8. Beadás előtt nézze meg az elkészített Cinryze oldatot, hogy van-e benne szemcsés anyag. Ne használja fel, ha szemcsék észlelhetők benne. 9. Csatlakoztassa a vénapunkciós készletet a Cinryze-oldatot tartalmazó fecskendőhöz, és intravénásan fecskendezze be a betegnek. Adja be az 1000 NE (10 ml injekcióhoz való vízben feloldott) Cinryze-t intravénás injekció formájában 1 ml per perc sebességgel, 10 percen keresztül. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Takeda Manufacturing Austria AG Industriestrasse 67 1221 Bécs Ausztria medinfoEMEA@takeda.com
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
EU/1/11/688/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. június 15. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. május 26.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.