Columvi 2,5 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Columvi 2,5 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Columvi 10 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Columvi 2,5 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 2,5 mg glofitamabot tartalmaz 1 mg/ml koncentrációban, 2,5 ml térfogatú koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. Columvi 10 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 10 mg glofitamabot tartalmaz 1 mg/ml koncentrációban, 10 ml térfogatú koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. A glofitamab egy humanizált anti-CD20/anti-CD3 bispecifikus monoklonális antitest, amelyet rekombináns DNS technológiával állítanak elő kínai hörcsög petefészek (Chinese hamster ovary, CHO) sejtekben. Ismert hatású segédanyagok 1,25 mg (0,5 mg/ml) poliszorbát 20-at tartalmaz 2,5 ml-es injekciós üvegenként. 5 mg (0,5 mg/ml) poliszorbát 20-at tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Színtelen, tiszta, pH 5,5 kémhatású és 270-350 mOsmol/kg ozmolalitású oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Columvi olyan relabált vagy refrakter, külön nem részletezett diffúz nagy B-sejtes lymphomában (DLBCL NOS) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott gemcitabinnal és oxaliplatinnal kombinációban, akik nem alkalmasak autológ őssejt-transzplantációra (ASCT). A Columvi relabált vagy refrakter diffúz nagy B-sejtes lymphomában (DLBCL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott monoterápiában, két vagy több vonalbeli szisztémás kezelést követően.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Columvi kizárólag olyan egészségügyi szakember felügyelete mellett adható, aki tapasztalattal

rendelkezik a daganatos betegségek diagnosztikájában és terápiájában, és aki számára hozzáférhető a megfelelő orvosi támogatás a citokin-felszabadulási szindrómával (cytokine release syndrome, CRS) és az immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindrómával (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) összefüggő súlyos reakciók kezeléséhez. Az 1. és 2. ciklusban, a Columvi infúzió beadása előtt legalább 1 adag, felhasználásra kész tocilizumabnak rendelkezésre kell állnia arra az esetre, ha CRS alakulna ki. A tocilizumab egy további adagjához szintén hozzáférést kell biztosítani az előző tocilizumab adag alkalmazását követő 8 órán belül (lásd 4.4 pont). Előkezelés obinutuzumabbal Az NP30179 és a GO41944 (STARGLO) vizsgálatokban minden beteg előkezelésként kapott egy egyszeri 1000 mg-os obinutuzumab dózist az 1. ciklus 1. napján (7 nappal a Columvi-kezelés megkezdése előtt), hogy csökkentse a keringő és lymphoid B sejtek számát (lásd 2. táblázat, Késleltetve beadott vagy kihagyott adagok, és 5.1 pont). Az obinutuzumabot intravénás infúzió formájában adták be 50 mg/óra sebességgel. Az infúzió sebességét 30 percenként 50 mg/órával növelték, amíg el nem érték a maximális, 400 mg/óra sebességet. Az obinutuzumabbal végzett premedikációra, előkészítésére, alkalmazására és a mellékhatások kezelésére vonatkozó teljes körű információkat lásd az obinutuzumab alkalmazási előírásában. Premedikáció és profilaxis A citokin-felszabadulási szindróma profilaxisa A Columvi-t megfelelően hidrált betegeknek szabad csak beadni. A CRS (lásd 4.4 pont) megelőzése érdekében ajánlott premedikációt az 1. táblázat tartalmazza.

1. táblázat: A Columvi infúzió beadását megelőző premedikáció

Premedikációt

Kezelési ciklus (nap) Premedikáció Alkalmazás

igénylő betegek

A beadást a Columvi 20 mgintravénás 1 infúzió előtt legalább dexametazon 1 órával be kell fejezni

1. ciklus (8. nap, 15. nap);

2. ciklus (1. nap); Minden beteg Per os

1. ciklus (1. nap) fájdalomcsillapító / A Columvi infúzió előtt

2 legalább 30 perccel kell lázcsillapító beadni 3 Antihisztamin

Per os fájdalomcsillapító / A Columvi infúzió előtt Minden beteg 2 legalább 30 perccel kell lázcsillapító beadni 3 Antihisztamin

Minden további infúzió

Azok a betegek, A beadást a Columvi akiknél az előző 20 mgintravénás 1,4 infúzió előtt legalább adag beadásakor dexametazon 1 órával be kell fejezni CRS jelentkezett

1 Ha a beteg nem tolerálja vagy nem áll rendelkezésre dexametazon, adjon be 100 mg prednizont/prednizolont vagy 80 mg metilprednizolont. 2 Például 1000 mg paracetamol. 3 Például 50 mg difenhidramin. 4 A minden betegnél előírt premedikáción felül adandó be.

A fertőzés profilaxisa A fertőzés kockázatának csökkentése érdekében profilaxis javasolt (lásd 4.4 pont). Fontolóra kell venni a cytomegalovirus (CMV), herpes, Pneumocystis jirovecii pneumonia és egyéb opportunista fertőzések profilaxisát a fokozott kockázatú betegeknél (lásd 4.8 pont). Adagolás A Columvi adagolása kezdetben egy fokozatos dózisemelésen alapuló adagolási rend szerint történik (amelynek célja a CRS kockázatának csökkentése), amely a 30 mg-os ajánlott adag eléréséig tart. A Columvi monoterápia fokozatos dózisemelésen alapuló adagolási rendje Az 1. ciklus 1. napján beadott obinutuzumabbal történő előkezelés befejezése után a Columvi-t a 30 mg-os ajánlott adag eléréséig a fokozatos dózisemelésen alapuló adagolási rend szerint, intravénás infúzió formájában kell beadni (a 2. táblázatban ismertetett módon). Minden ciklus 21 napig tart.

2. táblázat: A Columvi-monoterápia fokozatos dózisemelésen alapuló adagolási rendje relabált

vagy refrakter DLBCL-ben szenvedő betegeknél

Kezelési ciklus, nap A Columvi adagja Az infúzió időtartama

1

1. ciklus 1. nap Előkezelés 1000 mg obinutuzumabbal

(Előkezelés és 8. nap 2,5 mg fokozatos 10 mg 2

1. nap 4 óra

dózisemelés)

1. ciklus 1. nap 30 mg

3 3–12. ciklus 1. nap 30 mg 2 óra 1 Lásd a fentebb leírt „Előkezelés obinutuzumabbal” című részt. 2 Azoknál a betegeknél, akiknél a Columvi előző adagjának beadása során CRS jelentkezik, az infúzió időtartama akár 8 órára is meghosszabbítható (lásd 4.4 pont). 3 A kezelőorvos megítélése szerint, ha az előző infúziót jól tolerálta a beteg. Ha a betegnél egy előző adag beadása során CRS jelentkezett, az infúzió időtartama maradjon 4 óra. A Columvi fokozatos dózisemelésen alapuló adagolási rendje gemcitabinnal és oxaliplatinnal kombinációban A Columvi-t az ajánlott 30 mg-os adaghoz vezető fokozatos dózisemelésen alapuló adagolási rend szerint intravénás infúzió formájában kell beadni (a 3. táblázatban ismertetett módon), az obinutuzumabbal az 1. ciklus 1. napján végzett előkezelés befejezését követően. A Columvi-t gemcitabinnal és oxaliplatinnal kombinálva alkalmazzák az 1-8. ciklusban, és monoterápiaként a 9-12. ciklusban. Minden ciklus 21 napig tart.

3. táblázat: Columvi fokozatos dózisemelésen alapuló adagolási rendje gemcitabinnal és

oxaliplatinnal kombinációban relabált vagy refrakter DLBCL-ben szenvedő betegeknél

Kezelési ciklus, nap A Columvi adagja (az A gemcitabin Az oxaliplatin

infúzió időtartama) dózisa dózisa

a

1. ciklus 1. nap Előkezelés 1000 mg obinutuzumabbal

(Előkezelés és 2 b 2 b

1. nap -- 1000 mg/m 100 mg/m

fokozatos c

1. nap 2,5 mg (4 óra) -- --

dózisemelés) c

1. nap 10 mg (4 óra)

c,d 2 b, d 2 b, d

1. ciklus 1. nap 30 mg (4 óra) 1000 mg/m 100 mg/m

d,e 2 b, d 2 b, d 3-8. ciklus 1. nap 30 mg (2 óra) 1000 mg/m 100 mg/m e 9-12. ciklus 1. nap 30 mg (2 óra) -- -a Lásd a fent leírt „Előkezelés obinutuzumabbal” részt. b 1-8. ciklus: Az oxaliplatin előtt adjon gemcitabint. c Azoknál a betegeknél, akiknél a Columvi előző adagjának beadása során CRS jelentkezik, az infúzió beadásának ideje legfeljebb 8 órára meghosszabbítható (lásd 4.4 pont).

d 2-8. ciklusok: A gemcitabin és oxaliplatin előtt adjon Columvi-t.A gemcitabin és oxaliplatin az 1. vagy

1. napon adható.

e Az infúzió beadási ideje a kezelőorvos megítélése szerint 2 órára csökkenthető, ha az előző infúziót a beteg jól tolerálta. Ha a betegnél egy előző adag beadása során CRS jelentkezett, az infúzió időtarta maradjon 4 óra. A betegek monitorozása

• Ha a Columvi-t monoterápiában adják, az összes Columvi-infúzió ideje alatt és az első adag

Columvi (2,5 mg az 1. ciklus 8. napján) infúziójának befejezése után legalább 10 órán keresztül a beteget monitorozni kell a lehetséges CRS jelei és tünetei szempontjából (lásd 4.8 pont).

• Ha a Columvi-t gemcitabinnal és oxaliplatinnal kombinációban adják, a betegeket az összes

Columvi-infúzió ideje alatt és az első Columvi adag (2,5 mg az 1. ciklus 8. napján) befejezését követő 4 órán át monitorozni kell a lehetséges CRS jelei és tünetei szempontjából (lásd 4.8 pont). Azokat a betegeket, akiknél az előző infúzió során legalább 2. fokozatú CRS jelentkezett, az infúzió befejezése után monitorozni kell (lásd a 4. táblázatot a 4.2 pontban). A Columvi alkalmazását követően minden beteget monitorozni kell a CRS és az immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma (ICANS) jelei és tünetei szempontjából. Minden beteget tájékoztatni kell a CRS és az ICANS kockázatáról, jeleiről és tüneteiről, és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy amennyiben bármikor a CRS és/vagy az ICANS jeleit és tüneteit tapasztalják, azonnal forduljanak az egészségügyi ellátást végző intézményhez (lásd 4.4 pont). A kezelés időtartama A monoterápiában adott Columvi-kezelés legfeljebb 12 cikluson keresztül, vagy a betegség progressziójáig vagy kezelhetetlen toxicitás jelentkezéséig ajánlott, attól függően, hogy melyik következik be előbb. Minden ciklus 21 napig tart. A gemcitabinnal és oxaliplatinnal kombinált Columvi-kezelés 8 cikluson át javasolt, amit 4 Columvi monoterápiás ciklus követ összesen legfeljebb 12 Columvi cikluson keresztül vagy a betegség progressziójáig vagy kezelhetetlen toxicitás jelentkezéséig, attól függően, hogy melyik következik be előbb. Mindegyik ciklus 21 napig tart. Késleltetve beadott vagy kihagyott adagok A fokozatos dózisemelésen alapuló adagolás során (heti adagolás):

• Ha az obinutuzumabbal történő előkezelést követően a Columvi 2,5 mg-os adagjának beadása

több mint 1 hetes késéssel történik, akkor az obinutuzumabbal történő előkezelést meg kell ismételni.

• Ha a Columvi 2,5 mg-os vagy 10 mg-os adagját követően egy 2–6 hétig tartó Columvi-

kezeléstől mentes időszakot tartanak, akkor meg kell ismételni az utolsó tolerált Columvi adagot, és folytatni kell a tervezett fokozatos dózisemelésen alapuló adagolást.

• Ha a Columvi 2,5 mg-os vagy 10 mg-os adagját követően egy több mint 6 hétig tartó Columvi-

kezeléstől mentes időszakot tartanak, akkor az obinutuzumabbal történő előkezelést és a Columvi fokozatos dózisemelésen alapuló adagolását meg kell ismételni (lásd az 1. ciklust a 2. és 3. táblázatban). A 2. ciklus (30 mg-os adag) után:

• Ha a ciklusok között egy több mint 6 hétig tartó Columvi-kezeléstől mentes időszakot tartanak,

akkor az obinutuzumabbal történő előkezelést és a Columvi fokozatos dózisemelésen alapuló adagolását meg kell ismételni (lásd az 1. ciklust a 2. és 3. táblázatban), majd folytatni kell a tervezett kezelési ciklust (30 mg-os adag). Adagmódosítások A Columvi dózisának csökkentése nem javasolt.

A citokin-felszabadulási szindróma kezelése A CRS-t a klinikai kép alapján kell azonosítani (lásd 4.4 és 4.8 pont). A betegeket a láz, a hypoxia és a hypotensio egyéb okaira, például fertőzésekre vagy szepszisre nézve ki kell vizsgálni. Ha CRS gyanúja merül fel, azt a 4. táblázatban szereplő, az Amerikai Transzplantációs és Sejtterápiás Társaság (American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) konszenzusos osztályozásán alapuló CRS-re vonatkozó kezelési ajánlások szerint kell kezelni.

4. táblázat: A CRS ASTCT szerinti osztályozása és kezelési útmutatója

1

Fokozat A CRS kezelése A következő tervezett

Columvi infúzió esetén

1. fokozat Ha a CRS az infúzió beadása alatt alakul ki: • Meg kell bizonyosodni

Láz ≥ 38 °C • Az infúziót meg kell szakítani és a arról, hogy a tünetek tüneteket kezelni kell legalább 72 órával a

• Miután a tünetek elmúltak, az infúziót következő infúziót

lassabb sebességgel kell újraindítani megelőzően

• megszűntek

Ha a tünetek kiújulnak, az éppen folyó infúziót le kell állítani • Megfontolandó az infúzió sebességének 2 Ha a CRS az infúzió beadása után alakul ki: csökkentése

• A tüneteket kezelni kell

Ha a CRS 48 óránál tovább tart a tüneti kezelést követően:

• Megfontolandó kortikoszteroidok

3 alkalmazása

• 4

Megfontolandó tocilizumab alkalmazása Az ICANS mellett egyidejűleg jelentkező CRS kezelésére vonatkozóan lásd a 5. táblázatot.

1. fokozat Ha a CRS az infúzió beadása alatt alakul ki: • Meg kell bizonyosodni

≥38 °C-os láz és/vagy • Az éppen folyó infúziót le kell állítani és a arról, hogy a tünetek hypotensio, ami nem tüneteket kezelni kell legalább 72 órával a igényel • 3 következő infúziót Kortikoszteroidokat kell adni vazopresszorok adását, • 4 megelőzően Megfontolandó tocilizumab alkalmazása és/vagy hypoxia, ami megszűntek orrkanülön át adott • Megfontolandó az Ha a CRS az infúzió beadása után alakul ki: vagy arcra fúvott, infúzió sebességének

• A tüneteket kezelni kell

alacsony áramlási 2 3 csökkentése

• Kortikoszteroidokat kell adni

sebességű oxigént • 4 A betegeket obszerválni igényel • Megfontolandó tocilizumab alkalmazása 5 kell az infúzió után

Az ICANS mellett egyidejűleg jelentkező CRS kezelésére vonatkozóan lásd a 5. táblázatot.

1

Fokozat A CRS kezelése A következő tervezett

Columvi infúzió esetén

2. fokozat esetén: Tocilizumab alkalmazása

6 héten belül nem adható be 3 adagnál több tocilizumab. Ha korábban nem alkalmaztak tocilizumabot, vagy ha az elmúlt 6 hétben 1 adag tocilizumabot alkalmaztak:

• 4

Adja be a tocilizumab első adagját

• 4

Ha 8 órán belül nem áll be javulás, adjon be egy második adag tocilizumabot

• 2 adag tocilizumab adása után megfontolandó alternatív citokinellenes terápia és/vagy alternatív

immunszuppresszív terápia alkalmazása Ha az elmúlt 6 héten belül 2 adag tocilizumabot alkalmaztak:

• 4

Csak egy adag tocilizumabot adjon be

• Ha 8 órán belül nem áll be javulás, megfontolandó alternatív citokinellenes terápia és/vagy

alternatív immunszuppresszív terápia alkalmazása

1. fokozat Ha a CRS az infúzió beadása alatt alakul ki: • Meg kell bizonyosodni

≥38 °C-os láz és/vagy • Az éppen folyó infúziót le kell állítani és a arról, hogy a tünetek hypotensio, ami nem tüneteket kezelni kell legalább 72 órával a igényel vazopresszor • 3 következő infúziót Kortikoszteroidokat kell adni adását • 4 megelőzően Tocilizumabot kell adni (vazopresszinnel vagy megszűntek anélkül), és/vagy • Megfontolandó az Ha a CRS az infúzió beadása után alakul ki: hypoxia, ami infúzió sebességének

• A tüneteket kezelni kell

orrkanülön, 2 3 csökkentése

• Kortikoszteroidokat kell adni

arcmaszkon, nem • 4 A betegeket obszerválni

• Tocilizumabot kell adni

visszalégző maszkon 5 kell az infúzió után vagy Venturi-maszkon

• A további infúziók alatt

át adott, magas Az ICANS mellett egyidejűleg jelentkező CRS kezelésére vonatkozóan lásd a 5. 3. vagy annál magasabb áramlási sebességű táblázatot. fokozatú CRS ismételt oxigént igényel jelentkezésekor azonnal le kell állítani az infúziót és véglegesen abba kell hagyni a Columvi-kezelést

1. fokozat Ha a CRS az infúzió beadása közben vagy az után alakul ki:

≥38 °C-os láz és/vagy • A Columvi-kezelést véglegesen abba kell hagyni és a tüneteket kezelni hypotensio, ami kell többféle vazopresszor • 3 Kortikoszteroidokat kell adni adását (kivéve a 4

• Tocilizumabot kell adni

vazopresszint) igényel, és/vagy hypoxia, ami Az ICANS mellett egyidejűleg jelentkező CRS kezelésére vonatkozóan pozitív nyomású (pl. lásd a 5. táblázatot. CPAP, BiPAP, intubációval és gépi lélegeztetéssel adott) oxigént igényel

1

Fokozat A CRS kezelése A következő tervezett

Columvi infúzió esetén

3. és 4. fokozat esetén: Tocilizumab alkalmazása

6 héten belül nem adható be 3 adagnál több tocilizumab. Ha korábban nem alkalmaztak tocilizumabot, vagy ha az elmúlt 6 hétben 1 adag tocilizumabot alkalmaztak:

• 4

Adja be a tocilizumab első adagját

• Ha 8 órán belül nem áll be javulás vagy a CRS gyors progressziója következik be, adjon be egy

4 második adag tocilizumabot

• 2 adag tocilizumab adása után megfontolandó alternatív citokinellenes terápia és/vagy alternatív

immunszuppresszív terápia alkalmazása Ha az elmúlt 6 héten belül 2 adag tocilizumabot alkalmaztak:

• 4

Csak egy adag tocilizumabot adjon be

• Ha 8 órán belül nem áll be javulás vagy a CRS gyors progressziója következik be,

megfontolandó alternatív citokinellenes terápia és/vagy alternatív immunszuppresszív terápia alkalmazása 1 Az ASTCT konszenzusos osztályozási kritériumai (Lee 2019). 2 Az infúzió időtartama akár 8 órára is meghosszabbítható, az adott ciklusnak megfelelően (lásd 2. táblázat). 3 Kortikoszteroidok (pl. 10 mg intravénás dexametazon, 100 mg intravénás prednizolon, 1-2 mg/ttkg intravénás metilprednizolon naponta, vagy ezzel egyenértékű kortikoszteroid). 4 Tocilizumab 8 mg/ttkg intravénásan (a 800 mg-ot nem szabad túllépni), az NP30179 vizsgálatban alkalmazott módon. 5 A 10 mg-os és 30 mg-os Columvi adagokat követően a ≥2-es súlyossági fokozatú CRS kialakulásának gyakoriságát és idejét lásd a 4.8 pontban. Az immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma (ICANS) kezelése Az ICANS első jelénél – a típus és a súlyosság alapján – megfontolandó szupportív kezelés alkalmazása, a neurológiai kivizsgálás és a Columvi alkalmazásának felfüggesztése (lásd 5. táblázat). A neurológiai tünetek egyéb okait ki kell zárni. Ha ICANS gyanúja merül fel, azt az 5. táblázatban szereplő kezelési ajánlások szerint kell kezelni.

5. táblázat: Az ICANS osztályozása és kezelési útmutatója

1 2

Fokozat Jelentkező tünetek Az ICANS kezelése

Egyidejűleg fennálló Nincs egyidejűleg

CRS fennálló CRS

3

1. fokozat ICE -pontszám: 7–9 • A CRS-t a 4. táblázat • Monitorozni kell a

szerint kell kezelni. neurológiai tüneteket, 4 Vagy csökkent tudatszint : • és meg kell fontolni a Monitorozni kell a spontán ébred neurológiai tüneteket, és neurológiai

meg kell fontolni a	konzultációt és
neurológiai konzultációt	kivizsgálást, a
és kivizsgálást, a	kezelőorvos döntése
kezelőorvos döntése	alapján.

alapján. A Columvi alkalmazását fel kell függeszteni, amíg az ICANS el nem múlik. Nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszer (pl. levetiracetám) adása mérlegelendő, a görcsroham megelőzése céljából.

1 2

Fokozat Jelentkező tünetek Az ICANS kezelése

Egyidejűleg fennálló Nincs egyidejűleg

CRS fennálló CRS

3

1. fokozat ICE -pontszám: 3–6 • Alkalmazzon • 6 óránként 10 mg

5 tocilizumabot a 4. dexametazont kell 4 Vagy csökkent tudatszint : táblázat szerint a CRS beadni intravénásan. hangra ébred kezelésére. • Folytassa a

• Ha a tocilizumab dexametazon

alkalmazásának	alkalmazását az ICANS
megkezdését követően	1. vagy annál
nem tapasztalható	alacsonyabb fokozatúra
javulás, akkor 6	enyhüléséig, majd
óránként 10 mg	fokozatosan csökkentse

5 dexametazont kell le a dózist. beadni intravénásan, ha a betegnél még nem alkalmaznak más kortikoszteroidokat. Folytassa a dexametazon alkalmazását az ICANS

1. vagy annál

alacsonyabb fokozatúra enyhüléséig, majd fokozatosan csökkentse le a dózist. A Columvi alkalmazását fel kell függeszteni, amíg az ICANS el nem múlik. Nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszer (pl. levetiracetám) adása mérlegelendő, a görcsroham megelőzése céljából. Szükség esetén – a további kivizsgálás céljából – megfontolandó a neurológussal és egyéb szakorvossal történő konzultáció.

3

1. fokozat ICE -pontszám: 0–2 • Alkalmazzon • 6 óránként 10 mg

5 tocilizumabot a 4. dexametazont kell 4 Vagy csökkent tudatszint : táblázat szerint a CRS beadni intravénásan. kizárólag taktilis ingerekre kezelésére. • Folytassa a ébred; • Ezenfelül a tocilizumab dexametazon első dózisával együtt alkalmazását az ICANS 4 Vagy görcsrohamok , akár: intravénásan adjon be 10 1. vagy annál

• bármilyen olyan klinikai 5

mg dexametazont , és 6 alacsonyabb fokozatúra

görcsroham, focalis	óránként ismételje meg a	enyhüléséig, majd
vagy generalizált, ami	dózist, amennyiben a	fokozatosan csökkentse
gyorsan megszűnik,	betegnél még nem	le a dózist.

vagy alkalmaznak más

• convulsióval nem járó kortikoszteroidokat.

görcsroham az	Folytassa a dexametazon
elektroencephalogramon	alkalmazását az ICANS
(EEG), ami beavatkozás	1. vagy annál
hatására megszűnik;	alacsonyabb fokozatúra

enyhüléséig, majd Vagy emelkedett fokozatosan csökkentse intracranialis nyomás: le a dózist. focalis/localis oedema az

1 2

Fokozat Jelentkező tünetek Az ICANS kezelése

Egyidejűleg fennálló Nincs egyidejűleg

CRS fennálló CRS

idegrendszeri képalkotó A Columvi alkalmazását fel kell függeszteni, amíg az 4 vizsgálaton ICANS el nem múlik.

1. fokozatú ICANS-események esetén, amelyek 7 napon

belül nem javulnak, mérlegelje a Columvi alkalmazásának végleges leállítását. Nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszer (pl. levetiracetám) adása mérlegelendő, a görcsroham megelőzése céljából. Szükség esetén – a további kivizsgálás céljából – megfontolandó a neurológussal és egyéb szakorvossal történő konzultáció. 3

1. fokozat ICE -pontszám: 0 • Alkalmazzon • 6 óránként 10 mg

5 tocilizumabot a 4. dexametazont kell 4 Vagy csökkent tudatszint táblázat szerint a CRS beadni intravénásan. az alábbiak bármelyikével: kezelésére. • Folytassa a

• a beteg nem ébreszthető, • A fent leírtaknak dexametazon

vagy erőteljes vagy	megfelelően; vagy	alkalmazását az ICANS
ismétlődő taktilis	megfontolandó napi	1. vagy annál
ingereket igényel az	1000 mg	alacsonyabb fokozatúra
ébresztése, vagy	metilprednizolon	enyhüléséig, majd

• stupor vagy coma; intravénás alkalmazása fokozatosan csökkentse

a tocilizumab első le a dózist. 4 Vagy görcsrohamok , akár: dózisával együtt, és • Alternatív

• életveszélyes, tartós további 2 vagy több megoldásként

roham (> 5 perc), vagy napig. megfontolandó napi

• ismétlődő klinikailag 1000 mg

vagy elektromosan	metilprednizolon
igazolt görcsroham, két	intravénás alkalmazása
roham között a	3 napig; ha a tünetek
kiindulási értékre való	javulnak, akkor a

fentiek szerint kezelje.

1 2

Fokozat Jelentkező tünetek Az ICANS kezelése

Egyidejűleg fennálló Nincs egyidejűleg

CRS fennálló CRS

visszatérés nélkül; A Columvi alkalmazását véglegesen abba kell hagyni. 4 Vagy motoros eltérések : Nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszer (pl.

• mély, focalis motoros levetiracetám) adása mérlegelendő, a görcsroham

gyengeség, például	megelőzése céljából. Szükség esetén – a további
hemiparesis vagy	kivizsgálás céljából – megfontolandó a neurológussal és
paraparesis;	egyéb szakorvossal történő konzultáció. Emelkedett

intracranialis nyomás/agyi oedema esetén olvassa el a Vagy emelkedett kezelésre vonatkozó intézményi iránymutatásokat. intracranialis 4 nyomás/agyi oedema az alábbi jelekkel és tünetekkel, mint például:

• diffúz cerebralis oedema

az idegrendszeri képalkotó vizsgálaton, vagy

• decerebrált vagy

decorticált állapot, vagy

• a VI. agyideg bénulása,

vagy

• papillaoedema, vagy
• Cushing-triász

1 Az ASTCT konszenzusos osztályozási kritériumai az ICANS-re vonatkozóan (Lee 2019). 2 A kezelést az a legsúlyosabb esemény határozza meg, amely nem tulajdonítható semmilyen más oknak. 3 Ha a beteg ébreszthető és képes elvégezni az immuneffektorsejtes encephalopathia (Immune

Effector Cell-Associated Encephalopathia, ICE) tesztet, az alábbiakat kell felmérni:

Orientáció (tudja az évet, hónapot, várost, kórházat = 4 pont); Megnevezés (nevezzen meg 3 tárgyat pl. mutasson rá egy órára, tollra, gombra = 3 pont); Utasítások követése (pl. „Mutasson fel két 2 ujjat” vagy „csukja be a szemét és öltse ki a nyelvét” = 1 pont); Írás (képes leírni egy szokványos mondatot = 1 pont; Figyelem (visszaszámlálás 100-tól tízesével = 1 pont).

Ha a beteg nem ébreszthető és nem képes elvégezni az ICE-tesztet (4. fokozatú ICANS) = 0

pont 4 Nem tulajdonítható semmilyen más oknak. 5 Minden, dexametazon adására történő hivatkozás dexametazon vagy azzal egyenértékű gyógyszer adását jelenti. Különleges betegcsoportok Idősek Hatvanöt éves vagy annál idősebb betegek esetében nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nem szükséges adagmódosítás az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (az összbilirubinszint meghaladja a normálérték felső határát (upper limit of normal, ULN), de annak legfeljebb másfélszerese, vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) szintje meghaladja a normálérték felső határát). A Columvi-t közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás Egyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség az adag módosítására (CrCl = 30–< 90 ml/perc). A Columvi-t súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Columvi biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Columvi kizárólag intravénásan alkalmazható. A Columvi-t az intravénásan történő beadás előtt hígítani kell, amit kizárólag egészségügyi szakember végezhet el, aszeptikus technikát alkalmazva. A készítményt intravénás infúzió formájában kell beadni egy kizárólag erre a célra való infúziós szereléken keresztül. A Columvi-t tilos intravénásan lökésszerűen vagy bólusban beadni. A Columvi alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, obinutuzumabbal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Az obinutuzumabbal kapcsolatos konkrét ellenjavallatokért kérjük, olvassa el az obinutuzumab alkalmazási előírását.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. CD20-negatív betegség A CD20-negatív DLBCL-ben szenvedő betegek Columvi-val történő kezeléséről korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, így lehetséges, hogy a CD20-negatív DLBCL-ben szenvedő betegeknél a kezelésből származó előny kisebb, mint a CD20-pozitív DLBCL-ben szenvedő betegeknél. Figyelembe kell venni a CD20-negatív DLBCL-ben szenvedő betegek Columvi-val történő kezelésének lehetséges kockázatait és előnyeit. Citokin-felszabadulási szindróma A Columvi-kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak CRS-ről, beleértve életveszélyes reakciókat is (lásd 4.8 pont). A CRS leggyakoribb megjelenési formái közé tartozott a láz, a tachycardia, a hypotensio, a hidegrázás és a hypoxia. Az infúzióval kapcsolatos reakciók klinikailag megkülönböztethetetlenek lehetnek a CRS manifesztációitól. A legtöbb CRS-sel kapcsolatos esemény a Columvi első adagját követően fordult elő. A CRS-sel egyidejűleg a májfunkciós értékek emelkedéséről (a GOT és glutamát-piruvát-transzamináz- [GPT] aktivitás > 3 × ULN és/vagy az összbilirubinszint > 2 × ULN) számoltak be a Columvi alkalmazását követően (lásd 4.8 pont).

Az NP30179 és a GO41944 (STARGLO) vizsgálatokban a betegek a Columvi-kezelés megkezdése előtt 7 nappal előkezelésként obinutuzumabot kaptak a keringő és lymphoid B-sejtek szintjének csökkentésére. Minden betegeknek premedikációként lázcsillapítót, antihisztamint és glükokortikoidot is kell kapnia (lásd 1. táblázat ). Az 1. és 2. ciklusban, a Columvi infúzió beadása előtt legalább 1 adag, felhasználásra kész tocilizumabnak rendelkezésre kell állnia arra az esetre, ha CRS alakulna ki. A tocilizumab egy további adagjához szintén hozzáférést kell biztosítani az előző tocilizumab adag alkalmazását követő 8 órán belül. Ha Columvi-t monoterápiában adják, a betegeket monitorozni kell minden Columvi infúzió ideje alatt és az első infúzió befejezése után legalább 10 órán keresztül. Ha a Columvi-t gemcitabinnal és oxaliplatinnal kombinációban adják, a betegeket monitorozni kell minden Columvi infúzió ideje alatt és az első infúzió befejezését követő 4 órán át. Az obszervációra vonatkozó teljes körű információkat lásd a 4.2 pontban. A tanácsadáson a betegek figyelmét fel kell hívni, hogy azonnal kérjenek orvosi segítséget, ha bármikor CRS-re utaló jelet vagy tünetet tapasztalnak (lásd alább a „Betegkártya” című részt). A betegeket a láz, a hypoxia és a hypotensio egyéb okaira, például fertőzésekre vagy szepszisre nézve ki kell vizsgálni. A CRS-t a beteg klinikai képe alapján és a CRS 4. táblázatban megadott kezelési útmutatója szerint kell kezelni (lásd 4.2 pont). Immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma A Columvi-kezelést követően immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma (ICANS) súlyos eseteit figyelték meg, amely életveszélyes vagy halálos kimenetelű lehet (lásd 4.8 pont). Az ICANS kialakulása lehetséges a CRS-sel egyidejűleg, a CRS elmúlása után vagy CRS nélkül is. Az ICANS okozta klinikai jelek és tünetek közé tartozhat többek között a zavartság, a csökkent tudatszint, a dezorientáció, a görcsroham, az aphasia és a dysgraphia. A Columvi beadását követően a betegeket monitorozni kell az ICANS jelei és tünetei tekintetében, és haladéktalanul kezelni kell őket. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy azonnal kérjenek orvosi segítséget, ha jeleket vagy tüneteket tapasztalnak (lásd alább a „Betegkártya” című részt). Az ICANS első jeleinek vagy tüneteinek kialakulásakor a kezelést az ICANS-re vonatkozó, a

1. táblázatban szereplő iránymutatás szerint kell végezni. A Columvi-kezelést az ajánlásnak

megfelelően fel kell függeszteni vagy véglegesen le kell állítani. Betegkártya A gyógyszert felíró orvos köteles tájékoztatni a beteget a CRS és az ICANS kockázatáról, valamint a CRS és az ICANS jeleiről és tüneteiről. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy CRS-re vagy az ICANS-re utaló jelek és tünetek jelentkezése esetén azonnal kérjenek orvosi segítséget. A betegeknek oda kell adni a betegkártyát és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy a kártyát mindig hordják maguknál. Ez a kártya ismerteti a CRS-sel és az ICANS-szel járó tüneteket, amelyek jelentkezése esetén a betegnek azonnal orvoshoz kell fordulnia. Interakció CYP450 szubsztrátokkal A Columvi-kezelés megkezdésével járó kezdeti citokin-felszabadulás szuppresszálhatja a CYP450 enzimeket, és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek koncentrációjának ingadozásához vezethet. A Columvi-kezelés megkezdésekor a szűk terápiás indexű CYP450-szubsztrátokkal kezelt betegeket

figyelemmel kell kísérni, mivel az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek koncentrációjának ingadozása toxicitáshoz, hatáscsökkenéshez vagy nemkívánatos eseményekhez vezethet (lásd 4.5 pont). Súlyos fertőzések A Columvi-kezelésben részesülő betegeknél súlyos fertőzések, köztük opportunista fertőzések fordultak elő (lásd 4.8 pont). A Columvi-t tilos aktív fertőzésben szenvedő betegeknek beadni. Óvatosság szükséges a Columvi alkalmazásának mérlegelésekor olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében krónikus vagy visszatérő fertőzések szerepelnek, akik alapbetegségeikből kifolyólag hajlamosak lehetnek a fertőzésekre, vagy akik korábban jelentős immunszuppresszív kezelésben részesültek. Szükség szerint profilaktikus antimikrobiális gyógyszereket kell alkalmazni. A betegeket a Columvi-kezelés előtt és alatt obszerválni kell a lehetséges bakteriális, gombás, valamint új vagy reaktivált vírusfertőzések megjelenése szempontjából, és megfelelően kezelni kell azokat. Fennálló aktív fertőzés esetén a Columvi alkalmazását átmenetileg fel kell függeszteni, amíg a fertőzés meg nem szűnik. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy fertőzésre utaló jelek vagy tünetek jelentkezése esetén orvosi segítséget kell kérniük. A Columvi-kezelés során lázas neutropeniáról számoltak be. A lázas neutropeniás betegeket a fertőzésre nézve azonnal ki kell vizsgálni és kezelni kell. A tumor fellángolása Columvi-kezelésben részesülő betegeknél a tumor fellángolásáról (tumour flare) számoltak be (lásd 4.8 pont). A megjelenési formák közé tartozik a lokális fájdalom és duzzanat. A Columvi-kezelés hatásmechanizmusával összhangban a tumor fellángolása valószínűleg a Columvi beadását követően a T-sejteknek a tumoros területekre történő beáramlása miatt következik be és a betegség progresszióját utánozhatja. A tumor fellángolása nem jelenti a kezelés sikertelenségét vagy a tumor progresszióját. A tumor fellángolásának nem azonosították specifikus kockázati tényezőit, azonban a légutak és/vagy valamely létfontosságú szerv közvetlen közelében elhelyezkedő, nagy kiterjedésű tumorokkal rendelkező betegeknél fennáll a tumor fellángolása következtében kialakuló tömeghatásnak tulajdonítható állapotromlás fokozott kockázata és a fokozott morbiditás. A Columvi-val kezelt betegeknél a kritikus anatómiai lokalizációban elhelyezkedő tumor fellángolásának figyelemmel kísérése és értékelése, valamint klinikailag indokolt esetben a kezelése javasolt. A tumor fellángolásának kezelésére kortikoszteroidok és fájdalomcsillapítók adása megfontolandó. Tumorlízis-szindróma Columvi-kezelésben részesülő betegeknél tumorlízis-szindrómáról (TLS) számoltak be (lásd 4.8 pont). A nagy tumorterhelésű, magas proliferációs rátájú daganattal rendelkező, károsodott veseműködésű vagy dehidrált betegeknél fokozott a tumorlízis-szindróma kockázata. A veszélyeztetett betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani, megfelelő laboratóriumi és klinikai vizsgálatokkal ellenőrizve az elektrolitstátuszt, a hidráltsági állapotot és a vesefunkciót. Az obinutuzumabbal végzett előkezelés és a Columvi infúzió előtt megfontolandó a megfelelő profilaktikus intézkedések alkalmazása, húgysavszintcsökkentő gyógyszerek (pl. allopurinol vagy razburikáz) alkalmazásával és megfelelő hidrálással. A TLS kezelése magában foglalhatja az agresszív hidrálást, az elektroliteltérések korrekcióját, a húgysavszintcsökkentő kezelést és a szupportív kezelést.

Immunizálás A Columvi-kezelés alatti vagy azt követő, élő vakcinákkal történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták. Az élő vakcinákkal történő immunizálás Columvi-kezelés alatt nem javasolt. Poliszorbátok Ez a gyógyszer 1,25 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 2,5 ml-es injekciós üvegenként, illetve 5 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel 0,5 mg/ml-nek. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A Columvi-val nem várható a citokróm P450 enzimeken, egyéb metabolizáló enzimeken vagy transzportereken keresztül létrejövő kölcsönhatás. A Columvi-kezelés megkezdésével járó kezdeti citokin-felszabadulás szuppresszálhatja a CYP450 enzimek aktivitását. A gyógyszerkölcsönhatások legnagyobb kockázata a Columvi első két adagját (azaz az 1. ciklus 8. és 15. napját) követő egy-egy hetes időszak alatt áll fenn azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg szűk terápiás indexű CYP450-szubsztrátokat (pl. warfarint, ciklosporint) is szednek. A szűk terápiás indexű CYP450-szubsztrátokkal kezelt betegeket a Columvi-kezelés elkezdésekor obszerválni kell. A gemcitabinnal vagy oxaliplatinnal történő együttadás nem befolyásolja a glofitamab farmakokinetikáját (PK).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők/fogamzásgátlás A fogamzóképes korú nőbetegeknek nagyon hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a Columvi-kezelés ideje alatt és legalább 2 hónapig a Columvi utolsó adagját követően. Terhesség A Columvi-kezelés terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Állatokon nem végeztek reproduktív toxicitással kapcsolatos vizsgálatokat (lásd 5.3 pont). A glofitamab egy immunglobulin G (IgG). Ismeretes, hogy az IgG átjut a placentán. Hatásmechanizmusa alapján a glofitamab terhes nőknél alkalmazva valószínűleg B-sejt-depléciót idéz elő a magzatnál. A Columvi-kezelés a terhesség alatt és fogamzásgátlást nem alkalmazó fogamzóképes korban lévő nők esetében nem ajánlott. A Columvi-t kapó nőbetegek figyelmét fel kell hívni a magzatot érintő lehetséges ártalmakra. A nőbetegeknek azt kell tanácsolni, hogy terhesség bekövetkezése esetén forduljanak kezelőorvosukhoz. Szoptatás Nem ismert, hogy a glofitamab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Nem végeztek vizsgálatot arra vonatkozóan, hogy a glofitamab milyen hatással van a tejtermelésre, illetve hogy jelen van-e az anyatejben. Ismeretes, hogy az emberi IgG jelen van az anyatejben. Nem ismert, hogy a glofitamab felszívódik-e, illetve hogy a szoptatott gyermeknél okoz-e mellékhatásokat. A nőbetegeknek azt kell tanácsolni, hogy a Columvi-kezelés idejére, valamint az utolsó adagot követő 2 hónapra hagyják abba a szoptatást.

Termékenység A termékenységre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre humán adatok. Nem végeztek vizsgálatokat állatokon a glofitamab termékenységre gyakorolt hatásának értékelésére (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Columvi nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az ICANS kialakulásának lehetősége miatt a Columvi-t kapó betegek esetében fennáll a tudatszint csökkenésének kockázata (lásd 4.4 pont). A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a fokozatos dózisemelésen alapuló adagolási rend első két dózisának alkalmazását követő 48 órában, valamint az ICANS tüneteinek (zavartság, dezorientáció, csökkent tudatszint) és/vagy a CRS tüneteinek (láz, tachycardia, hypotensio, hidegrázás, hypoxia) újonnan történő megjelenése esetén ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket, amíg a tünetek meg nem szűnnek (lásd 4.4 és 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Columvi monoterápia A leggyakoribb mellékhatások (≥ 20%) a citokin-felszabadulási szindróma, a neutropenia, az anaemia, a thrombocytopenia és a bőrkiütés voltak. A leggyakoribb, a betegek ≥ 2%-ánál jelentett súlyos mellékhatások a citokin-felszabadulási szindróma (22,1%), a szepszis (4,1%), a COVID-19 (3,4%), a tumor fellángolása (3,4%), a COVID-19 okozta tüdőgyulladás (2,8%), a lázas neutropenia (2,1%), a neutropenia (2,1%) és a pleuralis folyadékgyülem (2,1%) voltak. A Columvi-kezelés mellékhatás miatti végleges abbahagyására a betegek 5,5%-ánál került sor. A Columvi-kezelés végleges abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatások a COVID-19 (1,4%) és a neutropenia (1,4%) voltak. Columvi gemcitabinnal és oxaliplatinnal kombinációban A leggyakoribb mellékhatások (≥ 20%) a thrombocytopenia, a citokin-felszabadulási szindróma, a neutropenia, az anaemia, a hányinger, a peripheriás neuropathia, a hasmenés, a glutamát-oxálacetáttranszamináz szintjének emelkedése, a glutamát-piruvát-transzamináz szintjének emelkedése, a bőrkiütés, a lymphopenia, a láz és a hányás voltak. A betegek ≥ 2%-ánál jelentett leggyakoribb súlyos mellékhatások a citokin-felszabadulási szindróma (20,3%), a láz (6,4%), a pneumonia (5,8%), a COVID-19 (5,8%), a thrombocytopenia (4,7%), a légúti fertőzés (3,5%), a szepszis (2,3%), a lázas neutropenia (2,3%) és a hasmenés (2,3%) voltak. A Columvi-kezelést a betegek 20,9%-ánál állították le véglegesen mellékhatás miatt. A Columvikezelés végleges leállításához vezető leggyakoribb mellékhatások a COVID-19 (11,6%), a szepszis (1,2%) és a pneumonitis (1,2%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az NP30179 vizsgálatban a Columvi monoterápiával kezelt relabált vagy refrakter DLBCL-ben szenvedő betegeknél (n=145) előforduló mellékhatások felsorolása a 6. táblázatban található. A betegek 5 ciklusnyi (medián érték) Columvi-kezelést kaptak (1–13 ciklus tartományban). A GO41944 (STARGLO) vizsgálatban Columvi-val, gemcitabinnal és oxaliplatinnal kombinációban kezelt relabált vagy refrakter DLBCL-ben szenvedő betegeknél (n=172) előforduló mellékhatások

felsorolása a 7. táblázatban található. A betegek 11 ciklusnyi (medián érték) Columvi-kezelést kaptak (1–13 ciklus tartományban). A mellékhatások MedDRA szervrendszeri osztályok és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A következő gyakorisági kategóriákat alkalmazták: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100–< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100); ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000). A mellékhatások az egyes gyakorisági csoportokon belül csökkenő súlyossági sorrendben vannak feltüntetve.

6. táblázat: Columvi monoterápiával kezelt relabált vagy refrakter DLBCL-ben szenvedő

betegeknél jelentett mellékhatások

Szervrendszeri Összes súlyossági

Mellékhatás 3−4. fokozat

osztály fokozat

1 Vírusfertőzések Nagyon gyakori Gyakori* 2 Bakteriális fertőzések Gyakori Gyakori 3 Felső légúti fertőzések Gyakori Nagyon ritka**

Fertőző betegségek 4

Szepszis Gyakori Gyakori*

és 5

Alsó légúti fertőzések Gyakori Nagyon ritka**

parazitafertőzések

Tüdőgyulladás Gyakori Nem gyakori 6 Húgyúti fertőzés Gyakori Nem gyakori 7 Gombás fertőzések Gyakori Nagyon ritka**

Jó-, rosszindulatú

és nem

meghatározott

daganatok A tumor fellángolása Nagyon gyakori Gyakori

(beleértve a

cisztákat és

polipokat is)

Neutropenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Vérképzőszervi és

Anaemia Nagyon gyakori Gyakori

nyirokrendszeri

Thrombocytopenia Nagyon gyakori Gyakori

betegségek és

Lymphopenia Gyakori Gyakori

tünetek 8

Lázas neutropenia Gyakori Gyakori

Immunrendszeri

Citokin-felszabadulási betegségek és 9 Nagyon gyakori Gyakori szindróma

tünetek

Hypophosphataemia Nagyon gyakori Gyakori Anyagcsere- és Hypomagnesaemia Nagyon gyakori Nagyon ritka** táplálkozási Hypocalcaemia Nagyon gyakori Nagyon ritka** betegségek és Hypokalaemia Nagyon gyakori Nem gyakori tünetek Hyponatraemia Gyakori Gyakori Tumorlízis-szindróma Gyakori Gyakori

Pszichiátriai

Zavartság Gyakori Nagyon ritka**

kórképek

Fejfájás Nagyon gyakori Nagyon ritka** Immuneffektorsejtes Idegrendszeri 1 Gyakori Nem gyakori* 0 neurotoxicitási szindróma

betegségek és

Álmosság Gyakori Nem gyakori

tünetek

Tremor Gyakori Nagyon ritka** 11 Myelitis Nem gyakori Nem gyakori

Emésztőrendszeri	Székrekedés	Nagyon gyakori	Nagyon ritka**
betegségek és	Hasmenés	Nagyon gyakori	Nagyon ritka**
tünetek	Hányinger	Nagyon gyakori	Nagyon ritka**

Szervrendszeri Összes súlyossági

Mellékhatás 3−4. fokozat

osztály fokozat

12 Emésztőrendszeri vérzés Gyakori Gyakori Hányás Gyakori Nagyon ritka** Colitis Nem gyakori Nem gyakori

A bőr és a bőr

alatti szövet 13

Bőrkiütés Nagyon gyakori Gyakori

betegségei és

tünetei

Általános tünetek,

az alkalmazás

Láz Nagyon gyakori Nagyon ritka**

helyén fellépő

reakciók

Glutamát-piruváttranszamináz szintjének Gyakori Gyakori emelkedése Glutamát-oxálacetáttranszamináz szintjének Gyakori Gyakori emelkedése

Laboratóriumi és

A vér alkalikus foszfatáz

egyéb vizsgálatok Gyakori Gyakori

szintjének emelkedése

eredményei

A gamma-glutamiltranszferáz szintjének Gyakori Gyakori emelkedése A vér bilirubinszintjének Gyakori Nem gyakori emelkedése Májenzimszint emelkedése Gyakori Gyakori

• 5. fokozatú mellékhatásokat jelentettek. Lásd „A kiválasztott mellékhatások leírása” című részt.

** Nem jelentettek 3 - 4 fokozatú eseményeket. 1 Magában foglalja a COVID-19-et, a COVID-19 okozta tüdőgyulladást, a herpes zostert, az influenzát és a szem herpes zoster-fertőzését. 2 Magában foglalja az érrendszerbe vezetett eszközzel összefüggő fertőzést, a bakteriális fertőzést, a Campylobacter-fertőzést, a bakteriális epeúti fertőzést, a bakteriális húgyúti fertőzést, a Clostridium difficilefertőzést, az Escherichia-fertőzést és peritonitist. 3 Magában foglalja a felső légúti fertőzéseket, a sinusitist, a nasopharyngitist, a krónikus sinusitist és a rhinitist. 4 Magában foglalja a szepszist és a szeptikus sokkot. 5 Magában foglalja az alsó légúti fertőzéseket és a bronchitist. 6 Magában foglalja a húgyúti fertőzést és a húgyúti Escherichia-fertőzést. 7 Magában foglalja a nyelőcső candidiasisát és a szájüregi candidiasist. 8 Magában foglalja a lázas neutropeniát és a neutropeniás fertőzést. 9 Az ASTCT konszenzusos osztályozása alapján (Lee 2019). 10 Az ICANS (Lee 2019 alapján) magában foglalja a somnolentiát, a kognitív zavart, a zavartságot, a deliriumot és a dezorientációt. 11 A myelitis a CRS-sel egyidejűleg jelentkezett. 12 Magában foglalja az emésztőrendszeri vérzést, a vastagbélvérzést és a gyomorvérzést. 13 Magában foglalja a bőrkiütést, a viszkető bőrkiütést, a maculopapulosus kiütést, a dermatitist, az acneiform dermatitist, az exfoliatív dermatitist, az erythemát, a palmaris erythemát, a pruritust és az erythemás kiütést.

7. táblázat: Columvi-val, gemcitabinnal és oxaliplatinnal kombinációban kezelt relabált vagy

refrakter DLBCL-ben szenvedő betegeknél jelentett mellékhatások

Szervrendszeri Összes súlyossági

Mellékhatás 3–4. fokozat

kategória fokozat

1 COVID-19 Nagyon gyakori Gyakori* 2 Légúti fertőzések Nagyon gyakori Gyakori* 3 Pneumonia Nagyon gyakori Gyakori* 4 Fertőző betegségek Cytomegalovírus fertőzések Gyakori Nem gyakori 5 és Herpes vírusos fertőzések Gyakori Nem gyakori

parazitafertőzések 6

Húgyúti fertőzés Gyakori Gyakori 7 Szepszis Gyakori Gyakori* 8 Candida fertőzések Gyakori Nagyon ritka** Pneumocystis jirovecii pneumonia Nem gyakori Nem gyakori

Jó-, rosszindulatú

és nem

meghatározott

9 daganatok A tumor fellángolása Gyakori Nagyon ritka**

(beleértve a

cisztákat és

polipokat is)

Vérképzőszervi és Thrombocytopenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori

nyirokrendszeri	Neutropenia	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
betegségek és	Anaemia	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
tünetek	Lymphopenia	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori

Lázas neutropenia Gyakori Gyakori

Immunrendszeri

10 betegségek és Citokin-felszabadulási szindróma Nagyon gyakori Gyakori

tünetek

Hypokalaemia Nagyon gyakori Gyakori Anyagcsere- és Hyponatraemia Nagyon gyakori Nem gyakori táplálkozási Hypomagnesaemia Gyakori Nagyon ritka** betegségek és Hypocalcaemia Gyakori Nem gyakori tünetek Hypophosphataemia Gyakori Gyakori Tumorlízis-szindróma Gyakori Gyakori 11 Peripheriás neuropathia Nagyon gyakori Gyakori Idegrendszeri Immuneffektorsejtes neurotoxicitási 1 Gyakori Nem gyakori 2

betegségek és szindróma

tünetek Fejfájás Gyakori Nagyon ritka** Tremor Nem gyakori Nagyon ritka**

Légzőrendszeri,

mellkasi és

, mediastinalis Pneumonitis Gyakori Nagyon ritka***

betegségek és

tünetek

Hányinger Nagyon gyakori Nem gyakori Hasmenés Nagyon gyakori Gyakori Emésztőrendszeri Hányás Nagyon gyakori Nem gyakori 13 betegségek és Hasi fájdalom Nagyon gyakori Gyakori tünetek Székrekedés Nagyon gyakori Nagyon ritka** 14 Colitis Gyakori Gyakori 15 Pancreatitis Gyakori Gyakori

Szervrendszeri Összes súlyossági

Mellékhatás 3–4. fokozat

kategória fokozat

A bőr és a bőr

alatti szövet 1

6 Bőrkiütés Nagyon gyakori Nem gyakori

betegségei és

tünetei

A csont- és

izomrendszer,

valamint a 1

7 Musculoskeletalis fájdalom Nagyon gyakori Gyakori

kötőszövet

betegségei és

tünetei

Általános tünetek,

az alkalmazás

Láz Nagyon gyakori Nem gyakori

helyén fellépő

reakciók

Glutamát-oxálacetát-transzamináz Nagyon gyakori Gyakori szintjének emelkedése Glutamát-piruvát-transzamináz Nagyon gyakori Gyakori szintjének emelkedése A vér alkalikus foszfatáz szintjének Nagyon gyakori Nem gyakori

Laboratóriumi és emelkedése

egyéb vizsgálatok A gamma-glutamil-transzferáz Nagyon gyakori Gyakori eredményei szintjének emelkedése A vér laktát-dehidrogenáz szintjének Nagyon gyakori Nagyon ritka** emelkedése A vér bilirubinszintjének Gyakori 1 Nagyon ritka** 8 emelkedése Májenzimszint emelkedése Nem gyakori Nagyon ritka**

• 5. fokozatú mellékhatásokat jelentettek. Lásd „A kiválasztott mellékhatások leírása” című részt.

** Nem jelentettek 3-4 fokozatú eseményeket. 1 Magában foglalja a COVID-19-et, a COVID-19 okozta tüdőgyulladást és a SARS-CoV-2 teszt pozitív eredményét. 2 Magában foglalja a felső légúti fertőzést, az alsó légúti fertőzést, a légúti fertőzést és a bakteriális légúti fertőzést. 3 Magában foglalja a tüdőgyulladást, a bakteriális pneumoniát és a pneumococcus pneumoniát. 4 A betegség újbóli megjelenése vagy reaktiváció. Ide tartozik a cytomegalovírus-fertőzés, a cytomegalovírus teszt pozitív eredménye, a cytomegalovírus-fertőzés reaktiválódása és a cytomegalovírus viraemiája. 5 A betegség újbóli megjelenése vagy reaktiválódás. Magában foglalja a herpes zoster és a herpes vírus fertőzést. 6 Magában foglalja a húgyúti fertőzést és az uroszepszist. 7 Magában foglalja a szepszist, a streptococcus okozta szepszist, a septicus sokkot és az enterococcus okozta szepszist. 8 Magában foglalja a szájüregi candidiasist és candida fertőzést. 9 Magában foglalja a tumor fellángolását és a tumorfájdalmat. 10 Az ASTCT konszenzusos osztályozása alapján (Lee 2019). 11 Magában foglalja a peripheriás neuropathiát, a perifériás sensoros neuropathiát, a dysaesthesiát, a paraesthesiát, a hypaesthesiát, a peripheriás motoros neuropathiát és a polyneuropathiát. 12 Magában foglalja a zavartságot, delíriumot és az ICANS-t. 13 Magában foglalja a hasi fájdalmat, a hasi diszkomfortot, a gyomortáji fájdalmat, az alhasi fájdalmat és az emésztőrendszeri fájdalmakat. 14 Magában foglalja a colitist, az ischaemiás colitist és az enterocolitist. 15 Magában foglalja a pancreatitist és az akut pancreatitist. 16 Magában foglalja a bőrkiütést, a viszkető bőrkiütést, a maculopapulosus kiütést, az erythemát, a viszketést, az erythematosus kiütést, az urticariát és az erythema multiformét. 17 Magában foglalja az arthralgiát, a mozgásszervi fájdalmat, a hátfájást, a csontfájdalmat, a myalgiát, a nyakfájást, a végtagfájdalmat, a mozgásszervi eredetű mellkasi fájdalmat és a nem szív eredetű mellkasi fájdalmat.

18 Magában foglalja a vér emelkedett bilirubinszintjét és a hyperbilirubinaemiát. A kiválasztott mellékhatások leírása Az alábbi leírások a Columvi monoterápia és/vagy kombinációs terápia során észlelt jelentős mellékhatásokra vonatkozó információkat tükrözik. A Columvi kombinációban történő alkalmazásakor észlelt jelentős mellékhatásokra vonatkozó adatok akkor vannak külön ismertetve, ha klinikailag releváns különbségeket észleltek a Columvi monoterápiához képest. Citokin-felszabadulási szindróma Columvi monoterápia A Columvi monoterápiában részesülő betegek 67,6%-ánál fordult elő (az ASTCT kritériumok alapján) bármilyen fokozatú CRS, a betegek 50,3%-ánál számoltak be 1. fokozatú CRS-ről, 13,1%-uknál

1. fokozatú CRS-ről, a betegek 2,8%-ánál 3. fokozatú CRS-ről és a betegek 1,4%-ánál 4. fokozatú

CRS-ről. A CRS a betegek 32,4%-ánál (145-ből 47 esetben) többször is bekövetkezett; a 47-ből 36 betegnél csak 1. fokozatú CRS esemény fordult elő több ízben. A CRS kapcsán nem számoltak be halálos kimenetelű esetekről. A CRS egy eset kivételével minden betegnél megszűnt. Egy beteg hagyta abba a kezelést CRS miatt. A CRS-ben szenvedő betegeknél a CRS leggyakoribb megjelenési formái közé tartozott a láz (99,0%), tachycardia (25,5%), hypotensio (23,5%), hidegrázás (14,3%) és hypoxia (12,2%). A CRS-sel összefüggésben álló 3. és magasabb fokozatú események közé tartozott a hypotensio (3,1%), láz (2,0%) és tachycardia (2,0%). Bármilyen fokozatú CRS a Columvi-nak az első, az 1. ciklus 8. napján beadott 2,5 mg-os adagját követően a betegek 54,5%-ánál fordult elő, a megjelenésig eltelt (az infúzió kezdetétől számított) 12,6 órás (5,2 és 50,8 óra közötti tartományba eső) medián időtartammal és az esemény 31,8 órás (0,5 és 316,7 óra közötti tartományba eső) medián időtartamával; CRS az 1. ciklus 15. napján beadott 10 mg-os adagot követően a betegek 33,3%-ánál fordult elő, a megjelenésig eltelt 26,8 órás (6,7 és 125,0 óra közötti tartományba eső) medián időtartammal és az esemény 16,5 órás (0,3 és 109,2 óra közötti tartományba eső) medián időtartamával, valamint CRS a 2. ciklusban a 30 mg-os adag beadását követően a betegek 26,8%-ánál fordult elő, a megjelenésig eltelt 28,2 órás (15,0 és 44,2 óra közötti tartományba eső) medián időtartammal és az esemény 18,9 órás (1,0 és 180,5 óra közötti tartományba eső) medián időtartamával. CRS-t a 3. ciklusban a betegek 0,9%-ánál és a 3. ciklust követő további ciklusokban a betegek 2%-ánál jelentettek. ≥2. fokozatú CRS a Columvi-nak az első (2,5 mg-os) adagját követően a betegek 12,4%-ánál fordult elő, a megjelenésig eltelt medián időtartam 9,7 óra volt (5,2–19,1 óra tartományban) és az esemény medián időtartama 50,4 óra volt (6,5–316,7 óra tartományban). A ≥2. fokozatú CRS incidenciája a Columvi-nak az 1. ciklus 15. napján beadott 10 mg-os adagját követően a betegek 5,2%-ára csökkent, a megjelenésig eltelt medián időtartam 26,2 óra volt (6,7–144,2 óra tartományban) és az esemény medián időtartama 30,9 óra volt (3,7–227,2 óra tartományban). ≥2. fokozatú CRS a Columvi-nak a

1. ciklus 1. napján beadott 30 mg-os adagját követően egy betegnél (0,8%) fordult elő, a megjelenésig

eltelt időtartam 15,0 óra volt, az esemény időtartama pedig 44,8 óra volt. 2. fokozatúnál súlyosabb CRS-t nem jelentettek a 2. ciklust követő további ciklusokban. Száznegyvenöt (145) betegből 7-nél (4,8%) a májfunkciós értékek emelkedését tapasztalták (a GOT és GPT > 3 × ULN és/vagy az összbilirubinszint > 2 × ULN) CRS-sel (n=6) vagy betegségprogresszióval (n=1) egyidejűleg. A 25 beteg közül, akiknél a Columvi beadása után ≥2. fokozatú CRS lépett fel, 22 (88,0%) tocilizumabot, 15 (60,0%) kortikoszteroidot, 14 (56,0%) pedig tocilizumabot és kortikoszteroidot is kapott. Tíz beteg (40,0%) kapott oxigént. Mind a 6 beteg (24,0%), akiknél 3. vagy 4. fokozatú CRS lépett fel, egyszeri vazopresszort kapott.

A betegek 22,1%-ánál fordult elő kórházi felvétel a Columvi beadását követően, mert a betegek CRS-t tapasztaltak, és a jelentett kórházi tartózkodás medián időtartama 4 nap volt (2–15 nap tartományban). Columvi gemcitabinnal és oxaliplatinnal kombinációban Bármely fokozatú CRS (ASTCT kritériumok alapján) a Columvi-t gemcitabinnal és oxaliplatinnal kapó betegek 44,2%-ánál fordult elő, 1. fokozatú CRS-t a betegek 31,4%-ánál, 2. fokozatú CRS-t a betegek 10,5%-ánál és 3-as fokozatú CRS-t a betegek 2,3%-ánál jelentettek. CRS a betegek 21,5%ánál (37/172) fordult elő egynél többször; 30/37 betegnél csak többszörös, 1. fokozatú CRS-t észleltek. Nem fordult elő 4-es fokozatú vagy halálos kimenetelű CRS eset. A CRS egy eset kivételével minden betegnél megoldódott. Egy beteg hagyta abba a kezelést CRS miatt. CRS-ben szenvedő betegeknél a CRS leggyakoribb megjelenési formái közé tartozott a láz (98,7%), a hypotensio (22,4%), a hidegrázás (17,1%) és a hypoxia (14,5%). A CRS-sel összefüggésben álló 3. vagy magasabb fokozatú események közé tartozott a hypotensio (6,6%), a hypoxia (5,3%), a láz (3,9%), a hidegrázás (1,3%) és a hasmenés (1,3%). Bármilyen fokozatú CRS a betegek 34,9%-ánál fordult elő a Columvi első 2,5 mg-os adagját követően az 1. ciklus 8. napján, az infúzió kezdetétől számított 12,6 órás medián időtartam elteltével (tartomány: 4,4-54,7 óra) és 19,8 órás medián időtartammal (tartomány: 2,0-168,0 óra); a betegek 14,4%-ánál az 1. ciklus 15. napján beadott 10 mg-os adagjot követően a tünetek megjelenéséig eltelt 22,8 óra (tartomány: 7,4-81,2 óra) medián idővel és 10,6 óra medián időtartammal (tartomány: 1,0- 248,5 óra); és a betegek 9,3%-ánál a 2. ciklus 30 mg-os dózisát követően a tünetek megjelenéséig eltelt medián 23,5 órás idővel (tartomány: 14,7-33,4 óra) és 18,4 óra medián időtartammal (tartomány: 8,3-137,0 óra). CRS-t a betegek 6,7%-ánál jelentettek a 3. ciklusban és a betegek 11,0%ánál a 3. cikluson túl. A betegek 10,5%-ánál fordult elő ≥ 2. súlyossági fokozatú CRS az első Columvi adagot (2,5 mg) követően, melynek a tünetek megjelenéséig eltelt medián ideje 12,0 óra volt (tartomány: 4,4-30,5 óra) medián időtartama pedig 42,3 óra (tartomány: 3,5-143,7 óra). Azon betegek többségénél (14/18), akiknél a ≥ 2-es súlyossági fokozatú CRS jelentkezett, a CRS az első Columvi adag (2,5 mg) beadása után 8 órán belül alakult ki vagy láz jelentkezett ≥ 1,5 órával a ≥ 2-es súlyossági fokozatú CRS egyéb tüneteinek megjelenése előtt. Az 1. ciklus 15. napján alkalmazott 10 mg-os adagot követően a ≥ 2-es fokozatú CRS incidenciája a betegek 1,8%-ára csökkent, akiknél a tünetek megjelenéséig eltelt medián idő 22,3 óra (tartomány: 7,4-22,8 óra), medián időtartam pedig 37,0 óra (tartomány: 34,8-248,5 óra) volt. A 30 mg-os Columvi dózist követően, a 2. ciklus 1. napján nem tapasztaltak ≥ 2-es súlyossági fokozatú CRS-t. Három betegnél (2.0%) volt ≥ 2. súlyossági fokozatú CRS a 2. cikluson túl (mindegyik 2. fokozatú esemény volt). A 172 betegből 2-nél (1,2%) tapasztaltak emelkedett májfunkciós vizsgálati eredményeket (GOT és GPT > 3 × ULN) az egyidejűleg fennálló jelentett CRS-sel. A bármilyen fokozatú CRS-ben szenvedő 76 beteg közül 28 beteget (36,8%) kezeltek tocilizumabbal, 39 beteget (51,3%) kezeltek kortikoszteroidokkal, és18 beteg (23,7%) kapott tocilizumabot és kortikoszteroidokat is. Azon 22 beteg közül, akik Columvi után ≥ 2-es fokozatú CRS-t tapasztaltak, 16 (72,7%) kapott tocilizumabot, 15 (68,2%) kortikoszteroidokat, 12 (54,5%) pedig tocilizumabot és kortikoszteroidokat. Tizenegy beteg (50,0%) kapott oxigént. Mind a 4, 3-as fokozatú CRS-ben szenvedő beteg (18,2%) egyféle vazopresszort kapott. Columvi adását követő CRS fellépése miatt a betegek 19,8%-ánál fordult elő kórházi kezelés, és a kórházi kezelés jelentett medián időtartama 5 nap volt (tartomány: 2-85 nap). Immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően ICANS-ről – beleértve a 3. és a

magasabb fokozatot is – számoltak be. Az ICANS leggyakoribb klinikai megnyilvánulásai a zavartság, a csökkent tudatállapot, a dezorientáció, a görcsroham, az aphasia és a dysgraphia voltak. A rendelkezésre álló adatok alapján a neurológiai toxicitás megjelenése az esetek többségében egybeesett a CRS-sel. Az ICANS-esetek többségének megjelenéséig a legutóbbi dózis beadását követően eltelt idő 1–7 nap volt (medián érték 2 nap). Csak néhány olyan eseményről számoltak be, amely több mint egy hónappal a Columvi-kezelés elkezdése után következett be. Súlyos fertőzések A Columvi monoterápiát kapó betegek 15,9%-ánál jelentettek súlyos fertőzéseket. A leggyakoribb súlyos fertőzések, amelyekről a betegek legalább 2%-ánál számoltak be, a szepszis (4,1%), a COVID-19 (3,4%) és a COVID-19 okozta tüdőgyulladás (2,8%) voltak. A betegek 4,8%-ánál számoltak be fertőzéssel összefüggő halálesetről (szepszis, COVID-19 okozta tüdőgyulladás és COVID-19 miatt). Négy betegnél (2,8%) fordult elő súlyos fertőzés 3. vagy 4. fokozatú neutropeniával egyidejűleg. Súlyos fertőzést a Columvi-t gemcitabinnal és oxaliplatinnal együtt kapó betegek 22,7%-ánál jelentettek. A betegek ≥ 2%-ánál jelentett leggyakoribb súlyos fertőzések a pneumonia (5,8%), a COVID-19 (4,7%) és az alsó légúti fertőzések (2,9%) voltak. A betegek 3,5%-ánál jelentettek fertőzéssel összefüggő halálesetet (COVID-19, pneumonia, légúti fertőzés és septicus sokk miatt). Egy beteg (0,6%) esetében (3-as fokozatú neutropeniával egyidejűleg) súlyos fertőzés (pneumonia) lépett fel. Pneumonitis Pneumonitist (kivéve a fertőző etiológiájú pneumoniát) 2 esetben (1,2%) jelentettek Columvi-t gemcitabinnal és oxaliplatinnal együtt kapó betegnél, mindkettő halálos kimenetelű volt. A pneumonitis kialakulásának medián ideje az első Columvi adagtól számítva 168 nap volt (tartomány: 102-255 nap). Colitis A Columvi monoterápiában részesülő betegek közül egy esetben (0,7%) (4. súlyossági fokozatú) colitis fordult elő 104 nappal az első Columvi adagot követően. Colitist (a fertőző etiológiát kivéve) 4/172 esetben (2,3%) jelentettek a Columvi-t gemcitabinnal és oxaliplatinnal együtt kapó betegeknél. Két betegnél (1,2%) 3. fokozatú esemény fordult elő. A colitis kialakulásáig eltelt medián időtartam az első Columvi adagtól számítva 154 nap volt (tartomány: 115- 187 nap). Opportunista fertőzések CMV-eseményeket a Columvi monoterápiában részesülő 6/467 betegnél (1,3%) jelentettek, akik közül 1 betegnél (0,2%) tapasztaltak 3. fokozatú CMV chorioretinitist. Pneumocystis jirovecii pneumoniát 4/467 betegnél (0,9%) jelentettek, akik közül 3 betegnél (0,6%) fordult elő 3. súlyossági fokozatú esemény. CMV-eseményeket 11 esetben (6,4%) jelentettek Columvi-t gemcitabinnal és oxaliplatinnal kapó betegek esetében, 1 betegnél (0,6%) 3. fokozatú CMV viraemia alakult ki. 3 betegnél (1,7%) számoltak be oralis candidiasisról, mindegyik 1-2. fokozatú esemény volt. Pneumocystis jirovecii okozta pneumoniáról (3. fokozat) számoltak be 1 betegnél (0,6%), ugyanannál a betegnél, akinek 3as fokozatú CMV viraemiája volt. Borellia meningitist (2. fokozatú) 1 betegnél (0,6%) jelentettek. Neutropenia Neutropeniát (beleértve a neutrofilok számának csökkenését) a betegek 40,0%-ánál, súlyos neutropeniát (3. vagy 4. fokozatú) pedig 29,0%-ánál jelentettek a Columvi monoterápiát kapó betegek esetén. Az első neutropeniás esemény megjelenéséig eltelt medián időtartam 29 nap volt (1–203 nap tartományban). Elhúzódó (30 napnál hosszabb ideig tartó) neutropenia a betegek 11,7%-ánál fordult

elő. A neutropeniás betegek többségét (79,3%) G-CSF-fel kezelték. Lázas neutropeniáról számoltak be a betegek 3,4%-ánál. A tumor fellángolása A tumor fellángolása a Columvi monoterápiát kapó betegek 11,7%-ánál fordult elő, ebből a betegek 4,8%-ánál 2. fokozatú, 2,8%-ánál pedig 3. fokozatú volt a tumor fellángolása. A fej és a nyak nyirokcsomóit érintő, fájdalommal járó tumorfellángolásról, valamint a mellkasi nyirokcsomókat érintő, pleuralis folyadékgyülem kialakulása miatt légszomjjal járó tünetekről számoltak be. A legtöbb tumorfellángolásos esemény (a 17-ből 16 eset) az 1. ciklus alatt következett be, és a 2. cikluson túl nem jelentettek tumorfellángolást. A bármilyen fokozatú tumorfellángolás megjelenéséig eltelt medián időtartam 2 nap volt (1–16 nap tartományban), az esemény medián időtartama pedig 3,5 nap volt (1– 35 nap tartományban). A 11 beteg közül, akiknél legalább 2. fokozatú tumorfellángolás lépett fel, 2 beteg (18,2%) kapott fájdalomcsillapítót, 6 beteg (54,5%) kapott kortikoszteroidot és fájdalomcsillapítót, a morfiumszármazékokat is beleértve, 1 beteg (9,1%) kapott kortikoszteroidot és antiemetikumot, és 2 (18,2%) beteg nem igényelt kezelést. Minden tumorfellángolásos esemény megszűnt, kivéve egy beteget, akinél legalább 2. fokozatú esemény lépett fel. Egy beteg sem hagyta abba a kezelést a tumor fellángolása miatt. Tumorlízis-szindróma TLS-ről 2 Columvi monoterápiát kapó beteg (1,4%) esetében számoltak be, és a TLS mindkét esetben

1. súlyossági fokozatú volt. A TLS megjelenéséig eltelt medián időtartam 2 nap volt, az esemény

medián időtartama pedig 4 nap volt (3–5 nap tartományban). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolással kapcsolatban nincsenek klinikai vizsgálatokból származó tapasztalatok. Túladagolás esetén a betegeket szorosan kell obszerválni, hogy nem alakulnak-e ki a mellékhatásokra utaló jelek vagy tünetek, és megfelelő tüneti kezelést kell elkezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek; egyéb monoklonális antitestek és antitestgyógyszerkonjugátumok, ATC kód: L01FX28 Hatásmechanizmus A glofitamab egy bispecifikus monoklonális antitest, amely bivalens módon kötődik a B-sejtek felszínén expresszálódó CD20 receptorhoz, valamint monovalens módon kötődik a T-sejtek felszínén expresszálódó T-sejt receptor komplexben található CD3 receptorhoz. A glofitamab a B-sejt CD20 receptorához és a T-sejt CD3 receptorához való egyidejű kötődése révén egy immunológiai szinapszis létrejöttét mediálja, amelynek következtében a T-sejtek aktiválódása és proliferációja, citokinek szekréciója és citolitikus fehérjék felszabadulása megy végbe, ez pedig a CD20-at expresszáló Bsejtek lízisét eredményezi.

Farmakodinámiás hatások Az NP30179 vizsgálatban a betegek 84%-ánál (100-ból 84 beteg) már az obinutuzumabbal történő előkezelés előtt is fennállt a B-sejtek depléciója (< 70 sejt/µl). A Columvi-kezelés megkezdését megelőző obinutuzumab-előkezelés után a B-sejt depléciót mutató betegek aránya 100%-osra (94/94) emelkedett, és a B-sejtek száma a Columvi-kezelés alatt végig alacsony maradt. Az 1. ciklus során (fokozatos dózisemelésen alapuló adagolás) a Columvi infúzió beadása után 6 órával a plazma IL6-szintjének átmeneti emelkedését figyelték meg, amely az infúzió után 20 órával is emelkedett maradt, majd a következő infúzió előtt visszatért a kiindulási szintre. A GO41944 (STARGLO) vizsgálatban a betegek 63,9%-a (115/180) már B-sejt depletált volt (< 70 sejt/µl) az obinutuzumab előkezelést megelőzően. A B-sejt deplécióban szenvedő betegek aránya 79,4%-ra (143/180) nőtt a Columvi-kezelés előtti obinutuzumab kezelést követően, és a Bsejtek száma alacsony maradt a Columvi-kezelés alatt. A szív elekrofiziológiája Az NP30179 vizsgálatban a Columvi-t kapott 145 betegből 16-nál a kiindulást követően mért QTcszakasz 450 ms-nál hosszabb volt. Ezek közül az egyik esetet a vizsgálóorvos klinikai jelentőséggel bírónak ítélte. Egy beteg sem hagyta abba a kezelést a QTc-szakasz megnyúlása miatt. A GO41944 (STARGLO) vizsgálatban 16/172 Columvi expozíciónak kitett betegnél a vizsgálat megkezdését követően a QTc-érték > 450 ms volt. Egy beteg esetében sem kellett abbahagyni a kezelést a QTc megnyúlása miatt. Klinikai hatásosság és biztonságosság Relabált vagy refrakter DLBCL Columvi monoterápia A Columvi relabált vagy refrakter B-sejtes non-Hodgkin lymphomában szenvedő betegeknél történő értékelése céljából egy nyílt, multicentrikus, több kohorszos vizsgálatot (NP30179) végeztek. Az egy karos monoterápiát kapó DLBCL kohorszban (n=108) a relabált vagy refrakter DLBCL-ben szenvedő betegeknek két korábbi vonalbeli szisztémás kezelést, köztük egy anti-CD20 monoklonális antitestet és egy antraciklin típusú szert kellett kapniuk. A FL3b-ben és Richter-transzformációban szenvedő betegek nem voltak alkalmasak a beválasztásra. A betegek beválasztásánál feltétel volt a CD20-pozitív DLBCL, de a biomarker, mint alkalmassági tényező nem volt követelmény a beválasztáshoz (lásd 4.4 pont). A vizsgálatból kizárásra kerültek a ≥ 2 ECOG teljesítménystátuszú, jelentős kardiovaszkuláris betegségben (például New York Heart Association szerinti III. vagy IV. osztályú szívbetegség, szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban, instabil arrhythmiák vagy instabil angina pectoris), jelentős aktív tüdőbetegségben szenvedő, vesekárosodásban szenvedő (CrCl < 50 ml/perc, emelkedett szérumkreatinin-szinttel), immunszuppresszív kezelést igénylő aktív autoimmun betegségben, aktív fertőzésekben (pl. krónikus aktív EBV-, akut vagy krónikus hepatitis C-, hepatitis B-, HIVfertőzésben), progresszív multifokális leukoencephalopathiában, jelenlegi vagy az anamnézisben szereplő központi idegrendszert (KIR-t) érintő lymphomában vagy KIR-t érintő betegségben szenvedő betegek, azok a betegek, akik anamnézisében szerepelt a makrofág-aktivációs szindróma/hemofagocitás lymphohistiocytosis, és a korábban allogén őssejt-transzplantáción vagy korábban szervátültetésen átesett betegek, vagy akiknél a májtranszaminázok szintje a normálérték felső határértékének legalább háromszorosa volt. Minden beteg kapott obinutuzumabbal történő előkezelést az 1. ciklus 1. napján. A betegek a fokozatos dózisemelésen alapuló adagolási rendnek megfelelően az 1. ciklus 8. napján 2,5 mg Columvi-t, az 1. ciklus 15. napján 10 mg Columvi-t, és a 2. ciklus 1. napján 30 mg Columvi-t kaptak. A betegek a 3–12. ciklus 1. napján továbbra is 30 mg Columvi-t kaptak. Az egyes ciklusok időtartama

21 nap volt. A betegek átlagosan 5 ciklus (medián érték) Columvi-kezelést kaptak (1–13 ciklus tartományban), 34,7%-uk 8 vagy több ciklust, 25,7%-uk pedig 12 ciklus Columvi-kezelést kapott. A kiindulási demográfiai és betegségjellemzők a következők voltak: a medián életkor 66 év (21–90 év tartományban), 53,7%-uk 65 éves vagy idősebb és 15,7%-uk 75 éves vagy idősebb; 69,4%-uk férfi; 74,1%-uk fehér, 5,6%-uk ázsiai és 0,9%-uk fekete vagy afroamerikai; 5,6%-uk hispán vagy latinamerikai; valamint ECOG teljesítménystátuszuk 0 (46,3%) vagy 1 (52,8%) volt. A legtöbb beteg (71,3%) másként nem meghatározott DLBCL-ben, 7,4%-uk follicularis lymphomából transzformált DLBCL-ben, 8,3%-uk magas fokozatú B-sejtes lymphomában (high grade B-cell lymphoma, HGBCL) vagy follicularis lymphomából transzformált más szövettani formájú betegségben, 7,4%-uk HGBCL-ben, 5,6%-uk pedig primer mediastinalis nagy B-sejtes lymphomában (indolens betegség) (primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBCL) szenvedett. A korábbi vonalbeli kezelések medián száma 3 volt (2–7 tartományban), a betegek 39,8%-a 2 korábbi vonalbeli kezelést, 60,2%-uk pedig 3 vagy több korábbi vonalbeli kezelést kapott. Minden beteg részesült korábbi kemoterápiában (az összes beteg részesült alkilezőszerrel végzett kezelésben és 98,1%-uk kapott antraciklin-kezelést), és az összes beteg részesült korábban anti-CD20 monoklonális antitesttel végzett kezelésben; a betegek 35,2%-a kapott korábban CAR T-sejt terápiát, a 16,7%-uk pedig átesett autológ őssejttranszplantáción. A legtöbb beteg (89,8%) betegsége refrakter volt, a betegek 60,2%-ának volt primer refrakter betegsége, és 83,3%-uk refrakter volt a legutóbbi kezelésre. Az elsődleges hatásossági kimeneteli mutató a teljes válasz (complete response, CR) aránya volt, amelynek értékelését egy független vizsgálóbizottság (independent review committee, IRC) végezte a 2014-es luganói kritériumok alapján. A medián teljes utánkövetési időtartam 15 hónap volt (0– 21 hónap tartományban). A másodlagos hatásossági kimeneteli mutatók közé tartozott a teljes terápiás válaszarány (overall response rate, ORR), a válasz időtartama (duration of response, DOR), a teljes válasz időtartama (duration of complete response, DOCR), valamint az első teljes válaszig eltelt idő (time to first complete response, TFCR), amelynek értékelését az IRC végezte. A hatásossági eredményeket a 8. táblázat foglalja össze.

8. táblázat: A relabált vagy refrakter DLBCL-ben szenvedő betegeknél megfigyelt hatásosság

összefoglalása

Hatásossági végpontok Columvi

N=108

Teljes válasz

CR-t mutató betegek, n (%) 38 (35,2) 95%-os CI [26,24; 44,96]

Összesített válaszarány

CR-t vagy PR-t mutató betegek, n (%) 54 (50,0) 95%-os CI [40,22; 59,78] 1

Teljes válasz időtartama

Medián DOCR, hónap [95%-os CI] NE [18,4; NE] Tartomány, hónap 2 2 0 −20 3 12 hónapos DOCR, % [95%-os CI] 74,6 [59,19; 89,93] 4

A válasz időtartama

Medián időtartam, hónap [95%-os CI] 14,4 [8,6; NE] Tartomány, hónap 2 2 0 −20

Hatásossági végpontok Columvi

N=108

Az első teljes válaszig eltelt idő

Medián TFCR, nap [95%-os CI] 42 [41; 47] Tartomány, nap 31–308 CI (confidence interval) =konfidencia intervallum; NE (not estimable) =nem becsülhető meg; PR (partial response) =részleges válasz. Hipotézisvizsgálatot az elsődleges végponton, az IRC által értékelt CR arányon végeztek. 1 A DOCR a meghatározás szerint az első teljes válasz napjától a betegség progressziójáig vagy bármilyen okból bekövetkező halálozásig tart. 2 Cenzorált megfigyelések. 3 Kaplan-Meier becsléseken alapuló eseménytől mentes arányok. 4 A DOR a meghatározás szerint az első válasz (PR vagy CR) napjától a betegség progressziójáig vagy bármilyen okból bekövetkező halálozásig tart. A medián utánkövetés a DOR esetében 12,8 hónap volt (0–20 hónap tartományban). Columvi gemcitabinnal és oxaliplatinnal kombinációban A Columvi hatásosságát gemcitabinnal és oxaliplatinnal (Columvi+GemOx) kombinációban egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, randomizált klinikai vizsgálatban, a GO41944 (STARGLO) vizsgálatban értékelték, 274 relabált vagy refrakter, külön nem részletezett DLBCL-ben (DLBCL NOS) szenvedő betegen. A vizsgálatba olyan DLBCL NOS-ban szenvedő betegeket vontak be, akik csak egy előzetes terápiás vonalat kaptak, de nem voltak jelöltek autológ őssejt-transzplantációra (ASCT), vagy korábban ≥ 2 kezelésben részesültek. Olyan betegeket vontak be, akiknél az ECOG teljesítmény státusz ≤ 2, CrCL ≥ 30 ml/perc, máj transzaminázok ≤ 2,5 × ULN, nem volt jelentős cardiovascularis betegség (például a New York Heart Association III. vagy IV. osztályába tartozó szívbetegség, myocardialis infarctus az elmúlt 3 hónapban, instabil arrhythmia vagy instabil angina), nem volt aktuális vagy korábbi CNS lymphoma vagy CNS betegség, nem volt immunszuppresszív kezelést igénylő aktív autoimmun betegség, nem volt aktív fertőzés (pl. krónikus aktív EBV, aktív hepatitis B, hepatitis C), és a következők egyike sem fordult elő az anamnézisben: HIV, progresszív multifokális leukoencephalopathia, hemophagocytás lymphohistiocytosis, előzetes allogén őssejt transzplantáció vagy előzetes szervátültetés. Kizárták a HGBCL-ben vagy PMBCL-ben szenvedő betegeket, és azokat, akiknek az anamnézisében DLBCL-é transzformált indolens betegség szerepelt. Azokat a betegeket, akik csak egy előzetes terápiás vonalat kaptak, nem tekintették transzplantációra alkalmasnak, ha a következő kritériumok közül legalább egy fennállt: ≥ 70 éves kor, ECOG teljesítmény státusz 2, balkamrai ejekciós frakció ≤ 40%, elégtelen válasz a mentőterápiára ASCT előtt, CrCl ≤ 45 ml/perc, egyéb komorbiditások vagy kritériumok, amelyek kizárják a transzplantáció helyi gyakorlati szabványok vagy a vizsgáló véleménye alapján történő alkalmazását, vagy a beteg elutasítja a nagydózisú kemoterápiát és/vagy transzplantációt. A betegeket 2:1 arányban randomizálták Columvi+GemOx (N=183) vagy rituximab és gemcitabin plusz oxaliplatin (R-GemOx; n=91) kombinációs kezelésre 8 cikluson keresztül, amit 4 további Columvi monoterápiás ciklus követett a Columvi+GemOx karon. A randomizációt a megelőző szisztémás DLBCL kezelések száma (1 vs. ≥ 2) és az utolsó szisztémás kezelés eredménye (relabált vs. refrakter) szerint tovább stratifikálták. A Columvi+GemOx karon a betegek az obinutuzumab előkezelést az 1. ciklus 1. napján kapták, amit a Columvi 2,5 mg-os adagja követett az 1. ciklus 8. napján, majd 10 mg Columvi az 1. ciklus 15. napján és 30 mg Columvi a 2. ciklus 1. napján a fokozatos dózisemelésen alapuló adagolás rendnek megfelelően. A 3-12. ciklusok 1. napján a betegek továbbra is kaptak 30 mg Columvi-t. A gemcitabint 2 2 (1000 mg/m ) és az oxaliplatint (100 mg/m ) intravénásan alkalmazták az 1. ciklus 2. napján, majd a további ciklusok 1. napján a 8. ciklusig. Mindkét karon a kezelési ciklus időtartama 21 nap volt. A betegek medián 11 ciklus Columvi-kezelésben részesültek (tartomány: 1-13 ciklus); 64,5% 8 vagy több ciklust, 44,8% pedig 12 ciklus Columvi-kezelést kapott.

A kiindulási demográfiai és betegségjellemzők a következők voltak: medián életkor 68 év (tartomány: 20-88 év), ebből 62,8% volt 65 éves vagy idősebb és 23,7% volt 75 éves vagy idősebb; 57,7% férfi; 42% fehér, 50% ázsiai és 1,1% fekete vagy afroamerikai; 5,8% hispán vagy latin; és a betegek ECOG teljesítmény státusza 0 (43,3%), 1 (46,6%) vagy 2 (10,1%) volt. A betegek többsége (62,8%) 1 előzetes szisztémás kezelést kapott; a betegek 37,2%-a 2 vagy több előzetes kezelést. Minden beteg kapott előzőleg kemoterápiát és a legtöbben (98,5%) korábban anti-CD20 monoklonális antitest terápiát kaptak; a betegek 7,7%-a kapott előzőleg CAR T-sejt terápiát és a betegek 4,0%-a kapott autológ őssejt transzplantációt. A betegek többsége (66,8%) refrakter, 55,8%-a primer refrakter betegségben szenvedett, és 60,6%-a volt refrakter a legutóbbi megelőző terápiájára. A leggyakoribb okok, amelyek miatt a betegeket nem tekintették transzplantációra alkalmasnak, az életkor (42,3%), a beteg elutasította a nagydózisú kemoterápiát és/vagy a transzplantációt (34,7%) és a mentőterápiára adott elégtelen válaszreakció (9,9%) voltak. Az elsődleges hatásossági paraméter a teljes túlélés (OS) volt. Az előre meghatározott elsődleges analízis idején a Columvi+GemOx karba randomizált betegeknél a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását figyelték meg az R-GemOx karba randomizált betegekhez képest. (HR 0,59, 95%-os CI: 0,40, 0,89; p-érték=0,011). Az R-GemOx karon a medián OS 9,0 hónap volt (95%-os CI: 7,3, 14,4) és nem érték el a Columvi+GemOx karon (95%-os CI: 13,8, NE). Statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg a progressziómentes túlélés (PFS) és a CR arányában, az IRC szerint, a Columvi+GemOx esetében az R-GemOx-hoz képest. A medián PFS 12,1 hónap volt (95%os CI: 6,8, 18,3) a Columvi+GemOx karon, szemben a 3,3 hónappal (95%-os CI: 2,5, 5,6) az R- GemOx karon (HR 0,37, 95%-os CI: 0,25, 0,55; p-érték<0,001). A teljes válaszadási arány 50,3% volt Columvi+GemOx esetén, szemben az R-GemOx 22,0%-os arányával, ami 28,3%-os különbség (pérték<0,001). A teljes túlélés, a PFS és teljes válasz tekintetében egy újabb 10,5 hónapos követés után végzett új elemzés eredményei továbbra is azt mutatták, hogy a Columvi+GemOx előnyösebb az R-GemOx-nál. A legfontosabb eredményeket a 9. táblázat foglalja össze. A frissített elemzésből származó, az OS-re és a PFS-re vonatkozó Kaplan−Meier-görbéket az 1. és a 2. ábra mutatja be. A frissített elemzés idején végzett feltáró alcsoportelemzés 1,09-es OS relatív hazárdot (95%-os CI: 0,54, 2,18) és 0,84-es PFS relatív hazárdot (95%-os CI: 0,44, 1,59) mutatott ki az Európában bevont betegek esetében.

9. táblázat: Hatásosság relabált vagy refrakter DLBCL-ben szenvedő betegek esetében, akiket

Columvi-val, gemcitabinnal és oxaliplatinnal (ITT) kombinációban kezeltek

Frissített elemzés

(medián megfigyelési idő=20,7 hónap)

Hatásossági végpontok Columvi+

R-GemOx

GemOx

n=91

n=183

Teljes túlélés

Halálozások száma (%) 80 (43,7) 52 (57,1) Medián (95%-os CI), hónapok 25,5 (18,3; NE) 12,9 (7,9; 18,5) HR (95%-os CI) 0,62 (0,43; 0,88)

Progressziómentes túlélés - IRC által értékelve

Eseményt mutató betegek száma (%) 90 (49,2) 54 (59,3) Medián (95%-os CI), hónapok 13,8 (8,7; 20,5) 3,6 (2,5; 7,1) HR (95%-os CI) 0.40 (0,28; 0,57)

Teljes válaszadási arány - IRC által értékelve

Válaszadók (%) 107 (58,5) 23 (25,3) A válaszarány különbsége (95%-os 33,2 (20,9; 45,5) CI), %

Objektív válaszadási arány - IRC által értékelve

Válaszadók (%) (CR, PR) 125 (68,3) 37 (40,7) Különbség a válaszarányok között (95%- 27,7 (14,7; 40,6) os CI), % CI=konfidencia intervallum; HR=relatív hazárd; NE=nem becsülhető.

1. ábra: Kaplan−Meier-görbe a teljes túlélésről a GO41944 vizsgálatban (STARGLO, frissített

analízis; ITT)

R-GemOx (n=91) Glofit-GemOx (n=183) Cenzorált

Idő (Hónapok)

Veszélyeztetett betegek száma R-GemOx NE Glofit-GemOx NE

2. ábra: Kaplan−Meier-görbe az IRC által értékelt progressziómentes túlélésről a GO41944

vizsgálatban (STARGLO, frissített analízis; ITT)

R-GemOx (n=91) Glofit-GemOx (n=183) Cenzorált

Idő (Hónapok)

Veszélyeztetett betegek száma R-GemOx NE NE NE Glofit-GemOx NE

Immunogenitás A vizsgálatokban részt vevő 608 betegből mindössze 4 beteg (0,7%) bizonyult negatívnak antiglofitamab antitestekre a kiinduláskor, és vált pozitívvá a kezelést követően. A glofitamab elleni antitesteket termelő betegek korlátozott száma miatt nem lehet következtetéseket levonni az immunogenitásnak a hatásosságra vagy biztonságosságra gyakorolt esetleges hatásáról. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Columvi vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az érett B-sejtes daganatok kezelése javallatában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A nem kompartmentális elemzések azt mutatják, hogy a glofitamab szérumkoncentrációja az infúzió végén éri el a maximális szintet (Cmax) és biexponenciálisan csökken. A glofitamab lineáris és dózisarányos farmakokinetikát mutat a vizsgált dózistartományban (0,005–30 mg) és ez az időtől független. Felszívódás A Columvi-t intravénás infúzió formájában adják be. A glofitamab csúcskoncentrációját (Cmax) az infúzió végén érték el.

Eloszlás Intravénás beadást követően a centrális megoszlási térfogat 3,34 l volt, ami megközelíti a szérum teljes térfogatát. A perifériás megoszlási térfogat 2,35 l-nek adódott. Biotranszformáció A glofitamab metabolizmusát nem vizsgálták. Az antitestek döntően katabolizmus révén ürülnek ki a szervezetből. Elimináció A glofitamab szérumkoncentráció-idő adatai egy két kompartmentes populációs farmakokinetikai modellel írhatók le, valamint mind időtől független, mind időben változó clearance-t tartalmaz. Az időfüggetlen útvonalon történő kiürülés becsült sebessége 0,633 l/nap, a kezdeti időben változó útvonalon történő kiürülésé pedig 0,814 l/nap, amelyben az idő múlásával exponenciális csökkenés következik be (Kdes ~ 1,5/nap). A kezdeti teljes kiürülési értéktől a csak időfüggetlen kiürülésig tartó csökkenés felezési idejét 0,471 napra becsülték. Az effektív felezési idő a lineáris fázisban (azaz miután az időben változó kiürülés hozzájárulása elhanyagolható mértékűre csökkent) 7,92 nap (mértani átlag, 95%-os CI: 4,69; 11,90) a populációs farmakokinetikai elemzés alapján. Különleges betegcsoportok Idősek A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a 65 éves és annál idősebb és a 65 év alatti betegek között nem mutatkozott különbség a glofitamab-expozícióban. Vesekárosodás A glofitamab populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a kreatinin-clearance nem befolyásolja a glofitamab farmakokinetikáját. A glofitamab farmakokinetikája hasonló az enyhe vagy közepesen súlyos (CrCl 30 – < 90 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél, valamint a normál vesefunkciójú betegeknél. A Columvi-t súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Májkárosodás A populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatták, hogy az enyhe májkárosodás nem befolyásolja a glofitamab farmakokinetikáját. A glofitamab farmakokinetikája az enyhe májkárosodásban szenvedő betegekben (az összbilirubinszint > ULN – ≤ 1,5 × ULN, vagy a GOT-szint > ULN) hasonló volt a normál májfunkciójú betegekéhez. A Columvi-t közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Az életkor, a nem és a testtömeg hatása Nem figyeltek meg klinikai szempontból jelentős különbségeket a glofitamab farmakokinetikájában az életkor (21–90 év), a nem és a testtömeg (31–148 kg) alapján.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem végeztek vizsgálatokat a glofitamab karcinogén potenciáljára és mutagén potenciáljára vonatkozóan. Termékenység Nem végeztek vizsgálatokat állatokon a glofitamab termékenységre gyakorolt hatásának értékelésére.

Reprodukciós toxicitás Nem végeztek vizsgálatokat állatokon a glofitamab reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitásának értékelésére. Az antitestek első trimeszterben megfigyelt placentán történő csekély mértékű átjutása, a glofitamab hatásmechanizmusa (B-sejt-depléció, célpontfüggő T-sejt-aktiváció és citokinfelszabadulás), a glofitamab rendelkezésre álló biztonságossági adatai, valamint az egyéb CD20-elleni antitestekre vonatkozó adatok alapján a teratogenitás kockázata alacsony. Az elhúzódó B-sejt-depléció az opportunista fertőzések fokozott kockázatához vezethet, ami a magzat elvesztését okozhatja. A Columvi beadásával összefüggő átmeneti CRS szintén káros lehet a magzatra (lásd 4.6 pont). Szisztémás toxicitás Egy makákókon végzett vizsgálatban a glofitamab (0,1 mg/kg) – obinutuzumab előkezelés nélkül alkalmazott – egyszeri intravénás adagját követően súlyos CRS-t mutató állatoknál az emésztőrendszerben eróziók, a lépben és a máj szinuszoidjaiban, valamint szórványosan néhány más szervben gyulladásos sejtinfiltráció jelentkezett. Ezeket a gyulladásos sejtes beszűrődéseket valószínűleg a citokin által kiváltott immunsejt-aktiváció idézte elő. Az obinutuzumabbal történő előkezelés a perifériás vér és a nyirokszövet B-sejtjeinek depléciója révén a glofitamab által kiváltott citokin-felszabadulás és a kapcsolódó káros hatások mérséklődését eredményezte. Ez a glofitamab legalább 10-szer nagyobb dózisának (1 mg/kg) alkalmazását tette lehetővé makákók esetében, amely a humán Cmax-érték 3,74-szeres növekedését eredményezte az ajánlott 30 mg-os dózis mellett tapasztalt Cmax-értékhez képest. A glofitamabbal kapcsolatos valamennyi eredményre farmakológiai hatás következményeként tekintettek és reverzibilisnek ítéltek. Négy hétnél hosszabb ideig tartó vizsgálatokat nem végeztek, mivel a glofitamab erősen immunogén volt a makákók esetében, ami az expozíció és a farmakológiai hatás csökkenését eredményezte. Mivel az összes relabált vagy refrakter DLBCL-ben kezelendő beteg korábban már kapott CD20-elleni kezelést, a többségüknek valószínűleg alacsony lesz a keringő B sejt szintje az obinutuzumab-kezelés előtt, az előzetes CD20-elleni terápia utóhatása miatt. Ezért az állatmodell előzetes rituximab- (vagy más CD20-elleni) kezelés nélkül nem feltétlenül tükrözi teljesen a klinikai környezetet.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Hisztidin Hisztidin-hidroklorid-monohidrát Metionin Szacharóz Poliszorbát 20 (E432) Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 30 hónap.

Hígított oldat intravénás infúzióhoz A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 2 °C és 8 °C között tárolva legfeljebb 72 óráig, illetve 30 °C-on tárolva 24 óráig igazolt, amelyet egy legfeljebb 8 órás infúziós idő követhet. Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig történő tárolás ideje és körülményei a felhasználó felelőssége, amely normál körülmények között nem haladhatja meg a 24 órát 2 °C és 8 °C között (hűtőszekrényben) tárolva, kivéve, ha a hígítás kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C- 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Columvi 2,5 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 2,5 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátum 6 ml-es (színtelen I-es típusú üveg) injekciós üvegben, (butilgumi) dugóval lezárva. Egy db injekciós üveget tartalmazó kiszerelés. Columvi 10 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 10 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátum 15 ml-es (színtelen I-es típusú üveg) injekciós üvegben, (butilgumi) dugóval lezárva. Egy db injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Columvi hígított oldat intravénás infúziós zsákkal (minden dózis esetében) vagy intravénás fecskendős infúzióval (csak a 2,5 mg-os dózis esetében) adható be. A hígításra vonatkozó utasítások

• A Columvi nem tartalmaz tartósítószert és kizárólag egyszeri felhasználásra szolgál.
• A Columvi-t az intravénásan történő beadás előtt hígítani kell, amit kizárólag egészségügyi

szakember végezhet el, aszeptikus technikát alkalmazva.

• Vizsgálja meg szabad szemmel a Columvi-t tartalmazó injekciós üveget a beadás előtt, hogy

nem tartalmaz-e szilárd részecskéket vagy nem színeződött-e el. A Columvi tiszta, színtelen oldat. Semmisítse meg az injekciós üveget, ha az oldat zavaros, elszíneződött vagy látható részecskéket tartalmaz. Intravénás zsákos infúzió elkészítése

• Vegye ki a 10. táblázatban szereplő megfelelő térfogatú 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid

oldatos injekciót vagy 4,5 mg/ml-es (0,45%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót az infúziós zsákból egy steril injekciós tű és fecskendő segítségével, és öntse ki azt.

• Egy steril injekciós tű és fecskendő segítségével vegye ki az injekciós üvegből a Columvi

koncentrátumnak a kívánt dózishoz szükséges mennyiségét és hígítsa fel azt az infúziós zsákban (lásd 10. táblázat). Az injekciós üvegben maradt fel nem használt részt meg kell semmisíteni.

• A hígítás utáni végső glofitamab-koncentrációnak 0,1 mg/ml és 0,6 mg/ml között kell lennie.

• A túlzott habzás elkerülése érdekében óvatosan fordítsa meg az infúziós zsákot az oldat

összekeveréséhez. Ne rázza fel!

• Ellenőrizze az infúziós zsákot, hogy nem tartalmaz-e részecskéket, és ha igen, semmisítse meg.
• Az intravénás infúzió megkezdése előtt az infúziós zsák tartalmának szobahőmérsékletűnek

(25 °C) kell lennie.

10. táblázat: A Columvi hígítása az intravénás zsákos infúzióhoz

A 9 mg/ml-es (0,9%-os)

vagy 4,5 mg/ml-es

A Columvi

A Columvi Az infúziós zsák (0,45%-os) nátrium-

koncentrátum

beadandó adagja mérete klorid oldatos injekció

hozzáadandó térfogata

kiveendő és kiöntendő

térfogata

50 ml 27,5 ml 2,5 ml 2,5 mg 100 ml 77,5 ml 2,5 ml 50 ml 10 ml 10 ml 10 mg 100 ml 10 ml 10 ml 50 ml 30 ml 30 ml 30 mg 100 ml 30 ml 30 ml Intravénás fecskendős infúzió elkészítése (csak 2,5 mg-os dózis) A dózis elkészítéséhez használjon kétfecskendős módszert csatlakozóval. A hígított oldat végső térfogata 25 ml.

• Egy infúziós zsákból szívjon fel a megfelelő méretű (pl. 30 ml-es) fecskendőbe 22,5 ml

9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót vagy 4,5 mg/ml-es (0,45%-os) nátriumklorid oldatos injekciót.

• Egy steril tű segítségével szívjon fel az injekciós üvegből 2,5 ml Columvi koncentrátumot egy

második fecskendőbe. Az injekciós üvegben maradt fel nem használt részt meg kell semmisíteni.

• Rögzítsen egy csatlakozót a két fecskendőhöz, és töltse át a Columvi koncentrátumot abba a

fecskendőbe, amely a 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót vagy 4,5 mg/ml-es (0,45%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót tartalmazza. A hígítás utáni végső glofitamabkoncentrációnak 0,1 mg/ml-nek kell lennie.

• Csatlakoztassa le a fecskendőket. Szívjon levegőt a Columvi hígított oldatot tartalmazó

fecskendőbe és zárja le.

• A túlzott habzás elkerülése érdekében óvatosan fordítsa meg a fecskendőt az oldat

összekeveréséhez. Ne rázza fel!

• A beadás előtt távolítsa el a légbuborékokat a fecskendőből.

Alkalmazás Kizárólag intravénás infúzió formájában alkalmazandó. Tilos intravénásan lökésszerűen vagy bólusban beadni. Intravénás infúzió formájában, erre kijelölt infúziós szereléken keresztül, intravénás infúziós pumpa vagy fecskendős pumpa használatával, legfeljebb 8 óra alatt kell beadni. Amint a Columvi infúziós zsák vagy fecskendő kiürült a teljes Columvi adag beadása érdekében ki kell tisztítani az infúziós szereléket egy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót vagy 4,5 mg/ml-es (0,45%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót tartalmazó infúziós zsákkal vagy fecskendővel. Az infúziót a 2. táblázat szerinti változatlan sebességgel kell folytatni.

Inkompatibilitások A Columvi hígításához kizárólag 9 mg/ml-es (0,9%-os) vagy 4,5 mg/ml-es (0,45%-os) nátrium-klorid oldatos injekció használható, mivel más oldószereket nem vizsgáltak. 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval való hígítás esetén a Columvi kompatibilis a poli(vinil-kloridból) (PVC), polietilénből (PE), polipropilénből (PP) vagy poliolefinből készült intravénás infúziós zsákokkal. 4,5 mg/ml-es (0,45%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval való hígítás esetén a Columvi kompatibilis a PVC-ből készült intravénás infúziós zsákokkal. 9 mg/ml-es (0,9%-os) vagy 4,5 mg/ml-es (0,45%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval való hígítás esetén a Columvi kompatibilis a PP-ből készült fecskendőkkel. Nem figyeltek meg inkompatibilitást a készítménnyel érintkező, poliuretán (PUR), PVC, PE, polibutadién (PBD), poliéter-uretán (PEU), polikarbonát (PC), szilikon, politetrafluor-etilén (PTFE) vagy akrilnitril-butadién-sztirol (ABS) felületű infúziós szerelékekkel, valamint a poliéterszulfonból (PES) vagy poliszulfonból készült in-line szűrőmembránokkal. Az in-line szűrőmembránok használata nem kötelező. Ártalmatlanítás A Columvi injekciós üveg kizárólag egyszeri felhasználásra szolgál. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/23/1742/001 EU/1/23/1742/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. július 7. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. május 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.