Comirnaty Omicron XBB.1.5 10 mikrogramm/adag koncentrátum diszperziós injekcióhoz alkalmazási előírás

Comirnaty JN.1 30 mikrogramm/adag diszperziós injekció Comirnaty JN.1 30 mikrogramm/adag diszperziós injekció előretöltött fecskendőben Comirnaty JN.1 10 mikrogramm/adag diszperziós injekció COVID-19 mRNS vakcina

1. táblázat: Comirnaty JN.1 minőségi és mennyiségi összetétel

Egyadagos 30 mikrogramm injekciós üveg Egy, 0,3 ml-es adag bretovameránt – Comirnaty JN.1 (szürke kupak) egy COVID-19 30 mikrogramm/adag Többadagos mRNS vakcinát – diszperziós injekció injekciós üveg 6, egyenként 0,3 ml-es tartalmaz (2,25 ml) adag (nukleozid- (szürke kupak) módosított, lipid Comirnaty JN.1 nanorészecskékbe 30 mikrogramm/adag Előretöltött ágyazva) diszperziós injekció fecskendő adagonként előretöltött fecskendőben (0,3 ml). Egyadagos 10 mikrogramm injekciós üveg Egy, 0,3 ml-es adag bretovameránt – (kék kupak) egy COVID-19

Comirnaty JN.1 tartalmaz 10 mikrogramm/adag Többadagos (nukleoziddiszperziós injekció injekciós üveg 6, egyenként 0,3 ml-es módosított, lipid (2,25 ml) (kék adag nanorészecskékbe kupak) ágyazva) adagonként (0,3 ml). A bretovamerán egy egyszálú, 5’-cap struktúrát hordozó messenger RNS (mRNS), amelyet sejtmentes in vitro transzkripcióval állítanak elő a SARS-CoV-2 virális tüske (spike, S) proteinjét kódoló DNStemplátokról (Omicron JN.1). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

A Comirnaty JN.1 30 mikrogramm/adag diszperziós injekció fehértől törtfehérig terjedő színű diszperzió (pH: 6,9-7,9). A Comirnaty JN.1 10 mikrogramm/adag diszperziós injekció átlátszó vagy enyhén opálos színű diszperzió (pH: 6,9-7,9).

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Comirnaty JN.1 diszperziós injekció aktív immunizálásra javallott a SARS-CoV-2 által okozott COVID-19-betegség megelőzésére 5 éves és idősebb személyek körében. A vakcinát a hivatalos ajánlások szerint kell alkalmazni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Comirnaty JN.1 30 mikrogramm/adag diszperziós injekciót intramuscularisan kell beadni egyetlen

Korábban COVID-19-vakcinát kapott személyeknél a Comirnaty JN.1-et a COVID-19-vakcina legutóbbi dózisa után legalább 3 hónappal kell beadni. 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekek A Comirnaty JN.1 10 mikrogramm/adag diszperziós injekciót intramuscularisan kell beadni egyetlen

Korábban COVID-19-vakcinát kapott személyeknél a Comirnaty JN.1 készítményt a COVID-19vakcina legutóbbi dózisa után legalább 3 hónappal kell beadni. Súlyosan immunkompromittált személyek Súlyosan immunkompromittált személyeknek további dózisok is adhatók a nemzeti oltási ajánlásokkal összhangban (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők

A vakcina biztonságosságát és hatásosságát 6 hónapnál fiatalabb csecsemők esetében nem igazolták.

Az alkalmazás módja A Comirnaty JN.1 diszperziós injekciót intramuscularisan kell beadni (lásd 6.6 pont). Felhasználás

A preferált beadási hely a felkar deltaizma.

Tilos beadni a vakcinát intravascularisan, subcutan vagy intradermalisan. Tilos a vakcinát más vakcinával vagy gyógyszerrel azonos fecskendőben összekeverni. A vakcina beadása előtt elvégzendő óvintézkedéseket lásd a 4.4 pontban. A vakcina kiolvasztására, kezelésére és ártalmatlanítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Egyadagos injekciós üveg A Comirnaty JN.1 egyadagos injekciós üvege a vakcina 0,3 ml-es adagját tartalmazza.

• Szívjon fel egy 0,3 ml-es adag Comirnaty JN.1-et.

Többadagos injekciós üveg A Comirnaty JN.1 többadagos injekciós üvege a vakcina 6, egyenként 0,3 ml-es adagját tartalmazza.

• minden dózis 0,3 ml vakcinát tartalmazzon.
• ha az injekciós üvegből nem nyerhető már ki 0,3 ml teljes dózis, semmisítse meg az üveget és

annak maradék tartalmát.

• több üveg maradék tartalmából nem szabad összeállítani egy újabb adagot.

• A Comirnaty JN.1 a vakcina egy, 0,3 ml-es adagját tartalmazza egyadagos előretöltött

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Általános javaslatok Túlérzékenység és anafilaxia Anafilaxiás eseményekről számoltak be. Megfelelő orvosi kezelésnek és felügyeletnek rendelkezésre kell állnia a vakcina beadása után jelentkező anafilaxiás reakció esetére. A vakcina beadását követően szoros megfigyelés ajánlott legalább 15 percig. A Comirnaty egy korábbi dózisára anafilaxiás reakcióval reagáló személyeknek nem adható további dózis a vakcinából. Myocarditis és pericarditis A Comirnaty alkalmazását követően a myocarditis és pericarditis fokozott kockázata áll fenn. Ezek a betegségek akár az oltást követő néhány napon belül is jelentkezhetnek, és kialakulásuk általában 14 napon belül megtörtént. Gyakrabban figyelték meg őket a második oltást követően, és nagyobb gyakorisággal a fiatalabb férfiaknál (lásd 4.8 pont). A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a

legtöbb eset meggyógyul. Egyes esetek intenzív ellátást igényeltek, és halálos kimenetelű eseteket is megfigyeltek. Az egészségügyi szakembereknek figyelniük kell a myocarditis és a pericarditis jeleire és tüneteire. A beoltott személyek (ideértve a szülőket és gondozókat is) figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha az oltást követően myocarditisre vagy pericarditisre utaló tüneteket, például (akut és tartós) mellkasi fájdalmat, légszomjat vagy palpitációkat tapasztalnak. Az egészségügyi szakemberek a diagnózis megállapításához és a betegségek kezeléséhez vegyék figyelembe az írásos ajánlásokat és/vagy egyeztessenek szakorvossal. Szorongással kapcsolatos reakciók A vakcina beadásával összefüggésben szorongással kapcsolatos reakciók, köztük vazovagális reakciók (ájulás), hiperventilláció vagy stresszel kapcsolatos reakciók (pl. szédülés, palpitáció, magasabb szívfrekvencia, ingadozó vérnyomás, paraesthesia, hypaesthesia és izzadás) fordulhatnak elő magára a tűszúrásra adott válaszként. A stresszel kapcsolatos reakciók átmenetiek és maguktól elmúlnak. Az oltott személyeknek javasolni kell, hogy tájékoztassák az oltást beadó személyt a tüneteikről, hogy azokat értékelhesse. Fontos óvintézkedéseket alkalmazni az ájulás miatti sérülések elkerülése érdekében. Egyidejűleg fennálló betegségek A vakcina beadását el kell halasztani, ha az egyénnek magas lázzal járó akut betegsége vagy akut fertőzése van. Kisebb fertőzés és/vagy hőemelkedés miatt nem kell az oltást halasztani. Thrombocytopenia és koagulációs zavar Mint minden intramuscularis injekciónál, a vakcina beadása során körültekintéssel kell eljárni az antikoaguláns terápiát kapó vagy thrombocytopeniás, illetve véralvadási zavarban (például hemofíliában) szenvedő egyéneknél, mivel náluk vérzés vagy véraláfutás fordulhat elő az intramuscularis alkalmazást követően. Immunkompromittált személyek A biztonságosságot és az immunogenitást korlátozott számú immunkompromittált személynél vizsgálták, beleértve az immunszuppresszáns kezelést kapó személyeket (lásd 4.8 és 5.1 pont). A Comirnaty JN.1 hatásossága az immunkompromittált személyek esetében kisebb lehet. A védettség ideje A vakcina által biztosított védelem ideje nem ismert, mert meghatározása folyamatban van a jelenleg zajló klinikai vizsgálatok során. A vakcina hatásosságának korlátai Mint minden vakcinánál, a Comirnaty JN.1-gyel végzett vakcináció esetében is előfordulhat, hogy az nem véd meg minden beoltott személyt. Lehetséges, hogy az oltottak nem lesznek teljesen védettek a vakcina beadását követő 7. napig.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Comirnaty JN.1 30 mikrogramm/adag diszperziós injekció beadható a szezonális influenza elleni

18 éves és idősebb egyéneknél a Comirnaty JN.1 pneumococcus konjugált vakcinával (PCV)

18 éves és idősebb egyéneknél a Comirnaty JN.1 respiratorikus szinciciális vírus (RSV) elleni

65 éves és idősebb egyéneknél a Comirnaty JN.1 RSV elleni adjuvánsmentes rekombináns fehérjevakcinával és nagy dózisú influenza elleni vakcinával egyidejűleg is beadható.

A különböző injekciós vakcinákat eltérő injekciós helyeken kell beadni. A Comirnaty JN.1 10 mikrogramm/adag diszperziós injekció más vakcinákkal történő egyidejű alkalmazását nem vizsgálták.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A Comirnaty JN.1 terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében még nem állnak rendelkezésre adatok.

Comirnaty JN.1 alkalmazható terheseknél.

A Comirnaty JN.1 szoptatás alatt történő alkalmazása tekintetében még nem állnak rendelkezésre adatok.

JN.1 alkalmazható szoptató anyáknál.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Comirnaty JN.1 nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban a 4.8 pontban felsorolt hatások némelyike

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összegzése A Comirnaty JN.1 biztonságosságára a korábbi Comirnaty vakcinák biztonságossági adataiból lehet következtetni. Eredetileg jóváhagyott Comirnaty vakcina 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekek – 2 dózis után A 3. vizsgálatban (Study 3) összesen 3109 gyermek (5-11 évesek) kapott legalább 1 dózis eredetileg jóváhagyott Comirnaty 10 mikrogramm vakcinát, és összesen 1538 gyermek (5-11 évesek) kapott placebót. A II/III. fázisú 3. vizsgálat elemzésekor – amelyet a 2022. május 20-i határideig gyűjtött

adatokkal végeztek – 2206 gyermeket (1481 fő a Comirnaty 10 mikrogramm-csoportban és 725 fő a placebocsoportban) követtek a Comirnaty 10 mikrogramm második dózisának beadását követően legalább 4 hónapig a placebokontrollos, titkosított elrendezésű utánkövetési időszakban. A 3. vizsgálat biztonságossági értékelése folyamatban van. A Comirnaty átfogó biztonságossági profilja az 5-11 évesek körében hasonló volt a 16 éves és idősebb résztvevők körében megfigyeltekhez. Azon 5-11 éves gyermekek körében, akik 2 dózist kaptak, a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: fájdalom az injekció beadásának helyén (> 80%), fáradtságérzés (> 50%), fejfájás (> 30%), az injekció beadási helyén jelentkező bőrpír és duzzanat (≥ 20%), izomfájdalom, hidegrázás és hasmenés (> 10%). 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekek – emlékeztető dózis után A 3. vizsgálat (Study 3) egy alvizsgálatában összesen 2408 gyermek (5-11 évesek) kapott Comirnaty 10 mikrogramm emlékeztető dózist az elsődleges sorozat befejezése után legalább 5 hónappal (5,3-19,4 hónap). A II/III. fázisú 3. vizsgálat elemzéseit a 2023. február 28-i határideig gyűjtött adatokkal végezték (medián utánkövetési idő 6,4 hónap volt). Az emlékeztető dózis átfogó biztonságossági profilja hasonló volt az első vakcinasorozat után megfigyelthez. Az 5-11 éves gyermekek körében az emlékeztető dózis után a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: fájdalom az injekció beadásának helyén (> 60%), fáradtságérzés (> 30%), fejfájás (> 20%), izomfájdalom, hidegrázás, az injekció beadási helyén jelentkező bőrpír és duzzanat (> 10%). 12-15 éves gyermekek és serdülők – 2 dózis után A 2. vizsgálat hosszú távú biztonságossági utánkövetésének elemzésében 2260, 12 és 15 év közötti életkorú résztvevő (1131 fő a Comirnaty csoportban és 1129 fő a placebocsoportban) adatai szerepeltek. Közülük 1559 e korcsoportba tartozó résztvevőt (786 fő a Comirnaty csoportban és 773 fő a placebocsoportban) a második dózis beadását követően ≥ 4 hónapig követtek. A Comirnaty teljes biztonságossági profilja a 12-15 éves serdülők körében hasonló volt a 16 éves és idősebb résztvevők körében megfigyeltekhez. A 2 adagban részesülő 12-15 évesek körében a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: fájdalom az injekció beadásának helyén (> 90%), fáradtságérzés és fejfájás (> 70%), izomfájdalom és hidegrázás (> 40%), ízületi fájdalom és láz (> 20%). 16 éves és idősebb résztvevők – 2 dózis után A 2. vizsgálatban (Study 2) összesen 22 026 fő –16 éves és idősebb résztvevő – kapott legalább 1 dózis eredetileg jóváhagyott Comirnaty vakcinát, és összesen 22 021 fő – 16 éves és idősebb résztvevő – kapott placebót (köztük 16 és 17 éves korú serdülők is, a vakcinát kapó csoportban 138 fő, a placebót kapó csoportban pedig 145 fő). Összesen 20 519, 16 éves és idősebb résztvevő kapott 2 dózis Comirnaty készítményt. A 2. vizsgálat (Study 2) elemzésének idején összesen 25 651 (58,2%) fő 16 éves és idősebb résztvevőt (13 031 fő a Comirnaty csoportban és 12 620 fő a placebocsoportban) követtek a második dózis beadása után ≥ 4 hónapig, az adatgyűjtés leállítási ideje 2021. március 13. volt a placebokontrollos, titkosított elrendezésű utánkövetési időszakban, egészen a titkosítás feloldásáig. Ez összesen 15 111, (7704 fő a Comirnaty csoportban és 7407 fő a placebocsoportban), 16-55 éves résztvevőt, és összesen 10 540 (5327 fő a Comirnaty csoportban és 5213 fő a placebocsoportban) 56 éves és idősebb résztvevőt jelent. A 16 éves és idősebb, 2 dózisban részesülő résztvevők körében leggyakrabban előforduló mellékhatások a következők voltak: fájdalom a beadás helyén (> 80%), fáradtságérzés (> 60%), fejfájás (> 50%), izomfájdalom (>40%), hidegrázás (> 30%), ízületi fájdalom (> 20%), valamint láz és az injekció beadási helyén jelentkező duzzanat (> 10%), és ezek általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és a vakcina beadása után pár napon belül elmúltak. A magasabb életkorral a reaktogenitási események előfordulási gyakorisága némileg csökken.

A kiinduláskor SARS-CoV-2-re szeropozitív, Comirnaty készítményt kapó 545, 16 éves és idősebb résztvevő biztonságossági profilja hasonló volt az átlagpopulációéhoz. 12 éves és idősebb résztvevők – emlékeztető dózis után A II/III. fázisú 2. vizsgálat (Study 2) egy alcsoportja, 18 és 55 év közötti 306 felnőtt, akik teljesítették a Comirnaty eredeti 2 adagos kezelési sémáját, emlékeztető dózis Comirnaty készítményt kaptak megközelítőleg 6 hónappal (4,8-8,0 hónappal) a 2. dózis beadása után. Azoknál a résztvevőknél, akik emlékeztető dózist kaptak, a medián utánkövetési idő 8,3 hónap (1,1–8,5 hónap) volt, és 301 résztvevőt követtek ≥ 6 hónapig az emlékeztető dózis beadástól a záró dátumig (2021. november 22). Az emlékeztető dózis teljes biztonságossági profilja hasonló volt a 2. dózis után tapasztaltakhoz. A 18 és 55 év közötti résztvevők leggyakoribb mellékhatásai a következők voltak: fájdalom az injekció beadásának helyén (> 80%), fáradtságérzés (> 60%), fejfájás (> 40%), izomfájdalom (> 30%), hidegrázás és ízületi fájdalom (> 20%). A 4. vizsgálat (Study 4) egy placebokontrollos, emlékeztető dózist alkalmazó vizsgálat, amelyben olyan 16 éves és idősebb személyek vettek részt, akik korábban részt vettek a 2. vizsgálatban (Study 2). A résztvevők emlékeztető dózis Comirnaty készítményt (5081 fő) vagy placebót (5044 fő) kaptak a Comirnaty második dózisa után legalább 6 hónappal. Azoknál a résztvevőknél, akik emlékeztető dózist kaptak, a medián utánkövetési idő 2,8 hónap (0,3–7,5 hónap) volt a placebokontrollos, titkosított elrendezésű utánkövetési időszakban az emlékeztető dózis beadástól a záró dátumig (2022. február 8). Közülük 1281 résztvevőt (895 Comirnaty és 386 placebo) követtek ≥ 4 hónapig a Comirnaty emlékeztető dózisának beadástól. A Comirnaty készítménnyel kapcsolatban új mellékhatást nem azonosítottak. A II/III. fázisú 2. vizsgálat (Study 2) egy alcsoportja, 12 és 15 év közötti 825 serdülő, akik teljesítették a Comirnaty eredeti 2 dózisos kezelési sémáját, emlékeztető dózis Comirnaty készítményt kaptak megközelítőleg 11,2 hónappal (tartomány: 6,3–20,1 hónappal) a 2. dózis beadása után. Összességében azoknál a résztvevőknél, akik emlékeztető dózist kaptak, a medián utánkövetési idő 9,5 hónap (tartomány: 1,5–10,7 hónap) volt a záró dátumig (2022. november 3.) rendelkezésre álló adatok alapján. A Comirnaty készítménnyel kapcsolatban új mellékhatást nem azonosítottak. 12 éves és idősebb résztvevők – következő emlékeztető dózisok után A 12 éves és idősebb résztvevőknél a Comirnaty emlékeztető dózisának biztonságosságára a 18 éves és idősebb résztvevőknél a Comirnaty emlékeztető dózisával végzett vizsgálatok biztonságossági adataiból lehet következtetni. 325 olyan 18 – ≤55 éves felnőtt, aki már kapott 3 dózis Comirnaty készítményt, emlékeztető dózis (negyedik dózis) Comirnaty oltásban részesült 90-180 nappal a 3. dózis beadása után. A Comirnaty emlékeztető oltást (negyedik dózis) kapó résztvevők medián utánkövetési ideje legalább 1,4 hónap volt a záró dátumig (2022. március 11.) Ezeknél a résztvevőknél a leggyakoribb mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom (> 70%), a fáradtságérzés (>60%), a fejfájás (>40%), az izomfájdalom és hidegrázás (> 20%), valamint az ízületi fájdalom (> 10%) voltak. A III. fázisú 4. vizsgálat (Study 4) alcsoportjában 305 olyan >55 éves felnőtt, aki már kapott 3 dózis Comirnaty készítményt, emlékeztető dózis (negyedik dózis) Comirnaty oltásban részesült 5-12 hónappal a 3. dózis beadása után. A Comirnaty emlékeztető oltást (negyedik dózis) kapó résztvevők medián utánkövetési ideje legalább 1,7 hónap volt a záró dátumig (2022. május 16.). A Comirnaty emlékeztető dózis (negyedik dózis) teljes biztonságossági profilja hasonló volt a Comirnaty emlékeztető dózis (harmadik dózis) után tapasztaltakhoz. Az >55 éves résztvevők leggyakoribb mellékhatásai a következők voltak: fájdalom az injekció beadásának helyén (> 60%), fáradtságérzés (> 40%), fejfájás (> 20%), izomfájdalom és hidegrázás (> 10%). Emlékeztető dózis más engedélyezett COVID-19-vakcina első vakcinasorozata után Öt független vizsgálatban a Comirnaty emlékeztető dózisát olyan személyeknél alkalmazták, akiknél egy másik engedélyezett COVID-19-vakcinával végezték az elsődleges vakcinációt (heterológ

emlékeztető dózis), új biztonságossági probléma nem jelentkezett. Omicron-adaptált Comirnaty 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekek – emlékeztető (negyedik dózis) után A 6. vizsgálat (III. fázis) alcsoportjában 113, 5-11 éves résztvevő, aki már kapott 3 dózis Comirnaty készítményt, emlékeztető (negyedik dózis) Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (5/5 mikrogramm) oltásban részesült 2,6-8,5 hónappal a 3. dózis beadása után. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető oltást (negyedik dózis) kapó résztvevők medián utánkövetési ideje 6,3 hónap volt. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető dózis (negyedik dózis) teljes biztonságossági profilja hasonló volt a 3 dózis után tapasztaltakhoz. Az 5-11 éves résztvevőknél a leggyakoribb mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom (> 60%), fáradtságérzés (> 40%), fejfájás (> 20%) és izomfájdalom (> 10%) voltak. 12 éves és idősebb résztvevők – Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető dózisa után (negyedik dózis) Az 5. vizsgálat (II/III. fázis) egyik alcsoportjában 107, 12-17 éves, 313, 18-55 éves és 306, 56 éves és idősebb résztvevő, aki már kapott 3 dózis Comirnaty készítményt, emlékeztető dózis (negyedik dózis) Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (15/15 mikrogramm) oltásban részesült 5,4-16,9 hónappal a

1. dózis beadása után. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető oltást (negyedik dózis)

kapó résztvevők medián utánkövetési ideje legalább 1,5 hónap volt. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető dózis (negyedik dózis) teljes biztonságossági profilja hasonló volt a 3 dózis után tapasztaltakhoz. A 12 éves és idősebb résztvevőknél a leggyakoribb mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom (> 60%), fáradtságérzés (> 50%), fejfájás (> 40%), izomfájdalom (> 20%), hidegrázás (> 10%) és ízületi fájdalom (> 10%) voltak. A Comirnaty és a Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 klinikai vizsgálatokban és a Comirnaty forgalomba hozatalát követően az 5 éves és idősebb személyeknél megfigyelt mellékhatásainak táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatok során és az engedélyezést követően megfigyelt mellékhatások felsorolása alább található a következő gyakorisági kategóriák szerint: Nagyon gyakori (≥ 1/10), Gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), Nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), Ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), Nagyon ritka (< 1/10 000), Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat. A Comirnaty és a Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 klinikai vizsgálataiban és a

Comirnaty forgalomba hozatalt követően az 5 éves és idősebb személyeknél

megfigyelt mellékhatásai

Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatások

a Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Gyakori Lymphadenopathia betegségek és tünetek Immunrendszeri betegségek és Nem gyakori Túlérzékenységi reakciók (pl. bőrkiütés, b b tünetek pruritus, csalánkiütés , angioödéma ) Nem ismert Anafilaxia Anyagcsere- és táplálkozási Nem gyakori Csökkent étvágy betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Álmatlanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás d Nem gyakori Szédülés ; letargia c Ritka Akut perifériás arcidegbénulás d d Nem ismert Paraesthesia ;hypaesthesia d d Szívbetegségek és a szívvel Nagyon ritka Myocarditis ; pericarditis kapcsolatos tünetek d Nagyon gyakori Hasmenés

d,j Emésztőrendszeri betegségek és Gyakori Hányinger; hányás tünetek A bőr és a bőr alatti szövet Nem gyakori Hyperhidrosis; éjszakai izzadás betegségei és tünetei d Nem ismert Erythema multiforme A csont- és izomrendszer, valamint Nagyon gyakori Ízületi fájdalom; izomfájdalom a kötőszövet betegségei és tünetei e Nem gyakori Végtagfájdalom i A nemi szervekkel és az emlőkkel Nem ismert Erős menstruációs vérzés kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás Nagyon gyakori Fájdalom a beadás helyén; f helyén fellépő reakciók fáradtságérzés; hidegrázás; láz; duzzanat a beadás helyén h Gyakori Bőrpír a beadás helyén Nem gyakori Asthenia; rossz közérzet; pruritus az injekció beadási helyén d Nem ismert Fokozott duzzanat az oltott végtagon ; g az arc duzzanata

1. Ötéves és idősebb résztvevőknél gyakrabban jelentettek lymphadenopathiát az emlékeztető dózis beadása

után (≤ 2,8%) mint az első vakcinasorozat után (≤ 0,9%).

1. Az önállóan jelentkező csalánkiütés és angioödéma gyakorisági besorolása: ritka.
2. A klinikai vizsgálat biztonságossági utánkövetése során 2020. november 14-ig 4 résztvevőnél jelentettek akut

perifériás arcidegbénulást a COVID-19 mRNS vakcina csoportban. Az arcidegbénulás kezdete egy oltottnál az 1. dózist követő 37. napon volt (ez a résztvevő nem kapott 2. dózist), valamint három oltottnál a 2. dózist követő 3., 9. és 48. napon. A placebocsoportban nem jelentettek akut perifériás arcidegbénulást.

1. A forgalomba hozatalt követően megállapított mellékhatás.
2. Arra a karra vonatkozik, amelyikbe az oltást beadták.
3. A második dózis után gyakrabban fordult elő láz, mint az első dózis után.
4. A forgalomba hozatalt követően az arc duzzanatáról számoltak be a vakcinát kapó olyan személyeknél,

akiknél korábban dermatológiai töltőanyag-injekciót alkalmaztak.

1. 5-11 éves gyermekeknél és az 5 éves és idősebb immunkompromittált résztvevőknél gyakrabban (nagyon

gyakori) alakult ki bőrpír a beadás helyén.

1. A legtöbb eset nem súlyos lefolyásúnak és átmeneti jellegűnek bizonyult.
2. A 18 éves és idősebb terhes nőknél és az 5-18 éves immunkompromittált résztvevőknél a hányás gyakorisági

besorolása: nagyon gyakori. Különleges betegcsoportok Terhes résztvevők csecsemői – 2 dózis Comirnaty után Egy II/III. fázisú, placebokontrollos vizsgálat, a C4591015 vizsgálat (9. vizsgálat) során összesen 346 terhes, Comirnaty készítményt (n = 173) vagy placebót (n = 173) kapó résztvevőt vizsgáltak. A csecsemőket (Comirnaty n = 167 vagy placebo n = 168) 6 hónapig vizsgálták. Nem állapítottak meg olyan biztonságossági aggályt, amely az anya Comirnaty készítménnyel történő vakcinációjának tulajdonítható. Immunkompromittált résztvevők (felnőttek, serdülők és gyermekek) A C4591024 vizsgálatban (10. vizsgálat) összesen 124 immunkompromittált, 2 éves és idősebb résztvevő kapott Comirnaty készítményt (lásd 5.1 pont). Biztonságosság vakcinák egyidejű beadásakor Szezonális influenza elleni vakcinával egyidejűleg történő beadás A III. fázisú 8. vizsgálatban a 18 és 64 év közötti résztvevőket, akik a Comirnaty készítményt kvadrivalens, szezonális inaktivált influenza elleni vakcinával (seasonal inactivated influenza vaccine, SIIV) együttesen kapták, majd 1 hónappal később placebót kaptak, azon résztvevőkkel hasonlították össze, akik placebóval együtt kapták az inaktivált influenza elleni vakcinát, majd 1 hónappal később csak Comirnaty készítményt kaptak (n = 553–564 résztvevő mindkét csoportban).

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Myocarditis és pericarditis A myocarditis Comirnaty alkalmazása utáni fokozott kockázata a fiatal férfiaknál a legnagyobb (lásd 4.4 pont). Két nagy volumenű európai farmakoepidemiológiai vizsgálat alapján becsülték meg, mekkora többletkockázat a Comirnaty második dózisának beadását követően a fiatalabb férfiak esetében. Az egyik vizsgálat azt mutatta, hogy a második dózis beadása utáni 7 napos időszakban 10 000 főre számítva 0,265-del (95%-os CI: 0,255-0,275) több myocarditis-eset fordult elő a 12-29 éves férfiaknál, mint az expozíciónak ki nem tett személyeknél. A másik vizsgálatban a második dózis beadása utáni 28 napos időszakban 10 000 főre számítva 0,56-dal (95%-os CI: 0,37-0,74) több myocarditis-eset fordult elő a 16-24 éves férfiaknál, mint az expozíciónak ki nem tett személyeknél. Korlátozottan rendelkezésre álló adatok alapján a myocarditis és a pericarditis kockázata a Comirnaty alkalmazása után 5-11 éves gyermekeknél kisebbnek tűnik, mint 12-17 éveseknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikai vizsgálatokban és az engedélyezést követően beszámoltak az ajánlottnál nagyobb dózisú Comirnaty alkalmazásáról. Általánosságban a jelentett túladagolásos nemkívánatos események hasonlóak voltak a Comirnaty ismert mellékhatásprofiljához. Túladagolás esetén az életfunkciók monitorozása és esetleges tüneti kezelés javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: vakcinák, vírusoltások, ATC kód: J07BN01 Hatásmechanizmus A Comirnaty készítményben levő nukleozid-módosított messenger RNS lipid nanorészecskékbe van beágyazva, ami lehetővé teszi a nem replikálódó RNS gazdasejtekbe történő bejutását a SARS-CoV-2 S-antigén átmeneti expressziójának kiváltása érdekében. Az mRNS kódolja a membránhoz rögzített

teljes hosszúságú S-proteint két pontmutációt hordozva a központi hélixben. Ennek a két aminosavnak a prolinra cserélése az S-t az antigén szempontjából kedvező prefúziós konformációban rögzíti. A vakcina egyaránt kiváltja a neutralizáló antitestek termelődését és a sejtes immunválaszt is a tüske- (spike, S) antigénnel szemben, amely hozzájárulhat a COVID-19 elleni védelemhez. Hatásosság Omicron-adaptált Comirnaty

emlékeztető (negyedi dózis) után A 6. vizsgálat egyik alcsoportjának elemzésekor 103, 5-11 éves résztvevő, aki már kapott 2 dózisból álló elsődleges sorozatot és emlékeztető Comirnaty adagot, emlékeztető dózis (negyedik dózis) Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 oltásban részesült. Az eredmények közé tartoznak az 5-11 éves

dózist kaptak. Azon 5-11 éves résztvevők közül, akik egy negyedik Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 dózist kaptak, és azon 5-11 éves résztvevők közül, akik egy harmadik Comirnaty dózist kaptak, 57,3%, illetve 58,4% lett SARS-CoV-2-pozitív kiinduláskor. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető dózisa (negyedik dózis) után 1 hónappal kapott immunválasz tekintetében általában hasonló Omicron BA.4/BA.5-specifikus neutralizáló titereket váltott ki a 3 dózis Comirnaty készítményt kapó komparátor csoporthoz képest. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 továbbá hasonló referenciatörzs-specifikus titereket váltott ki a komparátorcsoport titereihez képest. A vakcina immunogenitási eredményei a 3. táblázatban szerepelnek az emlékeztető dózis után 5-11 éves résztvevők körében.

vagy volt, vagy nem volt fertőzésre utaló jel – 5-11 éves életkor – értékelhető

immunogenitási populáció

Vakcinacsoport (kijelölés/randomizálás szerint)

6. vizsgálat

Comirnaty

(Original/Omicron 3. vizsgálat 6. vizsgálat

BA.4/BA.5) Comirnaty Comirnaty

10 mikrogramm 10 mikrogramm (Original/Omicron

4. dózis és 3. dózis és BA.4/BA.5)/Comirnaty

SARS-CoV-2 1 hónappal a 4. dózis után 1 hónappal a 3. dózis után 10 mikrogramm

c c d

neutralizáló Mintavétel GMT GMT GMR

a b c b c d

assay i időpont n (95%-os CI) n (95%-os CI) (95%-os CI )

488.3 248,3 Omicron - Oltás előtt 102 (361,9, 658,8) 112 (187,2, 329,5) BA.4-5 - NT50 (titer)

2 904,0 1 323,1 - Referenciatörzs Oltás előtt 102 (2372,6, 3554,5) 113 (1055,7, 1658,2) e - 1 hónap 102 (7108,9, 9564,9) 113 (6331,5, 8267,8) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMR = geometriaiátlag-arány; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás alsó határa; LS = legkisebb négyzet; N-kötés= SARS-CoV-2 nukleoprotein-kötés; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2.

1. A vérvétel protokollban megadott időpontjai.
2. n = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma egy konkrét assay

esetén az adott mintavételi időpontban.

1. A GMT-ket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek átlagos logaritmusának és a megfelelő CI-k

hatványozásával számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket

számították ki a logaritmikusan transzformált vizsgálati eredmények elemzése alapján lineáris regressziós modellel a kiindulási logaritmikusan transzformált neutralizáló titerek, a kiindulási fertőzési státusz és a vakcinacsoport, mint együttes változók feltételével.

1. A SARS-CoV-2 NT50 értéket validált 384 lyukú assay felületen határozták meg (eredeti törzs

[USA-WA1/2020, izolálva 2020 januárjában] és Omicron B.1.1.529 BA.4/BA.5-ös alvariáns). A 12 éves és idősebb résztvevők immunogenitása – az emlékeztető (negyedik) dózis után Az 5. vizsgálat egyik alcsoportjában 105, 12-17 éves, 297, 18-55 éves és 286, 56 éves és idősebb résztvevő, aki már kapott 2 dózisból álló elsődleges sorozatot és emlékeztető Comirnaty adagot, emlékeztető dózis (negyedik dózis) Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 oltásban részesült. A 12– 17 éves résztvevőknek 75,2%-a, a 18–55 éves résztvevőknek 71,7%-a, az 56 éves és idősebb résztvevőknek 61,5%-a bizonyult SARS-CoV-2-pozitívnak a kiinduláskor. Az Omicron BA.4-5 és a referenciatörzs elleni neutralizáló antitestek titerének 50%-os értékének (NT50) olyan 56 éves és idősebb résztvevők körében történő elemzése alapján, akik az 5. vizsgálatban emlékeztető Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 dózist (negyedik adagot) kaptak, a 4. vizsgálat azon résztvevői alcsoportjához hasonlítva, akik emlékeztető Comirnaty dózist (negyedik adagot) kaptak, a Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 szuperioritást mutatott a Comirnaty készítményhez képest, a geometriai átlag aránya (geometric mean ratio, GMR) alapján, és non-inferioritást a szerológiai válasz-

Az Omicron BA.4/BA.5 NT50 elemzése a 18-55 éves résztvevők körében az 56 éves és idősebb résztvevőkhöz képest, akik az 5. vizsgálatban emlékeztető Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 dózist (negyedik adagot) kaptak, az Omicron BA.4-5 elleni válasz tekintetében non-inferioritást mutatott a 18-55 éves résztvevők körében az 56 éves és idősebb résztvevőkhöz képest a GMR és a szerológiai válasz-arányok közti különbség esetén egyaránt (4. táblázat). A vizsgálatban az Omicron BA.4-5 SARS-CoV-2 és a referenciatörzsek elleni NT50-szintet is értékelték a vakcina beadása előtt és utána 1 hónappal azon résztvevők körében, akik emlékeztető (4.) dózist kaptak (5. táblázat).

4. táblázat. SARS-CoV-2 geometriai átlag titer értékek (NT50) és a szerológiai választ mutató

résztvevők százalékos aránybeli különbségének összehasonlítása a vakcinasorozat

után 1 hónappal – Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 az 5. vizsgálatból és

Comirnaty a 4. vizsgálat alcsoportjából – a résztvevőknél vagy volt, vagy nem volt

SARS-CoV-2-fertőzésre utaló jel – értékelhető immunogenitási populáció

SARS-CoV-2 GMT-k (NT50) a vakcinasorozat után 1 hónappal

5. vizsgálat 4. vizsgálat

Comirnaty alcsoportja Korcsoport- Vakcinacsoport-

Original/Omicron BA.4-5 Comirnaty összehasonlítás összehasonlítás

Comirnaty

Original/ ≥ 56 éves életkor

Omicron BA.4-5 Comirnaty

18-55 éves Original/

18-55 éves 56 éves és 56 éves és idősebb életkor/≥ 56 éves Omicron BA.4-5

életkor idősebb életkor életkor életkor /Comirnaty

c b b

SARS-CoV-2 GMT GMT GMT

c c

neutralizáló (95%-os (95%-os (95%-os GMR GMR

a c a b a b c c

assay n CI) n CI ) n CI ) (95%-os CI) (95%-os CI)

4455,9 4158,1 938.9 Omicron BA.4-5 - 0,98 2.91 d 297 (3851,7, 284 (3554,8, 282 (802,3, e f NT50 (titer) (0,83, 1,16) (2,45, 3,44) 5154,8) 4863,8) 1098,8) 16 250,1 10 415,5 Referenciatörzs– 1.38 d - - 286 (14 499,2, 289 (9366,7, g NT50 (titer) (1,22, 1,56) 18 212,4) 11 581,8)

A szerológiai választ mutató résztvevők százalékos aránybeli különbsége a vakcinasorozat után

1 hónappal

4. vizsgálat Vakcinacsoport-

Comirnaty Korcsoport-

alcsoportja összehasonlítás

Original/Omicron BA.4-5 összehasonlítás

Comirnaty ≥ 56 éves életkor

Comirnaty

Comirnaty

Original/Omicro

18-55 éves 56 éves és 56 éves és idősebb Original/

n BA.4-5

életkor idősebb életkor életkor Omicron BA.4-5

18-55 éves életkor

/Comirnaty

/≥ 56

i i i

SARS-CoV-2 n (%) n (%) n (%) k k

neutralizáló N (95%-os N (95%-os N (95%-os l

l

k k j (95%-os CI) (95%-os CI)

assay CI ) CI ) CI)

Omicron BA.4-5 - 180 (61,2) 188 (66,7) 127 (46,5) -3,03 26,77 d 294 282 273 m n NT50 (titer) (55,4, (60,8, (40,5, 52,6) (-9,68, 3,63) (19,59, 33,95) 66,8) 72,1) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMR = geometriaiátlag-arány; GMT = geometriai átlag titer;

SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2. Megjegyzés: A szerológiai válasz a kiindulási értékhez képest ≥ 4-szeres emelkedést jelent. Ha a kiindulási érték az LLOQ alatt van, az oltás utáni ≥ 4 × LLOQ-érték szerológiai válasznak minősül.

1. n = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az adott mintavételi

időpontban.

számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-re állították.

1. A GMR-ket és a kétoldalas 95%-os CI-ket az LS-átlagok és a megfelelő CI-k különbségének

hatványozásával számították ki a logaritmikusan transzformált neutralizáló titerek elemzése alapján lineáris regressziós modellel a kiindulási neutralizáló titer (log skála) és a vakcinacsoport vagy korcsoport feltételével.

1. A SARS-CoV-2 NT50 értéket validált 384 lyukú assay felületen határozták meg (eredeti törzs

[USA-WA1/2020, izolálva 2020 januárjában] és Omicron B.1.1.529 BA.4/BA.5-ös alvariáns).

1. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha kétoldalas 97,5%-os CI esetén a GMR alsó határa > 0,67.
2. A szuperioritás akkor valósul meg, ha kétoldalas 97,5%-os CI esetén a GMR alsó határa > 1.
3. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha kétoldalas 97,5%-os CI esetén a GMR alsó határa > 0,67 és a GMR

pontbecslése ≥ 0,8.

1. N = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az adott assay esetén

mind a vakcina beadása előtti időpontban, mind pedig az adott mintavételi időpontban. Ez az érték a százalékszámítás nevezője.

1. n = Az adott vizsgálatra az adott mintavételi időpontban szeropozitív résztvevők száma.
2. Pontos kétoldalas CI, a Clopper–Pearson-módszer alapján.
3. Az arányok közti különbség, százalékosan kifejezve.
4. Kétoldalas CI a Miettinen–Nurminen-módszer alapján a kiindulási neutralizálótiter-kategória szerint

rétegezve (< medián, ≥ medián) az aránykülönbség esetén. A kiindulási neutralizáló titerek mediánját 2 komparátor csoport összesített adatai alapján számolták ki.

1. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha a szerológiai választ adó résztvevők százalékos különbsége esetén

a kétoldalas 95%-os CI alsó határa > –10%.

1. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha a szerológiai választ adó résztvevők százalékos különbsége esetén

a kétoldalas 95%-os CI alsó határa > –5%.

5. táblázat. Geometriai átlag titer értékek – 5. vizsgálat Comirnaty Original/Omicron BA.4-5

alcsoportjai – az emlékeztető (negyedik adag) előtt és után 1 hónappal – 12 éves vagy

idősebb résztvevők – fertőzésre utaló jellel vagy anélkül – értékelhető

immunogenitási populáció

SARS-CoV-2

12-17 éves életkor 18-55 éves életkor 56 éves vagy idősebb

c c c

Oltás előtt 104 (835,1, 1 464,3) 294 (471,4, 688,2) 284 (365,2, 574,8) Omicron BA.4-5 d 8212,8

• NT50 (titer)

6863,3 (5587,8, 4017,3 3 690,6

d NT50 (titer) 23 641,3 (20 473,1, 16 323,3 16 250,1 1 hónap 105 27 299,8) 296 (14 686,5, 18 142,6) 286 (14 499,2, 18 212,4) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás alsó határa; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2.

1. Protokollban meghatározott vérvételi időpontok.
2. n = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az adott mintavételi

időpontban.

számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-re állították.

1. A SARS-CoV-2 NT50 értéket validált 384 lyukú assay felületen határozták meg (eredeti törzs

[USA-WA1/2020, izolálva 2020 januárjában] és Omicron B.1.1.529 BA.4/BA.4-5-ös alvariáns). Eredetileg jóváhagyott Comirnaty vakcina A 2. vizsgálat (Study 2) multicentrikus, multinacionális, I/II/III. fázisú, randomizált, placebokontrollos, a megfigyelő számára titkosított besorolású, dóziskereső, vakcinajelölt kiválasztási és hatásossági vizsgálat, 12 éves és idősebb résztvevőkkel. A randomizálás életkori csoportok szerint zajlott: 12-15 évesek, 16-55 évesek, illetve 56 évesek és idősebbek; a résztvevők minimum 40%-a a ≥ 56 éves csoportba tartozott. A vizsgálatból kizárták az immunkompromittáltakat, valamint azokat, akiknél korábban klinikailag vagy mikrobiológiailag diagnosztizálták a COVID-19-et. A fennálló stabil betegséggel (definíció: a bevonást megelőző 6 hétben nem kellett jelentősen módosítani a betegség kezelését, illetve nem volt szükség kórházi kezelésre a betegség rosszabbodása miatt) élő résztvevőket beválasztották, illetve azokat is, akiknek stabil HIV- (humán immundeficienciavírus), hepatitisz C- (HCV) vagy hepatitisz B-vírus- (HBV) fertőzésük volt. Hatásosság a 16 éves és idősebb személyeknél – 2 dózis után A 2020. november 14-ig nyert adatok alapján a 2. vizsgálat II/III. fázisában körülbelül

mRNS vakcinát vagy placebót kaphattak. A hatásossági analízisbe azoknak az adatait is bevonták,

résztvevők többsége (93,1%) a második dózist 19-23 nappal az első dózis után kapta meg. A tervek szerint a résztvevőket a második dózis után legfeljebb 24 hónapig követik a COVID-19 elleni védelem biztonságosságának és hatásosságának kiértékeléséhez. A klinikai vizsgálatban a placebo vagy a COVID-19 mRNS vakcina beadásának feltétele volt, hogy a résztvevők az oltás előtt és után legalább 14 napig nem kaptak influenza elleni védőoltást. A klinikai vizsgálatban a placebo vagy a COVID-19 mRNS vakcina beadásának az is feltétele volt, hogy résztvevők nem kaphattak vér/plazmakészítményeket vagy immunglobulinokat a vakcina beadása előtt és után 60 napig.

Az elsődleges hatásossági végpont elemzési populációjába 36 621, 12 éves és idősebb résztvevő (18 242 fő a COVID-19 mRNS vakcina csoportban, és 18 379 fő a placebocsoportban) tartozott,

bizonyítékot. Emellett 134 résztvevő volt 16 és 17 év közötti életkorú (66 fő a COVID-19 mRNS

Az elsődleges hatásossági elemzés idején a résztvevőket a COVID-19 mRNS vakcina csoportban összesen 2214 személyévig, a placebocsoportban pedig összesen 2222 személyévig követték a COVID-19 tünetei tekintetében. Nem voltak jelentős klinikai különbségek a vakcina átfogó hatásosságában azon résztvevőknél, akiknél fennállt a súlyos COVID-19-betegség kockázata, beleértve az 1 vagy több olyan társbetegséggel élőket, amelyek növelik a súlyos COVID-19-betegség kockázatát (pl. asztma, 2 ≥ 30 kg/m -es testtömegindex, krónikus tüdőbetegség, diabetes mellitus, hypertonia). A vakcina hatásosságával kapcsolatos információt a 6. táblázat mutatja be.

6. táblázat. A vakcina hatásossága– Az első COVID-19 megjelenése a 2. dózis beadása utáni

7. naptól, korcsoportonként – résztvevők a fertőzés bizonyítéka nélkül a 2. dózis

utáni 7. nap előtt – értékelhető hatásossági (7 nap) populáció

Az első COVID-19 megjelenése 7 nappal a 2. dózis beadása után olyan résztvevőknél, akiknél

nem volt bizonyíték a korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre*

COVID-19 mRNS

Vakcina Placebo

a a

N = 18 198 N = 18 325 Vakcina hatásossága %

Alcsoport e

Esetek Esetek (95%-os CI)

b b

n1 n1

c d c d

Megfigyelési idő (n2 ) Megfigyelési idő (n2 )

Minden résztvevő 8 162 95,0 2,214 (17 411) 2,222 (17 511) (90,0; 97,9) 16-64 évesek 7 143 95,1 1,706 (13 549) 1,710 (13 618) (89,6; 98,1) 65 évesek és 1 19 94,7 idősebbek 0,508 (3848) 0,511 (3880) (66,7; 99,9) 65-74 évesek 1 14 92,9 0,406 (3074) 0,406 (3095) (53,1, 99,8) 75 évesek és 0 5 100,0 idősebbek 0,102 (774) 0,106 (785) (-13,1; 100,0) Megjegyzés: A megerősített eseteket reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) határozták meg, és legalább egy tünet megfelelt a COVID-19-nek [*Eset definíciója: (legalább 1 az alábbiak közül) láz, új vagy gyakoribb köhögés, új vagy erősebb légszomj, hidegrázás, új vagy erősebb izomfájdalom, újonnan megjelent ízérzésvesztés vagy szaglásvesztés, torokfájás, hasmenés vagy hányás.]

viziten a 2. dózis utáni 7. nap előtt.

1. N = A meghatározott csoportban a résztvevők száma.
2. n1 = A célkitűzés definícióját elérő résztvevők száma.
3. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden részvevőnél, ahol fennállt a

végpont elérésnek kockázata. A COVID-19 esetek felmerülésének időtartama a 2. dózis utáni 7. naptól a megfigyelési idő végéig tart.

1. n2 = Kockázatnak kitett résztvevők száma a végpont eléréséhez.
2. A vakcina hatásosságának kétoldalas konfidenciaintervallumát (CI) a Clopper–Pearson-módszerrel számolták

ki, a megfigyelési idő szerint korrigálva. A CI-t nem korrigálták a multiplicitás szerint.

beadása utáni 7. napot követően 94,6%-os volt a placebóhoz képest (95%-os konfidenciaintervallum: 89,6%‒97,6%) a 16 éves és idősebb – korábban SARS-CoV-2-fertőzésen akár bizonyítottan átesett, akár még nem fertőződött – résztvevőknél. Továbbá, az alcsoportok elsődleges hatásossági végpontjának analízise hasonló hatásossági pontokat mutatott a nemek és etnikai csoportok között. A társbetegségek fennállása összefüggést mutatott a

Frissített hatásossági elemzéseket végeztek további megerősített COVID-19-esetekkel, amelyek a titkosított besorolású, placebokontrollos követés során következtek be, a hatékonysági populációban a

1. dózis utáni legfeljebb 6 hónapos időszakban.

A vakcina hatásosságára vonatkozó frissített információkat a 7. táblázat tartalmazza.

7. táblázat. A vakcina hatásossága – Az első COVID-19-eset megjelenése a 2. dózis beadása utáni

7. naptól, korcsoportonként – résztvevők a korábbi SARS-CoV-2-fertőzés

bizonyítéka nélkül a 2. dózis utáni 7. nap előtt – értékelhető hatásossági (7 nap)

populáció a placebokontrollos utánkövetési időszakban

COVID-19 mRNS

Vakcina Placebo

a a

N = 20 998 N = 21 096 Vakcina hatásossága %

Alcsoport e

Esetek Esetek (95%-os CI)

b b

n1 n1

c d c d

Megfigyelési idő (n2 ) Megfigyelési idő (n2 )

f Minden résztvevő 77 850 91,3 6,247 (20 712) 6,003 (20 713) (89,0; 93,2) 16-64 évesek 70 710 90,6 4,859 (15 519) 4,654 (15 515) (87,9; 92,7) 65 évesek és 7 124 94,5 idősebbek 1,233 (4192) 1,202 (4226) (88,3; 97,8) 65-74 évesek 6 98 94,1 0,994 (3350) 0,966 (3379) (86,6; 97,9) 75 évesek és 1 26 96,2 idősebbek 0,239 (842) 0,237 (847) (76,9; 99,9) Megjegyzés: A megerősített eseteket reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) határozták meg, és legalább egy tünet megfelelt a COVID-19-nek (ilyen tünetek: láz; új vagy erősebb köhögés; új vagy erősebb légszomj; hidegrázás; új vagy erősebb izomfájdalom; újonnan megjelent ízérzésvesztés vagy szaglásvesztés; torokfájás; hasmenés; hányás).

• Minden olyan résztvevőt beleszámítottak, akiknek nem volt bizonyítékuk a korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre

(vagyis az N-kötő antitest [szérum] negatív volt az 1. viziten és a SARS-CoV-2-t nem mutatta ki a NAATvizsgálat [orrkenet] az 1. és 2. viziten), illetve negatív volt a NAAT (orrkenet) bármelyik nem beütemezett viziten a 2. dózis utáni 7. nap előtt.

1. N = A meghatározott csoportban a résztvevők száma.
2. n1 = A célkitűzés definícióját teljesítő résztvevők száma.
3. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden részvevőnél, ahol fennállt a

végpont elérésnek kockázata. A COVID-19-esetek felbukkanásának periódusa a 2. dózis utáni 7. naptól a megfigyelési idő végéig tart.

1. n2 = Kockázatnak kitett résztvevők száma a végpont eléréséhez.
2. A vakcina hatásosságának kétoldalas 95%-os konfidenciaintervallumát (CI) a Clopper–Pearson-módszerrel

számolták ki, a megfigyelési idő szerint korrigálva.

1. Beleértve a 12 és 15 év közötti résztvevők megerősített eseteit: 0 a COVID-19 mRNS vakcina csoportban; 16

a placebocsoportban. A frissített hatásossági elemzésben a COVID-19 mRNS vakcina hatásossága a COVID-19 első előfordulásának megelőzésében a 2. dózist követő 7. naptól a placebóhoz képest 91,1% (95%-os CI 88,8%-93,0%) volt az értékelhető hatásossági populáció résztvevőinél, igazolt korábbi SARS-CoV-2-

az uralkodó keringő törzsek. Ezenkívül az alcsoportok szerinti frissített hatásossági elemzések hasonló hatásossági pontbecsléseket mutattak be nemek, etnikai csoportok, földrajz és a súlyos COVID-19 nagy kockázatával összefüggő belgyógyászati társbetegségekkel élő vagy elhízott résztvevőknél. Hatásosság súlyos COVID-19 ellen A másodlagos hatásossági végpontok frissített hatásossági elemzései alátámasztották a COVID-19 mRNS vakcina előnyeit a súlyos COVID-19 megelőzésében. 2021. március 13-tól a vakcinák hatásosságát a súlyos COVID-19 ellen csak olyan betegeknél mutatták be, akiknél igazolt korábbi SARS-CoV-2-vel való előzetes fertőzés jelenléte vagy hiánya (8. táblázat), mivel a COVID-19-esetek száma a korábban SARS-CoV-2-fertőzésben nem szenvedő résztvevőknél ugyanaz, mint azoknál a résztvevőknél, akiknél előzetesen átestek vagy nem estek át SARS-CoV-2-fertőzésen, mind a COVID-19 mRNS vakcina csoportban, mind a placebocsoportban.

8. táblázat. A vakcina hatásossága – Az első súlyos COVID-19-eset olyan résztvevőknél, akiknél

volt vagy nem volt bizonyíték a korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre* az Élelmiszer- és

Gyógyszerügyi Hivatal (FDA)* ajánlása alapján az 1. dózis után vagy a 2. dózist

követő 7. naptól a placebokontrollos utánkövetés esetén

COVID-19 mRNS

Vakcina Placebo

Vakcina hatásossága %

Esetek Esetek c

a a (95%-os CI )

n1 n1

c b c b

Megfigyelési idő (n2 ) Megfigyelési idő (n2 )

1 30 96,7 d e e 1 21 95,3 f g g

1. dózis után 7 nappal 6,522 (21 649) 6,404 (21 730) (70,9; 99,9)

Megjegyzés: A megerősített eseteket reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) határozták meg, és legalább egy tünet megfelelt a COVID-19-nek (ilyen tünetek: láz; új vagy gyakoribb köhögés; új vagy erősebb légszomj; hidegrázás; új vagy erősebb izomfájdalom; újonnan megjelent ízérzésvesztés vagy szaglásvesztés; torokfájás; hasmenés; hányás).

• A COVID-19 eredetű egy súlyos megbetegedés az FDA meghatározása alapján, ha a COVID-19 megerősített és

az alábbiak közül legalább egy jelen van:

• Nyugalmi klinikai tünetek, amelyek súlyos szisztémás betegségre utalnak (légzésszám ≥30 légzés

percenként, pulzusszám ≥125/perc, oxigénszaturáció ≤93% szobalevegőn, tengerszinten, vagy az artériás oxigén parciális nyomásának aránya a frakcionált belélegzett oxigénhez <300 Hgmm);

• Légzési elégtelenség [nagy áramlású oxigén, nem invazív lélegeztetés, gépi lélegeztetés vagy

extracorporalis membránoxigenizáció (ECMO) igénye];

• Igazolt sokk (szisztolés vérnyomás <90 Hgmm, diasztolés vérnyomás <60 Hgmm vagy

vazopresszorokat igényel);

•	Jelentős akut vese-, máj- vagy neurológiai diszfunkció;
•	Felvétel intenzív osztályra;
•	Halál.

1. n1 = A célkitűzés definícióját teljesítő résztvevők száma.
2. n2 = Kockázatnak kitett résztvevők száma a végpont eléréséhez.
3. A vakcina hatásosságának kétoldalas konfidenciaintervallumát (CI) a Clopper–Pearson-módszerrel számolták

ki, a megfigyelési idő szerint korrigálva.

1. A hatásosságot az 1. dózis alapján értékelték az összes rendelkezésre álló hatásossági (módosított kezelési

szándék szerinti) populációban, amely magában foglalta az összes randomizált résztvevőt, akik legalább

1. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden kockázati csoportnál a

végpont eléréséhez. A COVID-19 esetek felmerülésének időtartama az 1. dózis utántól a megfigyelési idő végéig tart.

1. A hatásosság az értékelhető hatásossági (7 napos) populáció alapján értékelt, amely magában foglalta az

összes alkalmas randomizált résztvevőt, akik az előre meghatározott ablakon belül véletlenszerűen

kiválasztott összes vizsgálati beavatkozási dózist megkapták, és nincs más, a klinikus által meghatározott protokollbeli eltérés.

1. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden kockázati csoportnál a

végpont elérééhez. A COVID-19 esetek felmerülésének időtartama a 2. dózis utáni 7. naptól a megfigyelési idő végéig tart. Hatásosság és immunogenitás a 12-15 éves gyermekeknél és serdülőknél – 2 dózis után A 2. vizsgálat egy kezdeti elemzésében 12-15 éveseknél (a követés medián időtartama több mint 2 hónap a 2. dózist követően), akiknél előzetes fertőzésre utaló bizonyíték nem volt jelen, a Comirnaty készítménnyle oltott 1005 fő közül egy sem fertőződött meg az oltás után, míg a placebóval oltott 978 fő közül 16-an megfertőződtek. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés 100% (95%-os konfidenciaintervallum: 75,3-100,0). A fertőzésen akár bizonyítottan átesett, akár még nem fertőződött résztvevőknél a vakcinát kapott 1119 fő között 0 esetről, a placebót kapott 1110 fő között pedig 18 esetről számoltak be. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés ebben az esetben is 100% (95%-os CI: 78,1-100,0). Frissített hatásossági elemzéseket végeztek további megerősített COVID-19 esetekkel, amelyek a vak, placebokontrollos követés során halmozódtak fel, a 2. dózist követően legfeljebb 6 hónappal a hatásossági populációban. A 2. vizsgálat frissített hatásossági elemzésében 12-15 éveseknél, akiknél előzetes fertőzésre utaló bizonyíték nem volt jelen, a Comirnaty készítménnyel oltott 1057 fő közül egy sem fertőződött meg az oltás után, míg a placebóval oltott 1030 fő közül 28-an megfertőződtek. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés értéke 100% (95%-os CI: 86,8-100,0) volt abban az időszakban, amikor az alfa-variáns volt az uralkodó keringő törzs. Függetlenül attól, hogy volt-e bizonyíték a korábbi fertőzésre vagy sem, a vakcinát kapott 1119 fő körében 0 esetről, a placebót kapott 1109 fő körében pedig 30 esetről számoltak be. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés értéke ebben az esetben is 100% (95%-os CI: 87,5-100,0). A 2. vizsgálatban elvégezték a SARS-CoV-2 neutralizáló antitesttiterek analízisét a 2. dózist követően 1 hónappal azon résztvevők random válogatású alcsoportjában, akiknél nem volt szerológiai vagy virológiai bizonyíték a SARS-CoV-2-fertőzésre a 2. dózis beadását követő 1 hónapig. Az analízis során a 12-15 évesek (n = 190) körében nyert válaszokat vetették össze a 16-25 éves korcsoportba tartozó résztvevők körében kapott válaszokkal (n = 170). A titerek mértani középértékeinek (GMT) aránya a 12-15 éves korcsoport és a 16-25 éves korcsoport összevetésekor 1,76 volt, 1,47-2,10 közötti kétoldalas, 95%-os CI-vel. Az 1,5-szeres non-inferioritás feltétele tehát teljesül, mivel a mértani középértékek arányára [GMR] vonatkozó kétoldalas, 95%-os CI alsó határértéke > 0,67 volt. Hatásosság és immunogenitás 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekeknél -2 dózis után

placebokontrollos, megfigyelő szempontjából titkosított elrendezésű hatásossági részből (II/III. fázis) áll, amelybe 5-11 éves résztvevőket vontak be. A randomizált oltottak többsége (94,4%) a második dózist az 1. dózis beadása után 19-23 nappal kapta. A vakcina kezdeti hatásossági eredményeket olyan 5-11 éves gyermekeknél, akiknél nem volt igazolható korábbi SARS-CoV-2-fertőzés, a 9. táblázat mutatja be. Sem a vakcinacsoportban, sem a placebocsoportban nem figyeltek meg COVID 19-eseteket azoknál a résztvevőknél, akiknél korábban fennállt a SARS-CoV-2-fertőzés.

9. táblázat. A vakcina hatékonysága – A COVID-19 első előfordulása a 2. dózist követő 7. naptól:

nincs fertőzésre utaló jel a 2. dózist követő 7. napot megelőzően – II/III. fázis:

5-11 éves gyermekek értékelhető hatékonysági populációja

A COVID-19 első előfordulása a 2. dózis beadása utáni 7. napot követően 5-11 éves

gyermekeknél, korábbi SARS-CoV-2-fertőzés bizonyítéka nélkül*

COVID-19 mRNS

Vakcina

10 mikrogramm/dózis Placebo

a a

N =1305 N =663

Esetek Esetek

b b

n1 n1 Vakcina

c c

Megfigyelés ideje Megfigyelés ideje hatásossága %

d d

(n2 ) (n2 ) (95%-os CI)

3 16 90.7 5-11 éves gyermekek 0,322 (1273) 0,159 (637) (67,7, 98,3) Megjegyzés: A megerősített eseteket reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) határozták meg, és legalább egy tünet megfelelt a COVID-19-nek [*Eset definíciója: (legalább 1 az alábbiak közül) láz, új vagy gyakoribb köhögés, új vagy erősebb légszomj, hidegrázás, új vagy erősebb izomfájdalom, újonnan megjelent ízérzésvesztés vagy szaglásvesztés, torokfájás, hasmenés vagy hányás.]

• Minden olyan résztvevőt beleszámítottak, akiknek nem volt szerológiai vagy virológiai bizonyítékuk (az

utolsó dózis beadása utáni 7 napot megelőzően) a SARS-CoV-2-fertőzésre (vagyis az N-kötő antitest [szérum] negatív volt az 1. viziten és a SARS-CoV-2 nem került kimutatásra a nukleinsav-amplifikációs teszttel (NAAT) [orrkenet] az 1. és 2. viziten), illetve negatív volt a NAAT (orrkenet) bármelyik nem beütemezett viziten a 2. dózis utáni 7. nap előtt.

1. N = A meghatározott csoportban a résztvevők száma.
2. n1 = A célkitűzés definícióját elérő résztvevők száma.
3. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden részvevőnél, ahol fennállt a

végpont elérésnek kockázata. A COVID-19 esetek felmerülésének időtartama a 2. dózis utáni 7. naptól a megfigyelési idő végéig tart.

1. n2 = Kockázatnak kitett résztvevők száma a végpont eléréséhez.

Előre meghatározott hipotézisen alapuló hatásossági elemzéseket végeztek további megerősített COVID 19 esetekkel, amelyek a titkosított elrendezésű, placebokontrollos követés során halmozódtak fel, a 2. dózist követően legfeljebb 6 hónappal a hatásossági populációban. A 3. vizsgálat hatásossági elemzésében 5-11 éves gyermekeknél, akiknél előzetes fertőzésre utaló bizonyíték nem volt jelen, a Comirnaty készítménnyel oltott 2703 fő közül 10 fertőződött meg az oltás után, míg a placebóval oltott 1348 fő közül 42-en fertőződtek meg. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés értéke 88,2% (95%-os CI: 76,2-94,7) volt abban az időszakban, amikor a delta-variáns volt az uralkodó keringő törzs. Függetlenül attól, hogy volt-e bizonyíték a korábbi fertőzésre vagy sem, a vakcinát kapott 3018 fő körében 12 esetről, a placebót kapott 1511 fő körében pedig 42 esetről számoltak be. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés értéke ebben az esetben 85,7% (95%-os CI: 72,4-93,2).

immunválaszok immunáthidalásával (immunobridging), összehasonlítva az 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb és 12 évesnél fiatalabb) gyermekeket a 3. vizsgálat II/III. fázisában a 16-25 éves résztvevőkkel a 2. vizsgálat II/III. fázisában, akiknél nem állt fenn szerológiai vagy virológiai bizonyíték korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre a 2. dózis után 1 hónapig, teljesíti az előre meghatározott immunáthidalás kritériumait mind a geometriaiátlag-arány (GMR), mind a szerológiaiválaszkülönbség tekintetében; a szerológiai választ úgy határozták meg, hogy legalább 4-szeres növekedés

A SARS-CoV-2 NT50 GMR-értéke 1 hónappal a 2. dózis után 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekeknél és a 16-25 éves fiatal felnőtteknél összehasonlítva 1,04 volt (kétoldalas 95%-os CI: 0,93-1,18). Azoknál a résztvevőknél, akiknél nem volt igazolható korábbi SARS-CoV-2-fertőzés a 2. dózisbeadása után 1 hónapig a 2. dózisbeadása után a szerológiai válasz

aránya a következő volt: 5-11 éves gyermekeknél 99,2% és a 16-25 éves résztvevőknél 99,2%. A szerológiai választ mutató résztvevők arányának különbsége a 2 korcsoport között (gyermekek – fiatal felnőttek) 0,0% volt (kétoldalas 95%-os CI: -2,0%-2,2%). Ezt az információt a 10. táblázat tartalmazza.

10. táblázat. Az 50%-os neutralizáló titer geometriaiátlag-arányának összefoglalása és a

szerológiai választ mutató résztvevők százalékos aránybeli különbségének

immunogenitási populáció

COVID-19 mRNS vakcina

5-11 éves 16-25 éves 5-11 éves/

a a

N =264 N =253 16-25 éves

Megfelelt az

immunológiai

d

GMR áthidalási

c c e

GMT GMT (95%-os célnak

b c c d

Időpont (95%-os CI ) (95%-os CI ) CI ) (I/N)

f c

titer (GMT) után (1106,1, 1296,6) (1045,5, 1257,2) (0,93, 1,18) I

Megfelelt az

immunológiai

Difference áthidalási

g g i k

n (%) n (%) % célnak

b h h j

Időpont (95%-os CI ) (95%-os CI ) (95%-os CI) (I/N)

Szerológiai

válasz

f

titer esetén után (97,3, 99,9) (97,2, 99,9) (-2,0, 2,2) I Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMR = geometriaiátlag-arány; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás alsó határa; NAAT = nukleinsav-amplifikációs teszt; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2. Megjegyzés: Azokat a résztvevőket vonták be az elemzésbe, akiknél nem volt szerológiai vagy virológiai bizonyíték (a 2. dózisbeadása utáni vérvételét követő 1 hónapig) korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre (azaz N-kötő antitest [szérum] negatív az 1. dózisbeadásakor végzett viziten és a 2. dózisbeadása utáni vérvételét követő

Megjegyzés: A szerológiai választ úgy definiáljuk, mint a kiindulási (az 1. dóziselőtti) értékhez képest ≥ 4-szeres emelkedést. Ha a kiindulási érték az LLOQ alatt van, oltás utáni ≥ 4 × LLOQ vizsgálati eredmény szerológiai válasznak minősül.

1. dózis beadása után 1 hónappal. Ezeket az értékek a szerológiai válasz arányának százalékos számításánál

is használt nevezők.

1. Protokollban meghatározott időzítés a vérminta vételéhez.
2. A GMT-ket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek és a megfelelő CI-k átlagos logaritmusának

hatványozásával számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-ra állították.

1. A GMR-eket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek (5-11 éves kor mínusz 16-25 éves kor) logaritmusa és a

megfelelő CI (Student t-eloszlás alapján) átlagos különbségének hatványozásával számították ki.

1. A GMT-n alapuló immunológiai áthidalást akkor állapítjuk meg, ha a GMR kétoldalas 95%-os CI-értékének

alsó határa nagyobb, mint 0,67, és a GMR pontbecslése ≥ 0,8.

1. A SARS-CoV-2 NT50-et a SARS-CoV-2 mNeonGreen Virus Microneutralization Assay segítségével

határozták meg. A vizsgálat az USA_WA1/2020 törzsből származó fluoreszcens riporter vírust használ, és a vírusneutralizációt Vero-sejt-monolayereken olvastuk le. Az NT50 minta a reciprok szérumhígítás, amelynél a vírus 50%-a neutralizálódik.

1. n = Azon résztvevők száma, akik szeroválasszal rendelkeznek az NT50 alapján 1 hónappal a 2. dózis után.
2. Pontos kétoldalas CI a Clopper–Pearson-módszer alapján.
3. Az arányok eltérése százalékban kifejezve (5-11 éves kor mínusz 16-25 év).
4. Kétoldalas CI, a Miettinen–Nurminen-módszer alapján az arányok különbségére, százalékban kifejezve.
5. A szerológiaiválasz-arányon alapuló immunológiai áthidalást akkor valósul meg, ha a kétoldalas 95%-os CI

alsó határa a szerológiaiválasz-különbségre vonatkozóan -10,0%-nál nagyobb.

b b c

Szerológiai válasz

f f

g

Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMR = geometriaiátlag-arány; GMT = geometriai átlag titer;

mintavételi idő esetén.

a a

e

c d c d

Megfigyelési idő (n2 ) Megfigyelési idő (n2 )

Megjegyzés: A megerősített eseteket reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) határozták meg, és legalább egy tünet megfelelt a COVID-19-nek (ilyen tünetek: láz; új vagy erősebb köhögés; új vagy erősebb

légszomj; hidegrázás; új vagy erősebb izomfájdalom; újonnan megjelent ízérzésvesztés vagy szaglásvesztés; torokfájás; hasmenés; hányás).

• Minden olyan résztvevőt beleszámítottak, akiknek nem volt szerológiai vagy virológiai bizonyítékuk (az

1. N = A meghatározott csoportban a résztvevők száma.
2. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden részvevőnél, ahol fennállt a
3. n2 = Kockázatnak kitett résztvevők száma a végpont eléréséhez.

számolták ki, a megfigyelési idő szerint korrigálva. Immunogenitás 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekeknél – emlékeztető dózis után A 3. vizsgálatban (Study 3) 401, random kiválasztott résztvevő kapott Comirnaty emlékeztető dózist. Az emlékeztető dózis hatásosságára 5-11 éves gyermekeknél az immunogenitásból lehet következtetni. Az immunogenitást az NT50 alkalmazásával értékelték a referencia SARS-CoV-2 törzshöz viszonyítva (USA_WA1/2020). Az emlékeztető dózis beadása után 1 hónappal mért NT50 és az emlékeztető dózis beadása előtti érték összehasonlításával végzett elemzések azt mutatják, hogy a GMT jelentős mértékben emelkedett olyan 5-11 éves gyermekeknél, akiknél nem állt fenn szerológiai vagy virológiai bizonyíték korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre a 2. dózis és az emlékeztető dózis után

fertőzésre utaló jel – II/III. fázis – immunogenitási csoport – 5-11 éves gyermekeknél

– értékelhető immunogenitási populáció

a

Mintavétel időpontja

Az emlékeztető A 2. dózis után Az emlékeztető dózis után

dózis után 1 hónappal 1 hónappal / a 2. dózis után

b b

1 hónappal (n =67) (n =96) 1 hónappal

c c d

GMT GMT GMR

c c d

Módszer (assay) (95%-os CI ) (95%-os CI ) (95%-os CI )

SARS-CoV-2 neutralizáló assay - NT50 2720,9 1253,9 2,17 (titer) (2280,1; 3247,0) (1116,0; 1408,9) (1,76; 2,68) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMR = geometriaiátlag-arány; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás alsó határa; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2.

1. Protokollban meghatározott időzítés a vérminta vételéhez.
2. n = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az adott assay esetén
3. A GMT-ket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek és a megfelelő CI-k átlagos logaritmusának

hatványozásával számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-ra állították.

1. A GMR-eket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek (az emlékeztető dózis után 1 hónappal mínusz a 2. dózis

után 1 hónappal) logaritmusa és a megfelelő CI (Student t-eloszlás alapján) átlagos különbségének hatványozásával számították ki.

(negyedik dózis) után

(negyedik dózis) után

immunogenitási populáció

a

GMT GMT

Szerológiai válasz

SARS-CoV-2 neutralizáló assay –

SARS-CoV-2 neutralizáló assay –

Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás

Megjegyzés: A szerológiai válasz a kiindulási értékhez képest ≥ 4-szeres emelkedést jelent (a vizsgálati vakcina

válasznak minősül.

1. Protokollban meghatározott időzítés a vérminta vételéhez.

időpontban.

hatványozásával számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-ra állították.

mintavételi idő esetén.

Immunogenitás immunkompromittált résztvevőknél (felnőttek, serdülők és gyermekek) A 10. vizsgálat egy IIb. fázisú, nyílt elrendezésű vizsgálat (n = 124), amelybe olyan, 2 és < 18 éves kor közötti immunkompromittált résztvevőket vontak be, akik immunmodulátor-kezelést kapnak, vagy szolidszerv-transzplantáción estek át (az előző 3 hónapon belül) és immunszuppresszív kezelést kapnak, vagy akik csontvelő-, illetve őssejt-transzplantáción mentek keresztül legalább 6 hónappal a bevonást megelőzően, valamint olyan 18 éves és idősebb immunkompromittált résztvevőket, akiket nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) vagy krónikus lymphoid leukaemia (CLL) miatt kezeltek, haemodialysist kapnak a másodlagos vagy végstádiumú vesebetegségük miatt, vagy akik autoimmun gyulladásos betegségükre immunmodulátor-kezelést kapnak. A résztvevők 4, életkornak megfelelő dózis Comirnaty készítményt kaptak (3 µg, 10 µg vagy 30 µg); az első 2 dózis közötti 21 napos különbséggel, a második dózis után 28 nappal megkapott harmadik dózissal, amelyet a 3. dózis után 3–6 hónappal megkapott 4. dózis követett. A 3. dózis után 1 hónappal (26 résztvevő 2 és < 5 éves kor között, 56 résztvevő 5 és < 12 éves kor között, 11 résztvevő 12 és < 18 éves kor között és 4, legalább 18 éves résztvevő) és a 4. dózis után 1 hónappal (16 résztvevő 2 és < 5 éves kor között, 31 résztvevő 5 és < 12 éves kor között, 6 résztvevő 12 és < 18 éves kor között és 4, legalább 18 éves résztvevő) az immunogenitási adatok értékelése a vakcina által kiváltott immunválaszt igazolt annál az értékelhető immunogenitási populációnál, amelynél nem igazoltak korábban fertőzést. A megfigyelt GMT-k lényegesen magasabbak voltak a

1. dózis után 1 hónappal és tovább emelkedtek a 4. dózis után 1 hónappal, illetve magasan maradtak a
2. dózis után 6 hónappal, összehasonlítva azokkal a szintekkel, amelyeket a vizsgálati vakcináció előtt

korcsoportonként és betegségcsoportonként megfigyeltek. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a COVID-19 megelőzésére szánt Comirnaty vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Nem értelmezhető.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos, ismételt adagolású dózistoxicitási, valamint a reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Általános toxicitás A Comirnaty készítményt intramuscularisan kapó patkányoknál (hetente egyszer 3 teljes humán dózist, ami viszonylagosan magasabb vérszintet ér el a testtömeg-különbségek miatt) a beadás helyén ödéma és bőrpír, valamint emelkedett fehérvérsejtszám (köztük bazofilek és eozinofilok) jelentkezett összhangban a gyulladásos reakcióval, valamint a portális hepatociták vakuolizációja, májkárosodásra utaló jelek nélkül. Ezek a hatások reverzibilisek voltak. Genotoxicitás/karcinogenitás Nem végeztek genotoxicitási vagy karcinogenitási vizsgálatot. A vakcina összetevői (lipidek és mRNS) várhatóan nem fejtenek ki genotoxicitási hatást.

A reprodukcióra kifejtett toxicitás A reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitást patkányoknál vizsgálták egy kombinált termékenységi és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatban, ahol a nőstény patkányok a párzás előtt és a gesztáció alatt Comirnaty készítményt kaptak intramuscularisan (hetente egyszer 4 teljes humán dózist, ami viszonylagosan magasabb vérszintet ér el a testtömeg-különbségek miatt a párzás előtti 21. nap és a

1. gesztációs nap között). Az anyaállatoknál SARS-CoV-2 neutralizáló antitest válaszok voltak

megfigyelhetők a párzás előttől a vizsgálat végéig, a szülést követő 21. napig, valamint a magzatoknál és az utódoknál is. Vakcinával összefüggő hatás nem volt megfigyelhető a nőstények termékenységére, vemhességére, az embriofötális fejlődésre vagy az utódok fejlődésére. A Comirnaty esetén nem állnak rendelkezésre adatok a placentaris átjutással vagy az anyatejbe történő kiválasztással kapcsolatban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

((4-hidroxibutil)azanediil)bisz(hexán-6,1-diil)bisz(2-hexildekanoát) (ALC-0315) 2-[(polietilénglikol)-2000]-N,N-ditetradekilacetamid (ALC-0159 ) 1,2-disztearoil-sn-glicero-3-foszfokolin (DSPC) koleszterin trometamol trometamol-hidroklorid szacharóz injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan fagyasztott injekciós üvegek

-90 °C és -60 °C közötti hőmérsékleten fagyasztva érkezik a vakcina.

18 hónapig tárolható -90 °C és -60 °C között. A 18 hónapos felhasználhatósági időtartamon belül a felolvasztott (korábban fagyasztott) injekciós üvegek legfeljebb 10 hétig tárolhatók 2 °C és 8 °C között. Kiolvasztási eljárás Egyadagos injekciós üveg

szobahőmérsékleten (maximum +30 °C-on) 30 perc alatt.

Többadagos injekciós üveg

szobahőmérsékleten (maximum +30 °C-on) 30 perc alatt. Kiolvasztott (korábban fagyasztott) injekciós üvegek

hőmérsékleten.

• +2 °C és +8 °C közötti hőmérsékleten való tároláshoz az elhelyezéskor a frissített lejárati időt rá

kell írni a külső dobozra, és a vakcinát a frissített lejárati idő előtt fel kell használni vagy meg kell semmisíteni. Az eredeti lejárati időt át kell húzni.

• Ha a vakcinát +2 °C és +8 °C közötti hőmérsékleten veszi át, +2 °C és +8 °C közötti

hőmérsékleten kell tárolni. Ellenőrizze, hogy a lejárati idő a külső dobozon frissítve lett, és megfelel a hűtőszekrényben való tárolásra vonatkozó lejárati időnek, és hogy az eredeti lejárati idő át lett húzva.

hőmérsékleten. A kiolvadt injekciós üvegek beltéri fényviszonyok mellett kezelhetők.

Ha a vakcina egyszer kiolvadt, nem szabad újra lefagyasztani.

• A stabilitási adatok arra engednek következtetni, hogy a felbontatlan injekciós üvegben a

vakcina -2 °C és +2 °C között tárolva 10 hétig stabil, a +2 °C és +8 °C közötti tárolási hőmérsékletre vonatkozó 10 hetes tárolási időszakon belül.

• A stabilitási adatok arra engednek következtetni, hogy a vakcina +8 °C és +30 °C közötti

hőmérsékleten 24 óráig tárolható, ebbe beletartozik az injekciós gumidugó első átszúrásától számított maximum 12 óra. Ez az információ csak ideiglenes hőmérséklet-túllépés esetén hivatott tájékoztatást nyújtani az egészségügyi szakemberek részére.

2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten (csak hűtve) érkezik és tárolandó a vakcina. 12 hónapig tárolható 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten.

Üveg előretöltött fecskendő 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten (csak hűtve) érkezik és tárolandó a vakcina. 12 hónapig tárolható 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten.

6.4 Különleges tárolási előírások

Fagyasztott injekciós üvegek Az egyadagos fagyasztott injekciós üvegek és a többadagos fagyasztott injekciós üvegek mélyhűtőben, -90 °C és -60 °C között tárolandók. Csak hűtött injekciós üvegek és üveg előretöltött fecskendők A csak hűtött injekciós üvegek és üveg előretöltött fecskendők 2 °C és 8 °C között tárolandók. NEM FAGYASZTHATÓ! Injekciós üvegek és előretöltött fecskendők A fénytől való védelem érdekében a vakcina az eredeti csomagolásban tárolandó. A tárolás során minimálisan szabad kitenni mesterséges fénynek, és kerülni kell, hogy a készítményt közvetlen napfény vagy ultraibolya fény érje. A készítmény kiolvasztás és első felbontás utáni tárolási körülményeiről lásd a 6.3. pontot.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

15. táblázat. A Comirnaty JN.1 csomagolásának típusa és kiszerelése

Adag(ok)

tartályonként

(lásd 4.2 és

Gyógyszer Tartalom Tartály 6.6 pont) Kiszerelés

2 ml-es átlátszó injekciós üvegben Egyadagos (I-es típusú Egy, 0,3 ml-es 10 db injekciós injekciós üveg üveg), dugóval adag üveg (szürke kupak) (szintetikus brómbutil gumi), Comirnaty JN.1 és egy 30 mikrogramm/adag alumínium diszperziós injekció plombával ellátott szürke Többadagos 10 db injekciós lepattintható injekciós üveg 6, egyenként üveg vagy műanyag (2,25 ml) 0,3 ml-es adag 195 db injekciós kupakkal lezárva (szürke kupak) üveg kerül forgalomba. Egyadagos előretöltött fecskendőben, dugattyúütközővel Comirnaty JN.1 (szintetikus 30 mikrogramm/adag brómbutil gumi) I-es típusú Egy, 0,3 ml-es 10 db előretöltött diszperziós injekció és csúcsos üvegből készült adag fecskendő előretöltött kupakkal fecskendő fecskendőben (szintetikus brómbutil gumi) ellátva, tű nélkül kerül forgalomba. 2 ml-es átlátszó injekciós üvegben Egyadagos (I-es típusú Egy, 0,3 ml-es 10 db injekciós injekciós üveg üveg), dugóval adag üveg (kék kupak) (szintetikus brómbutil gumi), Comirnaty JN.1 és egy 10 mikrogramm/adag alumínium diszperziós injekció plombával ellátott kék Többadagos lepattintható injekciós üveg 6, egyenként 10 db injekciós műanyag (2,25 ml) (kék 0,3 ml-es adag üveg kupakkal lezárva kupak) kerül forgalomba. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Kezelési utasítások felhasználás előtt A Comirnaty JN.1-et egészségügyi szakembereknek kell aszeptikus technikával elkészítenie, hogy biztosítsák az elkészített diszperzió sterilitását. Az egyadagos és többadagos injekciós üvegre vonatkozó utasítások

• Győződjön meg arról, hogy az injekciós üvegen az alábbiak egyike megtalálható:

- szürke műanyag kupak és a gyógyszer neve Comirnaty JN.1 30 mikrogramm/adag

diszperziós injekció (12 évesek és idősebbek) vagy

• kék műanyag kupak található, és a gyógyszer neve Comirnaty JN.1

10 mikrogramm/adag diszperziós injekció (5–11 éves gyermekek).

• Ha az injekciós üveg címkéjén más terméknév látható, kérjük, olvassa el annak a terméknek az

alkalmazási előírását. Fagyasztott injekciós üvegek

• Az injekciós üveg fagyasztva tárolása esetén az injekciós üveget a felhasználás előtt ki kell

olvasztani. A lefagyasztott injekciós üvegeket +2 °C és +8 °C közötti hőmérsékletű helyre kell vinni a kiolvasztáshoz. A felhasználás előtt győződjön meg arról, hogy az injekciós üveg teljesen kiolvadt. − Egyadagos injekciós üveg: 10 db egyadagos injekciós üvegből álló csomag 2 óra alatt olvasztható fel. − Többadagos injekciós üveg: 10 db többadagos injekciós üvegből álló csomag 6 óra alatt olvasztható fel.

• +2 °C és +8 °C közötti hőmérsékleten tárolás megkezdésekor frissítse a lejárati időt a dobozon.
• A felbontatlan injekciós üveget +2 °C és +8 °C között 10 hétig lehet tárolni a feltüntetett

lejárati időt (EXP) semmiképpen nem túllépve.

• Másik lehetőségként, a lefagyasztott injekciós üvegeket egyenként 30 percig lehet olvasztani

legfeljebb +30 °C-on.

• A felbontatlan injekciós üveget maximum 12 órán át lehet tárolni szobahőmérsékleten,

maximum +30 °C-on a felhasználás előtt. A kiolvadt injekciós üvegek beltéri fényviszonyok mellett kezelhetők. Csak hűtött injekciós üvegek

• A felbontatlan injekciós üveget +2 °C és +8 °C között kell tárolni a feltüntetett lejárati időt

(EXP) semmiképpen nem túllépve.

• A felbontatlan injekciós üveget maximum 12 órán át lehet tárolni szobahőmérsékleten,

maximum +30 °C-on a felhasználás előtt és beltéri fényviszonyok mellett kezelni. A 0,3 ml-es adagok elkészítése

• A felhasználás előtt óvatosan keverje össze az oldatot, ehhez fordítsa fejjel lefelé 10-szer. Ne

rázza.

• Összekeverés előtt a diszperzió fehér-törtfehér átlátszatlan amorf részecskéket tartalmazhat.
• Összekeverés után a vakcinának:
• szürke kupak esetében: fehér-törtfehér diszperziónak kell lennie, amely nem tartalmaz

látható részecskéket.

• kék kupak esetében: átlátszó vagy enyhén opálos diszperziónak kell lennie, amely nem

tartalmaz látható részecskéket.

• Ne használja fel a vakcinát, ha részecskék láthatók benne vagy elszíneződést tapasztal.
• Ellenőrizze, hogy az injekciós üveg egyadagos vagy többadagos, és kövesse az alábbi kezelésre

vonatkozó alkalmazandó utasításokat: − Egyadagos injekciós üveg

 Szívjon fel egy 0,3 ml-es adag vakcinát.  Semmisítse meg az injekciós üveget és annak maradék tartalmát. − Többadagos injekciós üveg  A többadagos injekciós üveg 6, egyenként 0,3 ml-es adagot tartalmaz.  Aszeptikus technikával tisztítsa meg az injekciós üveg dugóját egyszer használatos antiszeptikus törlőkendővel.  Szívjon fel 0,3 ml Comirnaty JN.1-et.

 6 adag kinyeréséhez minimális maradéktérfogatú fecskendőt, illetve tűt kell

használni. A minimális maradéktérfogatú fecskendő és tű összesített maradéktérfogata nem lehet több 35 mikroliternél. Hagyományos fecskendő és tű használata esetén a térfogat nem lesz elegendő ahhoz, hogy egy üvegből 6 adagot lehessen kinyerni.  Minden dózisnak 0,3 ml vakcinát kell tartalmaznia.  Ha az injekciós üvegből nem nyerhető már ki a teljes adag (0,3 ml), semmisítse meg az üveget és annak tartalmát.  Rögzítse a megfelelő dátumot/időt a többadagos injekciós üvegen. A gumidugó első átszúrása után 12 órán belül fel nem használt vakcinát semmisítse meg. Az üveg előretöltött fecskendőre vonatkozó utasítások

• Az előretöltött fecskendőket maximum 12 órán át lehet tárolni +8 °C és +30 °C közötti

hőmérsékleten a felhasználás előtt, és beltéri fényviszonyok mellett kezelhetők.

• Vegye le a csúcsos kupakot az óramutató járásával ellentétes irányba csavarva. Ne rázza fel.

Csatlakoztasson intramuscularis injekcióhoz megfelelő tűt, és adja be a teljes térfogatot. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

BioNTech Manufacturing GmbH An der Goldgrube 12 55131 Mainz Németország Tel.: +49 6131 9084-0 Fax: +49 6131 9084-2121 service@biontech.de

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

16. táblázat. A Comirnaty JN.1 forgalomba hozatali engedélyének számai

Forgalomba hozatali engedély

Gyógyszer Tartály száma

Comirnaty JN.1 Egyadagos injekciós üveg EU/1/20/1528/028 30 mikrogramm/adag (fagyasztott) diszperziós injekció Többadagos injekciós üveg EU/1/20/1528/029 (fagyasztott) Többadagos injekciós üveg EU/1/20/1528/043 (csak hűtött) Comirnaty JN.1 30 mikrogramm/adag Üveg előretöltött fecskendő EU/1/20/1528/030 diszperziós injekció előretöltött fecskendőben

Comirnaty JN.1 Egyadagos injekciós üveg EU/1/20/1528/032 10 mikrogramm/adag Többadagos injekciós üveg EU/1/20/1528/033 diszperziós injekció

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. december 21. A legutóbbi megújítás dátuma: 2022. október 10.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Comirnaty JN.1 10 mikrogramm/adag koncentrátum diszperziós injekcióhoz Comirnaty JN.1 3 mikrogramm/adag koncentrátum diszperziós injekcióhoz COVID-19 mRNS vakcina

1. táblázat Comirnaty JN.1 minőségi és mennyiségi összetétel

Adagok

tartályonként

(lásd 4.2 és

Gyógyszer Tartály 6.6 pont) Tartalom adagonként

Többadagos Adagonként (0,2 ml) Comirnaty JN.1 injekciós üveg 10 mikrogramm 10 mikrogramm/adag Hígítás után 10, (1,3 ml) bretovameránt – egy COVIDkoncentrátum egyenként 0,2 ml- (narancssárga 19 mRNS vakcinát – tartalmaz diszperziós es adag kupak) (nukleozid-módosított, lipid injekcióhoz nanorészecskékbe ágyazva). Többadagos Adagonként (0,2 ml) injekciós üveg 3 mikrogramm bretovameránt Hígítás után 10, (0,4 ml) – egy COVID-19 mRNS egyenként 0,2 ml- (gesztenyebarna vakcinát – tartalmaz Comirnaty JN.1 es adag kupak) (nukleozid-módosított, lipid 3 mikrogramm/adag nanorészecskékbe ágyazva). koncentrátum Adagonként (0,3 ml) diszperziós Többadagos 3 mikrogramm bretovameránt injekcióhoz injekciós üveg Hígítás után 3,

• egy COVID-19 mRNS

(0,48 ml) egyenként 0,3 mlvakcinát – tartalmaz (sárga kupak) es adag (nukleozid-módosított, lipid nanorészecskékbe ágyazva). A bretovamerán egy egyszálú, 5’-cap struktúrát hordozó messenger RNS (mRNS), amelyet sejtmentes in vitro transzkripcióval állítanak elő a SARS-CoV-2 virális tüske (spike, S) proteinjét kódoló DNStemplátokról (Omicron JN.1). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum diszperziós injekcióhoz (steril koncentrátum). A Comirnaty JN.1 10 mikrogramm/adag koncentrátum diszperziós injekcióhoz fehértől törtfehérig terjedő színű diszperzió (pH: 6,9-7,9). Comirnaty JN.1 3 mikrogramm/adag koncentrátum diszperziós injekcióhoz:

Tartály Küllem

Többadagos injekciós üveg A vakcina fehértől törtfehérig terjedő színű diszperzió (pH: 6,9-7,9). (0,4 ml) (gesztenyebarna kupak) Többadagos injekciós üveg A vakcina átlátszó vagy enyhén opálos színű diszperzió (0,48 ml) (pH: 6,9-7,9). (sárga kupak)

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Comirnaty JN.1 koncentrátum diszperziós injekcióhoz aktív immunizálásra javallott a SARS-CoV-2 által okozott COVID-19-betegség megelőzésére, csecsemők és gyermekek számára 6 hónapos kortól a

1. életév betöltéséig.

A vakcinát a hivatalos ajánlások szerint kell alkalmazni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekek A Comirnaty JN.1 10 mikrogramm/adag koncentrátum diszperziós injekcióhoz készítményt intramuscularisan kell beadni hígítás után egyetlen 0,2 ml-es dózisban 5–11 éves gyermekeknek a korábbi COVID-19-oltási státusztól függetlenül (lásd 4.4 és 5.1 pont). Korábban COVID-19-vakcinát kapott személyeknél a Comirnaty JN.1 készítményt a COVID-19vakcina legutóbbi dózisa után legalább 3 hónappal kell beadni. Csecsemők és gyermekek 6 hónapos kortól az 5. életév betöltéséig, COVID-19 első vakcinasorozat korábbi beadása nélkül, vagy SARS-CoV-2-fertőzés hiányában a kórtörténetben A Comirnaty JN.1-et 3 mikrogramm/adag koncentrátum diszperziós injekcióhoz készítményt intramuscularisan kell beadni hígítás után, 3 dózisból álló sorozatban. A második dózis beadása 3 héttel az első után javasolt, a harmadik dózis beadása pedig legalább 8 héttel a második után javasolt (lásd 4.4 és 5.1 pont). Ha egy gyermek betölti az 5. életévét az elsődleges sorozat dózisai között, az elsődleges sorozatot ugyanazzal a 3 mikrogramm/adag dózissal kell befejezni. Csecsemők és gyermekek 6 hónapos kortól az 5. életév betöltéséig, COVID-19 elsődleges vakcinasorozat korábbi beadása, vagy SARS-CoV-2-fertőzés esetén a kórtörténetben A Comirnaty JN.1 3 mikrogramm/adag koncentrátum diszperziós injekcióhoz készítményt intramuscularisan kell beadni hígítás után, egyetlen dózisban csecsemőknek és gyermekeknek 6 hónapos kortól az 5. életév betöltéséig. Korábban COVID-19-vakcinát kapott személyeknél a Comirnaty JN.1-et a COVID-19-vakcina legutóbbi dózisa után legalább 3 hónappal kell beadni. Súlyosan immunkompromittált személyek Súlyosan immunkompromittált személyeknek további dózisok is adhatók a nemzeti oltási ajánlásokkal összhangban (lásd 4.4 pont). Felcserélhetőség A Comirnaty JN.1 3 mikrogramm/adag elsődleges sorozat állhat bármely korábbi vagy jelenlegi Comirnaty vakcinából, de nem szabad túllépni az elsődleges sorozathoz szükséges adagszámot. Az elsődleges sorozatot csak egyszer szabad beadni.

Még nem határozták meg a Comirnaty felcserélhetőségét más gyártók COVID-19-vakcináival. Gyermekek és serdülők A vakcina biztonságosságát és hatásosságát 6 hónapnál fiatalabb csecsemők esetében nem igazolták. Az alkalmazás módja A Comirnaty JN.1 koncentrátum diszperziós injekcióhoz készítményt intramuscularisan kell beadni hígítás után (lásd 6.6 pont). Narancssárga kupak (10 adagos injekciós üveg) vagy gesztenyebarna kupak (10 adagos injekciós üveg) Hígítás után a Comirnaty JN.1 narancssárga kupakos vagy gesztenyebarna kupakos injekciós üvege a vakcina 10, egyenként 0,2 ml-es adagját tartalmazza. Ahhoz, hogy egy injekciós üvegből 10 adagot lehessen kinyerni, minimális maradéktérfogatú fecskendőt, illetve tűt kell használni. A minimális maradéktérfogatú fecskendő és tű kombinált maradéktérfogata nem lehet több 35 mikroliternél. Hagyományos fecskendő és tű használata esetén a térfogat nem lesz elegendő ahhoz, hogy egy üvegből 10 adagot lehessen kinyerni. A fecskendő és a tű típusától függetlenül:

• minden dózis 0,2 ml vakcinát tartalmazzon.
• ha az injekciós üvegből nem nyerhető már ki 0,2 ml teljes dózis, semmisítse meg az üveget és

annak maradék tartalmát.

• több üveg maradék tartalmából nem szabad összeállítani egy újabb adagot.

Sárga kupak (3 adagos injekciós üveg) Hígítás után a Comirnaty JN.1 sárga kupakos injekciós üvege a vakcina 3, egyenként 0,3 ml-es adagját tartalmazza. Hagyományos fecskendő és tű használható a 3 adag egy üvegből történő kinyeréséhez. A fecskendő és a tű típusától függetlenül:

• minden dózis 0,3 ml vakcinát tartalmazzon.
• ha az injekciós üvegből nem nyerhető már ki 0,3 ml teljes dózis, semmisítse meg az üveget és

annak maradék tartalmát.

• több üveg maradék tartalmából nem szabad összeállítani egy újabb adagot.

6 hónapnál idősebb, de 12 hónapnál fiatalabb csecsemőknél a javasolt beadási hely a comb elülsőoldalsó régiója. 1–4 éves és idősebb személyeknél a javasolt beadási hely a comb elülső-oldalsó régiója vagy a deltaizom. 5 éves és idősebb személyeknél a preferált beadási hely a felkar deltaizma. Tilos beadni a vakcinát intravascularisan, subcutan vagy intradermalisan. Tilos a vakcinát más vakcinával vagy gyógyszerrel azonos fecskendőben összekeverni. A vakcina beadása előtt elvégzendő óvintézkedéseket lásd a 4.4 pontban. A vakcina kiolvasztására, kezelésére és ártalmatlanítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Általános javaslatok Túlérzékenység és anafilaxia Anafilaxiás eseményekről számoltak be. Megfelelő orvosi kezelésnek és felügyeletnek rendelkezésre kell állnia a vakcina beadása után jelentkező anafilaxiás reakció esetére. A vakcina beadását követően szoros megfigyelés ajánlott legalább 15 percig. A Comirnaty egy korábbi dózisára anafilaxiás reakcióval reagáló személyeknek nem adható további dózis a vakcinából. Myocarditis és pericarditis A Comirnaty alkalmazását követően a myocarditis és pericarditis fokozott kockázata áll fenn. Ezek a betegségek akár az oltást követő néhány napon belül is jelentkezhetnek, és kialakulásuk általában 14 napon belül megtörtént. Gyakrabban figyelték meg őket a második oltást követően, és nagyobb gyakorisággal a fiatalabb férfiaknál (lásd 4.8 pont). A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a legtöbb eset meggyógyul. Egyes esetek intenzív ellátást igényeltek, és halálos kimenetelű eseteket is megfigyeltek. Az egészségügyi szakembereknek figyelniük kell a myocarditis és a pericarditis jeleire és tüneteire. A beoltott személyek (ideértve a szülőket és gondozókat is) figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha az oltást követően myocarditisre vagy pericarditisre utaló tüneteket, például (akut és tartós) mellkasi fájdalmat, légszomjat vagy palpitációkat tapasztalnak. Az egészségügyi szakemberek a diagnózis megállapításához és a betegségek kezeléséhez vegyék figyelembe az írásos ajánlásokat és/vagy egyeztessenek szakorvossal. Szorongással kapcsolatos reakciók A vakcina beadásával összefüggésben szorongással kapcsolatos reakciók, köztük vazovagális reakciók (ájulás), hiperventilláció vagy stresszel kapcsolatos reakciók (pl. szédülés, palpitáció, magasabb szívfrekvencia, ingadozó vérnyomás, paraesthesia, hypaesthesia és izzadás) fordulhatnak elő magára a tűszúrásra adott válaszként. A stresszel kapcsolatos reakciók átmenetiek és maguktól elmúlnak. Az oltott személyeknek javasolni kell, hogy tájékoztassák az oltást beadó személyt a tüneteikről, hogy azokat értékelhesse. Fontos óvintézkedéseket alkalmazni az ájulás miatti sérülések elkerülése érdekében. Egyidejűleg fennálló betegségek A vakcina beadását el kell halasztani, ha az egyénnek magas lázzal járó akut betegsége vagy akut fertőzése van. Kisebb fertőzés és/vagy hőemelkedés miatt nem kell az oltást halasztani. Thrombocytopenia és koagulációs zavar Mint minden intramuscularis injekciónál, a vakcina beadása során körültekintéssel kell eljárni az antikoaguláns terápiát kapó vagy thrombocytopeniás, illetve véralvadási zavarban (például hemofíliában) szenvedő egyéneknél, mivel náluk vérzés vagy véraláfutás fordulhat elő az intramuscularis alkalmazást követően. Immunkompromittált személyek A biztonságosságot és az immunogenitást korlátozott számú immunkompromittált személynél vizsgálták, beleértve az immunszuppresszáns kezelést kapó személyeket (lásd 4.8 és 5.1 pont). A Comirnaty JN.1 hatásossága az immunkompromittált személyek esetében kisebb lehet. A védettség ideje A vakcina által biztosított védelem ideje nem ismert, mert meghatározása folyamatban van a jelenleg zajló klinikai vizsgálatok során. A vakcina hatásosságának korlátai Mint minden vakcinánál, a Comirnaty JN.1-gyel végzett vakcináció esetében is előfordulhat, hogy az nem véd meg minden beoltott személyt. Lehetséges, hogy az oltottak nem lesznek teljesen védettek a vakcina beadását követő 7. napig.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A Comirnaty JN.1 más vakcinákkal történő egyidejű alkalmazását nem vizsgálták.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A Comirnaty JN.1 terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében még nem állnak rendelkezésre adatok.

Comirnaty JN.1 alkalmazható terheseknél.

A Comirnaty JN.1 szoptatás alatt történő alkalmazása tekintetében még nem állnak rendelkezésre adatok.

JN.1 alkalmazható szoptató anyáknál.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Comirnaty JN.1 nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez, kerékpározáshoz és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban a 4.8 pontban felsorolt hatások némelyike ideiglenesen befolyásolhatja a gépjárművezetéshez, kerékpározáshoz és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összegzése A Comirnaty JN.1 biztonságosságára a korábbi Comirnaty vakcinák biztonságossági adataiból lehet következtetni. Eredetileg jóváhagyott Comirnaty vakcina 6-23 hónapos csecsemők – 3 dózis után

A II/III. fázisú 3. vizsgálat (Study 3) egy elemzésében részt vevő 2176 csecsemő (1458 fő az eredetileg jóváhagyott Comirnaty 3 mikrogramm-csoportban és 718 fő a placebocsoportban) 6-23 hónapos volt. A placebokontrollos, titkosított elrendezésű utánkövetési időszakban a 2023. február 28-i határideig gyűjtött adatok alapján 720 csecsemő (6-23 hónaposak) kapta meg az első vakcinasorozat 3 dózisát (483 fő a Comirnaty 3 mikrogramm-csoportban és 237 fő a placebocsoportban), a medián utánkövetési idő a 3. dózis után 1,7 hónap volt. A 6-23 hónapos csecsemők körében, akik megkapták az első vakcinasorozat bármely dózisát, a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: ingerlékenység (> 60%), aluszékonyság (> 40%), csökkent étvágy (>30%), érzékenység az injekció beadásának helyén (> 20%), az injekció beadási helyén jelentkező bőrpír és láz (> 10%). 2-4 éves csecsemők – 3 dózis után A II/III. fázisú 3. vizsgálat (Study 3) egy elemzésében részt vevő 3541 gyermek (2368 fő a Comirnaty 3 mikrogramm-csoportban és 1173 fő a placebocsoportban) 2-4 éves volt. A placebokontrollos, titkosított elrendezésű utánkövetési időszakban a 2023. február 28-i határideig gyűjtött adatok alapján 1268 gyermek (2-4 évesek) kapta meg az első vakcinasorozat 3 dózisát (863 fő a Comirnaty 3 mikrogramm-csoportban és 405 fő a placebocsoportban), a medián utánkövetési idő a

1. dózis után 2,2 hónap volt.

A 2-4 éves gyermekek körében, akik megkapták az első vakcinasorozat bármely dózisát, a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: fájdalom az injekció beadásának helyén (> 40%), az injekció beadási helyén jelentkező bőrpír és láz (> 10%). 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekek – 2 dózis után A 3. vizsgálatban (Study 3) összesen 3109 gyermek (5-11 évesek) kapott legalább 1 dózis eredetileg jóváhagyott Comirnaty vakcinát, és összesen 1538 gyermek (5-11 évesek) kapott placebót. A II/III. fázisú 3. vizsgálat elemzésekor – amelyet a 2022. május 20-i határideig gyűjtött adatokkal végeztek – 2206 gyermeket (1481 fő a Comirnaty 10 mikrogramm-csoportban és 725 fő a placebocsoportban) követtek a Comirnaty 10 mikrogramm második dózisának beadását követően legalább 4 hónapig a placebokontrollos, titkosított elrendezésű utánkövetési időszakban. A 3. vizsgálat biztonságossági értékelése folyamatban van. A Comirnaty átfogó biztonságossági profilja az 5-11 évesek körében hasonló volt a 16 éves és idősebb résztvevők körében megfigyeltekhez. Azon 5-11 éves gyermekek körében, akik 2 dózist kaptak, a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: fájdalom az injekció beadásának helyén (> 80%), fáradtságérzés (> 50%), fejfájás (> 30%), az injekció beadási helyén jelentkező bőrpír és duzzanat (≥ 20%), izomfájdalom, hidegrázás és hasmenés (> 10%). 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekek – emlékeztető dózis után A 3. vizsgálat (Study 3) egy alvizsgálatában összesen 2408 gyermek (5-11 évesek) kapott Comirnaty 10 mikrogramm emlékeztető dózist az elsődleges sorozat befejezése után legalább 5 hónappal (5,3-19,4 hónap). A II/III. fázisú 3. vizsgálat elemzéseit a 2023. február 28-i határideig gyűjtött adatokkal végezték (medián utánkövetési idő 6,4 hónap volt). Az emlékeztető dózis átfogó biztonságossági profilja hasonló volt az első vakcinasorozat után megfigyelthez. Az 5-11 éves gyermekek körében az emlékeztető dózis után a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: fájdalom az injekció beadásának helyén (> 60%), fáradtságérzés (> 30%), fejfájás (> 20%), izomfájdalom, hidegrázás, az injekció beadási helyén jelentkező bőrpír és duzzanat (> 10%). 12-15 éves gyermekek és serdülők – 2 dózis után A 2. vizsgálat hosszú távú biztonságossági utánkövetésének elemzésében 2260, 12 és 15 év közötti életkorú résztvevő (1131 fő a Comirnaty csoportban és 1129 fő a placebocsoportban) adatai szerepeltek. Közülük 1559 e korcsoportba tartozó résztvevőt (786 fő a Comirnaty csoportban és 773 fő a placebocsoportban) a második dózis beadását követően ≥ 4 hónapig követtek.

A Comirnaty teljes biztonságossági profilja a 12-15 éves serdülők körében hasonló volt a 16 éves és idősebb résztvevők körében megfigyeltekhez. A 2 adagban részesülő 12-15 évesek körében a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: fájdalom az injekció beadásának helyén (> 90%), fáradtságérzés és fejfájás (> 70%), izomfájdalom és hidegrázás (> 40%), ízületi fájdalom és láz (> 20%). 16 éves és idősebb résztvevők – 2 dózis után A 2. vizsgálatban (Study 2) összesen 22 026 fő –16 éves és idősebb résztvevő – kapott legalább 1 dózis Comirnaty 30 mikrogramm-ot, és összesen 22 021 fő – 16 éves és idősebb résztvevő – kapott placebót (köztük 16 és 17 éves korú serdülők is, a vakcinát kapó csoportban 138 fő, a placebót kapó csoportban pedig 145 fő). Összesen 20 519, 16 éves és idősebb résztvevő kapott 2 dózis Comirnaty készítményt. A 2. vizsgálat (Study 2) elemzésének idején összesen 25 651 (58,2%), 16 éves és idősebb résztvevőt (13 031 fő a Comirnaty csoportban és 12 620 fő a placebocsoportban) követtek a második dózis beadása után ≥ 4 hónapig, az adatgyűjtés leállítási ideje 2021. március 13. volt a placebokontrollos, titkosított elrendezésű utánkövetési időszakban, egészen a titkosítás feloldásáig. Ez összesen 15 111 (7704 fő a Comirnaty csoportban és 7407 fő a placebocsoportban), 16-55 éves résztvevőt, és összesen 10 540 (5327 fő a Comirnaty csoportban és 5213 fő a placebocsoportban) 56 éves és idősebb résztvevőt jelent. A 16 éves és idősebb, 2 dózisban részesülő résztvevők körében leggyakrabban előforduló mellékhatások a következők voltak: fájdalom a beadás helyén (> 80%), fáradtságérzés (> 60%), fejfájás (> 50%), izomfájdalom (>40%), hidegrázás (> 30%), ízületi fájdalom (> 20%), valamint láz és az injekció beadási helyén jelentkező duzzanat (> 10%), és ezek általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és a vakcina beadása után pár napon belül elmúltak. A magasabb életkorral a reaktogenitási események előfordulási gyakorisága némileg csökken. A kiinduláskor SARS-CoV-2-re szeropozitív, Comirnaty készítményt kapó 545, 16 éves és idősebb résztvevő biztonságossági profilja hasonló volt az átlagpopulációéhoz. 12 éves és idősebb résztvevők – emlékeztető dózis után A II/III. fázisú 2. vizsgálat (Study 2) egy alcsoportja, 18 és 55 év közötti 306 felnőtt, akik teljesítették a Comirnaty eredeti 2 adagos kezelési sémáját, emlékeztető dózis Comirnaty készítményt kaptak megközelítőleg 6 hónappal (4,8-8,0 hónappal) a 2. dózis beadása után. Azoknál a résztvevőknél, akik emlékeztető dózist kaptak, a medián utánkövetési idő 8,3 hónap (1,1–8,5 hónap) volt, illetve 301 résztvevőt követtek ≥ 6 hónapig az emlékeztető dózis beadástól a záró dátumig (2021. november 22). Az emlékeztető dózis teljes biztonságossági profilja hasonló volt a 2. dózis után tapasztaltakhoz. A 18 és 55 év közötti résztvevők leggyakoribb mellékhatásai a következők voltak: fájdalom az injekció beadásának helyén (> 80%), fáradtságérzés (> 60%), fejfájás (> 40%), izomfájdalom (> 30%), hidegrázás és ízületi fájdalom (> 20%). A 4. vizsgálat (Study 4) egy placebokontrollos, emlékeztető dózist alkalmazó vizsgálat, amelyben olyan 16 éves és idősebb személyek vettek részt, akik korábban részt vettek a 2. vizsgálatban (Study 2). A résztvevők emlékeztető dózis Comirnaty készítményt (5081 fő) vagy placebót (5044 fő) kaptak a Comirnaty második dózisa után legalább 6 hónappal. Azoknál a résztvevőknél, akik emlékeztető dózist kaptak, a medián utánkövetési idő 2,8 hónap (0,3–7,5 hónap) volt a placebokontrollos, titkosított elrendezésű utánkövetési időszakban az emlékeztető dózis beadástól a záró dátumig (2022. február 8). Közülük 1281 résztvevőt (895 Comirnaty és 386 placebo) követtek ≥ 4 hónapig a Comirnaty emlékeztető dózisának beadástól. A Comirnaty készítménnyel kapcsolatban új mellékhatást nem azonosítottak. A II/III. fázisú 2. vizsgálat (Study 2) egy alcsoportja, 12 és 15 év közötti 825 serdülő, akik teljesítették a Comirnaty eredeti 2 dózisos kezelési sémáját, emlékeztető dózis Comirnaty készítményt kaptak megközelítőleg 11,2 hónappal (tartomány: 6,3–20,1 hónappal) a 2. dózis beadása után. Összességében

azoknál a résztvevőknél, akik emlékeztető dózist kaptak, a medián utánkövetési idő 9,5 hónap (tartomány: 1,5–10,7 hónap) volt a záró dátumig (2022. november 3.) rendelkezésre álló adatok alapján. A Comirnaty készítménnyel kapcsolatban új mellékhatást nem azonosítottak. Emlékeztető dózis más engedélyezett COVID-19-vakcina első vakcinasorozata után Öt független vizsgálatban a Comirnaty emlékeztető dózisát olyan személyeknél alkalmazták, akiknél egy másik engedélyezett COVID-19-vakcinával végezték az elsődleges vakcinációt (heterológ emlékeztető dózis), új biztonságossági probléma nem jelentkezett (lásd 5.1 pont). Omicron-adaptált Comirnaty 6-23 hónapos csecsemők – az emlékeztető (negyedik dózis) után A 6. vizsgálat 2 csoportjában (III. fázis, 2. és 3. csoport) 160, 6-23 hónapos résztvevő (2. csoport: 92 fő, 3. csoport: 68 fő), aki már kapott 3 dózis Comirnaty készítményt, emlékeztető (negyedik dózis) Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (1,5/1,5 mikrogramm) oltásban részesült 2,1-8,6 hónappal a

1. dózis beadása után a 2. csoportnál és 3,8-12,5 hónappal a 3. dózis beadása után a 3. csoportnál. A

Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető oltást (negyedik dózis) kapó résztvevők medián utánkövetési ideje 4,4 hónap volt a 2. csoportnál és 6,4 hónap volt a 3. csoportnál. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető dózis (negyedik dózis) teljes biztonságossági profilja hasonló volt a 3 dózis után tapasztaltakhoz. A 6-23 hónapos résztvevőknél a leggyakoribb mellékhatások az ingerlékenység (>30%), étvágycsökkenés (>20%), álmosság, érzékenység az injekció beadási helyén és láz (>10%) voltak. 2–4 éves gyermekek – az emlékeztető (negyedik dózis) után A 6. vizsgálat 2 csoportjában (III. fázis, 2. és 3. csoport) 1207, 2–4 éves résztvevő (2. csoport: 218 fő,

1. csoport: 989 fő), aki már kapott 3 dózis Comirnaty készítményt, emlékeztető (negyedik dózis)

Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (1,5/1,5 mikrogramm) oltásban részesült 2,1-8,6 hónappal a

1. dózis beadása után a 2. csoportnál és 2,8-17,5 hónappal a 3. dózis beadása után a 3. csoportnál. A

Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető oltást (negyedik dózis) kapó résztvevők medián utánkövetési ideje 4,6 hónap volt a 2. csoportnál és 6,3 hónap volt a 3. csoportnál. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető dózis (negyedik dózis) teljes biztonságossági profilja hasonló volt a 3 dózis után tapasztaltakhoz. A 2–4 éves résztvevőknél a leggyakoribb mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom (> 30%) és fáradtságérzés (> 20%) voltak. 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekek – emlékeztető (negyedik dózis) után A 6. vizsgálatban (III. fázis) 113, 5–11 éves résztvevő, aki már kapott 3 dózis Comirnaty készítményt, emlékeztető (negyedik dózis) Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (5/5 mikrogramm) oltásban részesült 2,6-8,5 hónappal a 3. dózis beadása után. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető oltást (negyedik dózis) kapó résztvevők medián utánkövetési ideje 6,3 hónap volt. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető dózis (negyedik dózis) teljes biztonságossági profilja hasonló volt a 3 dózis után tapasztaltakhoz. Az 5–11 éves résztvevőknél a leggyakoribb mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom (> 60%), fáradtságérzés (> 40%), fejfájás (> 20%) és izomfájdalom (> 10%) voltak. 12 éves és idősebb résztvevők – Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető dózisa után (negyedik dózis) Az 5. vizsgálat (II/III. fázis) egyik alcsoportjában 107, 12–17 éves, 313, 18–55 éves és 306, 56 éves és idősebb résztvevő, aki már kapott 3 dózis Comirnaty készítményt, emlékeztető dózis (negyedik dózis) Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (15/15 mikrogramm) oltásban részesült 5,4-16,9 hónappal a

1. dózis beadása után. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető oltást (negyedik dózis)

kapó résztvevők medián utánkövetési ideje legalább 1,5 hónap volt.

A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető dózis (negyedik dózis) teljes biztonságossági profilja hasonló volt a 3 dózis után tapasztaltakhoz. A 12 éves és idősebb résztvevőknél a leggyakoribb mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom (> 60%), fáradtságérzés (> 50%), fejfájás (> 40%), izomfájdalom (> 20%), hidegrázás (> 10%) és ízületi fájdalom (> 10%) voltak. A Comirnaty és a Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 klinikai vizsgálataiban és a Comirnaty forgalomba hozatalát követően a 6 hónapos és idősebb személyeknél megfigyelt mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatok során és az engedélyezést követően megfigyelt mellékhatások felsorolása alább található a következő gyakorisági kategóriák szerint: Nagyon gyakori (≥ 1/10), Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), Nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), Ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), Nagyon ritka (< 1/10 000), Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat. A Comirnaty és a Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 klinikai vizsgálataiban és a

Comirnaty forgalomba hozatalát követően a 6 hónapos és idősebb személyeknél

megfigyelt mellékhatások

Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatások

a Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Gyakori Lymphadenopathia betegségek és tünetek i Immunrendszeri betegségek és Nem gyakori Túlérzékenységi reakciók (pl. bőrkiütés, b b tünetek pruritus, csalánkiütés , angioödéma ) Nem ismert Anafilaxia j Anyagcsere- és táplálkozási Nem gyakori Csökkent étvágy betegségek és tünetek k Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori Ingerlékenység Nem gyakori Álmatlanság k Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás; aluszékonyság d Nem gyakori Szédülés ; letargia c Ritka Akut perifériás arcidegbénulás d d Nem ismert Paraesthesia ;hypaesthesia d d Szívbetegségek és a szívvel Nagyon ritka Myocarditis ; pericarditis kapcsolatos tünetek d Emésztőrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Hasmenés tünetek d,m Gyakori Hányinger; hányás A bőr és a bőr alatti szövet Nem gyakori Hyperhidrosis; éjszakai izzadás betegségei és tünetei d Nem ismert Erythema multiforme A csont- és izomrendszer, valamint Nagyon gyakori Ízületi fájdalom; izomfájdalom a kötőszövet betegségei és tünetei e Nem gyakori Végtagfájdalom l A nemi szervekkel és az emlőkkel Nem ismert Erős menstruációs vérzés kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás Nagyon gyakori Fájdalom a beadás helyén; érzékenység k helyén fellépő reakciók az injekció beadásának helyén ; f fáradtságérzés; hidegrázás; láz; duzzanat a beadás helyén h Gyakori Bőrpír a beadás helyén Nem gyakori Asthenia; rossz közérzet; pruritus az injekció beadási helyén d Nem ismert Fokozott duzzanat az oltott végtagon ; g az arc duzzanata

1. Ötéves és idősebb résztvevőknél gyakrabban jelentettek lymphadenopathiát az emlékeztető dózis beadása

után (≤ 2,8%) mint az első vakcinasorozat után (≤ 0,9%).

1. A csalánkiütés (5 éves és idősebb résztvevőknél) és az angioödéma (6 hónapos és idősebb résztvevőknél)

gyakorisági besorolása: ritka.

1. A klinikai vizsgálat biztonságossági utánkövetése során 2020. november 14-ig 4 résztvevőnél jelentettek akut

perifériás arcidegbénulást a COVID-19 mRNS vakcina csoportban. Az arcidegbénulás kezdete egy oltottnál

az 1. dózist követő 37. napon volt (ez a résztvevő nem kapott 2. dózist), valamint három oltottnál a 2. dózist követő 3., 9. és 48. napon. A placebocsoportban nem jelentettek akut perifériás arcidegbénulást.

1. A forgalomba hozatalt követően megállapított mellékhatás.
2. Arra a karra vonatkozik, amelyikbe az oltást beadták.
3. A második dózis után gyakrabban fordult elő láz, mint az első dózis után.
4. A forgalomba hozatalt követően az arc duzzanatáról számoltak be a vakcinát kapó olyan személyeknél,

akiknél korábban dermatológiai töltőanyag-injekciót alkalmaztak.

1. 6 hónapos és 11 éves kor közötti résztvevőknél és a 2 éves és idősebb immunkompromittált résztvevőknél

gyakrabban (nagyon gyakori) alakult ki bőrpír a beadás helyén.

1. 6-23 hónapos résztvevőknél a bőrkiütés gyakorisági besorolása: gyakori.
2. 6-23 hónapos résztvevőknél a csökkent étvágy gyakorisági besorolása: nagyon gyakori.
3. Kizárólag 6-23 hónapos résztvevőknél fordult elő ingerlékenység, érzékenység az injekció beadásának

helyén és aluszékonyság.

1. A legtöbb eset nem súlyos lefolyásúnak és átmeneti jellegűnek bizonyult.
2. A 18 éves és idősebb terhes nőknél és a 2-18 éves immunkompromittált résztvevőknél a hányás gyakorisági

besorolása: nagyon gyakori. Különleges betegcsoportok Terhes résztvevők csecsemői – 2 dózis Comirnaty után Egy II/III. fázisú, placebokontrollos vizsgálat, a C4591015 vizsgálat (9. vizsgálat) során összesen 346 terhes, Comirnaty készítményt (n = 173) vagy placebót (n = 173) kapó résztvevőt vizsgáltak. A csecsemőket (Comirnaty n = 167 vagy placebo n = 168) 6 hónapig vizsgálták. Nem állapítottak meg olyan biztonságossági aggályt, amely az anya Comirnaty készítménnyel történő vakcinációjának tulajdonítható. Immunkompromittált résztvevők (felnőttek, serdülők és gyermekek) A C4591024 vizsgálatban (10. vizsgálat) összesen 124 immunkompromittált, 2 éves és idősebb résztvevő kapott Comirnaty készítményt (lásd 5.1 pont). Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Myocarditis és pericarditis A myocarditis Comirnaty alkalmazása utáni fokozott kockázata a fiatal férfiaknál a legnagyobb (lásd 4.4 pont). Két nagy volumenű európai farmakoepidemiológiai vizsgálat alapján becsülték meg, mekkora többletkockázat a Comirnaty második dózisának beadását követően a fiatalabb férfiak esetében. Az egyik vizsgálat azt mutatta, hogy a második dózis beadása utáni 7 napos időszakban 10 000 főre számítva 0,265-del (95%-os CI: 0,255-0,275) több myocarditis-eset fordult elő a 12-29 éves férfiaknál, mint az expozíciónak ki nem tett személyeknél. A másik vizsgálatban a második dózis beadása utáni 28 napos időszakban 10 000 főre számítva 0,56-dal (95%-os CI: 0,37-0,74) több myocarditis-eset fordult elő a 16-24 éves férfiaknál, mint az expozíciónak ki nem tett személyeknél. Korlátozottan rendelkezésre álló adatok alapján a myocarditis és a pericarditis kockázata a Comirnaty alkalmazása után 5-11 éves gyermekeknél kisebbnek tűnik, mint 12-17 éveseknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikai vizsgálatokban és az engedélyezést követően beszámoltak az ajánlottnál nagyobb dózisú Comirnaty alkalmazásáról. Általánosságban a jelentett túladagolásos nemkívánatos események hasonlóak voltak a Comirnaty ismert mellékhatásprofiljához. Túladagolás esetén az életfunkciók monitorozása és esetleges tüneti kezelés javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: vakcinák, vírusoltások, ATC kód: J07BN01 Hatásmechanizmus A Comirnaty készítményben levő nukleozid-módosított messenger RNS lipid nanorészecskékbe van beágyazva, ami lehetővé teszi a nem replikálódó RNS gazdasejtekbe történő bejutását a SARS-CoV-2 S-antigén átmeneti expressziójának kiváltása érdekében. Az mRNS kódolja a membránhoz rögzített teljes hosszúságú S-proteint két pontmutációt hordozva a központi hélixben. Ennek a két aminosavnak a prolinra cserélése az S-t az antigén szempontjából kedvező prefúziós konformációban rögzíti. A vakcina egyaránt kiváltja a neutralizáló antitestek termelődését és a sejtes immunválaszt is a tüske- (spike, S) antigénnel szemben, amely hozzájárulhat a COVID-19 elleni védelemhez. Hatásosság Omicron-adaptált Comirnaty Immunogenitás 6 hónapos kortól 4 éves korig – az emlékeztető (negyedik dózis után) A 6. vizsgálat egyik alcsoportjának elemzésekor 310, 6 hónapostól 4 évesig terjedő korú résztvevő kapott emlékeztető (negyedik dózis) Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (1,5/1,5 mikrogramm) készítményt 3 korábbi 3 mikrogramm/dózis Comirnaty diszperziós koncentrátum után. Az eredmények közé tartoznak a 6 hónapostól 4 évesig terjedő korú résztvevők komparátor alcsoportjának immunogenitási adatai a 3. vizsgálatból, akik 3, 3 mikrogramm/dózis Comirnaty diszperziós koncentrátumot kaptak. Az Omicron BA.4-5 és a referenciatörzs elleni NT50 elemzése 6 hónapostól 5 évesig terjedő korú résztvevők körében, akik a 6. vizsgálatban emlékeztető Comirnaty (bivalens BA.4-5) dózist kaptak, a

1. vizsgálat résztvevőinek egyik alcsoportjához képest, akik 3 dózis Comirnaty készítményt kaptak, az

Omicron BA.4-5 elleni válasz tekintetében szuperioritást mutatott a GMR alapján és non-inferioritást a szerológiaiválasz-arányok közti különbség alapján, illetve non-inferioritást a referenciatörzs elleni immunválasz tekintetében a GMR és a szerológiaiválasz-arányok közti különbség alapján egyaránt (3. táblázat).

3. táblázat. B alvizsgálat 2. csoport ‒ Geometriaiátlag-arányok és a szerológiai választ mutató

résztvevők százalékos aránybeli különbsége (a 4. dózis után 1 hónappal a

6. vizsgálatban/a 3. dózis után 1 hónappal a 3. vizsgálatban) – a résztvevőknél vagy

volt, vagy nem volt fertőzésre utaló jel – 6 hónapostól 4 évesig terjedő életkor –

értékelhető immunogenitási populáció

Geometriaiátlag-arányok (a 4. dózis után 1 hónappal a 6. vizsgálatban/a 3. dózis után

1 hónappal a 3. vizsgálatban)

Comirnaty

(bivalens

Comirnaty (bivalens BA.4-5) BA.4-5) (3 µg)

(3 µg) Comirnaty (3 µg) /Comirnaty

6. vizsgálat 3. vizsgálat alcsoportja (3 µg)

b b c

GMT GMT GMR

f a b a b c

Assay n (95%-os CI ) n (95%-os CI ) (95%-os CI)

SARS-CoV-2 neutralizáló assay - Omicron BA.4-5 - NT50 1839,3 941,0 1,95 d (titer) 223 (1630,5; 2074,9) 238 (838,1; 1058,2) (1,65; 2,31) SARS-CoV-2 neutralizáló assay – referenciatörzs - NT50 6636,3 7305,4 0,91 e (titer) 223 (6017,5; 7318,8) 238 (6645,5; 8030,7) (0,79; 1,04)

Szerológiai választ mutató résztvevők százalékos aránybeli különbsége (a 4. dózis után

1 hónappal a 6. vizsgálatban/a 3. dózis után 1 hónappal a 3. vizsgálatban)

f

Assay Comirnaty (bivalens BA.4-5) Comirnaty (3 µg) Különbség

(3 µg) 3. vizsgálat alcsoportja

6. vizsgálat

g h g h j

N n (%) N n (%) %

i i k

(95%-os CI) (95%-os CI) (95%-os CI )

SARS-CoV-2 223 149 (66,8) 238 120 (50,4) 19,99 l neutralizáló assay - (60,2; 73,0) (43,9; 56,9) (11,61; 28,36) Omicron BA.4-5 - NT50 (titer) SARS-CoV-2 223 110 (49,3) 238 141 (59,2) -0,15 m neutralizáló assay – (42,6; 56,1) (52,7; 65,5) (-7,79; 7,48) referenciatörzs – NT50 (titer) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMR = geometriaiátlag-arány; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás alsó határa; LS-átlag = legkisebb négyzet átlaga; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2. Megjegyzés: A szerológiai válasz a kiindulási értékhez képest ≥ 4-szeres emelkedést jelent (a vizsgálati vakcina első adagja előtt). Ha a kiindulási érték az LLOQ alatt van, az oltás utáni ≥ 4 × LLOQ-érték szerológiai válasznak minősül.

1. n = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az adott mintavételi

időpontban.

1. A GMT-ket és a kétoldalas CI-ket az LS-átlagok és a megfelelő CI-k hatványozásával számították ki a

logaritmikusan transzformált vizsgálati eredmények elemzése alapján lineáris regressziós modellel a kiindulási logaritmikusan transzformált neutralizáló titerek, a kiindulás utáni fertőzési státusz, korcsoport (legalább 6 hónapos és 5 év alatti) és vakcinacsoport, mint együttes változók feltételével. Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-re állították.

1. A GMR-ket és a kétoldalas CI-ket az assay LS-átlagai és a megfelelő CI-k különbségének hatványozásával

számították ki ugyanazon fentiekben megadott, regressziós modell alapján.

1. A szuperioritás akkor valósul meg, ha a GMR esetén a kétoldalas 95%-os CI alsó határa > 1.
2. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha a GMR esetén a kétoldalas 95%-os CI alsó határa > 0,67 és a GMR

pontbecslése ≥ 0,8.

1. A SARS-CoV-2 NT50 értéket validált 384 lyukú assay felületen határozták meg (eredeti törzs

[USA-WA1/2020, izolálva 2020 januárjában] és Omicron B.1.1.529 BA.4/BA.5-ös alvariáns).

1. N = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az adott assay esetén

mind a vakcina beadása előtti időpontban, mind pedig az adott mintavételi időpontban. Ezek az értékek a százalékszámítás nevezői.

1. n = Az adott vizsgálatra az adott mintavételi időpontban szeropozitív résztvevők száma.
2. Pontos kétoldalas CI, a Clopper–Pearson-módszer alapján.
3. Arányok közti korrigált különbség, a Miettinen–Nurminen-módszer alapján a kiindulási neutralizálótiter-

kategória szerint rétegezve (< medián, ≥ medián), Comirnaty (bivalens BA.4-5) [3 µg] – Comirnaty [3 µg]

százalékban kifejezve A kiindulási neutralizáló titerek mediánját 2 komparátor csoport összesített adatai alapján számolták ki.

1. Kétoldalas CI a Miettinen–Nurminen-módszer alapján az arányok közti különbségnél a kiindulási

neutralizálótiter-kategória szerint rétegezve (< medián, ≥ medián), százalékban kifejezve.

1. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha a szerológiai választ adó résztvevők százalékos különbsége esetén

a kétoldalas 95%-os CI alsó határa > –5%.

1. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha a szerológiai választ adó résztvevők százalékos különbsége esetén

a kétoldalas 95%-os CI alsó határa > –10%. Immunogenitás 5–11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekeknél – az emlékeztető (negyedi dózis) után A 6. vizsgálat egyik alcsoportjának elemzésekor 103, 5-11 éves résztvevő, aki már kapott 2 dózisból álló elsődleges sorozatot és emlékeztető Comirnaty adagot, emlékeztető dózis (negyedik dózis) Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 oltásban részesült. Az eredmények közé tartoznak az 5-11 éves résztvevők komparátor alcsoportjának immunogenitási adatai a 3. vizsgálatból, akik 3 Comirnaty dózist kaptak. Azon 5-11 éves résztvevők közül, akik egy negyedik Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 dózist kaptak, és azon 5-11 éves résztvevők közül, akik egy harmadik Comirnaty dózist kaptak, 57,3%, illetve 58,4% lett SARS-CoV-2-pozitív kiinduláskor. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető dózisa (negyedik dózis) után 1 hónappal kapott immunválasz tekintetében általában hasonló Omicron BA.4/BA.5-specifikus neutralizáló titereket váltott ki a 3 dózis Comirnaty készítményt kapó komparátor csoporthoz képest. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 továbbá hasonló referenciatörzs-specifikus titereket váltott ki a komparátorcsoport titereihez képest. A vakcina immunogenitási eredményei a 4. táblázatban szerepelnek az emlékeztető dózis után 5-11 éves résztvevők körében.

4. táblázat 6. vizsgálat – Geometriaiátlag-arányok és geometriai átlag titerek – a résztvevőknél

vagy volt, vagy nem volt fertőzésre utaló jel – 5-11 éves életkor – értékelhető

immunogenitási populáció

Vakcinacsoport (kijelölés/randomizálás szerint)

6. vizsgálat

Comirnaty

(Original/Omicron 3. vizsgálat 6. vizsgálat

BA.4/BA.5) Comirnaty Comirnaty

10 mikrogramm 10 mikrogramm (Original/Omicron

4. dózis és 3. dózis és BA.4/BA.5)/Comirnaty

SARS-CoV-2 1 hónappal a 4. dózis után 1 hónappal a 3. dózis után 10 mikrogramm

c c d

neutralizáló Mintavétel GMT GMT GMR

a b c b c d

assay i időpont n (95%-os CI) n (95%-os CI) (95%-os CI )

488.3 248,3 Omicron - Oltás előtt 102 (361,9, 658,8) 112 (187,2, 329,5) BA.4-5 - NT50 e 2189.9 1 393.6 1,12 (titer) 1 hónap 102 (1742,8, 2 751,7) 113 (1175,8, 1651,7) (0,92, 1,37) 2 904,0 1 323,1 - Referenciatörzs Oltás előtt 102 (2372,6, 3554,5) 113 (1055,7, 1658,2) e

• NT50 (titer) 8245,9 7 235,1

- 1 hónap 102 (7108,9, 9564,9) 113 (6331,5, 8267,8) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMR = geometriaiátlag-arány; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás alsó határa; LS = legkisebb négyzet; N-kötés= SARS-CoV-2 nukleoprotein-kötés; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2.

1. A vérvétel protokollban megadott időpontjai.
2. n = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma egy konkrét assay

esetén az adott mintavételi időpontban.

1. A GMT-ket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek átlagos logaritmusának és a megfelelő CI-k

hatványozásával számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-re állították.

1. A GMR-ket és a kétoldalas CI-ket az LS-átlagok és a megfelelő CI-k különbségének hatványozásával

számították ki a logaritmikusan transzformált vizsgálati eredmények elemzése alapján lineáris regressziós modellel a kiindulási logaritmikusan transzformált neutralizáló titerek, a kiindulási fertőzési státusz és a vakcinacsoport, mint együttes változók feltételével.

1. A SARS-CoV-2 NT50 értéket validált 384 lyukú assay felületen határozták meg (eredeti törzs

[USA-WA1/2020, izolálva 2020 januárjában] és Omicron B.1.1.529 BA.4/BA.5-ös alvariáns). A 12 éves és idősebb résztvevők immunogenitása – az emlékeztető (negyedik) dózis után Az 5. vizsgálat egyik alcsoportjában 105, 12-17 éves, 297, 18-55 éves és 286, 56 éves és idősebb résztvevő, aki már kapott 2 dózisból álló elsődleges sorozatot és emlékeztető Comirnaty adagot, emlékeztető dózis (negyedik dózis) Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 oltásban részesült. A 12– 17 éves résztvevőknek 75,2%-a, a 18–55 éves résztvevőknek 71,7%-a, az 56 éves és idősebb résztvevőknek 61,5%-a bizonyult SARS-CoV-2-pozitívnak a kiinduláskor. Az Omicron BA.4-5 és a referenciatörzs elleni neutralizáló antitestek titerének 50%-os értékének (NT50) olyan 56 éves és idősebb résztvevők körében történő elemzése alapján, akik az 5. vizsgálatban emlékeztető Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 dózist (negyedik adagot) kaptak, a 4. vizsgálat azon résztvevői alcsoportjához hasonlítva, akik emlékeztető Comirnaty dózist (negyedik adagot) kaptak, a Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 szuperioritást mutatott a Comirnaty készítményhez képest, a geometriai átlag aránya (geometric mean ratio, GMR) alapján, és non-inferioritást a szerológiai válaszarányok közti különbség alapján az anti-Omicron BA.4-5 válasz tekintetében, illetve non-inferioritást a referenciatörzs elleni immunválaszban a GMR alapján (5. táblázat). Az Omicron BA.4/BA.5 NT50 elemzése a 18-55 éves résztvevők körében az 56 éves és idősebb résztvevőkhöz képest, akik az 5. vizsgálatban emlékeztető Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 dózist (negyedik adagot) kaptak, az Omicron BA.4-5 elleni válasz tekintetében non-inferioritást mutatott a 18-55 éves résztvevők körében az 56 éves és idősebb résztvevőkhöz képest a GMR és a szerológiai válasz-arányok közti különbség esetén egyaránt (5. táblázat). A vizsgálatban az Omicron BA.4-5 SARS-CoV-2 és a referenciatörzsek elleni NT50-szintet is értékelték a vakcina beadása előtt és utána 1 hónappal azon résztvevők körében, akik emlékeztető (4.) dózist kaptak (6. táblázat).

5. táblázat. SARS-CoV-2 geometriai átlag titer értékek (NT50) és a szerológiai választ mutató

résztvevők százalékos aránybeli különbségének összehasonlítása a vakcinasorozat

után 1 hónappal – Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 az 5. vizsgálatból és

Comirnaty a 4. vizsgálat alcsoportjából – a résztvevőknél vagy volt, vagy nem volt

SARS-CoV-2-fertőzésre utaló jel – értékelhető immunogenitási populáció

SARS-CoV-2 GMT-k (NT50) a vakcinasorozat után 1 hónappal

5. vizsgálat 4. vizsgálat

Comirnaty alcsoportja Korcsoport- Vakcinacsoport-

Original/Omicron BA.4-5 Comirnaty összehasonlítás összehasonlítás

Comirnaty

Original/ ≥ 56 éves életkor

Omicron BA.4-5 Comirnaty

18-55 éves Original/

18-55 éves 56 éves és 56 éves és idősebb életkor/≥ 56 éves Omicron BA.4-5

életkor idősebb életkor életkor életkor /Comirnaty

c b b

SARS-CoV-2 GMT GMT GMT

c c

neutralizáló (95%-os (95%-os (95%-os GMR GMR

a c a b a b c c

assay n CI) n CI ) n CI ) (95%-os CI) (95%-os CI)

4455,9 4158,1 938.9 Omicron BA.4-5 - 0,98 2.91 d 297 (3851,7, 284 (3554,8, 282 (802,3, e f NT50 (titer) (0,83, 1,16) (2,45, 3,44) 5154,8) 4863,8) 1098,8)

16 250,1 10 415,5 Referenciatörzs– 1.38 d - - 286 (14 499,2, 289 (9366,7, g NT50 (titer) (1,22, 1,56) 18 212,4) 11 581,8)

A szerológiai választ mutató résztvevők százalékos aránybeli különbsége a vakcinasorozat után

1 hónappal

4. vizsgálat Vakcinacsoport-

Comirnaty Korcsoport-

alcsoportja összehasonlítás

Original/Omicron BA.4-5 összehasonlítás

Comirnaty ≥ 56 éves életkor

Comirnaty

Comirnaty

Original/Omicro

18-55 éves 56 éves és 56 éves és idősebb Original/

n BA.4-5

életkor idősebb életkor életkor Omicron BA.4-5

18-55 éves életkor

/Comirnaty

/≥ 56

i i i

SARS-CoV-2 n (%) n (%) n (%) k k

h Különbség Különbség

h h

neutralizáló N (95%-os N (95%-os N (95%-os l

l

k k j (95%-os CI) (95%-os CI)

assay CI ) CI ) CI)

Omicron BA.4-5 - 180 (61,2) 188 (66,7) 127 (46,5) -3,03 26,77 d 294 282 273 m n NT50 (titer) (55,4, (60,8, (40,5, 52,6) (-9,68, 3,63) (19,59, 33,95) 66,8) 72,1) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMR = geometriaiátlag-arány; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás alsó határa; LS: legkisebb négyzet; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2. Megjegyzés: A szerológiai válasz a kiindulási értékhez képest ≥ 4-szeres emelkedést jelent. Ha a kiindulási érték az LLOQ alatt van, az oltás utáni ≥ 4 × LLOQ-érték szerológiai válasznak minősül.

1. n = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az adott mintavételi

időpontban.

1. A GMT-ket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek átlagos logaritmusa és a megfelelő CI-k hatványozásával

számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-re állították.

1. A GMR-ket és a kétoldalas 95%-os CI-ket az LS-átlagok és a megfelelő CI-k különbségének

hatványozásával számították ki a logaritmikusan transzformált neutralizáló titerek elemzése alapján lineáris regressziós modellel a kiindulási neutralizáló titer (log skála) és a vakcinacsoport vagy korcsoport feltételével.

1. A SARS-CoV-2 NT50 értéket validált 384 lyukú assay felületen határozták meg (eredeti törzs

[USA-WA1/2020, izolálva 2020 januárjában] és Omicron B.1.1.529 BA.4/BA.5-ös alvariáns).

1. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha kétoldalas 97,5%-os CI esetén a GMR alsó határa > 0,67.
2. A szuperioritás akkor valósul meg, ha kétoldalas 97,5%-os CI esetén a GMR alsó határa > 1.
3. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha kétoldalas 97,5%-os CI esetén a GMR alsó határa > 0,67 és a GMR

pontbecslése ≥ 0,8.

1. N = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az adott assay esetén

mind a vakcina beadása előtti időpontban, mind pedig az adott mintavételi időpontban. Ez az érték a százalékszámítás nevezője.

1. n = Az adott vizsgálatra az adott mintavételi időpontban szeropozitív résztvevők száma.
2. Pontos kétoldalas CI, a Clopper–Pearson-módszer alapján.
3. Az arányok közti különbség, százalékosan kifejezve.
4. Kétoldalas CI a Miettinen–Nurminen-módszer alapján a kiindulási neutralizálótiter-kategória szerint

rétegezve (< medián, ≥ medián) az aránykülönbség esetén. A kiindulási neutralizáló titerek mediánját 2 komparátor csoport összesített adatai alapján számolták ki.

1. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha a szerológiai választ adó résztvevők százalékos különbsége esetén

a kétoldalas 95%-os CI alsó határa > –10%.

1. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha a szerológiai választ adó résztvevők százalékos különbsége esetén

a kétoldalas 95%-os CI alsó határa > –5%.

6. táblázat. Geometriai átlag titer értékek – 5. vizsgálat Comirnaty Original/Omicron BA.4-5

alcsoportjai – az emlékeztető (negyedik adag) előtt és után 1 hónappal – 12 éves vagy

idősebb résztvevők – fertőzésre utaló jellel vagy anélkül – értékelhető

immunogenitási populáció

Comirnaty

Original/Omicron BA.4-5

12-17 éves életkor 18-55 éves életkor 56 éves vagy idősebb

SARS-CoV-2 életkor

c c c

neutralizáló Mintavételi GMT GMT GMT

assay a b c b c b c

időpont n (95%-os CI) n (95%-os CI) n (95%-os CI)

1105,8 569,6 458,2 Oltás előtt 104 (835,1, 1 464,3) 294 (471,4, 688,2) 284 (365,2, 574,8) Omicron BA.4-5 d 8212,8

• NT50 (titer)

(6 807,3, 4455,9 4 158,1 1 hónap 105 9908,7) 297 (3851,7, 5 154,8) 284 (3554,8, 4 863,8) 6863,3 (5587,8, 4017,3 3 690,6 Referenciatörzs – Oltás előtt 105 8430,1) 296 (3430,7, 4704,1) 284 (3082,2, 4 419,0) d NT50 (titer) 23 641,3 (20 473,1, 16 323,3 16 250,1 1 hónap 105 27 299,8) 296 (14 686,5, 18 142,6) 286 (14 499,2, 18 212,4) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás alsó határa; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2.

1. Protokollban meghatározott vérvételi időpontok.
2. n = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az adott mintavételi

időpontban.

1. A GMT-ket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek átlagos logaritmusa és a megfelelő CI-k átlagos

különbségének hatványozásával számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-re állították.

1. A SARS-CoV-2 NT50 értéket validált 384 lyukú assay felületen határozták meg (eredeti törzs

[USA-WA1/2020, izolálva 2020 januárjában] és Omicron B.1.1.529 BA.4/BA.4-5-ös alvariáns). Comirnaty A 2. vizsgálat (Study 2) multicentrikus, multinacionális, I/II/III. fázisú, randomizált, placebokontrollos, a megfigyelő számára titkosított besorolású, dóziskereső, vakcinajelölt kiválasztási és hatásossági vizsgálat, 12 éves és idősebb résztvevőkkel. A randomizálás életkori csoportok szerint zajlott: 12-15 évesek, 16-55 évesek, illetve 56 évesek és idősebbek; a résztvevők minimum 40%-a a ≥ 56 éves csoportba tartozott. A vizsgálatból kizárták az immunkompromittáltakat, valamint azokat, akiknél korábban klinikailag vagy mikrobiológiailag diagnosztizálták a COVID-19-et. A fennálló stabil betegséggel (definíció: a bevonást megelőző 6 hétben nem kellett jelentősen módosítani a betegség kezelését, illetve nem volt szükség kórházi kezelésre a betegség rosszabbodása miatt) élő résztvevőket beválasztották, illetve azokat is, akiknek stabil HIV- (humán immundeficienciavírus), hepatitisz C- (HCV) vagy hepatitisz B-vírus- (HBV) fertőzésük volt. Hatásosság a 16 éves és idősebb személyeknél – 2 dózis után A 2020. november 14-ig nyert adatok alapján a 2. vizsgálat II/III. fázisában körülbelül 44 000 résztvevőt randomizáltak egyenlő arányban és 2 dózis eredetileg jóváhagyott COVID-19 mRNS vakcinát vagy placebót kaphattak. A hatásossági analízisbe azoknak az adatait is bevonták, akik a második dózisvakcinát 19-42 nappal az első vakcina után kapták meg. A vakcinát kapó résztvevők többsége (93,1%) a második dózist 19-23 nappal az első dózis után kapta meg. A tervek szerint a résztvevőket a második dózis után legfeljebb 24 hónapig követik a COVID-19 elleni védelem biztonságosságának és hatásosságának kiértékeléséhez. A klinikai vizsgálatban a placebo vagy a COVID-19 mRNS vakcina beadásának feltétele volt, hogy a résztvevők az oltás előtt és után legalább 14 napig nem kaptak influenza elleni védőoltást. A klinikai vizsgálatban a placebo vagy a COVID-19 mRNS vakcina beadásának az is feltétele volt, hogy résztvevők nem kaphattak vér/plazmakészítményeket vagy immunglobulinokat a vakcina beadása előtt és után 60 napig. Az elsődleges hatásossági végpont elemzési populációjába 36 621, 12 éves és idősebb résztvevő (18 242 fő a COVID-19 mRNS vakcina csoportban, és 18 379 fő a placebocsoportban) tartozott,

akiknél a második dózisbeadását követő 7 napban nem észleltek SARS-CoV-2-fertőzésre utaló bizonyítékot. Emellett 134 résztvevő volt 16 és 17 év közötti életkorú (66 fő a COVID-19 mRNS vakcina csoportban, és 68 fő a placebo csoportban), valamint 1616 résztvevő volt 75 éves és idősebb (804 fő a COVID-19 mRNS vakcina csoportban és 812 fő a placebo csoportban). Az elsődleges hatásossági elemzés idején a résztvevőket a COVID-19 mRNS vakcina csoportban összesen 2214 személyévig, a placebocsoportban pedig összesen 2222 személyévig követték a COVID-19 tünetei tekintetében. Nem voltak jelentős klinikai különbségek a vakcina átfogó hatásosságában azon résztvevőknél, akiknél fennállt a súlyos COVID-19-betegség kockázata, beleértve az 1 vagy több olyan társbetegséggel élőket, amelyek növelik a súlyos COVID-19-betegség kockázatát (pl. asztma, 2 ≥ 30 kg/m -es testtömegindex, krónikus tüdőbetegség, diabetes mellitus, hypertonia). A vakcina hatásosságával kapcsolatos információt a 7. táblázat mutatja be.

7. táblázat. A vakcina hatásossága– Az első COVID-19 megjelenése a 2. dózis beadása utáni

7. naptól, korcsoportonként – résztvevők a fertőzés bizonyítéka nélkül a 2. dózis

utáni 7. nap előtt – értékelhető hatásossági (7 nap) populáció

Az első COVID-19 megjelenése 7 nappal a 2. dózis beadása után olyan résztvevőknél, akiknél

nem volt bizonyíték a korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre*

COVID-19 mRNS

Vakcina Placebo

a a

N = 18 198 N = 18 325 Vakcina hatásossága %

Alcsoport e

Esetek Esetek (95%-os CI)

b b

n1 n1

c d c d

Megfigyelési idő (n2 ) Megfigyelési idő (n2 )

Minden résztvevő 8 162 95,0 2,214 (17 411) 2,222 (17 511) (90,0; 97,9) 16-64 évesek 7 143 95,1 1,706 (13 549) 1,710 (13 618) (89,6; 98,1) 65 évesek és 1 19 94,7 idősebbek 0,508 (3848) 0,511 (3880) (66,7; 99,9) 65-74 évesek 1 14 92,9 0,406 (3074) 0,406 (3095) (53,1, 99,8) 75 évesek és 0 5 100,0 idősebbek 0,102 (774) 0,106 (785) (-13,1; 100,0) Megjegyzés: A megerősített eseteket reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) határozták meg, és legalább egy tünet megfelelt a COVID-19-nek [*Eset definíciója: (legalább 1 az alábbiak közül) láz, új vagy gyakoribb köhögés, új vagy erősebb légszomj, hidegrázás, új vagy erősebb izomfájdalom, újonnan megjelent ízérzésvesztés vagy szaglásvesztés, torokfájás, hasmenés vagy hányás.]

• Minden olyan résztvevőt beleszámítottak, akiknek nem volt szerológiai vagy virológiai bizonyítékuk (az

utolsó dózis beadása utáni 7. napot megelőzően) a SARS-CoV-2-fertőzésre (vagyis az N-kötő antitest [szérum] negatív volt az 1. viziten és a SARS-CoV-2 nem került kimutatásra a nukleinsav-amplifikációs teszttel (NAAT) [orrkenet] az 1. és 2. viziten), illetve negatív volt a NAAT (orrkenet) bármelyik nem beütemezett viziten a 2. dózis utáni 7. nap előtt.

1. N = A meghatározott csoportban a résztvevők száma.
2. n1 = A célkitűzés definícióját elérő résztvevők száma.
3. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden részvevőnél, ahol fennállt a

végpont elérésnek kockázata. A COVID-19 esetek felmerülésének időtartama a 2. dózis utáni 7. naptól a megfigyelési idő végéig tart.

1. n2 = Kockázatnak kitett résztvevők száma a végpont eléréséhez.
2. A vakcina hatásosságának kétoldalas konfidenciaintervallumát (CI) a Clopper–Pearson-módszerrel számolták

ki, a megfigyelési idő szerint korrigálva. A CI-t nem korrigálták a multiplicitás szerint. A COVID-19 mRNS vakcina hatásossága COVID-19 első megjelenésének megelőzésében a 2. dózis beadása utáni 7. napot követően 94,6%-os volt a placebóhoz képest (95%-os konfidenciaintervallum: 89,6%‒97,6%) a 16 éves és idősebb – korábban SARS-CoV-2-fertőzésen akár bizonyítottan átesett,

akár még nem fertőződött – résztvevőknél. Továbbá, az alcsoportok elsődleges hatásossági végpontjának analízise hasonló hatásossági pontokat mutatott a nemek és etnikai csoportok között. A társbetegségek fennállása összefüggést mutatott a súlyos COVID-19-betegség magasabb kockázatával. Frissített hatásossági elemzéseket végeztek további megerősített COVID-19-esetekkel, amelyek a titkosított besorolású, placebokontrollos követés során következtek be, a hatékonysági populációban a

1. dózis utáni legfeljebb 6 hónapos időszakban.

A vakcina hatásosságára vonatkozó frissített információkat a 8. táblázat tartalmazza.

8. táblázat. A vakcina hatásossága – Az első COVID-19-eset megjelenése a 2. dózis beadása utáni

7. naptól, korcsoportonként – résztvevők a korábbi SARS-CoV-2-fertőzés

bizonyítéka nélkül a 2. dózis utáni 7. nap előtt – értékelhető hatásossági (7 nap)

populáció a placebokontrollos utánkövetési időszakban

COVID-19 mRNS

Vakcina Placebo

a a

N = 20 998 N = 21 096 Vakcina hatásossága %

Alcsoport e

Esetek Esetek (95%-os CI)

b b

n1 n1

c d c d

Megfigyelési idő (n2 ) Megfigyelési idő (n2 )

f Minden résztvevő 77 850 91,3 6,247 (20 712) 6,003 (20 713) (89,0; 93,2) 16-64 évesek 70 710 90,6 4,859 (15 519) 4,654 (15 515) (87,9; 92,7) 65 évesek és 7 124 94,5 idősebbek 1,233 (4192) 1,202 (4226) (88,3; 97,8) 65-74 évesek 6 98 94,1 0,994 (3350) 0,966 (3379) (86,6; 97,9) 75 évesek és 1 26 96,2 idősebbek 0,239 (842) 0,237 (847) (76,9; 99,9) Megjegyzés: A megerősített eseteket reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) határozták meg, és legalább egy tünet megfelelt a COVID-19-nek (ilyen tünetek: láz; új vagy erősebb köhögés; új vagy erősebb légszomj; hidegrázás; új vagy erősebb izomfájdalom; újonnan megjelent ízérzésvesztés vagy szaglásvesztés; torokfájás; hasmenés; hányás).

• Minden olyan résztvevőt beleszámítottak, akiknek nem volt bizonyítékuk a korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre

(vagyis az N-kötő antitest [szérum] negatív volt az 1. viziten és a SARS-CoV-2-t nem mutatta ki a NAATvizsgálat [orrkenet] az 1. és 2. viziten), illetve negatív volt a NAAT (orrkenet) bármelyik nem beütemezett viziten a 2. dózis utáni 7. nap előtt.

1. N = A meghatározott csoportban a résztvevők száma.
2. n1 = A célkitűzés definícióját teljesítő résztvevők száma.
3. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden részvevőnél, ahol fennállt a

végpont elérésnek kockázata. A COVID-19-esetek felbukkanásának periódusa a 2. dózis utáni 7. naptól a megfigyelési idő végéig tart.

1. n2 = Kockázatnak kitett résztvevők száma a végpont eléréséhez.
2. A vakcina hatásosságának kétoldalas 95%-os konfidenciaintervallumát (CI) a Clopper–Pearson-módszerrel

számolták ki, a megfigyelési idő szerint korrigálva.

1. Beleértve a 12 és 15 év közötti résztvevők megerősített eseteit: 0 a COVID-19 mRNS vakcina csoportban; 16

a placebocsoportban. A frissített hatásossági elemzésben a COVID-19 mRNS vakcina hatásossága a COVID-19 első előfordulásának megelőzésében a 2. dózist követő 7. naptól a placebóhoz képest 91,1% (95%-os CI 88,8%-93,0%) volt az értékelhető hatásossági populáció résztvevőinél, igazolt korábbi SARS-CoV-2fertőzéssel vagy a nélkül abban az időszakban, amikor a Wuhan/vad típus és az alfa-variánsok voltak az uralkodó keringő törzsek.

Ezenkívül az alcsoportok szerinti frissített hatásossági elemzések hasonló hatásossági pontbecsléseket mutattak be nemek, etnikai csoportok, földrajz és a súlyos COVID-19 nagy kockázatával összefüggő belgyógyászati társbetegségekkel élő vagy elhízott résztvevőknél. Hatásosság súlyos COVID-19 ellen A másodlagos hatásossági végpontok frissített hatásossági elemzései alátámasztották a COVID-19 mRNS vakcina előnyeit a súlyos COVID-19 megelőzésében. 2021. március 13-tól a vakcinák hatásosságát a súlyos COVID-19 ellen csak olyan betegeknél mutatták be, akiknél igazolt korábbi SARS-CoV-2-vel való előzetes fertőzés jelenléte vagy hiánya (9. táblázat), mivel a COVID-19-esetek száma a korábban SARS-CoV-2-fertőzésben nem szenvedő résztvevőknél ugyanaz, mint azoknál a résztvevőknél, akiknél előzetesen átestek vagy nem estek át SARS-CoV-2-fertőzésen, mind a COVID-19 mRNS vakcina csoportban, mind a placebocsoportban.

9. táblázat. A vakcina hatásossága – Az első súlyos COVID-19-eset olyan résztvevőknél, akiknél

volt vagy nem volt bizonyíték a korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre* az Élelmiszer- és

Gyógyszerügyi Hivatal (FDA)* ajánlása alapján az 1. dózis után vagy a 2. dózist

követő 7. naptól a placebokontrollos utánkövetés esetén

COVID-19 mRNS

Vakcina Placebo

Vakcina hatásossága %

Esetek Esetek c

a a (95%-os CI )

n1 n1

c b c b

Megfigyelési idő (n2 ) Megfigyelési idő (n2 )

1 30 96,7 d e e

1. dózis után 1 8,439 (22 505) 8,288 (22 435) (80,3; 99,9)

1 21 95,3 f g g

1. dózis után 7 nappal 6,522 (21 649) 6,404 (21 730) (70,9; 99,9)

Megjegyzés: A megerősített eseteket reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) határozták meg, és legalább egy tünet megfelelt a COVID-19-nek (ilyen tünetek: láz; új vagy gyakoribb köhögés; új vagy erősebb légszomj; hidegrázás; új vagy erősebb izomfájdalom; újonnan megjelent ízérzésvesztés vagy szaglásvesztés; torokfájás; hasmenés; hányás).

• A COVID-19 eredetű egy súlyos megbetegedés az FDA meghatározása alapján, ha a COVID-19 megerősített és

az alábbiak közül legalább egy jelen van:

• Nyugalmi klinikai tünetek, amelyek súlyos szisztémás betegségre utalnak (légzésszám ≥30 légzés

percenként, pulzusszám ≥125/perc, oxigénszaturáció ≤93% szobalevegőn, tengerszinten, vagy az artériás oxigén parciális nyomásának aránya a frakcionált belélegzett oxigénhez <300 Hgmm);

• Légzési elégtelenség [nagy áramlású oxigén, nem invazív lélegeztetés, gépi lélegeztetés vagy

extracorporalis membránoxigenizáció (ECMO) igénye];

• Igazolt sokk (szisztolés vérnyomás <90 Hgmm, diasztolés vérnyomás <60 Hgmm vagy

vazopresszorokat igényel);

•	Jelentős akut vese-, máj- vagy neurológiai diszfunkció;
•	Felvétel intenzív osztályra;
•	Halál.

1. n1 = A célkitűzés definícióját teljesítő résztvevők száma.
2. n2 = Kockázatnak kitett résztvevők száma a végpont eléréséhez.
3. A vakcina hatásosságának kétoldalas konfidenciaintervallumát (CI) a Clopper–Pearson-módszerrel számolták

ki, a megfigyelési idő szerint korrigálva.

1. A hatásosságot az 1. dózis alapján értékelték az összes rendelkezésre álló hatásossági (módosított kezelési

szándék szerinti) populációban, amely magában foglalta az összes randomizált résztvevőt, akik legalább 1 dózis vizsgálati beavatkozást kaptak.

1. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden kockázati csoportnál a

végpont eléréséhez. A COVID-19 esetek felmerülésének időtartama az 1. dózis utántól a megfigyelési idő végéig tart.

1. A hatásosság az értékelhető hatásossági (7 napos) populáció alapján értékelt, amely magában foglalta az

összes alkalmas randomizált résztvevőt, akik az előre meghatározott ablakon belül véletlenszerűen kiválasztott összes vizsgálati beavatkozási dózist megkapták, és nincs más, a klinikus által meghatározott protokollbeli eltérés.

1. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden kockázati csoportnál a

végpont elérééhez. A COVID-19 esetek felmerülésének időtartama a 2. dózis utáni 7. naptól a megfigyelési idő végéig tart.

Hatásosság és immunogenitás a 12-15 éves gyermekeknél és serdülőknél – 2 dózis után A 2. vizsgálat egy kezdeti elemzésében 12-15 éveseknél (a követés medián időtartama több mint 2 hónap a 2. dózist követően), akiknél előzetes fertőzésre utaló bizonyíték nem volt jelen, a Comirnaty készítménnyel oltott 1005 fő közül egy sem fertőződött meg az oltás után, míg a placebóval oltott 978 fő közül 16-an megfertőződtek. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés 100% (95%-os konfidenciaintervallum: 75,3-100,0). A fertőzésen akár bizonyítottan átesett, akár még nem fertőződött résztvevőknél a vakcinát kapott 1119 fő között 0 esetről, a placebót kapott 1110 fő között pedig 18 esetről számoltak be. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés ebben az esetben is 100% (95%-os CI: 78,1-100,0). Frissített hatásossági elemzéseket végeztek további megerősített COVID-19 esetekkel, amelyek a vak, placebokontrollos követés során halmozódtak fel, a 2. dózist követően legfeljebb 6 hónappal a hatásossági populációban. A 2. vizsgálat frissített hatásossági elemzésében 12-15 éveseknél, akiknél előzetes fertőzésre utaló bizonyíték nem volt jelen, a Comirnaty készítménnyel oltott 1057 fő közül egy sem fertőződött meg az oltás után, míg a placebóval oltott 1030 fő közül 28-an megfertőződtek. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés értéke 100% (95%-os CI: 86,8-100,0) volt abban az időszakban, amikor az alfa-variáns volt az uralkodó keringő törzs. Függetlenül attól, hogy volt-e bizonyíték a korábbi fertőzésre vagy sem, a vakcinát kapott 1119 fő körében 0 esetről, a placebót kapott 1109 fő körében pedig 30 esetről számoltak be. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés értéke ebben az esetben is 100% (95%-os CI: 87,5-100,0). A 2. vizsgálatban elvégezték a SARS-CoV-2 neutralizáló antitesttiterek analízisét a 2. dózist követően 1 hónappal azon résztvevők random válogatású alcsoportjában, akiknél nem volt szerológiai vagy virológiai bizonyíték a SARS-CoV-2-fertőzésre a 2. dózis beadását követő 1 hónapig. Az analízis során a 12-15 évesek (n = 190) körében nyert válaszokat vetették össze a 16-25 éves korcsoportba tartozó résztvevők körében kapott válaszokkal (n = 170). A titerek mértani középértékeinek (GMT) aránya a 12-15 éves korcsoport és a 16-25 éves korcsoport összevetésekor 1,76 volt, 1,47-2,10 közötti kétoldalas, 95%-os CI-vel. Az 1,5-szeres non-inferioritás feltétele tehát teljesül, mivel a mértani középértékek arányára [GMR] vonatkozó kétoldalas, 95%-os CI alsó határértéke > 0,67 volt. Hatásosság és immunogenitás 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekeknél -2 dózis után A 3. vizsgálat (Study 3) egy I/II/III. fázisú vizsgálat, amely egy nyílt elrendezésű dóziskereső fázisból (I. fázis) és egy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, placebóként fiziológiás sóoldatot alkalmazó placebokontrollos, megfigyelő szempontjából titkosított elrendezésű hatásossági részből (II/III. fázis) áll, amelybe 5-11 éves résztvevőket vontak be. A randomizált oltottak többsége (94,4%) a második dózist az 1. dózis beadása után 19-23 nappal kapta. A vakcina kezdeti hatásossági eredményeket olyan 5-11 éves gyermekeknél, akiknél nem volt igazolható korábbi SARS-CoV-2-fertőzés, a 10. táblázat mutatja be. Sem a vakcinacsoportban, sem a placebocsoportban nem figyeltek meg COVID 19-eseteket azoknál a résztvevőknél, akiknél korábban fennállt a SARS-CoV-2-fertőzés.

10. táblázat. A vakcina hatékonysága – A COVID-19 első előfordulása a 2. dózist követő 7.

naptól: nincs fertőzésre utaló jel a 2. dózist követő 7. napot megelőzően – II/III. fázis:

5-11 éves gyermekek értékelhető hatékonysági populációja

A COVID-19 első előfordulása a 2. dózis beadása utáni 7. napot követően 5-11 éves

gyermekeknél, korábbi SARS-CoV-2-fertőzés bizonyítéka nélkül*

COVID-19 mRNS

Vakcina

10 mikrogramm/dózis Placebo

a a

N =1305 N =663

Esetek Esetek

b b

n1 n1 Vakcina

c c

Megfigyelés ideje Megfigyelés ideje hatásossága %

d d

(n2 ) (n2 ) (95%-os CI)

3 16 90.7 5-11 éves gyermekek 0,322 (1273) 0,159 (637) (67,7, 98,3) Megjegyzés: A megerősített eseteket reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) határozták meg, és legalább egy tünet megfelelt a COVID-19-nek [*Eset definíciója: (legalább 1 az alábbiak közül) láz, új vagy gyakoribb köhögés, új vagy erősebb légszomj, hidegrázás, új vagy erősebb izomfájdalom, újonnan megjelent ízérzésvesztés vagy szaglásvesztés, torokfájás, hasmenés vagy hányás.]

• Minden olyan résztvevőt beleszámítottak, akiknek nem volt szerológiai vagy virológiai bizonyítékuk (az

utolsó dózis beadása utáni 7 napot megelőzően) a SARS-CoV-2-fertőzésre (vagyis az N-kötő antitest [szérum] negatív volt az 1. viziten és a SARS-CoV-2 nem került kimutatásra a nukleinsav-amplifikációs teszttel (NAAT) [orrkenet] az 1. és 2. viziten), illetve negatív volt a NAAT (orrkenet) bármelyik nem beütemezett viziten a 2. dózis utáni 7. nap előtt.

1. N = A meghatározott csoportban a résztvevők száma.
2. n1 = A célkitűzés definícióját elérő résztvevők száma.
3. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden részvevőnél, ahol fennállt a

végpont elérésnek kockázata. A COVID-19 esetek felmerülésének időtartama a 2. dózis utáni 7. naptól a megfigyelési idő végéig tart.

1. n2 = Kockázatnak kitett résztvevők száma a végpont eléréséhez.

Előre meghatározott hipotézisen alapuló hatásossági elemzéseket végeztek további megerősített COVID 19 esetekkel, amelyek a titkosított elrendezésű, placebokontrollos követés során halmozódtak fel, a 2. dózist követően legfeljebb 6 hónappal a hatásossági populációban. A 3. vizsgálat hatásossági elemzésében 5-11 éves gyermekeknél, akiknél előzetes fertőzésre utaló bizonyíték nem volt jelen, a Comirnaty készítménnyel oltott 2703 fő közül 10 fertőződött meg az oltás után, míg a placebóval oltott 1348 fő közül 42-en fertőződtek meg. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés értéke 88,2% (95%-os CI: 76,2-94,7) volt abban az időszakban, amikor a delta-variáns volt az uralkodó keringő törzs. Függetlenül attól, hogy volt-e bizonyíték a korábbi fertőzésre vagy sem, a vakcinát kapott 3018 fő körében 12 esetről, a placebót kapott 1511 fő körében pedig 42 esetről számoltak be. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés értéke ebben az esetben 85,7% (95%-os CI: 72,4-93,2). A 3. vizsgálatban a SARS-CoV-2 50%-os neutralizáló titerének (NT50) elemzése 1 hónappal a 2. dózis után a résztvevők véletlenszerűen kiválasztott alcsoportjában hatékonyságot mutatott ki az immunválaszok immunáthidalásával (immunobridging), összehasonlítva az 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb és 12 évesnél fiatalabb) gyermekeket a 3. vizsgálat II/III. fázisában a 16-25 éves résztvevőkkel a 2. vizsgálat II/III. fázisában, akiknél nem állt fenn szerológiai vagy virológiai bizonyíték korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre a 2. dózis után 1 hónapig, teljesíti az előre meghatározott immunáthidalás kritériumait mind a geometriaiátlag-arány (GMR), mind a szerológiaiválaszkülönbség tekintetében; a szerológiai választ úgy határozták meg, hogy legalább 4-szeres növekedés van jelen a SARS-CoV-2 NT50-értékében a kiindulási értékhez képest (1. dóziselőtt). A SARS-CoV-2 NT50 GMR-értéke 1 hónappal a 2. dózis után 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekeknél és a 16-25 éves fiatal felnőtteknél összehasonlítva 1,04 volt (kétoldalas 95%-os CI: 0,93-1,18). Azoknál a résztvevőknél, akiknél nem volt igazolható korábbi SARS-CoV-2-fertőzés a 2. dózisbeadása után 1 hónapig a 2. dózisbeadása után a szerológiai válasz

aránya a következő volt: 5-11 éves gyermekeknél 99,2% és a 16-25 éves résztvevőknél 99,2%. A szerológiai választ mutató résztvevők arányának különbsége a 2 korcsoport között (gyermekek – fiatal felnőttek) 0,0% volt (kétoldalas 95%-os CI: -2,0%-2,2%). Ezt az információt a 11. táblázat tartalmazza.

11. táblázat. Az 50%-os neutralizáló titer geometriaiátlag-arányának összefoglalása és a

szerológiai választ mutató résztvevők százalékos aránybeli különbségének

összehasonlítása 5-11 éves gyermekeknél (3. vizsgálat) és 16-25 éves résztvevőknél (2.

vizsgálat)– a résztvevőknél nem volt fertőzésre utaló jel a 2. dózis alkalmazása után 1

hónapig – immunáthidaló alcsoport – II/III. fázis – értékelhető immunogenitási

populáció

COVID-19 mRNS vakcina

10 30

mikrogramm/adag mikrogramm/adag

5-11 éves 16-25 éves 5-11 éves/

a a

N =264 N =253 16-25 éves

Megfelelt az

immunológiai

d

GMR áthidalási

c c e

GMT GMT (95%-os célnak

b c c d

Időpont (95%-os CI ) (95%-os CI ) CI ) (I/N)

Geometriai 1

átlag 50%-os hónappal

neutralizáló a 2. dózis 1197,6 1146,5 1.04

f c

titer (GMT) után (1106,1, 1296,6) (1045,5, 1257,2) (0,93, 1,18) I

Megfelelt az

immunológiai

Difference áthidalási

g g i k

n (%) n (%) % célnak

b h h j

Időpont (95%-os CI ) (95%-os CI ) (95%-os CI) (I/N)

Szerológiai

válasz

aránya (%) 1

50%-os hónappal neutralizáló a 2. dózis 262 (99,2) 251 (99,2) 0,0

f

titer esetén után (97,3, 99,9) (97,2, 99,9) (-2,0, 2,2) I Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMR = geometriaiátlag-arány; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás alsó határa; NAAT = nukleinsav-amplifikációs teszt; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2. Megjegyzés: Azokat a résztvevőket vonták be az elemzésbe, akiknél nem volt szerológiai vagy virológiai bizonyíték (a 2. dózisbeadása utáni vérvételét követő 1 hónapig) korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre (azaz N-kötő antitest [szérum] negatív az 1. dózisbeadásakor végzett viziten és a 2. dózisbeadása utáni vérvételét követő 1 hónapig, a SARS-CoV-2 nem igazolódott NAAT [orrtampon] vizsgálattal egyik nem tervezett viziten sem a 2. dózisbeadása utáni vérvételét követő 1 hónapig), és kórelőzményében nem szerepel COVID-19. Megjegyzés: A szerológiai választ úgy definiáljuk, mint a kiindulási (az 1. dóziselőtti) értékhez képest ≥ 4-szeres emelkedést. Ha a kiindulási érték az LLOQ alatt van, oltás utáni ≥ 4 × LLOQ vizsgálati eredmény szerológiai válasznak minősül.

1. N = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az oltás előtt és a 2.

dózisbeadása után 1 hónappal. Ezeket az értékeket a szerológiai válasz arányának százalékos számításánál is használt nevezők.

1. Protokollban meghatározott időzítés a vérminta vételéhez.
2. A GMT-ket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek és a megfelelő CI-k átlagos logaritmusának

hatványozásával számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-ra állították.

1. A GMR-eket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek (5-11 éves kor mínusz 16-25 éves kor) logaritmusa és a

megfelelő CI (Student t-eloszlás alapján) átlagos különbségének hatványozásával számították ki.

1. A GMT-n alapuló immunológiai áthidalást akkor állapítjuk meg, ha a GMR kétoldalas 95%-os CI-értékének

alsó határa nagyobb, mint 0,67, és a GMR pontbecslése ≥ 0,8.

1. A SARS-CoV-2 NT50-et a SARS-CoV-2 mNeonGreen Virus Microneutralization Assay segítségével

határozták meg. A vizsgálat az USA_WA1/2020 törzsből származó fluoreszcens riporter vírust használ, és a vírusneutralizációt Vero-sejt-monolayereken olvastuk le. Az NT50 minta a reciprok szérumhígítás, amelynél a vírus 50%-a neutralizálódik.

1. n = Azon résztvevők száma, akik szeroválasszal rendelkeznek az NT50 alapján 1 hónappal a 2. dózis után.
2. Pontos kétoldalas CI a Clopper–Pearson-módszer alapján.
3. Az arányok eltérése százalékban kifejezve (5-11 éves kor mínusz 16-25 év).
4. Kétoldalas CI, a Miettinen–Nurminen-módszer alapján az arányok különbségére, százalékban kifejezve.
5. A szerológiaiválasz-arányon alapuló immunológiai áthidalást akkor valósul meg, ha a kétoldalas 95%-os CI

alsó határa a szerológiaiválasz-különbségre vonatkozóan -10,0%-nál nagyobb. Immunogenitás 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekeknél – emlékeztető dózis után A 3. vizsgálatban (Study 3) 401, random kiválasztott résztvevő kapott Comirnaty emlékeztető dózist. Az emlékeztető dózis hatásosságára 5-11 éves gyermekeknél az immunogenitásból lehet következtetni. Az immunogenitást az NT50 alkalmazásával értékelték a referencia SARS-CoV-2 törzshöz viszonyítva (USA_WA1/2020). Az emlékeztető dózis beadása után 1 hónappal mért NT50 és az emlékeztető dózis beadása előtti érték összehasonlításával végzett elemzések azt mutatják, hogy a GMT jelentős mértékben emelkedett olyan 5-11 éves gyermekeknél, akiknél nem állt fenn szerológiai vagy virológiai bizonyíték korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre a 2. dózis és az emlékeztető dózis után 1 hónapig. Az elemzés összefoglalása a 12. táblázatban látható.

12. táblázat. A geometriai átlag titer értékek – NT50 – összefoglalása – a résztvevőknél nem volt

fertőzésre utaló jel – II/III. fázis – immunogenitási csoport – 5-11 éves gyermekeknél

– értékelhető immunogenitási populáció

a

Mintavétel időpontja

Az emlékeztető A 2. dózis után Az emlékeztető dózis után

dózis után 1 hónappal 1 hónappal / a 2. dózis után

b b

1 hónappal (n =67) (n =96) 1 hónappal

c c d

GMT GMT GMR

c c d

Módszer (assay) (95%-os CI ) (95%-os CI ) (95%-os CI )

SARS-CoV-2 neutralizáló assay - NT50 2720,9 1253,9 2,17 (titer) (2280,1; 3247,0) (1116,0; 1408,9) (1,76; 2,68) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMR = geometriaiátlag-arány; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás alsó határa; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2.

1. Protokollban meghatározott időzítés a vérminta vételéhez.
2. n = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az adott assay esetén

egy adott dózis esetén / mintavételi időpontban.

1. A GMT-ket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek és a megfelelő CI-k átlagos logaritmusának

hatványozásával számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-ra állították.

1. A GMR-eket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek (az emlékeztető dózis után 1 hónappal mínusz a 2. dózis

után 1 hónappal) logaritmusa és a megfelelő CI (Student t-eloszlás alapján) átlagos különbségének hatványozásával számították ki. Egy 3 dózisból álló első vakcinasorozat hatásossága és immunogenitása csecsemőknél és gyermekeknél 6 hónapos kortól az 5. életév betöltéséig A 3. vizsgálat (Study 3) hatásossági elemzését olyan résztvevőknél (életkor: 6 hónap – 4 év) végezték el, akik megkapták a vizsgálati készítmény mindhárom dózisát a titkosított besorolású utánkövetési időszakban (873 résztvevő a COVID-19 mRNS vakcina csoportban és 381 résztvevő a placebocsoportban, 2:1 randomizálási arány), amikor a SARS-CoV-2 Omicron variánsa (BA.2) volt az uralkodó variáns (2022. június 17-i határideig gyűjtött adatok alapján). A 3. dózis beadása utáni vakcina hatásossági eredmények a 6 hónap – 4 év életkori tartományban lévő résztvevőknél a 13. táblázatban láthatók.

13. táblázat. A vakcina hatásossága – Az első COVID-19-eset megjelenése a 3. dózis beadása

COVID-19 mRNS

Vakcina

a a

b b

e

1. N = A meghatározott csoportban a résztvevők száma.
2. n1 = A célkitűzés definícióját elérő résztvevők száma.
3. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden részvevőnél, ahol fennállt a

megfigyelési idő végéig tart.

1. n2 = Kockázatnak kitett résztvevők száma a végpont eléréséhez.

(14. táblázat).

14. táblázat. SARS-CoV-2 geometriai átlag titer értékek (NT50) és a szerológiai választ mutató

résztvevők százalékos aránybeli különbségének összehasonlítása a vakcinasorozat

SARS-CoV-2-fertőzésre utaló jel – értékelhető immunogenitási populáció

e SARS-CoV-2 neutralizációs próba - NT50 (titer)

b b

GMT GMT

(95%- (95%-

b b

os CI ) os CI )

(a 3. dózis (a 2. dózis

a a

A szerológiai választ mutató résztvevők százalékos aránybeli különbsége a vakcinasorozat után

1 hónappal

e SARS-CoV-2 neutralizációs próba - NT50 (titer)

f f

(95%- (95%-

os CI ) os CI )

(a 3. dózis (a 2. dózis

h

nukleoprotein-kötés; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2. Megjegyzés: Azokat a résztvevőket vonták be az elemzésbe, akiknél nem volt szerológiai vagy virológiai

hatványozásával számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-ra állították.

határozták meg. A vizsgálat az USA_WA1/2020 törzsből származó fluoreszcens riporter vírust használ, és a vírusneutralizációt Vero-sejt-monolayereken olvastuk le. Az NT50 minta a reciprok szérumhígítás, amelynél a vírus 50%-a neutralizálódik.

Immunogenitás immunkompromittált résztvevőknél (felnőttek, serdülők és gyermekek) A 10. vizsgálat egy IIb. fázisú, nyílt elrendezésű vizsgálat (n = 124), amelybe olyan, 2 és < 18 éves kor közötti immunkompromittált résztvevőket vontak be, akik immunmodulátor-kezelést kapnak, vagy szolidszerv-transzplantáción estek át (az előző 3 hónapon belül) és immunszuppresszív kezelést kapnak, vagy akik csontvelő-, illetve őssejt-transzplantáción mentek keresztül legalább 6 hónappal a bevonást megelőzően, valamint olyan 18 éves és idősebb immunkompromittált résztvevőket, akiket nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) vagy krónikus lymphoid leukaemia (CLL) miatt kezeltek, haemodialysist kapnak a másodlagos vagy végstádiumú vesebetegségük miatt, vagy akik autoimmun gyulladásos betegségükre immunmodulátor-kezelést kapnak. A résztvevők 4, életkornak megfelelő dózis Comirnaty készítményt kaptak (3 µg, 10 µg vagy 30 µg); az első 2 dózis közötti 21 napos különbséggel, a második dózis után 28 nappal megkapott harmadik dózissal, amelyet a 3. dózis után 3–6 hónappal megkapott 4. dózis követett. A 3. dózis után 1 hónappal (26 résztvevő 2 és < 5 éves kor között, 56 résztvevő 5 és < 12 éves kor között, 11 résztvevő 12 és < 18 éves kor között és 4, legalább 18 éves résztvevő) és a 4. dózis után 1 hónappal (16 résztvevő 2 és < 5 éves kor között, 31 résztvevő 5 és < 12 éves kor között, 6 résztvevő 12 és < 18 éves kor között és 4, legalább 18 éves résztvevő) az immunogenitási adatok értékelése a vakcina által kiváltott immunválaszt igazolt annál az értékelhető immunogenitási populációnál, amelynél nem igazoltak korábban fertőzést. A megfigyelt GMT-k lényegesen magasabbak voltak a

1. dózis után 1 hónappal és tovább emelkedtek a 4. dózis után 1 hónappal, illetve magasan maradtak a
2. dózis után 6 hónappal, összehasonlítva azokkal a szintekkel, amelyeket a vizsgálati vakcináció előtt

korcsoportonként és betegségcsoportonként megfigyeltek.

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a COVID-19 megelőzésére szánt Comirnaty vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Nem értelmezhető.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos, ismételt adagolású dózistoxicitási, valamint a reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Általános toxicitás A Comirnaty készítményt intramuscularisan kapó patkányoknál (hetente egyszer 3 teljes humán dózist, ami viszonylagosan magasabb vérszintet ér el a testtömeg-különbségek miatt) a beadás helyén ödéma és bőrpír, valamint emelkedett fehérvérsejtszám (köztük bazofilek és eozinofilok) jelentkezett összhangban a gyulladásos reakcióval, valamint a portális hepatociták vakuolizációja, májkárosodásra utaló jelek nélkül. Ezek a hatások reverzibilisek voltak. Genotoxicitás/karcinogenitás Nem végeztek genotoxicitási vagy karcinogenitási vizsgálatot. A vakcina összetevői (lipidek és mRNS) várhatóan nem fejtenek ki genotoxicitási hatást. A reprodukcióra kifejtett toxicitás A reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitást patkányoknál vizsgálták egy kombinált termékenységi és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatban, ahol a nőstény patkányok a párzás előtt és a gesztáció alatt Comirnaty készítményt kaptak intramuscularisan (hetente egyszer 4 teljes humán dózist, ami viszonylagosan magasabb vérszintet ér el a testtömeg-különbségek miatt a párzás előtti 21. nap és a

1. gesztációs nap között). Az anyaállatoknál SARS-CoV-2 neutralizáló antitest válaszok voltak

megfigyelhetők a párzás előttől a vizsgálat végéig, a szülést követő 21. napig, valamint a magzatoknál és az utódoknál is. Vakcinával összefüggő hatás nem volt megfigyelhető a nőstények termékenységére, vemhességére, az embriofötális fejlődésre vagy az utódok fejlődésére. A Comirnaty esetén nem állnak rendelkezésre adatok a placentaris átjutással vagy az anyatejbe történő kiválasztással kapcsolatban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

((4-hidroxibutil)azanediil)bisz(hexán-6,1-diil)bisz(2-hexildekanoát) (ALC-0315) 2-[(polietilénglikol)-2000]-N,N-ditetradekilacetamid (ALC-0159 ) 1,2-disztearoil-sn-glicero-3-foszfokolin (DSPC) koleszterin trometamol trometamol-hidroklorid szacharóz injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

6.3 Felhasználhatósági időtartam

-90 °C és -60 °C közötti hőmérsékleten fagyasztva érkezik a vakcina.

18 hónapig tárolható -90 °C és -60 °C között. A 18 hónapos felhasználhatósági időtartamon belül a felolvasztott (korábban fagyasztott) injekciós üvegek legfeljebb 10 hétig tárolhatók 2 °C és 8 °C között. Kiolvasztási eljárás

vakcina kiolvasztható +2 °C és +8 °C közötti hőmérsékleten:

• narancssárga kupak esetében: 4 óra alatt;

• gesztenyebarna kupak esetében: 2 óra alatt.

Injekciós üvegenként szobahőmérsékleten (maximum +30 °C) 30 perc alatt olvasztható ki. Kiolvasztott (korábban fagyasztott) injekciós üvegek +2 °C és +8 °C közötti hőmérsékleten 10 hétig lehet tárolni a 18 hónapos lejárati időn belül.

• +2 °C és +8 °C közötti hőmérsékleten való tároláshoz az elhelyezéskor a frissített lejárati időt rá

kell írni a külső dobozra, és a vakcinát a frissített lejárati idő előtt fel kell használni vagy meg kell semmisíteni. Az eredeti lejárati időt át kell húzni.

• Ha a vakcinát +2 °C és +8 °C közötti hőmérsékleten veszi át, +2 °C és +8 °C közötti

hőmérsékleten kell tárolni. Ellenőrizze, hogy a lejárati idő a külső dobozon frissítve lett, és megfelel a hűtőszekrényben való tárolásra vonatkozó lejárati időnek, és hogy az eredeti lejárati idő át lett húzva. A felbontatlan injekciós üveget maximum 12 órán át lehet tárolni szobahőmérsékleten, +8 °C és +30 °C között. A kiolvadt injekciós üvegek beltéri fényviszonyok mellett kezelhetők.

Ha a vakcina egyszer kiolvadt, nem szabad újra lefagyasztani.

Hűtve tárolás alatti hőmérséklet-túllépések

• A stabilitási adatok arra engednek következtetni, hogy a felbontatlan injekciós üvegben a

vakcina -2 °C és +2 °C között tárolva 10 hétig stabil, a +2 °C és +8 °C közötti tárolási hőmérsékletre vonatkozó 10 hetes tárolási időszakon belül.

• A stabilitási adatok arra engednek következtetni, hogy a vakcina +8 °C és +30 °C közötti

hőmérsékleten 24 óráig tárolható, ebbe beletartozik az injekciós gumidugó első átszúrásától számított maximum 12 óra. Ez az információ csak ideiglenes hőmérséklet-túllépés esetén hivatott tájékoztatást nyújtani az egészségügyi szakemberek részére. Hígított készítmény A készítmény hígítás utáni kémiai és fizikai stabilitását 12 órán át mutatták ki +2 ºC és +30 ºC között, nátrium-klorid 9 mg/ml (0,9%) injekcióhoz való oldatával történő hígítás után, ami legfeljebb 6 órás szállítási időt foglal magában. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni,

kivéve ha a hígítási eljárás kizárja a mikrobiális szennyeződés kockázatát. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig a tárolási idő és a tárolási feltételek biztosítása a felhasználó felelőssége.

6.4 Különleges tárolási előírások

Mélyhűtőben, -90 °C és -60 °C között tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tárolás során minimálisan szabad kitenni mesterséges fénynek, és kerülni kell, hogy a készítményt közvetlen napfény vagy ultraibolya fény érje. A készítmény kiolvasztás és hígítás utáni tárolási körülményeiről lásd a 6.3. pontot.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Narancssárga kupak (10 adagos injekciós üveg) 1,3 ml diszperzióhoz való koncentrátumot tartalmazó 2 ml-es átlátszó, többadagos injekciós üveg (I-es típusú üveg), dugóval (szintetikus brómbutil gumi), és egy alumínium plombával ellátott

narancssárga lepattintható műanyag kupakkal lezárva. 10 adag injekciós üvegenként, lásd

6.6 pont. Kiszerelés: 10 db injekciós üveg Gesztenyebarna kupak (10 adagos injekciós üveg) 0,4 ml diszperzióhoz való koncentrátumot tartalmazó 2 ml-es átlátszó, többadagos injekciós üveg (I-es típusú üveg), dugóval (szintetikus brómbutil gumi), és egy alumínium plombával ellátott

gesztenyebarna lepattintható műanyag kupakkal lezárva. 10 adag injekciós üvegenként, lásd

6.6 pont. Kiszerelés: 10 db injekciós üveg Sárga kupak (3 adagos injekciós üveg) 0,48 ml diszperzióhoz való koncentrátumot tartalmazó 2 ml-es átlátszó, többadagos injekciós üveg (I-es típusú üveg), dugóval (szintetikus brómbutil gumi), és egy alumínium plombával ellátott sárga lepattintható műanyag kupakkal lezárva. 3 adag injekciós üvegenként, lásd 6.6 pont. Kiszerelés: 10 db injekciós üveg

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Narancssárga kupak (10 adagos injekciós üveg) vagy gesztenyebarna kupak (10 adagos injekciós üveg) Kezelési utasítások felhasználás előtt a narancssárga kupakkal vagy a gesztenyebarna kupakkal ellátott injekciós üveghez A Comirnaty JN.1-et egészségügyi szakembereknek kell aszeptikus technikával elkészítenie, hogy biztosítsák az elkészített diszperzió sterilitását.

• Győződjön meg arról, hogy az injekciós üvegen az alábbiak egyike megtalálható:

- narancssárga műanyag kupak és a gyógyszer neve Comirnaty JN.1

10 mikrogramm/adag koncentrátum diszperziós injekcióhoz (5–11 éves gyermekek).

- gesztenyebarna műanyag kupak és a gyógyszer neve Comirnaty JN.1

3 mikrogramm/adag koncentrátum diszperziós injekcióhoz (6 hónapos – 4 éves

csecsemők és gyermekek).

• Ha az injekciós üveg címkéjén más terméknév látható vagy ha a kupakja más színű,

kérjük, olvassa el annak a terméknek az alkalmazási előírását.

• Az injekciós üveg fagyasztva tárolása esetén az injekciós üveget a felhasználás előtt ki kell

olvasztani. A lefagyasztott injekciós üvegeket +2 °C és +8 °C közötti hőmérsékletű helyre kell vinni a kiolvasztáshoz; egy 10 db injekciós üvegből álló csomag kiolvadása:

- narancssárga kupak esetében: 4 órát is;

- gesztenyebarna kupak esetében: 2 órát is igénybe vehet.

•	A felhasználás előtt győződjön meg arról, hogy az injekciós üveg teljesen kiolvadt.
•	+2 °C és +8 °C közötti hőmérsékleten tárolás megkezdésekor frissítse a lejárati időt a dobozon.
•	A felbontatlan injekciós üveget +2 °C és +8 °C között 10 hétig lehet tárolni a feltüntetett

lejárati időt (EXP) semmiképpen nem túllépve.

• Másik lehetőségként, a lefagyasztott injekciós üvegeket egyenként 30 percig lehet olvasztani

legfeljebb +30 °C-on.

• A felbontatlan injekciós üveget maximum 12 órán át lehet tárolni szobahőmérsékleten,

maximum +30 °C-on a felhasználás előtt. A kiolvadt injekciós üvegek beltéri fényviszonyok mellett kezelhetők. Hígítás a narancssárga kupakkal vagy a gesztenyebarna kupakkal ellátott injekciós üveg esetében

• Hagyja a felolvasztott injekciós üveget szobahőmérsékletűre melegedni, és óvatosan fordítsa

meg tízszer a hígítás előtt. Ne rázza.

• Hígítás előtt a felolvasztott diszperzió fehér vagy törtfehér, átlátszatlan amorf részecskéket

tartalmazhat.

• A kiolvadt vakcinát az eredeti injekciós üvegében kell felhígítani:

- narancssárga kupak esetében: 1,3 ml mennyiségű 9 mg/ml-es (0,9%-os), injekcióhoz

való nátrium-klorid oldattal, egy 21 G-s vagy vékonyabb tű és aszeptikus technika alkalmazásával.

- gesztenyebarna kupak esetében: 2,2 ml mennyiségű 9 mg/ml-es (0,9%-os),

injekcióhoz való nátrium-klorid oldattal, egy 21 G-s vagy vékonyabb tű és aszeptikus technika alkalmazásával.

• Egyenlítse ki az injekciós üvegben levő nyomást, mielőtt kihúzza a tűt a gumidugóból; ehhez

szívjon fel levegőt az üres oldószeres fecskendőbe.

• Óvatosan fordítsa fejjel lefelé 10-szer a felhígított diszperziót. Ne rázza.
• A felhígított vakcinának fehér vagy törtfehér diszperziónak kell lennie, amely nem tartalmaz

látható részecskéket. Ne használja fel a felhígított vakcinát, ha részecskék láthatók benne vagy elszíneződést tapasztal.

• A hígított diszperziót tartalmazó injekciós üvegekre fel kell írni a megfelelő megsemmisítési

napot és időpontot.

• Hígítás után tárolja +2 és +30 °C közötti hőmérsékleten, és használja fel 12 órán belül.
• Ne fagyassza, ne rázza a hígított diszperziót. Hűtőszekrényben történő tárolás után hagyja a

hígított diszperziót szobahőmérsékletűre melegedni a felhasználás előtt.

A 0,2 ml-es adagok elkészítése a narancssárga kupakkal vagy a gesztenyebarna kupakkal ellátott

injekciós üvegből

• Hígítás után az injekciós üveg 2,6 ml-t tartalmaz, melyből 10, egyenként 0,2 ml-es adag

nyerhető ki.

• Aszeptikus technikával tisztítsa meg az injekciós üveg dugóját egyszer használatos

antiszeptikus törlőkendővel.

• Szívjon fel 0,2 ml Comirnaty JN.1-et.

• 10 adag kinyeréséhez minimális maradéktérfogatú fecskendőt, illetve tűt kell használni. A

minimális maradéktérfogatú fecskendő és tű összesített maradéktérfogata nem lehet több 35 mikroliternél. Hagyományos fecskendő és tű használata esetén a térfogat nem lesz elegendő ahhoz, hogy egy üvegből tíz adagot lehessen kinyerni.

• Minden dózisnak 0,2 ml vakcinát kell tartalmaznia.
• Ha az injekciós üvegből nem nyerhető már ki a teljes adag (0,2 ml), semmisítse meg az üveget

és annak tartalmát.

• A hígítás után 12 órán belül fel nem használt vakcinát semmisítse meg.

Sárga kupak (3 adagos injekciós üveg)

Kezelési utasítások felhasználás előtt a sárga kupakkal ellátott injekciós üveghez A Comirnaty JN.1-et egészségügyi szakembereknek kell aszeptikus technikával elkészítenie, hogy biztosítsák az elkészített diszperzió sterilitását.

• Győződjön meg arról, hogy az injekciós üvegen sárga műanyag kupak található, és a

gyógyszer neve Comirnaty JN.1 3 mikrogramm/adag koncentrátum diszperziós

injekcióhoz (6 hónapos – 4 éves csecsemők és gyermekek).

• Ha az injekciós üveg címkéjén más terméknév látható vagy ha a kupakja más színű, kérjük,

olvassa el annak a terméknek az alkalmazási előírását.

• Az injekciós üveg fagyasztva tárolása esetén az injekciós üveget a felhasználás előtt ki kell

olvasztani. A lefagyasztott injekciós üvegeket +2 °C és +8 °C közötti hőmérsékletű helyre kell vinni a kiolvasztáshoz; egy 10 db injekciós üvegből álló csomag kiolvadása 2 órát is igénybe vehet. A felhasználás előtt győződjön meg arról, hogy az injekciós üveg teljesen kiolvadt.

• +2 °C és +8 °C közötti hőmérsékleten tárolás megkezdésekor frissítse a lejárati időt a dobozon.
• A felbontatlan injekciós üveget +2 °C és +8 °C között 10 hétig lehet tárolni a feltüntetett

lejárati időt (EXP) semmiképpen nem túllépve.

• Másik lehetőségként, a lefagyasztott injekciós üvegeket egyenként 30 percig lehet olvasztani

legfeljebb +30 °C-on.

• A felbontatlan injekciós üveget maximum 12 órán át lehet tárolni szobahőmérsékleten,

maximum +30 °C-on a felhasználás előtt. A kiolvadt injekciós üvegek beltéri fényviszonyok mellett kezelhetők. Hígítás a sárga kupakkal ellátott injekciós üveg esetében

• Hagyja a felolvasztott injekciós üveget szobahőmérsékletűre melegedni, és óvatosan fordítsa

meg tízszer a hígítás előtt. Ne rázza.

• Hígítás előtt a felolvasztott diszperzió fehér vagy törtfehér, átlátszatlan amorf részecskéket

tartalmazhat.

• A kiolvadt vakcinát az eredeti injekciós üvegében kell felhígítani 1,1 ml mennyiségű

9 mg/ml-es (0,9%-os), injekcióhoz való nátrium-klorid oldattal, egy 21 G-s vagy vékonyabb

tű és aszeptikus technika alkalmazásával.

• Egyenlítse ki az injekciós üvegben levő nyomást, mielőtt kihúzza a tűt a gumidugóból; ehhez

szívjon fel 1,1 ml levegőt az üres oldószeres fecskendőbe.

• Óvatosan fordítsa fejjel lefelé 10-szer a felhígított diszperziót. Ne rázza.
• A felhígított vakcinának átlátszó vagy enyhén opálos színű diszperziónak kell lennie, amely

nem tartalmaz látható részecskéket. Ne használja fel a felhígított vakcinát, ha részecskék láthatók benne vagy elszíneződést tapasztal.

• A hígított diszperziót tartalmazó injekciós üvegekre fel kell írni a megfelelő megsemmisítési

napot és időpontot.

• Hígítás után tárolja +2 és +30 °C közötti hőmérsékleten, és használja fel 12 órán belül.
• Ne fagyassza, ne rázza a hígított diszperziót. Hűtőszekrényben történő tárolás után hagyja a

hígított diszperziót szobahőmérsékletűre melegedni a felhasználás előtt. A 0,3 ml-es adagok elkészítése a sárga kupakkal ellátott injekciós üvegből

• Hígítás után az injekciós üveg 1,58 ml-t tartalmaz, melyből 3, egyenként 0,3 ml-es adag

nyerhető ki.

• Aszeptikus technikával tisztítsa meg az injekciós üveg dugóját egyszer használatos

antiszeptikus törlőkendővel.

• Szívjon fel 0,3 ml Comirnaty JN.1-et 6 hónapos – 4 éves csecsemőknek és gyermekeknek.

Hagyományos fecskendő és/vagy tű használható a 3 adag egy üvegből történő kinyeréséhez.

• Minden dózisnak 0,3 ml vakcinát kell tartalmaznia.
• Ha az injekciós üvegből nem nyerhető már ki a teljes adag (0,3 ml), semmisítse meg az üveget

és annak tartalmát.

• A hígítás után 12 órán belül fel nem használt vakcinát semmisítse meg.

Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

BioNTech Manufacturing GmbH An der Goldgrube 12 55131 Mainz Németország Tel.: +49 6131 9084-0 Fax: +49 6131 9084-2121 service@biontech.de

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Narancssárga kupak (10 adagos injekciós üveg) EU/1/20/1528/034 Gesztenyebarna kupak (10 adagos injekciós üveg) EU/1/20/1528/036 Sárga kupak (3 adagos injekciós üveg) EU/1/20/1528/035

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. december 21. A legutóbbi megújítás dátuma: 2022. október 10.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Comirnaty KP.2 30 mikrogramm/adag diszperziós injekció Comirnaty KP.2 30 mikrogramm/adag diszperziós injekció előretöltött fecskendőben Comirnaty KP.2 10 mikrogramm/adag diszperziós injekció COVID-19 mRNS vakcina

1. táblázat Comirnaty KP.2 minőségi és mennyiségi összetétel

Egyadagos 30 mikrogramm injekciós üveg Egy, 0,3 ml-es adag cemivameránt – Comirnaty KP.2 (szürke kupak) egy COVID-19 30 mikrogramm/adag Többadagos mRNS vakcinát – diszperziós injekció injekciós üveg 6, egyenként 0,3 ml-es tartalmaz (2,25 ml) adag (nukleozid- (szürke kupak) módosított, lipid Comirnaty KP.2 nanorészecskékbe 30 mikrogramm/adag Előretöltött ágyazva) diszperziós injekció fecskendő adagonként előretöltött fecskendőben (0,3 ml). 10 mikrogramm cemivameránt – Egyadagos egy COVID-19 injekciós üveg Egy, 0,3 ml-es adag (kék kupak)

Comirnaty KP.2	tartalmaz
10 mikrogramm/adag	(nukleozid-
diszperziós injekció	módosított, lipid

Többadagos nanorészecskékbe injekciós üveg 6, egyenként 0,3 ml-es ágyazva) (2,25 ml) (kék adag adagonként kupak) (0,3 ml). A cemivamerán egy egyszálú, 5’-cap struktúrát hordozó messenger RNS (mRNS), amelyet sejtmentes in vitro transzkripcióval állítanak elő a SARS-CoV-2 virális tüske (spike, S) proteinjét kódoló DNStemplátokról (Omicron KP.2). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

A Comirnaty KP.2 30 mikrogramm/adag diszperziós injekció fehértől törtfehérig terjedő színű diszperzió (pH: 6,9 7,9). A Comirnaty KP.2 10 mikrogramm/adag diszperziós injekció átlátszó vagy enyhén opálos színű diszperzió (pH: 6,9-7,9).

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Comirnaty KP.2 10 mikrogramm/adag diszperziós injekció aktív immunizálásra javallott a SARS-CoV-2 által okozott COVID-19-betegség megelőzésére 5 éves és idősebb személyek körében. A vakcinát a hivatalos ajánlások szerint kell alkalmazni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Comirnaty KP.2 30 mikrogramm/adag diszperziós injekciót intramuscularisan kell beadni egyetlen

Korábban COVID-19-vakcinát kapott személyeknél a Comirnaty KP.2-t a COVID-19-vakcina legutóbbi dózisa után legalább 3 hónappal kell beadni. 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekek A Comirnaty KP.2 10 mikrogramm/adag diszperziós injekciót intramuscularisan kell beadni egyetlen

Korábban COVID-19-vakcinát kapott személyeknél a Comirnaty KP.2 készítményt a COVID-19vakcina legutóbbi dózisa után legalább 3 hónappal kell beadni. Súlyosan immunkompromittált személyek Súlyosan immunkompromittált személyeknek további dózisok is adhatók a nemzeti oltási ajánlásokkal összhangban (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők

A vakcina biztonságosságát és hatásosságát 6 hónapnál fiatalabb csecsemők esetében nem igazolták.

Az alkalmazás módja A Comirnaty KP.2 diszperziós injekciót intramuscularisan kell beadni (lásd 6.6 pont). Felhasználás

A preferált beadási hely a felkar deltaizma.

Tilos beadni a vakcinát intravascularisan, subcutan vagy intradermalisan. Tilos a vakcinát más vakcinával vagy gyógyszerrel azonos fecskendőben összekeverni. A vakcina beadása előtt elvégzendő óvintézkedéseket lásd a 4.4 pontban. A vakcina kiolvasztására, kezelésére és ártalmatlanítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Egyadagos injekciós üveg A Comirnaty KP.2 egyadagos injekciós üvege a vakcina 0,3 ml-es adagját tartalmazza.

• Szívjon fel egy 0,3 ml-es adag Comirnaty KP.2-t.

Többadagos injekciós üveg A Comirnaty KP.2 többadagos injekciós üvege a vakcina 6, egyenként 0,3 ml-es adagját tartalmazza.

• minden dózis 0,3 ml vakcinát tartalmazzon.
• ha az injekciós üvegből nem nyerhető már ki 0,3 ml teljes dózis, semmisítse meg az üveget és

annak maradék tartalmát.

• több üveg maradék tartalmából nem szabad összeállítani egy újabb adagot.

• A Comirnaty KP.2 a vakcina egy, 0,3 ml-es adagját tartalmazza egyadagos előretöltött

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Általános javaslatok Túlérzékenység és anafilaxia Anafilaxiás eseményekről számoltak be. Megfelelő orvosi kezelésnek és felügyeletnek rendelkezésre kell állnia a vakcina beadása után jelentkező anafilaxiás reakció esetére. A vakcina beadását követően szoros megfigyelés ajánlott legalább 15 percig. A Comirnaty egy korábbi dózisára anafilaxiás reakcióval reagáló személyeknek nem adható további dózis a vakcinából. Myocarditis és pericarditis A Comirnaty alkalmazását követően a myocarditis és pericarditis fokozott kockázata áll fenn. Ezek a betegségek akár az oltást követő néhány napon belül is jelentkezhetnek, és kialakulásuk általában 14 napon belül megtörtént. Gyakrabban figyelték meg őket a második oltást követően, és nagyobb

gyakorisággal a fiatalabb férfiaknál (lásd 4.8 pont). A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a legtöbb eset meggyógyul. Egyes esetek intenzív ellátást igényeltek, és halálos kimenetelű eseteket is megfigyeltek. Az egészségügyi szakembereknek figyelniük kell a myocarditis és a pericarditis jeleire és tüneteire. A beoltott személyek (ideértve a szülőket és gondozókat is) figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha az oltást követően myocarditisre vagy pericarditisre utaló tüneteket, például (akut és tartós) mellkasi fájdalmat, légszomjat vagy palpitációkat tapasztalnak. Az egészségügyi szakemberek a diagnózis megállapításához és a betegségek kezeléséhez vegyék figyelembe az írásos ajánlásokat és/vagy egyeztessenek szakorvossal. Szorongással kapcsolatos reakciók A vakcina beadásával összefüggésben szorongással kapcsolatos reakciók, köztük vazovagális reakciók (ájulás), hiperventilláció vagy stresszel kapcsolatos reakciók (pl. szédülés, palpitáció, magasabb szívfrekvencia, ingadozó vérnyomás, paraesthesia, hypaesthesia és izzadás) fordulhatnak elő magára a tűszúrásra adott válaszként. A stresszel kapcsolatos reakciók átmenetiek és maguktól elmúlnak. Az oltott személyeknek javasolni kell, hogy tájékoztassák az oltást beadó személyt a tüneteikről, hogy azokat értékelhesse. Fontos óvintézkedéseket alkalmazni az ájulás miatti sérülések elkerülése érdekében. Egyidejűleg fennálló betegségek A vakcina beadását el kell halasztani, ha az egyénnek magas lázzal járó akut betegsége vagy akut fertőzése van. Kisebb fertőzés és/vagy hőemelkedés miatt nem kell az oltást halasztani. Thrombocytopenia és koagulációs zavar Mint minden intramuscularis injekciónál, a vakcina beadása során körültekintéssel kell eljárni az antikoaguláns terápiát kapó vagy thrombocytopeniás, illetve véralvadási zavarban (például hemofíliában) szenvedő egyéneknél, mivel náluk vérzés vagy véraláfutás fordulhat elő az intramuscularis alkalmazást követően. Immunkompromittált személyek A biztonságosságot és az immunogenitást korlátozott számú immunkompromittált személynél vizsgálták, beleértve az immunszuppresszáns kezelést kapó személyeket (lásd 4.8 és 5.1 pont). A Comirnaty KP.2 hatásossága az immunkompromittált személyek esetében kisebb lehet. A védettség ideje A vakcina által biztosított védelem ideje nem ismert, mert meghatározása folyamatban van a jelenleg zajló klinikai vizsgálatok során. A vakcina hatásosságának korlátai Mint minden vakcinánál, a Comirnaty KP.2-vel végzett vakcináció esetében is előfordulhat, hogy az nem véd meg minden beoltott személyt. Lehetséges, hogy az oltottak nem lesznek teljesen védettek a vakcina beadását követő 7. napig.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Comirnaty KP.2 30 mikrogramm/adag diszperziós injekció beadható a szezonális influenza elleni

18 éves és idősebb egyéneknél a Comirnaty KP.2 pneumococcus konjugált vakcinával (PCV)

18 éves és idősebb egyéneknél a Comirnaty KP.2 respiratorikus szinciciális vírus (RSV) elleni

65 éves és idősebb egyéneknél a Comirnaty KP.2 RSV elleni adjuvánsmentes rekombináns fehérjevakcinával és nagy dózisú influenza elleni vakcinával egyidejűleg is beadható. A különböző injekciós vakcinákat eltérő injekciós helyeken kell beadni. A Comirnaty KP.2 10 mikrogramm/adag diszperziós injekció más vakcinákkal történő egyidejű alkalmazását nem vizsgálták.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A Comirnaty KP.2 terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében még nem állnak rendelkezésre adatok.

Comirnaty KP.2 alkalmazható terheseknél.

A Comirnaty KP.2 szoptatás alatt történő alkalmazása tekintetében még nem állnak rendelkezésre adatok.

KP.2 alkalmazható szoptató anyáknál.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Comirnaty KP.2 nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban a 4.8 pontban felsorolt hatások némelyike

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összegzése A Comirnaty KP.2 biztonságosságára a korábbi Comirnaty vakcinák biztonságossági adataiból lehet következtetni. Eredetileg jóváhagyott Comirnaty vakcina 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekek – 2 dózis után

A 3. vizsgálatban (Study 3) összesen 3109 gyermek (5-11 évesek) kapott legalább 1 dózis eredetileg jóváhagyott Comirnaty 10 mikrogramm vakcinát, és összesen 1538 gyermek (5-11 évesek) kapott placebót. A II/III. fázisú 3. vizsgálat elemzésekor – amelyet a 2022. május 20-i határideig gyűjtött adatokkal végeztek – 2206 gyermeket (1481 fő a Comirnaty 10 mikrogramm-csoportban és 725 fő a placebocsoportban) követtek a Comirnaty 10 mikrogramm második dózisának beadását követően legalább 4 hónapig a placebokontrollos, titkosított elrendezésű utánkövetési időszakban. A 3. vizsgálat biztonságossági értékelése folyamatban van. A Comirnaty átfogó biztonságossági profilja az 5-11 évesek körében hasonló volt a 16 éves és idősebb résztvevők körében megfigyeltekhez. Azon 5-11 éves gyermekek körében, akik 2 dózist kaptak, a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: fájdalom az injekció beadásának helyén (> 80%), fáradtságérzés (> 50%), fejfájás (> 30%), az injekció beadási helyén jelentkező bőrpír és duzzanat (≥ 20%), izomfájdalom, hidegrázás és hasmenés (> 10%). 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekek – emlékeztető dózis után A 3. vizsgálat (Study 3) egy alvizsgálatában összesen 2408 gyermek (5-11 évesek) kapott Comirnaty 10 mikrogramm emlékeztető dózist az elsődleges sorozat befejezése után legalább 5 hónappal (5,3-19,4 hónap). A II/III. fázisú 3. vizsgálat elemzéseit a 2023. február 28-i határideig gyűjtött adatokkal végezték (medián utánkövetési idő 6,4 hónap volt). Az emlékeztető dózis átfogó biztonságossági profilja hasonló volt az első vakcinasorozat után megfigyelthez. Az 5-11 éves gyermekek körében az emlékeztető dózis után a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: fájdalom az injekció beadásának helyén (> 60%), fáradtságérzés (> 30%), fejfájás (> 20%), izomfájdalom, hidegrázás, az injekció beadási helyén jelentkező bőrpír és duzzanat (> 10%). 12-15 éves gyermekek és serdülők – 2 dózis után A 2. vizsgálat hosszú távú biztonságossági utánkövetésének elemzésében 2260, 12 és 15 év közötti életkorú résztvevő (1131 fő a Comirnaty csoportban és 1129 fő a placebocsoportban) adatai szerepeltek. Közülük 1559 e korcsoportba tartozó résztvevőt (786 fő a Comirnaty csoportban és 773 fő a placebocsoportban) a második dózis beadását követően ≥ 4 hónapig követtek. A Comirnaty teljes biztonságossági profilja a 12-15 éves serdülők körében hasonló volt a 16 éves és idősebb résztvevők körében megfigyeltekhez. A 2 adagban részesülő 12-15 évesek körében a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: fájdalom az injekció beadásának helyén (> 90%), fáradtságérzés és fejfájás (> 70%), izomfájdalom és hidegrázás (> 40%), ízületi fájdalom és láz (> 20%). 16 éves és idősebb résztvevők – 2 dózis után A 2. vizsgálatban (Study 2) összesen 22 026 fő –16 éves és idősebb résztvevő – kapott legalább 1 dózis eredetileg jóváhagyott Comirnaty vakcinát, és összesen 22 021 fő – 16 éves és idősebb résztvevő – kapott placebót (köztük 16 és 17 éves korú serdülők is, a vakcinát kapó csoportban 138 fő, a placebót kapó csoportban pedig 145 fő). Összesen 20 519, 16 éves és idősebb résztvevő kapott 2 dózis Comirnaty készítményt. A 2. vizsgálat (Study 2) elemzésének idején összesen 25 651 (58,2%) fő 16 éves és idősebb résztvevőt (13 031 fő a Comirnaty csoportban és 12 620 fő a placebocsoportban) követtek a második dózis beadása után ≥ 4 hónapig, az adatgyűjtés leállítási ideje 2021. március 13. volt a placebokontrollos, titkosított elrendezésű utánkövetési időszakban, egészen a titkosítás feloldásáig. Ez összesen 15 111, (7704 fő a Comirnaty csoportban és 7407 fő a placebocsoportban), 16-55 éves résztvevőt, és összesen 10 540 (5327 fő a Comirnaty csoportban és 5213 fő a placebocsoportban) 56 éves és idősebb résztvevőt jelent. A 16 éves és idősebb, 2 dózisban részesülő résztvevők körében leggyakrabban előforduló mellékhatások a következők voltak: fájdalom a beadás helyén (> 80%), fáradtságérzés (> 60%), fejfájás (> 50%), izomfájdalom (>40%), hidegrázás (> 30%), ízületi fájdalom (> 20%), valamint láz és az injekció beadási helyén jelentkező duzzanat (> 10%), és ezek általában enyhék vagy közepesen

súlyosak voltak, és a vakcina beadása után pár napon belül elmúltak. A magasabb életkorral a reaktogenitási események előfordulási gyakorisága némileg csökken. A kiinduláskor SARS-CoV-2-re szeropozitív, Comirnaty készítményt kapó 545, 16 éves és idősebb résztvevő biztonságossági profilja hasonló volt az átlagpopulációéhoz. 12 éves és idősebb résztvevők – emlékeztető dózis után A II/III. fázisú 2. vizsgálat (Study 2) egy alcsoportja, 18 és 55 év közötti 306 felnőtt, akik teljesítették a Comirnaty eredeti 2 adagos kezelési sémáját, emlékeztető dózis Comirnaty készítményt kaptak megközelítőleg 6 hónappal (4,8-8,0 hónappal) a 2. dózis beadása után. Azoknál a résztvevőknél, akik emlékeztető dózist kaptak, a medián utánkövetési idő 8,3 hónap (1,1–8,5 hónap) volt, és 301 résztvevőt követtek ≥ 6 hónapig az emlékeztető dózis beadástól a záró dátumig (2021. november 22). Az emlékeztető dózis teljes biztonságossági profilja hasonló volt a 2. dózis után tapasztaltakhoz. A 18 és 55 év közötti résztvevők leggyakoribb mellékhatásai a következők voltak: fájdalom az injekció beadásának helyén (> 80%), fáradtságérzés (> 60%), fejfájás (> 40%), izomfájdalom (> 30%), hidegrázás és ízületi fájdalom (> 20%). A 4. vizsgálat (Study 4) egy placebokontrollos, emlékeztető dózist alkalmazó vizsgálat, amelyben olyan 16 éves és idősebb személyek vettek részt, akik korábban részt vettek a 2. vizsgálatban (Study 2). A résztvevők emlékeztető dózis Comirnaty készítményt (5081 fő) vagy placebót (5044 fő) kaptak a Comirnaty második dózisa után legalább 6 hónappal. Azoknál a résztvevőknél, akik emlékeztető dózist kaptak, a medián utánkövetési idő 2,8 hónap (0,3–7,5 hónap) volt a placebokontrollos, titkosított elrendezésű utánkövetési időszakban az emlékeztető dózis beadástól a záró dátumig (2022. február 8). Közülük 1281 résztvevőt (895 Comirnaty és 386 placebo) követtek ≥ 4 hónapig a Comirnaty emlékeztető dózisának beadástól. A Comirnaty készítménnyel kapcsolatban új mellékhatást nem azonosítottak. A II/III. fázisú 2. vizsgálat (Study 2) egy alcsoportja, 12 és 15 év közötti 825 serdülő, akik teljesítették a Comirnaty eredeti 2 dózisos kezelési sémáját, emlékeztető dózis Comirnaty készítményt kaptak megközelítőleg 11,2 hónappal (tartomány: 6,3–20,1 hónappal) a 2. dózis beadása után. Összességében azoknál a résztvevőknél, akik emlékeztető dózist kaptak, a medián utánkövetési idő 9,5 hónap (tartomány: 1,5–10,7 hónap) volt a záró dátumig (2022. november 3.) rendelkezésre álló adatok alapján. A Comirnaty készítménnyel kapcsolatban új mellékhatást nem azonosítottak. 12 éves és idősebb résztvevők – következő emlékeztető dózisok után A 12 éves és idősebb résztvevőknél a Comirnaty emlékeztető dózisának biztonságosságára a 18 éves és idősebb résztvevőknél a Comirnaty emlékeztető dózisával végzett vizsgálatok biztonságossági adataiból lehet következtetni. 325 olyan 18 – ≤55 éves felnőtt, aki már kapott 3 dózis Comirnaty készítményt, emlékeztető dózis (negyedik dózis) Comirnaty oltásban részesült 90-180 nappal a 3. dózis beadása után. A Comirnaty emlékeztető oltást (negyedik dózis) kapó résztvevők medián utánkövetési ideje legalább 1,4 hónap volt a záró dátumig (2022. március 11.) Ezeknél a résztvevőknél a leggyakoribb mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom (> 70%), a fáradtságérzés (>60%), a fejfájás (>40%), az izomfájdalom és hidegrázás (> 20%), valamint az ízületi fájdalom (> 10%) voltak. A III. fázisú 4. vizsgálat (Study 4) alcsoportjában 305 olyan >55 éves felnőtt, aki már kapott 3 dózis Comirnaty készítményt, emlékeztető dózis (negyedik dózis) Comirnaty oltásban részesült 5-12 hónappal a 3. dózis beadása után. A Comirnaty emlékeztető oltást (negyedik dózis) kapó résztvevők medián utánkövetési ideje legalább 1,7 hónap volt a záró dátumig (2022. május 16.). A Comirnaty emlékeztető dózis (negyedik dózis) teljes biztonságossági profilja hasonló volt a Comirnaty emlékeztető dózis (harmadik dózis) után tapasztaltakhoz. Az >55 éves résztvevők leggyakoribb mellékhatásai a következők voltak: fájdalom az injekció beadásának helyén (> 60%), fáradtságérzés (> 40%), fejfájás (> 20%), izomfájdalom és hidegrázás (> 10%).

Emlékeztető dózis más engedélyezett COVID-19-vakcina első vakcinasorozata után Öt független vizsgálatban a Comirnaty emlékeztető dózisát olyan személyeknél alkalmazták, akiknél egy másik engedélyezett COVID-19-vakcinával végezték az elsődleges vakcinációt (heterológ emlékeztető dózis), új biztonságossági probléma nem jelentkezett. Omicron-adaptált Comirnaty 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekek – emlékeztető (negyedik dózis) után A 6. vizsgálat (III. fázis) alcsoportjában 113, 5-11 éves résztvevő, aki már kapott 3 dózis Comirnaty készítményt, emlékeztető (negyedik dózis) Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (5/5 mikrogramm) oltásban részesült 2,6-8,5 hónappal a 3. dózis beadása után. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető oltást (negyedik dózis) kapó résztvevők medián utánkövetési ideje 6,3 hónap volt. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető dózis (negyedik dózis) teljes biztonságossági profilja hasonló volt a 3 dózis után tapasztaltakhoz. Az 5-11 éves résztvevőknél a leggyakoribb mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom (> 60%), fáradtságérzés (> 40%), fejfájás (> 20%) és izomfájdalom (> 10%) voltak. 12 éves és idősebb résztvevők – Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető dózisa után (negyedik dózis) Az 5. vizsgálat (II/III. fázis) egyik alcsoportjában 107, 12-17 éves, 313, 18-55 éves és 306, 56 éves és idősebb résztvevő, aki már kapott 3 dózis Comirnaty készítményt, emlékeztető dózis (negyedik dózis) Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (15/15 mikrogramm) oltásban részesült 5,4-16,9 hónappal a

1. dózis beadása után. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető oltást (negyedik dózis)

kapó résztvevők medián utánkövetési ideje legalább 1,5 hónap volt. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető dózis (negyedik dózis) teljes biztonságossági profilja hasonló volt a 3 dózis után tapasztaltakhoz. A 12 éves és idősebb résztvevőknél a leggyakoribb mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom (> 60%), fáradtságérzés (> 50%), fejfájás (> 40%), izomfájdalom (> 20%), hidegrázás (> 10%) és ízületi fájdalom (> 10%) voltak. A Comirnaty és a Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 klinikai vizsgálatokban és a Comirnaty forgalomba hozatalát követően az 5 éves és idősebb személyeknél megfigyelt mellékhatásainak táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatok során és az engedélyezést követően megfigyelt mellékhatások felsorolása alább található a következő gyakorisági kategóriák szerint: Nagyon gyakori (≥ 1/10), Gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), Nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), Ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), Nagyon ritka (< 1/10 000), Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat. A Comirnaty és a Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 klinikai vizsgálataiban és a

Comirnaty forgalomba hozatalt követően az 5 éves és idősebb személyeknél

megfigyelt mellékhatásai

Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatások

a Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Gyakori Lymphadenopathia betegségek és tünetek Immunrendszeri betegségek és Nem gyakori Túlérzékenységi reakciók (pl. bőrkiütés, b b tünetek pruritus, csalánkiütés , angioödéma ) Nem ismert Anafilaxia Anyagcsere- és táplálkozási Nem gyakori Csökkent étvágy betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Álmatlanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás d Nem gyakori Szédülés ; letargia c Ritka Akut perifériás arcidegbénulás d d Nem ismert Paraesthesia ;hypaesthesia

d d Szívbetegségek és a szívvel Nagyon ritka Myocarditis ; pericarditis kapcsolatos tünetek d Emésztőrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Hasmenés tünetek d,j Gyakori Hányinger; hányás A bőr és a bőr alatti szövet Nem gyakori Hyperhidrosis; éjszakai izzadás betegségei és tünetei d Nem ismert Erythema multiforme A csont- és izomrendszer, valamint Nagyon gyakori Ízületi fájdalom; izomfájdalom a kötőszövet betegségei és tünetei e Nem gyakori Végtagfájdalom i A nemi szervekkel és az emlőkkel Nem ismert Erős menstruációs vérzés kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás Nagyon gyakori Fájdalom a beadás helyén; f helyén fellépő reakciók fáradtságérzés; hidegrázás; láz; duzzanat a beadás helyén h Gyakori Bőrpír a beadás helyén Nem gyakori Asthenia; rossz közérzet; pruritus az injekció beadási helyén d Nem ismert Fokozott duzzanat az oltott végtagon ; g az arc duzzanata

1. Ötéves és idősebb résztvevőknél gyakrabban jelentettek lymphadenopathiát az emlékeztető dózis beadása

után (≤ 2,8%) mint az első vakcinasorozat után (≤ 0,9%).

1. Az önállóan jelentkező csalánkiütés és angioödéma gyakorisági besorolása: ritka.
2. A klinikai vizsgálat biztonságossági utánkövetése során 2020. november 14-ig 4 résztvevőnél jelentettek akut

perifériás arcidegbénulást a COVID-19 mRNS vakcina csoportban. Az arcidegbénulás kezdete egy oltottnál az 1. dózist követő 37. napon volt (ez a résztvevő nem kapott 2. dózist), valamint három oltottnál a 2. dózist követő 3., 9. és 48. napon. A placebocsoportban nem jelentettek akut perifériás arcidegbénulást.

1. A forgalomba hozatalt követően megállapított mellékhatás.
2. Arra a karra vonatkozik, amelyikbe az oltást beadták.
3. A második dózis után gyakrabban fordult elő láz, mint az első dózis után.
4. A forgalomba hozatalt követően az arc duzzanatáról számoltak be a vakcinát kapó olyan személyeknél,

akiknél korábban dermatológiai töltőanyag-injekciót alkalmaztak.

1. 5-11 éves gyermekeknél és az 5 éves és idősebb immunkompromittált résztvevőknél gyakrabban (nagyon

gyakori) alakult ki bőrpír a beadás helyén.

1. A legtöbb eset nem súlyos lefolyásúnak és átmeneti jellegűnek bizonyult.
2. A 18 éves és idősebb terhes nőknél és az 5-18 éves immunkompromittált résztvevőknél a hányás gyakorisági

besorolása: nagyon gyakori. Különleges betegcsoportok Terhes résztvevők csecsemői – 2 dózis Comirnaty után Egy II/III. fázisú, placebokontrollos vizsgálat, a C4591015 vizsgálat (9. vizsgálat) során összesen 346 terhes, Comirnaty készítményt (n = 173) vagy placebót (n = 173) kapó résztvevőt vizsgáltak. A csecsemőket (Comirnaty n = 167 vagy placebo n = 168) 6 hónapig vizsgálták. Nem állapítottak meg olyan biztonságossági aggályt, amely az anya Comirnaty készítménnyel történő vakcinációjának tulajdonítható. Immunkompromittált résztvevők (felnőttek, serdülők és gyermekek) A C4591024 vizsgálatban (10. vizsgálat) összesen 124 immunkompromittált, 2 éves és idősebb résztvevő kapott Comirnaty készítményt (lásd 5.1 pont). Biztonságosság vakcinák egyidejű beadásakor Szezonális influenza elleni vakcinával egyidejűleg történő beadás A III. fázisú 8. vizsgálatban a 18 és 64 év közötti résztvevőket, akik a Comirnaty készítményt kvadrivalens, szezonális inaktivált influenza elleni vakcinával (seasonal inactivated influenza vaccine, SIIV) együttesen kapták, majd 1 hónappal később placebót kaptak, azon résztvevőkkel hasonlították össze, akik placebóval együtt kapták az inaktivált influenza elleni vakcinát, majd 1 hónappal később csak Comirnaty készítményt kaptak (n = 553–564 résztvevő mindkét csoportban).

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Myocarditis és pericarditis A myocarditis Comirnaty alkalmazása utáni fokozott kockázata a fiatal férfiaknál a legnagyobb (lásd 4.4 pont). Két nagy volumenű európai farmakoepidemiológiai vizsgálat alapján becsülték meg, mekkora többletkockázat a Comirnaty második dózisának beadását követően a fiatalabb férfiak esetében. Az egyik vizsgálat azt mutatta, hogy a második dózis beadása utáni 7 napos időszakban 10 000 főre számítva 0,265-del (95%-os CI: 0,255-0,275) több myocarditis-eset fordult elő a 12-29 éves férfiaknál, mint az expozíciónak ki nem tett személyeknél. A másik vizsgálatban a második dózis beadása utáni 28 napos időszakban 10 000 főre számítva 0,56-dal (95%-os CI: 0,37-0,74) több myocarditis-eset fordult elő a 16-24 éves férfiaknál, mint az expozíciónak ki nem tett személyeknél. Korlátozottan rendelkezésre álló adatok alapján a myocarditis és a pericarditis kockázata a Comirnaty alkalmazása után 5-11 éves gyermekeknél kisebbnek tűnik, mint 12-17 éveseknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikai vizsgálatokban és az engedélyezést követően beszámoltak az ajánlottnál nagyobb dózisú Comirnaty alkalmazásáról. Általánosságban a jelentett túladagolásos nemkívánatos események hasonlóak voltak a Comirnaty ismert mellékhatásprofiljához. Túladagolás esetén az életfunkciók monitorozása és esetleges tüneti kezelés javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: vakcinák, vírusoltások, ATC kód: J07BN01 Hatásmechanizmus A Comirnaty készítményben levő nukleozid-módosított messenger RNS lipid nanorészecskékbe van beágyazva, ami lehetővé teszi a nem replikálódó RNS gazdasejtekbe történő bejutását a SARS-CoV-2 S-antigén átmeneti expressziójának kiváltása érdekében. Az mRNS kódolja a membránhoz rögzített

teljes hosszúságú S-proteint két pontmutációt hordozva a központi hélixben. Ennek a két aminosavnak a prolinra cserélése az S-t az antigén szempontjából kedvező prefúziós konformációban rögzíti. A vakcina egyaránt kiváltja a neutralizáló antitestek termelődését és a sejtes immunválaszt is a tüske- (spike, S) antigénnel szemben, amely hozzájárulhat a COVID-19 elleni védelemhez. Hatásosság Omicron-adaptált Comirnaty

emlékeztető (negyedi dózis) után A 6. vizsgálat egyik alcsoportjának elemzésekor 103, 5-11 éves résztvevő, aki már kapott 2 dózisból álló elsődleges sorozatot és emlékeztető Comirnaty adagot, emlékeztető dózis (negyedik dózis) Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 oltásban részesült. Az eredmények közé tartoznak az 5-11 éves

dózist kaptak. Azon 5-11 éves résztvevők közül, akik egy negyedik Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 dózist kaptak, és azon 5-11 éves résztvevők közül, akik egy harmadik Comirnaty dózist kaptak, 57,3%, illetve 58,4% lett SARS-CoV-2-pozitív kiinduláskor. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető dózisa (negyedik dózis) után 1 hónappal kapott immunválasz tekintetében általában hasonló Omicron BA.4/BA.5-specifikus neutralizáló titereket váltott ki a 3 dózis Comirnaty készítményt kapó komparátor csoporthoz képest. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 továbbá hasonló referenciatörzs-specifikus titereket váltott ki a komparátorcsoport titereihez képest. A vakcina immunogenitási eredményei a 3. táblázatban szerepelnek az emlékeztető dózis után 5-11 éves résztvevők körében.

vagy volt, vagy nem volt fertőzésre utaló jel – 5-11 éves életkor – értékelhető

immunogenitási populáció

Vakcinacsoport (kijelölés/randomizálás szerint)

6. vizsgálat

Comirnaty

(Original/Omicron 3. vizsgálat 6. vizsgálat

BA.4/BA.5) Comirnaty Comirnaty

10 mikrogramm 10 mikrogramm (Original/Omicron

4. dózis és 3. dózis és BA.4/BA.5)/Comirnaty

SARS-CoV-2 1 hónappal a 4. dózis után 1 hónappal a 3. dózis után 10 mikrogramm

c c d

neutralizáló Mintavétel GMT GMT GMR

a b c b c d

assay i időpont n (95%-os CI) n (95%-os CI) (95%-os CI )

488.3 248,3 Omicron - Oltás előtt 102 (361,9, 658,8) 112 (187,2, 329,5) BA.4-5 - NT50 (titer)

2 904,0 1 323,1 - Referenciatörzs Oltás előtt 102 (2372,6, 3554,5) 113 (1055,7, 1658,2) e - 1 hónap 102 (7108,9, 9564,9) 113 (6331,5, 8267,8) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMR = geometriaiátlag-arány; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás alsó határa; LS = legkisebb négyzet; N-kötés= SARS-CoV-2 nukleoprotein-kötés; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2.

1. A vérvétel protokollban megadott időpontjai.
2. n = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma egy konkrét assay

esetén az adott mintavételi időpontban.

1. A GMT-ket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek átlagos logaritmusának és a megfelelő CI-k

hatványozásával számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket

számították ki a logaritmikusan transzformált vizsgálati eredmények elemzése alapján lineáris regressziós

modellel a kiindulási logaritmikusan transzformált neutralizáló titerek, a kiindulási fertőzési státusz és a vakcinacsoport, mint együttes változók feltételével.

1. A SARS-CoV-2 NT50 értéket validált 384 lyukú assay felületen határozták meg (eredeti törzs

[USA-WA1/2020, izolálva 2020 januárjában] és Omicron B.1.1.529 BA.4/BA.5-ös alvariáns). A 12 éves és idősebb résztvevők immunogenitása – az emlékeztető (negyedik) dózis után Az 5. vizsgálat egyik alcsoportjában 105, 12-17 éves, 297, 18-55 éves és 286, 56 éves és idősebb résztvevő, aki már kapott 2 dózisból álló elsődleges sorozatot és emlékeztető Comirnaty adagot, emlékeztető dózis (negyedik dózis) Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 oltásban részesült. A 12– 17 éves résztvevőknek 75,2%-a, a 18–55 éves résztvevőknek 71,7%-a, az 56 éves és idősebb résztvevőknek 61,5%-a bizonyult SARS-CoV-2-pozitívnak a kiinduláskor. Az Omicron BA.4-5 és a referenciatörzs elleni neutralizáló antitestek titerének 50%-os értékének (NT50) olyan 56 éves és idősebb résztvevők körében történő elemzése alapján, akik az 5. vizsgálatban emlékeztető Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 dózist (negyedik adagot) kaptak, a 4. vizsgálat azon résztvevői alcsoportjához hasonlítva, akik emlékeztető Comirnaty dózist (negyedik adagot) kaptak, a Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 szuperioritást mutatott a Comirnaty készítményhez képest, a geometriai átlag aránya (geometric mean ratio, GMR) alapján, és non-inferioritást a szerológiai válasz-

Az Omicron BA.4/BA.5 NT50 elemzése a 18-55 éves résztvevők körében az 56 éves és idősebb résztvevőkhöz képest, akik az 5. vizsgálatban emlékeztető Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 dózist (negyedik adagot) kaptak, az Omicron BA.4-5 elleni válasz tekintetében non-inferioritást mutatott a 18-55 éves résztvevők körében az 56 éves és idősebb résztvevőkhöz képest a GMR és a szerológiai válasz-arányok közti különbség esetén egyaránt (4. táblázat). A vizsgálatban az Omicron BA.4-5 SARS-CoV-2 és a referenciatörzsek elleni NT50-szintet is értékelték a vakcina beadása előtt és utána 1 hónappal azon résztvevők körében, akik emlékeztető (4.) dózist kaptak (5. táblázat).

4. táblázat. SARS-CoV-2 geometriai átlag titer értékek (NT50) és a szerológiai választ mutató

résztvevők százalékos aránybeli különbségének összehasonlítása a vakcinasorozat

után 1 hónappal – Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 az 5. vizsgálatból és

Comirnaty a 4. vizsgálat alcsoportjából – a résztvevőknél vagy volt, vagy nem volt

SARS-CoV-2-fertőzésre utaló jel – értékelhető immunogenitási populáció

SARS-CoV-2 GMT-k (NT50) a vakcinasorozat után 1 hónappal

5. vizsgálat 4. vizsgálat

Comirnaty alcsoportja Korcsoport- Vakcinacsoport-

Original/Omicron BA.4-5 Comirnaty összehasonlítás összehasonlítás

Comirnaty

Original/ ≥ 56 éves életkor

Omicron BA.4-5 Comirnaty

18-55 éves Original/

18-55 éves 56 éves és 56 éves és idősebb életkor/≥ 56 éves Omicron BA.4-5

életkor idősebb életkor életkor életkor /Comirnaty

c b b

SARS-CoV-2 GMT GMT GMT

c c

neutralizáló (95%-os (95%-os (95%-os GMR GMR

a c a b a b c c

assay n CI) n CI ) n CI ) (95%-os CI) (95%-os CI)

4455,9 4158,1 938.9 Omicron BA.4-5 - 0,98 2.91 d 297 (3851,7, 284 (3554,8, 282 (802,3, e f NT50 (titer) (0,83, 1,16) (2,45, 3,44) 5154,8) 4863,8) 1098,8) 16 250,1 10 415,5 Referenciatörzs– 1.38 d - - 286 (14 499,2, 289 (9366,7, g NT50 (titer) (1,22, 1,56) 18 212,4) 11 581,8)

A szerológiai választ mutató résztvevők százalékos aránybeli különbsége a vakcinasorozat után

1 hónappal

4. vizsgálat Vakcinacsoport-

Comirnaty Korcsoport-

alcsoportja összehasonlítás

Original/Omicron BA.4-5 összehasonlítás

Comirnaty ≥ 56 éves életkor

Comirnaty

Comirnaty

Original/Omicro

18-55 éves 56 éves és 56 éves és idősebb Original/

n BA.4-5

életkor idősebb életkor életkor Omicron BA.4-5

18-55 éves életkor

/Comirnaty

/≥ 56

i i i

SARS-CoV-2 n (%) n (%) n (%) k k

neutralizáló N (95%-os N (95%-os N (95%-os l

l

k k j (95%-os CI) (95%-os CI)

assay CI ) CI ) CI)

Omicron BA.4-5 - 180 (61,2) 188 (66,7) 127 (46,5) -3,03 26,77 d 294 282 273 m n NT50 (titer) (55,4, (60,8, (40,5, 52,6) (-9,68, 3,63) (19,59, 33,95) 66,8) 72,1) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMR = geometriaiátlag-arány; GMT = geometriai átlag titer;

SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2. Megjegyzés: A szerológiai válasz a kiindulási értékhez képest ≥ 4-szeres emelkedést jelent. Ha a kiindulási érték az LLOQ alatt van, az oltás utáni ≥ 4 × LLOQ-érték szerológiai válasznak minősül.

1. n = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az adott mintavételi

időpontban.

számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-re állították.

1. A GMR-ket és a kétoldalas 95%-os CI-ket az LS-átlagok és a megfelelő CI-k különbségének

hatványozásával számították ki a logaritmikusan transzformált neutralizáló titerek elemzése alapján lineáris regressziós modellel a kiindulási neutralizáló titer (log skála) és a vakcinacsoport vagy korcsoport feltételével.

1. A SARS-CoV-2 NT50 értéket validált 384 lyukú assay felületen határozták meg (eredeti törzs

[USA-WA1/2020, izolálva 2020 januárjában] és Omicron B.1.1.529 BA.4/BA.5-ös alvariáns).

1. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha kétoldalas 97,5%-os CI esetén a GMR alsó határa > 0,67.
2. A szuperioritás akkor valósul meg, ha kétoldalas 97,5%-os CI esetén a GMR alsó határa > 1.
3. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha kétoldalas 97,5%-os CI esetén a GMR alsó határa > 0,67 és a GMR

pontbecslése ≥ 0,8.

1. N = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az adott assay esetén

mind a vakcina beadása előtti időpontban, mind pedig az adott mintavételi időpontban. Ez az érték a százalékszámítás nevezője.

1. n = Az adott vizsgálatra az adott mintavételi időpontban szeropozitív résztvevők száma.
2. Pontos kétoldalas CI, a Clopper–Pearson-módszer alapján.
3. Az arányok közti különbség, százalékosan kifejezve.
4. Kétoldalas CI a Miettinen–Nurminen-módszer alapján a kiindulási neutralizálótiter-kategória szerint

rétegezve (< medián, ≥ medián) az aránykülönbség esetén. A kiindulási neutralizáló titerek mediánját 2 komparátor csoport összesített adatai alapján számolták ki.

1. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha a szerológiai választ adó résztvevők százalékos különbsége esetén

a kétoldalas 95%-os CI alsó határa > –10%.

1. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha a szerológiai választ adó résztvevők százalékos különbsége esetén

a kétoldalas 95%-os CI alsó határa > –5%.

5. táblázat. Geometriai átlag titer értékek – 5. vizsgálat Comirnaty Original/Omicron BA.4-5

alcsoportjai – az emlékeztető (negyedik adag) előtt és után 1 hónappal – 12 éves vagy

idősebb résztvevők – fertőzésre utaló jellel vagy anélkül – értékelhető

immunogenitási populáció

SARS-CoV-2

12-17 éves életkor 18-55 éves életkor 56 éves vagy idősebb

c c c

Oltás előtt 104 (835,1, 1 464,3) 294 (471,4, 688,2) 284 (365,2, 574,8) Omicron BA.4-5 d 8212,8

• NT50 (titer)

6863,3 (5587,8, 4017,3 3 690,6

d NT50 (titer) 23 641,3 (20 473,1, 16 323,3 16 250,1 1 hónap 105 27 299,8) 296 (14 686,5, 18 142,6) 286 (14 499,2, 18 212,4) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás alsó határa; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2.

1. Protokollban meghatározott vérvételi időpontok.
2. n = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az adott mintavételi

időpontban.

számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-re állították.

1. A SARS-CoV-2 NT50 értéket validált 384 lyukú assay felületen határozták meg (eredeti törzs

[USA-WA1/2020, izolálva 2020 januárjában] és Omicron B.1.1.529 BA.4/BA.4-5-ös alvariáns). Eredetileg jóváhagyott Comirnaty vakcina A 2. vizsgálat (Study 2) multicentrikus, multinacionális, I/II/III. fázisú, randomizált, placebokontrollos, a megfigyelő számára titkosított besorolású, dóziskereső, vakcinajelölt kiválasztási és hatásossági vizsgálat, 12 éves és idősebb résztvevőkkel. A randomizálás életkori csoportok szerint zajlott: 12-15 évesek, 16-55 évesek, illetve 56 évesek és idősebbek; a résztvevők minimum 40%-a a ≥ 56 éves csoportba tartozott. A vizsgálatból kizárták az immunkompromittáltakat, valamint azokat, akiknél korábban klinikailag vagy mikrobiológiailag diagnosztizálták a COVID-19-et. A fennálló stabil betegséggel (definíció: a bevonást megelőző 6 hétben nem kellett jelentősen módosítani a betegség kezelését, illetve nem volt szükség kórházi kezelésre a betegség rosszabbodása miatt) élő résztvevőket beválasztották, illetve azokat is, akiknek stabil HIV- (humán immundeficienciavírus), hepatitisz C- (HCV) vagy hepatitisz B-vírus- (HBV) fertőzésük volt. Hatásosság a 16 éves és idősebb személyeknél – 2 dózis után A 2020. november 14-ig nyert adatok alapján a 2. vizsgálat II/III. fázisában körülbelül

mRNS vakcinát vagy placebót kaphattak. A hatásossági analízisbe azoknak az adatait is bevonták,

résztvevők többsége (93,1%) a második dózist 19-23 nappal az első dózis után kapta meg. A tervek szerint a résztvevőket a második dózis után legfeljebb 24 hónapig követik a COVID-19 elleni védelem biztonságosságának és hatásosságának kiértékeléséhez. A klinikai vizsgálatban a placebo vagy a COVID-19 mRNS vakcina beadásának feltétele volt, hogy a résztvevők az oltás előtt és után legalább 14 napig nem kaptak influenza elleni védőoltást. A klinikai vizsgálatban a placebo vagy a COVID-19 mRNS vakcina beadásának az is feltétele volt, hogy résztvevők nem kaphattak vér/plazmakészítményeket vagy immunglobulinokat a vakcina beadása előtt és után 60 napig.

Az elsődleges hatásossági végpont elemzési populációjába 36 621, 12 éves és idősebb résztvevő (18 242 fő a COVID-19 mRNS vakcina csoportban, és 18 379 fő a placebocsoportban) tartozott,

bizonyítékot. Emellett 134 résztvevő volt 16 és 17 év közötti életkorú (66 fő a COVID-19 mRNS

Az elsődleges hatásossági elemzés idején a résztvevőket a COVID-19 mRNS vakcina csoportban összesen 2214 személyévig, a placebocsoportban pedig összesen 2222 személyévig követték a COVID-19 tünetei tekintetében. Nem voltak jelentős klinikai különbségek a vakcina átfogó hatásosságában azon résztvevőknél, akiknél fennállt a súlyos COVID-19-betegség kockázata, beleértve az 1 vagy több olyan társbetegséggel élőket, amelyek növelik a súlyos COVID-19-betegség kockázatát (pl. asztma, 2 ≥ 30 kg/m -es testtömegindex, krónikus tüdőbetegség, diabetes mellitus, hypertonia). A vakcina hatásosságával kapcsolatos információt a 6. táblázat mutatja be.

6. táblázat. A vakcina hatásossága– Az első COVID-19 megjelenése a 2. dózis beadása utáni

7. naptól, korcsoportonként – résztvevők a fertőzés bizonyítéka nélkül a 2. dózis

utáni 7. nap előtt – értékelhető hatásossági (7 nap) populáció

Az első COVID-19 megjelenése 7 nappal a 2. dózis beadása után olyan résztvevőknél, akiknél

nem volt bizonyíték a korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre*

COVID-19 mRNS

Vakcina Placebo

a a

N = 18 198 N = 18 325 Vakcina hatásossága %

Alcsoport e

Esetek Esetek (95%-os CI)

b b

n1 n1

c d c d

Megfigyelési idő (n2 ) Megfigyelési idő (n2 )

Minden résztvevő 8 162 95,0 2,214 (17 411) 2,222 (17 511) (90,0; 97,9) 16-64 évesek 7 143 95,1 1,706 (13 549) 1,710 (13 618) (89,6; 98,1) 65 évesek és 1 19 94,7 idősebbek 0,508 (3848) 0,511 (3880) (66,7; 99,9) 65-74 évesek 1 14 92,9 0,406 (3074) 0,406 (3095) (53,1, 99,8) 75 évesek és 0 5 100,0 idősebbek 0,102 (774) 0,106 (785) (-13,1; 100,0) Megjegyzés: A megerősített eseteket reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) határozták meg, és legalább egy tünet megfelelt a COVID-19-nek [*Eset definíciója: (legalább 1 az alábbiak közül) láz, új vagy gyakoribb köhögés, új vagy erősebb légszomj, hidegrázás, új vagy erősebb izomfájdalom, újonnan megjelent ízérzésvesztés vagy szaglásvesztés, torokfájás, hasmenés vagy hányás.]

viziten a 2. dózis utáni 7. nap előtt.

1. N = A meghatározott csoportban a résztvevők száma.
2. n1 = A célkitűzés definícióját elérő résztvevők száma.
3. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden részvevőnél, ahol fennállt a

végpont elérésnek kockázata. A COVID-19 esetek felmerülésének időtartama a 2. dózis utáni 7. naptól a megfigyelési idő végéig tart.

1. n2 = Kockázatnak kitett résztvevők száma a végpont eléréséhez.
2. A vakcina hatásosságának kétoldalas konfidenciaintervallumát (CI) a Clopper–Pearson-módszerrel számolták

ki, a megfigyelési idő szerint korrigálva. A CI-t nem korrigálták a multiplicitás szerint.

beadása utáni 7. napot követően 94,6%-os volt a placebóhoz képest (95%-os konfidenciaintervallum: 89,6%‒97,6%) a 16 éves és idősebb – korábban SARS-CoV-2-fertőzésen akár bizonyítottan átesett, akár még nem fertőződött – résztvevőknél. Továbbá, az alcsoportok elsődleges hatásossági végpontjának analízise hasonló hatásossági pontokat mutatott a nemek és etnikai csoportok között. A társbetegségek fennállása összefüggést mutatott a

Frissített hatásossági elemzéseket végeztek további megerősített COVID-19-esetekkel, amelyek a titkosított besorolású, placebokontrollos követés során következtek be, a hatékonysági populációban a

1. dózis utáni legfeljebb 6 hónapos időszakban.

A vakcina hatásosságára vonatkozó frissített információkat a 7. táblázat tartalmazza.

7. táblázat. A vakcina hatásossága – Az első COVID-19-eset megjelenése a 2. dózis beadása utáni

7. naptól, korcsoportonként – résztvevők a korábbi SARS-CoV-2-fertőzés

bizonyítéka nélkül a 2. dózis utáni 7. nap előtt – értékelhető hatásossági (7 nap)

populáció a placebokontrollos utánkövetési időszakban

COVID-19 mRNS

Vakcina Placebo

a a

N = 20 998 N = 21 096 Vakcina hatásossága %

Alcsoport e

Esetek Esetek (95%-os CI)

b b

n1 n1

c d c d

Megfigyelési idő (n2 ) Megfigyelési idő (n2 )

f Minden résztvevő 77 850 91,3 6,247 (20 712) 6,003 (20 713) (89,0; 93,2) 16-64 évesek 70 710 90,6 4,859 (15 519) 4,654 (15 515) (87,9; 92,7) 65 évesek és 7 124 94,5 idősebbek 1,233 (4192) 1,202 (4226) (88,3; 97,8) 65-74 évesek 6 98 94,1 0,994 (3350) 0,966 (3379) (86,6; 97,9) 75 évesek és 1 26 96,2 idősebbek 0,239 (842) 0,237 (847) (76,9; 99,9) Megjegyzés: A megerősített eseteket reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) határozták meg, és legalább egy tünet megfelelt a COVID-19-nek (ilyen tünetek: láz; új vagy erősebb köhögés; új vagy erősebb légszomj; hidegrázás; új vagy erősebb izomfájdalom; újonnan megjelent ízérzésvesztés vagy szaglásvesztés; torokfájás; hasmenés; hányás).

• Minden olyan résztvevőt beleszámítottak, akiknek nem volt bizonyítékuk a korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre

(vagyis az N-kötő antitest [szérum] negatív volt az 1. viziten és a SARS-CoV-2-t nem mutatta ki a NAATvizsgálat [orrkenet] az 1. és 2. viziten), illetve negatív volt a NAAT (orrkenet) bármelyik nem beütemezett viziten a 2. dózis utáni 7. nap előtt.

1. N = A meghatározott csoportban a résztvevők száma.
2. n1 = A célkitűzés definícióját teljesítő résztvevők száma.
3. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden részvevőnél, ahol fennállt a

végpont elérésnek kockázata. A COVID-19-esetek felbukkanásának periódusa a 2. dózis utáni 7. naptól a megfigyelési idő végéig tart.

1. n2 = Kockázatnak kitett résztvevők száma a végpont eléréséhez.
2. A vakcina hatásosságának kétoldalas 95%-os konfidenciaintervallumát (CI) a Clopper–Pearson-módszerrel

számolták ki, a megfigyelési idő szerint korrigálva.

1. Beleértve a 12 és 15 év közötti résztvevők megerősített eseteit: 0 a COVID-19 mRNS vakcina csoportban; 16

a placebocsoportban. A frissített hatásossági elemzésben a COVID-19 mRNS vakcina hatásossága a COVID-19 első előfordulásának megelőzésében a 2. dózist követő 7. naptól a placebóhoz képest 91,1% (95%-os CI 88,8%-93,0%) volt az értékelhető hatásossági populáció résztvevőinél, igazolt korábbi SARS-CoV-2-

az uralkodó keringő törzsek. Ezenkívül az alcsoportok szerinti frissített hatásossági elemzések hasonló hatásossági pontbecsléseket mutattak be nemek, etnikai csoportok, földrajz és a súlyos COVID-19 nagy kockázatával összefüggő belgyógyászati társbetegségekkel élő vagy elhízott résztvevőknél. Hatásosság súlyos COVID-19 ellen A másodlagos hatásossági végpontok frissített hatásossági elemzései alátámasztották a COVID-19 mRNS vakcina előnyeit a súlyos COVID-19 megelőzésében. 2021. március 13-tól a vakcinák hatásosságát a súlyos COVID-19 ellen csak olyan betegeknél mutatták be, akiknél igazolt korábbi SARS-CoV-2-vel való előzetes fertőzés jelenléte vagy hiánya (8. táblázat), mivel a COVID-19-esetek száma a korábban SARS-CoV-2-fertőzésben nem szenvedő résztvevőknél ugyanaz, mint azoknál a résztvevőknél, akiknél előzetesen átestek vagy nem estek át SARS-CoV-2-fertőzésen, mind a COVID-19 mRNS vakcina csoportban, mind a placebocsoportban.

8. táblázat. A vakcina hatásossága – Az első súlyos COVID-19-eset olyan résztvevőknél, akiknél

volt vagy nem volt bizonyíték a korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre* az Élelmiszer- és

Gyógyszerügyi Hivatal (FDA)* ajánlása alapján az 1. dózis után vagy a 2. dózist

követő 7. naptól a placebokontrollos utánkövetés esetén

COVID-19 mRNS

Vakcina Placebo

Vakcina hatásossága %

Esetek Esetek c

a a (95%-os CI )

n1 n1

c b c b

Megfigyelési idő (n2 ) Megfigyelési idő (n2 )

1 30 96,7 d e e 1 21 95,3 f g g

1. dózis után 7 nappal 6,522 (21 649) 6,404 (21 730) (70,9; 99,9)

Megjegyzés: A megerősített eseteket reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) határozták meg, és legalább egy tünet megfelelt a COVID-19-nek (ilyen tünetek: láz; új vagy gyakoribb köhögés; új vagy erősebb légszomj; hidegrázás; új vagy erősebb izomfájdalom; újonnan megjelent ízérzésvesztés vagy szaglásvesztés; torokfájás; hasmenés; hányás).

• A COVID-19 eredetű egy súlyos megbetegedés az FDA meghatározása alapján, ha a COVID-19 megerősített és

az alábbiak közül legalább egy jelen van:

• Nyugalmi klinikai tünetek, amelyek súlyos szisztémás betegségre utalnak (légzésszám ≥30 légzés

percenként, pulzusszám ≥125/perc, oxigénszaturáció ≤93% szobalevegőn, tengerszinten, vagy az artériás oxigén parciális nyomásának aránya a frakcionált belélegzett oxigénhez <300 Hgmm);

• Légzési elégtelenség [nagy áramlású oxigén, nem invazív lélegeztetés, gépi lélegeztetés vagy

extracorporalis membránoxigenizáció (ECMO) igénye];

• Igazolt sokk (szisztolés vérnyomás <90 Hgmm, diasztolés vérnyomás <60 Hgmm vagy

vazopresszorokat igényel);

•	Jelentős akut vese-, máj- vagy neurológiai diszfunkció;
•	Felvétel intenzív osztályra;
•	Halál.

1. n1 = A célkitűzés definícióját teljesítő résztvevők száma.
2. n2 = Kockázatnak kitett résztvevők száma a végpont eléréséhez.
3. A vakcina hatásosságának kétoldalas konfidenciaintervallumát (CI) a Clopper–Pearson-módszerrel számolták

ki, a megfigyelési idő szerint korrigálva.

1. A hatásosságot az 1. dózis alapján értékelték az összes rendelkezésre álló hatásossági (módosított kezelési

szándék szerinti) populációban, amely magában foglalta az összes randomizált résztvevőt, akik legalább

1. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden kockázati csoportnál a

végpont eléréséhez. A COVID-19 esetek felmerülésének időtartama az 1. dózis utántól a megfigyelési idő végéig tart.

1. A hatásosság az értékelhető hatásossági (7 napos) populáció alapján értékelt, amely magában foglalta az

összes alkalmas randomizált résztvevőt, akik az előre meghatározott ablakon belül véletlenszerűen

kiválasztott összes vizsgálati beavatkozási dózist megkapták, és nincs más, a klinikus által meghatározott protokollbeli eltérés.

1. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden kockázati csoportnál a

végpont elérééhez. A COVID-19 esetek felmerülésének időtartama a 2. dózis utáni 7. naptól a megfigyelési idő végéig tart. Hatásosság és immunogenitás a 12-15 éves gyermekeknél és serdülőknél – 2 dózis után A 2. vizsgálat egy kezdeti elemzésében 12-15 éveseknél (a követés medián időtartama több mint 2 hónap a 2. dózist követően), akiknél előzetes fertőzésre utaló bizonyíték nem volt jelen, a Comirnaty készítménnyel oltott 1005 fő közül egy sem fertőződött meg az oltás után, míg a placebóval oltott 978 fő közül 16-an megfertőződtek. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés 100% (95%-os konfidenciaintervallum: 75,3-100,0). A fertőzésen akár bizonyítottan átesett, akár még nem fertőződött résztvevőknél a vakcinát kapott 1119 fő között 0 esetről, a placebót kapott 1110 fő között pedig 18 esetről számoltak be. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés ebben az esetben is 100% (95%-os CI: 78,1-100,0). Frissített hatásossági elemzéseket végeztek további megerősített COVID-19 esetekkel, amelyek a vak, placebokontrollos követés során halmozódtak fel, a 2. dózist követően legfeljebb 6 hónappal a hatásossági populációban. A 2. vizsgálat frissített hatásossági elemzésében 12-15 éveseknél, akiknél előzetes fertőzésre utaló bizonyíték nem volt jelen, a Comirnaty készítménnyel oltott 1057 fő közül egy sem fertőződött meg az oltás után, míg a placebóval oltott 1030 fő közül 28-an megfertőződtek. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés értéke 100% (95%-os CI: 86,8-100,0) volt abban az időszakban, amikor az alfa-variáns volt az uralkodó keringő törzs. Függetlenül attól, hogy volt-e bizonyíték a korábbi fertőzésre vagy sem, a vakcinát kapott 1119 fő körében 0 esetről, a placebót kapott 1109 fő körében pedig 30 esetről számoltak be. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés értéke ebben az esetben is 100% (95%-os CI: 87,5-100,0). A 2. vizsgálatban elvégezték a SARS-CoV-2 neutralizáló antitesttiterek analízisét a 2. dózist követően 1 hónappal azon résztvevők random válogatású alcsoportjában, akiknél nem volt szerológiai vagy virológiai bizonyíték a SARS-CoV-2-fertőzésre a 2. dózis beadását követő 1 hónapig. Az analízis során a 12-15 évesek (n = 190) körében nyert válaszokat vetették össze a 16-25 éves korcsoportba tartozó résztvevők körében kapott válaszokkal (n = 170). A titerek mértani középértékeinek (GMT) aránya a 12-15 éves korcsoport és a 16-25 éves korcsoport összevetésekor 1,76 volt, 1,47-2,10 közötti kétoldalas, 95%-os CI-vel. Az 1,5-szeres non-inferioritás feltétele tehát teljesül, mivel a mértani középértékek arányára [GMR] vonatkozó kétoldalas, 95%-os CI alsó határértéke > 0,67 volt. Hatásosság és immunogenitás 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekeknél -2 dózis után

placebokontrollos, megfigyelő szempontjából titkosított elrendezésű hatásossági részből (II/III. fázis) áll, amelybe 5-11 éves résztvevőket vontak be. A randomizált oltottak többsége (94,4%) a második dózist az 1. dózis beadása után 19-23 nappal kapta. A vakcina kezdeti hatásossági eredményeket olyan 5-11 éves gyermekeknél, akiknél nem volt igazolható korábbi SARS-CoV-2-fertőzés, a 9. táblázat mutatja be. Sem a vakcinacsoportban, sem a placebocsoportban nem figyeltek meg COVID 19-eseteket azoknál a résztvevőknél, akiknél korábban fennállt a SARS-CoV-2-fertőzés.

9. táblázat. A vakcina hatékonysága – A COVID-19 első előfordulása a 2. dózist követő 7. naptól:

nincs fertőzésre utaló jel a 2. dózist követő 7. napot megelőzően – II/III. fázis:

5-11 éves gyermekek értékelhető hatékonysági populációja

A COVID-19 első előfordulása a 2. dózis beadása utáni 7. napot követően 5-11 éves

gyermekeknél, korábbi SARS-CoV-2-fertőzés bizonyítéka nélkül*

COVID-19 mRNS

Vakcina

10 mikrogramm/dózis Placebo

a a

N =1305 N =663

Esetek Esetek

b b

n1 n1 Vakcina

c c

Megfigyelés ideje Megfigyelés ideje hatásossága %

d d

(n2 ) (n2 ) (95%-os CI)

3 16 90.7 5-11 éves gyermekek 0,322 (1273) 0,159 (637) (67,7, 98,3) Megjegyzés: A megerősített eseteket reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) határozták meg, és legalább egy tünet megfelelt a COVID-19-nek [*Eset definíciója: (legalább 1 az alábbiak közül) láz, új vagy gyakoribb köhögés, új vagy erősebb légszomj, hidegrázás, új vagy erősebb izomfájdalom, újonnan megjelent ízérzésvesztés vagy szaglásvesztés, torokfájás, hasmenés vagy hányás.]

• Minden olyan résztvevőt beleszámítottak, akiknek nem volt szerológiai vagy virológiai bizonyítékuk (az

utolsó dózis beadása utáni 7 napot megelőzően) a SARS-CoV-2-fertőzésre (vagyis az N-kötő antitest [szérum] negatív volt az 1. viziten és a SARS-CoV-2 nem került kimutatásra a nukleinsav-amplifikációs teszttel (NAAT) [orrkenet] az 1. és 2. viziten), illetve negatív volt a NAAT (orrkenet) bármelyik nem beütemezett viziten a 2. dózis utáni 7. nap előtt.

1. N = A meghatározott csoportban a résztvevők száma.
2. n1 = A célkitűzés definícióját elérő résztvevők száma.
3. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden részvevőnél, ahol fennállt a

végpont elérésnek kockázata. A COVID-19 esetek felmerülésének időtartama a 2. dózis utáni 7. naptól a megfigyelési idő végéig tart.

1. n2 = Kockázatnak kitett résztvevők száma a végpont eléréséhez.

Előre meghatározott hipotézisen alapuló hatásossági elemzéseket végeztek további megerősített COVID 19 esetekkel, amelyek a titkosított elrendezésű, placebokontrollos követés során halmozódtak fel, a 2. dózist követően legfeljebb 6 hónappal a hatásossági populációban. A 3. vizsgálat hatásossági elemzésében 5-11 éves gyermekeknél, akiknél előzetes fertőzésre utaló bizonyíték nem volt jelen, a Comirnaty készítménnyel oltott 2703 fő közül 10 fertőződött meg az oltás után, míg a placebóval oltott 1348 fő közül 42-en fertőződtek meg. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés értéke 88,2% (95%-os CI: 76,2-94,7) volt abban az időszakban, amikor a delta-variáns volt az uralkodó keringő törzs. Függetlenül attól, hogy volt-e bizonyíték a korábbi fertőzésre vagy sem, a vakcinát kapott 3018 fő körében 12 esetről, a placebót kapott 1511 fő körében pedig 42 esetről számoltak be. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés értéke ebben az esetben 85,7% (95%-os CI: 72,4-93,2).

immunválaszok immunáthidalásával (immunobridging), összehasonlítva az 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb és 12 évesnél fiatalabb) gyermekeket a 3. vizsgálat II/III. fázisában a 16-25 éves résztvevőkkel a 2. vizsgálat II/III. fázisában, akiknél nem állt fenn szerológiai vagy virológiai bizonyíték korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre a 2. dózis után 1 hónapig, teljesíti az előre meghatározott immunáthidalás kritériumait mind a geometriaiátlag-arány (GMR), mind a szerológiaiválaszkülönbség tekintetében; a szerológiai választ úgy határozták meg, hogy legalább 4-szeres növekedés

A SARS-CoV-2 NT50 GMR-értéke 1 hónappal a 2. dózis után 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekeknél és a 16-25 éves fiatal felnőtteknél összehasonlítva 1,04 volt (kétoldalas 95%-os CI: 0,93-1,18). Azoknál a résztvevőknél, akiknél nem volt igazolható korábbi SARS-CoV-2-fertőzés a 2. dózisbeadása után 1 hónapig a 2. dózisbeadása után a szerológiai válasz

aránya a következő volt: 5-11 éves gyermekeknél 99,2% és a 16-25 éves résztvevőknél 99,2%. A szerológiai választ mutató résztvevők arányának különbsége a 2 korcsoport között (gyermekek – fiatal felnőttek) 0,0% volt (kétoldalas 95%-os CI: -2,0%-2,2%). Ezt az információt a 10. táblázat tartalmazza.

10. táblázat. Az 50%-os neutralizáló titer geometriaiátlag-arányának összefoglalása és a

szerológiai választ mutató résztvevők százalékos aránybeli különbségének

immunogenitási populáció

COVID-19 mRNS vakcina

5-11 éves 16-25 éves 5-11 éves/

a a

N =264 N =253 16-25 éves

Megfelelt az

immunológiai

d

GMR áthidalási

c c e

GMT GMT (95%-os célnak

b c c d

Időpont (95%-os CI ) (95%-os CI ) CI ) (I/N)

f c

titer (GMT) után (1106,1, 1296,6) (1045,5, 1257,2) (0,93, 1,18) I

Megfelelt az

immunológiai

Difference áthidalási

g g i k

n (%) n (%) % célnak

b h h j

Időpont (95%-os CI ) (95%-os CI ) (95%-os CI) (I/N)

Szerológiai

válasz

f

titer esetén után (97,3, 99,9) (97,2, 99,9) (-2,0, 2,2) I Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMR = geometriaiátlag-arány; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás alsó határa; NAAT = nukleinsav-amplifikációs teszt; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2. Megjegyzés: Azokat a résztvevőket vonták be az elemzésbe, akiknél nem volt szerológiai vagy virológiai bizonyíték (a 2. dózisbeadása utáni vérvételét követő 1 hónapig) korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre (azaz N-kötő antitest [szérum] negatív az 1. dózisbeadásakor végzett viziten és a 2. dózisbeadása utáni vérvételét követő

Megjegyzés: A szerológiai választ úgy definiáljuk, mint a kiindulási (az 1. dóziselőtti) értékhez képest ≥ 4-szeres emelkedést. Ha a kiindulási érték az LLOQ alatt van, oltás utáni ≥ 4 × LLOQ vizsgálati eredmény szerológiai válasznak minősül.

1. dózis beadása után 1 hónappal. Ezeket az értékek a szeroválasz arányának százalékos számításánál is

használt nevezők.

1. Protokollban meghatározott időzítés a vérminta vételéhez.
2. A GMT-ket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek és a megfelelő CI-k átlagos logaritmusának

hatványozásával számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-ra állították.

1. A GMR-eket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek (5-11 éves kor mínusz 16-25 éves kor) logaritmusa és a

megfelelő CI (Student t-eloszlás alapján) átlagos különbségének hatványozásával számították ki.

1. A GMT-n alapuló immunológiai áthidalást akkor állapítjuk meg, ha a GMR kétoldalas 95%-os CI-értékének

alsó határa nagyobb, mint 0,67, és a GMR pontbecslése ≥ 0,8.

1. A SARS-CoV-2 NT50-et a SARS-CoV-2 mNeonGreen Virus Microneutralization Assay segítségével

határozták meg. A vizsgálat az USA_WA1/2020 törzsből származó fluoreszcens riporter vírust használ, és a vírusneutralizációt Vero-sejt-monolayereken olvastuk le. Az NT50 minta a reciprok szérumhígítás, amelynél a vírus 50%-a neutralizálódik.

1. n = Azon résztvevők száma, akik szeroválasszal rendelkeznek az NT50 alapján 1 hónappal a 2. dózis után.
2. Pontos kétoldalas CI a Clopper–Pearson-módszer alapján.
3. Az arányok eltérése százalékban kifejezve (5-11 éves kor mínusz 16-25 év).
4. Kétoldalas CI, a Miettinen–Nurminen-módszer alapján az arányok különbségére, százalékban kifejezve.
5. A szerológiaiválasz-arányon alapuló immunológiai áthidalást akkor valósul meg, ha a kétoldalas 95%-os CI

alsó határa a szerológiaiválasz-különbségre vonatkozóan -10,0%-nál nagyobb.

b b c

Szerológiai válasz

f f

g

Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMR = geometriaiátlag-arány; GMT = geometriai átlag titer;

mintavételi idő esetén.

a a

e

c d c d

Megfigyelési idő (n2 ) Megfigyelési idő (n2 )

Megjegyzés: A megerősített eseteket reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) határozták meg, és legalább egy tünet megfelelt a COVID-19-nek (ilyen tünetek: láz; új vagy erősebb köhögés; új vagy erősebb

légszomj; hidegrázás; új vagy erősebb izomfájdalom; újonnan megjelent ízérzésvesztés vagy szaglásvesztés; torokfájás; hasmenés; hányás).

• Minden olyan résztvevőt beleszámítottak, akiknek nem volt szerológiai vagy virológiai bizonyítékuk (az

1. N = A meghatározott csoportban a résztvevők száma.
2. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden részvevőnél, ahol fennállt a
3. n2 = Kockázatnak kitett résztvevők száma a végpont eléréséhez.

számolták ki, a megfigyelési idő szerint korrigálva. Immunogenitás 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekeknél – emlékeztető dózis után A 3. vizsgálatban (Study 3) 401, random kiválasztott résztvevő kapott Comirnaty emlékeztető dózist. Az emlékeztető dózis hatásosságára 5-11 éves gyermekeknél az immunogenitásból lehet következtetni. Az immunogenitást az NT50 alkalmazásával értékelték a referencia SARS-CoV-2 törzshöz viszonyítva (USA_WA1/2020). Az emlékeztető dózis beadása után 1 hónappal mért NT50 és az emlékeztető dózis beadása előtti érték összehasonlításával végzett elemzések azt mutatják, hogy a GMT jelentős mértékben emelkedett olyan 5-11 éves gyermekeknél, akiknél nem állt fenn szerológiai vagy virológiai bizonyíték korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre a 2. dózis és az emlékeztető dózis után

fertőzésre utaló jel – II/III. fázis – immunogenitási csoport – 5-11 éves gyermekeknél

– értékelhető immunogenitási populáció

a

Mintavétel időpontja

Az emlékeztető A 2. dózis után Az emlékeztető dózis után

dózis után 1 hónappal 1 hónappal / a 2. dózis után

b b

1 hónappal (n =67) (n =96) 1 hónappal

c c d

GMT GMT GMR

c c d

Módszer (assay) (95%-os CI ) (95%-os CI ) (95%-os CI )

SARS-CoV-2 neutralizáló assay - NT50 2720,9 1253,9 2,17 (titer) (2280,1; 3247,0) (1116,0; 1408,9) (1,76; 2,68) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMR = geometriaiátlag-arány; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás alsó határa; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2.

1. Protokollban meghatározott időzítés a vérminta vételéhez.
2. n = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az adott assay esetén
3. A GMT-ket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek és a megfelelő CI-k átlagos logaritmusának

hatványozásával számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-ra állították.

1. A GMR-eket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek (az emlékeztető dózis után 1 hónappal mínusz a 2. dózis

után 1 hónappal) logaritmusa és a megfelelő CI (Student t-eloszlás alapján) átlagos különbségének hatványozásával számították ki.

(negyedik dózis) után

(negyedik dózis) után

immunogenitási populáció

a

GMT GMT

Szerológiai válasz

SARS-CoV-2 neutralizáló assay –

SARS-CoV-2 neutralizáló assay –

Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás

Megjegyzés: A szerológiai válasz a kiindulási értékhez képest ≥ 4-szeres emelkedést jelent (a vizsgálati vakcina

válasznak minősül.

1. Protokollban meghatározott időzítés a vérminta vételéhez.

időpontban.

hatványozásával számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-ra állították.

mintavételi idő esetén.

Immunogenitás immunkompromittált résztvevőknél (felnőttek, serdülők és gyermekek) A 10. vizsgálat egy IIb. fázisú, nyílt elrendezésű vizsgálat (n = 124), amelybe olyan, 2 és < 18 éves kor közötti immunkompromittált résztvevőket vontak be, akik immunmodulátor-kezelést kapnak, vagy szolidszerv-transzplantáción estek át (az előző 3 hónapon belül) és immunszuppresszív kezelést kapnak, vagy akik csontvelő-, illetve őssejt-transzplantáción mentek keresztül legalább 6 hónappal a bevonást megelőzően, valamint olyan 18 éves és idősebb immunkompromittált résztvevőket, akiket nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) vagy krónikus lymphoid leukaemia (CLL) miatt kezeltek, haemodialysist kapnak a másodlagos vagy végstádiumú vesebetegségük miatt, vagy akik autoimmun gyulladásos betegségükre immunmodulátor-kezelést kapnak. A résztvevők 4, életkornak megfelelő dózis Comirnaty készítményt kaptak (3 µg, 10 µg vagy 30 µg); az első 2 dózis közötti 21 napos különbséggel, a második dózis után 28 nappal megkapott harmadik dózissal, amelyet a 3. dózis után 3–6 hónappal megkapott 4. dózis követett. A 3. dózis után 1 hónappal (26 résztvevő 2 és < 5 éves kor között, 56 résztvevő 5 és < 12 éves kor között, 11 résztvevő 12 és < 18 éves kor között és 4, legalább 18 éves résztvevő) és a 4. dózis után 1 hónappal (16 résztvevő 2 és < 5 éves kor között, 31 résztvevő 5 és < 12 éves kor között, 6 résztvevő 12 és < 18 éves kor között és 4, legalább 18 éves résztvevő) az immunogenitási adatok értékelése a vakcina által kiváltott immunválaszt igazolt annál az értékelhető immunogenitási populációnál, amelynél nem igazoltak korábban fertőzést. A megfigyelt GMT-k lényegesen magasabbak voltak a

1. dózis után 1 hónappal és tovább emelkedtek a 4. dózis után 1 hónappal, illetve magasan maradtak a
2. dózis után 6 hónappal, összehasonlítva azokkal a szintekkel, amelyeket a vizsgálati vakcináció előtt

korcsoportonként és betegségcsoportonként megfigyeltek. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a COVID-19 megelőzésére szánt Comirnaty vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Nem értelmezhető.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos, ismételt adagolású dózistoxicitási, valamint a reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Általános toxicitás A Comirnaty készítményt intramuscularisan kapó patkányoknál (hetente egyszer 3 teljes humán dózist, ami viszonylagosan magasabb vérszintet ér el a testtömeg-különbségek miatt) a beadás helyén ödéma és bőrpír, valamint emelkedett fehérvérsejtszám (köztük bazofilek és eozinofilok) jelentkezett összhangban a gyulladásos reakcióval, valamint a portális hepatociták vakuolizációja, májkárosodásra utaló jelek nélkül. Ezek a hatások reverzibilisek voltak. Genotoxicitás/karcinogenitás Nem végeztek genotoxicitási vagy karcinogenitási vizsgálatot. A vakcina összetevői (lipidek és mRNS) várhatóan nem fejtenek ki genotoxicitási hatást.

A reprodukcióra kifejtett toxicitás A reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitást patkányoknál vizsgálták egy kombinált termékenységi és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatban, ahol a nőstény patkányok a párzás előtt és a gesztáció alatt Comirnaty készítményt kaptak intramuscularisan (hetente egyszer 4 teljes humán dózist, ami viszonylagosan magasabb vérszintet ér el a testtömeg-különbségek miatt a párzás előtti 21. nap és a

1. gesztációs nap között). Az anyaállatoknál SARS-CoV-2 neutralizáló antitest válaszok voltak

megfigyelhetők a párzás előttől a vizsgálat végéig, a szülést követő 21. napig, valamint a magzatoknál és az utódoknál is. Vakcinával összefüggő hatás nem volt megfigyelhető a nőstények termékenységére, vemhességére, az embriofötális fejlődésre vagy az utódok fejlődésére. A Comirnaty esetén nem állnak rendelkezésre adatok a placentaris átjutással vagy az anyatejbe történő kiválasztással kapcsolatban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

((4-hidroxibutil)azanediil)bisz(hexán-6,1-diil)bisz(2-hexildekanoát) (ALC-0315) 2-[(polietilénglikol)-2000]-N,N-ditetradekilacetamid (ALC-0159 ) 1,2-disztearoil-sn-glicero-3-foszfokolin (DSPC) koleszterin trometamol trometamol-hidroklorid szacharóz injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan fagysztott injekciós üvegek

-90 °C és -60 °C közötti hőmérsékleten fagyasztva érkezik a vakcina.

18 hónapig tárolható -90 °C és -60 °C között. A 18 hónapos felhasználhatósági időtartamon belül a felolvasztott (korábban fagyasztott) injekciós üvegek legfeljebb 10 hétig tárolhatók 2 °C és 8 °C között. Kiolvasztási eljárás Egyadagos injekciós üveg

szobahőmérsékleten (maximum +30 °C-on) 30 perc alatt.

Többadagos injekciós üveg

szobahőmérsékleten (maximum +30 °C-on) 30 perc alatt. Kiolvasztott (korábban fagyasztott) injekciós üvegek

hőmérsékleten.

• +2 °C és +8 °C közötti hőmérsékleten való tároláshoz az elhelyezéskor a frissített lejárati időt rá

kell írni a külső dobozra, és a vakcinát a frissített lejárati idő előtt fel kell használni vagy meg kell semmisíteni. Az eredeti lejárati időt át kell húzni.

• Ha a vakcinát +2 °C és +8 °C közötti hőmérsékleten veszi át, +2 °C és +8 °C közötti

hőmérsékleten kell tárolni. Ellenőrizze, hogy a lejárati idő a külső dobozon frissítve lett, és megfelel a hűtőszekrényben való tárolásra vonatkozó lejárati időnek, és hogy az eredeti lejárati idő át lett húzva.

hőmérsékleten. A kiolvadt injekciós üvegek beltéri fényviszonyok mellett kezelhetők.

Ha a vakcina egyszer kiolvadt, nem szabad újra lefagyasztani.

• A stabilitási adatok arra engednek következtetni, hogy a felbontatlan injekciós üvegben a

vakcina -2 °C és +2 °C között tárolva 10 hétig stabil, a +2 °C és +8 °C közötti tárolási hőmérsékletre vonatkozó 10 hetes tárolási időszakon belül.

• A stabilitási adatok arra engednek következtetni, hogy a vakcina +8 °C és +30 °C közötti

hőmérsékleten 24 óráig tárolható, ebbe beletartozik az injekciós gumidugó első átszúrásától számított maximum 12 óra. Ez az információ csak ideiglenes hőmérséklet-túllépés esetén hivatott tájékoztatást nyújtani az egészségügyi szakemberek részére.

2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten (csak hűtve) érkezik és tárolandó a vakcina. 12 hónapig tárolható 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten.

Üveg előretöltött fecskendők 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten (csak hűtve) érkezik és tárolandó a vakcina. 12 hónapig tárolható 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten.

6.4 Különleges tárolási előírások

Fagyasztott injekciós üvegek

Az egyadagos fagyasztott injekciós üvegek és a többadagos fagyasztott injekciós üvegek mélyhűtőben, -90 °C és -60 °C között tárolandók. Csak hűtött injekciós üvegek és üveg előretöltött fecskendők A csak hűtött injekciós üvegek és az üveg előretöltött fecskendők 2 °C és 8 °C között tárolandók. NEM FAGYASZTHATÓ! Injekciós üvegek és előretöltött fecskendők A fénytől való védelem érdekében a vakcina az eredeti csomagolásban tárolandó. A tárolás során minimálisan szabad kitenni mesterséges fénynek, és kerülni kell, hogy a készítményt közvetlen napfény vagy ultraibolya fény érje. A készítmény kiolvasztás és első felbontás utáni tárolási körülményeiről lásd a 6.3. pontot.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

15. táblázat. A Comirnaty KP.2 csomagolásának típusa és kiszerelése

Adag(ok)

tartályonként

(lásd 4.2 és

Gyógyszer Tartalom Tartály 6.6 pont) Kiszerelés

2 ml-es átlátszó injekciós üvegben Egyadagos (I-es típusú Egy, 0,3 ml-es 10 db injekciós injekciós üveg üveg), dugóval adag üveg (szürke kupak) (szintetikus brómbutil gumi), Comirnaty KP.2 és egy 30 mikrogramm/adag alumínium diszperziós injekció plombával ellátott szürke Többadagos lepattintható injekciós üveg 6, egyenként 10 db injekciós műanyag (2,25 ml) 0,3 ml-es adag üveg kupakkal lezárva (szürke kupak) kerül forgalomba.

Egyadagos előretöltött fecskendőben, dugattyúütközővel Comirnaty KP.2 (szintetikus 30 mikrogramm/adag I-es típusú brómbutil gumi) Egy, 0,3 ml-es 10 db előretöltött diszperziós injekció üvegből készült és csúcsos adag fecskendő előretöltött fecskendő kupakkal fecskendőben (szintetikus brómbutil gumi) ellátva, tű nélkül kerül forgalomba.

2 ml-es átlátszó injekciós üvegben Egyadagos (I-es típusú Egy, 0,3 ml-es 10 db injekciós injekciós üveg üveg), dugóval adag üveg (kék kupak) (szintetikus brómbutil gumi), Comirnaty KP.2 és egy 10 mikrogramm/adag alumínium diszperziós injekció plombával ellátott kék Többadagos lepattintható injekciós üveg 6, egyenként 10 db injekciós műanyag (2,25 ml) (kék 0,3 ml-es adag üveg kupakkal lezárva kupak) kerül forgalomba. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Kezelési utasítások felhasználás előtt A Comirnaty KP.2-t egészségügyi szakembereknek kell aszeptikus technikával elkészítenie, hogy biztosítsák az elkészített diszperzió sterilitását. Az egyadagos és többadagos injekciós üvegre vonatkozó utasítások

• Győződjön meg arról, hogy az injekciós üvegen az alábbiak egyike megtalálható:

- szürke műanyag kupak és a gyógyszer neve Comirnaty KP.2 30 mikrogramm/adag

diszperziós injekció (12 éves és idősebb) vagy

- kék műanyag kupak és a gyógyszer neve Comirnaty KP.2 10 mikrogramm/adag

diszperziós injekció (5–11 éves gyermekek).

• Ha az injekciós üveg címkéjén más terméknév látható, kérjük, olvassa el annak a terméknek az

alkalmazási előírását. Fagyasztott injekciós üvegek

• Az injekciós üveg fagyasztva tárolása esetén az injekciós üveget a felhasználás előtt ki kell

olvasztani. A lefagyasztott injekciós üvegeket +2 °C és +8 °C közötti hőmérsékletű helyre kell vinni a kiolvasztáshoz. A felhasználás előtt győződjön meg arról, hogy az injekciós üveg teljesen kiolvadt. − Egyadagos injekciós üveg: 10 db egyadagos injekciós üvegből álló csomag 2 óra alatt olvasztható fel. − Többadagos injekciós üveg: 10 db többadagos injekciós üvegből álló csomag 6 óra alatt olvasztható fel.

• +2 °C és +8 °C közötti hőmérsékleten tárolás megkezdésekor frissítse a lejárati időt a dobozon.
• A felbontatlan injekciós üveget +2 °C és +8 °C között 10 hétig lehet tárolni a feltüntetett

lejárati időt (EXP) semmiképpen nem túllépve.

• Másik lehetőségként, a lefagyasztott injekciós üvegeket egyenként 30 percig lehet olvasztani

legfeljebb +30 °C-on.

• A felbontatlan injekciós üveget maximum 12 órán át lehet tárolni szobahőmérsékleten,

maximum +30 °C-on a felhasználás előtt. A kiolvadt injekciós üvegek beltéri fényviszonyok mellett kezelhetők.

Csak hűtött injekciós üvegek

• A felbontatlan injekciós üveget +2 °C és +8 °C között kell tárolni a feltüntetett lejárati időt

(EXP) semmiképpen nem túllépve.

• A felbontatlan injekciós üveget maximum 12 órán át lehet tárolni szobahőmérsékleten,

maximum +30 °C-on a felhasználás előtt és beltéri fényviszonyok mellett kezelni. A 0,3 ml-es adagok elkészítése

• A felhasználás előtt óvatosan keverje össze az oldatot, ehhez fordítsa fejjel lefelé 10-szer. Ne

rázza.

• Összekeverés előtt a diszperzió fehér-törtfehér átlátszatlan amorf részecskéket tartalmazhat.
• Összekeverés után a vakcinának:
• szürke kupak esetében: fehér-törtfehér diszperziónak kell lennie, amely nem tartalmaz

látható részecskéket.

• kék kupak esetében: átlátszó vagy enyhén opálos diszperziónak kell lennie, amely nem

tartalmaz látható részecskéket.

• Ne használja fel a vakcinát, ha részecskék láthatók benne vagy elszíneződést tapasztal.
• Ellenőrizze, hogy az injekciós üveg egyadagos vagy többadagos, és kövesse az alábbi kezelésre

vonatkozó alkalmazandó utasításokat: − Egyadagos injekciós üveg  Szívjon fel egy 0,3 ml-es adag vakcinát.  Semmisítse meg az injekciós üveget és annak maradék tartalmát. − Többadagos injekciós üveg  A többadagos injekciós üveg 6, egyenként 0,3 ml-es adagot tartalmaz.  Aszeptikus technikával tisztítsa meg az injekciós üveg dugóját egyszer használatos antiszeptikus törlőkendővel.  Szívjon fel 0,3 ml Comirnaty KP.2-t.

 6 adag kinyeréséhez minimális maradéktérfogatú fecskendőt, illetve tűt kell

használni. A minimális maradéktérfogatú fecskendő és tű összesített maradéktérfogata nem lehet több 35 mikroliternél. Hagyományos fecskendő és tű használata esetén a térfogat nem lesz elegendő ahhoz, hogy egy üvegből 6 adagot lehessen kinyerni.  Minden dózisnak 0,3 ml vakcinát kell tartalmaznia.  Ha az injekciós üvegből nem nyerhető már ki a teljes adag (0,3 ml), semmisítse meg az üveget és annak tartalmát.  Rögzítse a megfelelő dátumot/időt a többadagos injekciós üvegen. A gumidugó első átszúrása után 12 órán belül fel nem használt vakcinát semmisítse meg. Üveg előretöltött fecskendőre vonatkozó utasítások

• Az előretöltött fecskendőket maximum 12 órán át lehet tárolni +8 °C és +30 °C közötti

hőmérsékleten a felhasználás előtt, és beltéri fényviszonyok mellett kezelhetők.

• Vegye le a csúcsos kupakot az óramutató járásával ellentétes irányba csavarva. Ne rázza fel.

Csatlakoztasson intramuscularis injekcióhoz megfelelő tűt, és adja be a teljes térfogatot. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

BioNTech Manufacturing GmbH An der Goldgrube 12 55131 Mainz Németország

Tel.: +49 6131 9084-0 Fax: +49 6131 9084-2121 service@biontech.de

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

16. táblázat. A Comirnaty KP.2 forgalomba hozatali engedélyének számai

Forgalomba hozatali engedély

Gyógyszer Tartály száma

Comirnaty KP.2 Egyadagos injekciós üveg EU/1/20/1528/037 30 mikrogramm/adag (fagyasztott) diszperziós injekció Többadagos injekciós üveg EU/1/20/1528/038 (fagyasztott) Többadagos injekciós üveg EU/1/20/1528/044 (csak hűtött) Comirnaty KP.2 30 mikrogramm/adag Üveg előretöltött fecskendő EU/1/20/1528/039 diszperziós injekció előretöltött fecskendőben Comirnaty KP.2 Egyadagos injekciós üveg EU/1/20/1528/040 10 mikrogramm/adag Többadagos injekciós üveg EU/1/20/1528/041 diszperziós injekció

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. december 21. A legutóbbi megújítás dátuma: 2022. október 10.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Comirnaty KP.2 3 mikrogramm/adag koncentrátum diszperziós injekcióhoz COVID-19 mRNS vakcina

A többadagos, sárga kupakos injekciós üveg tartalmát fel kell hígítani a felhasználás előtt. Egy injekciós üveg (0,48 ml) hígítás után 3, egyenként 0,3 ml-es adagot tartalmaz, lásd 4.2 és 6.6 pontban. 3 mikrogramm cemivameránt – egy COVID-19 mRNS vakcinát – tartalmaz (nukleozid-módosított, lipid nanorészecskékbe ágyazva) adagonként (0,3 ml). A cemivamerán egy egyszálú, 5’-cap struktúrát hordozó messenger RNS (mRNS), amelyet sejtmentes in vitro transzkripcióval állítanak elő a SARS-CoV-2 virális tüske (spike, S) proteinjét kódoló DNStemplátokról (Omicron KP.2). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum diszperziós injekcióhoz (steril koncentrátum). A vakcina átlátszó vagy enyhén opálos színű színű diszperzió (pH: 6,9-7,9).

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Comirnaty KP.2 koncentrátum diszperziós injekcióhoz aktív immunizálásra javallott a SARS-CoV-2 által okozott COVID-19-betegség megelőzésére csecsemők és gyermekek számára 6 hónapos kortól az 5. életév betöltéséig. A vakcinát a hivatalos ajánlások szerint kell alkalmazni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Csecsemők és gyermekek 6 hónapos kortól az 5. életév betöltéséig, COVID-19 első vakcinasorozat korábbi beadása nélkül, vagy SARS-CoV-2-fertőzés hiányában a kórtörténetben A Comirnaty KP.2 3 mikrogramm/adag koncentrátum diszperziós injekcióhoz készítményt intramuscularisan kell beadni hígítás után, 3 dózisból álló sorozatban. A második dózis beadása 3 héttel az első után javasolt, a harmadik dózis beadása pedig legalább 8 héttel a második után javasolt (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Ha egy gyermek betölti az 5. életévét az elsődleges sorozat dózisai között, az elsődleges sorozatot ugyanazzal a 3 mikrogramm/adag dózissal kell befejezni. Csecsemők és gyermekek 6 hónapos kortól az 5. életév betöltéséig, COVID-19 elsődleges vakcinasorozat korábbi beadása, vagy SARS-CoV-2-fertőzés esetén a kórtörténetben A Comirnaty KP.2 3 mikrogramm/adag koncentrátum diszperziós injekcióhoz készítményt intramuscularisan kell beadni hígítás után, egyetlen dózisban csecsemőknek és gyermekeknek 6 hónapos kortól az 5. életév betöltéséig. Korábban COVID-19-vakcinát kapott személyeknél a Comirnaty KP.2-t a COVID-19-vakcina legutóbbi dózisa után legalább 3 hónappal kell beadni. Súlyosan immunkompromittált személyek, 6 hónapos kortól az 5. életév betöltéséig Súlyosan immunkompromittált személyeknek további dózisok is adhatók a nemzeti oltási ajánlásokkal összhangban (lásd 4.4 pont). Felcserélhetőség A Comirnaty KP.2 3 mikrogramm/adag elsődleges sorozat állhat bármely korábbi vagy jelenlegi Comirnaty vakcinából, de nem szabad túllépni az elsődleges sorozathoz szükséges adagszámot. Az elsődleges sorozatot csak egyszer szabad beadni. Még nem határozták meg a Comirnaty felcserélhetőségét más gyártók COVID-19-vakcináival. Gyermekek és serdülők Gyermekgyógyászati kiszerelések állnak rendelkezésre 5-11 éves gyermekek számára. A részleteket lásd az egyéb kiszerelések alkalmazási előírásában. A vakcina biztonságosságát és hatásosságát 6 hónapnál fiatalabb csecsemők esetében nem igazolták. Az alkalmazás módja A Comirnaty KP.2 3 mikrogramm/adag koncentrátum diszperziós injekcióhoz készítményt intramuscularisan kell beadni hígítás után (lásd 6.6 pont). Hígítás után a Comirnaty KP.2 sárga kupakos injekciós üvege a vakcina 3, egyenként 0,3 ml-es adagját tartalmazza. Hagyományos fecskendő és tű használható a 3 adag egy üvegből történő kinyeréséhez. A fecskendő és a tű típusától függetlenül:

• minden dózis 0,3 ml vakcinát tartalmazzon.
• ha az injekciós üvegből nem nyerhető már ki 0,3 ml teljes dózis, semmisítse meg az üveget és

annak maradék tartalmát.

• több üveg maradék tartalmából nem szabad összeállítani egy újabb adagot.

6 hónapnál idősebb, de 12 hónapnál fiatalabb csecsemőknél a javasolt beadási hely a comb elülsőoldalsó régiója. 1 éves és idősebb személyeknél a javasolt beadási hely a comb elülső-oldalsó régiója vagy a deltaizom. Tilos beadni a vakcinát intravascularisan, subcutan vagy intradermalisan. Tilos a vakcinát más vakcinával vagy gyógyszerrel azonos fecskendőben összekeverni. A vakcina beadása előtt elvégzendő óvintézkedéseket lásd a 4.4 pontban. A vakcina kiolvasztására, kezelésére és ártalmatlanítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Általános javaslatok Túlérzékenység és anafilaxia Anafilaxiás eseményekről számoltak be. Megfelelő orvosi kezelésnek és felügyeletnek rendelkezésre kell állnia a vakcina beadása után jelentkező anafilaxiás reakció esetére. A vakcina beadását követően szoros megfigyelés ajánlott legalább 15 percig. A Comirnaty egy korábbi dózisára anafilaxiás reakcióval reagáló személyeknek nem adható további dózis a vakcinából. Myocarditis és pericarditis A Comirnaty alkalmazását követően a myocarditis és pericarditis fokozott kockázata áll fenn. Ezek a betegségek akár az oltást követő néhány napon belül is jelentkezhetnek, és kialakulásuk általában 14 napon belül megtörtént. Gyakrabban figyelték meg őket a második oltást követően, és nagyobb gyakorisággal a fiatalabb férfiaknál (lásd 4.8 pont). A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a legtöbb eset meggyógyul. Egyes esetek intenzív ellátást igényeltek, és halálos kimenetelű eseteket is megfigyeltek. Az egészségügyi szakembereknek figyelniük kell a myocarditis és a pericarditis jeleire és tüneteire. A beoltott személyek (ideértve a szülőket és gondozókat is) figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha az oltást követően myocarditisre vagy pericarditisre utaló tüneteket, például (akut és tartós) mellkasi fájdalmat, légszomjat vagy palpitációkat tapasztalnak. Az egészségügyi szakemberek a diagnózis megállapításához és a betegségek kezeléséhez vegyék figyelembe az írásos ajánlásokat és/vagy egyeztessenek szakorvossal. Szorongással kapcsolatos reakciók A vakcina beadásával összefüggésben szorongással kapcsolatos reakciók, köztük vazovagális reakciók (ájulás), hiperventilláció vagy stresszel kapcsolatos reakciók (pl. szédülés, palpitáció, magasabb szívfrekvencia, ingadozó vérnyomás, paraesthesia, hypaesthesia és izzadás) fordulhatnak elő magára a tűszúrásra adott válaszként. A stresszel kapcsolatos reakciók átmenetiek és maguktól elmúlnak. Az oltott személyeknek javasolni kell, hogy tájékoztassák az oltást beadó személyt a tüneteikről, hogy azokat értékelhesse. Fontos óvintézkedéseket alkalmazni az ájulás miatti sérülések elkerülése érdekében. Egyidejűleg fennálló betegségek A vakcina beadását el kell halasztani, ha az egyénnek magas lázzal járó akut betegsége vagy akut fertőzése van. Kisebb fertőzés és/vagy hőemelkedés miatt nem kell az oltást halasztani. Thrombocytopenia és koagulációs zavar Mint minden intramuscularis injekciónál, a vakcina beadása során körültekintéssel kell eljárni az antikoaguláns terápiát kapó vagy thrombocytopeniás, illetve véralvadási zavarban (például hemofíliában) szenvedő egyéneknél, mivel náluk vérzés vagy véraláfutás fordulhat elő az intramuscularis alkalmazást követően.

Immunkompromittált személyek A biztonságosságot és az immunogenitást korlátozott számú immunkompromittált személynél vizsgálták, beleértve az immunszuppresszáns kezelést kapó személyeket (lásd 4.8 és 5.1 pont). A Comirnaty KP.2 hatásossága az immunkompromittált személyek esetében kisebb lehet. A védettség ideje A vakcina által biztosított védelem ideje nem ismert, mert meghatározása folyamatban van a jelenleg zajló klinikai vizsgálatok során. A vakcina hatásosságának korlátai Mint minden vakcinánál, a Comirnaty KP.2-vel végzett vakcináció esetében is előfordulhat, hogy az nem véd meg minden beoltott személyt. Lehetséges, hogy az oltottak nem lesznek teljesen védettek a vakcina beadását követő 7. napig.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A Comirnaty KP.2 más vakcinákkal történő egyidejű alkalmazását nem vizsgálták.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A Comirnaty KP.2 3 mikrogramm/adag koncentrátum diszperziós injekcióhoz 5 évesnél idősebb személyeknél történő alkalmazása nem javallt. 5 évesnél idősebb személyeknél történő alkalmazással kapcsolatos részleteket lásd az egyéb kiszerelések alkalmazási előírásában.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Comirnaty KP.2 nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez, kerékpározáshoz és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban a 4.8 pontban felsorolt hatások némelyike ideiglenesen befolyásolhatja a gépjárművezetéshez, kerékpározáshoz és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összegzése A Comirnaty KP.2 biztonságosságára a korábbi Comirnaty vakcinák biztonságossági adataiból lehet következtetni. Eredetileg jóváhagyott Comirnaty vakcina 6-23 hónapos csecsemők – 3 dózis után A II/III. fázisú 3. vizsgálat (Study 3) egy elemzésében részt vevő 2176 csecsemő (1458 fő az eredetileg jóváhagyott Comirnaty 3 mikrogramm-csoportban és 718 fő a placebocsoportban) 6-23 hónapos volt. A placebokontrollos, titkosított elrendezésű utánkövetési időszakban a 2023. február 28-i határideig gyűjtött adatok alapján 720 csecsemő (6-23 hónaposak) kapta meg az első vakcinasorozat 3 dózisát (483 fő a Comirnaty 3 mikrogramm-csoportban és 237 fő a placebocsoportban), a medián utánkövetési idő a 3. dózis után 1,7 hónap volt. A 6-23 hónapos csecsemők körében, akik megkapták az első vakcinasorozat bármely dózisát, a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: ingerlékenység (> 60%), aluszékonyság (> 40%), csökkent étvágy (>30%), érzékenység az injekció beadásának helyén (> 20%), az injekció beadási helyén jelentkező bőrpír és láz (> 10%).

2-4 éves csecsemők – 3 dózis után A II/III. fázisú 3. vizsgálat (Study 3) egy elemzésében részt vevő 3541 gyermek (2368 fő a Comirnaty 3 mikrogramm-csoportban és 1173 fő a placebocsoportban) 2-4 éves volt. A placebokontrollos, titkosított elrendezésű utánkövetési időszakban a 2023. február 28-i határideig gyűjtött adatok alapján 1268 gyermek (2-4 évesek) kapta meg az első vakcinasorozat 3 dózisát (863 fő a Comirnaty 3 mikrogramm-csoportban és 405 fő a placebocsoportban), a medián utánkövetési idő a

1. dózis után 2,2 hónap volt.

A 2-4 éves gyermekek körében, akik megkapták az első vakcinasorozat bármely dózisát, a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: fájdalom az injekció beadásának helyén (> 40%), az injekció beadási helyén jelentkező bőrpír és láz (> 10%). 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekek – 2 dózis után A 3. vizsgálatban (Study 3) összesen 3109 gyermek (5-11 évesek) kapott legalább 1 dózis eredetileg jóváhagyott Comirnaty vakcinát, és összesen 1538 gyermek (5-11 évesek) kapott placebót. A II/III. fázisú 3. vizsgálat elemzésekor – amelyet a 2022. május 20-i határideig gyűjtött adatokkal végeztek – 2206 gyermeket (1481 fő a Comirnaty 10 mikrogramm-csoportban és 725 fő a placebocsoportban) követtek a Comirnaty 10 mikrogramm második dózisának beadását követően legalább 4 hónapig a placebokontrollos, titkosított elrendezésű utánkövetési időszakban. A 3. vizsgálat biztonságossági értékelése folyamatban van. A Comirnaty átfogó biztonságossági profilja az 5-11 évesek körében hasonló volt a 16 éves és idősebb résztvevők körében megfigyeltekhez. Azon 5-11 éves gyermekek körében, akik 2 dózist kaptak, a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: fájdalom az injekció beadásának helyén (> 80%), fáradtságérzés (> 50%), fejfájás (> 30%), az injekció beadási helyén jelentkező bőrpír és duzzanat (≥ 20%), izomfájdalom, hidegrázás és hasmenés (> 10%). 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekek – emlékeztető dózis után A 3. vizsgálat (Study 3) egy alvizsgálatában összesen 2408 gyermek (5-11 évesek) kapott Comirnaty 10 mikrogramm emlékeztető dózist az elsődleges sorozat befejezése után legalább 5 hónappal (5,3-19,4 hónap). A II/III. fázisú 3. vizsgálat elemzéseit a 2023. február 28-i határideig gyűjtött adatokkal végezték (medián utánkövetési idő 6,4 hónap volt). Az emlékeztető dózis átfogó biztonságossági profilja hasonló volt az első vakcinasorozat után megfigyelthez. Az 5-11 éves gyermekek körében az emlékeztető dózis után a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: fájdalom az injekció beadásának helyén (> 60%), fáradtságérzés (> 30%), fejfájás (> 20%), izomfájdalom, hidegrázás, az injekció beadási helyén jelentkező bőrpír és duzzanat (> 10%). 12-15 éves gyermekek és serdülők – 2 dózis után A 2. vizsgálat hosszú távú biztonságossági utánkövetésének elemzésében 2260, 12 és 15 év közötti életkorú résztvevő (1131 fő a Comirnaty csoportban és 1129 fő a placebocsoportban) adatai szerepeltek. Közülük 1559 e korcsoportba tartozó résztvevőt (786 fő a Comirnaty csoportban és 773 fő a placebocsoportban) a második dózis beadását követően ≥ 4 hónapig követtek. A Comirnaty teljes biztonságossági profilja a 12-15 éves serdülők körében hasonló volt a 16 éves és idősebb résztvevők körében megfigyeltekhez. A 2 adagban részesülő 12-15 évesek körében a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: fájdalom az injekció beadásának helyén (> 90%), fáradtságérzés és fejfájás (> 70%), izomfájdalom és hidegrázás (> 40%), ízületi fájdalom és láz (> 20%). 16 éves és idősebb résztvevők – 2 dózis után A 2. vizsgálatban (Study 2) összesen 22 026 fő –16 éves és idősebb résztvevő – kapott legalább 1 dózis Comirnaty 30 mikrogramm-ot, és összesen 22 021 fő – 16 éves és idősebb résztvevő – kapott placebót (köztük 16 és 17 éves korú serdülők is, a vakcinát kapó csoportban 138 fő, a placebót kapó csoportban pedig 145 fő). Összesen 20 519, 16 éves és idősebb résztvevő kapott 2 dózis Comirnaty készítményt.

A 2. vizsgálat (Study 2) elemzésének idején összesen 25 651 (58,2%), 16 éves és idősebb résztvevőt (13 031 fő a Comirnaty csoportban és 12 620 fő a placebocsoportban) követtek a második dózis beadása után ≥ 4 hónapig, az adatgyűjtés leállítási ideje 2021. március 13. volt a placebokontrollos, titkosított elrendezésű utánkövetési időszakban, egészen a titkosítás feloldásáig. Ez összesen 15 111 (7704 fő a Comirnaty csoportban és 7407 fő a placebocsoportban), 16-55 éves résztvevőt, és összesen 10 540 (5327 fő a Comirnaty csoportban és 5213 fő a placebocsoportban) 56 éves és idősebb résztvevőt jelent. A 16 éves és idősebb, 2 dózisban részesülő résztvevők körében leggyakrabban előforduló mellékhatások a következők voltak: fájdalom a beadás helyén (> 80%), fáradtságérzés (> 60%), fejfájás (> 50%), izomfájdalom (>40%), hidegrázás (> 30%), ízületi fájdalom (> 20%), valamint láz és az injekció beadási helyén jelentkező duzzanat (> 10%), és ezek általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és a vakcina beadása után pár napon belül elmúltak. A magasabb életkorral a reaktogenitási események előfordulási gyakorisága némileg csökken. A kiinduláskor SARS-CoV-2-re szeropozitív, Comirnaty készítményt kapó 545, 16 éves és idősebb résztvevő biztonságossági profilja hasonló volt az átlagpopulációéhoz. 12 éves és idősebb résztvevők – emlékeztető dózis után A II/III. fázisú 2. vizsgálat (Study 2) egy alcsoportja, 18 és 55 év közötti 306 felnőtt, akik teljesítették a Comirnaty eredeti 2 adagos kezelési sémáját, emlékeztető dózis Comirnaty készítményt kaptak megközelítőleg 6 hónappal (4,8-8,0 hónappal) a 2. dózis beadása után. Azoknál a résztvevőknél, akik emlékeztető dózist kaptak, a medián utánkövetési idő 8,3 hónap (1,1–8,5 hónap) volt, illetve 301 résztvevőt követtek ≥ 6 hónapig az emlékeztető dózis beadástól a záró dátumig (2021. november 22). Az emlékeztető dózis teljes biztonságossági profilja hasonló volt a 2. dózis után tapasztaltakhoz. A 18 és 55 év közötti résztvevők leggyakoribb mellékhatásai a következők voltak: fájdalom az injekció beadásának helyén (> 80%), fáradtságérzés (> 60%), fejfájás (> 40%), izomfájdalom (> 30%), hidegrázás és ízületi fájdalom (> 20%). A 4. vizsgálat (Study 4) egy placebokontrollos, emlékeztető dózist alkalmazó vizsgálat, amelyben olyan 16 éves és idősebb személyek vettek részt, akik korábban részt vettek a 2. vizsgálatban (Study 2). A résztvevők emlékeztető dózis Comirnaty készítményt (5081 fő) vagy placebót (5044 fő) kaptak a Comirnaty második dózisa után legalább 6 hónappal. Azoknál a résztvevőknél, akik emlékeztető dózist kaptak, a medián utánkövetési idő 2,8 hónap (0,3–7,5 hónap) volt a placebokontrollos, titkosított elrendezésű utánkövetési időszakban az emlékeztető dózis beadástól a záró dátumig (2022. február 8). Közülük 1281 résztvevőt (895 Comirnaty és 386 placebo) követtek ≥ 4 hónapig a Comirnaty emlékeztető dózisának beadástól. A Comirnaty készítménnyel kapcsolatban új mellékhatást nem azonosítottak. A II/III. fázisú 2. vizsgálat (Study 2) egy alcsoportja, 12 és 15 év közötti 825 serdülő, akik teljesítették a Comirnaty eredeti 2 dózisos kezelési sémáját, emlékeztető dózis Comirnaty készítményt kaptak megközelítőleg 11,2 hónappal (tartomány: 6,3–20,1 hónappal) a 2. dózis beadása után. Összességében azoknál a résztvevőknél, akik emlékeztető dózist kaptak, a medián utánkövetési idő 9,5 hónap (tartomány: 1,5–10,7 hónap) volt a záró dátumig (2022. november 3.) rendelkezésre álló adatok alapján. A Comirnaty készítménnyel kapcsolatban új mellékhatást nem azonosítottak. Emlékeztető dózis más engedélyezett COVID-19-vakcina első vakcinasorozata után Öt független vizsgálatban a Comirnaty emlékeztető dózisát olyan személyeknél alkalmazták, akiknél egy másik engedélyezett COVID-19-vakcinával végezték az elsődleges vakcinációt (heterológ emlékeztető dózis), új biztonságossági probléma nem jelentkezett (lásd 5.1 pont).

Omicron-adaptált Comirnaty 6-23 hónapos csecsemők – az emlékeztető (negyedik dózis) után A 6. vizsgálat 2 csoportjában (III. fázis, 2. és 3. csoport) 160, 6-23 hónapos résztvevő (2. csoport: 92 fő, 3. csoport: 68 fő), aki már kapott 3 dózis Comirnaty készítményt, emlékeztető (negyedik dózis) Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (1,5/1,5 mikrogramm) oltásban részesült 2,1-8,6 hónappal a

1. dózis beadása után a 2. csoportnál és 3,8-12,5 hónappal a 3. dózis beadása után a 3. csoportnál. A

Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető oltást (negyedik dózis) kapó résztvevők medián utánkövetési ideje 4,4 hónap volt a 2. csoportnál és 6,4 hónap volt a 3. csoportnál. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető dózis (negyedik dózis) teljes biztonságossági profilja hasonló volt a 3 dózis után tapasztaltakhoz. A 6-23 hónapos résztvevőknél a leggyakoribb mellékhatások az ingerlékenység (>30%), étvágycsökkenés (>20%), álmosság, érzékenység az injekció beadási helyén és láz (>10%) voltak. 2–4 éves gyermekek – az emlékeztető (negyedik dózis) után A 6. vizsgálat 2 csoportjában (III. fázis, 2. és 3. csoport) 1207, 2–4 éves résztvevő (2. csoport: 218 fő,

1. csoport: 989 fő), aki már kapott 3 dózis Comirnaty készítményt, emlékeztető (negyedik dózis)

Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (1,5/1,5 mikrogramm) oltásban részesült 2,1-8,6 hónappal a

1. dózis beadása után a 2. csoportnál és 2,8-17,5 hónappal a 3. dózis beadása után a 3. csoportnál. A

Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető oltást (negyedik dózis) kapó résztvevők medián utánkövetési ideje 4,6 hónap volt a 2. csoportnál és 6,3 hónap volt a 3. csoportnál. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető dózis (negyedik dózis) teljes biztonságossági profilja hasonló volt a 3 dózis után tapasztaltakhoz. A 2–4 éves résztvevőknél a leggyakoribb mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom (> 30%) és fáradtságérzés (> 20%) voltak. 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekek – emlékeztető (negyedik dózis) után A 6. vizsgálatban (III. fázis) 113, 5–11 éves résztvevő, aki már kapott 3 dózis Comirnaty készítményt, emlékeztető (negyedik dózis) Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (5/5 mikrogramm) oltásban részesült 2,6-8,5 hónappal a 3. dózis beadása után. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető oltást (negyedik dózis) kapó résztvevők medián utánkövetési ideje 6,3 hónap volt. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető dózis (negyedik dózis) teljes biztonságossági profilja hasonló volt a 3 dózis után tapasztaltakhoz. Az 5–11 éves résztvevőknél a leggyakoribb mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom (> 60%), fáradtságérzés (> 40%), fejfájás (> 20%) és izomfájdalom (> 10%) voltak. 12 éves és idősebb résztvevők – Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető dózisa után (negyedik dózis) Az 5. vizsgálat (II/III. fázis) egyik alcsoportjában 107, 12–17 éves, 313, 18–55 éves és 306, 56 éves és idősebb résztvevő, aki már kapott 3 dózis Comirnaty készítményt, emlékeztető dózis (negyedik dózis) Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (15/15 mikrogramm) oltásban részesült 5,4-16,9 hónappal a

1. dózis beadása után. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető oltást (negyedik dózis)

kapó résztvevők medián utánkövetési ideje legalább 1,5 hónap volt. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető dózis (negyedik dózis) teljes biztonságossági profilja hasonló volt a 3 dózis után tapasztaltakhoz. A 12 éves és idősebb résztvevőknél a leggyakoribb mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom (> 60%), fáradtságérzés (> 50%), fejfájás (> 40%), izomfájdalom (> 20%), hidegrázás (> 10%) és ízületi fájdalom (> 10%) voltak.

A Comirnaty és a Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 klinikai vizsgálataiban és a Comirnaty forgalomba hozatalát követően a 6 hónapos és idősebb személyeknél megfigyelt mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatok során és az engedélyezést követően megfigyelt mellékhatások felsorolása alább található a következő gyakorisági kategóriák szerint: Nagyon gyakori (≥ 1/10), Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), Nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), Ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), Nagyon ritka (< 1/10 000), Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat. A Comirnaty és a Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 klinikai vizsgálataiban és a

Comirnaty forgalomba hozatalát követően a 6 hónapos és idősebb személyeknél

megfigyelt mellékhatások

Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatások

a Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Gyakori Lymphadenopathia betegségek és tünetek i Immunrendszeri betegségek és Nem gyakori Túlérzékenységi reakciók (pl. bőrkiütés, b tünetek pruritus, csalánkiütés, angioödéma ) Nem ismert Anafilaxia j Anyagcsere- és táplálkozási Nem gyakori Csökkent étvágy betegségek és tünetek k Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori Ingerlékenység Nem gyakori Álmatlanság k Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás; aluszékonyság d Nem gyakori Szédülés ; letargia c Ritka Akut perifériás arcidegbénulás d d Nem ismert Paraesthesia ;hypaesthesia d d Szívbetegségek és a szívvel Nagyon ritka Myocarditis ; pericarditis kapcsolatos tünetek d Emésztőrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Hasmenés tünetek d,m Gyakori Hányinger; hányás A bőr és a bőr alatti szövet Nem gyakori Hyperhidrosis; éjszakai izzadás betegségei és tünetei d Nem ismert Erythema multiforme A csont- és izomrendszer, valamint Nagyon gyakori Ízületi fájdalom; izomfájdalom a kötőszövet betegségei és tünetei e Nem gyakori Végtagfájdalom l A nemi szervekkel és az emlőkkel Nem ismert Erős menstruációs vérzés kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás Nagyon gyakori Fájdalom a beadás helyén; érzékenység k helyén fellépő reakciók az injekció beadásának helyén ; f fáradtságérzés; hidegrázás; láz; duzzanat a beadás helyén h Gyakori Bőrpír a beadás helyén Nem gyakori Asthenia; rossz közérzet; pruritus az injekció beadási helyén d Nem ismert Fokozott duzzanat az oltott végtagon ; g az arc duzzanata

1. Ötéves és idősebb résztvevőknél gyakrabban jelentettek lymphadenopathiát az emlékeztető dózis beadása

után (≤ 2,8%) mint az első vakcinasorozat után (≤ 0,9%).

1. Az önállóan jelentkező angioödéma gyakorisági besorolása: ritka.
2. A klinikai vizsgálat biztonságossági utánkövetése során 2020. november 14-ig 4 résztvevőnél jelentettek akut

perifériás arcidegbénulást a COVID-19 mRNS vakcina csoportban. Az arcidegbénulás kezdete egy oltottnál az 1. dózist követő 37. napon volt (ez a résztvevő nem kapott 2. dózist), valamint három oltottnál a 2. dózist követő 3., 9. és 48. napon. A placebocsoportban nem jelentettek akut perifériás arcidegbénulást.

1. A forgalomba hozatalt követően megállapított mellékhatás.
2. Arra a karra vonatkozik, amelyikbe az oltást beadták.
3. A második dózis után gyakrabban fordult elő láz, mint az első dózis után.
4. A forgalomba hozatalt követően az arc duzzanatáról számoltak be a vakcinát kapó olyan személyeknél,

akiknél korábban dermatológiai töltőanyag-injekciót alkalmaztak.

1. 6 hónapos és 11 éves kor közötti résztvevőknél és a 2 éves és idősebb immunkompromittált résztvevőknél

gyakrabban (nagyon gyakori) alakult ki bőrpír a beadás helyén.

1. 6-23 hónapos résztvevőknél a bőrkiütés gyakorisági besorolása: gyakori.
2. 6-23 hónapos résztvevőknél a csökkent étvágy gyakorisági besorolása: nagyon gyakori.
3. Kizárólag 6-23 hónapos résztvevőknél fordult elő ingerlékenység, érzékenység az injekció beadásának

helyén és aluszékonyság.

1. A legtöbb eset nem súlyos lefolyásúnak és átmeneti jellegűnek bizonyult.
2. A 18 éves és idősebb terhes nőknél és a 2-18 éves immunkompromittált résztvevőknél a hányás gyakorisági

besorolása: nagyon gyakori. Különleges betegcsoportok Terhes résztvevők csecsemői – 2 dózis Comirnaty után Egy II/III. fázisú, placebokontrollos vizsgálat, a C4591015 vizsgálat (9. vizsgálat) során összesen 346 terhes, Comirnaty készítményt (n = 173) vagy placebót (n = 173) kapó résztvevőt vizsgáltak. A csecsemőket (Comirnaty n = 167 vagy placebo n = 168) 6 hónapig vizsgálták. Nem állapítottak meg olyan biztonságossági aggályt, amely az anya Comirnaty készítménnyel történő vakcinációjának tulajdonítható. Immunkompromittált résztvevők (felnőttek, serdülők és gyermekek) A C4591024 vizsgálatban (10. vizsgálat) összesen 124 immunkompromittált, 2 éves és idősebb résztvevő kapott Comirnaty készítményt (lásd 5.1 pont). Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Myocarditis és pericarditis A myocarditis Comirnaty alkalmazása utáni fokozott kockázata a fiatal férfiaknál a legnagyobb (lásd 4.4 pont). Két nagy volumenű európai farmakoepidemiológiai vizsgálat alapján becsülték meg, mekkora többletkockázat a Comirnaty második dózisának beadását követően a fiatalabb férfiak esetében. Az egyik vizsgálat azt mutatta, hogy a második dózis beadása utáni 7 napos időszakban 10 000 főre számítva 0,265-del (95%-os CI: 0,255-0,275) több myocarditis-eset fordult elő a 12-29 éves férfiaknál, mint az expozíciónak ki nem tett személyeknél. A másik vizsgálatban a második dózis beadása utáni 28 napos időszakban 10 000 főre számítva 0,56-dal (95%-os CI: 0,37-0,74) több myocarditis-eset fordult elő a 16-24 éves férfiaknál, mint az expozíciónak ki nem tett személyeknél. Korlátozottan rendelkezésre álló adatok alapján a myocarditis és a pericarditis kockázata a Comirnaty alkalmazása után 5-11 éves gyermekeknél kisebbnek tűnik, mint 12-17 éveseknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikai vizsgálatokban és az engedélyezést követően beszámoltak az ajánlottnál nagyobb dózisú Comirnaty alkalmazásáról. Általánosságban a jelentett túladagolásos nemkívánatos események hasonlóak voltak a Comirnaty ismert mellékhatásprofiljához. Túladagolás esetén az életfunkciók monitorozása és esetleges tüneti kezelés javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: vakcinák, vírusoltások, ATC kód: J07BN01 Hatásmechanizmus A Comirnaty készítményben levő nukleozid-módosított messenger RNS lipid nanorészecskékbe van beágyazva, ami lehetővé teszi a nem replikálódó RNS gazdasejtekbe történő bejutását a SARS-CoV-2 S-antigén átmeneti expressziójának kiváltása érdekében. Az mRNS kódolja a membránhoz rögzített teljes hosszúságú S-proteint két pontmutációt hordozva a központi hélixben. Ennek a két aminosavnak a prolinra cserélése az S-t az antigén szempontjából kedvező prefúziós konformációban rögzíti. A vakcina egyaránt kiváltja a neutralizáló antitestek termelődését és a sejtes immunválaszt is a tüske- (spike, S) antigénnel szemben, amely hozzájárulhat a COVID-19 elleni védelemhez. Hatásosság Omicron-adaptált Comirnaty Immunogenitás 6 hónapos kortól 4 éves korig – az emlékeztető (negyedik dózis után) A 6. vizsgálat egyik alcsoportjának elemzésekor 310, 6 hónapostól 4 évesig terjedő korú résztvevő kapott emlékeztető (negyedik dózis) Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (1,5/1,5 mikrogramm) készítményt 3 korábbi 3 mikrogramm/dózis Comirnaty diszperziós koncentrátum után. Az eredmények közé tartoznak a 6 hónapostól 4 évesig terjedő korú résztvevők komparátor alcsoportjának immunogenitási adatai a 3. vizsgálatból, akik 3, 3 mikrogramm/dózis Comirnaty diszperziós koncentrátumot kaptak. Az Omicron BA.4-5 és a referenciatörzs elleni NT50 elemzése 6 hónapostól 5 évesig terjedő korú résztvevők körében, akik a 6. vizsgálatban emlékeztető Comirnaty (bivalens BA.4-5) dózist kaptak, a

1. vizsgálat résztvevőinek egyik alcsoportjához képest, akik 3 dózis Comirnaty készítményt kaptak, az

Omicron BA.4-5 elleni válasz tekintetében szuperioritást mutatott a GMR alapján és non-inferioritást a szerológiaiválasz-arányok közti különbség alapján, illetve non-inferioritást a referenciatörzs elleni immunválasz tekintetében a GMR és a szerológiaiválasz-arányok közti különbség alapján egyaránt (2. táblázat).

2. táblázat. B alvizsgálat 2. csoport ‒ Geometriaiátlag-arányok és a szerológiai választ mutató

résztvevők százalékos aránybeli különbsége (a 4. dózis után 1 hónappal a

6. vizsgálatban/a 3. dózis után 1 hónappal a 3. vizsgálatban) – a résztvevőknél vagy

volt, vagy nem volt fertőzésre utaló jel – 6 hónapostól 4 évesig terjedő életkor –

értékelhető immunogenitási populáció

Geometriaiátlag-arányok (a 4. dózis után 1 hónappal a 6. vizsgálatban/a 3. dózis után

1 hónappal a 3. vizsgálatban)

Comirnaty

(bivalens

Comirnaty (bivalens BA.4-5) BA.4-5) (3 µg)

(3 µg) Comirnaty (3 µg) /Comirnaty

6. vizsgálat 3. vizsgálat alcsoportja (3 µg)

b b c

GMT GMT GMR

f a b a b c

Assay n (95%-os CI ) n (95%-os CI ) (95%-os CI)

SARS-CoV-2 neutralizáló assay - Omicron BA.4-5 - NT50 1839,3 941,0 1,95 d (titer) 223 (1630,5; 2074,9) 238 (838,1; 1058,2) (1,65; 2,31) SARS-CoV-2 neutralizáló assay – referenciatörzs - NT50 6636,3 7305,4 0,91 e (titer) 223 (6017,5; 7318,8) 238 (6645,5; 8030,7) (0,79; 1,04)

Szerológiai választ mutató résztvevők százalékos aránybeli különbsége (a 4. dózis után

1 hónappal a 6. vizsgálatban/a 3. dózis után 1 hónappal a 3. vizsgálatban)

f

Assay Comirnaty (bivalens BA.4-5) Comirnaty (3 µg) Különbség

(3 µg) 3. vizsgálat alcsoportja

6. vizsgálat

g h g h j

N n (%) N n (%) %

i i k

(95%-os CI) (95%-os CI) (95%-os CI )

SARS-CoV-2 223 149 (66,8) 238 120 (50,4) 19,99 l neutralizáló assay - (60,2; 73,0) (43,9; 56,9) (11,61; 28,36) Omicron BA.4-5 - NT50 (titer) SARS-CoV-2 223 110 (49,3) 238 141 (59,2) -0,15 m neutralizáló assay – (42,6; 56,1) (52,7; 65,5) (-7,79; 7,48) referenciatörzs – NT50 (titer) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMR = geometriaiátlag-arány; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás alsó határa; LS-átlag = legkisebb négyzet átlaga; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2. Megjegyzés: A szerológiai válasz a kiindulási értékhez képest ≥ 4-szeres emelkedést jelent (a vizsgálati vakcina első adagja előtt). Ha a kiindulási érték az LLOQ alatt van, az oltás utáni ≥ 4 × LLOQ-érték szerológiai válasznak minősül.

1. n = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az adott mintavételi

időpontban.

1. A GMT-ket és a kétoldalas CI-ket az LS-átlagok és a megfelelő CI-k hatványozásával számították ki a

logaritmikusan transzformált vizsgálati eredmények elemzése alapján lineáris regressziós modellel a kiindulási logaritmikusan transzformált neutralizáló titerek, a kiindulás utáni fertőzési státusz, korcsoport (legalább 6 hónapos és 5 év alatti) és vakcinacsoport, mint együttes változók feltételével. Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-re állították.

1. A GMR-ket és a kétoldalas CI-ket az assay LS-átlagai és a megfelelő CI-k különbségének hatványozásával

számították ki ugyanazon fentiekben megadott, regressziós modell alapján.

1. A szuperioritás akkor valósul meg, ha a GMR esetén a kétoldalas 95%-os CI alsó határa > 1.
2. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha a GMR esetén a kétoldalas 95%-os CI alsó határa > 0,67 és a GMR

pontbecslése ≥ 0,8.

1. A SARS-CoV-2 NT50 értéket validált 384 lyukú assay felületen határozták meg (eredeti törzs

[USA-WA1/2020, izolálva 2020 januárjában] és Omicron B.1.1.529 BA.4/BA.5-ös alvariáns).

1. N = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az adott assay esetén

mind a vakcina beadása előtti időpontban, mind pedig az adott mintavételi időpontban. Ezek az értékek a százalékszámítás nevezői.

1. n = Az adott vizsgálatra az adott mintavételi időpontban szeropozitív résztvevők száma.
2. Pontos kétoldalas CI, a Clopper–Pearson-módszer alapján.
3. Arányok közti korrigált különbség, a Miettinen–Nurminen-módszer alapján a kiindulási neutralizálótiter-

kategória szerint rétegezve (< medián, ≥ medián), Comirnaty (bivalens BA.4-5) [3 µg] – Comirnaty [3 µg] százalékban kifejezve A kiindulási neutralizáló titerek mediánját 2 komparátor csoport összesített adatai alapján számolták ki.

1. Kétoldalas CI a Miettinen–Nurminen-módszer alapján az arányok közti különbségnél a kiindulási

neutralizálótiter-kategória szerint rétegezve (< medián, ≥ medián), százalékban kifejezve.

1. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha a szerológiai választ adó résztvevők százalékos különbsége esetén

a kétoldalas 95%-os CI alsó határa > –5%.

1. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha a szerológiai választ adó résztvevők százalékos különbsége esetén

a kétoldalas 95%-os CI alsó határa > –10%. Immunogenitás 5–11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekeknél – az emlékeztető (negyedi dózis) után A 6. vizsgálat egyik alcsoportjának elemzésekor 103, 5-11 éves résztvevő, aki már kapott 2 dózisból álló elsődleges sorozatot és emlékeztető Comirnaty adagot, emlékeztető dózis (negyedik dózis) Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 oltásban részesült. Az eredmények közé tartoznak az 5-11 éves résztvevők komparátor alcsoportjának immunogenitási adatai a 3. vizsgálatból, akik 3 Comirnaty dózist kaptak. Azon 5-11 éves résztvevők közül, akik egy negyedik Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 dózist kaptak, és azon 5-11 éves résztvevők közül, akik egy harmadik Comirnaty dózist kaptak, 57,3%, illetve 58,4% lett SARS-CoV-2-pozitív kiinduláskor.

A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető dózisa (negyedik dózis) után 1 hónappal kapott immunválasz tekintetében általában hasonló Omicron BA.4/BA.5-specifikus neutralizáló titereket váltott ki a 3 dózis Comirnaty készítményt kapó komparátor csoporthoz képest. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 továbbá hasonló referenciatörzs-specifikus titereket váltott ki a komparátorcsoport titereihez képest. A vakcina immunogenitási eredményei a 3. táblázatban szerepelnek az emlékeztető dózis után 5-11 éves résztvevők körében.

3. táblázat 6. vizsgálat – Geometriaiátlag-arányok és geometriai átlag titerek – a résztvevőknél

vagy volt, vagy nem volt fertőzésre utaló jel – 5-11 éves életkor – értékelhető

immunogenitási populáció

Vakcinacsoport (kijelölés/randomizálás szerint)

6. vizsgálat

Comirnaty

(Original/Omicron 3. vizsgálat 6. vizsgálat

BA.4/BA.5) Comirnaty Comirnaty

10 mikrogramm 10 mikrogramm (Original/Omicron

4. dózis és 3. dózis és BA.4/BA.5)/Comirnaty

SARS-CoV-2 1 hónappal a 4. dózis után 1 hónappal a 3. dózis után 10 mikrogramm

c c d

neutralizáló Mintavétel GMT GMT GMR

a b c b c d

assay i időpont n (95%-os CI) n (95%-os CI) (95%-os CI )

488.3 248,3 Omicron - Oltás előtt 102 (361,9, 658,8) 112 (187,2, 329,5) BA.4-5 - NT50 e 2189.9 1 393.6 1,12 (titer) 1 hónap 102 (1742,8, 2 751,7) 113 (1175,8, 1651,7) (0,92, 1,37) 2 904,0 1 323,1 - Referenciatörzs Oltás előtt 102 (2372,6, 3554,5) 113 (1055,7, 1658,2) e

• NT50 (titer) 8245,9 7 235,1

- 1 hónap 102 (7108,9, 9564,9) 113 (6331,5, 8267,8) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMR = geometriaiátlag-arány; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás alsó határa; LS = legkisebb négyzet; N-kötés= SARS-CoV-2 nukleoprotein-kötés; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2.

1. A vérvétel protokollban megadott időpontjai.
2. n = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma egy konkrét assay

esetén az adott mintavételi időpontban.

1. A GMT-ket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek átlagos logaritmusának és a megfelelő CI-k

hatványozásával számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-re állították.

1. A GMR-ket és a kétoldalas CI-ket az LS-átlagok és a megfelelő CI-k különbségének hatványozásával

számították ki a logaritmikusan transzformált vizsgálati eredmények elemzése alapján lineáris regressziós modellel a kiindulási logaritmikusan transzformált neutralizáló titerek, a kiindulási fertőzési státusz és a vakcinacsoport, mint együttes változók feltételével.

1. A SARS-CoV-2 NT50 értéket validált 384 lyukú assay felületen határozták meg (eredeti törzs

[USA-WA1/2020, izolálva 2020 januárjában] és Omicron B.1.1.529 BA.4/BA.5-ös alvariáns). A 12 éves és idősebb résztvevők immunogenitása – az emlékeztető (negyedik) dózis után Az 5. vizsgálat egyik alcsoportjában 105, 12-17 éves, 297, 18-55 éves és 286, 56 éves és idősebb résztvevő, aki már kapott 2 dózisból álló elsődleges sorozatot és emlékeztető Comirnaty adagot, emlékeztető dózis (negyedik dózis) Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 oltásban részesült. A 12– 17 éves résztvevőknek 75,2%-a, a 18–55 éves résztvevőknek 71,7%-a, az 56 éves és idősebb résztvevőknek 61,5%-a bizonyult SARS-CoV-2-pozitívnak a kiinduláskor. Az Omicron BA.4-5 és a referenciatörzs elleni neutralizáló antitestek titerének 50%-os értékének (NT50) olyan 56 éves és idősebb résztvevők körében történő elemzése alapján, akik az 5. vizsgálatban emlékeztető Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 dózist (negyedik adagot) kaptak, a 4. vizsgálat azon résztvevői alcsoportjához hasonlítva, akik emlékeztető Comirnaty dózist (negyedik adagot) kaptak, a Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 szuperioritást mutatott a Comirnaty készítményhez képest, a

geometriai átlag aránya (geometric mean ratio, GMR) alapján, és non-inferioritást a szerológiai válaszarányok közti különbség alapján az anti-Omicron BA.4-5 válasz tekintetében, illetve non-inferioritást a referenciatörzs elleni immunválaszban a GMR alapján (4. táblázat). Az Omicron BA.4/BA.5 NT50 elemzése a 18-55 éves résztvevők körében az 56 éves és idősebb résztvevőkhöz képest, akik az 5. vizsgálatban emlékeztető Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 dózist (negyedik adagot) kaptak, az Omicron BA.4-5 elleni válasz tekintetében non-inferioritást mutatott a 18-55 éves résztvevők körében az 56 éves és idősebb résztvevőkhöz képest a GMR és a szerológiai válasz-arányok közti különbség esetén egyaránt (4. táblázat). A vizsgálatban az Omicron BA.4-5 SARS-CoV-2 és a referenciatörzsek elleni NT50-szintet is értékelték a vakcina beadása előtt és utána 1 hónappal azon résztvevők körében, akik emlékeztető (4.) dózist kaptak (5. táblázat).

4. táblázat. SARS-CoV-2 geometriai átlag titer értékek (NT50) és a szerológiai választ mutató

résztvevők százalékos aránybeli különbségének összehasonlítása a vakcinasorozat

után 1 hónappal – Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 az 5. vizsgálatból és

Comirnaty a 4. vizsgálat alcsoportjából – a résztvevőknél vagy volt, vagy nem volt

SARS-CoV-2-fertőzésre utaló jel – értékelhető immunogenitási populáció

SARS-CoV-2 GMT-k (NT50) a vakcinasorozat után 1 hónappal

5. vizsgálat 4. vizsgálat

Comirnaty alcsoportja Korcsoport- Vakcinacsoport-

Original/Omicron BA.4-5 Comirnaty összehasonlítás összehasonlítás

Comirnaty

Original/ ≥ 56 éves életkor

Omicron BA.4-5 Comirnaty

18-55 éves Original/

18-55 éves 56 éves és 56 éves és idősebb életkor/≥ 56 éves Omicron BA.4-5

életkor idősebb életkor életkor életkor /Comirnaty

c b b

SARS-CoV-2 GMT GMT GMT

c c

neutralizáló (95%-os (95%-os (95%-os GMR GMR

a c a b a b c c

assay n CI) n CI ) n CI ) (95%-os CI) (95%-os CI)

4455,9 4158,1 938.9 Omicron BA.4-5 - 0,98 2.91 d 297 (3851,7, 284 (3554,8, 282 (802,3, e f NT50 (titer) (0,83, 1,16) (2,45, 3,44) 5154,8) 4863,8) 1098,8) 16 250,1 10 415,5 Referenciatörzs– 1.38 d - - 286 (14 499,2, 289 (9366,7, g NT50 (titer) (1,22, 1,56) 18 212,4) 11 581,8)

A szerológiai választ mutató résztvevők százalékos aránybeli különbsége a vakcinasorozat után

1 hónappal

4. vizsgálat Vakcinacsoport-

Comirnaty Korcsoport-

alcsoportja összehasonlítás

Original/Omicron BA.4-5 összehasonlítás

Comirnaty ≥ 56 éves életkor

Comirnaty

Comirnaty

Original/Omicro

18-55 éves 56 éves és 56 éves és idősebb Original/

n BA.4-5

életkor idősebb életkor életkor Omicron BA.4-5

18-55 éves életkor

/Comirnaty

/≥ 56

i i i

SARS-CoV-2 n (%) n (%) n (%) k k

h Különbség Különbség

h h

neutralizáló N (95%-os N (95%-os N (95%-os l

l

k k j (95%-os CI) (95%-os CI)

assay CI ) CI ) CI)

Omicron BA.4-5 - 180 (61,2) 188 (66,7) 127 (46,5) -3,03 26,77 d 294 282 273 m n NT50 (titer) (55,4, (60,8, (40,5, 52,6) (-9,68, 3,63) (19,59, 33,95) 66,8) 72,1)

Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMR = geometriaiátlag-arány; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás alsó határa; LS: legkisebb négyzet; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2. Megjegyzés: A szerológiai válasz a kiindulási értékhez képest ≥ 4-szeres emelkedést jelent. Ha a kiindulási érték az LLOQ alatt van, az oltás utáni ≥ 4 × LLOQ-érték szerológiai válasznak minősül.

1. n = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az adott mintavételi

időpontban.

1. A GMT-ket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek átlagos logaritmusa és a megfelelő CI-k hatványozásával

számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-re állították.

1. A GMR-ket és a kétoldalas 95%-os CI-ket az LS-átlagok és a megfelelő CI-k különbségének

hatványozásával számították ki a logaritmikusan transzformált neutralizáló titerek elemzése alapján lineáris regressziós modellel a kiindulási neutralizáló titer (log skála) és a vakcinacsoport vagy korcsoport feltételével.

1. A SARS-CoV-2 NT50 értéket validált 384 lyukú assay felületen határozták meg (eredeti törzs

[USA-WA1/2020, izolálva 2020 januárjában] és Omicron B.1.1.529 BA.4/BA.5-ös alvariáns).

1. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha kétoldalas 97,5%-os CI esetén a GMR alsó határa > 0,67.
2. A szuperioritás akkor valósul meg, ha kétoldalas 97,5%-os CI esetén a GMR alsó határa > 1.
3. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha kétoldalas 97,5%-os CI esetén a GMR alsó határa > 0,67 és a GMR

pontbecslése ≥ 0,8.

1. N = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az adott assay esetén

mind a vakcina beadása előtti időpontban, mind pedig az adott mintavételi időpontban. Ez az érték a százalékszámítás nevezője.

1. n = Az adott vizsgálatra az adott mintavételi időpontban szeropozitív résztvevők száma.
2. Pontos kétoldalas CI, a Clopper–Pearson-módszer alapján.
3. Az arányok közti különbség, százalékosan kifejezve.
4. Kétoldalas CI a Miettinen–Nurminen-módszer alapján a kiindulási neutralizálótiter-kategória szerint

rétegezve (< medián, ≥ medián) az aránykülönbség esetén. A kiindulási neutralizáló titerek mediánját 2 komparátor csoport összesített adatai alapján számolták ki.

1. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha a szerológiai választ adó résztvevők százalékos különbsége esetén

a kétoldalas 95%-os CI alsó határa > –10%.

1. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha a szerológiai választ sadó résztvevők százalékos különbsége esetén

a kétoldalas 95%-os CI alsó határa > –5%.

5. táblázat. Geometriai átlag titer értékek – 5. vizsgálat Comirnaty Original/Omicron BA.4-5

alcsoportjai – az emlékeztető (negyedik adag) előtt és után 1 hónappal – 12 éves vagy

idősebb résztvevők – fertőzésre utaló jellel vagy anélkül – értékelhető

immunogenitási populáció

Comirnaty

Original/Omicron BA.4-5

12-17 éves életkor 18-55 éves életkor 56 éves vagy idősebb

SARS-CoV-2 életkor

c c c

neutralizáló Mintavételi GMT GMT GMT

assay a b c b c b c

időpont n (95%-os CI) n (95%-os CI) n (95%-os CI)

1105,8 569,6 458,2 Oltás előtt 104 (835,1, 1 464,3) 294 (471,4, 688,2) 284 (365,2, 574,8) Omicron BA.4-5 d 8212,8

• NT50 (titer)

(6 807,3, 4455,9 4 158,1 1 hónap 105 9908,7) 297 (3851,7, 5 154,8) 284 (3554,8, 4 863,8) 6863,3 (5587,8, 4017,3 3 690,6 Referenciatörzs – Oltás előtt 105 8430,1) 296 (3430,7, 4704,1) 284 (3082,2, 4 419,0) d NT50 (titer) 23 641,3 (20 473,1, 16 323,3 16 250,1 1 hónap 105 27 299,8) 296 (14 686,5, 18 142,6) 286 (14 499,2, 18 212,4) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás alsó határa; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2.

1. Protokollban meghatározott vérvételi időpontok.
2. n = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az adott mintavételi

időpontban.

1. A GMT-ket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek átlagos logaritmusa és a megfelelő CI-k átlagos

különbségének hatványozásával számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-re állították.

1. A SARS-CoV-2 NT50 értéket validált 384 lyukú assay felületen határozták meg (eredeti törzs

[USA-WA1/2020, izolálva 2020 januárjában] és Omicron B.1.1.529 BA.4/BA.4-5-ös alvariáns). Eredetileg jóváhagyott Comirnaty vakcina A 2. vizsgálat (Study 2) multicentrikus, multinacionális, I/II/III. fázisú, randomizált, placebokontrollos, a megfigyelő számára titkosított besorolású, dóziskereső, vakcinajelölt kiválasztási és hatásossági vizsgálat, 12 éves és idősebb résztvevőkkel. A randomizálás életkori csoportok szerint zajlott: 12-15 évesek, 16-55 évesek, illetve 56 évesek és idősebbek; a résztvevők minimum 40%-a a ≥ 56 éves csoportba tartozott. A vizsgálatból kizárták az immunkompromittáltakat, valamint azokat, akiknél korábban klinikailag vagy mikrobiológiailag diagnosztizálták a COVID-19-et. A fennálló stabil betegséggel (definíció: a bevonást megelőző 6 hétben nem kellett jelentősen módosítani a betegség kezelését, illetve nem volt szükség kórházi kezelésre a betegség rosszabbodása miatt) élő résztvevőket beválasztották, illetve azokat is, akiknek stabil HIV- (humán immundeficienciavírus), hepatitisz C- (HCV) vagy hepatitisz B-vírus- (HBV) fertőzésük volt. Hatásosság a 16 éves és idősebb személyeknél – 2 dózis után A 2020. november 14-ig nyert adatok alapján a 2. vizsgálat II/III. fázisában körülbelül 44 000 résztvevőt randomizáltak egyenlő arányban és 2 dózis eredetileg jóváhagyott COVID-19 mRNS vakcinát vagy placebót kaphattak. A hatásossági analízisbe azoknak az adatait is bevonták, akik a második dózisvakcinát 19-42 nappal az első vakcina után kapták meg. A vakcinát kapó résztvevők többsége (93,1%) a második dózist 19-23 nappal az első dózis után kapta meg. A tervek szerint a résztvevőket a második dózis után legfeljebb 24 hónapig követik a COVID-19 elleni védelem biztonságosságának és hatásosságának kiértékeléséhez. A klinikai vizsgálatban a placebo vagy a COVID-19 mRNS vakcina beadásának feltétele volt, hogy a résztvevők az oltás előtt és után legalább 14 napig nem kaptak influenza elleni védőoltást. A klinikai vizsgálatban a placebo vagy a COVID-19 mRNS vakcina beadásának az is feltétele volt, hogy résztvevők nem kaphattak vér/plazmakészítményeket vagy immunglobulinokat a vakcina beadása előtt és után 60 napig. Az elsődleges hatásossági végpont elemzési populációjába 36 621, 12 éves és idősebb résztvevő (18 242 fő a COVID-19 mRNS vakcina csoportban, és 18 379 fő a placebocsoportban) tartozott, akiknél a második dózisbeadását követő 7 napban nem észleltek SARS-CoV-2-fertőzésre utaló bizonyítékot. Emellett 134 résztvevő volt 16 és 17 év közötti életkorú (66 fő a COVID-19 mRNS vakcina csoportban, és 68 fő a placebo csoportban), valamint 1616 résztvevő volt 75 éves és idősebb (804 fő a COVID-19 mRNS vakcina csoportban és 812 fő a placebo csoportban). Az elsődleges hatásossági elemzés idején a résztvevőket a COVID-19 mRNS vakcina csoportban összesen 2214 személyévig, a placebocsoportban pedig összesen 2222 személyévig követték a COVID-19 tünetei tekintetében. Nem voltak jelentős klinikai különbségek a vakcina átfogó hatásosságában azon résztvevőknél, akiknél fennállt a súlyos COVID-19-betegség kockázata, beleértve az 1 vagy több olyan társbetegséggel élőket, amelyek növelik a súlyos COVID-19-betegség kockázatát (pl. asztma, 2 ≥ 30 kg/m -es testtömegindex, krónikus tüdőbetegség, diabetes mellitus, hypertonia). A vakcina hatásosságával kapcsolatos információt a 6. táblázat mutatja be.

6. táblázat. A vakcina hatásossága– Az első COVID-19 megjelenése a 2. dózis beadása utáni

7. naptól, korcsoportonként – résztvevők a fertőzés bizonyítéka nélkül a 2. dózis

utáni 7. nap előtt – értékelhető hatásossági (7 nap) populáció

Az első COVID-19 megjelenése 7 nappal a 2. dózis beadása után olyan résztvevőknél, akiknél

nem volt bizonyíték a korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre*

COVID-19 mRNS

Vakcina Placebo

a a

N = 18 198 N = 18 325 Vakcina hatásossága %

Alcsoport e

Esetek Esetek (95%-os CI)

b b

n1 n1

c d c d

Megfigyelési idő (n2 ) Megfigyelési idő (n2 )

Minden résztvevő 8 162 95,0 2,214 (17 411) 2,222 (17 511) (90,0; 97,9) 16-64 évesek 7 143 95,1 1,706 (13 549) 1,710 (13 618) (89,6; 98,1) 65 évesek és 1 19 94,7 idősebbek 0,508 (3848) 0,511 (3880) (66,7; 99,9) 65-74 évesek 1 14 92,9 0,406 (3074) 0,406 (3095) (53,1, 99,8) 75 évesek és 0 5 100,0 idősebbek 0,102 (774) 0,106 (785) (-13,1; 100,0) Megjegyzés: A megerősített eseteket reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) határozták meg, és legalább egy tünet megfelelt a COVID-19-nek [*Eset definíciója: (legalább 1 az alábbiak közül) láz, új vagy gyakoribb köhögés, új vagy erősebb légszomj, hidegrázás, új vagy erősebb izomfájdalom, újonnan megjelent ízérzésvesztés vagy szaglásvesztés, torokfájás, hasmenés vagy hányás.]

• Minden olyan résztvevőt beleszámítottak, akiknek nem volt szerológiai vagy virológiai bizonyítékuk (az

utolsó dózis beadása utáni 7. napot megelőzően) a SARS-CoV-2-fertőzésre (vagyis az N-kötő antitest [szérum] negatív volt az 1. viziten és a SARS-CoV-2 nem került kimutatásra a nukleinsav-amplifikációs teszttel (NAAT) [orrkenet] az 1. és 2. viziten), illetve negatív volt a NAAT (orrkenet) bármelyik nem beütemezett viziten a 2. dózis utáni 7. nap előtt.

1. N = A meghatározott csoportban a résztvevők száma.
2. n1 = A célkitűzés definícióját elérő résztvevők száma.
3. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden részvevőnél, ahol fennállt a

végpont elérésnek kockázata. A COVID-19 esetek felmerülésének időtartama a 2. dózis utáni 7. naptól a megfigyelési idő végéig tart.

1. n2 = Kockázatnak kitett résztvevők száma a végpont eléréséhez.
2. A vakcina hatásosságának kétoldalas konfidenciaintervallumát (CI) a Clopper–Pearson-módszerrel számolták

ki, a megfigyelési idő szerint korrigálva. A CI-t nem korrigálták a multiplicitás szerint. A COVID-19 mRNS vakcina hatásossága COVID-19 első megjelenésének megelőzésében a 2. dózis beadása utáni 7. napot követően 94,6%-os volt a placebóhoz képest (95%-os konfidenciaintervallum: 89,6%‒97,6%) a 16 éves és idősebb – korábban SARS-CoV-2-fertőzésen akár bizonyítottan átesett, akár még nem fertőződött – résztvevőknél. Továbbá, az alcsoportok elsődleges hatásossági végpontjának analízise hasonló hatásossági pontokat mutatott a nemek és etnikai csoportok között. A társbetegségek fennállása összefüggést mutatott a súlyos COVID-19-betegség magasabb kockázatával. Frissített hatásossági elemzéseket végeztek további megerősített COVID-19-esetekkel, amelyek a titkosított besorolású, placebokontrollos követés során következtek be, a hatékonysági populációban a

1. dózis utáni legfeljebb 6 hónapos időszakban.

A vakcina hatásosságára vonatkozó frissített információkat a 7. táblázat tartalmazza.

7. táblázat. A vakcina hatásossága – Az első COVID-19-eset megjelenése a 2. dózis beadása utáni

7. naptól, korcsoportonként – résztvevők a korábbi SARS-CoV-2-fertőzés

bizonyítéka nélkül a 2. dózis utáni 7. nap előtt – értékelhető hatásossági (7 nap)

populáció a placebokontrollos utánkövetési időszakban

COVID-19 mRNS

Vakcina Placebo

a a

N = 20 998 N = 21 096 Vakcina hatásossága %

Alcsoport e

Esetek Esetek (95%-os CI)

b b

n1 n1

c d c d

Megfigyelési idő (n2 ) Megfigyelési idő (n2 )

f Minden résztvevő 77 850 91,3 6,247 (20 712) 6,003 (20 713) (89,0; 93,2) 16-64 évesek 70 710 90,6 4,859 (15 519) 4,654 (15 515) (87,9; 92,7) 65 évesek és 7 124 94,5 idősebbek 1,233 (4192) 1,202 (4226) (88,3; 97,8) 65-74 évesek 6 98 94,1 0,994 (3350) 0,966 (3379) (86,6; 97,9) 75 évesek és 1 26 96,2 idősebbek 0,239 (842) 0,237 (847) (76,9; 99,9) Megjegyzés: A megerősített eseteket reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) határozták meg, és legalább egy tünet megfelelt a COVID-19-nek (ilyen tünetek: láz; új vagy erősebb köhögés; új vagy erősebb légszomj; hidegrázás; új vagy erősebb izomfájdalom; újonnan megjelent ízérzésvesztés vagy szaglásvesztés; torokfájás; hasmenés; hányás).

• Minden olyan résztvevőt beleszámítottak, akiknek nem volt bizonyítékuk a korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre

(vagyis az N-kötő antitest [szérum] negatív volt az 1. viziten és a SARS-CoV-2-t nem mutatta ki a NAATvizsgálat [orrkenet] az 1. és 2. viziten), illetve negatív volt a NAAT (orrkenet) bármelyik nem beütemezett viziten a 2. dózis utáni 7. nap előtt.

1. N = A meghatározott csoportban a résztvevők száma.
2. n1 = A célkitűzés definícióját teljesítő résztvevők száma.
3. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden részvevőnél, ahol fennállt a

végpont elérésnek kockázata. A COVID-19-esetek felbukkanásának periódusa a 2. dózis utáni 7. naptól a megfigyelési idő végéig tart.

1. n2 = Kockázatnak kitett résztvevők száma a végpont eléréséhez.
2. A vakcina hatásosságának kétoldalas 95%-os konfidenciaintervallumát (CI) a Clopper–Pearson-módszerrel

számolták ki, a megfigyelési idő szerint korrigálva.

1. Beleértve a 12 és 15 év közötti résztvevők megerősített eseteit: 0 a COVID-19 mRNS vakcina csoportban; 16

a placebocsoportban. A frissített hatásossági elemzésben a COVID-19 mRNS vakcina hatásossága a COVID-19 első előfordulásának megelőzésében a 2. dózist követő 7. naptól a placebóhoz képest 91,1% (95%-os CI 88,8%-93,0%) volt az értékelhető hatásossági populáció résztvevőinél, igazolt korábbi SARS-CoV-2fertőzéssel vagy a nélkül abban az időszakban, amikor a Wuhan/vad típus és az alfa-variánsok voltak az uralkodó keringő törzsek. Ezenkívül az alcsoportok szerinti frissített hatásossági elemzések hasonló hatásossági pontbecsléseket mutattak be nemek, etnikai csoportok, földrajz és a súlyos COVID-19 nagy kockázatával összefüggő belgyógyászati társbetegségekkel élő vagy elhízott résztvevőknél. Hatásosság súlyos COVID-19 ellen A másodlagos hatásossági végpontok frissített hatásossági elemzései alátámasztották a COVID-19 mRNS vakcina előnyeit a súlyos COVID-19 megelőzésében. 2021. március 13-tól a vakcinák hatásosságát a súlyos COVID-19 ellen csak olyan betegeknél mutatták be, akiknél igazolt korábbi SARS-CoV-2-vel való előzetes fertőzés jelenléte vagy hiánya (8. táblázat), mivel a COVID-19-esetek száma a korábban SARS-CoV-2-fertőzésben nem szenvedő résztvevőknél ugyanaz, mint azoknál a résztvevőknél, akiknél előzetesen átestek vagy nem estek át SARS-CoV-2-fertőzésen, mind a COVID-19 mRNS vakcina csoportban, mind a placebocsoportban.

8. táblázat. A vakcina hatásossága – Az első súlyos COVID-19-eset olyan résztvevőknél, akiknél

volt vagy nem volt bizonyíték a korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre* az Élelmiszer- és

Gyógyszerügyi Hivatal (FDA)* ajánlása alapján az 1. dózis után vagy a 2. dózist

követő 7. naptól a placebokontrollos utánkövetés esetén

COVID-19 mRNS

Vakcina Placebo

Vakcina hatásossága %

Esetek Esetek c

a (95%-os CI )

a

n1 n1

c b c b

Megfigyelési idő (n2 ) Megfigyelési idő (n2 )

1 30 96,7 d e e

1. dózis után 1 8,439 (22 505) 8,288 (22 435) (80,3; 99,9)

1 21 95,3 f g g

1. dózis után 7 nappal 6,522 (21 649) 6,404 (21 730) (70,9; 99,9)

Megjegyzés: A megerősített eseteket reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) határozták meg, és legalább egy tünet megfelelt a COVID-19-nek (ilyen tünetek: láz; új vagy gyakoribb köhögés; új vagy erősebb légszomj; hidegrázás; új vagy erősebb izomfájdalom; újonnan megjelent ízérzésvesztés vagy szaglásvesztés; torokfájás; hasmenés; hányás).

• A COVID-19 eredetű egy súlyos megbetegedés az FDA meghatározása alapján, ha a COVID-19 megerősített és

az alábbiak közül legalább egy jelen van:

• Nyugalmi klinikai tünetek, amelyek súlyos szisztémás betegségre utalnak (légzésszám ≥30 légzés

percenként, pulzusszám ≥125/perc, oxigénszaturáció ≤93% szobalevegőn, tengerszinten, vagy az artériás oxigén parciális nyomásának aránya a frakcionált belélegzett oxigénhez <300 Hgmm);

• Légzési elégtelenség [nagy áramlású oxigén, nem invazív lélegeztetés, gépi lélegeztetés vagy

extracorporalis membránoxigenizáció (ECMO) igénye];

• Igazolt sokk (szisztolés vérnyomás <90 Hgmm, diasztolés vérnyomás <60 Hgmm vagy

vazopresszorokat igényel);

•	Jelentős akut vese-, máj- vagy neurológiai diszfunkció;
•	Felvétel intenzív osztályra;
•	Halál.

1. n1 = A célkitűzés definícióját teljesítő résztvevők száma.
2. n2 = Kockázatnak kitett résztvevők száma a végpont eléréséhez.
3. A vakcina hatásosságának kétoldalas konfidenciaintervallumát (CI) a Clopper–Pearson-módszerrel számolták

ki, a megfigyelési idő szerint korrigálva.

1. A hatásosságot az 1. dózis alapján értékelték az összes rendelkezésre álló hatásossági (módosított kezelési

szándék szerinti) populációban, amely magában foglalta az összes randomizált résztvevőt, akik legalább 1 dózis vizsgálati beavatkozást kaptak.

1. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden kockázati csoportnál a

végpont eléréséhez. A COVID-19 esetek felmerülésének időtartama az 1. dózis utántól a megfigyelési idő végéig tart.

1. A hatásosság az értékelhető hatásossági (7 napos) populáció alapján értékelt, amely magában foglalta az

összes alkalmas randomizált résztvevőt, akik az előre meghatározott ablakon belül véletlenszerűen kiválasztott összes vizsgálati beavatkozási dózist megkapták, és nincs más, a klinikus által meghatározott protokollbeli eltérés.

1. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden kockázati csoportnál a

végpont elérééhez. A COVID-19 esetek felmerülésének időtartama a 2. dózis utáni 7. naptól a megfigyelési idő végéig tart. Hatásosság és immunogenitás a 12-15 éves gyermekeknél és serdülőknél – 2 dózis után A 2. vizsgálat egy kezdeti elemzésében 12-15 éveseknél (a követés medián időtartama több mint 2 hónap a 2. dózist követően), akiknél előzetes fertőzésre utaló bizonyíték nem volt jelen, a Comirnaty készítménnyel oltott 1005 fő közül egy sem fertőződött meg az oltás után, míg a placebóval oltott 978 fő közül 16-an megfertőződtek. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés 100% (95%-os konfidenciaintervallum: 75,3-100,0). A fertőzésen akár bizonyítottan átesett, akár még nem fertőződött résztvevőknél a vakcinát kapott 1119 fő között 0 esetről, a placebót kapott 1110 fő között pedig 18 esetről számoltak be. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés ebben az esetben is 100% (95%-os CI: 78,1-100,0).

Frissített hatásossági elemzéseket végeztek további megerősített COVID-19 esetekkel, amelyek a vak, placebokontrollos követés során halmozódtak fel, a 2. dózist követően legfeljebb 6 hónappal a hatásossági populációban. A 2. vizsgálat frissített hatásossági elemzésében 12-15 éveseknél, akiknél előzetes fertőzésre utaló bizonyíték nem volt jelen, a Comirnaty készítménnyel oltott 1057 fő közül egy sem fertőződött meg az oltás után, míg a placebóval oltott 1030 fő közül 28-an megfertőződtek. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés értéke 100% (95%-os CI: 86,8-100,0) volt abban az időszakban, amikor az alfa-variáns volt az uralkodó keringő törzs. Függetlenül attól, hogy volt-e bizonyíték a korábbi fertőzésre vagy sem, a vakcinát kapott 1119 fő körében 0 esetről, a placebót kapott 1109 fő körében pedig 30 esetről számoltak be. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés értéke ebben az esetben is 100% (95%-os CI: 87,5-100,0). A 2. vizsgálatban elvégezték a SARS-CoV-2 neutralizáló antitesttiterek analízisét a 2. dózist követően 1 hónappal azon résztvevők random válogatású alcsoportjában, akiknél nem volt szerológiai vagy virológiai bizonyíték a SARS-CoV-2-fertőzésre a 2. dózis beadását követő 1 hónapig. Az analízis során a 12-15 évesek (n = 190) körében nyert válaszokat vetették össze a 16-25 éves korcsoportba tartozó résztvevők körében kapott válaszokkal (n = 170). A titerek mértani középértékeinek (GMT) aránya a 12-15 éves korcsoport és a 16-25 éves korcsoport összevetésekor 1,76 volt, 1,47-2,10 közötti kétoldalas, 95%-os CI-vel. Az 1,5-szeres non-inferioritás feltétele tehát teljesül, mivel a mértani középértékek arányára [GMR] vonatkozó kétoldalas, 95%-os CI alsó határértéke > 0,67 volt. Hatásosság és immunogenitás 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekeknél -2 dózis után A 3. vizsgálat (Study 3) egy I/II/III. fázisú vizsgálat, amely egy nyílt elrendezésű dóziskereső fázisból (I. fázis) és egy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, placebóként fiziológiás sóoldatot alkalmazó placebokontrollos, megfigyelő szempontjából titkosított elrendezésű hatásossági részből (II/III. fázis) áll, amelybe 5-11 éves résztvevőket vontak be. A randomizált oltottak többsége (94,4%) a második dózist az 1. dózis beadása után 19-23 nappal kapta. A vakcina kezdeti hatásossági eredményeket olyan 5-11 éves gyermekeknél, akiknél nem volt igazolható korábbi SARS-CoV-2-fertőzés, a 9. táblázat mutatja be. Sem a vakcinacsoportban, sem a placebocsoportban nem figyeltek meg COVID 19-eseteket azoknál a résztvevőknél, akiknél korábban fennállt a SARS-CoV-2-fertőzés.

9. táblázat. A vakcina hatékonysága – A COVID-19 első előfordulása a 2. dózist követő 7. naptól:

nincs fertőzésre utaló jel a 2. dózist követő 7. napot megelőzően – II/III. fázis:

5-11 éves gyermekek értékelhető hatékonysági populációja

A COVID-19 első előfordulása a 2. dózis beadása utáni 7. napot követően 5-11 éves

gyermekeknél, korábbi SARS-CoV-2-fertőzés bizonyítéka nélkül*

COVID-19 mRNS

Vakcina

10 mikrogramm/dózis Placebo

a a

N =1305 N =663

Esetek Esetek

b b

n1 n1 Vakcina

c c

Megfigyelés ideje Megfigyelés ideje hatásossága %

d d

(n2 ) (n2 ) (95%-os CI)

3 16 90.7 5-11 éves gyermekek 0,322 (1273) 0,159 (637) (67,7, 98,3) Megjegyzés: A megerősített eseteket reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) határozták meg, és legalább egy tünet megfelelt a COVID-19-nek [*Eset definíciója: (legalább 1 az alábbiak közül) láz, új vagy

gyakoribb köhögés, új vagy erősebb légszomj, hidegrázás, új vagy erősebb izomfájdalom, újonnan megjelent ízérzésvesztés vagy szaglásvesztés, torokfájás, hasmenés vagy hányás.]

• Minden olyan résztvevőt beleszámítottak, akiknek nem volt szerológiai vagy virológiai bizonyítékuk (az

utolsó dózis beadása utáni 7 napot megelőzően) a SARS-CoV-2-fertőzésre (vagyis az N-kötő antitest [szérum] negatív volt az 1. viziten és a SARS-CoV-2 nem került kimutatásra a nukleinsav-amplifikációs teszttel (NAAT) [orrkenet] az 1. és 2. viziten), illetve negatív volt a NAAT (orrkenet) bármelyik nem beütemezett viziten a 2. dózis utáni 7. nap előtt.

1. N = A meghatározott csoportban a résztvevők száma.
2. n1 = A célkitűzés definícióját elérő résztvevők száma.
3. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden részvevőnél, ahol fennállt a

végpont elérésnek kockázata. A COVID-19 esetek felmerülésének időtartama a 2. dózis utáni 7. naptól a megfigyelési idő végéig tart.

1. n2 = Kockázatnak kitett résztvevők száma a végpont eléréséhez.

Előre meghatározott hipotézisen alapuló hatásossági elemzéseket végeztek további megerősített COVID 19 esetekkel, amelyek a titkosított elrendezésű, placebokontrollos követés során halmozódtak fel, a 2. dózist követően legfeljebb 6 hónappal a hatásossági populációban. A 3. vizsgálat hatásossági elemzésében 5-11 éves gyermekeknél, akiknél előzetes fertőzésre utaló bizonyíték nem volt jelen, a Comirnaty készítménnyel oltott 2703 fő közül 10 fertőződött meg az oltás után, míg a placebóval oltott 1348 fő közül 42-en fertőződtek meg. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés értéke 88,2% (95%-os CI: 76,2-94,7) volt abban az időszakban, amikor a delta-variáns volt az uralkodó keringő törzs. Függetlenül attól, hogy volt-e bizonyíték a korábbi fertőzésre vagy sem, a vakcinát kapott 3018 fő körében 12 esetről, a placebót kapott 1511 fő körében pedig 42 esetről számoltak be. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés értéke ebben az esetben 85,7% (95%-os CI: 72,4-93,2). A 3. vizsgálatban a SARS-CoV-2 50%-os neutralizáló titerének (NT50) elemzése 1 hónappal a 2. dózis után a résztvevők véletlenszerűen kiválasztott alcsoportjában hatékonyságot mutatott ki az immunválaszok immunáthidalásával (immunobridging), összehasonlítva az 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb és 12 évesnél fiatalabb) gyermekeket a 3. vizsgálat II/III. fázisában a 16-25 éves résztvevőkkel a 2. vizsgálat II/III. fázisában, akiknél nem állt fenn szerológiai vagy virológiai bizonyíték korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre a 2. dózis után 1 hónapig, teljesíti az előre meghatározott immunáthidalás kritériumait mind a geometriaiátlag-arány (GMR), mind a szerológiaiválaszkülönbség tekintetében; a szerológiai választ úgy határozták meg, hogy legalább 4-szeres növekedés van jelen a SARS-CoV-2 NT50-értékében a kiindulási értékhez képest (1. dóziselőtt). A SARS-CoV-2 NT50 GMR-értéke 1 hónappal a 2. dózis után 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekeknél és a 16-25 éves fiatal felnőtteknél összehasonlítva 1,04 volt (kétoldalas 95%-os CI: 0,93-1,18). Azoknál a résztvevőknél, akiknél nem volt igazolható korábbi SARS-CoV-2-fertőzés a 2. dózisbeadása után 1 hónapig a 2. dózisbeadása után a szerológiai válasz aránya a következő volt: 5-11 éves gyermekeknél 99,2% és a 16-25 éves résztvevőknél 99,2%. A szerológiai választ mutató résztvevők arányának különbsége a 2 korcsoport között (gyermekek – fiatal felnőttek) 0,0% volt (kétoldalas 95%-os CI: -2,0%-2,2%). Ezt az információt a 10. táblázat tartalmazza.

10. táblázat. Az 50%-os neutralizáló titer geometriaiátlag-arányának összefoglalása és a

szerológiai választ mutató résztvevők százalékos aránybeli különbségének

összehasonlítása 5-11 éves gyermekeknél (3. vizsgálat) és 16-25 éves résztvevőknél (2.

vizsgálat)– a résztvevőknél nem volt fertőzésre utaló jel a 2. dózis alkalmazása után 1

hónapig – immunáthidaló alcsoport – II/III. fázis – értékelhető immunogenitási

populáció

COVID-19 mRNS vakcina

10 30

mikrogramm/adag mikrogramm/adag

5-11 éves 16-25 éves 5-11 éves/

a a

N =264 N =253 16-25 éves

Megfelelt az

immunológiai

d

GMR áthidalási

c c e

GMT GMT (95%-os célnak

b c c d

Időpont (95%-os CI ) (95%-os CI ) CI ) (I/N)

Geometriai 1

átlag 50%-os hónappal

neutralizáló a 2. dózis 1197,6 1146,5 1.04

f c

titer (GMT) után (1106,1, 1296,6) (1045,5, 1257,2) (0,93, 1,18) I

Megfelelt az

immunológiai

Difference áthidalási

g g i k

n (%) n (%) % célnak

b h h j

Időpont (95%-os CI ) (95%-os CI ) (95%-os CI) (I/N)

Szerológiai

válasz

aránya (%) 1

50%-os hónappal neutralizáló a 2. dózis 262 (99,2) 251 (99,2) 0,0

f

titer esetén után (97,3, 99,9) (97,2, 99,9) (-2,0, 2,2) I Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMR = geometriaiátlag-arány; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás alsó határa; NAAT = nukleinsav-amplifikációs teszt; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2. Megjegyzés: Azokat a résztvevőket vonták be az elemzésbe, akiknél nem volt szerológiai vagy virológiai bizonyíték (a 2. dózisbeadása utáni vérvételét követő 1 hónapig) korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre (azaz N-kötő antitest [szérum] negatív az 1. dózisbeadásakor végzett viziten és a 2. dózisbeadása utáni vérvételét követő 1 hónapig, a SARS-CoV-2 nem igazolódott NAAT [orrtampon] vizsgálattal egyik nem tervezett viziten sem a 2. dózisbeadása utáni vérvételét követő 1 hónapig), és kórelőzményében nem szerepel COVID-19. Megjegyzés: A szerológiai választ úgy definiáljuk, mint a kiindulási (az 1. dóziselőtti) értékhez képest ≥ 4-szeres emelkedést. Ha a kiindulási érték az LLOQ alatt van, oltás utáni ≥ 4 × LLOQ vizsgálati eredmény szerológiai válasznak minősül.

1. N = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az oltás előtt és a 2.

dózisbeadása után 1 hónappal. Ezeket az értékeket a szerológiai válasz arányának százalékos számításánál is használt nevezők.

1. Protokollban meghatározott időzítés a vérminta vételéhez.
2. A GMT-ket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek és a megfelelő CI-k átlagos logaritmusának

hatványozásával számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-ra állították.

1. A GMR-eket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek (5-11 éves kor mínusz 16-25 éves kor) logaritmusa és a

megfelelő CI (Student t-eloszlás alapján) átlagos különbségének hatványozásával számították ki.

1. A GMT-n alapuló immunológiai áthidalást akkor állapítjuk meg, ha a GMR kétoldalas 95%-os CI-értékének

alsó határa nagyobb, mint 0,67, és a GMR pontbecslése ≥ 0,8.

1. A SARS-CoV-2 NT50-et a SARS-CoV-2 mNeonGreen Virus Microneutralization Assay segítségével

határozták meg. A vizsgálat az USA_WA1/2020 törzsből származó fluoreszcens riporter vírust használ, és a vírusneutralizációt Vero-sejt-monolayereken olvastuk le. Az NT50 minta a reciprok szérumhígítás, amelynél a vírus 50%-a neutralizálódik.

1. n = Azon résztvevők száma, akik szeroválasszal rendelkeznek az NT50 alapján 1 hónappal a 2. dózis után.
2. Pontos kétoldalas CI a Clopper–Pearson-módszer alapján.

1. Az arányok eltérése százalékban kifejezve (5-11 éves kor mínusz 16-25 év).
2. Kétoldalas CI, a Miettinen–Nurminen-módszer alapján az arányok különbségére, százalékban kifejezve.
3. A szerológiaiválasz-arányon alapuló immunológiai áthidalást akkor valósul meg, ha a kétoldalas 95%-os CI

alsó határa a szerológiaiválasz-különbségre vonatkozóan -10,0%-nál nagyobb. Immunogenitás 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekeknél – emlékeztető dózis után A 3. vizsgálatban (Study 3) 401, random kiválasztott résztvevő kapott Comirnaty emlékeztető dózist. Az emlékeztető dózis hatásosságára 5-11 éves gyermekeknél az immunogenitásból lehet következtetni. Az immunogenitást az NT50 alkalmazásával értékelték a referencia SARS-CoV-2 törzshöz viszonyítva (USA_WA1/2020). Az emlékeztető dózis beadása után 1 hónappal mért NT50 és az emlékeztető dózis beadása előtti érték összehasonlításával végzett elemzések azt mutatják, hogy a GMT jelentős mértékben emelkedett olyan 5-11 éves gyermekeknél, akiknél nem állt fenn szerológiai vagy virológiai bizonyíték korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre a 2. dózis és az emlékeztető dózis után 1 hónapig. Az elemzés összefoglalása a 11. táblázatban látható.

11. táblázat. A geometriai átlag titer értékek – NT50 – összefoglalása – a résztvevőknél nem volt

fertőzésre utaló jel – II/III. fázis – immunogenitási csoport – 5-11 éves gyermekeknél

– értékelhető immunogenitási populáció

a

Mintavétel időpontja

Az emlékeztető A 2. dózis után Az emlékeztető dózis után

dózis után 1 hónappal 1 hónappal / a 2. dózis után

b b

1 hónappal (n =67) (n =96) 1 hónappal

c c d

GMT GMT GMR

c c d

Módszer (assay) (95%-os CI ) (95%-os CI ) (95%-os CI )

SARS-CoV-2 neutralizáló assay - NT50 2720,9 1253,9 2,17 (titer) (2280,1; 3247,0) (1116,0; 1408,9) (1,76; 2,68) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMR = geometriaiátlag-arány; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás alsó határa; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2.

1. Protokollban meghatározott időzítés a vérminta vételéhez.
2. n = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az adott assay esetén

egy adott dózis esetén / mintavételi időpontban.

1. A GMT-ket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek és a megfelelő CI-k átlagos logaritmusának

hatványozásával számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-ra állították.

1. A GMR-eket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek (az emlékeztető dózis után 1 hónappal mínusz a 2. dózis

után 1 hónappal) logaritmusa és a megfelelő CI (Student t-eloszlás alapján) átlagos különbségének hatványozásával számították ki. Egy 3 dózisból álló első vakcinasorozat hatásossága és immunogenitása csecsemőknél és gyermekeknél 6 hónapos kortól az 5. életév betöltéséig A 3. vizsgálat (Study 3) hatásossági elemzését olyan résztvevőknél (életkor: 6 hónap – 4 év) végezték el, akik megkapták a vizsgálati készítmény mindhárom dózisát a titkosított besorolású utánkövetési időszakban (873 résztvevő a COVID-19 mRNS vakcina csoportban és 381 résztvevő a placebocsoportban, 2:1 randomizálási arány), amikor a SARS-CoV-2 Omicron variánsa (BA.2) volt az uralkodó variáns (2022. június 17-i határideig gyűjtött adatok alapján). A 3. dózis beadása utáni vakcina hatásossági eredmények a 6 hónap – 4 év életkori tartományban lévő résztvevőknél a 12. táblázatban láthatók.

12. táblázat. A vakcina hatásossága – Az első COVID-19-eset megjelenése a 3. dózis beadása

COVID-19 mRNS

Vakcina

a a

b b

e

1. N = A meghatározott csoportban a résztvevők száma.
2. n1 = A célkitűzés definícióját elérő résztvevők száma.
3. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden részvevőnél, ahol fennállt a

megfigyelési idő végéig tart.

1. n2 = Kockázatnak kitett résztvevők száma a végpont eléréséhez.

(13. táblázat).

13. táblázat. SARS-CoV-2 geometriai átlag titer értékek (NT50) és a szerológiai választ mutató

résztvevők százalékos aránybeli különbségének összehasonlítása a vakcinasorozat

SARS-CoV-2-fertőzésre utaló jel – értékelhető immunogenitási populáció

e SARS-CoV-2 neutralizációs próba - NT50 (titer)

b b

GMT GMT

(95%- (95%-

b b

os CI ) os CI )

(a 3. dózis (a 2. dózis

a a

A szerológiai választ mutató résztvevők százalékos aránybeli különbsége a vakcinasorozat után

1 hónappal

e SARS-CoV-2 neutralizációs próba - NT50 (titer)

f f

(95%- (95%-

os CI ) os CI )

(a 3. dózis (a 2. dózis

h

nukleoprotein-kötés; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2. Megjegyzés: Azokat a résztvevőket vonták be az elemzésbe, akiknél nem volt szerológiai vagy virológiai

hatványozásával számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-ra állították.

határozták meg. A vizsgálat az USA_WA1/2020 törzsből származó fluoreszcens riporter vírust használ, és a vírusneutralizációt Vero-sejt-monolayereken olvastuk le. Az NT50 minta a reciprok szérumhígítás, amelynél a vírus 50%-a neutralizálódik.

Immunogenitás immunkompromittált résztvevőknél (felnőttek, serdülők és gyermekek) A 10. vizsgálat egy IIb. fázisú, nyílt elrendezésű vizsgálat (n = 124), amelybe olyan, 2 és < 18 éves kor közötti immunkompromittált résztvevőket vontak be, akik immunmodulátor-kezelést kapnak, vagy szolidszerv-transzplantáción estek át (az előző 3 hónapon belül) és immunszuppresszív kezelést kapnak, vagy akik csontvelő-, illetve őssejt-transzplantáción mentek keresztül legalább 6 hónappal a bevonást megelőzően, valamint olyan 18 éves és idősebb immunkompromittált résztvevőket, akiket nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) vagy krónikus lymphoid leukaemia (CLL) miatt kezeltek, haemodialysist kapnak a másodlagos vagy végstádiumú vesebetegségük miatt, vagy akik autoimmun gyulladásos betegségükre immunmodulátor-kezelést kapnak. A résztvevők 4, életkornak megfelelő dózis Comirnaty készítményt kaptak (3 µg, 10 µg vagy 30 µg); az első 2 dózis közötti 21 napos különbséggel, a második dózis után 28 nappal megkapott harmadik dózissal, amelyet a 3. dózis után 3–6 hónappal megkapott 4. dózis követett. A 3. dózis után 1 hónappal (26 résztvevő 2 és < 5 éves kor között, 56 résztvevő 5 és < 12 éves kor között, 11 résztvevő 12 és < 18 éves kor között és 4, legalább 18 éves résztvevő) és a 4. dózis után 1 hónappal (16 résztvevő 2 és < 5 éves kor között, 31 résztvevő 5 és < 12 éves kor között, 6 résztvevő 12 és < 18 éves kor között és 4, legalább 18 éves résztvevő) az immunogenitási adatok értékelése a vakcina által kiváltott immunválaszt igazolt annál az értékelhető immunogenitási populációnál, amelynél nem igazoltak korábban fertőzést. A megfigyelt GMT-k lényegesen magasabbak voltak a

1. dózis után 1 hónappal és tovább emelkedtek a 4. dózis után 1 hónappal, illetve magasan maradtak a
2. dózis után 6 hónappal, összehasonlítva azokkal a szintekkel, amelyeket a vizsgálati vakcináció előtt

korcsoportonként és betegségcsoportonként megfigyeltek.

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a COVID-19 megelőzésére szánt Comirnaty vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Nem értelmezhető.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos, ismételt adagolású dózistoxicitási, valamint a reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Általános toxicitás A Comirnaty készítményt intramuscularisan kapó patkányoknál (hetente egyszer 3 teljes humán dózist, ami viszonylagosan magasabb vérszintet ér el a testtömeg-különbségek miatt) a beadás helyén ödéma és bőrpír, valamint emelkedett fehérvérsejtszám (köztük bazofilek és eozinofilok) jelentkezett összhangban a gyulladásos reakcióval, valamint a portális hepatociták vakuolizációja, májkárosodásra utaló jelek nélkül. Ezek a hatások reverzibilisek voltak. Genotoxicitás/karcinogenitás Nem végeztek genotoxicitási vagy karcinogenitási vizsgálatot. A vakcina összetevői (lipidek és mRNS) várhatóan nem fejtenek ki genotoxicitási hatást. A reprodukcióra kifejtett toxicitás A reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitást patkányoknál vizsgálták egy kombinált termékenységi és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatban, ahol a nőstény patkányok a párzás előtt és a gesztáció alatt Comirnaty készítményt kaptak intramuscularisan (hetente egyszer 4 teljes humán dózist, ami viszonylagosan magasabb vérszintet ér el a testtömeg-különbségek miatt a párzás előtti 21. nap és a

1. gesztációs nap között). Az anyaállatoknál SARS-CoV-2 neutralizáló antitest válaszok voltak

megfigyelhetők a párzás előttől a vizsgálat végéig, a szülést követő 21. napig, valamint a magzatoknál és az utódoknál is. Vakcinával összefüggő hatás nem volt megfigyelhető a nőstények termékenységére, vemhességére, az embriofötális fejlődésre vagy az utódok fejlődésére. A Comirnaty esetén nem állnak rendelkezésre adatok a placentaris átjutással vagy az anyatejbe történő kiválasztással kapcsolatban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

((4-hidroxibutil)azanediil)bisz(hexán-6,1-diil)bisz(2-hexildekanoát) (ALC-0315) 2-[(polietilénglikol)-2000]-N,N-ditetradekilacetamid (ALC-0159 ) 1,2-disztearoil-sn-glicero-3-foszfokolin (DSPC) koleszterin trometamol trometamol-hidroklorid szacharóz injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

6.3 Felhasználhatósági időtartam

-90 °C és -60 °C közötti hőmérsékleten fagyasztva érkezik a vakcina.

18 hónapig tárolható -90 °C és -60 °C között. A 18 hónapos felhasználhatósági időtartamon belül a felolvasztott (korábban fagyasztott) injekciós üvegek legfeljebb 10 hétig tárolhatók 2 °C és 8 °C között. Kiolvasztási eljárás

vakcina kiolvasztható +2 °C és +8 °C közötti hőmérsékleten 2 óra alatt vagy injekciós üvegenként szobahőmérsékleten (maximum +30 °C) 30 perc alatt. Kiolvasztott (korábban fagyasztott) injekciós üvegek +2 °C és +8 °C közötti hőmérsékleten 10 hétig lehet tárolni a 18 hónapos lejárati időn belül.

• +2 °C és +8 °C közötti hőmérsékleten való tároláshoz az elhelyezéskor a frissített lejárati időt rá

kell írni a külső dobozra, és a vakcinát a frissített lejárati idő előtt fel kell használni vagy meg kell semmisíteni. Az eredeti lejárati időt át kell húzni.

• Ha a vakcinát +2 °C és +8 °C közötti hőmérsékleten veszi át, +2 °C és +8 °C közötti

hőmérsékleten kell tárolni. Ellenőrizze, hogy a lejárati idő a külső dobozon frissítve lett, és megfelel a hűtőszekrényben való tárolásra vonatkozó lejárati időnek, és hogy az eredeti lejárati idő át lett húzva. A felbontatlan injekciós üveget maximum 12 órán át lehet tárolni szobahőmérsékleten, +8 °C és +30 °C között. A kiolvadt injekciós üvegek beltéri fényviszonyok mellett kezelhetők.

Ha a vakcina egyszer kiolvadt, nem szabad újra lefagyasztani.

Hűtve tárolás alatti hőmérséklet-túllépések

• A stabilitási adatok arra engednek következtetni, hogy a felbontatlan injekciós üvegben a

vakcina -2 °C és +2 °C között tárolva 10 hétig stabil, a +2 °C és +8 °C közötti tárolási hőmérsékletre vonatkozó 10 hetes tárolási időszakon belül.

• A stabilitási adatok arra engednek következtetni, hogy a vakcina +8 °C és +30 °C közötti

hőmérsékleten 24 óráig tárolható, ebbe beletartozik az injekciós gumidugó első átszúrásától számított maximum 12 óra. Ez az információ csak ideiglenes hőmérséklet-túllépés esetén hivatott tájékoztatást nyújtani az egészségügyi szakemberek részére. Hígított készítmény A készítmény hígítás utáni kémiai és fizikai stabilitását 12 órán át mutatták ki +2 ºC és +30 ºC között, nátrium-klorid 9 mg/ml (0,9%) injekcióhoz való oldatával történő hígítás után, ami legfeljebb 6 órás szállítási időt foglal magában. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve ha a hígítási eljárás kizárja a mikrobiális szennyeződés kockázatát. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig a tárolási idő és a tárolási feltételek biztosítása a felhasználó felelőssége.

6.4 Különleges tárolási előírások

Mélyhűtőben, -90 °C és -60 °C között tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tárolás során minimálisan szabad kitenni mesterséges fénynek, és kerülni kell, hogy a készítményt közvetlen napfény vagy ultraibolya fény érje. A készítmény kiolvasztás és hígítás utáni tárolási körülményeiről lásd a 6.3. pontot.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

0,48 ml diszperzióhoz való koncentrátumot tartalmazó 2 ml-es átlátszó, többadagos injekciós üveg (I-es típusú üveg), dugóval (szintetikus brómbutil gumi), és egy alumínium plombával ellátott sárga lepattintható műanyag kupakkal lezárva. 3 adag injekciós üvegenként, lásd 6.6 pont. Kiszerelés: 10 db injekciós üveg

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Kezelési utasítások felhasználás előtt A Comirnaty KP.2-t egészségügyi szakembereknek kell aszeptikus technikával elkészítenie, hogy biztosítsák az elkészített diszperzió sterilitását.

• Győződjön meg arról, hogy az injekciós üvegen sárga műanyag kupak található, és a

gyógyszer neve Comirnaty KP.2 3 mikrogramm/adag koncentrátum diszperziós

injekcióhoz (6 hónapos – 4 éves csecsemők és gyermekek).

• Ha az injekciós üveg címkéjén más terméknév látható vagy ha a kupakja más színű, kérjük,

olvassa el annak a terméknek az alkalmazási előírását.

• Az injekciós üveg fagyasztva tárolása esetén az injekciós üveget a felhasználás előtt ki kell

olvasztani. A lefagyasztott injekciós üvegeket +2 °C és +8 °C közötti hőmérsékletű helyre kell vinni a kiolvasztáshoz; egy 10 db injekciós üvegből álló csomag kiolvadása 2 órát is igénybe vehet. A felhasználás előtt győződjön meg arról, hogy az injekciós üveg teljesen kiolvadt.

• +2 °C és +8 °C közötti hőmérsékleten tárolás megkezdésekor frissítse a lejárati időt a dobozon.
• A felbontatlan injekciós üveget +2 °C és +8 °C között 10 hétig lehet tárolni a feltüntetett

lejárati időt (EXP) semmiképpen nem túllépve.

• Másik lehetőségként, a lefagyasztott injekciós üvegeket egyenként 30 percig lehet olvasztani

legfeljebb +30 °C-on.

• A felbontatlan injekciós üveget maximum 12 órán át lehet tárolni szobahőmérsékleten,

maximum +30 °C-on a felhasználás előtt. A kiolvadt injekciós üvegek beltéri fényviszonyok mellett kezelhetők. Hígítás

• Hagyja a felolvasztott injekciós üveget szobahőmérsékletűre melegedni, és óvatosan fordítsa

meg tízszer a hígítás előtt. Ne rázza.

• Hígítás előtt a felolvasztott diszperzió fehér vagy törtfehér, átlátszatlan amorf részecskéket

tartalmazhat.

• A kiolvadt vakcinát az eredeti injekciós üvegében kell felhígítani 1,1 ml mennyiségű

9 mg/ml-es (0,9%-os), injekcióhoz való nátrium-klorid oldattal, egy 21 G-s vagy vékonyabb

tű és aszeptikus technika alkalmazásával.

• Egyenlítse ki az injekciós üvegben levő nyomást, mielőtt kihúzza a tűt a gumidugóból; ehhez

szívjon fel 1,1 ml levegőt az üres oldószeres fecskendőbe.

• Óvatosan fordítsa fejjel lefelé 10-szer a felhígított diszperziót. Ne rázza.
• A felhígított vakcinának átlátszó vagy enyhén opálos színű diszperziónak kell lennie, amely

nem tartalmaz látható részecskéket. Ne használja fel a felhígított vakcinát, ha részecskék láthatók benne vagy elszíneződést tapasztal.

• A hígított diszperziót tartalmazó injekciós üvegekre fel kell írni a megfelelő megsemmisítési

napot és időpontot.

• Hígítás után tárolja +2 és +30 °C közötti hőmérsékleten, és használja fel 12 órán belül.
• Ne fagyassza, ne rázza a hígított diszperziót. Hűtőszekrényben történő tárolás után hagyja a

hígított diszperziót szobahőmérsékletűre melegedni a felhasználás előtt. A 0,3 ml-es adagok elkészítése

• Hígítás után az injekciós üveg 1,58 ml-t tartalmaz, melyből 3, egyenként 0,3 ml-es adag

nyerhető ki.

• Aszeptikus technikával tisztítsa meg az injekciós üveg dugóját egyszer használatos

antiszeptikus törlőkendővel.

• Szívjon fel 0,3 ml Comirnaty KP.2-t 6 hónapos – 4 éves csecsemőknek és gyermekeknek.

Hagyományos fecskendő és/vagy tű használható a 3 adag egy üvegből történő kinyeréséhez.

• Minden dózisnak 0,3 ml vakcinát kell tartalmaznia.
• Ha az injekciós üvegből nem nyerhető már ki a teljes adag (0,3 ml), semmisítse meg az üveget

és annak tartalmát.

• A hígítás után 12 órán belül fel nem használt vakcinát semmisítse meg.

Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

BioNTech Manufacturing GmbH An der Goldgrube 12 55131 Mainz Németország Tel.: +49 6131 9084-0 Fax: +49 6131 9084-2121 service@biontech.de

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1528/042

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. december 21. A legutóbbi megújítás dátuma: 2022. október 10.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Comirnaty LP.8.1 30 mikrogramm/adag diszperziós injekció Comirnaty LP.8.1 30 mikrogramm/adag diszperziós injekció előretöltött fecskendőben Comirnaty LP.8.1 10 mikrogramm/adag diszperziós injekció COVID-19 mRNS vakcina

1. táblázat Comirnaty LP.8.1 minőségi és mennyiségi összetétel

30 mikrogramm Többadagos LP.8.1-et kódoló Comirnaty LP.8.1 injekciós üveg 6, egyenként 0,3 ml-es mRNS-t – egy 30 mikrogramm/adag (2,25 ml) adag COVID-19 diszperziós injekció (szürke kupak) mRNS vakcinát – tartalmaz (nukleozid- Comirnaty LP.8.1 módosított, lipid 30 mikrogramm/adag Előretöltött nanorészecskékbe diszperziós injekció fecskendő ágyazva) előretöltött fecskendőben adagonként (0,3 ml). 10 mikrogramm LP.8.1-et kódoló Egyadagos mRNS-t – egy injekciós üveg Egy, 0,3 ml-es adag COVID-19 (kék kupak) Comirnaty LP.8.1 tartalmaz 10 mikrogramm/adag (nukleoziddiszperziós injekció Többadagos módosított, lipid injekciós üveg 6, egyenként 0,3 ml-es nanorészecskékbe (2,25 ml) (kék adag ágyazva) kupak) adagonként (0,3 ml). Az LP.8.1-et kódoló mRNS egy egyszálú, 5’-cap struktúrát hordozó messenger RNS (mRNS), amelyet sejtmentes in vitro transzkripcióval állítanak elő a SARS-CoV-2 virális tüske (spike, S) proteinjét kódoló DNS-templátokról (Omicron LP.8.1). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

A Comirnaty LP.8.1 30 mikrogramm/adag diszperziós injekció fehértől törtfehérig terjedő színű diszperzió (pH: 6,9 7,9). A Comirnaty LP.8.1 10 mikrogramm/adag diszperziós injekció átlátszó vagy enyhén opálos színű diszperzió (pH: 6,9-7,9).

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Comirnaty LP.8.1 10 mikrogramm/adag diszperziós injekció aktív immunizálásra javallott a SARS-CoV-2 által okozott COVID-19-betegség megelőzésére 5 éves és idősebb személyek körében. A vakcinát a hivatalos ajánlások szerint kell alkalmazni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Comirnaty LP.8.1 30 mikrogramm/adag diszperziós injekciót intramuscularisan kell beadni egyetlen

Korábban COVID-19-vakcinát kapott személyeknél a Comirnaty LP.8.1-et a COVID-19-vakcina legutóbbi dózisa után legalább 3 hónappal kell beadni. 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekek A Comirnaty LP.8.1 10 mikrogramm/adag diszperziós injekciót intramuscularisan kell beadni egyetlen

Korábban COVID-19-vakcinát kapott személyeknél a Comirnaty LP.8.1 készítményt a COVID-19vakcina legutóbbi dózisa után legalább 3 hónappal kell beadni. Súlyosan immunkompromittált személyek Súlyosan immunkompromittált személyeknek további dózisok is adhatók a nemzeti oltási ajánlásokkal összhangban (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők

A vakcina biztonságosságát és hatásosságát 6 hónapnál fiatalabb csecsemők esetében nem igazolták.

Az alkalmazás módja A Comirnaty LP.8.1 diszperziós injekciót intramuscularisan kell beadni (lásd 6.6 pont). Felhasználás

A preferált beadási hely a felkar deltaizma. Tilos beadni a vakcinát intravascularisan, subcutan vagy intradermalisan. Tilos a vakcinát más vakcinával vagy gyógyszerrel azonos fecskendőben összekeverni. A vakcina beadása előtt elvégzendő óvintézkedéseket lásd a 4.4 pontban. A vakcina kiolvasztására, kezelésére és ártalmatlanítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Egyadagos injekciós üveg A Comirnaty LP.8.1 egyadagos injekciós üvege a vakcina 0,3 ml-es adagját tartalmazza.

• Szívjon fel egy 0,3 ml-es adag Comirnaty LP.8.1-et.

Többadagos injekciós üveg A Comirnaty LP.8.1 többadagos injekciós üvege a vakcina 6, egyenként 0,3 ml-es adagját tartalmazza.

• minden dózis 0,3 ml vakcinát tartalmazzon.
• ha az injekciós üvegből nem nyerhető már ki 0,3 ml teljes dózis, semmisítse meg az üveget és

annak maradék tartalmát.

• több üveg maradék tartalmából nem szabad összeállítani egy újabb adagot.

• A Comirnaty LP.8.1 a vakcina egy, 0,3 ml-es adagját tartalmazza egyadagos előretöltött

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Általános javaslatok Túlérzékenység és anafilaxia Anafilaxiás eseményekről számoltak be. Megfelelő orvosi kezelésnek és felügyeletnek rendelkezésre kell állnia a vakcina beadása után jelentkező anafilaxiás reakció esetére. A vakcina beadását követően szoros megfigyelés ajánlott legalább 15 percig. A Comirnaty egy korábbi dózisára anafilaxiás reakcióval reagáló személyeknek nem adható további dózis a vakcinából. Myocarditis és pericarditis A Comirnaty alkalmazását követően a myocarditis és pericarditis fokozott kockázata áll fenn. Ezek a betegségek akár az oltást követő néhány napon belül is jelentkezhetnek, és kialakulásuk általában

14 napon belül megtörtént. Gyakrabban figyelték meg őket a második oltást követően, és nagyobb gyakorisággal a fiatalabb férfiaknál (lásd 4.8 pont). A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a legtöbb eset meggyógyul. Egyes esetek intenzív ellátást igényeltek, és halálos kimenetelű eseteket is megfigyeltek. Az egészségügyi szakembereknek figyelniük kell a myocarditis és a pericarditis jeleire és tüneteire. A beoltott személyek (ideértve a szülőket és gondozókat is) figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha az oltást követően myocarditisre vagy pericarditisre utaló tüneteket, például (akut és tartós) mellkasi fájdalmat, légszomjat vagy palpitációkat tapasztalnak. Az egészségügyi szakemberek a diagnózis megállapításához és a betegségek kezeléséhez vegyék figyelembe az írásos ajánlásokat és/vagy egyeztessenek szakorvossal. Szorongással kapcsolatos reakciók A vakcina beadásával összefüggésben szorongással kapcsolatos reakciók, köztük vazovagális reakciók (ájulás), hiperventilláció vagy stresszel kapcsolatos reakciók (pl. szédülés, palpitáció, magasabb szívfrekvencia, ingadozó vérnyomás, paraesthesia, hypaesthesia és izzadás) fordulhatnak elő magára a tűszúrásra adott válaszként. A stresszel kapcsolatos reakciók átmenetiek és maguktól elmúlnak. Az oltott személyeknek javasolni kell, hogy tájékoztassák az oltást beadó személyt a tüneteikről, hogy azokat értékelhesse. Fontos óvintézkedéseket alkalmazni az ájulás miatti sérülések elkerülése érdekében. Egyidejűleg fennálló betegségek A vakcina beadását el kell halasztani, ha az egyénnek magas lázzal járó akut betegsége vagy akut fertőzése van. Kisebb fertőzés és/vagy hőemelkedés miatt nem kell az oltást halasztani. Thrombocytopenia és koagulációs zavar Mint minden intramuscularis injekciónál, a vakcina beadása során körültekintéssel kell eljárni az antikoaguláns terápiát kapó vagy thrombocytopeniás, illetve véralvadási zavarban (például hemofíliában) szenvedő egyéneknél, mivel náluk vérzés vagy véraláfutás fordulhat elő az intramuscularis alkalmazást követően. Immunkompromittált személyek A biztonságosságot és az immunogenitást korlátozott számú immunkompromittált személynél vizsgálták, beleértve az immunszuppresszáns kezelést kapó személyeket (lásd 4.8 és 5.1 pont). A Comirnaty LP.8.1 hatásossága az immunkompromittált személyek esetében kisebb lehet. A védettség ideje A vakcina által biztosított védelem ideje nem ismert, mert meghatározása folyamatban van a jelenleg zajló klinikai vizsgálatok során. A vakcina hatásosságának korlátai Mint minden vakcinánál, a Comirnaty LP.8.1-gyel végzett vakcináció esetében is előfordulhat, hogy az nem véd meg minden beoltott személyt. Lehetséges, hogy az oltottak nem lesznek teljesen védettek a vakcina beadását követő 7. napig.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Comirnaty LP.8.1 30 mikrogramm/adag diszperziós injekció beadható a szezonális influenza elleni

18 éves és idősebb egyéneknél a Comirnaty LP.8.1 pneumococcus konjugált vakcinával (PCV)

18 éves és idősebb egyéneknél a Comirnaty LP.8.1 respiratorikus szinciciális vírus (RSV) elleni

65 éves és idősebb egyéneknél a Comirnaty LP.8.1 RSV elleni adjuvánsmentes rekombináns fehérjevakcinával és nagy dózisú influenza elleni vakcinával egyidejűleg is beadható. A különböző injekciós vakcinákat eltérő injekciós helyeken kell beadni. A Comirnaty LP.8.1 10 mikrogramm/adag diszperziós injekció más vakcinákkal történő egyidejű alkalmazását nem vizsgálták.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A Comirnaty LP.8.1 terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében még nem állnak rendelkezésre adatok.

Comirnaty LP.8.1 alkalmazható terheseknél.

A Comirnaty LP.8.1 szoptatás alatt történő alkalmazása tekintetében még nem állnak rendelkezésre adatok.

LP.8.1 alkalmazható szoptató anyáknál.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Comirnaty LP.8.1 nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban a 4.8 pontban felsorolt hatások némelyike

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összegzése A Comirnaty LP.8.1 biztonságosságára a korábbi Comirnaty vakcinák biztonságossági adataiból lehet következtetni. Eredetileg jóváhagyott Comirnaty vakcina 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekek – 2 dózis után

A 3. vizsgálatban (Study 3) összesen 3109 gyermek (5-11 évesek) kapott legalább 1 dózis eredetileg jóváhagyott Comirnaty 10 mikrogramm vakcinát, és összesen 1538 gyermek (5-11 évesek) kapott placebót. A II/III. fázisú 3. vizsgálat elemzésekor – amelyet a 2022. május 20-i határideig gyűjtött adatokkal végeztek – 2206 gyermeket (1481 fő a Comirnaty 10 mikrogramm-csoportban és 725 fő a placebocsoportban) követtek a Comirnaty 10 mikrogramm második dózisának beadását követően legalább 4 hónapig a placebokontrollos, titkosított elrendezésű utánkövetési időszakban. A 3. vizsgálat biztonságossági értékelése folyamatban van. A Comirnaty átfogó biztonságossági profilja az 5-11 évesek körében hasonló volt a 16 éves és idősebb résztvevők körében megfigyeltekhez. Azon 5-11 éves gyermekek körében, akik 2 dózist kaptak, a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: fájdalom az injekció beadásának helyén (> 80%), fáradtságérzés (> 50%), fejfájás (> 30%), az injekció beadási helyén jelentkező bőrpír és duzzanat (≥ 20%), izomfájdalom, hidegrázás és hasmenés (> 10%). 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekek – emlékeztető dózis után A 3. vizsgálat (Study 3) egy alvizsgálatában összesen 2408 gyermek (5-11 évesek) kapott Comirnaty 10 mikrogramm emlékeztető dózist az elsődleges sorozat befejezése után legalább 5 hónappal (5,3-19,4 hónap). A II/III. fázisú 3. vizsgálat elemzéseit a 2023. február 28-i határideig gyűjtött adatokkal végezték (medián utánkövetési idő 6,4 hónap volt). Az emlékeztető dózis átfogó biztonságossági profilja hasonló volt az első vakcinasorozat után megfigyelthez. Az 5-11 éves gyermekek körében az emlékeztető dózis után a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: fájdalom az injekció beadásának helyén (> 60%), fáradtságérzés (> 30%), fejfájás (> 20%), izomfájdalom, hidegrázás, az injekció beadási helyén jelentkező bőrpír és duzzanat (> 10%). 12-15 éves gyermekek és serdülők – 2 dózis után A 2. vizsgálat hosszú távú biztonságossági utánkövetésének elemzésében 2260, 12 és 15 év közötti életkorú résztvevő (1131 fő a Comirnaty csoportban és 1129 fő a placebocsoportban) adatai szerepeltek. Közülük 1559 e korcsoportba tartozó résztvevőt (786 fő a Comirnaty csoportban és 773 fő a placebocsoportban) a második dózis beadását követően ≥ 4 hónapig követtek. A Comirnaty teljes biztonságossági profilja a 12-15 éves serdülők körében hasonló volt a 16 éves és idősebb résztvevők körében megfigyeltekhez. A 2 adagban részesülő 12-15 évesek körében a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: fájdalom az injekció beadásának helyén (> 90%), fáradtságérzés és fejfájás (> 70%), izomfájdalom és hidegrázás (> 40%), ízületi fájdalom és láz (> 20%). 16 éves és idősebb résztvevők – 2 dózis után A 2. vizsgálatban (Study 2) összesen 22 026 fő –16 éves és idősebb résztvevő – kapott legalább 1 dózis eredetileg jóváhagyott Comirnaty vakcinát, és összesen 22 021 fő – 16 éves és idősebb résztvevő – kapott placebót (köztük 16 és 17 éves korú serdülők is, a vakcinát kapó csoportban 138 fő, a placebót kapó csoportban pedig 145 fő). Összesen 20 519, 16 éves és idősebb résztvevő kapott 2 dózis Comirnaty készítményt. A 2. vizsgálat (Study 2) elemzésének idején összesen 25 651 (58,2%) fő 16 éves és idősebb résztvevőt (13 031 fő a Comirnaty csoportban és 12 620 fő a placebocsoportban) követtek a második dózis beadása után ≥ 4 hónapig, az adatgyűjtés leállítási ideje 2021. március 13. volt a placebokontrollos, titkosított elrendezésű utánkövetési időszakban, egészen a titkosítás feloldásáig. Ez összesen 15 111, (7704 fő a Comirnaty csoportban és 7407 fő a placebocsoportban), 16-55 éves résztvevőt, és összesen 10 540 (5327 fő a Comirnaty csoportban és 5213 fő a placebocsoportban) 56 éves és idősebb résztvevőt jelent. A 16 éves és idősebb, 2 dózisban részesülő résztvevők körében leggyakrabban előforduló mellékhatások a következők voltak: fájdalom a beadás helyén (> 80%), fáradtságérzés (> 60%), fejfájás (> 50%), izomfájdalom (>40%), hidegrázás (> 30%), ízületi fájdalom (> 20%), valamint láz és az injekció beadási helyén jelentkező duzzanat (> 10%), és ezek általában enyhék vagy közepesen

súlyosak voltak, és a vakcina beadása után pár napon belül elmúltak. A magasabb életkorral a reaktogenitási események előfordulási gyakorisága némileg csökken. A kiinduláskor SARS-CoV-2-re szeropozitív, Comirnaty készítményt kapó 545, 16 éves és idősebb résztvevő biztonságossági profilja hasonló volt az átlagpopulációéhoz. 12 éves és idősebb résztvevők – emlékeztető dózis után A II/III. fázisú 2. vizsgálat (Study 2) egy alcsoportja, 18 és 55 év közötti 306 felnőtt, akik teljesítették a Comirnaty eredeti 2 adagos kezelési sémáját, emlékeztető dózis Comirnaty készítményt kaptak megközelítőleg 6 hónappal (4,8-8,0 hónappal) a 2. dózis beadása után. Azoknál a résztvevőknél, akik emlékeztető dózist kaptak, a medián utánkövetési idő 8,3 hónap (1,1–8,5 hónap) volt, és 301 résztvevőt követtek ≥ 6 hónapig az emlékeztető dózis beadástól a záró dátumig (2021. november 22). Az emlékeztető dózis teljes biztonságossági profilja hasonló volt a 2. dózis után tapasztaltakhoz. A 18 és 55 év közötti résztvevők leggyakoribb mellékhatásai a következők voltak: fájdalom az injekció beadásának helyén (> 80%), fáradtságérzés (> 60%), fejfájás (> 40%), izomfájdalom (> 30%), hidegrázás és ízületi fájdalom (> 20%). A 4. vizsgálat (Study 4) egy placebokontrollos, emlékeztető dózist alkalmazó vizsgálat, amelyben olyan 16 éves és idősebb személyek vettek részt, akik korábban részt vettek a 2. vizsgálatban (Study 2). A résztvevők emlékeztető dózis Comirnaty készítményt (5081 fő) vagy placebót (5044 fő) kaptak a Comirnaty második dózisa után legalább 6 hónappal. Azoknál a résztvevőknél, akik emlékeztető dózist kaptak, a medián utánkövetési idő 2,8 hónap (0,3–7,5 hónap) volt a placebokontrollos, titkosított elrendezésű utánkövetési időszakban az emlékeztető dózis beadástól a záró dátumig (2022. február 8). Közülük 1281 résztvevőt (895 Comirnaty és 386 placebo) követtek ≥ 4 hónapig a Comirnaty emlékeztető dózisának beadástól. A Comirnaty készítménnyel kapcsolatban új mellékhatást nem azonosítottak. A II/III. fázisú 2. vizsgálat (Study 2) egy alcsoportja, 12 és 15 év közötti 825 serdülő, akik teljesítették a Comirnaty eredeti 2 dózisos kezelési sémáját, emlékeztető dózis Comirnaty készítményt kaptak megközelítőleg 11,2 hónappal (tartomány: 6,3–20,1 hónappal) a 2. dózis beadása után. Összességében azoknál a résztvevőknél, akik emlékeztető dózist kaptak, a medián utánkövetési idő 9,5 hónap (tartomány: 1,5–10,7 hónap) volt a záró dátumig (2022. november 3.) rendelkezésre álló adatok alapján. A Comirnaty készítménnyel kapcsolatban új mellékhatást nem azonosítottak. 12 éves és idősebb résztvevők – következő emlékeztető dózisok után A 12 éves és idősebb résztvevőknél a Comirnaty emlékeztető dózisának biztonságosságára a 18 éves és idősebb résztvevőknél a Comirnaty emlékeztető dózisával végzett vizsgálatok biztonságossági adataiból lehet következtetni. 325 olyan 18 – ≤55 éves felnőtt, aki már kapott 3 dózis Comirnaty készítményt, emlékeztető dózis (negyedik dózis) Comirnaty oltásban részesült 90-180 nappal a 3. dózis beadása után. A Comirnaty emlékeztető oltást (negyedik dózis) kapó résztvevők medián utánkövetési ideje legalább 1,4 hónap volt a záró dátumig (2022. március 11.) Ezeknél a résztvevőknél a leggyakoribb mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom (> 70%), a fáradtságérzés (>60%), a fejfájás (>40%), az izomfájdalom és hidegrázás (> 20%), valamint az ízületi fájdalom (> 10%) voltak. A III. fázisú 4. vizsgálat (Study 4) alcsoportjában 305 olyan >55 éves felnőtt, aki már kapott 3 dózis Comirnaty készítményt, emlékeztető dózis (negyedik dózis) Comirnaty oltásban részesült 5-12 hónappal a 3. dózis beadása után. A Comirnaty emlékeztető oltást (negyedik dózis) kapó résztvevők medián utánkövetési ideje legalább 1,7 hónap volt a záró dátumig (2022. május 16.). A Comirnaty emlékeztető dózis (negyedik dózis) teljes biztonságossági profilja hasonló volt a Comirnaty emlékeztető dózis (harmadik dózis) után tapasztaltakhoz. Az >55 éves résztvevők leggyakoribb mellékhatásai a következők voltak: fájdalom az injekció beadásának helyén (> 60%), fáradtságérzés (> 40%), fejfájás (> 20%), izomfájdalom és hidegrázás (> 10%).

Emlékeztető dózis más engedélyezett COVID-19-vakcina első vakcinasorozata után Öt független vizsgálatban a Comirnaty emlékeztető dózisát olyan személyeknél alkalmazták, akiknél egy másik engedélyezett COVID-19-vakcinával végezték az elsődleges vakcinációt (heterológ emlékeztető dózis), új biztonságossági probléma nem jelentkezett. Omicron-adaptált Comirnaty 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekek – emlékeztető (negyedik dózis) után A 6. vizsgálat (III. fázis) alcsoportjában 113, 5-11 éves résztvevő, aki már kapott 3 dózis Comirnaty készítményt, emlékeztető (negyedik dózis) Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (5/5 mikrogramm) oltásban részesült 2,6-8,5 hónappal a 3. dózis beadása után. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető oltást (negyedik dózis) kapó résztvevők medián utánkövetési ideje 6,3 hónap volt. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető dózis (negyedik dózis) teljes biztonságossági profilja hasonló volt a 3 dózis után tapasztaltakhoz. Az 5-11 éves résztvevőknél a leggyakoribb mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom (> 60%), fáradtságérzés (> 40%), fejfájás (> 20%) és izomfájdalom (> 10%) voltak. 12 éves és idősebb résztvevők – Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető dózisa után (negyedik dózis) Az 5. vizsgálat (II/III. fázis) egyik alcsoportjában 107, 12-17 éves, 313, 18-55 éves és 306, 56 éves és idősebb résztvevő, aki már kapott 3 dózis Comirnaty készítményt, emlékeztető dózis (negyedik dózis) Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (15/15 mikrogramm) oltásban részesült 5,4-16,9 hónappal a

1. dózis beadása után. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető oltást (negyedik dózis)

kapó résztvevők medián utánkövetési ideje legalább 1,5 hónap volt. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető dózis (negyedik dózis) teljes biztonságossági profilja hasonló volt a 3 dózis után tapasztaltakhoz. A 12 éves és idősebb résztvevőknél a leggyakoribb mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom (> 60%), fáradtságérzés (> 50%), fejfájás (> 40%), izomfájdalom (> 20%), hidegrázás (> 10%) és ízületi fájdalom (> 10%) voltak. A Comirnaty és a Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 klinikai vizsgálatokban és a Comirnaty forgalomba hozatalát követően az 5 éves és idősebb személyeknél megfigyelt mellékhatásainak táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatok során és az engedélyezést követően megfigyelt mellékhatások felsorolása alább található a következő gyakorisági kategóriák szerint: Nagyon gyakori (≥ 1/10), Gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), Nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), Ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), Nagyon ritka (< 1/10 000), Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat. A Comirnaty és a Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 klinikai vizsgálataiban és a

Comirnaty forgalomba hozatalt követően az 5 éves és idősebb személyeknél

megfigyelt mellékhatásai

Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatások

a Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Gyakori Lymphadenopathia betegségek és tünetek Immunrendszeri betegségek és Nem gyakori Túlérzékenységi reakciók (pl. bőrkiütés, b b tünetek pruritus, csalánkiütés , angioödéma ) Nem ismert Anafilaxia Anyagcsere- és táplálkozási Nem gyakori Csökkent étvágy betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Álmatlanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás d Nem gyakori Szédülés ; letargia c Ritka Akut perifériás arcidegbénulás d d Nem ismert Paraesthesia ;hypaesthesia

d d Szívbetegségek és a szívvel Nagyon ritka Myocarditis ; pericarditis kapcsolatos tünetek d Emésztőrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Hasmenés tünetek d,j Gyakori Hányinger; hányás A bőr és a bőr alatti szövet Nem gyakori Hyperhidrosis; éjszakai izzadás betegségei és tünetei d Nem ismert Erythema multiforme A csont- és izomrendszer, valamint Nagyon gyakori Ízületi fájdalom; izomfájdalom a kötőszövet betegségei és tünetei e Nem gyakori Végtagfájdalom i A nemi szervekkel és az emlőkkel Nem ismert Erős menstruációs vérzés kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás Nagyon gyakori Fájdalom a beadás helyén; f helyén fellépő reakciók fáradtságérzés; hidegrázás; láz; duzzanat a beadás helyén h Gyakori Bőrpír a beadás helyén Nem gyakori Asthenia; rossz közérzet; pruritus az injekció beadási helyén d Nem ismert Fokozott duzzanat az oltott végtagon ; g az arc duzzanata

1. Ötéves és idősebb résztvevőknél gyakrabban jelentettek lymphadenopathiát az emlékeztető dózis beadása

után (≤ 2,8%) mint az első vakcinasorozat után (≤ 0,9%).

1. Az önállóan jelentkező csalánkiütés és angioödéma gyakorisági besorolása: ritka.
2. A klinikai vizsgálat biztonságossági utánkövetése során 2020. november 14-ig 4 résztvevőnél jelentettek akut

perifériás arcidegbénulást a COVID-19 mRNS vakcina csoportban. Az arcidegbénulás kezdete egy oltottnál az 1. dózist követő 37. napon volt (ez a résztvevő nem kapott 2. dózist), valamint három oltottnál a 2. dózist követő 3., 9. és 48. napon. A placebocsoportban nem jelentettek akut perifériás arcidegbénulást.

1. A forgalomba hozatalt követően megállapított mellékhatás.
2. Arra a karra vonatkozik, amelyikbe az oltást beadták.
3. A második dózis után gyakrabban fordult elő láz, mint az első dózis után.
4. A forgalomba hozatalt követően az arc duzzanatáról számoltak be a vakcinát kapó olyan személyeknél,

akiknél korábban dermatológiai töltőanyag-injekciót alkalmaztak.

1. 5-11 éves gyermekeknél és az 5 éves és idősebb immunkompromittált résztvevőknél gyakrabban (nagyon

gyakori) alakult ki bőrpír a beadás helyén.

1. A legtöbb eset nem súlyos lefolyásúnak és átmeneti jellegűnek bizonyult.
2. A 18 éves és idősebb terhes nőknél és az 5-18 éves immunkompromittált résztvevőknél a hányás gyakorisági

besorolása: nagyon gyakori. Különleges betegcsoportok Terhes résztvevők csecsemői – 2 dózis Comirnaty után Egy II/III. fázisú, placebokontrollos vizsgálat, a C4591015 vizsgálat (9. vizsgálat) során összesen 346 terhes, Comirnaty készítményt (n = 173) vagy placebót (n = 173) kapó résztvevőt vizsgáltak. A csecsemőket (Comirnaty n = 167 vagy placebo n = 168) 6 hónapig vizsgálták. Nem állapítottak meg olyan biztonságossági aggályt, amely az anya Comirnaty készítménnyel történő vakcinációjának tulajdonítható. Immunkompromittált résztvevők (felnőttek, serdülők és gyermekek) A C4591024 vizsgálatban (10. vizsgálat) összesen 124 immunkompromittált, 2 éves és idősebb résztvevő kapott Comirnaty készítményt (lásd 5.1 pont). Biztonságosság vakcinák egyidejű beadásakor Szezonális influenza elleni vakcinával egyidejűleg történő beadás A III. fázisú 8. vizsgálatban a 18 és 64 év közötti résztvevőket, akik a Comirnaty készítményt kvadrivalens, szezonális inaktivált influenza elleni vakcinával (seasonal inactivated influenza vaccine, SIIV) együttesen kapták, majd 1 hónappal később placebót kaptak, azon résztvevőkkel hasonlították össze, akik placebóval együtt kapták az inaktivált influenza elleni vakcinát, majd 1 hónappal később csak Comirnaty készítményt kaptak (n = 553–564 résztvevő mindkét csoportban).

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Myocarditis és pericarditis A myocarditis Comirnaty alkalmazása utáni fokozott kockázata a fiatal férfiaknál a legnagyobb (lásd 4.4 pont). Két nagy volumenű európai farmakoepidemiológiai vizsgálat alapján becsülték meg, mekkora többletkockázat a Comirnaty második dózisának beadását követően a fiatalabb férfiak esetében. Az egyik vizsgálat azt mutatta, hogy a második dózis beadása utáni 7 napos időszakban 10 000 főre számítva 0,265-del (95%-os CI: 0,255-0,275) több myocarditis-eset fordult elő a 12-29 éves férfiaknál, mint az expozíciónak ki nem tett személyeknél. A másik vizsgálatban a második dózis beadása utáni 28 napos időszakban 10 000 főre számítva 0,56-dal (95%-os CI: 0,37-0,74) több myocarditis-eset fordult elő a 16-24 éves férfiaknál, mint az expozíciónak ki nem tett személyeknél. Korlátozottan rendelkezésre álló adatok alapján a myocarditis és a pericarditis kockázata a Comirnaty alkalmazása után 5-11 éves gyermekeknél kisebbnek tűnik, mint 12-17 éveseknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikai vizsgálatokban és az engedélyezést követően beszámoltak az ajánlottnál nagyobb dózisú Comirnaty alkalmazásáról. Általánosságban a jelentett túladagolásos nemkívánatos események hasonlóak voltak a Comirnaty ismert mellékhatásprofiljához. Túladagolás esetén az életfunkciók monitorozása és esetleges tüneti kezelés javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: vakcinák, vírusoltások, ATC kód: J07BN01 Hatásmechanizmus A Comirnaty készítményben levő nukleozid-módosított messenger RNS lipid nanorészecskékbe van beágyazva, ami lehetővé teszi a nem replikálódó RNS gazdasejtekbe történő bejutását a SARS-CoV-2 S-antigén átmeneti expressziójának kiváltása érdekében. Az mRNS kódolja a membránhoz rögzített

teljes hosszúságú S-proteint két pontmutációt hordozva a központi hélixben. Ennek a két aminosavnak a prolinra cserélése az S-t az antigén szempontjából kedvező prefúziós konformációban rögzíti. A vakcina egyaránt kiváltja a neutralizáló antitestek termelődését és a sejtes immunválaszt is a tüske- (spike, S) antigénnel szemben, amely hozzájárulhat a COVID-19 elleni védelemhez. Hatásosság Omicron-adaptált Comirnaty

emlékeztető (negyedi dózis) után A 6. vizsgálat egyik alcsoportjának elemzésekor 103, 5-11 éves résztvevő, aki már kapott 2 dózisból álló elsődleges sorozatot és emlékeztető Comirnaty adagot, emlékeztető dózis (negyedik dózis) Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 oltásban részesült. Az eredmények közé tartoznak az 5-11 éves

dózist kaptak. Azon 5-11 éves résztvevők közül, akik egy negyedik Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 dózist kaptak, és azon 5-11 éves résztvevők közül, akik egy harmadik Comirnaty dózist kaptak, 57,3%, illetve 58,4% lett SARS-CoV-2-pozitív kiinduláskor. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető dózisa (negyedik dózis) után 1 hónappal kapott immunválasz tekintetében általában hasonló Omicron BA.4/BA.5-specifikus neutralizáló titereket váltott ki a 3 dózis Comirnaty készítményt kapó komparátor csoporthoz képest. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 továbbá hasonló referenciatörzs-specifikus titereket váltott ki a komparátorcsoport titereihez képest. A vakcina immunogenitási eredményei a 3. táblázatban szerepelnek az emlékeztető dózis után 5-11 éves résztvevők körében.

vagy volt, vagy nem volt fertőzésre utaló jel – 5-11 éves életkor – értékelhető

immunogenitási populáció

Vakcinacsoport (kijelölés/randomizálás szerint)

6. vizsgálat

Comirnaty

(Original/Omicron 3. vizsgálat 6. vizsgálat

BA.4/BA.5) Comirnaty Comirnaty

10 mikrogramm 10 mikrogramm (Original/Omicron

4. dózis és 3. dózis és BA.4/BA.5)/Comirnaty

SARS-CoV-2 1 hónappal a 4. dózis után 1 hónappal a 3. dózis után 10 mikrogramm

c c d

neutralizáló Mintavétel GMT GMT GMR

a b c b c d

assay i időpont n (95%-os CI) n (95%-os CI) (95%-os CI )

488.3 248,3 Omicron - Oltás előtt 102 (361,9, 658,8) 112 (187,2, 329,5) BA.4-5 - NT50 (titer)

2 904,0 1 323,1 - Referenciatörzs Oltás előtt 102 (2372,6, 3554,5) 113 (1055,7, 1658,2) e - 1 hónap 102 (7108,9, 9564,9) 113 (6331,5, 8267,8) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMR = geometriaiátlag-arány; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás alsó határa; LS = legkisebb négyzet; N-kötés= SARS-CoV-2 nukleoprotein-kötés; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2.

1. A vérvétel protokollban megadott időpontjai.
2. n = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma egy konkrét assay

esetén az adott mintavételi időpontban.

1. A GMT-ket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek átlagos logaritmusának és a megfelelő CI-k

hatványozásával számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket

számították ki a logaritmikusan transzformált vizsgálati eredmények elemzése alapján lineáris regressziós

modellel a kiindulási logaritmikusan transzformált neutralizáló titerek, a kiindulási fertőzési státusz és a vakcinacsoport, mint együttes változók feltételével.

1. A SARS-CoV-2 NT50 értéket validált 384 lyukú assay felületen határozták meg (eredeti törzs

[USA-WA1/2020, izolálva 2020 januárjában] és Omicron B.1.1.529 BA.4/BA.5-ös alvariáns). A 12 éves és idősebb résztvevők immunogenitása – az emlékeztető (negyedik) dózis után Az 5. vizsgálat egyik alcsoportjában 105, 12-17 éves, 297, 18-55 éves és 286, 56 éves és idősebb résztvevő, aki már kapott 2 dózisból álló elsődleges sorozatot és emlékeztető Comirnaty adagot, emlékeztető dózis (negyedik dózis) Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 oltásban részesült. A 12– 17 éves résztvevőknek 75,2%-a, a 18–55 éves résztvevőknek 71,7%-a, az 56 éves és idősebb résztvevőknek 61,5%-a bizonyult SARS-CoV-2-pozitívnak a kiinduláskor. Az Omicron BA.4-5 és a referenciatörzs elleni neutralizáló antitestek titerének 50%-os értékének (NT50) olyan 56 éves és idősebb résztvevők körében történő elemzése alapján, akik az 5. vizsgálatban emlékeztető Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 dózist (negyedik adagot) kaptak, a 4. vizsgálat azon résztvevői alcsoportjához hasonlítva, akik emlékeztető Comirnaty dózist (negyedik adagot) kaptak, a Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 szuperioritást mutatott a Comirnaty készítményhez képest, a geometriai átlag aránya (geometric mean ratio, GMR) alapján, és non-inferioritást a szerológiai válasz-

Az Omicron BA.4/BA.5 NT50 elemzése a 18-55 éves résztvevők körében az 56 éves és idősebb résztvevőkhöz képest, akik az 5. vizsgálatban emlékeztető Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 dózist (negyedik adagot) kaptak, az Omicron BA.4-5 elleni válasz tekintetében non-inferioritást mutatott a 18-55 éves résztvevők körében az 56 éves és idősebb résztvevőkhöz képest a GMR és a szerológiai válasz-arányok közti különbség esetén egyaránt (4. táblázat). A vizsgálatban az Omicron BA.4-5 SARS-CoV-2 és a referenciatörzsek elleni NT50-szintet is értékelték a vakcina beadása előtt és utána 1 hónappal azon résztvevők körében, akik emlékeztető (4.) dózist kaptak (5. táblázat).

4. táblázat. SARS-CoV-2 geometriai átlag titer értékek (NT50) és a szerológiai választ mutató

résztvevők százalékos aránybeli különbségének összehasonlítása a vakcinasorozat

után 1 hónappal – Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 az 5. vizsgálatból és

Comirnaty a 4. vizsgálat alcsoportjából – a résztvevőknél vagy volt, vagy nem volt

SARS-CoV-2-fertőzésre utaló jel – értékelhető immunogenitási populáció

SARS-CoV-2 GMT-k (NT50) a vakcinasorozat után 1 hónappal

5. vizsgálat 4. vizsgálat

Comirnaty alcsoportja Korcsoport- Vakcinacsoport-

Original/Omicron BA.4-5 Comirnaty összehasonlítás összehasonlítás

Comirnaty

Original/ ≥ 56 éves életkor

Omicron BA.4-5 Comirnaty

18-55 éves Original/

18-55 éves 56 éves és 56 éves és idősebb életkor/≥ 56 éves Omicron BA.4-5

életkor idősebb életkor életkor életkor /Comirnaty

c b b

SARS-CoV-2 GMT GMT GMT

c c

neutralizáló (95%-os (95%-os (95%-os GMR GMR

a c a b a b c c

assay n CI) n CI ) n CI ) (95%-os CI) (95%-os CI)

4455,9 4158,1 938.9 Omicron BA.4-5 - 0,98 2.91 d 297 (3851,7, 284 (3554,8, 282 (802,3, e f NT50 (titer) (0,83, 1,16) (2,45, 3,44) 5154,8) 4863,8) 1098,8) 16 250,1 10 415,5 Referenciatörzs– 1.38 d - - 286 (14 499,2, 289 (9366,7, g NT50 (titer) (1,22, 1,56) 18 212,4) 11 581,8)

A szerológiai választ mutató résztvevők százalékos aránybeli különbsége a vakcinasorozat után

1 hónappal

4. vizsgálat Vakcinacsoport-

Comirnaty Korcsoport-

alcsoportja összehasonlítás

Original/Omicron BA.4-5 összehasonlítás

Comirnaty ≥ 56 éves életkor

Comirnaty

Comirnaty

Original/Omicro

18-55 éves 56 éves és 56 éves és idősebb Original/

n BA.4-5

életkor idősebb életkor életkor Omicron BA.4-5

18-55 éves életkor

/Comirnaty

/≥ 56

i i i

SARS-CoV-2 n (%) n (%) n (%) k k

neutralizáló N (95%-os N (95%-os N (95%-os l

l

k k j (95%-os CI) (95%-os CI)

assay CI ) CI ) CI)

Omicron BA.4-5 - 180 (61,2) 188 (66,7) 127 (46,5) -3,03 26,77 d 294 282 273 m n NT50 (titer) (55,4, (60,8, (40,5, 52,6) (-9,68, 3,63) (19,59, 33,95) 66,8) 72,1) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMR = geometriaiátlag-arány; GMT = geometriai átlag titer;

SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2. Megjegyzés: A szerológiai válasz a kiindulási értékhez képest ≥ 4-szeres emelkedést jelent. Ha a kiindulási érték az LLOQ alatt van, az oltás utáni ≥ 4 × LLOQ-érték szerológiai válasznak minősül.

1. n = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az adott mintavételi

időpontban.

számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-re állították.

1. A GMR-ket és a kétoldalas 95%-os CI-ket az LS-átlagok és a megfelelő CI-k különbségének

hatványozásával számították ki a logaritmikusan transzformált neutralizáló titerek elemzése alapján lineáris regressziós modellel a kiindulási neutralizáló titer (log skála) és a vakcinacsoport vagy korcsoport feltételével.

1. A SARS-CoV-2 NT50 értéket validált 384 lyukú assay felületen határozták meg (eredeti törzs

[USA-WA1/2020, izolálva 2020 januárjában] és Omicron B.1.1.529 BA.4/BA.5-ös alvariáns).

1. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha kétoldalas 97,5%-os CI esetén a GMR alsó határa > 0,67.
2. A szuperioritás akkor valósul meg, ha kétoldalas 97,5%-os CI esetén a GMR alsó határa > 1.
3. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha kétoldalas 97,5%-os CI esetén a GMR alsó határa > 0,67 és a GMR

pontbecslése ≥ 0,8.

1. N = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az adott assay esetén

mind a vakcina beadása előtti időpontban, mind pedig az adott mintavételi időpontban. Ez az érték a százalékszámítás nevezője.

1. n = Az adott vizsgálatra az adott mintavételi időpontban szeropozitív résztvevők száma.
2. Pontos kétoldalas CI, a Clopper–Pearson-módszer alapján.
3. Az arányok közti különbség, százalékosan kifejezve.
4. Kétoldalas CI a Miettinen–Nurminen-módszer alapján a kiindulási neutralizálótiter-kategória szerint

rétegezve (< medián, ≥ medián) az aránykülönbség esetén. A kiindulási neutralizáló titerek mediánját 2 komparátor csoport összesített adatai alapján számolták ki.

1. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha a szerológiai választ adó résztvevők százalékos különbsége esetén

a kétoldalas 95%-os CI alsó határa > –10%.

1. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha a szerológiai választ adó résztvevők százalékos különbsége esetén

a kétoldalas 95%-os CI alsó határa > –5%.

5. táblázat. Geometriai átlag titer értékek – 5. vizsgálat Comirnaty Original/Omicron BA.4-5

alcsoportjai – az emlékeztető (negyedik adag) előtt és után 1 hónappal – 12 éves vagy

idősebb résztvevők – fertőzésre utaló jellel vagy anélkül – értékelhető

immunogenitási populáció

SARS-CoV-2

12-17 éves életkor 18-55 éves életkor 56 éves vagy idősebb

c c c

Oltás előtt 104 (835,1, 1 464,3) 294 (471,4, 688,2) 284 (365,2, 574,8) Omicron BA.4-5 d 8212,8

• NT50 (titer)

6863,3 (5587,8, 4017,3 3 690,6

d NT50 (titer) 23 641,3 (20 473,1, 16 323,3 16 250,1 1 hónap 105 27 299,8) 296 (14 686,5, 18 142,6) 286 (14 499,2, 18 212,4) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás alsó határa; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2.

1. Protokollban meghatározott vérvételi időpontok.
2. n = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az adott mintavételi

időpontban.

számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-re állították.

1. A SARS-CoV-2 NT50 értéket validált 384 lyukú assay felületen határozták meg (eredeti törzs

[USA-WA1/2020, izolálva 2020 januárjában] és Omicron B.1.1.529 BA.4/BA.4-5-ös alvariáns). Eredetileg jóváhagyott Comirnaty vakcina A 2. vizsgálat (Study 2) multicentrikus, multinacionális, I/II/III. fázisú, randomizált, placebokontrollos, a megfigyelő számára titkosított besorolású, dóziskereső, vakcinajelölt kiválasztási és hatásossági vizsgálat, 12 éves és idősebb résztvevőkkel. A randomizálás életkori csoportok szerint zajlott: 12-15 évesek, 16-55 évesek, illetve 56 évesek és idősebbek; a résztvevők minimum 40%-a a ≥ 56 éves csoportba tartozott. A vizsgálatból kizárták az immunkompromittáltakat, valamint azokat, akiknél korábban klinikailag vagy mikrobiológiailag diagnosztizálták a COVID-19-et. A fennálló stabil betegséggel (definíció: a bevonást megelőző 6 hétben nem kellett jelentősen módosítani a betegség kezelését, illetve nem volt szükség kórházi kezelésre a betegség rosszabbodása miatt) élő résztvevőket beválasztották, illetve azokat is, akiknek stabil HIV- (humán immundeficienciavírus), hepatitisz C- (HCV) vagy hepatitisz B-vírus- (HBV) fertőzésük volt. Hatásosság a 16 éves és idősebb személyeknél – 2 dózis után A 2020. november 14-ig nyert adatok alapján a 2. vizsgálat II/III. fázisában körülbelül

mRNS vakcinát vagy placebót kaphattak. A hatásossági analízisbe azoknak az adatait is bevonták,

résztvevők többsége (93,1%) a második dózist 19-23 nappal az első dózis után kapta meg. A tervek szerint a résztvevőket a második dózis után legfeljebb 24 hónapig követik a COVID-19 elleni védelem biztonságosságának és hatásosságának kiértékeléséhez. A klinikai vizsgálatban a placebo vagy a COVID-19 mRNS vakcina beadásának feltétele volt, hogy a résztvevők az oltás előtt és után legalább 14 napig nem kaptak influenza elleni védőoltást. A klinikai vizsgálatban a placebo vagy a COVID-19 mRNS vakcina beadásának az is feltétele volt, hogy résztvevők nem kaphattak vér/plazmakészítményeket vagy immunglobulinokat a vakcina beadása előtt és után 60 napig.

Az elsődleges hatásossági végpont elemzési populációjába 36 621, 12 éves és idősebb résztvevő (18 242 fő a COVID-19 mRNS vakcina csoportban, és 18 379 fő a placebocsoportban) tartozott,

bizonyítékot. Emellett 134 résztvevő volt 16 és 17 év közötti életkorú (66 fő a COVID-19 mRNS

Az elsődleges hatásossági elemzés idején a résztvevőket a COVID-19 mRNS vakcina csoportban összesen 2214 személyévig, a placebocsoportban pedig összesen 2222 személyévig követték a COVID-19 tünetei tekintetében. Nem voltak jelentős klinikai különbségek a vakcina átfogó hatásosságában azon résztvevőknél, akiknél fennállt a súlyos COVID-19-betegség kockázata, beleértve az 1 vagy több olyan társbetegséggel élőket, amelyek növelik a súlyos COVID-19-betegség kockázatát (pl. asztma, 2 ≥ 30 kg/m -es testtömegindex, krónikus tüdőbetegség, diabetes mellitus, hypertonia). A vakcina hatásosságával kapcsolatos információt a 6. táblázat mutatja be.

6. táblázat. A vakcina hatásossága– Az első COVID-19 megjelenése a 2. dózis beadása utáni

7. naptól, korcsoportonként – résztvevők a fertőzés bizonyítéka nélkül a 2. dózis

utáni 7. nap előtt – értékelhető hatásossági (7 nap) populáció

Az első COVID-19 megjelenése 7 nappal a 2. dózis beadása után olyan résztvevőknél, akiknél

nem volt bizonyíték a korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre*

COVID-19 mRNS

Vakcina Placebo

a a

N = 18 198 N = 18 325 Vakcina hatásossága %

Alcsoport e

Esetek Esetek (95%-os CI)

b b

n1 n1

c d c d

Megfigyelési idő (n2 ) Megfigyelési idő (n2 )

Minden résztvevő 8 162 95,0 2,214 (17 411) 2,222 (17 511) (90,0; 97,9) 16-64 évesek 7 143 95,1 1,706 (13 549) 1,710 (13 618) (89,6; 98,1) 65 évesek és 1 19 94,7 idősebbek 0,508 (3848) 0,511 (3880) (66,7; 99,9) 65-74 évesek 1 14 92,9 0,406 (3074) 0,406 (3095) (53,1, 99,8) 75 évesek és 0 5 100,0 idősebbek 0,102 (774) 0,106 (785) (-13,1; 100,0) Megjegyzés: A megerősített eseteket reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) határozták meg, és legalább egy tünet megfelelt a COVID-19-nek [*Eset definíciója: (legalább 1 az alábbiak közül) láz, új vagy gyakoribb köhögés, új vagy erősebb légszomj, hidegrázás, új vagy erősebb izomfájdalom, újonnan megjelent ízérzésvesztés vagy szaglásvesztés, torokfájás, hasmenés vagy hányás.]

viziten a 2. dózis utáni 7. nap előtt.

1. N = A meghatározott csoportban a résztvevők száma.
2. n1 = A célkitűzés definícióját elérő résztvevők száma.
3. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden részvevőnél, ahol fennállt a

végpont elérésnek kockázata. A COVID-19 esetek felmerülésének időtartama a 2. dózis utáni 7. naptól a megfigyelési idő végéig tart.

1. n2 = Kockázatnak kitett résztvevők száma a végpont eléréséhez.
2. A vakcina hatásosságának kétoldalas konfidenciaintervallumát (CI) a Clopper–Pearson-módszerrel számolták

ki, a megfigyelési idő szerint korrigálva. A CI-t nem korrigálták a multiplicitás szerint.

beadása utáni 7. napot követően 94,6%-os volt a placebóhoz képest (95%-os konfidenciaintervallum: 89,6%‒97,6%) a 16 éves és idősebb – korábban SARS-CoV-2-fertőzésen akár bizonyítottan átesett, akár még nem fertőződött – résztvevőknél. Továbbá, az alcsoportok elsődleges hatásossági végpontjának analízise hasonló hatásossági pontokat mutatott a nemek és etnikai csoportok között. A társbetegségek fennállása összefüggést mutatott a

Frissített hatásossági elemzéseket végeztek további megerősített COVID-19-esetekkel, amelyek a titkosított besorolású, placebokontrollos követés során következtek be, a hatékonysági populációban a

1. dózis utáni legfeljebb 6 hónapos időszakban.

A vakcina hatásosságára vonatkozó frissített információkat a 7. táblázat tartalmazza.

7. táblázat. A vakcina hatásossága – Az első COVID-19-eset megjelenése a 2. dózis beadása utáni

7. naptól, korcsoportonként – résztvevők a korábbi SARS-CoV-2-fertőzés

bizonyítéka nélkül a 2. dózis utáni 7. nap előtt – értékelhető hatásossági (7 nap)

populáció a placebokontrollos utánkövetési időszakban

COVID-19 mRNS

Vakcina Placebo

a a

N = 20 998 N = 21 096 Vakcina hatásossága %

Alcsoport e

Esetek Esetek (95%-os CI)

b b

n1 n1

c d c d

Megfigyelési idő (n2 ) Megfigyelési idő (n2 )

f Minden résztvevő 77 850 91,3 6,247 (20 712) 6,003 (20 713) (89,0; 93,2) 16-64 évesek 70 710 90,6 4,859 (15 519) 4,654 (15 515) (87,9; 92,7) 65 évesek és 7 124 94,5 idősebbek 1,233 (4192) 1,202 (4226) (88,3; 97,8) 65-74 évesek 6 98 94,1 0,994 (3350) 0,966 (3379) (86,6; 97,9) 75 évesek és 1 26 96,2 idősebbek 0,239 (842) 0,237 (847) (76,9; 99,9) Megjegyzés: A megerősített eseteket reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) határozták meg, és legalább egy tünet megfelelt a COVID-19-nek (ilyen tünetek: láz; új vagy erősebb köhögés; új vagy erősebb légszomj; hidegrázás; új vagy erősebb izomfájdalom; újonnan megjelent ízérzésvesztés vagy szaglásvesztés; torokfájás; hasmenés; hányás).

• Minden olyan résztvevőt beleszámítottak, akiknek nem volt bizonyítékuk a korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre

(vagyis az N-kötő antitest [szérum] negatív volt az 1. viziten és a SARS-CoV-2-t nem mutatta ki a NAATvizsgálat [orrkenet] az 1. és 2. viziten), illetve negatív volt a NAAT (orrkenet) bármelyik nem beütemezett viziten a 2. dózis utáni 7. nap előtt.

1. N = A meghatározott csoportban a résztvevők száma.
2. n1 = A célkitűzés definícióját teljesítő résztvevők száma.
3. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden részvevőnél, ahol fennállt a

végpont elérésnek kockázata. A COVID-19-esetek felbukkanásának periódusa a 2. dózis utáni 7. naptól a megfigyelési idő végéig tart.

1. n2 = Kockázatnak kitett résztvevők száma a végpont eléréséhez.
2. A vakcina hatásosságának kétoldalas 95%-os konfidenciaintervallumát (CI) a Clopper–Pearson-módszerrel

számolták ki, a megfigyelési idő szerint korrigálva.

1. Beleértve a 12 és 15 év közötti résztvevők megerősített eseteit: 0 a COVID-19 mRNS vakcina csoportban; 16

a placebocsoportban. A frissített hatásossági elemzésben a COVID-19 mRNS vakcina hatásossága a COVID-19 első előfordulásának megelőzésében a 2. dózist követő 7. naptól a placebóhoz képest 91,1% (95%-os CI 88,8%-93,0%) volt az értékelhető hatásossági populáció résztvevőinél, igazolt korábbi SARS-CoV-2-

az uralkodó keringő törzsek. Ezenkívül az alcsoportok szerinti frissített hatásossági elemzések hasonló hatásossági pontbecsléseket mutattak be nemek, etnikai csoportok, földrajz és a súlyos COVID-19 nagy kockázatával összefüggő belgyógyászati társbetegségekkel élő vagy elhízott résztvevőknél. Hatásosság súlyos COVID-19 ellen A másodlagos hatásossági végpontok frissített hatásossági elemzései alátámasztották a COVID-19 mRNS vakcina előnyeit a súlyos COVID-19 megelőzésében. 2021. március 13-tól a vakcinák hatásosságát a súlyos COVID-19 ellen csak olyan betegeknél mutatták be, akiknél igazolt korábbi SARS-CoV-2-vel való előzetes fertőzés jelenléte vagy hiánya (8. táblázat), mivel a COVID-19-esetek száma a korábban SARS-CoV-2-fertőzésben nem szenvedő résztvevőknél ugyanaz, mint azoknál a résztvevőknél, akiknél előzetesen átestek vagy nem estek át SARS-CoV-2-fertőzésen, mind a COVID-19 mRNS vakcina csoportban, mind a placebocsoportban.

8. táblázat. A vakcina hatásossága – Az első súlyos COVID-19-eset olyan résztvevőknél, akiknél

volt vagy nem volt bizonyíték a korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre* az Élelmiszer- és

Gyógyszerügyi Hivatal (FDA)* ajánlása alapján az 1. dózis után vagy a 2. dózist

követő 7. naptól a placebokontrollos utánkövetés esetén

COVID-19 mRNS

Vakcina Placebo

Vakcina hatásossága %

Esetek Esetek c

a a (95%-os CI )

n1 n1

c b c b

Megfigyelési idő (n2 ) Megfigyelési idő (n2 )

1 30 96,7 d e e 1 21 95,3 f g g

1. dózis után 7 nappal 6,522 (21 649) 6,404 (21 730) (70,9; 99,9)

Megjegyzés: A megerősített eseteket reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) határozták meg, és legalább egy tünet megfelelt a COVID-19-nek (ilyen tünetek: láz; új vagy gyakoribb köhögés; új vagy erősebb légszomj; hidegrázás; új vagy erősebb izomfájdalom; újonnan megjelent ízérzésvesztés vagy szaglásvesztés; torokfájás; hasmenés; hányás).

• A COVID-19 eredetű egy súlyos megbetegedés az FDA meghatározása alapján, ha a COVID-19 megerősített és

az alábbiak közül legalább egy jelen van:

• Nyugalmi klinikai tünetek, amelyek súlyos szisztémás betegségre utalnak (légzésszám ≥30 légzés

percenként, pulzusszám ≥125/perc, oxigénszaturáció ≤93% szobalevegőn, tengerszinten, vagy az artériás oxigén parciális nyomásának aránya a frakcionált belélegzett oxigénhez <300 Hgmm);

• Légzési elégtelenség [nagy áramlású oxigén, nem invazív lélegeztetés, gépi lélegeztetés vagy

extracorporalis membránoxigenizáció (ECMO) igénye];

• Igazolt sokk (szisztolés vérnyomás <90 Hgmm, diasztolés vérnyomás <60 Hgmm vagy

vazopresszorokat igényel);

•	Jelentős akut vese-, máj- vagy neurológiai diszfunkció;
•	Felvétel intenzív osztályra;
•	Halál.

1. n1 = A célkitűzés definícióját teljesítő résztvevők száma.
2. n2 = Kockázatnak kitett résztvevők száma a végpont eléréséhez.
3. A vakcina hatásosságának kétoldalas konfidenciaintervallumát (CI) a Clopper–Pearson-módszerrel számolták

ki, a megfigyelési idő szerint korrigálva.

1. A hatásosságot az 1. dózis alapján értékelték az összes rendelkezésre álló hatásossági (módosított kezelési

szándék szerinti) populációban, amely magában foglalta az összes randomizált résztvevőt, akik legalább

1. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden kockázati csoportnál a

végpont eléréséhez. A COVID-19 esetek felmerülésének időtartama az 1. dózis utántól a megfigyelési idő végéig tart.

1. A hatásosság az értékelhető hatásossági (7 napos) populáció alapján értékelt, amely magában foglalta az

összes alkalmas randomizált résztvevőt, akik az előre meghatározott ablakon belül véletlenszerűen

kiválasztott összes vizsgálati beavatkozási dózist megkapták, és nincs más, a klinikus által meghatározott protokollbeli eltérés.

1. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden kockázati csoportnál a

végpont elérééhez. A COVID-19 esetek felmerülésének időtartama a 2. dózis utáni 7. naptól a megfigyelési idő végéig tart. Hatásosság és immunogenitás a 12-15 éves gyermekeknél és serdülőknél – 2 dózis után A 2. vizsgálat egy kezdeti elemzésében 12-15 éveseknél (a követés medián időtartama több mint 2 hónap a 2. dózist követően), akiknél előzetes fertőzésre utaló bizonyíték nem volt jelen, a Comirnaty készítménnyel oltott 1005 fő közül egy sem fertőződött meg az oltás után, míg a placebóval oltott 978 fő közül 16-an megfertőződtek. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés 100% (95%-os konfidenciaintervallum: 75,3-100,0). A fertőzésen akár bizonyítottan átesett, akár még nem fertőződött résztvevőknél a vakcinát kapott 1119 fő között 0 esetről, a placebót kapott 1110 fő között pedig 18 esetről számoltak be. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés ebben az esetben is 100% (95%-os CI: 78,1-100,0). Frissített hatásossági elemzéseket végeztek további megerősített COVID-19 esetekkel, amelyek a vak, placebokontrollos követés során halmozódtak fel, a 2. dózist követően legfeljebb 6 hónappal a hatásossági populációban. A 2. vizsgálat frissített hatásossági elemzésében 12-15 éveseknél, akiknél előzetes fertőzésre utaló bizonyíték nem volt jelen, a Comirnaty készítménnyel oltott 1057 fő közül egy sem fertőződött meg az oltás után, míg a placebóval oltott 1030 fő közül 28-an megfertőződtek. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés értéke 100% (95%-os CI: 86,8-100,0) volt abban az időszakban, amikor az alfa-variáns volt az uralkodó keringő törzs. Függetlenül attól, hogy volt-e bizonyíték a korábbi fertőzésre vagy sem, a vakcinát kapott 1119 fő körében 0 esetről, a placebót kapott 1109 fő körében pedig 30 esetről számoltak be. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés értéke ebben az esetben is 100% (95%-os CI: 87,5-100,0). A 2. vizsgálatban elvégezték a SARS-CoV-2 neutralizáló antitesttiterek analízisét a 2. dózist követően 1 hónappal azon résztvevők random válogatású alcsoportjában, akiknél nem volt szerológiai vagy virológiai bizonyíték a SARS-CoV-2-fertőzésre a 2. dózis beadását követő 1 hónapig. Az analízis során a 12-15 évesek (n = 190) körében nyert válaszokat vetették össze a 16-25 éves korcsoportba tartozó résztvevők körében kapott válaszokkal (n = 170). A titerek mértani középértékeinek (GMT) aránya a 12-15 éves korcsoport és a 16-25 éves korcsoport összevetésekor 1,76 volt, 1,47-2,10 közötti kétoldalas, 95%-os CI-vel. Az 1,5-szeres non-inferioritás feltétele tehát teljesül, mivel a mértani középértékek arányára [GMR] vonatkozó kétoldalas, 95%-os CI alsó határértéke > 0,67 volt. Hatásosság és immunogenitás 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekeknél -2 dózis után

placebokontrollos, megfigyelő szempontjából titkosított elrendezésű hatásossági részből (II/III. fázis) áll, amelybe 5-11 éves résztvevőket vontak be. A randomizált oltottak többsége (94,4%) a második dózist az 1. dózis beadása után 19-23 nappal kapta. A vakcina kezdeti hatásossági eredményeket olyan 5-11 éves gyermekeknél, akiknél nem volt igazolható korábbi SARS-CoV-2-fertőzés, a 9. táblázat mutatja be. Sem a vakcinacsoportban, sem a placebocsoportban nem figyeltek meg COVID 19-eseteket azoknál a résztvevőknél, akiknél korábban fennállt a SARS-CoV-2-fertőzés.

9. táblázat. A vakcina hatékonysága – A COVID-19 első előfordulása a 2. dózist követő 7. naptól:

nincs fertőzésre utaló jel a 2. dózist követő 7. napot megelőzően – II/III. fázis:

5-11 éves gyermekek értékelhető hatékonysági populációja

A COVID-19 első előfordulása a 2. dózis beadása utáni 7. napot követően 5-11 éves

gyermekeknél, korábbi SARS-CoV-2-fertőzés bizonyítéka nélkül*

COVID-19 mRNS

Vakcina

10 mikrogramm/dózis Placebo

a a

N =1305 N =663

Esetek Esetek

b b

n1 n1 Vakcina

c c

Megfigyelés ideje Megfigyelés ideje hatásossága %

d d

(n2 ) (n2 ) (95%-os CI)

3 16 90.7 5-11 éves gyermekek 0,322 (1273) 0,159 (637) (67,7, 98,3) Megjegyzés: A megerősített eseteket reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) határozták meg, és legalább egy tünet megfelelt a COVID-19-nek [*Eset definíciója: (legalább 1 az alábbiak közül) láz, új vagy gyakoribb köhögés, új vagy erősebb légszomj, hidegrázás, új vagy erősebb izomfájdalom, újonnan megjelent ízérzésvesztés vagy szaglásvesztés, torokfájás, hasmenés vagy hányás.]

• Minden olyan résztvevőt beleszámítottak, akiknek nem volt szerológiai vagy virológiai bizonyítékuk (az

utolsó dózis beadása utáni 7 napot megelőzően) a SARS-CoV-2-fertőzésre (vagyis az N-kötő antitest [szérum] negatív volt az 1. viziten és a SARS-CoV-2 nem került kimutatásra a nukleinsav-amplifikációs teszttel (NAAT) [orrkenet] az 1. és 2. viziten), illetve negatív volt a NAAT (orrkenet) bármelyik nem beütemezett viziten a 2. dózis utáni 7. nap előtt.

1. N = A meghatározott csoportban a résztvevők száma.
2. n1 = A célkitűzés definícióját elérő résztvevők száma.
3. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden részvevőnél, ahol fennállt a

végpont elérésnek kockázata. A COVID-19 esetek felmerülésének időtartama a 2. dózis utáni 7. naptól a megfigyelési idő végéig tart.

1. n2 = Kockázatnak kitett résztvevők száma a végpont eléréséhez.

Előre meghatározott hipotézisen alapuló hatásossági elemzéseket végeztek további megerősített COVID 19 esetekkel, amelyek a titkosított elrendezésű, placebokontrollos követés során halmozódtak fel, a 2. dózist követően legfeljebb 6 hónappal a hatásossági populációban. A 3. vizsgálat hatásossági elemzésében 5-11 éves gyermekeknél, akiknél előzetes fertőzésre utaló bizonyíték nem volt jelen, a Comirnaty készítménnyel oltott 2703 fő közül 10 fertőződött meg az oltás után, míg a placebóval oltott 1348 fő közül 42-en fertőződtek meg. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés értéke 88,2% (95%-os CI: 76,2-94,7) volt abban az időszakban, amikor a delta-variáns volt az uralkodó keringő törzs. Függetlenül attól, hogy volt-e bizonyíték a korábbi fertőzésre vagy sem, a vakcinát kapott 3018 fő körében 12 esetről, a placebót kapott 1511 fő körében pedig 42 esetről számoltak be. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés értéke ebben az esetben 85,7% (95%-os CI: 72,4-93,2).

immunválaszok immunáthidalásával (immunobridging), összehasonlítva az 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb és 12 évesnél fiatalabb) gyermekeket a 3. vizsgálat II/III. fázisában a 16-25 éves résztvevőkkel a 2. vizsgálat II/III. fázisában, akiknél nem állt fenn szerológiai vagy virológiai bizonyíték korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre a 2. dózis után 1 hónapig, teljesíti az előre meghatározott immunáthidalás kritériumait mind a geometriaiátlag-arány (GMR), mind a szerológiaiválaszkülönbség tekintetében; a szerológiai választ úgy határozták meg, hogy legalább 4-szeres növekedés

A SARS-CoV-2 NT50 GMR-értéke 1 hónappal a 2. dózis után 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekeknél és a 16-25 éves fiatal felnőtteknél összehasonlítva 1,04 volt (kétoldalas 95%-os CI: 0,93-1,18). Azoknál a résztvevőknél, akiknél nem volt igazolható korábbi SARS-CoV-2-fertőzés a 2. dózisbeadása után 1 hónapig a 2. dózisbeadása után a szerológiai válasz

aránya a következő volt: 5-11 éves gyermekeknél 99,2% és a 16-25 éves résztvevőknél 99,2%. A szerológiai választ mutató résztvevők arányának különbsége a 2 korcsoport között (gyermekek – fiatal felnőttek) 0,0% volt (kétoldalas 95%-os CI: -2,0%-2,2%). Ezt az információt a 10. táblázat tartalmazza.

10. táblázat. Az 50%-os neutralizáló titer geometriaiátlag-arányának összefoglalása és a

szerológiai választ mutató résztvevők százalékos aránybeli különbségének

immunogenitási populáció

COVID-19 mRNS vakcina

5-11 éves 16-25 éves 5-11 éves/

a a

N =264 N =253 16-25 éves

Megfelelt az

immunológiai

d

GMR áthidalási

c c e

GMT GMT (95%-os célnak

b c c d

Időpont (95%-os CI ) (95%-os CI ) CI ) (I/N)

f c

titer (GMT) után (1106,1, 1296,6) (1045,5, 1257,2) (0,93, 1,18) I

Megfelelt az

immunológiai

Difference áthidalási

g g i k

n (%) n (%) % célnak

b h h j

Időpont (95%-os CI ) (95%-os CI ) (95%-os CI) (I/N)

Szerológiai

válasz

f

titer esetén után (97,3, 99,9) (97,2, 99,9) (-2,0, 2,2) I Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMR = geometriaiátlag-arány; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás alsó határa; NAAT = nukleinsav-amplifikációs teszt; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2. Megjegyzés: Azokat a résztvevőket vonták be az elemzésbe, akiknél nem volt szerológiai vagy virológiai bizonyíték (a 2. dózisbeadása utáni vérvételét követő 1 hónapig) korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre (azaz N-kötő antitest [szérum] negatív az 1. dózisbeadásakor végzett viziten és a 2. dózisbeadása utáni vérvételét követő

Megjegyzés: A szerológiai választ úgy definiáljuk, mint a kiindulási (az 1. dóziselőtti) értékhez képest ≥ 4-szeres emelkedést. Ha a kiindulási érték az LLOQ alatt van, oltás utáni ≥ 4 × LLOQ vizsgálati eredmény szerológiai válasznak minősül.

1. dózis beadása után 1 hónappal. Ezeket az értékek a szeroválasz arányának százalékos számításánál is

használt nevezők.

1. Protokollban meghatározott időzítés a vérminta vételéhez.
2. A GMT-ket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek és a megfelelő CI-k átlagos logaritmusának

hatványozásával számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-ra állították.

1. A GMR-eket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek (5-11 éves kor mínusz 16-25 éves kor) logaritmusa és a

megfelelő CI (Student t-eloszlás alapján) átlagos különbségének hatványozásával számították ki.

1. A GMT-n alapuló immunológiai áthidalást akkor állapítjuk meg, ha a GMR kétoldalas 95%-os CI-értékének

alsó határa nagyobb, mint 0,67, és a GMR pontbecslése ≥ 0,8.

1. A SARS-CoV-2 NT50-et a SARS-CoV-2 mNeonGreen Virus Microneutralization Assay segítségével

határozták meg. A vizsgálat az USA_WA1/2020 törzsből származó fluoreszcens riporter vírust használ, és a vírusneutralizációt Vero-sejt-monolayereken olvastuk le. Az NT50 minta a reciprok szérumhígítás, amelynél a vírus 50%-a neutralizálódik.

1. n = Azon résztvevők száma, akik szeroválasszal rendelkeznek az NT50 alapján 1 hónappal a 2. dózis után.
2. Pontos kétoldalas CI a Clopper–Pearson-módszer alapján.
3. Az arányok eltérése százalékban kifejezve (5-11 éves kor mínusz 16-25 év).
4. Kétoldalas CI, a Miettinen–Nurminen-módszer alapján az arányok különbségére, százalékban kifejezve.
5. A szerológiaiválasz-arányon alapuló immunológiai áthidalást akkor valósul meg, ha a kétoldalas 95%-os CI

alsó határa a szerológiaiválasz-különbségre vonatkozóan -10,0%-nál nagyobb.

b b c

Szerológiai válasz

f f

g

Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMR = geometriaiátlag-arány; GMT = geometriai átlag titer;

mintavételi idő esetén.

a a

e

c d c d

Megfigyelési idő (n2 ) Megfigyelési idő (n2 )

Megjegyzés: A megerősített eseteket reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) határozták meg, és legalább egy tünet megfelelt a COVID-19-nek (ilyen tünetek: láz; új vagy erősebb köhögés; új vagy erősebb

légszomj; hidegrázás; új vagy erősebb izomfájdalom; újonnan megjelent ízérzésvesztés vagy szaglásvesztés; torokfájás; hasmenés; hányás).

• Minden olyan résztvevőt beleszámítottak, akiknek nem volt szerológiai vagy virológiai bizonyítékuk (az

1. N = A meghatározott csoportban a résztvevők száma.
2. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden részvevőnél, ahol fennállt a
3. n2 = Kockázatnak kitett résztvevők száma a végpont eléréséhez.

számolták ki, a megfigyelési idő szerint korrigálva. Immunogenitás 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekeknél – emlékeztető dózis után A 3. vizsgálatban (Study 3) 401, random kiválasztott résztvevő kapott Comirnaty emlékeztető dózist. Az emlékeztető dózis hatásosságára 5-11 éves gyermekeknél az immunogenitásból lehet következtetni. Az immunogenitást az NT50 alkalmazásával értékelték a referencia SARS-CoV-2 törzshöz viszonyítva (USA_WA1/2020). Az emlékeztető dózis beadása után 1 hónappal mért NT50 és az emlékeztető dózis beadása előtti érték összehasonlításával végzett elemzések azt mutatják, hogy a GMT jelentős mértékben emelkedett olyan 5-11 éves gyermekeknél, akiknél nem állt fenn szerológiai vagy virológiai bizonyíték korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre a 2. dózis és az emlékeztető dózis után

fertőzésre utaló jel – II/III. fázis – immunogenitási csoport – 5-11 éves gyermekeknél

– értékelhető immunogenitási populáció

a

Mintavétel időpontja

Az emlékeztető A 2. dózis után Az emlékeztető dózis után

dózis után 1 hónappal 1 hónappal / a 2. dózis után

b b

1 hónappal (n =67) (n =96) 1 hónappal

c c d

GMT GMT GMR

c c d

Módszer (assay) (95%-os CI ) (95%-os CI ) (95%-os CI )

SARS-CoV-2 neutralizáló assay - NT50 2720,9 1253,9 2,17 (titer) (2280,1; 3247,0) (1116,0; 1408,9) (1,76; 2,68) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMR = geometriaiátlag-arány; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás alsó határa; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2.

1. Protokollban meghatározott időzítés a vérminta vételéhez.
2. n = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az adott assay esetén
3. A GMT-ket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek és a megfelelő CI-k átlagos logaritmusának

hatványozásával számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-ra állították.

1. A GMR-eket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek (az emlékeztető dózis után 1 hónappal mínusz a 2. dózis

után 1 hónappal) logaritmusa és a megfelelő CI (Student t-eloszlás alapján) átlagos különbségének hatványozásával számították ki.

(negyedik dózis) után

(negyedik dózis) után

immunogenitási populáció

a

GMT GMT

Szerológiai válasz

SARS-CoV-2 neutralizáló assay –

SARS-CoV-2 neutralizáló assay –

Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás

Megjegyzés: A szerológiai válasz a kiindulási értékhez képest ≥ 4-szeres emelkedést jelent (a vizsgálati vakcina

válasznak minősül.

1. Protokollban meghatározott időzítés a vérminta vételéhez.

időpontban.

hatványozásával számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-ra állították.

mintavételi idő esetén.

Immunogenitás immunkompromittált résztvevőknél (felnőttek, serdülők és gyermekek) A 10. vizsgálat egy IIb. fázisú, nyílt elrendezésű vizsgálat (n = 124), amelybe olyan, 2 és < 18 éves kor közötti immunkompromittált résztvevőket vontak be, akik immunmodulátor-kezelést kapnak, vagy szolidszerv-transzplantáción estek át (az előző 3 hónapon belül) és immunszuppresszív kezelést kapnak, vagy akik csontvelő-, illetve őssejt-transzplantáción mentek keresztül legalább 6 hónappal a bevonást megelőzően, valamint olyan 18 éves és idősebb immunkompromittált résztvevőket, akiket nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) vagy krónikus lymphoid leukaemia (CLL) miatt kezeltek, haemodialysist kapnak a másodlagos vagy végstádiumú vesebetegségük miatt, vagy akik autoimmun gyulladásos betegségükre immunmodulátor-kezelést kapnak. A résztvevők 4, életkornak megfelelő dózis Comirnaty készítményt kaptak (3 µg, 10 µg vagy 30 µg); az első 2 dózis közötti 21 napos különbséggel, a második dózis után 28 nappal megkapott harmadik dózissal, amelyet a 3. dózis után 3–6 hónappal megkapott 4. dózis követett. A 3. dózis után 1 hónappal (26 résztvevő 2 és < 5 éves kor között, 56 résztvevő 5 és < 12 éves kor között, 11 résztvevő 12 és < 18 éves kor között és 4, legalább 18 éves résztvevő) és a 4. dózis után 1 hónappal (16 résztvevő 2 és < 5 éves kor között, 31 résztvevő 5 és < 12 éves kor között, 6 résztvevő 12 és < 18 éves kor között és 4, legalább 18 éves résztvevő) az immunogenitási adatok értékelése a vakcina által kiváltott immunválaszt igazolt annál az értékelhető immunogenitási populációnál, amelynél nem igazoltak korábban fertőzést. A megfigyelt GMT-k lényegesen magasabbak voltak a

1. dózis után 1 hónappal és tovább emelkedtek a 4. dózis után 1 hónappal, illetve magasan maradtak a
2. dózis után 6 hónappal, összehasonlítva azokkal a szintekkel, amelyeket a vizsgálati vakcináció előtt

korcsoportonként és betegségcsoportonként megfigyeltek. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a COVID-19 megelőzésére szánt Comirnaty vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Nem értelmezhető.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos, ismételt adagolású dózistoxicitási, valamint a reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Általános toxicitás A Comirnaty készítményt intramuscularisan kapó patkányoknál (hetente egyszer 3 teljes humán dózist, ami viszonylagosan magasabb vérszintet ér el a testtömeg-különbségek miatt) a beadás helyén ödéma és bőrpír, valamint emelkedett fehérvérsejtszám (köztük bazofilek és eozinofilok) jelentkezett összhangban a gyulladásos reakcióval, valamint a portális hepatociták vakuolizációja, májkárosodásra utaló jelek nélkül. Ezek a hatások reverzibilisek voltak. Genotoxicitás/karcinogenitás Nem végeztek genotoxicitási vagy karcinogenitási vizsgálatot. A vakcina összetevői (lipidek és mRNS) várhatóan nem fejtenek ki genotoxicitási hatást.

A reprodukcióra kifejtett toxicitás A reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitást patkányoknál vizsgálták egy kombinált termékenységi és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatban, ahol a nőstény patkányok a párzás előtt és a gesztáció alatt Comirnaty készítményt kaptak intramuscularisan (hetente egyszer 4 teljes humán dózist, ami viszonylagosan magasabb vérszintet ér el a testtömeg-különbségek miatt a párzás előtti 21. nap és a

1. gesztációs nap között). Az anyaállatoknál SARS-CoV-2 neutralizáló antitest válaszok voltak

megfigyelhetők a párzás előttől a vizsgálat végéig, a szülést követő 21. napig, valamint a magzatoknál és az utódoknál is. Vakcinával összefüggő hatás nem volt megfigyelhető a nőstények termékenységére, vemhességére, az embriofötális fejlődésre vagy az utódok fejlődésére. A Comirnaty esetén nem állnak rendelkezésre adatok a placentaris átjutással vagy az anyatejbe történő kiválasztással kapcsolatban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

((4-hidroxibutil)azanediil)bisz(hexán-6,1-diil)bisz(2-hexildekanoát) (ALC-0315) 2-[(polietilénglikol)-2000]-N,N-ditetradekilacetamid (ALC-0159 ) 1,2-disztearoil-sn-glicero-3-foszfokolin (DSPC) koleszterin trometamol trometamol-hidroklorid szacharóz injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan fagysztott injekciós üvegek

-90 °C és -60 °C közötti hőmérsékleten fagyasztva érkezik a vakcina.

18 hónapig tárolható -90 °C és -60 °C között. A 18 hónapos felhasználhatósági időtartamon belül a felolvasztott (korábban fagyasztott) injekciós üvegek legfeljebb 10 hétig tárolhatók 2 °C és 8 °C között. Kiolvasztási eljárás Egyadagos injekciós üveg

szobahőmérsékleten (maximum +30 °C-on) 30 perc alatt.

Többadagos injekciós üveg

szobahőmérsékleten (maximum +30 °C-on) 30 perc alatt. Kiolvasztott (korábban fagyasztott) injekciós üvegek

hőmérsékleten.

• +2 °C és +8 °C közötti hőmérsékleten való tároláshoz az elhelyezéskor a frissített lejárati időt rá

kell írni a külső dobozra, és a vakcinát a frissített lejárati idő előtt fel kell használni vagy meg kell semmisíteni. Az eredeti lejárati időt át kell húzni.

• Ha a vakcinát +2 °C és +8 °C közötti hőmérsékleten veszi át, +2 °C és +8 °C közötti

hőmérsékleten kell tárolni. Ellenőrizze, hogy a lejárati idő a külső dobozon frissítve lett, és megfelel a hűtőszekrényben való tárolásra vonatkozó lejárati időnek, és hogy az eredeti lejárati idő át lett húzva.

hőmérsékleten. A kiolvadt injekciós üvegek beltéri fényviszonyok mellett kezelhetők.

Ha a vakcina egyszer kiolvadt, nem szabad újra lefagyasztani.

• A stabilitási adatok arra engednek következtetni, hogy a felbontatlan injekciós üvegben a

vakcina -2 °C és +2 °C között tárolva 10 hétig stabil, a +2 °C és +8 °C közötti tárolási hőmérsékletre vonatkozó 10 hetes tárolási időszakon belül.

• A stabilitási adatok arra engednek következtetni, hogy a vakcina +8 °C és +30 °C közötti

hőmérsékleten 24 óráig tárolható, ebbe beletartozik az injekciós gumidugó első átszúrásától számított maximum 12 óra. Ez az információ csak ideiglenes hőmérséklet-túllépés esetén hivatott tájékoztatást nyújtani az egészségügyi szakemberek részére.

2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten (csak hűtve) érkezik és tárolandó a vakcina. 12 hónapig tárolható 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten.

Üveg előretöltött fecskendők 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten (csak hűtve) érkezik és tárolandó a vakcina. 12 hónapig tárolható 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten.

6.4 Különleges tárolási előírások

Fagyasztott injekciós üvegek

Az egyadagos fagyasztott injekciós üvegek és a többadagos fagyasztott injekciós üvegek mélyhűtőben, -90 °C és -60 °C között tárolandók. Csak hűtött injekciós üvegek és üveg előretöltött fecskendők A csak hűtött injekciós üvegek és az üveg előretöltött fecskendők 2 °C és 8 °C között tárolandók. NEM FAGYASZTHATÓ! Injekciós üvegek és előretöltött fecskendők A fénytől való védelem érdekében a vakcina az eredeti csomagolásban tárolandó. A tárolás során minimálisan szabad kitenni mesterséges fénynek, és kerülni kell, hogy a készítményt közvetlen napfény vagy ultraibolya fény érje. A készítmény kiolvasztás és első felbontás utáni tárolási körülményeiről lásd a 6.3. pontot.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

15. táblázat. A Comirnaty LP.8.1 csomagolásának típusa és kiszerelése

Adag(ok)

tartályonként

(lásd 4.2 és

Gyógyszer Tartalom Tartály 6.6 pont) Kiszerelés

2 ml-es átlátszó injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (szintetikus brómbutil gumi), Többadagos Comirnaty LP.8.1 és egy injekciós üveg 6, egyenként 10 db injekciós 30 mikrogramm/adag alumínium (2,25 ml) 0,3 ml-es adag üveg diszperziós injekció plombával (szürke kupak) ellátott szürke lepattintható műanyag kupakkal lezárva kerül forgalomba. Egyadagos előretöltött fecskendőben, dugattyúütközővel Comirnaty LP.8.1 1 db előretöltött (szintetikus 30 mikrogramm/adag I-es típusú fecskendő vagy brómbutil gumi) Egy, 0,3 ml-es diszperziós injekció üvegből készült 10 db előretöltött és csúcsos adag előretöltött fecskendő fecskendő kupakkal fecskendőben (szintetikus brómbutil gumi) ellátva, tű nélkül kerül forgalomba. 2 ml-es átlátszó injekciós üvegben Egyadagos (I-es típusú Egy, 0,3 ml-es 10 db injekciós injekciós üveg üveg), dugóval adag üveg (kék kupak) (szintetikus brómbutil gumi), Comirnaty LP.8.1 és egy 10 mikrogramm/adag alumínium diszperziós injekció plombával ellátott kék Többadagos lepattintható injekciós üveg 6, egyenként 10 db injekciós műanyag (2,25 ml) (kék 0,3 ml-es adag üveg kupakkal lezárva kupak) kerül forgalomba. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Kezelési utasítások felhasználás előtt A Comirnaty LP.8.1-et egészségügyi szakembereknek kell aszeptikus technikával elkészítenie, hogy biztosítsák az elkészített diszperzió sterilitását. Az egyadagos és többadagos injekciós üvegre vonatkozó utasítások

• Győződjön meg arról, hogy az injekciós üvegen az alábbiak egyike megtalálható:

- szürke műanyag kupak és a gyógyszer neve Comirnaty LP.8.1 30 mikrogramm/adag

diszperziós injekció (12 éves és idősebb) vagy

- kék műanyag kupak és a gyógyszer neve Comirnaty LP.8.1 10 mikrogramm/adag

diszperziós injekció (5–11 éves gyermekek).

• Ha az injekciós üveg címkéjén más terméknév látható, kérjük, olvassa el annak a terméknek az

alkalmazási előírását. Fagyasztott injekciós üvegek

• Az injekciós üveg fagyasztva tárolása esetén az injekciós üveget a felhasználás előtt ki kell

olvasztani. A lefagyasztott injekciós üvegeket +2 °C és +8 °C közötti hőmérsékletű helyre kell vinni a kiolvasztáshoz. A felhasználás előtt győződjön meg arról, hogy az injekciós üveg teljesen kiolvadt. − Egyadagos injekciós üveg: 10 db egyadagos injekciós üvegből álló csomag 2 óra alatt olvasztható fel. − Többadagos injekciós üveg: 10 db többadagos injekciós üvegből álló csomag 6 óra alatt olvasztható fel.

• +2 °C és +8 °C közötti hőmérsékleten tárolás megkezdésekor frissítse a lejárati időt a dobozon.
• A felbontatlan injekciós üveget +2 °C és +8 °C között 10 hétig lehet tárolni a feltüntetett

lejárati időt (EXP) semmiképpen nem túllépve.

• Másik lehetőségként, a lefagyasztott injekciós üvegeket egyenként 30 percig lehet olvasztani

legfeljebb +30 °C-on.

• A felbontatlan injekciós üveget maximum 12 órán át lehet tárolni szobahőmérsékleten,

maximum +30 °C-on a felhasználás előtt. A kiolvadt injekciós üvegek beltéri fényviszonyok mellett kezelhetők. Csak hűtött injekciós üvegek

• A felbontatlan injekciós üveget +2 °C és +8 °C között kell tárolni a feltüntetett lejárati időt

(EXP) semmiképpen nem túllépve.

• A felbontatlan injekciós üveget maximum 12 órán át lehet tárolni szobahőmérsékleten,

maximum +30 °C-on a felhasználás előtt és beltéri fényviszonyok mellett kezelni. A 0,3 ml-es adagok elkészítése

• A felhasználás előtt óvatosan keverje össze az oldatot, ehhez fordítsa fejjel lefelé 10-szer. Ne

rázza.

• Összekeverés előtt a diszperzió fehér-törtfehér átlátszatlan amorf részecskéket tartalmazhat.
• Összekeverés után a vakcinának:
• szürke kupak esetében: fehér-törtfehér diszperziónak kell lennie, amely nem tartalmaz

látható részecskéket.

• kék kupak esetében: átlátszó vagy enyhén opálos diszperziónak kell lennie, amely nem

tartalmaz látható részecskéket.

• Ne használja fel a vakcinát, ha részecskék láthatók benne vagy elszíneződést tapasztal.
• Ellenőrizze, hogy az injekciós üveg egyadagos vagy többadagos, és kövesse az alábbi kezelésre

vonatkozó alkalmazandó utasításokat: − Egyadagos injekciós üveg  Szívjon fel egy 0,3 ml-es adag vakcinát.

 Semmisítse meg az injekciós üveget és annak maradék tartalmát. − Többadagos injekciós üveg  A többadagos injekciós üveg 6, egyenként 0,3 ml-es adagot tartalmaz.  Aszeptikus technikával tisztítsa meg az injekciós üveg dugóját egyszer használatos antiszeptikus törlőkendővel.  Szívjon fel 0,3 ml Comirnaty LP.8.1-et.

 6 adag kinyeréséhez minimális maradéktérfogatú fecskendőt, illetve tűt kell

használni. A minimális maradéktérfogatú fecskendő és tű összesített maradéktérfogata nem lehet több 35 mikroliternél. Hagyományos fecskendő és tű használata esetén a térfogat nem lesz elegendő ahhoz, hogy egy üvegből 6 adagot lehessen kinyerni.  Minden dózisnak 0,3 ml vakcinát kell tartalmaznia.  Ha az injekciós üvegből nem nyerhető már ki a teljes adag (0,3 ml), semmisítse meg az üveget és annak tartalmát.  Rögzítse a megfelelő dátumot/időt a többadagos injekciós üvegen. A gumidugó első átszúrása után 12 órán belül fel nem használt vakcinát semmisítse meg. Üveg előretöltött fecskendőre vonatkozó utasítások

• Az előretöltött fecskendőket maximum 12 órán át lehet tárolni +8 °C és +30 °C közötti

hőmérsékleten a felhasználás előtt, és beltéri fényviszonyok mellett kezelhetők.

• Vegye le a csúcsos kupakot az óramutató járásával ellentétes irányba csavarva. Ne rázza fel.

Csatlakoztasson intramuscularis injekcióhoz megfelelő tűt, és adja be a teljes térfogatot. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

BioNTech Manufacturing GmbH An der Goldgrube 12 55131 Mainz Németország Tel.: +49 6131 9084-0 Fax: +49 6131 9084-2121 service@biontech.de

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

16. táblázat. A Comirnaty LP.8.1 forgalomba hozatali engedélyének számai

Forgalomba hozatali

Gyógyszer Tartály engedély száma

Többadagos injekciós üveg EU/1/20/1528/045 Comirnaty LP.8.1 30 mikrogramm/adag (fagyasztott) diszperziós injekció Többadagos injekciós üveg EU/1/20/1528/046 (csak hűtött)

Comirnaty LP.8.1 30 mikrogramm/adag 1 db üveg előretöltött diszperziós injekció előretöltött EU/1/20/1528/051 fecskendő fecskendőben

10 db üveg előretöltött EU/1/20/1528/047 fecskendő

Comirnaty LP.8.1 10 mikrogramm/adag Egyadagos injekciós üveg EU/1/20/1528/048 diszperziós injekció Többadagos injekciós üveg EU/1/20/1528/049

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. december 21. A legutóbbi megújítás dátuma: 2022. október 10.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Comirnaty LP.8.1 3 mikrogramm/adag koncentrátum diszperziós injekcióhoz COVID-19 mRNS vakcina

A többadagos, sárga kupakos injekciós üveg tartalmát fel kell hígítani a felhasználás előtt. Egy injekciós üveg (0,48 ml) hígítás után 3, egyenként 0,3 ml-es adagot tartalmaz, lásd 4.2 és 6.6 pontban. 3 mikrogramm LP.8.1-et kódoló mRNS-t – egy COVID-19 mRNS vakcinát – tartalmaz (nukleozidmódosított, lipid nanorészecskékbe ágyazva) adagonként (0,3 ml). Az LP.8.1-et kódoló mRNS egy egyszálú, 5’-cap struktúrát hordozó messenger RNS (mRNS), amelyet sejtmentes in vitro transzkripcióval állítanak elő a SARS-CoV-2 virális tüske (spike, S) proteinjét kódoló DNS-templátokról (Omicron LP.8.1). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum diszperziós injekcióhoz (steril koncentrátum). A vakcina átlátszó vagy enyhén opálos színű színű diszperzió (pH: 6,9-7,9).

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Comirnaty LP.8.1 koncentrátum diszperziós injekcióhoz aktív immunizálásra javallott a SARS-CoV-2 által okozott COVID-19-betegség megelőzésére csecsemők és gyermekek számára 6 hónapos kortól az 5. életév betöltéséig. A vakcinát a hivatalos ajánlások szerint kell alkalmazni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Csecsemők és gyermekek 6 hónapos kortól az 5. életév betöltéséig, COVID-19 első vakcinasorozat korábbi beadása nélkül, vagy SARS-CoV-2-fertőzés hiányában a kórtörténetben A Comirnaty LP.8.1 3 mikrogramm/adag koncentrátum diszperziós injekcióhoz készítményt intramuscularisan kell beadni hígítás után, 3 dózisból álló sorozatban. A második dózis beadása 3 héttel az első után javasolt, a harmadik dózis beadása pedig legalább 8 héttel a második után javasolt (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Ha egy gyermek betölti az 5. életévét az elsődleges sorozat dózisai között, az elsődleges sorozatot ugyanazzal a 3 mikrogramm/adag dózissal kell befejezni. Csecsemők és gyermekek 6 hónapos kortól az 5. életév betöltéséig, COVID-19 elsődleges vakcinasorozat korábbi beadása, vagy SARS-CoV-2-fertőzés esetén a kórtörténetben A Comirnaty LP.8.1 3 mikrogramm/adag koncentrátum diszperziós injekcióhoz készítményt intramuscularisan kell beadni hígítás után, egyetlen dózisban csecsemőknek és gyermekeknek 6 hónapos kortól az 5. életév betöltéséig. Korábban COVID-19-vakcinát kapott személyeknél a Comirnaty LP.8.1-et a COVID-19-vakcina legutóbbi dózisa után legalább 3 hónappal kell beadni. Súlyosan immunkompromittált személyek, 6 hónapos kortól az 5. életév betöltéséig Súlyosan immunkompromittált személyeknek további dózisok is adhatók a nemzeti oltási ajánlásokkal összhangban (lásd 4.4 pont). Felcserélhetőség A Comirnaty LP.8.1 3 mikrogramm/adag elsődleges sorozat állhat bármely korábbi vagy jelenlegi Comirnaty vakcinából, de nem szabad túllépni az elsődleges sorozathoz szükséges adagszámot. Az elsődleges sorozatot csak egyszer szabad beadni. Még nem határozták meg a Comirnaty felcserélhetőségét más gyártók COVID-19-vakcináival. Gyermekek és serdülők Gyermekgyógyászati kiszerelések állnak rendelkezésre 5-11 éves gyermekek számára. A részleteket lásd az egyéb kiszerelések alkalmazási előírásában. A vakcina biztonságosságát és hatásosságát 6 hónapnál fiatalabb csecsemők esetében nem igazolták. Az alkalmazás módja A Comirnaty LP.8.1 3 mikrogramm/adag koncentrátum diszperziós injekcióhoz készítményt intramuscularisan kell beadni hígítás után (lásd 6.6 pont). Hígítás után a Comirnaty LP.8.1 sárga kupakos injekciós üvege a vakcina 3, egyenként 0,3 ml-es adagját tartalmazza. Hagyományos fecskendő és tű használható a 3 adag egy üvegből történő kinyeréséhez. A fecskendő és a tű típusától függetlenül:

• minden dózis 0,3 ml vakcinát tartalmazzon.
• ha az injekciós üvegből nem nyerhető már ki 0,3 ml teljes dózis, semmisítse meg az üveget és

annak maradék tartalmát.

• több üveg maradék tartalmából nem szabad összeállítani egy újabb adagot.

6 hónapnál idősebb, de 12 hónapnál fiatalabb csecsemőknél a javasolt beadási hely a comb elülsőoldalsó régiója. 1 éves és idősebb személyeknél a javasolt beadási hely a comb elülső-oldalsó régiója vagy a deltaizom. Tilos beadni a vakcinát intravascularisan, subcutan vagy intradermalisan. Tilos a vakcinát más vakcinával vagy gyógyszerrel azonos fecskendőben összekeverni. A vakcina beadása előtt elvégzendő óvintézkedéseket lásd a 4.4 pontban. A vakcina kiolvasztására, kezelésére és ártalmatlanítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Általános javaslatok Túlérzékenység és anafilaxia Anafilaxiás eseményekről számoltak be. Megfelelő orvosi kezelésnek és felügyeletnek rendelkezésre kell állnia a vakcina beadása után jelentkező anafilaxiás reakció esetére. A vakcina beadását követően szoros megfigyelés ajánlott legalább 15 percig. A Comirnaty egy korábbi dózisára anafilaxiás reakcióval reagáló személyeknek nem adható további dózis a vakcinából. Myocarditis és pericarditis A Comirnaty alkalmazását követően a myocarditis és pericarditis fokozott kockázata áll fenn. Ezek a betegségek akár az oltást követő néhány napon belül is jelentkezhetnek, és kialakulásuk általában 14 napon belül megtörtént. Gyakrabban figyelték meg őket a második oltást követően, és nagyobb gyakorisággal a fiatalabb férfiaknál (lásd 4.8 pont). A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a legtöbb eset meggyógyul. Egyes esetek intenzív ellátást igényeltek, és halálos kimenetelű eseteket is megfigyeltek. Az egészségügyi szakembereknek figyelniük kell a myocarditis és a pericarditis jeleire és tüneteire. A beoltott személyek (ideértve a szülőket és gondozókat is) figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha az oltást követően myocarditisre vagy pericarditisre utaló tüneteket, például (akut és tartós) mellkasi fájdalmat, légszomjat vagy palpitációkat tapasztalnak. Az egészségügyi szakemberek a diagnózis megállapításához és a betegségek kezeléséhez vegyék figyelembe az írásos ajánlásokat és/vagy egyeztessenek szakorvossal. Szorongással kapcsolatos reakciók A vakcina beadásával összefüggésben szorongással kapcsolatos reakciók, köztük vazovagális reakciók (ájulás), hiperventilláció vagy stresszel kapcsolatos reakciók (pl. szédülés, palpitáció, magasabb szívfrekvencia, ingadozó vérnyomás, paraesthesia, hypaesthesia és izzadás) fordulhatnak elő magára a tűszúrásra adott válaszként. A stresszel kapcsolatos reakciók átmenetiek és maguktól elmúlnak. Az oltott személyeknek javasolni kell, hogy tájékoztassák az oltást beadó személyt a tüneteikről, hogy azokat értékelhesse. Fontos óvintézkedéseket alkalmazni az ájulás miatti sérülések elkerülése érdekében. Egyidejűleg fennálló betegségek A vakcina beadását el kell halasztani, ha az egyénnek magas lázzal járó akut betegsége vagy akut fertőzése van. Kisebb fertőzés és/vagy hőemelkedés miatt nem kell az oltást halasztani. Thrombocytopenia és koagulációs zavar Mint minden intramuscularis injekciónál, a vakcina beadása során körültekintéssel kell eljárni az antikoaguláns terápiát kapó vagy thrombocytopeniás, illetve véralvadási zavarban (például hemofíliában) szenvedő egyéneknél, mivel náluk vérzés vagy véraláfutás fordulhat elő az intramuscularis alkalmazást követően.

Immunkompromittált személyek A biztonságosságot és az immunogenitást korlátozott számú immunkompromittált személynél vizsgálták, beleértve az immunszuppresszáns kezelést kapó személyeket (lásd 4.8 és 5.1 pont). A Comirnaty LP.8.1 hatásossága az immunkompromittált személyek esetében kisebb lehet. A védettség ideje A vakcina által biztosított védelem ideje nem ismert, mert meghatározása folyamatban van a jelenleg zajló klinikai vizsgálatok során. A vakcina hatásosságának korlátai Mint minden vakcinánál, a Comirnaty LP.8.1-gyel végzett vakcináció esetében is előfordulhat, hogy az nem véd meg minden beoltott személyt. Lehetséges, hogy az oltottak nem lesznek teljesen védettek a vakcina beadását követő 7. napig.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A Comirnaty LP.8.1 más vakcinákkal történő egyidejű alkalmazását nem vizsgálták.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A Comirnaty LP.8.1 3 mikrogramm/adag koncentrátum diszperziós injekcióhoz 5 évesnél idősebb személyeknél történő alkalmazása nem javallt. 5 évesnél idősebb személyeknél történő alkalmazással kapcsolatos részleteket lásd az egyéb kiszerelések alkalmazási előírásában.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Comirnaty LP.8.1 nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez, kerékpározáshoz és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban a 4.8 pontban felsorolt hatások némelyike ideiglenesen befolyásolhatja a gépjárművezetéshez, kerékpározáshoz és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összegzése A Comirnaty LP.8.1 biztonságosságára a korábbi Comirnaty vakcinák biztonságossági adataiból lehet következtetni. Eredetileg jóváhagyott Comirnaty vakcina 6-23 hónapos csecsemők – 3 dózis után A II/III. fázisú 3. vizsgálat (Study 3) egy elemzésében részt vevő 2176 csecsemő (1458 fő az eredetileg jóváhagyott Comirnaty 3 mikrogramm-csoportban és 718 fő a placebocsoportban) 6-23 hónapos volt. A placebokontrollos, titkosított elrendezésű utánkövetési időszakban a 2023. február 28-i határideig gyűjtött adatok alapján 720 csecsemő (6-23 hónaposak) kapta meg az első vakcinasorozat 3 dózisát (483 fő a Comirnaty 3 mikrogramm-csoportban és 237 fő a placebocsoportban), a medián utánkövetési idő a 3. dózis után 1,7 hónap volt. A 6-23 hónapos csecsemők körében, akik megkapták az első vakcinasorozat bármely dózisát, a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: ingerlékenység (> 60%), aluszékonyság (> 40%), csökkent étvágy (>30%), érzékenység az injekció beadásának helyén (> 20%), az injekció beadási helyén jelentkező bőrpír és láz (> 10%).

2-4 éves csecsemők – 3 dózis után A II/III. fázisú 3. vizsgálat (Study 3) egy elemzésében részt vevő 3541 gyermek (2368 fő a Comirnaty 3 mikrogramm-csoportban és 1173 fő a placebocsoportban) 2-4 éves volt. A placebokontrollos, titkosított elrendezésű utánkövetési időszakban a 2023. február 28-i határideig gyűjtött adatok alapján 1268 gyermek (2-4 évesek) kapta meg az első vakcinasorozat 3 dózisát (863 fő a Comirnaty 3 mikrogramm-csoportban és 405 fő a placebocsoportban), a medián utánkövetési idő a

1. dózis után 2,2 hónap volt.

A 2-4 éves gyermekek körében, akik megkapták az első vakcinasorozat bármely dózisát, a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: fájdalom az injekció beadásának helyén (> 40%), az injekció beadási helyén jelentkező bőrpír és láz (> 10%). 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekek – 2 dózis után A 3. vizsgálatban (Study 3) összesen 3109 gyermek (5-11 évesek) kapott legalább 1 dózis eredetileg jóváhagyott Comirnaty vakcinát, és összesen 1538 gyermek (5-11 évesek) kapott placebót. A II/III. fázisú 3. vizsgálat elemzésekor – amelyet a 2022. május 20-i határideig gyűjtött adatokkal végeztek – 2206 gyermeket (1481 fő a Comirnaty 10 mikrogramm-csoportban és 725 fő a placebocsoportban) követtek a Comirnaty 10 mikrogramm második dózisának beadását követően legalább 4 hónapig a placebokontrollos, titkosított elrendezésű utánkövetési időszakban. A 3. vizsgálat biztonságossági értékelése folyamatban van. A Comirnaty átfogó biztonságossági profilja az 5-11 évesek körében hasonló volt a 16 éves és idősebb résztvevők körében megfigyeltekhez. Azon 5-11 éves gyermekek körében, akik 2 dózist kaptak, a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: fájdalom az injekció beadásának helyén (> 80%), fáradtságérzés (> 50%), fejfájás (> 30%), az injekció beadási helyén jelentkező bőrpír és duzzanat (≥ 20%), izomfájdalom, hidegrázás és hasmenés (> 10%). 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekek – emlékeztető dózis után A 3. vizsgálat (Study 3) egy alvizsgálatában összesen 2408 gyermek (5-11 évesek) kapott Comirnaty 10 mikrogramm emlékeztető dózist az elsődleges sorozat befejezése után legalább 5 hónappal (5,3-19,4 hónap). A II/III. fázisú 3. vizsgálat elemzéseit a 2023. február 28-i határideig gyűjtött adatokkal végezték (medián utánkövetési idő 6,4 hónap volt). Az emlékeztető dózis átfogó biztonságossági profilja hasonló volt az első vakcinasorozat után megfigyelthez. Az 5-11 éves gyermekek körében az emlékeztető dózis után a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: fájdalom az injekció beadásának helyén (> 60%), fáradtságérzés (> 30%), fejfájás (> 20%), izomfájdalom, hidegrázás, az injekció beadási helyén jelentkező bőrpír és duzzanat (> 10%). 12-15 éves gyermekek és serdülők – 2 dózis után A 2. vizsgálat hosszú távú biztonságossági utánkövetésének elemzésében 2260, 12 és 15 év közötti életkorú résztvevő (1131 fő a Comirnaty csoportban és 1129 fő a placebocsoportban) adatai szerepeltek. Közülük 1559 e korcsoportba tartozó résztvevőt (786 fő a Comirnaty csoportban és 773 fő a placebocsoportban) a második dózis beadását követően ≥ 4 hónapig követtek. A Comirnaty teljes biztonságossági profilja a 12-15 éves serdülők körében hasonló volt a 16 éves és idősebb résztvevők körében megfigyeltekhez. A 2 adagban részesülő 12-15 évesek körében a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: fájdalom az injekció beadásának helyén (> 90%), fáradtságérzés és fejfájás (> 70%), izomfájdalom és hidegrázás (> 40%), ízületi fájdalom és láz (> 20%). 16 éves és idősebb résztvevők – 2 dózis után A 2. vizsgálatban (Study 2) összesen 22 026 fő –16 éves és idősebb résztvevő – kapott legalább 1 dózis Comirnaty 30 mikrogramm-ot, és összesen 22 021 fő – 16 éves és idősebb résztvevő – kapott placebót (köztük 16 és 17 éves korú serdülők is, a vakcinát kapó csoportban 138 fő, a placebót kapó csoportban pedig 145 fő). Összesen 20 519, 16 éves és idősebb résztvevő kapott 2 dózis Comirnaty készítményt.

A 2. vizsgálat (Study 2) elemzésének idején összesen 25 651 (58,2%), 16 éves és idősebb résztvevőt (13 031 fő a Comirnaty csoportban és 12 620 fő a placebocsoportban) követtek a második dózis beadása után ≥ 4 hónapig, az adatgyűjtés leállítási ideje 2021. március 13. volt a placebokontrollos, titkosított elrendezésű utánkövetési időszakban, egészen a titkosítás feloldásáig. Ez összesen 15 111 (7704 fő a Comirnaty csoportban és 7407 fő a placebocsoportban), 16-55 éves résztvevőt, és összesen 10 540 (5327 fő a Comirnaty csoportban és 5213 fő a placebocsoportban) 56 éves és idősebb résztvevőt jelent. A 16 éves és idősebb, 2 dózisban részesülő résztvevők körében leggyakrabban előforduló mellékhatások a következők voltak: fájdalom a beadás helyén (> 80%), fáradtságérzés (> 60%), fejfájás (> 50%), izomfájdalom (>40%), hidegrázás (> 30%), ízületi fájdalom (> 20%), valamint láz és az injekció beadási helyén jelentkező duzzanat (> 10%), és ezek általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és a vakcina beadása után pár napon belül elmúltak. A magasabb életkorral a reaktogenitási események előfordulási gyakorisága némileg csökken. A kiinduláskor SARS-CoV-2-re szeropozitív, Comirnaty készítményt kapó 545, 16 éves és idősebb résztvevő biztonságossági profilja hasonló volt az átlagpopulációéhoz. 12 éves és idősebb résztvevők – emlékeztető dózis után A II/III. fázisú 2. vizsgálat (Study 2) egy alcsoportja, 18 és 55 év közötti 306 felnőtt, akik teljesítették a Comirnaty eredeti 2 adagos kezelési sémáját, emlékeztető dózis Comirnaty készítményt kaptak megközelítőleg 6 hónappal (4,8-8,0 hónappal) a 2. dózis beadása után. Azoknál a résztvevőknél, akik emlékeztető dózist kaptak, a medián utánkövetési idő 8,3 hónap (1,1–8,5 hónap) volt, illetve 301 résztvevőt követtek ≥ 6 hónapig az emlékeztető dózis beadástól a záró dátumig (2021. november 22). Az emlékeztető dózis teljes biztonságossági profilja hasonló volt a 2. dózis után tapasztaltakhoz. A 18 és 55 év közötti résztvevők leggyakoribb mellékhatásai a következők voltak: fájdalom az injekció beadásának helyén (> 80%), fáradtságérzés (> 60%), fejfájás (> 40%), izomfájdalom (> 30%), hidegrázás és ízületi fájdalom (> 20%). A 4. vizsgálat (Study 4) egy placebokontrollos, emlékeztető dózist alkalmazó vizsgálat, amelyben olyan 16 éves és idősebb személyek vettek részt, akik korábban részt vettek a 2. vizsgálatban (Study 2). A résztvevők emlékeztető dózis Comirnaty készítményt (5081 fő) vagy placebót (5044 fő) kaptak a Comirnaty második dózisa után legalább 6 hónappal. Azoknál a résztvevőknél, akik emlékeztető dózist kaptak, a medián utánkövetési idő 2,8 hónap (0,3–7,5 hónap) volt a placebokontrollos, titkosított elrendezésű utánkövetési időszakban az emlékeztető dózis beadástól a záró dátumig (2022. február 8). Közülük 1281 résztvevőt (895 Comirnaty és 386 placebo) követtek ≥ 4 hónapig a Comirnaty emlékeztető dózisának beadástól. A Comirnaty készítménnyel kapcsolatban új mellékhatást nem azonosítottak. A II/III. fázisú 2. vizsgálat (Study 2) egy alcsoportja, 12 és 15 év közötti 825 serdülő, akik teljesítették a Comirnaty eredeti 2 dózisos kezelési sémáját, emlékeztető dózis Comirnaty készítményt kaptak megközelítőleg 11,2 hónappal (tartomány: 6,3–20,1 hónappal) a 2. dózis beadása után. Összességében azoknál a résztvevőknél, akik emlékeztető dózist kaptak, a medián utánkövetési idő 9,5 hónap (tartomány: 1,5–10,7 hónap) volt a záró dátumig (2022. november 3.) rendelkezésre álló adatok alapján. A Comirnaty készítménnyel kapcsolatban új mellékhatást nem azonosítottak. Emlékeztető dózis más engedélyezett COVID-19-vakcina első vakcinasorozata után Öt független vizsgálatban a Comirnaty emlékeztető dózisát olyan személyeknél alkalmazták, akiknél egy másik engedélyezett COVID-19-vakcinával végezték az elsődleges vakcinációt (heterológ emlékeztető dózis), új biztonságossági probléma nem jelentkezett (lásd 5.1 pont).

Omicron-adaptált Comirnaty 6-23 hónapos csecsemők – az emlékeztető (negyedik dózis) után A 6. vizsgálat 2 csoportjában (III. fázis, 2. és 3. csoport) 160, 6-23 hónapos résztvevő (2. csoport: 92 fő, 3. csoport: 68 fő), aki már kapott 3 dózis Comirnaty készítményt, emlékeztető (negyedik dózis) Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (1,5/1,5 mikrogramm) oltásban részesült 2,1-8,6 hónappal a

1. dózis beadása után a 2. csoportnál és 3,8-12,5 hónappal a 3. dózis beadása után a 3. csoportnál. A

Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető oltást (negyedik dózis) kapó résztvevők medián utánkövetési ideje 4,4 hónap volt a 2. csoportnál és 6,4 hónap volt a 3. csoportnál. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető dózis (negyedik dózis) teljes biztonságossági profilja hasonló volt a 3 dózis után tapasztaltakhoz. A 6-23 hónapos résztvevőknél a leggyakoribb mellékhatások az ingerlékenység (>30%), étvágycsökkenés (>20%), álmosság, érzékenység az injekció beadási helyén és láz (>10%) voltak. 2–4 éves gyermekek – az emlékeztető (negyedik dózis) után A 6. vizsgálat 2 csoportjában (III. fázis, 2. és 3. csoport) 1207, 2–4 éves résztvevő (2. csoport: 218 fő,

1. csoport: 989 fő), aki már kapott 3 dózis Comirnaty készítményt, emlékeztető (negyedik dózis)

Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (1,5/1,5 mikrogramm) oltásban részesült 2,1-8,6 hónappal a

1. dózis beadása után a 2. csoportnál és 2,8-17,5 hónappal a 3. dózis beadása után a 3. csoportnál. A

Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető oltást (negyedik dózis) kapó résztvevők medián utánkövetési ideje 4,6 hónap volt a 2. csoportnál és 6,3 hónap volt a 3. csoportnál. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető dózis (negyedik dózis) teljes biztonságossági profilja hasonló volt a 3 dózis után tapasztaltakhoz. A 2–4 éves résztvevőknél a leggyakoribb mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom (> 30%) és fáradtságérzés (> 20%) voltak. 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekek – emlékeztető (negyedik dózis) után A 6. vizsgálatban (III. fázis) 113, 5–11 éves résztvevő, aki már kapott 3 dózis Comirnaty készítményt, emlékeztető (negyedik dózis) Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (5/5 mikrogramm) oltásban részesült 2,6-8,5 hónappal a 3. dózis beadása után. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető oltást (negyedik dózis) kapó résztvevők medián utánkövetési ideje 6,3 hónap volt. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető dózis (negyedik dózis) teljes biztonságossági profilja hasonló volt a 3 dózis után tapasztaltakhoz. Az 5–11 éves résztvevőknél a leggyakoribb mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom (> 60%), fáradtságérzés (> 40%), fejfájás (> 20%) és izomfájdalom (> 10%) voltak. 12 éves és idősebb résztvevők – Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető dózisa után (negyedik dózis) Az 5. vizsgálat (II/III. fázis) egyik alcsoportjában 107, 12–17 éves, 313, 18–55 éves és 306, 56 éves és idősebb résztvevő, aki már kapott 3 dózis Comirnaty készítményt, emlékeztető dózis (negyedik dózis) Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (15/15 mikrogramm) oltásban részesült 5,4-16,9 hónappal a

1. dózis beadása után. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető oltást (negyedik dózis)

kapó résztvevők medián utánkövetési ideje legalább 1,5 hónap volt. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető dózis (negyedik dózis) teljes biztonságossági profilja hasonló volt a 3 dózis után tapasztaltakhoz. A 12 éves és idősebb résztvevőknél a leggyakoribb mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom (> 60%), fáradtságérzés (> 50%), fejfájás (> 40%), izomfájdalom (> 20%), hidegrázás (> 10%) és ízületi fájdalom (> 10%) voltak.

A Comirnaty és a Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 klinikai vizsgálataiban és a Comirnaty forgalomba hozatalát követően a 6 hónapos és idősebb személyeknél megfigyelt mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatok során és az engedélyezést követően megfigyelt mellékhatások felsorolása alább található a következő gyakorisági kategóriák szerint: Nagyon gyakori (≥ 1/10), Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), Nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), Ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), Nagyon ritka (< 1/10 000), Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat. A Comirnaty és a Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 klinikai vizsgálataiban és a

Comirnaty forgalomba hozatalát követően a 6 hónapos és idősebb személyeknél

megfigyelt mellékhatások

Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatások

a Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Gyakori Lymphadenopathia betegségek és tünetek i Immunrendszeri betegségek és Nem gyakori Túlérzékenységi reakciók (pl. bőrkiütés, b tünetek pruritus, csalánkiütés, angioödéma ) Nem ismert Anafilaxia j Anyagcsere- és táplálkozási Nem gyakori Csökkent étvágy betegségek és tünetek k Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori Ingerlékenység Nem gyakori Álmatlanság k Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás; aluszékonyság d Nem gyakori Szédülés ; letargia c Ritka Akut perifériás arcidegbénulás d d Nem ismert Paraesthesia ;hypaesthesia d d Szívbetegségek és a szívvel Nagyon ritka Myocarditis ; pericarditis kapcsolatos tünetek d Emésztőrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Hasmenés tünetek d,m Gyakori Hányinger; hányás A bőr és a bőr alatti szövet Nem gyakori Hyperhidrosis; éjszakai izzadás betegségei és tünetei d Nem ismert Erythema multiforme A csont- és izomrendszer, valamint Nagyon gyakori Ízületi fájdalom; izomfájdalom a kötőszövet betegségei és tünetei e Nem gyakori Végtagfájdalom l A nemi szervekkel és az emlőkkel Nem ismert Erős menstruációs vérzés kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás Nagyon gyakori Fájdalom a beadás helyén; érzékenység k helyén fellépő reakciók az injekció beadásának helyén ; f fáradtságérzés; hidegrázás; láz; duzzanat a beadás helyén h Gyakori Bőrpír a beadás helyén Nem gyakori Asthenia; rossz közérzet; pruritus az injekció beadási helyén d Nem ismert Fokozott duzzanat az oltott végtagon ; g az arc duzzanata

1. Ötéves és idősebb résztvevőknél gyakrabban jelentettek lymphadenopathiát az emlékeztető dózis beadása

után (≤ 2,8%) mint az első vakcinasorozat után (≤ 0,9%).

1. Az önállóan jelentkező angioödéma gyakorisági besorolása: ritka.
2. A klinikai vizsgálat biztonságossági utánkövetése során 2020. november 14-ig 4 résztvevőnél jelentettek akut

perifériás arcidegbénulást a COVID-19 mRNS vakcina csoportban. Az arcidegbénulás kezdete egy oltottnál az 1. dózist követő 37. napon volt (ez a résztvevő nem kapott 2. dózist), valamint három oltottnál a 2. dózist követő 3., 9. és 48. napon. A placebocsoportban nem jelentettek akut perifériás arcidegbénulást.

1. A forgalomba hozatalt követően megállapított mellékhatás.
2. Arra a karra vonatkozik, amelyikbe az oltást beadták.
3. A második dózis után gyakrabban fordult elő láz, mint az első dózis után.
4. A forgalomba hozatalt követően az arc duzzanatáról számoltak be a vakcinát kapó olyan személyeknél,

akiknél korábban dermatológiai töltőanyag-injekciót alkalmaztak.

1. 6 hónapos és 11 éves kor közötti résztvevőknél és a 2 éves és idősebb immunkompromittált résztvevőknél

gyakrabban (nagyon gyakori) alakult ki bőrpír a beadás helyén.

1. 6-23 hónapos résztvevőknél a bőrkiütés gyakorisági besorolása: gyakori.
2. 6-23 hónapos résztvevőknél a csökkent étvágy gyakorisági besorolása: nagyon gyakori.
3. Kizárólag 6-23 hónapos résztvevőknél fordult elő ingerlékenység, érzékenység az injekció beadásának

helyén és aluszékonyság.

1. A legtöbb eset nem súlyos lefolyásúnak és átmeneti jellegűnek bizonyult.
2. A 18 éves és idősebb terhes nőknél és a 2-18 éves immunkompromittált résztvevőknél a hányás gyakorisági

besorolása: nagyon gyakori. Különleges betegcsoportok Terhes résztvevők csecsemői – 2 dózis Comirnaty után Egy II/III. fázisú, placebokontrollos vizsgálat, a C4591015 vizsgálat (9. vizsgálat) során összesen 346 terhes, Comirnaty készítményt (n = 173) vagy placebót (n = 173) kapó résztvevőt vizsgáltak. A csecsemőket (Comirnaty n = 167 vagy placebo n = 168) 6 hónapig vizsgálták. Nem állapítottak meg olyan biztonságossági aggályt, amely az anya Comirnaty készítménnyel történő vakcinációjának tulajdonítható. Immunkompromittált résztvevők (felnőttek, serdülők és gyermekek) A C4591024 vizsgálatban (10. vizsgálat) összesen 124 immunkompromittált, 2 éves és idősebb résztvevő kapott Comirnaty készítményt (lásd 5.1 pont). Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Myocarditis és pericarditis A myocarditis Comirnaty alkalmazása utáni fokozott kockázata a fiatal férfiaknál a legnagyobb (lásd 4.4 pont). Két nagy volumenű európai farmakoepidemiológiai vizsgálat alapján becsülték meg, mekkora többletkockázat a Comirnaty második dózisának beadását követően a fiatalabb férfiak esetében. Az egyik vizsgálat azt mutatta, hogy a második dózis beadása utáni 7 napos időszakban 10 000 főre számítva 0,265-del (95%-os CI: 0,255-0,275) több myocarditis-eset fordult elő a 12-29 éves férfiaknál, mint az expozíciónak ki nem tett személyeknél. A másik vizsgálatban a második dózis beadása utáni 28 napos időszakban 10 000 főre számítva 0,56-dal (95%-os CI: 0,37-0,74) több myocarditis-eset fordult elő a 16-24 éves férfiaknál, mint az expozíciónak ki nem tett személyeknél. Korlátozottan rendelkezésre álló adatok alapján a myocarditis és a pericarditis kockázata a Comirnaty alkalmazása után 5-11 éves gyermekeknél kisebbnek tűnik, mint 12-17 éveseknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikai vizsgálatokban és az engedélyezést követően beszámoltak az ajánlottnál nagyobb dózisú Comirnaty alkalmazásáról. Általánosságban a jelentett túladagolásos nemkívánatos események hasonlóak voltak a Comirnaty ismert mellékhatásprofiljához. Túladagolás esetén az életfunkciók monitorozása és esetleges tüneti kezelés javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: vakcinák, vírusoltások, ATC kód: J07BN01 Hatásmechanizmus A Comirnaty készítményben levő nukleozid-módosított messenger RNS lipid nanorészecskékbe van beágyazva, ami lehetővé teszi a nem replikálódó RNS gazdasejtekbe történő bejutását a SARS-CoV-2 S-antigén átmeneti expressziójának kiváltása érdekében. Az mRNS kódolja a membránhoz rögzített teljes hosszúságú S-proteint két pontmutációt hordozva a központi hélixben. Ennek a két aminosavnak a prolinra cserélése az S-t az antigén szempontjából kedvező prefúziós konformációban rögzíti. A vakcina egyaránt kiváltja a neutralizáló antitestek termelődését és a sejtes immunválaszt is a tüske- (spike, S) antigénnel szemben, amely hozzájárulhat a COVID-19 elleni védelemhez. Hatásosság Omicron-adaptált Comirnaty Immunogenitás 6 hónapos kortól 4 éves korig – az emlékeztető (negyedik dózis után) A 6. vizsgálat egyik alcsoportjának elemzésekor 310, 6 hónapostól 4 évesig terjedő korú résztvevő kapott emlékeztető (negyedik dózis) Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (1,5/1,5 mikrogramm) készítményt 3 korábbi 3 mikrogramm/dózis Comirnaty diszperziós koncentrátum után. Az eredmények közé tartoznak a 6 hónapostól 4 évesig terjedő korú résztvevők komparátor alcsoportjának immunogenitási adatai a 3. vizsgálatból, akik 3, 3 mikrogramm/dózis Comirnaty diszperziós koncentrátumot kaptak. Az Omicron BA.4-5 és a referenciatörzs elleni NT50 elemzése 6 hónapostól 5 évesig terjedő korú résztvevők körében, akik a 6. vizsgálatban emlékeztető Comirnaty (bivalens BA.4-5) dózist kaptak, a

1. vizsgálat résztvevőinek egyik alcsoportjához képest, akik 3 dózis Comirnaty készítményt kaptak, az

Omicron BA.4-5 elleni válasz tekintetében szuperioritást mutatott a GMR alapján és non-inferioritást a szerológiaiválasz-arányok közti különbség alapján, illetve non-inferioritást a referenciatörzs elleni immunválasz tekintetében a GMR és a szerológiaiválasz-arányok közti különbség alapján egyaránt (2. táblázat).

2. táblázat. B alvizsgálat 2. csoport ‒ Geometriaiátlag-arányok és a szerológiai választ mutató

résztvevők százalékos aránybeli különbsége (a 4. dózis után 1 hónappal a

6. vizsgálatban/a 3. dózis után 1 hónappal a 3. vizsgálatban) – a résztvevőknél vagy

volt, vagy nem volt fertőzésre utaló jel – 6 hónapostól 4 évesig terjedő életkor –

értékelhető immunogenitási populáció

Geometriaiátlag-arányok (a 4. dózis után 1 hónappal a 6. vizsgálatban/a 3. dózis után

1 hónappal a 3. vizsgálatban)

Comirnaty

(bivalens

Comirnaty (bivalens BA.4-5) BA.4-5) (3 µg)

(3 µg) Comirnaty (3 µg) /Comirnaty

6. vizsgálat 3. vizsgálat alcsoportja (3 µg)

b b c

GMT GMT GMR

f a b a b c

Assay n (95%-os CI ) n (95%-os CI ) (95%-os CI)

SARS-CoV-2 neutralizáló assay - Omicron BA.4-5 - NT50 1839,3 941,0 1,95 d (titer) 223 (1630,5; 2074,9) 238 (838,1; 1058,2) (1,65; 2,31) SARS-CoV-2 neutralizáló assay – referenciatörzs - NT50 6636,3 7305,4 0,91 e (titer) 223 (6017,5; 7318,8) 238 (6645,5; 8030,7) (0,79; 1,04)

Szerológiai választ mutató résztvevők százalékos aránybeli különbsége (a 4. dózis után

1 hónappal a 6. vizsgálatban/a 3. dózis után 1 hónappal a 3. vizsgálatban)

f

Assay Comirnaty (bivalens BA.4-5) Comirnaty (3 µg) Különbség

(3 µg) 3. vizsgálat alcsoportja

6. vizsgálat

g h g h j

N n (%) N n (%) %

i i k

(95%-os CI) (95%-os CI) (95%-os CI )

SARS-CoV-2 223 149 (66,8) 238 120 (50,4) 19,99 l neutralizáló assay - (60,2; 73,0) (43,9; 56,9) (11,61; 28,36) Omicron BA.4-5 - NT50 (titer) SARS-CoV-2 223 110 (49,3) 238 141 (59,2) -0,15 m neutralizáló assay – (42,6; 56,1) (52,7; 65,5) (-7,79; 7,48) referenciatörzs – NT50 (titer) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMR = geometriaiátlag-arány; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás alsó határa; LS-átlag = legkisebb négyzet átlaga; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2. Megjegyzés: A szerológiai válasz a kiindulási értékhez képest ≥ 4-szeres emelkedést jelent (a vizsgálati vakcina első adagja előtt). Ha a kiindulási érték az LLOQ alatt van, az oltás utáni ≥ 4 × LLOQ-érték szerológiai válasznak minősül.

1. n = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az adott mintavételi

időpontban.

1. A GMT-ket és a kétoldalas CI-ket az LS-átlagok és a megfelelő CI-k hatványozásával számították ki a

logaritmikusan transzformált vizsgálati eredmények elemzése alapján lineáris regressziós modellel a kiindulási logaritmikusan transzformált neutralizáló titerek, a kiindulás utáni fertőzési státusz, korcsoport (legalább 6 hónapos és 5 év alatti) és vakcinacsoport, mint együttes változók feltételével. Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-re állították.

1. A GMR-ket és a kétoldalas CI-ket az assay LS-átlagai és a megfelelő CI-k különbségének hatványozásával

számították ki ugyanazon fentiekben megadott, regressziós modell alapján.

1. A szuperioritás akkor valósul meg, ha a GMR esetén a kétoldalas 95%-os CI alsó határa > 1.
2. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha a GMR esetén a kétoldalas 95%-os CI alsó határa > 0,67 és a GMR

pontbecslése ≥ 0,8.

1. A SARS-CoV-2 NT50 értéket validált 384 lyukú assay felületen határozták meg (eredeti törzs

[USA-WA1/2020, izolálva 2020 januárjában] és Omicron B.1.1.529 BA.4/BA.5-ös alvariáns).

1. N = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az adott assay esetén

mind a vakcina beadása előtti időpontban, mind pedig az adott mintavételi időpontban. Ezek az értékek a százalékszámítás nevezői.

1. n = Az adott vizsgálatra az adott mintavételi időpontban szeropozitív résztvevők száma.
2. Pontos kétoldalas CI, a Clopper–Pearson-módszer alapján.
3. Arányok közti korrigált különbség, a Miettinen–Nurminen-módszer alapján a kiindulási neutralizálótiter-

kategória szerint rétegezve (< medián, ≥ medián), Comirnaty (bivalens BA.4-5) [3 µg] – Comirnaty [3 µg] százalékban kifejezve A kiindulási neutralizáló titerek mediánját 2 komparátor csoport összesített adatai alapján számolták ki.

1. Kétoldalas CI a Miettinen–Nurminen-módszer alapján az arányok közti különbségnél a kiindulási

neutralizálótiter-kategória szerint rétegezve (< medián, ≥ medián), százalékban kifejezve.

1. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha a szerológiai választ adó résztvevők százalékos különbsége esetén

a kétoldalas 95%-os CI alsó határa > –5%.

1. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha a szerológiai választ adó résztvevők százalékos különbsége esetén

a kétoldalas 95%-os CI alsó határa > –10%. Immunogenitás 5–11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekeknél – az emlékeztető (negyedi dózis) után A 6. vizsgálat egyik alcsoportjának elemzésekor 103, 5-11 éves résztvevő, aki már kapott 2 dózisból álló elsődleges sorozatot és emlékeztető Comirnaty adagot, emlékeztető dózis (negyedik dózis) Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 oltásban részesült. Az eredmények közé tartoznak az 5-11 éves résztvevők komparátor alcsoportjának immunogenitási adatai a 3. vizsgálatból, akik 3 Comirnaty dózist kaptak. Azon 5-11 éves résztvevők közül, akik egy negyedik Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 dózist kaptak, és azon 5-11 éves résztvevők közül, akik egy harmadik Comirnaty dózist kaptak, 57,3%, illetve 58,4% lett SARS-CoV-2-pozitív kiinduláskor.

A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 emlékeztető dózisa (negyedik dózis) után 1 hónappal kapott immunválasz tekintetében általában hasonló Omicron BA.4/BA.5-specifikus neutralizáló titereket váltott ki a 3 dózis Comirnaty készítményt kapó komparátor csoporthoz képest. A Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 továbbá hasonló referenciatörzs-specifikus titereket váltott ki a komparátorcsoport titereihez képest. A vakcina immunogenitási eredményei a 3. táblázatban szerepelnek az emlékeztető dózis után 5-11 éves résztvevők körében.

3. táblázat 6. vizsgálat – Geometriaiátlag-arányok és geometriai átlag titerek – a résztvevőknél

vagy volt, vagy nem volt fertőzésre utaló jel – 5-11 éves életkor – értékelhető

immunogenitási populáció

Vakcinacsoport (kijelölés/randomizálás szerint)

6. vizsgálat

Comirnaty

(Original/Omicron 3. vizsgálat 6. vizsgálat

BA.4/BA.5) Comirnaty Comirnaty

10 mikrogramm 10 mikrogramm (Original/Omicron

4. dózis és 3. dózis és BA.4/BA.5)/Comirnaty

SARS-CoV-2 1 hónappal a 4. dózis után 1 hónappal a 3. dózis után 10 mikrogramm

c c d

neutralizáló Mintavétel GMT GMT GMR

a b c b c d

assay i időpont n (95%-os CI) n (95%-os CI) (95%-os CI )

488.3 248,3 Omicron - Oltás előtt 102 (361,9, 658,8) 112 (187,2, 329,5) BA.4-5 - NT50 e 2189.9 1 393.6 1,12 (titer) 1 hónap 102 (1742,8, 2 751,7) 113 (1175,8, 1651,7) (0,92, 1,37) 2 904,0 1 323,1 - Referenciatörzs Oltás előtt 102 (2372,6, 3554,5) 113 (1055,7, 1658,2) e

• NT50 (titer) 8245,9 7 235,1

- 1 hónap 102 (7108,9, 9564,9) 113 (6331,5, 8267,8) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMR = geometriaiátlag-arány; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás alsó határa; LS = legkisebb négyzet; N-kötés= SARS-CoV-2 nukleoprotein-kötés; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2.

1. A vérvétel protokollban megadott időpontjai.
2. n = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma egy konkrét assay

esetén az adott mintavételi időpontban.

1. A GMT-ket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek átlagos logaritmusának és a megfelelő CI-k

hatványozásával számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-re állították.

1. A GMR-ket és a kétoldalas CI-ket az LS-átlagok és a megfelelő CI-k különbségének hatványozásával

számították ki a logaritmikusan transzformált vizsgálati eredmények elemzése alapján lineáris regressziós modellel a kiindulási logaritmikusan transzformált neutralizáló titerek, a kiindulási fertőzési státusz és a vakcinacsoport, mint együttes változók feltételével.

1. A SARS-CoV-2 NT50 értéket validált 384 lyukú assay felületen határozták meg (eredeti törzs

[USA-WA1/2020, izolálva 2020 januárjában] és Omicron B.1.1.529 BA.4/BA.5-ös alvariáns). A 12 éves és idősebb résztvevők immunogenitása – az emlékeztető (negyedik) dózis után Az 5. vizsgálat egyik alcsoportjában 105, 12-17 éves, 297, 18-55 éves és 286, 56 éves és idősebb résztvevő, aki már kapott 2 dózisból álló elsődleges sorozatot és emlékeztető Comirnaty adagot, emlékeztető dózis (negyedik dózis) Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 oltásban részesült. A 12– 17 éves résztvevőknek 75,2%-a, a 18–55 éves résztvevőknek 71,7%-a, az 56 éves és idősebb résztvevőknek 61,5%-a bizonyult SARS-CoV-2-pozitívnak a kiinduláskor. Az Omicron BA.4-5 és a referenciatörzs elleni neutralizáló antitestek titerének 50%-os értékének (NT50) olyan 56 éves és idősebb résztvevők körében történő elemzése alapján, akik az 5. vizsgálatban emlékeztető Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 dózist (negyedik adagot) kaptak, a 4. vizsgálat azon résztvevői alcsoportjához hasonlítva, akik emlékeztető Comirnaty dózist (negyedik adagot) kaptak, a Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 szuperioritást mutatott a Comirnaty készítményhez képest, a

geometriai átlag aránya (geometric mean ratio, GMR) alapján, és non-inferioritást a szerológiai válaszarányok közti különbség alapján az anti-Omicron BA.4-5 válasz tekintetében, illetve non-inferioritást a referenciatörzs elleni immunválaszban a GMR alapján (4. táblázat). Az Omicron BA.4/BA.5 NT50 elemzése a 18-55 éves résztvevők körében az 56 éves és idősebb résztvevőkhöz képest, akik az 5. vizsgálatban emlékeztető Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 dózist (negyedik adagot) kaptak, az Omicron BA.4-5 elleni válasz tekintetében non-inferioritást mutatott a 18-55 éves résztvevők körében az 56 éves és idősebb résztvevőkhöz képest a GMR és a szerológiai válasz-arányok közti különbség esetén egyaránt (4. táblázat). A vizsgálatban az Omicron BA.4-5 SARS-CoV-2 és a referenciatörzsek elleni NT50-szintet is értékelték a vakcina beadása előtt és utána 1 hónappal azon résztvevők körében, akik emlékeztető (4.) dózist kaptak (5. táblázat).

4. táblázat. SARS-CoV-2 geometriai átlag titer értékek (NT50) és a szerológiai választ mutató

résztvevők százalékos aránybeli különbségének összehasonlítása a vakcinasorozat

után 1 hónappal – Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 az 5. vizsgálatból és

Comirnaty a 4. vizsgálat alcsoportjából – a résztvevőknél vagy volt, vagy nem volt

SARS-CoV-2-fertőzésre utaló jel – értékelhető immunogenitási populáció

SARS-CoV-2 GMT-k (NT50) a vakcinasorozat után 1 hónappal

5. vizsgálat 4. vizsgálat

Comirnaty alcsoportja Korcsoport- Vakcinacsoport-

Original/Omicron BA.4-5 Comirnaty összehasonlítás összehasonlítás

Comirnaty

Original/ ≥ 56 éves életkor

Omicron BA.4-5 Comirnaty

18-55 éves Original/

18-55 éves 56 éves és 56 éves és idősebb életkor/≥ 56 éves Omicron BA.4-5

életkor idősebb életkor életkor életkor /Comirnaty

c b b

SARS-CoV-2 GMT GMT GMT

c c

neutralizáló (95%-os (95%-os (95%-os GMR GMR

a c a b a b c c

assay n CI) n CI ) n CI ) (95%-os CI) (95%-os CI)

4455,9 4158,1 938.9 Omicron BA.4-5 - 0,98 2.91 d 297 (3851,7, 284 (3554,8, 282 (802,3, e f NT50 (titer) (0,83, 1,16) (2,45, 3,44) 5154,8) 4863,8) 1098,8) 16 250,1 10 415,5 Referenciatörzs– 1.38 d - - 286 (14 499,2, 289 (9366,7, g NT50 (titer) (1,22, 1,56) 18 212,4) 11 581,8)

A szerológiai választ mutató résztvevők százalékos aránybeli különbsége a vakcinasorozat után

1 hónappal

4. vizsgálat Vakcinacsoport-

Comirnaty Korcsoport-

alcsoportja összehasonlítás

Original/Omicron BA.4-5 összehasonlítás

Comirnaty ≥ 56 éves életkor

Comirnaty

Comirnaty

Original/Omicro

18-55 éves 56 éves és 56 éves és idősebb Original/

n BA.4-5

életkor idősebb életkor életkor Omicron BA.4-5

18-55 éves életkor

/Comirnaty

/≥ 56

i i i

SARS-CoV-2 n (%) n (%) n (%) k k

h Különbség Különbség

h h

neutralizáló N (95%-os N (95%-os N (95%-os l

l

k k j (95%-os CI) (95%-os CI)

assay CI ) CI ) CI)

Omicron BA.4-5 - 180 (61,2) 188 (66,7) 127 (46,5) -3,03 26,77 d 294 282 273 m n NT50 (titer) (55,4, (60,8, (40,5, 52,6) (-9,68, 3,63) (19,59, 33,95) 66,8) 72,1)

Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMR = geometriaiátlag-arány; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás alsó határa; LS: legkisebb négyzet; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2. Megjegyzés: A szerológiai válasz a kiindulási értékhez képest ≥ 4-szeres emelkedést jelent. Ha a kiindulási érték az LLOQ alatt van, az oltás utáni ≥ 4 × LLOQ-érték szerológiai válasznak minősül.

1. n = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az adott mintavételi

időpontban.

1. A GMT-ket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek átlagos logaritmusa és a megfelelő CI-k hatványozásával

számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-re állították.

1. A GMR-ket és a kétoldalas 95%-os CI-ket az LS-átlagok és a megfelelő CI-k különbségének

hatványozásával számították ki a logaritmikusan transzformált neutralizáló titerek elemzése alapján lineáris regressziós modellel a kiindulási neutralizáló titer (log skála) és a vakcinacsoport vagy korcsoport feltételével.

1. A SARS-CoV-2 NT50 értéket validált 384 lyukú assay felületen határozták meg (eredeti törzs

[USA-WA1/2020, izolálva 2020 januárjában] és Omicron B.1.1.529 BA.4/BA.5-ös alvariáns).

1. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha kétoldalas 97,5%-os CI esetén a GMR alsó határa > 0,67.
2. A szuperioritás akkor valósul meg, ha kétoldalas 97,5%-os CI esetén a GMR alsó határa > 1.
3. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha kétoldalas 97,5%-os CI esetén a GMR alsó határa > 0,67 és a GMR

pontbecslése ≥ 0,8.

1. N = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az adott assay esetén

mind a vakcina beadása előtti időpontban, mind pedig az adott mintavételi időpontban. Ez az érték a százalékszámítás nevezője.

1. n = Az adott vizsgálatra az adott mintavételi időpontban szeropozitív résztvevők száma.
2. Pontos kétoldalas CI, a Clopper–Pearson-módszer alapján.
3. Az arányok közti különbség, százalékosan kifejezve.
4. Kétoldalas CI a Miettinen–Nurminen-módszer alapján a kiindulási neutralizálótiter-kategória szerint

rétegezve (< medián, ≥ medián) az aránykülönbség esetén. A kiindulási neutralizáló titerek mediánját 2 komparátor csoport összesített adatai alapján számolták ki.

1. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha a szerológiai választ adó résztvevők százalékos különbsége esetén

a kétoldalas 95%-os CI alsó határa > –10%.

1. A non-inferioritás akkor valósul meg, ha a szerológiai választ sadó résztvevők százalékos különbsége esetén

a kétoldalas 95%-os CI alsó határa > –5%.

5. táblázat. Geometriai átlag titer értékek – 5. vizsgálat Comirnaty Original/Omicron BA.4-5

alcsoportjai – az emlékeztető (negyedik adag) előtt és után 1 hónappal – 12 éves vagy

idősebb résztvevők – fertőzésre utaló jellel vagy anélkül – értékelhető

immunogenitási populáció

Comirnaty

Original/Omicron BA.4-5

12-17 éves életkor 18-55 éves életkor 56 éves vagy idősebb

SARS-CoV-2 életkor

c c c

neutralizáló Mintavételi GMT GMT GMT

assay a b c b c b c

időpont n (95%-os CI) n (95%-os CI) n (95%-os CI)

1105,8 569,6 458,2 Oltás előtt 104 (835,1, 1 464,3) 294 (471,4, 688,2) 284 (365,2, 574,8) Omicron BA.4-5 d 8212,8

• NT50 (titer)

(6 807,3, 4455,9 4 158,1 1 hónap 105 9908,7) 297 (3851,7, 5 154,8) 284 (3554,8, 4 863,8) 6863,3 (5587,8, 4017,3 3 690,6 Referenciatörzs – Oltás előtt 105 8430,1) 296 (3430,7, 4704,1) 284 (3082,2, 4 419,0) d NT50 (titer) 23 641,3 (20 473,1, 16 323,3 16 250,1 1 hónap 105 27 299,8) 296 (14 686,5, 18 142,6) 286 (14 499,2, 18 212,4) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás alsó határa; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2.

1. Protokollban meghatározott vérvételi időpontok.
2. n = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az adott mintavételi

időpontban.

1. A GMT-ket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek átlagos logaritmusa és a megfelelő CI-k átlagos

különbségének hatványozásával számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-re állították.

1. A SARS-CoV-2 NT50 értéket validált 384 lyukú assay felületen határozták meg (eredeti törzs

[USA-WA1/2020, izolálva 2020 januárjában] és Omicron B.1.1.529 BA.4/BA.4-5-ös alvariáns). Eredetileg jóváhagyott Comirnaty vakcina A 2. vizsgálat (Study 2) multicentrikus, multinacionális, I/II/III. fázisú, randomizált, placebokontrollos, a megfigyelő számára titkosított besorolású, dóziskereső, vakcinajelölt kiválasztási és hatásossági vizsgálat, 12 éves és idősebb résztvevőkkel. A randomizálás életkori csoportok szerint zajlott: 12-15 évesek, 16-55 évesek, illetve 56 évesek és idősebbek; a résztvevők minimum 40%-a a ≥ 56 éves csoportba tartozott. A vizsgálatból kizárták az immunkompromittáltakat, valamint azokat, akiknél korábban klinikailag vagy mikrobiológiailag diagnosztizálták a COVID-19-et. A fennálló stabil betegséggel (definíció: a bevonást megelőző 6 hétben nem kellett jelentősen módosítani a betegség kezelését, illetve nem volt szükség kórházi kezelésre a betegség rosszabbodása miatt) élő résztvevőket beválasztották, illetve azokat is, akiknek stabil HIV- (humán immundeficienciavírus), hepatitisz C- (HCV) vagy hepatitisz B-vírus- (HBV) fertőzésük volt. Hatásosság a 16 éves és idősebb személyeknél – 2 dózis után A 2020. november 14-ig nyert adatok alapján a 2. vizsgálat II/III. fázisában körülbelül 44 000 résztvevőt randomizáltak egyenlő arányban és 2 dózis eredetileg jóváhagyott COVID-19 mRNS vakcinát vagy placebót kaphattak. A hatásossági analízisbe azoknak az adatait is bevonták, akik a második dózisvakcinát 19-42 nappal az első vakcina után kapták meg. A vakcinát kapó résztvevők többsége (93,1%) a második dózist 19-23 nappal az első dózis után kapta meg. A tervek szerint a résztvevőket a második dózis után legfeljebb 24 hónapig követik a COVID-19 elleni védelem biztonságosságának és hatásosságának kiértékeléséhez. A klinikai vizsgálatban a placebo vagy a COVID-19 mRNS vakcina beadásának feltétele volt, hogy a résztvevők az oltás előtt és után legalább 14 napig nem kaptak influenza elleni védőoltást. A klinikai vizsgálatban a placebo vagy a COVID-19 mRNS vakcina beadásának az is feltétele volt, hogy résztvevők nem kaphattak vér/plazmakészítményeket vagy immunglobulinokat a vakcina beadása előtt és után 60 napig. Az elsődleges hatásossági végpont elemzési populációjába 36 621, 12 éves és idősebb résztvevő (18 242 fő a COVID-19 mRNS vakcina csoportban, és 18 379 fő a placebocsoportban) tartozott, akiknél a második dózisbeadását követő 7 napban nem észleltek SARS-CoV-2-fertőzésre utaló bizonyítékot. Emellett 134 résztvevő volt 16 és 17 év közötti életkorú (66 fő a COVID-19 mRNS vakcina csoportban, és 68 fő a placebo csoportban), valamint 1616 résztvevő volt 75 éves és idősebb (804 fő a COVID-19 mRNS vakcina csoportban és 812 fő a placebo csoportban). Az elsődleges hatásossági elemzés idején a résztvevőket a COVID-19 mRNS vakcina csoportban összesen 2214 személyévig, a placebocsoportban pedig összesen 2222 személyévig követték a COVID-19 tünetei tekintetében. Nem voltak jelentős klinikai különbségek a vakcina átfogó hatásosságában azon résztvevőknél, akiknél fennállt a súlyos COVID-19-betegség kockázata, beleértve az 1 vagy több olyan társbetegséggel élőket, amelyek növelik a súlyos COVID-19-betegség kockázatát (pl. asztma, 2 ≥ 30 kg/m -es testtömegindex, krónikus tüdőbetegség, diabetes mellitus, hypertonia). A vakcina hatásosságával kapcsolatos információt a 6. táblázat mutatja be.

6. táblázat. A vakcina hatásossága– Az első COVID-19 megjelenése a 2. dózis beadása utáni

7. naptól, korcsoportonként – résztvevők a fertőzés bizonyítéka nélkül a 2. dózis

utáni 7. nap előtt – értékelhető hatásossági (7 nap) populáció

Az első COVID-19 megjelenése 7 nappal a 2. dózis beadása után olyan résztvevőknél, akiknél

nem volt bizonyíték a korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre*

COVID-19 mRNS

Vakcina Placebo

a a

N = 18 198 N = 18 325 Vakcina hatásossága %

Alcsoport e

Esetek Esetek (95%-os CI)

b b

n1 n1

c d c d

Megfigyelési idő (n2 ) Megfigyelési idő (n2 )

Minden résztvevő 8 162 95,0 2,214 (17 411) 2,222 (17 511) (90,0; 97,9) 16-64 évesek 7 143 95,1 1,706 (13 549) 1,710 (13 618) (89,6; 98,1) 65 évesek és 1 19 94,7 idősebbek 0,508 (3848) 0,511 (3880) (66,7; 99,9) 65-74 évesek 1 14 92,9 0,406 (3074) 0,406 (3095) (53,1, 99,8) 75 évesek és 0 5 100,0 idősebbek 0,102 (774) 0,106 (785) (-13,1; 100,0) Megjegyzés: A megerősített eseteket reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) határozták meg, és legalább egy tünet megfelelt a COVID-19-nek [*Eset definíciója: (legalább 1 az alábbiak közül) láz, új vagy gyakoribb köhögés, új vagy erősebb légszomj, hidegrázás, új vagy erősebb izomfájdalom, újonnan megjelent ízérzésvesztés vagy szaglásvesztés, torokfájás, hasmenés vagy hányás.]

• Minden olyan résztvevőt beleszámítottak, akiknek nem volt szerológiai vagy virológiai bizonyítékuk (az

utolsó dózis beadása utáni 7. napot megelőzően) a SARS-CoV-2-fertőzésre (vagyis az N-kötő antitest [szérum] negatív volt az 1. viziten és a SARS-CoV-2 nem került kimutatásra a nukleinsav-amplifikációs teszttel (NAAT) [orrkenet] az 1. és 2. viziten), illetve negatív volt a NAAT (orrkenet) bármelyik nem beütemezett viziten a 2. dózis utáni 7. nap előtt.

1. N = A meghatározott csoportban a résztvevők száma.
2. n1 = A célkitűzés definícióját elérő résztvevők száma.
3. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden részvevőnél, ahol fennállt a

végpont elérésnek kockázata. A COVID-19 esetek felmerülésének időtartama a 2. dózis utáni 7. naptól a megfigyelési idő végéig tart.

1. n2 = Kockázatnak kitett résztvevők száma a végpont eléréséhez.
2. A vakcina hatásosságának kétoldalas konfidenciaintervallumát (CI) a Clopper–Pearson-módszerrel számolták

ki, a megfigyelési idő szerint korrigálva. A CI-t nem korrigálták a multiplicitás szerint. A COVID-19 mRNS vakcina hatásossága COVID-19 első megjelenésének megelőzésében a 2. dózis beadása utáni 7. napot követően 94,6%-os volt a placebóhoz képest (95%-os konfidenciaintervallum: 89,6%‒97,6%) a 16 éves és idősebb – korábban SARS-CoV-2-fertőzésen akár bizonyítottan átesett, akár még nem fertőződött – résztvevőknél. Továbbá, az alcsoportok elsődleges hatásossági végpontjának analízise hasonló hatásossági pontokat mutatott a nemek és etnikai csoportok között. A társbetegségek fennállása összefüggést mutatott a súlyos COVID-19-betegség magasabb kockázatával. Frissített hatásossági elemzéseket végeztek további megerősített COVID-19-esetekkel, amelyek a titkosított besorolású, placebokontrollos követés során következtek be, a hatékonysági populációban a

1. dózis utáni legfeljebb 6 hónapos időszakban.

A vakcina hatásosságára vonatkozó frissített információkat a 7. táblázat tartalmazza.

7. táblázat. A vakcina hatásossága – Az első COVID-19-eset megjelenése a 2. dózis beadása utáni

7. naptól, korcsoportonként – résztvevők a korábbi SARS-CoV-2-fertőzés

bizonyítéka nélkül a 2. dózis utáni 7. nap előtt – értékelhető hatásossági (7 nap)

populáció a placebokontrollos utánkövetési időszakban

COVID-19 mRNS

Vakcina Placebo

a a

N = 20 998 N = 21 096 Vakcina hatásossága %

Alcsoport e

Esetek Esetek (95%-os CI)

b b

n1 n1

c d c d

Megfigyelési idő (n2 ) Megfigyelési idő (n2 )

f Minden résztvevő 77 850 91,3 6,247 (20 712) 6,003 (20 713) (89,0; 93,2) 16-64 évesek 70 710 90,6 4,859 (15 519) 4,654 (15 515) (87,9; 92,7) 65 évesek és 7 124 94,5 idősebbek 1,233 (4192) 1,202 (4226) (88,3; 97,8) 65-74 évesek 6 98 94,1 0,994 (3350) 0,966 (3379) (86,6; 97,9) 75 évesek és 1 26 96,2 idősebbek 0,239 (842) 0,237 (847) (76,9; 99,9) Megjegyzés: A megerősített eseteket reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) határozták meg, és legalább egy tünet megfelelt a COVID-19-nek (ilyen tünetek: láz; új vagy erősebb köhögés; új vagy erősebb légszomj; hidegrázás; új vagy erősebb izomfájdalom; újonnan megjelent ízérzésvesztés vagy szaglásvesztés; torokfájás; hasmenés; hányás).

• Minden olyan résztvevőt beleszámítottak, akiknek nem volt bizonyítékuk a korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre

(vagyis az N-kötő antitest [szérum] negatív volt az 1. viziten és a SARS-CoV-2-t nem mutatta ki a NAATvizsgálat [orrkenet] az 1. és 2. viziten), illetve negatív volt a NAAT (orrkenet) bármelyik nem beütemezett viziten a 2. dózis utáni 7. nap előtt.

1. N = A meghatározott csoportban a résztvevők száma.
2. n1 = A célkitűzés definícióját teljesítő résztvevők száma.
3. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden részvevőnél, ahol fennállt a

végpont elérésnek kockázata. A COVID-19-esetek felbukkanásának periódusa a 2. dózis utáni 7. naptól a megfigyelési idő végéig tart.

1. n2 = Kockázatnak kitett résztvevők száma a végpont eléréséhez.
2. A vakcina hatásosságának kétoldalas 95%-os konfidenciaintervallumát (CI) a Clopper–Pearson-módszerrel

számolták ki, a megfigyelési idő szerint korrigálva.

1. Beleértve a 12 és 15 év közötti résztvevők megerősített eseteit: 0 a COVID-19 mRNS vakcina csoportban; 16

a placebocsoportban. A frissített hatásossági elemzésben a COVID-19 mRNS vakcina hatásossága a COVID-19 első előfordulásának megelőzésében a 2. dózist követő 7. naptól a placebóhoz képest 91,1% (95%-os CI 88,8%-93,0%) volt az értékelhető hatásossági populáció résztvevőinél, igazolt korábbi SARS-CoV-2fertőzéssel vagy a nélkül abban az időszakban, amikor a Wuhan/vad típus és az alfa-variánsok voltak az uralkodó keringő törzsek. Ezenkívül az alcsoportok szerinti frissített hatásossági elemzések hasonló hatásossági pontbecsléseket mutattak be nemek, etnikai csoportok, földrajz és a súlyos COVID-19 nagy kockázatával összefüggő belgyógyászati társbetegségekkel élő vagy elhízott résztvevőknél. Hatásosság súlyos COVID-19 ellen A másodlagos hatásossági végpontok frissített hatásossági elemzései alátámasztották a COVID-19 mRNS vakcina előnyeit a súlyos COVID-19 megelőzésében. 2021. március 13-tól a vakcinák hatásosságát a súlyos COVID-19 ellen csak olyan betegeknél mutatták be, akiknél igazolt korábbi SARS-CoV-2-vel való előzetes fertőzés jelenléte vagy hiánya (8. táblázat), mivel a COVID-19-esetek száma a korábban SARS-CoV-2-fertőzésben nem szenvedő résztvevőknél ugyanaz, mint azoknál a résztvevőknél, akiknél előzetesen átestek vagy nem estek át SARS-CoV-2-fertőzésen, mind a COVID-19 mRNS vakcina csoportban, mind a placebocsoportban.

8. táblázat. A vakcina hatásossága – Az első súlyos COVID-19-eset olyan résztvevőknél, akiknél

volt vagy nem volt bizonyíték a korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre* az Élelmiszer- és

Gyógyszerügyi Hivatal (FDA)* ajánlása alapján az 1. dózis után vagy a 2. dózist

követő 7. naptól a placebokontrollos utánkövetés esetén

COVID-19 mRNS

Vakcina Placebo

Vakcina hatásossága %

Esetek Esetek c

a (95%-os CI )

a

n1 n1

c b c b

Megfigyelési idő (n2 ) Megfigyelési idő (n2 )

1 30 96,7 d e e

1. dózis után 1 8,439 (22 505) 8,288 (22 435) (80,3; 99,9)

1 21 95,3 f g g

1. dózis után 7 nappal 6,522 (21 649) 6,404 (21 730) (70,9; 99,9)

Megjegyzés: A megerősített eseteket reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) határozták meg, és legalább egy tünet megfelelt a COVID-19-nek (ilyen tünetek: láz; új vagy gyakoribb köhögés; új vagy erősebb légszomj; hidegrázás; új vagy erősebb izomfájdalom; újonnan megjelent ízérzésvesztés vagy szaglásvesztés; torokfájás; hasmenés; hányás).

• A COVID-19 eredetű egy súlyos megbetegedés az FDA meghatározása alapján, ha a COVID-19 megerősített és

az alábbiak közül legalább egy jelen van:

• Nyugalmi klinikai tünetek, amelyek súlyos szisztémás betegségre utalnak (légzésszám ≥30 légzés

percenként, pulzusszám ≥125/perc, oxigénszaturáció ≤93% szobalevegőn, tengerszinten, vagy az artériás oxigén parciális nyomásának aránya a frakcionált belélegzett oxigénhez <300 Hgmm);

• Légzési elégtelenség [nagy áramlású oxigén, nem invazív lélegeztetés, gépi lélegeztetés vagy

extracorporalis membránoxigenizáció (ECMO) igénye];

• Igazolt sokk (szisztolés vérnyomás <90 Hgmm, diasztolés vérnyomás <60 Hgmm vagy

vazopresszorokat igényel);

•	Jelentős akut vese-, máj- vagy neurológiai diszfunkció;
•	Felvétel intenzív osztályra;
•	Halál.

1. n1 = A célkitűzés definícióját teljesítő résztvevők száma.
2. n2 = Kockázatnak kitett résztvevők száma a végpont eléréséhez.
3. A vakcina hatásosságának kétoldalas konfidenciaintervallumát (CI) a Clopper–Pearson-módszerrel számolták

ki, a megfigyelési idő szerint korrigálva.

1. A hatásosságot az 1. dózis alapján értékelték az összes rendelkezésre álló hatásossági (módosított kezelési

szándék szerinti) populációban, amely magában foglalta az összes randomizált résztvevőt, akik legalább 1 dózis vizsgálati beavatkozást kaptak.

1. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden kockázati csoportnál a

végpont eléréséhez. A COVID-19 esetek felmerülésének időtartama az 1. dózis utántól a megfigyelési idő végéig tart.

1. A hatásosság az értékelhető hatásossági (7 napos) populáció alapján értékelt, amely magában foglalta az

összes alkalmas randomizált résztvevőt, akik az előre meghatározott ablakon belül véletlenszerűen kiválasztott összes vizsgálati beavatkozási dózist megkapták, és nincs más, a klinikus által meghatározott protokollbeli eltérés.

1. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden kockázati csoportnál a

végpont elérééhez. A COVID-19 esetek felmerülésének időtartama a 2. dózis utáni 7. naptól a megfigyelési idő végéig tart. Hatásosság és immunogenitás a 12-15 éves gyermekeknél és serdülőknél – 2 dózis után A 2. vizsgálat egy kezdeti elemzésében 12-15 éveseknél (a követés medián időtartama több mint 2 hónap a 2. dózist követően), akiknél előzetes fertőzésre utaló bizonyíték nem volt jelen, a Comirnaty készítménnyel oltott 1005 fő közül egy sem fertőződött meg az oltás után, míg a placebóval oltott 978 fő közül 16-an megfertőződtek. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés 100% (95%-os konfidenciaintervallum: 75,3-100,0). A fertőzésen akár bizonyítottan átesett, akár még nem fertőződött résztvevőknél a vakcinát kapott 1119 fő között 0 esetről, a placebót kapott 1110 fő között pedig 18 esetről számoltak be. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés ebben az esetben is 100% (95%-os CI: 78,1-100,0).

Frissített hatásossági elemzéseket végeztek további megerősített COVID-19 esetekkel, amelyek a vak, placebokontrollos követés során halmozódtak fel, a 2. dózist követően legfeljebb 6 hónappal a hatásossági populációban. A 2. vizsgálat frissített hatásossági elemzésében 12-15 éveseknél, akiknél előzetes fertőzésre utaló bizonyíték nem volt jelen, a Comirnaty készítménnyel oltott 1057 fő közül egy sem fertőződött meg az oltás után, míg a placebóval oltott 1030 fő közül 28-an megfertőződtek. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés értéke 100% (95%-os CI: 86,8-100,0) volt abban az időszakban, amikor az alfa-variáns volt az uralkodó keringő törzs. Függetlenül attól, hogy volt-e bizonyíték a korábbi fertőzésre vagy sem, a vakcinát kapott 1119 fő körében 0 esetről, a placebót kapott 1109 fő körében pedig 30 esetről számoltak be. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés értéke ebben az esetben is 100% (95%-os CI: 87,5-100,0). A 2. vizsgálatban elvégezték a SARS-CoV-2 neutralizáló antitesttiterek analízisét a 2. dózist követően 1 hónappal azon résztvevők random válogatású alcsoportjában, akiknél nem volt szerológiai vagy virológiai bizonyíték a SARS-CoV-2-fertőzésre a 2. dózis beadását követő 1 hónapig. Az analízis során a 12-15 évesek (n = 190) körében nyert válaszokat vetették össze a 16-25 éves korcsoportba tartozó résztvevők körében kapott válaszokkal (n = 170). A titerek mértani középértékeinek (GMT) aránya a 12-15 éves korcsoport és a 16-25 éves korcsoport összevetésekor 1,76 volt, 1,47-2,10 közötti kétoldalas, 95%-os CI-vel. Az 1,5-szeres non-inferioritás feltétele tehát teljesül, mivel a mértani középértékek arányára [GMR] vonatkozó kétoldalas, 95%-os CI alsó határértéke > 0,67 volt. Hatásosság és immunogenitás 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekeknél -2 dózis után A 3. vizsgálat (Study 3) egy I/II/III. fázisú vizsgálat, amely egy nyílt elrendezésű dóziskereső fázisból (I. fázis) és egy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, placebóként fiziológiás sóoldatot alkalmazó placebokontrollos, megfigyelő szempontjából titkosított elrendezésű hatásossági részből (II/III. fázis) áll, amelybe 5-11 éves résztvevőket vontak be. A randomizált oltottak többsége (94,4%) a második dózist az 1. dózis beadása után 19-23 nappal kapta. A vakcina kezdeti hatásossági eredményeket olyan 5-11 éves gyermekeknél, akiknél nem volt igazolható korábbi SARS-CoV-2-fertőzés, a 9. táblázat mutatja be. Sem a vakcinacsoportban, sem a placebocsoportban nem figyeltek meg COVID 19-eseteket azoknál a résztvevőknél, akiknél korábban fennállt a SARS-CoV-2-fertőzés.

9. táblázat. A vakcina hatékonysága – A COVID-19 első előfordulása a 2. dózist követő 7. naptól:

nincs fertőzésre utaló jel a 2. dózist követő 7. napot megelőzően – II/III. fázis:

5-11 éves gyermekek értékelhető hatékonysági populációja

A COVID-19 első előfordulása a 2. dózis beadása utáni 7. napot követően 5-11 éves

gyermekeknél, korábbi SARS-CoV-2-fertőzés bizonyítéka nélkül*

COVID-19 mRNS

Vakcina

10 mikrogramm/dózis Placebo

a a

N =1305 N =663

Esetek Esetek

b b

n1 n1 Vakcina

c c

Megfigyelés ideje Megfigyelés ideje hatásossága %

d d

(n2 ) (n2 ) (95%-os CI)

3 16 90.7 5-11 éves gyermekek 0,322 (1273) 0,159 (637) (67,7, 98,3) Megjegyzés: A megerősített eseteket reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) határozták meg, és legalább egy tünet megfelelt a COVID-19-nek [*Eset definíciója: (legalább 1 az alábbiak közül) láz, új vagy

gyakoribb köhögés, új vagy erősebb légszomj, hidegrázás, új vagy erősebb izomfájdalom, újonnan megjelent ízérzésvesztés vagy szaglásvesztés, torokfájás, hasmenés vagy hányás.]

• Minden olyan résztvevőt beleszámítottak, akiknek nem volt szerológiai vagy virológiai bizonyítékuk (az

utolsó dózis beadása utáni 7 napot megelőzően) a SARS-CoV-2-fertőzésre (vagyis az N-kötő antitest [szérum] negatív volt az 1. viziten és a SARS-CoV-2 nem került kimutatásra a nukleinsav-amplifikációs teszttel (NAAT) [orrkenet] az 1. és 2. viziten), illetve negatív volt a NAAT (orrkenet) bármelyik nem beütemezett viziten a 2. dózis utáni 7. nap előtt.

1. N = A meghatározott csoportban a résztvevők száma.
2. n1 = A célkitűzés definícióját elérő résztvevők száma.
3. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden részvevőnél, ahol fennállt a

végpont elérésnek kockázata. A COVID-19 esetek felmerülésének időtartama a 2. dózis utáni 7. naptól a megfigyelési idő végéig tart.

1. n2 = Kockázatnak kitett résztvevők száma a végpont eléréséhez.

Előre meghatározott hipotézisen alapuló hatásossági elemzéseket végeztek további megerősített COVID 19 esetekkel, amelyek a titkosított elrendezésű, placebokontrollos követés során halmozódtak fel, a 2. dózist követően legfeljebb 6 hónappal a hatásossági populációban. A 3. vizsgálat hatásossági elemzésében 5-11 éves gyermekeknél, akiknél előzetes fertőzésre utaló bizonyíték nem volt jelen, a Comirnaty készítménnyel oltott 2703 fő közül 10 fertőződött meg az oltás után, míg a placebóval oltott 1348 fő közül 42-en fertőződtek meg. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés értéke 88,2% (95%-os CI: 76,2-94,7) volt abban az időszakban, amikor a delta-variáns volt az uralkodó keringő törzs. Függetlenül attól, hogy volt-e bizonyíték a korábbi fertőzésre vagy sem, a vakcinát kapott 3018 fő körében 12 esetről, a placebót kapott 1511 fő körében pedig 42 esetről számoltak be. A hatásosságra vonatkozó pontbecslés értéke ebben az esetben 85,7% (95%-os CI: 72,4-93,2). A 3. vizsgálatban a SARS-CoV-2 50%-os neutralizáló titerének (NT50) elemzése 1 hónappal a 2. dózis után a résztvevők véletlenszerűen kiválasztott alcsoportjában hatékonyságot mutatott ki az immunválaszok immunáthidalásával (immunobridging), összehasonlítva az 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb és 12 évesnél fiatalabb) gyermekeket a 3. vizsgálat II/III. fázisában a 16-25 éves résztvevőkkel a 2. vizsgálat II/III. fázisában, akiknél nem állt fenn szerológiai vagy virológiai bizonyíték korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre a 2. dózis után 1 hónapig, teljesíti az előre meghatározott immunáthidalás kritériumait mind a geometriaiátlag-arány (GMR), mind a szerológiaiválaszkülönbség tekintetében; a szerológiai választ úgy határozták meg, hogy legalább 4-szeres növekedés van jelen a SARS-CoV-2 NT50-értékében a kiindulási értékhez képest (1. dóziselőtt). A SARS-CoV-2 NT50 GMR-értéke 1 hónappal a 2. dózis után 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekeknél és a 16-25 éves fiatal felnőtteknél összehasonlítva 1,04 volt (kétoldalas 95%-os CI: 0,93-1,18). Azoknál a résztvevőknél, akiknél nem volt igazolható korábbi SARS-CoV-2-fertőzés a 2. dózisbeadása után 1 hónapig a 2. dózisbeadása után a szerológiai válasz aránya a következő volt: 5-11 éves gyermekeknél 99,2% és a 16-25 éves résztvevőknél 99,2%. A szerológiai választ mutató résztvevők arányának különbsége a 2 korcsoport között (gyermekek – fiatal felnőttek) 0,0% volt (kétoldalas 95%-os CI: -2,0%-2,2%). Ezt az információt a 10. táblázat tartalmazza.

10. táblázat. Az 50%-os neutralizáló titer geometriaiátlag-arányának összefoglalása és a

szerológiai választ mutató résztvevők százalékos aránybeli különbségének

összehasonlítása 5-11 éves gyermekeknél (3. vizsgálat) és 16-25 éves résztvevőknél (2.

vizsgálat)– a résztvevőknél nem volt fertőzésre utaló jel a 2. dózis alkalmazása után 1

hónapig – immunáthidaló alcsoport – II/III. fázis – értékelhető immunogenitási

populáció

COVID-19 mRNS vakcina

10 30

mikrogramm/adag mikrogramm/adag

5-11 éves 16-25 éves 5-11 éves/

a a

N =264 N =253 16-25 éves

Megfelelt az

immunológiai

d

GMR áthidalási

c c e

GMT GMT (95%-os célnak

b c c d

Időpont (95%-os CI ) (95%-os CI ) CI ) (I/N)

Geometriai 1

átlag 50%-os hónappal

neutralizáló a 2. dózis 1197,6 1146,5 1.04

f c

titer (GMT) után (1106,1, 1296,6) (1045,5, 1257,2) (0,93, 1,18) I

Megfelelt az

immunológiai

Difference áthidalási

g g i k

n (%) n (%) % célnak

b h h j

Időpont (95%-os CI ) (95%-os CI ) (95%-os CI) (I/N)

Szerológiai

válasz

aránya (%) 1

50%-os hónappal neutralizáló a 2. dózis 262 (99,2) 251 (99,2) 0,0

f

titer esetén után (97,3, 99,9) (97,2, 99,9) (-2,0, 2,2) I Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMR = geometriaiátlag-arány; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás alsó határa; NAAT = nukleinsav-amplifikációs teszt; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2. Megjegyzés: Azokat a résztvevőket vonták be az elemzésbe, akiknél nem volt szerológiai vagy virológiai bizonyíték (a 2. dózisbeadása utáni vérvételét követő 1 hónapig) korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre (azaz N-kötő antitest [szérum] negatív az 1. dózisbeadásakor végzett viziten és a 2. dózisbeadása utáni vérvételét követő 1 hónapig, a SARS-CoV-2 nem igazolódott NAAT [orrtampon] vizsgálattal egyik nem tervezett viziten sem a 2. dózisbeadása utáni vérvételét követő 1 hónapig), és kórelőzményében nem szerepel COVID-19. Megjegyzés: A szerológiai választ úgy definiáljuk, mint a kiindulási (az 1. dóziselőtti) értékhez képest ≥ 4-szeres emelkedést. Ha a kiindulási érték az LLOQ alatt van, oltás utáni ≥ 4 × LLOQ vizsgálati eredmény szerológiai válasznak minősül.

1. N = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az oltás előtt és a 2.

dózisbeadása után 1 hónappal. Ezeket az értékeket a szerológiai válasz arányának százalékos számításánál is használt nevezők.

1. Protokollban meghatározott időzítés a vérminta vételéhez.
2. A GMT-ket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek és a megfelelő CI-k átlagos logaritmusának

hatványozásával számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-ra állították.

1. A GMR-eket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek (5-11 éves kor mínusz 16-25 éves kor) logaritmusa és a

megfelelő CI (Student t-eloszlás alapján) átlagos különbségének hatványozásával számították ki.

1. A GMT-n alapuló immunológiai áthidalást akkor állapítjuk meg, ha a GMR kétoldalas 95%-os CI-értékének

alsó határa nagyobb, mint 0,67, és a GMR pontbecslése ≥ 0,8.

1. A SARS-CoV-2 NT50-et a SARS-CoV-2 mNeonGreen Virus Microneutralization Assay segítségével

határozták meg. A vizsgálat az USA_WA1/2020 törzsből származó fluoreszcens riporter vírust használ, és a vírusneutralizációt Vero-sejt-monolayereken olvastuk le. Az NT50 minta a reciprok szérumhígítás, amelynél a vírus 50%-a neutralizálódik.

1. n = Azon résztvevők száma, akik szeroválasszal rendelkeznek az NT50 alapján 1 hónappal a 2. dózis után.
2. Pontos kétoldalas CI a Clopper–Pearson-módszer alapján.

1. Az arányok eltérése százalékban kifejezve (5-11 éves kor mínusz 16-25 év).
2. Kétoldalas CI, a Miettinen–Nurminen-módszer alapján az arányok különbségére, százalékban kifejezve.
3. A szerológiaiválasz-arányon alapuló immunológiai áthidalást akkor valósul meg, ha a kétoldalas 95%-os CI

alsó határa a szerológiaiválasz-különbségre vonatkozóan -10,0%-nál nagyobb. Immunogenitás 5-11 éves (azaz 5 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) gyermekeknél – emlékeztető dózis után A 3. vizsgálatban (Study 3) 401, random kiválasztott résztvevő kapott Comirnaty emlékeztető dózist. Az emlékeztető dózis hatásosságára 5-11 éves gyermekeknél az immunogenitásból lehet következtetni. Az immunogenitást az NT50 alkalmazásával értékelték a referencia SARS-CoV-2 törzshöz viszonyítva (USA_WA1/2020). Az emlékeztető dózis beadása után 1 hónappal mért NT50 és az emlékeztető dózis beadása előtti érték összehasonlításával végzett elemzések azt mutatják, hogy a GMT jelentős mértékben emelkedett olyan 5-11 éves gyermekeknél, akiknél nem állt fenn szerológiai vagy virológiai bizonyíték korábbi SARS-CoV-2-fertőzésre a 2. dózis és az emlékeztető dózis után 1 hónapig. Az elemzés összefoglalása a 11. táblázatban látható.

11. táblázat. A geometriai átlag titer értékek – NT50 – összefoglalása – a résztvevőknél nem volt

fertőzésre utaló jel – II/III. fázis – immunogenitási csoport – 5-11 éves gyermekeknél

– értékelhető immunogenitási populáció

a

Mintavétel időpontja

Az emlékeztető A 2. dózis után Az emlékeztető dózis után

dózis után 1 hónappal 1 hónappal / a 2. dózis után

b b

1 hónappal (n =67) (n =96) 1 hónappal

c c d

GMT GMT GMR

c c d

Módszer (assay) (95%-os CI ) (95%-os CI ) (95%-os CI )

SARS-CoV-2 neutralizáló assay - NT50 2720,9 1253,9 2,17 (titer) (2280,1; 3247,0) (1116,0; 1408,9) (1,76; 2,68) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GMR = geometriaiátlag-arány; GMT = geometriai átlag titer; LLOQ = a mennyiségi meghatározás alsó határa; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2.

1. Protokollban meghatározott időzítés a vérminta vételéhez.
2. n = az érvényes és határozott vizsgálati eredményekkel rendelkező résztvevők száma az adott assay esetén

egy adott dózis esetén / mintavételi időpontban.

1. A GMT-ket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek és a megfelelő CI-k átlagos logaritmusának

hatványozásával számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-ra állították.

1. A GMR-eket és a kétoldalas 95%-os CI-ket a titerek (az emlékeztető dózis után 1 hónappal mínusz a 2. dózis

után 1 hónappal) logaritmusa és a megfelelő CI (Student t-eloszlás alapján) átlagos különbségének hatványozásával számították ki. Egy 3 dózisból álló első vakcinasorozat hatásossága és immunogenitása csecsemőknél és gyermekeknél 6 hónapos kortól az 5. életév betöltéséig A 3. vizsgálat (Study 3) hatásossági elemzését olyan résztvevőknél (életkor: 6 hónap – 4 év) végezték el, akik megkapták a vizsgálati készítmény mindhárom dózisát a titkosított besorolású utánkövetési időszakban (873 résztvevő a COVID-19 mRNS vakcina csoportban és 381 résztvevő a placebocsoportban, 2:1 randomizálási arány), amikor a SARS-CoV-2 Omicron variánsa (BA.2) volt az uralkodó variáns (2022. június 17-i határideig gyűjtött adatok alapján). A 3. dózis beadása utáni vakcina hatásossági eredmények a 6 hónap – 4 év életkori tartományban lévő résztvevőknél a 12. táblázatban láthatók.

12. táblázat. A vakcina hatásossága – Az első COVID-19-eset megjelenése a 3. dózis beadása

COVID-19 mRNS

Vakcina

a a

b b

e

1. N = A meghatározott csoportban a résztvevők száma.
2. n1 = A célkitűzés definícióját elérő résztvevők száma.
3. Teljes megfigyelési idő 1000 személyévben a meghatározott végpontra, minden részvevőnél, ahol fennállt a

megfigyelési idő végéig tart.

1. n2 = Kockázatnak kitett résztvevők száma a végpont eléréséhez.

(13. táblázat).

13. táblázat. SARS-CoV-2 geometriai átlag titer értékek (NT50) és a szerológiai választ mutató

résztvevők százalékos aránybeli különbségének összehasonlítása a vakcinasorozat

SARS-CoV-2-fertőzésre utaló jel – értékelhető immunogenitási populáció

e SARS-CoV-2 neutralizációs próba - NT50 (titer)

b b

GMT GMT

(95%- (95%-

b b

os CI ) os CI )

(a 3. dózis (a 2. dózis

a a

A szerológiai választ mutató résztvevők százalékos aránybeli különbsége a vakcinasorozat után

1 hónappal

e SARS-CoV-2 neutralizációs próba - NT50 (titer)

f f

(95%- (95%-

os CI ) os CI )

(a 3. dózis (a 2. dózis

h

nukleoprotein-kötés; NT50 = 50%-os neutralizáló titer; SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2. Megjegyzés: Azokat a résztvevőket vonták be az elemzésbe, akiknél nem volt szerológiai vagy virológiai

hatványozásával számították ki (Student t-eloszlás alapján). Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket 0,5 × LLOQ-ra állították.

határozták meg. A vizsgálat az USA_WA1/2020 törzsből származó fluoreszcens riporter vírust használ, és a vírusneutralizációt Vero-sejt-monolayereken olvastuk le. Az NT50 minta a reciprok szérumhígítás, amelynél a vírus 50%-a neutralizálódik.

Immunogenitás immunkompromittált résztvevőknél (felnőttek, serdülők és gyermekek) A 10. vizsgálat egy IIb. fázisú, nyílt elrendezésű vizsgálat (n = 124), amelybe olyan, 2 és < 18 éves kor közötti immunkompromittált résztvevőket vontak be, akik immunmodulátor-kezelést kapnak, vagy szolidszerv-transzplantáción estek át (az előző 3 hónapon belül) és immunszuppresszív kezelést kapnak, vagy akik csontvelő-, illetve őssejt-transzplantáción mentek keresztül legalább 6 hónappal a bevonást megelőzően, valamint olyan 18 éves és idősebb immunkompromittált résztvevőket, akiket nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) vagy krónikus lymphoid leukaemia (CLL) miatt kezeltek, haemodialysist kapnak a másodlagos vagy végstádiumú vesebetegségük miatt, vagy akik autoimmun gyulladásos betegségükre immunmodulátor-kezelést kapnak. A résztvevők 4, életkornak megfelelő dózis Comirnaty készítményt kaptak (3 µg, 10 µg vagy 30 µg); az első 2 dózis közötti 21 napos különbséggel, a második dózis után 28 nappal megkapott harmadik dózissal, amelyet a 3. dózis után 3–6 hónappal megkapott 4. dózis követett. A 3. dózis után 1 hónappal (26 résztvevő 2 és < 5 éves kor között, 56 résztvevő 5 és < 12 éves kor között, 11 résztvevő 12 és < 18 éves kor között és 4, legalább 18 éves résztvevő) és a 4. dózis után 1 hónappal (16 résztvevő 2 és < 5 éves kor között, 31 résztvevő 5 és < 12 éves kor között, 6 résztvevő 12 és < 18 éves kor között és 4, legalább 18 éves résztvevő) az immunogenitási adatok értékelése a vakcina által kiváltott immunválaszt igazolt annál az értékelhető immunogenitási populációnál, amelynél nem igazoltak korábban fertőzést. A megfigyelt GMT-k lényegesen magasabbak voltak a

1. dózis után 1 hónappal és tovább emelkedtek a 4. dózis után 1 hónappal, illetve magasan maradtak a
2. dózis után 6 hónappal, összehasonlítva azokkal a szintekkel, amelyeket a vizsgálati vakcináció előtt

korcsoportonként és betegségcsoportonként megfigyeltek.

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a COVID-19 megelőzésére szánt Comirnaty vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Nem értelmezhető.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos, ismételt adagolású dózistoxicitási, valamint a reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Általános toxicitás A Comirnaty készítményt intramuscularisan kapó patkányoknál (hetente egyszer 3 teljes humán dózist, ami viszonylagosan magasabb vérszintet ér el a testtömeg-különbségek miatt) a beadás helyén ödéma és bőrpír, valamint emelkedett fehérvérsejtszám (köztük bazofilek és eozinofilok) jelentkezett összhangban a gyulladásos reakcióval, valamint a portális hepatociták vakuolizációja, májkárosodásra utaló jelek nélkül. Ezek a hatások reverzibilisek voltak. Genotoxicitás/karcinogenitás Nem végeztek genotoxicitási vagy karcinogenitási vizsgálatot. A vakcina összetevői (lipidek és mRNS) várhatóan nem fejtenek ki genotoxicitási hatást. A reprodukcióra kifejtett toxicitás A reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitást patkányoknál vizsgálták egy kombinált termékenységi és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatban, ahol a nőstény patkányok a párzás előtt és a gesztáció alatt Comirnaty készítményt kaptak intramuscularisan (hetente egyszer 4 teljes humán dózist, ami viszonylagosan magasabb vérszintet ér el a testtömeg-különbségek miatt a párzás előtti 21. nap és a

1. gesztációs nap között). Az anyaállatoknál SARS-CoV-2 neutralizáló antitest válaszok voltak

megfigyelhetők a párzás előttől a vizsgálat végéig, a szülést követő 21. napig, valamint a magzatoknál és az utódoknál is. Vakcinával összefüggő hatás nem volt megfigyelhető a nőstények termékenységére, vemhességére, az embriofötális fejlődésre vagy az utódok fejlődésére. A Comirnaty esetén nem állnak rendelkezésre adatok a placentaris átjutással vagy az anyatejbe történő kiválasztással kapcsolatban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

((4-hidroxibutil)azanediil)bisz(hexán-6,1-diil)bisz(2-hexildekanoát) (ALC-0315) 2-[(polietilénglikol)-2000]-N,N-ditetradekilacetamid (ALC-0159 ) 1,2-disztearoil-sn-glicero-3-foszfokolin (DSPC) koleszterin trometamol trometamol-hidroklorid szacharóz injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

6.3 Felhasználhatósági időtartam

-90 °C és -60 °C közötti hőmérsékleten fagyasztva érkezik a vakcina.

18 hónapig tárolható -90 °C és -60 °C között. A 18 hónapos felhasználhatósági időtartamon belül a felolvasztott (korábban fagyasztott) injekciós üvegek legfeljebb 10 hétig tárolhatók 2 °C és 8 °C között. Kiolvasztási eljárás

vakcina kiolvasztható +2 °C és +8 °C közötti hőmérsékleten 2 óra alatt vagy injekciós üvegenként szobahőmérsékleten (maximum +30 °C) 30 perc alatt. Kiolvasztott (korábban fagyasztott) injekciós üvegek +2 °C és +8 °C közötti hőmérsékleten 10 hétig lehet tárolni a 18 hónapos lejárati időn belül.

• +2 °C és +8 °C közötti hőmérsékleten való tároláshoz az elhelyezéskor a frissített lejárati időt rá

kell írni a külső dobozra, és a vakcinát a frissített lejárati idő előtt fel kell használni vagy meg kell semmisíteni. Az eredeti lejárati időt át kell húzni.

• Ha a vakcinát +2 °C és +8 °C közötti hőmérsékleten veszi át, +2 °C és +8 °C közötti

hőmérsékleten kell tárolni. Ellenőrizze, hogy a lejárati idő a külső dobozon frissítve lett, és megfelel a hűtőszekrényben való tárolásra vonatkozó lejárati időnek, és hogy az eredeti lejárati idő át lett húzva. A felbontatlan injekciós üveget maximum 12 órán át lehet tárolni szobahőmérsékleten, +8 °C és +30 °C között. A kiolvadt injekciós üvegek beltéri fényviszonyok mellett kezelhetők.

Ha a vakcina egyszer kiolvadt, nem szabad újra lefagyasztani.

Hűtve tárolás alatti hőmérséklet-túllépések

• A stabilitási adatok arra engednek következtetni, hogy a felbontatlan injekciós üvegben a

vakcina -2 °C és +2 °C között tárolva 10 hétig stabil, a +2 °C és +8 °C közötti tárolási hőmérsékletre vonatkozó 10 hetes tárolási időszakon belül.

• A stabilitási adatok arra engednek következtetni, hogy a vakcina +8 °C és +30 °C közötti

hőmérsékleten 24 óráig tárolható, ebbe beletartozik az injekciós gumidugó első átszúrásától számított maximum 12 óra. Ez az információ csak ideiglenes hőmérséklet-túllépés esetén hivatott tájékoztatást nyújtani az egészségügyi szakemberek részére. Hígított készítmény A készítmény hígítás utáni kémiai és fizikai stabilitását 12 órán át mutatták ki +2 ºC és +30 ºC között, nátrium-klorid 9 mg/ml (0,9%) injekcióhoz való oldatával történő hígítás után, ami legfeljebb 6 órás szállítási időt foglal magában. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve ha a hígítási eljárás kizárja a mikrobiális szennyeződés kockázatát. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig a tárolási idő és a tárolási feltételek biztosítása a felhasználó felelőssége.

6.4 Különleges tárolási előírások

Mélyhűtőben, -90 °C és -60 °C között tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tárolás során minimálisan szabad kitenni mesterséges fénynek, és kerülni kell, hogy a készítményt közvetlen napfény vagy ultraibolya fény érje. A készítmény kiolvasztás és hígítás utáni tárolási körülményeiről lásd a 6.3. pontot.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

0,48 ml diszperzióhoz való koncentrátumot tartalmazó 2 ml-es átlátszó, többadagos injekciós üveg (I-es típusú üveg), dugóval (szintetikus brómbutil gumi), és egy alumínium plombával ellátott sárga lepattintható műanyag kupakkal lezárva. 3 adag injekciós üvegenként, lásd 6.6 pont. Kiszerelés: 10 db injekciós üveg

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Kezelési utasítások felhasználás előtt A Comirnaty LP.8.1-et egészségügyi szakembereknek kell aszeptikus technikával elkészítenie, hogy biztosítsák az elkészített diszperzió sterilitását.

• Győződjön meg arról, hogy az injekciós üvegen sárga műanyag kupak található, és a

gyógyszer neve Comirnaty LP.8.1 3 mikrogramm/adag koncentrátum diszperziós

injekcióhoz (6 hónapos – 4 éves csecsemők és gyermekek).

• Ha az injekciós üveg címkéjén más terméknév látható vagy ha a kupakja más színű, kérjük,

olvassa el annak a terméknek az alkalmazási előírását.

• Az injekciós üveg fagyasztva tárolása esetén az injekciós üveget a felhasználás előtt ki kell

olvasztani. A lefagyasztott injekciós üvegeket +2 °C és +8 °C közötti hőmérsékletű helyre kell vinni a kiolvasztáshoz; egy 10 db injekciós üvegből álló csomag kiolvadása 2 órát is igénybe vehet. A felhasználás előtt győződjön meg arról, hogy az injekciós üveg teljesen kiolvadt.

• +2 °C és +8 °C közötti hőmérsékleten tárolás megkezdésekor frissítse a lejárati időt a dobozon.
• A felbontatlan injekciós üveget +2 °C és +8 °C között 10 hétig lehet tárolni a feltüntetett

lejárati időt (EXP) semmiképpen nem túllépve.

• Másik lehetőségként, a lefagyasztott injekciós üvegeket egyenként 30 percig lehet olvasztani

legfeljebb +30 °C-on.

• A felbontatlan injekciós üveget maximum 12 órán át lehet tárolni szobahőmérsékleten,

maximum +30 °C-on a felhasználás előtt. A kiolvadt injekciós üvegek beltéri fényviszonyok mellett kezelhetők. Hígítás

• Hagyja a felolvasztott injekciós üveget szobahőmérsékletűre melegedni, és óvatosan fordítsa

meg tízszer a hígítás előtt. Ne rázza.

• Hígítás előtt a felolvasztott diszperzió fehér vagy törtfehér, átlátszatlan amorf részecskéket

tartalmazhat.

• A kiolvadt vakcinát az eredeti injekciós üvegében kell felhígítani 1,1 ml mennyiségű

9 mg/ml-es (0,9%-os), injekcióhoz való nátrium-klorid oldattal, egy 21 G-s vagy vékonyabb

tű és aszeptikus technika alkalmazásával.

• Egyenlítse ki az injekciós üvegben levő nyomást, mielőtt kihúzza a tűt a gumidugóból; ehhez

szívjon fel 1,1 ml levegőt az üres oldószeres fecskendőbe.

• Óvatosan fordítsa fejjel lefelé 10-szer a felhígított diszperziót. Ne rázza.
• A felhígított vakcinának átlátszó vagy enyhén opálos színű diszperziónak kell lennie, amely

nem tartalmaz látható részecskéket. Ne használja fel a felhígított vakcinát, ha részecskék láthatók benne vagy elszíneződést tapasztal.

• A hígított diszperziót tartalmazó injekciós üvegekre fel kell írni a megfelelő megsemmisítési

napot és időpontot.

• Hígítás után tárolja +2 és +30 °C közötti hőmérsékleten, és használja fel 12 órán belül.
• Ne fagyassza, ne rázza a hígított diszperziót. Hűtőszekrényben történő tárolás után hagyja a

hígított diszperziót szobahőmérsékletűre melegedni a felhasználás előtt. A 0,3 ml-es adagok elkészítése

• Hígítás után az injekciós üveg 1,58 ml-t tartalmaz, melyből 3, egyenként 0,3 ml-es adag

nyerhető ki.

• Aszeptikus technikával tisztítsa meg az injekciós üveg dugóját egyszer használatos

antiszeptikus törlőkendővel.

• Szívjon fel 0,3 ml Comirnaty LP.8.1-et 6 hónapos – 4 éves csecsemőknek és gyermekeknek.

Hagyományos fecskendő és/vagy tű használható a 3 adag egy üvegből történő kinyeréséhez.

• Minden dózisnak 0,3 ml vakcinát kell tartalmaznia.
• Ha az injekciós üvegből nem nyerhető már ki a teljes adag (0,3 ml), semmisítse meg az üveget

és annak tartalmát.

• A hígítás után 12 órán belül fel nem használt vakcinát semmisítse meg.

Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

BioNTech Manufacturing GmbH An der Goldgrube 12 55131 Mainz Németország Tel.: +49 6131 9084-0 Fax: +49 6131 9084-2121 service@biontech.de

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1528/050

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. december 21. A legutóbbi megújítás dátuma: 2022. október 10.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.