1. A GYÓGYSZER NEVE
Clopidogrel BGR75mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
75mg klopidogrélt tartalmazfilmtablettánként (hidrogén-szulfátformájában).
Ismert hatású segédanyagok: 108,125mg laktózt tartalmazfilmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta.
Rózsaszínű, kerek és enyhén domború felületű, filmbevonatú tabletta.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Atherothromboticus események másodlagos prevenciója A klopidogrél javallata:
myocardialis infarctusban (az eseményt követő néhány nappal, de legfeljebb 35 napon belül elkezdve a kezelést) ischaemiás stroke-ban (az eseményt követően 7 nappal, de legfeljebb 6 hónapon belül elkezdve a kezelést), vagy bizonyított perifériás artériás betegségben szenvedő felnőtt betegekben.
akut coronaria szindrómában szenvedő felnőttbetegekben:
- ST-eleváció nélküli akut coronaria szindrómában (instabil angina vagy non-Q myocardialis
infarctus), beleértve a perkután coronaria beavatkozást követő stent beültetésen átesett betegeket, acetilszalicilsav (ASA) kezeléssel kombinálva.
- ST-elevációval járó akut myocardialis infarctusban acetilszalicilsavval (ASA) kombinálva, a
trombolítikus kezelésre alkalmas kezelt betegekben.
Atherothromboticus és thromboemboliás események prevenciója pitvarfibrilláció fennállása esetén. Azoknál a pitvarfibrillációban szenvedő felnőtt betegeknél, akik a vaszkuláris események kialakulásának legalább egy kockázati tényezőjével rendelkeznek, akiknél nem alkalmazható K-vitamin-antagonista-terápia és akiknél alacsony a vérzés kialakulásának kockázata, az atherothromboticus, illetve thromboemboliás események, köztük a stroke prevenciójára is az ASA-klopidogrél kombináció javasolt.
Részletesebb ismertetést lásd az 5.1pontban.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Felnőttek és időskorúak: A klopidogrél egyszeri napi adagja 75mg.
Akut coronaria szindrómában szenvedő betegekben:
- ST-eleváció nélküli akut coronaria szindróma (instabil angina vagy non-Q myocardialis
infarctus), a klopidogrél kezelést egyszeri 300mg telítő adaggal kell kezdeni és 75mg napi egyszeri adaggal kell folytatni (napi 75-325 mg acetilszalicilsavval [ASA] kombinálva). Tekintettelarra, hogy az ASA magasabb adagjai nagyobb vérzési kockázattal jártak, nem ajánlott a 100mg napi ASA dózist meghaladni. A kezelés optimális időtartamát még nem állapították meg pontosan. A klinikai vizsgálati adatok a 12hónapon át történő adagolást támasztják alá, melynek során a legkedvezőbb hatást a 3. hónapban észlelték (lásd 5.1pont).
- ST-elevációval járó akut myocardialis infarctus: a klopidogrél-kezelést 300mg telítő adaggal
kell kezdeni és 75 mg napi egyszeri adaggal kell folytatni, ASA-val kombinálva, trombolítikummal vagy anélkül. 75év feletti betegeknek a klopidogrél-kezelést telítő adag nélkül kell elkezdeni. A kombinált kezelést a tünetek megjelenése után a lehető legkorábban el kell kezdeni, és legalább 4hétig kell folytatni. A klopidogrél + ASA kombináció 4héten túli alkalmazásának előnyét ilyen feltételek mellett nem vizsgálták (lásd 5.1pont).
Pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a klopidogrélt napi egyszeri 75 mg-os dózisban kell adni. A klopidogréllel kombinációban ASA (75-100 mg/nap) kezelést kell kezdeni, és azt tartósan alkalmazni (lásd 5.1pont).
Ha kimaradt egy adag:
- A szokásos alkalmazás időpontjához képest 12órán belül: a betegnek azonnal be kell vennie
az adagot, és a következő adagot a szokásos időben kell bevennie.
- Több mint 12óra elteltével: a betegnek a következő adagot a szokásos időpontban kell
bevennie, és nem szabad az adagot megkétszereznie.
Gyermekekés serdülők A klopidogrél hatásossági aggályokra való tekintettel gyermekeknél nem alkalmazható (lásd 5.1pont).
Vesekárosodás A terápiás tapasztalat vesekárosodásban szenvedő betegeknél korlátozott (lásd 4.4pont).
Májkárosodás A közepesen súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél, akiknél haemorrhagiás diathesis fordulhat elő, a terápiás tapasztalat korlátozott (lásd 4.4pont).
Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Étkezés közben vagy éhgyomorrais bevehető.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagávalvagy a2.pontban vagy a6.1pontban felsoroltbármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
| | Súlyos májkárosodás. |
| | Aktív patológiás vérzés, úgymint gyomorfekély vagy koponyaűri vérzés. |
| 4.4 | Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések |
Vérzés és hematológiai betegségek és tünetek A vérzés és a hematológiai mellékhatások fokozott veszélye miatt haladéktalanul meg kell kezdeni a vérkép ellenőrzését és/vagy egyéb szükséges vizsgálatok elvégzését abban az esetben, amikor vérzésre utaló klinikai tünetek jelentkeznek a kezelés során (lásd 4.8pont). Ugyanúgy, mint más thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerekesetén, trauma, sebészeti beavatkozás vagy más patológiás állapot miatt bekövetkező fokozott vérzési kockázatnak kitett betegeknél, és ASA, heparin, glikoprotein IIb/IIIa blokkoló vagy nem-szteroid gyulladásgátló (NSAID-ok), (beleértve a COX-2 gátlókat)vagy szelektív szerotonin-visszavétel gátló (SSRI)vagy egyéb, a vérzés kockázatát fokozó gyógyszerek, mint például a pentoxifillin (lásd 4.5pont) kezelésben részesülő betegeknél, a klopidogrélt óvatosan kell
alkalmazni. A vérzés -ideértve az okkult vérzést is–, bármely tünetének megfigyelése érdekében a beteget szigorú ellenőrzés alatt kell tartani, főleg a kezelés első heteiben és/vagy az invazív kardiológiai beavatkozás vagy műtét után. Klopidogrél és orális antikoaguláns együttadása nem ajánlott, mivel növelheti a vérzések erősségét (lásd 4.5pont).
Ha a betegen elektív sebészeti beavatkozást végeznek és a thrombocyta-aggregáció-gátlás átmenetileg nem kívánatos, a klopidogrél alkalmazását 7nappal a műtét előtt abba kell hagyni. A betegeknek minden tervezett sebészeti beavatkozás és minden új gyógyszer szedésének megkezdése előtt tájékoztatniuk kell az orvosokat és fogorvosokat a klopidogrél szedéséről. A klopidogrél meghosszabbítja a vérzési időt, így óvatosan kell alkalmazni vérzésre hajlamosító léziókban (főleg gastrointestinalis és intraocularis).
A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a vérzés a szokásosnál tovább tarthat klopidogrél szedése esetén (önmagában vagy ASA-val kombinálva), és hogy bármilyen szokatlan vérzésről (hely és időtartam) be kell számolniuk orvosuknak.
Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) Thromboticus thrombocytopeniás purpuráról (TTP) klopidogrél alkalmazásával kapcsolatban nagyon ritkán, egyes esetekben rövid expozíciót követően, számoltak be. Jellemzője a thrombocytopenia és a microangiopathiás haemolyticus anaemia neurológiai tünetekkel, renális dysfunctióval vagy lázzal. A TTP potenciálisan életveszélyes állapot, amely azonnali kezelést igényel, a plazmaferézist is beleértve.
Szerzett haemophilia Szerzett haemophilia eseteiről számoltak be klopidogrél-kezelést követően. A vérzéssel járó vagy anélküli, megnyúlt aktivált parciális thromboplastin idő (aPTT) bizonyítottan izolált eseteiben, szerzett haemophiliára kell gondolni. Azokat a betegeket, akiknél a szerzett haemophiliát egyértelműen diagnosztizálták, szakembernek kell kezelni és gyógyítani, a klopidogrélt pedig abba kell hagyni.
Friss ischaemiás stroke Adatok hiányában, a klopidogrél nem javasolható az akut ischaemiás stroke-ot követő első 7napban.
Citokróm P450 2C19 (CYP2C19) Farmakogenetika: A gyenge CYP2C19-metabolizáló betegeknél, a klopidogrél előírt adagban történő alkalmazásakor kevesebb aktív klopidogrél-metabolit képződik, és kisebb mértékben hat a thrombocyta-funkcióra. Rendelkezésre állnaka beteg CYP2C19-genotípusának meghatározására szolgáló vizsgálati módszerek.
Tekintettel arra, hogy a klopidogrél részben a CYP2C19-en metabolizálódik aktív metabolitjává, ezért az ennek az enzimnek a működését gátló gyógyszerek alkalmazása várhatóan a klopidogrél aktív metabolitjának alacsonyabb gyógyszerszintjét eredményezi. Ennek az interakciónak bizonytalan a klinikai jelentősége. Óvatosságból nem javasolt az erős vagy közepesen erős CYP2C19-inhibitorok együttes alkalmazása (a CYP2C19 gátlók listáját lásd 4.5pont, lásd még 5.2pont).
CYP2C8-szubsztrátok Elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg klopidogrél és CYP2C8-szubsztrát kezelésben részesülnek (lásd 4.5pont).
Tienopiridinek közötti keresztreakciók Vizsgálni kell a betegektienopiridinekkel (mint a klopidogrél, tiklopidin, prazugrél) szembeni túlérzékenységre vonatkozó anamnézisét, mivel beszámoltak tienopiridinek közötti allergiás kereszt-reaktivitásról (lásd 4.8pont). A tienopiridinek olyan közepesen súlyos vagy súlyos allergiás reakciókat okozhatnak, mint a bőrkiütés, angiooedema vagy haematologiai keresztreakciók, mint például a thrombocytopenia és neutropenia. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban allergiás reakció és/vagy hematológiai reakció alakult ki egy tienopiridinre, nagyobb lehet egy másik tienopiridinre adott ugyanolyan vagy másmilyen reakciókialakulásának a kockázata. A tienopiridinekre ismerten allergiás betegeknél a túlérzékenyég jeleinek figyelése javasolt.
Vesekárosodás A terápiás tapasztalat vesekárosodásban szenvedő betegeknél korlátozott. Ezért klopidogrél alkalmazása esetén ezeknél a betegeknél óvatosság ajánlott (lásd 4.2pont).
Májkárosodás A közepesen súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél, akiknél haemorrhagiás diathesis fordulhat elő, a terápiás tapasztalat korlátozott (lásd 4.4pont). Ezért a klopidogrélt ebben a betegcsoportban óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2pont).
Segédanyagok A Clopidogrel BGR laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Vérzési kockázattal járó gyógyszerek: Fokozott a vérzés kockázata a potenciális additív hatás miatt. Óvatosan kell alkalmazni a vérzési kockázattal járó gyógyszerekkel (lásd 4.4pont).
Orális antikoagulánsok: klopidogrél és orális antikoagulánsok együttadása nem ajánlott, mivel növelheti a vérzések erősségét (lásd 4.4pont). Bár a napi 75 mg-os dózisban alkalmazott klopidogrél a hosszútávú warfarin-kezelésben részesülő betegeknél nem módosította az S-warfarin farmakokinetikáját vagy a Nemzetközi Normalizált Rátát (INR), de a hemosztázisra gyakorolt, egymástól független hatásuk következtében a klopidogrél és a warfarin együttes alkalmazása növeli a vérzéses szövődmények kialakulásának kockázatát.
Glikoprotein IIb/IIIa blokkolók:a klopidogrélt óvatosan kell alkalmaznia glikoprotein IIb/IIIa blokkoló kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.4pont).
Acetilszalicilsav (ASA): az ASA nem változtatja meg az ADP-indukálta thrombocyta aggregáció klopidogrél által közvetített gátlását, azonban a klopidogrél fokozta az ASA kollagén-indukálta thrombocytaaggregációra kifejtett hatását. Mindamellett egy napig együttesen adott napi kétszer 500mg ASA nem növelte szignifikánsan a klopidogrél által meghosszabbított vérzési időt. Farmakodinámiás interakció lehetséges az ASA és a klopidogrél között, ami a vérzések fokozott kockázatához vezet. Ezért együttadásuk során fokozott elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4pont). Ugyanakkor, egy évig együtt adagoltak klopidogrélt és ASA-t (lásd 5.1pont).
Heparin: egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban a klopidogrél nem tette szükségessé a heparin adagjának megváltoztatását és nem befolyásolta a heparin koagulációra gyakorolt hatását. Heparin együttes adása nem változtatta meg a klopidogrél thrombocyta aggregáció-gátló hatását. Farmakodinámiai interakció lehetséges a heparin és a klopidogrél között, ami a vérzések fokozott kockázatához vezet, ezért együttes adagolásuk fokozott elővigyázatosságot igényel (lásd 4.4pont).
Trombolitikumok: a klopidogrél, fibrin vagy nem fibrin specifikus trombolítikus szerek és heparinok együttes adásának biztonságosságát akut myocardialis infarctuson átesett betegekben vizsgálták. Klinikailag jelentős vérzések hasonló gyakorisággal fordultak elő ebben az esetben, mint amikor trombolitikus szereket és heparint ASA-val együtt alkalmaztak (lásd 4.8pont).
Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok):egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban klopidogrél és naproxén együttadása fokozta az okkult gastrointestinalis vérzést. Azonban, mivel más NSAID-okkal kölcsönhatás vizsgálatot nem végeztek, jelenleg nem tisztázott, hogy fennáll-e a gastrointestinalis vérzés fokozott kockázataminden NSAID esetén. Következésképpen a NSAID-okat, beleértve a COX-2 gátlókat, és a klopidogrélt óvatosan kell együttadni (lásd 4.4pont).
Szelektív szerotonin-visszavétel gátlók (selective serotonin reuptake inhibitors=SSRI-k): mivel az SSRI-k hatást gyakorolnak a thrombocyta aktivációra és növelik a vérzés kockázatát az SSRI-k és a klopidogrel egyidejű alkalmazása óvatosságot igényel.
Egyéb együttadott gyógyszerek: Tekintettel arra, hogy a klopidogrél részben a CYP2C19-en metabolizálódik aktív metabolitjává, ezért az ennek az enzimnek a működését gátló gyógyszerek alkalmazása várhatóan a klopidogrél aktív metabolitjának alacsonyabb gyógyszerszintjét eredményezi. Ennek az interakciónak bizonytalan a klinikai jelentősége. Óvatosságból az erős vagy közepesen erős CYP2C19-inhibitorok együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 és 5.2pont).
Az erős vagy közepesen erősCYP2C19-gátlógyógyszerekközé tartoznak például az omeprazol, ezomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin és efavirenz.
Proton-pumpa gátlók (PPI/proton pump inhibitors) A klopidogréllel egyidőben vagy 12órás különbséggel naponta egyszer alkalmazott 80mg omeprazol az aktív metabolit expozícióját telítő adag esetén 45%-kal és fenntartó adag esetén 40%-kal csökkentette. A csökkenés a thrombocyta-aggregáció gátlás 39%-os (telítő adag) és 21%-os (fenntartó adag) csökkenésével járt. Az ezomeprazol várhatóan hasonló interakciót ad klopidogréllel.
Ennek a farmakokinetikai/farmakodinámiai interakciónak a fő cardiovascularis eseményekre vonatkozó klinikai jelentőségéről a megfigyeléses és klinikai vizsgálatok során ellentmondásos adatokat jelentettek. Óvatosságból az omeprazol vagy ezomeprazol klopidogréllel történő együttadása nem javasolt (lásd 4.4pont).
A pantoprazol és a lanzoprazol esetében, a metabolit expozíció kevésbé kifejezett csökkenését figyelték meg. A napi egyszeri 80mg pantoprazollal történő egyidejű kezelés mellett az aktív metabolit plazma koncentrációja 20%-kal (telítő adag) és 14%-kal (fenntartó adag) csökkent. Ez az átlagos thrombocytaaggregáció gátlás sorrendben 15%-os és 11%-os csökkenésével járt. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a klopidogrél alkalmazható pantoprazollal együtt.
Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy egyéb savcsökkentők, mint pl. H2-gátlók vagy antacidumok befolyásolnák a klopidogrél thrombocyta-aggregáció gátló hatását.
Felerősített hatású, antiretrovirális kezelés (boosted anti-retroviral therapy, ART): A felerősített hatású, antiretrovirális kezelést (ART) kapó HIV betegeknél a vascularis események kockázata magas.
Szignifikánsan nagyobb thrombocyta-gátlás csökkenését figyeltéek meg ritonavirrel vagy kobicisztáttal felerősített hatású ART-kezelést kapó HIV betegeknél. Habár, ezen eredmények klinikai relevanciája bizonytalan, ritonavirrel felerősített hatású, ART-t kapó HIV-fertőzött betegeknél a telítő adagolási séma szerint alkalmazott klopidogrél kezelés alatt tapasztalt, az elzáródás megszűntetését kővetően jelentkező ismételt elzáródással kapcsolatos eseményekkel vagy thromboticus eseményekkel kapcsolatos spontán jelentések érkeztek. Az átlagos thrombocyta-gátlás, a klopidogrél vagy a ritonavir együttes alkalmazásával csökkenhet, ezért a klopidogrél felerősített hatású ART-vel történő együttes alkalmazását kerülni kell.
Egyéb gyógyszerek:Számos más klinikai vizsgálatot végeztek klopidogréllel és egyéb együttadott gyógyszerekkel a lehetséges farmakodinámiás és farmakokinetikai kölcsönhatások vizsgálatára. Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns farmakodinámiás kölcsönhatást, amikor klopidogrélt együtt adtak atenolollal, nifedipinnel illetve atenolollal és nifedipinnel együttesen. Továbbá a klopidogrél farmakodinámiás hatását nem befolyásolta szignifikánsan fenobarbitál vagy ösztrogén együttadása.
A digoxin vagy a teofillin farmakokinetikáját klopidogréllel történő együttadás nem változtatta meg. Antacidumok nem változtatták meg a klopidogrél felszívódásának mértékét.
A CAPRIEvizsgálat adatai szerint a CYP2C9 által metabolizált fenitoin és tolbutamid biztonságosan adható együtt klopidogréllel.
CYP2C8-szubsztrát gyógyszerek: Egészséges önkénteseknél kimutatták, hogy a klopidogrél emeli a repaglinid-expozíciót. In vitrovizsgálatok kimutatták, hogy a repaglinid-expozíció emelkedése a klopidogrél glukuronid metabolitja által okozott CYP2C8-gátlásnak tulajdonítható. Az emelkedett plazmakoncentrációk miatt a klopidogrél óvatosan alkalmazható olyan gyógyszerekkel, melyek elsődlegesen CYP2C8 metabolizmus útján választódnak ki (például repaglinid, paklitaxel) (lásd 4.4pont).
A fent leírt specifikus gyógyszerkölcsönhatásokon kívül, nem végeztek interakciós vizsgálatokat egyéb, az atherothromboticus betegségben szenvedő betegek által szedett szokásos gyógyszerekkel. Ugyanakkor a klinikai vizsgálatokba beválasztott betegek különféle együttadott gyógyszeres kezelésben részesültek, mely magába foglalta a diuretikumokat, béta-blokkolókat, ACE-inhibitorokat, kalcium-antagonistákat, koleszterinszint-csökkentő gyógyszereket, coronaria vazodilatátorokat, antidiabetikumokat (inzulint is), antiepileptikumokat és GPIIb/IIIa antagonistákat, bizonyítottan klinikailag jelentős nemkívánatos interakciók nélkül.
Ugyanúgy, mint más orális P2Y12 gátlók esetén, az opioid agonsiták együttes alkalmazás késleltetheti és csökkentheti a klopidogrél felszívódását, feltehetően a lassult gyomorürülés miatt. Ennek klinikai jelentősége nem ismert. Megfontolandó a thrombocytaaggregáció-gátló parenterális formájának alkalmazása akut coronaria szindróma esetén olyan betegeknél, akiknél morfin vagy más opioid agonista alkalmazására is szükség van.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Mivel a klopidogrél terhesség alatti expozíciójára vonatkozóannem állnak rendelkezésre klinikai adatok, elővigyázatosságból a klopidogrél terhesség alatti alkalmazása nem ajánlott. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3pont).
Szoptatás Nem ismert, hogy a klopidogrél kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Állatkísérletek a klopidogrél anyatejbe történő kiválasztódását igazolták. A Clopidogrel BGR-kezelés ideje alatt a szoptatást elővigyázatosságból fel kell függeszteni.
Termékenység Az állatkísérletek azt igazolták, hogy a klopidogrél nem változtatja meg a termékenységet.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A klopidogrél nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A klopidogrél biztonságosságát több mint 44000, a klinikai vizsgálatokban részt vett betegen vizsgálták, közülük 12000-et egy évig vagy annál tovább kezeltek. A CAPRIEvizsgálatban a 75mg/nap klopidogrél és a 325mg/nap ASA összességében hasonló volt, függetlenül a betegek korától, nemétől és rasszbeli hovatartozásától. A CAPRIE-, CURE-, CLARITY-, COMMIT-és ACTIVE-A vizsgálatokban észlelt, klinikailag jelentős mellékhatások az alábbiakban kerülnek tárgyalásra. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai mellett mellékhatásokat spontán is jelentettek.
Mind a klinikai vizsgálatok során, mind a forgalomba hozatal után, a vérzés volt a leggyakoribb mellékhatás, ezt leggyakrabban a kezelés első hónapjában jelentették.
ACAPRIEvizsgálatban a klopidogréllel vagy az ASA-val kezelt betegeknél a vérzések teljes előfordulási gyakorisága 9,3% volt. A súlyos esetek előfordulási gyakorisága hasonló volt a klopidogrél és az ASA esetében.
A CUREvizsgálatban, a coronaria arteria bypass graft műtétet követő 7napon belül a klopidogrél plusz ASA-kezelés mellett nem volt több súlyos vérzés azoknál a betegeknél, akik a kezelést több mint öt nappal a műtét előtt befejezték. Azoknál a betegeknél, akik a bypass graft műtétet megelőző öt napban is kapták a kezelést, az esemény előfordulási aránya 9,6% volt a klopidogrél plusz ASA és 6,3% a placebo plusz ASA-csoportban.
A CLARITYvizsgálatban a klopidogrél plusz ASA-csoportban a vérzések általános növekedését észlelték a placebo plusz ASA -csoporthoz viszonyítva. A súlyos vérzések előfordulási gyakorisága hasonló volt a csoportok között. Ez változatlan volt az alapvető jellemzők és a fibrinolitikus-vagy heparinkezelés típusa alapján definiált beteg alcsoportokon belül is.
A COMMITvizsgálatban a cerebrális vagy nem cerebrális súlyos vérzések összaránya alacsony és hasonló volt mindkét betegcsoportban.
Az ACTIVE-A vizsgálatban a jelentős vérzéses szövődmények kialakulásának aránya a klopidogrél + ASA-csoportban nagyobbnak bizonyult, mint a placebo + ASA-csoportban (6,7 % versus 4,3%). A jelentős vérzéses események a legtöbb esetben mindkét csoportban extracraniális eredetűek voltak (5,3% a klopidogrél + ASA csoportban; 3,5% a placebo + ASA-csoportban), és főként a tápcsatornából származtak (3,5% vs. 1,8%). Több volt az intracraniális vérzés a klopidogrél + ASA terápiás csoportban, mint a placebo + ASA csoportban (1,4% versus 0,8%). Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az egyes csoportok között a fatális vérzések (1,1% a klopidogrél + ASA csoportban, illetve 0,7% a placebo + ASA-csoportban), valamint a vérzéses stroke (0,8% és 0,6%) kialakulásának arányában.
Mellékhatások táblázatos összefoglalója Az alábbi táblázat azokat a mellékhatásokat tünteti fel, amelyeket klinikai vizsgálatok során vagy spontán módon jelentettek. Gyakoriságuk az alábbi megállapodás szerint került meghatározásra: gyakori (1/100 –<1/10); nem gyakori (1/1000 –<1/100); ritka (1/10000 –<1/1000); nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belüla mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka, nem
ismert*
| Vérképzőszervi és | Thrombocytopenia, | Neutropenia, | Thromboticus |
| nyirokrendszeri | leukopenia, | beleértve a | thrombocytopeniás |
| betegségek és | eosinophilia | súlyos | purpura (TTP) (lásd |
tünetek neutropeniát is 4.4pont), aplasticus anaemia, pancytopenia, súlyos thrombocytopenia, szerzett haemophilia A, granulocytopenia, anaemia
| Szívbetegségek és a | Klopidogréllel |
| szívvel kapcsolatos | szemben jelentkező |
| tünetek | túlérzékenységi |
reakció során előforduló Kounis szindróma (allergiás eredetű vasospasticus angina / allergiás
Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka, nem
ismert*
eredetű myocardialis infarctus) *
| Immunrendszeri | Szérumbetegség, |
| betegségek és | anafilaktoid reakciók, |
| tünetek | tienopiridinek (mint a |
tiklopidin, a prasugrel) közötti kereszt-reaktív gyógyszer túlérzékenység (lásd 4.4pont)*, inzulin autoimmun szindróma, ami súlyos hypoglicaemiához vezethet, különösen HLA DRA4 altípusú betegeknél (gyakoribb a japán populációban)* Pszichiátriai Hallucinációk,
kórképek konfúzió
Idegrendszeri Intracranialis Ízérzés zavara, betegségek és vérzés (néhány ageusia tünetek esetben halálos kimenetelt jelentettek), fejfájás, paraesthesia, szédülés
Szembetegségek és Szemvérzés
szemészeti tünetek (kötőhártya, szem, retina) A fül és az forgó jellegű
egyensúly-érzékelő szédülés
szerv betegségei és
tünetei
Érbetegségek és Haematoma Súlyos vérzés, műtéti tünetek sebek vérzése, vasculitis, hypotensio Légzőrendszeri, Orrvérzés Légzőrendszeri
| mellkasi és | vérzés (vérköpés, |
| mediastinalis | tüdővérzés), |
| betegségek és | bronchospasmus, |
| tünetek | interstitialis |
pneumonia, eosinophil pneumonia Emésztőrendszeri Gastrointesti- Gyomorfekély és Retroperitone- Gastrointestinalis és betegségek és nalis vérzés, nyombélfekély, alis vérzés retroperitonealis tünetek hasmenés, gastritis, hányás, vérzés (halálos
| hasi | hányinger, | kimenetellel), |
| fájdalom, | székrekedés, | pancreatitis, colitis |
| emésztési | flatulentia | (beleértve az |
zavar ulceratív és
Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka, nem
ismert*
lymphocytás colitist), stomatitis
| Máj-és | Akut |
| epebetegségek, | májelégtelenség, |
| illetve tünetek | hepatitis, kóros |
májfunkciós vizsgálati eredmény A bőr és a bőr Suffusio Bőrkiütés, Dermatitis bullosa
| alatti szövet | viszketés, | (erythema |
| betegségei és | bőrbevérzés | multiforme, Stevens- |
| tünetei | (purpura) | Johnson szindróma, |
toxicus epidermalis necrolysis, akut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP)), angioödéma, gyógyszer-okozta túlérzékenységi szindróma, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerokozta bőrkiütés (DRESS), erythematosus vagy exfoliatív bőrkiütés, urticaria, ekzema és lichen planus
A nemi szervekkel Gynecomastia
és az emlőkkel
kapcsolatos
betegségek és
tünetek
| A csont-és | Mozgásszervi vérzés |
| izomrendszer, | (haemarthros), |
| valamint a | arthritis, arthralgia, |
| kötőszövet | myalgia |
betegségei és
tünetei
Vese-és húgyúti Haematuria Glomerulonephritis, betegségek és szérum kreatinin tünetek emelkedés
Általános tünetek, Vérzés a Láz
az alkalmazás szúrás helyén
helyén fellépő
reakciók
| Laboratóriumi és | Megnyúlt vérzési |
| egyéb vizsgálatok | idő, csökkent |
| eredményei | neutrofil- és |
thrombocytaszám *A klopidogréllel kapcsolatos, „nem ismert” gyakoriságú információ.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Klopidogrél kezeléssel összefüggésben bekövetkező túladagolás megnyúlt vérzési időhöz, és ezt követően kialakuló vérzéses szövődményekhez vezethet. Amennyiben vérzések lépnek fel, mérlegelés szükséges az alkalmazott kezelési mód megválasztásához.
A klopidogrél farmakológiai hatásával szembeni antidotumot eddig nem találtak. Ha a megnyúlt vérzési idő gyors ellensúlyozására van szükség, ebben az esetben a thrombocyta transzfúzió visszafordíthatja a klopidogrél hatásait.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus gyógyszerek, thrombocyta aggregáció-gátlók, kivéve a heparint, ATC: B01AC04.
Hatásmechanizmus A klopidogrél egy prodrug, melynek egyik metabolitja a thrombocyta-aggregációt gátolja. A klopidogrélt a CYP450 enzimeknek kell lebontaniuk ahhoz, hogy a thrombocyta-aggregációt gátló aktív metabolit alakuljon ki. A klopidogrél aktív metabolitja szelektíven gátolja az adenozin-difoszfát (ADP) kötődését a thrombocyta P2Y12-receptorához, és az ezt követő –ADP-közvetített –glikoprotein GPIIb/IIIa-komplex aktiválódást, ilyen módon gátolva a thrombocyta-aggregációt. Az irreverzíbilis kötődésnek köszönhetően, a klopidogrél-hatásnak kitett vérlemezkéken fennmaradó élettartamukra (kb. 7-10nap) a hatás megmarad, így a normális thrombocyta-működés a thrombocyta turnover-nek megfelelő ütemben áll helyre. Az ADP-n kívül, egyéb agonisták által okozott thrombocyta-aggregáció is gátolható a kibocsátott ADP thrombocyta-aktivációt fokozó hatásának gátlásával. Tekintettel arra, hogy az aktív metabolit a CYP450 enzimek segítségével jön létre, melyek közül néhány polimorf, illetve más gyógyszerek gátolják a működésüket, nem minden betegnél érhető el megfelelő thrombocyta-gátlás.
Farmakodinámiás hatások Napi 75mg adagok ismételt adagolása az első naptól kezdve lényegesen gátolta az ADP-indukálta thrombocytaaggregációt; ez a hatás fokozatosan növekedett és a 3-7. nap között alakult ki az egyensúlyi állapot. Ebben az egyensúlyi állapotban az átlag gátlási szint 75mg napi adag mellett 40% és 60% között volt. Fokozatosan, általában 5nappal a kezelés megszakítása után állt vissza az alapértékre a thrombocyta aggregáció és a vérzési idő.
Klinikai hatásosság és biztonságosság A klopidogrél biztonságosságát és hatásosságát 5 kettős-vak klinikai vizsgálatban értékelték, melyekbe több mint 88000 beteget vontak be: a CAPRIEvizsgálat (a klopidogrél és az ASA összehasonlítása), és a CURE-, CLARITY-, COMMIT-és az ACTIVE-A vizsgálatok (a klopidogrél placebóval történő összehasonlítása), mindkét gyógyszer ASA-val és más standard terápiákkal kombinálva.
Friss myocardialismyocardialis infarctus (MI), friss stroke vagy igazolt perifériás artériás betegség A CAPRIEvizsgálatban 19185beteg vett részt, akiknek atherothrombosisa friss myocardialis infarctus (<35nap), ischaemiás stroke (7. nap és 6. hónap között) vagy igazolt perifériás artériás betegség (PAD) formájában nyilvánult meg. A betegeket randomizáltan 75mg/nap klopidogréllel
vagy 325mg/nap ASA-val kezelték és 1-3 éven át figyelték meg. A myocardialis infarctus alcsoportban a legtöbb beteg az akut myocardialis infarctust követő néhány napon ASA-t kapott.
A klopidogrél szignifikánsan csökkentette az új ischaemiás történések előfordulását (myocardialis infarctus, ischaemiás stroke és vasculáris halál összesített végpontja) az ASA-val összehasonlítva. Az "intention to treat" analízisben 939eseményt figyeltek meg a klopidogrél csoportban és 1020eseményt az ASA-val kezeltekben (relatív rizikó csökkenés (RRR) 8,7%, [95% -os CI: 0,2-16,4]; p=0,045), amiaztjelenti, hogy minden 1000, két évig kezelt beteg esetében további 10 [CI: 0-20] betegben megelőzték az újabb ischaemiás történést. A teljes mortalitás, mint másodlagos végpont analízise nem mutatott szignifikáns különbséget a klopidogrél (5,8%) és az ASA (6,0%) csoport között.
Egy alcsoportok szerinti analízisben (myocardialis infarctus, ischaemiás stroke, és PAD) a legelőnyösebb hatásúnak (statisztikai szignifikancia p= 0,003) a PAD miatt beválasztott betegek esetén mutatkozott a szer (főleg azokban, akiknek anamnézisében myocardialis infarctus szerepelt) (RRR = 23,7%, CI: 8,9-36,2) míg a legkevésbé előnyös (nem különbözött szignifikánsan az ASA-tól) stroke-os betegekben (RRR= 7,3%; CI: -5,7-18,7) [p= 0,258] volt. Azokban a betegekben, akiket kizárólag friss myocardialis infarctus alapján választottak be a vizsgálatba, a klopidogrél kevésbé előnyösnek mutatkozott az eredményeket tekintve, de statisztikailag nem különbözött az ASA-tól (RRR= -4,0%; CI: -22,5-11,7) [p=0,639]. Ezen felül, egy életkor szerinti alcsoport-értékelés alapján, a 75év feletti betegekben a klopidogrél alkalmazása kevésbé volt előnyös, mint a ≤75éves betegekben.
Mivel a CAPRIEvizsgálatot nem tervezték úgy, hogy a hatékonyságot az egyes alcsoportokban is vizsgálják, nem egyértelmű, hogy a relatív kockázat csökkenése az egyes állapotokban valóságos, vagy a véletlen eredménye.
Akut coronariaszindróma A CUREvizsgálatban 12562,ST-elevációval nem járó, akut coronaria szindrómás (instabil angina és non-Q myocardialis infarctus) beteget vizsgáltak, akiket az akut mellkasi fájdalom vagy az ischaemiának megfelelő klinikai tünetek jelentkezése után 24órán belül választottak be a vizsgálatba. Azok a betegek feleltek meg a beválasztás követelményeinek, akik új ischaemiára utaló EKG eltéréssel, vagy legalább a normális felső határérték kétszereséig emelkedett szívizomenzim vagy troponin I vagy T szinttel kerültek felvételre. A betegeket randomizált módon klopidogréllel (300mg telítődózis, majd 75mg/nap, n=6259) vagy placebóval (n=6303), ésmindkét csoportot ASA (75-325mg/nap) és más standard terápiával kombinálva kezelték. A betegek kezelése 1 évigtartott. A CURE-ban 823 (6,6%) beteg kapott GPIIb/IIIa receptor antagonistát is. A betegek több mint 90%-a részesült heparin kezelésben, és az együttadott heparin nem befolyásolta szignifikáns mértékben a klopidogrél és placebo csoport között a vérzések relatív előfordulási arányát.
Az elsődleges végpont [cardiovascularis halál, myocardialis infarctus (MI) vagy stroke] a klopidogrélcsoportban 582 (9,3%) míg a placebo csoportban 719 (11,4%) betegben lépett fel. Ez a klopidogrél csoportban 20% relatív rizikócsökkenést jelent (95%-os CI 10%-28%, p=0,00009) [17% a relatív rizikócsökkenés a konzervatívan kezelt betegekben, 29% a stenttel vagy stent nélkül végrehajtott percutan transluminaris coronaria angioplastica (PTCA) és 10% a coronaria arteria bypass graft (CABG)] esetén. Az új cardiovascularis eseményeket (elsődleges végpont) a 0-1hónapban 22%-os (CI: 8,6, 33,4); az 1-3.hónapban 32%-os (CI: 12,8, 46,4); a 3-6.hónapban 4%-os (CI: -26,9, 26,7); a 6-9.hónapban 6%-os (CI: -33,5, 34,3) és a 9-12. hónapban 14%-os (CI: -31,6, 44,2) relatív kockázatcsökkenéssel előzték meg. Következésképpen, a három hónapot meghaladó kezelés esetén, a klopidogrél+ASA-csoportban megfigyelt előny tovább nem növekedett, ugyanakkor a vérzés kockázata változatlanul fennállt (lásd 4.4pont).
A CUREvizsgálatban klopidogrél alkalmazása mellett csökkent a thrombolyticus kezelés (RRR=43,3% CI: 24,3%, 57,5%) és GPIIb/IIIa inhibitorok alkalmazása iránti igény (RRR=18,2% CI: 6,5%, 28,3%).
A kiegészített (co-primary) elsődleges végpont előfordulását (cardiovascularis halál, MI, stroke vagy refrakter ischaemia) 1035 (16,5%) betegben tapasztalták a klopidogrél csoportban és 1187betegben
(18,8%) a placebo csoportban. Ez a klopidogrél-csoportban 14%-os relatív rizikó csökkenés (95%-os CI 6%-21%, p=0,0005). A haszon főleg a statisztikailag szignifikáns MI előfordulási gyakoriságának csökkenéséből származott [287 (4,6%) a klopidogrél-csoportban és 363 (5,8%) a placebo-csoportban]. Az instabil angina miatt történt rehospitalizációs arányban nem észleltek hatást.
A betegek különböző alcsoportjaiban (pl. instabil angina, non-Q myocardialis infarctus, alacsonytól-magas rizikószintű betegek, diabetes, revascularisatio igénye, kor, nem, stb.) elért eredmények megegyeztek az elsődleges értékelés eredményeivel. Ez kifejezetten igaz arra a 2172, stent beültetésen átesett betegre (Stent-CURE) (ami 17%-a a teljes CURE populációnak), akiknél egy post-hoc értékelés alapján a klopidogrélre nézve kedvezőbb, szignifikáns, 26,2%-os, RRR-t mutatott a placebóhoz viszonyítva, a kiegészített (co-primary) elsődleges végpont (cardiovascularis halál, MI, stroke), és szintén szignifikáns 23,9%-os RRR-t mutatott a második kiegészített (co-primary) elsődleges végpont (cardiovascularis halál, MI, stroke vagy refrakter ischaemia) tekintetében. Ezenfelül, a betegek ezen alcsoportjában, a klopidogrél biztonságossági profiljában nem jelentkezett olyan tényező, mely különleges aggodalomra adott volna okot. Ennek megfelelően az ebből az alcsoportból származó eredmények összhangban vannak a vizsgálat egészének eredményével.
A klopidogréllel tapasztalt előny nem függött az egyéb, akut vagy hosszútávú cardiovascularis terápiától (mint heparin/LMWH, GPIIb/IIIa antagonisták, lipidcsökkentő gyógyszerek, béta-blokkolók és ACE-gátlók). A klopidogrél hatékonysága az alkalmazott ASA dózisától (75-325 mg/nap) függetlenül megnyilvánult.
A klopidogrél biztonságosságát és hatásosságát ST-elevációval járó akut myocardialis infactusban szenvedő betegekben, 2randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak klinikai vizsgálatban, a CLARITY- és COMMIT vizsgálatokban értékelték.
A CLARITYvizsgálatban 3491beteget vizsgáltak, akiknek 12órán belüli, ST elevációval járó myocardialisinfarctusuk volt, és trombolítikus kezelést terveztek náluk. A betegek klopidogrélt (300mg telítő adag, majd 75mg/nap, n=1752) vagy placebót (n=1739) kaptak, mindkettő ASA-val (150-325mg telítő adag, majd 75-162 mg/nap), fibrinolítkus szerrel és amikor az megfelelő volt, heparinnal kombinálva. A betegek követése 30napig tartott. Az elsődleges összetett végpont egy, az infarctussal összefüggésben elzárt artéria képének megjelenése az elbocsátás előtti angiogramon,vagy halál, vagy a coronarográfia előtti ismételt myocardialisinfarctus volt. Azoknál a betegeknél, akiknél nem volt angiográfia, az elsődleges végpont a halál vagy az ismételt myocardialisinfarctus volt a
- napig vagy a kórházi elbocsátásig. A betegpopuláció 19,7%-a nő volt és 29,2%-a ≥65éves.
Összesen a betegek 99,7%-a részesült fibrinolítikus (fibrin-specifikus: 68,7%, nem fibrin-specifikus:31,1%), 89,5% heparin, 78,7% béta-blokkoló, 54,7% ACE-gátló és 63% sztatin kezelésben.
A klopidogrél-csoport betegeinek 15%-a és a placebo-csoport betegeinek 21,7%-a érte el az elsődleges végpontot, ami a klopidogrél javára 6,7% abszolút csökkenést és a valószínűség 36%-os csökkenését (95% CI: 24, 47%; p<0,001) jelenti, főként az infarctus következtében elzárt artériák csökkenésével függött össze. Ez a kedvező hatás az összes, előre meghatározott alcsoportokon belül is, köztük a betegek életkora, neme, az infarctus lokalizációja és az alkalmazott fibrinolítikus vagy heparin kezelés esetén is, megegyezett.
A 2×2faktoriális COMMIT vizsgálatban 45852beteget vizsgáltak, akiknél 24órán belül EKG eltérésekkel (úgymint ST-eleváció, ST-depresszió vagy balszárblokk) igazolt myocardialisinfarctusra utaló tünetek jelentkeztek. A betegek klopidogrélt (75mg/nap, n=22961) vagy placebót (n=22891) kaptak, ASA-val (162 mg/nap) kombinálva 28napig vagy a kórházi elbocsátásig. Az együttes elsődleges (co-primary) végpont a bármely okból bekövetkezett halál és az ismételten fellépő infarctus, a stroke vagy a halál első előfordulása volt. A betegpopuláció 27,8%-a nő volt, 58,4%-a ≥60év (26% ≥70év) és 54,5% részesült fibrinolitikus kezelésben.
A klopidogrél szignifikánsan, 7%-kal csökkentette a bármely okból bekövetkező halál relatív rizikóját (p=0,029) és az ismételt infarctus, stroke vagy halál kombinációjának relatív rizikóját 9%-kal (p=0,002), ami sorrendben 0,5%-os, illetve 0,9%-os abszolút csökkenést jelent. A kedvező hatás
hasonló volt az életkor, a nemek és fibrinolitikummal kezelt vagy nem kezelt betegek esetén, és már 24órán belül megfigyelhető volt.
P2Y12 gátló szerek de-eszkalációja (fokozatosan csökkentett adagok alkalmazása) akut coronaria szindrómában (ACS) Egy erősebb P2Y12 receptorgátlóról klopidogrélre való váltást értékelték acetilszalicilsav mellett, az ACS akut fázisát követően, két randomizált, vizsgáló által szponzorált (investigator-sponsored study, ISS) –TOPIC és a TROPICAL-ACS –vizsgálatban, a kezelés kimenetelére vonatkozó adatokkal együtt.
Az erősebb P2Y12 gátló, ticagrelor és prasugrel adta klinikai előny, a pivotális vizsgálataikban a visszatérő ischaemiás események [köztük az akut és szubakut stent-trombózis (ST), a myocardialis infarctus, és a sürgős revascularisatió] szignifikáns csökkentésével függ össze. Bár az ischaemiás előny konzisztens volt az első évben, az ACS utáni visszatérő ischaemiás események újbóli előfordulásának nagyobb mértékű csökkenését figyelték meg a kezelés kezdetét követő napokban. Ezzel ellentétben, a post hoc elemzések az erősebb P2Y12 gátlókkal kapcsolatos vérzési kockázat statisztikailag szignifikáns emelkedését mutatták, elsősorban a fenntartó fázisban, az ACS-t követő egy hónapután. A TOPIC és TROPICAL-ACS vizsgálatokat úgy tervezték, hogy azt vizsgálják, hogyan csökkenthetők a vérzési események a hatásosság fenntartása mellett.
TOPIC(akut coronaria szindróma utáni thrombocyta-gátlás időzítése, Timing Of Platelet Inhibition afteracute Coronary syndrome) Ebbe a vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt vizsgálatba PCI-t igénylő ACS-ben szenvedő betegeket vontak be. Az első hónapban mellékhatást nem mutató, acetil-szalicilsavat és egy erősebb P2Y12 gátlót szedő betegeket, acetil-szalicilsav+klopidogrél fix kombinációjára [deeszkalált kettős thrombocyta-aggregáció-gátló kezelésre (dual antiplatelet therapy, DAPT)] állították át, vagy folytatták a gyógyszeres kezelésüket (változatlan DAPT).
A 646 STEMI-ben, NSTEMI-ben, vagy instabil anginában szenvedő betegből összesen 645 beteget elemeztek [deeszkalált DAPT (n=322); változatlan DAPT (n=323)]. Egy éves utánkövetést a deeszkalált DAPT csoportban 316betegnél (98,1%), a változatlan DAPT csoportban 318betegnél (98,5%) végeztek. Az utánkövetési idő mediánja 359nap volt mindkét csoportban. A vizsgált csoportok jellemzői hasonlóak voltak a kétcsoportban.
Az elsődleges kimenetel, a szív-érrendszeri halálozás, a stroke, a sürgős revascularisatio, és BARC (Bleeding Academic Research Consortium) kritériumok szerinti ≥2 fokozatú vérzések az ACS utáni 1 évben, 43betegnél (13,4%) fordult elő a de-eszkalált DAPT csoportban és 85betegnél (26,3%) a változatlan DAPT csoportban (p<0,01). Ezt a statisztikailag szignifikáns különbséget nagyrészt a kevesebb vérzési esemény adta, az ischaemiás végpontokban eltérést nem jelentettek (p=0,36), míg a BARC kritériumok szerinti ≥2 fokozatú vérzések gyakorisága csökkent a deeszkalált DAPT csoportban (4,0%) a változatlan DAPT csoportban észlelt 14,9%-hoz képest (p<0,01). BARC kritériumok szerinti vérzési események 30betegnél (9,3 %) jelentkeztek a deeszkalált DAPT csoportban és 76betegnél (23,5%) a változatlan DAPT csoportban (p<0,01).
TROPICAL-ACS(a thrombocyta gátlásra adott válasz vizsgálatakrónikus thrombocyta aggregáció gátló kezelés során akut coronaria szindrómában, Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes) Ebbe a randomizált, nyílt vizsgálatba 2610 biomarker pozitív, sikeres PCI-n átesett, ACS-ben szenvedő beteget vontak be. A betegek ASA-val kombinációban (<100mg/nap), randomizáltan vagy 5 vagy 10mg/nap prasugrelt (0-14 napig) (n=1306), vagy 5 vagy 10mg/nap prasugrelt (0-7 napig) majd 75mg/napra deeszkalált adag klopidogrélt (8-14napig) (n=1304) kaptak. A 14.napon thrombocyta-funkciós vizsgálatot végeztek. A csak prasugrelt kapó betegek kezelését folytatták még 11,5hónapig.
A deeszkalált adagot kapó betegeknél magas thrombocyta reaktivitás (HPR) vizsgálatot végeztek. Ha a HPReredmény ≥46egység volt, a betegeket visszaállították 5 vagy 10 mg/nap prasugrelre 11,5 hónapig, ha a HPR eredmény <46egység volt, a betegek folytatták a 75mg/nap klopidogrél kezelést
11,5hónapig. Ezért a felügyelve deeszkalált kezelési karon lévő betegek vagyprasugrelt (40%) vagy klopidogrélt (60%) kaptak. Minden beteg kapott továbbra is acetil-szalicilsavat és egy évig utánkövették őket.
Az elsődleges végpont (a szív-érrendszeri halálozás, a myocardialisinfarctus, a stroke, és a BARC kritériumok szerinti ≥2 fokozatú vérzések összesített incidenciája a 12. hónapban) teljesült, noninferior volt. 95 betegnél (7%) a felügyelve deeszkalált csoportból és 118 betegnél (9%) a kontrollcsoportból (non-inferioritási p=0,0004) volt esemény. A felügyelt deeszkaláció nem eredményezett emelkedést sem az ischaemiás események (2,5% a csökkentett csoportban és 3,2% a kontrollcsoportban, non-inferioritási p=0,0115), sem a BARC kritériumok szerinti ≥2 fokozatú vérzésekre vonatkozó fő másodlagos végpont [5% a deeszkalált csoportban a kontrollcsoporthoz képest (6%, p=0,23)] összkockázatában. Az összes vérzési esemény (BARC kritériumok szerinti 1-5 fokozat) kumulatív incidenciája 9% (114esemény) volt a deeszkalált csoportban, szemben a kontrollcsoportban tapasztalható 11%-kal (137esemény) (p=0,14).
Pitvarfibrilláció Az ACTIVE-W és az ACTIVE-A vizsgálatokban, amelyek az ACTIVE programon belül különálló vizsgálatok, olyan, pitvarfibrillációban szenvedő betegeket vizsgáltak, akik a vaszkuláris események kialakulásának legalább egy kockázati tényezőjével rendelkeztek. A beválogatási kritériumok alapján az orvosok azokat a betegeket válogatták be az ACTIVE-W vizsgálatba, akik alkalmasak voltak K-vitamin-antagonista terápiára (pl. warfarin). Az ACTIVE-A vizsgálatba azokat a betegeket válogatták be, akik nem részesülhettek K-vitamin-antagonista kezelésben, mert nem voltak alkalmasak arra, vagy nem egyeztek bele a kezelésbe.
Az ACTIVE-W vizsgálat bizonyította, hogy a K-vitamin-antagonista-kezelés hatékonyabb volt, mint a klopidogrél-és ASA-kezelés.
Az ACTIVE-A (N=7554) egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt, amelyben napi 75mg klopidogrél + ASA (N=3772) hatásosságát hasonlították össze a placebo + ASA (N=3782) hatásosságával. Az ASA javasolt napi adagja 75-100mg volt. A betegeket legfeljebb 5évig kezelték.
Az ACTIVEvizsgálatba dokumentált pitvarfibrillációban szenvedő betegeket randomizáltak, akiknél vagy állandósult pitvarfibrilláció állt fenn, vagy akiknél az utóbbi 6hónap során legalább két alkalommal jelentkezett átmeneti pitvarfibrilláció, illetve anamnézisükben a következők közül még legalább egy kockázati tényező szerepelt: 75éves vagy annál magasabb életkor, illetve 55 és 74év közti életkor és emellett vagy gyógyszeres kezelést igénylő cukorbetegség, vagy korábbi, dokumentált myocardialisinfarctus vagy dokumentált koszorúér-betegség, kezelt szisztémás magas vérnyomás, korábbi stroke, átmeneti agyi keringészavar (TIA) vagy nem központi idegrendszeri szisztémás embolia; 45%-nál kisebb balkamraiejekciós frakcióval járó balkamra diszfunkció, valamint dokumentált perifériás érbetegség. Az átlagos CHADS2 (a pitvarfibrilláló betegeknél a stroke kockázatát jelző) pontszám 2,0 volt (tartomány: 0-6).
A betegek elsődleges kizárási kritériuma, az utóbbihat hónapban előforduló pepticus fekélybetegség, 9 korábbi intracerebrális vérzés, jelentős thrombocytopenia (vérlemezkeszám <50 x 10 /l), klopidogrél és orális antikoagulánsok alkalmazásának szükségessége, vagy a két összetevő bármelyikével szemben fennálló intolerancia.
Az ACTIVE-A vizsgálatba bevont betegek 73%-a orvosi megítélés alapján az INR (Nemzetközi Normalizált Ráta) ellenőrzéshez szükséges együttműködési képtelenség, az elesés, valamint a fejsérülés veszélye, illetve speciális vérzési kockázat miatt volt alkalmatlan a K-vitamin-antagonista kezelésre, a betegek 26%-ánál a kezelőorvos döntésének alapja az volt, hogy a beteg nem egyezett bele K-vitamin-antagonista szedésébe.
A vizsgált betegpopuláció 41,8%-a nő volt. Az átlagéletkor 71év volt, a páciensek 41,6%-a volt 75éven felüli. A betegek összesen 23,0%-a részesült antiarrhythmiás kezelésben, 52,1%-uk kapott béta-blokkolót, 54,6%-uk ACE-gátlót, 25,4 %-uk pedig sztatint.
Azon betegek száma, akiknél bekövetkezett az elsődleges végpont (az elsőstroke, myocardialis infarctus, nem központi idegrendszeri szisztémás embolia vagy éreredetű halálozás bekövetkeztéig eltelt idő) 832 (22,1%) volt a klopidogrél + ASA kombinációval kezelt csoportban és 924 (24,4%) a placebo + ASA csoportban (11,1%-os relatív kockázatcsökkenés; 95%-os CI: 2,4%-19,1%; p=0,013). Ennek hátterében elsősorban a stroke előfordulásának nagymértékű csökkenése áll. A klopidogrél + ASA kezelésben részesülő betegek között 296-nál (7,8%), a placebo + ASA kezelést kapó betegek között 408-nál (10,8%) következett be stroke (28,4%-os relatív kockázatcsökkenés; 95%-os CI: 16,8%-38,3%; p=0,00001).
Gyermekekés serdülők Egy dózisemeléses vizsgálatban (PICOLO), amelyet a trombózis kialakulása által veszélyeztetett 86újszülött, illetve 24hónapnál fiatalabb csecsemő bevonásával végeztek, a klopidogrélt újszülötteknél és csecsemőknél 0,01; 0,1 majd 0,2mg/kg-os egymást követő dózisokkal, és csak újszülötteknél a 0,15mg/kg-os dózissal értékelték. A 0,2mg/kg adag 49,3%-os átlagos százalékos gátlást ért el (5 mikroM ADP-indukált thrombocyta aggregáció), amely hasonló volt a napi 75mg-os adagklopidogréltszedő felnőtteknél észlelthez.
Egy randomizált, kettős-vak, párhuzamos csoportos vizsgálatban (CLARINET), 906, veleszületett cianózissal járószívbetegségben szenvedő újszülöttet és csecsemőt, akiknél palliatív szisztémáspulmonális arteriás shuntöt készítettek, úgy randomizáltak, hogy a műtét második szakaszáig 0,2mg/kg klopidogrélt (n=467) vagy placebót (n=439) kapjanak a bázisterápiával egyidejűleg. A palliatív shunt-műtét és a vizsgálati készítmény első alkalmazása közt eltelt átlagos idő 20nap volt. A betegek mintegy 88%-a kapott egyidejűleg ASA-t (1-23mg/ttkg/nap dózistartományban). Az elsődleges összetett végpontot tekintve, amelyet a halálozás, a shunt-thrombosis vagy egy thromboticus természetű eseményt követően a 120napos életkor előtti cardialisbeavatkozás határoz meg, nem volt szignifikáns különbség a csoportok között: (89 [19,1%] a klopidogrél-csoportban és 90 [20,5%] a placebo-csoportban) (lásd 4.2pont). A leggyakrabban jelentett mellékhatás a klopidogrélés a placebo-csoportban egyaránt a vérzés volt, azonban nem volt szignifikáns különbség a csoportok között a vérzési arány tekintetében. Ennek a vizsgálatnak a hosszú távú biztonságossági követése során 26beteg, akiknél még egyéves korukban sem távolították el a shuntöt, 18hónapos koráig kapott klopidogrélt. A hosszú távú követés során nem merült fel új biztonságossági aggály.
A CLARINET-és PICOLOvizsgálatokat a klopidogrél elkészített oldatával végezték. A felnőttekkel végzett relatív biohasznosulási vizsgálatok során a klopidogrél elkészített oldata hasonló mértékben, fő keringő (inaktív) metabolitja kissé magasabb arányban szívódott fel a jóváhagyott tablettával összehasonlítva.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A klopidogrél napi 75 mg-os adagjának szájon át történő egyszeri és ismételt adagolása után a szer gyorsan felszívódik. A változatlan klopidogrél plazma csúcskoncentrációja (kb. 2,2-2,5ng/ml egyszeri 75mg-os adag beadását követően) átlagosan 45perccel a beadást követően jelentkezett. A klopidogrél metabolitok vizelettel történő kiválasztása alapján a felszívódás legalább 50%.
Eloszlás In vitro a klopidogrél és fő keringő (inaktív) metabolitjai reverzibilisen kötődnek a humán plazma proteinekhez (98% ill. 94%). In vitro a kötődés nem telítő, széles koncentrációhatárokon belül.
Biotranszformáció A klopidogrélt a máj nagymértékben metabolizálja. In vitro és in vivo a klopidogrél két fő anyagcsere úton metabolizálódik, az egyik egy észterázok mediálta hidrolízis, ennek egy inaktív karboxilsavszármazék (85%-a keringő metabolitoknak) az eredménye, míg a másikat számos citokróm P450
mediálja. A klopidogrél először egy 2-oxo-klopidogrél intermedier metabolittá alakul át. A 2-oxoklopidogrél intermedier metabolit ezt követő átalakulása egy aktív metabolitot, a klopidogrél tiol származékát eredményezi. Az aktív metabolit elsősorban a CYP2C19izoenzim által keletkezik, számos további CYP izoenzim, köztük a CYP3A4, CYP1A2 és CYP2B6 közreműködésével. Az in vitroizolált aktív tiol származék gyorsan és irreverzibilisen kötődik a vérlemezke receptorához, ilyen módon gátolva a vérlemezke-aggregációt.
Az aktív metabolit Cmax-értéke 300 mg klopidogrél egyszeri adását követően kétszerese a négy napon át alkalmazott 75mg-os fenntartó dózisénak. A Cmax30-60perccel az alkalmazást követően alakul ki.
Elimináció 14 Embernél a C-jelzett klopidogrél egy per os adagja után az adagolást követő 120órán belül kb. 50% ürül a vizelettel és kb. 46% a széklettel. Egyszeri 75 mg-os per os klopidogrél adag után a félélet idő kb. 6óra. A fő keringő metabolit (inaktív) eliminációs felezési ideje egyszeri és ismételt adagolás után 8óra volt.
Farmakogenetika A CYP2C19 mindaz aktív metabolit, mind a 2-oxo-klopidogrél intermedier kialakításában érintett. A klopidogrél aktív metabolit farmakokinetikai és thrombocyta-aggregáció gátló hatása, amint az ex vivo thrombocyta-aggregációs vizsgálatokban mérhető volt, függ a CYP2C19 genotípustól.
A CYP2C19*1 allél a teljes funkcionális metabolizmusért felelős, míg a CYP2C19*2 és a CYP2C19*3 allélek a nem funkcionális metabolizmusért felelősek. A gyengén metabolizáló fehér (85%) és ázsiai (99%) betegekben lévő, csökkent működésű allélek többségéért a CYP2C19*2 és CYP2C19*3 allélek a felelősek. További, a csökkent, illetve hiányzó metabolizmussal összefüggésbe hozható allélek a CYP2C19*4, *5, *6, *7 és *8. Egy gyengén metabolizáló beteg két, a fentiekben definiált, funkcióvesztéses alléllel rendelkezik. A gyengén metabolizáló genotípus publikált előfordulási gyakorisága a fehér populációban kb. 2%, a feketebőrűek között 4%, a kínaiak között pedig mintegy 14%. Vizsgálati módszerek rendelkezésre állnak a CYP2C19 genotípus meghatározására.
Egy keresztezett elrendezésű, 40egészséges személyen,akik közül 10-10fő a négy CYP2C19-metabolizáló csoportba tartozott (nagyon gyorsan, extenzíven, közepesen és gyengén metabolizáló csoport) végzett klinikai vizsgálatban a 300mg-os telítő dózist követő 75mg/nap-os, illetve a 600mg-os telítő dózist követő 150 mg/nap-os adag 5napon át történő adása mellett (dinamikus egyensúlyi állapotban) értékelték a klopidogrél farmakokinetikáját és vérlemezkékre gyakorolt hatását. A CYP2C19-et nagyon gyorsan, extenzíven és közepesen metabolizáló csoportok közt az aktív metabolit-expozíció és az átlagos thrombocyta-aggregáció gátlás (IPA) tekintetében nem volt lényeges különbség. Az extenzíven metabolizálókhoz képest a gyengén metabolizálók esetén 63-71%-kal csökkent az aktív metabolit-expozíció. A 300mg/75mg adagolási módot követően, a gyengén metabolizálók esetén az átlagos IPA-ban kifejezett (5 mikroM ADP) thrombocyta-gátló hatás 24%-kal (24óra) és 37%-kal (5. nap) csökkent, míg az extenzíven metabolizálók esetén az IPA 39%-kal (24óra) és 58%-kal (5. nap) és a közepesen metabolizálóknál 37%-kal (24óra) és 60%-kal (5. nap) csökkent. A 600mg/150 mg terápiás protokollban részesülő gyengén metabolizáló egyének esetén nagyobb aktív metabolit-expozíció volt megfigyelhető, mint a 300mg/75 mg terápiás protokollban részesülő gyengén metabolizáló csoport esetén. Továbbá, az IPA 32% (24óra) és 61% (5.nap) volt, ami nagyobb volt, mint a 300mg/75mg terápiás protokollban részesülő, gyengén metabolizáló egyének esetén, és hasonló volt a 300mg/75mg terápiás protokollban részesülő, egyéb CYP2C19 metabolizáló csoportok esetén. A klinikai végpontvizsgálatok során ezen betegcsoportok számára nem állapítottak meg megfelelő adagolási rendet.
A fenti eredményeknek megfelelően, 335, klopidogréllel kezelt, dinamikus állapotban lévő beteggel végzett 6 vizsgálat meta-analízise során kimutatták, hogy az aktív metabolit-expozíció az extenzív metabolizálókhoz képest a közepes mértékben metabolizálók esetén 28%-kal, a gyengén metabolizálók esetén pedig 72%-kal, míg a thrombocyta-aggregáció gátlás IPA-ban kifejezve (5μM ADP) rendre 5,9%-kal és 21,4%-kal csökkent.
A CYP2C19 genotípusnak a klopidogréllel kezelt betegek klinikai eredményeire gyakorolt hatását prospektív, randomizált, kontrollos vizsgálatok során nem értékelték. Számos retrospektív analízis és több publikált kohorszvizsgálat is van azonban, ami ezt a hatását olyan, klopidogréllel kezelt betegeknél vizsgálta, akiknél rendelkezésre áll a genotipizálás eredménye: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) és ACTIVE-A (n=601). A TRITON-TIMI 38 és 3 kohorsz vizsgálatban (Collet, Sibbing, Giusti) a közepesen vagy gyengén metabolizálókból álló, kombinált csoportban magasabb volt a kardiovaszkuláris események (halál, myocardialis infarctus és stroke) vagy a stent-trombózis aránya, mint a gyorsan metabolizálóknál.
A CHARISMA és egy kohorsz vizsgálatban (Simon) a gyorsan metabolizálókhoz képest csak a gyengén metabolizálóknál észleltek emelkedett esemény-rátát.
A CURE, CLARITY, ACTIVE-A és az egyik kohorsz vizsgálatban (Trenk) nem figyeltek meg metabolizáció függő esemény-ráta emelkedést.
Egyik vizsgálat sem volt megfelelő méretű ahhoz, hogy a kimenetelre vonatkozóan különbséget mutasson ki a gyengén metabolizálók között.
Különlegesbetegcsoportok
A klopidogrél aktív metabolitjának farmakokinetikája nem ismert ezekben a különleges betegcsoportokban.
Vesekárosodás A klopidogrél 75mg dózisának ismételt adagolása után súlyos vesebetegségben szenvedő betegekben (kreatinin clearance 5-15ml/perc) az ADP-vel indukált thrombocyta aggregáció gátlása kisebb mértékű volt (25%) az egészségesekben megfigyeltnél, azonban a vérzési idő meghosszabbodása hasonló volt a klopidogrél 75mg napi adagját szedőkével, ezen felül a klinikai tolerancia jó volt valamennyi beteg esetén.
Májkárosodás A klopidogrél 75mg-osdózisának 10napon át folyó ismételt adagolása után súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben, az ADP-vel indukált thrombocyta-aggregáció hasonló volt az egészségesekben megfigyelttel. A vérzési idő átlagos megnyúlása ishasonló volt a két csoportban.
Rassz A gyengén és közepesen metabolizáló CYP2C19-típusok kialakulásáért felelős CYP2C19 allélek prevalenciája a rassztól/etnikumtól függően eltérő (lásd Farmakogenetika). Ezen CYP-típus genotipizálásának a klinikai kimenetel eseményeire gyakorolt klinikai hatásainak megítéléséhez ázsiai populációk esetén korlátozott irodalmi adat áll rendelkezésre.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Patkányban és majomban végzett nem klinikai jellegű vizsgálatokban a leggyakrabban megfigyelt hatások a májelváltozások voltak. Ezek az adatok a 75mg/nap humán adagot legalább 25-szörösével meghaladó dózisok esetén fordultak elő, a máj metabolizáló enzimjeire gyakorolt hatás következményeiként. A klopidogrél terápiás adagjaival kezelt emberekben nem figyeltek meg a máj metabolizáló enzimjeire gyakorolt hatást.
Patkányokban és majmokban nagyon magas adagok esetén rossz gastricus tolerabilitásról számoltak be (gastritis, gyomor erosio és/vagy hányás).
Karcinogenitásra utaló jelet nem figyeltek meg, amikor klopidogrélt 77mg/kg napi adagig terjedő dózisokban 78héten át egereknek és 104héten át patkányoknak adagolták (ez legalább a 25-szöröse annak, amit 75mg/nap humán adagolás mellett megfigyeltek).
A klopidogrélt vizsgálták számos in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatban és nem mutatott genotoxikus hatást.
Nem befolyásolta a nőstény és hím patkányok fertilitását és nem volt teratogén sem patkányokban, sem nyulakban. Szoptató patkányoknak adva, a klopidogrél enyhén késleltette az utódok fejlődését. Izotóppal jelzett klopidogréllel végzett specifikus farmakokinetikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az eredeti vegyület vagy metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Következésképpen közvetlen (enyhe toxicitás) vagy közvetett hatás (ízérzés csökkenése) nem zárható ki.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tabletta mag: Laktóz Mikrokristályos cellulóz Hidegen duzzadó kukoricakeményítő Makrogol 6000 Hidrogénezett ricinusolaj
Filmbevonat: Hipromellóz(E464) Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172) Talkum Propilénglikol
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Buborékcsomagolás(OPA/Al/PVC/Al) 3év
HDPE tartály 3év A tartály felbontásától számított két hónapon belül felhasználandó.
6.4 Különleges tárolási előírások
Buborékcsomagolás(OPA/Al/PVC/Al)
A nedvességtől és a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
HDPE tartály
Felbontás előtt: Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
Felbontás után: Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
7, 14, 28, 30, 50,56, 60,84, 90 és 100db filmtabletta OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.
HDPE tartály (térfogat: 15 ml), PP zárókupaknedvességmegkötő szilikagéllel: 30db filmtabletta dobozban. HDPE tartály (térfogat: 150 ml), PP zárókupaknedvességmegkötő szilikagéllel: 500db filmtabletta dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Laboratoires BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle 92707 Colombes Cedex Franciaország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Buborékcsomagolás 7db filmtabletta:EU/1/09/558/001 14db filmtabletta:EU/1/09/558/002 28db filmtabletta:EU/1/09/558/003 30db filmtabletta:EU/1/09/558/004 50db filmtabletta:EU/1/09/558/005 56db filmtabletta:EU/1/09/558/006 60db filmtabletta:EU/1/09/558/007 84db filmtabletta:EU/1/09/558/008 90db filmtabletta:EU/1/09/558/009 100db filmtabletta:EU/1/09/558/010
Tartály 30db filmtabletta: EU/1/09/558/011 500dbfilmtabletta: EU/1/09/558/012
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. szeptember 21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. május08.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökséginternetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.