Clopidogrel Viatris 75 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Clopidogrel Viatris 75 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

75 mg klopidogrelt tartalmaz filmtablettánként (bezilát formájában). Ismert hatású segédanyagok 2,5 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (monohidrát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta. Rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Atherothromboticus események másodlagos prevenciója A klopidogrel javallata:

myocardialis infarctusban (az eseményt követő néhány nappal, de legfeljebb 35 napon belül

elkezdve a kezelést) ischaemiás stroke-ban (az eseményt követően 7 nappal, de legfeljebb 6 hónapon belül elkezdve a kezelést), vagy bizonyított perifériás artériás betegségben szenvedő felnőtt betegeknél.

akut coronaria szindrómában szenvedő felnőtt betegeknél:
ST-eleváció nélküli akut coronaria szindrómában (instabil angina vagy non-Q

myocardialis infarctus), beleértve a perkután coronaria beavatkozást követő stent beültetésen átesett betegeket, acetilszalicilsav- (ASA) kezeléssel kombinálva.

ST-elevációval járó akut myocardialis infarctusban acetilszalicilsavval (ASA)

kombinálva a percutan coronaria-intervención (beleértve a stent-beültetésen) áteső vagy a trombolitikus/fibrinolyticus kezelésre alkalmas, gyógyszeres kezelésben részesülő betegeknél. Közepes vagy magas kockázatú TIA-ban (transiens ischaemiás attack) vagy minor ischaemiás strokeban (IS) szenvedő betegeknél A klopidogrel-ASA kombináció indikációja:

1 2

Közepes vagy magas kockázatú TIA-ban (ABCD2 pontszám ≥4) vagy minor IS-ban (NIHSS

≤3) szenvedő, felnőtt betegeknél javallott a TIA vagy az IS esemény után 24 órán belül. Atherothromboticus és thromboemboliás események prevenciója pitvarfibrilláció fennállása esetén

Azoknál a pitvarfibrillációban szenvedő felnőtt betegeknél, akik a vaszkuláris események

kialakulásának legalább egy kockázati tényezőjével rendelkeznek, akiknél nem alkalmazható Kvitamin-antagonista-terápia és akiknél alacsony a vérzés kialakulásának kockázata, az

1 Életkor, vérnyomás, klinikai jellemzők, időtartam és cukorbetegség diagnózisa 2 National Institutes of Health Stroke Scale

atherothromboticus, illetve thromboemboliás események, köztük a stroke prevenciójára is az ASA-klopidogrel kombináció javasolt. Részletesebb ismertetést lásd 5.1 pont

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek és idősek

A klopidogrel dózisa naponta egyszer 75 mg. Akut coronaria szindrómában szenvedő betegekben:

ST-eleváció nélküli akut coronaria szindróma (instabil angina vagy non-Q myocardialis

infarctus) esetén, a klopidogrel-kezelést vagy egyszeri 300 mg vagy egyszeri 600 mg telítő dózissal kell kezdeni. A 600 mg-os telitő dózist fontolóra lehet venni azoknál a 75 évesnél fiatalabb betegeknél, akiknél percutan coronaria intervenciót fognak végezni (lásd 4.4 pont). A klopidogrel-kezelést 75 mg napi egyszeri dózissal kell folytatni (napi 75-325 mg acetilszalicilsavval [ASA] kombinálva). Tekintettel arra, hogy az ASA nagyobb dózisai nagyobb vérzési kockázattal jártak, nem ajánlott a 100 mg napi ASAdózist meghaladni. A kezelés optimális időtartamát még nem állapították meg pontosan. A klinikai vizsgálati adatok a 12 hónapon át történő adagolást támasztják alá, melynek során a legkedvezőbb hatást a 3. hónapban észlelték (lásd 5.1 pont).

ST-elevációval járó akut myocardialis infarctus:
A trombolitikus/fibrinolyticus kezelésre alkalmas kezelt betegeknél a klopidogrel-

kezelést 300 mg telítő dózissal kell kezdeni és 75 mg napi egyszeri dózissal kell folytatni, ASA-val kombinálva, trombolitikummal vagy anélkül. Gyógyszeres kezelést kapó, 75 év feletti betegeknek a klopidogrel-kezelést telítő dózis nélkül kell elkezdeni. A kombinált kezelést a tünetek megjelenése után a lehető legkorábban el kell kezdeni, és legalább 4 hétig kell folytatni. A klopidogrel + ASA kombináció 4 héten túli alkalmazásának előnyét ilyen feltételek mellett nem vizsgálták (lásd 5.1 pont)

Tervezett percutan coronaria intervenció (PCI) esetén:
A klopidogrel-kezelést 600 mg telítő dózissal kell kezdeni az elsődlegesen

PCI-n áteső betegeknél, és azoknál a betegeknél, akik a PCI-n a fibrinolyticus kezelést követően több mint 24 órával esnek át. 75 éves vagy annál idősebb betegeknél a 600 mg telítő dózist óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

300 mg telítő dózist kell azoknak a betegeknek adni, akik a PCI-n a

fibrinolyticus kezelést követő 24 órán belül esnek át. A klopidogrel-kezelést napi egyszeri 75 mg-os dózisban kell folytatni napi 75– 100 mg ASA-val együtt. A kombinált kezelést a tünetek megjelenése után a lehető leghamarabb el kell kezdeni, és legalább 12 hónapig kell folytatni (lásd 5.1 pont). Közepes vagy magas kockázatú TIA-ban vagy minor IS-ban szenvedő, felnőtt betegeknél: Közepes vagy magas kockázatú TIA-ban (ABCD2 pontszám ≥4) vagy minor IS-ban (NIHSS ≤3) szenvedő, felnőtt betegeknél telítő dózisként 300 mg klopidogrelt kell adni, ezt követően naponta egyszer 75 mg klopidogrelt és (naponta egyszer 75-100 mg) ASA-t. A klopidogrel- ASA-kezelést az esemény után 24 órán belül el kell kezdeni és 21 napig folytatni kell, majd ezt követően egyszeres thrombocytaaggregáció-gátló-kezeléssel kell folytatni. Pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a klopidogrelt napi egyszeri 75 mg-os dózisban kell adni. A klopidogrellel kombinációban ASA- (75-100 mg/nap) kezelést kell kezdeni, és azt tartósan alkalmazni (lásd 5.1 pont).

Ha kimaradt egy dózis:

A szokásos alkalmazás időpontjához képest 12 órán belül: a betegnek azonnal be kell

vennie a dózist, és a következő dózist a szokásos időben kell bevennie.

Több mint 12 óra elteltével: a betegnek a következő dózist a szokásos időpontban kell

bevennie, és nem szabad kétszeres dózist bevennie. Különleges betegcsoportok

Idősek

ST-eleváció nélküli akut coronaria szindrómában (instabil angina vagy Q-hullámmal nem járó myocardialis infarctus):

A 600 mg-os telitő dózist fontolóra lehet venni azoknál a 75 évesnél fiatalabb betegeknél,

akiknél percutan coronaria intervenciót fognak végezni (lásd 4.4 pont). ST-elevációval járó akut myocardialis infarctus:

Trombolitikus/fibrinolyticus kezelésre alkalmas kezelt betegek: 75 évesnél idősebb

betegeknél a klopidogrel-kezelést telítő dózis nélkül kell elkezdeni. A primer PCI-n áteső betegeknél, és azoknál a betegeknél, akik a PCI-n a fibrinolyticus kezelést követően több mint 24 órával esnek át:

75 éves vagy annál idősebb betegeknél a 600 mg telítő dózist óvatosan kell alkalmazni

(lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A klopidogrel gyermekeknél nem alkalmazható a hatásossági aggályok miatt (lásd 5.1 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében kevés terápiás tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

A közepesen súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazásáról kevés terápiás tapasztalat áll rendelkezésre, náluk haemorrhagiás diathesis fordulhat elő (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 2. pontban vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely

segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos májkárosodás.
Aktív patológiás vérzés, úgymint gyomorfekély vagy koponyaűri vérzés.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vérzés és hematológiai betegségek és tünetek A vérzés és a nemkívánatos haematológiai hatások fokozott kockázata miatt haladéktalanul meg kell kezdeni a vérkép ellenőrzését és/vagy egyéb szükséges vizsgálatok elvégzését abban az esetben, amikor vérzésre utaló klinikai tünetek jelentkeznek a kezelés során (lásd 4.8 pont). Ugyanúgy, mint más thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek esetén, trauma, sebészeti beavatkozás vagy más patológiás állapot miatt bekövetkező fokozott vérzési kockázatnak kitett betegeknél és ASA, heparin, glikoprotein IIb/IIIa blokkoló vagy nem-szteroid gyulladásgátló (NSAID-ok) (beleértve a COX-2 gátlókat) vagy szelektív szerotoninvisszavétel-gátló (SSRI), illetve erős CYP2C19 induktor vagy egyéb, a vérzés kockázatát fokozó gyógyszerekkel, mint például a pentoxifillin (lásd 4.5 pont), végzett kezelésben részesülő betegeknél, a klopidogrelt elővigyázatossággal kell alkalmazni. A vérzés

fokozott kockázata miatt a stroke szekunder megelőzésére alkalmazott hármas thrombocytaaggregáció-gátló-terápia (klopidogrel + ASA + dipiridamol) nem ajánlott akut nem kardioembóliás eredetű ischaemiás stroke-ban vagy TIA-ban szenvedő betegeknél (lásd 4.5 és 4.8 pont). A vérzés – ideértve az okkult vérzést is – bármely tünetének észlelése érdekében a beteget szigorú ellenőrzés alatt kell tartani főleg a kezelés első heteiben és/vagy az invazív kardiológiai beavatkozás vagy műtét után. Klopidogrel és orális antikoaguláns együttadása nem ajánlott, mivel növelheti a vérzések erősségét (lásd 4.5 pont). Ha a betegnél elektív sebészeti beavatkozást végeznek és a thrombocytaaggregáció-gátlás átmenetileg nem kívánatos, a klopidogrel alkalmazását 7 nappal a műtét előtt abba kell hagyni. A betegeknek tájékoztatni kell az orvosokat és fogorvosokat a klopidogrel szedéséről bármely sebészeti beavatkozás tervezése és más új gyógyszer szedésének megkezdése előtt. A klopidogrel meghosszabbítja a vérzési időt így óvatosan kell alkalmazni vérzésre hajlamosító léziók esetén (főleg gastrointestinalis és intraocularis). A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a vérzés a szokásosnál tovább tarthat klopidogrel szedése esetén (önmagában vagy ASA-val kombinálva) és hogy bármilyen szokatlan vérzésről (hely és időtartam) be kell számolniuk orvosuknak. A 600 mg-os telítő dózis nem ajánlott az ST-eleváció nélküli akut coronaria szindrómában szenvedő, 75 éves vagy idősebb betegeknek, mivel ebben a populációban emelkedett a vérzés kockázata. 75 éves vagy idősebb STEMI (ST-elevációval járó myocardialis infarctus) PCI betegekre vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre klinikai adatok, ezért a 600 mg telítő dózis alkalmazását csak azt követően szabad mérlegelni, miután a kezelőorvos egyénenként értékelte a vérzés kockázatát. Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) Thromboticus thrombocytopeniás purpuráról (TTP) számoltak be klopidogrel alkalmazásával kapcsolatban nagyon ritkán, egyes esetekben rövid expozíciót követően. Jellemzője a thrombocytopenia és a microangiopathiás haemolyticus anaemia neurológiai tünetekkel, renális dysfunctióval vagy lázzal. A TTP olyan állapot, mely halálos kimenetelű is lehet, és amelyet azonnal kezelni kell plazmaferézissel. Szerzett haemophilia Szerzett haemophilia eseteiről számoltak be klopidogrel-kezelést követően. A vérzéssel járó vagy anélküli, megnyúlt aktivált parciális thromboplastin idő (aPTT) bizonyított, izolált eseteiben, szerzett haemophiliára kell gondolni. Azokat a betegeket, akiknél a szerzett haemophiliát egyértelműen diagnosztizálták, szakorvosnak kell kezelnie, a klopidogrel-kezelést pedig abba kell hagyni. Friss ischaemiás stroke

A kezelés megkezdése

− Akut, minor IS-ban vagy közepes vagy magas kockázatú TIA-ban szenvedő betegeknél a kettős thrombocytaaggregáció-gátló-kezelést (klopidogrel+ASA) az eseményt követő 24 órán belül el kell kezdeni. − A rövidtávú, kettős thrombocytaaggregáció-gátló-kezelés előnyeiről és kockázatairól nem állnak rendelkezésre adatok akut, minor IS-ban vagy közepes vagy magas kockázatú TIA-ban szenvedő olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében (nem traumás eredetű) intracranialis vérzés szerepel. − A nem minor IS-ban szenvedő betegeknél a klopidogrel-monoterápiát kizárólag az eseményt követő 7 nap után szabad elkezdeni.

Nem minor IS-ban szenvedő betegek (NIHSS >4)

Tekintettel arra, hogy nincsenek rendelkezésre álló adatok, a kettős thrombocytaaggregációgátló-kezelés nem ajánlott (lásd 4.1 pont).

A közelmúltban minor IS-en átesett, vagy közepes vagy magas kockázatú TIA-ban szenvedő

olyan betegek, akiknél intervenció indikált vagy tervezett Nincsenek a kettős thrombocytaaggregáció-gátló-kezelést alátámasztó adatok olyan betegek esetében, akiknél carotis endarterectomia vagy intravascularis thrombectomia indikált, vagy olyan betegek

esetében, akiknél thrombolysist vagy thrombocytaaggregáció-gátló kezelést terveznek. A kettős thrombocytaaggregáció-gátló-kezelés ezekben az esetekben nem ajánlott. Citokróm P450 2C19 (CYP2C19) Farmakogenetika: A gyenge CYP2C19-metabolizáló betegeknél, a klopidogrel előírt dózisban történő alkalmazásakor kevesebb aktív klopidogrel-metabolit képződik, és kisebb mértékben hat a thrombocyta-funkcióra. Vizsgálati módszerek állnak rendelkezésre a CYP2C19 genotípus meghatározására. Tekintettel arra, hogy a klopidogrel részben a CYP2C19-en metabolizálódik aktív metabolitjává, ezért az ennek az enzimnek a működését gátló gyógyszerek alkalmazása várhatóan a klopidogrel aktív metabolitjának alacsonyabb gyógyszerszintjét eredményezi. Ennek az interakciónak bizonytalan a klinikai jelentősége. Óvatosságból nem javasolt az erős vagy közepesen erős CYP2C19-inhibitorok együttes alkalmazása (a CYP2C19-gátlók listáját lásd 4.5 pont, lásd még 5.2 pont). A CYP2C19 aktivitását indukáló gyógyszerek alkalmazása várhatóan növeli a klopidogrel aktív metabolitjának szintjét és fokozhatja a vérzés kockázatát. Elővigyázatosságból, az erős CYP2C19induktorok együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). CYP2C8-szubsztrátok Elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg klopidogrel- és CYP2C8szubsztrát-kezelésben részesülnek (lásd 4.5 pont). Tienopiridinek közötti keresztreakciók Vizsgálni kell a betegek tienopiridinekkel (mint a klopidogrel, tiklopidin, prazugrel) szembeni túlérzékenységre vonatkozó anamnézisét, mivel beszámoltak tienopiridinek közötti allergiás keresztreaktivitásról (lásd 4.8 pont). A tienopiridinek olyan közepesen súlyos vagy súlyos allergiás reakciókat okozhatnak, mint a bőrkiütés, angiooedema vagy haematologiai keresztreakciók, mint például a thrombocytopenia és neutropenia. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban allergiás reakció és/vagy hematológiai reakció alakult ki egy tienopiridinre, nagyobb lehet egy másik tienopiridinre adott ugyanolyan vagy más típusú reakció kialakulásának a kockázata. A tienopiridinekre ismerten allergiás betegek állapotának megfigyelése javasolt a túlérzékenyég jeleinek észlelése érdekében. Vesekárosodás A terápiás tapasztalat vesekárosodásban szenvedő betegeknél korlátozott. Ezért klopidogrel alkalmazása esetén óvatosság ajánlott ezen betegek esetében (lásd 4.2 pont). Májkárosodás A terápiás tapasztalat korlátozott klopidogrel közepesen súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazásáról, akiknél haemorrhagiás diathesis fordulhat elő. Ezért klopidogrel alkalmazása esetén óvatosság ajánlott ebben a betegcsoportban (lásd 4.2 pont). Segédanyagok A Clopidogrel Viatris laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Vérzési kockázattal járó gyógyszerek: Fokozott a vérzés kockázata a potenciális additív hatás miatt. Óvatosan kell alkalmazni a vérzési kockázattal járó gyógyszerekkel (lásd 4.4 pont). Orális antikoagulánsok: klopidogrel és orális antikoagulánsok együttadása nem ajánlott, mivel növelheti a vérzések erősségét (lásd 4.4 pont). Bár a napi 75 mg-os dózisban alkalmazott klopidogrel a hosszútávú warfarin-kezelésben részesülő betegeknél nem módosította az S-warfarin

farmakokinetikáját vagy a Nemzetközi Normalizált Rátát (INR), de a hemosztázisra gyakorolt, egymástól független hatásuk következtében a klopidogrel és a warfarin együttes alkalmazása növeli a vérzéses szövődmények kialakulásának kockázatát. Glikoprotein IIb/IIIa-blokkolók: a klopidogrelt óvatosan kell alkalmazni a glikoprotein IIb/IIIablokkoló-kezelésben részesülő betegeknél a fokozott vérzés kockázata miatt (lásd 4.4 pont). Acetilszalicilsav (ASA): az ASA nem változtatja meg az ADP-indukálta thrombocytaaggregáció klopidogrel által közvetített gátlását, azonban a klopidogrel fokozta az ASA kollagén indukálta thrombocytaaggregációra kifejtett hatását. Mindamellett egy napig együttesen adott napi kétszer 500 mg ASA nem növelte szignifikánsan a klopidogrel által meghosszabbított vérzési időt. Farmakodinámiás interakció lehetséges az ASA és a klopidogrel között, ami a vérzések fokozott kockázatához vezet. Ezért együttadásuk során fokozott elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont). Ugyanakkor, egy évig együtt adagoltak együtt klopidogrelt és ASA-t (lásd 5.1 pont). Heparin: egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban a klopidogrel nem tette szükségessé a heparin dózisának megváltoztatását és nem befolyásolta a heparin koagulációra gyakorolt hatását. Heparin együttes adagolása nem változtatta meg a klopidogrel thrombocytaaggregáció-gátló hatását. Farmakodinámiai interakció lehetséges a heparin és a klopidogrel között, ami a vérzések fokozott kockázatához vezet, ezért együttes adagolásuk fokozott elővigyázatosságot igényel (lásd 4.4 pont). Trombolitikumok: a klopidogrel, fibrin vagy nem fibrin specifikus trombolitikus szerek és heparinok együttes adagolásának biztonságosságát akut myocardialis infarctuson átesett betegeknél vizsgálták. Klinikailag jelentős vérzések hasonló gyakorisággal fordultak elő ebben az esetben, mint amikor trombolitikus szereket és heparint ASA-val együtt alkalmaztak (lásd 4.8 pont). Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID ok): egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban klopidogrel és naproxén együttadása fokozta az okkult gastrointestinalis vérzést. Azonban, mivel más NSAID-okkal kölcsönhatás vizsgálatot nem végeztek, jelenleg nem tisztázott, hogy fennáll-e a gastrointestinalis vérzés fokozott kockázata minden NSAID esetén. Következésképpen a NSAID-okat, beleértve a COX-2 gátlókat, és a klopidogrelt óvatosan kell együtt adni (lásd 4.4 pont). Szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (selective serotonin reuptake inhibitors=SSRI-k): mivel az SSRI-k hatást gyakorolnak a thrombocyta aktivációra és növelik a vérzés kockázatát, az SSRI-k és a klopidogrel egyidejű alkalmazása óvatosságot igényel. Egyéb együttadott gyógyszerek: CYP2C19-induktorok Mivel a klopidogrel részben a CYP2C19-en metabolizálódik aktív metabolitjává, ezért az ezen enzim működését indukáló gyógyszerek alkalmazása várhatóan a klopidogrel aktív metabolitjának magasabb szintjét okozza. A rifampicin erős CYP2C19-induktor, ami a klopidogrel aktív metabolitjának emelkedett szintjét és fokozott thrombocytaaggregáció-gátlást eredményez, amely még inkább fokozhatja a vérzés kockázatát. Elővigyázatosságból, az erős CYP2C19-induktorok együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 pont). CYP2C19-gátlók Tekintettel arra, hogy a klopidogrel részben a CYP2C19-en metabolizálódik aktív metabolitjává, ezért az ennek az enzimnek a működését gátló gyógyszerek alkalmazása várhatóan a klopidogrel aktív metabolitjának alacsonyabb gyógyszerszintjét eredményezi. Ennek az interakciónak bizonytalan a klinikai jelentősége. Óvatosságból az erős vagy közepesen erős CYP2C19-inhibitorok együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az erős vagy közepesen erős CYP2C19-gátló gyógyszerek közé tartozik például az omeprazol, ezomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin és efavirenz. Protonpumpa-gátlók (PPI): A klopidogrellel egyidőben vagy 12 órás különbséggel naponta egyszer alkalmazott 80 mg omeprazol az aktív metabolit expozícióját telítő dózis esetén 45%-kal és fenntartó dózis esetén 40%-kal csökkentette. A csökkenés a thrombocytaaggregáció-gátlás 39%-os (telítő dózis) és 21%-os (fenntartó dózis) csökkenésével járt. Az ezomeprazol várhatóan hasonló interakciót ad klopidogrellel. Ennek a farmakokinetikai/farmakodinámiai interakciónak a fő cardiovascularis eseményekre vonatkozó klinikai jelentőségéről a megfigyeléses és klinikai vizsgálatok során ellentmondásos adatokat jelentettek. Óvatosságból az omeprazol vagy ezomeprazol klopidogrellel történő együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont). A pantoprazol és a lanzoprazol esetében, a metabolit expozíciójának kevésbé kifejezett csökkenését figyelték meg. A napi egyszeri 80 mg pantoprazollal történő egyidejű kezelés mellett az aktív metabolit plazma koncentrációja 20%-kal (telítő dózis) és 14%-kal (fenntartó dózis) csökkent. Ez az átlagos thrombocyta-aggregáció gátlás 15%-os (telítő dózis) és 11%-os (fenntartó dózis) csökkenésével járt. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a klopidogrel alkalmazható pantoprazollal együtt. Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy egyéb savcsökkentők, mint pl. H2-gátlók vagy antacidok befolyásolnák a klopidogrel thrombocytaaggregáció-gátló hatását. Hatásfokozóval kiegészített antiretrovirális kezelés (boosted anti retroviral therapy, ART): a hatásfokozóval kiegészített antiretrovirális kezelést (ART) kapó HIV betegeknél a vascularis események kockázata magas. Szignifikánsan csökkent thrombocytaaggregáció-gátlást figyelték meg ritonavirrel vagy kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített ART-kezelést kapó HIV betegeknél. Habár ezen eredmények klinikai relevanciája bizonytalan, ritonavirrel, mint hatásfokozóval kiegészített ART-t kapó HIV-fertőzött betegeknél a telítő adagolási rend szerint alkalmazott klopidogrel-kezelés alatt tapasztalt, az elzáródás megszűntetését követően jelentkező, újabb elzáródással kapcsolatos eseményekkel vagy thromboticus eseményekkel kapcsolatos spontán jelentések érkeztek. Az átlagos thrombocytaaggregáció-gátlás, a klopidogrel vagy a ritonavir együttes alkalmazásával csökkenhet, ezért a klopidogrel hatásfokozóval kiegészített ART-vel történő együttes alkalmazását kerülni kell. Egyéb gyógyszerek: számos más klinikai vizsgálatot végeztek klopidogrellel és egyéb együttadott gyógyszerekkel a lehetséges farmakodinámiás és farmakokinetikai kölcsönhatások vizsgálatára. Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns farmakodinámiás kölcsönhatást, amikor klopidogrelt együtt adagoltak atenolollal, nifedipinnel illetve atenolollal és nifedipinnel együttesen. Továbbá a klopidogrel farmakodinámiás hatását nem befolyásolta szignifikánsan fenobarbitál vagy ösztrogén együttadása. A digoxin vagy a teofillin farmakokinetikáját klopidogrellel történő együttadás nem változtatta meg. Antacidok nem változtatták meg a klopidogrel felszívódásának mértékét. A CAPRIE vizsgálat adatai szerint a CYP2C9 által metabolizált fenitoin és tolbutamid biztonságosan adható együtt klopidogrellel. CYP2C8-szubsztrát gyógyszerek: egészséges önkénteseknél kimutatták, hogy a klopidogrel emeli a repaglinid-expozíciót. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a repaglinid-expozíció emelkedése a klopidogrel glükuronid metabolitja által okozott CYP2C8-gátlásnak tulajdonítható. Az emelkedett plazmakoncentrációk miatt a klopidogrel óvatosan alkalmazható olyan gyógyszerekkel, melyek elsődlegesen CYP2C8 enzim általi metabolizmus útján választódnak ki (például repaglinid, paklitaxel) (lásd 4.4 pont).

A fent leírt specifikus gyógyszerkölcsönhatásokon kívül, nem végeztek interakciós vizsgálatokat egyéb, az atherothromboticus betegségben szenvedő betegek által szedett szokásos gyógyszerekkel. Ugyanakkor a klinikai vizsgálatokba beválasztott betegek különféle együttadott gyógyszeres kezelésben részesültek, mely magába foglalta a diuretikumokat, béta-blokkolókat, ACE-inhibitorokat, kalciumantagonistákat, koleszterinszint-csökkentő gyógyszereket, koronária vazodilatátorokat, antidiabetikumokat (inzulint is), antiepileptikumokat és GPIIb/IIIa-antagonistákat, bizonyítottan klinikailag szignifikáns nemkívánatos interakció nélkül. Ugyanúgy, mint más orális P2Y12-gátlók esetén, az opioid agonisták együttes alkalmazása késleltetheti és csökkentheti a klopidogrel felszívódását, feltehetően a lassult gyomorürülés miatt. Ennek klinikai jelentősége nem ismert. Megfontolandó a thrombocytaaggregáció-gátló parenterális gyógyszerformájának alkalmazása akut coronaria szindróma esetén olyan betegeknél, akiknél morfin vagy más opioid agonista alkalmazására is szükség van. Rozuvasztatin: a rozuvasztatin-expozíció emelkedését figyelték meg klopidogrelt szedő betegeknél. A klopidogrel 300 mg-os dózisa esetén a rozuvasztatin AUC értéke 2-szeresére, Cmax értéke pedig 1,3-szorosára emelkedett, míg a 75 mg-os dózis ismételt alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC értéke 1,4-szeresére emelkedett a Cmax értéke pedig nem változott.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A klopidogrellel kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3). Szoptatás Nem ismert, hogy a klopidogrel kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Állatkísérletek azt mutatták, hogy a klopidogrel kiválasztódik az anyatejbe. Elővigyázatosságból a szoptatást fel kell függeszteni a Clopidogrel Viatris-kezelés ideje alatt. Termékenység Az állatkísérletek azt igazolták, hogy a klopidogrel nem változtatja meg a termékenységet.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A klopidogrel nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A klopidogrel biztonságossági jellemzőit több mint 44 000, a klinikai vizsgálatokban részt vett betegnél vizsgálták, közülük 12 000-et egy évig vagy annál tovább kezeltek. A CAPRIE vizsgálatban a 75 mg/nap klopidogrel dózis tolerabilitása a 325 mg/nap ASA-val összehasonlítva hasonló volt, függetlenül a betegek korától, nemétől és rasszbeli hovatartozásától. A CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT és ACTIVE-A vizsgálatokban észlelt, klinikailag jelentős mellékhatások az alábbiakban kerülnek tárgyalásra. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai mellett mellékhatásokat spontán is jelentettek. Mind a klinikai vizsgálatok során, mind a forgalomba hozatal utáni gyakorlatban, a vérzés volt a leggyakoribb mellékhatás, ezt leggyakrabban a kezelés első hónapjában jelentették. A CAPRIE vizsgálatban mind a klopidogrellel, mind az ASA-val kezelt betegeknél a vérzések átlagos előfordulási gyakorisága 9,3% volt. A súlyos esetek előfordulási gyakorisága hasonló volt a klopidogrel és az ASA esetében.

A CURE vizsgálatban a coronaria arteria bypass graft műtétet követő 7 napon belül a klopidogrel plusz ASA-kezelés mellett nem volt több súlyos vérzés azoknál a betegeknél, akik a kezelést több mint öt nappal a műtét előtt befejezték. Azoknál a betegeknél, akik a bypass graft műtétet megelőző öt napon belül is folytatták a kezelést, az esemény előfordulási aránya 9,6% volt a klopidogrel plusz ASA- és 6,3% a placebo plusz ASA-csoportban. A CLARITY vizsgálatban a klopidogrel plusz ASA-csoportban a vérzések általános növekedését észlelték a placebo plusz ASA-csoporthoz viszonyítva. A súlyos vérzések előfordulási gyakorisága hasonló volt a csoportok között. Ez változatlan volt az alapvető jellemzők és a fibrinolitikus vagy heparin-kezelés szempontjából meghatározott beteg alcsoportokon belül is. A COMMIT vizsgálatban a cerebrális vagy nem cerebrális súlyos vérzések összaránya alacsony és hasonló volt mindkét betegcsoportban. Az ACTIVE-A vizsgálatban a jelentős vérzéses szövődmények kialakulásának aránya a klopidogrel + ASA-csoportban nagyobbnak bizonyult, mint a placebo + ASA-csoportban (6,7% versus 4,3%). A jelentős vérzéses események a legtöbb esetben mindkét csoportban extracraniális eredetűek voltak (5,3% a klopidogrel + ASA-csoportban; 3,5% a placebo + ASA-csoportban), és főként a tápcsatornából származtak (3,5% vs. 1,8%). Több volt az intracraniális vérzés a klopidogrel + ASA terápiás csoportban, mint a placebo + ASA-csoportban (1,4% versus 0,8%). Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az egyes csoportok között a fatális vérzések (1,1% a klopidogrel + ASAcsoportban illetve 0,7% a placebo + ASA-csoportban) valamint a vérzéses stroke (0,8% és 0,6%) kialakulásának arányában. A TARDIS vizsgálatban a közelmúltban ischaemiás stroke-on átesett betegeknél, akik intenzív, hármas thrombocytaaggregáció-gátló-terápiában részesülnek (klopidogrel + ASA + dipiridamol), gyakrabban fordult elő vérzés és a vérzés súlyosabb volt, mint amikor a klopidogrelt önmagában, vagy az ASA-t dipiridamollal kombinálva alkalmazták (korrigált közös esélyhányados [adjusted common OR]: 2,54, 95%-os CI: 2,05-3,16, p<0,0001). Mellékhatások táblázatos összefoglalója Az alábbi táblázatban azokat a mellékhatásokat tüntetjük fel, amelyeket vagy klinikai vizsgálatok során észleltek, vagy spontán jelentettek. A gyakoriságok az alábbi megállapodás szerint kerültek meghatározásra: gyakori (≥1/100 és <1/10 között); nem gyakori (≥1/1000 és <1/100 között); ritka (≥1/10 000 és <1/1000 között); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka, nem

ismert*

Vérképzőszervi Thrombocytopeni Neutopenia Thromboticus és a, leukopenia, beleértve a súlyos thrombocytopeniás nyirokrendszeri eosinophilia neutropenia-t purpura (TTP) (lásd 4.4 betegségek és pont), aplasticus tünetek anaemia, pancytopenia, súlyos thrombocytopenia, szerzett haemophilia A, granulocytopenia, anaemia

Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka, nem

ismert*

Szívbetegségek	Klopidogrellel szemben
és a szívvel	jelentkező
kapcsolatos	túlérzékenységi reakció
tünetek	során előforduló

Kounis-szindróma (allergiás eredetű vasospasticus angina / allergiás eredetű myocardialis infarctus)

Immunrendszeri	Szérumbetegség,
betegségek és	anafilaktoid reakciók,
tünetek	tienopiridinek (mint a

tiklopidin, a prazugrel) közötti kereszt-reaktív gyógyszer túlérzékenység (lásd 4.4 pont)*, inzulin autoimmun szindrómia, ami súlyos hipoglikémiához vezethet, különösen HLA DRA4 altípusos betegek esetében (a japán népesség körében gyakoribb)* Pszichiátriai Hallucinációk, zavartság

kórképek

Idegrendszeri Intracranialis Ízérzés zavara, ageusia betegségek és vérzés (néhány tünetek esetet halálos kimenetellel jelentettek) fejfájás, paraesthesia, szédülés

Szembetegségek	Szemvérzés
és szemészeti	(kötőhártya,
tünetek	szem, retina)

A fül és az Forgó jellegű

egyensúly- szédülés

érzékelő szerv

betegségei és

tünetei

Érbetegségek és Haemato Súlyos vérzés, műtéti tünetek ma sebek vérzése, vasculitis, hypotensio Légzőrendszeri, Orrvérzés Légzőrendszeri vérzés

mellkasi és	(vér a köpetben,
mediastinalis	tüdővérzés)
betegségek és	brochospasmus,
tünetek	interstitialis

pneumonitis, eosinophil pneumonia

Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka, nem

ismert*

Emésztőrendszer Gastrointe Gyomorfekély és Retroperitonealis Gastrointestinalis és i betegségek és stinalis nyombélfekély, vérzés retroperitonealis vérzés tünetek vérzés, gastritis, hányás, (néhány esetben halálos hasmenés, hányinger, kimenetellel), hasi székrekedés, pancreatitis, colitis fájdalom, flatulentia (beleértve az ulceratív és emésztési lymphocytás colitist), zavar stomatitis

Máj- és	Akut májelégtelenség,
epebetegségek	hepatitis, kóros
illetve tünetek	májfunkciós vizsgálati

eredmény A bőr és a bőr Suffusio Bőrkiütés, Dermatitis bullosa

alatti szövet	viszketés,	(erythema multiforme,
betegségei és	bőrvérzés	Stevens–Johnson-
tünetei	(purpura)	szindróma, toxikus

epidermális necrolysis), akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP), angioödéma, gyógyszer okozta túlérzékenységi szindróma, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrkiütés (DRESS), eythematosus vagy exfoliatív bőrkiütés, urticaria, ekcéma és lichen planus A nemi Gynecomastia

szervekkel és az

emlőkkel

kapcsolatos

betegségek és

tünetek

A csont-	Csont- és izomrendszeri
izomrendszer	vérzés (haemarthros),
valamint a	arthritis, arthralgia,
kötőszövet	myalgia

betegségei és

tünetei

Vese- és húgyúti Haematuria Glomerulonephritis,

betegségek és szérum

tünetek kreatininszintjének emelkedése Általános Vérzés a Láz

tünetek, az beavatkoz

alkalmazás ás helyén

helyén fellépő

reakciók

Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka, nem

ismert*

Laboratóriumi	Megnyúlt vérzési
és egyéb	idő, csökkent
vizsgálatok	neutrofil- és
eredményei	thrombocytaszám

*A klopidogrellel kapcsolatos, „nem ismert” gyakoriságú információ. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klopidogrel-kezeléssel összefüggésben bekövetkező túladagolás megnyúlt vérzési időhöz, és ezt követően kialakuló vérzéses szövődményekhez vezethet. Amennyiben vérzések lépnek fel, mérlegelés szükséges az alkalmazott kezelési mód megválasztásához. A klopidogrel farmakológiai hatásával szembeni antidotumot eddig nem találtak. Ha a megnyúlt vérzési idő gyors ellensúlyozására van szükség, ebben az esetben a thrombocytatranszfúzió visszafordíthatja a klopidogrel hatásait.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: thrombocyta aggregáció-gátlók kivéve a heparint, ATC-kód: B01AC04. Hatásmechanizmus A klopidogrel egy prodrug, melynek egyik metabolitja a thrombocyta-aggregációt gátolja. A klopidogrelt a CYP450 enzimeknek kell lebontaniuk ahhoz, hogy a thrombocyta-aggregációt gátló aktív metabolit alakuljon ki. A klopidogrel aktív metabolitja szelektíven gátolja az adenozin-difoszfát (ADP) kötődését a thrombocyta P2Y12-receptorához, és az ezt követő – ADP-közvetített – glikoprotein GPIIb/IIIa-komplex aktiválódást, ilyen módon gátolva a thrombocyta-aggregációt. Az irreverzibilis kötődésnek köszönhetően, a klopidogrel-hatásnak kitett vérlemezkéken fennmaradó élettartamukra (kb. 7-10 nap) a hatás megmarad, így a normális thrombocyta-működés a thrombocyta turnover-nek megfelelő ütemben áll helyre. Az ADP-n kívül, egyéb agonisták által okozott thrombocyta-aggregáció is gátolható a kibocsátott ADP thrombocyta-aktivációt fokozó hatásának gátlásával. Tekintettel arra, hogy az aktív metabolit a CYP450 enzimek segítségével jön létre, melyek közül néhány polimorf, illetve más gyógyszerek gátolják a működésüket, nem minden betegnél érhető el megfelelő thrombocytaaggregáció-gátlás. Farmakodinámiás hatások Napi 75 mg-os dózisok ismételt adagolása az első naptól kezdve nagymértékben gátolta az ADPindukálta thrombocyta-aggregációt; ez a hatás fokozatosan növekedett és a 3-7. nap között alakult ki a dinamikus egyensúlyi állapot. Ebben a dinamikus egyensúlyi állapotban az átlag gátlási szint 75 mg-os napi dózis mellett 40% és 60% között volt. Fokozatosan, általában 5 nappal a kezelés megszakítása után állt vissza az alapértékre a thrombocyta-aggregáció és a vérzési idő. Klinikai hatásosság és biztonságosság A klopidogrel biztonságosságát és hatásosságát 7 kettős vak klinikai vizsgálatban értékelték, melyekbe több mint 100 000 beteget vontak be: a CAPRIE vizsgálat (a klopidogrel és az ASA összehasonlítása), és a CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT és ACTIVE-A vizsgálatok (a klopidogrel

placebóval történő összehasonlítása), mindkét gyógyszer ASA-val és más standard terápiákkal kombinálva. Friss myocardiális infarctus (MI), friss stroke vagy igazolt perifériás artériás betegség A CAPRIE vizsgálatban 19 185 beteg vett részt, akiknek atherothrombosisa friss myocardialis infarctus (<35 nap), ischaemias stroke (7. nap és 6. hónap között) vagy igazolt perifériás artériás betegség (PAD) formájában nyilvánult meg. A betegeket randomizáltan 75 mg/nap klopidogrellel vagy 325 mg/nap ASA-val kezelték és 1-3 éven át figyelték meg. A myocardialis infarctus alcsoportban a legtöbb beteg az akut myocardialis infarctust követő néhány napon ASA-t kapott. A klopidogrel szignifikánsan csökkentette az új ischaemiás történések előfordulását (myocardialis infarctus, ischaemiás stroke és vascularis halál összesített végpontja) az ASA-val összehasonlítva. A beválasztás szerinti analízisben 939 eseményt figyeltek meg a klopidogrel-csoportban és 1020 eseményt az ASA-val kezelteknél (relatív kockázatcsökkenés (RRR) 8,7%, [95%-os CI: 0,2-16,4]; p=0,045), ami azt jelenti, hogy minden 1000, két évig kezelt beteg esetében további 10 [CI: 0-20] betegnél előzték meg az újabb ischaemiás történést. A teljes mortalitás, mint másodlagos végpont analízise nem mutatott szignifikáns különbséget a klopidogrel- (5,8%) és az ASA- (6,0%) csoport között. Egy alcsoportok szerinti analízisben (myocardialis infarctus, ischaemiás stroke, és PAD) a legelőnyösebb hatásúnak (statisztikai szignifikancia p=0,003) a PAD miatt beválasztott betegek esetén mutatkozott a szer (főleg azoknál, akiknek anamnézisében myocardialis infarctus szerepelt) (RRR = 23,7%, CI: 8,9 - 36,2) míg a legkevésbé előnyös (nem különbözött szignifikánsan az ASA-tól) strokeos betegeknél (RRR= 7,3%; CI: -5,7 - 18,7) [p= 0,258] volt. Azoknál a betegeknél, akiket kizárólag friss myocardialis infarctus alapján választottak be a vizsgálatba, a klopidogrel kevésbé előnyösnek mutatkozott az eredményeket tekintve, de statisztikailag nem különbözött az ASA-tól (RRR= -4,0%; Cl: -22,5 – 11,7) [p=0,639]. Ezen felül egy életkor szerinti alcsoport-értékelés alapján a 75 év feletti betegeknél a klopidogrel alkalmazása kevésbé volt előnyös, mint a ≤ 75 éves betegeknél. Mivel a CAPRIE vizsgálatot nem tervezték úgy, hogy a hatékonyságot az egyes alcsoportokban is vizsgálják, nem egyértelmű, hogy a relatív kockázatcsökkenés az egyes állapotokban valóságos, vagy a véletlen eredménye. Akut coronaria szindróma A CURE vizsgálatban 12 562 ST-elevációval nem járó, akut coronaria szindrómás (instabil angina és non-Q myocardialis infarctus) beteget vizsgáltak, akiket az akut mellkasi fájdalom vagy az ischaemiának megfelelő klinikai tünetek jelentkezése után 24 órán belül választottak be a vizsgálatba. Azok a betegek feleltek meg a beválasztás követelményeinek, akik, új ischaemiára utaló EKGeltéréssel vagy legalább a normálérték felső határának kétszereséig emelkedett szívizomenzim vagy troponin I- vagy T-szinttel kerültek felvételre. A betegeket randomizált módon klopidogrellel (300 mg telítődózis, majd 75 mg/nap, n=6259) vagy placebóval (n=6303), és mindkét csoportot ASA (75- 325 mg/nap) és más standard terápiával kombinálva kezelték. A betegek kezelése 1 évig tartott. A CURE vizsgálatban 823 (6,6%) beteg kapott GPIIb/IIIa-receptor-antagonistát is. A betegek több mint 90%-a részesült heparin-kezelésben, és az együttadott heparin nem befolyásolta szignifikáns mértékben a klopidogrel-csoport és placebocsoport között a vérzések relatív előfordulási arányát. Az elsődleges végpont [cardiovascularis halál, myocardialis infarctus (MI) vagy stroke] a klopidogrelcsoportban 582 (9,3%) míg a placebocsoportban 719 (11,4%) betegnél lépett fel. Ez a klopidogrelcsoportban 20% relatív kockázatcsökkenést jelent (95%-os CI 10%-28%, p=0,00009) [17% a relatív kockázatcsökkenés a konzervatív kezelést kapó betegeknél, 29% a stenttel vagy stent nélkül végrehajtott percutan transluminalis coronaria angioplastica (PTCA) és 10% a coronaria arteria bypass graft (CABG) esetén. Az új cardiovascularis eseményeket (elsődleges végpont) a 0-1 hónapban 22%os (CI: 8,6, 33,4); az 1.-3. hónapban 32%-os (CI: 12,8, 46,4); a 3-6 hónapban 4%-os (CI: -26,9, 26,7); a 6.-9. hónapban 6%-os (CI: -33,5, 34,3) és a 9.-12. hónapban 14%-os (CI: -31,6, 44,2) relatív kockázatcsökkenéssel előzték meg. Következésképpen, a három hónapot meghaladó kezelés esetén, a klopidogrel + ASA-csoportban megfigyelt előny tovább nem növekedett, ugyanakkor a vérzés

kockázata változatlanul fennállt (lásd 4.4, Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések). A CURE vizsgálatban klopidogrel alkalmazása mellett csökkent a thrombolyticus kezelés (RRR=43,3% CI:24,3%, 57,5%) és GPIIb/IIIa inhibitorok alkalmazásának szükségessége (RRR=18,2% CI: 6,5%, 28,3%). A kiegészített (co-primary) elsődleges végpont előfordulást (cardiovascularis halál, MI, stroke vagy refrakter ischaemia) 1035 (16,5%) betegnél tapasztalták a klopidogrel-csoportban és 1187 betegnél (18,8%) a placebocsoportban. Ez a klopidogrel-csoportban 14%-os relatív kockázat csökkenés (95%os CI 6%-21%, p=0,0005). A haszon főleg a statisztikailag szignifikáns MI előfordulási gyakoriságának csökkenéséből származott [287 (4,6%) a klopidogrel-csoportban és 363 (5,8%) a placebocsoportban]. Az instabil angina miatt történt rehospitalizációs arányban nem észleltek hatást. A betegek különböző alcsoportjaiban (pl. instabil angina, Q-hullám nélküli myocardialis infarctus, alacsony és magas rizikószintű betegek, diabetes, revascularisatio szükségessége, kor, nem, stb.) elért eredmények megegyeztek az elsődleges értékelés eredményeivel. Ez kifejezetten igaz arra a 2172, stent beültetésen átesett betegre (Stent-CURE) (ami 17%-a a teljes CURE populációnak), akiknél egy post-hoc értékelés alapján a klopidogrel kedvezőbb, szignifikáns, 26,2%-os, RRR-t mutatott a placebóhoz viszonyítva, a kiegészített (co-primary) elsődleges végpont (cardiovascularis halál, MI, stroke), és szintén szignifikáns 23,9%-os RRR-t mutatott a második kiegészített (co-primary) elsődleges végpont (cardiovascularis halál, MI, stroke vagy refrakter ischaemia) tekintetében. Ezenfelül, a betegek ezen alcsoportjában, a klopidogrel biztonságossági profiljában nem jelentkezett olyan tényező, mely különleges aggodalomra adott volna okot. Ennek megfelelően az ebből az alcsoportból származó eredmények összhangban vannak a vizsgálat egészének eredményével. A klopidogrellel tapasztalt előny nem függött az egyéb, akut vagy hosszú távú, cardiovascularis terápiától (mint heparin/LMWH, GPIIb/IIIa-antagonisták, lipidcsökkentő gyógyszerek, béta-blokkolók és ACE-gátlók). A klopidogrel hatékonysága az alkalmazott ASA dózisától (75-325 mg/nap) függetlenül megnyilvánult. ST-elevációval járó akut myocardialis infarctus A klopidogrel biztonságosságát és hatásosságát ST-elevációval járó akut myocardialis infactusban (STEMI) szenvedő betegeknél, 2, randomizált, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban, a CLARITY, a CLARITY prospektív alcsoport analízisében (CLARITY PCI), és a COMMIT vizsgálatokban értékelték. A CLARITY vizsgálatban 3491 beteget vizsgáltak, akiknek 12 órán belüli, ST elevációval járó myoacrdiális infarctusuk volt, és trombolitikus kezelést terveztek náluk. A betegek klopidogrelt (300 mg telítő dózis, majd 75 mg/nap, n=1752) vagy placebót (n=1739) kaptak, mindkettő ASA-val (150-325 mg telítő dózis, majd 75-162 mg/nap), fibrinolitkus szerrel, és amikor az helyes volt, heparinnal kombinálva. A betegek követése 30 napig tartott. Az elsődleges összetett végpont egy, az infarctussal összefüggésben elzárt arteria képének megjelenése az elbocsátás előtti angiogramon, vagy halál, vagy a coronarográfia előtti ismételt myocardiális infarctus volt. Azoknál a betegeknél, akiknél nem volt angiográfia, az elsődleges végpont a halál vagy az ismételt myocardiális infarctus volt a 8. napig vagy a kórházi elbocsátásig. A betegpopuláció 19,7%-a nő volt és 29,2%-a ≥ 65 éves. Összesen a betegek 99,7%-a részesült fibrinolitikus (fibrinspecifikus: 68,7%, nem fibrinspecifikus: 31,1%), 89,5% heparin-, 78,7% béta-blokkoló-, 54,7% ACE-gátló- és 63% sztatin-kezelésben. A klopidogrel-csoport betegeinek 15%-a és a placebocsoport betegeinek 21,7%-a érte el az elsődleges végpontot, ami a klopidogrel javára 6,7% abszolút csökkenést és a valószínűség 36%-os csökkenését (95%-os CI: 24, 47%; p<0,001) jelenti, főként az infarctus következtében elzárt arteriák csökkenésével függött össze. Ez a kedvező hatás az összes, előre meghatározott alcsoportokon belül is, köztük a betegek életkora, neme, az infarctus lokalizációja és az alkalmazott fibrinolitikus vagy heparin-kezelés esetén is, megegyezett.

A CLARITY PCI alcsoport analízisében 1863, PCI-n áteső STEMI beteg vett részt. A betegeknél, akik a klopidogrelt 300 mg telítő dózisban (LD) kapták (n = 933), a PCI-t követően szignifikánsan csökkent a cardiovascularis halál, a myocardialis infarctus vagy a stroke incidenciája azokhoz a betegekhez képest, akik placebót kaptak (n = 930) (3,6% az előzetes klopidogrel-kezelés esetén versus 6,2% a placebo esetén, OR: 0,54; 95%-os CI: 0,35-0,85; p = 0,008). A klopidogrelt 300 mg telítő dózisban kapó betegeknél a PCI-t követő 30 nap során szignifikánsan csökkent a cardiovascularis halál, a myocardialis infarctus vagy a stroke incidenciája azokhoz a betegekhez képest, akik placebót kaptak (7,5% az előzetes klopidogrel-kezelés esetén versus 12,0% a placebo esetén, OR: 0,59; 95%os CI: 0,43-0,81; p = 0,001). Ugyanakkor ez az összetett végpont a CLARITY teljes populációjában értékelve, nem volt statisztikailag szignifikáns másodlagos végpont. A két kezelés között nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget a súlyos vagy enyhe vérzések arányában (2,0% az előzetes klopidogrel-kezelés esetén versus 1,9% a placebo esetén, p>0,99). Ennek az analízisnek az eredményei alátámasztják a klopidogrel telítő dózisának korai alkalmazását STEMI-ben, és az előzetes klopidogrel-kezelés rutinszerű alkalmazási stratégiáját PCI-n áteső betegeknél. A 2 × 2 faktoriális elrendezésű COMMIT vizsgálatban 45 852 beteget vizsgáltak, akiknél 24 órán belül EKG-eltérésekkel (úgymint ST eleváció, ST depresszió vagy balszárblokk) igazolt myocardiális infarctusra utaló tünetek jelentkeztek. A betegek klopidogrelt (75 mg/nap, n=22 961) vagy placebót (n=22 891) kaptak, ASA-val (162 mg/nap) kombinálva 28 napig vagy a kórházi elbocsátásig. Az együttes elsődleges (co-primary) végpont a bármely okból bekövetkezett halál és az ismételten fellépő infarctus, stroke és halál első előfordulása volt. A betegpopuláció 27,8%-a nő volt, 58,8%-a ≥ 65 év (26% ≥ 70 év) és 54,5% részesült fibrinolitikus kezelésben. A klopidogrel szignifikánsan, 7%-kal csökkentette a bármely okból bekövetkező halál relatív kockázatát (p=0,029) és az ismételt infarctus, stroke vagy halál kombinációjának relatív kockázatát 9%-kal (p=0,002), ami sorrendben 0,5%-os, illetve 0,9%-os abszolút csökkenést jelent. A kedvező hatás hasonló volt az életkor, a nemek és fibrinolitikummal kezelt vagy nem kezelt betegek esetén, és már 24 órán belül megfigyelhető volt. A klopidogrel 600 mg-os telítő dózisának alkalmazása akut coronaria szindrómában szenvedő, PCI-n áteső betegeknél CURRENT-OASIS-7 (klopidogrel és acetilszalicilsav optimális dózisának alkalmazása rekurrens események csökkentésére – “Seventh Organization” ischaemiás szindrómák kezelési stratégiájának értékelésére, Clopidogrel and Aspirin Optimal Dose Usage to Reduce Recurrent Events Seventh Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes) Ebben a randomizált, faktoriális elrendezésű vizsgálatban 25 086, akut coronaria szindrómában (ACS) szenvedő alany vett részt, akiknél korai PCI-t terveztek. A betegeket véletlen besorolással vagy a kétszeres dózisú (600 mg az 1. napon, ezt követően 150 mg a 2–7. napon, majd 75 mg naponta) versus standard dózisú (300 mg az 1. napon, ezt követően 75 mg naponta) klopidogrel-kezelésre, vagy a nagy dózisú (300–325 mg naponta) versus kis dózisú (75–100 mg naponta) ASA-kezelésre osztották be. A 24 835 bevont ACS betegnél coronaria-angiográfia vizsgálatot végeztek, és 17 263 beteg esett át PCI-

A 17 263, PCI-n átesett betegnél a standard dózisú kezeléssel összehasonlítva, a kétszeres dózisú

klopidogrel-kezelés csökkentette az elsődleges végpont arányát (3,9% versus 4,5% korrigált RH = 0,86, 95%-os CI: 0,74-0,99, p = 0,039) és szignifikánsan csökkentett a stent-trombózist (1,6% versus 2,3%, RH: 0,68; 95%-os CI: 0,55-0,85; p = 0,001). Súlyos vérzés gyakrabban fordult elő a kétszeres dózisú, mint a standard dózisú klopidogrel-kezelésnél (1,6% versus 1,1%, RH = 1,41, 95%os CI: 1,09-1,83, p = 0,009). Ebben a vizsgálatban a klopidogrel 600 mg telítő dózis mindvégig hatásos volt a 75 éves vagy annál idősebb, és a 75 évesnél fiatalabb betegeknél. ARMYDA-6 MI (thrombocytaaggregáció-gátló-kezelés a myocardialis károsodás csökkentésére angioplasztika során – myocardialis infarctus, The Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty - Myocardial Infarction) Ez a randomizált, prospektív, nemzetközi, multicentrikus vizsgálat a klopidogrel 600 mg-os telítődózisának előzetes kezelésben történő alkalmazását értékelte a 300 mg-os klopidogrel telítő dózissal szemben, sürgős PCI előkészítésében STEMI-ben. A betegek a klopidogrel 600 mg-os telítő dózisát (n = 103) vagy a 300 mg-os telítő dózisát (n = 98) kapták a PCI előtt, majd 75 mg/nap dózis

alkalmazását írták elő nekik a PCI utáni naptól legfeljebb 1 évig. A 600 mg klopidogrel telítő dózist kapó betegeknél jelentősen csökkent az infarktusos területek nagysága a 300 mg-os telítő dózist kapó betegekhez képest. Kevésbé volt gyakori a thrombolysis a G<3 fokozatú MI-ben PCI után a 600 mg telítő dózis esetén (5,8% versus 16,3%, p = 0,031), javult a balkamrai ejekciós frakció (LVEF) a hazabocsátáskor (52,1 ± 9,5% versus 48,8 ± 11,3%, p = 0,026), és kevesebb volt a 30 napon belül előforduló súlyos cardiovascularis nemkívánatos esemény (5,8% versus 15%, p = 0,049). Nem figyeltek meg növekedést a vérzésben vagy a bemetszés helyén fellépő szövődmények tekintetében (másodlagos végpontok a 30. napon). HORIZONS-AMI (kimenetelek harmonizálása revascularisatióval és stentekkel akut myocardialis infarctusban, Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction) Ezt a post-hoc elemző vizsgálatot annak értékelésére végezték, hogy a 600 mg-os klopidogrel telítő dózis gyorsabb és nagyobb gátlást biztosít-e a thrombocyta aktivációban. Az elemzés egy 600 mg-os telítő dózis hatását vizsgálta a 300 mg-oshoz képest a 30 napos klinikai kimenetelnél a fő vizsgálat 3311 betegénél (n = 1153; 300 mg telítő dózist kapó csoport; n = 2158; 600 mg telítő dózist kapó csoport) a szívkatéterezés előtt, amelyet 75 mg/nap dózis követett ≥ 6 hónapig a hazabocsátás után. Az eredmények a 30 napos, nem korrigált mortalitási arány (1,9% versus 3,1%, p = 0,03), a reinfarctus (1,3% versus 2,3%, p = 0,02) és a határozott vagy valószínű stent-trombózis (1,7% versus 2,8%, p = 0,04) szignifikánsan alacsonyabb arányát mutatták a 600 mg telítő dózis mellett, magasabb vérzési arányok nélkül. Többváltozós analízissel a 600 mg telítő dózis független előrejelzője volt a 30 napos súlyos cardialis nemkívánatos események alacsonyabb arányának (RH: 0,72 [95%-os CI: 0,53–0,98], p = 0,04). A (CABG-vel nem összefüggő) súlyos vérzések aránya 6,1% volt a 600 mg telítő dózist kapó csoportban, és 9,4% a 300 mg telítő dózist kapó csoportban (p = 0,0005). Az enyhe vérzések aránya 11,3% volt a 600 mg telítő dózist kapó csoportban, és 13,8% a 300 mg telítő dózist kapó csoportban (p = 0,03). Hosszú távú (12 hónapos) klopidogrel + ASA kezelés STEMI betegeknél PCI-t követően CREDO (klopidogrel a megfigyelés alatti nemkívánatos események csökkentésére, Clopidogrel for the Reduction of Adverse Events During Observation) Ezt a randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot az Amerikai Egyesült Államokban és Kanadában végezték a PCI-t követő hosszú távú (12 hónapos) klopidogrel-kezelés előnyének értékelésére. 2116 beteget randomizáltak, akik a PCI előtt 3–24 órával 300 mg telítő dózis klopidogrelt (n = 1053) vagy placebót kaptak (n = 1063). Minden beteg 325 mg acetilszalicilsavat is kapott. Ezt követően minden beteg kapott 75 mg/nap klopidogrelt a 28. napig mindkét csoportban. A 29. naptól 12 hónapon át a klopidogrel-csoportban lévő betegek 75 mg/nap klopidogrelt, a kontrollcsoport betegei pedig placebót kaptak. A vizsgálat során mindkét csoport kapott ASA-t (81–325 mg/nap). 1 év elteltével a klopidogrel alkalmazása mellett a halál, a myocardialis infarctus vagy a stroke kombinált kockázatának szignifikáns csökkenését figyeltek meg (26,9%-os relatív csökkenés, 95%-os CI: 3,9%- 44,4%; p = 0,02; abszolút csökkenés 3%) a placebóhoz képest. 1 év elteltével nem figyeltek meg szignifikáns növekedést a súlyos vérzések (8,8% a klopidogrel esetén versus 6,7% a placebo esetén, p = 0,07) vagy az enyhe vérzések arányában (5,3% a klopidogrel esetén versus 5,6% a placebo esetén, p = 0,84). A vizsgálat fő megállapítása az, hogy a klopidogrel és az ASA legalább 1 éves további alkalmazása a súlyos thromboticus események statisztikailag és klinikailag szignifikáns csökkenéséhez vezet. EXCELLENT (a Xience/Promus hatásossága a Cypherrel szemben a stent beültetés után bekövetkező késői halálozás csökkentésében, Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting) Ezt a prospektív, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálatot Koreában végezték annak értékelésére, hogy a gyógyszerkibocsátó stentek beültetését követően a 6 hónapos kettős thrombocytaaggregációgátló-kezelés (DAPT) nem rosszabb-e (noninferior) a 12 hónapos DAPT-tal összehasonlítva. A vizsgálatban 1443, beültetésen áteső beteg vett részt, akiket 6 hónapos DAPT-ra (ASA 100– 200 mg/nap + 75 mg/nap klopidogrel 6 hónapig, majd ezt követően önmagában alkalmazott ASA 12 hónapig) vagy 12 hónapos DAPT-ra (ASA 100–200 mg/nap + 75 mg/nap klopidogrel 12 hónapig) randomizáltak. Nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a stentelt ér elégtelenségének

incidenciájában (cardialis halál, myocardialis infarctus vagy stentelt ér revascularisatio együttesen), amely az elsődleges végpont volt, a 6 hónapos és a 12 hónapos DAPT-csoportok között (RH: 1,14; 95%-os CI: 0,70; 1,86; p = 0,60). Ezenkívül, a vizsgálat nem mutatott szignifikáns különbséget a biztonságossági végpontban (halál, myocardialis infarctus, stroke, stent-trombózis vagy tranziens ischaemiás myocardialis infarctusból (TIMI) eredő súlyos vérzés együttesen) a 6 hónapos és a 12 hónapos DAPT-csoportok között (RH: 1,15; 95%-os CI: 0,64-2,06; p = 0,64). A vizsgálat fő megállapítása az volt, hogy a 6 hónapos DAPT noninferior volt a 12 hónapos DAPT-tal összehasonlítva a stentelt ér elégtelenségének kockázata szempontjából. P2Y12-gátló szerek deeszkalációja akut coronaria szindrómában Egy erősebb P2Y12-receptor-gátlóról klopidogrelre való váltást értékelték acetilszalicilsav mellett, az akut coronaria szindróma (ACS) akut fázisát követően, két randomizált, vizsgáló által szponzorált (investigator-sponsored study, ISS) – TOPIC és a TROPICAL-ACS – vizsgálatban, a kezelés kimenetelére vonatkozó adatokkal együtt. Az erősebb P2Y12-gátló, tikagrelor és prazugrel adta klinikai előny, a pivotális vizsgálataikban a visszatérő ischaemiás események [köztük az akut és szubakut stent trombózis (ST), a myocardialis infarctus, és a sürgős revascularisatió] szignifikáns csökkentésével függ össze. Bár az ischaemiás előny konzisztens volt az első évben, az ACS utáni visszatérő ischaemiás események újbóli előfordulásának nagyobb mértékű csökkenését figyelték meg a kezelés kezdetét követő napokban. Ezzel ellentétben, a post hoc elemzések az erősebb P2Y12-gátlókkal kapcsolatos vérzési kockázat statisztikailag szignifikáns emelkedését mutatták, elsősorban a fenntartó fázisban, az ACS-t követő első hónap után. A TOPIC és TROPICAL-ACS vizsgálatokat úgy tervezték, hogy azt vizsgálják, hogyan csökkenthetők a vérzési események a hatásosság fenntartása mellett. TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome – a trombocitaaggregációgátlás időzítése akut coronaria szindrómát követően) Ez a randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat perkután coronaria intervenciót (PCI-t) igénylő ACS-ben szenvedő betegek részvételével történt. Acetilszalicilsavval és valamely erősebb P2Y12-blokkolóval kezelt, egy hónap elteltével szövődményeket nem mutató betegeknél áttértek fix dózisú acetilszalicilsav és klopidogrel (deeszkalált kettős trombocitaaggregáció-gátló-kezelés (DAPT)) alkalmazására, vagy folytatták az addigi gyógyszeres kezelést (változatlan DAPT). Összességében véve a 646 ST-elevációs miokardiális infarktusos (STEMI) vagy ST-eleváció nélküli miokardiális infarktusos (NSTEMI), illetve instabil anginában szenvedő beteg közül 645 beteget értékeltek (deeszkalált DAPT (n = 322); változatlan DAPT (n = 323)). Egy év elteltével utánkövető vizsgálatot végeztek 316 betegnél (98,1%) a deeszkalált DAPT-csoportban és 318 betegnél (98,5%) a változatlan DAPT-csoportban. Az utánkövetés átlagos értéke mindkét csoportban 359 nap volt. A vizsgált kohorsz jellemzői a két csoportban hasonlóan alakultak. Az elsődleges kimenet, a kardiovaszkuláris halál, stroke, sürgős revaszkularizáció és a Bleeding Academic Research Consortium (Vérzéssel foglalkozó, tudományos, kutatási konztorcium, BARC) szerinti 2 értéket elérő vagy meghaladó vérzés tünetegyüttese az ACS után 1 évvel 43 betegnél (13,4%) jelentkezett a deeszkalált DAPT-csoportban, illetve 85 beteg (26,3%) esetében a változatlan DAPT-csoportban (p<0,01). E statisztikailag szignifikáns eltérés hátterében a kevesebb vérzési esemény állt, miközben nem számoltak be eltérésről az ischaemiás végpontokban (p = 0,36), illetve a BARC ≥2 értékű vérzés ritkábban volt tapasztalható a deeszkalált DAPT-csoportban (4,0%) a változatlan DAPT-csoport 14,9%-os értékével összevetve (p<0,01). A kivétel nélkül BARC szerint meghatározott vérzési események 30 betegnél (9,3%) jelentkeztek a deeszkalált DAPT-csoportban és 76 betegnél (23,5%) fordultak elő a változatlan DAPT-csoportban (p<0,01). TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes – a trombocitaaggregáció-gátlásra adott válaszok ellenőrzése akut coronaria szindrómára alkalmazott tartós trombocitaaggregáció-gátló-kezelés esetében) Ez a randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat 2610 biomarker-pozitív beteg részvételével történt akut coronaria szindróma (ACS) kezelésére történő, eredményes perkután coronaria intervenció (PCI) után.

A betegeket napi 5 vagy 10 mg prazugrellel (0–14. nap) (n = 1306), vagy napi 5 vagy 10 mg prazugrellel (0–7. nap), majd deeszkalálással napi 75 mg klopidogrellel (8–14. nap) (n = 1304) végzett kezelésre randomizálták acetilszalicilsav (ASA) alkalmazásával (napi <100 mg) kombinálva. A 14. napon végezték el a trombocita funkciós vizsgálatot (PFT). A csak prazugrellel kezelt betegek 11,5 hónapig továbbra is prazugrelt kaptak. A deeszkalált betegeknél magas trombocita reaktivitási (HPR) vizsgálatot végeztek. Amennyiben a HPR elérte vagy meghaladta a 46 egységet, a betegeket visszaeszkalálták napi 5 vagy 10 mg prazugrellel 11,5 hónapon keresztül végzett kezelésre; ha a HPR legfeljebb 46 értéket mutatott, a betegeket továbbra is napi 75 mg klopidogrellel kezelték 11,5 hónapig. Így az irányított deeszkalációs vizsgálati karban prazugrelt (40%) és klopidogrelt (60%) kapó betegek egyaránt voltak. Minden beteg továbbra is kapott acetilszalicilsavat egyéves követés mellett. Az elsődleges végpont (kardiovaszkuláris halál, miokardiális infarktus, stroke és BARC szerinti 2 értéket elérő vagy meghaladó vérzés összesített előfordulása 12 hónap elteltével) elérése noninferioritást mutatott. Az irányított deeszkalációs csoportban 95 beteg (7%), illetve a kontrollcsoportban 118 beteg (9%) tapasztalt valamilyen eseményt (betegoldali non-inferioritás = 0,0004). Az irányított deeszkalációs csoportban nem jelentkezett az ischaemiás esemény fokozott összesített kockázata (2,5% a deeszkalációs csoportban szemben a kontrollcsoport 3,2%-ával; betegoldali non-inferioritás = 0,0115), sem a BARC szerinti ≥2 értékű fő másodlagos végpont (a deeszkalációs csoportban 5% a kontrollcsoport 6%-ával szemben (p = 0,23)). Az összes vérzési esemény (1–5. BARC-kategória) összesített előfordulása 9% (114 esemény) volt az irányított deeszkalációs csoportban szemben a kontrollcsoport 11%-ával (137 esemény) (p = 0,14). Kettős thrombocytaaggregáció-gátló-kezelés akut, minor IS-ban vagy közepes vagy magas kockázatú TIA-ban szenvedő betegeknél Minor IS vagy közepes vagy nagy kockázatú TIA utáni stroke megelőzéseként klopidogrel+ASA kombinációval végzett, kettős thrombocytaaggregáció-gátló-kezelés klinikai biztonságossági és hatásossági kimenetelre vonatkozó adatait 2, randomizált, a vizsgáló által szponzorált vizsgálatban (CHANCE és POINT) értékelték. CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events; klopidogrel-kezelés akut, tartós károsodáshoz nem vezető, cerebrovascularis eseményt átélt, magas kockázatú betegeknél) Ebbe a randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatba 5170 olyan kínai beteget vontak be, akik akut TIA-ban (ABCD2 pontszám ≥4) vagy akut, minor stroke-ban (NIHSS ≤3) szenvedtek. Mindkét csoport betegei nyílt elrendezésben (a kezelőorvos döntése alapján 75-300 mg) ASA-t kaptak az 1. napon. A klopidogrel-ASA kombinációra randomizált betegek 300 mg telítő dózis klopidogrelt kaptak az 1. napon, melyet 75 mg klopidogrel követett a 2. naptól a 90. napig, és naponta 75 mg ASA-t kaptak a 2. naptól a 21. napig. Az ASA-csoportba randomizált betegek placebot kaptak az 1. naptól a 90. napig és naponta 75 mg ASA-t a 2. naptól a 90. napig. Az elsődleges hatásossági végpont bármilyen új (ischaemias vagy vérzéses) stroke esemény előfordulása volt az akut, minor IS vagy magas kockázatú TIA utáni első 90 napon belül. Ez a klopidogrel-ASA-csoportban 212 betegnél (8,2%) fordult elő, míg az ASA-csoportban 303 betegnél (11,7%), (relatív hazárd [RH]: 0,68; 95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 0,570.81; P<0,001). IS a klopidogrel-ASA-csoportban 204 betegnél (7,9%) jelentkezett, míg az ASA-csoportban 295 betegnél (11,4%), (RH: 0,67; 95%-os CI: 0,56-0,81; P<0,001). Vérzéses stroke 8 betegnél (0,3%) jelentkezett mindkét csoportban. Közepesen súlyos vagy súlyos vérzés 7 betegnél (0,3%) jelentkezett a klopidogrel-ASA-csoportban és 8 betegnél (0,3%) az ASA-csoportban (P=0,73). A bármilyen vérzéses esemény előfordulásának aránya 2,3% volt a klopidogrel-ASA-csoportban és 1,6% az ASAcsoportban (RH: 1,41; 95%-os CI: 0,95-2,10; P=0,09).

POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke; Thrombocyta-orientált gátlás újonnan jelentkező TIA és minor ischaemias stroke esetén) Ebbe a randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatba nemzetközi szinten 4881 olyan beteget vontak be, akik akut TIA-ban (ABCD2 pontszám ≥4) vagy akut, minor stroke-ban (NIHSS ≤3) szenvedtek. Mindkét csoport minden betege nyílt elrendezésben (a kezelőorvos döntése alapján 50-325 mg) ASA-t kaptott az 1. naptól a 90. napig. A klopidogrel-csoportba randomizált betegek 600 mg telítő dózis klopidogrelt kaptak az 1. napon, melyet napi 75 mg klopidogrel követett a

naptól a 90. napig. A placebocsoportba randomizált betegek placebot kaptak az 1. naptól a
napig.

Az elsődleges hatásossági végpont a major ischaemiás események (az IS, a MI, vagy a halál, melynek hátterében vascularis ischaemiás esemény állt) előfordulása volt a 90. napon. Ez a klopidogrel-ASAcsoportban 121 betegnél (5,0%) fordult elő, míg az ASA-csoportban 160 betegnél (6,5%), (relatív hazárd [RH]: 0,75; 95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 0,590.95; P=0,02). Az IS, ami másodlagos végpont volt, a klopidogrel-ASA-csoportban 112 betegnél (4,6%) jelentkezett, míg az ASAcsoportban 155 betegnél (6,3%), (RH: 0,72; 95%-os CI: 0,56-0,92; P=0,01). Major vérzés, ami elsődleges biztonságossági végpont volt, a klopidogrel-ASA-csoportban 2432 betegből 23-nál (0,9%), míg az ASA-csoportban 2449 betegből 10-nél (0,4%) jelentkezett (RH: 2,32; 95%-os CI: 1,10-4,87; P=0,02). Minor vérzéses esemény a klopidogrel-ASA-csoportban 40 betegnél (1,6%), míg az ASAcsoportban 13 betegnél (0,5%) jelentkezett (RH: 3,12; 95%-os CI: 1,67-5,83; P < 0,001). A CHANCE és a POINT vizsgálat időközi elemzése A kettős thrombocytaaggregáció-gátló-kezelés 21 napnál hosszabb ideig történő alkalmazása nem járt további előnyökkel a hatásosságra nézve. Az alkalmazott kezeléseknél előforduló major ischaemiás események és major vérzések előfordulásának időbeni megoszlását a rövidtávú kettős thrombocytaaggregáció-gátló-kezelés hatása miatt elemezték

1. táblázat – A major ischaemiás események és a major vérzések időbeni megoszlása az egyes

kezelési csoportokban a CHANCE és a POINT vizsgálatban

Események száma A CHANCE és a POINT vizsgálat 1. 2. 3. Kezelési csoport Összesen végpontjai hét hét hét Major ischaemiás események ASA (n=5035) 458 330 36 21 CLP+ASA (n=5016) 328 217 30 14 Különbség 130 113 6 7 Major vérzés ASA (n=5035) 18 4 2 1 CLP+ASA (n=5016) 30 10 4 2 Különbség -12 -6 -2 -1 Pitvarfibrilláció Az ACTIVE-W és az ACTIVE-A vizsgálatokban, amelyek az ACTIVE programon belül különálló vizsgálatok, olyan, pitvarfibrillációban szenvedő betegeket vizsgáltak, akik a vaszkuláris események kialakulásának legalább egy kockázati tényezőjével rendelkeztek. A beválogatási kritériumok alapján az orvosok azokat a betegeket válogatták be az ACTIVE-W vizsgálatba, akik alkalmasak voltak Kvitamin-antagonista-terápiára (pl. warfarin). Az ACTIVE-A vizsgálatba azokat a betegeket válogatták be, akik nem részesülhettek K-vitamin-antagonista-kezelésben, mert nem voltak alkalmasak arra, vagy nem egyeztek bele a kezelésbe. Az ACTIVE-W vizsgálat bizonyította, hogy a K-vitamin-antagonista-kezelés hatékonyabb volt, mint a klopidogrel- és ASA-kezelés. Az ACTIVE-A (N=7554) egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amelyben napi 75 mg klopidogrel + ASA (N=3772) hatásosságát hasonlították össze a placebo + ASA (N=3782) hatásosságával. Az ASA javasolt napi adagja 75-100 mg volt. A betegeket legfeljebb 5 évig kezelték.

Az ACTIVE vizsgálatba dokumentált pitvarfibrillációban szenvedő betegeket randomizáltak, akiknél vagy állandósult pitvarfibrilláció állt fenn, vagy akiknél az utóbbi 6 hónap során legalább két alkalommal jelentkezett átmeneti pitvarfibrilláció, illetve anamnézisükben a következők közül még legalább egy kockázati tényező szerepelt: 75 éves vagy annál magasabb életkor, illetve 55 és 74 év közti életkor és emellett vagy gyógyszeres kezelést igénylő cukorbetegség, vagy korábbi, dokumentált myocardiális infarctus vagy dokumentált koszorúér-betegség, kezelt szisztémás magas vérnyomás, korábbi stroke, átmeneti agyi keringészavar (TIA) vagy nem központi idegrendszeri szisztémás embolia; 45%-nál kisebb balkamrai ejekciós frakcióval járó balkamra diszfunkció, valamint dokumentált perifériás érbetegség. Az átlagos CHADS2 (a pitvarfibrilláló betegeknél a stroke kockázatát jelző) pontszám 2,0 volt (tartomány: 0-6). A betegek elsődleges kizárási kritériuma, az utóbbi hat hónapban előforduló pepticus fekélybetegség, 9 korábbi intracerebrális vérzés, jelentős thrombocytopenia (vérlemezkeszám < 50×10 /l), klopidogrel és orális antikoagulánsok alkalmazásának szükségessége, vagy a két összetevő bármelyikével szemben fennálló intolerancia. Az ACTIVE-A vizsgálatba bevont betegek 73%-a orvosi megítélés alapján az INR (Nemzetközi Normalizált Ráta) ellenőrzéshez szükséges együttműködési képtelenség, az elesés, valamint a fejsérülés kockázata, illetve speciális vérzési kockázat miatt volt alkalmatlan a K-vitamin-antagonistakezelésre, a betegek 26%-ánál a kezelőorvos döntésének alapja az volt, hogy a beteg nem egyezett bele K-vitamin-antagonista szedésébe. A vizsgált betegpopuláció 41,8%-a nő volt. Az átlagéletkor 71 év volt, a páciensek 41,6%-a volt 75 éven felüli. A betegek összesen 23,0%-a részesült antiarrhythmiás kezelésben, 52,1%-uk kapott bétablokkolót, 54,6%-uk ACE-gátlót, 25,4%-uk pedig sztatint. Azon betegek száma, akiknél bekövetkezett az elsődleges végpont (az első stroke, myocardiális infarctus, nem központi idegrendszeri szisztémás embolia vagy éreredetű halálozás bekövetkeztéig eltelt idő) 832 (22,1%) volt a klopidogrel + ASA kombinációval kezelt csoportban és 924 (24,4%) a placebo + ASA-csoportban (11,1%-os relatív kockázatcsökkenés; 95%-os CI: 2,4%-19,1%; p = 0,013). Ennek hátterében elsősorban a stroke előfordulásának nagymértékű csökkenése áll. A klopidogrel + ASA-kezelésben részesülő betegek között 296-nál (7,8%), a placebo + ASA-kezelést kapó betegek között 408-nál (10,8%) következett be stroke (28,4%-os relatív kockázatcsökkenés; 95%-os CI: 16,8%-38,3%; p = 0,00001). Gyermekek és serdülők Egy dózisemeléses vizsgálatban (PICOLO), amelyet a trombózis kialakulása szempontjából kockázatnak kitett 86 újszülött, illetve 24 hónaposnál fiatalabb csecsemő bevonásával végeztek, a klopidogrelt újszülötteknél és csecsemőknél 0,01; 0,1 majd 0,2 mg/ttkg-os egymást követő dózisokkal, és csak újszülötteknél a 0,15 mg/ttkg-os dózissal értékelték. A 0,2 mg/ttkg dózis 49,3%-os átlagos százalékos gátlást ért el (5 µM ADP-indukált thrombocyta aggregáció), amely hasonló volt a napi 75 mg-os dózisban Clopidogrel Viatris-t szedő felnőtteknél észlelthez. Egy randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos vizsgálatban (CLARINET), 906, veleszületett cianotikus szívbetegségben szenvedő gyermeket (újszülöttet és csecsemőt), akiknél palliatív szisztémás-pulmonális arteriás shuntöt készítettek, úgy randomizáltak, hogy a műtétig második szakaszáig 0,2 mg/kg klopidogrelt (n = 467) vagy placebót (n = 439) kapjanak a bázisterápiával egyidejűleg. A palliatív shunt-műtét és a vizsgálati készítmény első alkalmazása közt eltelt átlagos idő 20 nap volt. A betegek mintegy 88%-a kapott egyidejűleg ASA-t (1-23 mg/ttkg/nap dózistartományban). Az elsődleges összetett végpontot tekintve, amelyet a halálozás, a shuntthrombosis vagy egy thromboticus természetű eseményt követően a 120 napos életkor előtti cardialis beavatkozás határoz meg, nem volt szignifikáns különbség a csoportok között: 89 (19,1%) a klopidogrel-csoportban és 90 (20,5%) a placebocsoportban (lásd 4.2 pont). A leggyakrabban jelentett mellékhatás a klopidogrel- és a placebocsoportban egyaránt a vérzés volt, azonban nem volt szignifikáns különbség a csoportok között a vérzési arány tekintetében. Ennek a vizsgálatnak a hosszú távú biztonságossági követése során 26 beteg, akiknél még egyéves korukban sem távolították el a

shuntöt, 18 hónapos koráig kapott klopidogrelt. A hosszú távú követés során nem merült fel új biztonságossági aggály. A CLARINET és PICOLO vizsgálatokat oldat gyógyszerformájú klopidogrel-készítménnyel végezték. A felnőtteknél végzett relatív biohasznosulási vizsgálatok során az oldat gyógyszerformájú klopidogrel-készítmény hasonló mértékben, fő keringő (inaktív) metabolitja kissé nagyobb arányban szívódott fel a már engedélyezett tablettával összehasonlítva.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A klopidogrel napi 75 mg-os dózisának szájon át történő egyszeri és ismételt adagolása után a szer gyorsan felszívódik. A változatlan klopidogrel átlagos plazma csúcskoncentrációja (kb. 2,2-2,5 ng/ml egyszeri 75 mg-os dózis beadását követően) mintegy 45 perccel a beadást követően jelentkezett. A klopidogrel-metabolitok vizelettel történő kiválasztása alapján a felszívódás legalább 50%. Eloszlás In vitro a klopidogrel és fő keringő (inaktív) metabolitjai reverzibilisen kötődnek a humán plazma proteinekhez (98% ill. 94%). In vitro a kötődés nem telítő, széles koncentrációhatárokon belül. Biotranszformáció A klopidogrelt a máj nagymértékben metabolizálja. In vitro és in vivo a klopidogrel két fő anyagcsere úton metabolizálódik, az egyik egy észterázok mediálta hidrolízis, ennek egy inaktív karboxilsavszármazék (85%-a keringő metabolitoknak) az eredménye, míg a másikat több citokróm P450 enzim mediálja. A klopidogrel először egy 2-oxo-klopidogrel intermedier metabolittá alakul át. A 2-oxoklopidogrel intermedier metabolit ezt követő átalakulása egy aktív metabolitot, a klopidogrel tiolszármazékát eredményezi. Az aktív metabolit elsősorban a CYP2C19 izoenzim által keletkezik, számos további CYP izoenzim, köztük a CYP3A4, CYP1A2 és CYP2B6 közreműködésével. Az in vitro izolált aktív tiol-származék gyorsan és irreverzibilisen kötődik a vérlemezke receptoraihoz, ilyen módon gátolva a vérlemezke-aggregációt. Az aktív metabolit Cmax-értéke 300 mg klopidogrel adását követően kétszerese a négy napon át alkalmazott 75 mg-os fenntartó dózisénak. A Cmax 30-60 perccel az alkalmazást követően alakul ki. Elimináció 14 C-jelzett klopidogrel per os alkalmazása után kb. 50% ürül a vizelettel és kb. 46% a széklettel. Egyszeri 75 mg-os per os klopidogrel-dózis után a felezési idő kb. 6 óra. A fő keringő metabolit (inaktív) eliminációs felezési ideje egyszeri és ismételt adagolás után 8 óra volt. Farmakogenetika A CYP2C19 mind az aktív metabolit, mind a 2-oxo-klopidogrel intermedier kialakításában részt vesz. A klopidogrel aktív metabolit farmakokinetikai és thrombocytaaggregáció-gátló hatása, amint az ex vivo thrombocyta-aggregációs vizsgálatokban mérhető volt, függ a CYP2C19-genotípustól. A CYP2C19*1 allél a teljes funkcionális metabolizmusért felelős, míg a CYP2C19*2 és a CYP2C19*3 allélek a nem funkcionális metabolizmusért felelősek. A gyengén metabolizáló fehér (85%) és ázsiai (9 %) betegekben lévő, csökkent működésű allélek többségéért a CYP2C19*2 és CYP2C19*3 allélek a felelősek. További, a csökkent, illetve hiányzó metabolizmussal összefüggésbe hozható allélek a CYP2C19*4, *5, *6, *7 és *8. Egy gyengén metabolizáló beteg két, a fentiekben definiált, funkcióvesztéses alléllel rendelkezik. A gyengén metabolizáló genotípus publikált előfordulási gyakorisága a fehér populációban kb. 2%, a feketebőrűek között 4%, a kínaiak között pedig mintegy 14%. Vizsgálati módszerek rendelkezésre állnak a CYP2C19 genotípus meghatározására. Egy keresztezett elrendezésű vizsgálatban, amelyet 40 egészséges személynél végeztek, akik közül 10- 10 fő a négy CYP2C19 metabolizáló csoportba tartozott (nagyon gyorsan, extenzíven, közepesen és gyengén metabolizáló csoport), a 300 mg-os telítő dózist követő 75 mg/nap, illetve a 600 mg-os telítő

dózist követő 150 mg/nap dózis 5 napon át történő adása mellett (dinamikus egyensúlyi állapotban) értékelték a klopidogrel farmakokinetikáját és vérlemezkékre gyakorolt hatását. A CYP2C19 nagyon gyorsan, extenzíven és közepesen metabolizáló csoportok közt az aktív metabolit-expozíció és az átlagos thrombocytaaggregáció-gátlás (IPA) tekintetében nem volt lényeges különbség. Az extenzíven metabolizálókhoz képest a gyengén metabolizálók esetén 63-71%-kal csökkent az aktív metabolitexpozíció. A 300 mg/75 mg adagolási rendet követően, a gyengén metabolizálók esetén az átlagos IPA-ban kifejezett (5 μM ADP) thrombocyta-gátló hatás 24%-kal (24 óra) és 37%-kal (5. nap) csökkent, míg az extenzíven metabolizálók esetén az IPA 39%-kal (24 óra) és 58%-kal (5. nap) és a közepesen metabolizálóknál 37%-kal (24 óra) és 60%-kal (5. nap) csökkent. A 600 mg/150 mg kezelési rend szerinti kezelésben részesülő gyengén metabolizáló egyének esetén nagyobb aktív metabolit-expozíció volt megfigyelhető, mint a 300 mg/75 mg kezelési rend szerinti kezelésben részesülő gyengén metabolizálók esetén. Továbbá, az IPA 32% (24 óra) és 61% (5. nap) volt, ami nagyobb volt, mint a 300 mg/75 mg kezelési rend szerinti kezelésben részesülő, gyengén metabolizáló egyének esetén, és hasonló volt a 300 mg/75 mg kezelési rend szerinti kezelésben részesülő, egyéb CYP2C19 metabolizáló csoportok esetén. A klinikai végpontvizsgálatok során ezen betegcsoportok számára nem állapítottak meg megfelelő adagolási rendet. A fenti eredményeknek megfelelően, 335, klopidogrellel kezelt, dinamikus egyensúlyi állapotban lévő betegnél végzett 6 vizsgálat meta-analízise során kimutatták, hogy az aktív metabolit-expozíció az extenzív metabolizálókhoz képest a közepes mértékben metabolizálók esetén 28%-kal, a gyengén metabolizálók esetén pedig 72%-kal, míg a thrombocytaaggregáció-gátlás IPA-ban kifejezve (5 μM ADP) közepes mértékben metabolizálók esetén 5,9%-kal és a gyengén metabolizálók esetén 21,4%kal csökkent. A CYP2C19 genotípusnak a klopidogrellel kezelt betegek klinikai eredményeire gyakorolt hatását prospektív, randomizált, kontrollos vizsgálatok során nem értékelték. Számos retrospektív analízis és több publikált kohorszvizsgálat is van azonban, ami ezt a hatását olyan, klopidogrellel kezelt betegeknél vizsgálta, akiknél rendelkezésre áll a genotipizálás eredménye: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) és ACTIVE-A (n = 601). A TRITONTIMI 38 és 3 kohorsz vizsgálatban (Collet, Sibbing, Giusti) a közepesen vagy gyengén metabolizálókból álló, kombinált csoportban magasabb volt a kardiovaszkuláris események (halál, myocardialis infarctus és stroke) vagy a stent-trombózis aránya, mint a gyorsan metabolizálóknál. A CHARISMA és egy kohorsz vizsgálatban (Simon) a gyorsan metabolizálókhoz képest csak a gyengén metabolizálóknál észleltek emelkedett az esemény előfordulási aránya. A CURE, CLARITY, ACTIVE-A és az egyik kohorsz vizsgálatban (Trenk) nem figyelték meg az esemény előfordulási arányának metabolizációfüggő emelkedését. Egyik vizsgálat sem volt megfelelő méretű ahhoz, hogy a kimenetelre vonatkozóan különbséget mutasson ki a gyengén metabolizálók között. Különleges betegcsoportok A klopidogrel aktív metabolitjának farmakokinetikája nem ismert ezekben a különleges betegcsoportokban. Vesekárosodás A klopidogrel 75 mg-os dózisának ismételt adagolása után súlyos vesebetegségben szenvedő betegeknél (kreatinin clearance 5-15 ml/perc), az ADP-vel indukált thrombocyta-aggregáció gátlása kisebb mértékű volt (25%) az egészségeseknél megfigyeltnél, azonban a vérzési idő meghosszabbodása hasonló volt a klopidogrel 75 mg-os napi dózisát szedőkével, ezen felül a klinikai tolerancia jó volt valamennyi beteg esetén.

Májkárosodás A klopidogrel napi 75 mg-os dózisának 10 napon át tartó ismételt adagolása után súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az ADP-vel indukált thrombocyta-aggregáció hasonló volt az egészségeseknél megfigyelttel. A vérzési idő átlagos megnyúlása is hasonló volt a két csoportban. Rassz A gyengén és közepesen metabolizáló CYP2C19-típusok kialakulásáért felelős CYP2C19 allélek prevalenciája a rassztól/etnikumtól függően eltérő (lásd Farmakogenetika). Ezen CYP-típus genotipizálásának a klinikai kimenetel eseményeire gyakorolt hatásainak megítéléséhez ázsiai populációk esetén korlátozott mennyiségű irodalmi adat áll rendelkezésre.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkánynál és majomnál végzett nem klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban megfigyelt hatások a májelváltozások voltak. Ezek a 75 mg/nap humán dózist legalább 25-szörösen meghaladó dózisok esetén fordultak elő, a máj metabolizálóenzimjeire gyakorolt hatás következményeiként. A klopidogrel terápiás dózisaival kezelt embereknél nem figyeltek meg a máj metabolizálóenzimjeire gyakorolt hatást. Patkányoknál és majmoknál nagyon nagy dózisok esetén rossz gastricus tolerabilitásról számoltak be (gastritis, gyomor erosio és/vagy hányás). Karcinogenitásra utaló jelet nem figyeltek meg amikor klopidogrelt 77 mg/ttkg napi dózisig terjedő dózisokban 78 héten át egereknek és 104 héten át patkányoknak adagolták (ez legalább a 25-szöröse annak az expozíciónak, amit 75 mg/nap humán adagolás mellett megfigyeltek). A klopidogrelt vizsgálták számos in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatban és nem mutatott genotoxikus hatást. Nem befolyásolta a nőstény és hím patkányok fertilitását és nem volt teratogén sem patkányoknál, sem nyulaknál. Szoptató patkányoknak adva, a klopidogrel enyhén késleltette az utódok fejlődését. Izotóppal jelzett klopidogrellel végzett specifikus farmakokinetikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az eredeti vegyület vagy metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Következésképpen közvetlen (enyhe toxicitás) vagy közvetett hatás (ízérzés csökkenése) nem zárható ki.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag: hidroxipropilcellulóz (E463); mannit (E421); kroszpovidon (A típus); citromsav-monohidrát; makrogol 6000; mikrokristályos cellulóz; sztearinsav; nátrium-sztearil-fumarát. Filmbevonat: hipromellóz (E464); laktóz-monohidrát; triacetin (E1518); titán-dioxid (E171); vörös vas-oxid (E172).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Fehér PVC/PE/PVDC//alumínium buborékcsomagolás 7, 14, 28, 30, 30×1 (adagonként perforált), 50, 50×1 (adagonként perforált), 56, 84, 90, illetve 100 filmtablettát tartalmazó doboz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/09/568/001	7 db filmtabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban dobozonként
EU/1/09/568/002	14 db filmtabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban dobozonként
EU/1/09/568/003	28 db filmtabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban dobozonként
EU/1/09/568/004	30 db filmtabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban dobozonként
EU/1/09/568/005	50 db filmtabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban dobozonként
EU/1/09/568/006	56 db filmtabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban dobozonként
EU/1/09/568/007	84 db filmtabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban dobozonként
EU/1/09/568/008	90 db filmtabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban dobozonként
EU/1/09/568/009	100 db filmtabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban dobozonként
EU/1/09/568/019	30×1 db filmtabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban dobozonként
EU/1/09/568/020	50×1 db filmtabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban dobozonként

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. október 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. szeptember 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.