Copiktra 25 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Copiktra 15 mg kemény kapszula Copiktra 25 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Copiktra 15 mg kemény kapszula 15 mg duveliszibet tartalmaz (monohidrát formájában) kemény kapszulánként. Copiktra 25 mg kemény kapszula 25 mg duveliszibet tartalmaz (monohidrát formájában) kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula Copiktra 15 mg kemény kapszula Átlátszatlan, rózsaszín, 2-es méretű kemény zselatin kapszula, fekete színű „duv 15 mg” jelöléssel. Méret: kb. 18 mm x 6 mm (hossz x átmérő). Copiktra 25 mg kemény kapszula Átlátszatlan, fehér-törtfehér és narancssárga, 2-es méretű kemény zselatin kapszula, fekete színű „duv 25 mg” jelöléssel. Méret: kb. 18 mm x 6 mm (hossz x átmérő).

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Copiktra monoterápiaként az alábbi betegségekben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott:

• Relapszáló vagy refrakter krónikus limfocitás leukémia (CLL), legalább két korábbi kezelést

követően (lásd 4.4 és 5.1 pont).

• Follikuláris limfóma (FL), amely nem reagált legalább két korábbi szisztémás kezelésre (lásd

4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Copiktra-kezelést daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas orvosnak kell irányítania.

Adagolás Az ajánlott adag naponta kétszer 25 mg duveliszib. Egy ciklus 28 napból áll. A kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig kell folytatni. Későn bevett vagy kihagyott adagok Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy ha elfelejt bevenni egy adagot, de még nem telt el 6 óra az elfelejtett időpont óta, akkor minél hamarabb vegye be az adagot, majd pedig a következő adagot a szokásos időpontban vegye be. Ha viszont már több mint 6 óra eltelt az elfelejtett időpont óta, akkor azt az adagot ki kell hagyni, és meg kell várni a következő adag szokásosan esedékes időpontját. Dózismódosítás CYP3A4-gátlókkal való egyidejű alkalmazás esetén Erős CYP3A4-gátlókkal (pl. ketokonazol) történő egyidejű alkalmazás esetén a Copiktra adagját naponta kétszer 15 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.5 pont). Nincs szükség a duveliszib adagjának módosítására közepesen erős CYP3A4-gátlókkal (pl. flukonazol) való egyidejű alkalmazás esetén, de szorosan monitorozni kell, hogy a duveliszib nem okoz-e mellékhatásokat. Mellékhatások miatti dózismódosítások Toxicitás esetén az 1. táblázat szerint kell eljárni a Copiktra adagjának csökkentésével, a kezelés szüneteltetésével vagy végleges leállításával.

1. táblázat: A Copiktra dózismódosítása és teendők toxicitás esetén

Toxicitás Mellékhatás súlyossága Javasolt teendők

Nem hematológiai mellékhatások

• A mellékhatás megszűnéséig a

Copiktra‑kezelést szüneteltetni kell

1. vagy magasabb fokú

• A Copiktra-kezelés folytatható az eddigi

fertőzés adaggal vagy csökkentett adaggal (naponta kétszer 25 mg vagy 15 mg)

• A mellékhatás megszűnéséig a

Copiktra‑kezelést szüneteltetni kell

• A Copiktra-kezelés folytatható az eddigi

adaggal vagy csökkentett adaggal (naponta kétszer 25 mg vagy 15 mg) Klinikai CMV-fertőzés • A Copiktra-kezelés folytatása esetén a beteget Fertőzések vagy viraemia (pozitív monitorozni kell legalább havonta (PCR- PCR- vagy antigénteszt) vagy antigénteszttel), hogy nem reaktiválódik-e a CMV. Az iNHL, FL (IPI- 145-06) és CLL/SLL (IPI-145-07) klinikai vizsgálataiban az eddigivel azonos dózison, illetve a csökkentett dózison történő folytatás hasonló eredményeket hozott

• PJP gyanúja esetén a kivizsgálás idejére a

Copiktra‑kezelést szüneteltetni kell PJP

• Igazolt PJP esetén a Copiktra‑kezelést le kell

állítani Enyhe vagy közepesen erős hasmenés (1-2. fokú, a napi székletek száma

• Dózismódosítás nem szükséges

legfeljebb 6‑tal több a Nem fertőzéses • Szupportív kezelést kell indítani hasmenés kiinduláshoz képest), és eredetű hasmenés elleni szerekkel, ahogy szükséges hasmenés elleni szerekre vagy colitis • A megszűnésig legalább hetente monitorozni reagál kell VAGY

Toxicitás Mellékhatás súlyossága Javasolt teendők

Tünetmentes (1. fokú) colitis

• A mellékhatás megszűnéséig a

Enyhe vagy közepesen Copiktra‑kezelést szüneteltetni kell erős hasmenés (1-2. fokú, a

• Szupportív kezelést kell indítani enterálisan

napi székletek száma ható szteroidokkal (pl. budezonid) legfeljebb 6‑tal több a

• A megszűnésig legalább hetente monitorozni

kiinduláshoz képest), de kell hasmenés elleni szerekre

• A Copiktra‑kezelést csökkentett adaggal kell

nem reagál folytatni (naponta kétszer 15 mg) Hasi fájdalom, nyákos • A mellékhatás megszűnéséig a vagy véres széklet, Copiktra‑kezelést szüneteltetni kell székelési rend • Szupportív kezelést kell indítani enterálisan megváltozása, peritoneális ható szteroidokkal (pl. budezonid) vagy jelek szisztémás szteroidokkal

• A megszűnésig legalább hetente monitorozni

VAGY kell

• A Copiktra‑kezelést csökkentett adaggal kell

Súlyos hasmenés (3. fokú, folytatni (naponta kétszer 15 mg) a napi székletek száma • Visszatérő 3. fokú hasmenés vagy visszatérő több mint 6‑tal magasabb a bármely súlyossági fokú colitis esetén a kiinduláshoz képest) Copiktra-kezelés végleges leállítása Életveszélyes • A Copiktra‑kezelést le kell állítani

• Dózismódosítás nem szükséges
• Szupportív kezelést kell indítani

bőrápolószerekkel, antihisztaminokkal 1-2. fokú (viszketés esetén) vagy topikális szteroidokkal

• Szoros monitorozás szükséges
• A mellékhatás megszűnéséig a

Copiktra‑kezelést szüneteltetni kell

• Az összes egyidejűleg szedett gyógyszert át

kell tekinteni, és az eseményhez feltételezhetően hozzájáruló gyógyszer(eke)t le kell állítani

Bőrreakciók • Szupportív kezelést kell indítani

1. fokú szteroidokkal (topikális vagy szisztémás) és

antihisztaminokkal viszketés esetén

• A megszűnésig legalább hetente monitorozni

kell

• A Copiktra‑kezelést csökkentett adaggal kell

folytatni (naponta kétszer 15 mg)

• Ha a súlyos bőrreakció nem javul, vagy

esetleg rosszabbodik, netán kiújul, a Copiktra‑kezelést le kell állítani Életveszélyes • A Copiktra‑kezelést le kell állítani SJS, TEN, DRESS • A Copiktra‑kezelést bármely súlyossági fok (bármely fokú) esetén le kell állítani

• A Copiktra‑kezelést szüneteltetni kell

Pneumonitis Közepesen erős (2. fokú) • Szisztémás szteroidterápiát kell indítani gyanított fertőzés szimptomatikus • Ha a pneumonitis 0. vagy 1. fokúra csökken, nélkül pneumonitis a Copiktra-kezelés csökkentett dózissal folytatható (naponta kétszer 15 mg)

Toxicitás Mellékhatás súlyossága Javasolt teendők

• Ha a nem fertőzéses eredetű pneumonitis

visszatér, vagy a beteg nem reagál a szteroidterápiára, a Copiktra‑kezelést le kell állítani

Súlyos (3. fokú) vagy • A Copiktra‑kezelést le kell állítani életveszélyes pneumonitis • Szisztémás szteroidterápiát kell indítani

• A Copiktra dózisa fenntartható

3-5 × ULN (2. fokú) • Legalább hetente monitorozni kell, amíg vissza nem tér 3 × ULN alá

• A Copiktra‑kezelést szüneteltetni kell, és

legalább hetente monitorozni kell, amíg GPT/GOT-szint vissza nem tér 3 × ULN alá emelkedése • Az első előfordulás után a Copiktra-kezelés >5 – 20 × ULN (3. fokú) az eddigi adaggal folytatható (naponta kétszer 25 mg), további előfordulások után pedig csökkentett adaggal folytatható (naponta kétszer 15 mg) > 20 × ULN (4. fokú) • A Copiktra‑kezelést le kell állítani

Hematológiai mellékhatások

Abszolút neutrofil szám • A Copiktra dózisa fenntartható 9 (ANC): 0,5 – 1,0 × 10 /l • Az ANC‑t legalább hetente monitorozni kell

• A Copiktra‑kezelést szüneteltetni kell

9

• Az ANC‑t monitorozni kell, amíg 0,5 × 10 /l

Neutropenia fölé nem emelkedik 9 • Az első előfordulás után a Copiktra-kezelés ANC < 0,5 × 10 /l az eddigi adaggal folytatható (naponta kétszer 25 mg), további előfordulások után pedig csökkentett adaggal folytatható (naponta kétszer 15 mg) Thrombocytaszám • Dózismódosítás nem szükséges 9 25 – < 50 × 10 /l (3. fokú) • A thrombocytaszámot legalább hetente

1. fokú vérzéssel monitorozni kell

• A Copiktra‑kezelést szüneteltetni kell
• Monitorozni a thrombocytaszámot, amíg

Thrombocytaszám 9 9 ismét 25 × 10 /l fölé nem emelkedik és meg Thrombocytopenia 25 – < 50 × 10 /l (3. fokú) nem szűnik a vérzés (ha volt vérzés)

1. fokú vérzéssel

• Az első előfordulás után a Copiktra-kezelés

vagy az eddigi adaggal folytatható (naponta kétszer Thrombocytaszám 9 25 mg), további előfordulások után pedig < 25 × 10 /l (4. fokú) csökkentett adaggal folytatható (naponta kétszer 15 mg) Rövidítések: GPT = glutamát-piruvát-transzamináz; ANC = abszolút neutrofilszám; GOT = glutamát-oxálacetáttranszamináz; CMV = cytomegalovírus; DRESS = eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció; PCR = polimeráz láncreakció; PJP = Pneumocystis jirovecii pneumonia; SJS = Stevens–Johnson-szindróma; TEN = toxikus epidermalis necrolysis; ULN = normál érték felső határa Megjegyzés: Ha kezeléssel összefüggő toxicitás miatt 42 napnál hosszabb ideig szüneteltetni kell a terápiát, akkor azt véglegesen le kell állítani. Különleges betegcsoportok Idősek Idős (65. életévüket betöltött) betegeknél nincs szükség különleges dózismódosításra (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Súlyos és végstádiumú – dializált vagy nem dializált – vesekárosodásra vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat (lás 5.2 pont). Májkárosodás Child Pugh A, B és C stádiumú májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a kezdő adag módosítására (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A duveliszib biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Gyermekeknél és serdülőknél a duveliszibnek a CLL és FL javallat kapcsán nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A Copiktra szájon át alkalmazandó, étellel vagy anélkül is bevehető. A kapszulát egészben kell lenyelni. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a kapszulát ne nyissák ki, ne törjék szét és ne is rágják szét.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános megjegyzések A duveliszib biztonságosságát és hatásosságát korábbi idelaliszib‑kezelés után nem igazolták. Fertőzések Duveliszibbel kezelt betegeknél előfordultak súlyos fertőzések, köztük halálos kimenetelűek is. A leggyakoribb súlyos fertőzések a pneumonia, a sepsis és az alsó légúti fertőzések voltak. A bármely fokú fertőzés kialakulásáig eltelt idő mediánja 3 hónap volt; az esetek 75%-a 6 hónapon belül jelentkezett (lásd 4.8 pont). A duveliszib-kezelés megkezdése előtt bármilyen fertőzést ki kell kezelni. A betegeket a kezelés alatt mindvégig figyelni kell, nem jelentkezik-e fertőzés, beleértve a légúti jeleket és tüneteket. A betegeket fel kell szólítani arra, hogy azonnal jelentsenek bármilyen újonnan kialakuló vagy súlyosbodó fertőzést (a teendőket lásd az 1. táblázatban). Duveliszibbel kezelt betegeknél előfordultak súlyos PJP pneumoniás esetek, köztük halálos kimenetelűek is. Ezért minden betegnél PJP‑profilaxist kell alkalmazni (lásd 1. táblázat). Duveliszibbel kezelt betegeknél előfordult CMV-fertőzés vagy annak reaktiválódása. A kezelés alatt fontolóra kell venni antivirális szerek profilaktikus alkalmazását a CMV-fertőzés, illetve CMV‑reaktiválódás megelőzése érdekében (lásd 1. táblázat). Javasolt profilaxis A duveliszib megkezdése előtt bármilyen fertőzést ki kell kezelni. A betegeket a kezelés alatt mindvégig figyelni kell, nem jelentkezik-e fertőzés, beleértve a légúti jeleket és tüneteket. A betegeket fel kell szólítani arra, hogy azonnal jelentsenek bármilyen újonnan kialakuló vagy súlyosbodó fertőzést (a teendőket lásd az 1. táblázatban).

A duveliszib-kezelés alatt PJP‑profilaxist kell alkalmazni. A duveliszib-kezelés befejezését követően a PJP-profilaxist addig kell folytatni, amíg az abszolút CD4+ T sejtszám meg nem haladja a 200 sejt/mikroliter értéket. A duveliszib-kezelést fel kell függeszteni bármely fokú PJP gyanúja esetén, és a PJP igazolódása esetén végleg le kell állítani. A duveliszib-kezelés alatt fontolóra kell venni antivirális szerek profilaktikus alkalmazását a CMVfertőzés, illetve CMV‑reaktiválódás megelőzése érdekében. Hasmenés vagy colitis Duveliszibbel kezelt betegeknél előfordultak súlyos hasmenéses, illetve colitises esetek, köztük halálos kimenetelűek is. A bármely fokú hasmenés vagy colitis kialakulásáig eltelt idő mediánja 4 hónap volt; az esetek 75%-a 8 hónapon belül jelentkezett. Az események medián időtartama 0,5 hónap volt. A betegeket fel kell szólítani arra, hogy jelentsenek bármilyen újonnan kialakuló vagy súlyosbodó hasmenést (a teendőket lásd az 1. táblázatban) (lásd 4.8 pont). Bőrreakciók Duveliszibbel kezelt betegeknél előfordultak súlyos bőrreakciók, köztük halálos kimenetelűek is. A halálos kimenetelű esetek között eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) és toxikus epidermalis necrolysis (TEN) is volt. A bármely fokú bőrreakció kialakulásáig eltelt idő mediánja 3 hónap volt; az események medián időtartama pedig 1 hónap volt (lásd 4.8 pont). A beszámolók szerint a súlyos bőrgyógyászati események elsősorban viszketéses, erythemás vagy maculo-papulosus tünetekkel jelentkeztek. Ritkábban jelentkeztek a következő jellemzők: exanthema, hámlás, erythroderma, bőr exfoliáció, keratinocyta necrosis és papuláris bőrkiütés. A betegeket fel kell szólítani arra, hogy jelentsenek bármilyen újonnan kialakuló vagy súlyosbodó bőrreakciót (a teendőket lásd az 1. táblázatban). Minden egyidejűleg szedett gyógyszert felül kell vizsgálni, és az eseményhez esetlegesen hozzájáruló gyógyszerek alkalmazását fel kell függeszteni. Pneumonitis Duveliszibbel kezelt betegeknél előfordultak ismert fertőző ok nélkül jelentkező pneumonitises esetek, köztük halálos kimenetelűek is. A bármely fokú pneumonitis kialakulásáig eltelt idő mediánja 4 hónap volt; az esetek 75%-a 9 hónapon belül jelentkezett (lásd 4.8 pont). Az események medián időtartama 1 hónap volt, az esetek 75%‑a 2 hónap alatt rendeződött (a teendőket lásd az 1. táblázatban). Hepatotoxicitás Duveliszibbel kezelt betegeknél előfordult 3. és 4. fokú GPT‑ és/vagy GOT‑szint-emelkedés. A betegek két százalékánál fordult elő olyan, hogy az GPT vagy GOT szintje meghaladta a normál érték felső határának 3-szorosát és eközben a bilirubin szintje is meghaladta a normál érték felső határának 2-szeresét. A bármely fokú transzaminázszint-emelkedésig eltelt idő mediánja 2 hónap volt; az események medián időtartama pedig 1 hónap volt. A duveliszib-kezelés során havonta ellenőrizni kell a májfunkciót, különösen a kezelés első három hónapjában. Ez az iránymutatás azokra a betegekre alkalmazandó, akiknél csak GPT‑ és GOT-szint-emelkedés tapasztalható. Neutropenia Duveliszibbel kezelt betegeknél előfordult 3. és 4. fokú neutropenia. A legalább 3. fokú neutropenia kialakulásáig eltelt idő mediánja 2 hónap volt; az esetek 75%-a 4 hónapon belül jelentkezett. A neutrofilszámot a duveliszib‑kezelés első 2 hónapjában legalább 2 hetente ellenőrizni kell.

CYP3A4-induktorok Erős CYP3A-induktorokkal együtt alkalmazva a duveliszib expozíciója csökkenhet. Mivel a duveliszib plazmakoncentrációjának csökkenése a hatásosságot is csökkentheti, a duveliszib és erős CYP3A-induktorok együttes adása kerülendő (lásd 4.5 pont). CYP3A-szubsztrátok A duveliszib és fő metabolitja, az IPI-656 erős CYP3A4-gátlók. Így a duveliszib kölcsönhatásba léphet a CYP3A által metabolizálódó gyógyszerekkel, aminek következtében a másik készítmény szérumkoncentrációja emelkedhet (lásd 4.5 pont). Ha a duveliszibet más gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, el kell olvasni a másik gyógyszer(ek) alkalmazási előírásában a CYP3A4-gátlókkal való együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlásokat. Kerülni kell a duveliszib és érzékeny CYP3Aszubsztrátok együttes adását, és lehetőség szerint olyan alternatív gyógyszereket kell alkalmazni, amelyek kevésbé érzékenyek a CYP3A4 gátlására.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerek hatása a duveliszib farmakokinetikájára Erős és közepesen erős CYP3A4-induktorok 7 napon keresztül napi egyszer 600 mg rifampin, egy erős CYP3A-induktor, és egyszer 25 mg per os duveliszib egyidejű alkalmazásakor egészséges felnőtteknél (N = 13) a duveliszib Cmax-értéke 66%‑kal, AUC-értéke pedig 82%‑kal csökkent. Erős CYP3A-induktorral együtt adva a duveliszib expozíciója (AUC) csökken (lásd 5.2 pont), ami csökkentheti a duveliszib hatásosságát. Kerülni kell a duveliszib és erős CYP3A4-induktorok (pl. apalutamid, karbamazepin, enzalutamid, mitotán, fenitoin, rifampin, közönséges orbáncfű) együttes adását. 10 napon keresztül napi kétszer 200 mg etravirin, egy közepesen erős CYP3A-induktor, és egyszer 25 mg per os duveliszib egyidejű alkalmazásakor egészséges felnőtteknél (N = 20) a duveliszib Cmaxértéke 16%‑kal, AUC-értéke pedig 35%‑kal csökkent. A duveliszib és közepesen erős CYP3Ainduktorok együttes alkalmazásakor kevesebb mint 1,5‑szeresre csökkent a duveliszib AUC-értéke, és a dóziscsökkentés nem javasolt. Példák a közepesen erős CYP3A4-induktorokra: boszentán, efavirenz, etravirin, fenobarbitál, primidon. Ha közepesen erős CYP3A4-induktor alkalmazása szükséges, a beteget szorosan monitorozni kell, hogy nem csökken-e a várt hatásosság. Példák: boszentán, efavirenz, etravirin, fenobarbitál, primidon. Erős és közepesen erős CYP3A-gátlók 5 napon keresztül napi kétszer 200 mg ketokonazol, egy erős CYP3A-gátó, és egyszer 10 mg per os duveliszib egyidejű alkalmazásakor egészséges felnőtteknél (N = 16) a duveliszib Cmax-értéke 1,7‑szeresre, AUC-értéke pedig 4‑szeresre nőtt. Az időfüggő CYP3A4 auto-inhibíció miatt egyensúlyi állapotban a duveliszib érzékenysége a közepesen erős és az erős CYP3A4-gátlókkal szemben csökken. Fiziológiai alapú farmakokinetikai (PBPK) modellezés és szimuláció szerint becsülve a duveliszib-expozíció daganatos betegekben egyensúlyi állapotban kb. 1,6‑szeresére nő, ha erős CYP3A4-gátlókkal – például ketokonazollal vagy itrakonazollal – együtt alkalmazzák. A duveliszib adagját napi kétszer 15 mg-ra kell csökkenteni erős CYP3A4-gátlóval történő egyidejű alkalmazáskor (lásd 4.2 pont) (pl. ketokonazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, klaritromicin, telitromicin, itrakonazol, nefazodon, kobicisztát, vorikonazol és pozakonazol, valamint grépfrútlé). PBPK modellezés és szimuláció szerinti becslések szerint a közepesen erős CYP3A4-gátlókkal történő egyidejű alkalmazás nem fejt ki klinikailag jelentős hatást a duveliszib-expozícióra. A duveliszib adagjának csökkentésére nincs szükség közepesen erős CYP3A4-gátlókkal történő egyidejű alkalmazáskor (lásd 4.2 pont) (pl. aprepitant, ciprofloxacin, konivaptán, krizotinib, ciklosporin, diltiazem, dronedaron, eritromicin, flukonazol, fluvoxamin, imatinib, tofizopám, verapamil).

A duveliszib hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára CYP3A4-szubsztrátok 5 napon keresztül napi kétszer 25 mg duveliszib, valamint egyszer 2 mg per os midazolám, egy érzékeny CYP3A4-szubsztrát egyidejű alkalmazásakor egészséges felnőtteknél (N = 14) a midazolám AUC-értéke 4,3‑szeresre, Cmax-értéke pedig 2,2-szeresre nőtt. Daganatos betegeknél PBPK szimulációk kimutatták, hogy egyensúlyi állapotban a midazolám Cmax-értéke kb. 2,5‑szeresre, AUCértéke pedig ≥5-szörösre nőtt. Kerülni kell a midazolám és a duveliszib együttes adását. A duveliszib és fő metabolitja, az IPI-656 erős CYP3A4-gátlók. A duveliszibbel történő együttes alkalmazáskor mérlegelni kell a CYP3A4-szubsztrát dózisának csökkentését, különösen a szűk terápiás indexű gyógyszerek esetén. A betegeket meg kell figyelni, hogy nem alakulnak-e ki a duveliszibbel egyidejűleg alkalmazott érzékeny CYP3A-szubsztrát toxicitására utaló jelek. Érzékeny szubsztrátok például a következők: alfentanil, avanafil, buspiron, konivaptán, darifenacin, darunavir, ebasztin, everolimusz, ibrutinib, lomitapid, lovasztatin, midazolám, naloxegol, nizoldipin, szakvinavir, szimvasztatin, szirolimusz, takrolimusz, tipranavir, triazolám, vardenafil, budezonid, dazatinib, dronedaron, eletriptán, eplerenon, felodipin, indinavir, lurazidon, maravirok, kvetiapin, szildenafil, tikagrelor, tolvaptán. Közepesen érzékeny szubsztrátok például a következők: alprazolám, aprepitant, atorvasztatin, kolchicin, eliglusztát, pimozid, rilpivirin, rivaroxabán, tadalafil. Ez a lista nem teljes, és csupán iránymutatásként szolgál. A másik gyógyszer(ek) alkalmazási előírásában mindig el kell olvasni a CYP3A4-gátlókkal egyidejűleg történő alkalmazásra vonatkozó javaslatokat (lásd 4.4 pont). Hormonális fogamzásgátlók Nem ismert, hogy a duveliszib csökkenti-e a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát. Ezért a hormonális fogamzásgátlást használó nőknek azt kell tanácsolni, hogy egy mechanikus gátláson alapuló („barrier”) módszert is alkalmazzanak egyidejűleg (lásd 4.6 pont). Protonpumpagátlók Egy populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a protonpumpagátlók nem befolyásolják a Copiktra expozícióját. Protonpumpagátlók adhatók a duveliszibbel egyidejűleg.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A duveliszib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében klinikailag releváns expozíciónál (lásd 5.3 pont). A Copiktra alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a duveliszib, illetve annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált gyermekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Copiktra alkalmazásának ideje alatt és az utolsó adagot követő legalább 1 hónapra a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység A duveliszib termékenységre gyakorolt hatásáról nem áll rendelkezésre humán adat. Patkányoknál megfigyeltek a herékre gyakorolt hatást, majmoknál azonban nem.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Copiktra nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások (gyakoriság ≥ 20%) a következők: hasmenés vagy colitis, neutropenia, bőrkiütés, kimerültség, láz, köhögés, hányinger, felső légúti fertőzés, pneumonia, musculoskeletalis fájdalom, anaemia. A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatások a pneumonia, a colitis és a hasmenés voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A duveliszib‑kezeléssel kapcsolatosan jelentett mellékhatásokat a 2. táblázat szervrendszerek és gyakoriság szerint sorolja fel. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak megadva.

2. táblázat: Duveliszibbel kezelt, rosszindulatú hematológiai megbetegedésekben szenvedő

betegeknél jelentett gyógyszermellékhatások (N = 442)

Szervrendszer / preferált megnevezés vagy 3. vagy magasabb

Bármely fokú

mellékhatás fokú

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

1 Alsó légúti fertőzés Nagyon gyakori Gyakori Sepsis Gyakori Gyakori

1 Felső légúti fertőzés Nagyon gyakori Nem gyakori

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és

tünetek

1 Neutropenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori

1 Anaemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori

1 Thrombocytopenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Csökkent étvágy Nagyon gyakori Nem gyakori

Idegrendszeri betegségek és tünetek

1 Fejfájás Nagyon gyakori Nem gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis

betegségek és tünetek

1 Nehézlégzés Nagyon gyakori Gyakori

2 Pneumonitis Gyakori Gyakori

1 Köhögés Nagyon gyakori Nem gyakori

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

3 Hasmenés/Colitis Nagyon gyakori Nagyon gyakori

1 Hányinger Nagyon gyakori Nem gyakori Hányás Nagyon gyakori Gyakori

1 Hasi fájdalom Nagyon gyakori Gyakori Székrekedés Nagyon gyakori Nem gyakori

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

4 Bőrkiütés Nagyon gyakori Gyakori

1 Viszketés Gyakori Nem gyakori

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet

betegségei és tünetei

1 Musculoskeletalis fájdalom Nagyon gyakori Gyakori Arthralgia Nagyon gyakori Nem gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő

reakciók

Szervrendszer / preferált megnevezés vagy 3. vagy magasabb

Bármely fokú

mellékhatás fokú

Láz Nagyon gyakori Gyakori

1 Kimerültség Nagyon gyakori Gyakori

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Emelkedett lipázszint Gyakori Gyakori

5 Emelkedett transzaminázszintek Nagyon gyakori Gyakori 1 Többféle preferált megnevezést magába foglaló közös megnevezés 2 A „pneumonitis” megnevezésbe beletartoznak a következő preferált megnevezések: pneumonitis, interstitialis tüdőbetegség, tüdő infiltratio 3 A „hasmenés/colitis” megnevezésbe beletartoznak a következő preferált megnevezések: colitis, enterocolitis, mikroszkópos colitis, colitis ulcerosa, hasmenés, haemorrhagiás hasmenés 4 A „bőrkiütés” megnevezésbe beletartoznak a következő preferált megnevezések: dermatitis (beleértve: allergiás, exfoliativ és perivascularis), erythema (beleértve: multiforme), bőrkiütés (beleértve: exfoliativ, erythemás, follicularis, generalizált, maculosus és papulosus, viszkető, pustulosus), toxikus epidermalis necrolysis és toxikus bőrkiütés, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció, gyógyszerkiütés, Stevens–Johnson-szindróma. 5 Az „emelkedett transzaminázszintek” megnevezésbe beletartoznak a következő preferált megnevezések: emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, emelkedett transzaminázszintek, hypertransaminasaemia, hepatocellularis sérülés, hepatotoxicitás. Megjegyzés: Ha kezeléssel összefüggő toxicitás miatt 42 napnál hosszabban szüneteltetni kell a terápiát, akkor azt véglegesen le kell állítani. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések A leggyakoribb súlyos fertőzések a pneumonia, a sepsis és az alsó légúti fertőzések voltak. A bármely fokú fertőzés kialakulásáig eltelt idő mediánja 3 hónap volt (tartomány: 1 nap – 32 hónap), az esetek 75%-a 6 hónapon belül jelentkezett. A duveliszib-kezelés megkezdése előtt a fertőzéseket ki kell kezelni. A betegeket fel kell szólítani arra, hogy jelentsenek bármilyen fertőzésre utaló újonnan kialakuló vagy súlyosbodó jelet és tünetet. A fertőzések esetén szükséges teendőket lásd a 4.2 pontban (1. táblázat) és a 4.4 pontban. Hasmenés és colitis A bármely fokú hasmenés kialakulásáig eltelt idő mediánja 4 hónap volt (tartomány: 1 nap – 33 hónap), az esetek 75%-a 8 hónapon belül jelentkezett. Az események medián időtartama 0,5 hónap volt (tartomány: 1 nap – 29 hónap, 75 percentilis: 1 hónap). A betegeket fel kell szólítani arra, hogy jelentsenek bármilyen újonnan kialakuló vagy súlyosbodó hasmenést. Nem fertőzéses eredetű pneumonitis A bármely fokú pneumonitis kialakulásáig eltelt idő mediánja 4 hónap volt (tartomány: 9 nap – 27 hónap), az esetek 75%-a 9 hónapon belül jelentkezett. Az események medián időtartama 1 hónap volt, az esetek 75%‑a 2 hónap alatt rendeződött. A duveliszib‑kezelést fel kell függeszteni azoknál a betegeknél, akik új vagy progresszív pulmonális jelekkel és tünetekkel jelentkeznek, mint például köhögés, nehézlégzés, hipoxia, interstitialis infiltrátumok egy radiológiai vizsgálaton, vagy az oxigénszaturáció több mint 5%‑os csökkenése, és ki kell vizsgálni az etiológiát. Ha a pneumonitis fertőzéses eredetű, akkor a beteg az eddigi adaggal folytathatja a duveliszib-kezelést, amint a fertőzés, a pulmonális jelek, ill. tünetek megszűntek. Súlyos bőrreakciók A bármely fokú bőrreakció kialakulásáig eltelt idő mediánja 3 hónap volt (tartomány: 1 nap – 29 hónap, 75 percentilis: 6 hónap), az események medián időtartama 1 hónap volt (tartomány: 1 nap – 37 hónap, 75 percentilis: 2 hónap). A súlyos bőrreakciók közé tartozik a bőrkiütés, a Stevens– Johnson-szindróma (SJS), a toxikus epidermalis necrolysis (TEN), valamint az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS).

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén a betegnél monitorozni kell a toxicitásra utaló jeleket (lásd 4.8 pont). Túladagolás esetén általános szupportív intézkedéseket és kezelést kell alkalmazni. A betegnél monitorozni kell a jeleket és tüneteket, a laboratóriumi paramétereket, valamint az életfunkciós paramétereket.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, foszfatidil-inozitol-3-kináz (Pi3K) inhibitorok, ATC kód: L01 EM04 Hatásmechanizmus A duveliszib a p110δ (PI3K-δ) és a PI3K-γ foszfatidilinozitol 3-kináz kettős gátlója. A PI3K-δ gátlása közvetlenül csökkenti a malignus B-sejtvonalak és primer CLL tumorsejtek proliferációját és túlélését, míg a PI3K-γ gátlása csökkenti a CD4+ T-sejtek és makrofágok aktivitását a tumor mikrokörnyezetében, amelyek támogatják a malignus B-sejteket. Napi kétszer 25 mg adag esetén a duveliszib plazmaszintje nem feltétlenül elégséges ahhoz, hogy a PI3K-γ tartós gátlásához vezessen, és a hatásossághoz csak korlátozottan járulhat hozzá a PI3K-γ gátlása. Kardiális elektrofiziológia Megvizsgálták a naponta kétszer 25 mg és 75 mg dózisú duveliszib több dózisának a korrigált QT- (QTc) intervallumra kifejtett hatását korábban már kezelt, rosszindulatú hematológiai betegségekben szenvedő betegeknél. Nem észleltek 20 ezredmásodpercnél nagyobb megnyúlást a QTcintervallumban. Klinikai hatásosság relapszáló vagy refrakter CLL/SLL esetében IPI-145-07 Egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálatban (IPI‑145‑07 számú vizsgálat) a duveliszibet az ofatumumabbal hasonlították össze 319, CLL-ben (N = 312) vagy SLL-ben (N = 7) szenvedő felnőtt betegnél, akik már legalább egy korábbi kezelést kaptak. A betegek nem voltak megfelelőek purin-alapú analóg adagolási renddel történő kezelésre (a National Comprehensive Cancer Network, illetve a European Society for Medical Oncology irányelvei szerint), beleértve a purin-alapú kemoimmunoterápiától számított 36 hónapon belüli relapszust vagy a purin-alapú monoterápiától számított 24 hónapon belüli relapszust. Kizárták a vizsgálatból azokat a betegeket, akik korábban BTK- vagy PI3K-inhibitorokat kaptak. A vizsgálatba beléptetett betegek egyike sem részesült korábbi BCL-2-gátló kezelésben. A vizsgálatban a betegeket 1:1 arányban randomizálták: az egyik csoportban az alanyok napi kétszer 25 mg duveliszibet kaptak a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig, a másik csoportban pedig 7 ciklusnyi ofatumumab‑kezelést kaptak. Az ofatumumab adagolása a következők szerint zajlott: először 300 mg, majd egy héttel később 2000 mg hetente egyszer, 7 dózis erejéig, majd 2000 mg 4 hetente egyszer 4 további dózisig. 7 ciklust meghaladó ofatumumab-kezelés nem volt engedélyezett, és egyetlen beteg sem kapott 7-nél több ciklusnyi ofatumumabot. A teljes vizsgálati populációban (randomizálás szerint 160 beteg a duveliszib-csoportban, 159 beteg pedig az ofatumumab-csoportban) a betegek életkorának mediánja 69 év volt (tartomány: 39–90 év), a

betegek 68%‑a volt 65 évnél idősebb, 60%‑uk volt férfi, és 92%‑uk rendelkezett 0 vagy 1 értékű ECOG-teljesítménystátusszal (ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group). A betegek 61%‑a volt ≥ I Rai-stádiumú, és 39%‑uk volt ≥ B Binet-stádiumú. A nem mutált IGHV (Ig nehézlánc variábilis régió V-111) jellemzőjű betegek aránya 71% volt. Az alanyok 38%‑a kapott 1 korábbi terápiát, míg az alanyok 62%‑a már legalább 2 korábbi terápiát kapott. 94% kapott korábban alkiláló terápiát, 38% kapott korábban bendamusztin-terápiát, 80% kapott korábban rituximab‑terápiát. A duveliszib‑kar 60%-a, míg az ofatumumab‑kar 71%-a kapott korábban purin-analóg kezelést (de az IwCLL meghatározása szerint nem voltak refrakterek). Kiinduláskor a betegek 46%‑ának volt legalább egy minimum 5 cm-es tumora; a betegek 24%‑ánál állt fenn dokumentált 17p‑deléció, 32%‑ánál dokumentált 17p‑deléció és/vagy TP53‑mutáció, és 23%‑ánál dokumentált 11q‑deléció. A kezdeti diagnózistól eltelt idő mediánja 7 év volt (tartomány: 0,3 – 34,7 év). A legutóbbi relapszus/refrakter diagnózis óta eltelt idő mediánja 2,4 hónap volt (tartomány: 0,2 – 80,2 hónap). A legutóbbi szisztémás terápia óta eltelt idő mediánja 19,5 hónap volt (tartomány: 0,5 – 148,8 hónap). A randomizált kezelés során a duveliszib-expozíció medián időtartama 12 hónap volt (tartomány: 0,2– 37 hónap), a betegek 72 %-a legalább 6 hónapon keresztül, míg 49%‑uk legalább 12 hónapon keresztül kapott duveliszibet. Az ofatumumab-expozíció medián időtartama 5 hónap volt (tartomány: <0,1–6 hónap). A Copiktra jóváhagyása azon betegek hatásossági és biztonságossági elemzésén alapul, akik legalább 2 korábbi terápiában részesültek, ahol az előny–kockázat arány kedvezőbbnek mutatkozott ebben az erőteljesebben előkezelt populációban, mint a teljes vizsgálati populációban. A betegek ezen részhalmazában, akik legalább 2 korábbi terápiát kaptak (randomizálás szerint 95 beteg a duveliszib-karban, 101 pedig az ofatumumab‑karban), a medián életkor 69 év volt (tartomány: 40–90 év), a betegek 70%‑a volt 65 évnél idősebb, 59%‑uk volt férfi, és 88%‑uk rendelkezett 0 vagy 1 értékű ECOG-teljesítménystátusszal. A betegek 62%‑a volt ≥ I Rai-stádiumú, és 38%‑uk volt ≥ B Binet-stádiumú. A nem mutált IGHV (Ig nehézlánc variábilis régió V-111) jellemzőjű betegek aránya 69% volt. Az alanyok 46%‑a kapott 2 korábbi terápiát, míg az alanyok 54%‑a már legalább 3 korábbi terápiát kapott. 96% kapott korábban alkiláló terápiát, 51% kapott korábban bendamusztin-terápiát, 86% kapott korábban rituximab‑terápiát. A duveliszib‑kar 70%-a, míg az ofatumumab‑kar 77%-a kapott korábban purin-analóg kezelést (de az IwCLL meghatározása szerint nem voltak refrakterek). Kiinduláskor a betegek 52%‑ának volt legalább egy minimum 5 cm-es tumora; a betegek 22%‑ánál állt fenn dokumentált 17p‑deléció, 31%‑ánál dokumentált 17p‑deléció és/vagy TP53‑mutáció, és 27%‑ánál dokumentált 11q‑deléció. A kezdeti diagnózistól eltelt idő mediánja 8 év volt (tartomány: 0,9 – 34,7 év). A legutóbbi relapszus/refrakter diagnózis óta eltelt idő mediánja 2,6 hónap volt (tartomány: 0,2 – 69 hónap). A legutóbbi szisztémás terápia óta eltelt idő mediánja 15,5 hónap volt (tartomány: 0,5 – 107,2 hónap). A randomizált kezelés során a duveliszib-expozíció medián időtartama 13 hónap volt (tartomány: 0,2– 37 hónap), a betegek 80%-a legalább 6 hónapon keresztül, míg 52%‑uk legalább 12 hónapon keresztül kapott duveliszibet. Az ofatumumab-expozíció medián időtartama 5 hónap volt (tartomány: <0,1– 6 hónap). A hatásosság a progressziómentes túlélésen (PFS, progression-free survival) alapult, amelyet egy független értékelő bizottság (IRC, independent review committee) értékelt. A betegeket a randomizált kezelés befejezését követően is utánkövették a betegség progresszióját figyelve, amíg meg nem kezdtek egy újabb daganatellenes terápiát. A többi hatásossági mutató között szerepelt a teljes válaszarány (ORR, overall response rate). A teljes válaszarány és a teljes túlélés hatásossági végpontokat fő másodlagos hatásossági végpontnak minősítették, amelyeket csak akkor teszteltek, ha a progressziómentes túlélés mint elsődleges végpont szignifikáns volt. Az eredmények a 3. táblázatban és az 1. ábrán láthatók a betegek azon részhalmazára vonatkozóan, akik legalább két korábbi terápiát kaptak.

3. táblázat: Hatásosság CLL-ben legalább két korábbi terápia után (IPI-145-07)

Eredmény DuveliszibN = 95 Ofatumumab N = 101

PFS az IRC szerint

Medián PFS (95%‑os CI), a 16,4 (12,0–20,5) 9,1 (7,9–10,7) hónap b Relatív hazárd (95%‑os CI), 0,4 (0,27–0,59) duveliszib/ofatumumab p-érték <0,0001

Válaszarány az IRC szerint

c ORR, n (%) (95%-os CI) 75 (78,9) (70,7–87,1) 39 (38,6) (29,1–48,1)

CR, n (%) 0 0

PR, n (%) 75 (78,9) 39 (38,6)

p-érték <0,0001

d

Teljes túlélés (OS )

a Medián OS (95%‑os CI), hónap 45,2 (35,9–59,7) 46,9 (33,3–75,0)

b Relatív hazárd (95%‑os CI), 1,1 (0,7–1,6) duveliszib/ofatumumab p-érték 0,6065 Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; CR = teljes válasz; IRC = független értékelő bizottság; PFS = progressziómentes túlélés; PR = részleges válasz; NE = nem került értékelésre a Kaplan–Meier-becslés b Stratifikált Cox-féle arányos kockázat modell a randomizálás szerinti stratifikálással c IWCLL vagy felülvizsgált IWG válaszkritériumok, a kezeléssel összefüggő lymphocytosis szerinti módosítással d A teljes túlélés elemzésébe beletartoztak azon betegek adatai is, akik a vizsgálat során ofatumumabot kaptak, majd pedig duveliszibet egy kiterjesztett vizsgálatban, az ITT-elemzés alapján. Mindkét kar betegeit utánkövették a teljes túlélést figyelve a randomizált kezelés abbahagyása után, függetlenül attól, hogy kaptak-e későbbi kezelést. Az OS frissült valamennyi vizsgálati alannyal a végső elemzés szerint.

4. táblázat: A PFS és a válaszarányok összesítése a kezelési részhalmazokban, azoknál a

betegeknél, akik legalább két korábbi terápiát kaptak – (IPI-145-07)

Eredmény az IRC szerint Duveliszib Ofatumumab

17p‑deléció/TP53‑mutáció N = 29 N = 30

a Medián PFS (95%‑os CI), hónap 12,8 (8,9–22,1) 8,7 (5,3–12,6)

b Relatív hazárd (95%‑os CI), 0,36 (0,18–0,72) duveliszib/ofatumumab

c ORR, (95%‑os CI) 72,4 (56,1–88,7) 36,7 (19,4–53,9)

Életkor ≥ 65 N = 68 N = 69

a Medián PFS (95%‑os CI), hónap 16,4 (10,4–24,0) 9,2 (8,7–10,8)

b Relatív hazárd (95%‑os CI), 0,38 (0,24–0,61) duveliszib/ofatumumab

c ORR, (95%‑os CI) 77,9 (68,1–87,8) 39,1 (27,6–50,6)

Nem mutált IGHV N = 65 N = 70

a Medián PFS (95%‑os CI), hónap 17,4 (12,0–24,0) 9,0 (7,3–10,7)

b Relatív hazárd (95%‑os CI), 0,27 (0,17–0,45) duveliszib/ofatumumab

c ORR, (95%‑os CI) 86,2 (77,8–94,6) 40 (28,5–51,5) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; IRC = független értékelő bizottság; PFS = progressziómentes túlélés a Kaplan–Meier-becslés b Cox-féle arányos kockázati modell c IWCLL vagy felülvizsgált IWG válaszkritériumok, a kezeléssel összefüggő lymphocytosis szerinti módosítással

1. ábra: A PFS Kaplan–Meier‑görbéje az IRC szerint, olyan betegeknél, akik legalább két

korábbi terápiát kaptak (IPI-145-07)

A progressziómentes túlélés valószínűsége Kezelés Cenzorálva

COPIKTRA 25 mg BID (N = 95)

Ofatumumab (N = 101)

Kockázatnak kitettek száma Idő (hónap)

COPIKTRA Ofatumumab Klinikai hatásosság relapszáló vagy refrakter follikuláris limfóma (FL) esetében IPI-145-06 Korábban kezelt, FL-ben szenvedő betegeknél a duveliszib hatásossága egy egykarú, multicentrikus vizsgálaton alapul (IPI-145-06 számú vizsgálat). Ebben a vizsgálatban naponta kétszer 25 mg duveliszibet adtak 129, indolens B-sejtes non-Hodgkin limfómában szenvedő betegnek (iNHL, beleértve: FL, n = 83; SLL, n = 28; valamint marginális zóna limfóma [MZL], n = 18), akiknél a rituximab, valamint a kemoterápia vagy a radioimmunterápia nem volt hatásos (refrakter betegek). A refrakter betegség meghatározása: az utolsó adagot követő 6 hónapon belül relapszus vagy a részlegesnél is kisebb válasz. A vizsgálatban nem vehettek részt a következők: 3b fokú FL, nagy sejttranszformáció, korábbi allogén transzplantáció, PI3K-gátló vagy Bruton-féle tirozin-kináz-gátló korábbi alkalmazása. A medián életkor 65 év volt (tartomány: 30 – 90 év), a betegek 50%‑a volt 65 évesnél idősebb, 14%‑uk volt 75 éves vagy idősebb, 68%‑uk volt férfi, és 40%‑uknak volt nagyméretű tumora a kiinduláskor (céllézió ≥ 5 cm). A betegek korábbi kezelései számának mediánértéke 3 volt (tartomány: 1–18), a betegek 96%‑a volt refrakter a legutóbbi kezelésre, és 77%‑uk volt refrakter 2 vagy több korábbi kezelésre. A betegek 98%‑a refrakter volt a rituximabra, 91%-uk pedig egy alkiláló szerre. A betegek többségénél (kb. 75%‑nál) korai relapszus fordult elő (nem reagált a kezelésre, progrediált a betegsége vagy 2 évnél rövidebb idő telt el a következő kezelésig) az első kezelés után. A kezdeti diagnózistól eltelt idő mediánja 4,5 év volt (tartomány: 4 hónap – 27 év). A legtöbb betegnek (95%) 0 vagy 1 volt az ECOG-teljesítménystátusza. A duveliszib-expozíció medián időtartama 7 hónap volt (tartomány: 0,4–45,5 hónap), a betegek 53%-a legalább 6 hónapon keresztül, míg 26%‑uk legalább 12 hónapon keresztül kapott duveliszibet. A hatásosság a teljes válaszarányon mint elsődleges végponton alapult. A másodlagos végpontok: progressziómentes túlélés, a válasz időtartama (IRC által felmérve), valamint a teljes túlélés (5. táblázat).

5. táblázat: Hatásosság legalább két korábbi terápián átesett, relapszáló vagy refrakter FL-ben

szenvedő betegeknél (IPI-145-06)

Végpont

FL N = 73

a

ORR, n (%)	29 (40)
95%-os CI	(31–54)
CR, n (%)	0
PR, n (%)	29 (40)

A válasz időtartama + Tartomány, hónap 0,0 – 41,9 b Medián DOR (95%‑os CI), hónap 10,01 (6,3; NE) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; CR = teljes válasz; IRC = független értékelő bizottság; ORR = teljes válaszarány; PR = részleges válasz; DOR = válasz időtartama; NE = nem került értékelésre a IRC szerint, a Revised International Working Group kritériumai alapján b Kaplan–Meier-becslés + Cenzorált megfigyelést jelöl Idősek A duveliszib klinikai vizsgálatában 270 (61%) olyan beteg vett részt, aki betöltötte a 65. életévét, és 104 (24 %) olyan beteg, aki betöltötte a 75. életévét. Sem a hatásosságban, sem a biztonságosságban nem észleltek jelentős különbséget a 65 évesnél fiatalabb és a 65. életévét már betöltött betegek között. Idős (65. életévüket betöltött) betegeknél nincs szükség különleges dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a duveliszib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az érett B‑sejt malignitások születéstől 18 éves korig történő kezelése tekintetében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egyszeri dózis alkalmazása után a duveliszib-expozíció dózisarányosan növekedett 8–75 mg-os dózistartományban (amely az ajánlott adag 0,3–3-szorosa). A dózisarányosság több adag után nem igazolódott. Napi kétszer 25 mg duveliszib betegeknek történő beadása után egyensúlyi állapotban a maximális koncentráció (Cmax) mértani középértéke (CV%) 1,5 µg/ml (64%) volt, az AUC pedig 7,9 µg×óra/ml (77%) volt. Felszívódás Egyszeri per os adag után 25 mg duveliszib abszolút biohasznosulása egészséges önkéntesekben 42% volt. Betegekben a maximális koncentrációig (tmax) eltelt idő mediánja 1-2 óra volt. Az étkezés hatása A duveliszib étkezéstől függetlenül bevehető. Amikor egy duveliszib dózist magas zsírtartalmú étellel együtt vette be a beteg (ahol az étkezés kalóriatartalmának kb. 50%‑át a zsír adta), a duveliszib Cmaxértéke kb. 37%‑kal, AUC-értéke pedig kb. 6%‑kal csökkent az éhgyomorra bevett adagnál mért értékekhez képest. Eloszlás A duveliszib fehérjekötődése magasabb, mint 95%. Az átlagos vér–plazma arány 0,5 volt. Egyensúlyi állapotban a látszólagos eloszlási térfogat (Vss/F) mértani középértéke (CV%) 28,5 l (62%) volt. Biotranszformáció

A duveliszibet elsősorban a citokróm P450 CYP3A4 metabolizálja. Fő metabolitja az IPI-656, amely farmakológiailag inaktív a klinikailag megfigyelt expozíciós szinteknél. Elimináció Limfómában vagy leukémiában szenvedő betegeknél egyensúlyi állapotban a látszólagos szisztémás clearance mértani középértéke (CV%) 4,2 l/óra (56%). A duveliszib eliminációs felezési idejének mértani középértéke (CV%) 4,7 óra (57%) a bevétel utáni 0–8 órában. Kiválasztás Izotóppal jelölt duveliszib egyszeri 25 mg per os dózisát követően a radioaktivitás 79%‑a ürült ki a székletben (11% változatlan formában), 14%-a pedig a vizeletben (1% változatlan formában). Ezeket az adatokat egészséges alanyoknál mérték. In vitro gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok A duveliszib a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrák-rezisztens fehérje (BCRP) szubsztrátja. Per os adagolás után a duveliszib nagy mennyiségben felszívódik, ezért a P-gp- és BCRP-gátlók klinikailag releváns hatása nem várható. In vivo humán farmakokinetikai adatokkal kombinált in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a duveliszib, illetve fő metabolitja, az IPI-656, valamint az OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP és P-gp szubsztrátjai közötti klinikailag releváns gyógyszerkölcsönhatás nem valószínű. Ezért a Pgp‑vel, a BCRP‑vel és a CYP2C8‑cal történő interakciós vizsgálatokat nem tartották szükségesnek. Mind a duveliszibről, mind az IPI-656 metabolitról megállapították, hogy közvetlen gátlói a CYP2C8 és a CYP3A4 enzimnek, valamint anyagcserefüggő gátlója a CYP3A4 enzimnek (lás 4.5 pont). Szimulációk arra utaltak, hogy szupraterápiás adagokban a duveliszib enyhe gátlója lehet a CYP2C8 enzimnek, de ez valószínűleg nem eredményez klinikailag releváns kölcsönhatást. Különleges betegcsoportok Az életkor (18–90 év), a nem, a rassz, a vesekárosodás (kreatinin-clearance 23–80 ml/perc), a májkárosodás (Child-Pugh A, B és C stádium), valamint a testtömeg (40–154 kg) nem volt klinikailag jelentős hatással a duveliszib expozíciójára. A duveliszib farmakokinetikája nagy mértékben változó volt a közepesen súlyos és a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. A duveliszib AUC0-∞-értékének geometriai középértéke az enyhe, a közepesen súlyos, illetve a súlyos májkárosodásban szenvedő alanyok körében alacsonyabb volt (20%‑on belül), mint az egészséges alanyoknál megfigyelt expozíció (az egészséges alanyoknál megfigyelt expozícióhoz képest 89%, 94%, illetve 81%), de ez klinikailag nem minősült jelentősnek. A közepesen súlyos és a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az expozíció jelentősen változó volt (CV% 46–67%); ezeket a betegeket gondosan monitorozni kell mellékhatások tekintetében (lásd 4.4 pont). A daganatos betegek esetében mért expozíciók körülbelül 2‑szer magasabbak voltak az egészséges alanyoknál megfigyelt expozíciónál.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokon és közönséges makákókon végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a mellékhatások főként a várható túlzott farmakológiával voltak kapcsolatosak, beleértve a nyirokszövetekre, a csontvelőre és a hematológiai paraméterekre gyakorolt mellékhatásokat, amelyet a naponta kétszer 25 mg-os maximális javasolt humán dózis 2–11‑szeresét kitevő duveliszibösszmennyiség, illetve az ennek megfelelő 8–16-szoros szabad duveliszib-expozíció okozott. A duveliszib nem okozott genetikai károsodást sem in vitro, sem in vivo vizsgálatokban.

Patkányokon és nyulakon végzett dóziskereső és pivotális embriofötális fejlődési toxicitási vizsgálatok a duveliszib (szabad frakció) csak a naponta kétszer 25 mg‑os maximális javasolt humán dózis több mint 25‑szörösét kitevő (4-5‑szörös plazma-összkoncentrációnak megfelelő) szabad plazamexpozícióknál okozott embriofötális fejlődési toxicitást. A duveliszibbel nem végeztek termékenységi vizsgálatokat. Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban hím és nőstény patkányoknál a következő szövettani eredményeket kapták: herék (epithelium-atrophia herecsatornácskákban, csökkent tömeg, lágy herék), mellékhere (kis méret, oligo- /aspermia) hímeknél, petefészek (csökkent tömeg) és méh (atrophia) nőstényeknél. A duveliszibbel nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A kapszula tartalma kolloid szilícium-dioxid kroszpovidon magnézium-sztearát mikrokristályos cellulóz Kapszulahéj zselatin titán-dioxid (E 171) vörös vas-oxid (E 172) Fekete jelölőfesték sellak máz fekete vas-oxid (E 172) propilénglikol ammónium-hidroxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Copiktra 15 mg kemény kapszula 5 év Copiktra 25 mg kemény kapszula 5 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Copiktra 15 mg kemény kapszula

Gyermekbiztos PVC-PE-PCTFE/alumínium buborékcsomagolás. Kiszerelés: 28 napnyi adagot tartalmazó doboz, benne 56 db kapszula (2 db, egyenként 28 kapszulát tartalmazó buborékcsomagolás). Copiktra 25 mg kemény kapszula Gyermekbiztos PVC-PE-PCTFE/alumínium buborékcsomagolás. Kiszerelés: 28 napnyi adagot tartalmazó doboz, benne 56 db kapszula (2 db, egyenként 28 kapszulát tartalmazó buborékcsomagolás).

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Secura Bio Limited 32 Molesworth Street Dublin 2 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/21/1542/001 EU/1/21/1542/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. május 19.

10. A SZÖVEG FELÜLVIZSGÁLATÁNAK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.