Cosentyx 150 mg por oldatos injekcióhoz alkalmazási előírás

Cosentyx 75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

75 mg szekukinumabot tartalmaz 0,5 ml-es előretöltött fecskendőnként. A szekukinumab egy rekombináns, teljes egészében humán monoklonális antitest, amelyet kínaihörcsög-ovarium- (CHO) sejtvonalon állítanak elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció). Az oldat tiszta és színtelen vagy enyhén sárga.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Gyermekkori plakkos psoriasis A Cosentyx a közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott 6 éves kortól olyan gyermekek és serdülők számára, akiknél szisztémás kezelés szükséges. Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) Enthesitis-asszociált arthritis (enthesitis-related arthritis, ERA) A monoterápiában vagy metotrexáttal (MTX) kombinációban alkalmazott Cosentyx aktív enthesisasszociált arthritis kezelésére javallott 6 éves kortól olyan betegek számára, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre vagy nem tolerálják azt (lásd 5.1 pont). Juvenilis arthritis psoriatica (juvenile psoriatic arthritis, JPsA) A monoterápiában vagy metotrexáttal (MTX) kombinációban alkalmazott Cosentyx aktív juvenilis arthritis psoriatica kezelésére javallott 6 éves kortól olyan betegek számára, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre vagy nem tolerálják azt (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Cosentyx olyan orvos vezetése és felügyelete alatt történő alkalmazásra való, aki jártas azoknak a betegségeknek a diagnosztizálásában és kezelésében, melyekben a Cosentyx javallott. Adagolás Gyermekkori plakkos psoriasis (serdülőknél és gyermekeknél 6 éves kortól) A javasolt dózis a testtömegtől függ (1. táblázat) és subcutan injekcióban alkalmazzák, bevezető adagolásként a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonkénti fenntartó adagolás követ. Minden 75 mg-os dózis egy 75 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra. Minden 150 mg-os dózis egy 150 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra. Minden 300 mg-os dózis egy 300 mg-os subcutan injekcióval vagy kettő 150 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra.

1. táblázat Javasolt dózis gyermekkori plakkos psoriasis esetében

Testtömeg az adagolás idején	Javasolt dózis
<25 kg	75 mg
25 – <50 kg	75 mg
≥50 kg	150 mg (*megemelhető 300 mg-ra)

*Egyes betegeknél további előnyökkel járhat a magasabb dózis. Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) Enthesitis-asszociált arthritis (ERA) vagy juvenilis arthritis psoriatica (JPsA) A javasolt dózis a testtömegtől függ (2. táblázat), és subcutan injekcióban alkalmazzák a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonkénti fenntartó adagolás követ. Minden 75 mg-os dózis egy 75 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra. Minden 150 mg-os dózis egy 150 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra.

2. táblázat Javasolt dózis juvenilis idiopathiás arthritis esetében

Testtömeg az adagolás idején	Javasolt dózis
<50 kg	75 mg
≥50 kg	150 mg

A Cosentyx más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető egyéni kezelési igénytől függően. A fenti indikációkban rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válaszreakció rendszerint 16 hetes kezelés alatt kialakul. A kezelés abbahagyása mérlegelendő azoknál a betegeknél, akik 16 hetes kezelés alatt nem mutattak válaszreakciót. A kezdeti részleges válaszreakciót mutató betegek egy részénél a kezelés 16 hét utáni folytatásakor további javulás mutatkozhat. A Cosentyx biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb, plakkos psoriasisban, valamint a juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) ERA és JPsA formáiban szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. A Cosentyx biztonságosságát és hatásosságát 18 éves kor alatti gyermekek és serdülők esetében más indikációkban nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás vagy májkárosodás A Cosentyx-et ezekben a betegpopulációkban nem vizsgálták. Az adagolásra vonatkozóan nincs ajánlás. Az alkalmazás módja A Cosentyx subcutan injekcióként kerül beadásra. Ha lehetséges, kerülni kell az injekció psoriasisos bőrterületekre történő beadását. A fecskendőt nem szabad felrázni. A subcutan injekciózási technika megfelelő oktatása után a beteg beadhatja saját magának, vagy beadhatja a gondozását végző egészségügyi szakember a Cosentyx-injekciót, ha az orvos úgy dönt, hogy az megfelelő. Ugyanakkor az orvosnak gondoskodnia kell a betegek megfelelő követéséről. A betegeket, vagy a gondozásukat végző egészségügyi szakembereket meg kell tanítani arra, hogy a betegtájékoztatóban található utasításoknak megfelelően a Cosentyx teljes mennyiségét fecskendezzék be. A betegtájékoztató a beadást illetően minden részletre kiterjedő utasítást tartalmaz.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Klinikailag fontos, aktív fertőzés, pl. aktív tuberculosis (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Fertőzések A szekukinumab potenciálisan növeli a fertőzések kockázatát. A forgalomba hozatalt követően súlyos fertőzéseket figyeltek meg szekukinumab-kezelésben részesülő betegeknél. Elővigyázatosság szükséges, amikor a szekukinumab alkalmazását olyan betegeknél mérlegelik, akiknek krónikus fertőzésük van, vagy az anamnézisükben recurrens fertőzés szerepel. A betegeket meg kell tanítani arra, hogy kérjenek orvosi segítséget, ha fertőzésre utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek. Ha egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, a beteget szorosan monitorozni kell, és a szekukinumabot a fertőzés elmúlásáig nem szabad alkalmazni. A klinikai vizsgálatokban a szekukinumabot kapó betegeknél fertőzéseket figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Ezek többsége enyhe vagy közepesen súlyos felső légúti fertőzés volt, mint például a nasopharyngitis, és nem tették szükségessé a kezelés abbahagyását. A psoriasis klinikai vizsgálatokban a szekukinumab hatásmechanizmusával összefüggő, nem súlyos mucocutan candida-fertőzésekről gyakrabban számoltak be a szekukinumab, mint a placebo esetén (3,55/100 betegév a 300 mg szekukinumab, versus 1,00/100 betegév a placebo esetén) (lásd 4.8 pont). Tuberculosis Szekukinumabbal kezelt betegeknél tuberculosisról számoltak be (amely lehet aktív és/vagy reaktiválódó, látens betegség). A szekukinumab-kezelés megkezdése előtt meg kell vizsgálni, nem álle fenn a betegnél tuberculosis fertőzés. A szekukinumabot nem szabad aktív tuberculosisban szenvedő betegeknek adni (lásd 4.3 pont). A látens tuberculosisban szenvedő betegeknél a szekukinumabkezelés elkezdése előtt tuberculosis elleni kezelés indítása mérlegelendő a klinikai irányelvek szerinti. A szekukinumabbal kezelt betegeknél az aktív tuberculosis jeleit és tüneteit monitorozni kell. Gyulladásos bélbetegség (beleértve a Crohn-betegséget és a colitis ulcerosát) A gyulladásos bélbetegség új eseteiről vagy exacerbatióiról számoltak be szekukinumab-kezelés mellett (lásd 4.8 pont). A szekukinumab nem javasolt gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél. Amennyiben a betegnél gyulladásos bélbetegségre utaló jelek és tünetek alakulnak ki, vagy súlyosbodik a már fennálló gyulladásos bélbetegség, abba kell hagyni a szekukinumab alkalmazását és meg kell kezdeni a megfelelő orvosi kezelést. Túlérzékenységi reakciók A szekukinumabot kapó betegeknél anaphylaxiás reakciók és angiooedema ritka eseteit figyelték meg. Ha anaphylaxiás reakció, angiooedema vagy egyéb súlyos allergiás reakciók jelentkeznek, akkor a szekukinumab alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni.

Latexérzékeny egyének A Cosentyx 75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben eltávolítható tűvédő kupakja természetes gumi/latex-származékot tartalmaz. A mai napig természetes gumit/latexet nem mutattak ki az eltávolítható tűvédő kupakban. Mindazonáltal a Cosentyx 75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben latexérzékeny egyéneknél történő alkalmazását nem vizsgálták, és ezért fennáll a túlérzékenységi reakciók potenciális kockázata, ami nem zárható ki teljesen. Védőoltások Élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat nem szabad a szekukinumabbal egyidejűleg alkalmazni. A szekukinumabot kapó betegek kaphatnak egyidejűleg inaktivált vagy nem élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat. Egy meningococcus- és inaktivált influenza-vakcináció után végzett vizsgálatban a 150 mg szekukinumabbal kezelt egészséges önkéntesek és a placebóval kezeltek hasonló aránya volt képes a meningococcus- és az influenza-vakcinákra adott, legalább 4-szeres antitesttiter-emelkedéssel járó, adekvát immunválasz kialakítására. Az adatok arra utalnak, hogy a szekukinumab nem nyomja el a meningococcus- és az influenza-vakcinákra adott humoralis immunválaszt. A Cosentyx-terápia megkezdése előtt javasolt, hogy a gyermekek és serdülők kapják meg az életkoruknak megfelelő védőoltásokat az aktuális immunizálási irányelvek szerint. Egyidejű immunszuppresszív kezelés A pikkelysömörben végzett vizsgálatokban az immunszuppresszánsokkal, köztük a biológiai terápiákkal vagy fototerápiával kombinált szekukinumab biztonságosságát és hatásosságát nem értékelték. A szekukinumabot metotrexáttal (MTX), szulfaszalazinnal és/vagy kortikoszteroidokkal adták egyidejűleg arthritises vizsgálatokban (beleértve az arthritis psoriaticában és spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegeket is). Elővigyázatosság szükséges, amikor más immunszupresszánsok és a szekukinumab egyidejű alkalmazását mérlegelik (lásd még 4.5 pont). A hepatitis B reaktiválódása Szekukinumabbal kezelt betegeknél előfordulhat a hepatitis B vírus reaktiválódása. Az immunszupresszánsokra vonatkozó klinikai irányelveknek megfelelően a szekukinumab-kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni a betegek kivizsgálását arra vonatkozóan, hogy nem HBVfertőzöttek-e. Azoknál a betegeknél, akiknél a szerológiai vizsgálat HBV-re pozitív eredményt ad, a szekukinumab-kezelés során monitorozni kell a HBV-reaktiválódásra utaló klinikai és laboratóriumi jeleket. Ha a HBV reaktiválódik a szekukinumab-kezelés alatt, meg kell fontolni a kezelés leállítását, és a betegeket a klinikai irányelvek szerint kell kezelni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat nem szabad a szekukinumabbal egyidejűleg alkalmazni (lásd még 4.4 pont). Egy plakkos psoriasisban szenvedő felnőtteknél végzett vizsgálatban nem észleltek kölcsönhatásokat a szekukinumab és a midazolám (CYP3A4-szubsztrát) között. Nem észleltek kölcsönhatásokat, amikor az arthritises vizsgálatokban a szekukinumabot metotrexáttal (MTX) és/vagy kortikoszteroidokkal adták egyidejűleg (beleértve az arthritis psoriaticában és axialis spondyloarthritisben szenvedő betegeket is).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes életkorú nők Fogamzóképes életkorú nőknek a kezelés alatt és legalább 20 hétig a kezelés után hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Terhesség. Terhes nők körében történt alkalmazásra nincs megfelelő adat a szekukinumab tekintetében. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitásra vonatkozóan (lásd 5.3 pont). A Cosentyx alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a szekukinumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az immunglobulinok kiválasztódnak a humán anyatejbe, és nem ismert, hogy a lenyelést követően a szekukinumab felszívódik-e szisztémásan. A szoptatott csecsemőknél a szekukinumab esetlegesen fellépő mellékhatásai miatt el kell dönteni, hogy a kezelés alatt és legalább 20 hétig a kezelés után a szoptatást függesztik-e fel, vagy megszakítják a Cosentyx-kezelést – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve. Termékenység A szekukinumab humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a fertilitás tekintetében.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Cosentyx nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a felső légúti fertőzések (17,1%) (leggyakrabban nasopharyngitis, rhinitis). A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások (3. táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden egyes mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A vak és nyílt elrendezésű, különböző indikációkban (plakkos psoriasis, arthritis psoriatica, axialis spondyloarthritis, hidradenitis suppurativa [HS] és egyéb autoimmun betegségek) végzett klinikai vizsgálatokban több mint 20 000 beteget kezeltek szekukinumabbal, ami 34 908 betegévnyi expozíciót jelent. Közülük több mint 14 000 beteg kapott legalább egy évig szekukinumabot. A szekukinumab biztonságossági profilja az indikációk között megegyezik.

1)

3. táblázat A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások

felsorolása

Szervrendszeri Gyakoriság Mellékhatás

kategóriák

Fertőző betegségek és Nagyon felső légúti fertőzések parazitafertőzések gyakori Gyakori oralis herpes Nem gyakori oralis candidiasis otitis externa alsó légúti fertőzés tinea pedis Nem ismert nyálkahártya és bőr candidiasis (beleértve a nyelőcső candidiasist is)

Vérképzőszervi és Nem gyakori neutropenia nyirokrendszeri betegségek és tünetek Immunrendszeri Ritka anaphylaxiás reakciók betegségek és tünetek angiooedema Idegrendszeri Gyakori fejfájás betegségek és tünetek Szembetegségek és Nem gyakori kötőhártyagyulladás szemészeti tünetek Légzőrendszeri, Gyakori rhinorrhoea mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Gyakori hasmenés betegségek és tünetek hányinger Nem gyakori gyulladásos bélbetegség A bőr és a bőr alatti Gyakori ekcéma szövet betegségei és Nem gyakori urticaria tünetei dyshidrotikus ekcéma 2) Ritka exfoliatív dermatitis vasculitis túlérzékenységi reakció miatt Nem ismert pyoderma gangrenosum Általános tünetek, az Gyakori fáradtság alkalmazás helyén fellépő reakciók 1) A plakkos psoriasisban, arthritis psoriaticában, spondylitis ankylopoeticában, nem röntgen axialis spondyloarthritisben és hidradenitis suppurativában végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatokban (III. fázisú) a betegek legfeljebb 12 hétig (psoriasis) vagy 16 hétig (arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, nem röntgen axialis spondyloarthritis és hidradenitis suppurativa) 300 mg-os, 150 mg-os, 75 mg-os kezelést vagy placebót kaptak. 2) Esetekről számoltak be psoriasisos betegeknél Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések A plakkos psoriasisban végzett klinikai vizsgálatok placebokontrollos periódusában (összesen 1382 beteget kezeltek szekukinumabbal, és 694 beteget kezeltek placebóval legfeljebb 12 hétig) fertőzésekről számoltak be a szekukinumabbal kezelt betegek 28,7%-ánál, szemben a placebóval kezelt betegek 18,9%-ával. A fertőzések többsége nem súlyos, valamint enyhe vagy közepesen súlyos felső légúti fertőzések voltak, mint például a nasopharyngitis, amelyek nem tették szükségessé a kezelés abbahagyását. A hatásmechanizmusból következően gyakoribbá vált a nyálkahártya- vagy a

cutan candidiasis, de az esetek enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, nem komolyak, a standard kezelésre reagáltak, és nem tették szükségessé a kezelés abbahagyását. Súlyos fertőzések a szekukinumabbal kezelt betegek 0,14%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,3%-ánál alakultak ki (lásd 4.4 pont). A teljes kezelési időszak alatt (összesen 3430 beteget, a betegek többségét kezelték szekukinumabbal legfeljebb 52. hétig) fertőzésekről a szekukinumabbal kezelt betegek 47,5%-ánál számoltak be (0,9, követési betegévenként). Súlyos fertőzésekről a szekukinumabbal kezelt betegek 1,2%-ánál számoltak be (0,015, követési betegévenként). Az arthritis psoriaticában és axialis spondyloarthritisben (spondylitis ankylopoeticában és nem röntgen axialis spondyloarthritisben) végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelt infekciók aránya hasonló volt a psoriasisban végzett vizsgálatokban megfigyelthez. A hidradenitis suppurativában szenvedő betegek fogékonyabbak a fertőzésekre. Az érintett betegekkel végzett klinikai vizsgálatok placebokontrollos időszakában (összesen 721 beteget kezeltek szekukinumabbal és 363 beteget kezeltek placebóval 16 hétig terjedően) a fertőzések száma számszerűen magasabb volt a psoriasis vizsgálataiban megfigyeltekhez képest (a szekukinumabbal kezelt betegek 30,7%-ánál, illetve a placebóval kezelt betegek 31,7%-ánál). Többségük nem volt súlyos, hanem enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és nem igényelték a kezelés felfüggesztését vagy megszakítását. Neutropenia Psoriasisban szenvedő betegekkel végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban neutropeniát gyakrabban figyeltek meg a szekukinumab, mint a placebo mellett, de a legtöbb eset enyhe, átmeneti jellegű és 9 reverzíbilis volt. 1,0–0,5×10 /l-es neutropeniát (CTCAE 3. fokozatú) jelentettek 3430, szekukinumabot kapó beteg közül 18-nál (0,5%), és a 18 eset közül 15-nél nem volt dózisfüggőség és nem volt időbeli összefüggés az infekciókkal. Még súlyosabb neutropenia esetekről nem számoltak be. A fennmaradó 3 esetben a hagyományos kezelésre a szokásos módon reagáló, és a szekukinumab abbahagyását nem szükségessé tevő, nem súlyos fertőzesekről számoltak be. A neutropenia gyakorisága arthritis psoriaticában, axialis spondyloarthritisben (spondylitis ankylopoeticában és nem röntgen axialis spondyloarthritisben) és hidradenitis suppurativában a psoriasisban észlelthez hasonló volt. Neutropenia (CTCAE 4. fokozat) ritka eseteiről számoltak be. Immunogenitás Psoriasisban, arthritis psoriaticában, axialis spondyloarthritisben (spondylitis ankylopoeticában és nem röntgen axialis spondyloarthritisben) és hidradenitis suppurativában végzett klinikai vizsgálatokban a legfeljebb 52. hetes kezelés alatt a szekukinumabbal kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál alakultak ki szekukinumab-ellenes antitestek. A kezelés hatására kialakuló gyógyszerellenes antitestek megközelítőleg fele neutralizáló volt, de ez nem járt a hatásosság elvesztésével vagy farmakokinetikai rendellenességgel. Gyermekek és serdülők Nemkívánatos hatások gyermekkori plakkos psoriasisos betegeknél 6 éves kortól A szekukinumab biztonságosságát két, III. fázisú vizsgálatban értékelték gyermekkori plakkos psoriasis esetén. Az első vizsgálat (1. gyermekgyógyászati vizsgálat) kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt 162 súlyos plakkos psoriasisos beteg részvételével, akik betöltötték a 6. életévüket, de még nem érték el a 18 éves kort. A második vizsgálat (2. gyermekgyógyászati vizsgálat) egy nyílt elrendezésű vizsgálat 84 közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisos beteg részvételével, akik betöltötték a 6. életévüket, de még nem érték el a 18 éves kort. Az ebben a két vizsgálatban jelentett biztonságossági profil konzisztens volt a felnőtt plakkos psoriasisos betegeknél jelentett biztonságossági profillal.

Nemkívánatos hatások JIA-val érintett gyermek- és serdülő korú betegeknél A szekukinumab biztonságosságát egy olyan III. fázisú vizsgálatban is értékelték, amelyben 86, a juvenilis idiopathiás arthritis ERA és JPsA típusával érintett, legalább 2 éves és 18 évesnél fiatalabb beteg vett részt. Az ebben a vizsgálatban jelentett biztonságossági profil megegyezett a felnőtt betegeknél jelentett biztonságossági profillal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatokban legfeljebb 30 mg/ttkg-os dózisokat (megközelítőleg 2000–3000 mg) adtak intravénásan dóziskorlátozó toxicitás nélkül. Túladagolás esetén a betegeknél a mellékhatások okozta valamennyi jel és tünet monitorozása, valamint megfelelő tüneti kezelés azonnali elkezdése javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-inhibitorok, ATC-kód: L04AC10 Hatásmechanizmus A szekukinumab egy teljes egészében humán IgG1/κ monoklonális antitest, ami szelektíven kötődik és neutralizálja az interleukin-17A (IL-17A) proinflammatorikus cytokint. A szekukinumab célpontja az IL-17A, így gátolja annak kölcsönhatását az IL-17 receptorral, ami különböző sejttípusokon, köztük a keratinocytákon is expresszálódik. Ennek eredményeként a szekukinumab gátolja a proinflammatorikus cytokinek, chemokinek és szövetkárosodást kísérő mediátorok felszabadulását, és csökkenti az IL-17A-mediált folyamatok részvételét az autoimmun és gyulladásos betegségekben. A szekukinumab klinikailag releváns szintek mellett eléri a bőrt, és csökkenti a lokális gyulladásos markerek szintjét. A kezelés közvetlen következményeként a szekukinumab csökkenti a plakkos psoriasis léziókban lévő erythemát, megvastagodást és hámlást. Az IL-17A egy természetesen előforduló cytokin, amely részt vesz a normál gyulladásos- és immunválaszban. Az IL-17A fontos szerepet játszik a plakkos psoriasis, az arthritis psoriatica és az axialis spondyloarthritis (spondylitis ankylopoetica és nem röntgen axialis spondyloarthritis) pathogenesisében, és a plakkos psoriasisban szenvedő betegek léziót nem mutató bőrterületeihez képest a lézót mutató bőrterületekben, valamint az arthritis psoriaticában szenvedő betegek synovialis szöveteiben up-regulált állapotban van. Az IL-17-termelő sejtek gyakorisága szintén lényegesen magasabb volt a spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek csigolyák közötti kisízületeinek subchondralis csontvelőjében. Ezen kívül az IL-17A-termelő limfociták számának emelkedését is észlelték nem röntgen axialis spondyloarthritises betegeknél. Az IL-17A gátlása igazoltan hatásosnak bizonyult a spondylitis ankylopoetica kezelésében, ami megalapozta, hogy ez a citokin fontos szerepet tölt be az axialis spondyloarthritisben. Farmakodinámiás hatások Az IL-17A teljes szérumszintje (szabad és szekukinumabhoz kötött IL-17A) a szekukinumabot kapó betegeknél kezdetben emelkedett. Ezt a szekukinumabhoz kötött IL-17A csökkent clearance-e miatt egy lassú csökkenés követi, ami arra utal, hogy a szekukinumab szelektíven kötődik a szabad IL-17A-hoz, ami fontos szerepet játszik a plakkos psoriasis pathogenesisében.

A szekukinumabbal végzett egyik vizsgálatban az infiltráló epidermalis neutrophilek száma és a különböző, neutrophilekkel összefüggő markerek, melyek mennyisége magasabb a plakkos psoriasisban szenvedő betegek léziót mutató bőrterületeiben, egy- vagy kéthetes kezelés után jelentősen csökkent. Kimutatták, hogy a szekukinumab (1–2 hetes kezelés után) csökkenti a C-reaktív protein – egy gyulladásos marker – szintjét. Klinikai hatásosság és biztonságosság Plakkos psoriasis felnőtteknél A szekukinumab biztonságosságát és hatásosságát négy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban értékelték olyan, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél, akik fototerápiára vagy szisztémás kezelésre vártak [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. A 150 mg és 300 mg szekukinumab hatásosságát és biztonságosságát vagy placebóval vagy etanercepttel szemben értékelték. Emellett egy vizsgálat a krónikus terápiás rezsimet és a „szükség szerinti ismételt kezelés” rezsimet hasonlította össze [SCULPTURE]. A placebokontrollos vizsgálatokba bevont 2403 beteg 79%-a nem kapott korábban biológiai kezelést, 45%-ánál sikertelen volt a nem biológiai kezelés, és 8%-ánál sikertelen volt a biológiai kezelés (6%-nál volt sikertelen az anti-TNF, és 2%-nál volt sikertelen az anti-p40). A III. fázisú vizsgálatokban a betegek megközelítőleg 15–25%-ának volt a vizsgálat megkezdésekor arthritis psoriaticája. A Psoriasis 1 vizsgálatban (ERASURE) 738 beteget értékeltek. A szekukinumab-karra randomizált betegek 150 mg-os vagy 300 mg-os dózisokat kaptak a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett. A Psoriasis 2 vizsgálatban (FIXTURE) 1306 beteget értékeltek. A szekukinumab-karra randomizált betegek 150 mg-os vagy 300 mg-os dózisokat kaptak a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett. Az etanerceptre randomizált betegek 50 mg-os dózisokat kaptak hetente kétszer 12 hétig, amit heti 50 mg követett. Mind az 1. vizsgálatban, mind a 2. vizsgálatban azok a placebókarra randomizált betegek, akik a 12. héten nem reagáltak a kezelésre, keresztezett elrendezésben szekukinumabot kaptak (vagy 150 mg-ot vagy 300 mg-ot) a 12., a 13., a 14. és a

1. héten, amit a 16. héttől kezdve minden hónapban ugyanez a dózis követett. A vizsgálati kezelés

első alkalmazása után minden beteget 52 hétig követtek. A Psoriasis 3 vizsgálatban (FEATURE) 12 hetes kezelés után 177, előretöltött fecskendőt alkalmazó beteget vizsgáltak a placebóhoz képest, hogy értékeljék a szekukinumab előretöltött fecskendőben, öninjekciózás útján történő beadásának biztonságosságát, tolerálhatóságát és alkalmazhatóságát. A Psoriasis 4 vizsgálatban (JUNCTURE) 12 hetes kezelés után 182, előretöltött injekciós tollat alkalmazó beteget vizsgáltak a placebóhoz képest, hogy értékeljék a szekukinumab előretöltött tollból, öninjekciózás útján történő beadásának biztonságosságát, tolerálhatóságát és alkalmazhatóságát. Mind a 3. vizsgálatban, mind a 4. vizsgálatban a szekukinumab-karra randomizált betegek 150 mg-os vagy 300 mg-os dózisokat kaptak a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett. A betegeket placebókarra is randomizálták, amit a 0., 1., 2., 3. és 4. héten kaptak, amit havonta ugyanez a dózis követett. A Psoriasis 5 vizsgálatban (SCULPTURE) 966 beteget értékeltek. Minden beteg 150 mg-os vagy 300 mg-os szekukinumab-dózisokat kapott a 0., 1., 2., 3., 4., 8. és 12. héten, majd vagy a 12. héten kezdődő, azonos dózisú, havonkénti fenntartó rezsimre, vagy az azonos dózisú, „szükség szerinti ismételt kezelés” rezsimre randomizálták őket. A „szükség szerinti ismételt kezelésre” randomizált betegek nem értek el adekvát válaszreakció fennmaradást, ezért a fix, havonkénti fenntartó rezsim javasolt. Az elsődleges összetett végpont a placebo- és az aktív kontrollos vizsgálatokban a placebóhoz képest a PASI 75-választ (Psoriasis Area and Severity Index, PASI – psoriasisos terület és súlyossági index 75%-os javulása) és az IGA mod 2011 „tiszta bőr” vagy „majdnem tiszta bőr” választ (Investigator Global Assessment, IGA – a vizsgálatot végző teljes körű értékelése) a 12. héten elérő

betegek aránya volt (lásd 4. és 5. táblázat). A 300 mg-os dózis minden vizsgálatban javította a bőr tisztulását, különösen a „tiszta” vagy „majdnem tiszta” bőrre vonatkozón, a PASI 90-, PASI 100- és IGA mod 2011 0 vagy 1 válasz hatásossági végpontok esetén 16. héten észlelhető csúcshatással, ezért ez a dózis javasolt.

4. táblázat A PASI 50/75/90/100- és az IGA⃰ mod 2011 „tiszta” vagy „majdnem tiszta” klinikai

válaszreakció a psoriasis 1., 3. és 4. vizsgálatokban (ERASURE, FEATURE és

JUNCTURE)

12. hét 16. hét 52. hét

Placebo 150 mg 300 mg 150 mg 300 mg 150 mg 300 mg

1. vizsgálat

A betegek száma 246 244 245 244 245 244 245 PASI 50-válasz n (%) 22 203 222 212 224 187 207 (8,9%) (83,5%) (90,6%) (87,2%) (91,4%) (77%) (84,5%) PASI 75-válasz n (%) 11 174 200 188 211 146 182 (4,5%) (71,6%)** (81,6%)** (77,4%) (86,1%) (60,1%) (74,3%) PASI 90-válasz n (%) 3 (1,2%) 95 145 130 171 88 147 (39,1%)** (59,2%)** (53,5%) (69,8%) (36,2%) (60,0%) PASI 100-válasz n (%) 2 (0,8%) 31 70 51 102 49 96 (12,8%) (28,6%) (21,0%) (41,6%) (20,2%) (39,2%) IGA mod 2011 „tiszta” 6 125 160 142 180 101 148 vagy „majdnem tiszta” (2,40%) (51,2%)** (65,3%)** (58,2%) (73,5%) (41,4%) (60,4%) válasz n (%)

3. vizsgálat

A betegek száma 59 59 58 - - - - PASI 50-válasz n (%) 3 (5,1%) 51 51 - - - - (86,4%) (87,9%) PASI 75-válasz n (%) 0 (0,0%) 41 44 - - - - (69,5%)** (75,9%)** PASI 90-válasz n (%) 0 (0,0%) 27 35 - - - - (45,8%) (60,3%) PASI 100-válasz n (%) 0 (0,0%) 5 25 - - - - (8,5%) (43,1%) IGA mod 2011 „tiszta” 0 (0,0%) 31 40 - - - vagy „majdnem tiszta” (52,5%)** (69,0%)** válasz n (%)

4. vizsgálat

A betegek száma 61 60 60 - - - - PASI 50-válasz n (%) 5 (8,2%) 48 58 - - - - (80,0%) (96,7%) PASI 75-válasz n (%) 2 (3,3%) 43 52 - - - - (71,7%)** (86,7%)** PASI 90-válasz n (%) 0 (0,0%) 24 33 - - - - (40,0%) (55,0%) PASI 100-válasz n (%) 0 (0,0%) 10 16 - - - - (16,7%) (26,7%) IGA mod 2011 „tiszta” 0 (0,0%) 32 44 - - - vagy „majdnem tiszta” (53,3%)** (73,3%)** válasz n (%)

• Az IGA mod 2011egy 5 kategóriát tartalmazó skála, ahol a „0 = tiszta”, „1 = majdnem tiszta”, „2 =

enyhe”, „3 = közepesen súlyos” vagy „4 = súlyos”, ami az induratióra, az erythemára, valamint a hámlásra fókuszálva az orvos összesített értékelését mutatja a psoriasis súlyosságát illetően. A „tiszta” vagy „majdnem tiszta” terápiás siker esetén nincs a psoriasisra utaló jel vagy a lézió színe normális vagy rózsaszín, a plakk nem megvastagodott, és nincs vagy minimális a fokális hámlás. ** A p-értékek a placebóhoz képest kerülnek megadásra, és multiplicitásra vannak korrigálva: p <0,0001.

5. táblázat A klinikai válaszreakció összefoglalása a psoriasis 2 vizsgálatban (FIXTURE)

12. hét 16. hét 52. hét

Placebo 150 mg 300 mg Etanercept 150 mg 300 mg Etanercept 150 mg 300 mg Etanercept

A betegek 324 327 323 323 327 323 323 327 323 323 száma PASI 50- 49 266 296 226 290 302 257 (79,6%) 249 274 234 (72,4%) válasz n (%) (15,1%) (81,3%) (91,6%) (70,0%) (88,7%) (93,5%) (76,1%) (84,8%) PASI 75- 16 219 249 142 247 280 189 (58,5%) 215 254 179 (55,4%) válasz n (%) (4,9%) (67,0%) (77,1%) (44,0%) (75,5%) (86,7%) (65,7%) (78,6%) ** ** PASI 90- 5 (1,5%) 137 175 67 (20,7%) 176 234 101 (31,3%) 147 210 108 (33,4%) válasz n (%) (41,9%) (54,2%) (53,8%) (72,4%) (45,0%) (65,0%) PASI 100- 0 (0%) 47 78 14 (4,3%) 84 119 24 (7,4%) 65 117 32 (9,9%) válasz n (%) (14,4%) (24,1%) (25,7%) (36,8%) (19,9%) (36,2%) IGA mod 20 9 (2,8%) 167 202 88 (27,2%) 200 244 127 (39,3%) 168 219 120 (37,2%) 11 „tiszta” (51,1%) (62,5%) (61,2%) (75,5%) (51,4%) (67,8%) vagy ** ** „majdnem tiszta” válasz n (%) ** p-érték versus etanercept: p = 0,0250 Egy további, psoriasisban végzett vizsgálatban (CLEAR) 676 beteget értékeltek. A 300 mg szekukinumab teljesítette az elsődleges és a másodlagos végpontokat, szuperioritást mutatott az usztekinumabbal szemben a 16. héten mért a PASI 90-válasz (elsődleges végpont), a 4. héten a PASI 75-válasz kialakulásának sebessége, valamint az 52. heti hosszú távú PASI 90-válasz alapján. A szekukinumabnak a PASI 75/90/100-válaszban és az IGA mod 2011 0 vagy 1 válaszban („tiszta” vagy „majdnem tiszta”) mutatkozó, usztekinumabhoz viszonyított nagyobb hatásosságát korán észlelték és ez az 52. hétig folytatódott (6. táblázat).

6. táblázat A klinikai válaszreakció összefoglalása a CLEAR vizsgálatban

4. hét 16. hét 52. hét

300 mg Usztekinumab* 300 mg Usztekinumab* 300 mg Usztekinumab*

szekukinumab szekukinumab szekukinumab

A betegek 334 335 334 335 334 335 száma PASI 75-válasz 166 (49,7%)** 69 (20,6%) 311 (93,1%) 276 (82,4%) 306 (91,6%) 262 (78,2%) n (%) PASI 90-válasz 70 (21,0%) 18 (5,4%) 264 (79,0%)** 192 (57,3%) 250 (74,9%)*** 203 (60,6%) n (%) PASI 100-válasz 14 (4,2%) 3 (0,9%) 148 (44,3%) 95 (28,4%) 150 (44,9%) 123 (36,7%) n (%) IGA mod 2011 128 (38,3%) 41 (12,2%) 278 (83,2%) 226 (67,5%) 261 (78,1%) 213 (63,6%) „tiszta” vagy „majdnem tiszta” válasz n (%)

• A szekukinumabbal kezelt betegek 300 mg-os dózist kaptak a 0., az 1., a 2., a 3. és a 4. héten, amit

az 52. hétig 4 hetente azonos dózis követett. Az usztekinumabbal kezelt betegek 45 mg-ot vagy 90 mg-ot kaptak a 0. és a 4. héten, majd az 52. hétig 12 hetente (a testtömeg alapján adagolva, az engedélyezett adagolás szerint). ** p-érték versus usztekinumab: p < 0,0001 a PASI 90-válasz a 16. héten elsődleges végpont, valamint a PASI 75-válasz a 4. héten másodlagos végpont esetén. *** p-értékek versus usztekinumab: p = 0,0001 a PASI 90-válasz az 52. héten másodlagos végpont esetén. A szekukinumab hatásos volt a korábban szisztémás kezelést nem kapó, a korábban biológiai kezelést nem kapó, a korábban biológiai-/anti-TNF-kezelést kapó, valamint azoknál a betegeknél, akiknél a biológiai-/anti-TNF-kezelés sikertelen volt. A vizsgálat megkezdésekor egyidejűleg arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél a PASI 75 javulása a teljes plakkos psoriasis populációban észlelthez hasonló volt. A szekukinumab hatásossága gyorsan kialakult, és a 300 mg-os dózis mellett a 3. hétre az átlagos PASI 50%-kal csökkent.

1. ábra Az átlagos PASI-pontszámnak a kiindulási értékhez viszonyított, százalékos

változásának időbeni lefolyása az 1. vizsgálatban (ERASURE)

A PASI vizsgálat megkezdésétől számított %-os változása

A kezelés hete n = az értékelhető betegek száma m = az értékelhető betegek száma Szekukinumab 150 mg (n = 243) Szekukinumab 300 mg (n = 245) Placebo (n = 245) A plakkos psoriasis specifikus lokalizációi/formái Két további placebokontrollos vizsgálatban mind a köröm psoriasis (TRANSFIGURE, 198 beteg), mind a palmo-plantaris plakkos psoriasis (GESTURE, 205 beteg) javulását észlelték. A TRANSFIGURE-vizsgálatban a szekukinumab a 16. héten mérve jobb volt, mint a placebo (46,1% a 300 mg, 38,4% a 150 mg és 11,7% a placebo esetén) a közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban szenvedő, körömérintettségű betegeknél, a köröm psoriasis súlyossági index-szel (Nail Psoriasis Severity Index – NAPSI %) értékelt vizsgálat kezdetétől bekövetkezett szignifikáns javulás alapján. A GESTURE-vizsgálatban a szekukinumab jobb volt, mint a placebo a 16. héten (33,3% a 300 mg, 22,1% a 150 mg és 1,5% a placebo esetén) a közepesen súlyos, súlyos palmo-plantaris psoriasisban szenvedő betegeknél a ppIGA (palmo-plantaris, a vizsgáló által végzett globalis értékelés – palmoplantar Investigator Global Assessment) 0 vagy 1 válasszal („tiszta” vagy „majdnem tiszta”) mért szignifikáns javulás alapján. Egy placebokontrollos vizsgálat 102, a hajas fejbőr közepesen súlyos, súlyos psoriasisában szenvedő beteget értékelt, akiknél a definíció szerint a hajas fejbőr psoriasis súlyossági index (Psoriasis Scalp Severity Index – PSSI) pontszáma ≥ 12 volt, az IGA mod 2011 csak hajas fejbőrre vonatkozó pontszáma 3 vagy annál magasabb volt, és a hajas fejbőr felszínének legalább a 30%-a érintett volt. A 300 mg szekukinumab a 12. héten jobb volt, mint a placebo, amit mind a PSSI 90-válaszban (52,9% versus 2,0%), mind pedig az IGA mod 2011 0 vagy 1 csak hajas fejbőr válaszban (56,9% versus 5,9%) a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett jelentős javulással értékeltek. Mindkét végpontban bekövetkezett javulás tartós volt a szekukinumabot kapó betegeknél, akik a 24. hétig tovább folytatták a kezelést. Életminőség/a beteg által jelentett kimenetel A bőrgyógyászati életminőségi indexnek (DLQI – Dermatology Life Quality Index) a vizsgálat megkezdésétől a placebóhoz viszonyított, statisztikailag szignifikáns javulását igazolták a 12. héten (1–4. vizsgálat). A DLQI kiindulási értékhez viszonyított, átlagos csökkenése a 12. héten –10,4 és – 11,6 közé esett a 300 mg szekukinumab, illetve –7,7 és –10,1 közé esett a 150 mg szekukinumab esetén, szemben a placebo esetén észlelt –1,1 és –1,9 közötti értékkel. Ezek a javulások az 52. hétig fennmaradtak (1. és 2. vizsgálat). Az 1. és 2. vizsgálatban részt vevők 40%-a töltötte ki a psoriasis tünetnaplót (Psoriasis Symptom Diary). Ezen vizsgálatok mindegyikében a naplót kitöltő résztvevők esetén a vizsgálat megkezdésétől

a 12. hétig a viszketés, a fájdalom és a hámlás okozta, beteg által jelentett jeleknek és tüneteknek a placebóhoz viszonyított, statisztikailag szignifikáns javulását igazolták. A vizsgálat megkezdésétől a 4. hétig a bőrgyógyászati életminőségi indexben bekövetkezett, statisztikailag szignifikáns javulást igazoltak a szekukinumabbal kezelt betegeknél, szemben az usztekinumabbal (CLEAR vizsgálat), és ez a javulás fennmaradt az 52. hétig. A 16. héten és az 52. héten a betegek által jelentett tünetekben, köztük a viszketésben, a fájdalomban és a hámlásban bekövetkezett, statisztikailag szignifikáns javulást igazoltak a psoriasis tünetnaplóval (Psoriasis Symptom Diary) a szekukinumabbal kezelt betegeknél, szemben az usztekinumabbal kezelt betegekkel (CLEAR vizsgálat). A placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást igazoltak a hajas fejbőr psoriasis-vizsgálatban a vizsgálat megkezdésétől számított 12. héten a betegek által jelentett jelekben és tünetekben, így a hajas fejbőr viszketése, a fájdalom és a hámlás tekintetében. Gyermekek és serdülők Gyermek- és serdülőkori plakkos psoriasis Igazolták, hogy a szekukinumab javítja a 6 éves és idősebb plakkos psoriasisos betegeknél a jeleket és tüneteket, valamint egészséggel összefüggő életminőségét (lásd 8. és 10. táblázat). Súlyos plakkos psoriasis A szekukinumab hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebo- és etanerceptkontrollos III. fázisú vizsgálatban értékelték 6 és <18 éves kor közötti, súlyos plakkos psoriasisos betegeknél (ez alatt a következőt értették: PASI-pontszám ≥20, IGA mod 2011 pontszám = 4, valamint a testfelszíni terület érintettsége ≥10%), akiknél szisztémás kezelés volt szükséges. A betegek körülbelül 43%-a kapott korábban fényterápiát, 53%-a konvencionális szisztémás kezelést, 3%-uk biológiai szereket és 9%-uknál állt fenn egyidejűleg arthritis psoriatica is. A psoriasis 1. gyermekgyógyászati vizsgálatában 162 olyan beteget értékeltek, akik véletlen besorolás szerint vagy kis dózisú szekukinumabot (75 mg-ot <50 kg testtömeg esetén vagy 150 mg-ot ≥50 kg testtömeg esetén) vagy nagy dózisú szekukinumabot (75 mg-ot <25 kg testtömeg esetén, 150 mg-ot ≥25 kg és 50 kg közötti testtömeg esetén, vagy 300 mg-ot ≥50 kg testtömeg esetén) vagy placebót kaptak a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, a továbbiakban pedig ugyanazt a dózist 4 hetenként, vagy pedig etanerceptet kaptak. Az etanerceptre randomizált betegek 0,8 mg/ttkg-ot kaptak hetenként (legfeljebb 50 mg-ig terjedően). A betegek testtömeg és életkor szerinti eloszlását a 7. táblázat mutatja be.

7. táblázat A betegek testtömeg és életkor szerinti eloszlása a psoriasis 1. gyermekgyógyászati

vizsgálatában

Randomizálási Leírás Szekukinumab Szekukinumab Placebo Etanercept Összesen

réteg kis dózis nagy dózis

n = 40 n = 40 n = 41 n = 41 N = 162

Életkor 6–<12 év 8 9 10 10 37 ≥12–<18 év 32 31 31 31 125 Testtömeg <25 kg 2 3 3 4 12 ≥25–<50 kg 17 15 17 16 65 ≥50 kg 21 22 21 21 85 Azokat a placebóra randomizált betegeket, akik a 12. héten nem adtak terápiás választ, átsorolták vagy a kis, vagy a nagy dózisú szekukinumabot kapó csoportba (a dózis a testtömegtől függött) és vizsgálati készítményt kaptak a 12., 13., 14. és 15. héten, utána pedig a 16. héttől kezdve ugyanazt a dózist kapták 4 hetenként. Az elsődleges kombinált végpontok a következők voltak: azon betegek aránya, akik PASI 75-választ és IGA mod 2011 „tiszta bőr” vagy „majdnem tiszta bőr” (0 vagy 1) választ adtak a 12. héten.

A 12 hetes placebokontrollos időszak során a szekukinumab kis és nagy dózisának hatásossága is összehasonlítható volt az elsődleges kombinált végpontokat illetően. A szekukinumab mindkét dózisának előnyét mutató esélyhányados-becslések statisztikailag szignifikánsak voltak a PASI 75, valamint az IGA mod 2011 0 vagy 1 válasz tekintetében egyaránt. Az összes beteget az első dózis utáni 52 héten át követték hatásosság és biztonságosság tekintetében. Már a kiindulás utáni első viziten, a 4. héten elkülönült a szekukinumabot kapó kezelési csoportokban elért PASI 75 és IGA mod 2011 „tiszta” vagy „majdnem tiszta” (0 vagy 1) válaszarány a placebocsoportétól. A különbség a 12. hétre még nagyobbá vált. A válasz végig fennmaradt az 52 hetes időszak során (lásd 8. táblázat). A PASI 50-, 90-, 100-válaszarány és a gyermekek életminőségi indexének (Children’s Quality of Life Index, CDLQI) 0 vagy 1 értéke szintén végig fennmaradt az 52 hetes időszak során. Továbbá a 12. heti és az 52. heti PASI 75-, IGA 0 vagy 1-, valamint a PASI 90-válaszarány is magasabb volt a kis és a nagy dózisú szekukinumabot kapó csoportban, mint az etanercepttel kezelt betegeknél megfigyelt arány (lásd 8. táblázat). A 12. héten túl a szekukinumab kis és nagy dózisának hatásossága is összehasonlítható volt, noha a nagy dózis hatásossága magasabb volt a ≥50 kg-os betegeknél. A kis dózis és a nagy dózis biztonságossági profilja hasonló és konzisztens volt a felnőtteknél megfigyelt biztonságossági profillal.

8. táblázat A klinikai válasz összefoglalása súlyos gyermekgyógyászati psoriasisban a 12. és az

52. héten (a psoriasis 1. gyermekgyógyászati vizsgálata)*

„vizsgálati esélyhányados

Kezelések összehasonlítása készítmény” „kontroll” (odds ratio)

a „vizsgálati készítmény” a

Válaszkritérium „kontroll” ellenében n**/m (%) n**/m (%) becslés (95%-os CI) p-érték

12. hét***

PASI 75 kis dózisú szekukinumab placebóval 32/40 (80,0) 6/41 (14,6) 25,78 (7,08; 114,66) <0,0001 összehasonlítva nagy dózisú szekukinumab 31/40 (77,5) 6/41 (14,6) 22,65 (6,31; 98,93) <0,0001 placebóval összehasonlítva kis dózisú szekukinumab 32/40 (80,0) 26/41 (63,4) 2,25 (0,73;7,38) etanercepttel összehasonlítva nagy dózisú szekukinumab 31/40 (77,5) 26/41 (63,4) 1,92 (0,64; 6,07) etanercepttel összehasonlítva IGA 0/1 kis dózisú szekukinumab placebóval 28/40 (70,0) 2/41 (4,9) 51,77 (10,02; 538,64) <0,0001 összehasonlítva nagy dózisú szekukinumab 24/40 (60,0) 2/41 (4,9) 32,52 (6,48; 329,52) <0,0001 placebóval összehasonlítva kis dózisú szekukinumab 28/40 (70,0) 14/41 (34,1) 4,49 (1,60; 13,42) etanercepttel összehasonlítva nagy dózisú szekukinumab 24/40 (60,0) 14/41 (34,1) 2,86 (1,05; 8,13) etanercepttel összehasonlítva PASI 90 kis dózisú szekukinumab placebóval 29/40 (72,5) 1/41 (2,4) 133,67 (16,83; <0,0001 összehasonlítva 6395,22) nagy dózisú szekukinumab 27/40 (67,5) 1/41 (2,4) 102,86 (13,22; <0,0001 placebóval összehasonlítva 4850,13) kis dózisú szekukinumab 29/40 (72,5) 12/41 (29,3) 7,03 (2,34; 23,19) etanercepttel összehasonlítva nagy dózisú szekukinumab 27/40 (67,5) 12/41 (29,3) 5,32 (1,82; 16,75) etanercepttel összehasonlítva

52. hét

PASI 75 kis dózisú szekukinumab 35/40 (87,5) 28/41 (68,3) 3,12 (0,91; 12,52) etanercepttel összehasonlítva nagy dózisú szekukinumab 35/40 (87,5) 28/41 (68,3) 3,09 (0,90; 12,39) etanercepttel összehasonlítva IGA 0/1 kis dózisú szekukinumab 29/40 (72,5) 23/41 (56,1) 2,02 (0,73; 5,77) etanercepttel összehasonlítva nagy dózisú szekukinumab 30/40 (75,0) 23/41 (56,1) 2,26 (0,81; 6,62) etanercepttel összehasonlítva PASI 90 kis dózisú szekukinumab 30/40 (75,0) 21/41 (51,2) 2,85 (1,02; 8,38) etanercepttel összehasonlítva nagy dózisú szekukinumab 32/40 (80,0) 21/41 (51,2) 3,69 (1,27; 11,61) etanercepttel összehasonlítva

• a hiányzó értékeket nem reagálónak tekintették

** n a válaszadók száma, m = az értékelhető betegek száma *** kiterjesztett vizitablak a 12. héten Az esélyhányados, a 95%-os megbízhatósági tartomány és a p-érték egy egzakt logisztikus regressziós modellből származik, amely faktorokként a kezelési csoportot, a kiindulási testtömeg-kategóriát és az életkori kategóriát alkalmazza A szekukinumabbal kezelt betegek a placebóval kezelteknél nagyobb arányban számoltak be az egészséggel összefüggő életminőség javulásáról (meghatározása: a CDLQI-pontszám 0 vagy 1) a

1. héten (kis dózis: 44,7%, nagy dózis: 50%, placebo: 15%). A kezelés folyamán az 52. hétig,

beleértve az 52. hetet is, a szekukinumabbal elért CDLQI-pontszám mindkét adagolási csoportban számszerűen felülmúlta az etanercept-csoportot (kis dózis: 60,6%, nagy dózis: 66,7%, etanercept: 44,4%). Közepesen súlyos – súlyos plakkos psoriasis A közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis felnőtteknél igazolt hatásossága, gyógyszerexpozíció válaszarány összefüggések, valamint azonos expozíciós szintek esetén a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegeknél hasonló betegséglefolyás, kórélettan és gyógyszerhatás alapján jelezték előre, hogy a szekukinumab hatásos lesz a közepesen súlyos gyermekkori plakkos psoriasis kezelésében. Továbbá a szekukinumab biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt elrendezésű, kétkaros, párhuzamos csoportos, multicentrikus III. fázisú vizsgálatban tanulmányozták 6 és <18 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisos betegeknél (ez alatt a következőt értették: PASI-pontszám ≥12, IGA mod 2011 pontszám ≥3, valamint a testfelszíni terület érintettsége ≥10%), akiknél szisztémás kezelés volt szükséges. A psoriasis 2. gyermekgyógyászati vizsgálatában 84 olyan beteget értékeltek, akik véletlen besorolás szerint kis dózisú szekukinumabot (75 mg-ot <50 kg testtömeg esetén vagy 150 mg-ot ≥50 kg testtömeg esetén) vagy nagy dózisú szekukinumabot (75 mg-ot <25 kg testtömeg esetén, 150 mg-ot ≥25 kg és 50 kg közötti testtömeg esetén, vagy 300 mg-ot ≥50 kg testtömeg esetén) kaptak a 0., 1., 2.,

1. és 4. héten, a továbbiakban pedig ugyanazt a dózist 4 hetenként. A betegek testtömeg és életkor

szerinti eloszlását a 9. táblázat mutatja be.

9. táblázat A betegek testtömeg és életkor szerinti eloszlása a psoriasis 2. gyermekgyógyászati

vizsgálatában

Alcsoportok Leírás Szekukinumab Szekukinumab Összesen

kis dózis nagy dózis

n = 42 n = 42 N = 84

Életkor 6–<12 év 17 16 33 ≥12–<18 év 25 26 51 Testtömeg <25 kg 4 4 8 ≥25–<50 kg 13 12 25 ≥50 kg 25 26 51

Az elsődleges kombinált végpontok a következők voltak: azon betegek aránya, akik PASI 75-választ és IGA mod 2011 „tiszta” vagy „majdnem tiszta” (0 vagy 1) választ adtak a 12. héten. A szekukinumab kis és nagy dózisának hatásossága is összehasonlítható volt, valamint statisztikailag jelentős javulást mutatott a historikus placebóhoz képest az elsődleges kombinált végpontokat illetően. A pozitív kezelési hatás becsült utólagos valószínűsége 100% volt. A betegeket 52 héten keresztül követték hatásosság tekintetében az első dózis után. A hatásosságot (amely alatt PASI 75-választ és IGA mod 2011 „tiszta” vagy „majdnem tiszta” [0 vagy 1] eredményt értettek) már a kiindulás utáni első viziten, a 2. héten megfigyelték, továbbá a 24 hétig nőtt és az

1. hétig fennmaradt azon betegek aránya, akik PASI 75-választ és IGA mod 2011 „tiszta” vagy

„majdnem tiszta” (0 vagy 1) választ értek el. A PASI 90 és a PASI 100 javulását is megfigyelték a

1. hétre, a 24 hétig növekedett és az 52. hétig fennmaradt (lásd 10. táblázat).

A kis dózis és a nagy dózis biztonságossági profilja hasonló és konzisztens volt a felnőtteknél megfigyelt biztonságossági profillal.

10. táblázat A klinikai válasz összefoglalása közepesen súlyos vagy súlyos gyermekgyógyászati

psoriasisban a 12. és a 52. héten (a psoriasis 2. gyermekgyógyászati vizsgálata)*

12. hét 52. hét

Szekukinuma Szekukinuma Szekukinuma Szekukinuma

b b b b

kis dózis nagy dózis kis dózis nagy dózis

A betegek száma 42 42 42 42 PASI 75-válasz n (%) 39 (92,9%) 39 (92,9%) 37 (88,1%) 38 (90,5%) IGA mod 2011 „tiszta” vagy 33 (78,6%) 35 (83,3%) 36 (85,7%) 35 (83,3%) „majdnem tiszta” válasz n (%) PASI 90-válasz n (%) 29 (69%) 32 (76,2%) 32 (76,2%) 35 (83,3%) PASI 100-válasz n (%) 25 (59,5%) 23 (54,8%) 22 (52,4%) 29 (69,0%)

• a hiányzó értékek kezeléséhez kipótolták a választ nem adók adatait

Ezek az eredmények a közepesen súlyos vagy súlyos gyermekkori plakkos psoriasisos populációban igazolták a fent említett prediktív feltevéseket a felnőtt betegek gyógyszerexpozíció válaszarány összefüggése alapján. A kis dózisú csoportban a betegek 50%-a ért el CDLQI 0 vagy 1 pontszámot a 12. héten, míg 70,7%-uk érte el ezt a 52. héten. A nagy dózisú csoportban a betegek 61,9%-a ért el CDLQI 0 vagy 1 pontszámot a 12. héten, míg 70,3%-uk érte el ezt a 52. héten. Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) Enthesitis-asszociált arthritis (ERA) vagy juvenilis arthritis psoriatica (JPsA) A szekukinumab hatásosságát és biztonságosságát 86 betegnél tanulmányozták egy 3 szakaszból álló, kettős vak, placebokontrollos, eseményvezérelt, randomizált III. fázisú vizsgálatban olyan 2–<18 éves betegeknél, akiknél a reumatológiai szervezetek nemzetközi ligája (International League of Associations for Rheumatology, ILAR) módosított JIA-besorolási kritériumai szerint aktív ERA-t vagy JPsA-t állapítottak meg. A vizsgálat része volt egy nyílt elrendezésű időszak (1. szakasz), amelyben mindegyik beteg szekukinumabot kapott a 12. hétig. A 12. héten JIA ACR 30 választ adó betegek továbbléptek a 2. szakaszban sorra kerülő kettős vak szakaszba, és 1:1 arányú randomizálás szerint vagy folytatták a szekukinumab-kezelést, vagy pedig placebokezelést kezdtek (randomizált megvonás) a 104. hétig, illetve betegségfellángolás bekövetkezéséig. Azok a betegek, akiknél fellángolás következett be, nyílt elrendezésű szekukinumab-kezelést kezdtek, ami a 104. hétig tartott (3. szakasz).

A JIA-s betegek a következő JIA-alcsoportokba tartoztak a vizsgálatba való belépéskor: 60,5% ERA és 39,5% JPsA, akik vagy elégtelenül reagáltak ≥1 betegségmódosító reumaellenes szerre (diseasemodifying antirheumatic drug, DMARD) és ≥1 nem-szteroid gyulladáscsökkentőre (non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID), vagy nem tolerálták azokat. Kiinduláskor a betegek 65,1%-ánál számoltak be MTX alkalmazásáról (63,5% [33/52] az ERA-s betegeknél és 67,6% [23/34] a JPsA-s betegeknél). Az 52 ERA-s betegből 12 főt kezeltek együttesen alkalmazott szulfaszalazinnal (23,1%) is. A kiinduláskor <50 kg testtömegű betegek (n=30) 75 mg-os dózist, az ≥50 kg testtömegű betegek (n=56) pedig 150 mg-os dózist kaptak. A kiindulási életkor 2 és 17 év között alakult: 3 beteg 2 és < 6 év közötti, 22 beteg 6 és < 12 év közötti, 61 beteg pedig 12 és < 18 év közötti volt. Kiinduláskor a juvenilis arthritis betegségaktivitását mérő JADAS-27 pontszám 15,1 volt (SD: 7,1). Az elsődleges végpont a randomizált megvonásos időszak (2. szakasz) során bekövetkező fellángolásig eltelt idő volt. A betegség fellángolását a következők szerint határozták meg: a hat JIA ACR válaszkritérium közül legalább három ≥30%-kal rosszabbodik, valamint a hat JIA ACR válaszkritérium közül legfeljebb egy javul ≥30%-kal, továbbá legalább kettő ízület aktív. Az 1. szakasz végén a 86-ból 75 betegnél (87,2%) mutatkozott JIA ACR 30 válasz; ők továbbléptek a vizsgálat 2. szakaszába. A vizsgálat igazolta, hogy a 2. szakasz során statisztikailag szignifikánsan meghosszabbodott a betegség fellángolásáig eltelt idő a szekukinumabbal kezelt betegeknél a placebóhoz képest, ezzel pedig elérte elsődleges végpontját. A fellángolás kockázata 72% volt a szekukinumabot kapó betegeknél a placebót kapó betegekhez viszonyítva a 2. szakasz során (relatív hazárd=0,28; 95%-os CI: 0,13–0,63, p<0,001) (2. ábra és 11. táblázat). A 2. szakaszban a placebocsoportban összesen 21 főnél (11 JPsA és 10 ERA), míg a szekukinumab-csoportban 10 betegnél (4 JPsA és 6 ERA) lépett fel fellángolás.

2. ábra A 2. szakasz során a betegség fellángolásáig eltelt idő Kaplan–Meier-becslése

A betegség fellángolásával érintett betegek aránya (%) Idő (napok) Szekukinumab ------ Placebo a 2. részben + Cenzorált A kockázatnak kitett betegek száma Szekukinumab 37 36 34 33 32 30 30 29 29 29 25 25 24 23 23 23 23 23 23 21 21 21 20 14 0 Placebo a

1. részben 38 38 32 29 28 25 22 21 21 21 20 20 19 19 19 18 18 16 16 15 15 15 15 10 0

11. táblázat A betegség fellángolásáig eltelt idő túlélési elemzése – 2. szakasz

Szekukinumab Placebo a

(N=37) 2. szakaszban

(N=38)

Fellángolásos események száma a 2. szakasz 10 (27,0) 21 (55,3)

végén, n (%)

Kaplan–Meier-becslés:

Medián, napokban (95%-os CI) NSZ (NSZ, NSZ) 453,0 (114,0, NSZ) Fellángolásmentes betegek aránya a 85,8 (69,2; 93,8) 60,1 (42,7; 73,7)

1. hónapban (95%-os CI)

Fellángolásmentes betegek aránya a 76,7 (58,7; 87,6) 54,3 (37,1; 68,7)

1. hónapban (95%-os CI)

Fellángolásmentes betegek aránya a 73,2 (54,6; 85,1) 42,9 (26,7; 58,1)

1. hónapban (95%-os CI)

Relatív hazárd placebóhoz képest: becslés 0,28 (0,13; 0,63)

(95%-os CI)

A rétegezett lograng-próba p-értéke <0,001**

Az elemzés során valamennyi olyan randomizált beteget figyelembe vették, aki legalább egy dózis vizsgálati készítményt kapott a 2. szakaszban. Szekukinumab: az összes olyan beteg, aki egyáltalán nem alkalmazott placebót. Placebo a

1. szakaszban: az összes olyan beteg, aki placebót kapott a 2. szakaszban és szekukinumabot kapott

más időszak(ok)ban. NSZ = nem számítható ki. ** = Statisztikailag szignifikáns 0,025-ös egyoldalú szignifikanciaszinten. A nyílt elrendezésű 1. szakasz során mindegyik beteg szekukinumabot kapott a 12. hétig. A 12. héten a gyermekek sorrendben 83,7%-a, 67,4%-a és 38,4%-a volt JIA ACR 50, 70 és 90 szerinti válaszadó (3. ábra). A szekukinumab hatása már a 1. héten kialakult. A 12. héten a JADAS-27 pontszám 4,64 volt (SD: 4,73) és a JADAS-27 átlagos csökkenése a kiinduláshoz képest –10,487 volt (SD: 7,23).

3. ábra JIA ACR 30/50/70/90 szerinti válasz a résztvevőknél a 12. hétig az 1. szakaszban*

A válaszadók százalékos aránya I dő (hetek) *a hiányzó értékek kezeléséhez kipótolták a választ nem adók adatait A 2–<6 éves korcsoport adataiból a vizsgálatba bevont 6 év alatti betegek alacsony száma miatt nem lehetett egyértelmű következtetéseket levonni.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén a születéstől a 6 évesnél fiatalabb életkorig eltekint a Cosentyx vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől plakkos psoriasisban és a születéstől a 2 évesnél fiatalabb életkorig krónikus idiopathiás arthritisben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A legtöbb megfigyelt farmakokinetikai tulajdonság hasonló plakkos psoriasisban, arthritis psoriaticában és spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegeknél. Gyermekek és serdülők Plakkos psoriasis A két gyermekgyógyászati vizsgálatban a közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisos betegeket (életkoruk 6 évestől kevesebb mint 18 évesig terjedt) az ajánlott gyermekgyógyászati adagolás szerint kezelték szekukinumabbal. A 24. héten a dinamikus egyensúlyi maradék koncentráció átlaga ± SD a ≥25 és <50 ttkg-os betegeknél 75 mg szekukinumab adagolása után 19,8±6,96 mikrogramm/ml volt (n=24), míg a ≥50 ttkg-os betegeknél 150 mg szekukinumab adagolása után 27,3 ± 10,1 mikrogramm/ml (n=36) volt. A dinamikus egyensúlyi maradék koncentráció átlaga ± SD a <25 ttkg-os betegeknél 75 mg dózis után (n=8) 32,6±10,8 mikrogramm/ml volt a 24. héten. Juvenilis idiopathiás arthritis Egy gyermekgyógyászati vizsgálatban az ERA-s és JPsA-s betegeket (életkoruk 2 évestől kevesebb mint 18 évesig terjedt) az ajánlott gyermekgyógyászati adagolás szerint kezelték szekukinumabbal. A

1. héten a dinamikus egyensúlyi mélyponti koncentráció átlaga ± SD az <50 kg-os betegeknél

25,2±5,45 mikrogramm/ml volt (n=10), míg az ≥50 kg-os betegeknél 27,9±9,57 mikrogramm/ml (n=19) volt. Felnőttek Felszívódás Egészséges önkénteseknél a folyékony formulában adott 300 mg-os egyszeri, subcutan dózis után a szekukinumab 43,2±10,4 mikrogramm/ml-es szérum-csúcskoncentrációt ért el az adagolást követő 2. és 14. nap között. A populációs farmakokinetikai analízis alapján a plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a 150 mg-os vagy a 300 mg-os egyszeri subcutan dózis adása után a szekukinumab sorrendben 13,7±4,8 mikrogramm/ml-es vagy 27,3±9,5 mikrogramm/ml-es szérumkoncentrációt ért el az adagolást követő 5. és 6. nap között. A populációs farmakokinetikai analízis alapján a kezdeti hetenkénti adagolás után az első hónap alatt a maximális koncentráció eléréséig eltelt idő 31 és 34 nap közé esett. Szimulált adatok alapján 150 mg vagy 300 mg subcutan adása után dinamikus egyensúlyi állapotban a csúcskoncentráció (Cmax,ss) sorrendben 27,6 mikrogramm/ml és 55,2 mikrogramm/ml volt. A populációs farmakokinetikai analízis arra utal, hogy a havonkénti adagolási rend mellett a dinamikus egyensúlyi állapot 20 hét után került elérésre. Az egyszeri adag utáni expozícióval összehasonlítva a populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a fenntartó kezelés alatt a havonkénti ismételt adagolást követően a betegeknél 2-szeresére emelkedett a szérum-csúcskoncentráció és a görbe alatti terület (AUC). A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a szekukinumab 73%-os átlagos abszolút biohasznosulással szívódott fel. A vizsgálatok során a számított abszolút biohasznosulás a 60–77%-os tartományba esett.

A szekukinumab biohasznosulása az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél egy populációs farmakokinetikai modell alapján 85%-os volt. Plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél 300 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben egyszeri subcutan beadását követően a szekukinumab szisztémás expozíciója hasonló volt a korábban két 150 mg-os injekcióval megfigyelthez. Eloszlás A plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél egyszeri intravénás adagolás után a terminális fázisban az átlagos eloszlási térfogat (Vz) 7,10–8,60 liter volt, ami arra utal, hogy a szekukinumab korlátozott mértékben oszlik meg a perifériás kompartmentekben. Biotranszformáció Az IgG-elimináció többsége folyadékfázis vagy receptormediált endocytosist követően intracellularis katabolizmuson keresztül történik. Elimináció A plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél egyszeri intravénás adagolás után az átlagos szisztémás clearance (CL) 0,13–0,36 l/nap volt. A populációs farmakokinetikai analízisben az átlagos szisztémás clearance a plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél 0,19 l/nap volt. A clearance-t nem befolyásolta a nemi hovatartozás. A clearance független volt a dózistól és az időtől. A populációs farmakokinetikai analízis alapján becsült átlagos eliminációs felezési idő 27 nap volt a plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél, ami 18 és 46 nap közé esett az intravénás alkalmazással psoriasisban végzett vizsgálatokban. Linearitás/nonlinearitás A plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a szekukinumab egyszeri és többszöri dózisainak farmakokinetikai tulajdonságait az 1×0,3 mg/ttkg és 3×10 mg/ttkg közé eső intravénás dózisokkal és 1×25 mg és többszöri 300 mg-os dózisok közé eső subcutan dózisokkal végzett különböző vizsgálatokban határozták meg. Az expozíció az összes adagolási rend mellett a dózissal arányos volt. Különleges betegcsoportok Vese- vagy májkárosodás Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegekkel nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok. Az intakt szekukinumab, egy IgG monoklonális antitest renalis eliminációja várhatóan alacsony, és kisebb jelentőségű. Az IgG-k elsősorban katabolizmus útján eliminálódnak, és a májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szekukinumab clearance-ét. A testtömeg hatása a farmakokinetikára A testtömeg emelkedésével nő a szekukinumab clearance és megoszlási térfogat értéke.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és reproduktív toxicitási, vagy szöveti keresztreaktivitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán (felnőtt vagy gyermekgyógyászati) vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A szekukinumab karcinogén potenciálját értékelő állatkísérleteket nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

trehalóz-dihidrát hisztidin hisztidin-hidroklorid-monohidrát metionin poliszorbát 80 injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető egyéb gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év Szükség esetén a Cosentyx egyszeri alkalommal legfeljebb 4 napig hűtőszekrényen kívül, szobahőmérsékleten, 30 °C alatt tárolható.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Cosentyx 75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben egy előretöltött, 0,5 ml-es szilikon bevonatú bróm-butil gumidugattyús üveg fecskendőben kerül forgalomba, amelyen egy 27G × ½″ rögzített tű van, merev sztirol-butadién gumi tűvédővel, egy polikarbonát automata biztonsági tűvédőben összeállítva. A Cosentyx 75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1 db előretöltött fecskendőt tartalmazó egységcsomagolásban és 3 (3 doboz 1 db előretöltött fecskendőt tartalmazó egységcsomagolás) előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kerül forgalomba. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Cosentyx 75 mg oldatos injekció az individuális alkalmazáshoz egy egyszer használatos előretöltött fecskendőben kerül forgalomba. A fecskendőt 20 perccel az injekció beadása előtt ki kell venni a hűtőszekrényből, hogy szobahőmérsékletűre melegedhessen. Az alkalmazás előtt javasolt az előretöltött fecskendő vizuális ellenőrzése. A folyadéknak tisztának kell lennie. A színe a színtelentől az enyhén sárgáig változhat. Egy kis légbuborékot is láthat, ami normális. Ne alkalmazza, ha a folyadék minden kétséget kizáróan látható részecskéket tartalmaz vagy zavaros, vagy egyértelműen barna. A betegtájékoztató az alkalmazást illetően részletes utasítást tartalmaz. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/14/980/012-13

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. január 15. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. szeptember 03.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Cosentyx 300 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Cosentyx 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 150 mg szekukinumabot tartalmaz 1 ml-es előretöltött fecskendőnként. Cosentyx 300 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 300 mg szekukinumabot tartalmaz 2 ml-es előretöltött fecskendőnként. Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 150 mg szekukinumabot tartalmaz 1 ml-es előretöltött injekciós tollanként. Cosentyx 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 300 mg szekukinumabot tartalmaz 2 ml-es előretöltött injekciós tollanként. A szekukinumab egy rekombináns, teljes egészében humán monoklonális antitest, amelyet kínaihörcsög-ovarium- (CHO) sejtvonalon állítanak elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció). Az oldat tiszta és színtelen vagy enyhén sárga.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőttkori plakkos psoriasis A Cosentyx a közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan felnőttek számára, akiknél szisztémás kezelés szükséges. Gyermekkori plakkos psoriasis A Cosentyx a közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott 6 éves kortól olyan gyermekek és serdülők számára, akiknél szisztémás kezelés szükséges.

Hidradenitis suppurativa (HS) A Cosentyx aktív, közepesen súlyos vagy súlyos hidradenitis suppurativa (acne inversa) kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akik nem megfelelően reagálnak a HS hagyományos szisztémás terápiájára (lásd 5.1 pont). Arthritis psoriatica A Cosentyx monoterápiában vagy metotrexáttal (MTX) kombinálva az aktív arthritis psoriatica kezelésére javallott felnőtt betegeknél, amikor a korábbi, a betegség lefolyását módosító reumaellenes szerekkel (DMARD) végzett kezelésre adott válaszreakció inadekvát volt (lásd 5.1 pont). Axialis spondyloarthritis (axSpA) Spondylitis ankylopoetica (AS, röntgen axialis sponyloarthritis) A Cosentyx olyan felnőtt betegek aktív spondylitis ankylopoeticájának kezelésére javallott, akik a szokásos kezelésre nem reagáltak megfelelően. Nem röntgen axialis spondyloarthritis (nr-axSpA) A Cosentyx a nem röntgen axialis spondyloarthritis aktív eseteinek kezelésére javallott a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerekre (NSAID) nem megfelelően reagáló felnőtteknél, akiknél a gyulladás objektív jelei állnak fenn a C-reaktív protein (CRP) emelkedett szintje alapján és/vagy mágneses rezonancia (MRI) vizsgálattal igazolható. Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) Enthesitis-asszociált arthritis (enthesitis-related arthritis, ERA) A monoterápiában vagy metotrexáttal (MTX) kombinációban alkalmazott Cosentyx aktív enthesisasszociált arthritis kezelésére javallott 6 éves kortól olyan betegek számára, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre vagy nem tolerálják azt (lásd 5.1 pont). Juvenilis arthritis psoriatica (juvenile psoriatic arthritis, JPsA) A monoterápiában vagy metotrexáttal (MTX) kombinációban alkalmazott Cosentyx aktív juvenilis arthritis psoriatica kezelésére javallott 6 éves kortól olyan betegek számára, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre vagy nem tolerálják azt (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Cosentyx olyan orvos vezetése és felügyelete alatt történő alkalmazásra való, aki jártas azoknak a betegségeknek a diagnosztizálásában és kezelésében, melyekben a Cosentyx javallott. Adagolás Felnőttkori plakkos psoriasis A javasolt dózis 300 mg szekukinumab subcutan injekcióban, bevezető adagolásként a 0., 1., 2., 3. és

1. héten, amit havonkénti fenntartó adagolás követ. A klinikai válasz alapján a 2 hetente akalmazott

300 mg-os fenntartó dózis további előnyöket biztosíthat a 90 kg-os vagy azt meghaladó testtömegű betegek számára. Minden 300 mg-os dózis egy 300 mg-os subcutan injekcióval vagy két 150 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra. Gyermekkori plakkos psoriasis (serdülőknél és gyermekeknél 6 éves kortól) A javasolt dózis a testtömegtől függ (1. táblázat) és subcutan injekcióban alkalmazzák, bevezető adagolásként a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonkénti fenntartó adagolás követ. Minden 75 mg-os dózis egy 75 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra. Minden 150 mg-os dózis egy 150 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra. Minden 300 mg-os dózis egy 300 mg-os subcutan injekcióval vagy kettő 150 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra.

1. táblázat Javasolt dózis gyermekkori plakkos psoriasis esetében

Testtömeg az adagolás idején	Javasolt dózis
<25 kg	75 mg
25 – <50 kg	75 mg
≥50 kg	150 mg (*megemelhető 300 mg-ra)

*Egyes betegeknél további előnyökkel járhat a magasabb dózis. A 150 mg-os és 300 mg-os oldatos injekció előretöltött fecskendő és előretöltött toll alkalmazása nem javallott az 50 kg-nál kisebb testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél. A Cosentyx más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető egyéni kezelési igénytől függően. Hidradenitis suppurativa (HS) A javasolt kezdő dózis a 0., 1., 2., 3. és 4. héten 300 mg szekukinumab subcutan injekcióban, melyet havonkénti fenntartó adagolás követ. A klinikai válasz alapján a fenntartó dózis felemelhető 2 hetenként 300 mg-ra. A 300 mg-os dózisok egy 300 mg-os subcutan injekcióval vagy két 150 mg-os subcutan injekcióval kerülnek beadásra. Arthritis psoriatica Egyidejűleg fennálló, közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasissal érintett betegek esetében a plakkos psoriasisos felnőttekre vonatkozó ajánlás az irányadó. Azoknál a betegeknél, akik inadekvát választ adtak az anti-TNF-alfa-kezelésre (inadequate responders

• IR), a javasolt kezdő dózis a 0., 1., 2., 3. és 4. héten 300 mg subcutan injekcióban, melyet

havonkénti fenntartó adagolás követ. Minden 300 mg-os dózis egy 300 mg-os subcutan injekcióval vagy két 150 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra. A többi betegnél a javasolt kezdő dózis a 0., 1., 2., 3. és 4. héten 150 mg subcutan injekcióban, melyet havonkénti fenntartó adagolás követ. A kezelésre adott klinikai válaszreakció alapján a dózis 300 mg-ra emelhető. Axialis spondyloarthritis (axSpA) Spondylitis ankylopoetica (AS, röntgen axialis sponyloarthritis) A javasolt kezdő dózis a 0., 1., 2., 3. és 4 héten 150 mg subcutan injekcióban, melyet havonkénti fenntartó adagolás követ. A kezelésre adott klinikai válaszreakció alapján a dózis 300 mg-ra emelhető. Minden 300 mg-os dózis egy 300 mg-os subcutan injekcióval vagy két 150 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra. Nem röntgen axialis spondyloarthritis (nr-axSpA) A javasolt kezdő dózis a 0., 1., 2., 3. és 4. héten 150 mg subcutan injekcióban, melyet havonta fenntartó adagolás követ. Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) Enthesitis-asszociált arthritis (ERA) vagy juvenilis arthritis psoriatica (JPsA) A javasolt dózis a testtömegtől függ (2. táblázat), és subcutan injekcióban alkalmazzák a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonkénti fenntartó adagolás követ. Minden 75 mg-os dózis egy 75 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra. Minden 150 mg-os dózis egy 150 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra.

2. táblázat Javasolt dózis juvenilis idiopathiás arthritis esetében

Testtömeg az adagolás idején	Javasolt dózis
<50 kg	75 mg
≥50 kg	150 mg

A 150 mg-os és 300 mg-os oldatos injekció előretöltött fecskendő és előretöltött toll alkalmazása nem javallott az 50 kg-nál kisebb testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél. A Cosentyx más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető egyéni kezelési igénytől függően. A fenti indikációkban rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válaszreakció rendszerint 16 hetes kezelés alatt kialakul. A kezelés abbahagyása mérlegelendő azoknál a betegeknél, akik 16 hetes kezelés alatt nem mutattak válaszreakciót. A kezdeti részleges válaszreakciót mutató betegek egy részénél a kezelés 16 hét utáni folytatásakor további javulás mutatkozhat. Különleges betegcsoportok Idősek (65 évesek és idősebbek) A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás vagy májkárosodás A Cosentyx-et ezekben a betegpopulációkban nem vizsgálták. Az adagolásra vonatkozóan nincs ajánlás. Gyermekek és serdülők A Cosentyx biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb, plakkos psoriasisban, valamint a juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) ERA és JPsA formáiban szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. A Cosentyx biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében egyéb indikációkban nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Cosentyx subcutan injekcióként kerül beadásra. Ha lehetséges, kerülni kell az injekció psoriasisos bőrterületekre történő beadását. A fecskendőt vagy injekciós tollat nem szabad felrázni. A subcutan injekciózási technika megfelelő oktatása után a beteg beadhatja saját magának, vagy beadhatja a gondozását végző egészségügyi szakember a Cosentyx-injekciót, ha az orvos úgy dönt, hogy az megfelelő. Ugyanakkor az orvosnak gondoskodnia kell a betegek megfelelő követéséről. A betegeket, vagy a gondozásukat végző egészségügyi szakembereket meg kell tanítani arra, hogy a betegtájékoztatóban található utasításoknak megfelelően a Cosentyx teljes mennyiségét fecskendezzék be. A betegtájékoztató a beadást illetően minden részletre kiterjedő utasítást tartalmaz.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Klinikailag fontos, aktív fertőzés, pl. aktív tuberculosis (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Fertőzések A szekukinumab potenciálisan növeli a fertőzések kockázatát. A forgalomba hozatalt követően súlyos fertőzéseket figyeltek meg szekukinumab-kezelésben részesülő betegeknél. Elővigyázatosság szükséges, amikor a szekukinumab alkalmazását olyan betegeknél mérlegelik, akiknek krónikus fertőzésük van, vagy az anamnézisükben recurrens fertőzés szerepel. A betegeket meg kell tanítani arra, hogy kérjenek orvosi segítséget, ha fertőzésre utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek. Ha egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, a beteget szorosan monitorozni kell, és a szekukinumabot a fertőzés elmúlásáig nem szabad alkalmazni. A klinikai vizsgálatokban a szekukinumabot kapó betegeknél fertőzéseket figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Ezek többsége enyhe vagy közepesen súlyos felső légúti fertőzés volt, mint például a nasopharyngitis, és nem tették szükségessé a kezelés abbahagyását. A psoriasis klinikai vizsgálatokban a szekukinumab hatásmechanizmusával összefüggő, nem súlyos mucocutan candida-fertőzésekről gyakrabban számoltak be a szekukinumab, mint a placebo esetén (3,55/100 betegév a 300 mg szekukinumab, versus 1,00/100 betegév a placebo esetén) (lásd 4.8 pont). Tuberculosis Szekukinumabbal kezelt betegeknél tuberculosisról számoltak be (amely lehet aktív és/vagy reaktiválódó, látens betegség). A szekukinumab-kezelés megkezdése előtt meg kell vizsgálni, nem álle fenn a betegnél tuberculosis fertőzés. A szekukinumabot nem szabad aktív tuberculosisban szenvedő betegeknek adni (lásd 4.3 pont). A látens tuberculosisban szenvedő betegeknél a szekukinumabkezelés elkezdése előtt tuberculosis elleni kezelés indítása mérlegelendő a klinikai irányelvek szerinti. A szekukinumabbal kezelt betegeknél az aktív tuberculosis jeleit és tüneteit monitorozni kell. Gyulladásos bélbetegség (beleértve a Crohn-betegséget és a colitis ulcerosát) A gyulladásos bélbetegség új eseteiről vagy exacerbatióiról számoltak be szekukinumab-kezelés mellett (lásd 4.8 pont). A szekukinumab nem javasolt gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél. Amennyiben a betegnél gyulladásos bélbetegségre utaló jelek és tünetek alakulnak ki, vagy súlyosbodik a már fennálló gyulladásos bélbetegség, abba kell hagyni a szekukinumab alkalmazását és meg kell kezdeni a megfelelő orvosi kezelést. Túlérzékenységi reakciók A szekukinumabot kapó betegeknél anaphylaxiás reakciók és angiooedema ritka eseteit figyelték meg. Ha anaphylaxiás reakció, angiooedema vagy egyéb súlyos allergiás reakciók jelentkeznek, akkor a szekukinumab alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Latexérzékeny egyének – Csak a Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben és a 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban készítmények esetében A Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben és a Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban eltávolítható tűvédő kupakja természetes gumi/latex-származékot tartalmaz. A mai napig természetes gumit/latexet nem mutattak ki az eltávolítható tűvédő kupakban. Mindazonáltal a Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben és a Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban latexérzékeny egyéneknél történő alkalmazását nem vizsgálták, és ezért fennáll a túlérzékenységi reakciók potenciális kockázata, ami nem zárható ki teljesen.

Védőoltások Élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat nem szabad a szekukinumabbal egyidejűleg alkalmazni. A szekukinumabot kapó betegek kaphatnak egyidejűleg inaktivált vagy nem élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat. Egy meningococcus- és inaktivált influenza-vakcináció után végzett vizsgálatban a 150 mg szekukinumabbal kezelt egészséges önkéntesek és a placebóval kezeltek hasonló aránya volt képes a meningococcus- és az influenza-vakcinákra adott, legalább 4-szeres antitesttiter-emelkedéssel járó, adekvát immunválasz kialakítására. Az adatok arra utalnak, hogy a szekukinumab nem nyomja el a meningococcus- és az influenza-vakcinákra adott humoralis immunválaszt. A Cosentyx-terápia megkezdése előtt javasolt, hogy a gyermekek és serdülők kapják meg az életkoruknak megfelelő védőoltásokat az aktuális immunizálási irányelvek szerint. Egyidejű immunszuppresszív kezelés A pikkelysömörben végzett vizsgálatokban az immunszuppresszánsokkal, köztük a biológiai terápiákkal vagy fototerápiával kombinált szekukinumab biztonságosságát és hatásosságát nem értékelték. A szekukinumabot metotrexáttal (MTX), szulfaszalazinnal és/vagy kortikoszteroidokkal adták egyidejűleg arthritises vizsgálatokban (beleértve az arthritis psoriaticában és spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegeket is). Elővigyázatosság szükséges, amikor más immunszupresszánsok és a szekukinumab egyidejű alkalmazását mérlegelik (lásd még 4.5 pont). A hepatitis B reaktiválódása Szekukinumabbal kezelt betegeknél előfordulhat a hepatitis B vírus reaktiválódása. Az immunszupresszánsokra vonatkozó klinikai irányelveknek megfelelően a szekukinumab-kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni a betegek kivizsgálását arra vonatkozóan, hogy nem HBVfertőzöttek-e. Azoknál a betegeknél, akiknél a szerológiai vizsgálat HBV-re pozitív eredményt ad, a szekukinumab-kezelés során monitorozni kell a HBV-reaktiválódásra utaló klinikai és laboratóriumi jeleket. Ha a HBV reaktiválódik a szekukinumab-kezelés alatt, meg kell fontolni a kezelés leállítását, és a betegeket a klinikai irányelvek szerint kell kezelni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat nem szabad a szekukinumabbal egyidejűleg alkalmazni (lásd még 4.4 pont). Egy plakkos psoriasisban szenvedő felnőtteknél végzett vizsgálatban nem észleltek kölcsönhatásokat a szekukinumab és a midazolám (CYP3A4-szubsztrát) között. Nem észleltek kölcsönhatásokat, amikor az arthritises vizsgálatokban a szekukinumabot metotrexáttal (MTX) és/vagy kortikoszteroidokkal adták egyidejűleg (beleértve az arthritis psoriaticában és axialis spondyloarthritisben szenvedő betegeket is).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes életkorú nők Fogamzóképes életkorú nőknek a kezelés alatt és legalább 20 hétig a kezelés után hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.

Terhesség. Terhes nők körében történt alkalmazásra nincs megfelelő adat a szekukinumab tekintetében. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitásra vonatkozóan (lásd 5.3 pont). A Cosentyx alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a szekukinumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az immunglobulinok kiválasztódnak a humán anyatejbe, és nem ismert, hogy a lenyelést követően a szekukinumab felszívódik-e szisztémásan. A szoptatott csecsemőknél a szekukinumab esetlegesen fellépő mellékhatásai miatt el kell dönteni, hogy a kezelés alatt és legalább 20 hétig a kezelés után a szoptatást függesztik-e fel, vagy megszakítják a Cosentyx-kezelést – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve. Termékenység A szekukinumab humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a fertilitás tekintetében.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Cosentyx nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a felső légúti fertőzések (17,1%) (leggyakrabban nasopharyngitis, rhinitis). A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások (3. táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül amellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden egyes mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A vak és nyílt elrendezésű, különböző indikációkban (plakkos psoriasis, arthritis psoriatica, axialis spondyloarthritis, hidradenitis suppurativa és egyéb autoimmun betegségek) végzett klinikai vizsgálatokban több mint 20 000 beteget kezeltek szekukinumabbal, ami 34 908 betegévnyi expozíciót jelent. Közülük több mint 14 000 beteg kapott legalább egy évig szekukinumabot. A szekukinumab biztonságossági profilja az indikációk között megegyezik.

1)

3. táblázat A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások

felsorolása

Szervrendszeri Gyakoriság Mellékhatás

kategóriák

Fertőző betegségek és Nagyon felső légúti fertőzések parazitafertőzések gyakori Gyakori oralis herpes Nem gyakori oralis candidiasis otitis externa alsó légúti fertőzés tinea pedis Nem ismert nyálkahártya és bőr candidiasis (beleértve a nyelőcső candidiasist is) Vérképzőszervi és Nem gyakori neutropenia nyirokrendszeri betegségek és tünetek Immunrendszeri Ritka anaphylaxiás reakciók betegségek és tünetek angiooedema Idegrendszeri Gyakori fejfájás betegségek és tünetek Szembetegségek és Nem gyakori kötőhártyagyulladás szemészeti tünetek Légzőrendszeri, Gyakori rhinorrhoea mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Gyakori hasmenés betegségek és tünetek hányinger Nem gyakori gyulladásos bélbetegség A bőr és a bőr alatti Gyakori ekcéma szövet betegségei és Nem gyakori urticaria tünetei dyshidrotikus ekcéma 2) Ritka exfoliatív dermatitis vasculitis túlérzékenységi reakció miatt Nem ismert pyoderma gangrenosum Általános tünetek, az Gyakori fáradtság alkalmazás helyén fellépő reakciók 1) A plakkos psoriasisban, arthritis psoriaticában, spondylitis ankylopoeticában, nem röntgen axialis spondyloarthritisben és hidradenitis suppurativában végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatokban (III. fázisú) a betegek legfeljebb 12 hétig (psoriasis) vagy 16 hétig (arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, nem röntgen axialis spondyloarthritis és hidradenitis suppurativa) 300 mg-os, 150 mg-os, 75 mg-os kezelést vagy placebót kaptak. 2) Esetekről számoltak be psoriasisos betegeknél Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések A plakkos psoriasisban végzett klinikai vizsgálatok placebokontrollos periódusában (összesen 1382 beteget kezeltek szekukinumabbal, és 694 beteget kezeltek placebóval legfeljebb 12 hétig) fertőzésekről számoltak be a szekukinumabbal kezelt betegek 28,7%-ánál, szemben a placebóval kezelt betegek 18,9%-ával. A fertőzések többsége nem súlyos, valamint enyhe vagy közepesen súlyos felső légúti fertőzések voltak, mint például a nasopharyngitis, amelyek nem tették szükségessé a kezelés abbahagyását. A hatásmechanizmusból következően gyakoribbá vált a nyálkahártya- vagy a cutan candidiasis, de az esetek enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, nem komolyak, a standard

kezelésre reagáltak, és nem tették szükségessé a kezelés abbahagyását. Súlyos fertőzések a szekukinumabbal kezelt betegek 0,14%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,3%-ánál alakultak ki (lásd 4.4 pont). A teljes kezelési időszak alatt (összesen 3430 beteget, a betegek többségét kezelték szekukinumabbal legfeljebb 52. hétig) fertőzésekről a szekukinumabbal kezelt betegek 47,5%-ánál számoltak be (0,9, követési betegévenként). Súlyos fertőzésekről a szekukinumabbal kezelt betegek 1,2%-ánál számoltak be (0,015, követési betegévenként). Az arthritis psoriaticában és axialis spondyloarthritisben (spondylitis ankylopoeticában és nem röntgen axialis spondyloarthritisben) végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelt infekciók aránya hasonló volt a psoriasisban végzett vizsgálatokban megfigyelthez. A hidradenitis suppurativában szenvedő betegek fogékonyabbak a fertőzésekre. Az érintett betegekkel végzett klinikai vizsgálatok placebokontrollos időszakában (összesen 721 beteget kezeltek szekukinumabbal és 363 beteget kezeltek placebóval 16 hétig terjedően) a fertőzések száma számszerűen magasabb volt a psoriasis vizsgálataiban megfigyeltekhez képest (a szekukinumabbal kezelt betegek 30,7%-ánál, illetve a placebóval kezelt betegek 31,7%-ánál). Többségük nem volt súlyos, hanem enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és nem igényelték a kezelés felfüggesztését vagy megszakítását. Neutropenia Psoriasisban szenvedő betegekkel végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban neutropeniát gyakrabban figyeltek meg a szekukinumab, mint a placebo mellett, de a legtöbb eset enyhe, átmeneti jellegű és 9 reverzíbilis volt. 1,0–0,5×10 /l-es neutropeniát (CTCAE 3. fokozatú) jelentettek 3430, szekukinumabot kapó beteg közül 18-nál (0,5%), és a 18 eset közül 15-nél nem volt dózisfüggőség és nem volt időbeli összefüggés az infekciókkal. Még súlyosabb neutropenia esetekről nem számoltak be. A fennmaradó 3 esetben a hagyományos kezelésre a szokásos módon reagáló, és a szekukinumab abbahagyását nem szükségessé tevő, nem súlyos fertőzesekről számoltak be. A neutropenia gyakorisága arthritis psoriaticában, axialis spondyloarthritisben (spondylitis ankylopoeticában és nem röntgen axialis spondyloarthritisben) és hidradenitis suppurativában a psoriasisban észlelthez hasonló volt. Neutropenia (CTCAE 4. fokozat) ritka eseteiről számoltak be. Immunogenitás Psoriasisban, arthritis psoriaticában, axialis spondyloarthritisben (spondylitis ankylopoeticában és nem röntgen axialis spondyloarthritisben) és hidradenitis suppurativában végzett klinikai vizsgálatokban a legfeljebb 52. hetes kezelés alatt a szekukinumabbal kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál alakultak ki szekukinumab-ellenes antitestek. A kezelés hatására kialakuló gyógyszerellenes antitestek megközelítőleg fele neutralizáló volt, de ez nem járt a hatásosság elvesztésével vagy farmakokinetikai rendellenességgel. Gyermekek és serdülők Nemkívánatos hatások gyermekkori plakkos psoriasisos betegeknél 6 éves kortól A szekukinumab biztonságosságát két, III. fázisú vizsgálatban értékelték gyermekkori plakkos psoriasis esetén. Az első vizsgálat (1. gyermekgyógyászati vizsgálat) kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt 162 súlyos plakkos psoriasisos beteg részvételével, akik betöltötték a 6. életévüket, de még nem érték el a 18 éves kort. A második vizsgálat (2. gyermekgyógyászati vizsgálat) egy nyílt elrendezésű vizsgálat 84 közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisos beteg részvételével, akik betöltötték a 6. életévüket, de még nem érték el a 18 éves kort. Az ebben a két vizsgálatban jelentett biztonságossági profil konzisztens volt a felnőtt plakkos psoriasisos betegeknél jelentett biztonságossági profillal.

Nemkívánatos hatások JIA-val érintett gyermek- és serdülő korú betegeknél A szekukinumab biztonságosságát egy olyan III. fázisú vizsgálatban is értékelték, amelyben 86, a juvenilis idiopathiás arthritis ERA és JPsA típusával érintett, legalább 2 éves és 18 évesnél fiatalabb beteg vett részt. Az ebben a vizsgálatban jelentett biztonságossági profil megegyezett a felnőtt betegeknél jelentett biztonságossági profillal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatokban legfeljebb 30 mg/ttkg-os dózisokat (megközelítőleg 2000–3000 mg) adtak intravénásan dóziskorlátozó toxicitás nélkül. Túladagolás esetén a betegeknél a mellékhatások okozta valamennyi jel és tünet monitorozása, valamint megfelelő tüneti kezelés azonnali elkezdése javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-inhibitorok, ATC-kód: L04AC10 Hatásmechanizmus A szekukinumab egy teljes egészében humán IgG1/κ monoklonális antitest, ami szelektíven kötődik és neutralizálja az interleukin-17A (IL-17A) proinflammatorikus cytokint. A szekukinumab célpontja az IL-17A, így gátolja annak kölcsönhatását az IL-17 receptorral, ami különböző sejttípusokon, köztük a keratinocytákon is expresszálódik. Ennek eredményeként a szekukinumab gátolja a proinflammatorikus cytokinek, chemokinek és szövetkárosodást kísérő mediátorok felszabadulását, és csökkenti az IL-17A-mediált folyamatok részvételét az autoimmun és gyulladásos betegségekben. A szekukinumab klinikailag releváns szintek mellett eléri a bőrt, és csökkenti a lokális gyulladásos markerek szintjét. A kezelés közvetlen következményeként a szekukinumab csökkenti a plakkos psoriasis léziókban lévő erythemát, megvastagodást és hámlást. Az IL-17A egy természetesen előforduló cytokin, amely részt vesz a normál gyulladásos- és immunválaszban. Az IL-17A fontos szerepet játszik a plakkos psoriasis, a hidradenitis suppurativa, az arthritis psoriatica és az axialis spondyloarthritis (spondylitis ankylopoetica és nem röntgen axialis spondyloarthritis) pathogenesisében, és a plakkos psoriasisban szenvedő betegek léziót nem mutató bőrterületeihez képest a lézót mutató bőrterületekben, valamint az arthritis psoriaticában szenvedő betegek synovialis szöveteiben up-regulált állapotban van. Az IL-17A szintén up-regulálódik a hidradenitis suppurativás elváltozásokban, az érintett betegeknél pedig az IL-17A szérumszintjének emelkedését figyelték meg. Az IL-17-termelő sejtek gyakorisága szintén lényegesen magasabb volt a spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek csigolyák közötti kisízületeinek subchondralis csontvelőjében. Ezen kívül az IL-17A-termelő limfociták számának emelkedését is észlelték nem röntgen axialis spondyloarthritises betegeknél. Az IL-17A gátlása igazoltan hatásosnak bizonyult a spondylitis ankylopoetica kezelésében, ami megalapozta, hogy ez a citokin fontos szerepet tölt be az axialis spondyloarthritisben.

Farmakodinámiás hatások Az IL-17A teljes szérumszintje (szabad és szekukinumabhoz kötött IL-17A) a szekukinumabot kapó betegeknél kezdetben emelkedett. Ezt a szekukinumabhoz kötött IL-17A csökkent clearance-e miatt egy lassú csökkenés követi, ami arra utal, hogy a szekukinumab szelektíven kötődik a szabad IL-17A-hoz, ami fontos szerepet játszik a plakkos psoriasis pathogenesisében. A szekukinumabbal végzett egyik vizsgálatban az infiltráló epidermalis neutrophilek száma és a különböző, neutrophilekkel összefüggő markerek, melyek mennyisége magasabb a plakkos psoriasisban szenvedő betegek léziót mutató bőrterületeiben, egy- vagy kéthetes kezelés után jelentősen csökkent. Kimutatták, hogy a szekukinumab (1–2 hetes kezelés után) csökkenti a C-reaktív protein – egy gyulladásos marker – szintjét. Klinikai hatásosság és biztonságosság Plakkos psoriasis felnőtteknél A szekukinumab biztonságosságát és hatásosságát négy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban értékelték olyan, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél, akik fototerápiára vagy szisztémás kezelésre vártak [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. A 150 mg és 300 mg szekukinumab hatásosságát és biztonságosságát vagy placebóval vagy etanercepttel szemben értékelték. Emellett egy vizsgálat a krónikus terápiás rezsimet és a „szükség szerinti ismételt kezelés” rezsimet hasonlította össze [SCULPTURE]. A placebokontrollos vizsgálatokba bevont 2403 beteg 79%-a nem kapott korábban biológiai kezelést, 45%-ánál sikertelen volt a nem biológiai kezelés, és 8%-ánál sikertelen volt a biológiai kezelés (6%-nál volt sikertelen az anti-TNF, és 2%-nál volt sikertelen az anti-p40). A III. fázisú vizsgálatokban a betegek megközelítőleg 15–25%-ának volt a vizsgálat megkezdésekor arthritis psoriaticája. A Psoriasis 1 vizsgálatban (ERASURE) 738 beteget értékeltek. A szekukinumab-karra randomizált betegek 150 mg-os vagy 300 mg-os dózisokat kaptak a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett. A Psoriasis 2 vizsgálatban (FIXTURE) 1306 beteget értékeltek. A szekukinumab-karra randomizált betegek 150 mg-os vagy 300 mg-os dózisokat kaptak a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett. Az etanerceptre randomizált betegek 50 mg-os dózisokat kaptak hetente kétszer 12 hétig, amit heti 50 mg követett. Mind az 1. vizsgálatban, mind a 2. vizsgálatban azok a placebókarra randomizált betegek, akik a 12. héten nem reagáltak a kezelésre, keresztezett elrendezésben szekukinumabot kaptak (vagy 150 mg-ot vagy 300 mg-ot) a 12., a 13., a 14. és a

1. héten, amit a 16. héttől kezdve minden hónapban ugyanez a dózis követett. A vizsgálati kezelés

első alkalmazása után minden beteget 52 hétig követtek. A Psoriasis 3 vizsgálatban (FEATURE) 12 hetes kezelés után 177, előretöltött fecskendőt alkalmazó beteget vizsgáltak a placebóhoz képest, hogy értékeljék a szekukinumab előretöltött fecskendőben, öninjekciózás útján történő beadásának biztonságosságát, tolerálhatóságát és alkalmazhatóságát. A Psoriasis 4 vizsgálatban (JUNCTURE) 12 hetes kezelés után 182, előretöltött injekciós tollat alkalmazó beteget vizsgáltak a placebóhoz képest, hogy értékeljék a szekukinumab előretöltött tollból, öninjekciózás útján történő beadásának biztonságosságát, tolerálhatóságát és alkalmazhatóságát. Mind a 3. vizsgálatban, mind a 4. vizsgálatban a szekukinumab-karra randomizált betegek 150 mg-os vagy 300 mg-os dózisokat kaptak a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett. A betegeket placebókarra is randomizálták, amit a 0., 1., 2., 3. és 4. héten kaptak, amit havonta ugyanez a dózis követett. A Psoriasis 5 vizsgálatban (SCULPTURE) 966 beteget értékeltek. Minden beteg 150 mg-os vagy 300 mg-os szekukinumab-dózisokat kapott a 0., 1., 2., 3., 4., 8. és 12. héten, majd vagy a 12. héten kezdődő, azonos dózisú, havonkénti fenntartó rezsimre, vagy az azonos dózisú, „szükség szerinti ismételt kezelés” rezsimre randomizálták őket. A „szükség szerinti ismételt kezelésre” randomizált

betegek nem értek el adekvát válaszreakció fennmaradást, ezért a fix, havonkénti fenntartó rezsim javasolt. Az elsődleges összetett végpont a placebo- és az aktív kontrollos vizsgálatokban a placebóhoz képest a PASI 75-választ (Psoriasis Area and Severity Index, PASI – psoriasisos terület és súlyossági index 75%-os javulása) és az IGA mod 2011 „tiszta bőr” vagy „majdnem tiszta bőr” választ (Investigator Global Assessment, IGA – a vizsgálatot végző teljes körű értékelése) a 12. héten elérő betegek aránya volt (lásd 4. és 5. táblázat). A 300 mg-os dózis minden vizsgálatban javította a bőr tisztulását, különösen a „tiszta” vagy „majdnem tiszta” bőrre vonatkozón, a PASI 90-, PASI 100- és IGA mod 2011 0 vagy 1 válasz hatásossági végpontok esetén 16. héten észlelhető csúcshatással, ezért ez a dózis javasolt.

4. táblázat A PASI 50/75/90/100- és az IGA⃰ mod 2011 „tiszta” vagy „majdnem tiszta” klinikai

válaszreakció a psoriasis 1., 3. és 4. vizsgálatokban (ERASURE, FEATURE és

JUNCTURE)

12. hét 16. hét 52. hét

Placebo 150 mg 300 mg 150 mg 300 mg 150 mg 300 mg

1. vizsgálat

A betegek száma 246 244 245 244 245 244 245 PASI 50-válasz n (%) 22 203 222 212 224 187 207 (8,9%) (83,5%) (90,6%) (87,2%) (91,4%) (77%) (84,5%) PASI 75-válasz n (%) 11 174 200 188 211 146 182 (4,5%) (71,6%)** (81,6%)** (77,4%) (86,1%) (60,1%) (74,3%) PASI 90-válasz n (%) 3 (1,2%) 95 145 130 171 88 147 (39,1%)** (59,2%)** (53,5%) (69,8%) (36,2%) (60,0%) PASI 100-válasz n (%) 2 (0,8%) 31 70 51 102 49 96 (12,8%) (28,6%) (21,0%) (41,6%) (20,2%) (39,2%) IGA mod 2011 „tiszta” 6 125 160 142 180 101 148 vagy „majdnem tiszta” (2,40%) (51,2%)** (65,3%)** (58,2%) (73,5%) (41,4%) (60,4%) válasz n (%)

3. vizsgálat

A betegek száma 59 59 58 - - - - PASI 50-válasz n (%) 3 (5,1%) 51 51 - - - - (86,4%) (87,9%) PASI 75-válasz n (%) 0 (0,0%) 41 44 - - - - (69,5%)** (75,9%)** PASI 90-válasz n (%) 0 (0,0%) 27 35 - - - - (45,8%) (60,3%) PASI 100-válasz n (%) 0 (0,0%) 5 25 - - - - (8,5%) (43,1%) IGA mod 2011 „tiszta” 0 (0,0%) 31 40 - - - vagy „majdnem tiszta” (52,5%)** (69,0%)** válasz n (%)

4. vizsgálat

A betegek száma 61 60 60 - - - - PASI 50-válasz n (%) 5 (8,2%) 48 58 - - - - (80,0%) (96,7%) PASI 75-válasz n (%) 2 (3,3%) 43 52 - - - - (71,7%)** (86,7%)** PASI 90-válasz n (%) 0 (0,0%) 24 33 - - - - (40,0%) (55,0%) PASI 100-válasz n (%) 0 (0,0%) 10 16 - - - - (16,7%) (26,7%) IGA mod 2011 „tiszta” 0 (0,0%) 32 44 - - - vagy „majdnem tiszta” (53,3%)** (73,3%)** válasz n (%)

• Az IGA mod 2011egy 5 kategóriát tartalmazó skála, ahol a „0 = tiszta”, „1 = majdnem tiszta”, „2 =

enyhe”, „3 = közepesen súlyos” vagy „4 = súlyos”, ami az induratióra, az erythemára, valamint a hámlásra fókuszálva az orvos összesített értékelését mutatja a psoriasis súlyosságát illetően. A „tiszta” vagy „majdnem tiszta” terápiás siker esetén nincs a psoriasisra utaló jel vagy a lézió színe normális vagy rózsaszín, a plakk nem megvastagodott, és nincs vagy minimális a fokális hámlás. ** A p-értékek a placebóhoz képest kerülnek megadásra, és multiplicitásra vannak korrigálva: p <0,0001.

5. táblázat A klinikai válaszreakció összefoglalása a psoriasis 2 vizsgálatban (FIXTURE)

12. hét 16. hét 52. hét

Placebo 150 mg 300 mg Etanercept 150 mg 300 mg Etanercept 150 mg 300 mg Etanercept

A betegek 324 327 323 323 327 323 323 327 323 323 száma PASI 50- 49 266 296 226 290 302 257 (79,6%) 249 274 234 (72,4%) válasz n (%) (15,1%) (81,3%) (91,6%) (70,0%) (88,7%) (93,5%) (76,1%) (84,8%) PASI 75- 16 219 249 142 247 280 189 (58,5%) 215 254 179 (55,4%) válasz n (%) (4,9%) (67,0%) (77,1%) (44,0%) (75,5%) (86,7%) (65,7%) (78,6%) ** ** PASI 90- 5 (1,5%) 137 175 67 (20,7%) 176 234 101 (31,3%) 147 210 108 (33,4%) válasz n (%) (41,9%) (54,2%) (53,8%) (72,4%) (45,0%) (65,0%) PASI 100- 0 (0%) 47 78 14 (4,3%) 84 119 24 (7,4%) 65 117 32 (9,9%) válasz n (%) (14,4%) (24,1%) (25,7%) (36,8%) (19,9%) (36,2%) IGA mod 20 9 (2,8%) 167 202 88 (27,2%) 200 244 127 (39,3%) 168 219 120 (37,2%) 11 „tiszta” (51,1%) (62,5%) (61,2%) (75,5%) (51,4%) (67,8%) vagy ** ** „majdnem tiszta” válasz n (%) ** p-érték versus etanercept: p = 0,0250 Egy további, psoriasisban végzett vizsgálatban (CLEAR) 676 beteget értékeltek. A 300 mg szekukinumab teljesítette az elsődleges és a másodlagos végpontokat, szuperioritást mutatott az usztekinumabbal szemben a 16. héten mért a PASI 90-válasz (elsődleges végpont), a 4. héten a PASI 75-válasz kialakulásának sebessége, valamint az 52. heti hosszú távú PASI 90-válasz alapján. A szekukinumabnak a PASI 75/90/100-válaszban és az IGA mod 2011 0 vagy 1 válaszban („tiszta” vagy „majdnem tiszta”) mutatkozó, usztekinumabhoz viszonyított nagyobb hatásosságát korán észlelték és ez az 52. hétig folytatódott (6. táblázat).

6. táblázat A klinikai válaszreakció összefoglalása a CLEAR vizsgálatban

4. hét 16. hét 52. hét

300 mg Usztekinumab* 300 mg Usztekinumab* 300 mg Usztekinumab*

szekukinumab szekukinumab szekukinumab

A PASI vizsgálat megkezdésétől számított A betegek 334 335 334 335 334 335 száma %-os változása PASI 75-válasz 166 (49,7%)** 69 (20,6%) 311 (93,1%) 276 (82,4%) 306 (91,6%) 262 (78,2%) n (%) PASI 90-válasz 70 (21,0%) 18 (5,4%) 264 (79,0%)** 192 (57,3%) 250 (74,9%)*** 203 (60,6%) n (%) PASI 100-válasz 14 (4,2%) 3 (0,9%) 148 (44,3%) 95 (28,4%) 150 (44,9%) 123 (36,7%) n (%) IGA mod 2011 128 (38,3%) 41 (12,2%) 278 (83,2%) 226 (67,5%) 261 (78,1%) 213 (63,6%) „tiszta” vagy „majdnem tiszta” válasz n (%)

• A szekukinumabbal kezelt betegek 300 mg-os dózist kaptak a 0., az 1., a 2., a 3. és a 4. héten, amit

az 52. hétig 4 hetente azonos dózis követett. Az usztekinumabbal kezelt betegek 45 mg-ot vagy 90 mg-ot kaptak a 0. és a 4. héten, majd az 52. hétig 12 hetente (a testtömeg alapján adagolva, az engedélyezett adagolás szerint). ** p-érték versus usztekinumab: p < 0,0001 a PASI 90-válasz a 16. héten elsődleges végpont, valamint a PASI 75-válasz a 4. héten másodlagos végpont esetén. *** p-értékek versus usztekinumab: p = 0,0001 a PASI 90-válasz az 52. héten másodlagos végpont esetén. A szekukinumab hatásos volt a korábban szisztémás kezelést nem kapó, a korábban biológiai kezelést nem kapó, a korábban biológiai-/anti-TNF-kezelést kapó, valamint azoknál a betegeknél, akiknél a biológiai-/anti-TNF-kezelés sikertelen volt. A vizsgálat megkezdésekor egyidejűleg arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél a PASI 75 javulása a teljes plakkos psoriasis populációban észlelthez hasonló volt. A szekukinumab hatásossága gyorsan kialakult, és a 300 mg-os dózis mellett a 3. hétre az átlagos PASI 50%-kal csökkent.

1. ábra Az átlagos PASI-pontszámnak a kiindulási értékhez viszonyított, százalékos

változásának időbeni lefolyása az 1. vizsgálatban (ERASURE)

A kezelés hete n = az értékelhető betegek száma m = az értékelhető betegek száma Szekukinumab 150 mg (n = 243) Szekukinumab 300 mg (n = 245) Placebo (n = 245)

A plakkos psoriasis specifikus lokalizációi/formái Két további placebokontrollos vizsgálatban mind a köröm psoriasis (TRANSFIGURE, 198 beteg), mind a palmo-plantaris plakkos psoriasis (GESTURE, 205 beteg) javulását észlelték. A TRANSFIGURE-vizsgálatban a szekukinumab a 16. héten mérve jobb volt, mint a placebo (46,1% a 300 mg, 38,4% a 150 mg és 11,7% a placebo esetén) a közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban szenvedő, körömérintettségű betegeknél, a köröm psoriasis súlyossági index-szel (Nail Psoriasis Severity Index – NAPSI %) értékelt vizsgálat kezdetétől bekövetkezett szignifikáns javulás alapján. A GESTURE-vizsgálatban a szekukinumab jobb volt, mint a placebo a 16. héten (33,3% a 300 mg, 22,1% a 150 mg és 1,5% a placebo esetén) a közepesen súlyos, súlyos palmo-plantaris psoriasisban szenvedő betegeknél a ppIGA (palmo-plantaris, a vizsgáló által végzett globalis értékelés – palmoplantar Investigator Global Assessment) 0 vagy 1 válasszal („tiszta” vagy „majdnem tiszta”) mért szignifikáns javulás alapján. Egy placebokontrollos vizsgálat 102, a hajas fejbőr közepesen súlyos, súlyos psoriasisában szenvedő beteget értékelt, akiknél a definíció szerint a hajas fejbőr psoriasis súlyossági index (Psoriasis Scalp Severity Index – PSSI) pontszáma ≥ 12 volt, az IGA mod 2011 csak hajas fejbőrre vonatkozó pontszáma 3 vagy annál magasabb volt, és a hajas fejbőr felszínének legalább a 30%-a érintett volt. A 300 mg szekukinumab a 12. héten jobb volt, mint a placebo, amit mind a PSSI 90 válaszban (52,9% versus 2,0%), mind pedig az IGA mod 2011 0 vagy 1 csak hajas fejbőr válaszban (56,9% versus 5,9%) a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett jelentős javulással értékeltek. Mindkét végpontban bekövetkezett javulás tartós volt a szekukinumabot kapó betegeknél, akik a 24. hétig tovább folytatták a kezelést. Életminőség/a beteg által jelentett kimenetel A bőrgyógyászati életminőségi indexnek (DLQI – Dermatology Life Quality Index) a vizsgálat megkezdésétől a placebóhoz viszonyított, statisztikailag szignifikáns javulását igazolták a 12. héten (1–4. vizsgálat). A DLQI kiindulási értékhez viszonyított, átlagos csökkenése a 12. héten –10,4 és – 11,6 közé esett a 300 mg szekukinumab, illetve –7,7 és –10,1 közé esett a 150 mg szekukinumab esetén, szemben a placebo esetén észlelt –1,1 és –1,9 közötti értékkel. Ezek a javulások az 52. hétig fennmaradtak (1. és 2. vizsgálat). Az 1. és 2. vizsgálatban részt vevők 40%-a töltötte ki a psoriasis tünetnaplót (Psoriasis Symptom Diary). Ezen vizsgálatok mindegyikében a naplót kitöltő résztvevők esetén a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig a viszketés, a fájdalom és a hámlás okozta, beteg által jelentett jeleknek és tüneteknek a placebóhoz viszonyított, statisztikailag szignifikáns javulását igazolták. A vizsgálat megkezdésétől a 4. hétig a bőrgyógyászati életminőségi indexben bekövetkezett, statisztikailag szignifikáns javulást igazoltak a szekukinumabbal kezelt betegeknél, szemben az usztekinumabbal (CLEAR vizsgálat), és ez a javulás fennmaradt az 52. hétig. A 16. héten és az 52. héten a betegek által jelentett tünetekben, köztük a viszketésben, a fájdalomban és a hámlásban bekövetkezett, statisztikailag szignifikáns javulást igazoltak a psoriasis tünetnaplóval (Psoriasis Symptom Diary) a szekukinumabbal kezelt betegeknél, szemben az usztekinumabbal kezelt betegekkel (CLEAR vizsgálat). A placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást igazoltak a hajas fejbőr psoriasis-vizsgálatban a vizsgálat megkezdésétől számított 12. héten a betegek által jelentett jelekben és tünetekben, így a hajas fejbőr viszketése, a fájdalom és a hámlás tekintetében.

Rugalmas adagolás plakkos psoriasisban Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban két fenntartó adagolást (300 mg 2 hetenként és 300 mg 4 hetenként) hasonlítottak össze, amelyeket 150 mg-os előretöltött fecskendővel adtak be 331 olyan közepesen súlyos vagy súlyos pikkelysömörrel érintett betegnek, akiknek a testtömege elérte vagy meghaladta a 90 kg-ot. A betegek 1:1 arányú véletlen besorolás szerint a következő kezelésben részesültek:

• 300 mg sc. szekukinumab a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit ugyanez a dózis követett 2 hetenként

az 52. hétig (n=165).

• 300 mg sc. szekukinumab a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit ugyanez a dózis követett 4 hetenként a

1. hétig (n=166).

o A véletlen besorolás alapján 4 hetenként 300 mg szekukinumabot kapó betegek közül azok, akik a 16. héten PASI 90-válaszadók voltak, ugyanazt az adagolást kapták a továbbiakban is az 52. hétig. A véletlen besorolás alapján 4 hetenként 300 mg szekukinumabot kapó betegek közül azok, akik a 16. hétre nem érték el a PASI 90 terápiás választ, vagy ugyanazt az adagolást kapták a továbbiakban is, vagy pedig áttértek 2 hetenként alkalmazott 300 mg szekukinumabra az 52. hétig. Összességében a 2 hetenkénti adagolással kezelt csoportban elért hatásossági válaszarányok magasabbak voltak, mint a 4 hetenkénti adagolással kezelt csoportban (7. táblázat).

7. táblázat A klinikai válasz összefoglalása a plakkos psoriasis esetén alkalmazható adagolás

rugalmasságát tanulmányozó vizsgálatban*

16. hét 52. hét

300 mg 300 mg 300 mg 300 mg

szekukinumab szekukinumab szekukinumab szekukinumab

1

2 hetenként 4 hetenként 2 hetenként 4 hetenként

A betegek száma 165 166 165 83 PASI 90-válasz n (%) 121 (73,2%) ** 92 (55,5%) 126 (76,4%) 44 (52,4%) 2 2 IGA mod 2011 122 (74,2%) 109 (65,9%) 125 (75,9%) 46 (55,6%) „tiszta” vagy „majdnem tiszta” válasz n (%)

• Többszörös imputáció

1 300 mg 4 hetenként: a betegek végig 4 hetenként kaptak 300 mg-ot, függetlenül a 16. heti PASI 90-választól; 43 beteg volt PASI 90-válaszadó a 16. héten, míg 40 beteg nem volt PASI 90-válaszadó a 16. héten ** Az egy oldalú p-érték = 0,0003 a 16. heti PASI 90 elsődleges végpontjára vonatkozóan 2 Statisztikailag nem szignifikáns A PASI 90-választ a 16. héten el nem érő, 2 hetenként 300 mg szekukinumabra emelt dozírozású betegek körében javult a PASI 90-válaszarány azokhoz képest, akik továbbra is 4 hetenkénti dozírozás szerint kaptak 300 mg szekukinumabot, míg az IGA mod 2011/01 válaszadási arányok stabilak maradtak az idő előrehaladtával mindkét kezelési csoportban. A két adagolási rend – 300 mg Cosentyx 4 hetenként alkalmazva, illetve 300 mg Cosentyx 2 hetenként alkalmazva – biztonságossági profilja a ≥90 kg testtömegű betegeknél hasonló és konzisztens volt a psoriasisos betegeknél jelentett biztonságossági profillal. Hidradenitis suppurativa A szekukinumab biztonságosságát és hatásosságát 1084 betegnél határozták meg két randomizált, kettős vak, placebokontrollos III. fázisú vizsgálatban olyan közepesen súlyos vagy súlyos hidradenitis suppurativában (HS) szenvedő felnőtt betegeknél, akik alkalmasak voltak szisztémás biológiai terápiára. A betegeknek kiinduláskor legalább öt gyulladásos lézióval kellett rendelkezniük legalább két anatómiai területen. A HS 1. vizsgálatában (SUNSHINE) és a HS 2. vizsgálatában (SUNRISE) sorrendben a betegek 4,6%-a és 2,8%-a volt Hurley I. stádiumú, 61,4%-a és 56,7%-a volt Hurley II. stádiumú, valamint 34,0%-a és 40,5%-a volt Hurley III. stádiumú. A ≥90 kg testtömegű betegek aránya 54,7% volt a HS 1. vizsgálatában és 50,8% volt a HS 2. vizsgálatában. Az ezekben a

vizsgálatokban részt vett betegeknél átlagosan 7,3 éve diagnosztizáltak közepesen súlyos vagy súlyos HS-t és a vizsgálati résztvevők 56,3%-a nő volt. A HS 1. vizsgálatában a betegek 23,8%-át, a HS 2. vizsgálatában pedig a betegek 23,2%-át kezelték korábban biológiai gyógyszerrel. A betegek 82,3%-át illetve 83,6%-át kezelték korábban szisztémás antibiotikummal. A HS 1. vizsgálatában 541 beteget, a HS 2. vizsgálatában pedig 543 beteget értékeltek, akik közül sorrendben 12,8% és 10,7% kapott egyidejűleg stabil dózisban alkalmazott antibiotikumokat. A szekukinumabra randomizált betegek mindkét vizsgálatban 300 mg-ot kaptak subcutan a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit 300 mg követett 2 hetenként (Q2W) vagy 4 hetenként (Q4W). A 16. héten a placebóra randomizált betegeknél 300 mg szekukinumab-kezelést határoztak meg, amit a 16., 17., 18.,

1. és 20. héten kaptak, utána pedig 2 hetenként vagy 4 hetenként kaptak 300 mg szekukinumabot.

Mindkét vizsgálatban (a HS 1. vizsgálatában és a HS 2. vizsgálatában) az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akiknél sikerült klinikai választ elérni a hidradenitis suppurativa kezelésre. Ez alatt azt értették, hogy a 16. hétre a tályogok és a gyulladásos gócok száma legalább 50%-kal csökkent anélkül, hogy megnőtt volna a tályogok és/vagy a váladékozó fistulák száma a kiindulási értékhez képest (HiSCR50). A HS-sel összefüggő bőrfájdalom csökkenését másodlagos végpontként határozták meg a HS 1. vizsgálatának és a HS 2. vizsgálatának összevont adataival, numerikus értékelő skála (Numerical Rating Scale, NRS) használatával azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatba való belépéskor a kiindulási pontszám 3 vagy annál magasabb volt. A HS 1. vizsgálatában és a HS 2. vizsgálatában a 2 hetenként 300 mg szekukinumabbal kezelt betegek a placebóhoz képest nagyobb arányban értek el HiSCR50 választ a tályogokok és a gyulladásos gócok (abscesses and inflammatory nodules, AN) számának csökkenésével a 16. héten. A HS

1. vizsgálatában a 4 hetenként 300 mg szekukinumabot alkalmazó kezelési rend esetén is megfigyelték

a HiSCR50 válasz és az AN-szám különbségét. A HS 1. vizsgálatában a 2 hetenként 300 mg szekukinumabot alkalmazó csoportban, valamint a HS 2. vizsgálatában a 4 hetenként 300 mg szekukinumabot alkalmazó csoportban a betegek a placebóhoz képest kisebb arányban tapasztaltak fellángolásokat a 16. hétig. Összesített adatok alapján a 2 hetenként 300 mg szekukinumabbal kezelt betegek a placebóhoz képest nagyobb arányban tapasztalták a HS-sel összefüggő bőrfájdalom klinikailag releváns mérséklődését a 16. héten (8. táblázat).

1

8. táblázat Klinikai válasz a HS 1. vizsgálatában és a HS 2. vizsgálatában a 16. héten

A HS 1. vizsgálata A HS 2. vizsgálata

Placebo 300 mg 300 mg Placebo 300 mg 300 mg 4 hetenként 2 hetenként 4 hetenként 2 hetenként Randomizált 180 180 181 183 180 180

HiSCR50, n (%) 61 75 82 57 83 76 (33,7) (41,8) (45,0*) (31,2) (46,1*) (42,3*) AN szám, -24,3 -42,4 -46,8* -22,4 -45,5* -39,3* átlagos %-os

kiinduláshoz képest Fellángolások, 52 42 28 50 28 36 n (%) (29,0) (23,2) (15,4*) (27,0) (15,6*) (20,1)

Összesített adatok (a HS 1. vizsgálata és a HS 2. vizsgálata)

Placebo 300 mg négyhetente 300 mg kéthetente

Azon betegek 251 252 266

száma, akiknél

a kiindulási

NRS értéke ≥3

≥30% csökkenés 58 (23,0) 84 (33,5) 97 (36,6*) bőrfájdalomra, NRS30 válasz, n (%) 1 Többszörös imputációt alkalmaztak a hiányzó adatok kezelésére n: A 100 imputációban válaszoló alanyok kerekített átlagos száma *Statisztikailag szignifikáns a placebóhoz viszonyítva az előre meghatározott hierarchia alapján, összesített alfa=0,05 értékkel AN: Tályogok és gyulladásos gócok; HiSCR: Hidradenitis suppurativa klinikai válasza; NRS: Numerikus értékelő skála Mindkét vizsgálatban a szekukinumab hatása már a 2. héten kialakult, a hatásosság progresszíven nőtt a 16. hétig és fennmaradt az 52. hétig. Az elsődleges és a kulcsfontosságú másodlagos végpontok javulását észlelték HS-sel érintett betegeknél, függetlenül a korábbi vagy egyidejűleg alkalmazott antibiotikumkezeléstől. A HiSCR50 válaszok a biológiai terápiában még nem részesült, illetve a már biológiai terápiával kezelt betegeknél egyaránt javultak a 16. hétre. A 16. héten a placebóhoz képest nagyobb javulást igazoltak az egészséggel összefüggő életminőség terén, amelyet a dermatológiai életminőségi indexre (Dermatology Life Quality Index, DLQI) adott válasszal határoztak meg. Arthritis psoriatica

III. fázisú vizsgálatban értékelték 1999, a nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerrel (NSAID),

kezelés ellenére is aktív arthritis psoriaticában szenvedő betegnél (≥3 duzzadt és ≥3 nyomásérzékeny ízület). Az arthritis psoriatica minden altípusába tartozó beteget bevontak ezekbe a vizsgálatokba, beleértve az arthritis polyarticularisban – nyilvánvaló reumatoid csomók nélkül –, perifériás arthritisszel kísért spondylitisben, aszimmetrikus perifériás arthritisben, disztális interphalangealis érintettséggel járó, valamint arthritis mutilansban szenvedő betegeket is. Az ezekben a vizsgálatokban résztvevő betegeknél az arthritis psoriaticát legalább öt éve diagnosztizálták. A betegek többségének aktív psoriasisos bőrléziói vagy az anamnézisben szereplő, dokumentált psoriasisa is volt. A vizsgálat megkezdésekor az arthritis psoriaticában szenvedő betegek több mint 61%-ának volt enthesitise és 42%-ának volt dactylitise. Az elsődleges végpont az összes vizsgálatban az American College of

Rheumatology (ACR) 20 válaszreakció volt. Az Arthritis Psoriatica 1 vizsgálat (PsA 1 vizsgálat) és az Arthritis Psoriatica 2vizsgálat (PsA 2 vizsgálat) esetén az elsődleges végpont a 24. héten volt. Az Arthritis Psoriatica 3 vizsgálat (PsA 3 vizsgálat) esetén az elsődleges végpont a 16. héten volt, és a legfontosabb másodlagos végpont, a módosított teljes Sharp-féle pontszámban (mTSS) a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás a 24. héten volt. A PsA 1 vizsgálat, a PsA 2 vizsgálat és a PsA 3 vizsgálat betegeinek sorrendben 29%-át, 35%-át és 30%-át kezelték korábban egy anti-TNF-alfa szerrel, akik abba hagyták az anti-TNF-alfa alkalmazását vagy a hatásosság hiánya, vagy intolerancia miatt (anti-TNF-alfára inadekvát választ /IR/ adó betegek). A PsA 1 vizsgálatban (FUTURE 1) 606 beteget értékeltek, akiknek a 60,7%-a kapott egyidejűleg metotrexátot. A szekukinumabra randomizált betegek 10 mg/ttkg-os dózisokat kaptak intravénásan a 0., 2. és 4. héten, amit havonta vagy 75 mg-os vagy 150 mg-os dózis követett, a 8. héttől kezdve. Azok a placebóra randomizált betegek, akik non-responderek voltak a 16. héten (korai kimentés), és egyéb, placebót kapó betegek a 24. héten szekukinumabot kaptak (vagy 75 mg-ot vagy 150 mg-ot subcutan), amit minden hónapban ugyanaz a dózis követett. A PsA 2 vizsgálatban (FUTURE 2) 397 beteget értékeltek, akiknek a 46,6%-a kapott egyidejűleg metotrexátot. A szekukinumabra randomizált betegek 75 mg-os, 150 mg-os vagy 300 mg-os dózisokat kaptak subcutan a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett. Azok a placebóra randomizált betegek, akik non-responderek voltak a 16. héten (korai kimentés), szekukinumabot kaptak (vagy 150 mg-ot vagy 300 mg-ot subcutan), amit minden hónapban ugyanaz a dózis követett. Azok a placebóra randomizált betegek, akik responderek voltak a 16. héten, szekukinumabot kaptak (vagy 150 mg-ot vagy 300 mg-ot subcutan) a 24. héten, amit minden hónapban ugyanaz a dózis követett. A PsA 3 vizsgálatban (FUTURE 5) 996 beteget értékeltek, akiknek az 50,1%-a kapott egyidejűleg metotrexátot. A betegeket vagy havi egyszeri 150 mg szekukinumab injekcióra randomizálták (telítő dózis nélkül) vagy a 0., 1., 2., 3. és 4. héten subcutan adott 150 mg-os vagy 300 mg-os szekukinumabdózisokra, illetve placebóra randomizálták, amit a 4. héttől havi adagolás követett. Azok a placebóra randomizált betegek, akik non-reszponderek voltak a 16. héten (korai kimentés), átléptek a szekukinumab-kezelésre (vagy 150 mg-ot vagy 300 mg-ot kaptak subcutan), amit ezután a 16. héttől havi adagolás követett. Azok a placebóra randomizált betegek, akik reszponderek voltak a 16. héten, csak a 24. héten léptek át valamelyik szekukinumab-karra (vagy 150 mg-ot vagy 300 mg-ot kaptak subcutan), amit onnantól havi adagolás követett. Jelek és tünetek A szekukinumab-kezelés a betegségaktivitás mértékének szignifikáns javulását eredményezte a placebóhoz képest a 16. és a 24. héten (lásd 9. táblázat).

9. táblázat A klinikai válaszreakció a PsA 2 és a PsA 3 vizsgálatban a 16. héten és a 24. héten

PsA 2 vizsgálat PsA 3 vizsgálat

1 1 1 1 Placebo 150 mg 300 mg Placebo 150 mg 300 mg A randomizált 98 100 100 332 220 222

ACR20-

válaszreakció

n (%)

◊ ◊ ◊

1. hét 18 60 57 91 122 139

(18,4%) (60,0%***) (57,0%***) (27,4%) (55,5%***) (62,6%***) ◊ ◊ ◊

1. hét 15 51 54 78 117 141

(15,3%) (51,0%***) (54,0%***) (23,5%) (53,2%***) (63,5%***)

ACR50-

válaszreakció

n (%)

1. hét 6 37 35 27 79 88

(6,1%) (37,0%***) (35,0%***) (8,1%) (35,9%*) (39,6%*)

1. hét 7 35 35 29 86 97

(7,1%) (35,0%) (35,0%**) (8,7%) (39,1%***) (43,7%***)

ACR70-

válaszreakció

n (%)

1. hét 2 17 15 14 40 45

(2,0%) (17,0%**) (15,0%**) (4,2%) (18,2%***) (20,3%***)

1. hét 1 21 20 13 53 57

(1,0%) (21,0%**) (20,0%**) (3,9%) (24,1%***) (25,7%***)

DAS28-CRP

1. hét –0,50 –1,45*** –1,51*** –0,63 –1,29* –1,49*
2. hét –0,96 –1,58** –1,61** –0,84 –1,57*** –1,68***

Betegek száma, 43 58 41 162 125 110 akiknél a vizsgálat (43,9%) (58,0%) (41,0%) (48,8%) (56,8%) (49,5%)

megkezdésekor a

psoriasis a

testfelszín ≥3%-át

érinti

PASI 75-válasz

n (%)

1. hét 3 33 27 20 75 77

(7,0%) (56,9%***) (65,9%***) (12,3%) (60,0%*) (70,0%*)

1. hét 7 28 26 29 80 78

(16,3%) (48,3%**) (63,4%***) (17,9%) (64,0%***) (70,9%***)

PASI 90-válasz

n (%)

1. hét 3 22 18 15 46 59

(7,0%) (37,9%***) (43,9%***) (9,3%) (36,8%*) (53,6%*)

1. hét 4 19 20 19 51 60

(9,3%) (32,8%**) (48,8%***) (11,7%) (40,8%***) (54,5%***)

Dactylitis

megszűnése n (%) †

1. hét 10 21 26 40 46 54

(37%) (65,6%*) (56,5%) (32,3%) (57,5%*) (65,9%*)

1. hét 4 16 26 42 51 52

(14,8%) (50,0%**) (56,5%**) (33,9%) (63,8%***) (63,4%***)

Enthesitis

megszűnése n (%) ‡

1. hét 17 32 32 68 77 78

(26,2%) (50,0%**) (57,1%***) (35,4%) (54,6%*) (55,7%*)

1. hét 14 27 27 66 77 86

(21,5%) (42,2%*) (48,2%**) (34,4%) (54,6%***) (61,4%***)

• p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001; a placebóhoz viszonyítva

Az előre meghatározott hieraArc rheisaz paolnadpejráenk sazzá zAalCékRar7á0ny, ad actylitis és enthesitis kivételével, amelyek feltáró jellegű végpontok voltak, a PsA 2 vizsgálat esetén a 24. héten, és az összes végpont esetén a 16. héten minden p-értéket korrigálták a tesztelés multiplicitására. Az előre meghatározott hierarchia alapján az ACR70 kivételével, ami feltáró jellegű végpont volt, a PsA 3 vizsgálat esetén a 16. héten, és az összes végpont esetén a 24. héten minden p-értéket korrigálták a tesztelés multiplicitására. A hiányzó bináris végpontok esetén a nem válaszadók adathiány-pótlási módszerét alkalmazták. ACR: American College of Rheumatology; PASI: Psoriasis Area and Severity Index (psoriasisos terület és súlyossági index); DAS: Disease Activity Score (betegségaktivitási pontszám); BSA: Body Surface Area (testfelszín terület)

◊ Elsődleges végpont 1 Szekukinumab 150 mg vagy 300 mg sc. a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, majd havi adagolásban †A dactylitisben szenvedő betegeknél a vizsgálat megkezdésekor (n = 27, 32, 46, sorrendben a PsA 2 vizsgálat esetén, és n = 124, 80, 82, sorrendben a PsA 3 vizsgálat esetén) ‡Az enthesitisben szenvedő betegeknél a vizsgálat megkezdésekor (n = 65, 64, 56, sorrendben a PsA 2 vizsgálat esetén, és n = 192, 141, 140, sorrendben a PsA 3 vizsgálat esetén) A szekukinumab hatása már a 2. héten kialakul. Az ACR 20-ban a placebóhoz viszonyított statisztikailag szignifikáns különbség a 3. héten kialakult. Az ACR 20-válaszreakciót elérő betegek kontrollvizsgálatonkénti százalékarányát a 2. ábra mutatja.

2. ábra Az ACR 20-válaszreakció időbeni alakulása a PsA 2 vizsgálatban az 52. hétig

Hasonló válaszreakciókat észleltek az elsődleges és a legfontosabb másodlagos végpontok esetén az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél, függetlenül attól, hogy kaptak egyidejűleg metotrexát-kezelést, vagy sem. A PsA 2 vizsgálatban a 24. héten a szekukinumabbal kezelt, és egyidejűleg metotrexátot kapó betegeknél magasabb volt az ACR 20-válasz (sorrendben 47,7% és 54,4% a 150 mg és a 300 mg esetén, szemben a placebo melletti 20,0%-kal), valamint az ACR 50válasz (sorrendben 31,8% és 38,6% a 150 mg és a 300 mg esetén, szemben a placebo melletti 8,0%-kal). A metotrexát nélkül szekukinumabbal kezelt betegeknél magasabb volt az ACR 20-válasz (sorrendben 53,6% és 53,6% a 150 mg és a 300 mg esetén, szemben a placebo melletti 10,4%-kal), valamint az ACR 50-válaszadás (sorrendben 37,5% és 32,1% a 150 mg és a 300 mg esetén, szemben a placebo melletti 6,3%-kal). A PsA 2 vizsgálatban mind az anti-TNF-alfa-naív, mind az anti-TNF-alfára inadekvát választ adó, szekukinumabbal kezelt betegeknél szignifikánsan magasabb volt az ACR 20-válaszadás a 24. héten, mint a placebo esetén, egy kissé magasabb válaszadással az anti-TNF-alfa-naív-csoportban (anti-TNFalfa-naív: sorrendben 64% és 58%, 150 mg és 300 mg esetén, szemben a placebo mellett észlelt 15,9%-kal; az anti-TNF-alfára inadekvát választ adóknál: sorrendben 30% és 46%, 150 mg és 300 mg esetén, szemben a placebo mellett észlelt 14,3%-kal). Az anti-TNF-alfára inadekvát választ adó betegek alcsoportjában csak a 300 mg-os dózis mutatott szignifikánsan magasabb, placebóhoz viszonyított ACR 20-válaszadási arányt (p<0,05) és jelentős kedvező klinikai hatás mutatott a 150 mg-hoz képest, a többszörös másodlagos végpontokban. A PASI 75-válaszban bekövetkező javulás volt látható mindkét alcsoportban, és a 300 mg-os dózis statisztikailag szignifikáns előny mutatott az anti-TNF-alfára-ra inadekvát választ adó betegeknél. Javulást mutattak az ACR-pontszámok összes összetevőjében, beleértve a beteg általi fájdalom értékelését is. A PsA 2 vizsgálatban a módosított arthritis psoriatica válaszadási kritériumoknak (PsA Response Criteria – PsARC) megfelelő válaszreakciót elérő betegek aránya magasabb volt a szekukinumabbal kezelt betegeknél a 24. héten (sorrendben 59,0% és 61,0% 150 mg és 300 mg esetén), mint a placebo mellett (26,5%). A PsA 1 vizsgálatban és a PsA 2 vizsgálatban a hatásosság akár a 104. hétig fennmaradt. A PsA 2 vizsgálatban a kezdetben 150 mg és 300 mg szekukinumabra randomizált 200 beteg közül 178 beteg (89%) még folytatta a kezelést az 52. héten. A 150 mg szekukinumabra randomizált 100 beteg közül sorrendben 64, 39 és 20 beteg ért el ACR 20/50/70-válaszreakciót. A 300 mg szekukinumabra randomizált 100 beteg közül sorrendben 64, 44 és 24 beteg ért el ACR 20/50/70 válaszreakciót. Radiológiai válasz A PsA 3 vizsgálatban a strukturális károsodás progressziójának gátlását radiológiai úton értékelték, és a módosított teljes Sharp-féle pontszámmal (modified total Sharp Score – mTSS) és annak összetevőivel, az erosio-pontszámmal (Erosion Score – ES) és az ízületi rés szűkület-pontszámmal (Joint Space Narrowing score – JSN) fejezték ki. A kezek, a csuklók és a lábak röntgenvizsgálatát a vizsgálat megkezdésekor, a 16. héten és/vagy a 24. héten végezték el, és egymástól független értékeléssel legalább két, az alkalmazott kezelést és a kontrollvizsgálat számát nem ismerő leletező pontozta. A 150 mg-os és a 300 mg-os szekukinumab-kezelés a placebokezeléshez képest jelentősen gátolta a perifériás ízületi károsodás progressziójának arányát, melyet a 24. héten a módosított teljes Sharp-féle pontszámban a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változással mértek (10. táblázat). A PsA 1 vizsgálatban szintén értékelték a strukturális károsodás progressziójának gátlását, a kiindulási értékhez viszonyítva a 24. és az 52. héten. A 24. heti adatokat a 10. táblázat mutatja.

10. táblázat A módosított teljes Sharp-féle pontszámban bekövetkezett változás arthritis

psoriaticában

PsA 3 vizsgálat PsA 1 vizsgálat

Placebo Szekukinumab Szekukinumab Placebo Szekukinumab

1 1 2

n = 296 150 mg 300 mg n = 179 150 mg

n = 213 n = 217 n = 185

Összpontszám

A vizsgálat 15,0 13,5 12,9 28,4 22,3 megkezdésekor (38,2) (25,6) (23,8) (63,5) (48,0)

(SD)

Átlagos 0,50 0,13* 0,02* 0,57 0,13*

24. héten

*p < 0,05 a nominális érték alapján, de nem korrigált p-érték 1 szekukinumab 150 mg vagy 300 mg sc. a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett. 2 10 mg/ttkg a 0., 2. és 4. héten, amit 75 mg-os vagy 150 mg-os dózisok követtek A PsA 1 vizsgálatban a strukturális károsodás gátlása a szekukinumab-kezelés mellett 52 hétig fennmaradt. A PsA 3 vizsgálatban azoknak a betegeknek a százalékaránya, akiknél a betegség a randomizációtól a

1. hétig nem progrediált (meghatározása szerint az mTSS-ben a vizsgálat megkezdésétől bekövetkező

változás ≤ 0,5), sorrendben 80,3%, 88,5% és 73,6% volt a 150 mg és a 300 mg szekukinumab, valamint a placebo esetén. A strukturális károsodást gátló hatást figyeltek meg a korábban anti-TNFalfával még nem kezelt betegeknél és az anti-TNF-alfára inadekvát választ adó betegeknél, valamint az egyidejűleg metotrexáttal vagy anélkül kezelt betegeknél. A PsA 1 vizsgálatban azoknak a betegeknek a százalékaránya, akiknél a betegség nem progrediált (definíció szerint az mTSS-ben a vizsgálat megkezdésétől bekövetkező változás ≤0,5) a randomizációtól a 24. hétig 82,3% volt a 10 mg/ttkg szekukinumab intravénás telítő dózis – 150 mg subcutan fenntartó dózis, és 75,7% volt a placebo mellett. Azoknak a betegeknek a százalékaránya, akiknél a betegség a 24. hét és az 52. hét között nem progrediált 10 mg/ttkg szekutimab intravénás telítő dózis mellett, amelyet 150 mg szubkután fenntartó dózis követett, illetve a placebót kapó betegeké, akiket a 16. vagy a 24 héten 4 hetente beadott 75 mg vagy 150 mg szubkután dózisra állítottak át, sorrendben 85,7% és 86,8% volt. Axialis manifesztációk arthritis psoriaticában Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (MAXIMISE) értékelték a szekukinumab hatásosságát 485 axialis manifesztációkat mutató arthritis psoriaticában szenvedő betegnél, akik még nem kaptak biológiai terápiát, az NSAID-okra pedig nem reagáltak megfelelően. Az elsődleges végpont Assessment of SpondyloArthritis International Society kritériumainak legalább 20%-os javulása (ASAS 20) teljesült a 12. héten. A 300 mg és 150 mg szekukinumabbal végzett kezelés a placebóval összehasonlítva szintén nagyobb mértékben javította a jeleket és tüneteket (beleértve a gerincfájdalom mérséklődését a kiinduláshoz képest), valamint a fizikális funkciót (lásd 11. táblázat).

11. táblázat Klinikai válasz a MAXIMISE vizsgálatban a 12. héten

Placebo 150 mg 300 mg

(n=164) (n=157) (n=164)

ASAS 20-válasz, % 31,2 (24,6; 38,7) 66,3 (58,4; 73,3)* 62,9 (55,2; 70,0)* (95%-os CI) ASAS 40-válasz, % 12,2 (7,8; 18,4) 39,5 (32,1; 47,4)** 43,6 (36,2; 51,3)** (95%-os CI) BASDAI 50, % 9,8 (5,9; 15,6) 32,7 (25,8; 40,5)** 37,4 (30,1; 45,4)** (95%-os CI) Gerincfájdalom, VAS –13,6 (–17,2; –10,0) –28,5 (–32,2; –24,8)** –26,5 (–30,1; –22,9)** (95%-os CI) Fizikális funkció, –0,155 (–0,224; – –0,330 (–0,401; –0,389 (–0,458; HAQ-DI 0,086) –0,259)** –0,320)** (95%-os CI)

• p<0,0001 a placebóhoz viszonyítva, többszörös imputáció felhasználásával.

** A placebóval való összehasonlítást nem korrigálták multiplicitásra. ASAS: Assessment of SpondyloArthritis International Society Criteria (a Nemzetközi Spondyloarthritis Társaság kritériumainak vizsgálata); BASDAI: Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Bath-i spondylitis ankylopoetica aktivitási index); VAS: vizuális analóg skála; HAQ-DI: Health Assessment Questionnaire – Disability Index (Egészségértékelő kérdőív – rokkantsági index). A szekukinumab mindkét dózisával megfigyelték az ASAS 20 és az ASAS 40 javulását, amelyek 52 hétig terjedően fennmaradtak. A fizikális funkció és az egészségi állapottal összefüggő életminőség A PsA 2 vizsgálatban és a PsA 3 vizsgálatban a 150 mg (p=0,0555 és p < 0,0001) és 300 mg (p=0,0040 és p < 0,0001) szekukinumabbal kezelt betegek a Health Assessment Questionnaire-Disability Index-szel (HAQ-DI) értékelve sorrendben a 24. héten és a 16. héten, a fizikális funkció javulását mutatták a placebóval kezelt betegekhez képest. A HAQ-DI-pontszámokban bekövetkező javulást a korábbi anti-TNF-alfa expozíciótól függetlenül észlelték. Hasonló válaszreakciókat észleltek a PsA 1 vizsgálatban. A szekukinumabbal kezelt betegeknél az egészségi állapottal összefüggő életminőségben a Short Form-36 Health Survey Physical Component Summary (SF-36 PCS) pontszámmal mért szignifikáns javulásról számoltak be (p<0,001). A feltáró jellegű végpontokban szintén statisztikailag szignifikáns javulásokat igazoltak „Krónikus Betegség Kezelésének Funkcionális Értékelése – Kimerültség” - (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue (FACIT-F)) pontszámmal mérve a 150 mg-os és a 300 mg-os dózis esetében a placebóhoz képest (7,97, 5,97 versus 1,63 a megadott sorrendben), és ezek a javulások a PsA 2 vizsgálatban akár 104 hétig is fennmaradtak. Hasonló válaszreakciókat észleltek a PsA 1 vizsgálatban, és a hatásosság akár az 52. hétig fennmaradt. Axialis spondyloarthritis (axSpA) Spondylitis ankylopoetica (AS) / Röntgen axialis sponyloarthritis

III. fázisú vizsgálatban értékelték 816, a nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerrel (NSAID),

kezelés ellenére is aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegeknél, akiknél a Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) pontszáma ≥4 volt. Az Ankylosing Spondylitis 1 vizsgálatban (AS 1 vizsgálat) és az Ankylosing Spondylitis 2 vizsgálatban (AS 2 vizsgálat) résztvevő betegeknél a spondylitis ankylopoetica diagnózis felállításának medián időtartama 2,7–5,8 év. Mindkét vizsgálatban az elsődleges végpont az Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS 20) kritériumaiban bekövetkezett, legalább 20%-os javulás volt a 16. héten.

Az Ankylosing Spondylitis 1 vizsgálat (AS 1 vizsgálat), az Ankylosing Spondylitis 2 vizsgálat (AS 2 vizsgálat) és az Ankylosing Spondylitis 3 vizsgálat (AS 3 vizsgálat) betegeinek sorrendben 27,0%-át, 38,8%-át és 23,5%-át kezelték korábban egy anti-TNF-alfa szerrel, és hagyták abba az anti-TNF-alfa alkalmazását vagy a hatásosság hiánya vagy intolerancia miatt (anti-TNF-alfára inadekvát választ adó betegek). Az AS 1 vizsgálatban (MEASURE 1) 371 beteget értékeltek, akiknek sorrendben a 14,8%-a és 33,4%-a alkalmazott egyidejűleg metotrexátot vagy szulfaszalazint. A szekukinumabra randomizált betegek 10 mg/ttkg-os dózisokat kaptak intravénásan a 0., 2. és 4. héten, amit havonta vagy 75 mg-os vagy 150 mg-os dózis követett a 8. héttől kezdve. Azok a placebóra randomizált betegek, akik non-reszponderek voltak a 16. héten (korai kimentés), és minden más, placebót kapó beteg a 24. héten szekukinumabot kapott (vagy 75 mg-ot vagy 150 mg-ot subcutan), amit minden hónapban ugyanaz a dózis követett. Az AS 2 vizsgálatban (MEASURE 2) 219 beteget értékeltek, akiknek sorrendben a 11,9%-a és 14,2%-a alkalmazott egyidejűleg metotrexátot vagy szulfaszalazint. A szekukinumabra randomizált betegek 75 mg-os vagy 150 mg-os dózisokat kaptak subcutan a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett. A 16. héten azokat a betegeket, akiket a vizsgálat megkezdésekor placebóra randomizáltak, ismét randomizálták szekukinumabra (vagy 75 mg-ra vagy 150 mg-ra, subcutan), amint havonta adtak. Az AS 3 vizsgálatban (MEASURE 3) 226 beteget értékeltek, akiknek a 13,3%-a alkalmazott egyidejűleg metotrexátot és 23,5%-a alkalmazott egyidejűleg szulfaszalazint. A szekukinumabra randomizált betegek 10 mg/ttkg-os dózisokat kaptak intravénásan a 0., 2. és 4. héten, amit havonta vagy 150 mg-os vagy 300 mg-os dózis követett subcutan. A 16. héten azokat a betegeket, akiket a vizsgálat megkezdésekor placebóra randomizáltak, ismét randomizálták szekukinumabra (vagy 150 mg-ra vagy 300 mg-ra, subcutan), amint havonta adtak. Az elsődleges végpont a 16. héten az ASAS 20 volt. A betegek az 52. hétig kapott kezelési rendet nem ismerték, és a vizsgálat a 156. hétig folyatatódott. Jelek és tünetek Az AS 2 vizsgálatban a 150 mg-os szekukinumab-kezelés a betegségaktivitás mértékének placebóhoz viszonyított, nagyobb mértékű javulását eredményezte a 16. héten (lásd 12. táblázat).

12. táblázat A klinikai válaszreakció az AS 2 vizsgálatban a 16. héten

Placebo 75 mg 150 mg

Végpont (p-érték versus placebo) (n = 74) (n = 73) (n = 72)

ASAS 20-válasz, (%)	28,4	41,1	61,1***
ASAS 40-válasz, (%)	10,8	26,0	36,1***
hsCRP, (poszt-BSL/BSL-arány)	1,13	0,61	0,55***
ASAS 5/6, (%)	8,1	34,2	43,1***

ASAS parciális remisszió, % 4,1 15,1 13,9

BASDAI 50, % 10,8 24,7* 30,6**

ASDAS-CRP major javulás 4,1 15,1* 25,0***

• p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001; a placebóhoz viszonyítva

Az előre meghatározott hierarchia alapján a BASDAI 50 és az ASDAS-CRP kivételével az összes p-értéket korrigálták a tesztelés multiplicitására. A hiányzó bináris végpontok esetén a nem válaszadók adathiány-pótlási módszerét alkalmazták. ASAS: Assessment of SpondyloArthritis International Society Criteria (a nemzetközi SpondyloArthritis társaság kritériumainak vizsgálata); BASDAI: Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Bath-i spondylitis ankylopoetica aktivitási index); hsCRP: ultraszenzitív C-reaktív protein; ASDAS: Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (spondylitis ankylopoetica betegségaktivitási pontszám); BSL: kiindulási Az AS 2 vizsgálatban a 150 mg szekukinumab hatása az ASAS 20 esetén már az 1. héten, ASAS 40 esetén pedig már a 2. héten kialakul (szuperioritás a placebóhoz képest). Az ASAS 20-válaszreakciók a 150 mg szekukinumab esetén a placebóhoz képest javultak a 16. héten, mind az anti-TNF-alfa-naív betegeknél (68,2% versus 31,1%; p<0,05), mind az anti-TNF-alfára inadekvát választ adó betegeknél (50,0% versus 24,1%; p<0,05). Az AS 1 és AS 2 vizsgálatban a szekukinumabbal kezelt betegek (150 mg az AS 2 vizsgálatban és mindkét rezsim az AS 1 vizsgálatban) a jelek és tünetek jelentős javulását mutatták a 16. héten, és hasonló nagyságú válaszreakció és hatásosság maradt fenn az 52. hétig, mind az anti-TNF-alfa-naív, mind az anti-TNF-alfára inadekvát választ adó betegeknél. Az AS 2 vizsgálatban a kezdetben 150 mg szekukinumabra randomizált 72 beteg közül 61 beteg (84,7%) még mindig kapta a kezelést az

1. héten. A 150 mg szekukinumabra randomizált 72 beteg közül sorrendben 45 és 35 beteg ért el

ASAS 20/40-válaszreakciót. Az AS 3 vizsgálatban a szekukinumabbal kezelt betegek (150 mg és 300 mg) a jelek és tünetek javulását mutatták és az elsődleges végpont tekintetében (ASAS 20) a dózistól függetlenül hasonló hatásossági válasz volt megfigyelhető a 16. héten, amely jelentősen jobb volt, mint a placebo esetében. Összességében a 300 mg-os csoport hatásossági válaszaránya következetesen magasabb volt a másodlagos végpontok esetében a 150 mg-os csoporthoz képest. A vak időszakban az ASAS 20- és az ASAS 40-válaszok az 52. héten sorrendben 69,7% és 47,6% voltak a 150 mg-os csoportban, és 74,3% és 57,4% a 300 mg-os csoportban. Az ASAS 20- és az ASAS 40-válaszok tartósak maradtak egészen a 156. hétig (sorrendben 69,5% és 47,6% voltak a 150 mg-os csoportban, és 74,8% és 55,6% a 300 mgos csoportban). Nagyobb válaszarányt figyeltek meg az ASAS részleges remisszió- (ASAS PR) válasz tekintetében a 16. héten a 300 mg-os csoport előnyére , amely a 156. hétig megmaradt. Nagyobb különbségeket észleltek a válaszarány tekintetében a 300 mg-os csoport előnyére a 150 mg-os csoporthoz képest az anti-TNF-alfára inadekvát választ adó betegeknél (n = 36), szemben az anti- TNF-alfa-kezelésben nem részesült betegekkel (n = 114).

Gerincmobilitás: A 150 mg szekukinumabbal kezelt betegek gerincmobilitása a kiindulásihoz képesti BASMIváltozással mérve a 16. héten mind az AS 1 vizsgálatban (–0,40 versus –0,12 a placebóra; p=0,0114), mind az AS 2 vizsgálatban (–0,51 versus –0,22 a placebóra; p=0,0533) javulást mutatott. Ezek a javulások fennmaradtak az 52. hétig.

Az AS 1 vizsgálatban és AS 2 vizsgálatban a 150 mg szekukinumabbal kezelt betegeknél az egészségi állapottal összefüggő életminőségben a spondylosis ankylopoetica életminőség kérdőívvel (AS Quality of Life Questionnaire – ASQoL) (p = 0,001) és az SF-36 fizikai komponens összesítővel (SF-36 Physical Component Summary – SF-36PCS) (p < 0,001) mérve javulás mutatkozott. A 150 mg szekukinumabbal kezelt betegek a placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást mutattak (– 2,15 versus –0,68) a feltáró jellegű végpontokon is a Bath-i spondylitis ankylopoetica funkcionalitási index-szel (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index – BASFI) mért fizikális funkciókban. A „Krónikus Betegség Kezelésének Funkcionális Értékelése – Fáradtság” domén (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue – FACIT-F) skálával mért fáradtságban szintén statisztikailag szignifikáns javulást észleltek a placebóhoz képest (8,10 versus 3,30). Ezek a javulások akár az 52. hétig fennmaradtak. Nem röntgen axialis spondyloarthritis (nr-axSpA) A szekukinumab biztonságosságát és hatásosságát 555 betegnél értékelték egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos III. fázisú vizsgálatban (PREVENT), amely egy 2 éves fő szakaszból és egy 2 éves kiterjesztéses szakaszból állt. Ebben a vizsgálatban olyan aktív nem röntgen axialis spondyloarthritises (nr-axSpA) betegek vettek részt, akik teljesítették az Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS) axialis spondyloarthritisre (axSpA) vonatkozó besorolási kritériumait és nem állt rendelkezésre náluk a sacroiliacalis ízületek elváltozásait bizonyító olyan röntgenfelvétel, amely teljesítené a spondylitis ankylopoetica (AS) módosított New York-i kritériumait. A beválasztott betegeknél aktív betegség állt fenn, mely akkor teljesült, ha a Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) pontszáma ≥4, a teljes hátfájdalom vizuális analóg skálán (VAS) kifejezve ≥40 (0 és 100 mm közötti skálán) a nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerrel (NSAID) végzett jelenlegi vagy korábbi kezelés dacára, valamint emelkedett C-reaktív protein (CRP) és/vagy igazolt sacroileitis mágneses rezonancia képalkotással (MRI). Azon betegeknél, akik ebben a vizsgálatban részt vettek, átlagosan 2,1–3,0 éve diagnosztizáltak axSpA-t és a vizsgálati résztvevők 54%-a nő volt. A PREVENT vizsgálatban a betegek 9,7%-át korábban anti-TNF-alfa szerrel kezelték, és az anti-TNF-alfa szert a hatásosság elmaradása vagy intolerancia miatt hagyták abba (anti-TNF-alfára inadekvát választ adó betegek). A PREVENT vizsgálatban a betegek 9,9%-a alkalmazott egyidejűleg MTX-et és 14,8%-a alkalmazott egyidejűleg szulfaszalazint. A kettős vak időszakban a betegek placebót vagy szekukinumabot kaptak 52 héten át. A szekukinumabra randomizált betegek 150 mg-ot kaptak subcutan a 0., 1., 2., 3. és

1. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett, vagy pedig havi egyszeri 150 mg szekukinumab

injekciót kaptak. Az elsődleges végpont az Assessment of SpondyloArthritis International Society pontszám legalább 40%-os javulása (ASAS 40) volt a 16. héten anti-TNF-alfa-naív betegeknél. Jelek és tünetek A PREVENT vizsgálatban a 150 mg szekukinumabbal végzett kezelés eredményeként szignifikánsan javultak a betegségaktivitás mérőszámai placebóval összehasonlítva a 16. héten. Ezek a mérőszámok a következők: ASAS 40-, ASAS 5/6-, BASDAI-pontszám, BASDAI 50, magas szenzitivitású CRP (hsCRP), ASAS 20 és ASAS részleges remisszió-válasz placebóval összehasonlítva (13. táblázat). A válaszok az 52. hétig fennmaradtak.

13. táblázat Klinikai válasz a PREVENT vizsgálatban a 16. héten

1

Végpont (p-érték versus placebo) Placebo 150 mg

Randomizált anti-TNF-alfa-naív betegek 171 164

száma

ASAS 40-válasz, % 29,2 41,5*

Az összes randomizált beteg száma 186 185

ASAS 40-válasz, %	28,0	40,0*
ASAS 5/6, %	23,7	40,0*
BASDAI, LS átlagos változása a kiindulási	–1,46	–2,35*

pontszámhoz képest

BASDAI 50, %	21,0	37,3*
hsCRP, (poszt BSL/BSL-arány)	0,91	0,64*
ASAS 20-válasz, %	45,7	56,8*
ASAS parciális remisszió, %	7,0	21,6*

*p<0,05 a placebóhoz viszonyítva Az előre meghatározott hierarchia alapján az összes p-értéket korrigálták multiplicitásra A hiányzó bináris végpont esetén a nem válaszolók adathiány-pótlási módszerét alkalmazták 1 szekukinumab 150 mg sc. a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett ASAS: Assessment of SpondyloArthritis International Society Criteria (a Nemzetközi Spondyloarthritis Társaság kritériumainak vizsgálata); BASDAI: Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Bath-i spondylitis ankylopoetica aktivitási index); hsCRP: magas szenzitivitású C-reaktív protein; BSL: kiindulási; LS: legkisebb négyzet A 150 mg szekukinumab hatása már a 3. héten kialakult az ASAS 40-re vonatkozóan anti-TNF-alfa-naív betegeknél (jobbnak bizonyult a placebónál) a PREVENT vizsgálatban. Az ASAS 40-válaszreakciót elérő betegek százalékos arányát anti-TNF-alfa-naív betegek körében a 3. ábra mutatja.

3. ábra Az ASAS 40-válaszreakciók időbeni alakulása anti-TNF-alfa-naív betegeknél a

PREVENT vizsgálatban a 16. hétig

A reszponderek százalékaránya

Szekukinumab 150 mg telítő dózis Placebo

Az ASAS 40-választ adók aránya szintén nőtt a 16. héten az anti-TNF-alfára inadekvát választ adó betegek körében szekukinumab 150 mg esetén, placebóval összehasonlítva.

A 150 mg szekukinumabbal kezelt betegeknél a BASFI szerint meghatározott fizikális funkció statisztikailag szignifikáns javulása mutatkozott a 16. hétre a placebóval kezelt betegekkel összehasonlítva (16. hét: –1,75, illetve –1,01; p<0,05). A szekukinumabbal kezelt betegek a placebót kapó betegekkel összehasonlítva az egészséggel összefüggő életminőség szignifikáns javulásáról számoltak be a 16. hétre az ASQoL kérdőívvel (LS átlagos változása: 16. hét: –3,45, illetve –1,84, p<0,05) és az SF-36 fizikai komponensének (SF-36 PCS) (LS átlagos változása: 16. hét: 5,71, illetve 2,93; p<0,05) értékelésével. Ezek a javulások az 52. hétig fennmaradtak. Gerincmobilitás: A gerincmobilitást a BASMI-val értékelték a 16. hétig. Számszerűen nagyobb javulást igazoltak a szekukinumabbal kezelt betegeknél a placebót kapó betegekkel összehasonlítva a 4., 8., 12. és

1. héten.

Gyulladásgátlás mágneses rezonancia vizsgálattal (MRI) értékelve: A gyulladás jeleit MR-vizsgálattal értékelték kiinduláskor és a 16. héten, majd a sacroiliacalis ízületekre vonatkozóan a sacroiliacalis ízületi ödéma Berlin-pontszámának, a gerincre vonatkozóan pedig az ASspiMRI-a pontszám és a Berlin-gerincpontszám kiindulási értékhez képest bekövetkezett változásával fejezték ki. A szekukinumabbal kezelt betegeknél a gyulladás jeleinek javulását figyelték meg mindkét sacroiliacalis ízületben és a gerincben. A sacroiliacalis ízületi ödéma Berlin-pontszáma átlagosan –1,68 ponttal változott a kiinduláshoz képest a 150 mg szekukinumabbal kezelt betegeknél (n=180), míg ugyanez a változás –0,39 volt a placebóval kezelt betegeknél (n=174) (p<0,05). Gyermekek és serdülők Gyermek- és serdülőkori plakkos psoriasis Igazolták, hogy a szekukinumab javítja a 6 éves és idősebb plakkos psoriasisos betegeknél a jeleket és tüneteket, valamint egészséggel összefüggő életminőségét (lásd 15. és 17. táblázat). Súlyos plakkos psoriasis A szekukinumab hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebo- és etanerceptkontrollos III. fázisú vizsgálatban értékelték 6 és <18 éves kor közötti, súlyos plakkos psoriasisos betegeknél (ez alatt a következőt értették: PASI-pontszám ≥20, IGA mod 2011 pontszám = 4, valamint a testfelszíni terület érintettsége ≥10%), akiknél szisztémás kezelés volt szükséges. A betegek körülbelül 43%-a kapott korábban fényterápiát, 53%-a konvencionális szisztémás kezelést, 3%-uk biológiai szereket és 9%-uknál állt fenn egyidejűleg arthritis psoriatica is. A psoriasis 1. gyermekgyógyászati vizsgálatában 162 olyan beteget értékeltek, akik véletlen besorolás szerint vagy kis dózisú szekukinumabot (75 mg-ot <50 kg testtömeg esetén vagy 150 mg-ot ≥50 kg testtömeg esetén) vagy nagy dózisú szekukinumabot (75 mg-ot <25 kg testtömeg esetén, 150 mg-ot ≥25 kg és 50 kg közötti testtömeg esetén, vagy 300 mg-ot ≥50 kg testtömeg esetén) vagy placebót kaptak a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, a továbbiakban pedig ugyanazt a dózist 4 hetenként, vagy pedig etanerceptet kaptak. Az etanerceptre randomizált betegek 0,8 mg/ttkg-ot kaptak hetenként (legfeljebb 50 mg-ig terjedően). A betegek testtömeg és életkor szerinti eloszlását a 14. táblázat mutatja be.

14. táblázat A betegek testtömeg és életkor szerinti eloszlása a psoriasis

1. gyermekgyógyászati vizsgálatában

Randomizálási Leírás Szekukinumab Szekukinumab Placebo Etanercept Összesen

réteg kis dózis nagy dózis

n = 40 n = 40 n = 41 n = 41 N = 162

Életkor 6–<12 év 8 9 10 10 37 ≥12–<18 év 32 31 31 31 125 Testtömeg <25 kg 2 3 3 4 12 ≥25–<50 kg 17 15 17 16 65 ≥50 kg 21 22 21 21 85 Azokat a placebóra randomizált betegeket, akik a 12. héten nem adtak terápiás választ, átsorolták vagy a kis, vagy a nagy dózisú szekukinumabot kapó csoportba (a dózis a testtömegtől függött) és vizsgálati készítményt kaptak a 12., 13., 14. és 15. héten, utána pedig a 16. héttől kezdve ugyanazt a dózist kapták 4 hetenként. Az elsődleges kombinált végpontok a következők voltak: azon betegek aránya, akik PASI 75-választ és IGA mod 2011 „tiszta bőr” vagy „majdnem tiszta bőr” (0 vagy 1) választ adtak a 12. héten. A 12 hetes placebokontrollos időszak során a szekukinumab kis és nagy dózisának hatásossága is összehasonlítható volt az elsődleges kombinált végpontokat illetően. A szekukinumab mindkét dózisának előnyét mutató esélyhányados-becslések statisztikailag szignifikánsak voltak a PASI 75-, valamint az IGA mod 2011 0 vagy 1 válasz tekintetében egyaránt. Az összes beteget az első dózis utáni 52 héten át követték hatásosság és biztonságosság tekintetében. Már a kiindulás utáni első viziten, a 4. héten elkülönült a szekukinumabot kapó kezelési csoportokban elért PASI 75- és IGA mod 2011 „tiszta” vagy „majdnem tiszta” (0 vagy 1) válaszarány a placebocsoportétól. A különbség a 12. hétre még nagyobbá vált. A válasz végig fennmaradt az 52 hetes időszak során (lásd 15. táblázat). A PASI 50-, 90-, 100-válaszarány és a gyermekek életminőségi indexének (Children’s Quality of Life Index, CDLQI) 0 vagy 1 értéke szintén végig fennmaradt az 52 hetes időszak során. Továbbá a 12. heti és az 52. heti PASI 75-, IGA 0 vagy 1-, valamint a PASI 90-válaszarány is magasabb volt a kis és a nagy dózisú szekukinumabot kapó csoportban, mint az etanercepttel kezelt betegeknél megfigyelt arány (lásd 15. táblázat). A 12. héten túl a szekukinumab kis és nagy dózisának hatásossága is összehasonlítható volt, noha a nagy dózis hatásossága magasabb volt a ≥50 kg-os betegeknél. A kis dózis és a nagy dózis biztonságossági profilja hasonló és konzisztens volt a felnőtteknél megfigyelt biztonságossági profillal.

15. táblázat A klinikai válasz összefoglalása súlyos gyermekgyógyászati psoriasisban a 12. és

az 52. héten (a psoriasis 1. gyermekgyógyászati vizsgálata)*

„vizsgálati

Kezelések összehasonlítása készítmény” „kontroll” esélyhányados

a „vizsgálati készítmény” a

Válaszkritérium „kontroll” ellenében n**/m (%) n**/m (%) becslés (95%-os CI) p-érték

12. hét***

PASI 75 kis dózisú szekukinumab placebóval 32/40 (80,0) 6/41 (14,6) 25,78 (7,08; 114,66) <0,0001 összehasonlítva nagy dózisú szekukinumab 31/40 (77,5) 6/41 (14,6) 22,65 (6,31; 98,93) <0,0001 placebóval összehasonlítva kis dózisú szekukinumab 32/40 (80,0) 26/41 (63,4) 2,25 (0,73; 7,38) etanercepttel összehasonlítva nagy dózisú szekukinumab 31/40 (77,5) 26/41 (63,4) 1,92 (0,64; 6,07) etanercepttel összehasonlítva IGA 0/1 kis dózisú szekukinumab placebóval 28/40 (70,0) 2/41 (4,9) 51,77 (10,02; 538,64) <0,0001 összehasonlítva nagy dózisú szekukinumab 24/40 (60,0) 2/41 (4,9) 32,52 (6,48; 329,52) <0,0001 placebóval összehasonlítva kis dózisú szekukinumab 28/40 (70,0) 14/41 (34,1) 4,49 (1,60; 13,42) etanercepttel összehasonlítva nagy dózisú szekukinumab 24/40 (60,0) 14/41 (34,1) 2,86 (1,05; 8,13) etanercepttel összehasonlítva PASI 90 kis dózisú szekukinumab placebóval 29/40 (72,5) 1/41 (2,4) 133,67 (16,83; <0,0001 összehasonlítva 6395,22) nagy dózisú szekukinumab 27/40 (67,5) 1/41 (2,4) 102,86 (13,22; <0,0001 placebóval összehasonlítva 4850,13) kis dózisú szekukinumab 29/40 (72,5) 12/41 (29,3) 7,03 (2,34; 23,19) etanercepttel összehasonlítva nagy dózisú szekukinumab 27/40 (67,5) 12/41 (29,3) 5,32 (1,82; 16,75) etanercepttel összehasonlítva

52. hét

PASI 75 kis dózisú szekukinumab 35/40 (87,5) 28/41 (68,3) 3,12 (0,91; 12,52) etanercepttel összehasonlítva nagy dózisú szekukinumab 35/40 (87,5) 28/41 (68,3) 3,09 (0,90; 12,39) etanercepttel összehasonlítva IGA 0/1 kis dózisú szekukinumab 29/40 (72,5) 23/41 (56,1) 2,02 (0,73; 5,77) etanercepttel összehasonlítva nagy dózisú szekukinumab 30/40 (75,0) 23/41 (56,1) 2,26 (0,81; 6,62) etanercepttel összehasonlítva PASI 90 kis dózisú szekukinumab 30/40 (75,0) 21/41 (51,2) 2,85 (1,02; 8,38) etanercepttel összehasonlítva nagy dózisú szekukinumab 32/40 (80,0) 21/41 (51,2) 3,69 (1,27; 11,61) etanercepttel összehasonlítva

• a hiányzó értékeket nem reagálónak tekintették

** n a válaszadók száma, m = az értékelhető betegek száma *** kiterjesztett vizitablak a 12. héten Az esélyhányados, a 95%-os megbízhatósági tartomány és a p-érték egy egzakt logisztikus regressziós modellből származik, amely faktorokként a kezelési csoportot, a kiindulási testtömeg-kategóriát és az életkori kategóriát alkalmazza A szekukinumabbal kezelt betegek a placebóval kezelteknél nagyobb arányban számoltak be az egészséggel összefüggő életminőség javulásáról (meghatározása: a CDLQI-pontszám 0 vagy 1) a

1. héten (kis dózis: 44,7%, nagy dózis: 50%, placebo: 15%). A kezelés folyamán az 52. hétig,

beleértve az 52. hetet is, a szekukinumabbal elért CDLQI-pontszám mindkét adagolási csoportban számszerűen felülmúlta az etanercept-csoportot (kis dózis: 60,6%, nagy dózis: 66,7%, etanercept: 44,4%).

Közepesen súlyos – súlyos plakkos psoriasis A közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis felnőtteknél igazolt hatásossága, gyógyszerexpozíció válaszarány összefüggések, valamint azonos expozíciós szintek esetén a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegeknél hasonló betegséglefolyás, kórélettan és gyógyszerhatás alapján jelezték előre, hogy a szekukinumab hatásos lesz a közepesen súlyos gyermekkori plakkos psoriasis kezelésében. Továbbá a szekukinumab biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt elrendezésű, kétkaros, párhuzamos csoportos, multicentrikus III. fázisú vizsgálatban tanulmányozták 6 és <18 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisos betegeknél (ez alatt a következőt értették: PASI-pontszám ≥12, IGA mod 2011 pontszám ≥3, valamint a testfelszíni terület érintettsége ≥10%), akiknél szisztémás kezelés volt szükséges. A psoriasis 2. gyermekgyógyászati vizsgálatában 84 olyan beteget értékeltek, akik véletlen besorolás szerint kis dózisú szekukinumabot (75 mg-ot <50 kg testtömeg esetén vagy 150 mg-ot ≥50 kg testtömeg esetén) vagy nagy dózisú szekukinumabot (75 mg-ot <25 kg testtömeg esetén, 150 mg-ot ≥25 kg és 50 kg közötti testtömeg esetén, vagy 300 mg-ot ≥50 kg testtömeg esetén) kaptak a 0., 1., 2.,

1. és 4. héten, a továbbiakban pedig ugyanazt a dózist 4 hetenként. A betegek testtömeg és életkor

szerinti eloszlását a 16. táblázat mutatja be.

16. táblázat A betegek testtömeg és életkor szerinti eloszlása a psoriasis

2. gyermekgyógyászati vizsgálatában

Alcsoportok Leírás Szekukinumab Szekukinumab Összesen

kis dózis nagy dózis

n = 42 n = 42 N = 84

Életkor 6–<12 év 17 16 33 ≥12–<18 év 25 26 51 Testtömeg <25 kg 4 4 8 ≥25–<50 kg 13 12 25 ≥50 kg 25 26 51 Az elsődleges kombinált végpontok a következők voltak: azon betegek aránya, akik PASI 75-választ és IGA mod 2011 „tiszta” vagy „majdnem tiszta” (0 vagy 1) választ adtak a 12. héten. A szekukinumab kis és nagy dózisának hatásossága is összehasonlítható volt, valamint statisztikailag jelentős javulást mutatott a historikus placebóhoz képest az elsődleges kombinált végpontokat illetően. A pozitív kezelési hatás becsült utólagos valószínűsége 100% volt. A betegeket 52 héten keresztül követték hatásosság tekintetében az első dózis után. A hatásosságot (amely alatt PASI 75-választ és IGA mod 2011 „tiszta” vagy „majdnem tiszta” [0 vagy 1] eredményt értettek) már a kiindulás utáni első viziten, a 2. héten megfigyelték, továbbá a 24 hétig nőtt és az

1. hétig fennmaradt azon betegek aránya, akik PASI 75-választ és IGA mod 2011 „tiszta” vagy

„majdnem tiszta” (0 vagy 1) választ értek el. A PASI 90 és a PASI 100 javulását is megfigyelték a

1. hétre, a 24 hétig növekedett és az 52. hétig fennmaradt (lásd 17. táblázat).

A kis dózis és a nagy dózis biztonságossági profilja hasonló és konzisztens volt a felnőtteknél megfigyelt biztonságossági profillal.

17. táblázat A klinikai válasz összefoglalása közepesen súlyos vagy súlyos gyermekgyógyászati

psoriasisban a 12. és a 52. héten (a psoriasis 2. gyermekgyógyászati vizsgálata)*

12. hét 52. hét

Szekukinuma Szekukinuma Szekukinuma Szekukinuma

b b b b

kis dózis nagy dózis kis dózis nagy dózis

A betegek száma 42 42 42 42 PASI 75-válasz n (%) 39 (92,9%) 39 (92,9%) 37 (88,1%) 38 (90,5%) IGA mod 2011 „tiszta” vagy 33 (78,6%) 35 (83,3%) 36 (85,7%) 35 (83,3%) „majdnem tiszta” válasz n (%) PASI 90-válasz n (%) 29 (69%) 32 (76,2%) 32 (76,2%) 35 (83,3%) PASI 100-válasz n (%) 25 (59,5%) 23 (54,8%) 22 (52,4%) 29 (69,0%)

• a hiányzó értékek kezeléséhez kipótolták a választ nem adók adatait

Ezek az eredmények a közepesen súlyos vagy súlyos gyermekkori plakkos psoriasisos populációban igazolták a fent említett prediktív feltevéseket a felnőtt betegek gyógyszerexpozíció válaszarány összefüggése alapján. A kis dózisú csoportban a betegek 50%-a ért el CDLQI 0 vagy 1 pontszámot a 12. héten, míg 70,7%-uk érte el ezt a 52. héten. A nagy dózisú csoportban a betegek 61,9%-a ért el CDLQI 0 vagy 1 pontszámot a 12. héten, míg 70,3%-uk érte el ezt a 52. héten. Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) Enthesitis-asszociált arthritis (ERA) vagy juvenilis arthritis psoriatica (JPsA) A szekukinumab hatásosságát és biztonságosságát 86 betegnél tanulmányozták egy 3 szakaszból álló, kettős vak, placebokontrollos, eseményvezérelt, randomizált III. fázisú vizsgálatban olyan 2–<18 éves betegeknél, akiknél a reumatológiai szervezetek nemzetközi ligája (International League of Associations for Rheumatology, ILAR) módosított JIA-besorolási kritériumai szerint aktív ERA-t vagy JPsA-t állapítottak meg. A vizsgálat része volt egy nyílt elrendezésű időszak (1. szakasz), amelyben mindegyik beteg szekukinumabot kapott a 12. hétig. A 12. héten JIA ACR 30 választ adó betegek továbbléptek a 2. szakaszban sorra kerülő kettős vak szakaszba, és 1:1 arányú randomizálás szerint vagy folytatták a szekukinumab-kezelést, vagy pedig placebokezelést kezdtek (randomizált megvonás) a 104. hétig, illetve betegségfellángolás bekövetkezéséig. Azok a betegek, akiknél fellángolás következett be, nyílt elrendezésű szekukinumab-kezelést kezdtek, ami a 104. hétig tartott (3. szakasz). A JIA-s betegek a következő JIA-alcsoportokba tartoztak a vizsgálatba való belépéskor: 60,5% ERA és 39,5% JPsA, akik vagy elégtelenül reagáltak ≥1 betegségmódosító reumaellenes szerre (diseasemodifying antirheumatic drug, DMARD) és ≥1 nem-szteroid gyulladáscsökkentőre (non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID), vagy nem tolerálták azokat. Kiinduláskor a betegek 65,1%-ánál számoltak be MTX alkalmazásáról (63,5% [33/52] az ERA-s betegeknél és 67,6% [23/34] a JPsA-s betegeknél). Az 52 ERA-s betegből 12 főt kezeltek együttesen alkalmazott szulfaszalazinnal (23,1%) is. A kiinduláskor <50 kg testtömegű betegek (n=30) 75 mg-os dózist, az ≥50 kg testtömegű betegek (n=56) pedig 150 mg-os dózist kaptak. A kiindulási életkor 2 és 17 év között alakult: 3 beteg 2 és < 6 év közötti, 22 beteg 6 és < 12 év közötti, 61 beteg pedig 12 és < 18 év közötti volt. Kiinduláskor a juvenilis arthritis betegségaktivitását mérő JADAS-27 pontszám 15,1 volt (SD: 7,1). Az elsődleges végpont a randomizált megvonásos időszak (2. szakasz) során bekövetkező fellángolásig eltelt idő volt. A betegség fellángolását a következők szerint határozták meg: a hat JIA ACR válaszkritérium közül legalább három ≥30%-kal rosszabbodik, valamint a hat JIA ACR válaszkritérium közül legfeljebb egy javul ≥30%-kal, továbbá legalább kettő ízület aktív. Az 1. szakasz végén a 86-ból 75 betegnél (87,2%) mutatkozott JIA ACR 30 válasz; ők továbbléptek a

1. szakaszba.

A vizsgálat igazolta, hogy a 2. szakasz során statisztikailag szignifikánsan meghosszabbodott a betegség fellángolásáig eltelt idő a szekukinumabbal kezelt betegeknél a placebóhoz képest, ezzel pedig elérte elsődleges végpontját. A fellángolás kockázata 72% volt a szekukinumabot kapó betegeknél a placebót kapó betegekhez viszonyítva a 2. szakasz során (relatív hazárd=0,28; 95%-os CI: 0,13–0,63, p<0,001) (4. ábra és 18. táblázat). A 2. szakaszban a placebocsoportban összesen 21 főnél (11 JPsA és 10 ERA), míg a szekukinumab-csoportban 10 betegnél (4 JPsA és 6 ERA) lépett fel fellángolás.

4. ábra A 2. szakasz során a betegség fellángolásáig eltelt idő Kaplan–Meier-becslése

A betegség fellángolásával érintett betegek aránya (%) Idő (napok) Szekukinumab ------ Placebo a 2. részben + Cenzorált A kockázatnak kitett betegek száma Szekukinumab 37 36 34 33 32 30 30 29 29 29 25 25 24 23 23 23 23 23 23 21 21 21 20 14 0 Placebo a

1. részben 38 38 32 29 28 25 22 21 21 21 20 20 19 19 19 18 18 16 16 15 15 15 15 10 0

18. táblázat A betegség fellángolásáig eltelt idő túlélési elemzése – 2. szakasz

Szekukinumab Placebo a

(N=37) 2. szakaszban

(N=38)

Fellángolásos események száma a 2. szakasz 10 (27,0) 21 (55,3)

végén, n (%)

Kaplan–Meier-becslés:

Medián, napokban (95%-os CI) NSZ (NSZ, NSZ) 453,0 (114,0, NSZ) Fellángolásmentes betegek aránya a 85,8 (69,2; 93,8) 60,1 (42,7; 73,7)

1. hónapban (95%-os CI)

Fellángolásmentes betegek aránya a 76,7 (58,7; 87,6) 54,3 (37,1; 68,7)

1. hónapban (95%-os CI)

Fellángolásmentes betegek aránya a 73,2 (54,6; 85,1) 42,9 (26,7; 58,1)

1. hónapban (95%-os CI)

Relatív hazárd placebóhoz képest: becslés 0,28 (0,13; 0,63)

(95%-os CI)

A rétegezett lograng-próba p-értéke <0,001**

Az elemzés során valamennyi olyan randomizált beteget figyelembe vették, aki legalább egy dózis vizsgálati készítményt kapott a 2. szakaszban. Szekukinumab: az összes olyan beteg, aki egyáltalán nem alkalmazott placebót. Placebo a

1. szakaszban: az összes olyan beteg, aki placebót kapott a 2. szakaszban és szekukinumabot kapott

más időszak(ok)ban. NSZ = nem számítható ki. ** = Statisztikailag szignifikáns 0,025-ös egyoldalú szignifikanciaszinten. A nyílt elrendezésű 1. szakasz során mindegyik beteg szekukinumabot kapott a 12. hétig. A 12. héten a gyermekek sorrendben 83,7%-a, 67,4%-a és 38,4%-a volt JIA ACR 50, 70 és 90 szerinti válaszadó (5. ábra). A szekukinumab hatása már a 1. héten kialakult. A 12. héten a JADAS-27 pontszám 4,64 volt (SD: 4,73) és a JADAS-27 átlagos csökkenése a kiinduláshoz képest –10,487 volt (SD: 7,23).

5. ábra JIA ACR 30/50/70/90 szerinti válasz a résztvevőknél a 12. hétig az 1. szakaszban*

A válaszadók százalékos aránya Idő (hetek) *a hiányzó értékek kezeléséhez kipótolták a választ nem adók adatait A 2–<6 éves korcsoport adataiból a vizsgálatba bevont 6 év alatti betegek alacsony száma miatt nem lehetett egyértelmű következtetéseket levonni. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén a születéstől a 6 évesnél fiatalabb életkorig eltekint a Cosentyx vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől plakkos psoriasisban és a születéstől a 2 évesnél fiatalabb életkorig krónikus idiopathiás arthritisben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A legtöbb megfigyelt farmakokinetikai tulajdonság hasonló plakkos psoriasisban, arthritis psoriaticában és spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegeknél. Felszívódás Egészséges önkénteseknél a folyékony formulában adott 300 mg-os egyszeri, subcutan dózis után a szekukinumab 43,2±10,4 mikrogramm/ml-es szérum-csúcskoncentrációt ért el az adagolást követő 2. és 14. nap között. A populációs farmakokinetikai analízis alapján a plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a 150 mg-os vagy a 300 mg-os egyszeri subcutan dózis adása után a szekukinumab sorrendben 13,7±4,8 mikrogramm/ml-es vagy 27,3±9,5 mikrogramm/ml-es szérumkoncentrációt ért el az adagolást követő 5. és 6. nap között. A populációs farmakokinetikai analízis alapján a kezdeti hetenkénti adagolás után az első hónap alatt a maximális koncentráció eléréséig eltelt idő 31 és 34 nap közé esett. Szimulált adatok alapján 150 mg vagy 300 mg subcutan adása után dinamikus egyensúlyi állapotban a csúcskoncentráció (Cmax,ss) sorrendben 27,6 mikrogramm/ml és 55,2 mikrogramm/ml volt. A populációs farmakokinetikai analízis arra utal, hogy a havonkénti adagolási rend mellett a dinamikus egyensúlyi állapot 20 hét után került elérésre.

Az egyszeri adag utáni expozícióval összehasonlítva a populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a fenntartó kezelés alatt a havonkénti ismételt adagolást követően a betegeknél 2-szeresére emelkedett a szérum-csúcskoncentráció és a görbe alatti terület (AUC). A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a szekukinumab 73%-os átlagos abszolút biohasznosulással szívódott fel. A vizsgálatok során a számított abszolút biohasznosulás a 60–77%-os tartományba esett. A szekukinumab biohasznosulása az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél egy populációs farmakokinetikai modell alapján 85%-os volt. Plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél 300 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben egyszeri subcutan beadását követően a szekukinumab szisztémás expozíciója hasonló volt a korábban két 150 mg-os injekcióval megfigyelthez. 300 mg szekukinumabot subcutan alkalmazva a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, majd 300 mg-ot 2 hetenként alkalmazva, a szekukinumab mélyponti koncentrációjának átlaga ± SD dinamikus egyensúlyi állapotban a 16. héten hozzávetőlegesen 55,1±26,7 mikrogramm/ml volt a HS 1. vizsgálatában, míg 58,1±30,1 mikrogramm/ml volt a HS 2. vizsgálatában. Eloszlás A plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél egyszeri intravénás adagolás után a terminális fázisban az átlagos eloszlási térfogat (Vz) 7,10–8,60 liter volt, ami arra utal, hogy a szekukinumab korlátozott mértékben oszlik meg a perifériás kompartmentekben. Biotranszformáció Az IgG-elimináció többsége folyadékfázis vagy receptor-mediált endocytosist követően intracellularis katabolizmuson keresztül történik. Elimináció A plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél egyszeri intravénás adagolás után az átlagos szisztémás clearance (CL) 0,13–0,36 l/nap volt. A populációs farmakokinetikai analízisben az átlagos szisztémás clearance a plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél 0,19 l/nap volt. A clearance-t nem befolyásolta a nemi hovatartozás. A clearance független volt a dózistól és az időtől. A populációs farmakokinetikai analízis alapján becsült átlagos eliminációs felezési idő 27 nap volt a plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél, ami 18 és 46 nap közé esett az intravénás alkalmazással psoriasisban végzett vizsgálatokban. Egy populációs farmakokinetikai elemzésben a szisztémás CL átlaga 300 mg dózis 0., 1., 2., 3. és

1. héten történő subcutan alkalmazását követően – amely után 300 mg-ot adtak 2 hetenként –

hidradenitis suppurativában szenvedő betegeknél 0,26 l/nap volt. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján becsült átlagos eliminációs felezési idő 23 nap volt hidradenitis suppurativában szenvedő betegeknél. Linearitás/nonlinearitás A plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a szekukinumab egyszeri és többszöri dózisainak farmakokinetikai tulajdonságait az 1×0,3 mg/ttkg és 3×10 mg/ttkg közé eső intravénás dózisokkal és 1×25 mg és többszöri 300 mg-os dózisok közé eső subcutan dózisokkal végzett különböző vizsgálatokban határozták meg. Az expozíció az összes adagolási rend mellett a dózissal arányos volt.

Különleges betegcsoportok Idősek Korlátozott számú idős beteg (n = 71 a ≥65 éveseknél és n = 7 a ≥75 éveseknél) populációs farmakokinetikai analízise alapján idős betegeknél és a 65 évesnél fiatalabb betegeknél a clearance hasonló volt. Vese- vagy májkárosodás Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegekkel nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok. Az intakt szekukinumab, egy IgG monoklonális antitest renalis eliminációja várhatóan alacsony, és kisebb jelentőségű. Az IgG-k elsősorban katabolizmus útján eliminálódnak, és a májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szekukinumab clearance-ét. A testtömeg hatása a farmakokinetikára A testtömeg emelkedésével nő a szekukinumab clearance és megoszlási térfogat értéke. Gyermekek és serdülők Plakkos psoriasis A két gyermekgyógyászati vizsgálatban a közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisos betegeket (életkoruk 6 évestől kevesebb mint 18 évesig terjedt) az ajánlott gyermekgyógyászati adagolás szerint kezelték szekukinumabbal. A 24. héten a dinamikus egyensúlyi maradék koncentráció átlaga ± SD a ≥25 és <50 ttkg-os betegeknél 75 mg szekukinumab adagolása után 19,8±6,96 mikrogramm/ml volt (n=24), míg a ≥50 ttkg-os betegeknél 150 mg szekukinumab adagolása után 27,3±10,1 mikrogramm/ml (n=36) volt. A dinamikus egyensúlyi maradék koncentráció átlaga ± SD a <25 ttkg-os betegeknél 75 mg dózis után (n=8) 32,6±10,8 mikrogramm/ml volt a 24. héten. Juvenilis idiopathiás arthritis Egy gyermekgyógyászati vizsgálatban az ERA-s és JPsA-s betegeket (életkoruk 2 évestől kevesebb mint 18 évesig terjedt) az ajánlott gyermekgyógyászati adagolás szerint kezelték szekukinumabbal. A

1. héten a dinamikus egyensúlyi mélyponti koncentráció átlaga ± SD az <50 kg-os betegeknél

25,2±5,45 mikrogramm/ml volt (n=10), míg az ≥50 kg-os betegeknél 27,9±9,57 mikrogramm/ml (n=19) volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és reproduktív toxicitási, vagy szöveti keresztreaktivitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán (felnőtt vagy gyermekgyógyászati) vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A szekukinumab karcinogén potenciálját értékelő állatkísérleteket nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

trehalóz-dihidrát hisztidin hisztidin-hidroklorid-monohidrát metionin poliszorbát 80 injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető egyéb gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év Szükség esetén a Cosentyx egyszeri alkalommal legfeljebb 4 napig hűtőszekrényen kívül, szobahőmérsékleten, 30 °C alatt tárolható.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben A Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben egy előretöltött, 1 ml-es szilikon bevonatú bróm-butil gumidugattyús üveg fecskendőben kerül forgalomba, amelyen egy 27G × ½″ rögzített tű van, merev sztirol-butadién gumi tűvédővel, egy polikarbonát automata biztonsági tűvédőben összeállítva. A Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1 db vagy 2 db előretöltött fecskendőt tartalmazó egységcsomagolásban és 6 (3 doboz 2 db előretöltött fecskendőt tartalmazó egységcsomagolás) előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kerül forgalomba. Cosentyx 300 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben A Cosentyx 300 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben egy előretöltött, 2,25 ml-es, szilikon bevonatú bróm-butil gumidugattyús üveg fecskendőben kerül forgalomba, amelyen egy 27G × ½″ rögzített tű van, merev szintetikus poliizoprén gumi tűvédővel, egy polikarbonát automata biztonsági tűvédőben összeállítva. A Cosentyx 300 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1 db előretöltött fecskendőt tartalmazó egységcsomagolásban és 3 (3 doboz 1 db előretöltött fecskendőt tartalmazó egységcsomagolás) előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kerül forgalomba. Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban A Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban egy egyszer használatos, előretöltött fecskendőben kerül forgalomba, amely egy átlátszó ablakú, felcímkézett, háromszögletű formájú injekciós tollba van beszerelve. Az injekciós toll belsejében lévő előretöltött fecskendő egy 1 ml-es, szilikon bevonatú bróm-butil gumidugattyús üveg fecskendő, amelyen egy 27G × ½″ rögzített tű van, merev sztirol-butadién gumi tűvédővel. A Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1 db vagy 2 db előretöltött fecskendőt tartalmazó egységcsomagolásban és 6 (3 doboz 2 db előretöltött fecskendőt tartalmazó egységcsomagolás) előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kerül forgalomba. Cosentyx 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban A Cosentyx 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban egy egyszer használatos, előretöltött fecskendőben kerül forgalomba, amely egy átlátszó ablakú, felcímkézett, négyszögletű formájú injekciós tollba van beszerelve. Az injekciós toll belsejében lévő előretöltött fecskendő egy 2,25 ml-es, szilikon bevonatú bróm-butil gumidugattyús üveg fecskendő, amelyen egy 27G × ½″ rögzített tű van, merev szintetikus poliizoprén gumi tűvédővel.

A Cosentyx 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 1 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó egységcsomagolásban és 3 (3 doboz 1 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó egységcsomagolás) előretöltött injekciós tollat tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kerül forgalomba. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben A Cosentyx 150 mg oldatos injekció az individuális alkalmazáshoz egy egyszer használatos előretöltött fecskendőben kerül forgalomba. A fecskendőt 20 perccel az injekció beadása előtt ki kell venni a hűtőszekrényből, hogy szobahőmérsékletűre melegedhessen. Cosentyx 300 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben A Cosentyx 300 mg oldatos injekció az individuális alkalmazáshoz egy egyszer használatos előretöltött fecskendőben kerül forgalomba. A fecskendőt 30–45 perccel az injekció beadása előtt ki kell venni a hűtőszekrényből, hogy szobahőmérsékletűre melegedhessen. Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban A Cosentyx 150 mg oldatos injekció az individuális alkalmazáshoz egy egyszer használatos előretöltött injekciós tollban kerül forgalomba. Az injekciós tollat 20 perccel az injekció beadása előtt ki kell venni a hűtőszekrényből, hogy szobahőmérsékletűre melegedhessen. Cosentyx 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban A Cosentyx 300 mg oldatos injekció az individuális alkalmazáshoz egy egyszer használatos előretöltött injekciós tollban kerül forgalomba. Az injekciós tollat 30–45 perccel az injekció beadása előtt ki kell venni a hűtőszekrényből, hogy szobahőmérsékletűre melegedhessen. Az alkalmazás előtt javasolt az előretöltött fecskendő vagy az injekciós toll vizuális ellenőrzése. A folyadéknak tisztának kell lennie. A színe a színtelentől az enyhén sárgáig változhat. Egy kis légbuborékot is láthat, ami normális. Ne alkalmazza, ha a folyadék minden kétséget kizáróan látható részecskéket tartalmaz vagy zavaros, vagy egyértelműen barna. A betegtájékoztató az alkalmazást illetően részletes utasítást tartalmaz. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/14/980/002 EU/1/14/980/003 EU/1/14/980/006 Cosentyx 300 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/14/980/008-009 Cosentyx 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/14/980/004 EU/1/14/980/005 EU/1/14/980/007 Cosentyx 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/14/980/010-011

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. január 15. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. szeptember 03.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Cosentyx 150 mg por oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

150 mg szekukinumab port tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után 1 ml oldat 150 mg szekukinumabot tartalmaz. A szekukinumab egy rekombináns, teljes egészében humán monoklonális antitest, amelyet kínaihörcsög-ovarium- (CHO) sejtvonalon állítanak elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz. A por fehér, tömör liofilizátum.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőttkori plakkos psoriasis A Cosentyx a közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan felnőttek számára, akiknél szisztémás kezelés szükséges. Gyermekkori plakkos psoriasis A Cosentyx a közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott 6 éves kortól olyan gyermekek és serdülők számára, akiknél szisztémás kezelés szükséges. Hidradenitis suppurativa (HS) A Cosentyx aktív, közepesen súlyos vagy súlyos hidradenitis suppurativa (acne inversa) kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akik nem megfelelően reagálnak a HS hagyományos szisztémás terápiájára (lásd 5.1 pont). Arthritis psoriatica A Cosentyx monoterápiában vagy metotrexáttal (MTX) kombinálva az aktív arthritis psoriatica kezelésére javallott felnőtt betegeknél, amikor a korábbi, a betegség lefolyását módosító reumaellenes szerekkel (DMARD) végzett kezelésre adott válaszreakció inadekvát volt (lásd 5.1 pont). Axialis spondyloarthritis (axSpA) Spondylitis ankylopoetica (AS, röntgen axialis sponyloarthritis) A Cosentyx olyan felnőtt betegek aktív spondylitis ankylopoeticájának kezelésére javallott, akik a szokásos kezelésre nem reagáltak megfelelően.

Nem röntgen axialis spondyloarthritis (nr-axSpA) A Cosentyx a nem röntgen axialis spondyloarthritis aktív eseteinek kezelésére javallott a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerekre (NSAID) nem megfelelően reagáló felnőtteknél, akiknél a gyulladás objektív jelei állnak fenn a C-reaktív protein (CRP) emelkedett szintje alapján és/vagy mágneses rezonancia (MRI) vizsgálattal igazolható. Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) Enthesitis-asszociált arthritis (enthesitis-related arthritis, ERA) A monoterápiában vagy metotrexáttal (MTX) kombinációban alkalmazott Cosentyx aktív enthesisasszociált arthritis kezelésére javallott 6 éves kortól olyan betegek számára, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre vagy nem tolerálják azt (lásd 5.1 pont). Juvenilis arthritis psoriatica (juvenile psoriatic arthritis, JPsA) A monoterápiában vagy metotrexáttal (MTX) kombinációban alkalmazott Cosentyx aktív juvenilis arthritis psoriatica kezelésére javallott 6 éves kortól olyan betegek számára, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre vagy nem tolerálják azt (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Cosentyx olyan orvos vezetése és felügyelete alatt történő alkalmazásra való, aki jártas azoknak a betegségeknek a diagnosztizálásában és kezelésében, melyekben a Cosentyx javallott. Adagolás Felnőttkori plakkos psoriasis A javasolt dózis 300 mg szekukinumab subcutan injekcióban, bevezető adagolásként a 0., 1., 2., 3. és

1. héten, amit havonkénti fenntartó adagolás követ. A klinikai válasz alapján a 2 hetente alkalmazott

300 mg-os fenntartó dózis további előnyöket biztosíthat a 90 kg-os vagy azt meghaladó testtömegű betegek számára. Minden 300 mg-os dózis két 150 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra. Gyermekkori plakkos psoriasis (serdülőknél és gyermekeknél 6 éves kortól) A javasolt dózis a testtömegtől függ (1. táblázat) és subcutan injekcióban alkalmazzák, bevezető adagolásként a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonkénti fenntartó adagolás követ. Minden 75 mg-os dózis egy 75 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra. Minden 150 mg-os dózis egy 150 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra. Minden 300 mg-os adag kettő 150 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra.

1. táblázat Javasolt dózis gyermekkori plakkos psoriasis esetében

Testtömeg az adagolás idején	Javasolt dózis
<25 kg	75 mg
25 – <50 kg	75 mg
≥50 kg	150 mg (*megemelhető 300 mg-ra)

*Egyes betegeknél további előnyökkel járhat a magasabb dózis. A Cosentyx más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető egyéni kezelési igénytől függően. Hidradenitis suppurativa (HS) A javasolt kezdő dózis a 0., 1., 2., 3. és 4. héten 300 mg szekukinumab subcutan injekcióban, melyet havonkénti fenntartó adagolás követ. A klinikai válasz alapján a fenntartó dózis felemelhető 2 hetenként 300 mg-ra. A 300 mg-os dózisok két 150 mg-os subcutan injekcióval kerülnek beadásra.

Arthritis psoriatica Egyidejűleg fennálló, közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasissal érintett betegek esetében a plakkos psoriasisos felnőttekre vonatkozó ajánlás az irányadó. Azoknál a betegeknél, akik inadekvát választ adtak az anti-TNF-alfa-kezelésre (inadequate responders

• IR), a javasolt kezdő dózis a 0., 1., 2., 3. és 4. héten 300 mg subcutan injekcióban, melyet

havonkénti fenntartó adagolás követ. Minden 300 mg-os dózis két 150 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra. A többi betegnél a javasolt kezdő dózis a 0., 1., 2., 3. és 4. héten 150 mg subcutan injekcióban, melyet havonkénti fenntartó adagolás követ. A kezelésre adott klinikai válaszreakció alapján a dózis 300 mg-ra emelhető. Axialis spondyloarthritis (axSpA) Spondylitis ankylopoetica (AS, röntgen axialis sponyloarthritis) A javasolt kezdő dózis a 0., 1., 2., 3. és 4 héten 150 mg subcutan injekcióban, melyet havonkénti fenntartó adagolás követ. A kezelésre adott klinikai válaszreakció alapján a dózis 300 mg-ra emelhető. Minden 300 mg-os dózis két 150 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra. Nem röntgen axialis spondyloarthritis (nr-axSpA) A javasolt kezdő dózis a 0., 1., 2., 3. és 4. héten 150 mg subcutan injekcióban, melyet havonta fenntartó adagolás követ. Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) Enthesitis-asszociált arthritis (ERA) vagy juvenilis arthritis psoriatica (JPsA) A javasolt dózis a testtömegtől függ (2. táblázat), és subcutan injekcióban alkalmazzák a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonkénti fenntartó adagolás követ. Minden 75 mg-os dózis egy 75 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra. Minden 150 mg-os dózis egy 150 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra.

2. táblázat Javasolt dózis juvenilis idiopathiás arthritis esetében

Testtömeg az adagolás idején	Javasolt dózis
<50 kg	75 mg
≥50 kg	150 mg

A Cosentyx más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető egyéni kezelési igénytől függően. A fenti indikációkban rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válaszreakció rendszerint 16 hetes kezelés alatt kialakul. A kezelés abbahagyása mérlegelendő azoknál a betegeknél, akik 16 hetes kezelés alatt nem mutattak válaszreakciót. A kezdeti részleges válaszreakciót mutató betegek egy részénél a kezelés 16 hét utáni folytatásakor további javulás mutatkozhat. Különleges betegcsoportok Idősek (65 évesek és idősebbek) A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás vagy májkárosodás A Cosentyx-et ezekben a betegpopulációkban nem vizsgálták. Az adagolásra vonatkozóan nincs ajánlás.

Gyermekek és serdülők A Cosentyx biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb, plakkos psoriasisban, valamint a juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) ERA és JPsA formáiban szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. A Cosentyx biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében egyéb indikációkban nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Cosentyx subcutan injekcióként kerül beadásra. Ha lehetséges, kerülni kell az injekció psoriasisos bőrterületekre történő beadását. Az oldatos injekcióhoz való port alkalmazás előtt fel kell oldani. Az oldatos injekcióhoz való por feloldását, adagjának kimérését és beadását egészségügyi szakember végezze. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban és a betegtájékoztatóban lévő Alkalmazási utasításban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Klinikailag fontos, aktív fertőzés, pl. aktív tuberculosis (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Fertőzések A szekukinumab potenciálisan növeli a fertőzések kockázatát. A forgalomba hozatalt követően súlyos fertőzéseket figyeltek meg szekukinumab-kezelésben részesülő betegeknél. Elővigyázatosság szükséges, amikor a szekukinumab alkalmazását olyan betegeknél mérlegelik, akiknek krónikus fertőzésük van, vagy az anamnézisükben recurrens fertőzés szerepel. A betegeket meg kell tanítani arra, hogy kérjenek orvosi segítséget, ha fertőzésre utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek. Ha egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, a beteget szorosan monitorozni kell, és a szekukinumabot a fertőzés elmúlásáig nem szabad alkalmazni. A klinikai vizsgálatokban a szekukinumabot kapó betegeknél fertőzéseket figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Ezek többsége enyhe vagy közepesen súlyos felső légúti fertőzés volt, mint például a nasopharyngitis, és nem tették szükségessé a kezelés abbahagyását. A psoriasis klinikai vizsgálatokban a szekukinumab hatásmechanizmusával összefüggő, nem súlyos mucocutan candida-fertőzésekről gyakrabban számoltak be a szekukinumab, mint a placebo esetén (3,55/100 betegév a 300 mg szekukinumab, versus 1,00/100 betegév a placebo esetén) (lásd 4.8 pont). Tuberculosis Szekukinumabbal kezelt betegeknél tuberculosisról számoltak be (amely lehet aktív és/vagy reaktiválódó, látens betegség). A szekukinumab-kezelés megkezdése előtt meg kell vizsgálni, nem álle fenn a betegnél tuberculosis fertőzés. A szekukinumabot nem szabad aktív tuberculosisban szenvedő betegeknek adni (lásd 4.3 pont). A látens tuberculosisban szenvedő betegeknél a szekukinumab-

kezelés elkezdése előtt tuberculosis elleni kezelés indítása mérlegelendő a klinikai irányelvek szerinti. A szekukinumabbal kezelt betegeknél az aktív tuberculosis jeleit és tüneteit monitorozni kell. Gyulladásos bélbetegség (beleértve a Crohn-betegséget és a colitis ulcerosát) A gyulladásos bélbetegség új eseteiről vagy exacerbatióiról számoltak be szekukinumab-kezelés mellett (lásd 4.8. pont). A szekukinumab nem javasolt gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél. Amennyiben a betegnél gyulladásos bélbetegségre utaló jelek és tünetek alakulnak ki, vagy súlyosbodik a már fennálló gyulladásos bélbetegség, abba kell hagyni a szekukinumab alkalmazását és meg kell kezdeni a megfelelő orvosi kezelést. Túlérzékenységi reakciók A szekukinumabot kapó betegeknél anaphylaxiás reakciók és angiooedema ritka eseteit figyelték meg. Ha anaphylaxiás reakció, angiooedema vagy egyéb súlyos allergiás reakciók jelentkeznek, akkor a szekukinumab alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Védőoltások Élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat nem szabad a szekukinumabbal egyidejűleg alkalmazni. A szekukinumabot kapó betegek kaphatnak egyidejűleg inaktivált vagy nem élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat. Egy meningococcus- és inaktivált influenza-vakcináció után végzett vizsgálatban a 150 mg szekukinumabbal kezelt egészséges önkéntesek és a placebóval kezeltek hasonló aránya volt képes a meningococcus- és az influenza-vakcinákra adott, legalább 4-szeres antitesttiter-emelkedéssel járó, adekvát immunválasz kialakítására. Az adatok arra utalnak, hogy a szekukinumab nem nyomja el a meningococcus- és az influenza-vakcinákra adott humoralis immunválaszt. A Cosentyx-terápia megkezdése előtt javasolt, hogy a gyermekek és serdülők kapják meg az életkoruknak megfelelő védőoltásokat az aktuális immunizálási irányelvek szerint. Egyidejű immunszuppresszív kezelés A pikkelysömörben végzett vizsgálatokban az immunszuppresszánsokkal, köztük a biológiai terápiákkal vagy fototerápiával kombinált szekukinumab biztonságosságát és hatásosságát nem értékelték. A szekukinumabot metotrexáttal (MTX), szulfaszalazinnal és/vagy kortikoszteroidokkal adták egyidejűleg arthritises vizsgálatokban (beleértve az arthritis psoriaticában és spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegeket is). Elővigyázatosság szükséges, amikor más immunszupresszánsok és a szekukinumab egyidejű alkalmazását mérlegelik (lásd még 4.5 pont). A hepatitis B reaktiválódása Szekukinumabbal kezelt betegeknél előfordulhat a hepatitis B vírus reaktiválódása. Az immunszupresszánsokra vonatkozó klinikai irányelveknek megfelelően a szekukinumab-kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni a betegek kivizsgálását arra vonatkozóan, hogy nem HBVfertőzöttek-e. Azoknál a betegeknél, akiknél a szerológiai vizsgálat HBV-re pozitív eredményt ad, a szekukinumab-kezelés során monitorozni kell a HBV-reaktiválódásra utaló klinikai és laboratóriumi jeleket. Ha a HBV reaktiválódik a szekukinumab-kezelés alatt, meg kell fontolni a kezelés leállítását, és a betegeket a klinikai irányelvek szerint kell kezelni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat nem szabad a szekukinumabbal egyidejűleg alkalmazni (lásd még 4.4 pont). Egy plakkos psoriasisban szenvedő felnőtteknél végzett vizsgálatban nem észleltek kölcsönhatásokat a szekukinumab és a midazolám (CYP3A4-szubsztrát) között. Nem észleltek kölcsönhatásokat, amikor az arthritises vizsgálatokban a szekukinumabot metotrexáttal (MTX) és/vagy kortikoszteroidokkal adták egyidejűleg (beleértve az arthritis psoriaticában és axialis spondyloarthritisben szenvedő betegeket is).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes életkorú nők Fogamzóképes életkorú nőknek a kezelés alatt és legalább 20 hétig a kezelés után hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Terhesség. Terhes nők körében történt alkalmazásra nincs megfelelő adat a szekukinumab tekintetében. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitásra vonatkozóan (lásd 5.3 pont). A Cosentyx alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a szekukinumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az immunglobulinok kiválasztódnak a humán anyatejbe, és nem ismert, hogy a lenyelést követően a szekukinumab felszívódik-e szisztémásan. A szoptatott csecsemőknél a szekukinumab esetlegesen fellépő mellékhatásai miatt el kell dönteni, hogy a kezelés alatt és legalább 20 hétig a kezelés után a szoptatást függesztik-e fel, vagy megszakítják a Cosentyx-kezelést – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve. Termékenység A szekukinumab humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a fertilitás tekintetében.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Cosentyx nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a felső légúti fertőzések (17,1%) (leggyakrabban nasopharyngitis, rhinitis). A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások (3. táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes

gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden egyes mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A vak és nyílt elrendezésű, különböző indikációkban (plakkos psoriasis, arthritis psoriatica, axialis spondyloarthritis, hidradenitis suppurativa és egyéb autoimmun betegségek) végzett klinikai vizsgálatokban több mint 20 000 beteget kezeltek szekukinumabbal, ami 34 908 betegévnyi expozíciót jelent. Közülük több mint 14 000 beteg kapott legalább egy évig szekukinumabot. A szekukinumab biztonságossági profilja az indikációk között megegyezik. 1)

3. táblázat A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások

felsorolása

Szervrendszeri Gyakoriság Mellékhatás

kategóriák

Fertőző betegségek és Nagyon felső légúti fertőzések parazitafertőzések gyakori Gyakori oralis herpes Nem gyakori oralis candidiasis otitis externa alsó légúti fertőzés tinea pedis Nem ismert nyálkahártya és bőr candidiasis (beleértve a nyelőcső candidiasist is)

Vérképzőszervi és Nem gyakori neutropenia nyirokrendszeri betegségek és tünetek Immunrendszeri Ritka anaphylaxiás reakciók betegségek és tünetek angiooedema Idegrendszeri Gyakori fejfájás betegségek és tünetek Szembetegségek és Nem gyakori kötőhártyagyulladás szemészeti tünetek Légzőrendszeri, Gyakori rhinorrhoea mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Gyakori hasmenés betegségek és tünetek hányinger Nem gyakori gyulladásos bélbetegség A bőr és a bőr alatti Gyakori ekcéma szövet betegségei és Nem gyakori urticaria tünetei dyshidrotikus ekcéma 2) Ritka exfoliatív dermatitis vasculitis túlérzékenységi reakció miatt Nem ismert pyoderma gangrenosum

Általános tünetek, az Gyakori fáradtság alkalmazás helyén fellépő reakciók 1) A plakkos psoriasisban, arthritis psoriaticában, spondylitis ankylopoeticában, nem röntgen axialis spondyloarthritisben és hidradenitis suppurativában végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatokban (III. fázisú) a betegek legfeljebb 12 hétig (psoriasis) vagy 16 hétig (arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, nem röntgen axialis spondyloarthritis és hidradenitis suppurativa) 300 mg-os, 150 mg-os, 75 mg-os kezelést vagy placebót kaptak. 2) Esetekről számoltak be psoriasisos betegeknél Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések A plakkos psoriasisban végzett klinikai vizsgálatok placebokontrollos periódusában (összesen 1382 beteget kezeltek szekukinumabbal, és 694 beteget kezeltek placebóval legfeljebb 12 hétig) fertőzésekről számoltak be a szekukinumabbal kezelt betegek 28,7%-ánál, szemben a placebóval kezelt betegek 18,9%-ával. A fertőzések többsége nem súlyos, valamint enyhe vagy közepesen súlyos felső légúti fertőzések voltak, mint például a nasopharyngitis, amelyek nem tették szükségessé a kezelés abbahagyását. A hatásmechanizmusból következően gyakoribbá vált a nyálkahártya- vagy a cutan candidiasis, de az esetek enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, nem komolyak, a standard kezelésre reagáltak, és nem tették szükségessé a kezelés abbahagyását. Súlyos fertőzések a szekukinumabbal kezelt betegek 0,14%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,3%-ánál alakultak ki (lásd 4.4 pont). A teljes kezelési időszak alatt (összesen 3430 beteget, a betegek többségét kezelték szekukinumabbal legfeljebb 52. hétig) fertőzésekről a szekukinumabbal kezelt betegek 47,5%-ánál számoltak be (0,9, követési betegévenként). Súlyos fertőzésekről a szekukinumabbal kezelt betegek 1,2%-ánál számoltak be (0,015, követési betegévenként). Az arthritis psoriaticában és axialis spondyloarthritisben (spondylitis ankylopoeticában és nem röntgen axialis spondyloarthritisben) végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelt infekciók aránya hasonló volt a psoriasisban végzett vizsgálatokban megfigyelthez. A hidradenitis suppurativában szenvedő betegek fogékonyabbak a fertőzésekre. Az érintett betegekkel végzett klinikai vizsgálatok placebokontrollos időszakában (összesen 721 beteget kezeltek szekukinumabbal és 363 beteget kezeltek placebóval 16 hétig terjedően) a fertőzések száma számszerűen magasabb volt a psoriasis vizsgálataiban megfigyeltekhez képest (a szekukinumabbal kezelt betegek 30,7%-ánál, illetve a placebóval kezelt betegek 31,7%-ánál). Többségük nem volt súlyos, hanem enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és nem igényelték a kezelés felfüggesztését vagy megszakítását. Neutropenia Psoriasisban szenvedő betegekkel végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban neutropeniát gyakrabban figyeltek meg a szekukinumab, mint a placebo mellett, de a legtöbb eset enyhe, átmeneti jellegű és 9 reverzíbilis volt. 1,0–0,5×10 /l-es neutropeniát (CTCAE 3. fokozatú) jelentettek 3430, szekukinumabot kapó beteg közül 18-nál (0,5%), és a 18 eset közül 15-nél nem volt dózisfüggőség és nem volt időbeli összefüggés az infekciókkal. Még súlyosabb neutropenia esetekről nem számoltak be. A fennmaradó 3 esetben a hagyományos kezelésre a szokásos módon reagáló, és a szekukinumab abbahagyását nem szükségessé tevő, nem súlyos fertőzesekről számoltak be. A neutropenia gyakorisága arthritis psoriaticában, axialis spondyloarthritisben (spondylitis ankylopoeticában és nem röntgen axialis spondyloarthritisben) és hidradenitis suppurativában a psoriasisban észlelthez hasonló volt. Neutropenia (CTCAE 4. fokozat) ritka eseteiről számoltak be.

Immunogenitás Psoriasisban, arthritis psoriaticában, axialis spondyloarthritisben (spondylitis ankylopoeticában és nem röntgen axialis spondyloarthritisben) és hidradenitis suppurativában végzett klinikai vizsgálatokban a legfeljebb 52. hetes kezelés alatt a szekukinumabbal kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál alakultak ki szekukinumab-ellenes antitestek. A kezelés hatására kialakuló gyógyszerellenes antitestek megközelítőleg fele neutralizáló volt, de ez nem járt a hatásosság elvesztésével vagy farmakokinetikai rendellenességgel. Gyermekek és serdülők Nemkívánatos hatások gyermekkori plakkos psoriasisos betegeknél 6 éves kortól A szekukinumab biztonságosságát két, III. fázisú vizsgálatban értékelték gyermekkori plakkos psoriasis esetén. Az első vizsgálat (1. gyermekgyógyászati vizsgálat) kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt 162 súlyos plakkos psoriasisos beteg részvételével, akik betöltötték a 6. életévüket, de még nem érték el a 18 éves kort. A második vizsgálat (2. gyermekgyógyászati vizsgálat) egy nyílt elrendezésű vizsgálat 84 közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisos beteg részvételével, akik betöltötték a 6. életévüket, de még nem érték el a 18 éves kort. Az ebben a két vizsgálatban jelentett biztonságossági profil konzisztens volt a felnőtt plakkos psoriasisos betegeknél jelentett biztonságossági profillal. Nemkívánatos hatások JIA-val érintett gyermek- és serdülő korú betegeknél A szekukinumab biztonságosságát egy olyan, III. fázisú vizsgálatban is értékelték, amelyben 86, a juvenilis idiopathiás arthritis ERA és JPsA típusával érintett, legalább 2 éves és 18 évesnél fiatalabb beteg vett részt. Az ebben a vizsgálatban jelentett biztonságossági profil megegyezett a felnőtt betegeknél jelentett biztonságossági profillal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatokban legfeljebb 30 mg/ttkg-os dózisokat (megközelítőleg 2000–3000 mg) adtak intravénásan dóziskorlátozó toxicitás nélkül. Túladagolás esetén a betegeknél a mellékhatások okozta valamennyi jel és tünet monitorozása, valamint megfelelő tüneti kezelés azonnali elkezdése javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-inhibitorok, ATC-kód: L04AC10 Hatásmechanizmus A szekukinumab egy teljes egészében humán IgG1/κ monoklonális antitest, ami szelektíven kötődik és neutralizálja az interleukin-17A (IL-17A) proinflammatorikus cytokint. A szekukinumab célpontja az IL-17A, így gátolja annak kölcsönhatását az IL-17 receptorral, ami különböző sejttípusokon, köztük a keratinocytákon is expresszálódik. Ennek eredményeként a szekukinumab gátolja a proinflammatorikus cytokinek, chemokinek és szövetkárosodást kísérő mediátorok felszabadulását, és csökkenti az IL-17A-mediált folyamatok részvételét az autoimmun és gyulladásos betegségekben. A szekukinumab klinikailag releváns szintek mellett eléri a bőrt, és csökkenti a lokális gyulladásos markerek szintjét. A kezelés közvetlen következményeként a szekukinumab csökkenti a plakkos psoriasis léziókban lévő erythemát, megvastagodást és hámlást.

Az IL-17A egy természetesen előforduló cytokin, amely részt vesz a normál gyulladásos- és immunválaszban. Az IL-17A fontos szerepet játszik a plakkos psoriasis, a hidradenitis suppurativa, az arthritis psoriatica és az axialis spondyloarthritis (spondylitis ankylopoetica és nem röntgen axialis spondyloarthritis) pathogenesisében, és a plakkos psoriasisban szenvedő betegek léziót nem mutató bőrterületeihez képest a lézót mutató bőrterületekben, valamint az arthritis psoriaticában szenvedő betegek synovialis szöveteiben up-regulált állapotban van. Az IL-17A szintén up-regulálódik a hidradenitis suppurativás elváltozásokban, az érintett betegeknél pedig az IL-17A szérumszintjének emelkedését figyelték meg. Az IL-17-termelő sejtek gyakorisága szintén lényegesen magasabb volt a spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek csigolyák közötti kisízületeinek subchondralis csontvelőjében. Ezen kívül az IL-17A-termelő limfociták számának emelkedését is észlelték nem röntgen axialis spondyloarthritises betegeknél. Az IL-17A gátlása igazoltan hatásosnak bizonyult a spondylitis ankylopoetica kezelésében, ami megalapozta, hogy ez a citokin fontos szerepet tölt be az axialis spondyloarthritisben. Farmakodinámiás hatások Az IL-17A teljes szérumszintje (szabad és szekukinumabhoz kötött IL-17A) a szekukinumabot kapó betegeknél kezdetben emelkedett. Ezt a szekukinumabhoz kötött IL-17A csökkent clearance-e miatt egy lassú csökkenés követi, ami arra utal, hogy a szekukinumab szelektíven kötődik a szabad IL-17A-hoz, ami fontos szerepet játszik a plakkos psoriasis pathogenesisében. A szekukinumabbal végzett egyik vizsgálatban az infiltráló epidermalis neutrophilek száma és a különböző, neutrophilekkel összefüggő markerek, melyek mennyisége magasabb a plakkos psoriasisban szenvedő betegek léziót mutató bőrterületeiben, egy- vagy kéthetes kezelés után jelentősen csökkent. Kimutatták, hogy a szekukinumab (1–2 hetes kezelés után) csökkenti a C-reaktív protein – egy gyulladásos marker – szintjét. Klinikai hatásosság és biztonságosság Plakkos psoriasis felnőtteknél A szekukinumab biztonságosságát és hatásosságát négy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban értékelték olyan, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél, akik fototerápiára vagy szisztémás kezelésre vártak [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. A 150 mg és 300 mg szekukinumab hatásosságát és biztonságosságát vagy placebóval vagy etanercepttel szemben értékelték. Emellett egy vizsgálat a krónikus terápiás rezsimet és a „szükség szerinti ismételt kezelés” rezsimet hasonlította össze [SCULPTURE]. A placebokontrollos vizsgálatokba bevont 2403 beteg 79%-a nem kapott korábban biológiai kezelést, 45%-ánál sikertelen volt a nem biológiai kezelés, és 8%-ánál sikertelen volt a biológiai kezelés (6%-nál volt sikertelen az anti-TNF, és 2%-nál volt sikertelen az anti-p40). A III. fázisú vizsgálatokban a betegek megközelítőleg 15–25%-ának volt a vizsgálat megkezdésekor arthritis psoriaticája. A Psoriasis 1 vizsgálatban (ERASURE) 738 beteget értékeltek. A szekukinumab-karra randomizált betegek 150 mg-os vagy 300 mg-os dózisokat kaptak a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett. A Psoriasis 2 vizsgálatban (FIXTURE) 1306 beteget értékeltek. A szekukinumab-karra randomizált betegek 150 mg-os vagy 300 mg-os dózisokat kaptak a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett. Az etanerceptre randomizált betegek 50 mg-os dózisokat kaptak hetente kétszer 12 hétig, amit heti 50 mg követett. Mind az 1. vizsgálatban, mind a 2. vizsgálatban azok a placebókarra randomizált betegek, akik a 12. héten nem reagáltak a kezelésre, keresztezett elrendezésben szekukinumabot kaptak (vagy 150 mg-ot vagy 300 mg-ot) a 12., a 13., a 14. és a

1. héten, amit a 16. héttől kezdve minden hónapban ugyanez a dózis követett. A vizsgálati kezelés

első alkalmazása után minden beteget 52 hétig követtek.

A Psoriasis 3 vizsgálatban (FEATURE) 12 hetes kezelés után 177, előretöltött fecskendőt alkalmazó beteget vizsgáltak a placebóhoz képest, hogy értékeljék a szekukinumab előretöltött fecskendőben, öninjekciózás útján történő beadásának biztonságosságát, tolerálhatóságát és alkalmazhatóságát. A Psoriasis 4 vizsgálatban (JUNCTURE) 12 hetes kezelés után 182, előretöltött injekciós tollat alkalmazó beteget vizsgáltak a placebóhoz képest, hogy értékeljék a szekukinumab előretöltött tollból, öninjekciózás útján történő beadásának biztonságosságát, tolerálhatóságát és alkalmazhatóságát. Mind a 3. vizsgálatban, mind a 4. vizsgálatban a szekukinumab-karra randomizált betegek 150 mg-os vagy 300 mg-os dózisokat kaptak a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett. A betegeket placebókarra is randomizálták, amit a 0., 1., 2., 3. és 4. héten kaptak, amit havonta ugyanez a dózis követett. A Psoriasis 5 vizsgálatban (SCULPTURE) 966 beteget értékeltek. Minden beteg 150 mg-os vagy 300 mg-os szekukinumab-dózisokat kapott a 0., 1., 2., 3., 4., 8. és 12. héten, majd vagy a 12. héten kezdődő, azonos dózisú, havonkénti fenntartó rezsimre, vagy az azonos dózisú, „szükség szerinti ismételt kezelés” rezsimre randomizálták őket. A „szükség szerinti ismételt kezelésre” randomizált betegek nem értek el adekvát válaszreakció fennmaradást, ezért a fix, havonkénti fenntartó rezsim javasolt. Az elsődleges összetett végpont a placebo- és az aktív kontrollos vizsgálatokban a placebóhoz képest a PASI 75-választ (Psoriasis Area and Severity Index, PASI – psoriasisos terület és súlyossági index 75%-os javulása) és az IGA mod 2011 „tiszta bőr” vagy „majdnem tiszta bőr” választ (Investigator Global Assessment, IGA – a vizsgálatot végző teljes körű értékelése) a 12. héten elérő betegek aránya volt (lásd 4. és 5. táblázat). A 300 mg-os dózis minden vizsgálatban javította a bőr tisztulását, különösen a „tiszta” vagy „majdnem tiszta” bőrre vonatkozón, a PASI 90-, PASI 100- és IGA mod 2011 0 vagy 1 válasz hatásossági végpontok esetén 16. héten észlelhető csúcshatással, ezért ez a dózis javasolt.

4. táblázat A PASI 50/75/90/100- és az IGA⃰ mod 2011 „tiszta” vagy „majdnem tiszta” klinikai

válaszreakció a psoriasis 1., 3. és 4. vizsgálatokban (ERASURE, FEATURE és

JUNCTURE)

12. hét 16. hét 52. hét

Placebo 150 mg 300 mg 150 mg 300 mg 150 mg 300 mg

1. vizsgálat

A betegek száma 246 244 245 244 245 244 245 PASI 50-válasz n (%) 22 203 222 212 224 187 207 (8,9%) (83,5%) (90,6%) (87,2%) (91,4%) (77%) (84,5%) PASI 75-válasz n (%) 11 174 200 188 211 146 182 (4,5%) (71,6%)** (81,6%)** (77,4%) (86,1%) (60,1%) (74,3%) PASI 90-válasz n (%) 3 (1,2%) 95 145 130 171 88 147 (39,1%)** (59,2%)** (53,5%) (69,8%) (36,2%) (60,0%) PASI 100-válasz n (%) 2 (0,8%) 31 70 51 102 49 96 (12,8%) (28,6%) (21,0%) (41,6%) (20,2%) (39,2%) IGA mod 2011 „tiszta” 6 125 160 142 180 101 148 vagy „majdnem tiszta” (2,40%) (51,2%)** (65,3%)** (58,2%) (73,5%) (41,4%) (60,4%) válasz n (%)

3. vizsgálat

A betegek száma 59 59 58 - - - - PASI 50-válasz n (%) 3 (5,1%) 51 51 - - - - (86,4%) (87,9%) PASI 75-válasz n (%) 0 (0,0%) 41 44 - - - - (69,5%)** (75,9%)** PASI 90-válasz n (%) 0 (0,0%) 27 35 - - - - (45,8%) (60,3%) PASI 100-válasz n (%) 0 (0,0%) 5 25 - - - - (8,5%) (43,1%) IGA mod 2011 „tiszta” 0 (0,0%) 31 40 - - - vagy „majdnem tiszta” (52,5%)** (69,0%)** válasz n (%)

4. vizsgálat

A betegek száma 61 60 60 - - - - PASI 50-válasz n (%) 5 (8,2%) 48 58 - - - - (80,0%) (96,7%) PASI 75-válasz n (%) 2 (3,3%) 43 52 - - - - (71,7%)** (86,7%)** PASI 90-válasz n (%) 0 (0,0%) 24 33 - - - - (40,0%) (55,0%) PASI 100-válasz n (%) 0 (0,0%) 10 16 - - - - (16,7%) (26,7%) IGA mod 2011 „tiszta” 0 (0,0%) 32 44 - - - vagy „majdnem tiszta” (53,3%)** (73,3%)** válasz n (%)

• Az IGA mod 2011egy 5 kategóriát tartalmazó skála, ahol a „0 = tiszta”, „1 = majdnem tiszta”, „2 =

enyhe”, „3 = közepesen súlyos” vagy „4 = súlyos”, ami az induratióra, az erythemára, valamint a hámlásra fókuszálva az orvos összesített értékelését mutatja a psoriasis súlyosságát illetően. A „tiszta” vagy „majdnem tiszta” terápiás siker esetén nincs a psoriasisra utaló jel vagy a lézió színe normális vagy rózsaszín, a plakk nem megvastagodott, és nincs vagy minimális a fokális hámlás. ** A p-értékek a placebóhoz képest kerülnek megadásra, és multiplicitásra vannak korrigálva: p <0,0001.

5. táblázat A klinikai válaszreakció összefoglalása a psoriasis 2 vizsgálatban (FIXTURE)

12. hét 16. hét 52. hét

Placebo 150 mg 300 mg Etanercept 150 mg 300 mg Etanercept 150 mg 300 mg Etanercept

A betegek 324 327 323 323 327 323 323 327 323 323 száma PASI 50- 49 266 296 226 290 302 257 (79,6%) 249 274 234 (72,4%) válasz n (%) (15,1%) (81,3%) (91,6%) (70,0%) (88,7%) (93,5%) (76,1%) (84,8%) PASI 75- 16 219 249 142 247 280 189 (58,5%) 215 254 179 (55,4%) válasz n (%) (4,9%) (67,0%) (77,1%) (44,0%) (75,5%) (86,7%) (65,7%) (78,6%) ** ** PASI 90- 5 (1,5%) 137 175 67 (20,7%) 176 234 101 (31,3%) 147 210 108 (33,4%) válasz n (%) (41,9%) (54,2%) (53,8%) (72,4%) (45,0%) (65,0%) PASI 100- 0 (0%) 47 78 14 (4,3%) 84 119 24 (7,4%) 65 117 32 (9,9%) válasz n (%) (14,4%) (24,1%) (25,7%) (36,8%) (19,9%) (36,2%) IGA mod 20 9 (2,8%) 167 202 88 (27,2%) 200 244 127 (39,3%) 168 219 120 (37,2%) 11 „tiszta” (51,1%) (62,5%) (61,2%) (75,5%) (51,4%) (67,8%) vagy ** ** „majdnem tiszta” válasz n (%) ** p-érték versus etanercept: p = 0,0250 Egy további, psoriasisban végzett vizsgálatban (CLEAR) 676 beteget értékeltek. A 300 mg szekukinumab teljesítette az elsődleges és a másodlagos végpontokat, szuperioritást mutatott az usztekinumabbal szemben a 16. héten mért a PASI 90-válasz (elsődleges végpont), a 4. héten a PASI 75-válasz kialakulásának sebessége, valamint az 52. heti hosszú távú PASI 90-válasz alapján. A szekukinumabnak a PASI 75/90/100-válaszban és az IGA mod 2011 0 vagy 1 válaszban („tiszta” vagy „majdnem tiszta”) mutatkozó, usztekinumabhoz viszonyított nagyobb hatásosságát korán észlelték és ez az 52. hétig folytatódott (6. táblázat).

6. táblázat A klinikai válaszreakció összefoglalása a CLEAR vizsgálatban

4. hét 16. hét 52. hét

300 mg Usztekinumab* 300 mg Usztekinumab* 300 mg Usztekinumab*

szekukinumab szekukinumab szekukinumab

A betegek száma 334 A PASI viz3s3g5á lat megkezdésétő3l3 s4z ámított 335 334 335 PASI 75-válasz n (%) 166 (49,7%)** 69 (20,6%) 311 (93,1%) 276 (82,4%) 306 (91,6%) 262 (78,2%) %-os változása PASI 90-válasz n (%) 70 (21,0%) 18 (5,4%) 264 (79,0%)** 192 (57,3%) 250 203 (60,6%) (74,9%)*** PASI 100-válasz 14 (4,2%) 3 (0,9%) 148 (44,3%) 95 (28,4%) 150 (44,9%) 123 (36,7%) n (%) IGA mod 2011 128 (38,3%) 41 (12,2%) 278 (83,2%) 226 (67,5%) 261 (78,1%) 213 (63,6%) „tiszta” vagy „majdnem tiszta” válasz n (%)

• A szekukinumabbal kezelt betegek 300 mg-os dózist kaptak a 0., az 1., a 2., a 3. és a 4. héten, amit

az 52. hétig 4 hetente azonos dózis követett. Az usztekinumabbal kezelt betegek 45 mg-ot vagy 90 mg-ot kaptak a 0. és a 4. héten, majd az 52. hétig 12 hetente (a testtömeg alapján adagolva, az engedélyezett adagolás szerint). ** p-érték versus usztekinumab: p < 0,0001 a PASI 90-válasz a 16. héten elsődleges végpont, valamint a PASI 75-válasz a 4. héten másodlagos végpont esetén. *** p-értékek versus usztekinumab: p = 0,0001 a PASI 90-válasz az 52. héten másodlagos végpont esetén. A szekukinumab hatásos volt a korábban szisztémás kezelést nem kapó, a korábban biológiai kezelést nem kapó, a korábban biológiai-/anti-TNF-kezelést kapó, valamint azoknál a betegeknél, akiknél a biológiai-/anti-TNF-kezelés sikertelen volt. A vizsgálat megkezdésekor egyidejűleg arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél a PASI 75 javulása a teljes plakkos psoriasis populációban észlelthez hasonló volt. A szekukinumab hatásossága gyorsan kialakult, és a 300 mg-os dózis mellett a 3. hétre az átlagos PASI 50%-kal csökkent.

1. ábra Az átlagos PASI-pontszámnak a kiindulási értékhez viszonyított, százalékos

változásának időbeni lefolyása az 1. vizsgálatban (ERASURE)

A kezelés hete n = az értékelhető betegek száma m = az értékelhető betegek száma Szekukinumab 150 mg (n = 243) Szekukinumab 300 mg (n = 245) Placebo (n = 245)

A plakkos psoriasis specifikus lokalizációi/formái Két további placebokontrollos vizsgálatban mind a köröm psoriasis (TRANSFIGURE, 198 beteg), mind a palmo-plantaris plakkos psoriasis (GESTURE, 205 beteg) javulását észlelték. A TRANSFIGURE-vizsgálatban a szekukinumab a 16. héten mérve jobb volt, mint a placebo (46,1% a 300 mg, 38,4% a 150 mg és 11,7% a placebo esetén) a közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban szenvedő, körömérintettségű betegeknél, a köröm psoriasis súlyossági index-szel (Nail Psoriasis Severity Index – NAPSI %) értékelt vizsgálat kezdetétől bekövetkezett szignifikáns javulás alapján. A GESTURE-vizsgálatban a szekukinumab jobb volt, mint a placebo a 16. héten (33,3% a 300 mg, 22,1% a 150 mg és 1,5% a placebo esetén) a közepesen súlyos, súlyos palmo-plantaris psoriasisban szenvedő betegeknél a ppIGA (palmo-plantaris, a vizsgáló által végzett globalis értékelés – palmoplantar Investigator Global Assessment) 0 vagy 1 válasszal („tiszta” vagy „majdnem tiszta”) mért szignifikáns javulás alapján. Egy placebokontrollos vizsgálat 102, a hajas fejbőr közepesen súlyos, súlyos psoriasisában szenvedő beteget értékelt, akiknél a definíció szerint a hajas fejbőr psoriasis súlyossági index (Psoriasis Scalp Severity Index – PSSI) pontszáma ≥ 12 volt, az IGA mod 2011 csak hajas fejbőrre vonatkozó pontszáma 3 vagy annál magasabb volt, és a hajas fejbőr felszínének legalább a 30%-a érintett volt. A 300 mg szekukinumab a 12. héten jobb volt, mint a placebo, amit mind a PSSI 90-válaszban (52,9% versus 2,0%), mind pedig az IGA mod 2011 0 vagy 1 csak hajas fejbőr válaszban (56,9% versus 5,9%) a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett jelentős javulással értékeltek. Mindkét végpontban bekövetkezett javulás tartós volt a szekukinumabot kapó betegeknél, akik a 24. hétig tovább folytatták a kezelést. Életminőség/a beteg által jelentett kimenetel A bőrgyógyászati életminőségi indexnek (DLQI – Dermatology Life Quality Index) a vizsgálat megkezdésétől a placebóhoz viszonyított, statisztikailag szignifikáns javulását igazolták a 12. héten (1–4. vizsgálat). A DLQI kiindulási értékhez viszonyított, átlagos csökkenése a 12. héten –10,4 és – 11,6 közé esett a 300 mg szekukinumab, illetve –7,7 és –10,1 közé esett a 150 mg szekukinumab esetén, szemben a placebo esetén észlelt –1,1 és –1,9 közötti értékkel. Ezek a javulások az 52. hétig fennmaradtak (1. és 2. vizsgálat). Az 1. és 2. vizsgálatban részt vevők 40%-a töltötte ki a psoriasis tünetnaplót (Psoriasis Symptom Diary). Ezen vizsgálatok mindegyikében a naplót kitöltő résztvevők esetén a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig a viszketés, a fájdalom és a hámlás okozta, beteg által jelentett jeleknek és tüneteknek a placebóhoz viszonyított, statisztikailag szignifikáns javulását igazolták. A vizsgálat megkezdésétől a 4. hétig a bőrgyógyászati életminőségi indexben bekövetkezett, statisztikailag szignifikáns javulást igazoltak a szekukinumabbal kezelt betegeknél, szemben az usztekinumabbal (CLEAR vizsgálat), és ez a javulás fennmaradt az 52. hétig. A 16. héten és az 52. héten a betegek által jelentett tünetekben, köztük a viszketésben, a fájdalomban és a hámlásban bekövetkezett, statisztikailag szignifikáns javulást igazoltak a psoriasis tünetnaplóval (Psoriasis Symptom Diary) a szekukinumabbal kezelt betegeknél, szemben az usztekinumabbal kezelt betegekkel (CLEAR vizsgálat). A placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást igazoltak a hajas fejbőr psoriasis-vizsgálatban a vizsgálat megkezdésétől számított 12. héten a betegek által jelentett jelekben és tünetekben, így a hajas fejbőr viszketése, a fájdalom és a hámlás tekintetében.

Rugalmas adagolás plakkos psoriasisban Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban két fenntartó adagolást (300 mg 2 hetenként és 300 mg 4 hetenként) hasonlítottak össze, amelyeket 150 mg-os előretöltött fecskendővel adtak be 331 olyan közepesen súlyos vagy súlyos pikkelysömörrel érintett betegnek, akiknek a testtömege elérte vagy meghaladta a 90 kg-ot. A betegek 1:1 arányú véletlen besorolás szerint a következő kezelésben részesültek:

• 300 mg sc. szekukinumab a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit ugyanez a dózis követett 2 hetenként

az 52. hétig (n=165).

• 300 mg sc. szekukinumab a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit ugyanez a dózis követett 4 hetenként a

1. hétig (n=166).

o A véletlen besorolás alapján 4 hetenként 300 mg szekukinumabot kapó betegek közül azok, akik a 16. héten PASI 90-válaszadók voltak, ugyanazt az adagolást kapták a továbbiakban is az 52. hétig. A véletlen besorolás alapján 4 hetenként 300 mg szekukinumabot kapó betegek közül azok, akiknél a 16. hétre nem alakult ki a PASI 90 terápiás válasz, vagy ugyanazt az adagolást kapták a továbbiakban is, vagy pedig áttértek 2 hetenként alkalmazott 300 mg szekukinumabra az 52. hétig. Összességében a 2 hetenkénti adagolással kezelt csoportban elért hatásossági válaszarányok magasabbak voltak, mint a 4 hetenkénti adagolással kezelt csoportban (7. táblázat).

7. táblázat A klinikai válasz összefoglalása a plakkos psoriasis esetén alkalmazható adagolás

rugalmasságát tanulmányozó vizsgálatban*

16. hét 52. hét

300 mg 300 mg 300 mg 300 mg

szekukinumab szekukinumab szekukinumab szekukinumab

1

2 hetenként 4 hetenként 2 hetenként 4 hetenként

A betegek száma 165 166 165 83 PASI 90-válasz n (%) 121 (73,2%) ** 92 (55,5%) 126 (76,4%) 44 (52,4%) 2 2 IGA mod 2011 122 (74,2%) 109 (65,9%) 125 (75,9%) 46 (55,6%) „tiszta” vagy „majdnem tiszta” válasz n (%)

• Többszörös imputáció

1 300 mg 4 hetenként: a betegek végig 4 hetenként kaptak 300 mg-ot, függetlenül a 16. heti PASI 90-választól; 43 beteg volt PASI 90-válaszadó a 16. héten, míg 40 beteg nem volt PASI 90-válaszadó a 16. héten. ** Az egy oldalú p-érték = 0,0003 a 16. heti PASI 90 elsődleges végpontjára vonatkozóan 2 Statisztikailag nem szignifikáns A PASI 90-választ a 16. héten el nem érő, 2 hetenként 300 mg szekukinumabra emelt dozírozású betegek körében javult a PASI 90-válaszarány azokhoz képest, akik továbbra is 4 hetenkénti dozírozás szerint kaptak 300 mg szekukinumabot, míg az IGA mod 2011/01 válaszadási arányok stabilak maradtak az idő előrehaladtával mindkét kezelési csoportban. A két adagolási rend – 300 mg Cosentyx 4 hetenként alkalmazva, illetve 300 mg Cosentyx 2 hetenként alkalmazva – biztonságossági profilja a ≥90 kg-ostesttömegű betegeknél hasonló és konzisztens volt a psoriasisos betegeknél jelentett biztonságossági profillal. Hidradenitis suppurativa A szekukinumab biztonságosságát és hatásosságát 1084 betegnél határozták meg két randomizált, kettős vak, placebokontrollos III. fázisú vizsgálatban olyan közepesen súlyos vagy súlyos hidradenitis suppurativában (HS) szenvedő felnőtt betegeknél, akik alkalmasak voltak szisztémás biológiai terápiára. A betegeknek kiinduláskor legalább öt gyulladásos lézióval kellett rendelkezniük legalább két anatómiai területen. A HS 1. vizsgálatában (SUNSHINE) és a HS 2. vizsgálatában (SUNRISE) sorrendben a betegek 4,6%-a és 2,8%-a volt Hurley I. stádiumú, 61,4%-a és 56,7%-a volt Hurley II. stádiumú, valamint 34,0%-a és 40,5%-a volt Hurley III. stádiumú. A ≥90 kg testtömegű betegek aránya 54,7% volt a HS 1. vizsgálatában és 50,8% volt a HS 2. vizsgálatában. Az ezekben a

vizsgálatokban részt vett betegeknél átlagosan 7,3 éve diagnosztizáltak közepesen súlyos vagy súlyos HS-t és a vizsgálati résztvevők 56,3%-a nő volt. A HS 1. vizsgálatában a betegek 23,8%-át, a HS 2. vizsgálatában pedig a betegek 23,2%-át kezelték korábban biológiai gyógyszerrel. A betegek 82,3%-át illetve 83,6%-át kezelték korábban szisztémás antibiotikummal. A HS 1. vizsgálatában 541 beteget, a HS 2. vizsgálatában pedig 543 beteget értékeltek, akik közül sorrendben 12,8% és 10,7% kapott egyidejűleg stabil dózisban alkalmazott antibiotikumokat. A szekukinumabra randomizált betegek mindkét vizsgálatban 300 mg-ot kaptak subcutan a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit 300 mg követett 2 hetenként (Q2W) vagy 4 hetenként (Q4W). A 16. héten a placebóra randomizált betegeknél 300 mg szekukinumab-kezelést határoztak meg, amit a 16., 17., 18.,

1. és 20. héten kaptak, utána pedig 2 hetenként vagy 4 hetenként kaptak 300 mg szekukinumabot.

Mindkét vizsgálatban (a HS 1. vizsgálatában és a HS 2. vizsgálatában) az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akiknél sikerült klinikai választ elérni a hidradenitis suppurativa kezelésre. Ez alatt azt értették, hogy a 16. hétre a tályogok és a gyulladásos gócok száma legalább 50%-kal csökkent anélkül, hogy megnőtt volna a tályogok és/vagy a váladékozó fistulák száma a kiindulási értékhez képest (HiSCR50). A HS-sel összefüggő bőrfájdalom csökkenését másodlagos végpontként határozták meg a HS 1. vizsgálatának és a HS 2. vizsgálatának összevont adataival, numerikus értékelő skála (Numerical Rating Scale, NRS) használatával azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatba való belépéskor a kiindulási pontszám 3 vagy annál magasabb volt. A HS 1. vizsgálatában és a HS 2. vizsgálatában a 2 hetenként 300 mg szekukinumabbal kezelt betegek a placebóhoz képest nagyobb arányban értek el HiSCR50 választ a tályogokok és a gyulladásos gócok (abscesses and inflammatory nodules, AN) számának csökkenésével a 16. héten. A HS

1. vizsgálatában a 4 hetenként 300 mg szekukinumabot alkalmazó kezelési rend esetén is megfigyelték

a HiSCR50 válasz és az AN-szám különbségét. A HS 1. vizsgálatában a 2 hetenként 300 mg szekukinumabot alkalmazó csoportban, valamint a HS 2. vizsgálatában a 4 hetenként 300 mg szekukinumabot alkalmazó csoportban a betegek a placebóhoz képest kisebb arányban tapasztaltak fellángolásokat a 16. hétig. Összesített adatok alapján a 2 hetenként 300 mg szekukinumabbal kezelt betegek a placebóhoz képest nagyobb arányban tapasztalták a HS-sel összefüggő bőrfájdalom klinikailag releváns mérséklődését a 16. héten (8. táblázat).

1

8. táblázat Klinikai válasz a HS 1. vizsgálatában és a HS 2. vizsgálatában a 16. héten

A HS 1. vizsgálata A HS 2. vizsgálata

Placebo 300 mg 300 mg Placebo 300 mg 300 mg 4 hetenként 2 hetenként 4 hetenként 2 hetenként Randomizált 180 180 181 183 180 180

HiSCR50, n (%) 61 75 82 57 83 76 (33,7) (41,8) (45,0*) (31,2) (46,1*) (42,3*) AN szám, -24,3 -42,4 -46,8* -22,4 -45,5* -39,3* átlagos %-os

kiinduláshoz képest Fellángolások, 52 42 28 50 28 36 n (%) (29,0) (23,2) (15,4*) (27,0) (15,6*) (20,1)

Összesített adatok (a HS 1. vizsgálata és a HS 2. vizsgálata)

Placebo 300 mg négyhetente 300 mg kéthetente

Azon betegek 251 252 266

száma, akiknél

a kiindulási

NRS értéke ≥3

≥30% csökkenés 58 (23,0) 84 (33,5) 97 (36,6*) bőrfájdalomra, NRS30 válasz, n (%) 1 A hiányzó adatok kezelésére többszörös imputációt alkalmaztak n: A 100 imputációban válaszoló alanyok kerekített átlagos száma *Statisztikailag szignifikáns a placebóhoz viszonyítva az előre meghatározott hierarchia alapján, összesített alfa=0,05 értékkel AN: Tályogok és gyulladásos gócok; HiSCR: Hidradenitis suppurativa klinikai válasza; NRS: Numerikus értékelő skála Mindkét vizsgálatban a szekukinumab hatása már a 2. héten kialakult, a hatásosság progresszíven nőtt a 16. hétig és fennmaradt az 52. hétig. Az elsődleges és a kulcsfontosságú másodlagos végpontok javulását észlelték HS-sel érintett betegeknél, függetlenül a korábbi vagy egyidejűleg alkalmazott antibiotikumkezeléstől. A HiSCR50 válaszok a biológiai terápiában még nem részesült, illetve a már biológiai terápiával kezelt betegeknél egyaránt javultak a 16. hétre. A 16. héten a placebóhoz képest nagyobb javulást igazoltak az egészséggel összefüggő életminőség terén, amelyet a dermatológiai életminőségi indexre (Dermatology Life Quality Index, DLQI) adott válasszal határoztak meg. Arthritis psoriatica

III. fázisú vizsgálatban értékelték 1999, a nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerrel (NSAID),

kezelés ellenére is aktív arthritis psoriaticában szenvedő betegnél (≥3 duzzadt és ≥3 nyomásérzékeny ízület). Az arthritis psoriatica minden altípusába tartozó beteget bevontak ezekbe a vizsgálatokba, beleértve az arthritis polyarticularisban – nyilvánvaló reumatoid csomók nélkül –, perifériás arthritisszel kísért spondylitisben, aszimmetrikus perifériás arthritisben, disztális interphalangealis érintettséggel járó, valamint arthritis mutilansban szenvedő betegeket is. Az ezekben a vizsgálatokban résztvevő betegeknél az arthritis psoriaticát legalább öt éve diagnosztizálták. A betegek többségének aktív psoriasisos bőrléziói vagy az anamnézisben szereplő, dokumentált psoriasisa is volt. A vizsgálat megkezdésekor az arthritis psoriaticában szenvedő betegek több mint 61%-ának volt enthesitise és 42%-ának volt dactylitise. Az elsődleges végpont az összes vizsgálatban az American College of

Rheumatology (ACR) 20 válaszreakció volt. Az Arthritis Psoriatica 1 vizsgálat (PsA 1 vizsgálat) és az Arthritis Psoriatica 2vizsgálat (PsA 2 vizsgálat) esetén az elsődleges végpont a 24. héten volt. Az Arthritis Psoriatica 3 vizsgálat (PsA 3 vizsgálat) esetén az elsődleges végpont a 16. héten volt, és a legfontosabb másodlagos végpont, a módosított teljes Sharp-féle pontszámban (mTSS) a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás a 24. héten volt. A PsA 1 vizsgálat, a PsA 2 vizsgálat és a PsA 3 vizsgálat betegeinek sorrendben 29%-át, 35%-át és 30%-át kezelték korábban egy anti-TNF-alfa szerrel, akik abba hagyták az anti-TNF-alfa alkalmazását vagy a hatásosság hiánya, vagy intolerancia miatt (anti-TNF-alfára inadekvát választ /IR/ adó betegek). A PsA 1 vizsgálatban (FUTURE 1) 606 beteget értékeltek, akiknek a 60,7%-a kapott egyidejűleg metotrexátot. A szekukinumabra randomizált betegek 10 mg/ttkg-os dózisokat kaptak intravénásan a 0., 2. és 4. héten, amit havonta vagy 75 mg-os vagy 150 mg-os dózis követett, a 8. héttől kezdve. Azok a placebóra randomizált betegek, akik non-responderek voltak a 16. héten (korai kimentés), és egyéb, placebót kapó betegek a 24. héten szekukinumabot kaptak (vagy 75 mg-ot vagy 150 mg-ot subcutan), amit minden hónapban ugyanaz a dózis követett. A PsA 2 vizsgálatban (FUTURE 2) 397 beteget értékeltek, akiknek a 46,6%-a kapott egyidejűleg metotrexátot. A szekukinumabra randomizált betegek 75 mg-os, 150 mg-os vagy 300 mg-os dózisokat kaptak subcutan a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett. Azok a placebóra randomizált betegek, akik non-responderek voltak a 16. héten (korai kimentés), szekukinumabot kaptak (vagy 150 mg-ot vagy 300 mg-ot subcutan), amit minden hónapban ugyanaz a dózis követett. Azok a placebóra randomizált betegek, akik responderek voltak a 16. héten, szekukinumabot kaptak (vagy 150 mg-ot vagy 300 mg-ot subcutan) a 24. héten, amit minden hónapban ugyanaz a dózis követett. A PsA 3 vizsgálatban (FUTURE 5) 996 beteget értékeltek, akiknek az 50,1%-a kapott egyidejűleg metotrexátot. A betegeket vagy havi egyszeri 150 mg szekukinumab injekcióra randomizálták (telítő dózis nélkül) vagy a 0., 1., 2., 3. és 4. héten subcutan adott 150 mg-os vagy 300 mg-os szekukinumabdózisokra, illetve placebóra randomizálták, amit a 4. héttől havi adagolás követett. Azok a placebóra randomizált betegek, akik non-reszponderek voltak a 16. héten (korai kimentés), átléptek a szekukinumab-kezelésre (vagy 150 mg-ot vagy 300 mg-ot kaptak subcutan), amit ezután a 16. héttől havi adagolás követett. Azok a placebóra randomizált betegek, akik reszponderek voltak a 16. héten, csak a 24. héten léptek át valamelyik szekukinumab-karra (vagy 150 mg-ot vagy 300 mg-ot kaptak subcutan), amit onnantól havi adagolás követett. Jelek és tünetek A szekukinumab-kezelés a betegségaktivitás mértékének szignifikáns javulását eredményezte a placebóhoz képest a 16. és a 24. héten (lásd 9. táblázat).

9. táblázat A klinikai válaszreakció a PsA 2 és a PsA 3 vizsgálatban a 16. héten és a 24. héten

PsA 2 vizsgálat PsA 3 vizsgálat

1 1 1 1 Placebo 150 mg 300 mg Placebo 150 mg 300 mg A randomizált 98 100 100 332 220 222

ACR20-

válaszreakció

n (%)

◊ ◊ ◊

1. hét 18 60 57 91 122 139

(18,4%) (60,0%***) (57,0%***) (27,4%) (55,5%***) (62,6%***) ◊ ◊ ◊

1. hét 15 51 54 78 117 141

(15,3%) (51,0%***) (54,0%***) (23,5%) (53,2%***) (63,5%***)

ACR50-

válaszreakció

n (%)

1. hét 6 37 35 27 79 88

(6,1%) (37,0%***) (35,0%***) (8,1%) (35,9%*) (39,6%*)

1. hét 7 35 35 29 86 97

(7,1%) (35,0%) (35,0%**) (8,7%) (39,1%***) (43,7%***)

ACR70-

válaszreakció

n (%)

1. hét 2 17 15 14 40 45

(2,0%) (17,0%**) (15,0%**) (4,2%) (18,2%***) (20,3%***)

1. hét 1 21 20 13 53 57

(1,0%) (21,0%**) (20,0%**) (3,9%) (24,1%***) (25,7%***)

DAS28-CRP

1. hét –0,50 –1,45*** –1,51*** –0,63 –1,29* –1,49*
2. hét –0,96 –1,58** –1,61** –0,84 –1,57*** –1,68***

Betegek száma, 43 58 41 162 125 110 akiknél a vizsgálat (43,9%) (58,0%) (41,0%) (48,8%) (56,8%) (49,5%)

megkezdésekor a

psoriasis a

testfelszín ≥3%-át

érinti

PASI 75-válasz

n (%)

1. hét 3 33 27 20 75 77

(7,0%) (56,9%***) (65,9%***) (12,3%) (60,0%*) (70,0%*)

1. hét 7 28 26 29 80 78

(16,3%) (48,3%**) (63,4%***) (17,9%) (64,0%***) (70,9%***)

PASI 90-válasz

n (%)

1. hét 3 22 18 15 46 59

(7,0%) (37,9%***) (43,9%***) (9,3%) (36,8%*) (53,6%*)

1. hét 4 19 20 19 51 60

(9,3%) (32,8%**) (48,8%***) (11,7%) (40,8%***) (54,5%***)

Dactylitis

megszűnése n (%) †

1. hét 10 21 26 40 46 54

(37%) (65,6%*) (56,5%) (32,3%) (57,5%*) (65,9%*)

1. hét 4 16 26 42 51 52

(14,8%) (50,0%**) (56,5%**) (33,9%) (63,8%***) (63,4%***)

Enthesitis

megszűnése n (%) ‡

1. hét 17 32 32 68 77 78

(26,2%) (50,0%**) (57,1%***) (35,4%) (54,6%*) (55,7%*)

1. hét 14 27 27 66 77 86

(21,5%) (42,2%*) (48,2%**) (34,4%) (54,6%***) (61,4%***)

• p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001; a placebóhoz viszonyítva

Az előre meghatározott hieAra rrecshzpiao nadlearpekjá snz áazzal éAkCaráRn7y0a , dactylitis és enthesitis kivételével, amelyek feltáró jellegű végpontok voltak, a PsA 2 vizsgálat esetén a 24. héten, és az összes végpont esetén a 16. héten minden p-értéket korrigálták a tesztelés multiplicitására. Az előre meghatározott hierarchia alapján az ACR70 kivételével, ami feltáró jellegű végpont volt, a PsA 3 vizsgálat esetén a 16. héten, és az összes végpont esetén a 24. héten minden p-értéket korrigálták a tesztelés multiplicitására. A hiányzó bináris végpontok esetén a nem válaszolók adathiány-pótlási módszerét alkalmazták. ACR: American College of Rheumatology; PASI: Psoriasis Area and Severity Index (psoriasisos terület és súlyossági index); DAS: Disease Activity Score (betegségaktivitási pontszám); BSA: Body Surface Area (testfelszín terület)

◊ Elsődleges végpont 1 Szekukinumab 150 mg vagy 300 mg sc. a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, majd havi adagolásban †A dactylitisben szenvedő betegeknél a vizsgálat megkezdésekor (n = 27, 32, 46, sorrendben a PsA 2 vizsgálat esetén, és n = 124, 80, 82, sorrendben a PsA 3 vizsgálat esetén) ‡Az enthesitisben szenvedő betegeknél a vizsgálat megkezdésekor (n = 65, 64, 56, sorrendben a PsA 2 vizsgálat esetén, és n = 192, 141, 140, sorrendben a PsA 3 vizsgálat esetén) A szekukinumab hatása már a 2. héten kialakul. Az ACR 20-ban a placebóhoz viszonyított statisztikailag szignifikáns különbség a 3. héten kialakult. Az ACR 20-válaszreakciót elérő betegek kontrollvizsgálatonkénti százalékarányát a 2. ábra mutatja.

2. ábra Az ACR 20-válaszreakció időbeni alakulása a PsA 2 vizsgálatban az 52. hétig

Hasonló válaszreakciókat észleltek az elsődleges és a legfontosabb másodlagos végpontok esetén az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél, függetlenül attól, hogy kaptak egyidejűleg metotrexát-kezelést, vagy sem. A PsA 2 vizsgálatban a 24. héten a szekukinumabbal kezelt, és egyidejűleg metotrexátot kapó betegeknél magasabb volt az ACR 20-válasz (sorrendben 47,7% és 54,4% a 150 mg és a 300 mg esetén, szemben a placebo melletti 20,0%-kal), valamint az ACR 50válasz (sorrendben 31,8% és 38,6% a 150 mg és a 300 mg esetén, szemben a placebo melletti 8,0%-kal). A metotrexát nélkül szekukinumabbal kezelt betegeknél magasabb volt az ACR 20-válasz (sorrendben 53,6% és 53,6% a 150 mg és a 300 mg esetén, szemben a placebo melletti 10,4%-kal), valamint az ACR 50-válaszadás (sorrendben 37,5% és 32,1% a 150 mg és a 300 mg esetén, szemben a placebo melletti 6,3%-kal). A PsA 2 vizsgálatban mind az anti-TNF-alfa-naív, mind az anti-TNF-alfára inadekvát választ adó, szekukinumabbal kezelt betegeknél szignifikánsan magasabb volt az ACR 20-válaszadás a 24. héten, mint a placebo esetén, egy kissé magasabb válaszadással az anti-TNF-alfa-naív-csoportban (anti-TNFalfa-naív: sorrendben 64% és 58%, 150 mg és 300 mg esetén, szemben a placebo mellett észlelt 15,9%-kal; az anti-TNF-alfára inadekvát választ adóknál: sorrendben 30% és 46%, 150 mg és 300 mg esetén, szemben a placebo mellett észlelt 14,3%-kal). Az anti-TNF-alfára inadekvát választ adó betegek alcsoportjában csak a 300 mg-os dózis mutatott szignifikánsan magasabb, placebóhoz viszonyított ACR 20-válaszadási arányt (p<0,05) és jelentős kedvező klinikai hatás mutatott a 150 mg-hoz képest, a többszörös másodlagos végpontokban. A PASI 75-válaszban bekövetkező javulás volt látható mindkét alcsoportban, és a 300 mg-os dózis statisztikailag szignifikáns előny mutatott az anti-TNF-alfára inadekvát választ adó betegeknél. Javulást mutattak az ACR-pontszámok összes összetevőjében, beleértve a beteg általi fájdalom értékelését is. A PsA 2 vizsgálatban a módosított arthritis psoriatica válaszadási kritériumoknak (PsA Response Criteria – PsARC) megfelelő válaszreakciót elérő betegek aránya magasabb volt a szekukinumabbal kezelt betegeknél a 24. héten (sorrendben 59,0% és 61,0% 150 mg és 300 mg esetén), mint a placebo mellett (26,5%). A PsA 1 vizsgálatban és a PsA 2 vizsgálatban a hatásosság akár a 104. hétig fennmaradt. A PsA 2 vizsgálatban a kezdetben 150 mg és 300 mg szekukinumabra randomizált 200 beteg közül 178 beteg (89%) még folytatta a kezelést az 52. héten. A 150 mg szekukinumabra randomizált 100 beteg közül sorrendben 64, 39 és 20 beteg ért el ACR 20/50/70-válaszreakciót. A 300 mg szekukinumabra randomizált 100 beteg közül sorrendben 64, 44 és 24 beteg ért el ACR 20/50/70-válaszreakciót. Radiológiai válasz A PsA 3 vizsgálatban a strukturális károsodás progressziójának gátlását radiológiai úton értékelték, és a módosított teljes Sharp-féle pontszámmal (modified total Sharp Score – mTSS) és annak összetevőivel, az erosio-pontszámmal (Erosion Score – ES) és az ízületi rés szűkület-pontszámmal (Joint Space Narrowing score – JSN) fejezték ki. A kezek, a csuklók és a lábak röntgenvizsgálatát a vizsgálat megkezdésekor, a 16. héten és/vagy a 24. héten végezték el, és egymástól független értékeléssel legalább két, az alkalmazott kezelést és a kontrollvizsgálat számát nem ismerő leletező pontozta. A 150 mg-os és a 300 mg-os szekukinumab-kezelés a placebokezeléshez képest jelentősen gátolta a perifériás ízületi károsodás progressziójának arányát, melyet a 24. héten a módosított teljes Sharp-féle pontszámban a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változással mértek (10. táblázat). A PsA 1 vizsgálatban szintén értékelték a strukturális károsodás progressziójának gátlását, a kiindulási értékhez viszonyítva a 24. és az 52. héten. A 24. heti adatokat a 10. táblázat mutatja.

10. táblázat A módosított teljes Sharp-féle pontszámban bekövetkezett változás arthritis

psoriaticában

PsA 3 vizsgálat PsA 1 vizsgálat

Placebo Szekukinumab Szekukinumab Placebo Szekukinumab

1 1 2

n = 296 150 mg 300 mg n = 179 150 mg

n = 213 n = 217 n = 185

Összpontszám

A vizsgálat 15,0 13,5 12,9 28,4 22,3 megkezdésekor (38,2) (25,6) (23,8) (63,5) (48,0)

(SD)

Átlagos 0,50 0,13* 0,02* 0,57 0,13*

24. héten

*p < 0,05 a nominális érték alapján, de nem korrigált p-érték 1 szekukinumab 150 mg vagy 300 mg sc. a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett. 2 10 mg/ttkg a 0., 2. és 4. héten, amit 75 mg-os vagy 150 mg-os dózisok követtek A PsA 1 vizsgálatban a strukturális károsodás gátlása a szekukinumab-kezelés mellett 52 hétig fennmaradt. A PsA 3 vizsgálatban azoknak a betegeknek a százalékaránya, akiknél a betegség a randomizációtól a

1. hétig nem progrediált (meghatározása szerint az mTSS-ben a vizsgálat megkezdésétől bekövetkező

változás ≤ 0,5), sorrendben 80,3%, 88,5% és 73,6% volt a 150 mg és a 300 mg szekukinumab, valamint a placebo esetén. A strukturális károsodást gátló hatást figyeltek meg a korábban anti-TNFalfával még nem kezelt betegeknél és az anti-TNF-alfára inadekvát választ adó betegeknél, valamint az egyidejűleg metotrexáttal vagy anélkül kezelt betegeknél. A PsA 1 vizsgálatban azoknak a betegeknek a százalékaránya, akiknél a betegség nem progrediált (definíció szerint az mTSS-ben a vizsgálat megkezdésétől bekövetkező változás ≤0,5) a randomizációtól a 24. hétig 82,3% volt a 10 mg/ttkg szekukinumab intravénás telítő dózis – 150 mg subcutan fenntartó dózis, és 75,7% volt a placebo mellett. Azoknak a betegeknek a százalékaránya, akiknél a betegség a 24. hét és az 52. hét között nem progrediált 10 mg/ttkg szekutimab intravénás telítő dózis mellett, amelyet 150 mg szubkután fenntartó dózis követett, illetve a placebót kapó betegeké, akiket a 16. vagy a 24 héten 4 hetente beadott 75 mg vagy 150 mg szubkután dózisra állítottak át, sorrendben 85,7% és 86,8% volt. Axialis manifesztációk arthritis psoriaticában Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (MAXIMISE) értékelték a szekukinumab hatásosságát 485 axialis manifesztációkat mutató arthritis psoriaticában szenvedő betegnél, akik még nem kaptak biológiai terápiát, az NSAID-okra pedig nem reagáltak megfelelően. Az elsődleges végpont Assessment of SpondyloArthritis International Society kritériumainak legalább 20%-os javulása (ASAS 20) teljesült a 12. héten. A 300 mg és 150 mg szekukinumabbal végzett kezelés a placebóval összehasonlítva szintén nagyobb mértékben javította a jeleket és tüneteket (beleértve a gerincfájdalom mérséklődését a kiinduláshoz képest), valamint a fizikális funkciót (lásd 11. táblázat).

11. táblázat Klinikai válasz a MAXIMISE vizsgálatban a 12. héten

Placebo 150 mg 300 mg

(n=164) (n=157) (n=164)

ASAS 20-válasz, % 31,2 (24,6; 38,7) 66,3 (58,4; 73,3)* 62,9 (55,2; 70,0)* (95%-os CI) ASAS 40-válasz, % 12,2 (7,8; 18,4) 39,5 (32,1; 47,4)** 43,6 (36,2; 51,3)** (95%-os CI) BASDAI 50, % 9,8 (5,9; 15,6) 32,7 (25,8; 40,5)** 37,4 (30,1; 45,4)** (95%-os CI) Gerincfájdalom, VAS –13,6 (–17,2; -10,0) –28,5 (–32,2; –24,8)** –26,5 (–30,1; –22,9)** (95%-os CI) Fizikális funkció, –0,155 (–0,224; – –0,330 (–0,401; –0,389 (–0,458; HAQ-DI 0,086) –0,259)** –0,320)** (95%-os CI)

• p<0,0001 a placebóhoz viszonyítva, többszörös imputáció felhasználásával.

** A placebóval való összehasonlítást nem korrigálták multiplicitásra. ASAS: Assessment of SpondyloArthritis International Society Criteria (a Nemzetközi Spondyloarthritis Társaság kritériumainak vizsgálata); BASDAI: Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Bath-i spondylitis ankylopoetica aktivitási index); VAS: vizuális analóg skála; HAQ-DI: Health Assessment Questionnaire – Disability Index (Egészségértékelő kérdőív – rokkantsági index). A szekukinumab mindkét dózisával megfigyelték az ASAS 20 és az ASAS 40 javulását, amelyek 52 hétig terjedően fennmaradtak. A fizikális funkció és az egészségi állapottal összefüggő életminőség A PsA 2 vizsgálatban és a PsA 3 vizsgálatban a 150 mg (p=0,0555 és p < 0,0001) és 300 mg (p=0,0040 és p < 0,0001) szekukinumabbal kezelt betegek a Health Assessment Questionnaire-Disability Index-szel (HAQ-DI) értékelve sorrendben a 24. héten és a 16. héten, a fizikális funkció javulását mutatták a placebóval kezelt betegekhez képest. A HAQ-DI-pontszámokban bekövetkező javulást a korábbi anti-TNF-alfa expozíciótól függetlenül észlelték. Hasonló válaszreakciókat észleltek a PsA 1 vizsgálatban. A szekukinumabbal kezelt betegeknél az egészségi állapottal összefüggő életminőségben a Short Form-36 Health Survey Physical Component Summary (SF-36 PCS) pontszámmal mért szignifikáns javulásról számoltak be (p<0,001). A feltáró jellegű végpontokban szintén statisztikailag szignifikáns javulásokat igazoltak „Krónikus Betegség Kezelésének Funkcionális Értékelése – Kimerültség”- (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue (FACIT-F)) pontszámmal mérve a 150 mg-os és a 300 mg-os dózis esetében a placebóhoz képest (7,97, 5,97 versus 1,63 a megadott sorrendben), és ezek a javulások a PsA 2 vizsgálatban akár 104 hétig is fennmaradtak. Hasonló válaszreakciókat észleltek a PsA 1 vizsgálatban, és a hatásosság akár az 52. hétig fennmaradt. Axialis spondyloarthritis (axSpA) Spondylitis ankylopoetica (AS) / Röntgen axialis sponyloarthritis

III. fázisú vizsgálatban értékelték 816, a nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerrel (NSAID),

kezelés ellenére is aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegeknél, akiknél a Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) pontszáma ≥4 volt. Az Ankylosing Spondylitis 1 vizsgálatban (AS 1 vizsgálat) és az Ankylosing Spondylitis 2 vizsgálatban (AS 2 vizsgálat) résztvevő betegeknél a spondylitis ankylopoetica diagnózis felállításának medián időtartama 2,7–5,8 év. Mindkét vizsgálatban az elsődleges végpont az Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS 20) kritériumaiban bekövetkezett, legalább 20%-os javulás volt a 16. héten.

Az Ankylosing Spondylitis 1 vizsgálat (AS 1 vizsgálat), az Ankylosing Spondylitis 2 vizsgálat (AS 2 vizsgálat) és az Ankylosing Spondylitis 3 vizsgálat (AS 3 vizsgálat) betegeinek sorrendben 27,0%-át, 38,8%-át és 23,5%-át kezelték korábban egy anti-TNF-alfa szerrel, és hagyták abba az anti-TNF-alfa alkalmazását vagy a hatásosság hiánya vagy intolerancia miatt (anti-TNF-alfára inadekvát választ adó betegek). Az AS 1 vizsgálatban (MEASURE 1) 371 beteget értékeltek, akiknek sorrendben a 14,8%-a és 33,4%-a alkalmazott egyidejűleg metotrexátot vagy szulfaszalazint. A szekukinumabra randomizált betegek 10 mg/ttkg-os dózisokat kaptak intravénásan a 0., 2. és 4. héten, amit havonta vagy 75 mg-os vagy 150 mg-os dózis követett a 8. héttől kezdve. Azok a placebóra randomizált betegek, akik non-reszponderek voltak a 16. héten (korai kimentés), és minden más, placebót kapó beteg a 24. héten szekukinumabot kapott (vagy 75 mg-ot vagy 150 mg-ot subcutan), amit minden hónapban ugyanaz a dózis követett. Az AS 2 vizsgálatban (MEASURE 2) 219 beteget értékeltek, akiknek sorrendben a 11,9%-a és 14,2%-a alkalmazott egyidejűleg metotrexátot vagy szulfaszalazint. A szekukinumabra randomizált betegek 75 mg-os vagy 150 mg-os dózisokat kaptak subcutan a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett. A 16. héten azokat a betegeket, akiket a vizsgálat megkezdésekor placebóra randomizáltak, ismét randomizálták szekukinumabra (vagy 75 mg-ra vagy 150 mg-ra, subcutan), amint havonta adtak. Az AS 3 vizsgálatban (MEASURE 3) 226 beteget értékeltek, akiknek a 13,3%-a alkalmazott egyidejűleg metotrexátot és 23,5%-a alkalmazott egyidejűleg szulfaszalazint. A szekukinumabra randomizált betegek 10 mg/ttkg-os dózisokat kaptak intravénásan a 0., 2. és 4. héten, amit havonta vagy 150 mg-os vagy 300 mg-os dózis követett subcutan. A 16. héten azokat a betegeket, akiket a vizsgálat megkezdésekor placebóra randomizáltak, ismét randomizálták szekukinumabra (vagy 150 mg-ra vagy 300 mg-ra, subcutan), amint havonta adtak. Az elsődleges végpont a 16. héten az ASAS 20 volt. A betegek az 52. hétig kapott kezelési rendet nem ismerték, és a vizsgálat a 156. hétig folyatatódott. Jelek és tünetek Az AS 2 vizsgálatban a 150 mg-os szekukinumab-kezelés a betegségaktivitás mértékének placebóhoz viszonyított, nagyobb mértékű javulását eredményezte a 16. héten (lásd 12. táblázat).

12. táblázat A klinikai válaszreakció az AS 2 vizsgálatban a 16. héten

Placebo 75 mg 150 mg

Végpont (p-érték versus placebo) (n = 74) (n = 73) (n = 72)

ASAS 20-válasz, (%)	28,4	41,1	61,1***
ASAS 40-válasz, (%)	10,8	26,0	36,1***
hsCRP, (poszt-BSL/BSL-arány)	1,13	0,61	0,55***
ASAS 5/6, (%)	8,1	34,2	43,1***

ASAS parciális remisszió, % 4,1 15,1 13,9

BASDAI 50, % 10,8 24,7* 30,6**

ASDAS-CRP major javulás 4,1 15,1* 25,0***

• p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001; a placebóhoz viszonyítva

Az előre meghatározott hierarchia alapján a BASDAI 50 és az ASDAS-CRP kivételével az összes p-értéket korrigálták a tesztelés multiplicitására. A hiányzó bináris végpontok esetén a nem válaszolók adathiány-pótlási módszerét alkalmazták. ASAS: Assessment of SpondyloArthritis International Society Criteria (a nemzetközi SpondyloArthritis társaság kritériumainak vizsgálata); BASDAI: Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Bath-i spondylitis ankylopoetica aktivitási index); hsCRP: ultraszenzitív C-reaktív protein; ASDAS: Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (spondylitis ankylopoetica betegségaktivitási pontszám); BSL: kiindulási Az AS 2 vizsgálatban a 150 mg szekukinumab hatása az ASAS 20 esetén már az 1. héten, ASAS 40 esetén pedig már a 2. héten kialakul (szuperioritás a placebóhoz képest). Az ASAS 20-válaszreakciók a 150 mg szekukinumab esetén a placebóhoz képest javultak a 16. héten, mind az anti-TNF-alfa-naív betegeknél (68,2% versus 31,1%; p<0,05), mind az anti-TNF-alfára inadekvát választ adó betegeknél (50,0% versus 24,1%; p<0,05). Az AS 1 és AS 2 vizsgálatban a szekukinumabbal kezelt betegek (150 mg az AS 2 vizsgálatban és mindkét rezsim az AS 1 vizsgálatban) a jelek és tünetek jelentős javulását mutatták a 16. héten, és hasonló nagyságú válaszreakció és hatásosság maradt fenn az 52. hétig, mind az anti-TNF-alfa-naív, mind az anti-TNF-alfára inadekvát választ adó betegeknél. Az AS 2 vizsgálatban a kezdetben 150 mg szekukinumabra randomizált 72 beteg közül 61 beteg (84,7%) még mindig kapta a kezelést az

1. héten. A 150 mg szekukinumabra randomizált 72 beteg közül sorrendben 45 és 35 beteg ért el

ASAS 20/40-válaszreakciót. Az AS 3 vizsgálatban a szekukinumabbal kezelt betegek (150 mg és 300 mg) a jelek és tünetek javulását mutatták, és az elsődleges végpont tekintetében (ASAS 20) a dózistól függetlenül hasonló hatásossági válasz volt megfigyelhető a 16. héten, amely jelentősen jobb volt, mint a placebo esetében. Összességében a 300 mg-os csoport hatásossági válaszaránya következetesen magasabb volt a másodlagos végpontok esetében a 150 mg-os csoporthoz képest. A vak időszakban az ASAS 20- és az ASAS 40-válaszok az 52. héten sorrendben 69,7% és 47,6% voltak a 150 mg-os csoportban, és 74,3% és 57,4% a 300 mg-os csoportban. Az ASAS 20- és az ASAS 40-válaszok tartósak maradtak egészen a 156. hétig (sorrendben 69,5% és 47,6% voltak a 150 mg-os csoportban, és 74,8% és 55,6% a 300 mgos csoportban). Nagyobb válaszarányt figyeltek meg az ASAS részleges remisszió- (ASAS PR) válasz tekintetében a 16. héten a 300 mg-os csoport előnyére, amely a 156. hétig megmaradt. Nagyobb különbségeket észleltek a válaszarány tekintetében a 300 mg-os csoport előnyére a 150 mg-os csoporthoz képest az anti-TNF-alfára inadekvát választ adó betegeknél (n = 36), szemben az anti- TNF-alfa-kezelésben nem részesült betegekkel (n = 114).

Gerincmobilitás: A 150 mg szekukinumabbal kezelt betegek gerincmobilitása a kiindulásihoz képesti BASMIváltozással mérve a 16. héten mind az AS 1 vizsgálatban (–0,40 versus –0,12 a placebóra; p=0,0114), mind az AS 2 vizsgálatban (–0,51 versus –0,22 a placebóra; p=0,0533) javulást mutatott. Ezek a javulások fennmaradtak az 52. hétig.

Az AS 1 vizsgálatban és AS 2 vizsgálatban a 150 mg szekukinumabbal kezelt betegeknél az egészségi állapottal összefüggő életminőségben a spondylosis ankylopoetica életminőség kérdőívvel (AS Quality of Life Questionnaire – ASQoL) (p = 0,001) és az SF-36 fizikai komponens összesítővel (SF-36 Physical Component Summary – SF-36PCS) (p < 0,001) mérve javulás mutatkozott. A 150 mg szekukinumabbal kezelt betegek a placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást mutattak (– 2,15 versus –0,68) a feltáró jellegű végpontokon is a Bath-i spondylitis ankylopoetica funkcionalitási index-szel (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index – BASFI) mért fizikális funkciókban. A „Krónikus Betegség Kezelésének Funkcionális Értékelése – Fáradtság” domén (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue – FACIT-F) skálával mért fáradtságban szintén statisztikailag szignifikáns javulást észleltek a placebóhoz képest (8,10 versus 3,30). Ezek a javulások akár az 52. hétig fennmaradtak. Nem röntgen axialis spondyloarthritis (nr-axSpA) A szekukinumab biztonságosságát és hatásosságát 555 betegnél értékelték egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos III. fázisú vizsgálatban (PREVENT), amely egy 2 éves fő szakaszból és egy 2 éves kiterjesztéses szakaszból állt. Ebben a vizsgálatban olyan aktív nem röntgen axialis spondyloarthritises (nr-axSpA) betegek vettek részt, akik teljesítették az Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS) axialis spondyloarthritisre (axSpA) vonatkozó besorolási kritériumait és nem állt rendelkezésre náluk a sacroiliacalis ízületek elváltozásait bizonyító olyan röntgenfelvétel, amely teljesítené a spondylitis ankylopoetica (AS) módosított New York-i kritériumait. A beválasztott betegeknél aktív betegség állt fenn, mely akkor teljesült, ha a Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) pontszáma ≥4, a teljes hátfájdalom vizuális analóg skálán (VAS) kifejezve ≥40 (0 és 100 mm közötti skálán) a nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerrel (NSAID) végzett jelenlegi vagy korábbi kezelés dacára, valamint emelkedett C-reaktív protein (CRP) és/vagy igazolt sacroileitis mágneses rezonancia képalkotással (MRI). Azon betegeknél, akik ebben a vizsgálatban részt vettek, átlagosan 2,1–3,0 éve diagnosztizáltak axSpA-t és a vizsgálati résztvevők 54%-a nő volt. A PREVENT vizsgálatban a betegek 9,7%-át korábban anti-TNF-alfa szerrel kezelték, és az anti-TNF-alfa szert a hatásosság elmaradása vagy intolerancia miatt hagyták abba (anti-TNF-alfára inadekvát választ adó betegek). A PREVENT vizsgálatban a betegek 9,9%-a alkalmazott egyidejűleg MTX-et és 14,8%-a alkalmazott egyidejűleg szulfaszalazint. A kettős vak időszakban a betegek placebót vagy szekukinumabot kaptak 52 héten át. A szekukinumabra randomizált betegek 150 mg-ot kaptak subcutan a 0., 1., 2., 3. és

1. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett, vagy pedig havi egyszeri 150 mg szekukinumab

injekciót kaptak. Az elsődleges végpont az Assessment of SpondyloArthritis International Society pontszám legalább 40%-os javulása (ASAS 40) volt a 16. héten anti-TNF-alfa-naív betegeknél. Jelek és tünetek A PREVENT vizsgálatban a 150 mg szekukinumabbal végzett kezelés eredményeként szignifikánsan javultak a betegségaktivitás mérőszámai placebóval összehasonlítva a 16. héten. Ezek a mérőszámok a következők: ASAS 40-, ASAS 5/6-, BASDAI-pontszám, BASDAI 50, magas szenzitivitású CRP (hsCRP), ASAS 20 és ASAS részleges remisszió-válasz placebóval összehasonlítva (13. táblázat). A válaszok az 52. hétig fennmaradtak.

13. táblázat Klinikai válasz a PREVENT vizsgálatban a 16. héten

1

Végpont (p-érték versus placebo) Placebo 150 mg

Randomizált anti-TNF-alfa-naív betegek 171 164

száma

ASAS 40-válasz, % 29,2 41,5*

Az összes randomizált beteg száma 186 185

ASAS 40-válasz, %	28,0	40,0*
ASAS 5/6, %	23,7	40,0*
BASDAI, LS átlagos változása a kiindulási	–1,46	–2,35*

pontszámhoz képest

BASDAI 50, %	21,0	37,3*
hsCRP, (poszt BSL/BSL-arány)	0,91	0,64*
ASAS 20-válasz, %	45,7	56,8*
ASAS parciális remisszió, %	7,0	21,6*

*p<0,05 a placebóhoz viszonyítva Az előre meghatározott hierarchia alapján az összes p-értéket korrigálták multiplicitásra A hiányzó bináris végpont esetén a nem válaszolók adathiány-pótlási módszerét alkalmazták 1 szekukinumab 150 mg sc. a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, amit havonta ugyanez a dózis követett ASAS: Assessment of SpondyloArthritis International Society Criteria (a Nemzetközi Spondyloarthritis Társaság kritériumainak vizsgálata); BASDAI: Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Bath-i spondylitis ankylopoetica aktivitási index); hsCRP: magas szenzitivitású C-reaktív protein; BSL: kiindulási; LS: legkisebb négyzet A 150 mg szekukinumab hatása már a 3. héten kialakult az ASAS 40-re vonatkozóan anti-TNF-alfa-naív betegeknél (jobbnak bizonyult a placebónál) a PREVENT vizsgálatban. Az ASAS 40-válaszreakciót elérő betegek százalékos arányát anti-TNF-alfa-naív betegek körében a 3. ábra mutatja.

3. ábra Az ASAS 40-válaszreakciók időbeni alakulása anti-TNF-alfa-naív betegeknél a

PREVENT vizsgálatban a 16. hétig

A reszponderek százalékaránya

Szekukinumab 150 mg telítő dózis Placebo

Az ASAS 40-választ adók aránya szintén nőtt a 16. héten az anti-TNF-alfára inadekvát választ adó betegek körében szekukinumab 150 mg esetén, placebóval összehasonlítva.

A 150 mg szekukinumabbal kezelt betegeknél a BASFI szerint meghatározott fizikális funkció statisztikailag szignifikáns javulása mutatkozott a 16. hétre a placebóval kezelt betegekkel összehasonlítva (16. hét: –1,75, illetve –1,01; p<0,05). A szekukinumabbal kezelt betegek a placebót kapó betegekkel összehasonlítva az egészséggel összefüggő életminőség szignifikáns javulásáról számoltak be a 16. hétre az ASQoL kérdőívvel (LS átlagos változása: 16. hét: –3,45, illetve –1,84, p<0,05) és az SF-36 fizikai komponensének (SF-36 PCS) (LS átlagos változása: 16. hét: 5,71, illetve 2,93; p<0,05) értékelésével. Ezek a javulások az 52. hétig fennmaradtak. Gerincmobilitás: A gerincmobilitást a BASMI-val értékelték a 16. hétig. Számszerűen nagyobb javulást igazoltak a szekukinumabbal kezelt betegeknél a placebót kapó betegekkel összehasonlítva a 4., 8., 12. és

1. héten.

Gyulladásgátlás mágneses rezonancia vizsgálattal (MRI) értékelve: A gyulladás jeleit MR-vizsgálattal értékelték kiinduláskor és a 16. héten, majd a sacroiliacalis ízületekre vonatkozóan a sacroiliacalis ízületi ödéma Berlin-pontszámának, a gerincre vonatkozóan pedig az ASspiMRI-a pontszám és a Berlin-gerincpontszám kiindulási értékhez képest bekövetkezett változásával fejezték ki. A szekukinumabbal kezelt betegeknél a gyulladás jeleinek javulását figyelték meg mindkét sacroiliacalis ízületben és a gerincben. A sacroiliacalis ízületi ödéma Berlin-pontszáma átlagosan –1,68 ponttal változott a kiinduláshoz képest a 150 mg szekukinumabbal kezelt betegeknél (n=180), míg ugyanez a változás –0,39 volt a placebóval kezelt betegeknél (n=174) (p<0,05). Gyermekek és serdülők Gyermek- és serdülőkori plakkos psoriasis Igazolták, hogy a szekukinumab javítja a 6 éves és idősebb plakkos psoriasisos betegeknél a jeleket és tüneteket, valamint egészséggel összefüggő életminőségét (lásd 15. és 17. táblázat). Súlyos plakkos psoriasis A szekukinumab hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebo- és etanerceptkontrollos III. fázisú vizsgálatban értékelték 6 és <18 éves kor közötti, súlyos plakkos psoriasisos betegeknél (ez alatt a következőt értették: PASI-pontszám ≥20, IGA mod 2011 pontszám = 4, valamint a testfelszíni terület érintettsége ≥10%), akiknél szisztémás kezelés volt szükséges. A betegek körülbelül 43%-a kapott korábban fényterápiát, 53%-a konvencionális szisztémás kezelést, 3%-uk biológiai szereket és 9%-uknál állt fenn egyidejűleg arthritis psoriatica is. A psoriasis 1. gyermekgyógyászati vizsgálatában 162 olyan beteget értékeltek, akik véletlen besorolás szerint vagy kis dózisú szekukinumabot (75 mg-ot <50 kg testtömeg esetén vagy 150 mg-ot ≥50 kg testtömeg esetén) vagy nagy dózisú szekukinumabot (75 mg-ot <25 kg testtömeg esetén, 150 mg-ot ≥25 kg és 50 kg közötti testtömeg esetén, vagy 300 mg-ot ≥50 kg testtömeg esetén) vagy placebót kaptak a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, a továbbiakban pedig ugyanazt a dózist 4 hetenként, vagy pedig etanerceptet kaptak. Az etanerceptre randomizált betegek 0,8 mg/ttkg-ot kaptak hetenként (legfeljebb 50 mg-ig terjedően). A betegek testtömeg és életkor szerinti eloszlását a 14. táblázat mutatja be.

14. táblázat A betegek testtömeg és életkor szerinti eloszlása a psoriasis

1. gyermekgyógyászati vizsgálatában

Randomizálási Leírás Szekukinumab Szekukinumab Placebo Etanercept Összesen

réteg kis dózis nagy dózis

n = 40 n = 40 n = 41 n = 41 N = 162

Életkor 6–<12 év 8 9 10 10 37 ≥12–<18 év 32 31 31 31 125 Testtömeg <25 kg 2 3 3 4 12 ≥25–<50 kg 17 15 17 16 65 ≥50 kg 21 22 21 21 85 Azokat a placebóra randomizált betegeket, akik a 12. héten nem adtak terápiás választ, átsorolták vagy a kis, vagy a nagy dózisú szekukinumabot kapó csoportba (a dózis a testtömegtől függött) és vizsgálati készítményt kaptak a 12., 13., 14. és 15. héten, utána pedig a 16. héttől kezdve ugyanazt a dózist kapták 4 hetenként. Az elsődleges kombinált végpontok a következők voltak: azon betegek aránya, akik PASI 75-választ és IGA mod 2011 „tiszta bőr” vagy „majdnem tiszta bőr” (0 vagy 1) választ adtak a 12. héten. A 12 hetes placebokontrollos időszak során a szekukinumab kis és nagy dózisának hatásossága is összehasonlítható volt az elsődleges kombinált végpontokat illetően. A szekukinumab mindkét dózisának előnyét mutató esélyhányados-becslések statisztikailag szignifikánsak voltak a PASI 75-, valamint az IGA mod 2011 0 vagy 1 válasz tekintetében egyaránt. Az összes beteget az első dózis utáni 52 héten át követték hatásosság és biztonságosság tekintetében. Már a kiindulás utáni első viziten, a 4. héten elkülönült a szekukinumabot kapó kezelési csoportokban elért PASI 75- és IGA mod 2011 „tiszta” vagy „majdnem tiszta” (0 vagy 1) válaszarány a placebocsoportétól. A különbség a 12. hétre még nagyobbá vált. A válasz végig fennmaradt az 52 hetes időszak során (lásd 15. táblázat). A PASI 50-, 90-, 100-válaszarány és a gyermekek életminőségi indexének (Children’s Quality of Life Index, CDLQI) 0 vagy 1 értéke szintén végig fennmaradt az 52 hetes időszak során. Továbbá a 12. heti és az 52. heti PASI 75-, IGA 0 vagy 1-, valamint a PASI 90-válaszarány is magasabb volt a kis és a nagy dózisú szekukinumabot kapó csoportban, mint az etanercepttel kezelt betegeknél megfigyelt arány (lásd 15. táblázat). A 12. héten túl a szekukinumab kis és nagy dózisának hatásossága is összehasonlítható volt, noha a nagy dózis hatásossága magasabb volt a ≥50 kg-os betegeknél. A kis dózis és a nagy dózis biztonságossági profilja hasonló és konzisztens volt a felnőtteknél megfigyelt biztonságossági profillal.

15. táblázat A klinikai válasz összefoglalása súlyos gyermekgyógyászati psoriasisban a 12. és

az 52. héten (a psoriasis 1. gyermekgyógyászati vizsgálata)*

„vizsgálati

Kezelések összehasonlítása készítmény” „kontroll” esélyhányados

a „vizsgálati készítmény” a

Válaszkritérium „kontroll” ellenében n**/m (%) n**/m (%) becslés (95%-os CI) p-érték

12. hét***

PASI 75 kis dózisú szekukinumab placebóval 32/40 (80,0) 6/41 (14,6) 25,78 (7,08; 114,66) <0,0001 összehasonlítva nagy dózisú szekukinumab 31/40 (77,5) 6/41 (14,6) 22,65 (6,31; 98,93) <0,0001 placebóval összehasonlítva kis dózisú szekukinumab 32/40 (80,0) 26/41 (63,4) 2,25 (0,73; 7,38) etanercepttel összehasonlítva nagy dózisú szekukinumab 31/40 (77,5) 26/41 (63,4) 1,92 (0,64; 6,07) etanercepttel összehasonlítva IGA 0/1 kis dózisú szekukinumab placebóval 28/40 (70,0) 2/41 (4,9) 51,77 (10,02; 538,64) <0,0001 összehasonlítva nagy dózisú szekukinumab 24/40 (60,0) 2/41 (4,9) 32,52 (6,48; 329,52) <0,0001 placebóval összehasonlítva kis dózisú szekukinumab 28/40 (70,0) 14/41 (34,1) 4,49 (1,60; 13,42) etanercepttel összehasonlítva nagy dózisú szekukinumab 24/40 (60,0) 14/41 (34,1) 2,86 (1,05; 8,13) etanercepttel összehasonlítva PASI 90 kis dózisú szekukinumab placebóval 29/40 (72,5) 1/41 (2,4) 133,67 (16,83; <0,0001 összehasonlítva 6395,22) nagy dózisú szekukinumab 27/40 (67,5) 1/41 (2,4) 102,86 (13,22; <0,0001 placebóval összehasonlítva 4850,13) kis dózisú szekukinumab 29/40 (72,5) 12/41 (29,3) 7,03 (2,34; 23,19) etanercepttel összehasonlítva nagy dózisú szekukinumab 27/40 (67,5) 12/41 (29,3) 5,32 (1,82; 16,75) etanercepttel összehasonlítva

52. hét

PASI 75 kis dózisú szekukinumab 35/40 (87,5) 28/41 (68,3) 3,12 (0,91; 12,52) etanercepttel összehasonlítva nagy dózisú szekukinumab 35/40 (87,5) 28/41 (68,3) 3,09 (0,90; 12,39) etanercepttel összehasonlítva IGA 0/1 kis dózisú szekukinumab 29/40 (72,5) 23/41 (56,1) 2,02 (0,73; 5,77) etanercepttel összehasonlítva nagy dózisú szekukinumab 30/40 (75,0) 23/41 (56,1) 2,26 (0,81; 6,62) etanercepttel összehasonlítva PASI 90 kis dózisú szekukinumab 30/40 (75,0) 21/41 (51,2) 2,85 (1,02; 8,38) etanercepttel összehasonlítva nagy dózisú szekukinumab 32/40 (80,0) 21/41 (51,2) 3,69 (1,27; 11,61) etanercepttel összehasonlítva

• a hiányzó értékeket nem reagálónak tekintették

** n a válaszadók száma, m = az értékelhető betegek száma *** kiterjesztett vizitablak a 12. héten Az esélyhányados, a 95%-os megbízhatósági tartomány és a p-érték egy egzakt logisztikus regressziós modellből származik, amely faktorokként a kezelési csoportot, a kiindulási testtömeg-kategóriát és az életkori kategóriát alkalmazza A szekukinumabbal kezelt betegek a placebóval kezelteknél nagyobb arányban számoltak be az egészséggel összefüggő életminőség javulásáról (meghatározása: a CDLQI-pontszám 0 vagy 1) a

1. héten (kis dózis: 44,7%, nagy dózis: 50%, placebo: 15%). A kezelés folyamán az 52. hétig,

beleértve az 52. hetet is, a szekukinumabbal elért CDLQI-pontszám mindkét adagolási csoportban számszerűen felülmúlta az etanercept-csoportot (kis dózis: 60,6%, nagy dózis: 66,7%, etanercept: 44,4%).

Közepesen súlyos – súlyos plakkos psoriasis A közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis felnőtteknél igazolt hatásossága, gyógyszerexpozíció válaszarány összefüggések, valamint azonos expozíciós szintek esetén a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegeknél hasonló betegséglefolyás, kórélettan és gyógyszerhatás alapján jelezték előre, hogy a szekukinumab hatásos lesz a közepesen súlyos gyermekkori plakkos psoriasis kezelésében. Továbbá a szekukinumab biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt elrendezésű, kétkaros, párhuzamos csoportos, multicentrikus III. fázisú vizsgálatban tanulmányozták 6 és <18 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisos betegeknél (ez alatt a következőt értették: PASI-pontszám ≥12, IGA mod 2011 pontszám ≥3, valamint a testfelszíni terület érintettsége ≥10%), akiknél szisztémás kezelés volt szükséges. A psoriasis 2. gyermekgyógyászati vizsgálatában 84 olyan beteget értékeltek, akik véletlen besorolás szerint kis dózisú szekukinumabot (75 mg-ot <50 kg testtömeg esetén vagy 150 mg-ot ≥50 kg testtömeg esetén) vagy nagy dózisú szekukinumabot (75 mg-ot <25 kg testtömeg esetén, 150 mg-ot ≥25 kg és 50 kg közötti testtömeg esetén, vagy 300 mg-ot ≥50 kg testtömeg esetén) kaptak a 0., 1., 2.,

1. és 4. héten, a továbbiakban pedig ugyanazt a dózist 4 hetenként. A betegek testtömeg és életkor

szerinti eloszlását a 16. táblázat mutatja be.

16. táblázat A betegek testtömeg és életkor szerinti eloszlása a psoriasis

2. gyermekgyógyászati vizsgálatában

Alcsoportok Leírás Szekukinumab Szekukinumab Összesen

kis dózis nagy dózis

n = 42 n = 42 N = 84

Életkor 6–<12 év 17 16 33 ≥12–<18 év 25 26 51 Testtömeg <25 kg 4 4 8 ≥25–<50 kg 13 12 25 ≥50 kg 25 26 51 Az elsődleges kombinált végpontok a következők voltak: azon betegek aránya, akik PASI 75-választ és IGA mod 2011 „tiszta” vagy „majdnem tiszta” (0 vagy 1) választ adtak a 12. héten. A szekukinumab kis és nagy dózisának hatásossága is összehasonlítható volt, valamint statisztikailag jelentős javulást mutatott a historikus placebóhoz képest az elsődleges kombinált végpontokat illetően. A pozitív kezelési hatás becsült utólagos valószínűsége 100% volt. A betegeket 52 héten keresztül követték hatásosság tekintetében az első dózis után. A hatásosságot (amely alatt PASI 75-választ és IGA mod 2011 „tiszta” vagy „majdnem tiszta” [0 vagy 1] eredményt értettek) már a kiindulás utáni első viziten, a 2. héten megfigyelték, továbbá a 24 hétig nőtt és az

1. hétig fennmaradt azon betegek aránya, akik PASI 75-választ és IGA mod 2011 „tiszta” vagy

„majdnem tiszta” (0 vagy 1) választ értek el. A PASI 90 és a PASI 100 javulását is megfigyelték a

1. hétre, a 24 hétig növekedett és az 52. hétig fennmaradt (lásd 17. táblázat).

A kis dózis és a nagy dózis biztonságossági profilja hasonló és konzisztens volt a felnőtteknél megfigyelt biztonságossági profillal.

17. táblázat A klinikai válasz összefoglalása közepesen súlyos vagy súlyos gyermekgyógyászati

psoriasisban a 12. és a 52. héten (a psoriasis 2. gyermekgyógyászati vizsgálata)*

12. hét 52. hét

Szekukinumab Szekukinumab Szekukinumab Szekukinumab

kis dózis nagy dózis kis dózis nagy dózis

A betegek száma 42 42 42 42 PASI 75-válasz n (%) 39 (92,9%) 39 (92,9%) 37 (88,1%) 38 (90,5%) IGA mod 2011 „tiszta” vagy 33 (78,6%) 35 (83,3%) 36 (85,7%) 35 (83,3%) „majdnem tiszta” válasz n (%) PASI 90-válasz n (%) 29 (69%) 32 (76,2%) 32 (76,2%) 35 (83,3%) PASI 100-válasz n (%) 25 (59,5%) 23 (54,8%) 22 (52,4%) 29 (69,0%)

• a hiányzó értékek kezeléséhez kipótolták a választ nem adók adatait

Ezek az eredmények a közepesen súlyos vagy súlyos gyermekkori plakkos psoriasisos populációban igazolták a fent említett prediktív feltevéseket a felnőtt betegek gyógyszerexpozíció válaszarány összefüggése alapján. A kis dózisú csoportban a betegek 50%-a ért el CDLQI 0 vagy 1 pontszámot a 12. héten, míg 70,7%-uk érte el ezt a 52. héten. A nagy dózisú csoportban a betegek 61,9%-a ért el CDLQI 0 vagy 1 pontszámot a 12. héten, míg 70,3%-uk érte el ezt a 52. héten. Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) Enthesitis-asszociált arthritis (ERA) vagy juvenilis arthritis psoriatica (JPsA) A szekukinumab hatásosságát és biztonságosságát 86 betegnél tanulmányozták egy 3 szakaszból álló, kettős vak, placebokontrollos, eseményvezérelt, randomizált III. fázisú vizsgálatban olyan 2–<18 éves betegeknél, akiknél a reumatológiai szervezetek nemzetközi ligája (International League of Associations for Rheumatology, ILAR) módosított JIA-besorolási kritériumai szerint aktív ERA-t vagy JPsA-t állapítottak meg. A vizsgálat része volt egy nyílt elrendezésű időszak (1. szakasz), amelyben mindegyik beteg szekukinumabot kapott a 12. hétig. A 12. héten JIA ACR 30 választ adó betegek továbbléptek a 2. szakaszban sorra kerülő kettős vak szakaszba, és 1:1 arányú randomizálás szerint vagy folytatták a szekukinumab-kezelést, vagy pedig placebokezelést kezdtek (randomizált megvonás) a 104. hétig, illetve betegségfellángolás bekövetkezéséig. Azok a betegek, akiknél fellángolás következett be, nyílt elrendezésű szekukinumab-kezelést kezdtek, ami a 104. hétig tartott (3. szakasz). A JIA-s betegek a következő JIA-alcsoportokba tartoztak a vizsgálatba való belépéskor: 60,5% ERA és 39,5% JPsA, akik vagy elégtelenül reagáltak ≥1 betegségmódosító reumaellenes szerre (diseasemodifying antirheumatic drug, DMARD) és ≥1 nem-szteroid gyulladáscsökkentőre (non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID), vagy nem tolerálták azokat. Kiinduláskor a betegek 65,1%-ánál számoltak be MTX alkalmazásáról (63,5% [33/52] az ERA-s betegeknél és 67,6% [23/34] a JPsA-s betegeknél). Az 52 ERA-s betegből 12 főt kezeltek együttesen alkalmazott szulfaszalazinnal (23,1%) is. A kiinduláskor <50 kg testtömegű betegek (n=30) 75 mg-os dózist, az ≥50 kg testtömegű betegek (n=56) pedig 150 mg-os dózist kaptak. A kiindulási életkor 2 és 17 év között alakult: 3 beteg 2 és < 6 év közötti, 22 beteg 6 és < 12 év közötti, 61 beteg pedig 12 és < 18 év közötti volt. Kiinduláskor a juvenilis arthritis betegségaktivitását mérő JADAS-27 pontszám 15,1 volt (SD: 7,1). Az elsődleges végpont a randomizált megvonásos időszak (2. szakasz) során bekövetkező fellángolásig eltelt idő volt. A betegség fellángolását a következők szerint határozták meg: a hat JIA ACR válaszkritérium közül legalább három ≥30%-kal rosszabbodik, valamint a hat JIA ACR válaszkritérium közül legfeljebb egy javul ≥30%-kal, továbbá legalább kettő ízület aktív. Az 1. szakasz végén a 86-ból 75 betegnél (87,2%) mutatkozott JIA ACR 30 válasz; ők továbbléptek a vizsgálat 2. szakaszába.

A vizsgálat igazolta, hogy a 2. szakaszsorán statisztikailag szignifikánsan meghosszabbodott a betegség fellángolásáig eltelt idő a szekukinumabbal kezelt betegeknél a placebóhoz képest, ezzel pedig elérte elsődleges végpontját. A fellángolás kockázata 72% volt a szekukinumabot kapó betegeknél a placebót kapó betegekhez viszonyítva a 2. szakasz során (relatív hazárd=0;28, 95%-os CI: 0,13–0,63, p<0,001) (4. ábra és 18. táblázat). A 2. szakaszban a placebocsoportban összesen 21 főnél (11 JPsA és 10 ERA), míg a szekukinumab-csoportban 10 betegnél (4 JPsA és 6 ERA) lépett fel fellángolás.

4. ábra A 2. szakasz során a betegség fellángolásáig eltelt idő Kaplan–Meier-becslése

A betegség fellángolásával érintett betegek aránya (%) Idő (napok) Szekukinumab ------ Placebo a 2. részben + Cenzorált A kockázatnak kitett betegek száma Szekukinumab 37 36 34 33 32 30 30 29 29 29 25 25 24 23 23 23 23 23 23 21 21 21 20 14 0 Placebo a

1. részben 38 38 32 29 28 25 22 21 21 21 20 20 19 19 19 18 18 16 16 15 15 15 15 10 0

18. táblázat A betegség fellángolásáig eltelt idő túlélési elemzése – 2. szakasz

Szekukinumab Placebo a

(N=37) 2. szakaszban

(N=38)

Fellángolásos események száma a 2. szakasz 10 (27,0) 21 (55,3)

végén, n (%)

Kaplan–Meier-becslés:

Medián, napokban (95%-os CI) NSZ (NSZ, NSZ) 453,0 (114,0, NSZ) Fellángolásmentes betegek aránya a 85,8 (69,2; 93,8) 60,1 (42,7; 73,7)

1. hónapban (95%-os CI)

Fellángolásmentes betegek aránya a 76,7 (58,7; 87,6) 54,3 (37,1; 68,7)

1. hónapban (95%-os CI)

Fellángolásmentes betegek aránya a 73,2 (54,6; 85,1) 42,9 (26,7; 58,1)

1. hónapban (95%-os CI)

Relatív hazárd placebóhoz képest: becslés 0,28 (0,13; 0,63)

(95%-os CI)

A rétegezett lograng-próba p-értéke <0,001**

Az elemzés során valamennyi olyan randomizált beteget figyelembe vették, aki legalább egy dózis vizsgálati készítményt kapott a 2. szakaszban. Szekukinumab: az összes olyan beteg, aki egyáltalán nem alkalmazott placebót. Placebo a

1. szakaszban: az összes olyan beteg, aki placebót kapott a 2. szakaszban és szekukinumabot kapott

más időszak(ok)ban. NSZ = nem számítható ki. ** = Statisztikailag szignifikáns 0,025-ös egyoldalú szignifikanciaszinten. A nyílt elrendezésű 1. szakasz során mindegyik beteg szekukinumabot kapott a 12. hétig. A 12. héten a gyermekek sorrendben 83,7%-a, 67,4%-a és 38,4%-a volt JIA ACR 50, 70 és 90 szerinti válaszadó (5. ábra). A szekukinumab hatása már a 1. héten kialakult. A 12. héten a JADAS-27 pontszám 4,64 volt (SD: 4,73) és a JADAS-27 átlagos csökkenése a kiinduláshoz képest –10,487 volt (SD: 7,23).

5. ábra JIA ACR 30/50/70/90 szerinti válasz a résztvevőknél a 12. hétig az 1. szakaszban*

A válaszadók százalékos aránya Idő (hetek) Idő (hetek) *a hiányzó értékek kezeléséhez kipótolták a választ nem adók adatait A 2–<6 éves korcsoport adataiból a vizsgálatba bevont 6 év alatti betegek alacsony száma miatt nem lehetett egyértelmű következtetéseket levonni. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén a születéstől a 6 évesnél fiatalabb életkorig eltekint a Cosentyx vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől plakkos psoriasisban és a születéstől a 2 évesnél fiatalabb életkorig krónikus idiopathiás arthritisben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A legtöbb megfigyelt farmakokinetikai tulajdonság hasonló plakkos psoriasisban, arthritis psoriaticában és spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegeknél. Felszívódás Egészséges önkénteseknél a folyékony formulában adott 300 mg-os egyszeri, subcutan dózis után a szekukinumab 43,2±10,4 mikrogramm/ml-es szérum-csúcskoncentrációt ért el az adagolást követő 2. és 14. nap között. A populációs farmakokinetikai analízis alapján a plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a 150 mg-os vagy a 300 mg-os egyszeri subcutan dózis adása után a szekukinumab sorrendben 13,7±4,8 mikrogramm/ml-es vagy 27,3±9,5 mikrogramm/ml-es szérumkoncentrációt ért el az adagolást követő 5. és 6. nap között. A populációs farmakokinetikai analízis alapján a kezdeti hetenkénti adagolás után az első hónap alatt a maximális koncentráció eléréséig eltelt idő 31 és 34 nap közé esett. Szimulált adatok alapján 150 mg vagy 300 mg subcutan adása után dinamikus egyensúlyi állapotban a csúcskoncentráció (Cmax,ss) sorrendben 27,6 mikrogramm/ml és 55,2 mikrogramm/ml volt. A populációs farmakokinetikai analízis arra utal, hogy a havonkénti adagolási rend mellett a dinamikus egyensúlyi állapot 20 hét után került elérésre.

Az egyszeri adag utáni expozícióval összehasonlítva a populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a fenntartó kezelés alatt a havonkénti ismételt adagolást követően a betegeknél 2-szeresére emelkedett a szérum-csúcskoncentráció és a görbe alatti terület (AUC). A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a szekukinumab 73%-os átlagos abszolút biohasznosulással szívódott fel. A vizsgálatok során a számított abszolút biohasznosulás a 60–77%-os tartományba esett. A szekukinumab biohasznosulása az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél egy populációs farmakokinetikai modell alapján 85%-os volt. 300 mg szekukinumabot subcutan alkalmazva a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, majd 300 mg-ot 2 hetenként alkalmazva, a szekukinumab mélyponti koncentrációjának átlaga ± SD dinamikus egyensúlyi állapotban a 16. héten hozzávetőlegesen 55,1±26,7 mikrogramm/ml volt a HS 1. vizsgálatában, míg 58,1±30,1 mikrogramm/ml volt a HS 2. vizsgálatában. Eloszlás A plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél egyszeri intravénás adagolás után a terminális fázisban az átlagos eloszlási térfogat (Vz) 7,10–8,60 liter volt, ami arra utal, hogy a szekukinumab korlátozott mértékben oszlik meg a perifériás kompartmentekben. Biotranszformáció Az IgG-elimináció többsége folyadékfázis vagy receptor-mediált endocytosist követően intracellularis katabolizmuson keresztül történik. Elimináció A plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél egyszeri intravénás adagolás után az átlagos szisztémás clearance (CL) 0,13–0,36 l/nap volt. A populációs farmakokinetikai analízisben az átlagos szisztémás clearance a plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél 0,19 l/nap volt. A clearance-t nem befolyásolta a nemi hovatartozás. A clearance független volt a dózistól és az időtől. A populációs farmakokinetikai analízis alapján becsült átlagos eliminációs felezési idő 27 nap volt a plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél, ami 18 és 46 nap közé esett az intravénás alkalmazással psoriasisban végzett vizsgálatokban. Egy populációs farmakokinetikai elemzésben a szisztémás CL átlaga 300 mg dózis 0., 1., 2., 3. és

1. héten történő subcutan alkalmazását követően – amely után 300 mg-ot adtak 2 hetenként –

hidradenitis suppurativában szenvedő betegeknél 0,26 l/nap volt. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján becsült átlagos eliminációs felezési idő 23 nap volt hidradenitis suppurativában szenvedő betegeknél. Linearitás/nonlinearitás A plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a szekukinumab egyszeri és többszöri dózisainak farmakokinetikai tulajdonságait az 1×0,3 mg/ttkg és 3×10 mg/ttkg közé eső intravénás dózisokkal és 1×25 mg és többszöri 300 mg-os dózisok közé eső subcutan dózisokkal végzett különböző vizsgálatokban határozták meg. Az expozíció az összes adagolási rend mellett a dózissal arányos volt.

Különleges betegcsoportok Idősek Korlátozott számú idős beteg (n = 71 a ≥65 éveseknél és n = 7 a ≥75 éveseknél) populációs farmakokinetikai analízise alapján idős betegeknél és a 65 évesnél fiatalabb betegeknél a clearance hasonló volt. Vese- vagy májkárosodás Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegekkel nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok. Az intakt szekukinumab, egy IgG monoklonális antitest renalis eliminációja várhatóan alacsony, és kisebb jelentőségű. Az IgG-k elsősorban katabolizmus útján eliminálódnak, és a májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szekukinumab clearance-ét. A testtömeg hatása a farmakokinetikára A testtömeg emelkedésével nő a szekukinumab clearance és megoszlási térfogat értéke. Gyermekek és serdülők Plakkos psoriasis A két gyermekgyógyászati vizsgálatban a közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisos betegeket (életkoruk 6 évestől kevesebb mint 18 évesig terjedt) az ajánlott gyermekgyógyászati adagolás szerint kezelték szekukinumabbal. A 24. héten a dinamikus egyensúlyi maradék koncentráció átlaga ± SD a ≥25 és <50 ttkg-os betegeknél 75 mg szekukinumab adagolása után 19,8±6,96 mikrogramm/ml volt (n=24), míg a ≥50 ttkg-os betegeknél 150 mg szekukinumab adagolása után 27,3±10,1 mikrogramm/ml (n=36) volt. A dinamikus egyensúlyi maradék koncentráció átlaga ± SD a <25 ttkg-os betegeknél 75 mg dózis után (n=8) 32,6±10,8 mikrogramm/ml volt a 24. héten. Juvenilis idiopathiás arthritis Egy gyermekgyógyászati vizsgálatban az ERA-s és JPsA-s betegeket (életkoruk 2 évestől kevesebb mint 18 évesig terjedt) az ajánlott gyermekgyógyászati adagolás szerint kezelték szekukinumabbal. A

1. héten a dinamikus egyensúlyi mélyponti koncentráció átlaga ± SD az <50 kg-os betegeknél

25,2±5,45 mikrogramm/ml volt (n=10), míg az ≥50 kg-os betegeknél 27,9±9,57 mikrogramm/ml (n=19) volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és reproduktív toxicitási, vagy szöveti keresztreaktivitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán (felnőtt vagy gyermekgyógyászati) vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A szekukinumab karcinogén potenciálját értékelő állatkísérleteket nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

szacharóz hisztidin hisztidin-hidroklorid-monohidrát poliszorbát 80

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év Feloldás után Felhasználásra kész állapotban a kémiai és fizikai stabilitása 2 °C–8 °C-on 24 órán át bizonyítottan fennmarad. Mikrobiológiai szempontból, hacsak a feloldás módszere nem zárja ki eleve a mikrobiológiai kontamináció kockázatát, a készítményt azonnal fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Cosentyx 150 mg szekukinumabot tartalmazó, színtelen injekciós üvegben kerül forgalomba, szürke bevonatú gumidugóval és alumínium kupakkal, valamint egy fehér, lepattintható komponenssel. A Cosentyx 1 db injekciós üveget tartalmazó kiszerelésben kerül forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az egyszer használatos injekciós üveg 150 mg szekukinumabot tartalmaz, steril, injekcióhoz való vízzel való feloldásra. A kapott oldatnak tisztának és színtelennek vagy enyhén sárgának kell lennie. Ne alkalmazza, ha a liofilizált por nem oldódott fel teljesen vagy ha a folyadék minden kétséget kizáróan látható részecskéket tartalmaz vagy zavaros, vagy egyértelműen barna. Feloldás A Cosentyx 150 mg por oldatos injekcióhoz készítményt egészségügyi szakembernek kell elkészítenie. A subcutan injekcióhoz való oldat elkészítését megszakítás nélkül kell végezni, és aszeptikus eljárás alkalmazását kell biztosítani. Az elkészítési idő a gumidugó átlyukasztásától a feloldás befejezéséig átlagosan 20 percet vesz igénybe, és nem lehet hosszabb, mint 90 perc. 1. Hagyja a port tartalmazó injekciós üveget szobahőmérsékletűre melegedni, és gondoskodjon arról, hogy a steril, injekcióhoz való víz is szobahőmérsékletű legyen. 2. Szívjon fel egy kicsivel több, mint 1,0 ml steril, injekcióhoz való vizet egy 1 ml-es, osztással ellátott, egyszer használatos fecskendőbe, és korrigálja azt 1,0 ml-re. 3. Távolítsa el az injekciós üvegről a műanyag kupakot. 4. A gumidugón keresztül középen szúrja bele a port tartalmazó injekciós üvegbe a fecskendő tűjét, és az 1,0 ml steril, injekcióhoz való víz lassú befecskendezésével oldja fel a port. A steril, injekcióhoz való vízsugarat a porra kell irányítani. 5. Megközelítőleg 45°-os szögbe döntse meg az injekciós üveget, és az ujjbegyei között fogva, körülbelül 1 percig óvatosan forgassa körbe-körbe. Ne rázza és ne fordítsa fel az injekciós üveget! 6. Hagyja az injekciós üveget legalább 10 percig szobahőmérsékleten állni, ami elősegíti az oldódást. Vegye figyelembe, hogy az oldat habos lehet. 7. Megközelítőleg 45°-os szögbe döntse meg az injekciós üveget, és az ujjbegyei között fogva, körülbelül 1 percig óvatosan forgassa körbe-körbe. Ne rázza és ne fordítsa fel az injekciós üveget! 8. Hagyja az injekciós üveget kb.5 percig mozdulatlanul szobahőmérsékleten állni. A képződött oldat átlátszó kell legyen. A színe a színtelentől az enyhén sárgáig változhat. Ne alkalmazza, ha a liofilizált por nem oldódott fel teljesen vagy ha a folyadék minden kétséget kizáróan látható részecskéket tartalmaz vagy zavaros, vagy egyértelműen barna. 9. Készítse el a kívánt számú injekciós üveget (a 300 mg-os dózishoz 2 db injekciós üveg).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Alkalmazás gyermekeknél és serdülőknél A 75 mg-os dózist kapó gyermekgyógyászati betegeknél, az egyszer használatos injekciós üveg, amely 150 mg, injekcióhoz való steril vízzel feloldható szekukinumabot tartalmaz, az elkészített subcutan oldatos injekcióból valamivel több mint 0,5 ml-t kell kivenni, a többi oldatot azonnal ki kell dobni. Részletes használati utasítás a betegtájékoztatóban olvasható.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/14/980/001

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. január 15. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. szeptember 03.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.