1. A GYÓGYSZER NEVE
CONBRIZA 20mg filmtabletta.
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
20mg bazedoxifennek megfelelő bazedoxifen-acetátfilmtablettánként.
Ismert hatásúsegédanyag(ok)
142,8mg laktóz(monohidrátformájában) filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta.
Fehér vagy törtfehérszínű, kapszula formájú filmtabletta, az egyik oldalán „WY20” dombornyomással. A tabletta megközelítőleg 1,5 cm hosszúságú.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A CONBRIZA a postmenopausalisosteoporosiskezelésére javallottolyan nők esetében, akiknél a csonttörés kockázatafokozott. A vertebrálistörések előfordulási gyakoriságának jelentős csökkenése bizonyított; a hatásosság a csípőtörések esetében még nem megállapított.
Egy adott menopausában lévőnőbetegesetén a CONBRIZA,illetve más kezelések(ideértve az ösztrogéneket is) közötti választáskor figyelembe kell venni a postmenopausalistüneteket, a méh-és emlőszövetekre gyakorolt hatást, valamint a szív-és érrendszeri kockázatokat és előnyöket (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
A CONBRIZA javasolt dózisa napi 1 tabletta, a nap bármely szakában, étellel vagy a nélkül (lásd 5.2pont).
A 20mg-nál nagyobb dózisoknem javasoltak, mert a hatás fokozódásanem bizonyítható, valamint a magasabb dózisok további kockázattal járhatnak(lásd 5.1 pont).
Az étrendetkalciummal és/vagy D-vitaminnal kikell egészíteni, ha annak napi bevitele nem megfelelő.
Speciális betegcsoportok
Vesekárosodás A bazedoxifent nem értékelték kielégítően súlyos vesekárosodásbanszenvedőbetegeknél;ebben a betegpopulációbankörültekintéssel kell alkalmazni(lásd 4.4 és 5.2 pont).
Enyhe vagyközepesen súlyosvesekárosodásban szenvedő betegeknélnincs szükség dózismódosításra.
Májkárosodás A bazedoxifen biztonságosságát éshatásosságát májkárosodásbanszenvedőbetegeknél nem vizsgálták; alkalmazása ebben abetegpopulációban nem javasolt(lásd 4.4 és 5.2 pont).
Időskorúbetegek Életkor alapján nincs szükség dózismódosításra(lásd 5.2 pont).
Gyermekek A bazedoxifennek gyermekek esetén nincs releváns alkalmazása.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Aktív vagy az anamnézisben szereplő vénás tromboembóliás esemény, ideértve a mélyvénás trombózist, a tüdőembóliát és a retinális vénatrombózist.
A CONBRIZA csak menopausában lévőnőknél javallott. A bazedoxifen fogamzóképes nőknél nem alkalmazható (lásd 4.6 és 5.3 pont).
Tisztázatlan eredetűméhvérzés.
Olyan betegek, akiknél endometrium carcinomárautaló panaszok vagy tünetek figyelhetők meg;a biztonságosságot ebben a betegcsoportban nem tanulmányozták kellőképpen.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
ACONBRIZA alkalmazása nem javasolt azoknál a nőknél, akiknél fokozott a vénás tromboembóliás események kockázata. A CONBRIZA-kezelés mellett fokozotta vénás tromboembóliás események (VTE) kockázata. Klinikai vizsgálatokban a legmagasabb VTE arányta kezelés első éve alatt figyelték meg, ennek a placebóhoz viszonyítottrelatív kockázata 2,69volt. Három év után a relatív kockázat 1,63 és az 5 éves vizsgálati időszak alatt a relatív kockázat 1,50, 7év után a relatív kockázat 1,51volt (lásd 4.8 és 5.1 pont). A klinikai vizsgálatokban előfordult VTE esetekkel összefüggő kockázati tényezők között szerepelt az előrehaladott kor, obezitás, immobilizáció, műtét, súlyos trauma vagy rosszindulatú daganat. A CONBRIZA-t a hosszú ideg tartóimmobilizációtmegelőzőenvagy annak során (pl. műtétet követő felépülés, elhúzódó ágyhoz kötöttség) abba kell hagyni,és a kezelés csak akkor folytatható, ha a beteg ismét teljesen járóképes. ACONBRIZA-t szedő nők figyelmét továbbá fel kell hívniarra,hogy hosszú utazás során időközönként mozogjanak.
A bazedoxifent nem vizsgálták menopausa előtt álló nőknél. Menopausa előtt álló nőknél biztonságosságát nem állapították meg, és alkalmazása nem javasoltebben a populációban.
Azendometriumproliferációjátnemigazolták. A CONBRIZA-kezelés során előfordulóméhvérzések nem várteseménynek tekintendő,és teljes kivizsgálást igényel.
A bazedoxifent nem vizsgálták olyan nőknél, akiknél a trigliceridszint 300mg/dl(>3,4mmol/l). A kezelés következtében emelkedhet a trigliceridszint, ezért elővigyázatosság szükségesazoknál a betegeknél, akiknél hypertrigliceridaemia áll fenn (lásd 5.1 pont).
A CONBRIZA biztonságosságát emlőrákos betegeknél nem vizsgálták. Korai vagy előrehaladott emlőrákkezelésre használt szerekkel történő egyidejű alkalmazásról nem állnak rendelkezésre adatok. Ezért a bazedoxifen alkalmazása emlőrákkezelésére vagy megelőzésre nem javasolt.
Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél abazedoxifent nem vizsgálták kellőképpen;ebben a betegpopulációban óvatosan kell alkalmazni.
A kontrollokhoz képesta súlyosan beszűkült vesefunkcióesetébena görbe alatti terület (AUC) átlagosan 4,3-szorosemelkedésétfigyelték meg. Ebben a betegpopulációbanalkalmazásanem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Ismert hatású segédanyagok
A CONBRIZAlaktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktázhiánybanvagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Ez agyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azazgyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Egy 30napig tartó vizsgálatban a bazedoxifen növelte a hormonkötő globulinokkoncentrációját, ideértve a kortikoszteroid-kötő globulint (CBG), a nemihormon-kötő globulint (SHBG) és a thyroxin-kötő globulint (TBG).
A bazedoxifen a bélrendszerbenés a májban található uridin-difoszfát glükuronil transzferáz (UGT) enzimen keresztül metabolizálódik(lásd 5.2pont).A bazodoxifen metabolizmusafokozódhatolyan ismert UGT-induktorokegyidejű alkalmazásakor, mint például a rifampicin, fenobarbitál, karbamazepin és fenitoin,ezáltal csökkenhet abazodoxifen szisztémás koncentrációja.
A bazedoxifena citokróm P450 (CYP) általalig, vagy egyáltalánnem metabolizálódik.A bazedoxifen nem aktiválja és nem gátolja a fő CYP izoenzimek aktivitását. In vitroadatok alapján feltételezhető, hogy a bazedoxifen a CYP-mediálta metabolizmus során nem lép interakcióba az együttesen alkalmazott gyógyszerekkel.
Nem volt jelentős farmakokinetikai interakció a bazedoxifen és a következő gyógyszerek között: ibuprofén, atorvasztatin, azithromycin vagy egy alumínium-és magnézium-hidroxidot tartalmazó antacidum. A bazedoxifen invitroplazmafehérje kötődésének jellegzetességei alapján nem valószínű a warfarinnal, digoxinnal vagy diazepámmal való kölcsönhatás.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A CONBRIZA csak menopausában lévőnőknél alkalmazható. Alkalmazása fogamzóképes nőknél ellenjavallt(lásd 4.3pont). Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a bazedoxifen tekintetében. A nyulakon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak(lásd 5.3 pont). Emberben a lehetséges kockázat nem ismert.
Szoptatás
Nem ismert, hogy abazedoxifen kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. A CONBRIZA csak postmenopausában lévő nőknél javallott (lásd 4.3pont) és szoptatás alatt nem szabad alkalmazni.
Termékenység
Patkányokon végzett kísérletek a termékenységre kifejtett nemkívánatos hatásokat mutattak (lásd 5.3pont). Emberben a lehetséges kockázat nem ismert.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A CONBRIZA kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Klinikai vizsgálatokban mellékhatásként aluszékonyságotjelentettek, és a betegeket figyelmeztetni kell a gépjárművezetésre és gépek kezelésére gyakorolt lehetséges hatásra.
A betegek látással kapcsolatos tüneteket (mint pl. a látásélesség romlása vagy homályos látás) észlelhetnek. Ha ilyen tünet jelentkezik, a betegnek mindaddig kerülnie kell a vezetést vagy olyan gépek kezelését, melyek éleslátást igénylenek, amíg a tünetek el nem múlnak, vagy ameddig az orvos azt nem mondja, hogy azbiztonságosan megtehető.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Biztonságossági profil összefoglalása
A CONBRIZA biztonságosságát kétmulticentrumos, kettős-vak, randomizált, placebo-és aktív kontrollos, III. fázisú vizsgálatbanértékelték: 7492 értékelhető menopausában lévőnő vett részt egy 3 évesosteoporosiskezelési vizsgálatban (1886nő részesült 20mg bazedoxifen kezelésben; 1872nő részesült 40mg bazedoxifen kezelésben; 1849nő részesült raloxifenkezelésben; 1885nő kapott placebót).1583 értékelhető menopausában lévőnő vett részt egy 2évesosteoporosisprevenciós vizsgálatban (321nő részesült 10mg bazedoxifenkezelésben; 322nő -20mg bazedoxifen kezelésben; 319nő -40mg bazedoxifen kezelésben; 311nő részesült raloxifen kezelésben; 310nő kapott placebót).
A klinikai vizsgálatok során előfordult mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt,és nem vezetett a kezelés megszakításához. A kettős-vak, randomizált vizsgálatokban leggyakrabban előfordult gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatásoka hőhullámok és az izomgörcsök voltak (ideértve a lábikragörcsöt).
Mellékhatásoktáblázatos felsorolása
Az alábbi táblázatban felsorolt biztonságossági adatok klinikai vizsgálatokból és a forgalmazást követő spontán mellékhatásjelentésekből származnak.
A mellékhatások a következő gyakorisági kategóriák szerint kerültek csoportosításra: nagyon gyakori (1/10); gyakori (1/100 -1/10); nem gyakori(1/1 000 -1/100); ritka (1/10000 -1/1 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Szervrendszerek Nagyon Gyakori Nem gyakori Nem ismert (a
szerinti gyakori rendelkezésre álló
osztályozás adatokból nem
állapítható meg)
Immunrendszeri Túlérzékenység betegségek és tünetek Idegrendszeri Aluszékonyság betegségek és tünetek Szembetegségek Retinalis vena Látászavarok/ és szemészeti thrombosis* ocularis # tünetek események Szívbetegségek Palpitatiók és a szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek és Hőhullámok Mélyvénás tünetek trombózis*, felszínes thrombophlebitis Légzőrendszeri, Tüdőembólia* mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Anyagcsere-és Szájszárazság táplálkozási betegségek és tünetek A bőr és a bőr Csalánkiütés, alatti szövet kiütés, pruritus betegségei és tünetei
| A csont-és | Izomgörcs |
| izomrendszer, | (ideértve a |
| valaminta | lábikragörcsöt) |
kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, Perifériás az alkalmazás oedema helyén fellépő reakciók
| Laboratóriumi és | Emelkedett |
| egyéb vizsgálatok | vértrigliceridszi |
| eredményei | nt, emelkedett |
alaninaminotranszferá z-szint; emelkedett aszpartátaminotranszferá z-szint
Kiválasztott mellékhatások leírása
*Az osteoporosis kezelési vizsgálatban 7492 értékelhető beteg vett részt (átlag életekor=66év),és a bazedoxifennel kezelt nőknél megnövekedett a vénás tromboembólia (mélyvénás trombózis, tüdőembólia és retinális vénatrombózis) kockázata. A 3 éves vizsgálati időszakalatt az 1000 nő-évre számított arány 2,86volt a 20mg bazedoxifen-csoportban és1,76aplacebo-csoportban, és az 5 éves vizsgálati időszak alatt 2,34 volt a 20mg bazedoxifen-csoportban és 1,56 a placebo-csoportban. Az 1000nő-évre számított arány a 7éves vizsgálati periódus alatt 2,06 volt a 20mg bazedoxifen-csoportban és 1,36 a placebo-csoportban.A VTE aránya az első évben volt a legmagasabb, 2,69 relatív kockázattal. Három év után a relatív kockázat 1,63 és az 5 éves vizsgálati időszak alatt a relatív kockázat 1,50, 7év után a relatív kockázat 1,51volt (lásd 5.1 pont). Egyéb vénás tromboembóliás események szintén előfordulhatnak.
# A forgalomba hozatalt követően a retinális vénatrombózistól eltérő,látással kapcsolatos eseményeket jelentettek. Ezek között a jelentések között a látásélesség csökkenése, homályos látás, photopsia, a látótér defektusa, látásromlás, száraz szem, szemhéjoedema, blepharospasmus, szemfájdalom és szemduzzanat szerepeltek. Ezeknek az eseményeknek a háttere nem ismert. Ha látással kapcsolatos tünetek jelentkeznek, a betegeknek javasolni kell, hogy kérjenek orvosi segítséget.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszerelőny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük,hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolás esetén nincsen speciális antidótuma, tüneti kezelés alkalmazandó.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai, szelektív ösztrogénreceptor modulátorok;ATC kód: G03XC02.
Hatásmechanizmus
A bazedoxifen a szelektív ösztrogén-receptor modulátor(SERM) típusú vegyületek osztályába tartozik. A bazedoxifen ösztrogén-receptor agonistaként és/vagy antagonistaként is viselkedik, a sejt és a szövet típusától, valamint a cél-génektől függően. A bazedoxifen csökkenti a csontlebontását,és visszaállítjaacsont-turnoverbiokémiaimarkereita menopausaelőtti értékekre. Ezek a csont-remodelingre gyakorolt hatások a csontsűrűség (BMD) növekedéséhez vezetnek, amely pedig a törések kockázatának csökkenéséhez járul hozzá. A bazedoxifenelsődlegesen ösztrogén-receptor antagonista szerepet tölt be a méh és az emlők szöveteiben.
Klinikai hatásosság
A bazedoxifen hatásosságát két, multicentrumos, kettős-vak, randomizált, placebo-és aktív kontrollos, III. fázisú vizsgálatban bizonyították: egy 3 éves osteoporosiskezelési vizsgálatban, valamint egy 2 éves osteoporosisprevenciós vizsgálatban.
Osteoporosis kezelési vizsgálat Az osteoporosiskezelési vizsgálatban 7492 menopausában lévőnő(átlag életkor66év; 50évestől 85évesig terjedő életkor;a menopausaóta eltelt átlag idő 19,5év) részesültbazedoxifen-(20 vagy
40mg naponta), raloxifen-(60mg naponta) vagyplacebo-kezelésben 3 éven át (3 éves alapvizsgálat) az új vertebrálistörések előfordulásának felméréséhez. A 3 éves alapvizsgálatot kétszer, 2 kétéves kettős-vak, placebo kontrollos időszakkalhosszabbítottákmeg, ami összesen legfeljebb 7éves kezelési időtartamot eredményezett (7éves vizsgálat). Összesen 3146 vizsgálati alany folytatta az első 2 éves kiterjesztést (bazedoxifen 20mg: n=1047, bazedoxifen 40/20mg: n=1041, placebo: n=1,058).A bazedoxifen dózisát 40mg-ról körülbelül 4 év után 20mg-ra csökkentették. A raloxifen-csoport az első2 éves kiterjesztésalatt abbahagyta a kezelést. Összesen 1732 vizsgálati alany folytatta a második 2 éves kiterjesztést (bazedoxifen 20mg: n=560, bazedoxifen 40/20mg: n=582, placebo: n=590).Minden betegnek napi1200mg elemi kalciumot és 400NE D-vitamint kellett kapnia.
Ebben a vizsgálatban jobbára fehérbőrűvizsgálati személyek (87,3%) vettek részt, akik vagy oszteoprózisban szenvedtekésa vizsgálat megkezdésekor nem volt vertebrálistörésük (-2,5 és -4,0 közötti BMD T-score az ágyéki gerincnél [LS] vagy a combnyaknál [FN]), vagy osteoporosisban szenvedtek és volt legalább egy enyhe vertebrálistörésük a vizsgálat megkezdésekor. A vizsgálat megkezdésekor az átlag T-score az LS esetében -2,4, az FN esetében pedig -1,7 volt.
A placebóval összehasonlítva jelentősen csökkent az új vertebrális törések előfordulási gyakorisága 3éven át tartó 20mg bazedoxifen(42%), 40mgbazedoxifen(37%)és 60mg raloxifen(42%)kezelést követően. A vertebrálistörések előfordulási gyakoriságaa bazedoxifen és a raloxifen kezelési csoportban hasonló módon csökkent. A kezelés hatásossága a prevalens és nem prevalens vertebrális töréses betegek között hasonló volt (1. táblázat).
- táblázat: A bazedoxifen vertebrálistörésekkockázatáragyakorolt hatása 3éven át tartó
kezelést követően Betegek száma Abszolút Relatív Bazedoxifen Placebo kockázat kockázat 20mg csökkenés csökkenés (95% CI) Betegekteljes száma n=1724 n=1741
b Az új vertebrálistöréses betegek 35 (2,34%) 59 (4,07%) 1,73% 42% a száma (%) (11%, 62%) A vizsgálat megkezdésekor n=757 n=760 töréssel nem rendelkező betegek
c Az 1 vagy annál több új 13 (1,98%) 20 (3,13%) 1,15% 35% vertebrálistöréssel rendelkező a betegek száma (%) A vizsgálat megkezdésekor 1 n=967 n=981 vagy annál több csonttöréssel rendelkező betegek
d Az 1 vagy annál több új 22 (2,63%) 39 (4,80%) 2,17% 45% vertebrálistöréssel rendelkező (6%, a betegek száma (%) 68%) a Kaplan-Meier-féle arány becslés b p-érték=0,015 c p-érték=0,22 d p-érték=0,035
Öt éven át tartó kezelés után az új csigolyatörések incidenciája a placebóhoz képest (6,82%)a 20mg bazedoxifen-csoportban alacsonyabb (4,49%)maradt, 36%-osrelatív kockázatcsökkenéssel (p=0,014).
Hét éveskezelés után az új csigolyatörések incidenciája a 20mg bazedoxifen-csoportban alacsonyabb (7,64%) maradta placebóhoz képest (9,90%), 30%-os relatív kockázatcsökkenéssel (p=0,022).
Az osteoporosissal kapcsolatos, nem-vertebrális csonttörések előfordulási gyakoriságahasonló volt a 20mg bazedoxifen(5,68%), a 60mg raloxifen(5,87%), és a placebo (6,26%) csoportban. Egy posthoc analízis során a vizsgálat megkezdéseelőtticsonttörésekkockázatáta tízévesperiódus alatt előfordulócsonttörésekvalószínűsége alapján határozták meg. Egy súlyos osteoporosisos csonttörés átlagos tízéves valószínűsége a teljes vizsgálati populációban 11% volt. A bazedoxifennel kezelt betegeknél a csonttörések előfordulási gyakorisága a kiindulásicsonttörési kockázattal volt összefüggésben: minél magasabb a csonttörés kockázata, annál nagyobb a bazedoxifen-kezelés előnye. Azoknál a betegeknél, akiknél a tízéves csonttörési valószínűség 16% vagy annál magasabb, a bazedoxifen-kezelésaz összes klinikai csonttörés kockázatának jelentős csökkenésével járt.
Egy post-hoc analízis során a bazedoxifennel kezelt betegeknél a nem-vertebráliscsonttörések relatív kockázata a csonttörési valószínűség emelkedésével csökkent.Azonbetegekkörében,akiknél a csonttörési valószínűség 20% vagy annál magasabb (n=618), a nem-vertebráliscsonttörések kockázata a bazedoxifennel kezelt betegeknél 55%-kal csökkent (95% CI: 18-76) a placebóval kezelt betegekhez képest.
AzLS BMD növekedése a 6. hónapban a 20mg bazedoxifenésa 60mg raloxifenesetében a placebóhoz képest jelentős volt (1,02%, illetve1,29%), és ez a 3évsorán mindvégigfennmaradt (1,32%, illetve2,08%). A bazedoxifenmás csontokBMD-értékére gyakorolt hatása hasonló volt.A BDM-érték placebóhoz viszonyított emelkedése a bazedoxifen-kezelés 5 éves időtartama alatt minden mérési helyesetén statisztikailag szignifikáns maradt.Hét évesbazedoxifen-kezelés után a BMD növekedése a placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns maradt a combnyakban, trochanterbenés a teljes csípőben.A lumbális gerincszakaszon a BMD növekedése a kiindulási értékhez viszonyítva a 20mg bazedoxifen-csoportban a 7. évben nem volt statisztikailag nagyobb, mint a placebocsoportban.
A vizsgálat megszakításáratúlzott csontvesztésvagy újvertebrális törés előfordulása esetén volt szükség.Azilyen típusúmegszakításokstatisztikailag szignifikánsan gyakrabbanfordultakelő a placebo csoportban (4,0%),mint a 20mg bazedoxifen(2,8%) vagy a 60mg raloxifen(2,1%) csoportban.
Osteoporosis prevenciós vizsgálat A prevenciós vizsgálatban(1583 beteg; átlag életkor58év; a menopausaóta eltelt átlag idő 11év)a bazedoxifen (napi 10, 20, vagy40mg), a raloxifen(napi 60mg) és aplaceboBMD-re gyakorolt hatását hasonlították össze. Minden beteg naponta részesült kalciumpótlásban; a legtöbben napi 600mg kalciumot (pl. Caltrate) kaptak, de volt, aki akár napi 1200mg kalciumot is kapott. Ebben a vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akiknél az LS vagy az FN BMD T-score-értékenem volt alacsonyabb, mint -2,5. A medián T-score -0,6 és-1,4között volt, a vizsgált csontoktólfüggően.
A BMD a 20mg bazedoxifenés a 60mg raloxifenkezelésben részesülő betegeknél változatlan maradt,míg a placebóval kezelt betegek esetében a BMD jelentősencsökkent.Az LS BMD emelkedése a 20mg bazedoxifenés a 60mg raloxifene esetében placebóvalösszehasonlítva a 6.hónapbanvált jelentőssé (1,14%, illetve1,26%), amely a 2évsorán mindvégig fennmaradt (1,41%, illetve1,49%). Abazedoxifen BMD-re gyakorolt hatása a csontozat más területein hasonló volt.
Klinikai biztonságosság
Csont hisztomorfometriaés csont-turnoverértékelés A 7492 menopausában lévőnő (átlag életkor=66év) részvételével végzett osteoporosiskezelési vizsgálatban fluorokróm jelölést követően 121 csontbiopsziát végeztek a spina iliacából a bazedoxifen-, a raloxifen-és a placebo-csoportban (20 mg bazedoxifen=28; 40mg bazedoxifen=29, 60 mg raloxifen=32, placebo=32) körülbelül 2vagy 3éves kezelést követően. Az összes kezelési csoportból származó csontbiopszia hisztológiai értékelésesorán minden kezelt beteg esetében normál lamelláriscsontképződésvolt kimutatható. Osteomalacia, peritrabecularis vagy csontvelő-fibrosis,
sejt-toxicitás vagyfonatoscsont nem volt észlelhetőegyik kezelési csoport egyik csontbiopsziás anyagában sem. A hisztomorfometriai értékelés normál mineralizációt mutatott, melyeta normál osteoid vastagság jelenléte, a normál mineralizációkezdete és az ásványianyaglerakódási sebesség bizonyított.
Az osteoporosiskezelési vizsgálatban a 20 mg bazedoxifenés a 60 mg raloxifenkezelés a csontlebontás szérum markereinek (C-telopeptid) és a csontképződés szérum markereinek (osteocalcin) jelentős csökkenését eredményezte a placebóvalösszehasonlítva, amely a csont-turnover lassulását jelzi. A C-telopeptid és az osteocalcin esetében a vizsgálat megkezdéséhez képest 25%-nál nagyobb csökkenés (medián érték) volt megfigyelhető a bazedoxifen-kezelés során. Hasonló csökkenést figyeltek meg a csont-turnoversebességében az osteoporosisprevenciós vizsgálatban.
A lipid metabolizmusraés a cardiovascularis rendszerregyakorolt hatások Az osteoprosis kezelési vizsgálatban 3éveskezelést követően a 20mg bazedoxifenés a 60mg raloxifenesetében a szérum összkoleszterin és az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL)koleszterin jelentős csökkenése,valamint a magas sűrűségűlipoprotein (HDL)koleszterin jelentős emelkedése volt megfigyelhető a placebóvalösszehasonlítva. A 20mg bazedoxifenalkalmazása során az összkoleszterin, az LDL koleszterin és a HDL koleszterin százalékos medián változásaa vizsgálat megkezdéséhez képest sorrendben –3,75%;–5,36%, illetve 5,10% volt, amely hasonló a 60mg raloxifenkezelés során megfigyelt eredményekhez.A trigliceridekre gyakorolt hatás a 20mg bazedoxifenés a 60mg raloxifencsoportokban hasonló volt, mint a placebo csoportban. Ezen változások klinikai jelentősége még nem ismert. A lipid profil a 7éves kezelés alatt megtartott volt. A kezelések lipidekre gyakorolt hatása az osteoporosisprevenciós vizsgálatban hasonló volt. Ezeknek a változásoknak a klinikai jelentősége nem bizonyított.
A 7492 vizsgálati alany (átlag életkor=66év) részvételével végzett osteoporosis kezelési vizsgálatban a bazedoxifennel kezelt nőknél fokozott volt a VTE kockázata (mélyvénás trombózis, tüdőembólia és retinális vénatrombózis) (lásd 4.8 pont). Az 1000 nő-évre számított legmagasabb VTE arányt a követés első éve alatt figyelték meg: 4,64 volt a 20mg bazedoxifen-csoportban és 1,73 a placebo-csoportban (relatív kockázat: 2,69). Az 1000 nő-évre számított arány a 3. évben2,86 volt a 20mg bazedoxifen-csoportban és1,76 a placebo-csoportban (relatív kockázat: 1,63). Az 1000 nő-évre számított arány az 5. évben2,34 volta 20mg bazedoxifen-csoportban és1,56 a placebo-csoportban (relatív kockázat: 1,50).7év után az 1000nő-évre számított arány 2,06 volta 20mg bazedoxifen-csoportban és 1,36 a placebo-csoportban (relatív kockázat: 1,51).
Cerebrovascularis hatások A 3 éves alapvizsgálatban az ischaemiás stroke 1000 nő-évre számított aránya hasonló volt a 20mg bazedoxifen-(1,98) és a placebo-csoportban (2,2) és magasabb volt a 40mg bazedoxifen-csoportban (2,72). Tranziens ischaemiás attack (TIA) 1000 nő-évre számított aránya hasonló volt a 20mg bazedoxifen-(1,1) és a placebo-csoportban (0,88) és magasabb volt a 40mg bazedoxifen-csoportban (1,59).
Ötéves kezelés után az ischaemiás stroke 1000 nő-évre számított aránya hasonló volt a 20mg bazedoxifen-(1,87) és a placebo-csoportban (2,02). A TIA 1000 nő-évre számított aránya a placebóhoz képest (0,62) magasabb volt a 20mg bazedoxifen-csoportban (0,94).
Hét éves kezelés után az ischaemiás stroke 1000nő-évre számított aránya ugyanolyan volt a 20mg bazedoxifen-(1,78) és a placebo-csoportban (1,78). A TIA 1000nő-évre számított aránya magasabb volt a 20mg bazedoxifen-csoportban (0,96)a placebóhoz képest (0,55).
Azuterusra gyakorolt hatások Az osteoporosiskezelési vizsgálatban a transzvaginális ultrahangvizsgálat (TVU) a méhnyálkahártya vastagságának minimális változását mutatta a placebo (-0,08mm, n=131), a 20mg bazedoxifen (-0,07mm, n=129) és a 60mg raloxifen(0,16mm, n=110) kezelési csoportban 2évelteltével. Háromévalatt nem fordult előendometriális rákés 1 esetben fordult elő (0,1%) endometrium hyperplasiaa 20mg bazedoxifennel kezelt betegek között. 1 esetben (0,1%) alakult ki endometriális rák,1 esetben (0,1%) szarkóma és 1 esetben (0,1%) endometrium hyperplasiaa 60mg raloxifennel
kezelt betegek között. 3 esetben (0,2%) alakult ki méhnyálkahártya daganat, és 1 esetben (0,1%) méhnyálkahártya hyperplasiaa placebóvalkezelt betegek között. Méhnyálkahártya polipot a 20mg bazedoxifenkezelési csoportban 10 betegnél, a 60mg raloxifenkezelési csoportban 17 betegnél, a placebo kezelési csoportban pedig 11 betegnél diagnosztizáltak a 36hónapalatt.
Öt éves kezelés után a 20mg bazedoxifen-csoportban az endometrium vastagsága nem változott, hasonló maradt a placebo-csoportéhoz; a 20mg bazedoxifen-csoportban endometrium-ráknem fordult elő a placebo-csoportban jelentett 6 esettelszemben (p<0,05).
Hét éves kezelés után a 20mg bazedoxifen-csoportban az endometrium vastagsága nem változott, hasonló maradt a placebo-csoportéhoz; a 20mg bazedoxifen-csoportban endometrium-rák nem fordult elő a placebo-csoportban jelentett 7esettel szemben (p<0,008).
Az osteoporosisprevenciós vizsgálatban a TVU a méhnyálkahártya vastagságának minimális változását mutatta a vizsgálat megkezdéséhez képest a placebo (-0,24mm, n=154), a 20mg bazedoxifen(-0,06mm, n=158), és a 60mg raloxifen(0,01mm, n=154) kezelési csoportban 2év elteltét követően. Hyperplasiat vagy rosszindulatú endometriális daganatot a bazedoxifennel és a raloxifennel kezelt betegeknél nem mutattak ki.
Az emlőkre gyakorolt hatások Az osteoporosiskezelési vizsgálatban az emlőkkel kapcsolatos nemkívánatos események előfordulási gyakoriságaa 3év alatthasonló volt a bazedoxifen csoportban, mint a placebo csoportban. Emlőrák 4591 követési személy-évre számolva 5 esetben alakult ki a 20mg bazedoxifencsoportban (1,09/1000), 4526 utánkövetési személy-évre számolva 7 esetben a 60mg raloxifencsoportban (1,55/1000), és 4604 utánkövetési személy-évre számolva 8 esetben a placebo csoportban (1,74/1000). Öt éves kezelés után a 20mg bazedoxifen-csoportban 9 esetben (1,40/1000 nő-év) ésa placebo-csoportban 10 esetben jelentettek emlőrákot (1,56/1000 nő-év).Hét éves kezelés után a 20mg bazedoxifen-csoportban 13esetben (1,78/1000 nő-év) és a placebo-csoportban 11esetben jelentettek emlőrákot (1,50/1000nő-év).
Az osteoporosisprevenciós vizsgálatban az emlőkkel kapcsolatos mellékhatások(emlőérzékenység, fájdalom, emlőrák, jóindulatú emlődaganat) előfordulása a 20mg bazedoxifenés a 60mg raloxifen csoportban hasonló volt, mint a placebo csoportban.
Az emlődenzitás vizsgálatban, az osteoporosis kezelési vizsgálat egyik alvizsgálatában, mind a 4kezelési csoportból 444 osteoporosisban szenvedő, postmenopausában lévő nőnél (átlag életkor=59év)értékelték a mammográfiás emlődenzitásban a 24. hónapban bekövetkező változásokat. A mammográfiás emlődenzitásban bekövetkezőátlagos változása 20mg bazedoxifen-csoportban a kiindulásihoz képest szignifikánsan csökkent(-1,45 százalékpont, p<0,05), míg a placebo-csoportban nem figyeltek meg változást (-0,15 százalékpont).
Pajzsmirigy és ovarium malignitásokra gyakorolt hatások Hét éves kezelés után az osteoporosis kezelési vizsgálatban 7492 menopausaban lévő nőbeteg (átlagos életkor 66év) közül a bazedoxifennel (20mg) kezelt 1886 vizsgálati alanyból 5esetben (0,69/1000nő-év), a placebóval kezelt 1885 vizsgálati alanyból pedig 1esetben (0,14/1000nő-év) jelentettek pajzsmirigy-rákot. A legfeljebb öt éves kezelés során a 40mg kezelési csoportbannem jelentettek pajzsmirigy-rákot.
Hét éves kezelés után az osteoporosis kezelési vizsgálatban 7492 menopausaban lévő nőbeteg (átlagos életkor 66év) közül a bazedoxifennel (20mg) kezelt 1886 vizsgálati alanyból 5esetben (0,69/1000nő-év), a placebóval kezelt 1885 vizsgálati alanyból pedig 0esetben jelentettek ovarium-rákot. Alegfeljebb öt éves kezelés során a 40mg kezelési csoportban 1 ovarium-rák esetet jelentettek.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A 2. táblázat a bazedoxifen átlagos farmakokinetikai paramétereinek összefoglalását tartalmazza többszöri dózist követően olyan egészséges, menopausában lévő, ambuláns nőknél, akiknél a menopausatermészetes módon következett be, illetve akik kétoldali petefészek eltávolításon estek át.
- táblázat A bazedoxifen farmakokinetikai paraméterei, átlag±SD (n=23)
Cmax tmax t½ AUC Cl/F (ng/ml) (h) (h) (ngh/ml) (l/h/kg) Többszöri dózis 20mg/nap 6,2 ± 2,2 1,7 ± 1,8 28 ± 11 82 ± 37 4,1 ± 1,7
Felszívódás
A bazedoxifen gyorsan szívódikfel, atmaxértéke körülbelül 2óra, ésaplazma koncentrációja lineáris növekedést mutat azegyszeri, 0,5mg-120mg dózistartományban, valamint a többszöri, napi 1mgtól-80mg-ig terjedődózisokesetében. A bazedoxifen abszolút biohasznosulása körülbelül 6%.
Húsz (20)mg bazedoxifen egyszeri dózisban, magas zsírtartalmú étellel együtt történő alkalmazásakor a Cmax28%-kal, az AUC pedig 22%-kal nőtt.Egy további vizsgálat, amelyben a standardizált közepes zsírtartalmú ételeknek bazedoxifen farmakokinetikájára gyakorolt hatásátvizsgálták dinamikus egyensúlyi (steady-state)állapotban, a Cmax42%-os, és az AUC 35%-os emelkedésétmutatta, amikor a betegek a 20mg bazedoxifent étellel együtt alkalmazták.Mivel ezek a változások nem tekintendők klinikailag relevánsnak, a bazedoxifen az étkezések figyelembevétele nélkül alkalmazható.
Eloszlás
A bazedoxifen 3mg-os dózisának intravénás alkalmazását követően az eloszlási térfogata 14,7±3,9l/kg. A bazedoxifen in vitroerősen kötődik(98%-99%) a plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció
A bazedoxifen anyagcseréjétmenopausában lévőnőknél izotóppal jelölt 20mg bazedoxifen orális alkalmazását követően határozták meg. A bazedoxifen nőknél nagymértékben metabolizálódik.A glukuronidáció a legfőbb anyagcsereút. A citokrómP450 által mediáltmetabolizmus kismértékű vagy teljesen hiányzik. A főkeringő anyagcseretermék a bazedoxifen-5-glukuronid. Ennek a glukuronidnak körülbelül 10-szer magasabba koncentrációja, mint a plazmában lévő változatlan hatóanyagnak.
Elimináció
A bazedoxifen körülbelül 30óra felezési idővel ürül ki. A dinamikus egyensúlyi (steady-state) koncentráció a napi egyszeri alkalmazásnál a második hétre alakul ki. A bazedoxifen látszólagosorális clearanceértéke4-5l/h/kg. Azizotóppal jelölt bazedoxifen kiválasztódásánaklegfőbb útja a széklet, ésa dózis kevesebb,mint 1%-a választódik ki a vizeletben.
Speciális populációk
Májkárosodás A 20mg bazedoxifenegyszeri dózisának diszpozíciójáthasonlították össze májkárosodásban szenvedő [Child-Pugh A (n=6), B (n=6), ésC (n=6)stádium], és normális májfunkciójú (n=18) betegeknél.A májkárosodásban szenvedő betegeknél az AUC átlagosan 4,3-szeres emelkedése volt megfigyelhetőa kontrollokhoz képest. A biztonságosságot és hatásosságot májelégtelenségben szenvedő betegekben nem vizsgáltáktovább. Azalkalmazás ebben a betegpopulációban nem javasolt (lásd 4.2és4.4pont).
Vesekárosodás Közepes fokú vesekárosodásban (CrCl50ml/min) szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre (n=5). Ezek abetegek egyszeri 20mg-osbazedoxifen kezelésben részesültek. A vizeletben elhanyagolható mennyiségű bazedoxifen ürült ki. A csökkent vesefunkció kevés vagy semmilyen hatást nem gyakorolt a bazedoxifen farmakokinetikájára, dózismódosításnem szükséges.
Időskorúbetegek A 20mg bazedoxifenegyszeri dózisát értékelték egy 26 egészséges, menopausában lévőnő részvételével végzett vizsgálatban.az 51-64éves korú nőkkel (n=8) összehasonlítva a 65-74éves korú nőknél (n=8) az AUC átlagosan 1,5-szeres emelkedése, míg a 75évnél idősebb nőknél (n=8) az AUC 2,3-szeres emelkedése volt megfigyelhető. Ez a növekedés feltehetőleg a májfunkciók korral történő változásával függ össze. Életkor alapján dózismódosítás nem szükséges.
Gyermekek Gyermekgyógyászati populációban nem végeztek a bazedoxifen farmakokinetikájára vonatkozó vizsgálatokat.
Rassz Etnikai csoportok esetén farmakokinetikai különbségeket nem figyeltek meg.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Nyulakon végzett vizsgálatokban abortusz, valamint a magzati szív (kamrai szeptum defektus) ésa csontvázrendszeri (késleltetett csontosodás, torz vagy rosszul illeszkedő csontok, elsődlegesen a gerinc és a koponya esetében)anomáliák gyakrabban jelentkeztek az anyára nézve toxikus0,5mg/kg/nap dózisnál(a humán expozíció 1,5-szerese). A patkányok1mg/kg/nap anyára nézve toxikus dózissal (a humán expozíció 3-szorosa) történő kezelése az élő magzatok számának és/vagy a magzatok testsúlyának csökkenéséteredményezte.Magzati fejlődési rendellenességet nem észleltek.
A nőstény patkányok napi 0,3-30mg/kg dózisú (a humán expozíció 0,03-8-szorosa) bazedoxifent kaptaka kezelésben nem részesülő hímekkel történő párzást megelőzően és annak időtartama alatt. Az összes bazedoxifennelkezelt nőstény állatbana készítmény hátrányosan befolyásolta az ivarzási ciklust és a fertilitást.
A bazedoxifen-kezeléscsontra, méhre, és emlőmirigyekre gyakorolt hatását vizsgálták petefészek eltávolításon átesett patkányokon (0,15-1,5mg/kg/nap) ésnemhumán főemlősökön [Cynomolgus macaques] (0,2-25,0mg/kg/nap). A patkányoknál akörülbelül 1éves bazedoxifen-kezelésrészben megakadályozta a petefészek eltávolítás számos csontvázrendszeri paraméterre gyakorolt hatását (csont ásványianyag-tartalom, csontsűrűség és csontszerkezet). Ezen felül, a kezelésben nem részesült állatokhoz képest csökkent a méh nedves tömege, és a hisztológiai vizsgálatok a kezelésben nem részesülő kontrollokhoz képest kevés vagy semennyi különbséget nem mutattak. Majmoknál a 18hónapos bazedoxifen-kezelés a BMD méréssel meghatározott kortikális és szivacsos csonttömeg részleges megőrzését eredményezte. A csonttömeg részleges megőrzését a petefészek eltávolítás által kiváltottfokozott csont-turnover csökkentésével érték el, amelyet csont-turnover biomarkerek valamint a kérgi és szivacsos csontállományban mért hisztomorfometriai indexek alapján értékeltek. Fontos, hogy a bazedoxifen alkalmazása egyik fajnál sem volt káros hatással a csontminőségre. A rágcsálóknál kapott eredményekhez hasonlóana bazedoxifen-kezelés a nemhumán emlősöknél a méh és az emlőmirigyek sorvadását eredményezte, a kezelésben nem részesülő állatokhoz képest más hisztológiai differenciálódás nélkül.
A normál ciklusú rágcsálókonés cynomolgus majmokon végzett ismételtdózisú vizsgálatokban megfigyelhetővolt a petefészek folliculusok növekedésénekovuláció nélküli feltűnő stimulálása, amelyrészben vérzéses petefészek ciszták kialakulásához, valamintfeltűnően megemelkedett ösztradiolszinthez vezetett. A bazedoxifennek ilyen farmakológiai hatása várható a menopausaelőtt álló nőknél is, de ez a menopausában lévőnők esetében klinikailag irrelevánsnak tekinthető.
Egy transzgénikus egereken végzett 6hónapos karcinogenitás vizsgálatban gyakoribbá válta jóindulatú granulosasejtes petefészektumorok előfordulási gyakoriságaazoknál a nőstény egereknél, amelyek150 vagy 500mg/kg/nap bazedoxifen-kezelésben részesültek. Ezen csoportokban a bazedoxifen szisztémás expozíció (AUC) 35-ször és 69-szer akkora volt, mint a 14napon keresztül napi 20mg kezelésben részesülő menopausában lévőnőknél.
Nősténypatkányokon végzett 2 éves karcinogenitás vizsgálatban megfigyeltekjóindulatú granulosasejtespetefészek tumorok előfordulását, amikor atáplálékhoz hozzáadott bazedoxifen tartalma 0,03 és 0,1%-osvolt. Ezekben a csoportokban a bazedoxifen szisztémás expozíció (AUC) 2,6-szorosa és 6,6-szorosavolt annak, mint amit a 14napon keresztül napi 20mg kezelésben részesülő menopausában lévőnőknélfigyeltek meg.
A jóindulatú granulosasejtes petefészek tumorok előfordulása bazedoxifennel kezelt nőstény egereknél és patkányoknál jellemző a SERM-típusú vegyületek osztályára. Ez ahatás összefügga rágcsálókral jellemző farmakológiával, ha azoka reproduktív életszakaszuk során részesülnek kezelésben,amikor a petefészek működőképes és reagál a hormonstimulációra.
Több elvégzett vizsgálat során a bazedoxifennem volt genotoxikus vagy mutagén, ideértve egy invitrobakteriális reverz génmutációs tesztet,egyinvitroL5178Y egér limfomasejtek emlős sejt timidin kináz(TK±) lókuszkorai mutációstesztet,egy kínai hörcsög petefészek (CHO) sejteken végzett invitrokromoszóma-aberráció vizsgálatot, és egy invivoegérmikronukleuszvizsgálatot.
A bazedoxifencorticomedullarisnephrocalcinosistés fokozottspontánkrónikus progresszív nefropátiát (CPN) okozott hím patkányokban. A vizelet paramétereikórosan megváltoztak. Hosszútávú vizsgálatokban vesetumorokat (adenómákat és karcinómákat) észleltek minden vizsgált dózisnál, feltehetőleg ennek a krónikus vesekárosodásnak a következményeként. Egy 2-éves karcinogenitás vizsgálatbana bazedoxifen,0, 0,003%, 0,01%, 0,03%, vagy0,1%-os dózisban orálisan 2 alkalmazvaa patkányok táplálékában, testfelszín (mg/m ) alapján számolva a 20mg-os klinikai dózishoz képest,hímek esetében körülbelül 0,6-23-szoros, nőstények esetében pedig 0,9-31-szeres expozícióját eredményezte. Mivel a krónikus progresszív nefropátia és acorticomedullaris nephrocalcinosis feltehetőleg patkány-specifikus nefropátiák, ezek az eredmények humán szempontból feltételezhetően nem relevánsak.
Egy idősödő, petefészek eltávolításon átesett cynomolgus majmokon végzett 18 hónapos bazedoxifen csontokra gyakorolt hatásossági vizsgálatban a majmoknak 0, 0,2, 0,5, 1, 5, vagy 25mg/kg/nap orális 2 dózisban adtakbazedoxifent. Eztestfelszín(mg/m ) alapján számolva,a 20mg-os klinikai dózis körülbelül 0,2-24-szeres expozícióját eredményezte. Ebben a vizsgálatban vesesejteskarcinómákat észleltek. Ezek a tumorok spontán vesesejteskarcinómáknak tekintendők, amelyek ismerten előfordulnak nemhumán főemlősökben, és humán szempontból feltehetőleg nem relevánsak.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tabletta mag Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz Hidegenduzzadó kukoricakeményítő Karboximetil-keményítő-nátrium
Nátrium-lauril-szulfát Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Aszkorbinsav
Filmbevonat Hipromellóz Titán-dioxid(E171) Makrogol 400
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
18hónap.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb25°C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
7, 28, 30, 84 és 90 filmtablettát tartalmazó PVC/Aclar buborékfólia csomagolás.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Nincsenek különleges előírások.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/09/511/001 EU/1/09/511/002 EU/1/09/511/003 EU/1/09/511/004 EU/1/09/511/005
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
Forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. április 17.
Forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításánakdátuma:2014. április 17.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.