Cresemba 200 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

CRESEMBA 200mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200mg izavukonazolt tartalmazinjekciós üvegenként (372,6mg izavukonazónium-szulfát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Fehér vagy sárgaszínű por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A CRESEMBA 1éves és idősebb betegek esetében az alábbiak kezelésére javallt:

• invazív aspergillosis;
• mucormycosis olyan betegek esetében, akiknél az amfotericinB alkalmazása nem megfelelő

(lásd 4.4 és 5.1pont).

A gombaellenes szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket figyelembe kell venni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Amíg a betegség specifikus diagnosztikai tesztekkel megerősítést nyer, elkezdhető a korai célzott terápia (preemptívvagy diagnosztika-vezéreltterápia). Amint azonban ezeneredmények elérhetővé válnak, azantifungálisterápiát ennek megfelelően kell módosítani.

Az ajánlott adagolásravonatkozó részletes információk a következő táblázatban találhatók:

1. táblázat Ajánlott adagolás

Telítődózis Fenntartó dózis (naponta

1 2

(8óránként az első 48órában) egyszer)

Felnőttek 200mg izavukonazol (egy 200mg izavukonazol (egy 3 3 injekciós üveg) injekciós üveg)

Gyermekek és serdülők 1évestől betöltött 18éves életkorig

Testtömeg≥37kg 200mg izavukonazol (egy injekciós 200mg izavukonazol (egy injekciós 3 3 üveg) üveg) Testtömeg<37kg 5,4mg/ttkg izavukonazol 5,4mg/ttkg izavukonazol 1 Összesen hat alkalmazás. 2 Fenntartó dózis: 12–24órával az utolsó telítő dózisutánelkezdve. 3 A feloldást és a hígítást követően.

Bármely gyermeknek és serdülőnek adagolt egyéni telítő vagy napi fenntartó dózis maximuma 200mg izavukonazol.

A kezelés időtartamát a klinikai válasz alapján kell meghatározni (lásd 5.1pont).

6hónapnál hosszabb ideig tartó hosszú távú kezelés esetén az előny-kockázat arányt gondosan mérlegelni kell (lásd 5.1 és 5.3pont).

Átállás szájon át alkalmazott izavukonazolra A CRESEMBA 100mg-os és 40mg-os kemény kapszula formájában állrendelkezésre.A magas biohasznosulás alapján (98%, lásd 5.2pont), az intravénás alkalmazásról a szájon át történő alkalmazásra való átállás klinikailag javallott esetben megfelelő.Arészletesadagolási javaslatot lásd a Cresemba 40 mg és 100 mg kemény kapszula alkalmazási előírásának 4.2 pontjában.

Idősek Idősek esetében nincs szükség az adag módosítására, idős betegeknél azonban korlátozottak a klinikai tapasztalatok.

Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegek esetében, beleértve a végstádiumú vesebetegségben szenvedőket is, nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2pont).

Vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők dózisára vonatkozóan nem adható ajánlás, mivel nincsenek rendelkezésre álló releváns adatok.

Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő felnőtt betegek esetében (Child–Pugh A és

1. nincs szükség az adag módosítására (lásd 4.4 és 5.2pont).

Az izavukonazolalkalmazását súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C) szenvedőfelnőttbetegeknél nem vizsgálták. Alkalmazása ezen betegeknél kizárólag akkor javasolt, ha a lehetséges előny meghaladja a kockázatokat (lásd 4.4, 4.8 és 5.2pont).

Májkárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők dózisára vonatkozóan nem adható ajánlás, mivel nincsenek rendelkezésre álló releváns adatok.

Gyermekek és serdülők Az izavukonazolbiztonságosságát és hatásosságát 1évesnél fiatalabb gyermekekesetében nem igazolták.

Az alkalmazás módja

Intravénás alkalmazásra.

Óvintézkedések a gyógyszerfelhasználása vagy alkalmazása előtt A CRESEMBA készítményt fel kell oldani, majd tovább kell hígítani a 0,4–0,8mg/ml tartományba eső izavukonazol-koncentrációjú oldattá, mielőtt intravénás infúzióban, legalább 1óra időtartam alatt beadják, ezzel csökkentve az infúzióval összefüggő reakciók kockázatát. A magasabb koncentrációk kerülendők, mivel ezek lokális irritációt okozhatnak az infúzió beadási helyén. Az infúziót poliéterszulfonból (PES) készült, 0,2–1,2μm pórusméretű, mikropórusos membránt tartalmazó beépített szűrővel ellátott infúziós szettel kell beadni. A CRESEMBA kizárólag intravénás infúzióban adható be.

A CRESEMBA beadás előtti feloldására és hígítására vonatkozó részletes utasításokat lásd a 6.6pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Ketokonazollal való egyidejű alkalmazás (lásd 4.5pont).

Nagydózisú ritonavirral (>200mg12óránként) való egyidejű alkalmazás (lásd 4.5pont).

Erős CYP3A4/5-induktorokkal, például rifampicinnel, rifabutinnal, karbamazepinnel, hosszú hatású barbiturátokkal (pl. fenobarbitál), fenitoinnal és közönséges orbáncfűvel vagy közepesen erős CYP3A4/5-induktorokkal, például efavirenzzel, nafcillinnel és etravirinnel való egyidejű alkalmazás (lásd 4.5pont).

Örökletes rövid QT-szindrómás betegek (lásd 4.4pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység

Az izavukonazollal szembeni túlérzékenység a következő mellékhatásokat okozhatja: anaphylaxiás reakció, hypotensio, légzési elégtelenség, dyspnoe, gyógyszer okozta kiütés, viszketés és bőrkiütés (lásd 4.8pont).Anaphylaxiás reakció esetén az izavukonazol-kezelést azonnal le kell állítani, és megfelelő orvosi kezeléstkell kezdeni.

Az izavukonazol felírásakor körültekintéssel kell eljárni más azol típusú gombaellenes szerekre túlérzékeny betegek esetében.

Infúzióval összefüggő reakciók

Az izavukonazol intravénás alkalmazása során infúzióval összefüggő reakciók, így hypotensio, dyspnoe, szédülés, paraesthesia, hányinger és fejfájás előfordulásáról számoltak be (lásd 4.8pont). Ilyen reakciók kialakulása esetén az infúziót le kell állítani.

Bőrt érintő súlyos mellékhatások

A bőrt érintő súlyos mellékhatások, például Stevens–Johnson-szindróma előfordulásáról számoltak be azol típusú gombaellenes szerekkel való kezelés során. Amennyiben a betegnél a bőrt érintő súlyos mellékhatás alakul ki, a CRESEMBA alkalmazását le kell állítani.

Cardiovascularis reakciók

A QT-szakasz megrövidülése Az izavukonazol alkalmazása ellenjavallt örökletes rövid QT-szindrómás betegek esetében (lásd 4.3pont). Egy egészséges önkéntesekkel végzett QT-vizsgálatban az izavukonazolkoncentrációfüggő módon a QT-szakasz megrövidülését okozta. A 200mg-os adagolási séma esetében a placebóhoz viszonyított különbség legkisebb négyzetes átlaga (LSM) 13,1msvolt 2órával az adag alkalmazása után (90%-os CI: 17,1; 9,1ms). Az adag 600mg-ra növelése a placebóhoz viszonyított különbség LSM értékének 24,6ms-ra növekedését okozta 2órával az adag alkalmazása után (90%-os CI: 28,7, 20,4ms).

Az izavukonazolfelírásakor fokozott körültekintéssel kell eljárni olyan betegek esetében, akik más,a QT-szakaszt ismerten csökkentőgyógyszert szednek, pl. rufinamidot.

A májtranszaminázok szintjének emelkedésevagy hepatitis

Klinikai vizsgálatokban a májtranszaminázok szintjének emelkedéséről számoltak be (lásd 4.8pont). A májtranszaminázok szintjének emelkedése ritkán az izavukonazol-kezelés megszakítását tette szükségessé. Klinikailag javallott esetben mérlegelni kell a májenzimszintek monitorozását. Azolszármazékot tartalmazó gombaellenes szerekkel kapcsolatban, mint az izavukonazolis, hepatitisről számoltak be.

Súlyos májkárosodás

Az izavukonazolalkalmazását súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C) szenvedő betegeknélnem vizsgálták. Alkalmazása ezen betegeknél kizárólag akkor javasolt, ha a lehetséges előny meghaladja a kockázatokat. Ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani az esetleges gyógyszertoxicitás tekintetében (lásd 4.2, 4.8 és 5.2pont).

Egyidejű alkalmazás más gyógyszerekkel

CYP3A4/5-gátlók A ketokonazol alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3pont). Az erős CYP3A4-gátló lopinavir/ritonavir esetébenazizavukonazol-expozíció kétszeres növekedésevolt megfigyelhető. Más erős CYP3A4/5-gátlók esetében kevésbé kifejezett hatás várható. Erős CYP3A4/5-gátlókkal való egyidejű alkalmazás esetén nem szükséges az izavukonazoladagjának módosítása, de fokozott körültekintéssel kell eljárni, mivel a mellékhatások növekedhetnek (lásd 4.5pont).

CYP3A4/5-induktorok Gyenge CYP3A4/5-induktorokkal, például aprepitanttal, prednizonnal és pioglitazonnal való egyidejű alkalmazása az izavukonazol plazmaszintjének enyhe vagy közepes mértékű csökkenését okozhatja. A gyenge CYP3A4/5-induktorok egyidejű alkalmazása kerülendő, kivéve, ha a lehetséges előny meghaladja a kockázatokat (lásd 4.5pont).

CYP3A4/5-szubsztrátok, beleértve az immunszuppresszív szereket is Az izavukonazol közepesen erős CYP3A4/5-gátlónak tekinthető, és a CYP3A4 enzimen metabolizálódó gyógyszerek szisztémás expozíciójamegnövekedhetaz izavukonazollal való egyidejű alkalmazásuk esetén. Az izavukonazolegyidejű alkalmazása CYP3A4-szubsztrátokkal, például az immunszuppresszív trakrolimusszal, szirolimusszal vagy ciklosporinnal, megnövelheti ezen gyógyszerek szisztémás expozícióját. Egyidejű alkalmazás esetén megfelelő terápiás gyógyszerszint-monitorozás és az adag módosítása válhat szükségessé (lásd 4.5pont).

CYP2B6-szubsztrátok Az izavukonazol egy CYP2B6-induktor. A CYP2B6 enzimen metabolizálódógyógyszerek szisztémás expozíciója csökkenhet az izavukonazollal való egyidejű alkalmazás esetén. Ezért fokozott körültekintéssel kell eljárni, amikor CYP2B6-szubsztrátokat, különösen alacsonyterápiás indexű gyógyszereket, például ciklofoszfamidot, alkalmaznak az izavukonazollal egyidejűleg. A CYP2B6-szubsztrát efavirenz izavukonazollal való egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mert az efavirenz közepesen erős CYP3A4/5-induktor (lásd 4.3pont).

P-gp-szubsztrátok Az izavukonazol megnövelheti a P-gp-szubsztrát gyógyszerek expozícióját. A P-gp-szubsztrát gyógyszerek, különösen azalacsonyterápiás indexű készítmények, például a digoxin, a kolchicinés a dabigatrán-etexilát adagjának módosítása válhat szükségessé, amikor azokat az izavukonazollal egyidejűleg alkalmazzák (lásd 4.5pont).

A klinikai adatok korlátai

A mucormycosis kezelésére alkalmazott izavukonazol klinikai adatai egy kontrollcsoport nélküli prospektív klinikai vizsgálatra korlátozódnak, amelyben 37, bizonyítottan vagy feltételezhetően mucormycosisban szenvedő felnőtt beteg vett részt, akik elsődleges kezelésként, vagy mert más gombaellenes kezelések (elsődlegesen az amfotericin B) nem voltak megfelelőek, izavukonazolt kaptak. Egyes Mucoralesfajok esetében a klinikai hatásossági adatok nagyon korlátozottak, gyakran csak egy-két betegre vonatkoznak (lásd 5.1pont). Érzékenységi adatok az eseteknekcsak kis részében álltak rendelkezésre. Ezek az adatok azt mutatják, hogy az invitrogátláshoz szükséges izavukonazolkoncentrációk nagyon változóak a Mucoralesrenden belül a nemzetségek/fajok között, és általában magasabbak, mint az Aspergillus-fajok gátlásához szükséges koncentrációk. Meg kell azonban jegyezni, hogy a mucormycosis esetében nem volt dóziskereső vizsgálat, és a betegek ugyanazt az izavukonazol-dózist kapták, mint amit az invazív aspergillosis kezelésére alkalmaztak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az izavukonazol farmakokinetikáját lehetségesen befolyásoló gyógyszerek

Az izavukonazol a CYP3A4 és a CYP3A5 szubsztrátja (lásd 5.2pont). Olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek CYP3A4-és/vagy CYP3A5-gátlók, megnövelheti az izavukonazol plazmakoncentrációját. Olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek CYP3A4-és/vagy CYP3A5-induktorok, csökkentheti az izavukonazol plazmakoncentrációját.

CYP3A4/5-gátló gyógyszerek

Az izavukonazolegyidejű alkalmazása az erős CYP3A4/5-gátló ketokonazollal ellenjavallt, mert ez a gyógyszer jelentősen megnövelheti az izavukonazol plazmakoncentrációját (lásd 4.3 és 4.5pont).

Az erős CYP3A4-gátló lopinavir/ritonavir esetében az izavukonazol-expozíció kétszeres növekedése volt megfigyelhető. A többi erős CYP3A4-gátló esetében, mint a klaritromicin, indinavir és szakvinavir, a relatív hatékonyságuk alapján kevésbé erőteljes hatás várható. Erős CYP3A4/5-gátlókkal való egyidejű alkalmazás esetén nem szükséges az izavukonazoladagjának módosítása, de fokozott körültekintéssel kell eljárni, mivel a mellékhatások növekedhetnek (lásd 4.4pont).

Gyenge vagy közepesen erős CYP3A4/5-gátlók esetén az adag módosítása nem szükséges.

CYP3A4/5-induktorgyógyszerek

Az izavukonazolegyidejű alkalmazása erős CYP3A4/5-induktorokkal, például rifampicinnel, rifabutinnal, karbamazepinnel, hosszú hatású barbiturátokkal (pl. fenobarbitál), fenitoinnal és közönséges orbáncfűvel vagy közepesen erős CYP3A4/5-induktorokkal, például efavirenzzel, nafcillinnel és etravirinnel ellenjavallt, mert ezek a gyógyszerek jelentősen lecsökkenthetik az izavukonazol plazmakoncentrációját (lásd 4.3pont).

Gyenge CYP3A4/5-induktorokkal, például aprepitanttal, prednizonnal és pioglitazonnal való egyidejű alkalmazása az izavukonazol plazmaszintjének enyhe vagy közepes mértékű csökkenését okozhatja. A gyenge CYP3A4/5-induktorok egyidejű alkalmazása kerülendő, kivéve, ha a lehetséges előny meghaladja a kockázatokat (lásd 4.4pont).

Nagy dózisú ritonavirral (>200mgnapi kétszer) való egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mert a ritonavir indukálhatja a CYP3A4/5 enzimet és ez csökkentheti az izavukonazol plazmaszintjét (lásd 4.3pont).

Az izavukonazolegyéb gyógyszerek expozíciójára gyakorolt lehetséges hatása

A CYP3A4/5 enzim által metabolizálódó gyógyszerek

Az izavukonazol egy közepesen erős CYP3A4/5-gátló; az izavukonazololyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, melyek CYP3A4/5-szubsztrátok, ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet.

A CYP2B6 enzim által metabolizálódó gyógyszerek

Az izavukonazol egy gyengeCYP2B6-induktor, az izavukonazollal történő egyidejű alkalmazása a CYP2B6-szubsztrátok plazmakoncentrációjának csökkenését okozhatja.

A bélben P-gp által transzportált gyógyszerek

Az izavukonazol egy gyengeP-glikoprotein-gátló, az izavukonazolP-gp-szubsztráttal történő egyidejű alkalmazása annak plazmakoncentrációjának emelkedését okozhatja.

BCRP által transzportált gyógyszerek

Az izavukonazol egyinvitroBCRP-gátló, ezért a BCRP-szubsztrátok plazmakoncentrációja megnövekedhet. Ezért fokozott körültekintéssel kell eljárni, amikor izavukonazolt BCRP-szubsztrátokkal egyidejűleg alkalmaznak.

A vesén keresztül transzportfehérjék által kiürülő gyógyszerek

Az izavukonazol egy gyengeszerveskation-transzporter-2-(OCT2) gátló. Az izavukonazololyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, melyek OCT2-szubsztrátok, ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet.

Uridin-difoszfát-glükuronil-transzferáz-(UGT) szubsztrátok

Az izavukonazol egy gyengeUGT-gátló. Az izavukonazololyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, melyek UGT-szubsztrátok, ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának enyhe emelkedéséhez vezethet.

Interakciós táblázat Az izavukonazol és az azzal egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat az 2.táblázat terápiás csoportok szerint tartalmazza (növekedés „↑“, csökkenés „↓“). Hacsak másként nincs jelölve, az 2.táblázatban részletezett vizsgálatokatfelnőttek körében,az izavukonazolajánlott adagjával végezték el.

2.táblázat Kölcsönhatások

Egyidejűleg alkalmazott Gyógyszerkoncentrációkra Egyidejű alkalmazásra vonatkozó

gyógyszer terápiás terület gyakorolt hatások / ajánlás

szerint Mértani átlag változás (%)-ban

az AUC és aCmaxértékében

(Hatásmechanizmus)

Görcsoldók

Karbamazepin, fenobarbitál és Az izavukonazol-koncentrációk Az izavukonazolkarbamazepinnel, fenitoin csökkenhetnek (CYP3A-indukció fenitoinnal és hosszúhatású (erős CYP3A4/5-induktorok) karbamazepin, fenitoin és a hosszú barbiturátokkal (például a hatású barbiturátok, például a fenobarbitál) történő együttes adása fenobarbitál) hatására. ellenjavallt.

Egyidejűleg alkalmazott Gyógyszerkoncentrációkra Egyidejű alkalmazásra vonatkozó

gyógyszer terápiás terület gyakorolt hatások / ajánlás

szerint Mértani átlag változás (%)-ban

az AUC és aCmaxértékében

(Hatásmechanizmus)

Antibiotikumok

Rifampicin Izavukonazol: Az izavukonazolrifampicinnel (erős CYP3A4/5-induktor) AUCtau: ↓ 90% történő együttes adása ellenjavallt. Cmax: ↓ 75%

(CYP3A4/5-indukció) Rifabutin Nem vizsgálták. Az izavukonazolrifabutinnal történő (erős CYP3A4/5-induktor) Az izavukonazol-koncentrációk együttes adása ellenjavallt. jelentősen csökkenhetnek.

(CYP3A4/5-indukció) Nafcillin Nem vizsgálták. Az izavukonazolnafcillinnel történő (közepesen erős Az izavukonazol-koncentrációk együttes adása ellenjavallt. CYP3A4/5-induktor) jelentősen csökkenhetnek.

(CYP3A4/5-indukció) Klaritromicin Nem vizsgálták. Az izavukonazoldózisának (erős CYP3A4/5-gátló) Az izavukonazol-koncentrációk módosítása nem szükséges; emelkedhetnek. óvatosság ajánlott, mivel a mellékhatások növekedhetnek. (CYP3A4/5-gátlás)

Gombaellenes szerek

Ketokonazol Izavukonazol: Az izavukonazolketokonazollal (erős CYP3A4/5-gátló) AUCtau: ↑ 422% történő együttes adása ellenjavallt. Cmax: ↑ 9%

(CYP3A4/5-gátlás)

Gyógynövénykészítmények

Közönséges orbáncfű Nem vizsgálták. Az izavukonazolközönséges (erős CYP3A4/5-induktor) Az izavukonazol-koncentrációk orbáncfűvel történő együttes adása jelentősen csökkenhetnek. ellenjavallt.

(CYP3A4-indukció).

Immunszuppresszív szerek

Ciklosporin, szirolimusz,	Ciklosporin:	Az izavukonazoladagolását nem
takrolimusz	AUCinf: ↑ 29%	szükséges módosítani.
(CYP3A4/5-szubsztrátok)	Cmax: ↑ 6%	Ciklosporin, szirolimusz,

takrolimusz: a plazmaszinteket Szirolimusz: monitorozni, és ha szükséges,az AUCinf: ↑ 84% adagolást módosítani kell. Cmax: ↑ 65%

Takrolimusz: AUCinf: ↑ 125% Cmax: ↑ 42%

(CYP3A4-gátlás) Mikofenolát mofetil (MMF) Mikofenolsav (MPA, aktív Az izavukonazoladagolását nem (UGT-szubsztrát) metabolit): szükséges módosítani. AUCinf: ↑ 35%

Egyidejűleg alkalmazott Gyógyszerkoncentrációkra Egyidejű alkalmazásra vonatkozó

gyógyszer terápiás terület gyakorolt hatások / ajánlás

szerint Mértani átlag változás (%)-ban

az AUC és aCmaxértékében

(Hatásmechanizmus)

Cmax: ↓ 11% MMF: tanácsos az MPA-val összefüggő toxicitást monitorozni. (UGT-gátlás) Prednizon Prednizolon (aktív szubsztrát): Az együttes alkalmazás kerülendő, (CYP3A4-szubsztrát) AUCinf: ↑ 8% kivéve,ha a lehetséges előny Cmax: ↓4% meghaladja a kockázatot.

(CYP3A4-gátlás)

Az izavukonazol-koncentrációk csökkenhetnek.

(CYP3A4/5-indukció)

Opioidok

Rövid hatású ópiátok	Nem vizsgálták.	Az izavukonazoladagolását nem
(alfentanil, fentanil)	A rövid hatású ópiátok	szükséges módosítani.
(CYP3A4/5-szubsztrát)	koncentrációja emelkedhet.	Rövid hatású ópiátok (alfentanil,

fentanil): minden gyógyszertoxicitási (CYP3A4/5-gátlás). eseményt gondosan monitorozni, és szükség esetén az adagot csökkenteni kell.

Metadon	S-metadon (inaktív ópiát-izomer)	Az izavukonazoladagolását nem
(CYP3A4/5, 2B6 és 2C9	AUCinf: ↓ 35%	szükséges módosítani.
szubsztrát)	Cmax: ↑ 1%	Metadon: az adagolást nem

A terminális felezési idő 40%-os szükséges módosítani. csökkenése R-metadon (aktív ópiát-izomer). AUCinf: ↓ 10% Cmax: ↑ 4%

(CYP2B6-indukció)

Rákellenes gyógyszerek

Vinka alkaloidok (vinkrisztin, Nem vizsgálták. Az izavukonazoladagolását nem vinblasztin) A vinka alkaloidok koncentrációja szükséges módosítani. (P-gp-szubsztrátok) emelkedhet. Vinka alkaloidok: minden gyógyszertoxicitási eseményt (P-gp-gátlás) gondosan monitorozni, és szükség esetén az adagot csökkenteni kell.

Ciklofoszfamid	Nem vizsgálták.	Az izavukonazoladagolását nem
(CYP2B6-,	A ciklofoszfamidaktív	szükséges módosítani.
CYP3A4-szubsztrát)	metabolitjainak koncentrációi	Ciklofoszfamid: a hatásosság

növekedhetnek vagycsökkenhetnek. elmaradásátvagy a toxicitás növekedésétminden esetben (CYP2B6-indukció, CYP3A4-gátlás) gondosan monitorozni, és szükség esetén az adagot módosítanikell.

Egyidejűleg alkalmazott Gyógyszerkoncentrációkra Egyidejű alkalmazásra vonatkozó

gyógyszer terápiás terület gyakorolt hatások / ajánlás

szerint Mértani átlag változás (%)-ban

az AUC és aCmaxértékében

(Hatásmechanizmus)

Metotrexát	Metotrexát:	Az izavukonazoladagolását nem
(BCRP-, OAT1-, OAT3-	AUCinf: ↓3%	szükséges módosítani.
szubsztrát)	Cmax: ↓11%	Metotrexát: az adagolást nem

szükséges módosítani. 7-hidroxi metabolit: AUCinf: ↑ 29% Cmax: ↑ 15%

(Ismeretlen mechanizmus) Egyéb rákellenes gyógyszerek Nem vizsgálták. Az izavukonazoladagolását nem (daunorubicin, doxorubicin, A daunorubicin, doxorubicin, szükséges módosítani. imatinib, irinotekán, lapatinib, imatinib, irinotekán, lapatinib, Daunorubicin, doxorubicin, imatinib, mitoxantron, topotekán) mitoxantron, topotekán irinotekán, lapatinib, mitoxantron, (BCRP-szubsztrátok) koncentrációjaemelkedhet. topotekán: minden gyógyszertoxicitási eseményt (BCRP-gátlás) gondosan monitorozni, és szükség esetén az adagot csökkenteni kell.

Antiemetikumok

Aprepitant Nem vizsgálták. Az együttes alkalmazás kerülendő, (gyenge CYP3A4/5-induktor) Az izavukonazol-koncentrációk kivéve ha a lehetséges előny csökkenhetnek. meghaladja a kockázatot.

(CYP3A4/5-indukció)

Antidiabetikumok

Metformin	Metformin:	Az izavukonazoladagolását nem
(OCT1-, OCT2-és MATE1-	AUCinf: ↑ 52%	szükséges módosítani.
szubsztrát)	Cmax: ↑ 23%	Metformin: lehet, hogy szükséges az

adagolás csökkentése. (OCT2-gátlás)

Repaglinid	Repaglinid:	Az izavukonazoladagolását nem
(CYP2C8-és OATP1B1-	AUCinf: ↓ 8%	szükséges módosítani.
szubsztrát)	Cmax: ↓ 14%	Repaglinid: az adagolást nem

szükséges módosítani. Pioglitazon Nem vizsgálták. Az együttes alkalmazás kerülendő, (gyenge CYP3A4/5-induktor) Az izavukonazol-koncentrációk kivéve ha a lehetséges előny csökkenhetnek. meghaladja a kockázatot.

(CYP3A4/5-indukció)

Antikoagulánsok

Dabigatrán-etexilát Nem vizsgálták. Az izavukonazoladagolását nem (P-gp-szubsztrát) A dabigatrán-etexilát-koncentráció szükséges módosítani. emelkedhet. A dabigatrán-etexilát alacsony terápiás indexszel rendelkezik, (P-gp-gátlás). monitorozni, és szükség eseten az adagolást csökkenteni kell. Warfarin S-warfarin Az izavukonazoladagolását nem (CYP2C9-szubsztrát) AUCinf: ↑ 11% szükséges módosítani. Cmax: ↓ 12% Warfarin: az adagolást nem R-warfarin szükséges módosítani. AUCinf: ↑ 20%

Egyidejűleg alkalmazott Gyógyszerkoncentrációkra Egyidejű alkalmazásra vonatkozó

gyógyszer terápiás terület gyakorolt hatások / ajánlás

szerint Mértani átlag változás (%)-ban

az AUC és aCmaxértékében

(Hatásmechanizmus)

Cmax: ↓ 7%

Antiretrovirális készítmények

Lopinavir 400mg / Ritonavir	Lopinavir:	Az izavukonazol dózisának
100mg	AUCtau: ↓ 27%	módosítása nem szükséges;
(erős CYP3A4/5-gátlók és	Cmax: ↓ 23%	óvatosság ajánlott, mivel a

a) szubsztrátok) Cmin, ss: ↓ 16% mellékhatások növekedhetnek. Ritonavir: AUCtau: ↓ 31% Lopinavir/ritonavir: a lopinavir Cmax: ↓ 33% 400mg-os, ill. a ritonavir 100mg, 12óránkénti adagolását nem (Ismeretlen mechanizmus) szükséges módosítani, de a vírusellenes hatásosság elmaradását Izavukonazol: minden esetben gondosan AUCtau: ↑ 96% monitorozni kell. Cmax: ↑ 74%

(CYP3A4/5-gátlás) Ritonavir (>200mg dózisoknál Nem vizsgálták. Az izavukonazol nagy dózisú 12óránként) A nagy dózisú ritonavir ritonavirral (>200mg 12óránként) (erős CYP3A4/5-induktor) szignifikánsan csökkentheti az való egyidejű alkalmazás izavukonazol-koncentrációkat. ellenjavallt.

(CYP3A4/5-indukció) Efavirenz Nem vizsgálták. Az izavukonazolefavirenzzel (közepesen erős Az efavirenz-koncentrációk történő együttes adása ellenjavallt. CYP3A4/5-induktor és csökkenhetnek. CYP2B6-szubsztrát) (CYP2B6-indukció)

Az izavukonazolgyógyszerkoncentrációk jelentősen csökkenhetnek.

(CYP3A4/5-indukció) Etravirin Nem vizsgálták. Az izavukonazol etravirinnel történő (közepesen erős Az izavukonazol-koncentrációk együttes adása ellenjavallt. CYP3A4/5-induktor) jelentősen csökkenhetnek.

(CYP3A4/5-indukció) b)

Indinavir	Indinavir:	Az izavukonazol dózisának
(erős CYP3A4/5-gátló és	AUCinf: ↓ 36%	módosítása nem szükséges;
szubsztrát)	Cmax: ↓ 52%	óvatosság ajánlott, mivel a

mellékhatások növekedhetnek. (Ismeretlen mechanizmus) Indinavir: a vírusellenes hatásosság elmaradását minden esetben Az izavukonazol-koncentrációk gondosan monitorozni, és szükség emelkedhetnek. esetén az adagot emelni kell.

(CYP3A4/5-gátlás)

Egyidejűleg alkalmazott Gyógyszerkoncentrációkra Egyidejű alkalmazásra vonatkozó

gyógyszer terápiás terület gyakorolt hatások / ajánlás

szerint Mértani átlag változás (%)-ban

az AUC és aCmaxértékében

(Hatásmechanizmus)

Szakvinavir Nem vizsgálták. Az izavukonazoldózisának (erős CYP3A4-gátló) A szakvinavir koncentrációja módosítása nem szükséges;

csökkenhet (mint ahogy azt	óvatosság ajánlott, mivel a
lopinavir/ritonavir esetében	mellékhatások növekedhetnek.
megfigyelték) vagy emelkedhet.	Szakvinavir: minden

gyógyszertoxicitási eseményt (CYP3A4-gátlás) és/vagy a vírusellenes hatásosság elmaradását gondosan monitorozni, és szükség esetén az adagot Az izavukonazol-koncentrációk módosítani kell. emelkedhetnek.

(CYP3A4/5-gátlás)

Egyéb proteázgátlók (pl.	Nem vizsgálták.	Az izavukonazol adagolását nem
foszamprenavir)	A proteázgátló-koncentrációk	szükséges módosítani.
(erős és közepesen erős	csökkenhetnek (mint ahogy azt	Proteázgátlók: minden
CYP3A4/5-gátlók	lopinavir/ritonavir esetében	gyógyszertoxicitási eseményt

és -szubsztrátok) megfigyelték) vagy emelkedhetnek. és/vagy a vírusellenes hatásosság elmaradását gondosan monitorozni, (CYP3A4-gátlás) és szükség esetén az adagot módosítani kell. Az izavukonazol-koncentrációk emelkedhetnek.

(CYP3A4/5-gátlás) Egyéb NNRTI (pl. nevaripin) Nem vizsgálták. Az izavukonazol adagolását nem (CYP3A4/5-és Az NNRTI-koncentrációk szükséges módosítani. 2B6-induktorok és csökkenhetnek (izavukonazol okozta NNRTI-k: minden szubsztrátok) CYP2B6-indukció) vagy gyógyszertoxicitási eseményt emelkedhetnek. és/vagy a vírusellenes hatásosság elmaradását gondosan monitorozni, (CYP3A4/5-gátlás) és szükség esetén az adagot módosítani kell.

Savlekötők

Ezomeprazol	Izavukonazol:	Az izavukonazol adagolását nem
(CYP2C19-szubsztrát és	AUCtau: ↑ 8%	szükséges módosítani.
gyomor pH )	Cmax: ↑ 5%	Ezomeprazol: az adagolást nem

szükséges módosítani.

Omeprazol	Omeprazol:	Az izavukonazol adagolását nem
(CYP2C19-szubsztrát és	AUCinf: ↓ 11%	szükséges módosítani.
gyomor pH )	Cmax: ↓ 23%	Omeprazol: az adagolást nem

szükséges módosítani.

Lipidszintcsökkentő gyógyszerek

Atorvasztatin és egyéb	Atorvasztatin :	Az izavukonazol adagolását nem
sztatinok	AUCinf: ↑ 37%	szükséges módosítani.
(CYP3A4-szubsztrátok,pl.	Cmax: ↑ 3%	Az atorvasztatin eredmények alapján
szimvasztatin, lovasztatin,	Egyéb sztatinokat nem vizsgáltak.	a sztatin adagolását nem szükséges
rozuvasztatin)	A sztatinok koncentrációi	módosítani. A sztatinokra jellemző
(CYP3A4/5 és/vagy	emelkedhetnek.	mellékhatások monitorozása ajánlott.

BCRP-szubsztrátok) (CYP3A4/5-vagy BCRP-gátlás)

Egyidejűleg alkalmazott Gyógyszerkoncentrációkra Egyidejű alkalmazásra vonatkozó

gyógyszer terápiás terület gyakorolt hatások / ajánlás

szerint Mértani átlag változás (%)-ban

az AUC és aCmaxértékében

(Hatásmechanizmus)

Antiarrhythmikumok

Digoxin Digoxin: Az izavukonazol adagolását nem (P-gp-szubsztrát) AUCinf: ↑ 25% szükséges módosítani. Cmax: ↑ 33% Digoxin: a digoxinszérumkoncentrációkat monitorozni (P-gp-gátlás) kell, és az adagolást azok alapján kell beállítani.

Orális fogamzásgátlók

Etinilösztradiol és noretindron Etinilösztradiol Az izavukonazol adagolását nem (CYP3A4/5-szubsztrátok) AUCinf: ↑ 8% szükséges módosítani. Cmax: ↑ 14% Etinilösztradiol és noretindron: az Noretindron adagolást nem szükséges módosítani. AUCinf: ↑ 16% Cmax: ↑ 6%

Köhögéscsillapítók

Dextrometorfán Dextrometorfán: Az izavukonazol adagolását nem (CYP2D6-szubsztrát) AUCinf: ↑ 18% szükséges módosítani. Cmax: ↑ 17% Dextrometorfán: az adagolást nem Dextorfán (aktív metabolit): szükséges módosítani. AUCinf: ↑ 4% Cmax: ↓ 2%

Benzodiazepinek

Midazolám Szájon át alkalmazott midazolám: Az izavukonazol adagolását nem (CYP3A4/5-szubsztrát) AUCinf: ↑ 103% szükséges módosítani. Cmax: ↑ 72% Midazolám: a klinikai jelek és tünetek gondos monitorozása (CYP3A4-gátlás) javasolt, szükség esetén az adagot csökkenteni kell.

Köszvényellenes gyógyszerek

Kolchicin Nem vizsgálták. Az izavukonazol adagolását nem (P-gp-szubsztrát) A kolchicin-koncentrációk szükséges módosítani. emelkedhetnek. A kolchicin alacsony terápiás indexszel rendelkezik, monitorozni, (P-gp-gátlás) és szükség eseten az adagolást csökkenteni kell.

Természetes eredetű készítmények

Koffein Koffein: Az izavukonazol adagolását nem (CYP1A2-szubsztrát) AUCinf: ↑ 4% szükséges módosítani. Cmax: ↓ 1% Koffein: az adagolást nem szükséges módosítani.

A dohányzásról való leszokást segítő szerek

Bupropion Bupropion: Az izavukonazol adagolását nem (CYP2B6-szubsztrát) AUCinf: ↓ 42% szükséges módosítani. Cmax: ↓ 31% Bupropion: szükség esetén az adagot emelni kell. (CYP2B6-indukció) NNRTI, nem nukleozid reverz transzkriptáz-gátló; P-gp, P-glikoprotein. a) az átlagos mélyponti vérszint-értékek %-os csökkenése b) Az indavirt csak egyszeri 400mg-os izavukonazol-adag alkalmazását követően vizsgálták.

AUCinf= a plazmakoncentráció-idő profil végtelenbe extrapolált görbe alatti területe; AUCtau= dinamikus egyensúlyi állapotban 24órás intervallumú plazmakoncentráció-idő profil görbe alatti területe; Cmax= plazma-csúcskoncentráció; Cmin,ss = mélyponti vérszint dinamikus egyensúlyi állapotban.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A CRESEMBA terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatokreproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). Az emberre vonatkozó potenciális kockázat nem ismert.

A CRESEMBA nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve ha a beteg súlyos vagy potenciálisan életveszélyes gombás fertőzésben szenved, akinél az izavukonazol alkalmazható, ha a várt előnyök felülmúlják a magzatot fenyegető kockázatokat.

Fogamzóképes nők

A CRESEMBA alkalmazása fogamzásgátlást nem alkalmazó fogamzóképes nőknélnem ajánlott.

Szoptatás

A rendelkezésre álló, állatokkal végzett vizsgálatoksorán nyert farmakodinámiás/toxikológiaiadatok az izavukonazol/az izavukonazol metabolitjainakkiválasztódását igazolták alaktáló állatok tejébe (lásd 5.3pont).

Az újszülött/csecsemővonatkozásában akockázatotnem lehet kizárni.

A CRESEMBA alkalmazásának idejealatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Az izavukonazol emberi termékenységre gyakorolt hatásáról nincsenek adatok. Az állatokon végzett kísérletek nem mutattak termékenységkárosítást hím vagy nőstény patkányok esetében (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Azizavukonazol mérsékelten befolyásolhatja a gépjárművezetéshez ésagépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek kerüljék a gépjárművezetést és a gépek kezelését, ha zavartságot, aluszékonyságot, ájulást és/vagy szédülést tapasztalnak.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakoribb,kezeléssel összefüggő mellékhatások felnőttek esetében a következők voltak: emelkedett májfunkciós értékek (7,9%), hányinger (7,4%), hányás (5,5%), nehézlégzés (3,2%), hasi fájdalom (2,7%), hasmenés (2,7%), a beadás helyén fellépő reakció (2,2%), fejfájás (2,0%), hypokalaemia (1,7%) és kiütés (1,7%).

A mellékhatások, amelyek felnőttek esetében a leggyakrabban vezettek az izavukonazol-kezelés leállításához, a következők voltak: zavartság (0,7%), akut veseelégtelenség (0,7%), emelkedett vérbilirubinszint (0,5%), convulsio (0,5%), nehézlégzés (0,5%), epilepszia (0,5%), légzési elégtelenség (0,5%) és hányás (0,5%).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A 3.táblázat afelnőttekinvazív gombás fertőzésekkezelésére alkalmazottizavukonazol-kezelés során fellépő mellékhatásokat foglalja össze, a mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak megadva.

A mellékhatások előfordulási gyakoriságát az alábbiak szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 –<1/10);nem gyakori (≥1/1000 –<1/100)ésnem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra.

3.táblázat A mellékhatások MedDRA szerinti szervrendszerenkénti osztályozás és gyakoriság

szerinti összefoglalása

Szervrendszer Mellékhatások

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori Neutropenia; thrombocytopenia^; pancytopenia; leukopenia^; anaemia^

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori Túlérzékenység^ Nem ismert Anaphylaxiás reakció*

Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori Hypokalaemia; csökkent étvágy Nem gyakori Hypomagnesaemia; hypoglycaemia; hypalbuminaemia; alultápláltság^; hyponatraemia

Pszichiátriai kórképek

# Gyakori Delírium^ ; Nem gyakori Depresszió; insomnia^

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori Fejfájás; aluszékonyság Nem gyakori Convulsio^; syncope; szédülés; paraesthesia^; Encephalopathia; presyncope; peripherias neuropathia; dysgeusia;

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Nem gyakori Vertigo

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Nem gyakori Pitvarfibrilláció; tachycardia; bradycardia^; palpitatio; Pitvari flutter; rövidült QT-szakasz; supraventricularis tachycardia; kamrai extrasystole; supraventricularis extrasystole

Érbetegségek és tünetek

Gyakori Thrombophlebitis^ Nem gyakori Keringésösszeomlás, hypotensio

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori Dyspnoe^;akut légzési elégtelenség^ Nem gyakori Bronchospasmus; tachypnoe; haemoptysis; epistaxis

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori Hányás; hasmenés; hányinger; hasi fájdalom^ Nem gyakori Emésztési zavar; székrekedés; haspuffadás

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek

# Gyakori Emelkedett májfunkciós értékek^ Nem gyakori Hepatomegalia, hepatitis

Szervrendszer Mellékhatások

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Gyakori Kiütés^; viszketés Nem gyakori Petechia; alopecia; gyógyszer okozta bőrkiütés; dermatitis^

A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nem gyakori Hátfájdalom

Vese-és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori Veseelégtelenség

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori Mellkasi fájdalom^; fáradtság; a beadás helyén jelentkező reakciók^ Nem gyakori Perifériás oedema^;rossz közérzet; gyengeség ^ A leginkább használatos szakkifejezések egységes orvosi fogalomként csoportosításra kerültek.

• A mellékhatást a forgalomba hozatalt követően azonosították.

#Lásd A kiválasztott mellékhatások leírása pontot alább.

A kiválasztott mellékhatások leírása

A delírium magába foglalja a zavartság reakcióit is. Az emelkedett májfunkciós értékek a következőket foglalják magukba: emelkedett glutamát-piruváttranszamináz-szint (GPT, ALAT), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (GOT, ASAT), a vér emelkedett alkalikusfoszfatáz-szintje, a vér emelkedett bilirubinszintje, a vér emelkedett laktát-dehidrogenáz-szintje, emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szint, emelkedett májenzimszintek, kóros májfunkció, hyperbilirubinemia, kóros májfunkciós teszteredmények és emelkedett transzaminázszintek.

Laboratóriumi hatások

Egy kettős vak, randomizált, aktívkontrollos klinikai vizsgálatban, amelyben 516, Aspergillus-faj vagy más fonalas gombaokozta invazív gombás betegségben szenvedő beteget kezeltek izavukonazollal, a betegek 4,4%-nál jelentettek a normálérték felső határának 3-szorosánál magasabb májtranszamináz-szinteket (glutamát-piruvát-transzaminázvagy glutamát-oxálacetát-transzamináz) a vizsgálat befejezése után. Az izavukonazollal kezelt betegek 1,2%-nál alakultak ki a normál érték felső határának 10-szeresénél is magasabb májtranszamináz-értékek.

Gyermekek és serdülők

Az izavukonazol klinikai biztonságosságát az izavukonazol legalább egy intravénás vagy orális dózisát kapó, 77gyermek és serdülőesetében vizsgálták. Ez magában foglalt 46gyermeket és serdülőt, akik egyszeri dózisként kaptak izavukonazolt és akik egyéb gombaellenes készítményt is kaptak profilaxisként, valamint feltehetően vagy igazoltan invazív aspergillosisban vagy mucormycosisban szenvedő31beteget, akik elsődleges kezelésként legfeljebb 181napig izavukonazoltkaptak. Összességében az izavukonazol biztonságossági profilja a gyermekek és a serdülők esetében a felnőttekéhez hasonlóvolt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részéreaz V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A következő tünetekről egy QT-vizsgálat során gyakrabban számoltak be, ha az izavukonazolta terápiás dózist meghaladó dózisban (napi 600mgizavukonazollal egyenértékű) alkalmazták,a terápiás dózisú (napi 200mgizavukonazollal egyenértékű) csoporthoz viszonyítva: fejfájás, szédülés, paraesthesia, aluszékonyság, figyelemzavar, dysgeusia, szájszárazság, hasmenés, orális hypoaesthesia, hányás, hőhullámok, szorongás, nyugtalanság, palpitatio, tachycardia, photophobia és arthralgia.

A túladagolás kezelése

Az izavukonazol haemodialízissel nem távolítható el. Az izavukonazolnak nincs specifikus ellenszere. Túladagolás esetén szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás gombaellenes szerek –triazol-és tetrazolszármazék, ATC kód: J02AC05.

Hatásmechanizmus

Az izavukonazónium-szulfát szájon át történő vagy intravénás alkalmazása után az aktív metabolit az izavukonazol (lásd 5.2pont).

Az izavukonazol fungicid hatását az ergoszterin (mely a gomba sejtmembránjának fő alkotóeleme) szintézisének gátlásával fejti ki, méghozzá a citokróm P-450-függő lanoszterin-14-alfa-demetiláz gátlásán keresztül, mely a lanoszterin ergoszterinné alakításáért felelős. Ez a metilált szterin prekurzorok felhalmozódását és az ergoszterin sejtmembránból történő deplécióját okozza, ezzel gyengítve a gombasejtmembrán szerkezetét és funkcióját.

Mikrobiológia

A disszeminált és pulmonaris aspergillosis állatmodelljében a hatásosság szempontjából fontos farmakodinámiás (PD) index az expozíció és a minimális gátlókoncentráció (MIC) hányadosa (AUC/MIC). Egyértelmű összefüggés az invitroMIC és a különböző fajokklinikai válaszai között (Aspergillusés Mucorales) nem volt megállapítható.

Az Aspergillus-fajok és a Mucoralesrend nemzetségének/fajainak gátlásához szükséges izavukonazolkoncentráció invitronagyon változó lehet. Általában a Mucoralesgátlásához szükséges izavukonazolkoncentráció magasabb, mint az Aspergillus-fajok többségének gátlásához szükséges koncentráció.

A klinikai hatásosság a következő Aspergillus-fajok esetében bizonyított: Aspergillus fumigatus, A.flavus, A. niger, és A. terreus (lásd az alábbiakban).

A rezisztencia mechanizmusa(i)

A triazol gombaellenes szerekkel szembeni csökkent érzékenységet összefüggésbe hozták az ergoszterin-bioszintézisben érintett lanoszterin-14-alfa-demetilázt kódoló, gombákban megtalálható cyp51Aés cyp51Bgének mutációival. Az izavukonazolra csökkent invitroérzékenységet mutató gombatörzsekről beszámoltak, továbbá a vorikonazol és más triazol gombaellenes szerekközti keresztrezisztencia sem zárható ki.

4. táblázat EUCAST-határértékek

Aspergillusspp. Minimális gátlókoncentráció (MIC) határértékei(mg/l)

≤É(Érzékeny) >R (Rezisztens)

Aspergillus flavus 1 2 Aspergillus fumigatus 1 2 Aspergillus nidulans 0,25 0,25 Aspergillus terreus 1 1

Más Aspegillus-fajok esetében jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat, hogy klinikai határértékeket határozzanak meg.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az invazív aspergillosis kezelése Az invazív aspergillosisban szenvedő felnőtt betegek izavukonazol-kezelésének biztonságosságát és hatásosságát egy kettős vak, aktívkontrollos klinikai vizsgálatban állapították meg, amelybe 516, Aspergillus-faj vagy más fonalas gombaokozta invazív gombás betegségben szenvedő betegeket vontak be. A beválasztás szerinti(ITT, intent-to-treat) populációban 258 beteg izavukonazolt, 258beteg pedig vorikonazolt kapott. Az izavukonazolt az első 48órában 8óránként intravénásan alkalmazták (megfelelt 200mgizavukonazolnak), majd azt követően napi egy szájon át vagy intravénásan történő adagolás (megfelelt200mgizavukonazolnak) következett. A vizsgálati tervben a kezelésmaximális időtartama84 napban lett meghatározva. A kezelési idő mediánja 45 nap volt.

A kezelés befejezése után (End of Therapy –EOT) az összesített választ a „myITT“ populációban (olyan betegek, akik citológia, szövettan, tenyésztés vagy galaktomannán-teszt alapján bizonyítottan vagy feltételezhetően invazív aspergillosisban szenvednek) egy független, a gyógyszeres kezelési adatokat nem ismerő Adatellenőrzési Bizottság (Data ReviewCommittee –DRC) értékelte. A „myITT“ populációban 123beteg izavukonazol-, 108 beteg pedig vorikonazol-kezelésben részesült. Az összesített válasz ebben a populációban az izavukonazolra n = 43 (35%) volt, a vorikonazolra pedig n = 42 (38,9%). A korrigáltkezelési eltérés (vorikonazol-izavukonazol) 4,0%(95%-os konfidenciaintervallum: -7,9; 15,9) volt.

Ebben a populációban az összesokra visszavezethető mortalitás a 42. napon 18,7% volt az izavukonazolra és 22,2% a vorikonazolra. A korrigált kezelési eltérés (izavukonazol-vorikonazol) -2,7% (95%-os konfidenciaintervallum: -12,9; 7,5) volt.

A mucormycosis kezelése Egy nyíltelrendezésű, nem kontrollos vizsgálatban 37, bizonyítottan vagy feltételezhetően mucormycosisban szenvedő felnőtt beteg kapott izavukonazolt az invazív aspergillosis kezelésének adagolási ütemtervének megfelelően. A kezelési idő mediánja 84 nap volt az összesített mucormycosis-betegpopulációban, és 102 nap annál a 21 betegnél, akiket korábban nem kezeltek mucormycosismiatt. Egy független Adatellenőrzési Bizottság (DRC) kiértékelése alapján a bizonyítottan vagy feltételezhetően mucormycosisban szenvedő betegek esetében az összes okra visszavezethető mortalitás a 84. napon 43,2% (16/37) volt a teljes betegpopuláción belül, 42,9% (9/21) az izavukonazolt elsődleges kezelésként kapó, mucormycosisos betegekben és 43,8% (7/16) volt azoknál az izavukonazol-kezelésben részesülő mucormycosisos betegeknél, akik azelőtt nem reagáltak az antifungális kezelésre vagyszervezetük nem tolerálta azt(főleg amfotericin Balapú kezelés). A terápiás siker DRCáltal kiértékelt, a kezelés befejezése utáni összesített aránya11/35 (31,4%) volt, 5beteg teljesen gyógyultnak, 6 beteg pedig részben gyógyultnakvolttekinthető. Stabil válasz volt megfigyelhető további 10/35 betegnél (28,6%). 9, Rhizopusspp. okozta mucormycosisban szenvedő betegből 4 mutatott kedvező választ az izavukonazol kezelésre. 5, Rhizomucorspp. okozta mucormycosisban szenvedő beteg esetében kedvező válasz nem volt megfigyelhető. A klinikai

tapasztalat más fajok esetében nagyon korlátozott (Lichtheimiaspp.n=2, Cunninghamellaspp.n=1, Actinomucor elegansn=1).

Gyermekekés serdülők

Azizavukonazol klinikai biztonságosságát az izavukonazol legalább egy intravénás vagy orális dózisát kapó, 77gyermekés serdülő esetében vizsgálták, beleértve31gyermeket és serdülőt, akik az invazív aspergillosis vagy mucormycosiskezelésére vonatkozó klinikai vizsgálatban izavukonazolt kaptak.Az izavukonazol biztonságos és jól tolerálható volt a tervezett kezelési időtartam során az invazív aspergillosis és mucormycosis kezelésekor.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az izavukonazónium-szulfát egy vízoldékony prodrug, melyet intravénás infúzió vagy szájon át adott kemény kapszula formájában lehet alkalmazni.Az alkalmazás után az izavukonazónium-szulfát a plazma-észterázok révén gyorsan az aktív metabolittá, izavukonazollá hidrolizál; a prodrug plazmakoncentrációja nagyon alacsony, az intravénás adagolást követően csak rövid ideig mutatható ki.

Felszívódás

Egészséges felnőtt alanyokban a CRESEMBA szájon át történő alkalmazása után az aktívmetabolit izavukonazol felszívódik, és 2–3órával az egyszeri vagy ismételt adagolás után éri el a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) (lásd 5.táblázat).

5.táblázat Az izavukonazol dinamikus egyensúlyi farmakokinetikai paraméterei

CRESEMBA szájon át történő alkalmazását követőenegészséges felnőtteknél

Paraméter Izavukonazol 200mg Izavukonazol 600mg

Statisztika (n = 37) (n = 32)

Cmax (mg/l)

Átlag	7,5	20,0
SD	1,9	3,6
CV%	25,2	17,9

tmax (h)

Medián 3,0 4,0 Tartomány 2,0–4,0 2,0–4,0

AUC (h×mg/l)

Átlag	121,4	352,8
SD	35,8	72,0
CV%	29,5	20,4

Amint az alábbi,6.táblázatban látható, a CRESEMBA egyszeri, szájon át történő alkalmazását követően az izavukonazol abszolút biohasznosulása 98%. Ezen eredmények alapján az intravénás és orális adagolás felcserélhető módon alkalmazható.

6.táblázat A szájon át és intravénásanalkalmazott adag farmakokinetikai összehasonlítása

(Átlag)felnőtteknél

Izavukonazol400mg szájon Izavukonazol400mg iv.

át

AUC (h×mg/l) 189,5 194,0 CV% 36,5 37,2 Felezési idő (h) 110 115

A tápláléknak afelszívódásra kifejtett hatása A 400mgizavukonazollal egyenértékű CRESEMBA szájon át történő alkalmazása, magas zsírtartalmú étkezésfogyasztásával egyidőben 9%-kal csökkentette az izavukonazol Cmax-értékét, az AUC pedig 9%-kal nőtt. A CRESEMBA étkezésselvagy attól függetlenülegyaránt bevehető.

Eloszlás

Az izavukonazol nagymértékű eloszlást mutat, az átlagos eloszlási térfogata (Vss) körülbelül 450l. Az izavukonazol nagymértékben (> 99%) kötődik a humán plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz.

Biotranszformáció

Invitro ésinvivovizsgálatok azt mutatják, hogy az izavukonazol metabolizmusában a CYP3A4 és a CYP3A5 enzimek, majd ezt követően az uridin-difoszfát-glükuronil-transzferáz (UGT) vesz részt.

14 14 Egyszeri dózisú, embereknéltörténő [ciano- C]-izavukonazónium és [piridinil-metil- C]izavukonazónium-szulfát-alkalmazást követően az aktív metabolit (izavukonazol) és az inaktív hasítási termékek mellett számos kisebb jelentőségű metabolitot azonosítottak. Az aktívmetabolit izavukonazolon kívül, egyetlen egyedi metabolit sem volt megfigyelhető 10%-nál magasabb AUCértékkel az összes radioaktívan jelzett anyag között.

Elimináció

Egészséges alanyok esetében a radioaktív izotóppal jelzett izavukonazónium-szulfát szájon át történő alkalmazását követően a radioaktív dózis átlagosan 46,1%-a volt visszanyerhető a székletből, és 45,5%-a a vizeletből.

Az intakt izavukonazol renális kiválasztódása kevesebb volt mint az alkalmazott adag 1%-a.

Az inaktív hasított termék elsősorban metabolizmus révén eliminálódott, azt követően pedig a metabolitokat a vese kiválasztotta.

Linearitás/nonlinearitás

Egészséges alanyokkalvégzett vizsgálatok kimutatták, hogy az izavukonazol farmakokinetikája napi 600mg-ig dózisarányos.

Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál

Gyermekekés serdülők A gyermekekreés serdülőkre vonatkozó adagolási rendekethárom klinikai vizsgálat (n=97) adatainak felhasználásával kidolgozott populációs farmakokinetikai (popPK) modell alkalmazásával támasztották alá; ez magábanfoglalt 1évésbetöltött18.életév közötti korúgyermekek és serdülők körében lefolytatott két klinikai vizsgálatot (n=73), akik közül 31-en kaptak izavukonazolt az invazív aspergillosis, illetve mucormycosis kezelésére. Az izavukonazol dinamikus egyensúlyi állapotban kialakuló, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó várható expozíciói a különböző korcsoportok, testtömeg, alkalmazás módja és dózisalapján a 7.táblázatban kerülnek bemutatásra.

7.táblázat Az izavukonazol korcsoport, testtömeg, alkalmazás módja és dózisszerinti AUC-

értékei (h×mg/l) dinamikusegyensúlyi állapotban

Korcsoport (évek) Alkalmazás módja Testtömeg (kg) Dózis AUCss (h×mg/l)

1 –< 3 intravénás < 37 5,4mg 108 (29 –469) /ttkg 3 –< 6 intravénás < 37 5,4mg 123 (27 –513) /ttkg 6 –< 18 intravénás < 37 5,4mg 138 (31 –602) /ttkg 6 –< 18 szájon át 16 –17 80mg 116 (31 –539) 6 –< 18 szájon át 18 –24 120m 129 (33 –474) g 6 –< 18 szájon át 25 –31 160m 140 (36 –442) g 6 –< 18 szájon át 32 –36 200m 153 (30 –753) g 6 –< 18 intravénás vagy ≥ 37 200m 113 (27 –488) szájon át g intravénás vagy ≥ 37 200m 101 (10 –343) ≥ 18 szájon át g

A gyermekekre és serdülőkrevonatkozó várható expozíciók, az alkalmazás módjátólés a korcsoporttól függetlenül, összevethetőekvoltak az Aspergillus-fajok és más fonalas gombák okozta fertőzésben szenvedő felnőttek körében végzett klinikai vizsgálatokból származó,dinamikus egyensúlyi állapotban kialakult expozíciókkal (AUCss)(átlag AUCss=101,2h×mg/l; szórás [SD]=55,9, lásd 7.táblázat)

Agyermekekre és serdülőkre vonatkozóadagolási rend mellett várható expozíciókalacsonyabbak voltak, mint a többszörös napi, terápiás dózist meghaladó 600mg-os izavukonazol-dózistkapó felnőtteknél mért expozíciók (5.táblázat), ahol a mellékhatások előfordulása gyakoribb volt (lásd 4.9pont).

Vesekárosodás Normális veseműködésselrendelkező alanyokhoz képestsemaz enyhe,sem aközepesen súlyos, sem a súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegek esetében nem figyeltek meg klinikailag releváns változást az izavukonazol teljes Cmax-vagy AUC-értékében. A 403 beteg közül, akik III. fázisú klinikai vizsgálat során izavukonazol-kezelésben részesültek, 79 (20%) betegnek volt a 2 glomerulusfiltrációs rátája (GFR) kevesebb mint 60 ml/perc/1,73 m . Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében, beleértve a végstádiumú vesebetegségben szenvedőket is, nincs szükség az adagolás módosítására. Az izavukonazol nem könnyen dializálható (lásd 4.2pont).

Vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők vonatkozásábannincs rendelkezésre álló adat (lásd 4.2pont).

Májkárosodás 32 enyhe (Child–Pugh A),és 32 közepesen súlyos(Child–Pugh B) májkárosodásban szenvedőfelnőtt beteg kapott egyszeri 100mg-os izavukonazol-adagot (Child–Pugh osztályonként 16 beteg szájon át, 16pedig intravénásan). A legkisebb négyzetek módszerével számolt szisztémás expozíció (AUC), 32azonos korú és testtömegű, normális májműködésű egészséges alanyhoz képest, a Child–Pugh A csoportban 64%-kal, a Child–Pugh B csoportban pedig 84%-kal emelkedett. Az átlagos plazmakoncentrációk (Cmax) a Child–Pugh A csoportban 2%-kal, a Child–Pugh B csoportban 30%-kal voltak alacsonyabbak. Az izavukonazol populációs farmakokinetikai értékelése egészséges alanyok és enyhe, valamint közepesen súlyos májkárosodásbanszenvedő betegek között bebizonyította, hogyaz enyhe és mérsékelten súlyos májkárosodásban szenvedő populáció esetén 40%-kalés 48%-kal volt alacsonyabb az izavukonazol clearance-(CL) értéke, az egészséges populációhoz viszonyítva.

Enyhe és közepesen súlyosmájkárosodásban szenvedőfelnőttbetegek esetében nincs szükség az adagolás módosítására.

Az izavukonazolalkalmazását súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C) szenvedő felnőtt betegeknél nem vizsgálták. Alkalmazása ezen betegeknél kizárólag akkor javasolt, ha a lehetséges előny meghaladja a kockázatokat (lásd 4.2 és 4.4pont).

Májkárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők vonatkozásábannincs rendelkezésre álló adat (lásd 4.2pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokon és nyulakon végzett kísérletekalapjánaz izavukonazol terápiás szint alatti szisztémás expozíciója összefüggésben lehet az utódokban jelentkező csontrendszeri rendellenességek (kezdetleges, számfeletti bordák) incidenciájának dózisfüggő növekedésével. Patkányokon végzett kísérletekbenaz utódoknál a járomív fúziójának incidenciájában is dózisfüggő emelkedést mutattak ki (lásd 4.6pont).

Az izavukonazónium-szulfát alkalmazása patkányokon 90mg/ttkg/nap dózisban (a 200mg-os humán klinikai fenntartó izavukonazol-adagmellett a szisztémás expozíciókörülbelül 1,0-szerese) a vemhesség és a leválasztási időszak alatt az utódok megnövekedett perinatális elhalálozását okozta. Az aktív metabolitnak, az izavukonazolnak az inuteroexpozíció során nem volt hatása a túlélő kölykök termékenységérevagy normális fejlődésére.

14 C izotóppal jelölt izavukonazónium-szulfát szoptató patkányoknál történő intravénás alkalmazása utána radioaktív jelölés kimutatható volt az állatok tejében.

Az izavukonazol szájon át, 90mg/ttkg/nap dózisig történő alkalmazása nem befolyásolta a hím és nőstény patkányok termékenységét (a 200mg-os humán klinikai fenntartó izavukonazol-adag mellett a szisztémás expozíció körülbelül 1,0-szerese).

Az izavukonazol nem rendelkezik megfigyelhető mutagén vagy genotoxikus potenciállal. Az izavukonazol negatív eredményt adott a bakteriális reverz mutációs tesztben, enyhe klasztogén hatást mutatott citotoxikus koncentrációban az L5178Y TK +/-egér lymphoma kromoszóma-rendellenesség vizsgálat során, és nem mutatott biológiailag releváns vagy statisztikailag szignifikáns növekedést a mikronukleuszok előfordulási gyakoriságában egy invivopatkány mikronukleusz-teszt során.

Az izavukonazol 2éves, rágcsálókkal végzett karcinogenitási vizsgálatokban karcinogén hatást mutatott. A máj-és pajzsmirigydaganatokat valószínűleg egy rágcsálóspecifikus mechanizmus okozza, amely az emberek esetében nem releváns. Hím patkányoknál bőrfibromákat és fibrosarcomákat figyeltek meg. Az ezen hatás hátterében álló mechanizmus nem ismert. Nőstény patkányoknál endometrialis adenomákat és méhcarcinómákat figyeltek meg, amelyek valószínűleg hormonális zavar miatt alakultak ki. Ezenhatásokeseténnincsbiztonságossági határérték. Abőrtés a méhet érintő tumorokjelentőségeaz emberekesetében nem zárható ki. Az izavukonazol gátolta a hERG káliumcsatornát és az Ltípusú kalciumcsatornát az alábbi IC50-értékkel: 5,82µM és 6,57µM (34-szerese és 38-szorosa az embereknél mért szabad gyógyszer Cmax-értékéneka maximálisan javasolt humán dózis esetében). Az 39 hétig tartó, ismételt adagolású invivotoxikológiai vizsgálatokmajmoknálnem mutattakQTcF-megnyúlást 40mg/ttkg/nap dózisig (a 200mg-os humán klinikai fenntartó izavukonazol-adag mellett a szisztémás expozíció körülbelül 1,0-szerese).

Fiatal állatokkalvégzett vizsgálatok

Az izavukonazónium-szulfát fiatal patkányoknak történő adagolása hasonló toxikológiai profilt

mutatott, mint amit a felnőtt állatoknál megfigyeltek. A fiatal patkányoknál rágcsálóspecifikusnak vélt, kezeléssel összefüggő toxicitást figyeltek meg a májban és a pajzsmirigyben. Ezek azelváltozások nem tekinthetők klinikailag relevánsnak. Fiatal patkányoknálamegfigyelhető káros hatást nem okozó szint alapján,azizavukonazónium-szulfátra vonatkozó biztonságossági határ a szisztémás expozíció körülbelül 0,2–0,5-szeresevolt a gyermekeknél és serdülőknél alkalmazott klinikai fenntartó dózis mellett, a felnőtt patkányoknál megfigyeltekhez hasonlóan.

Becsült környezeti kockázat

A környezeti kockázatértékeléskimutatta, hogy azizavukonazol kockázatot jelenthet a vízi környezetre.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mannit(E421) Kénsav (pH beállításhoz)

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4év

Feloldás és hígítás után az oldat fizikai és kémiai stabilitása 2–8°C hőmérsékleten 24óráig, szobahőmérsékleten 6óráig igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor a tárolási idők és a felhasználást megelőző tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, 2–8°C hőmérsékletenáltalában nem lehet hosszabb mint 24 óra, kivéve,ha a feloldást és a hígítást ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C–8°C)tárolandó. A feloldott és hígított gyógyszerrevonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Egy darab 10 ml-es I. típusú injekciós üveg gumidugóval, alumínium zárókupakkal és műanyag lezáróval.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Feloldás

Egy injekciós üvegnyi por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz feloldását 5 ml injekcióhoz való víz hozzáadásával kell végezni.Az elkészítettkoncentrátum 40mg izavukonazolt tartalmaz milliliterenként.A por teljes feloldásához az injekciós üveget fel kell rázni. Az elkészített oldatot

ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaz-eszemmel látható részecskéket, vagy elszíneződést. Az elkészített koncentrátumnak tisztának, és látható részecskéktől mentesnek kell lennie. A koncentrátumot az alkalmazás előtttovábbkell hígítani.

Hígítás

37kg-os és nagyobbtesttömegű felnőttek, gyermekek és serdülők:

Feloldás után azelkészített koncentrátum teljes mennyiségét el kell távolítani a gyógyszeres üvegből és hozzáadni egy infúziós tasakhoz, ami 250 ml 9mg/ml (0,9%) koncentrációjú injekcióhoz való nátrium-klorid-oldatot,vagy 50mg/ml (5%) koncentrációjú glükózoldatot tartalmaz. Az infúziós oldat megközelítőleg 0,8mg/mlizavukonazolt tartalmaz.

37kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők:

Az infúziós oldat végső izavukonazol-koncentrációjának a 0,4–0,8 mg/ml tartománybankell lennie. A magasabb koncentrációk kerülendők, mivel ezek lokális irritációt okozhatnak az infúzió beadási helyén. A végső koncentráció eléréséhez azelkészítettkoncentrátum megfelelő térfogatát –a gyermekekre és serdülőkre vonatkozóadagolásijavaslat alapján (lásd 4.2pont) –fel kell szívniaz injekciós üvegbőlés hozzá kell adni a hígításhoz használt oldószermegfelelő mennyiségét tartalmazó infúziós zsákhoz. Az infúziós zsák megfelelő térfogatát a következőképpen kell kiszámítani:

[Szükséges dózis (mg)/végső koncentráció (mg/ml)]–Koncentrátum térfogata (ml)

A koncentrátum hígítható 9mg/ml-es (0,9%-os) injekcióhoz való nátrium-klorid-oldattal vagy 50mg/ml-es (5%-os) glükózoldattal.

Alkalmazás

Azelkészített koncentrátumot továbbhígítva, a hígított oldatban lehetnek apró fehér vagy áttetsző izavukonazol-részecskék, melyek nem ülepednek le (de az infúziós szerelék szűrőjével eltávolíthatók). A hígított oldatot óvatosan kell keverni, illetve a tasakot görgetni kell a részecskék képződésének minimalizálása érdekében. Az oldat felesleges rázkódását vagy erőteljes rázását el kell kerülni. Az infúziós oldatot poliéter-szulfonból (PES) készült szűrővel (pórusméret: 0,2–1,2 μm) ellátott infúziós szereléken keresztül kell beadni. Infúziós pumpák alkalmazhatók, és azokat az infúziós szerelék elé kell behelyezni. Az alkalmazott infúziós oldat tartályának méretétől függetlenül, a tartály teljes térfogatát be kell adni a teljes dózis beadásának biztosítása érdekében.

Az izavukonazolt nem szabad az egyidejűleg más intravénásan alkalmazott gyógyszerbeadására szolgáló vezetéken vagy kanülön keresztül adagolni.

A feloldást és hígítást követő tárolási előírásokat a 6.3pontismerteti.

Ha lehetséges, az izavukonazol intravénás alkalmazását a szobahőmérsékleten történő feloldást és hígítást követő 6órán belül el kell végezni. Ha ez nem lehetséges, az infúziós oldatot hígítás után azonnal hűtőszekrénybe kell helyezni, és az infúzió beadását 24órán belül be el kell végezni. A feloldott és hígított gyógyszer tárolásával kapcsolatos további információkat a 6.3pontismerteti.

A már meglévő intravénás szereléket 9mg/ml (0,9%) koncentrációjú injekcióhoz való nátrium-kloridoldattal vagy 50mg/ml (5%) koncentrációjú glükózoldattal át kell öblíteni.

Ez a gyógyszer kizárólag egyszeri alkalmazásra való. A részben felhasznált injekciós üvegeket meg kell semmisíteni.

Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a környezetre (lásd 5.3 pont).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH Marie-Curie-Strasse 8 79539 Lörrach Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/1036/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. október 15. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2020. augusztus 13.

10. ASZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

CRESEMBA 40mg kemény kapszula

CRESEMBA 100mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

40mg izavukonazolt tartalmaz CRESEMBA 40mg kemény kapszulánként (74,5mg izavukonazónium-szulfát formájában).

100mgizavukonazolt tartalmazCRESEMBA 100mg kemény kapszulánként (186,3mg izavukonazónium-szulfát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

CRESEMBA 40mg kemény kapszula: Vörösesbarna kapszula,fekete „CR40“ felirattal a kapszula felső felén. A kapszulahossza: 15,9mm.

CRESEMBA 100mg kemény kapszula: Fekete „100“ felirat a kapszula alsó, vörösesbarna felén, és fekete „C“ felirat a felső, fehér felén. A kapszulahossza: 24,2 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A CRESEMBA kemény kapszula felnőttek és 6éves és idősebb gyermekek és serdülők esetében az alábbiak kezelésére javallt:

• invazív aspergillosis;
• mucormycosis olyan betegek esetében, akiknél az amfotericinB alkalmazása nem megfelelő

(lásd 4.4 és 5.1pont).

A gombaellenes szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket figyelembe kell venni.

A CRESEMBA 40mg kemény kapszula gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra való.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Amíg a betegség specifikus diagnosztikai tesztekkel megerősítést nyer, elkezdhető a korai célzott terápia (preemptív vagy diagnosztika-vezéreltterápia). Amint azonban ezeneredmények elérhetővé válnak, az antifungális terápiát ennek megfelelően kell módosítani.

Kezelés

Az ajánlott adagolásravonatkozó részletes információk a következő táblázatokban találhatók:

1. táblázat A CRESEMBA ajánlott adagolása felnőtt betegeknél

Telítő dózis Fenntartó dózis (naponta

1 2

(naponta háromszor) egyszer)

8óránként a kezelés 1. és Teljes napi dózis a kezelés 1.

2.napján és 2.napján

Két 100mg-os kapszula Hat 100mg-os kapszula Két 100mg-os kapszula 1 Összesen hat alkalmazás. 2 12–24órával az utolsó telítő dózis után elkezdve.

2. táblázat A CRESEMBA ajánlott adagolása a 6–18éves gyermekeknélés serdülőknél

Testtömeg (kg) Telítő dózis Fenntartó dózis

1 2

(naponta háromszor) (naponta egyszer)

8óránként a kezelés 1. Teljes napi dózis a kezelés

és 2.napján 1.és 2.napján

16kg-tól Két 40mg-os kapszula Hat 40mg-os kapszula Két 40mg-os kapszula <18kg-ig 18kg-tól Három 40mg-os Kilenc 40mg-os kapszula Három 40mg-os <25kg-ig kapszula kapszula 25kg-tól Négy 40mg-os kapszula Tizenkét 40mg-os kapszula Négy 40mg-os kapszula <32kg-ig 32kg-tól Egy 100mg-os kapszula Három 100mg-os kapszula Egy 100mg-os kapszula <37kg-ig és és és két 40mg-os kapszula hat 40mg-os kapszula két 40mg-os kapszula Öt 40mg-os kapszula Tizenöt 40mg-os kapszula Öt 40mg-os kapszula ≥37kg

vagy vagy vagy

két 100mg-os kapszula hat100mg-os kapszula két100mg-os kapszula 1 Összesen hat alkalmazás. 2 12–24órával az utolsó telítő dózis után elkezdve.

Bármely betegnek adagolt egyéni telítő vagy napi fenntartó dózis maximuma 200mg izavukonazol.

Dózisonként minden kapszulát egy időben kell bevenni. A kezelés időtartamát a klinikai válasz alapján kell meghatározni (lásd 5.1pont).

6 hónapnál hosszabb ideig tartó hosszú távú kezelés esetén az előny-kockázat arányt gondosan mérlegelni kell (lásd 5.1 és 5.3pont).

Idősek Idősek esetében nincs szükség azadag módosítására, idős betegeknél azonban korlátozottak a klinikai tapasztalatok.

Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegek esetében, beleértve a végstádiumú vesebetegségben szenvedőket is, nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2pont).

Vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők dózisára vonatkozóan nem adható ajánlás, mivel nincsenek rendelkezésre álló releváns adatok.

Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőfelnőttbetegek esetében (Child–Pugh A és B)nincs szükség az adag módosítására (lásd 4.4 és 5.2pont).

Az izavukonazolalkalmazását súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C) szenvedő felnőtt betegeknél nem vizsgálták. Alkalmazása ezen betegeknél kizárólag akkor javasolt, ha a lehetséges előny meghaladja a kockázatokat (lásd 4.4, 4.8 és 5.2pont).

Májkárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők dózisára vonatkozóan nem adható ajánlás, mivel nincsenek rendelkezésre álló releváns adatok.

Gyermekek és serdülők Az1évés betöltött 6.életévközötti korú és/vagy 16kg-nál kisebb testtömegű gyermekek, valamint a CRESEMBA kemény kapszula lenyelésére képtelen gyermekek és serdülőkintravénás infúzióként kaphatnak CRESEMBA-t.

A CRESEMBA 100mg-os kapszulaalkalmazását nem vizsgálták gyermekek és serdülők esetében (lásd 4.4pont).A CRESEMBA biztonságosságát és hatásosságát 1évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Átállás intravénás infúzióra A CRESEMBA por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz formában is rendelkezésre áll, amely 200mg izavukonazolt tartalmaz.

A magas orális biohasznosulás alapján (98%, lásd 5.2pont) az intravénás alkalmazásról a szájon át történő alkalmazásra való átállás klinikailag javallott esetben megfelelő.

Az alkalmazás módja

A CRESEMBA kapszulaétkezésselvagy attól függetlenülegyaránt bevehető. A CRESEMBA kapszulát egészben kell lenyelni. A kapszulát nem szabadszétrágni, összetörni, feloldanivagy kinyitni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Ketokonazollal való egyidejű alkalmazás (lásd 4.5pont).

Nagydózisú ritonavirral (>200mg12óránként) való egyidejű alkalmazás (lásd 4.5pont).

Erős CYP3A4/5-induktorokkal, például rifampicinnel, rifabutinnal, karbamazepinnel, hosszú hatású barbiturátokkal (pl. fenobarbitál), fenitoinnal és közönséges orbáncfűvel vagy közepesen erős CYP3A4/5-induktorokkal, például efavirenzzel, nafcillinnel és etravirinnelvaló egyidejű alkalmazás (lásd 4.5pont).

Örökletes rövid QT-szindrómás betegek (lásd 4.4pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység

Az izavukonazollal szembeni túlérzékenység a következő mellékhatásokat okozhatja: anaphylaxiás reakció, hypotensio, légzési elégtelenség, dyspnoe, gyógyszer okozta kiütés, viszketés és bőrkiütés (lásd 4.8pont). Anaphylaxiás reakció esetén az izavukonazol-kezelést azonnal le kell állítani, és megfelelő orvosi kezeléstkell kezdeni.

Az izavukonazol felírásakor körültekintéssel kell eljárni más azol típusú gombaellenes szerekre túlérzékeny betegek esetében.

Bőrt érintő súlyos mellékhatások

A bőrt érintő súlyos mellékhatások, például Stevens–Johnson-szindróma előfordulásáról számoltak be azol típusú gombaellenes szerekkel való kezelés során. Amennyiben a betegnél a bőrt érintő súlyos mellékhatás alakul ki, a CRESEMBA alkalmazását le kell állítani.

Cardiovascularis reakciók

A QT-szakasz megrövidülése Az izavukonazolalkalmazása ellenjavallt örökletes rövid QT-szindrómás betegek esetében (lásd 4.3pont). Egy egészséges önkéntesekkel végzett QT-vizsgálatban az izavukonazolkoncentrációfüggő módona QT-szakasz megrövidülését okozta. A 200mg-os adagolási séma esetében a placebóhoz viszonyított különbség legkisebb négyzetes átlaga (LSM) 13,1msvolt 2órával az adag alkalmazása után (90%-os CI: 17,1; 9,1ms). Az adag 600mg-ra növelése a placebóhoz viszonyított különbség LSM értékének 24,6ms-ra növekedését okozta 2órával az adag alkalmazása után (90%-os CI: 28,7; 20,4ms).

Az izavukonazolfelírásakor fokozott körültekintéssel kell eljárni olyan betegek esetében, akik más, a QT-szakaszt ismerten csökkentő gyógyszert szednek, pl. rufinamidot.

A májtranszaminázok szintjének emelkedésevagy hepatitis

Klinikai vizsgálatokban a májtranszaminázok szintjének emelkedéséről számoltak be (lásd 4.8pont). A májtranszaminázok szintjének emelkedése ritkán az izavukonazol-kezelés megszakítását tette szükségessé. Klinikailag javallott esetben mérlegelni kell a májenzimszintek monitorozását. Azolszármazékot tartalmazó gombaellenes szerekkel kapcsolatban, mint az izavukonazolis, hepatitisről számoltak be.

Súlyos májkárosodás

Az izavukonazolalkalmazását súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C) szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Alkalmazása ezen betegeknél kizárólag akkor javasolt, ha a lehetséges előny meghaladja a kockázatokat. Ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani az esetleges gyógyszertoxicitás tekintetében (lásd 4.2, 4.8 és 5.2pont).

Gyermekek és serdülők

Az izavukonazolt nem vizsgálták vese-illetve májkárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők esetében.

A legalább 32kg testtömegű, 6–18 éves gyermekek és serdülők kaphatnak CRESEMBA 100mg-os kapszulát. A CRESEMBA 100mg-os kapszulaalkalmazását ugyanakkor nem vizsgálták gyermekek és serdülők esetében.

Egyidejű alkalmazás más gyógyszerekkel

CYP3A4/5-gátlók A ketokonazol alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3pont). Az erős CYP3A4-gátló lopinavir/ritonavir esetébenazizavukonazol-expozíciókétszeres növekedésevolt megfigyelhető. Más erős CYP3A4/5-gátlók esetében kevésbé kifejezett hatás várható. Erős CYP3A4/5-gátlókkal való egyidejű alkalmazás esetén nem szükséges az izavukonazoladagjának módosítása, de fokozott körültekintéssel kell eljárni, mivel a mellékhatások növekedhetnek (lásd 4.5pont).

CYP3A4/5-induktorok Gyenge CYP3A4/5-induktorokkal, például aprepitanttal, prednizonnal és pioglitazonnal való egyidejű alkalmazása az izavukonazol plazmaszintjének enyhe vagy közepes mértékű csökkenését okozhatja. A gyenge CYP3A4/5-induktorok egyidejű alkalmazása kerülendő, kivéve, ha a lehetséges előny meghaladja a kockázatokat (lásd 4.5pont).

CYP3A4/5-szubsztrátok, beleértve az immunszuppresszív szereket is Az izavukonazol közepesen erős CYP3A4/5-gátlónak tekinthető, és a CYP3A4 enzimen metabolizálódó gyógyszerek szisztémás expozíciójamegnövekedhetaz izavukonazollal való egyidejű alkalmazásuk esetén. Az izavukonazolegyidejű alkalmazása CYP3A4-szubsztrátokkal, például az immunszuppresszív trakrolimusszal, szirolimusszal vagy ciklosporinnal, megnövelheti ezen gyógyszerek szisztémás expozícióját. Egyidejű alkalmazás esetén megfelelő terápiás gyógyszerszint-monitorozás és az adag módosítása válhat szükségessé (lásd 4.5pont).

CYP2B6-szubsztrátok Az izavukonazol egy CYP2B6-induktor. A CYP2B6 enzimen metabolizálódó gyógyszerek szisztémás expozíciója csökkenhet az izavukonazollal való egyidejű alkalmazás esetén. Ezért fokozott körültekintéssel kell eljárni, amikor CYP2B6-szubsztrátokat, különösen alacsonyterápiás indexű gyógyszereket, például ciklofoszfamidot, alkalmaznak az izavukonazollal egyidejűleg. A CYP2B6-szubsztrát efavirenz izavukonazollal való egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mert az efavirenz közepesen erős CYP3A4/5-induktor (lásd 4.3pont).

P-gp-szubsztrátok Az izavukonazol megnövelheti a P-gp-szubsztrát gyógyszerek expozícióját. A P-gp-szubsztrát gyógyszerek, különösen azalacsonyterápiás indexű készítmények, például a digoxin, a kolchicinés a dabigatrán-etexilát adagjának módosítása válhat szükségessé, amikor azokat az izavukonazollal egyidejűleg alkalmazzák (lásd 4.5pont).

A klinikai adatok korlátai

A mucormycosis kezelésérealkalmazott izavukonazol klinikai adatai egy kontrollcsoport nélküli prospektív klinikai vizsgálatra korlátozódnak, amelyben 37, bizonyítottan vagy feltételezhetően mucormycosisban szenvedő felnőtt beteg vett részt, akik elsődleges kezelésként, vagy mert más gombaellenes kezelések (elsődlegesen az amfotericin B) nem voltak megfelelőek, izavukonazolt kaptak. Egyes Mucoralesfajok esetében a klinikai hatásossági adatok nagyon korlátozottak, gyakran csak egy-két betegre vonatkoznak (lásd 5.1pont). Érzékenységi adatok az eseteknekcsak kis részében álltak rendelkezésre. Ezek az adatok azt mutatják, hogy az invitrogátláshoz szükséges izavukonazolkoncentrációk nagyon változóak a Mucoralesrenden belül a nemzetségek/fajok között, és általában magasabbak, mint az Aspergillus-fajok gátlásához szükséges koncentrációk. Meg kell azonban jegyezni, hogy a mucormycosis esetében nem volt dóziskereső vizsgálat, és a betegek ugyanazt az izavukonazol-dózist kapták, mint amit az invazív aspergillosis kezelésére alkalmaztak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az izavukonazol farmakokinetikáját lehetségesen befolyásoló gyógyszerek

Az izavukonazol a CYP3A4 és a CYP3A5szubsztrátja (lásd 5.2pont). Olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek CYP3A4-és/vagy CYP3A5-gátlók, megnövelheti az izavukonazol plazmakoncentrációját. Olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek CYP3A4-és/vagy CYP3A5-induktorok, csökkentheti az izavukonazol plazmakoncentrációját.

CYP3A4/5-gátló gyógyszerek

Az izavukonazolegyidejű alkalmazása az erős CYP3A4/5-gátló ketokonazollal ellenjavallt, mert ez a gyógyszer jelentősen megnövelheti az izavukonazol plazmakoncentrációját (lásd 4.3 és 4.5pont).

Az erős CYP3A4-gátló lopinavir/ritonavir esetében az izavukonazol-expozíció kétszeres növekedése volt megfigyelhető. A többi erős CYP3A4-gátló esetében, mint a klaritromicin, indinavir és szakvinavir, a relatív hatékonyságuk alapján kevésbé erőteljes hatás várható. Erős CYP3A4/5-gátlókkal való egyidejű alkalmazás esetén nem szükséges az izavukonazoladagjának módosítása, de fokozott körültekintéssel kell eljárni, mivel a mellékhatások növekedhetnek (lásd 4.4pont).

Gyenge vagy közepesen erős CYP3A4/5-gátlók eseténaz adag módosítása nem szükséges.

CYP3A4/5-induktorgyógyszerek

Az izavukonazolegyidejű alkalmazása erős CYP3A4/5-induktorokkal, például rifampicinnel, rifabutinnal, karbamazepinnel, hosszú hatású barbiturátokkal (pl. fenobarbitál), fenitoinnal és közönséges orbáncfűvel vagy közepesen erős CYP3A4/5-induktorokkal, például efavirenzzel, nafcillinnel és etravirinnel ellenjavallt, mert ezek a gyógyszerek jelentősen lecsökkenthetik az izavukonazol plazmakoncentrációját (lásd 4.3pont).

Gyenge CYP3A4/5-induktorokkal, például aprepitanttal, prednizonnal és pioglitazonnal való egyidejű alkalmazása az izavukonazol plazmaszintjének enyhe vagy közepes mértékű csökkenését okozhatja. A gyenge CYP3A4/5-induktorok egyidejű alkalmazása kerülendő, kivéve, ha a lehetséges előny meghaladja a kockázatokat (lásd 4.4pont).

Nagy dózisú ritonavirral (>200mgnapi kétszer) való egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mert a ritonavir indukálhatja a CYP3A4/5 enzimet és ez csökkentheti az izavukonazol plazmaszintjét (lásd 4.3pont).

Azizavukonazolegyéb gyógyszerek expozíciójára gyakorolt lehetséges hatása

A CYP3A4/5 enzim által metabolizálódó gyógyszerek

Az izavukonazol egy közepesen erős CYP3A4/5-gátló; az izavukonazololyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, melyek CYP3A4/5-szubsztrátok, ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet.

A CYP2B6 enzim által metabolizálódó gyógyszerek

Az izavukonazol egy gyenge CYP2B6-induktor, az izavukonazollal történő egyidejű alkalmazása a CYP2B6-szubsztrátok plazmakoncentrációjának csökkenését okozhatja.

A bélben P-gp által transzportált gyógyszerek

Az izavukonazol egy gyengeP-glikoprotein-gátló, az izavukonazolP-gp-szubsztráttal történő egyidejű alkalmazása annak plazmakoncentrációjának emelkedését okozhatja.

BCRP által transzportált gyógyszerek

Az izavukonazol egyinvitroBCRP-gátló, ezért a BCRP-szubsztrátok plazmakoncentrációja megnövekedhet. Ezért fokozott körültekintéssel kell eljárni, amikor izavukonazolt BCRP-szubsztrátokkal egyidejűleg alkalmaznak.

A vesén keresztül transzportfehérjék által kiürülő gyógyszerek

Az izavukonazol egy gyenge szerveskation-transzporter-2-(OCT2) gátló. Az izavukonazololyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, melyek OCT2-szubsztrátok, ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet.

Uridin-difoszfát-glükuronil-transzferáz-(UGT) szubsztrátok

Az izavukonazol egy gyengeUGT-gátló. Az izavukonazololyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, melyek UGT-szubsztrátok, ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának enyhe emelkedéséhez vezethet.

Interakciós táblázat

Az izavukonazol és az azzal egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat az 1.táblázat terápiás csoportok szerint tartalmazza (növekedés „↑“, csökkenés „↓“). Hacsak másként nincs jelölve, az 3.táblázatban részletezett vizsgálatokat az izavukonazolajánlott adagjával végezték el.

3.táblázat Kölcsönhatások

Egyidejűleg alkalmazott Gyógyszerkoncentrációkra Egyidejű alkalmazásra

gyógyszer terápiás terület gyakorolt hatások / vonatkozó ajánlás

szerint Mértani átlag változás

(%)-ban az AUC és a Cmax

értékében

(Hatásmechanizmus)

Görcsoldók

Karbamazepin, fenobarbitál és Az izavukonazol-koncentrációk Az izavukonazol fenitoin csökkenhetnek (CYP3A-indukció karbamazepinnel, fenitoinnal és (erős CYP3A4/5-induktorok) karbamazepin, fenitoin és a hosszú hosszúhatású barbiturátokkal hatású barbiturátok, például a (például a fenobarbitál) történő fenobarbitál) hatására. együttes adása ellenjavallt.

Antibiotikumok

Rifampicin Izavukonazol: Az izavukonazolrifampicinnel (erős CYP3A4/5-induktor) AUCtau: ↓ 90% történő együttes adása Cmax: ↓ 75% ellenjavallt.

(CYP3A4/5-indukció) Rifabutin Nem vizsgálták. Az izavukonazolrifabutinnal (erős CYP3A4/5-induktor) Az izavukonazol-koncentrációk történő együttes adása jelentősen csökkenhetnek. ellenjavallt.

(CYP3A4/5-indukció)

Nafcillin	Nem vizsgálták.	Az izavukonazolnafcillinnel
(közepesen erős	Az izavukonazol-koncentrációk	történő együttes adása
CYP3A4/5-induktor)	jelentősen csökkenhetnek.	ellenjavallt.

(CYP3A4/5-indukció) Klaritromicin Nem vizsgálták. Az izavukonazoldózisának (erős CYP3A4/5-gátló) Az izavukonazol-koncentrációk módosítása nem szükséges; emelkedhetnek. óvatosság ajánlott, mivel a mellékhatások növekedhetnek. (CYP3A4/5-gátlás)

Egyidejűleg alkalmazott Gyógyszerkoncentrációkra Egyidejű alkalmazásra

gyógyszer terápiás terület gyakorolt hatások / vonatkozó ajánlás

szerint Mértani átlag változás

(%)-ban az AUC és a Cmax

értékében

(Hatásmechanizmus)

Gombaellenes szerek

Ketokonazol Izavukonazol: Az izavukonazolketokonazollal (erős CYP3A4/5-gátló) AUCtau: ↑ 422% történő együttes adása Cmax: ↑ 9% ellenjavallt.

(CYP3A4/5-gátlás)

Gyógynövénykészítmények

Közönséges orbáncfű Nem vizsgálták. Az izavukonazolközönséges (erős CYP3A4/5-induktor) Az izavukonazol-koncentrációk orbáncfűvel történő együttes jelentősen csökkenhetnek. adása ellenjavallt.

(CYP3A4-indukció).

Immunszuppresszív szerek

Ciklosporin, szirolimusz,	Ciklosporin:	Az izavukonazoladagolását nem
takrolimusz	AUCinf: ↑ 29%	szükséges módosítani.
(CYP3A4/5-szubsztrátok)	Cmax: ↑ 6%	Ciklosporin, szirolimusz,

takrolimusz: a plazmaszinteket Szirolimusz: monitorozni, és ha szükséges,az AUCinf: ↑ 84% adagolást módosítani kell. Cmax: ↑ 65%

Takrolimusz: AUCinf: ↑ 125% Cmax: ↑ 42%

(CYP3A4-gátlás) Mikofenolát mofetil (MMF) Mikofenolsav (MPA, aktív Az izavukonazoladagolását nem (UGT-szubsztrát) metabolit): szükséges módosítani. AUCinf: ↑ 35% MMF: tanácsos az MPA-val Cmax: ↓ 11% összefüggő toxicitást monitorozni. (UGT-gátlás) Prednizon Prednizolon (aktív szubsztrát): Az együttes alkalmazás (CYP3A4-szubsztrát) AUCinf: ↑ 8% kerülendő, kivéve,ha a Cmax: ↓4% lehetséges előny meghaladja a kockázatot. (CYP3A4-gátlás)

Az izavukonazol-koncentrációk csökkenhetnek.

(CYP3A4/5-indukció)

Egyidejűleg alkalmazott Gyógyszerkoncentrációkra Egyidejű alkalmazásra

gyógyszer terápiás terület gyakorolt hatások / vonatkozó ajánlás

szerint Mértani átlag változás

(%)-ban az AUC és a Cmax

értékében

(Hatásmechanizmus)

Opioidok

Rövid hatású ópiátok	Nem vizsgálták.	Az izavukonazoladagolását nem
(alfentanil, fentanil)	A rövid hatású ópiátok	szükséges módosítani.
(CYP3A4/5-szubsztrát)	koncentrációja emelkedhet.	Rövid hatású ópiátok (alfentanil,

fentanil): minden (CYP3A4/5-gátlás). gyógyszertoxicitási eseményt gondosan monitorozni, és szükség esetén az adagot csökkenteni kell.

Metadon	S-metadon (inaktív ópiát-izomer)	Az izavukonazoladagolását nem
(CYP3A4/5, 2B6 és 2C9	AUCinf: ↓ 35%	szükséges módosítani.
szubsztrát)	Cmax: ↑ 1%	Metadon: az adagolást nem

A terminális felezési idő 40%-os szükséges módosítani. csökkenése R-metadon (aktív ópiát-izomer). AUCinf: ↓ 10% Cmax: ↑ 4%

(CYP2B6-indukció)

Rákellenes gyógyszerek

Vinka alkaloidok (vinkrisztin, Nem vizsgálták. Az izavukonazoladagolását nem vinblasztin) A vinka alkaloidok koncentrációja szükséges módosítani. (P-gp-szubsztrátok) emelkedhet. Vinka alkaloidok: minden gyógyszertoxicitási eseményt (P-gp-gátlás) gondosan monitorozni, és szükség esetén az adagot csökkenteni kell.

Ciklofoszfamid	Nem vizsgálták.	Az izavukonazoladagolását nem
(CYP2B6-,	A ciklofoszfamidaktív	szükséges módosítani.
CYP3A4-szubsztrát)	metabolitjainak koncentrációi	Ciklofoszfamid: a hatásosság

növekedhetnek vagy elmaradását vagy a toxicitás csökkenhetnek. növekedését minden esetben gondosan monitorozni, és (CYP2B6-indukció, CYP3A4- szükség esetén az adagot gátlás) módosítanikell.

Metotrexát	Metotrexát:	Az izavukonazoladagolását nem
(BCRP-, OAT1-, OAT3-	AUCinf: ↓3%	szükséges módosítani.
szubsztrát)	Cmax: ↓11%	Metotrexát: az adagolást nem

szükséges módosítani. 7-hidroxi metabolit: AUCinf: ↑ 29% Cmax: ↑ 15%

(Ismeretlen mechanizmus)

Egyidejűleg alkalmazott Gyógyszerkoncentrációkra Egyidejű alkalmazásra

gyógyszer terápiás terület gyakorolt hatások / vonatkozó ajánlás

szerint Mértani átlag változás

(%)-ban az AUC és a Cmax

értékében

(Hatásmechanizmus)

Egyéb rákellenes gyógyszerek Nem vizsgálták. Az izavukonazoladagolását nem (daunorubicin, doxorubicin, A daunorubicin, doxorubicin, szükséges módosítani. imatinib, irinotekán, lapatinib, imatinib, irinotekán, lapatinib, Daunorubicin, doxorubicin, mitoxantron, topotekán) mitoxantron, topotekán imatinib, irinotekán, lapatinib, (BCRP-szubsztrátok) koncentrációjaemelkedhet. mitoxantron, topotekán: minden gyógyszertoxicitási eseményt (BCRP-gátlás) gondosan monitorozni, és szükség esetén az adagot csökkenteni kell.

Antiemetikumok

Aprepitant Nem vizsgálták. Az együttes alkalmazás (gyenge CYP3A4/5-induktor) Az izavukonazol-koncentrációk kerülendő, kivéve ha a lehetséges csökkenhetnek. előny meghaladja a kockázatot.

(CYP3A4/5-indukció)

Antidiabetikumok

Metformin	Metformin:	Az izavukonazoladagolását nem
(OCT1-, OCT2-és MATE1-	AUCinf: ↑ 52%	szükséges módosítani.
szubsztrát)	Cmax: ↑ 23%	Metformin: lehet, hogy

szükséges az adagolás (OCT2-gátlás) csökkentése.

Repaglinid	Repaglinid:	Az izavukonazoladagolását nem
(CYP2C8-és	AUCinf: ↓ 8%	szükséges módosítani.
OATP1B1-szubsztrát)	Cmax: ↓ 14%	Repaglinid: az adagolást nem

szükséges módosítani. Pioglitazon Nem vizsgálták. Az együttes alkalmazás (gyenge CYP3A4/5-induktor) Az izavukonazol-koncentrációk kerülendő, kivéve ha a lehetséges csökkenhetnek. előny meghaladja a kockázatot.

(CYP3A4/5-indukció)

Antikoagulánsok

Dabigatrán-etexilát Nem vizsgálták. Az izavukonazoladagolását nem (P-gp-szubsztrát) A dabigatrán-etexilát-koncentráció szükséges módosítani. emelkedhet. A dabigatrán-etexilát alacsony terápiás indexszel rendelkezik, (P-gp-gátlás). monitorozni, és szükség eseten az adagolást csökkenteni kell. Warfarin S-warfarin Az izavukonazoladagolását nem (CYP2C9-szubsztrát) AUCinf: ↑ 11% szükséges módosítani. Cmax: ↓ 12% Warfarin: az adagolást nem R-warfarin szükséges módosítani. AUCinf: ↑ 20% Cmax: ↓ 7%

Egyidejűleg alkalmazott Gyógyszerkoncentrációkra Egyidejű alkalmazásra

gyógyszer terápiás terület gyakorolt hatások / vonatkozó ajánlás

szerint Mértani átlag változás

(%)-ban az AUC és a Cmax

értékében

(Hatásmechanizmus)

Antiretrovirális készítmények

Lopinavir 400mg / Ritonavir	Lopinavir:	Az izavukonazol dózisának
100mg	AUCtau: ↓ 27%	módosítása nem szükséges;
(erős CYP3A4/5-gátlók és	Cmax: ↓ 23%	óvatosság ajánlott, mivel a

a) szubsztrátok) Cmin, ss: ↓ 16% mellékhatások növekedhetnek. Ritonavir: AUCtau: ↓ 31% Lopinavir/ritonavir: a lopinavir Cmax: ↓ 33% 400mg-os, ill. a ritonavir 100mg, 12óránkénti adagolását (Ismeretlen mechanizmus) nem szükséges módosítani, de a vírusellenes hatásosság Izavukonazol: elmaradását minden esetben AUCtau: ↑ 96% gondosan monitorozni kell. Cmax: ↑ 74%

(CYP3A4/5-gátlás) Ritonavir (>200mg dózisoknál Nem vizsgálták. Az izavukonazol nagy dózisú 12óránként) A nagy dózisú ritonavir ritonavirral (>200mg (erős CYP3A4/5-induktor) szignifikánsan csökkentheti az 12óránként) való egyidejű izavukonazol-koncentrációkat. alkalmazás ellenjavallt.

(CYP3A4/5-indukció)

Efavirenz	Nem vizsgálták.	Az izavukonazolefavirenzzel
(közepesen erős	Az efavirenz-koncentrációk	történő együttes adása
CYP3A4/5-induktor és	csökkenhetnek.	ellenjavallt.

CYP2B6-szubsztrát) (CYP2B6-indukció)

Az izavukonazolgyógyszerkoncentrációk jelentősen csökkenhetnek.

(CYP3A4/5-indukció)

Etravirin	Nem vizsgálták.	Az izavukonazol etravirinnel
(közepesen erős	Az izavukonazol-koncentrációk	történő együttes adása
CYP3A4/5-induktor)	jelentősen csökkenhetnek.	ellenjavallt.

(CYP3A4/5-indukció) b)

Indinavir	Indinavir:	Az izavukonazol dózisának
(erős CYP3A4/5-gátló és	AUCinf: ↓ 36%	módosítása nem szükséges;
szubsztrát)	Cmax: ↓ 52%	óvatosság ajánlott, mivel a

mellékhatások növekedhetnek. (Ismeretlen mechanizmus) Indinavir: a vírusellenes hatásosság elmaradását minden Az izavukonazol-koncentrációk esetben gondosan monitorozni, emelkedhetnek. és szükség esetén az adagot emelni kell. (CYP3A4/5-gátlás)

Egyidejűleg alkalmazott Gyógyszerkoncentrációkra Egyidejű alkalmazásra

gyógyszer terápiás terület gyakorolt hatások / vonatkozó ajánlás

szerint Mértani átlag változás

(%)-ban az AUC és a Cmax

értékében

(Hatásmechanizmus)

Szakvinavir Nem vizsgálták. Az izavukonazoldózisának (erős CYP3A4-gátló) A szakvinavir koncentrációja módosítása nem szükséges;

csökkenhet (mint ahogy azt	óvatosság ajánlott, mivel a
lopinavir/ritonavir esetében	mellékhatások növekedhetnek.
megfigyelték) vagy emelkedhet.	Szakvinavir: minden

gyógyszertoxicitási eseményt (CYP3A4-gátlás) és/vagy a vírusellenes hatásosság elmaradását gondosan monitorozni, és szükség esetén Az izavukonazol-koncentrációk az adagot módosítani kell. emelkedhetnek.

(CYP3A4/5-gátlás)

Egyéb proteázgátlók (pl.	Nem vizsgálták.	Az izavukonazol adagolását nem
foszamprenavir)	A proteázgátló-koncentrációk	szükséges módosítani.
(erős és közepesen erős	csökkenhetnek (mint ahogy azt	Proteázgátlók: minden
CYP3A4/5-gátlók	lopinavir/ritonavir esetében	gyógyszertoxicitási eseményt
és -szubsztrátok)	megfigyelték) vagy	és/vagy a vírusellenes hatásosság

emelkedhetnek. elmaradását gondosan monitorozni, és szükség esetén (CYP3A4-gátlás) az adagot módosítani kell.

Az izavukonazol-koncentrációk emelkedhetnek.

(CYP3A4/5-gátlás)

Egyéb NNRTI (pl. nevaripin)	Nem vizsgálták.	Az izavukonazol adagolását nem
(CYP3A4/5-és	Az NNRTI-koncentrációk	szükséges módosítani.
2B6-induktorok és	csökkenhetnek (izavukonazol	NNRTI-k: minden
szubsztrátok)	okozta CYP2B6-indukció) vagy	gyógyszertoxicitási eseményt

emelkedhetnek. és/vagy a vírusellenes hatásosság elmaradását gondosan (CYP3A4/5-gátlás) monitorozni, és szükség esetén az adagot módosítani kell.

Savlekötők

Ezomeprazol	Izavukonazol:	Az izavukonazol adagolását nem
(CYP2C19-szubsztrát és	AUCtau: ↑ 8%	szükséges módosítani.
gyomor pH )	Cmax: ↑ 5%	Ezomeprazol: az adagolást nem

szükséges módosítani.

Omeprazol	Omeprazol:	Az izavukonazol adagolását nem
(CYP2C19-szubsztrát és	AUCinf: ↓ 11%	szükséges módosítani.
gyomor pH )	Cmax: ↓ 23%	Omeprazol: az adagolást nem

szükséges módosítani.

Lipidszintcsökkentő gyógyszerek

Atorvasztatin és egyéb	Atorvasztatin :	Az izavukonazol adagolását nem
sztatinok	AUCinf: ↑ 37%	szükséges módosítani.
(CYP3A4-szubsztrátok, pl.	Cmax: ↑ 3%	Az atorvasztatin eredmények
szimvasztatin, lovasztatin,	Egyéb sztatinokat nem vizsgáltak.	alapján a sztatin adagolását nem
rozuvasztatin)	A sztatinok koncentrációi	szükséges módosítani. A

emelkedhetnek. sztatinokra jellemző

Egyidejűleg alkalmazott Gyógyszerkoncentrációkra Egyidejű alkalmazásra

gyógyszer terápiás terület gyakorolt hatások / vonatkozó ajánlás

szerint Mértani átlag változás

(%)-ban az AUC és a Cmax

értékében

(Hatásmechanizmus)

(CYP3A4/5 és/vagy mellékhatások monitorozása BCRP-szubsztrátok) (CYP3A4/5-vagy BCRP-gátlás) ajánlott.

Antiarrhythmikumok

Digoxin Digoxin: Az izavukonazol adagolását nem (P-gp-szubsztrát) AUCinf: ↑ 25% szükséges módosítani. Cmax: ↑ 33% Digoxin: A digoxinszérumkoncentrációkat (P-gp-gátlás) monitorozni kell, és az adagolást azok alapján kell beállítani.

Orális fogamzásgátlók

Etinilösztradiol és noretindron Etinilösztradiol Az izavukonazol adagolását nem (CYP3A4/5-szubsztrátok) AUCinf: ↑ 8% szükséges módosítani.

Cmax: ↑ 14%	Etinilösztradiol és noretindron:
Noretindron	az adagolást nem szükséges
AUCinf: ↑ 16%	módosítani.

Cmax: ↑ 6%

Köhögéscsillapítók

Dextrometorfán Dextrometorfán: Az izavukonazol adagolását nem (CYP2D6-szubsztrát) AUCinf: ↑ 18% szükséges módosítani. Cmax: ↑ 17% Dextrometorfán: az adagolást Dextorfán (aktív metabolit): nem szükséges módosítani. AUCinf: ↑ 4% Cmax: ↓ 2%

Benzodiazepinek

Midazolám Szájon át alkalmazott midazolám: Az izavukonazol adagolását nem (CYP3A4/5-szubsztrát) AUCinf: ↑ 103% szükséges módosítani. Cmax: ↑ 72% Midazolám: a klinikai jelek és tünetek gondos monitorozása (CYP3A4-gátlás) javasolt, szükség esetén az adagot csökkenteni kell.

Köszvényellenes gyógyszerek

Kolchicin Nem vizsgálták. Az izavukonazol adagolását nem (P-gp-szubsztrát) A kolchicin-koncentrációk szükséges módosítani. emelkedhetnek. A kolchicin alacsony terápiás indexszel rendelkezik, (P-gp-gátlás) monitorozni, és szükség eseten az adagolást csökkenteni kell.

Természetes eredetű készítmények

Koffein Koffein: Az izavukonazol adagolását nem (CYP1A2-szubsztrát) AUCinf: ↑ 4% szükséges módosítani. Cmax: ↓ 1% Koffein: az adagolást nem szükséges módosítani.

A dohányzásról való leszokást segítő szerek

Bupropion Bupropion: Az izavukonazol adagolását nem (CYP2B6-szubsztrát) AUCinf: ↓ 42% szükséges módosítani. Cmax: ↓ 31% Bupropion: szükség esetén az adagot emelni kell. (CYP2B6-indukció)

Egyidejűleg alkalmazott Gyógyszerkoncentrációkra Egyidejű alkalmazásra

gyógyszer terápiás terület gyakorolt hatások / vonatkozó ajánlás

szerint Mértani átlag változás

(%)-ban az AUC és a Cmax

értékében

(Hatásmechanizmus)

NNRTI, nem nukleozid reverz transzkriptáz-gátló; P-gp, P-glikoprotein. a) az átlagos mélyponti vérszint-értékek %-os csökkenése b) Az indavirt csak egyszeri 400mg-os izavukonazol-adag alkalmazását követően vizsgálták. AUCinf= a plazmakoncentráció-idő profil végtelenbe extrapolált görbe alatti területe; AUCtau= dinamikus egyensúlyi állapotban24órás intervallumú plazmakoncentráció-idő profil görbe alatti területe; Cmax= plazma-csúcskoncentráció; Cmin,ss = mélyponti vérszint dinamikus egyensúlyi állapotban.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A CRESEMBA terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatokreproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). Az emberre vonatkozó potenciális kockázat nem ismert.

A CRESEMBA nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve ha a beteg súlyos vagy potenciálisan életveszélyes gombás fertőzésben szenved, akinél az izavukonazol alkalmazható, ha a várt előnyök felülmúlják a magzatot fenyegető kockázatokat.

Fogamzóképes nők

A CRESEMBA alkalmazása fogamzásgátlást nem alkalmazó fogamzóképes nőknélnem ajánlott.

Szoptatás

A rendelkezésre álló, állatokkal végzett vizsgálatoksorán nyert farmakodinámiás/toxikológiaiadatok az izavukonazol/az izavukonazol metabolitjainakkiválasztódásátigazoltáka laktáló állatok tejébe (lásd 5.3pont).

Az újszülött/csecsemő vonatkozásában akockázatotnem lehet kizárni.

A CRESEMBA alkalmazásának idejealatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Az izavukonazol emberi termékenységre gyakorolt hatásáról nincsenek adatok. Az állatokon végzett kísérletek nem mutattak termékenységkárosítást hím vagy nőstény patkányok esetében (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Azizavukonazol mérsékelten befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek kerüljék a gépjárművezetést és a gépek kezelését, ha zavartságot, aluszékonyságot, ájulást és/vagy szédülést tapasztalnak.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakoribb kezeléssel összefüggő mellékhatások felnőttek esetében a következők voltak:emelkedett májfunkciós értékek (7,9%), hányinger (7,4%), hányás (5,5%), nehézlégzés (3,2%), hasi fájdalom (2,7%), hasmenés (2,7%), a beadás helyén fellépő reakció (2,2%), fejfájás (2,0%), hypokalaemia (1,7%) és kiütés (1,7%).

A mellékhatások, amelyek felnőttek esetében a leggyakrabban vezettek az izavukonazolkezelés leállításához, a következők voltak: zavartság (0,7%), akut veseelégtelenség (0,7%), emelkedett vérbilirubinszint (0,5%), convulsio (0,5%), nehézlégzés (0,5%), epilepszia (0,5%), légzési elégtelenség (0,5%) és hányás (0,5%).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A 4.táblázat afelnőttekinvazív gombás fertőzések kezelésére alkalmazott izavukonazol-kezelés során fellépő mellékhatásokat foglalja össze, a mellékhatások szervrendszerekés gyakoriság szerint vannak megadva.

A mellékhatások előfordulási gyakoriságát az alábbiak szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 –<1/10);nem gyakori (≥1/1000 –<1/100)ésnem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerintcsökkenő sorrendben kerülnek megadásra.

4.táblázat A mellékhatások MedDRA szerinti szervrendszerenkénti osztályozás és gyakoriság

szerinti összefoglalása

Szervrendszer Mellékhatások

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori Neutropenia; thrombocytopenia^; pancytopenia; leukopenia^; anaemia^

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori Túlérzékenység^ Nem ismert Anaphylaxiás reakció*

Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori Hypokalaemia; csökkent étvágy Nem gyakori Hypomagnesaemia; hypoglycaemia; hypalbuminaemia; alultápláltság^; hyponatraemia

Pszichiátriai kórképek

# Gyakori Delírium^ Nem gyakori Depresszió; insomnia^

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori Fejfájás; aluszékonyság Nem gyakori Convulsio^; syncope; szédülés; paraesthesia^; Encephalopathia; presyncope; peripherias neuropathia; dysgeusia

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Nem gyakori Vertigo

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Nem gyakori Pitvarfibrilláció; tachycardia; bradycardia^; palpitatio; Pitvari flutter; rövidült QT-szakasz; supraventricularis tachycardia; kamrai extrasystole; supraventricularis extrasystole

Szervrendszer Mellékhatások

Érbetegségek és tünetek

Gyakori Thrombophlebitis^ Nem gyakori Keringésösszeomlás, hypotensio

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori Dyspnoe^;akut légzési elégtelenség^ Nem gyakori Bronchospasmus; tachypnoe; haemoptysis; epistaxis

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori Hányás; hasmenés; hányinger; hasi fájdalom^ Nem gyakori Emésztési zavar; székrekedés; haspuffadás

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek

# Gyakori Emelkedett májfunkciós értékek^ Nem gyakori Hepatomegalia, hepatitis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Gyakori Kiütés^; viszketés Nem gyakori Petechia; alopecia; gyógyszer okozta bőrkiütés; dermatitis^

A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nem gyakori Hátfájdalom

Vese-és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori Veseelégtelenség

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori Mellkasi fájdalom^; fáradtság Nem gyakori Perifériás oedema^; Rossz közérzet^; Gyengeség ^ A leginkább használatos szakkifejezések egységes orvosi fogalomként csoportosításra kerültek.

• A mellékhatást a forgalomba hozatalt követően azonosították.

# Lásd A kiválasztott mellékhatások leírása pontot alább.

A kiválasztott mellékhatások leírása

A delírium magába foglalja a zavartság reakcióit is. Az emelkedett májfunkciós értékek a következőket foglalják magukba: emelkedett glutamát-piruváttranszamináz-szint (GPT, ALAT), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (GOT, ASAT), a vér emelkedett alkalikusfoszfatáz-szintje, a vér emelkedett bilirubinszintje, a vér emelkedett laktát-dehidrogenáz-szintje, emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szint, emelkedett májenzimszintek, kóros májfunkció, hyperbilirubinemia, kóros májfunkciós teszteredmények és emelkedett transzaminázszintek.

Laboratóriumi hatások

Egy kettős vak, randomizált, aktívkontrollos klinikai vizsgálatban, amelyben 516, Aspergillus-faj vagy más fonalas gomba okozta invazív gombás betegségben szenvedő beteget kezeltek izavukonazollal, a betegek 4,4%-nál jelentettek a normálérték felső határának 3-szorosánál magasabb májtranszamináz-szinteket (glutamát-piruvát-transzaminázvagy glutamát-oxálacetát-transzamináz) a vizsgálat befejezése után. Az izavukonazollal kezelt betegek 1,2%-nál alakultak ki a normál érték felső határának 10-szeresénél is magasabb májtranszamináz-értékek.

Gyermekek és serdülők

Az izavukonazol klinikai biztonságosságát az izavukonazol legalább egy intravénás vagy orális dózisát kapó, 77gyermekés serdülő esetében vizsgálták. Ez magában foglalt 46gyermeket és serdülőt, akik egyszeri dózisként kaptak izavukonazolt és akik egyéb gombaellenes készítményt is kaptak profilaxisként, valamint feltehetően vagy igazoltan invazív aspergillosisban vagy mucormycosisban szenvedő 31beteget, akik elsődleges kezelésként legfeljebb 181napig izavukonazoltkaptak.

Összességében az izavukonazol biztonságossági profilja a gyermekek és a serdülők esetében a felnőttekéhez hasonlóvolt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részéreaz V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A következő tünetekről egy QT-vizsgálatsorán gyakrabban számoltak be, ha az izavukonazolta terápiás dózist meghaladó dózisban (napi 600mgizavukonazollal egyenértékű) alkalmazták,a terápiás dózisú (napi 200mgizavukonazollal egyenértékű) csoporthoz viszonyítva: fejfájás, szédülés, paraesthesia, aluszékonyság, figyelemzavar, dysgeusia, szájszárazság, hasmenés, orális hypoaesthesia, hányás, hőhullámok, szorongás, nyugtalanság, palpitatio, tachycardia, photophobia és arthralgia.

A túladagolás kezelése

Az izavukonazol haemodialízissel nem távolítható el. Az izavukonazolnak nincs specifikus ellenszere. Túladagolás esetén szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás gombaellenes szerek –triazol-és tetrazolszármazék, ATC kód: J02AC05.

Hatásmechanizmus

Az izavukonazónium-szulfát szájon át történő vagy intravénás alkalmazása után az aktív metabolit az izavukonazol (lásd 5.2pont).

Az izavukonazol fungicid hatását az ergoszterin (mely a gomba sejtmembránjának fő alkotóeleme) szintézisének gátlásával fejti ki, méghozzá a citokróm P-450-függő lanoszterin-14-alfa-demetiláz gátlásán keresztül, mely a lanoszterin ergoszterinné alakításáért felelős. Ez a metilált szterin prekurzorok felhalmozódását és az ergoszterin sejtmembránból történő deplécióját okozza, ezzel gyengítve a gombasejtmembrán szerkezetét és funkcióját.

Mikrobiológia

A disszeminált és pulmonaris aspergillosis állatmodelljében a hatásosság szempontjából fontos farmakodinámiás (PD) index az expozíció és a minimális gátlókoncentráció (MIC) hányadosa (AUC/MIC). Egyértelmű összefüggés az invitroMIC és a különböző fajok klinikai válaszai között (Aspergillusés Mucorales) nem volt megállapítható.

Az Aspergillus-fajok és a Mucoralesrend nemzetségének/fajainak gátlásához szükséges izavukonazolkoncentráció invitronagyon változó lehet. Általában a Mucoralesgátlásához szükséges izavukonazolkoncentráció magasabb, mint az Aspergillus-fajok többségének gátlásához szükséges koncentráció.

A klinikai hatásosság a következő Aspergillus-fajok esetében bizonyított: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, és A. terreus (lásd az alábbiakban).

A rezisztencia mechanizmusa(i)

A triazol gombaellenes szerekkel szembeni csökkent érzékenységet összefüggésbe hozták az ergoszterin-bioszintézisben érintett lanoszterin-14-alfa-demetilázt kódoló, gombákban megtalálható cyp51Aés cyp51Bgének mutációival. Az izavukonazolra csökkent invitroérzékenységet mutató gombatörzsekről beszámoltak, továbbá a vorikonazol és más triazol gombaellenes szerek közti keresztrezisztencia sem zárható ki.

5. táblázat EUCAST-határértékek

Aspergillusspp. Minimális gátlókoncentráció (MIC) határértékei (mg/l)

≤É (Érzékeny) >R (Rezisztens)

Aspergillus flavus 1 2 Aspergillus fumigatus 1 2 Aspergillus nidulans 0,25 0,25 Aspergillus terreus 1 1

Más Aspegillus-fajok esetében jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat, hogy klinikai határértékeket határozzanak meg.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az invazív aspergillosis kezelése Az invazív aspergillosisban szenvedő felnőtt betegek izavukonazol-kezelésének biztonságosságát és hatásosságát egy kettős vak, aktívkontrollos klinikai vizsgálatban állapították meg, amelybe 516, Aspergillus-faj vagy más fonalas gombaokozta invazív gombás betegségben szenvedő betegeket vontak be. A beválasztás szerinti (ITT, intent-to-treat) populációban 258 beteg izavukonazolt, 258 beteg pedig vorikonazolt kapott. Az izavukonazolt az első 48órában 8óránként intravénásan alkalmazták (megfelelt 200mgizavukonazolnak), majd azt követően napi egy szájon át vagy intravénásan történő adagolás (megfelelt 200mgizavukonazolnak) következett. A vizsgálati tervben a kezelés maximális időtartama 84 napban lett meghatározva. A kezelési idő mediánja 45 nap volt.

A kezelés befejezése után (End of Therapy –EOT) az összesített választ a „myITT“ populációban (olyan betegek, akik citológia, szövettan, tenyésztés vagy galaktomannán-teszt alapján bizonyítottan vagy feltételezhetően invazív aspergillosisban szenvednek)egy független, a gyógyszeres kezelési adatokat nem ismerő Adatellenőrzési Bizottság (Data Review Committee –DRC) értékelte. A „myITT“ populációban 123 beteg izavukonazol-, 108 beteg pedig vorikonazol-kezelésben részesült. Az összesített válasz ebben a populációban az izavukonazolra n = 43 (35%) volt, a vorikonazolra pedig n = 42 (38,9%). A korrigált kezelési eltérés (vorikonazol-izavukonazol) 4,0%(95%-os konfidenciaintervallum: -7,9; 15,9) volt.

Ebben a populációban az összesokra visszavezethető mortalitás a 42. napon 18,7% volt az izavukonazolra és 22,2% a vorikonazolra. A korrigált kezelési eltérés (izavukonazol-vorikonazol) -2,7% (95%-os konfidenciaintervallum: -12,9; 7,5) volt.

A mucormycosis kezelése Egy nyíltelrendezésű, nem kontrollos vizsgálatban 37, bizonyítottan vagy feltételezhetően mucormycosisban szenvedőfelnőttbeteg kapott izavukonazolt az invazív aspergillosis kezelésének adagolási ütemtervének megfelelően. A kezelési idő mediánja 84 nap volt az összesített mucormycosis-betegpopulációban, és 102 nap annál a 21 betegnél, akiket korábban nem kezeltek mucormycosis miatt. Egy független Adatellenőrzési Bizottság (DRC) kiértékelése alapján a bizonyítottan vagy feltételezhetően mucormycosisban szenvedő betegek esetében az összes okra visszavezethető mortalitás a 84. napon 43,2% (16/37) volt a teljes betegpopuláción belül, 42,9% (9/21) az izavukonazolt elsődleges kezelésként kapó, mucormycosisos betegekben és 43,8% (7/16) volt azoknál az izavukonazol-kezelésben részesülő mucormycosisos betegeknél, akik azelőtt nem reagáltak az antifungális kezelésre vagy szervezetük nem tolerálta azt (főleg amfotericin B alapú kezelés). A terápiás siker DRC által kiértékelt, a kezelés befejezése utáni összesített aránya11/35(31,4%) volt, 5beteg teljesen gyógyultnak, 6 beteg pedig részben gyógyultnak volt tekinthető. Stabil válasz volt megfigyelhető további 10/35 betegnél (28,6%). 9, Rhizopusspp. okozta mucormycosisban szenvedő betegből 4 mutatott kedvező választ az izavukonazol kezelésre. 5, Rhizomucorspp. okozta mucormycosisban szenvedő beteg esetében kedvező válasz nem volt megfigyelhető. A klinikai tapasztalat más fajok esetében nagyon korlátozott (Lichtheimiaspp.n=2, Cunninghamellaspp.n=1, Actinomucor elegansn=1).

Gyermekek és serdülők

Az izavukonazol klinikai biztonságosságát az izavukonazol legalább egy intravénás vagy orális dózisát kapó, 77gyermek és serdülő esetében vizsgálták, beleértve 31gyermeket és serdülőt, akik az invazív aspergillosis vagy mucormycosis kezelésére vonatkozó klinikai vizsgálatban izavukonazolt kaptak. Az izavukonazol biztonságos és jól tolerálható volt a tervezett kezelési időtartam során az invazív aspergillosis és mucormycosis kezelésekor.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az izavukonazónium-szulfát egy vízoldékony prodrug, melyet intravénás infúzió vagy szájon át adott kemény kapszula formájában lehet alkalmazni.Az alkalmazás után az izavukonazónium-szulfát a plazma-észterázok révén gyorsan az aktív metabolittá, izavukonazollá hidrolizál; a prodrug plazmakoncentrációja nagyon alacsony, az intravénás adagolást követően csak rövid ideig mutatható ki.

Felszívódás

Egészségesfelnőttalanyokban a CRESEMBA szájon át történő alkalmazása után az aktív metabolit izavukonazol felszívódik, és 2–3órával az egyszeri vagy ismételt adagolás után éri el a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) (lásd 6.táblázat).

6.táblázat Az izavukonazol dinamikus egyensúlyi farmakokinetikai paraméterei

CRESEMBA szájon át történő alkalmazását követőenegészséges felnőtteknél

Paraméter Izavukonazol 200mg Izavukonazol 600mg

Statisztika (n = 37) (n = 32)

Cmax (mg/l)

Átlag	7,5	20,0
SD	1,9	3,6
CV%	25,2	17,9

tmax (h)

Medián 3,0 4,0 Tartomány 2,0–4,0 2,0–4,0

AUC (h×mg/l)

Átlag	121,4	352,8
SD	35,8	72,0
CV%	29,5	20,4

Amint az alábbi,7.táblázatban látható, a CRESEMBA egyszeri, szájon át történő alkalmazását követően az izavukonazol abszolút biohasznosulása 98%. Ezen eredmények alapján az intravénás és orális adagolás felcserélhető módon alkalmazható.

7.táblázat A szájon át és intravénásanalkalmazott adag farmakokinetikai összehasonlítása

(Átlag)felnőtteknél

Izavukonazol 400mg szájon Izavukonazol400mg iv.

át

AUC (h×mg/l) 189,5 194,0 CV% 36,5 37,2 Felezési idő (h) 110 115

A tápláléknak a felszívódásra kifejtett hatása A 400mgizavukonazollal egyenértékű CRESEMBA szájon át történő alkalmazása, magas zsírtartalmú étkezésfogyasztásával egyidőben 9%-kal csökkentette az izavukonazol Cmax-értékét, az AUC pedig 9%-kal nőtt. A CRESEMBA étkezéssel vagy attól függetlenül egyaránt bevehető.

Eloszlás

Az izavukonazol nagymértékű eloszlást mutat, az átlagos eloszlási térfogata (Vss) körülbelül 450l. Az izavukonazol nagymértékben (> 99%) kötődik a humán plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz.

Biotranszformáció

Invitro ésinvivovizsgálatok azt mutatják, hogy az izavukonazol metabolizmusában a CYP3A4 és a CYP3A5 enzimek, majd ezt követően az uridin-difoszfát-glükuronil-transzferáz (UGT) vesz részt.

14 14 Egyszeri dózisú, embereknél történő [ciano- C]-izavukonazónium és [piridinil-metil- C]izavukonazónium-szulfát-alkalmazást követően az aktív metabolit (izavukonazol) és az inaktív hasítási termékek mellett számos kisebb jelentőségű metabolitot azonosítottak. Az aktív metabolit izavukonazolon kívül, egyetlen egyedi metabolit sem volt megfigyelhető 10%-nál magasabb AUCértékkel az összes radioaktívan jelzett anyag között.

Elimináció

Egészséges alanyok esetében a radioaktív izotóppal jelzett izavukonazónium-szulfát szájon át történő alkalmazását követően a radioaktív dózis átlagosan 46,1%-a volt visszanyerhető a székletből, és 45,5%-a a vizeletből.

Az intakt izavukonazol renális kiválasztódása kevesebb volt mint az alkalmazott adag 1%-a.

Az inaktív hasított termék elsősorban metabolizmus révén eliminálódott, azt követően pedig a metabolitokat a vese kiválasztotta.

Linearitás/nonlinearitás

Egészséges alanyokkal végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az izavukonazol farmakokinetikája napi 600mg-ig dózisarányos.

Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál

Gyermekek és serdülők A gyermekekre és serdülőkre vonatkozóadagolási rendeket három klinikai vizsgálat (n=97) adatainak felhasználásával kidolgozott populációs farmakokinetikai (popPK) modell alkalmazásával támasztották alá; ez magában foglalt 1évésbetöltött18.életév közötti korúgyermekek és serdülők körében lefolytatott két klinikai vizsgálatot (n=73), akik közül 31-en kaptak izavukonazolt az invazív aspergillosis, illetve mucormycosis kezelésére.

Az izavukonazol dinamikus egyensúlyi állapotban kialakuló, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó várható expozíciói a különböző korcsoportok, testtömeg, alkalmazás módja és dózisalapján a 8.táblázatban kerülnek bemutatásra.

8.táblázat Az izavukonazol korcsoport, testtömeg, alkalmazás módja és dózisszerinti AUC-

értékei (h×mg/l)dinamikusegyensúlyi állapotban

Korcsoport (évek) Alkalmazás módja Testtömeg (kg) Dózis AUCss (h×mg/l)

1 –< 3	intravénás	< 37	5,4mg/ttkg	108 (29 –469)
3 –< 6	intravénás	< 37	5,4mg/ttkg	123 (27 –513)
6 –< 18	intravénás	< 37	5,4mg/ttkg	138 (31 –602)

6 –< 18	szájon át	16 –17	80mg	116 (31 –539)
6 –< 18	szájon át	18 –24	120mg	129 (33 –474)
6 –< 18	szájon át	25 –31	160mg	140 (36 –442)
6 –< 18	szájon át	32 –36	200mg	153 (30 –753)

6 –< 18 intravénás vagy ≥ 37 200mg 113 (27 –488) szájon át intravénás vagy ≥ 37 200mg 101 (10 –343) ≥ 18 szájon át

A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó várható expozíciók, az alkalmazás módjátólés a korcsoporttól függetlenül, összevethetőekvoltak az Aspergillus-fajok és más fonalas gombák okozta fertőzésben szenvedő felnőttek körében végzett klinikai vizsgálatokból származó,dinamikus egyensúlyi állapotban kialakult expozíciókkal (AUCss)(átlag AUCss=101,2h×mg/l; szórás [SD]=55,9, lásd 8.táblázat)

Agyermekekre és serdülőkre vonatkozóadagolási rend mellett várható expozíciók alacsonyabbak voltak, mint a többszörös napi, terápiás dózist meghaladó 600mg-os izavukonazol-dózistkapó felnőtteknél mért expozíciók (6.táblázat), ahol a mellékhatások előfordulása gyakoribb volt (lásd 4.9pont).

Vesekárosodás Normális veseműködéssel rendelkező alanyokhoz képestsemaz enyhe, sem a közepesen súlyos, sem a súlyos vesekárosodásbanszenvedőfelnőttbetegek esetében nem figyeltek meg klinikailag releváns változást az izavukonazol teljes Cmax-vagy AUC-értékében. A 403 beteg közül, akik III. fázisú klinikai vizsgálat során izavukonazol-kezelésben részesültek, 79 (20%) betegnek volt a

2 glomerulusfiltrációsrátája (GFR) kevesebb mint 60 ml/perc/1,73 m . Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében, beleértve a végstádiumú vesebetegségben szenvedőket is, nincs szükség az adagolás módosítására. Az izavukonazol nem könnyen dializálható (lásd 4.2pont).

Vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülőkvonatkozásában nincs rendelkezésre álló adat (lásd 4.2pont).

Májkárosodás 32 enyhe (Child–Pugh A) és 32 közepesen súlyos(Child–Pugh B) májkárosodásban szenvedő felnőtt beteg kapott egyszeri 100mg-os izavukonazol-adagot (Child–Pugh osztályonként 16 beteg szájon át, 16 pedig intravénásan). A legkisebb négyzetek módszerével számolt szisztémás expozíció (AUC), 32 azonos korú és testtömegű, normális májműködésű egészséges alanyhoz képest, a Child–Pugh A csoportban 64%-kal, a Child–Pugh B csoportban pedig 84%-kal emelkedett. Az átlagos plazmakoncentrációk (Cmax) a Child–Pugh A csoportban 2%-kal, a Child–Pugh B csoportban 30%-kal voltak alacsonyabbak. Az izavukonazol populációs farmakokinetikai értékelése egészséges alanyok és enyhe, valamint közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek között bebizonyította, hogy az enyhe és mérsékelten súlyos májkárosodásban szenvedő populáció esetén 40%-kalés48%-kal volt alacsonyabb az izavukonazol clearance-(CL) értéke, az egészséges populációhoz viszonyítva.

Enyhe és közepesen súlyosmájkárosodásban szenvedőfelnőttbetegek esetében nincs szükség az adagolás módosítására.

Azizavukonazol alkalmazását súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C) szenvedő felnőtt betegeknél nem vizsgálták. Alkalmazása ezen betegeknél kizárólag akkor javasolt, ha a lehetséges előny meghaladja a kockázatokat (lásd 4.2 és 4.4pont).

Májkárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők vonatkozásában nincs rendelkezésre álló adat (lásd 4.2pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokon és nyulakon végzett kísérletek alapján az izavukonazol terápiás szint alatti szisztémás expozíciója összefüggésben lehet azutódokban jelentkező csontrendszeri rendellenességek (kezdetleges, számfeletti bordák) incidenciájának dózisfüggő növekedésével. Patkányokon végzett kísérletekben az utódoknál a járomív fúziójának incidenciájában is dózisfüggő emelkedést mutattak ki (lásd4.6pont).

Az izavukonazónium-szulfát alkalmazása patkányokon 90mg/ttkg/nap dózisban (a 200mg-os humán klinikai fenntartó izavukonazol-adag mellett a szisztémás expozíció körülbelül 1,0-szerese) a vemhesség és a leválasztási időszak alatt az utódok megnövekedett perinatális elhalálozását okozta. Az aktív metabolitnak, az izavukonazolnak az inuteroexpozíció során nem volt hatása a túlélő kölykök termékenységérevagy normális fejlődésére.

14 C izotóppal jelölt izavukonazónium-szulfát szoptató patkányoknál történő intravénás alkalmazása után a radioaktív jelölés kimutatható volt az állatok tejében.

Az izavukonazol szájon át, 90mg/ttkg/nap dózisig történő alkalmazása nem befolyásolta a hím és nőstény patkányok termékenységét (a 200mg-os humán klinikai fenntartó izavukonazol-adag mellett a szisztémás expozíció körülbelül 1,0-szerese).

Az izavukonazol nem rendelkezik megfigyelhető mutagén vagy genotoxikus potenciállal. Az izavukonazol negatív eredményt adott a bakteriális reverz mutációs tesztben, enyhe klasztogén hatást mutatott citotoxikus koncentrációban az L5178Y TK +/-egér lymphoma kromoszóma-rendellenesség vizsgálat során, és nem mutatott biológiailag releváns vagy statisztikailag szignifikáns növekedést a mikronukleuszok előfordulási gyakoriságában egy invivopatkány mikronukleusz-teszt során.

Az izavukonazol 2éves, rágcsálókkal végzett karcinogenitási vizsgálatokban karcinogén hatást mutatott. A máj-és pajzsmirigydaganatokat valószínűleg egy rágcsálóspecifikus mechanizmus okozza, amely az emberek esetében nem releváns. Hím patkányoknál bőrfibromákat és fibrosarcomákat figyeltek meg. Az ezen hatás hátterében álló mechanizmus nem ismert. Nőstény patkányoknál endometrialis adenomákat és méhcarcinómákat figyeltek meg, amelyek valószínűleg hormonális zavar miatt alakultak ki. Ezen hatások esetén nincsbiztonságossági határérték. A bőrt és a méhet érintő tumorok jelentősége az emberek esetében nem zárható ki.

Az izavukonazol gátolta a hERG káliumcsatornát és az Ltípusú kalciumcsatornát az alábbi IC50-értékkel: 5,82µM és 6,57µM (34-szerese és 38-szorosa az embereknél mért szabad gyógyszer Cmax-értékének a maximálisan javasolt humán dózis esetében). Az 39 hétig tartó, ismételt adagolású invivotoxikológiai vizsgálatok majmoknál nem mutattak QTcF-megnyúlást 40mg/ttkg/nap dózisig (a 200mg-os humán klinikai fenntartó izavukonazol-adag melletta szisztémás expozíció körülbelül 1,0-szerese).

Fiatal állatokkal végzett vizsgálatok

Az izavukonazónium-szulfát fiatal patkányoknak történő adagolása hasonló toxikológiai profilt mutatott, mint amit a felnőtt állatoknál megfigyeltek. A fiatal patkányoknál rágcsálóspecifikusnak vélt, kezeléssel összefüggő toxicitást figyeltek meg a májban és a pajzsmirigyben.Ezek az elváltozások nem tekinthetők klinikailag relevánsnak. Fiatal patkányoknála megfigyelhető káros hatást nem okozó szint alapján, az izavukonazónium-szulfátra vonatkozó biztonságossági határ a szisztémás expozíció körülbelül 0,2–0,5-szeresevolt a gyermekeknél és serdülőknél alkalmazott klinikai fenntartó dózis mellett, a felnőtt patkányoknál megfigyeltekhez hasonlóan.

Becsült környezeti kockázat

A környezeti kockázatértékelés kimutatta, hogyazizavukonazol kockázatot jelenthet a vízi környezetre.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

CRESEMBA 40mg kemény kapszula:

A kapszula tartalma magnézium-citrát (vízmentes) mikrokristályos cellulóz (E460) talkum (E553b) vízmentes kolloid szilícium-dioxid sztearinsav

Kapszulahéj hipromellóz vörös vas-oxid (E172) titán-dioxid (E171)

Jelölőfesték sellak(E904) propilénglikol(E1520) kálium-hidroxid fekete vas-oxid (E172)

CRESEMBA 100mg kemény kapszula:

A kapszula tartalma magnézium-citrát (vízmentes) mikrokristályos cellulóz(E460) talkum(E553b) vízmentes kolloid szilícium-dioxid sztearinsav

Kapszulahéj hipromellóz vörös vas-oxid (E172) (csak a kapszulaalsó részében) titán-dioxid (E171) gellángumi kálium-acetát nátrium-edetát nátrium-lauril-szulfát

Jelölőfesték sellak(E904) propilénglikol(E1520) kálium-hidroxid fekete vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 ºC-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

CRESEMBA 40mg kemény kapszula:

35kemény kapszula (hétalumínium buborékcsomagolásban), minden egyes kapszulabuborék kapcsolódik egy nedvességmegkötőt tartalmazó buborékhoz.

CRESEMBA 100mg kemény kapszula:

14 kemény kapszula (két alumínium buborékcsomagolásban), minden egyes kapszulabuborék kapcsolódik egynedvességmegkötőt tartalmazó buborékhoz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a környezetre (lásd 5.3 pont).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH Marie-Curie-Strasse 8 79539 Lörrach Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

CRESEMBA 40mg kemény kapszula: EU/1/15/1036/003 CRESEMBA 100mg kemény kapszula: EU/1/15/1036/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

CRESEMBA 40mg kemény kapszula:

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2024. augusztus 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

CRESEMBA 100mg kemény kapszula:

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. október 15. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2020. augusztus 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.