1. A GYÓGYSZER NEVE
Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva 75 mg/75 mg filmtabletta Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva 75 mg/100 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva 75 mg/75 mg filmtabletta 75 mg klopidogrélt (hidrogén-szulfát formájában) és 75 mg acetilszalicilsavat (ASA) tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 7 mg laktózt és 3,3 mg hidrogénezett ricinusolajat tartalmaz tablettánként. Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva 75 mg/100 mg filmtabletta 75 mg klopidogrélt (hidrogén-szulfát formájában) és 100 mg acetilszalicilsavat (ASA) tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 8 mg laktózt és 3,3 mg hidrogénezett ricinusolajat tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta). Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva 75 mg/75 mg filmtabletta Sárga, ovális, mindkét oldalán enyhén domború, egyik oldalán „C75”, másik oldalán „A75” bevéséssel. Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva 75 mg/100 mg filmtabletta Világos rózsaszínű, ovális, mindkét oldalán enyhén domború, egyik oldalán „C75”, másik oldalán „A100” bevéséssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva az atherothromboticus események másodlagos megelőzésére javallott olyan felnőttek esetén, akik már klopidogrél és acetilszalicilsav (ASA) kezelésben részesülnek. A Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva fix-dózisú, kombinált készítmény a terápia folytatására: ST-eleváció nélküli, akut coronaria szindrómában (instabil angina vagy non-Q myocardialis infarctus), beleértve a percutan coronaria beavatkozást követő stent-beültetésen áteső betegeket. ST-elevációval járó, akut myocardialis infarctusban szenvedő, thrombolyticus terápiára alkalmas betegeket. Részletesebb ismertetést lásd: 5.1 pont.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Felnőttek és idősek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva 75 mg/75 mg filmtabletta A Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva-t naponta egyszer 75 mg/75 mg adagban kell alkalmazni. Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva 75 mg/100 mg filmtabletta A Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva-t naponta egyszer 75 mg/100 mg adagban kell alkalmazni. A fix dózisú Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva a külön-külön adott klopidogrél- és ASAkezelés megkezdését követően, és a külön-külön adott klopidogrél- és ASA készítmények helyett alkalmazandó. ST-eleváció nélküli akut coronaria szindróma (instabil angina vagy non-Q myocardialis infarctus): A kezelés optimális időtartamát még nem állapították meg pontosan. A klinikai vizsgálati adatok a 12 hónapon át történő adagolást támasztják alá, melynek során a legkedvezőbb hatást a 3. hónapban észlelték (lásd 5.1 pont). Ha a Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva-kezelés megszakítására kerül sor, a betegek számára előnyös lehet a kezelésnek egy, a thrombocytaaggregációt-gátló gyógyszerrel történő folytatása. ST-elevációval járó akut myocardialis infarctus: A kezelést a tünetek megjelenése után a lehető legkorábban el kell kezdeni, és legalább 4 hétig kell folytatni. A klopidogrél és ASA-kombináció 4 héten túli alkalmazásának előnyét ilyen feltételek mellett nem vizsgálták (lásd 5.1 pont). Ha a Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva-kezelés megszakítására kerül sor, a betegek számára előnyös lehet a kezelésnek egy, a thrombocytaaggregációt-gátló gyógyszerrel történő folytatása. Ha kimaradt egy adag:
- A szokásos alkalmazás időpontjához képest 12 órán belül: a beteg vegye be azonnal az adagot, és
a következő adagot a szokásos időben vegye be.
- A szokásos alkalmazás időpontjához képest 12 órán túl: a beteg a következő adagot a szokásos
időpontban vegye be, és ne vegyen be dupla adagot. Gyermekek és serdülők A Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva nem javasolt ebben a populációban. Vesekárosodás A Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva alkalmazása súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén tilos (lásd 4.3 pont). A terápiás tapasztalat enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél korlátozott (lásd 4.4 pont), ezért e betegek esetén a Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva alkalmazásakor óvatosságra van szükség. Májkárosodás A Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén tilos (lásd 4.3 pont). A terápiás tapasztalat korlátozott közepesen súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél, akikben haemorrhagiás diathesis fordulhat elő (lásd 4.4 pont), ezért e betegek esetén a Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva alkalmazásakor óvatosságra van szükség. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Étkezés közben és éhgyomorra is bevehető.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény mindkét összetevőjének jelenléte miatt a Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva ellenjavallt a következő esetekben: A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos májkárosodás. Aktív patológiás vérzés, úgymint gyomorfekély vagy koponyaűri vérzés. Ezen kívül az ASA jelenléte miatt szintén ellenjavallt az alkalmazása: Nem-szteroid gyulladásgátló (NSAID) készítményekkel szembeni túlérzékenység, illetve asthma-, rhinitis-, orrpolip-szindrómában szenvedő betegek esetén. A már korábban mastocytosisban szenvedő betegeknél, akiknél az acetilszalicilsav súlyos túlérzékenységi reakciókat válthat ki (beleértve a hőhullámmal, hypotensióval, tachycardiával és hányással járó keringési összeomlást is). Súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance <30 ml/perc). Terhesség harmadik trimeszterében (lásd 4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Vérzés és hematológiai rendellenességek A vérzés és a hematológiai mellékhatások fokozott veszélye miatt haladéktalanul meg kell kezdeni a vérkép ellenőrzését és/vagy egyéb szükséges vizsgálatok elvégzését abban az esetben, amikor vérzésre utaló klinikai tünetek jelentkeznek a kezelés során (lásd 4.8 pont). Tekintettel arra, hogy a Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva kettős thrombocytaaggregáció-gátló hatással rendelkezik, elővigyázatosan kell alkalmazni trauma, sebészeti beavatkozás vagy egyéb patológiás állapot következtében, illetve NSAID, beleértve a Cox-2-gátlókat is, heparin, glikoprotein IIb/IIIa-blokkoló, szelektív szerotoninvisszavételt-gátló (SSRI), thrombolyticus, vagy egyéb, a vérzés kockázatát fokozó gyógyszerek, mint például a pentoxifillin (lásd 4.5 pont) kezelés miatt esetlegesen fokozott vérzési kockázatú betegek esetén. A betegeknél gondosan figyelni kell a vérzések, köztük az okkult vérzés minden tünetét, főleg a kezelés első heteiben és/vagy az invazív kardiológiai beavatkozás vagy műtét után. Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva és orális antikoaguláns együttadása nem ajánlott, mivel növelheti a vérzések erősségét (lásd 4.5 pont). Bármilyen műtéti beavatkozás kitűzése előtt, illetve mielőtt valamilyen új gyógyszert kezdenének szedni, a betegeknek tájékoztatniuk kell az orvost, ill. fogorvost arról, hogy Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva-t szednek. Ha elektív sebészeti beavatkozást terveznek, akkor felül kell vizsgálni a kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezelés szükségességét, és megfontolandó egyetlen thrombocytaaggregáció-gátló szer alkalmazása. Ha a betegnél a thrombocytaaggregációt gátló hatást átmenetileg le kell állítani, akkor a Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva alkalmazását 7 nappal a műtét előtt abba kell hagyni. A Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva meghosszabbítja a vérzési időt, ezért óvatosan kell alkalmazni olyan betegek esetén, akiknek vérzésre hajlamosító laesióik vannak (főleg gastrointestinalis és intraocularis). A betegeket tájékoztatni kell arról is, hogy a vérzés a szokásosnál tovább tarthat Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva szedése esetén, és hogy bármilyen szokatlan vérzésről (hely és időtartam) be kell számolniuk orvosuknak. Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) Thromboticus thrombocytopeniás purpuráról (TTP) klopidogrél alkalmazásával kapcsolatban nagyon ritkán, egyes esetekben rövid expozíciót követően, számoltak be. Jellemzője a neurológiai tünetekkel, renalis dysfunctióval vagy lázzal járó thrombocytopenia és microangiopathiás haemolyticus anaemia. A TTP potenciálisan életveszélyes állapot, amely azonnali kezelést igényel, a plazmaferézist is beleértve.
Szerzett haemophilia Szerzett haemophilia eseteiről számoltak be klopidogrél-kezelést követően. A vérzéssel járó vagy anélküli, megnyúlt aktivált parciális thromboplastin idő (aPTT) bizonyítottan izolált eseteiben szerzett haemophiliára kell gondolni. Azokat a betegeket, akiknél a szerzett haemophiliát egyértelműen diagnosztizálták, szakembernek kell kezelni és gyógyítani, a klopidogrélt pedig abba kell hagyni. Friss tranziens ischaemiás attack vagy stroke Olyan tranziens ischaemiás attack-on vagy stroke-on frissen átesett betegek esetén, akiknél nagy az ischaemiás esemény visszatérésének veszélye, kimutatták, hogy az ASA és klopidogrél kombinációja fokozza a nagyobb vérzések kialakulását. Ezért az ilyen kombináció alkalmazásakor különös körültekintésre van szükség, az olyan klinikai szituációk kivételével, ahol a kombináció bizonyítottan előnyös. Citokróm P450 2C19 (CYP2C19) Farmakogenetika: A gyenge CYP2C19-metabolizáló betegeknél, a klopidogrél előírt adagban történő alkalmazásakor kevesebb aktív klopidogrél-metabolit képződik, és kisebb mértékben hat a thrombocyta-funkcióra. Vannak a beteg CYP2C19-genotípusának meghatározására szolgáló vizsgálati módszerek. Tekintettel arra, hogy a klopidogrél részben a CYP2C19-en metabolizálódik aktív metabolitjává, azon gyógyszerek, melyek gátolják ezen enzim működését, várhatóan a klopidogrél aktív metabolitjának csökkent szintjét eredményezik. Ennek az interakciónak a klinikai jelentősége bizonytalan. Óvatosságból nem javasolt az erős vagy közepesen erős CYP2C19-inhibitorok együttes alkalmazása (lásd a 4.5 pontban a CYP2C19-gátlók listáját, lásd még 5.2 pont). CYP2C8-szubsztrátok Elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg klopidogrél és CYP2C8-szubsztrát kezelésben részesülnek (lásd 4.5 pont). Tienopiridinek közötti keresztreakciók Vizsgálni kell a betegek tienopiridinekkel (mint a klopidogrél, tiklopidin, prazugrél) szembeni túlérzékenységre vonatkozó anamnézisét, mivel tienopiridinek közötti allergiás kereszt-reaktivitásról számoltak be (lásd 4.8 pont). A tienopiridinek olyan közepesen súlyos vagy súlyos allergiás reakciókat okozhatnak, mint a bőrkiütés, angiooedema vagy haematologiai keresztreakciók, mint például a thrombocytopenia és neutropenia. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban allergiás reakció és/vagy hematológiai reakció alakult ki egy tienopiridinre, nagyobb lehet egy másik tienopiridinre adott ugyanolyan vagy másmilyen reakció kialakulásának a kockázata. A tienopiridinekre ismerten allergiás betegeknél a túlérzékenyég jeleinek figyelése javasolt. Az ASA miatt fokozott óvatosság szükséges: olyan betegek esetén, akiknek a kórtörténetében asthma vagy allergiás reakciók szerepelnek, mivel e betegek esetén megnőtt a túlérzékenységi reakciók kockázata. olyan betegek esetén, akik köszvényben szenvednek, mivel az ASA kis dózisa emeli a húgysavszintet. 18 éves kor alatti gyermekek esetén valószínű az összefüggés az ASA és a Reye-syndroma között. A Reye-syndroma egy nagyon ritka betegség, mely halálos kimenetelű is lehet. Ezt a gyógyszert a hemolízis kockázata miatt szoros orvosi ellenőrzés mellett kell adni a glukóz-6-foszfát dehidrogenáz (G6PD) hiányban szenvedő betegeknek. Az alkohol ASA-val együt fogyasztva fokozhatja a gastrointestinalis károsodások kockázatát. A betegeknek tanácsot kell adni a gastrointestinalis károsodások és a vérzés kockázataira vonatkozóan, amikor a klopidogrélt és az ASA-t alkohollal veszik be, különösen akkor, ha az alkoholfogyasztás krónikus vagy nagymértékű. (Lásd 4.5 pont)
Emésztőrendszeri (GI) A Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva-t óvatosan kell alkalmazni olyan betegek esetén, akiknek a kórtörténetében fekélybetegség vagy gyomor- nyombélvérzés vagy a tápcsatorna felső szakaszát érintő enyhe tünetek szerepelnek, mivel e tüneteket okozhatja gyomorfekély, mely gyomorvérzéshez vezethet. Emésztőrendszeri mellékhatások léphetnek fel, így gyomorfájdalom, gyomorégés, hányinger, hányás és gyomor-bélrendszeri vérzés. Az emésztőrendszer felső szakaszát érintő enyhe tünetek, mint például a dyspepsia, gyakran és a kezelés bármely szakaszában felléphetnek A kezelőorvosnak folyamatosan figyelnie kell a gyomor- és bélrendszeri fekélyképződés és vérzés esetleges jeleire, még akkor is, ha előzőleg nem voltak gyomor-bélrendszeri tünetek. A betegeket tájékoztatni kell az emésztőrendszeri nemkívánatos hatások okozta panaszokról és tünetekről, és a szükséges lépésekről, amennyiben a tünetek jelentkeznének. (Lásd 4.8 pont). Az egyidejűleg nikorandilt és nem-szteroid gyulladásgátlókat, köztük ASA-t és LAS-t (acetilszalicilsav-lizint) kapó betegeknél fokozott a súlyos komplikációk, mint a gastrointestinalis fekélyképződés, perforatio és vérzés kockázata (lásd 4.5 pont). Segédanyagok A Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A gyógyszer hidrogénezett ricinusolajat is tartalmaz, mely gyomorpanaszokat és hasmenést okozhat.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Vérzési kockázattal járó gyógyszerek Fokozott a vérzés kockázata a potenciális additív hatás miatt. Óvatosan kell alkalmazni a vérzési kockázattal járó gyógyszerekkel (lásd 4.4 pont). Orális antikoagulánsok Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva és orális antikoagulánsok együttadása nem ajánlott, mivel növelheti a vérzések erősségét (lásd 4.4 pont). Bár a napi 75 mg-os dózisban alkalmazott klopidogrél a hosszútávú warfarin-kezelésben részesülő betegeknél nem módosította az S-warfarin farmakokinetikáját vagy a Nemzetközi Normalizált Rátát (INR), de a hemosztázisra gyakorolt, egymástól független hatásuk következtében a klopidogrél és a warfarin együttes alkalmazása növeli a vérzéses szövődmények kialakulásának kockázatát. Glikoprotein IIb/IIIa-blokkolók A Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva-t elővigyázatosan kell alkalmazni egyidejű glikoprotein IIb/IIIa-blokkoló kezelés esetén (lásd 4.4 pont). Heparin Egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban a klopidogrél nem tette szükségessé a heparin adagjának megváltoztatását és nem befolyásolta a heparin koagulációra gyakorolt hatását. Heparin együttes adása nem változtatta meg a klopidogrél thrombocytaaggregációt-gátló hatását. Farmakodinámiai interakció lehetséges a heparin és a Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva között, ami a vérzések fokozott kockázatához vezet, ezért együttes adagolásuk fokozott elővigyázatosságot igényel (lásd 4.4 pont). Thrombolyticumok A klopidogrél, fibrin- vagy nem fibrin-specifikus thrombolyticus szerek és heparinok együttes adagolásának biztonságosságát akut myocardialis infarctuson átesett betegekben vizsgálták. Klinikailag jelentős vérzések hasonló gyakorisággal fordultak elő ebben az esetben, mint amikor thrombolyticus szereket és heparint ASA-val együtt alkalmaztak (lásd 4.8 pont). A Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva egyéb thrombolyticumokkal való együttes alkalmazásának biztonságosságát szabályos vizsgálatokkal nem támasztották alá, így az elővigyázatosságot igényel (lásd 4.4 pont).
Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) Egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban klopidogrél és naproxén együttadása fokozta az okkult gastrointestinalis vérzést. Következésképpen a NSAID szerek, köztük a Cox-2-gátlók együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Kísérletes adatok szerint az együttadott ibuprofen meggátolhatja a kisadagú acetilszalicilsav thrombocytaaggregációt gátló hatását. Ezen adatok korlátozott voltából és az ex vivo adatok klinikai helyzetre történő extrapolálásával kapcsolatos bizonytalanságból azonban az következik, hogy az ibuprofen rendszeres alkalmazását illetően nem vonható le egyértelmű következtetés, az alkalmi használatakor pedig nem valószínű klinikailag jelentős kölcsönhatás (lásd 5.1 pont). Metamizol A metamizol csökkentheti az ASA thrombocytákra gyakorolt hatását, ha egyidejűleg szedik őket. Ezért ez a kombináció óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akik kardiprotekció céljából alacsony dózisú ASA-t szednek. Szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (selective serotonin reuptake inhibitors=SSRI-k) Mivel az SSRI-k hatást gyakorolnak a thrombocyta-aktivációra és növelik a vérzés kockázatát az SSRI-k és a klopidogrél egyidejű alkalmazása óvatosságot igényel. Egyéb egyidejű kezelés klopidogréllel Tekintettel arra, hogy a klopidogrél részben a CYP2C19-en metabolizálódik aktív metabolitjává, azon gyógyszerek, melyek gátolják ezen enzim működését, várhatóan a klopidogrél aktív metabolitjának csökkent szintjét eredményezik. Ennek az interakciónak a klinikai jelentősége bizonytalan. Óvatosságból az erős vagy közepesen erős CYP2C19-inhibitorok együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az erős és közepesen erős CYP2C19-et gátló gyógyszerek közé tartoznak például az omeprazol, ezomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin, és efavirenz. Proton-pumpa gátlók A klopidogréllel egyidőben vagy 12 órás különbséggel naponta egyszer alkalmazott 80 mg omeprazol az aktívmetabolit expozícióját telítő adag esetén 45%-kal és fenntartó adag esetén 40%-kal csökkentette. A csökkenés a thrombocytaaggregáció-gátlás 39%-os (telítő adag) és 21%-os (fenntartó adag) csökkenésével járt. Az ezomeprazol várhatóan hasonló interakciót ad klopidogréllel. Ennek a farmakokinetikai/farmakodinámiai interakciónak a fő cardiovascularis eseményekre vonatkozó klinikai jelentőségéről a megfigyeléses és klinikai vizsgálatok során ellentmondásos adatokat jelentettek. Óvatosságból az omeprazol vagy ezomeprazol klopidogréllel történő együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont). A pantoprazol és a lanzoprazol esetében, a metabolitexpozíció kevésbé kifejezett csökkenését figyelték meg. A napi egyszeri 80 mg pantoprazollal történő egyidejű kezelés mellett az aktív metabolit plazma koncentrációja 20%-kal (telítő adag) és 14%-kal (fenntartó adag) csökkent. Ez az átlagos thrombocytaaggregáció-gátlás sorrendben 15%-os és 11%-os csökkenésével járt. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a klopidogrél alkalmazható pantoprazollal együtt. Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy egyéb savcsökkentők, mint pl. H2-gátlók vagy antacidumok befolyásolnák a klopidogrél thrombocytaaggregációt-gátló hatását. Egyéb gyógyszerek Számos más klinikai vizsgálatot végeztek klopidogréllel és egyéb együttadott gyógyszerrel a lehetséges farmakodinámiás és farmakokinetikai kölcsönhatások vizsgálatára. Nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakodinámiás kölcsönhatást, amikor klopidogrélt együtt adtak atenolollal,
nifedipinnel illetve atenolollal és nifedipinnel együtt. Továbbá a klopidogrél farmakodinámiás hatását nem befolyásolta jelentősen fenobarbitál vagy ösztrogén együttadása. A digoxin vagy a teofillin farmakokinetikáját klopidogréllel történő együttadás nem változtatta meg. Antacidumok nem változtatták meg a klopidogrél felszívódásának mértékét. A CAPRIE vizsgálat adatai szerint a CYP2C9 által metabolizált fenitoin és tolbutamid biztonságosan adható együtt klopidogréllel. CYP2C8-szubsztrát gyógyszerek: Egészséges önkénteseknél kimutatták, hogy a klopidogrél emeli a repaglinid-expozíciót. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a repaglinid-expozíció emelkedése a klopidogrél glukuronid metabolitja által okozott CYP2C8-gátlásnak tulajdonítható. Az emelkedett plazmakoncentrációk miatt a klopidogrél óvatosan alkalmazható olyan gyógyszerekkel, melyek elsődlegesen CYP2C8 metabolizmus útján választódnak ki (például repaglinid, paklitaxel) (lásd 4.4 pont). Egyéb egyidejű kezelés ASA-val A következő gyógyszerek és az ASA között jelentettek interakciókat: Urikozuriás szerek (benzbromaron, probenecid, szulfinpirazon) Óvatosság szükséges, mivel az ASA a húgysav kompetitív eliminációja révén gátolhatja az urikozuriás szerek hatását. Metotrexát Az ASA jelenlétéből következően a 20 mg/hét feletti adagokban alkalmazott metotrexát esetén együttes alkalmazásuk óvatosságot igényel, mivel a Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva gátolhatja a metotrexát renalis clearance-ét, ami csontvelő-toxicitáshoz vezethet. Tenofovir A tenofovir-dizoproxil-fumarát és a nem-szteroid gyulladásgátlók egyidejű alkalmazása növelheti a veseelégtelenség kockázatát. Valproinsav A szalicilátok és a valproinsav egyidejű alkalmazása a valproinsav fehérjéhez történő kötődésének csökkenését és a valproinsav metabolizmusának gátlását eredményezheti, mely a teljes és a szabad valproinsav szérumszintek megemelkedéséhez vezet. Varicella védőoltás A varicella védőoltás beadása utáni 6 hetes időszakban a betegeknek szalicilátok adása nem javasolt. Reye szindróma esetei fordultak elő azt követően, hogy varicella fertőzések során szalicilátokat alkalmaztak (lásd 4.4 pont). Acetazolamid Óvatosság ajánlott az acetazolamid és a szalicilátok együttes alkalmazása esetén, mivel fokozott a metabolikus acidózis kockázata. Nikorandil Az egyidejűleg nikorandilt és nem-szteroid gyulladásgátlókat, köztük ASA-t és LAS-t (acetilszalicilsav-lizint) kapó betegeknél fokozott a súlyos komplikációk, mint a gastrointestinalis fekélyképződés, perforatio és vérzés kockázata (lásd 4.4 pont). Egyéb interakciók ASA-val Az ASA nagyobb (gyulladáscsökkentő) adagjai és a következő gyógyszerek kölcsönhatásairól is beszámoltak: angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) inhibitorok, fenitoin, béta-blokkolók, diuretikumok, orális antidiabetikumok.
Alkohol Az alkohol ASA-val együt fogyasztva fokozhatja a gastrointestinalis károsodások kockázatát. A betegeknek tanácsot kell adni a gastrointestinalis károsodások és a vérzés kockázataira vonatkozóan, amikor a klopidogrélt és az ASA-t alkohollal veszik be, különösen akkor, ha az alkoholfogyasztás krónikus vagy nagymértékű (lásd 4.4 pont). Egyéb interakciók klopidogréllel és ASA-val Több, mint 30 000 beteg részvételével végeztek klinikai vizsgálatokat, melyekben klopidogrél és ASA fenntartó, maximum 325 mg-os, adagját alkalmazták és a beválasztott betegek különféle együttadott gyógyszeres kezelésben részesültek, beleértve a diuretikumokat, béta-blokkolókat, ACE-inhibitorokat, kalcium-antagonistákat, koleszterinszint-csökkentő gyógyszereket, koszorúér-tágítókat, antidiabetikumokat (inzulint is), antiepileptikumokat és GPIIb/IIIa antagonistákat és klinikailag jelentős nemkívánatos interakcióra nem találtak bizonyítékot. Eltekintve a fent leírt speciális gyógyszerinterakciós információktól, nem végeztek interakciós vizsgálatokat Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva-val és egyéb atherothromboticus betegségben szenvedő betegek által szedett szokásos gyógyszerekkel. Ugyanúgy, mint más orális P2Y12-gátlók esetén, az opioid agonsiták együttes alkalmazás késleltetheti és csökkentheti a klopidogrél felszívódását, feltehetően a lassult gyomorürülés miatt. Ennek klinikai jelentősége nem ismert. Megfontolandó a thrombocytaaggregáció-gátló parenterális formájának alkalmazása akut coronaria szindróma esetén olyan betegeknél, akiknél morfin vagy más opioid agonista alkalmazására is szükség van.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Nem áll rendelkezésre klinikai adat a Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva terhesség alatti expozíciójáról. A Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva alkalmazása nem javallt a terhesség első két trimesztere alatt kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a klopidogrél/ASA történő kezelést. Az ASA jelenléte miatt a Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva a terhesség harmadik trimeszterében ellenjavallt. Klopidogrél: Mivel a klopidogrél terhesség alatti expozíciójára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok, elővigyázatosságból a klopidogrél terhesség alatti alkalmazása nem ajánlott. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). ASA: Kis adagok (100 mg/nap-ig): A klinikai vizsgálatok szerint a korlátozott nőgyógyászati alkalmazásra szolgáló, napi 100 mg-ig terjedő, adagok – melyek speciális ellenőrzést igényelnek – feltehetően biztonságosak. 100–500 mg/nap közötti adagok: A 100 mg/nap feletti, napi 500 mg-ig terjedő adagok alkalmazását tekintve nem áll rendelkezésre megfelelő klinikai tapasztalat, ezért a későbbiekben az 500 mg/nap vagy a feletti adagokról szóló ajánlások erre a dózistartományra is vonatkoznak. 500 mg/nap és annál nagyobb adagok: A prosztaglandinok szintézisének gátlása kedvezőtlen hatást gyakorolhat a terhességre és/vagy az embrió, ill. magzat fejlődésére. Epidemiológiai vizsgálati adatok arra utalnak, hogy a prosztaglandinszintézist gátló szerek korai terhességben történő alkalmazása után megnő a vetélés, továbbá a szívfejlődési rendellenességek és a gastroschisis rizikója. A szív-érrendszeri rendellenességek abszolút
kockázata kevesebb, mint 1%-ról mintegy 1,5%-ra emelkedett. Általános álláspont, hogy az adaggal és a kezelés időtartamával együtt a kockázat is nő. Állatok esetében kimutatták, hogy prosztaglandin-szintézist gátló szer alkalmazása reproduktív toxicitást eredményezett. A 24. gesztációs hétig (a terhesség ötödik hónapja) acetilszalicilsav csak akkor alkalmazható, ha feltétlenül szükséges. Amennyiben acetilszalicilsavat alkalmaznak egy terhességet tervező nő esetében, illetve a
- gesztációs hétig (a terhesség ötödik hónapjáig), akkor az adagot a lehető legalacsonyabb szinten
kell tartani, és a kezelés időtartama a lehető legrövidebb kell, legyen. A terhesség hatodik hónapjától kezdve a prosztaglandinok szintézisét gátló minden szer a következő veszélyekkel járhat: A magzatra nézve:
- A szívet és a tüdőt érő toxikus hatás (a Botallo-vezeték idő előtti záródása, és a kisvérköri
nyomás emelkedése).
- Veseműködési zavar, ami oligohydramnionnal járó veseelégtelenségig haladhat előre.
Az anyára és – a terhesség végén – az újszülöttre nézve:
- A vérzési idő lehetséges megnyúlása, aggregáció-gátló hatás, amely még igen kis adagok
mellett is bekövetkezhet.
- A méh összehúzódásainak gátlása, ami megkésett, ill. elhúzódó szülést eredményez.
Szoptatás Nem ismert, hogy klopidogrél kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletek a klopidogrél anyatejbe történő kiválasztódását igazolták. Az ASA-ról ismert, hogy korlátozott mértékben kiválasztódik a humán anyatejbe. A Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység A Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva-t illetően nincsenek a termékenységgel kapcsolatos adatok. Állatkísérletekben nem mutatták ki, hogy a klopidogrél megváltoztatta volna a termékenységet. Nem ismert, hogy a Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva-ban lévő ASA dózis megváltoztatja-e a fertilitást.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A klopidogrél gyógyszerbiztonsági jellemzőit több mint 42 000, klinikai vizsgálatban részt vett betegen vizsgálták, közülük több mint 30 000 részesült klopidogrél + ASA-kezelésben és több mint 9000-et egy évig vagy annál tovább kezeltek. A klinikailag jelentős mellékhatásokat négy jelentős klinikai vizsgálatban a CAPRIE vizsgálatban (ebben a vizsgálatban az önmagában alkalmazott klopidogrélt hasonlították az ASA-hoz), valamint a CURE, CLARITY és COMMIT vizsgálatokban (ezekben a vizsgálatokban a klopidogrél +ASA-t az önmagában alkalmazott ASA-val hasonlították össze) – tapasztaltak alapján az alábbiakban kerülnek ismertetésre. A CAPRIE vizsgálatban összességében a 75 mg/nap klopidogrél tolerabilitása a 325 mg/nap ASA-éhoz hasonló volt, függetlenül a betegek korától, nemétől és rasszbeli hovatartozásától. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai mellett mellékhatásokat spontán is jelentettek. Mind a klinikai vizsgálatok során, mind a forgalomba hozatal utáni gyakorlatban, a vérzés volt a leggyakoribb mellékhatás, ezt főleg a kezelés első hónapjában jelentették. A CAPRIE vizsgálatban mind a klopidogréllel, mind az ASA-val kezelt betegekben a vérzések átlagos előfordulási gyakorisága 9,3% volt. A súlyos esetek előfordulási gyakorisága hasonló volt a klopidogrél és az ASA esetében.
A CURE vizsgálatban a coronaria arteria bypass graft műtétet követő 7 napon belül a klopidogrél + ASA-kezelés mellett nem volt több súlyos vérzés azoknál a betegeknél, akik a kezelést több mint öt nappal a műtét előtt befejezték. Azoknál a betegeknél, akik a bypass graft műtétet megelőző öt napon belül is folytatták a kezelést, az esemény előfordulási aránya 9,6% volt a klopidogrél + ASA és 6,3% az ASA-csoportban. A CLARITY vizsgálatban a klopidogrél + ASA-csoportban a vérzések általános növekedését észlelték az egymagában ASA-t kapó csoporthoz viszonyítva. A súlyos vérzések előfordulási gyakorisága hasonló volt a csoportok között. Ez változatlan volt az alapvető jellemzők és a fibrinolyticus- vagy heparin-kezelés szempontjából meghatározott beteg alcsoportokon belül is. A COMMIT vizsgálatban a nem cerebralis súlyos vérzések vagy a cerebralis vérzések összesített aránya alacsony és mindkét betegcsoportban hasonló volt. Mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbi táblázatban azokat a csak klopidogréllel, csak ASA-val vagy klopidogrél + ASA kombinációval kapcsolatos mellékhatásokat tüntetjük fel, amelyek a klinikai vizsgálatok során jelentkeztek, illetve amelyeket spontán jelentettek. A gyakoriságok az alábbi megállapodás szerint kerültek meghatározásra: gyakori (1/100 – <1/10); nem gyakori (1/1000 –<1/100); ritka (1/10 000 –<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Vérképzőszervi Thrombocytopenia, Neutropenia Thromboticus és leukopenia, beleértve a súlyos thrombocytopeniás nyirokrendszeri eosinophilia neutropeniát purpura (TTP) (lásd 4.4 betegségek és pont), csontvelő tünetek elégtelenség *, aplasticus anaemia, pancytopenia, bicytopenia*, agranulocytosis, súlyos thrombocytopenia, szerzett hemophilia A, granulocytopenia, anaemia, haemolytikus anaemia glukóz-6foszfát-dehidrogenáz (G6PD) hiányban szenvedő betegeknél* (lásd 4.4 pont)
| Szívbetegségek | az acetilszalicilsavval* |
| és a szívvel | vagy klopidogréllel** |
| kapcsolatos | szemben jelentkező |
| tünetek | túlérzékenységi reakció |
során előforduló Kounis szindróma (allergiás eredetű vasospasticus angina / allergiás eredetű myocardialis infarctus).
| Immunrendszeri | Anaphylaxiás shock*, |
| betegségek és | szérumbetegség, |
| tünetek | anaphylactoid reakciók, |
tienopiridinek (mint a tiklopidin, a prasugrel) közötti kereszt-reaktív gyógyszer túlérzékenység (lásd 4.4 pont)**, inzulin autoimmun szindróma, ami súlyos hypoglicaemiához vezethet, különösen HLA DRA4 altípusú betegeknél (gyakoribb a japán populációban)**, az ételallergia tüneteinek súlyosbodása*
| Anyagcsere- és | Hypoglykaemia*, |
| táplálkozási | köszvény* (lásd |
| betegségek és | 4.4 pont) |
tünetek Pszichiátriai Hallucinációk, confusio kórképek
Idegrendszeri Intracranialis Ízérzés zavara, ageusia betegségek és vérzés (néhány tünetek esetet halálos kimenetellel jelentettek főleg időseknél) fejfájás, paraesthesia, szédülés,
| Szembetegségek | Szemvérzés |
| és szemészeti | (kötőhártya, szem, |
| tünetek | retina) |
A fül és az Vertigo Halláscsökkenés* vagy egyensúly- fülcsengés* érzékelő szerv betegségei és tünetei Érbetegségek és Haematoma Súlyos vérzés, műtéti tünetek sebek vérzése, vasculitis, (beleértve a Schönlein-Henoch purpurát is*), hypotensio Légzőrendszeri, Epistaxis Légzőrendszeri vérzés
| mellkasi és | (haemoptysis, |
| mediastinalis | tüdővérzés), |
| betegségek és | brochospasmus, |
| tünetek | interstitialis |
pneumonitis, krónikus alkalmazás és az acetilszalicilsavval szemben jelentkező túlérzékenységi reakció során előforduló nem cardiogen eredetű pulmonalis oedema*, eosinophil pneumonia
Emésztőrendszeri Gastrointestinalis Gyomorfekély és Retroperitonealis Gastrointestinalis és betegségek és vérzés, hasmenés, nyombélfekély, vérzés retroperitonealis vérzés tünetek hasi fájdalom, gastritis, hányás, halálos kimenetellel, dyspepsia hányinger, pancreatitis, székrekedés, Az emésztőrendszer flatulentia felső szakaszát érintő betegségek (oesophagitis, nyelőcsőfekély, perforatio, erosiv gastritis, erosiv duodenitis; gyomorvagy nyombélfekély, ill. perforatio)*, az emésztőrendszer alsó szakaszát érintő betegségek (vékonybél [jejunum és ileum] és vastagbél [colon és rectum] fekélyek, colitis és bélperforatio)*, az emésztőrendszer felső részét érintő tünetek*, mint pl. gyomorfájás (lásd 4.4 pont); ezek az ASA-val kapcsolatos emésztőrendszeri panaszok vérzéssel is szövődhetnek, és bármilyen acetilszalicilsav dózis esetén jelentkezhetnek figyelmeztető tünetekkel vagy azok nélkül, illetve függetlenül attól, hogy korábban előfordult-e súlyos emésztőrendszeri betegség vagy sem*. Colitis (beleértve az ulcerativ és lymphocytás colitist), stomatitis, az acetilszalicilsavval szemben jelentkező túlérzékenységi reakció során előforduló akut pancreatitis*
| Máj- és | Akut májelégtelenség, |
| epebetegségek, | elsődlegesen |
| illetve tünetek | hepatocelluláris |
májkárosodás*, hepatitis, emelkedett májenzim értékek*, kóros májfunkciós vizsgálati eredmény, krónikus hepatitis*
A bőr és a bőr Véraláfutás Bőrkiütés, Dermatitis bullosa alatti szövet viszketés, (erythema multiforme, betegségei és bőrvérzés (purpura) Stevens-Johnson tünetei szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, akut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP)), angiooedema, gyógyszerokozta túlérzékenységi szindróma, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS), erythematosus vagy exfoliatív bőrkiütés, urticaria, eczema és lichen planus, fix kiütés* A nemi Gynecomastia szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
| A csont- és | Mozgásszervi vérzés |
| izomrendszer, | (haemarthrosis), |
| valamint a | arthritis, arthralgia, |
| kötőszövet | myalgia |
betegségei és tünetei Vese- és húgyúti Haematuria Veseelégtelenség*, betegségek és heveny vesekárosodás tünetek (különösen a már károsodott veseműködésű, szívelégtelenségben szenvedő, nephritis syndromában szenvedő, vagy egyidejű diuretikus kezelésben részesülő betegek esetében)*, glomerulonephritis, szérum kreatininszint emelkedés Általános Vérzés a Láz, oedema* tünetek, az beavatkozás helyén alkalmazás helyén fellépő reakciók:
| Laboratóriumi és | Megnyúlt vérzési |
| egyéb vizsgálatok | idő, csökkent |
| eredményei | neutrofil- és |
thrombocytaszám *Az ASA-val kapcsolatos irodalomban közölt „nem ismert” gyakoriságú információ. **A klopidogréllel kapcsolatos, „nem ismert” gyakoriságú információ. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül
4.9 Túladagolás
Klopidogrél A klopidogrél-kezelés kapcsán bekövetkező túladagolás megnyúlt vérzési időhöz, és ezt követően kialakuló vérzéses szövődményekhez vezethet. Hogyha vérzéseket figyelnek meg, akkor mérlegelni kell a megfelelő terápiát. A klopidogrél farmakológiai hatásával szembeni antidotumot eddig nem találtak. Ha a megnyúlt vérzési idő gyors ellensúlyozására van szükség, ebben az esetben a thrombocyta-transzfúzió visszafordíthatja a klopidogrél hatásait. ASA Közepes fokú intoxikáció a következő tünetekkel jár: szédülés, fejfájás, fülcsengés, zavartság, emésztőrendszeri tünetek (émelygés, hányás és gyomortáji fájdalom). Súlyos intoxikáció esetén a sav-bázis egyensúly komoly zavarai lépnek fel. A kezdeti hyperventilatio respiratoricus alkalosishoz vezet, majd a légzőközpontra gyakorolt deprimáló hatás miatt respiratoricus acidosis következik be. A szalicilátok jelenléte miatt metabolicus acidosis is kialakul. Tekintettel arra, hogy a gyermekeket, csecsemőket és kisgyermekeket sokszor csak a mérgezés késői szakaszában észlelik, ők rendszerint már elérték az acidosis állapotát. A következő tünetek is kialakulhatnak: hyperthermia és verejtékezés, ami dehydratióhoz, a beteg nyugtalanságához, convulsiókhoz, hallucinációkhoz és hypoglykaemiához vezet. Az idegrendszer depressziója kómához, keringésösszeomláshoz és légzésleálláshoz vezethet. Az acetilszalicilsav letális dózisa 25–30 g. A 300 mg/l (1,67 mmol/l) feletti szalicilát plazmakoncentrációk intoxikációra utalnak. A klopidogrél és az ASA farmakológiai hatásának következtében az ASA/klopidogrél fix dózisú kombinációval történő túladagolás fokozott vérzéssel és következményes vérzéses szövődményekkel járhat. Nem cardiogen eredetű pulmonalis oedema előfordulhat az acetilszalicilsav akut és krónikus túlagadolása esetén (lásd 4.8 pont). Toxikus adag bevétele esetén kórházi felvételre van szükség. Közepes fokú intoxikáció esetén megkísérelhető a hánytatás, ha ez sikertelen, akkor gyomormosás javasolt. Ezt követően aktív szenet (adszorbens) és nátrium-szulfátot (laxativum) kell alkalmazni. Javasolt a vizelet alkalizálása (250 mmol nátrium-hidrogén-karbonát három órán át) a vizelet pH-értékének ellenőrzése mellett. Súlyos intoxikáció választandó kezelése a hemodialízis. Az intoxikáció egyéb jelei esetén tüneti kezelést kell alkalmazni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antithromboticumok, thrombocytaaggregáció-gátlók, kivéve a heparint, ATC kód: B01AC30. Hatásmechanizmus A klopidogrél egy prodrug, melynek egyik aktív metabolitja a thrombocytaaggregációt gátolja. A thrombocytaaggregáció gátlásáért felelős aktív metabolit kialakulása a klopidogrél CYP450 enzimek révén zajló metabolizmus által valósul meg. A klopidogrél aktív metabolitja szelektíven gátolja az adenozin-difoszfát (ADP) kötődését a thrombocyta P2Y12-receptorához, és az ezt követő ADP-mediálta glikoprotein GPIIb/IIIa-komplex aktiválódást, ilyen módon gátolva a thrombocytaaggregációt. Az irreverzibilis kötődésnek köszönhetően, a klopidogrél hatásának kitett vérlemezkéken fennmaradó élettartamukra a hatás megmarad (kb. 7-10 nap), így a normális thrombocyta-működés a thrombocyta-turnovernek megfelelő ütemben áll helyre. Az ADP-től eltérő vérlemezke-agonisták okozta thrombocytaaggregáció is gátolható a kibocsátott ADP aktiválásfokozó hatásának gátlásával. Tekintettel arra, hogy az aktív metabolit a CYP450 enzimek segítségével jön létre, melyek közül néhány polimorf, illetve más gyógyszerek gátolják a működésüket, nem minden betegnél érhető el megfelelő thrombocyta-gátlás. Farmakodinámiás hatások Napi 75 mg klopidogrél adagok ismételt adagolása az első naptól kezdve lényegesen gátolta az ADP-indukálta thrombocytaaggregációt; ez a hatás fokozatosan növekedett és a 3-7. nap között alakult ki az egyensúlyi állapot. Ebben az egyensúlyi állapotban az átlag gátlási szint 75 mg napi adag mellett 40% és 60% között volt. Fokozatosan, általában 5 nappal a kezelés megszakítása után állt vissza az alapértékre a thrombocytaaggregáció és a vérzési idő. Az acetilszalicilsav a thrombocytaaggregációra a prosztaglandin ciklo-oxigenáz irreverzibilis gátlásával hat, így gátolja a thromboxan-A2 képződését, mely a thrombocytaaggregáció és vazokonstrikció kiváltója. Ez a hatás a thrombocyta egész élettartama alatt megmarad. Kísérletes adatok szerint az együttadott ibuprofen meggátolhatja a kisadagú acetilszalicilsav thrombocytaaggregáció-gátló hatását. Egy vizsgálatban, amikor az ibuprofen egyszeri 400 mg-os adagját az azonnali hatóanyag-kibocsátású aszpirin (81 mg) bevétele előtt 8 órán belül vagy azt követően 30 percen belül alkalmazták, az ASA thromboxan-képződésre, ill. a thrombocyták aggregációjára gyakorolt hatásának csökkenése következett be. Ezen adatok korlátozott voltából, és az ex vivo adatok klinikai helyzetre történő extrapolálásával kapcsolatos bizonytalanságból azonban az következik, hogy az ibuprofen rendszeres alkalmazását illetően nem vonható le egyértelmű következtetés, az alkalmi használatakor pedig nem valószínű klinikailag jelentős kölcsönhatás Klinikai hatásosság és biztonságosság A klopidogrél + ASA biztonságosságát és hatásosságát három kettős vak klinikai vizsgálatban értékelték, melyekbe több mint 61 900 beteget vontak be: a CURE, CLARITY és COMMIT vizsgálatokban a klopidogrél + ASA-kezelést az egymagában alkalmazott ASA-val hasonlították össze, mindkét kezelést más standard terápiákkal kombinálva. A CURE vizsgálatban 12 562 ST-elevációval nem járó, akut coronaria szindrómás (instabil angina és non-Q myocardialis infarctus) beteget vizsgáltak, akiket az akut mellkasi fájdalom vagy az ischaemiának megfelelő klinikai tünetek jelentkezése után 24 órán belül választottak be a vizsgálatba. Azok a betegek feleltek meg a beválasztás követelményeinek, akik új, ischaemiára utaló
EKG-eltéréssel vagy legalább a normálérték felső határának kétszereséig emelkedett szívizomenzim vagy troponin I vagy T-szinttel kerültek felvételre. A betegeket randomizált módon klopidogréllel (300 mg telítődózis, majd 75 mg/nap, n6259) + ASA-val (75-325 mg naponta egyszer), vagy egymagában alkalmazott ASA-val (n6303) (75-325 mg naponta egyszer) és más standard terápiával kombinálva kezelték. A betegek kezelése 1 évig tartott. A CURE-ban 823 (6,6%) beteg kapott GPIIb/IIIa receptor antagonistát is. A betegek több mint 90%-a részesült heparin-kezelésben, és az együttadott heparin nem befolyásolta jelentős mértékben a klopidogrél + ASA és az egymagában alkalmazott ASA-csoport között a vérzések relatív előfordulási arányát. Az elsődleges végpontot [cardiovascularis halál, myocardialis infarctus (MI) vagy stroke] a klopidogrél + ASA-csoportban 582 (9,3%) míg az ASA-csoportban 719 (11,4%) betegnél észlelték. Ez a klopidogrél + ASA-csoportban 20% relatív rizikócsökkenést (RRR) jelent (95%-os CI 10%-28%, p=0,00009) [17% a relatív rizikócsökkenés a konzervatívan kezelt betegekben, 29% a stenttel vagy stent nélkül végrehajtott percutan transluminaris coronaria angioplastica (PTCA) és 10% a coronaria arteria bypass graft (CABG) esetén]. Az új cardiovascularis eseményeket (elsődleges végpont) a 0-1 hónapban 22%-os (CI: 8,6, 33,4); az 1-3 hónapban 32%-os (CI: 12,8, 46,4); a 3-6 hónapban 4%-os (CI: -26,9, 26,7); a 6-9 hónapban 6%-os (CI: -33,5, 34,3) és a 9-12 hónapban 14%-os (CI: -31,6, 44,2) relatív kockázatcsökkenéssel előzték meg. Következésképpen, a három hónapot meghaladó kezelés esetén, a klopidogrél + ASA-csoportban megfigyelt előny tovább nem növekedett, ugyanakkor a vérzés kockázata változatlanul fennállt (lásd 4.4 pont). A CURE vizsgálatban klopidogrél alkalmazása mellett csökkent a thrombolyticus-kezelés (RRR=43,3% CI:24,3%, 57,5%) és GPIIb/IIIa inhibitorok alkalmazása iránti igény (RRR=18,2% CI: 6,5%, 28,3%). Az elsődleges összetett végpontot (cardiovascularis halál, MI, stroke vagy refrakter ischaemia) 1035 (16,5%) betegnél tapasztalták a klopidogrél + ASA-csoportban és 1187 betegnél (18,8%) az ASA-csoportban. Ez a klopidogrél + ASA-csoportban 14%-os relatív rizikócsökkenés (95%-os CI 6%- 21%, p=0,0005). A haszon főleg a MI előfordulási gyakoriságának statisztikailag szignifikáns csökkenéséből származott [287 (4,6%) a klopidogrél + ASA-csoportban és 363 (5,8%) az ASA-csoportban]. Az instabil angina miatt történt rehospitalizációs arányban nem észleltek hatást. A betegek különböző alcsoportjaiban (pl. instabil angina, non-Q myocardialis infarctus, alacsonytól magas rizikószintű betegek, diabetes, revascularisatio igénye, kor, nem, stb.) elért eredmények megegyeztek az elsődleges értékelés eredményeivel. Ez kifejezetten igaz arra a 2172, stent beültetésen átesett betegre (Stent-CURE) (ami 17%-a a teljes CURE-populációnak), akiknél egy post-hoc értékelés alapján a klopidogrélre nézve kedvezőbb, szignifikáns, 26,2%-os, RRR-t mutatott a placebóhoz viszonyítva, az elsődleges összetett végpont (cardiovascularis halál, MI, stroke), és szintén szignifikáns 23,9%-os RRR-t mutatott a második elsődleges összetett végpont (cardiovascularis halál, MI, stroke vagy refrakter ischaemia) tekintetében. Ezenfelül, a betegek ezen alcsoportjában, a klopidogrél biztonságossági profiljában nem jelentkezett olyan tényező, mely különleges aggodalomra adott volna okot. Ennek megfelelően az ebből az alcsoportból származó eredmények összhangban vannak a vizsgálat egészének eredményével. A klopidogrél biztonságosságát és hatásosságát ST-elevációval járó akut myocardialis infactusban szenvedő betegekben, 2 randomizált, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban, a CLARITY és COMMIT vizsgálatokban értékelték. A CLARITY vizsgálatban 3491 beteget vizsgáltak, akiknek 12 órán belüli, ST-elevációval járó myocardialis infarctusuk volt, és thrombolyticus-kezelést terveztek náluk. A betegek klopidogrélt (300 mg telítő adag, majd 75 mg/nap, n=1752) + ASA-t vagy egymagában alkalmazott ASA-t (n=1739) (150-325 mg telítő adag, majd 75-162 mg/nap) kaptak, fibrinolyticus szerrel, és amikor az helyes volt, heparinnal kombinálva. A betegek követése 30 napig tartott. Az elsődleges összetett végpont egy, az infarctussal összefüggésben elzárt artéria képének megjelenése az elbocsátás előtti angiogramon, vagy halál, vagy a koronarográfia előtti ismételt myocardialis infarctus volt. Azoknál a betegeknél, akiknél nem volt angiográfia, az elsődleges végpont a halál vagy az ismételt myocardialis infarctus volt a 8 napig vagy a kórházi elbocsátás előtt. A betegpopuláció 19,7%-a nő volt és 29,2%-a
65 éves. Összesen a betegek 99,7%-a részesült fibrinolyticus (fibrin-specifikus: 68,7%, nem fibrinspecifikus: 31,1%), 89,5% heparin, 78,7% béta-blokkoló, 54,7% ACE-gátló és 63% sztatin-kezelésben. A klopidogrél + ASA csoport betegeinek 15%-a és az egymagában alkalmazott ASA-csoport betegeinek 21,7%-a érte el az elsődleges végpontot, ami a klopidogrél javára 6,7% abszolút csökkenést és a valószínűség 36%-os csökkenését (95%-os CI: 24, 47% p0,001) jelenti, főként az infarctus következtében elzárt artériák csökkenésével függött össze. Ez a kedvező hatás az összes – így a betegek életkora, neme, az infarctus lokalizációja és az alkalmazott fibrinolyticus- vagy heparin-kezelés szerint előre meghatározott – alcsoporton belül is megegyezett. A 2x2 faktoriális COMMIT vizsgálatban 45 852 beteget vizsgáltak, akiknél 24 órán belül EKG eltérésekkel (úgymint ST-eleváció, ST-depresszió vagy balszárblokk) igazolt myocardialis infarctusra utaló tünetek jelentkeztek. A betegek klopidogrélt (75 mg/nap, n=22 961) + ASA-t (162 mg/nap) vagy egymagában alkalmazott ASA-t (162 mg/nap) (n=22 891) kaptak 28 napig vagy a kórházi elbocsátásig. Az elsődleges összetett végpont a bármely okból bekövetkezett halál és az ismételten fellépő infarctus, stroke és halál első előfordulása volt. A betegpopuláció 27,8%-a nő volt, 58,4%-a 60 éves (26% 70 éves) és 54,5%-uk részesült fibrinolyticus-kezelésben. A klopidogrél + ASA szignifikánsan, 7%-kal csökkentette a bármely okból bekövetkező halál relatív rizikóját (p=0,029) és az ismételt infarctus, stroke vagy halál kombinációjának relatív rizikóját 9%-kal (p=0,002), ami sorrendben 0,5%-os, illetve 0,9%-os abszolút csökkenést jelent. A kedvező hatás hasonló volt az életkor, a nemek és fibrinolyticummal kezelt vagy nem kezelt betegek esetén, és már 24 órán belül megfigyelhető volt. P2Y12 gátló szerek de-eszkalációja (fokozatosan csökkentett adagok alkalmazása) akut coronaria szindrómában (ACS) Egy erősebb P2Y12-receptorgátlóról klopidogrélre való váltást értékelték acetil-szalicilsav mellett, az ACS akut fázisában, két randomizált, vizsgáló által szponzorált (investigator-sponsored study, ISS) – TOPIC és a TROPICAL-ACS – vizsgálatban, a kezelés kimenetelére vonatkozó adatokkal együtt. Az erősebb P2Y12 gátló, ticagrelor és prasugrel adta klinikai előny, a pivotális vizsgálataikban a visszatérő ischaemiás események [köztük az akut és szubakut stent-trombózis (ST), a myocardialis infarctus, és a sürgős revascularisatió] szignifikáns csökkentésével függ össze. Bár az ischaemiás előny konzisztens volt az első évben, az ACS utáni visszatérő ischaemiás események újbóli előfordulásának nagyobb mértékű csökkenését figyelték meg a kezelés kezdetét követő napokban. Ezzel ellentétben, a post hoc elemzések az erősebb P2Y12 gátlókkal kapcsolatos vérzési kockázat statisztikailag szignifikáns emelkedését mutatták, elsősorban a fenntartó fázisban, az ACS-t követő első hónapban. A TOPIC és TROPICAL-ACS vizsgálatokat úgy tervezték, hogy azt vizsgálják, hogyan csökkenthetők a vérzési események a hatásosság fenntartása mellett. TOPIC (akut coronaria szindróma utáni thrombocyta-gátlás időzítése, Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome) Ebbe a vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt vizsgálatba PCI-t igénylő ACS-ben szenvedő betegeket vontak be. Az első hónapban mellékhatást nem mutató, acetil-szalicilsavat és egy erősebb P2Y12 gátlót szedő betegeket, acetil-szalicilsav+klopidogrél fix kombinációjára [deeszkalált kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezelésre (dual antiplatelet therapy, DAPT)] állították át, vagy folytatták a gyógyszeres kezelésüket (változatlan DAPT). A 646 STEMI-ben, NSTEMI-ben, vagy instabil anginában szenvedő betegből összesen 645 beteget elemeztek [deeszkalált DAPT (n=322); változatlan DAPT (n=323)]. Egy éves utánkövetést a deeszkalált DAPT csoportban 316 betegnél (98,1%), a változatlan DAPT csoportban 318 betegnél (98,5%) végeztek. Az utánkövetési idő mediánja 359 nap volt mindkét csoportban. A vizsgált csoportok jellemzői hasonlóak voltak a két csoportban.
Az elsődleges kimenetel, a szív-érrendszeri halálozás, a stroke, a sürgős revascularisatio, és BARC (Bleeding Academic Research Consortium) kritériumok szerinti ≥ 2 fokozatú vérzések az ACS utáni 1 évben, 43 betegnél (13,4%) fordult elő a de-eszkalált DAPT csoportban és 85 betegnél (26,3%) a változatlan DAPT csoportban (p < 0,01). Ezt a statisztikailag szignifikáns különbséget nagyrészt a kevesebb vérzési esemény adta, az ischaemiás végpontokban eltérést nem jelentettek (p=0,36), míg a BARC kritériumok szerinti ≥ 2 fokozatú vérzések gyakorisága csökkent a deeszkalált DAPT csoportban (4,0%) a változatlan DAPT csoportban észlelt 14,9%-hoz képest (p < 0,01). BARC kritériumok szerinti vérzési események 30 betegnél (9,3 %) jelentkeztek a deeszkalált DAPT csoportban és 76 betegnél (23,5%) a változatlan DAPT csoportban (p < 0,01). TROPICAL-ACS (a thrombocyta gátlásra adott válasz vizsgálata krónikus thrombocytaaggregáció-gátló kezelés során akut coronaria szindrómában, Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes) Ebbe a randomizált, nyílt vizsgálatba 2 610 biomarker pozitív, sikeres PCI-n átesett, ACS-ben szenvedő beteget vontak be. A betegek ASA-val kombinációban (< 100 mg/nap), randomizáltan vagy 5 vagy 10 mg/nap prasugrelt (0-14 napig) (n=1306), vagy 5 vagy 10 mg/nap prasugrelt (0-7 napig) majd 75 mg/napra deeszkalált adag klopidogrélt (8-14 napig) (n=1 3094 kaptak. A 14. napon thrombocyta-funkciós vizsgálatot végeztek. A csak prasugrelt kapó betegek kezelését folytatták még 11,5 hónapig. A deeszkalált adagot kapó betegeknél magas thrombocyta reaktivitás (HPR) vizsgálatot végeztek. Ha a HPR eredmény ≥ 46 egység volt, a betegeket visszaállították 5 vagy 10 mg/nap prasugrelre 11,5 hónapig, ha a HPR eredmény < 46 egység volt, a betegek folytatták a 75mg/nap klopidogrél kezelést 11,5 hónapig. Ezért a felügyelve deeszkalált kezelési karon lévő betegek vagy prasugrelt (40%) vagy klopidogrélt (60%) kaptak. Minden beteg kapott továbbra is acetil-szalicilsavat és egy évig utánkövették őket. Az elsődleges végpont (a szív-érrendszeri halálozás, a myocardialis infarctus, a stroke, és a BARC kritériumok szerinti ≥ 2 fokozatú vérzések összesített incidenciája a 12. hónapban) teljesült, noninferior volt. 95 betegnél (7%) a felügyelve deeszkalált csoportból és 118 betegnél (9%) a kontrollcsoportból (non-inferioritási p=0,0004) volt esemény. A felügyelt deeszkaláció nem eredményezett emelkedést sem az ischaemiás események (2,5% a csökkentett csoportban és 3,2% a kontrollcsoportban, non-inferioritási p=0,0115), sem a BARC kritériumok szerinti ≥ 2 fokozatú vérzésekre vonatkozó fő másodlagos végpont [5% a deeszkalált csoportban a kontrollcsoporthoz képest (6%, p=0,23)] összkockázatában. Az összes vérzési esemény (BARC kritériumok szerinti 1-5 fokozat) kumulatív incidenciája 9% (114 esemény) volt a deeszkalált csoportban, szemben a kontrollcsoportban tapasztalható 11%-kal (137 esemény) (p=0,14). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől coronaria atherosclerosis kezelés esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Klopidogrél: Felszívódás A klopidogrél napi 75 mg-os adagjának szájon át történő egyszeri és ismételt adagolása után a szer gyorsan felszívódik. A változatlan klopidogrél plazma átlagos csúcskoncentrációja (kb. 2,2-2,5 ng/ml egyszeri 75 mg-os adag beadását követően) mintegy 45 perccel a beadás után jelentkezett. A klopidogrél-metabolitok vizelettel történő kiválasztása alapján a felszívódás legalább 50%-os.
Eloszlás In vitro a klopidogrél és fő keringő (inaktív) metabolitjai reverzíbilisen kötődnek a humán plazma proteinekhez (98% ill. 94%). In vitro a kötődés, széles koncentrációhatárokon belül, nem telíthető. Biotranszformáció A klopidogrélt a máj nagymértékben metabolizálja. In vitro és in vivo a klopidogrél két fő anyagcsere úton metabolizálódik, az egyik egy észterázok mediálta hidrolízis, ennek egy inaktív karboxilsavszármazék (85%-a keringő metabolitoknak) az eredménye, míg a másikat számos citokróm P450 mediálja. A klopidogrél először egy 2-oxo-klopidogrél intermedier metabolittá alakul át. A 2-oxoklopidogrél intermedier metabolit ezt követő átalakulása egy aktív metabolitot, a klopidogrél tiol származékát eredményezi. Az aktív metabolit elsősorban a CYP2C19 izoenzim által keletkezik, számos további CYP izoenzim, köztük a CYP3A4, CYP1A2 és CYP2B6 izoenzimek közreműködésével. Az in vitro izolált aktív tiol származék gyorsan és irreverzibilisen kötődik a vérlemezke receptorához, ilyen módon gátolva a vérlemezke-aggregációt. Az aktív metabolit Cmax-értéke 300 mg klopidogrél egyszeri adását követően kétszerese a négy napon át alkalmazott 75 mg-os fenntartó dózisénak. A Cmax 30-60 perccel az alkalmazást követően alakul ki. Elimináció 14 C-jelzett klopidogrél per os alkalmazása után kb. 50% ürül a vizelettel és kb. 46% a széklettel az adagolást követő 120 órán belül. Egyszeri 75 mg klopidogrélt orálisan adagolva a fél-életidő kb. 6 óra. A fő keringő metabolit (inaktív) eliminációs felezési ideje egyszeri és ismételt adagolás után 8 óra volt. Farmakogenetika A CYP2C19 mind az aktív metabolit, mind a 2-oxo-klopidogrél intermedier kialakításában érintett. A klopidogrél aktív metabolit farmakokinetikai és thrombocytaaggregáció-gátló hatása, amint az ex vivo thrombocytaaggregációs vizsgálatokban mérhető volt, függ a CYP2C19-genotípustól. A CYP2C19*1 allél a teljes funkcionális metabolizmusért felelős, míg a CYP2C19*2 és a CYP2C19*3 allélek a nem funkcionális metabolizmusért felelősek. A gyengén metabolizáló fehér (85%) és ázsiai (99%) betegekben lévő, csökkent működésű allélek többségéért a CYP2C19*2 és CYP2C19*3 allélek a felelősek. További, a csökkent, illetve hiányzó metabolizmussal összefüggésbe hozható allélek a CYP2C19*4, *5, *6, *7 és *8. Egy gyengén metabolizáló beteg két, a fentiekben definiált, funkcióvesztéses alléllel rendelkezik. A gyengén metabolizáló genotípus publikált előfordulási gyakorisága a fehér populációban kb. 2%, a feketebőrűek között 4%, a kínaiak között pedig mintegy 14%. Vizsgálati módszerek rendelkezésre állnak a CYP2C19 genotípus meghatározására. Egy keresztezett elrendezésű, 40 egészséges személyen akik közül 10-10 fő a négy CYP2C19-metabolizáló csoportba tartozott (nagyon gyorsan, extenzíven, közepesen és gyengén metabolizáló csoport) végzett klinikai vizsgálatban a 300 mg-os telítő dózist követő 75 mg/nap-os, illetve a 600 mg-os telítő dózist követő 150 mg/nap-os adag 5 napon át történő adása mellett (dinamikus egyensúlyi állapotban) értékelték a klopidogrél farmakokinetikáját és vérlemezkékre gyakorolt hatását. A CYP2C19-et nagyon gyorsan, extenzíven és közepesen metabolizáló csoportok közt az aktívmetabolit-expozíció és az átlagos thrombocytaaggregáció-gátlás (IPA) tekintetében nem volt lényeges különbség. Az extenzíven metabolizálókhoz képest a gyengén metabolizálók esetén 63- 71%-kal csökkent az aktívmetabolit-expozíció. A 300 mg/75 mg adagolási módot követően, a gyengén metabolizálók esetén az átlagos IPA-ban kifejezett (5 mikroM ADP) thrombocyta-gátló hatás 24%-kal (24 óra) és 37%-kal (5. nap) csökkent, míg az extenzíven metabolizálók esetén az IPA 39%-kal (24 óra) és 58%-kal (5. nap) és a közepesen metabolizálóknál 37%-kal (24 óra) és 60%-kal (5. nap) csökkent. A 600 mg/150 mg terápiás protokollban részesülő gyengén metabolizáló egyének esetén nagyobb aktívmetabolit-expozíció volt megfigyelhető, mint a 300 mg/75 mg terápiás protokollban részesülő gyengén metabolizáló csoport esetén. Továbbá, az IPA 32% (24 óra) és 61% (5. nap) volt, ami nagyobb volt, mint a 300 mg/75 mg terápiás protokollban részesülő, gyengén metabolizáló egyének esetén, és hasonló volt a 300 mg/75 mg terápiás protokollban részesülő, egyéb CYP2C19
metabolizáló csoportok esetén. A klinikai végpontvizsgálatok során ezen betegcsoportok számára nem állapítottak meg megfelelő adagolási rendet. A fenti eredményeknek megfelelően, 335, klopidogréllel kezelt, dinamikus állapotban lévő beteggel végzett 6 vizsgálat meta-analízise során kimutatták, hogy az aktívmetabolit-expozíció az extenzív metabolizálókhoz képest a közepes mértékben metabolizálók esetén 28%-kal, a gyengén metabolizálók esetén pedig 72%-kal, míg a thrombocytaaggregáció-gátlás IPA-ban kifejezve (5 μM ADP) rendre 5,9%-kal és 21,4%-kal csökkent. A CYP2C19 genotípusnak a klopidogréllel kezelt betegek klinikai eredményeire gyakorolt hatását prospektív, randomizált, kontrollos vizsgálatok során nem értékelték. Számos retrospektív analízis és több publikált kohorszvizsgálat is van azonban, ami ezt a hatását olyan, klopidogréllel kezelt betegeknél vizsgálta, akiknél rendelkezésre áll a genotipizálás eredménye: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) és ACTIVE-A (n = 601). A TRITON-TIMI 38 és 3 kohorszvizsgálatban (Collet, Sibbing, Giusti) a közepesen vagy gyengén metabolizálókból álló, kombinált csoportban magasabb volt a kardiovaszkuláris események (halál, myocardialis infarctus és stroke) vagy a stent-trombózis aránya, mint a gyorsan metabolizálóknál. A CHARISMA és egy kohorszvizsgálatban (Simon) a gyorsan metabolizálókhoz képest csak a gyengén metabolizálóknál észleltek emelkedett esemény-rátát. A CURE, CLARITY, ACTIVE-A és az egyik kohorszvizsgálatban (Trenk) nem figyeltek meg metabolizáció függő esemény-ráta emelkedést. Egyik vizsgálat sem volt megfelelő méretű ahhoz, hogy a kimenetelre vonatkozóan különbséget mutasson ki a gyengén metabolizálók között. Különleges betegcsoportok A klopidogrél aktív metabolitjának farmakokinetikája nem ismert ezekben a különleges betegcsoportokban. Vesekárosodás A klopidogrél 75 mg dózisának ismételt adagolása után súlyos vesebetegekben (kreatinin clearance 5-15 ml/perc) az ADP-vel indukált thrombocytaaggregáció-gátlása kisebb mértékű volt (25%) az egészségesekben megfigyeltnél, azonban a vérzési idő meghosszabbodása hasonló volt a klopidogrél 75 mg napi adagját szedő egészségesekével, ezen felül a klinikai tolerancia jó volt valamennyi beteg esetén. Májkárosodás A klopidogrél 75 mg dózisának 10 napon át folyó ismételt adagolása után súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben, az ADP-vel indukált thrombocytaaggregáció hasonló volt az egészségesekben megfigyelttel. Az átlagos vérzési idő meghosszabbodás hasonló volt a két csoportban. Rassz A gyengén és közepesen metabolizáló CYP2C19 típusok kialakulásáért felelős CYP2C19 allélek prevalenciája eltérő a rassztól/etnikumtól függően (lásd Farmakogenetika). Korlátozott irodalmi adat áll rendelkezésre ázsiai populációkról, mely alapján megítélhető lehetne e CYP genotipizálásának hatása a klinikai kimenetel eseményeire. Acetilszalicilsav (ASA): Felszívódás A felszívódást követően a Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva-ban található ASA szalicilsavvá hidrolizálódik, a szalicilsav csúcskoncentrációja a beadást követően 1 óra múlva jelentkezik olyan módon, hogy az adagolást követően 1,5-3 óra múlva az ASA plazmaszintje lényegében már nem mutatható ki.
Eloszlás Az ASA gyengén kötődik a plazmafehérjékhez, és a látszólagos megoszlási térfogata csekély (10 liter). Metabolitja, a szalicilsav erősen kötődik a plazmafehérjékhez, de kötődése koncentrációfüggő (nem lineáris). Alacsony koncentrációban (<100 g/ml) a szalicilsav kb. 90%-ban kötődik az albuminhoz. A szalicilsav nagymértékben eloszlik valamennyi szövetben és testnedvben, a központi idegrendszert, az anyatejet és a magzati szöveteket is beleértve. Biotranszformáció és elimináció A Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva-ban található ASA gyorsan hidrolizálódik a plazmában szalicilsavvá, a felezési ideje 0,3-0,4 óra 75-100 mg-os ASA-adagok esetén. A szalicilsav elsősorban a májban konjugálódik szalicil-ureasavvá, fenol-glükuroniddá, acil-glükuroniddá és néhány nem jelentős metabolittá. A Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva-ban található szalicilsav plazma felezési ideje kb. 2 óra. A szalicilát metabolizmus telítő jellegű és a teljes test clearance a nagyobb szérumkoncentrációkkal csökken, mivel a máj szalicil-ureasav és fenol-glükuronid képző képessége korlátozott. Toxikus adagok (10–20 g) után a plazma felezési ideje 20 órán túlra is megnőhet. Nagy ASA adagok esetén a szalicilsav eliminációja nulladrendű kinetikát követ (vagyis az elimináció mértéke a plazma koncentrációnak megfelelően állandó) 6 órás vagy annál hosszabb látszólagos felezési idővel. A változatlan hatóanyag vesén keresztül történő kiválasztása a vizelet pH-jától függ. Amint a vizelet pH-ja 6,5 fölé emelkedik, úgy a szabad szalicilát vesén keresztül történő kiválasztása <5%-ról > 80%-ra nő. Terápiás adagok alkalmazása esetén a vizeletben kb. 10% szalicilsav, 75% szalicil-ureasav, 10% fenol-glükuronid és 5% acil-glükuronid formájában választódik ki. Mindkét összetevő farmakokinetikai és metabolikus jellemzőit figyelembe véve klinikailag jelentős farmakokinetikai interakció nem valószínű.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Klopidogrél Patkányban és majomban végzett nem klinikai jellegű vizsgálatokban a leggyakrabban megfigyelt hatások a májelváltozások voltak. Ezek az adatok a 75 mg/nap humán adagot legalább 25-szörösen meghaladó dózisok esetén fordultak elő, a máj metabolizáló enzimjeire gyakorolt hatás következményeiként. A klopidogrél terápiás adagjaival kezelt emberekben nem figyeltek meg a máj metabolizáló enzimjeire gyakorolt hatást. Patkányokban és majmokban nagyon nagy adagok esetén rossz gastricus tolerabilitásról számoltak be (gastritis, gyomor erosio és/vagy hányás). Karcinogenitásra utaló jelet nem figyeltek meg, amikor a klopidogrélt 77 mg/kg napi adagig terjedő dózisokban 78 héten át egereknek és 104 héten át patkányoknak adagolták (ez legalább a 25-szöröse annak az expozíciónak, amit a 75 mg/nap klinikai adag emberek esetén képvisel). A klopidogrélt vizsgálták számos in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatban, és nem mutatott genotoxikus hatást. A klopidogrél nem befolyásolta a nőstény és hím patkányok fertilitását és nem volt teratogén sem patkányokban, sem nyulakban. Szoptató patkányoknak adva, a klopidogrél enyhén késleltette az utódok fejlődését. Izotóppal jelzett klopidogréllel végzett specifikus farmakokinetikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az eredeti vegyület vagy metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Következésképpen közvetlen (enyhe toxicitás) vagy közvetett hatás (íz élvezhetőségének csökkenése) nem zárható ki. Acetilszalicilsav Egyszeri adagolású vizsgálatok alapján az ASA orális toxicitása csekély. Ismételt dózistoxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a 200 mg/kg/nap-ig terjedő adagokat a patkányok jól tolerálták; a kutyák érzékenyebbnek bizonyultak, feltehetően annak köszönhetően, hogy a kutyafélék az NSAID-ek ulcerogén hatásaira érzékenyebbek. Nem jelentkeztek genotoxikus vagy klasztogenikus problémára
utaló jelek az ASA-val összefüggésben. Jóllehet, szabályos karcinogenitási vizsgálatokat az ASA-val nem végeztek, kimutatták, hogy nem tumor promoter. A reprodukciós toxicitási adatok szerint az ASA több laboratóriumi állat esetében teratogén. Állatok esetében kimutatták, hogy egy, a prosztaglandinok szintézisét gátló szer alkalmazása a beágyazódás előtti és utáni veszteség, valamint az embrionális és magzati halálozás növekedését eredményezte. Ezen kívül a különféle – így cardiovascularis – fejlődési rendellenességek megnőtt gyakoriságáról számoltak be azon állatok esetében, amelyek a szervfejlődés időszakában prosztaglandin-szintézist gátló szert kaptak.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Mag mannit (E421) makrogol 6000 mikrokristályos cellulóz kismértékben szubsztituált hidroxi-propilcellulóz kukoricakeményítő hidrogénezett ricinusolaj sztearinsav vízmentes kolloid szilícium-dioxid Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva 75 mg/75 mg filmtabletta Bevonat laktóz hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) triacetin (E1518) sárga vas-oxid (E172) Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva 75 mg/100 mg filmtabletta Bevonat laktóz hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) triacetin (E1518) vörös vas-oxid (E172) Fényesítő anyag karnauba viasz
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25°C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva 75 mg/75 mg filmtabletta 14, 28, 30 és 84 filmtablettát tartalmazó alumínium buborékcsomagolás, kartondobozban. Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva 75 mg/100 mg filmtabletta 14, 28 és 84 filmtablettát tartalmazó alumínium buborékcsomagolás, kartondobozban. 30 × 1, 50 × 1, 90 × 1 és 100 × 1 filmtablettát tartalmazó, adagonként perforált alumínium buborékcsomagolás, kartondobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie F-75008 Paris Franciaország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva 75 mg/75 mg filmtabletta EU/1/10/623/001 – 14 filmtabletta alumínium buborékcsomagolásban dobozonként EU/1/10/623/002 – 28 filmtabletta alumínium buborékcsomagolásban dobozonként EU/1/10/623/003 – 30 × 1 filmtabletta alumínium buborékcsomagolásban dobozonként EU/1/10/623/004 – 50 × 1 filmtabletta alumínium buborékcsomagolásban dobozonként EU/1/10/623/005 – 84 filmtabletta alumínium buborékcsomagolásban dobozonként EU/1/10/623/006 – 90 × 1 filmtabletta alumínium buborékcsomagolásban dobozonként EU/1/10/623/007 – 100 × 1 filmtabletta alumínium buborékcsomagolásban dobozonként EU/1/10/623/015 – 30 filmtabletta alumínium buborékcsomagolásban dobozonként Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva 75 mg/100 mg filmtabletta EU/1/10/623/008 – 14 filmtabletta alumínium buborékcsomagolásban dobozonként EU/1/10/623/009 – 28 filmtabletta alumínium buborékcsomagolásban dobozonként EU/1/10/623/010 – 30 × 1 filmtabletta alumínium buborékcsomagolásban dobozonként EU/1/10/623/011 – 50 × 1 filmtabletta alumínium buborékcsomagolásban dobozonként EU/1/10/623/012 – 84 filmtabletta alumínium buborékcsomagolásban dobozonként EU/1/10/623/013 – 90 × 1 filmtabletta alumínium buborékcsomagolásban dobozonként EU/1/10/623/014 – 100 × 1 filmtabletta alumínium buborékcsomagolásban dobozonként
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. március 15. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. március 15.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.