1. A GYÓGYSZER NEVE
Coagadex 250 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Coagadex 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Coagadex 250 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz. Injekciós üvegenként névlegesen 250 NE X-es humán véralvadási faktort tartalmaz. 2,5 ml sterilizált injekcióhoz való vízzel történő feloldást követően a Coagadex körülbelül 100 NE/ml koncentrációban tartalmazza a X-es humán véralvadási faktort. Coagadex 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz. Injekciós üvegenként névlegesen 500 NE X-es humán véralvadási faktort tartalmaz. 5 ml sterilizált injekcióhoz való vízzel történő feloldást követően a Coagadex körülbelül 100 NE/ml koncentrációban tartalmazza a X-es humán véralvadási faktort. Humán donorok plazmájából előállítva. Ismert hatású segédanyagok: A Coagadex legfeljebb 0,4 mmol/ml (9,2 mg/ml) nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por és oldószer oldatos injekcióhoz. A por injekciós üvege fehér vagy törtfehér port tartalmaz. Az oldószer injekciós üvege átlátszó, színtelen folyadékot tartalmaz.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Coagadex a vérzéses epizódok kezelésére és megelőzésére, valamint a műtéti beavatkozások körüli időszakban javallott örökletes X-es faktor hiányában szenvedő betegeknél. A Coagadex minden korcsoportban javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a ritka vérzési rendellenességek kezelésében jártas szakember felügyelete mellett kell elkezdeni. Adagolás A kezelés során alkalmazott adag, illetve a kezelés időtartama a X-es faktor hiányának súlyossági fokától (azaz a beteg kiindulási X-es faktor szintjétől), a vérzés helyétől és kiterjedésétől, valamint a beteg klinikai állapotától függ. A gondosan felügyelt pótló kezelés különösen fontos a nagyobb műtétek vagy az életet veszélyeztető vérzéses epizódok esetén. Napi 60 NE/kg-nál nagyobb adag egyik korcsoportban sem alkalmazható.
Felnőtteknél és legalább 12 éves serdülőknél a X-es faktor NE/dl-ben (vagy a normálérték %-ában) kifejezett várható in vivo maximális emelkedését az alábbi képletek segítségével lehet megbecsülni:
Adag (NE) = testsúly (kg) × a X-es faktor szintjének kívánt emelkedése
(NE/dl vagy a normálérték %-a) × 0,5
VAGY
A X-es faktor szintjében mutatott emelkedés (NE/dl vagy a normálérték %-a) = [teljes adag
(NE/testsúly (kg)] × 2
Az alábbi példák feltételezik, hogy a beteg kiindulási X-es faktor szintje <1 NE/dl:
1. A Coagadex 2000 NE-nyi adagban történő alkalmazása esetén egy 70 kg-os betegnél várhatóan a következőképpen alakul a X-es faktor maximális emelkedése a beadást követően: 2000 × {[2 NE/dl]/[NE/kg]}/[70 kg] = 57 NE/dl (azaz a normálérték 57%-a)
2. Egy 70 kg-os betegnél a X-es faktor maximális emelkedése normálértékének 90%-át kell elérni. Ebben az esetben a megfelelő adagot az alábbi módon számolják ki:
70 kg × 90 NE/dl/{[2 NE/dl]/[NE/kg]} = 3150 NE.
Az adagot és az alkalmazás gyakoriságát az egyén által mutatott klinikai válasz alapján kell meghatározni. A betegek farmakokinetikai sajátosságai (pl. felezési idő, in vivo hasznosulás), valamint a Coagadexre mutatott klinikai válaszok eltérőek lehetnek. Annak ellenére, hogy a fenti képletek segítségével kiszámolható az adag, amikor csak lehetséges, az adag megfelelő beállítása érdekében el kell végezni a szükséges laboratóriumi vizsgálatokat, például sorozatos X-es faktor meghatározást. A vérzéses epizódok szabályozása Felnőtteknél és 12 éves vagy idősebb serdülőknél a vérzéses epizódok kezelésére: a vérzés első jelének észlelésekor vagy közvetlenül a menstruációs vérzés várható jelentkezését megelőzően 25 NE/kg adagú Coagadexet kell befecskendezni. A vérzés elálltáig 24 óránként meg kell ismételni. Minden egyes vérzéses epizódot külön-külön, annak súlyossági foka alapján kell megítélni.
Egy bevérzés megismétlődésének másodlagos megelőzéséhez vagy egy előrelátható fizikai aktivitás vagy fogorvosi kezelés előtti rövid távú megelőzéshez: 25 NE/kg adagú Coagadexet kell befecskendezni, és szükség esetén ismételni.
A vérzéses epizódok rutinszerű prophylaxisa Az egyénen belüli és egyének közötti variabilitás miatt a X-es faktor völgykoncentrációit időnként ellenőrizni ajánlott, különösen a terápia első heteiben és dózismódosítások után. Az adagolási rendet a klinikai válasz függvényében, legalább 5 NE/dl-es X-es faktor völgykoncentrációt megcélozva kell módosítani. A Coagadex felnőttek hosszú távú prophylaxisára történő alkalmazásáról kevés adat áll rendelkezésére. A 12 évesnél idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegek rutinszerű prophylaxiásról nincsenek adatok. 12 évesnél idősebb gyermekek számára hetente kétszer 25 NE/kg a javasolt kezdő adag, majd a dózisokat és az adagolási időközöket a klinikai szükségletnek megfelelően kell beállítani. Az egyéni klinikai választól függően hosszabb időközök (például hetente) is megfelelőek lehetnek (lásd 5.1 pont). Perioperatív ellátás (felnőttek és legalább 12 éves serdülők) A műtét előtt: úgy számolja ki a Coagadex adagját, hogy a plazma X-es faktor szintje 70-90 NE/dl-re emelkedjen. Nagyobb műtétek esetén különösen fontos az adagok gondos követése, és a kezelés időtartamának beállítása.
Szükséges adag (NE) = testsúly (kg) × a X-es faktor szintjének kívánt emelkedése (NE/dl) × 0,5
A X-es faktor szintjének kívánt emelkedése a beteg X-es faktor plazmaszintje és a kívánt plazmaszint közötti különbségként határozható meg, és a NE/kg-onkénti 2 NE/dl-nyi megfigyelt hasznosuláson alapszik.
Például: a X-es faktor plazmaszintjének 15 NE/dl-ről 90 NE/dl-re történő megemelése egy 70 kg-os betegnél az alábbi adagot igényli:
70 × (90-15) × 0,5 = 2625 NE.
A műtét után: az adagolást úgy állítsa be, hogy a X-es faktor plazmaszintjeit legalább 50 NE/dl-es szinten tartsa, amíg a betegnél már nem áll fenn a műtét miatti vérzés kockázata.
Úgy a műtét előtt, mint a műtét után, minden betegnél ajánlott a X-es faktor plazmaszintjének meghatározása az infúzió után, annak biztosítása érdekében, hogy sikerült elérni és fenntartani a megfelelő vérzéscsillapítási szinteket. Idősek Az adagolás módosítása nem szükséges. Vesekárosodás Az adagolás módosítása nem szükséges. Májkárosodás Az adagolás módosítása nem szükséges. Gyermekek és serdülők
Szükség szerinti vérzéscsillapításra 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél: a vérzés első jelének
észlelésekor 30 NE/kg adagú Coagadexet kell befecskendezni. A vérzés elálltáig 24 óránként meg kell ismételni. Minden egyes vérzéses epizódot külön-külön, annak súlyossági foka alapján kell megítélni.
Egy bevérzés megismétlődésének másodlagos megelőzéséhez vagy egy előrelátható fizikai aktivitás vagy fogorvosi kezelés előtti rövid távú megelőzéshez: 30 NE/kg adagú Coagadexet kell befecskendezni, és szükség esetén ismételni.
A vérzéses epizódok rutinszerű prophylaxisára 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél: 40 NE/kg
hetente kétszer. Az egyénen belüli és egyének közötti variabilitás miatt a X-es faktor vérszintjét időnként ellenőrizni ajánlott, különösen a terápia első heteiben és dózismódosítások után. Az adagolási rendet a klinikai válasz függvényében, legalább 5 NE/dl-es X-es faktor völgykoncentrációt megcélozva kell módosítani. Egyes betegeknél előfordulhat, hogy heti egyszeri prophylacticus terápiával sikerül elérni a kívánt X-es faktor völgykoncentrációkat (lásd 5.1 pont).
Perioperatív ellátás 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél: műtét előtt: úgy számolja ki a Coagadex
adagját, hogy a plazma X-es faktor szintje 70-90 NE/dl-re emelkedjen. Nagyobb műtétek esetén különösen fontos az adagok gondos követése, és a kezelés időtartamának beállítása. A következő képlet alapján határozható meg a X-es faktor várt in vivo emelkedésének maximuma NE/dl-ben (vagy a normál érték %-ában) kifejezve:
Adag (NE) = testsúly (kg) × a X-es faktor szintjének kívánt emelkedése (NE/dl vagy a
normálérték %-a) × 0,6
VAGY
A X-es faktor szintjében mutatott emelkedés (NE/dl vagy a normálérték %-a) = [teljes adag
(NE/testsúly (kg)] × 1,7
Műtét után: szükség szerint kell adagolni 50 NE/dl-es minimális plazma X-es faktor szint fenntartását megcélozva mindaddig, amíg a vizsgálati alanynál már nem áll fenn a műtéti vérzés kockázata.
Úgy a műtét előtt, mint a műtét után, minden betegnél ajánlott a X-es faktor plazmaszintjének meghatározása az infúzió után, annak biztosítása érdekében, hogy sikerült elérni és fenntartani a megfelelő vérzéscsillapítási szinteket. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazás. Feloldást követően intravénásan kell beadni a készítményt, lehetőleg 10 ml/perces sebességgel, de nem gyorsabban, mint 20 ml/perc. Otthoni kezelés esetén a beteget megfelelő képzésben kell részesíteni és rendszeres időközönként ellenőrizni. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Túlérzékenység Előfordulhatnak allergiás típusú túlérzékenységi reakciók, az anafilaxiát is beleértve. A Coagadex nyomokban a X-es faktortól eltérő humán fehérjéket is tartalmaz. A betegekkel ismertetni kell a túlérzékenységi reakciók korai jeleit, például az angiooedemát, az infúzió helyén fellépő gyulladást (pl. égő, csípő érzés, erythema), hidegrázást, köhögést, szédülést, lázat, kipirulást, generalizált kiütést, fejfájást, csalánkiütést, alacsony vérnyomást, levertséget, musculosceletalis fájdalmakat, hányingert, viszketést, bőrkiütést, nyugtalanságot, szapora szívverést, mellkasi szorító érzést, bizsergő érzést, hányást, a sípoló légzést. E tünetek bármelyikének fellépése esetén a betegek számára a készítmény használatának azonnali felfüggesztését és az orvosukkal történő kapcsolatfelvételt kell javasolni. Sokk kialakulása esetén a sokk kezelésére érvényben lévő orvosi elírásoknak megfelelően kell eljárni.
Inhibitorok A X-es faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása a X-es faktor hiányban szenvedő egyének kezelésének egyik lehetséges szövődménye. Általánosságban véve minden, X-es véralvadási faktorral kezelt betegnél a megfelelő klinikai obszerváció és laboratóriumi vizsgálatok révén gondosan monitorozni kell az inhibitorok kialakulását. Amennyiben nem sikerül elérni a X-es faktor kívánt aktivitási szintjeit, vagy ha a megfelelő adaggal nem sikerül kordában tartani a vérzést, akkor végezze el a X-es faktor inhibitorainak koncentrációját meghatározó vizsgálatot. Xa faktor-gátlók A direkt vagy indirekt Xa faktor-gátlók valószínűleg megakadályozzák a Coagadex hatásának kialakulását. Ezek a véralvadásgátló készítmények nem alkalmazhatók X-es faktor hiányban szenvedő betegeknél. A Coagadex nem használható a direkt orális antikoagulánsok (DOAC) hatásai ellenszereként azoknál a betegeknél, akik nem szenvednek X-es faktor hiányban.
Fertőzések átvitele A humán vérből vagy plazmából előállított gyógyszerek okozta fertőzések megelőzésére szolgáló szokásos óvintézkedések közé tartozik a donorok kiválasztása, az egyes vérminták és plazmakészletek szűrése bizonyos fertőzésmarkerekre, valamint a vírusok inaktiválására vagy eltávolítására szolgáló hatékony lépések beiktatása a gyártási eljárásba. A humán vérből vagy plazmából készült gyógyszerek alkalmazása esetén mindezek ellenére sem zárható ki teljes bizonyossággal a fertőző ágensek átvitelének lehetősége. Ugyanez érvényes az ismeretlen vagy új vírusokra és más kórokozókra. A meghozott óvintézkedések hatékonynak tekinthetők olyan burokkal rendelkező vírusok esetében, mint a HIV, HBV és HCV vírusok, továbbá a burokkal nem rendelkező HAV és a B19- es parvovírus esetében is. A hepatitis A és B elleni védőoltás beadása indokolt lehet azoknál a betegeknél, akik rendszeresen vagy ismételten humán plazma eredetű X-es véralvadási faktor készítményeket kapnak. Nátriumtartalom A Coagadex legfeljebb 9,2 mg/ml nátriumot tartalmaz a feloldott készítmény milliliterjenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,0046%-ának felnőtteknél.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A direkt vagy indirekt Xa faktor-gátlók valószínűleg megakadályozzák a Coagadex hatásának kialakulását (lásd 4.4 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A X-es faktor örökletes hiányának ritka előfordulása miatt nem állnak rendelkezésre tapasztalatok a Coagadex terhesség és szoptatás alatti alkalmazására vonatkozóan. Ezért a Coagadex csak egyértelmű javallat fennállása esetén alkalmazható terhesség alatt. Szoptatás A X-es faktor örökletes hiányának ritka előfordulása miatt nem állnak rendelkezésre tapasztalatok a Coagadex terhesség és szoptatás alatti használatára vonatkozóan. Ezért a Coagadex csak egyértelmű javallat fennállta esetén alkalmazható szoptatás alatt. Termékenység A Coagadexszel reprodukciós állatkísérleteket nem végeztek.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Coagadex nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban előforduló mellékhatások az infúzió beadási helyén jelentkező bőrpír, az infúzió beadási helyén jelentkező fájdalom, a fáradtság és a hátfájás voltak. Ritkán megfigyeltek túlérzékenységi és allergiás reakciókat egyéb hemofíliás betegségek kezelése során (többek között angiooedemát, égő -, csípő érzést az infúzió beadási helyén, hidegrázást, bőrpírt, urticariát, fejfájást, csalánkiütést, hypotoniát, lethargiát, hányingert, nyugtalanságot, tachycardiát, mellkasi szorító érzést, viszketést, hányást, sípoló légzést), amelyek néhány esetben súlyos anafilaxiás reakcióig (sokk) is progrediáltak. A Coagadexszel végzett klinikai vizsgálatokban nem számoltak be
túlérzékenységi reakciókról, allergiás reakciókról, anafilaxiáról. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 27, Coagadexszel kezelt beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban az alábbi mellékhatásokat jelentették. Az előfordulási gyakoriságot az alábbi konvenció szerint értékelték: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10). A rendelkezésre álló adatok alapján a nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000) vagy nagyon ritka (<1/10 000) előfordulás nem volt megállapítható.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
MedDRA szervrendszer-kategória Mellékhatás Gyakoriság
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet Hátfájás Gyakori betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő Az infúzió helyén Gyakori reakciók fellépő bőrpír Az infúzió helyén fellépő fájdalom Fáradtság Gyermekek és serdülők Gyermekek esetében a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága várhatóan azonos a felnőttek esetében tapasztalttal (lásd 5.1 pont). Az átvihető kórokozókkal kapcsolatos biztonsággal kapcsolatban a lásd 4.4 pontot. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A klinikai vizsgálatok során egyetlen véletlenszerű túladagolással járó esetet jelentettek, amikor a vizsgálati alany körülbelül 80 NE/kg adagban kapott Coagadexet egy vérzés kezelésére. Ezzel a túladagolással kapcsolatosan nem jelentettek nemkívánatos eseményeket. Túladagolás esetén azonban fennáll a thromboembolia lehetősége, ami valószínűleg a normál tartomány alatti prothrombin idővel függ össze. Tapasztalt klinikus általi klinikai értékelés (Wells-pontszám felhasználásával vagy anélkül), hemosztázissal kapcsolatos laboratóriumi vizsgálatok, valamint megfelelő ultrahangos vizsgálat elvégzése ajánlott. Az igazolt vagy gyanított mélyvénás thrombosis kezelését a szokásos eljárások szerint kell végezni, de a X-es faktor ellenőrzése mellett.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Vérzéscsillapítók, K-vitamin és egyéb vérzéscsillapítók, X-es véralvadási faktor, ATC kód: B02BD13.
Hatásmechanizmus A X-es faktor egy inaktív zimogén, amelyet (az intrinsic útvonalon keresztül) a IXa faktor vagy (az extrinsic útvonal révén) a VIIa faktor is aktiválhat. Az inaktív X-es faktor egy 52 aminosavból álló peptid nehézláncról történő lehasadása révén alakul át az aktív formává (Xa faktor). A Xa faktor összekapcsolódik az Va faktorral egy foszfolipid felületen, a protrombináz komplexet hozva létre, ez pedig kalciumionok jelenlétében aktív trombinná alakítja a protrombint. Ezt követően a trombin kifejti hatását az oldható fibrinogénre és a XIII-as faktorra egy keresztkötéseket tartalmazó fibrinalvadékot alakítva ki. Farmakodinámiás hatások A Coagadexet humán plazmából állítják elő, és a természetes körülmények között jelen levő X-es véralvadási faktor pótlására használják a X-es faktor örökletes hiányában szenvedő betegeknél. Klinikai hatásosság A Coagadex farmakokinetikáját, biztonságosságát és hatásosságát értékelő multicentrikus, nyílt elrendezésű, nem randomizált klinikai vizsgálat során 16 (12 éves vagy idősebb) közepesen súlyos vagy súlyos X-es faktor örökletes hiányban szenvedő vizsgálati alany (FX:C<5 NE/dl) kapott 25 NE/kg Coagadex adagot a spontán, traumás és menorrhagiás vérzéses epizódok kezelésére. A Coagadex vérzéses epizódok kezelésére gyakorolt hatásosságát a vizsgálati alany és/vagy a vizsgálatvezető értékelték, minden egyes új vérzéses epizód esetében egy előre meghatározott vérzésspecifikus sorszámmal jelölt, kiváló, jó, rossz és értékelhetetlen minősítéssel kategorizált értékelő skála segítségével. A Coagadexszel kezelt 208 vérzéses epizód közül 15 beteg 187 vérzéses epizódját értékelték a hatásosság szempontjából. Kilencvennyolc (53%) esetben fordult elő jelentős vérzéses epizód, és 88 esetben (47%) fordult elő kisfokú vérzéses epizód (egy vérzést nem értékeltek). A Coagadex jó (7%) vagy kiváló (91%) értékelést kapott a vérzéses epizódok 98%-ának kezelése esetében. A hatásossági elemzés során a 187 vérzéses epizód közül 155 vérzést (83%) egyetlen infúzióval, 28 vérzést (15%) két infúzióval, 3 vérzést (2%) három infúzióval, és 1 vérzést (0,5%) négy infúzióval kezeltek. Az átlagos dózis infúziónként 25,4 NE/kg volt, és a teljes Coagadex dózis 30,4 NE/kg volt. Két vizsgálati alany négy vérzéses epizódja kezelését sikertelennek minősítették. A 16-ból 14 vizsgálati alany esetében fent lehetett tartani a javasolt 25 NE/kg-os dózist a vérzés kezelésére. A fennmaradó két vizsgálati alanynál legfeljebb 30 NE/kg-os, illetve 33 NE/kg-os dózist alkalmaztak. Megelőzésként összesen 184 Coagadex infúzió került beadásra. Két vizsgálati alany esetében a rutin profilaxis került alkalmazásra. Az egyik, 58 éves vizsgálati alany 8 héten keresztül hetente egyszer 28 NE/kg adagot, majd később 5 hónapon keresztül kéthetente egyszer 25 NE/kg adagot alkalmazott. A másik, 22 éves vizsgálati alany 8,5 hónapon át hetente egyszer 24,6 NE/kg adagot alkalmazott. Ezen időszakok alatt egyik vizsgálati alanynál sem fordult elő vérzés. Vérzéses epizódok prophylaxisa A harmadik vizsgálat során a Coagadex vérzéses epizódok prophylaxisára történő rutinszerű alkalmazását értékelték kilenc, 12 évesnél fiatalabb gyermeknél. Az átlagéletkor 7,3 (tartomány: 2,6-11,9) év volt. Nyolc vizsgálati alanynál súlyos, míg a többieknél közepesen súlyos X-es faktor hiány állt fenn. Négy vizsgálati alany életkora 0 és betöltött 5 év között, míg öt vizsgálati alany életkora 6 és betöltött 11 év között volt. A rutinszerű prophylaxist 40-50 NE/kg-os egységadagokkal kezdték, és az első 6 hét során a X-es faktor völgykoncentrációinak mérése alapján legalább 5 NE/dl-es völgykoncentráció fenntartását megcélozva módosították az adagolási rendet. Összesen 537 (vizsgálati alanyonként átlagosan 59,7) prophylacticus infúziót adtak be. A vizsgálati alanyonként egy infúzióban beadott prophylacticus adagok mediánja 39,60 NE/kg (átlag: 38,76 NE/kg), tartománya pedig 18,0-47,3 NE/kg volt. A négy, 6 évesnél fiatalabb gyermeknél egy infúzióban beadott adagok mediánja és átlaga egyaránt 40,1 NE/kg volt (95%-os CI: 30,70; 49,57), az öt, 6 és betöltött 11 év közötti gyermeknél pedig 38,6 NE/kg volt a medián adag és 37,7 NE/kg volt az átlagos adag (95%-os CI: 23,42; 51,91). A medián dózisintervallum mind a kilenc gyermeknél 3 nap volt (tartomány: 2-8 nap). Hat gyermeknél (66,7%) nem tapasztaltak vérzést a rutinszerű prophylaxis időtartama alatt. Három
gyermeknél (33,3%) – a 0-5 éves korcsoportban egy gyermeknél, a 6-11 éves korcsoportban pedig két gyermeknél – összesen 10 vérzéses epizód jelentkezett epistaxis, trauma vagy menorrhagia következtében. Az összes vérzést Coagadex egyetlen infúziójával kezelték; a dózisok átlaga és mediánja 31,7 NE/kg (tartomány: 24,6-38,8 NE/kg) volt, és az összes rögzített hatásossági értékelés „kiváló” volt. Ebben a 12 évesnél fiatalabb gyermekek bevonásával végzett vizsgálatban gyógyszermellékhatást nem tapasztaltak. Műtéti vérzéscsillapítás Összesen hét műtéti beavatkozáson áteső öt, 14-59 éves enyhe (n = 2), középsúlyos (n = 1) és súlyos (n = 2) betegségben szenvedő vizsgálati alanynál értékelték a Coagadex biztonságosságát és hatásosságát a perioperatív kezelés szempontjából. Minden műtéti beavatkozás esetén a Coagadex kiváló értékelést kapott (nem fordult elő műtét utáni vérzés, nem volt szükség vérátömlesztésre, és nem fordult elő a „vártnál” nagyobb mértékű vérveszteség) a vérveszteség műtét közbeni és műtét utáni kontrollálása szempontjából. Jelentősebb műtét esetén a haemostasis fenntartásához szükséges infúzió medián értéke 13 (tartomány: 2–15 infúzió), a kumulatív dózis medián értéke pedig 181 NE/kg (45–210 NE/kg) volt. Kisebb műtét esetén a haemostasis fenntartásához szükséges infúzió medián értéke 2,5 (tartomány: 1–4 infúzió), a kumulatív dózis medián értéke pedig 89 NE/kg (51–127 NE/kg) volt.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A X-es faktor súlyos vagy közepesen súlyos hiányában (kiindulási FX:C<5 NE/dl) szenvedő vizsgálati alanyok bevonásával végzett klinikai vizsgálatban 25 NE/kg adagú Coagadex alkalmazását követően értékelték 16 vizsgálati alanynál a Coagadex farmakokinetikai tulajdonságait. A farmakokinetikai (PK) paramétereket a plazma X:C (egylépcsős véralvadás-vizsgálat) faktor aktivitásának mérései alapján számolták ki a dózis előtti érték kivonása után. Az IR értékek összesítése az FX:C esetén a kiindulási viziten (n = 16) és az ismételt PK értékeléskor (n = 15) a következő teljes geometriai átlagot adja az IR esetében: 2,07 NE/dl adagolt NE/kg-onként (n = 31). Hasonlóképpen a t½ értékek összesítése a kiindulási viziten és az ismételt PK értékeléskor a következő teljes mértani közepet adja a t½ esetében: 29,36 óra. Az FX:C-nek való szisztémás expozíció az ismételt PK viziten (legalább 6 hónappal később) azonos volt a kiinduláskor tapasztalt értékkel, mivel az összes PK paraméter ismételt/kiindulási aránya a 90–110%-ig tartományba esik. Az átlagos (CV%) járulékos visszanyert aktivitás 2,08 (18,1) volt. Az átlagos (CV%) maximális plazmakoncentráció (Cmax) 0,504 (17,2) NE/ml volt. Az átlagos (CV%) görbe alatti terület (AUC 0-144h) 17,1 (21,0) NE•óra/ml volt. A humán X-es véralvadási faktor elsősorban az érrendszerben marad: átlagos látszólagos eloszlási térfogat (Vss) 56,3 (24,0) ml/kg volt. Az átlagos (CV%) humán X-es véralvadási faktor felezési ideje 30,3 (22,8) óra és a kiürülés 1,35 (21,7) ml/kg/óra volt. Vesekárosodás Farmakokinetikai vizsgálatokat nem végeztek, de a nemi hovatartozás vagy a vesefunkció várhatóan nem befolyásolja a Coagadex farmakokinetikai profilját. Májkárosodás Farmakokinetikai vizsgálatokat nem végeztek, de a nemi hovatartozás vagy a májfunkció várhatóan nem befolyásolja a Coagadex farmakokinetikai profilját. Idősek Farmakokinetikai vizsgálatokat nem végeztek, de az életkor várhatóan nem befolyásolja a Coagadex farmakokinetikai profilját.
Gyermekek és serdülők 12 évesnél fiatalabb gyermekek körében nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. A gyermekek bevonásával végzett vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a hasznosulást mérték a vizsgálatban beadott első adag után 30 perccel (IR30min), valamint az utolsó adag után (körülbelül 6 hónappal később) (lásd 5.1 pont). Az FX:C-re a kiindulási vizit során kapott IR30min-értékek (n = 9) összevonásával és ismételt farmakokinetikai vizsgálattal (n = 9) az összesített IR mértani átlaga 1,74 (tartomány: 1,3-2,2) NE/dl volt beadott NE/kg-ra vetítve (n = 9). A 6-11 éves alcsoport (n = 5) esetében az IR30min mértani átlaga 1,91 (tartomány: 1,6-2,2) NE/ml volt NE/kg-ra vetítve, a legfiatalabbak, vagyis a 0-5 évesek alcsoportjában (n = 4) pedig 1,53 (tartomány 1,3-1,8) NE/ml NE/kg-ra vetíve. Az FX:C völgykoncentrációkat a vizsgálat első 6 hetében mérték az adagolási rend egyénre szabása, és a legalább 5 NE/dl-es völgykoncentráció fenntartása érdekében. A dózisbeállítási szakasz során két alkalommal mértek 5 NE/dl-es vagy ez alatti völgykoncentrációt, ezt követően azonban egyik érték sem volt ezen küszöb alatt.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, az egyszeres és ismételt adagolású dózistoxicitási, trombogenicitási és helyi tolerancia – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Nem végeztek genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokat mivel a X-es humán plazma véralvadási faktor (a Coagadex hatóanyaga) endogén protein.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Por Citromsav Nátrium-hidroxid (a pH beállításhoz) Dinátrium-foszfát-dihidrát Nátrium-klorid Szacharóz Oldószer Injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. A készítmény kizárólag a csomagolásban található Mix2Vial segítségével oldható fel (lásd 6.6 pont).
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év. Mikrobiológiai szempontból a készítményt a feloldást követően azonnal fel kell használni. Mindemellett szobahőmérsékleten (legfeljebb 25°C +/-2°C-on) a felhasználásra kész állapotban igazolt kémiai és fizikai stabilitása 1 óra.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30°C-on tárolandó.
Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében a tartályt tartsa a dobozában. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Közvetlen csomagolás Port tartalmazó injekciós üveg: 250 NE vagy 500 NE X-es humán véralvadási faktor I. típusú injekciós üvegben, halobutil gumidugóval, lepattinható polipropilén kupakkal és rollnizott alumínium kupakkal. Oldószert tartalmazó injekciós üveg: 2,5 ml vagy 5 ml oldószer I. típusú injekciós üvegben, halobutil gumidugóval, illetve zárógyűrűvel. Áttöltő eszköz (Mix2Vial). Kiszerelések Coagadex 250 NE 1 injekciós üveg 250 NE X-es humán véralvadási faktor por oldatos injekcióhoz 1 injekciós üveg 2,5 ml injekcióhoz való víz 1 áttöltő eszköz (Mix2Vial) Coagadex 500 NE 1 injekciós üveg 500 NE X-es humán véralvadási faktor por oldatos injekcióhoz 1 injekciós üveg 5 ml injekcióhoz való víz 1 áttöltő eszköz (Mix2Vial) Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A por feloldásához kizárólag a készítmény csomagolásában található injekcióhoz való vizet szabad használni. A 250 NE-t tartalmazó kiszerelést 2,5 ml injekcióhoz való vízzel kell feloldani, míg az 500 NE-t tartalmazó kiszerelést 5 ml-rel. Ne használja az injekcióhoz való vizet, ha látható szemcséket észlel benne. A port tartalmazó injekciós üveg lepattintható zárógyűrűjének eltávolítása előtt meg kell várni, amíg az injekciós üvegek elérik a szobahőmérsékletet (legfeljebb 30°C-ot).
- lépés: Távolítsa el a port tartalmazó injekciós üveg kupakját, és egy alkoholos
törlővel tisztítsa meg a dugó tetejét. Ismételje meg ezt a lépést az oldószert tartalmazó injekciós üveggel is. Húzza le az áttöltő eszköz csomagolásának felső részét, az eszközt azonban hagyja benne a csomagolásban.
- lépés: Helyezze rá az áttöltő eszköz kék színű végét az oldószert tartalmazó
injekciós üvegre, és egyenesen nyomja le, amíg a kiálló tüske át nem hatol a gumidugón, és a helyére nem pattan. Távolítsa el az áttöltő eszköz külső műanyag csomagolását, és dobja el, vigyázva, hogy ne érintse meg az eszköz szabadon maradt végét.
- lépés: Fordítsa fejjel lefelé az oldószert tartalmazó injekciós üveget a
továbbra is csatlakoztatott áttöltő eszközzel együtt. Helyezze rá az áttöltő eszköz átlátszó végét a port tartalmazó injekciós üvegre, és egyenesen nyomja le, amíg a kiálló tüske át nem hatol a gumidugón, és a helyére nem pattan.
- lépés: A benne található vákuumnak köszönhetően az oldószer bekerül a port
tartalmazó injekciós üvegbe. Óvatosan forgassa meg az injekciós üveget, hogy a por alaposan elkeveredjen. Ne rázza fel az injekciós üveget! Általában 1 percen belül (legfeljebb 5 perc leforgása alatt) egy színtelen, átlátszó vagy enyhén opálfényű oldatot kell kapnia.
- lépés: Az óramutató járásával ellentétes irányba történő csavarással válassza
le a kiürült oldószert tartalmazó injekciós üveget, illetve az átviteli eszköz kék színű részét az átlátszó részről. Vegyen elő egy üres fecskendőt (nincs a Coagadex csomaghoz mellékelve) és a dugattyú kihúzásával szívjon bele levegőt, a 4. lépésben hozzáadott víz mennyiségével azonos mennyiségben. Csatlakoztassa a fecskendőt az áttöltő eszköz átlátszó részéhez, és nyomja be a levegőt az injekciós üvegbe.
- lépés: Azonnal fordítsa meg az oldatot tartalmazó injekciós üveget, hogy ily
módon az oldat bekerüljön a fecskendőbe. Válassza le a feltöltött fecskendőt az eszközről. A gyógyszer alkalmazása során tartsa be a szokásos biztonsági előírásokat. Megjegyzés: Amennyiben az adagja beadásához több mint egy injekciós üveget kell felhasználnia, akkor ismételje meg az 1–6. lépést úgy, hogy az oldatot ugyanabba a fecskendőbe szívja fel. A készítményhez mellékelt áttöltő készülék steril, ezért mindössze egyszer használható. Amint a feloldási folyamat végére ért, dobja ki a használt áttöltő eszközt az „éles és hegyes tárgyak eldobására szolgáló dobozba”. A beadás pillanatában az oldatnak színtelennek, átlátszónak vagy enyhén opálosnak kell lennie. A zavaros vagy üledékes oldatokat ne használja fel. Az alkalmazás előtt vegye szemügyre a feloldott készítményt, hogy az tartalmaz-e apró részecskéket vagy elszíneződött-e. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Kedrion S.p.A. - Loc. Ai Conti, 55051 Castelvecchio Pascoli, Barga (Lucca), Olaszország.
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/16/1087/001 EU/1/16/1087/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. március 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. március 17.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.