1. A GYÓGYSZER NEVE
Corbilta50mg/12,5mg/200mg filmtabletta Corbilta75mg/18,75mg/200mg filmtabletta Corbilta 100mg/25mg/200mg filmtabletta Corbilta 125mg/31,25mg/200mg filmtabletta Corbilta 150mg/37,5mg/200mg filmtabletta Corbilta 175mg/43,75mg/200mg filmtabletta Corbilta 200mg/50mg/200mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
50mg/12,5mg/200mg 50mg levodopa, 12,5mg karbidopa és 200mg entakaponttartalmazfilmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag: 1,2mg szacharózt tartalmazfilmtablettánként.
75mg/18,75mg/200mg 75mg levodopa, 18.75mg karbidopa és 200mg entakaponttartalmazfilmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag: 1,4mg szacharózt tartalmazfilmtablettánként.
100mg/25mg/200mg 100mg levodopa, 25mg karbidopa és 200mg entakaponttartalmazfilmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag: 1,6mg szacharózt tartalmazfilmtablettánként.
125mg/31,25mg/200mg 125mg levodopa, 31,25mg karbidopa és 200mg entakaponttartalmazfilmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag: 1,6mg szacharózt tartalmazfilmtablettánként.
150mg/37,5mg/200mg 150mg levodopa, 37,5mg karbidopa és 200mg entakaponttartalmazfilmtablettánként.
Ismert hatású segédanyagok: 1,9mg szacharózt és 2,6 mg nátriumot tartalmazmint segédanyag összetevőtfilmtablettánként.
175mg/43,75mg/200mg 175mg levodopa, 43,75mg karbidopa és 200mg entakaponttartalmazfilmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag: 1,89mg szacharózt tartalmazfilmtablettánként.
200mg/50mg/200mg 200mg levodopa, 50mg karbidopa és 200mg entakaponttartalmazfilmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag: 2,3mg szacharózt tartalmazfilmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta)
50mg/12,5mg/200mg Barnás-vagy szürkésvörös, kerek, konvex, törővonal nélküli filmtabletta, „LCE50” jelzéssel az egyik oldalon.
75mg/18,75mg/200mg Világos barnásvörös, ovális filmtabletta, „LCE75” jelzéssel az egyik oldalon.
100mg/25mg/200mg Barnás-vagy szürkésvörös, ovális formájú, törővonal nélküli filmtabletta „LCE100” jelzéssel az egyik oldalon.
125mg/31,25mg/200mg Világos barnásvörös, ovális filmtabletta „LCE125” jelzéssel az egyik oldalon.
150mg/37,5mg/200mg Barnás-vagy szürkésvörös, hosszúkás ovális formájú, törővonal nélküli filmtabletta „LCE150” jelzéssel az egyik oldalon.
175mg/43,75mg/200mg Világos barnásvörös, ovális filmtabletta „LCE175” jelzéssel az egyik oldalon.
200mg/50mg/200mg Sötét barnásvörös, ovális formájú, törővonal nélküli filmtabletta, LCE200” jelzéssel az egyik oldalon.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Corbiltaa Parkinson-kóros felnőtt betegek kezelésére javallott, valamint a levodopa/dopa dekarboxiláz (DDC) gátló kezelésre nem stabilizálódó dózis-végi (end-of-dose) motoros fluktuációkra.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
A napi optimális dózist minden egyes beteg esetében a levodopa gondos titrálásával kell meghatározni. A napi dózist lehetőség szerint a hétrendelkezésre álló hatáserősség (50mg/12,5mg/200mg,75mg/18,75mg/200mg,100mg/25mg/200mg, 125mg/31,25mg/200mg, 150mg/37,5mg/200mg, 175mg/43,75mg/200mg vagy 200mg/50mg/200mg levodopa/karbidopa/entakapon) alkalmazásával kell optimalizálni.
A betegeknek azt az útmutatást kell adni, hogy alkalmazásonként egyszerre csak egy Corbiltatablettát vegyenek be. A naponta 70-100mg-nál kevesebb karbidopát szedő betegek nagyobb valószínűséggel tapasztalnak hányingert és hányást. Míg a 200mg-nál nagyobb napi összdózisú karbidopa alkalmazásáról csak kevés tapasztalat áll rendelkezésre, az entakapon maximális javasolt dózisa 2000mg, ezért tehát a maximális dózis naponta 10tablettaaz50mg/12,5mg/200mg, 75mg/18,75mg/200mg,100mg/25mg/200mg, 125mg/31,25mg/200mgés 150mg/37,5mg/200mg hatáserősségű Corbiltaesetében.Tíz 150mg/37,5mg/200mg-osCorbilta tabletta egyenlő a napi 375mg karbidopával. Ennek akarbidopa napiadagnakmegfelelően a 175mg/43,75mg/200mg-os Corbiltamaximális javasolt dózisa naponta 8tabletta, a 200mg/50mg/200mg-osCorbiltamaximális javasoltdózisa pedig naponta7tabletta.
Általában a Corbiltaolyan betegek kezelésére használatos, akiket jelenleg hasonló dózisú, standard felszabadulású levodopa/DDC gátlószerrel és entakaponnal kezelnek.
Hogyan kell levodopa-/DDC-gátló (karbidopa vagy benszerazid) készítményekről és entakapon tablettáról Corbiltakezelésre átváltani?
- Azokat a betegeket, akiket jelenleg is a Corbiltatabletta hatáserősségével megegyező dózisú
entakapon és standard felszabadulású levodopa/karbidopa készítménnyel kezelnek, közvetlenül át lehet állítani a megfelelő Corbiltatablettára. Például, az a beteg, aki naponta négyszer szed egy 50mg/12,5mg-os levodopa/karbidopa tablettát egy 200mg-os entakapon tablettával, szedhet egy darab 50mg/12,5mg/200mg-os Corbiltatablettát naponta négyszer a szokásos levodopa/karbidopa és entakapon adagja helyett.
- A Corbilta-terápia megkezdésekor azoknál a betegeknél, akik jelenleg is entakapon és
levodopa/karbidopa kezelést kapnak olyan dózisokban, amelyek nem egyeznek meg az 50mg/12,5mg/200mg-os (vagy a 75mg/18,75mg/200mg-os vagy a100mg/25mg/200mg-osvagy a125mg/31,25mg/200mg-os vagy a 150mg/37,5mg/200mg-os vagy a 175mg/43,75mg/200mgos vagy a 200mg/37,5mg/200mg-os) Corbiltatablettával, a Corbiltadózisát gondosan titrálni kell az optimális klinikai válasz elérése érdekében. A terápia megkezdésekor a Corbiltadózisát úgy kell beállítani, hogy az a lehető legjobban közelítsen a levodopa jelenleg alkalmazott dózisához.
c.Amikor a Corbiltakezelést olyan betegeknél kezdik el, akik jelenleg az entakapont és a levodopa/benszerazidot standard felszabadulású gyógyszerformában kapják, a kezelés elindítását megelőző este abba kell hagyni a levodopa/benszerazid adagolását,és másnap reggel meg kell kezdeni a Corbiltaadását. A Corbiltakezdő dózisaugyanakkora mennyiségű vagy valamivel (5-10%) több levodopát biztosítson.
Hogyan kell jelenleg entakapont nem szedő beteget átállítani Corbiltakezelésre?
A Corbiltaadagolás megkezdése megfontolható a jelenlegi kezelésnek megfelelő dózisokban bizonyos olyan Parkinson-kóros és dózis-végi motoros fluktuációkban szenvedő betegekben, akik a folyamatban lévő standard felszabadulású levodopa/DDC gátló kezelésük mellett nem stabilizálódnak. Mindazonáltal a közvetlen átváltás levodopa/DDC gátlószerről Corbiltaszedésére nem javasolt az olyan betegek számára, akiknek dyskinesiája van, vagy akiknek a napi levodopa dózisa meghaladja a 800mg-ot. Az ilyen betegek esetében az entakapon kezelést, mint külön kezelést (entakapon tabletták) tanácsos bevezetni, és a Corbilta-ra történő átállás előtt szükség esetén korrigálni kell a levodopa alkalmazott dózisát.
Az entakapon fokozza a levodopa hatásait. Ezért a Corbiltakezelés megkezdésének első napjait, illetve első heteit követően szükségessé válhat 10-30%-kal csökkenteni az alkalmazott dózist, különösen dyskinesiában szenvedő betegek esetében. A levodopa napi dózisa a klinikai állapotnak megfelelően csökkenthető az adagolás gyakoriságának ritkításával és/vagy a levodopa dózisonkénti mennyiségének csökkentésével.
Dóziskorrekció a kezelés folyamán
Amikor a beteg állapota több levodopát igényel, a dózisajánlások keretein belül mérlegelni lehet a gyógyszerbevétel gyakoriságának fokozását és/vagy alternatív erősségű Corbiltaadagolását.
Amikor kevesebb levodopára van szükség, a Corbiltanapi teljes dózisának csökkentését vagy az adagolás gyakoriságának a dózisok közötti időtartam megnyújtásának útjántörténő csökkentésével, vagy az egy bevételkor alkalmazott Corbiltaerősségének csökkentésével kell elérni.
Ha a Corbiltatablettával egyidejűleg más levodopa készítményt is alkalmaznak, maximálisan követni kell a dózisajánlásokat.
A Corbiltaterápia abbahagyása: Ha a Corbiltakezelést (levodopa/karbidopa/entakapon) nem folytatják tovább,és a beteget átállítják levodopa/DDC gátló terápiára entakapon nélkül, a parkinsonos tünetek kielégítő kontrolljának elérése érdekében szükségessé válik az egyéb Parkinson-kór elleni gyógyszerek, különösen a levodopa adagolásának módosítása.
Gyermekekés serdülők:A Corbiltabiztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabbgyermekek és serdülők esetében nem igazolták.Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Idősek:A Corbiltadózisa nem igényel korrekciót időskorban.
Májkárosodás:Az enyhe –közepesen súlyos májkárosodásban tanácsos a Corbilta-t óvatosan adagolni. Nem zárható ki, hogy dóziscsökkentés válhat szükségessé (lásd 5.2pont).A súlyos májkárosodásra vonatkozóan lásd a 4.3pontot.
Vesekárosodás:A vesekárosodásnem befolyásolja az entakapon farmakokinetikáját. A levodopa és karbidopa farmakokinetikájáról veseelégtelenségben nem készültek külön vizsgálatok, ezért a Corbilta csak megfelelő elővigyázatossággal alkalmazható súlyos vesekárosodás esetén, ideértve a dialízis kezelésben részesülő betegeket is (lásd 5.2pont).
Az alkalmazás módja A tablettát szájon át kell bevenni akár étkezés közben, akárétkezéstől függetlenül (lásd 5.2pont). Egy tabletta egy kezelésnek megfelelő dózist tartalmaz, és a tablettát csak egészbenlehet alkalmazni.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagaival, vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
| - | Súlyos májkárosodás. |
| - | Keskeny szemzugú glaukóma. |
| - | Phaeochromocytoma. |
| - | A Corbiltaegyidejű alkalmazása nem-szelektív monoamin-oxidáz (MAO-A és MAO-B) |
gátlókkal (pl. fenelzin, tranilcipromin).
- Szelektív MAO-A és szelektív MAO-B gátló egyidejű alkalmazása (lásd 4.5pont).
- A kórelőzményben szereplő neuroleptikus malignus szindróma (NMS) és/vagy nem traumás
eredetű rhabdomyolysis.
| 4.4 | Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések |
| - | A Corbiltanem javallott gyógyszerek által előidézett extrapiramidális reakciók kezelésére. |
| - | A Corbiltaterápiát óvatosan kell alkalmazni olyan betegekben, akik ischaemias |
szívbetegségben, súlyos szív-és érrendszeri betegségben, tüdőbetegségben, asthma bronchialéban, vesebetegségben, vagy endokrin betegségben szenvednek, valamint ha a kórtörténetben peptikus fekély vagy görcsrohamok szerepelnek.
- Különös gonddal kell monitorozni a szívfunkciót a kezdeti dózismódosítások idején azoknál a
betegeknél, akiknek korábbi myocardialis infarctusból visszamaradt pitvari, nodális vagy kamrai ritmuszavaraik vannak.
- Minden Corbiltakezelésben részesülő beteget gondosan monitorozni kell a mentális
elváltozások, öngyilkossági késztetésekkel járó depresszió, valamint egyéb súlyos antiszociális magatartás kifejlődése szempontjából. A múltban vagy jelenleg pszichózisban szenvedő betegeket csak fokozott elővigyázatossággal szabad kezelni.
- A dopamin-receptor blokkoló, különösen a D2-receptor antagonista tulajdonságú
antipszichotikumok egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosan kell eljárni, és meg kell figyelni a beteget, nem csökkennek-e az antiparkinson hatások, illetve nem rosszabbodnak-e a parkinsonos tünetek.
- Krónikus nyitott szemzugú glaukómában szenvedő betegeket megfelelő elővigyázatossággal
lehet kezelni Corbilta-val, feltéve, ha az intraocularis nyomás jól kontrollált, és a beteg intraocularis nyomását gondosan monitorozzák.
- A Corbiltaorthostaticus hypotensiót okozhat. Ezért a Corbiltacsak óvatosan alkalmazható
azokban a betegekben, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek maguk is orthostaticus hypotensiót okozhatnak.
- A levodopávalegyüttesen alkalmazott entakapon aluszékonysággal és hirtelen elalvásos
epizódokkal járt együtt Parkinson-kóros betegekben, ezért elővigyázatosságra van szükség gépek kezelésekor vagy gépjárművezetés esetén (lásd 4.7pont).
- Klinikai vizsgálatokban dopaminerg mellékhatások, pl. dyskinesia, gyakrabban fordultak elő az
olyan betegekben, akik entakapont és dopaminerg agonistákat (mint például bromokriptin), szelegilint vagy amantadint kaptak azokhoz képest, akik ugyanezzel a kombinációval placebót kaptak. Amennyiben a Corbiltakezelés jelenleg entakaponnal nem kezelt beteg esetében kerül bevezetésre, az egyéb antiparkinson gyógyszerek dózisainak módosítására lehet szükség.
- Súlyos dyskinesiák vagy neuroleptikus malignus szindróma (NMS) miatt kialakuló
rhabdomyolysist csak ritkán figyeltek meg Parkinson-kóros betegekben. Ezért a levodopa dózisának bármi módon való hirtelen csökkentésekor, vagy a gyógyszer abbahagyásakor gondosan meg kell figyelni a beteget, különösen azokat, akik neuroleptikumokat is kapnak. Az NMS-t, ideértve a rhabdomyolysist és a hyperthermiát is, motoros tünetek (izommerevség, izomgörcsök, tremor), a mentális állapot elváltozásai (pl. izgatottság, zavartság, kóma), hyperthermia, vegetatív funkciózavar (tachycardia, labilis vérnyomás), valamint a kreatin foszfokináz plazmaszintjének emelkedése jellemzik. Egyes esetekben ezek közül a tünetek és laborértékek közül csak néhány egyértelmű. Az NMS kezelése szempontjából fontos a korai diagnózis. Neuroleptikus malignus szindrómára emlékeztető, izommerevséggel, emelkedett testhőmérséklettel, mentális elváltozásokkal és szérum kreatininkoncentrációemelkedéssel jellemzett tünetegyüttesről számoltak be antiparkinson gyógyszerekhirtelen megvonásakor. Az entakapon kezeléssel összefüggésben sem NMS-t, sem rhabdomyolysist nem jelentettek az olyan kontrollált vizsgálatokból, ahol az entakapon adását hirtelen szakították meg. Az entakapon forgalomba hozatala óta izolált esetekben NMS előfordulásáról számoltak be, különösen az entakapon és egyébdopaminerg gyógyszer, adagjának hirtelen lecsökkentését vagy az adagolás beszüntetését követően. Amennyiben a Corbilta-t entakapont nem tartalmazó levodopa és DDC gátlószer kombinációjával vagy más dopaminerg szerrel kell helyettesíteni, az átállítást lassan és szükség esetén a levodopa dózisának emelésével kell végrehajtani.
- Ha általános műtéti érzéstelenítésre van szükség, a Corbiltaterápia addig folytatódhat, ameddig
a betegnek megengedik, hogy folyadékot fogyasszon,és szájon át gyógyszertvegyen be. Ha a terápiát ideiglenesen le kell állítani, a Corbiltaadagolása akkor kezdhető újra, ha a korábbival megegyező napi dózisbana gyógyszert a beteg ismét képes szájon át bevenni.
- A kiterjesztett Corbiltaterápia alatt javasolt rendszeres időközönként kivizsgálni a máj, a
vérképző szervek, a szív-és érrendszer, illetve a vese funkcióját.
- Azoknál a betegeknél, akiknél hasmenés jelentkezik, az esetleges túlzott mértékű fogyás
elkerülése érdekében a testtömeg rendszeres mérése ajánlott. Hosszan tartó vagy állandó, az entakapon alkalmazása során fellépő diarrhoea colitis tünete lehet. Hosszan tartó vagy állandó hasmenés esetén a gyógyszer szedését abba kell hagyni, és megfelelő gyógyszeres kezelést és kivizsgálást kell mérlegelni.
- A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell az impulzus-kontroll zavarok kialakulását. A
betegeknek és gondozóiknak tisztában kell lenniük azzal, hogy a dopamin agonistákkal és/vagy más dopaminerg kezelésekkel, például levodopával, beleértve a Corbilta-t, kezelt betegeknél az impulzus-kontroll zavarok magatartási tünetei jelentkezhetnek, mint például a kóros játékszenvedély, a megnövekedett szexuális vágy, a hypersexualitás, a kényszeres költekezés vagy vásárlás, a falásroham vagy a kényszeres evés. Ilyen tünetek kialakulásakor a kezelés felülvizsgálata javasolt.
- A dopamin diszregulációs szindróma (DDS) a karbidopa/levodopával kezelt egyes betegeknél
megfigyelt addikciós zavar, amely a készítmény túlzott használatát eredményezi. A kezelés megkezdése előtt a betegeket és gondozóikat figyelmeztetni kell a DDS kialakulásának potenciális kockázatára (lásd még 4.8pont).
- Azoknál a betegeknél, akiknél viszonylag rövid időn belül fokozódó étvágytalanság, gyengeség
és súlyvesztés lép fel, megfontolandó egy általános orvosi kivizsgálás, beleértve a májfunkciók értékelését.
- A levodopa/karbidopa fals pozitív eredményt okozhat a vizelet keton tesztcsíkkal történő
vizsgálata során, és ezt a reakciót nem befolyásolja a vizeletminta forralása. Glycosuria vizsgálatakor a glükóz-oxidáz módszerek fals negatív eredményt adhatnak.
- A Corbiltaszacharózt tartalmaz. Ritkén előforduló, örökletesfruktózintoleranciában, glükóz-
galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítménynem szedhető.
- A Corbilta150mg/37,5mg/200mg 2,6mg nátriumot tartalmaz filmtablettánként. A
maximálisan javasolt napi adag (10tabletta) 26mg nátriumot tartalmaz, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2g nátriumbevitel 1,3%-ának felnőtteknél.
- A Corbilta 50mg/12,5mg/200mg, 75mg/18,75mg/200mg, 100mg/25mg/200mg,
125mg/31,25mg/200mg, 175mg/43,75mg/200mg és 200mg/50mg/200mg filmtabletta kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz maximális napi adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Egyéb antiparkinson gyógyszerek: Mindezideig nem tapasztalták jelét olyan kölcsönhatásoknak, amelyek kizárnák valamely standard antiparkinson gyógyszer egyidejű alkalmazását Corbilta terápiával. A magas dózisokban alkalmazott entakapon befolyásolhatja a karbidopa felszívódását. Mindazonáltal a javasolt adagolás (200mg entakapon, maximum 10alkalommal naponta) mellett nem figyeltek meg kölcsönhatást karbidopával. Levodopa/DDC gátlószer kezelésben részesülő Parkinsonkóros betegekben ismételt dózisú vizsgálatokban tanulmányozták az entakapon és szelegilin közötti kölcsönhatásokat, de ilyeneket nem észleltek. Amikor Corbilta-val együttesen alkalmazzák, a szelegilin napi dózisa nem haladhatja meg a 10mg-ot.
Elővigyázatosságra van szükség, ha a levodopa-terápiával egyidejűleg az alábbiakban felsorolt hatóanyagokat adagolják.
Vérnyomáscsökkentő szerek: Szimptómás posturalis hypotensio fordulhat elő, ha levodopával egészítik ki a már vérnyomáscsökkentőket szedő betegek kezelését. Ilyenkor szükségessé válhat a vérnyomáscsökkentő gyógyszerdózisának módosítása.
Antidepresszánsok: Ritkán a triciklikus antidepresszánsok és levodopa/karbidopa egyidejű alkalmazásakor mellékhatásokról számoltak be, ideértve a vérnyomásemelkedést és a dyskinesiát. Egyszeri dózisú vizsgálatokban egészséges önkénteseken tanulmányozták az entakapon és imipramin, illetve az entakapon és moklobemid közötti kölcsönhatásokat. Semmilyen farmakodinámiás kölcsönhatást nem észleltek. Jelentős számú Parkinson-kóros beteg kapott levodopa, karbidopa és entakapon kombinációjával egyidejűleg számos egyéb hatóanyagot, egyebek között MAO-A gátlókat, triciklikus antidepresszánsokat, olyan noradrenalin reuptake gátlókat, mint pl. a dezipramin, maprotilin és venlafaxin, valamint a COMT enzim által metabolizált gyógyszereket (pl. katekol-szerkezetű vegyületek, paroxetin). Ilyen esetekben farmakodinámiás kölcsönhatásokat nem észleltek. Mindazonáltal megfelelő elővigyázatosságra van szükség, amikor ezeket a gyógyszert a Corbilta-val egyidejűleg alkalmazzák (lásd 4.3 és 4.4pont).
Egyéb hatóanyagok: Dopamin-receptor antagonisták (pl. bizonyos antipszichotikumok és hányáscsillapítók), fenitoin és papaverin csökkenthetik a levodopa terápiás hatásait. Az ilyen gyógyszereketCorbilta-val egyidejűleg szedő betegeket gondosan meg kell figyelni, nem csökken-e a terápiás válasz.
Az entakapon citokróm P4502C9 irányában in vitro mutatott affinitása következtében a Corbilta potenciálisan gátolhatja azoknak a hatóanyagoknak a metabolizmusát, amelyek lebomlása ettől az izoenzimtől függ, mint pl. az S-warfarin esetében. Mindazonáltal egy egészséges önkéntesek körében végzett kölcsönhatás-vizsgálatban az entakapon nem változtatta meg az S-warfarin plazmaszintjét, míg az R-warfarin AUC értéke átlagosan 18%-kal (CI9011-26%) növekedett. Az INR (International Normalized Ratio) értékek átlagosan 13%-kal (CI906-19%) növekedtek. Ezért az INR kontrollja javasolt a Corbiltaadás megkezdésekor olyan betegek esetében, akik warfarint kapnak.
A kölcsönhatások egyéb formái:Mivel a levodopa és bizonyos aminosavak versengenek egymással, a Corbiltafelszívódása néhány, magas fehérjetartalmú étrendet fogyasztó betegnél lassabb lehet.
A levodopa és az entakapon a gyomor-bélhuzamban vassal kelátokat képezhet. Ezért a Corbiltaés a vaskészítmények bevétele között legalább 2-3órának kell eltelnie (lásd 4.8pont).
In vitro adatok: Azentakapona humán albuminII kötőhelyéhez kötődik, amelyhez számos más gyógyszer ugyancsak kötődik, egyebek között a diazepám és az ibuprofen is. In vitro vizsgálatok szerint szignifikáns leszorítás nem várható az érintett gyógyszerk terápiás koncentrációinál. Ennek megfelelően mindezideig nem észlelték jelét ilyenfajta kölcsönhatásnak.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a levodopa/karbidopa/entakapon kombináció tekintetében. Az egyes összetevőkkel állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Corbilta-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha az anyát illetően az előnyök felülmúlják a magzatot fenyegető kockázatokat.
Szoptatás A levodopa kiválasztódik az emberi anyatejben. Bizonyíték van rá, hogy a tejelválasztást a levodopa kezelés visszaszorítja. A karbidopa és az entakapon állatokban kiválasztódik az anyatejjel, nem ismeretes azonban, hogy az emberi anyatejbe bekerül-e. Csecsemőkben a levodopa, karbidopa vagy entakapon biztonságossága nem ismert. A Corbiltakezelés alatt a kismamáknak nem szabad szoptatniuk.
Termékenység Apreklinikai vizsgálatoknál az entakapon, karbidopa vagy levodopa önállóalkalmazása során termékenységre vonatkozó mellékhatásokat nem tapasztaltak. Az entakapon, levodopa és karbidopa kombinációjának hatására vonatkozó állatkísérleteket nem végeztek.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Corbiltanagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A levodopa, karbidopa és entakapon együttesen szédülést és szimptómás orthostaticus hypotensiót okozhatnak. Ezért gépjárművezetés közben vagy gépek kezelése esetén megfelelő elővigyázatosságot kell tanúsítani.
A Corbiltakezelés alatt álló és aluszékonyságtól vagy hirtelen elalvási epizódoktól szenvedő betegeknek olyan útmutatást kell adni, hogy tartózkodjanak a gépjárművezetéstől, illetőleg az olyan tevékenységek végzésétől, amelyeknél az éberség romlása saját magukat vagy másokat súlyos sérülés kockázatának vagy életveszélynek teheti ki (pl. gépek kezelése), amíg az ilyen visszatérő epizódok meg nem oldódnak (lásd 4.4pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
a. A biztonságossági profil összefoglalása
A Corbiltamellettjelentettleggyakoribb mellékhatások a betegek megközelítőleg 19%-ánál előforduló dyskinesia;az emésztőrendszeri tünetek, köztüka betegek megközelítőleg 15%-ánál előforduló hányinger és 12%-ánálelőforduló hasmenés; a betegek közel 12%-ánálelőforduló csont-és izomrendszeri,valamint kötőszöveti fájdalom; és a betegek közel 10%-ánáljelentkező,a vizelet ártalmatlan,vöröses-barna elszíneződése (chromaturia). A Corbiltavagy entakapon levodopával/DDC inhibitorral való kombinációjánakklinikai vizsgálatai során emésztőrendszeri vérzést(nem gyakori)és angiooedemát (ritka)is azonosítottak. Főként cholestaticusjellegű súlyos hepatitis, rhabdomyolysis és
neuroleptikus malignus szindróma is előfordulhat a Corbiltahasználata során, bár a klinikai vizsgálatok adataiból egy esetet sem azonosítottak.
b. A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az 1.táblázatban felsorolt következő mellékhatások 3230beteget bevont(1810beteg Corbilta-vagy entakapon-kezelésben részesült levodopával/DDC inhibitorral kombinálva, 1420beteg pedig placebót kapott levodopával/DDC inhibitorral vagy kabergolint levodopával/DDC inhibitorral) 11 kettősvak klinikai vizsgálat összesített adataibólés az entakaponlevodopával/DDC inhibitorral való kombinációra szánt forgalomba hozatala ótagyűjtött adatokból származnak.
A mellékhatások gyakorisági kategóriákszerint osztályozva, úgy, hogy a leggyakoribbaz első, a következő megállapodás szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100– <1/10); nem gyakori (≥1/1000–<1/100); ritka (≥1/10000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem ítélhető meg,mivel a klinikai vagy epidemiológiai vizsgálatokból megalapozottszámításnem adható).
- áblázat. Mellékhatások
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: Vérszegénység Nem gyakori: Thrombocytopenia
Anyagcsere-és táplálkozásibetegségek és tünetek
Gyakori: Súlycsökkenés*, étvágytalanság*
Pszichiátriai kórképek
| Gyakori: | Depresszió, hallucináció, zavart állapot*, különösálmok*, szorongás, álmatlanság |
| Nem gyakori: | Psychosis, nyugtalanság* |
| Nem ismert: | Öngyilkos viselkedés, dopamin diszregulációs szindróma |
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: Dyskinesia* Gyakori: Parkinsonizmus súlyosbodása (például bradykinesia)*, tremor, „on-off”jelenség, dystonia, mentális zavarok (például memóriazavar, dementia), sonmolentia, szédülés*, fejfájás Nem ismert: Neuroleptikus malignus syndroma*
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori: Homályos látás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori: Ischaemiás szívbetegséggel kapcsolatos események, kivéve a myocardialis infarctust(pl. angina pectoris)**, szívritmuszavar Nem gyakori: Myocardialis infarctus**
Érbetegségek és tünetek
Gyakori: Orthostaticus hypotensio, magasvérnyomás Nem gyakori: Emésztőrendszeri vérzés
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori: Nehézlégzés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: Hasmenés*, hányinger* Gyakori: Székrekedés*, hányás*, dyspepsia, hasi fájdalom és dyscomfort*, szájszárazság* Nem gyakori: Colitis*, dysphagia
Máj-és epebetegségek, illetve tünetek
Nem gyakori: Kóros májfunkciós vizsgálatieredmények* Nem ismert: Főleg cholestaticus jellegű hepatitis (lásd4.4 pont)*
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei éstünetei
| Gyakori: | Kiütés*, hyperhidrosis |
| Nem gyakori: | Egyéb elszíneződés a vizeleten kívül (például bőr, körmök, haj, verejték)* |
| Ritka: | Angiooedema |
| Nem ismert: | Csalánkiütés |
A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori: Izomfájdalom, csont-és izomrendszeri, valamint kötőszöveti fájdalom* Gyakori: Izomgörcsök, ízületi fájdalom Nem ismert: Rhabdomyolysis
Vese-és húgyúti betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: Chromaturia Gyakori: Húgyúti fertőzés Nem gyakori: Vizeletretenció
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori: Mellkasi fájdalom, perifériás oedema, elesés, járászavar, erőtlenség, fáradtság Nem gyakori: Rossz közérzet
*A főként az entakaponnaktulajdoníthatómellékhatások vagy azok, amelyek az entakapon használata során gyakrabban jelentkeznek(legalább 1%-os gyakoriság-különbség a klinikai vizsgálati adatokban), mint a levodopa/DDC inhibitor használata esetén. Lásd a „c”részt.
**A myocardialis infarctus és más, ischaemiás szívbetegség okozta események előfordulási gyakorisága(sorrendben 0,43%, illetve 1,54%) 2082, dózis-végi motoros fluktuációban szenvedő, és entakapont szedő betegen végzett 13 kettősvak vizsgálat analíziséből származik.
c. Kiválasztott mellékhatások leírása
A főként az entakaponnak tulajdonítható mellékhatások vagy azok, melyek az entakapon használata sorángyakrabban fordulnak elő, mint önmagában alevodopa/DDC inhibitorok esetében, a 4.8bpont 1.táblázatában csillaggal jelölve szerepelnek. E mellékhatások némelyike a megnövekedett dopaminerg aktivitással kapcsolatos (például dyskinesia, hányinger és hányás) és leggyakrabban a kezelés elején jelentkezik. A levodopa adagjának csökkentése mérsékli e dopaminerg reakciók súlyosságát és gyakoriságát. Kevés mellékhatásról ismert, hogy közvetlenülaz entakapon hatóanyagnak tulajdonítható,ilyena hasmenés és a vizeletvöröses-barna elszíneződése.Néhány esetben az entakapon például a bőr, a körmök, a haj és a verejtékelszíneződésétisokozhatja. A 4.8bpont1.táblázatában más mellékhatások azért vannak csillaggal jelölve, mert vagy gyakrabban fordulnak elő (legalább 1%-os gyakoriság-különbség) az entakapon klinikai vizsgálati adataiban, mint az önálló levodopa/DDCI kezelés során, vagy mertaz entakapon piaci megjelenése utánegyedi biztonságossági jelentésekérkeztek.
Ritkán görcsrohamok fordultak elő karbidopa/levodopa alkalmazásakor; ok-okozati kapcsolatot azonban nem állapítottak meg.
Impulzus-kontroll zavarok: A dopamin agonistákkal és/vagy más dopaminerg kezelésekkel, például levodopával, beleértve a Corbilta-t,kezelt betegeknél kóros játékszenvedély, megnövekedett szexuális vágy, hypersexualitás, kényszeres költekezés vagy vásárlás, falásroham vagy kényszeres evés jelentkezhetnek (lásd 4.4pont).
A dopamin diszregulációs szindróma (DDS) a karbidopa/levodopával kezelt egyes betegeknél megfigyelt addikciós zavar. Az érintett betegek kompulzív viselkedésmintát mutatnak a dopaminerg szerek helytelen, a motorikus tünetek szabályozásához elegendőnél nagyobb dózisban történő alkalmazásával kapcsolatban, amely egyes esetekben súlyos dyskinesiákkialakulásához vezethet(lásd még 4.4pont).
Levodopával kombinálva az entakapon egyediesetekben túlzott nappali aluszékonysággal és hirtelen elalvásos epizódokkal járt.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A forgalomba kerülést követő időszakban gyűjtött adatok között olyan izolált túladagolási esetek is találhatók, melyekben a jelentett levodopa és entakapon dózisok minimálisan 10000mg illetve 40000mg voltak. Ezeknél a túladagolásoknál az akut tünetek és jelek az izgatottság, zavarodottság, kóma, bradycardia, kamrai tachycardia, Cheyne-Stokeslégzés, a bőr, a nyelv és a conjunctiva elszíneződése, valamint a chromaturia voltak. A Corbiltakezelés során bekövetkezett akut túladagolás ellátása hasonló a levodopa akut túladagolásáéhoz. A piridoxin mindazonáltal nem alkalmas a Corbilta hatásainak megfordítására. Tanácsos a beteget kórházba utalni és általános támogató intézkedéseket alkalmazni, úgymint azonnali gyomormosás és orvosi szén ismételt alkalmazása. Ez siettetheti az entakapon eliminációját, különösen a tápcsatornából történő abszorpciója/reabszorpciója csökkentésével. A légző-, keringési és kiválasztási rendszerek megfelelő működését gondosan monitorozni kell, és megfelelő támogató intézkedéseket alkalmazni. EKG monitorozást el kell kezdeni, és a beteget gondosan meg kell figyelni lehetséges ritmuszavarok kialakulása szempontjából. Amennyiben szükséges, megfelelő antiarritmiás terápiát kell alkalmazni. Figyelembe kell venni azt a lehetőséget is, hogy a beteg a Corbiltamellett más hatóanyagokat is bevett. A túladagolás kezelésében a dialízis hatásossága nem ismeretes.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antiparkinson gyógyszerek, dopa és dopa származékok.ATC kód: N04BA03
Jelenlegi ismereteink szerint a Parkinson-kór tünetei a corpusstriatum dopamin tartalmának kiürülésével állnak kapcsolatban. A dopamin nem lép át a vér-agy gáton. A dopamin előanyaga, a levodopa átlép a vér-agy gáton és enyhíti a betegség tüneteit. Mivel a levodopa a periférián kiterjedten metabolizálódik, így ha a levodopát metabolikus enzimgátlószerek nélkül alkalmazzák, akkor a beadott dózisnak csak kis része jut el a központi idegrendszerbe.
A karbidopa és a benszerazid olyan perifériás DDC gátlószerek, amelyek csökkentik a levodopa perifériás metabolizmusát dopaminná, és így több levodopa juthat be az agyba. Ha a levodopa dekarboxilációját egy DDC gátlószer együttes alkalmazásával csökkentik, akkor alacsonyabb dózisban lehet adni a levodopát, és csökkenteni lehet az olyan mellékhatásokat, mint például a hányinger.
Miután a dekarboxilázt egy DDC inhibitorral gátoltuk, a katekol-O-metiltranszferáz (COMT) segítségével történő gátlás válik a fő perifériás metabolikus reakcióúttá, amely a levodopa átalakulását katalizálja 3-O-metildopává (3-OMD), egy potenciálisan ártalmas levodopa metabolittá. Az entakapon
reverzibilis, specifikus, és főleg perifériásan ható COMT gátlószer, amelyet a levodopával egyidejű alkalmazásra terveztek. Az entakapon lelassítja a levodopa clearance-ét a vérből, amely a görbe alatti terület (AUC) megnövekedését idézi elő a levodopa farmakokinetikai profiljában. Következésképpen a levodopa egyes dózisaira adott klinikai válasz növekedni fog és meghosszabbodik.
A Corbiltaterápiás hatásainak bizonyítékai két klinikai III. fázisú, kettősvak vizsgálat eredményein alapulnak, amelyekben 376 dózis-végi motoros fluktuációktól szenvedő Parkinson-kóros beteget kezeltek a szokásos levodopa/DDC gátlószer mellett vagy entakaponnal, vagy placebóval. Az entakaponnal vagy entakapon nélkül kezelt betegek otthoni betegségnaplóikba jegyezték fel a napi ON időket. Az első vizsgálatban az entakapon az átlagos napi ON időt 1óra20perccel növelte a kiindulási értékhez képest (CI95%: 45perc, 1óra56perc). Ez a napi ON idő részaránya 8,3%-os növekedésének felelt meg. Ennek megfelelően a napi OFF idő csökkenése 24% volt az entakapon csoportban és 0% a placebo csoportban. A második vizsgálatban a napi ON idő átlagos részaránya 4,5%-kal növekedett (CI95%: 0,93%, 7,97%) a kiindulási értékhez képest. Ez a napi ON idő átlagosan 35perces növekedését jelenti. Ennek megfelelően a napi OFF idő az entakapon mellett 18%-kal, míg placebo mellett 5%-kal csökkent. Mivel egy Corbiltatabletta a kereskedelmi forgalomban kapható standard felszabadulású karbidopa/levodopa készítményekkel egyidejűleg alkalmazott200mg entakapon tablettával egyenértékű, a megegyező dózisokban ezek az eredmények ugyanúgy alkalmazhatók a Corbilta hatásainak leírására is.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A hatóanyagok általános tulajdonságai
Felszívódás/eloszlás:A levodopa, karbidopaés entakapon felszívódása mind egyénen belül, mind egyének között jelentős változatosságot mutat. Mind a levodopa, mind az entakapon gyorsan szívódik fel és ürül ki. A karbidopa valamivel lassabban szívódik fel és ürül ki, mint a levodopa. Az egyes hatóanyagokat a másik kettő nélkül adva –200mg orális dózisban –a levodopa biológiai hasznosíthatósága 15-33%, a karbidopáé 40-70% és az entakaponé 35%. Nagymolekulasúlyú természetes aminosavakban gazdag ételek lassíthatják és csökkenthetik a levodopa felszívódását. A táplálék az entakapon felszívódását nem befolyásolja jelentősebb mértékben. A megoszlási térfogat mind a levodopa (Vd 0,36–1,6l/kg), mind az entakapon (Vdss0,27l/kg) esetében mérsékelten alacsony, míg a karbidopa esetében nem állnak rendelkezésre ezzel kapcsolatos adatok.
A levodopa csak kismértékben, mintegy 10-30%-ban kötődik plazmafehérjékhez, a karbidopa 36%ban, míg az entakapon nagymértékben (98% körül) kötődik plazmafehérjékhez-főleg szérum albuminhoz. Terápiás koncentrációkban az entakapon nem szorít le más, szintén nagymértékben kötődő hatóanyagokat (pl. warfarin, szalicilsav, fenilbutazon, vagy diazepám), illetve az entakapont sem szorítja le jelentősebb mértékben egyik ilyen vegyület sem terápiás, sem magasabb koncentrációban.
Biotranszformáció és elimináció:A levodopa kiterjedt metabolizációt mutat különféle metabolitokra, a legfontosabb metabolikus reakcióutak a dopa-dekarboxiláz (DDC) által végzett dekarboxiláció és a katekol-O-metiltranszferáz által végrehajtott O-metilálás.
A karbidopa anyagcseréjesorán két fő metabolitra bomlik, melyek a vizeletben glukuronidok és nem konjugált vegyület formájában választódnak ki. A teljes vizelet kiválasztás 30%-a változatlan karbidopa.
Az entakapon csaknem teljesen metabolizálódik a vizeletbe (10-20%) és az epébe/székletbe (80-90%) történő kiválasztódás előtt. A fő metabolikus reakcióút az entakapon és aktív metabolitja, a cis izomer, amely a teljes plazma mennyiség mintegy 5%-áért felelős.
A levodopa teljes clearance-e a 0,55–1,38l/kg/óra tartományban, míg azentakapon clearance-e a 0,70l/kg/óra tartományban van. Külön-külön adva a levodopa eliminációs felezési ideje (t½) 0,6-1,3óra, a karbidopáé 2-3óra, az entakaponé pedig 0,4–0,7óra.
Rövid felezési idejük következtében ismételt adagoláskor nem fordul elő valódi felhalmozódás a levodopa vagy entakapon esetében.
Emberi mikroszóma készítmények felhasználásával készült in vitrovizsgálatok adatai azt jelzik, hogy az entakapon gátolja a citokróm P4502C9 enzimet (IC50~ 4µM). Az entakapon a P450 izoenzimek más típusait (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A és CYP2C19) nem, vagy csak kis mértékben gátolta, lásd 4.5pont.
A különböző betegcsoportokra jellemző tulajdonságok
Idősek: Karbidopa és entakapon nélkül adva a levodopa felszívódása nagyobb mértékű és eliminálódása lassabb időskorban, mint fiatalabbemberekben. Ugyanakkor viszont a kombinációban alkalmazott karbidopa és levodopa esetében az időskorbanés fiatalabb emberek esetébenhasonló a levodopa felszívódása, de az AUC még mindig másfélszerese az időskorúakban mért értékeknek, az életkor előrehaladásával csökkenő DDC aktivitás és alacsonyabb clearance következtében. A karbidopa vagy az entakapon AUC értékében nincsenek szignifikáns eltérések a fiatalabb (45–64éves) és az idősebb (65–75éves) emberekközött.
Nemi különbségek: A levodopa biológiai hasznosíthatósága szignifikánsan magasabb nőkben, mint férfiakban. A Corbilta-val végzett farmakokinetikai vizsgálatokban a levodopa biológiai hasznosíthatósága magasabb a nőkben, mint férfiakban, elsősorbana testsúlyuk különbsége következtében, míg a karbidopa és az entakapon esetében nincs a nemek között különbség.
Májkárosodás: Az entakapon metabolizmusa enyhétől mérsékeltig terjedő súlyossági fokú májkárosodásban (Child-Pugh A és B osztály) szenvedő betegekben lelassul, amely az entakapon plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezet mind a felszívódási, mind a kiürülési fázisban (lásd a 4.2. és 4.3.pontokban). A karbidopa és levodopa farmakokinetikájáról nem végeztek speciális vizsgálatokat májkárosodottbetegekben, mindazonáltal enyhe vagy mérsékelt fokú májkárosodás esetében tanácsos a Corbiltaalkalmazásakor megfelelő elővigyázatosságot tanúsítani.
Vesekárosodás: Vesekárosodás az entakapon farmakokinetikáját nem befolyásolja. Eddig nem számoltak be olyan vizsgálatokról, amelyeket a levodopa és karbidopa farmakokinetikájáról kifejezetten vesekárosodott betegekben végeztek volna. Mindazonáltal a dialízis kezelésben részesülő betegek esetében megfontolható esetleg hosszabb időközöket tartani az egyes dózisok alkalmazása között (lásd 4.2pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Az önmagában vagy kombinációban vizsgált levodopa, karbidopa és entakapon esetében a preklinikai adatok nem utaltak semmilyen különleges emberi kockázatra a konvencionális biztonsági farmakológiai, ismételt dózisú toxicitási, genotoxicitási és karcinogén potenciál vizsgálat alapján. Entakapon-nal végzett ismételt dózisú vizsgálatokban anémiát figyeltek meg, amelynek legvalószínűbb oka az entakapon vas-kelát képző tulajdonsága. Az entakapon reprodukciós toxicitását tekintve csökkent magzati súlyt és enyhén késleltetett csontfejlődést figyeltek meg nyulakban a terápiás dózistartományba eső szisztémás expozíciós szintek mellett. Mind a levodopa, mind a karbidopa és levodopa kombináció zsigeri és vázrendszeri fejlődési rendellenességeket okozott nyulakban.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag: Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát
Kukoricakeményítő Mannit (E421) Povidon K30 (E1201)
Filmbevonat50/12,5/200mg, 100/25/200mg és 150/37,5/200mgesetében: Glicerin (85százalékos)(E422) Hipromellóz Magnézium-sztearát Poliszorbát80 Vörös vas-oxid (E172) Szacharóz Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172)
Filmbevonat75/18,75/200mg, 125/31,25/200mg, 175/43,75/200mgés 200/50/200esetében: Glicerin (85 százalékos) (E422) Hipromellóz Magnézium-sztearát Poliszorbát80 Vörös vas-oxid (E172) Szacharóz Titán-dioxid (E171)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
HDPE tartály, PP gyermekbiztonsági zárókupakkal.
Csomagolási egységek50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg és 150/37,5/200 mgesetében: 10, 30, 100, 130, 175 és 250tabletta.
Csomagolási egységek75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg és 175/43,75/200 mgés 200/50/200 mg esetében: 10, 30, 100, 130 és 175tabletta.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Orion Corporation
Orionintie1 FI-02200Espoo Finnország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
50mg/12,5mg/200mg EU/1/13/859/001-006
75mg/18,75mg/200mg EU/1/13/859/007-011
100mg/25mg/200mg EU/1/13/859/012-017
125mg/31,25mg/200mg EU/1/13/859/018-022
150mg/37,5mg/200mg EU/1/13/859/023-028
175mg/43,75mg/200mg EU/1/13/859/029-033
200mg/50mg/200mg EU/1/13/859/034-038
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma:2013. november 11. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2018. július6.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEKDÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján https://www.ema.europa.eu.olvasható.