1. A GYÓGYSZER NEVE

CRIXIVAN 200mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2 t

00 mgindinavirnak megfelelő indinavir-szulfát kemény kapszulánként. n

I ű

smert hatású segédanyag z 74,8mg laktóz200mg-os kapszulánként. s

A g

segédanyagok teljes listájátlásd a 6.1pontban. e

m

3. GYÓGYSZERFORMA e

K ly

emény kapszula. é

kapszulák opálos fehérek, „CRIXIVAN™ 200mg” kék színű kódjelzéssel eellátva.

g

4. KLINIKAI JELLEMZŐK n

e

.1 Terápiás javallatok l

CRIXIVAN retrovírusellenes nukleozid-analógokkal kaombinálva a HIV-1 vírussal fertőzött felnőtt betegek kezelésére javallott. z

4 o

.2 Adagolás és alkalmazás h

A

CRIXIVAN-t a HIV-fertőzés kezelésébena megfelelő tapasztalatokkal bíró orvosnak kell rendelnie. A jelenlegi farmakodinámiás adatok alapbján az indinavirt egyéb retrovírusellenes szerekkel kombinációban kell alkalmazni. Az imndinavir monoterápiában való alkalmazása esetén hamarosan rezisztens vírusok jelennek meg (olásd5.1pont).

A l

dagolás a Az indinavir javasoltadargja 8óránként 800mg, szájon át.

A közzétett vizsgálaftio eredmények azt mutatják, hogy a 400mg CRIXIVAN és 100mg ritonavir kombinációja –mri ndkét gyógyszert naponta kétszer, szájon át szedve –megfelelő adagolási alternatívánake minősülhet. Ezen ajánlást korlátozott számú közzétett adat támasztja alá (lásd 5.2pont). z

I s

trakoynazollal vagy ketokonazollal való együttes adáskor meg kell fontolni az indinavir adagjának 8ógránkénti 600mg-os dózisra való csökkentését (lásd4.5pont).

óK

y ülönleges betegcsoportok g Májkárosodás A A cirrhosis következtében enyhe-közepesen súlyos májelégtelenségben szenvedő betegek esetében az indinavir adagját 8óránkénti 600mg-os dózisra kell csökkenteni. Ez az ajánlás a korlátozott mennyiségben rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok alapján készült (lásd5.2pont). Súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeket nem vizsgáltak, ezért számukra nem adható adagolási javaslat (lásd4.4pont).

Vesekárosodás A gy ógyszer biztonságosságát károsodott veseműködésű betegeknél nem vizsgálták. Az indinavirnak azonban kevesebb mint 20%-a ürül ki a vizelettel változatlan gyógyszer vagy metabolitok formájában (lásd4.4pont).

Gyermekekés serdülők A CRIXIVAN biztonságosságát és hatásosságát 4évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem t igazolták (lásd5.1 és 5.2pont). A 4évesnél idősebb gyermekek esetében jelenleg rendelkezésre álló n adatokleírásaa 4.8,5.1és 5.2pontban található. ű

A z

z alkalmazás módja s A kemény kapszulákat egészben kell lenyelni. g

M e

ivel a CRIXIVAN-t nyolcórás időközönként kell szedni, a beteg számára kényelmes gyógyszerszedési menetrendet kell kialakítani. Az optimális felszívódás érdekében a CRIXIV AmN-t táplálék nélkül, de vízzel kell bevenni étkezés előtt 1órával vagy étkezés után 2órával. Egeyébként zsírszegény, könnyű táplálékkal szintén bevehető. ly

R é

itonavirrelegyütt alkalmazva a CRIXIVAN étellel vagy anélkül is bevehető. d

A megfelelő folyadékbevitel érdekében ajánlatos, hogy a beteg 24óra alatgt legalább 1,5liter folyadékot igyon. n

4.3 Ellenjavallatok e

li

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bátrmaely segédanyagával szembeni túlérzékenység. a

A z

ritonavirrel vagy anélkül alkalmazott indinavir neom adható együtt szűk terápiás indexszel rendelkező készítményekkel, ill. CYP3A4 szubshztrátumokkal. A CYP3A4 CRIXIVAN és ritonavir általi gátlása a felsoroltgyógyszerek plazmako ncentrációinak emelkedéséhez vezethet, ami súlyos vagy életveszélyes reakciókat okozhat (lásda 4.5pont).

A b

ritonavirrel vagy anélkül alkalmazmott CRIXIVAN-t nem szabad együtt adni amiodaronnal, terfenadinnal, ciszapriddal, asztemoizollal, kvetiapinnel, alprazolámmal, triazolámmal, orálisan adott midazolámmal (a parenterálisanl adott midazolámmal kapcsolatos óvintézkedésekről lásd 4.5pont), pimoziddal, anyarozs-származékokkal, szimvasztatinnal vagy lovasztatinnal (lásd 4.4pont)

A rg

lacsony dózisú ritonoavirrel vagy anélkül adott CRIXIVAN rifampicinnel történő kombinációja ellenjavallt (lásd4 .5fpont). Az indinavir együttadása orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövény-kérszítményekkel ellenjavallt (lásd 4.5pont).

A e

ritonavirzrel együttesen alkalmazott indinavir továbbá nem adható együtt alfuzozinnal, meperidinnel, piroxikásmmal, propoxifennel, bepridillel, enkainiddel, flekaniddel, propafenonnal, kinidinnel, fuzidsyavval, klozapinnel, klorazepáttal, diazepámmal, esztazolámmal és flurazepámmal.

Mg

óivel a ritonavir főként a máj útján metabolizálódik és választódik ki, az indinavir ritonavirrel együtt yalkalmazva nem adható dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknek (lásd 4.4pont).

A CRIXIVAN ritonavirrel történő együttes alkalmazásával kapcsolatban lásd a ritonavir alkalmazási előírásának ellenjavallatokra vonatkozó részét.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nephrolithiasis és tubulointerstitialis nephritis Nephrolithiasis összesített gyakoriságafelnőttek esetében az indinavir terápia mellett12,4%; (a különálló vizsgálatokban 4,7%–34,4% közötti szélsőértékekkel). A nephrolithiasis esetek összesített gyakorisága emelkedik a CRIXIVAN-expozíció növelése mellett, azonban a kockázat idővel viszonylag állandó marad.. Egyes esetekben a nephrolithiasis veseműködési zavarral vagy akut t veseelégtelenséggel együtt jelentkezett; az ilyen esetek többségében a veseműködési zavar és az akut n veseelégtelenség visszafordítható volt. Ha nephrolithiasis jelei és tünetei —pl.hematuria (többek ű között mikroszkópos hematuria) kíséretében vagy anélkül jelentkező deréktáji fájdalom —lépnek fel, z fontolóra lehet venni a kezelésnek a nephrolithiasis akut epizódja idején történő ideiglenes s (pl.1-3napig tartó) felfüggesztését vagy elhagyását. A vizsgálat részét képezheti a vizeletvizsgálat, ag szérum karbamidnitrogén-és kreatininszintjének mérése, valamint a húgyhólyag és a vesék e ultrahangvizsgálata. Minden indinavirral kezelt beteg esetén megfelelő folyadékbevitel javasolt (lásd4.2 és 4.8pont). m

A e

zoknál a betegeknél, akiknél egy vagy több alkalommal nephrolithiasis jelentkezett, lay kezelés során megfelelő vízbevitelt kell biztosítani, és akut veseköves epizódok jelentkezésekor aé kezelést átmenetileg (pl.1-3napra) fel kell függeszteni vagy abba kell hagyni. d

Medullaris calcificatióval és corticalis atrophiával járó interstitialis nephrigtis eseteit jelentették aszimptómás súlyos leukocyturiában (100-nál több sejt, nagy nagyításnnál) szenvedő betegeknél. Fokozott kockázatúbetegek esetében a rendszeres vizeletvizsgálat veégzése megfontolandó. Tartósan fennálló súlyos leukocyturia esetén további vizsgálatok is indokolit ak lehetnek.

G l

yógyszerkölcsönhatások ta Az indinavir óvatosan adandó együtt olyan gyógyszerekkael, melyek a CYP3A4 erős induktorai. Ilyen gyógyszerekkel történő együttes adása során az indinazvir plazmakoncentrációi csökkenhetnek, ennek következtében pedig fokozott a szuboptimális kezeloés, valamint a rezisztencia-kialakulás elősegítésének veszélye (lásd4.5pont). h

I

ndinavir és ritonavir együttadásakor a kölcsaönhatás lehetősége fokozódhat. A lehetséges kölcsönhatásokkal kapcsolatos további tubdnivalókért a ritonavir alkalmazási előírásának gyógyszerkölcsönhatásokkal foglalkmozó részét is át kell tanulmányozni.

A o

z atazanavir és az indinavir az lUDP-glukuronoziltranszferáz (UGT) gátlása következtében összefüggésbe hozható az indairekt (nem konjugált) hyperbilirubinaemiával. Az atazanavir Crixivan-nal történő komrbginációját ritonavirrel vagy anélkül még nem vizsgálták, és azemlített mellékhatások rosszabobodásának kockázata miatt ezen gyógyszerek együttes alkalmazása nem ajánlott. f

z indinavir eegyüttadása lovasztatinnal vagy szimvasztatinnal a myopathia (beleértve a rhabdomyozlysist is) fokozott kockázata miatt nem javasolt. Egy lopinavirrel/ritonavirrel végzett interakcisós vizsgálat alapján a rozuvasztatinnal és proteázgátlókkal történő kombináció nem javasolt. Az inydinavir ezenkívül óvatosan adandó együtt atorvasztatinnal. Az indinavir vagy indinavir/ritonavir és ga pravasztatin vagy fluvasztatin közötti interakció nem ismeretes (lásd4.5pont).

y CRIXIVAN és a szildenafil, tadalafil és vardenafil (PDE5-gátlók) együttes adása esetén ezen g hatóanyagok plazmakoncentrációjának jelentős emelkedése várható, ami a PDE5-gátló által kiváltott A mellékhatások (köztük a hypotonia, látási zavarok és priapismus) megszaporodását okozhatják. (lásd4.5pont.)

HIV átvitel Mikö zben az antiretrovirális kezeléssel biztosított hatásos vírus-szuppresszió bizonyítottan jelentősen csökkenti a szexuális úton történő vírusátvitelt, a vírus átadásának kockázata így sem zárható ki. Az átvitel megelőzésére óvintézkedéseket kell tenni a nemzeti irányelvekkel összhangban.

Akut hemolitikus anémia Akut hemolitikus anémiáról beszámoltak; ez egyes esetekben súlyos volt és rapidan progrediált. A t diagnózis egyértelmű felállítását követően megfelelő intézkedéseket kell tenni a hemolitikus anémia n kezelésére. Ezek közé tartozhat az indinavir elhagyása is. ű

T z

esttömeg és anyagcsere-paraméterek s Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid-és vércukorszint-emelkedés fordulhat g elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A e lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- éms a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési iráenyelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. ly

M é

ájbetegség d Az indinavir biztonságosságát és hatásosságát jelentős mértékű, fennálló májeműködési rendellenesség esetében nem vizsgálták. Krónikus hepatitisB vagy C fertőzésben szenvedgő és kombinált retrovírusellenes kezelésben részesülő betegeknél fokozottan fennáll a snúlyos és esetlegesen halálos kimenetelű, hepatikus mellékhatások kialakulásának a kockázata. HepatitisB vagy C fertőzésben egyidejűleg szedett retrovírusellenes kezelés alkalmazása esetén fiig yelembe kell venni a megfelelő gyógyszeralkalmazási előírásában foglaltakat. l

M ta

ár fennálló májműködési rendellenesség (beleértve a kraónikus aktív hepatitist is) esetén a kombinált retrovírusellenes kezelés folyamán fokozódik a májfunzkciós eltérések előfordulási gyakorisága. A májfunkciós értékeket a bevett gyakorlatnak megfeolelően monitorozni kell. Amennyiben az ilyen betegekben a májbetegség rosszabbodására utalóh jeleket észlelnek, meg kell fontolni a kezelés abbahagyását vagy felfüggesztését.

M a

ájbetegségben szenvedők indinavir-kezbelése során fokozott gyakorisággal figyeltek meg nephrolithiasist. m

I o

mmunreaktivációs szindróma l Súlyos immunhiányban szenvaedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretrovirragl therapy, CART)megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogéneokkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, va gyf a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekbren vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált ése/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis cariniiokozta pneumoniaz. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.

A s

utoiymmun betegségek (pl.Basedow-kórés autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az imgmunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és óezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.

yE

g gyidejűleg fennálló más betegségek A A proteázgátlókkal kezelt, A és Btípusú haemophiliában szenvedő betegek esetében a vérzés fokozódásáról, többek között suffusiók és haemarthrosisok spontán kialakulásáról számoltak be. Egyes betegeknek több VIII-as faktort kellett adni. A jelentett esetek több mint felében a proteázgátlókkal történő kezelést folytatták, illetve újrakezdték, ha azt meg kellett szakítani. A proteázgátló-kezelés és a fenti jelenségek között ok-okozati összefüggést állapítottak meg, noha a hatásmechanizmust nem sikerült tisztázni. A haemophiliás betegek figyelmét ezért fel kell hívni a fokozott vérzés lehetőségére.

A cir rhosis következtében enyhe-közepesen súlyosmájelégtelenségben szenvedő betegek esetében az indinavir dózisát a szer csökkent metabolizmusa miatt csökkenteni kell (lásd4.2pont). A gyógyszer alkalmazását súlyos májműködési zavarban szenvedő betegek esetében nem tanulmányozták. Ilyen vizsgálatok hiányában óvatosan kell eljárni, mivel előfordulhat az indinavirszintek emelkedése.

A gyógyszer biztonságosságát károsodott veseműködésű betegekben nem vizsgálták; az indinavirnak t azonban kevesebb mint 20%-a ürül ki a vizelettel változatlan gyógyszer vagy metabolitok formájában n (lásd4.2pont). ű

O z

steonecrosis s Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok g használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), e osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült be temgek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyibeen ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. ly

L é

aktóz d A gyógyszer minden 800mg-os adagja (legnagyobb egyszeri adag) 299,2mge laktózt tartalmaz.

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiánybagn vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. n

e

.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók l

z indinavir metabolizmusában mediátorként a CYP3A4aP450 citokróm enzim játszik szerepet. Ezért az indinavir farmakokinetikáját befolyásolhatják azok za gyógyszerek, amelyek e reakcióúton keresztül metabolizálódnak, vagy módosítják a CYP3A4 aktiovitását. Hasonlóan, az indinavir szintén módosíthatja más olyan gyógyszerek farmakokinhetikáját, melyek e reakcióúton keresztül metabolizálódnak. A (ritonavirrel megerősített) indinavir a CYP3A4 útvonalon osztozó hatóanyagok farmakokinetikájára további hatással bírhat,a mivel mind a ritonavir, mind az indinavir gátolja a citokróm P450 enzim CYP3A4-et. b

A m

ritonavirrel vagy anélkül alkalmoazott indinavir nem adható együtt szűk terápiás indexszel rendelkező készítményekkel, ill.l CYP3A4 szubsztrátumokkal. A CYP3A4 CRIXIVAN és ritonavir általi gátlása a felsorolt gyógyaszerek plazmakoncentrációinak emelkedéséhez vezethet, ami súlyos vagy életveszélyes reakcriógkat okozhat. A ritonavirrel vagy anélkül alkalmazott CRIXIVAN-t nem szabad együtt adni amiodaronnal, terfenadinnal, ciszapriddal, asztemizollal, kvetiapinnel, alprazolámmal, tri azfolámmal, orálisan adott midazolámmal (a parenterálisan adott midazolámmal kapcsolatos óvinrtézkedésekről lásd a lenti 1.és 2.táblázatot), pimoziddal, anyarozs-származékokkal, szimvasztatinenal vagy lovasztatinnal. A ritonavirrel együttesen alkalmazott indinavir továbbá nem adható egyzütt alfuzozinnal, meperidinnel, piroxikámmal, propoxifennel, bepridillel, enkainiddel, flekanidsdel, propafenonnal, kinidinnel, fuzidsavval, klozapinnel, klorazepáttal, diazepámmal, esztazyolámmal és flurazepámmal.

óz indinavir együttadása rifampicinnel vagy orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó ygyógynövény-készítményekkel ellenjavallt (lásd 4.5pont).

A fent felsorolt gyógyszerekről az 1.és 2.táblázat csak specifikus interakciós adatok rendelkezésre állása esetén tesz említést.

Lásd még 4.2, valamint 4.3pont.

1.táblázat: Interakciók és adagolási javaslatok más gyógyszerek és az önmagában alkalmazott

indin avir között

Az indinavir és más gyógyszerek közötti interakciókat a lenti táblázat sorolja fel (az emelkedést “↑”, a csökkenést “↓”, a változatlan állapotot (≤ +/-20%) “↔” jelzi, az egyszeri adagot “EA”, a napi egyszeri adagot “QD”, a napi kétszeri adagot “BID”, a napi háromszori adagot “TID” és a napi négyszeri adagot “QID” jelzi). t

G n

yógyszerek kezelési terület szerinti Interakció Az együttes alkalmazásra ű

felsorolása vonatkozó ajánlások z

FERTŐZÉS-ELLENES KÉSZÍTMÉNYEK s

Antiretrovirális készítmények g

NRTI-k e

Didanozin Nem végeztek szabályos A puffert tartalmazó indinavir Pufferrel történő formulálás gyógyszerkölcsönhatás- és didanozin készítmémnyek vizsgálatot. Az indinavir bevétele üres gyomo rra és optimális felszívódásához legalább egyóra eidőeltéréssel normális (savas) gyomor-pH történjen. ly szükséges, a savak ugyanakkor é gyorsan lebontják a didanozint, d melyhez a formulálás során e puffereket adnak a pH növelése érdekében. g Az antiretrovirális aktivitás a n didanozin 3órával az indina vier bevételét követő alkalmazláisakor változatlan maradt. a

4 t

00mg EA bélben oldódódidanozin Indinavir:  a A szedés idejére vagy étellel (Indinavir 800mg EA) (Önmagában azdott, 800mg EA történő együttes alkalmazásra indinavirheoz képest) vonatkozó bármely megkötés Didanozhin:  nélkül adható. Sztavudin 40mg BID Indina vir AUC:  Az indinavir és az NRTI-k (Indinavir 800mg TID) Indainavir Cmin:↔ dózismódosítás nélkül együtt b(Önmagában adott, 800mg TID adhatók. indinavirhez képest)

mS

lo ztavudin AUC: ↑ 21% a Sztavudin Cmin: nem értékelték Zidovudin 200mg TID g Indinavir AUC:  (Indinavir 1000mg TID) r Indinavir Cmin:  o (Önmagában adott, 1000mg TID f indinavirhez képest)

r Z

e idovudin AUC:  z Zidovudin Cmin: ↑ 51%

Z s

idovuydin/Lamivudin 200/150mg TID Indinavir AUC:  (Ingdinavir 800mg TID) Indinavir Cmin:  ó (Önmagában adott, 800mg TID y indinavirhez képest)

g Zidovudin AUC: ↑ 39% A Zidovudin Cmin: 

Lamivudin AUC:  Lamivudin Cmin: 

NNRTI-k

Delavirdin 400mg TID Indinavir AUC: ↑ 53% Fontolóra kell venni a (Indinavir 600mg TID) Indinavir Cmin↑ 298% CRIXIVAN 8óránkénti, (Önmagában adott, 800mg TID 400-600mg-ra történő indinavirhez képest) dózismódosítását.

t

D n

elavirdin 400mg TID Indinavir AUC: ↔ ű Indinavir 400mg TID Indinavir Cmin: ↑ 118% z (Önmagában adott, 800mg TID s indinavirhez képest) g

D e

elavirdin: 

E m

favirenz 600mg QD Indinavir AUC: 46% Specifikus adagoelási ajánlást (Indinavir 1000mg TID) Indinavir Cmin: 57% nem lehet megyállapítani. (Önmagában adott, 800mgTID l indinavirhez képest) é Az indinavir megemelt adagja d (1000mg TID) nem kompenzálja e az efavirenz indukációs hatását. g

Efavirenz 200mg QD Indinavir AUC: 31% n (Indinavir 800mg TID) Indinavir Cmin: 40% e

E li

favirenz AUC:  a

N t

evirapin 200mg BID Indinavir AUC: a28% Nevirapinnal történő együttes (Indinavir 800mg TID) Nevirapin:  z(CYP3A-indukció) alkalmazáskor fontolóra kell o venni az indinavir adagjának h 8óránkénti, 1000mg-ra történő emelését.

Proteáz-inhibitorok a

Amprenavir 1200mg BID bAmprenavir AUC: ↑ 90% Hatásosság és biztonságosság (Indinavir 1200mg BID) Indinavir: ↔ vonatkozásában e m kombinációval kapcsolatban a lo megfelelő adagolást nem a állapították meg. Atazanavir g A kölcsönhatást nem vizsgálták. A hyperbilirubinaemia r megnövekedett kockázata o miatt az atazanavir f Crixivan-nal történő r kombinációja ritonavirrel vagy e anélkülnem ajánlott (lásd 4.4 z pont).

y

g

y

g

A

Ritonavir 100mg BID Indinavir AUC24hr:178% Hatásosság és biztonságosság (Indinavir 800mg BID) Indinavir Cmin:11-szeres; vonatkozásában e

(Önmagában adott, 800mg TID	kombinációval kapcsolatban a
indinavirhez képest*)	megfelelő adagolást nem
Ritonavir AUC: 72%	állapították meg. Az előzetes

Ritonavir Cmin: 62% klinikai adatok alapján a napi t kétszer, szájon át alkalmazott n 100mg ritonavirrel ű Ritonavir 200mg BID Indinavir AUC24hr:266% kombinációban adott 400mg z (Indinavir 800mg BID) Indinavir Cmin:24-szeres; CRIXIVAN alternatív s

(Önmagában adott, 800mg TID	adagolási tervnek minősülhet g
indinavirhez képest*)	(lásd 5.2pont).Napi kétszeer
Ritonavir AUC: 96%	800mg indinavir 100mg
Ritonavir Cmin: 371%	ritonavirrel megerős ítemtt

adagja a mellékhatások Ritonavir 400mg BID Indinavir AUC24hr:220% megnövekedett keockázatával (Indinavir 800mg BID) Indinavir Cmin:↑ 24-szeres jár együtt. ly (Önmagában adott, 800mg TID é indinavirhez képest*) d Ritonavir AUC24hr:  e

Ritonavir 400mg BID Indinavir AUC2 :68% g 4hr (Indinavir 400mg BID) Indinavir Cmin: ↑ 10-szeres n (Önmagában adott, 800mg TIeD indinavirhez képest*) li Ritonavir AUC24hr:  a

t

R a

itonavir 100mg BID Indinavir AUCz és Cmin: ↔ (Indinavir 400mg BID) (Önmagábaon adott, 800mg TID indinavihrhez képest*)

(

) *kaorábbi adatok

m

a

r

e

z

y

g

y

g

A

Szakvinavir 600mg EA (kemény gél	Szakvinavir AUC: 500%	Hatásosság és biztonságosság
kapszula forma)	Szakvinavir Cmin: 190%	vonatkozásában e
(Indinavir 800mg TID)	(Önmagában adott, 600mg EA	kombinációval kapcsolatban a

(kemény gél forma) megfelelő adagolást nem szakvinavirhoz képest) állapították meg.

t

S n

zakvinavir 800mg EA (lágy gél kapszula Szakvinavir AUC: 620% ű forma) Szakvinavir Cmin: 450% z (Indinavir 800mg TID) (Önmagában adott, 800mg EA s (lágy gél forma) szakvinavirhoz g képest) e

Szakvinavir 1200mg EA (lágy gél m kapszula forma) Szakvinavir AUC: 360% (Indinavir 800mg TID) Szakvinavir Cmin: 450% e (Önmagában adott, 1200mg ly (lágy gél forma) szakvinavirhoz é képest) d

A vizsgálat elrendezése nem teszi e lehetővé a szakvinavir indinavirre g gyakorolt hatásának pontos n kiértékelését, de azt sugallja , e hogy szakvinavirrel történlői együttes alkalmazás esaetén az indinavir AUC8hértékte kevesebb, mint kétszeresérea nő.

A z

ntibiotikumok o

Szulfametoxazol/ Trimetoprim	Indinavhir AUC és Cmin: 	Az indinavir és a
800mg/160mg BID	(Önma gában adott, 400mg QID	szulfametoxazol/trimetoprim
(Indinavir 400mg QID)	indainavirhez képest)	dózismódosítás nélkül együtt

bSzulfametoxazol AUC ésCmin:  adható.

Gombaellenes készítmények

Flukonazol 400mg QD m Indinavir AUC: ↓ 24% Az indinavir és a flukonazol (Indinavir 1000mg TID) lo Indinavir Cmin:  dózismódosítás nélkül együtt a (Önmagában adott, 1000mg TID adható. g indinavirhez képest)

I r

trakonazol 200mg BIDo Indinavir AUC:  Itrakonazollal történő együttes (Indinavir 600mg T IDf) Indinavir Cmin: ↑ 49% alkalmazáskor a CRIXIVAN r (Önmagábanadott, 800mg TID adagjának 8óránkénti, e indinavirhez képest) 600mg-ra történő csökkentése z javasolt. Ketokonaszol 400mg QD Indinavir AUC: ↓ 20% A CRIXIVAN adagjának (Indinyavir 600mg TID) Indinavir Cmin: ↑ 29% 8óránkénti, 600mg-ra történő g (Önmagában adott 800mg TID csökkentése javasolt. óKetokonazol 400mg QD indinavirhez képest) y(Indinavir 400mg TID) g Indinavir AUC ↓ 56% Indinavir Cmin↓ 27% A (Önmagában adott 800mg TID indinavirhez képest)

Izoniazid 300mg QD Indinavir AUC és Cmin: ↔ Az indinavir és az izoniazid (Indinavir 800mg TID) (Önmagában adott, 800mg TID dózismódosítás nélkül együtt indinavirhez képest) adható. Izoniazid AUC ésCmin:  Rifabutin 300mg QD Indinavir AUC ↓ 34% A rifabutin dóziscsökkentését t (Indinavir 800mg TID) Indinavir Cmin: ↓ 39% és a Crixivan dózisnövelését n (Önmagában adott, 800mg TID nem erősítették meg klinikai ű indinavirhez képest) vizsgálatok során, így az z együttadás nem ajánlott. Ha s

Rifabutin AUC: ↑ 173%	rifabutin-kezelés szükséges, a g
Rifabutin Cmin: ↑ 244%	HIV-fertőzés kezelésére meás
(Önmagában adott, 300mg QD	szert kell keresni.

rifabutinhoz képest) m

e

Rifabutin 150mg QD Indinavir AUC: ↓ 32% ly (Indinavir 800mg TID) Indinavir Cmin: ↓ 40% é (Önmagában adott, 800mg TID d indinavirhez képest) e

Rifabutin AUC*: ↑ 54% g Rifabutin Cmin*: ↑ 99% n (*Az önmagában adott, 300 meg QD rifabutinhoz képest. li Önmagában adott 150amg rifabutin referenciadtózist alapul véve, a 150mg QaD rifabutin 800mg TID inzdinavirrel történő kombinációojáról nem áll rendelkhezésre adat.

R

ifampicin 600mg QD Indainavir AUC: 92% A rifampicin indinavirrel (Indinavir 800mg TID) b(Önmagában adott, 800mg TID történő együttes alkalmazása indinavirhez képest) ellenjavallt. m E hatás a CYP3A4 rifampicin lo általi indukációjának a következménye.

ANALGETIKUMOK g

Metadon 20-60mg QD r Indinavir AUC: ↔ Az indinavir és a metadon (Indinavir 800mg TID)o (800mg TID indinavirhez képest, dózismódosítás nélkül együtt f a korábbi adatok alapján) adható. r Metadon AUC és Cmin: 

ANTI-ARRHYeTHMIÁS KÉSZÍTMÉNYEK

Kinidin 200zmg EA Indinavir AUC és Cmin: ↔ CRIXIVAN-nal történő (Indinavisr 400mg EA) (Önmagában adott, 400mg EA együttes alkalmazáskor óvatos y indinavirhez képest) eljárás és a kinidin terápiás g A kinidin koncentrációja koncentrációjának ó várható (a CYP3A4 indinavir monitorozása javasolt. Az y általi gátlása) indinavir/ritonavir kinidinnel g történő együttes alkalmazása ellenjavallt.

A ASZTMA-ELLENES KÉSZÍTMÉNYEK

Teofillin 250mg EA Teofillin AUC és Cmin: ↔ Az indinavir és a teofillin (Indinavir 800mg TID) dózismódosítás nélkül együtt adható.

ANTIKOAGULÁNSOK

Warfarin Nem vizsgálták, az együttes Szükségessé válhat a warfarin alkalmazás a warfarin dózismódosítása. megnövekedett szintjeivel járhat együtt.

ANTIKONVULZÍV KÉSZÍTMÉNYEK t

Karbamazepin, fenobarbitál Az indinavir gátolja a E gyógyszerek indinavirrel n fenitoin CYP3A4-et, melynek történő együttes ű eredményeképpen várhatóan alkalmazásakor a terápiás és z megnöveli ezen antikonvulzív mellékhatások gondos s szerek plazmakoncentrációit. A monitorozása javasolt. g CYP3A4-indukátornak minősülő e gyógyszerekkel (pl.:karbamazepinnel, m fenobarbitállal vagy fenitoinnal) e történő együttes alkalmazás y csökkentheti az indinavir l plazmakoncentrációit. é

ANTIDEPRESSZÁNSOK d

Venlafaxin 50mg TID Indinavir AUC: 28% E jeelenség klinikai jelentősége (Indinavir 800mg EA) (Önmagában adott, 800mg EA gnem ismert. indinavirhez képest) n Venlafaxin és az O-dezmetilvenlafaxin aktív metabolitja: e

ANTIPSZICHOTIKUMOK li

Kvetiapin Nem vizsgálták. Az itnadinavir Az indinavir és a kvetiapin

CYP3A gátló hataása miatt a	együttes alkalmazása
kvetiapin konczentrációjának	megnövelheti a kvetiapin
emelkedéseo várható.	plazmakoncentrációját, mely a

h kvetiapinnel összefüggő toxicitáshoz vezet, ide értve a a kómát is. A kvetiapin b indinavirrel történő m együttadása ellenjavallt (lásd o 4.3pont).

K l

ALCIUMCSATORNA-BLOaKKOLÓK

Dihidropiridin: pl.:felodipin,g nifedipin, dihidropiridin kalciumcsatorna- Óvatos eljárás és a beteg nikardipin r blokkoló koncentrációja klinikai monitorozása javasolt.

fo A

r kalciumcsatorna-blokkolók a CYP3A4 útján metabolizálódnak, e melyet az indinavir gátol.

z

y

g

y

g

A

GYÓGYNÖVÉNY-KÉSZÍTMÉNYEK

Orbáncfű (Hypericum perforatum) 300mg Indinavir AUC: 54% Az orbáncfüvet tartalmazó TID Indinavir Cmin: ↓ 81% gyógyszerek Crixivan-nal (Indinavir 800mg TID) (Önmagában adott, 800mg TID történő együttes adása indinavirhez képest) ellenjavallt. A gyógyszer-metabolizáció Amennyiben a beteg már szed t és/vagy a transzportfehérjék orbáncfüvet, le kell állítani az n orbáncfű általi indukciója miatt orbáncfű alkalmazását, és ű az indinavir koncentrációinak ellenőrizni kell a vírusszintet, z csökkenése. illetve amennyiben lehetséges, s az indinavir szintjét. Az g orbáncfű adásának e abbahagyásakor azindinavir szintje megemelkedhemt, és a CRIXIVAN adagját esetleg módosítani kell. Aez orbáncfű alkalmazásánlayk abbahagyása után az inédukciós hatás még 2hétigd fennállhat.

HISZTAMIN H2ANTAGONISTÁK e

Cimetidin 600mg BID Indinavir AUC és Cmin:  gAz indinavir és a cimetidin (Indinavir 400mg EA) (Önmagában adott,400mg EA ndózismódosítás nélkül együtt indinavirhez képest) adható.

H e

MG-CoA-REDUKTÁZ INHIBITOROK li

Lovasztatin, szimvasztatin Az indinavir gátolja a a A kombináció ellenjavallt a

CYP3A4-et, melynekt	myopathia (beleértve a
eredményeképp jaelentősen	rhabdomyolist) emelkedett
megemelheti az CYP3A4	kockázata miatt.

metabolizmoustól nagyban függő jelen HMhG-CoA-reduktáz inhibit orok plazmakoncentrációit. Rozuvasztatin Aza interakciót nem vizsgálták. A kombináció nem javasolt. bA lopinavir/ritonavir + m rozuvasztatinnal végzett interakciós vizsgálat: lo Rozuvasztatin AUC a 2,08-szoros g Rozuvasztatin Cmax4,66-szoros r (A mechanizmus ismeretlen) Atorvasztatin o atorvasztatin koncentráció Az atorvasztatin lehető f Az atorvasztatin metabolizmus legkisebb adagjának r szempontjából a lovasztatinnál alkalmazása javasolt, gondos e vagy a szimvasztatinnál kevésbé monitorozás mellett. z függ a CYP3A4-től. Óvatosság ajánlott. Pravasztastin, fluvasztatin Az interakciót nem vizsgálták. Az interakció ismeretlen. Ha y A pravasztatin és fluvasztatin nem áll rendelkezésre más g metabolizmusa nem függ a kezelési mód, gondos ó CYP3A4-től.Nem zárható ki a monitorozás ajánlott. y transzportfehérjék hatásán g alapuló interakció.

IMMUNSZUPRESSZÁNSOK

A CiklosporinA A ciklosporinA (CsA) szintjei A CsA szintjei progresszív

proteáz-gátlókat (beleértve az	dózismódosítást tesznek
indinavirt) szedő betegekben	szükségessé terápiás
jelentősen megemelkednek.	gyógyszer-monitorozás

mellett.

ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Noretindron/etinilösztradiol 1/35 1µgQD NoretindronAUC: ↑ 26% Az indinavir és a (Indinavir 800mg TID) Noretindron Cmin: ↑ 44% noretindron/etinilösztradiol 1/35 dózismódosítás nélkül együtt adható.

PDE5-GÁTLÓK t

Szildenafil 25mg EA Indinavir AUC: 11% Együttes indinavir terápiában n (Indinavir 800mg TID) Szildenafil AUC 340% részesülő betegekben a ű szildenafil adagja 48órán z CRIXIVAN és szildenafil belül nem haladhatja meg a s együttes alkalmazása a 25mg-ot. g metabolizmus kompetitív gátlása e miatt várhatóan a szildenafilszint emelkedéséhez vezet. m Vardenafil 10mg EA Vardenafil AUC: ↑ 16-szoros Együttes indinaveir terápiában (Indinavir 800mg TID) részesülő beteygekben a

CRIXIVAN és vardenafil	vardenafil adlagja 24órán
együttes alkalmazása a	belül nemé haladhatja meg a
metabolizmus kompetitív gátlása	2,5mgd-ot.

miatt várhatóan a vardenafilszint e emelkedéséhez vezet. g Tadalafil Az interakciót nem vizsgálták. n Együttes indinavir terápiában részesülő betegekben a

CRIXIVAN és tadalafil együ ttes	tadalafil adagja 72órán belül
alkalmazása a metabolizmluis	nem haladhatja meg a
kompetitív gátlása miaatt	10mg-ot.

várhatóan a tadalafilstzint emelkedéséhez veazet.

SZEDATÍVUMOK/HIPNOTIKUMOK z

Midazolám(parenterális) Nem vizsgáolták, az együttadás A CRIXIVAN-t nem szabad

várhatóahn nagymértékben	együtt adni orálisan
megem eli a midazolám	alkalmazott midazolámmal
konacentrációit, főként orálisan	(lásd 4.3pont). A CRIXIVAN
badott midazolámesetén.	és a parenterálisan alkalmazott

m midazolámegyüttadásánál A midazolámot elsősorban a óvatosan kell eljárni. A lo CYP3A4 metabolizálja. CRIXIVAN parenterálisan a alkalmazott midazolámmal g történő együttadását intenzív r kórházi osztályon vagy o hasonló környezetben kell f végezni, mely alapos klinikai r monitorozást és megfelelő e orvosi ellátást biztosít z légzésdepresszió és/vagy s elhúzódó szedáció esetén. y Fontolóra kell venni a g midazolámdózisának ó módosítását is főként akkor, y ha egyszeri midazolám g dózisnál több kerül alkalmazásra.

A

SZTEROIDOK

Dexametazon Az interakciót nem vizsgálták. Dexametazon indinavirrel

dexametazon-expozíció várható	történő együttes
(CYP3A-gátlás).	alkalmazásakor a terápiás és
indinavir plazmakoncentráció	mellékhatások gondos

várható (CYP3A-indukció). monitorozása javasolt. t

n

ű

2 z

.táblázat: Interakciók és adagolási javaslatok más gyógyszerek és A RITONAVIRREL s

MEGERŐSÍTETT INDINAVIRközött.A 100mg ritonavirrel megerősített 400mg indinavirrel g

specifikus interakciós vizsgálatokat nem végeztek. e

Az indinavir/ritonavir és más gyógyszerek közötti interakciókat a lenti táblázat sorolja fel (az m emelkedést “↑”, a csökkenést “↓”, a változatlan állapotot (≤ +/-20%) “↔” jelzi, az egyszeeri adagot “EA”, a napi egyszeri adagot “QD”, a napi kétszeri adagot “BID”, a napi háromszori aldyagot “TID” és a napi négyszeri adagot “QID” jelzi). é

Gyógyszerek kezelési terület szerinti Interakció Azd együttes alkalmazásra

felsorolása evonatkozó ajánlások

FERTŐZÉS-ELLENES KÉSZÍTMÉNYEK g

Antiretrovirális készítmények n

Amprenavir Amprenavir 1200mg BID A eUC Hatásosság és ↑90% önmagában alkalmlaizott biztonságosság 800mg TID indinaviarrel (lásd vonatkozásában e 1.táblázat). t kombinációval

Amprenavir 600amg BID AUC ↑	kapcsolatban a megfelelő
64% önmagábzan alkalmazott	adagolást nem állapították
100mg BIoD ritonavirrel	meg. A két gyógyszer
(önmaghában alkalmazott, 1200mg	hatóanyaga miatt fellépő
BID a mprenavirhoz képest). A	toxicitás kockázata miatt
ritaonavir a CYP3A4 gátlása miatt	ritonavir belsőleges oldatot

bmegemeli az amprenavir amprenavir belsőleges szérum-szintjeit. oldattal gyermekekben m Indinavir/ritonavir és amprenavir nem szabad együtt lo együttes alkalmazásáról nem áll alkalmazni. a rendelkezésre interakciós adat. Efavirenz 600mg QD Indinavir AUC:25% Az indinavir/ritonavir (Indinavir/ritonavir 800/10r0gBID) Indinavir Cmin↓ 50% adagjának emelését o (Önmagában alkalmazott efavirenzzel f indinavir/ritonavir 800/100 BID-hez kombinációban adva nem r képest) vizsgálták.

e R

z itonavir AUC ↓ 36% s Ritonavir Cmin:39%

y E

g favirenz AUC és Cmin: ↔

y

g

A

Rifabutin Az interakciót Indinavir/ritonavir és

indinavirrel/ritonavirrel nem	rifabutin együttes
vizsgálták.	alkalmazására
Az indinavir koncentrációinak	vonatkozóan nincs

csökkenése és a rifabutin adagolási javaslat, ezért a t koncentrációinak emelkedése kombináció nem javasolt. n várható. Ha rifabutin-kezelésre van ű szükség, aHIV-fertőzés z egyéb készítményekkel s történő kezelését kell g megkezdeni. e Rifampicin A rifampicin a CYP3A4 erős A CRIXIVAN-nal együtt

induktora és kimutatták, hogy az	alkalmazott alacs omny
indinavir AUC értékének 92%-os	dózisú ritonaveir
csökkenését eredményezi, ami a	rifampicinynel történő
virológiai válasz elmaradását és	kombinácliója ellenjavallt
rezisztancia kifejlődését idézheti elő.	(lásd4é.3pont).

A csökkent expozíció d ellensúlyozásaként a ritonavirral e együtt alkalmazott egyéb proteáz g inhibitorok dózisának emelésekor a hepaticus mellékhatások magas n előfordulási gyakoriságát fi gyelték meg. li

Egyéb fertőzés-ellenes készítmények a

Atovakvon Az interakciót t Indinavir/ritonavir

indinavirrel/ritonavirrel nem	atovakvonnal történő
vizsgálták. z	együttes alkalmazásakor a
A ritonavior indukálja a	terápiás és mellékhatások
glükurohnidációt, melynek	gondos monitorozása
eredm ényeképp várhatóan csökkenti	javasolt.

aza atovakvon bplazmakoncentrációinak szintjét. Erythromycin, Itrakonazol Az interakciót Indinavir/ritonavir m indinavirrel/ritonavirrel nem erythromycinnel vagy lo vizsgálták. Az indinavir és ritonavir itrakonazollal történő a gátolják a CYP3A4-et, melynek együttes alkalmazásakor a g eredményeképp várhatóan terápiás és mellékhatások r megnövelik az erythromycin és gondos monitorozása o itrakonazol plazmakoncentrációinak javasolt. f szintjét. Ketokonazol r Az interakciót Indinavir/ritonavir e indinavirrel/ritonavirrel nem ketokonazollal történő z vizsgálták. együttes alkalmazásakor a s Az indinavir és a ritonavir gátolják a terápiás és mellékhatások y CYP3A4-et, melynek gondos monitorozása g eredményeképp várhatóan javasolt. ó megnövelik a ketokonazol Indinavir/ritonavirrel y plazmakoncentrációinak szintjét. történő együttes g Ritonavir és ketokonazol együttes alkalmazáskor fontolóra alkalmazása a gasztrointesztinális és kell venni a ketokonazol A hepatikus mellékhatások adagjának csökkentését. megnövekedett gyakoriságához vezetett.

ANALGETIKUMOK

Fentanyl Az interakciót Indinavir/ritonavir

indinavirrel/ritonavirrel nem	fentanyllal történő együttes
vizsgálták. Az indinavir és a	alkalmazásakor a terápiás
ritonavir gátolják a CYP3A4-et,	és mellékhatások gondos

melynek eredményeképp várhatóan monitorozása javasolt. t megnövelik a fentanyl n plazmakoncentrációinak szintjét. ű Metadon Az interakciót Indinavirrel/ritonavirrel z indinavirrel/ritonavirrel nem együttesen alkalmazva a s vizsgálták. metadon adagjának g

Önmagában alkalmazott indinavir a	növelésére lehet szükséeg.
metadon AUC-értékét nem	A dózismódosítást a beteg
befolyásolja jelentősen (lásd a fenti	által a metadon-t ermápiára
1.táblázatot).	adott klinikaie válasz

függvényéyben kell Ritonavirrel megerősített megfontollni. proteáz-gátlók alkalmazása mellett a é metadon AUC-értékének d csökkenését figyelték meg e A ritonavir indukálhatja a metadon g glükuronidációját. Morfium Az interakciót n Indinavir/ritonavir

indinavirrel/ritonavirrel nem e	morfiummal történő
vizsgálták Az együtt adoltti ritonavir	együttes alkalmazásakor a
által indukált glükuroanidáció miatt a	terápiás és mellékhatások
morfiumszintek csötkkenést	gondos monitorozása

mutathatnak. a javasolt.

ANTI-ARRHYTMIÁSKÉSZÍTMÉNYEK z

Digoxin 0,4mg EA Az interakociót A P-glikoprotein Ritonavir 200mg BID indinavhirrel/ritonavirrel nem közvetítette digoxinvizsg álták. kiáramlás ritonavir által Daigoxin AUC: 22% történő megváltoztatása b miatt a ritonavir megemelheti a digoxin m szintjeit. lo Indinavir/ritonavir a digoxinnal történő együttes g alkalmazásakor a digoxin r szintjeinek gontos o monitorozása javasolt.

ANTIKOAGULÁN SfOK

Warfarin r Az interakciót Indinavir/ritonavir Ritonavir 400meg BID indinavirrel/ritonavirrel nem warfarinnal történő z vizsgálták. együttes alkalmazásakor az s A CYP1A2 és a CYP2C9 ritonavir antikoagulációs y általi indukciója miatt az R-warfarin paraméterek g szintjei alacsonyabbak lehetnek, monitorozására van ó mely csökkent antikoagulációhoz szükség. y vezethet.

g ANTIKONVULZÍV KÉSZÍTMÉNYEK

Karbamazepin Az interakciót Indinavir/ritonavir A indinavirrel/ritonavirrel nem karbamazepinnel történő

vizsgálták.	együttes alkalmazásakor a
Az indinavir és a ritonavir gátolják a	terápiás és mellékhatások
CYP3A4-et, melynek	gondos monitorozása
eredményeképp várhatóan	javasolt.

megnövelik a karbamazepin plazmakoncentrációinak szintjét.

Divalproex, lamotrigin, fenitoin Az interakciót E gyógyszerek

indinavirrel/ritonavirrel nem	indinavir/ritonavirrel
vizsgálták. A ritonavir indukálja a	történő együttes
CYP2C9 oxidációját és	alkalmazásakor a
glükuronidációját, melynek	szérum-szintek vagy

eredményeképp várhatóan csökkenti terápiás hatások gondos t az antikonvulzív készítmények monitorozása javasolt. A n plazmakoncentrációinak szintjét. fenitoin csökkentheti a ű ritonavir szérum-szintjeit. z

ANTIDEPRESSZÁNSOK s

Trazodon 50mg EA Az interakciót Az indinavir/ritonavir g Ritonavir 200mg BID indinavirrel/ritonavirrel nem trazodonnal történő e

vizsgálták. Trazodon AUC:	kombinációját óvatosan
2,4-szeres	kell alkalmazni, a mtrazodon
Ritonavirrel történő együttes	legalacsonyabeb adagjával
alkalmazáskor a trazodonnal	kezdve, a kylinikai válasz és
összefüggő mellékhatások	tolerálhatlóság
előfordulási arányának növekedését	monitéorozásával.

figyelték meg. d

ANTIHISZTAMINOK e

Fexofenadin Az interakciót g Indinavir/ritonavir indinavirrel/ritonavirrel nem n fexofenadinnel történő

vizsgálták.	együttes alkalmazásakor a
Együttes alkalmazás során a e	terápiás és mellékhatások
ritonavir megváltoztathatljia a	gondos monitorozása
P-glikoprotein közvetaítette	javasolt.

fexofenadin-kiáramtlást, mely a fexofenadin szinatjeinek megnövekedeztt koncentrációit eredményeozheti. Loratidin Az intehrakciót Indinavir/ritonavir indin avirrel/ritonavirrel nem loratidinnel történő viazsgálták. Az indinavir és a együttes alkalmazásakor a britonavir gátolják a CYP3A4-et, terápiás és mellékhatások melynek eredményeképp várhatóan gondos monitorozása m megnövelik a loratidin javasolt. lo plazmakoncentrációinak szintjét.

KALCIUMCSATORNA-BLOaKKOLÓK

Dilitazem 120mg QD g Dilitazem AUC0-24hr: 43% Indinavirrel/ritonavirrel (Indinavir/ritonavir 800/10r0 BID) Indinavir/ritonavir AUCs:  történő együttes Amlodipin 5mg QD Amlodipine AUC : 80% alkalmazásakor fontolóra o 0-24hr k (Indinavir/ritonavir 8 0f0/100 BID) Indinavir/ritonavir AUCs:  ell venni a r kalciumcsatorna-blokkoló e gyógyszer dózisának z módosítását, mivel ez a s válasz felerősödését y eredményezheti.

HMgG-CoA REDUKTÁZ INHIBITOROK Az ajánlások megegyeznek

ó a ritonavirrel nem y megerősített indinavirre g vonatkozó ajánlásokkal (lásd 1. táblázat).

A

IMMUNSZUPRESSZÁNSOK

CiklosporinA Egy vizsgálatban 800/100BID A ciklosporinA (Indinavir/ritonavir 800/100 BID) indinavir/ritonavir vagy dózismódosítását a 400/100BID lopinavir/ritonavir ciklosporinA vérben mért bevezetését követően a szintjeinek alapján kell ciklosporinA előzőleg alkalmazott elvégezni. t adagjának 5-20%-ra történő n csökkentésére volt szükség ahhoz, ű hogy a ciklosporinA szintjei elérjék z a terápiás dózist. s Takrolimusz Az interakciót Indinavir/ritonavir g

indinavirrel/ritonavirrel nem	takrolimusszal történő e
vizsgálták. Azindinavir és a	együttes alkalmazásakor a
ritonavir gátolják a CYP3A4-et,	terápiás és mellé khmatások
melynek eredményeképp várhatóan	gondos moniteorozása
megnövelik a takrolimusz	javasolt. y

plazmakoncentrációinak szintjét. l

PDE5-GÁTLÓK é

Szildenafil, tadalafil Az interakciót nem vizsgálták. A dszildenafilra és etadalafilra vonatkozó g ajánlások megegyezneka n ritonavirrel nem megerősített indinavirre e vonatkozó ajánlásokkal li (lásd 1.táblázat). Vardenafil Az interakciót nem viazsgálták. Megerősített t proteáz-gátlóval történő a együttes alkalmazás esetén z a vardenafil adagja 72órán o belül nem haladhatja meg a h 2,5mg-ot.

SZEDATÍVUMOK/HIPNOTIKUMOK

Buspiron Aaz interakciót Indinavir/ritonavir bindinavirrel/ritonavirrel nem buspironnal történő m vizsgálták. Az indinavir és a együttes alkalmazásakor a ritonavir gátolják a CYP3A4-et, terápiás és mellékhatások lo melynek eredményeképp várhatóan gondos monitorozása a megnövelik a buspiron javasolt. g plazmakoncentrációinak szintjét.

r

r

e

z

y

g

y

g

A

Midazolám(parenterális úton adva) Az interakciót A ritonavirral megerősített

indinavirrel/ritonavirrel nem	CRIXIVAN-t nem szabad
vizsgálták. Az együttadás várhatóan	együtt adni orálisan
nagymértékben megemeli a	alkalmazott midazolámmal
midazolámkoncentrációit, főként	(lásd 4.3pont).

orálisan adott midazolámesetén (a CRIXIVAN és ritonavir, t CYP3A4 gátlása). valamint parenterálisan n alkalmazott midazolám ű együttadásánál óvatosan z kell eljárni. CRIXIVAN és s ritonavir, parenterálisan g alkalmazott midazolámemal történő együttadását intenzív kórházi osmztályon vagy hasonló környezetben kell végezni, emely alapos klinikai mlyonitorozást és megfeélelő orvosi ellátást bizdtosít légzésdepresszió és/vagy elhúzódó szedáció g esetén. Fontolóra kell venni a midazolám n dózisának módosítását is e főként akkor, ha egyszeri li midazolámdózisnál több a kerül alkalmazásra.

SZTEROIDOK t

Dexametazon Az interakciót a Indinavir/ritonavir

indinavirrel/riztonavirrelnem	dexametazonnal történő
vizsgáltáko.	együttes alkalmazásakor a
dexahmetazon-expozíció várható	terápiás és mellékhatások
(CYP 3A-gátlás).	gondos monitorozása
aindinavir plazmakoncentráció	javasolt.

bvárható (CYP3A-indukció).

Az étrendre és a tápláléknak az indinmavir felszívódására kifejtett hatásaira vonatkozó tudnivalókat lásd a 4.2 és az 5.2pontban. lo

4 a

.6 Termékenység, terrghesség és szoptatás

Terhesség fo Terhes betegekkerl nem végeztek megfelelő, kellően kontrollált vizsgálatokat. Az indinavirt csak akkor szabad a terheesség idején használni, ha az alkalmazásából származó potenciális előnyök indokolják a magzatra jezlentett lehetséges kockázatot. Lévén, hogy egy, HIV-fertőzött terhes betegek bevonásával végzett ksis vizsgálatban a szülést megelőzően jelentősen csökkent expozíciót figyeltek meg, illetve mively erről a populációról csak korlátozottan állnak adatok rendelkezésre, HIV-fertőzött terhes betgegekben az indinavir alkalmazása nem javasolt (lásd5.2pont).

y z indinavir-kezelés során a betegek 14%-ánál fordult elő hyperbilirubinaemia, ami elsősorban az g indirekt bilirubin szintjének emelkedésében nyilvánult meg. Mivel nem ismeretes, hogy az indinavir súlyosbítja-e az újszülöttek fiziológiás hyperbilirubinaemiáját, terhes nőkben a szülés idején az A indinavir alkalmazását gondosan mérlegelni kell (lásd4.8pont).

Újszülött rhesus-majmok indinavirral történő kezelése kismértékben fokozta az e fajban születés után észlelhető átmeneti fiziológiás hyperbilirubinaemiát. Ha vemhes rhesus-majmoknaka terhesség harmadik harmadában indinavirt adtak, nem következett be a hyperbilirubinaemia hasonló fokozódása az újszülöttekben; az indinavir azonban csak korlátozott mértékben jutott át a placentán.

Szop tatás A HIV átterjedésének megakadályozása érdekében HIV-fertőzött nőknek semmilyen körülmények között nem ajánlott csecsemőik szoptatása. Nem ismeret, hogy az indinavir kiválasztódik-e ahumán anyatejbe. Az anyák figyelmét fel kell hívni arra, hogy a kezelés során függesszék fel a szoptatást.

Termékenység t Nincs rendelkezésre álló adat a CRIXIVAN kezelés férfi vagy női termékenységre gyakorolt n potenciális hatásairól. ű

4 z

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges s

képességekre g

A e

készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Nincsenek olyan adatok, melyek szerint az indinavir befolyásolná a m gépjárművezetési és gépkezelési képességet. A betegeket azonban tájékoztatni kell arról, heogy az indinavirral történőkezelések kapcsán szédülés és homályos látás kialakulásáról számloyltak be.

4 é

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások d

Klinikai vizsgálatok egy összevont analízise során kiderült, hogy a CRIXIVAeN ajánlott (önmagában alkalmazott) dózisa mellett a betegek közel 10%-ánál fordult elő nephrolitghiasis (lásd még az alábbi táblázat, illetve 4.4 pont). n

e

z alábbiakban kerülnek felsorolásra azok a klinikai mellékhatáslok, melyeket a vizsgálók a 24héten át monoterápiában CRIXIVAN-nal vagy azt NRTI(k)-kel kotmabinációban tartalmazó terápiával kezelt betegek5%-ánál (n=309) a gyógyszerrel esetleg, valóaszínűleg vagy határozottan összefüggésben lévőként írtak le. E mellékhatások közül sokat már a kzezelést megelőzően is általánosan vagy gyakran előforduló betegségként azonosítottak ebben a popuolációban. E mellékhatások az alábbiak voltak: hányinger (35,3%), fejfájás (25,2%), hasmenés (h24,6%), gyengeség/fáradtság (24,3%), kiütés (19,1%), ízérzészavar (19,1%), bőrszárazság (1 6,2%), hasi fájdalom (14,6%), hányás (11,0%), szédülés (10,7%). A bőrszárazság, kiütés ésa ízérzékelési zavar kivételével a klinikai mellékhatások gyakorisága a retrovírusellenes nukleozidb analóg kontrollokkal kezelt betegek esetében legalább olyan gyakori vagy gyakoribb volt, mint a mmonoterápiában CRIXIVAN-nal vagy annak NRTI(k)-kel történő kombinációjával kezelt betegek koözött. Ez az általános biztonságossági profil legfeljebb 48héten át hasonló maradt a monoterápiábaln CRIXIVAN-nal vagy annak NRTI(k)-kel történő kombinációjával kezelt 107beteg esetében. Aamellékhatások, köztük a nephrolithiasis, a kezelés megszakításához vezethetnek. rg

A o

világ különböző rfészein végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban az indinavirt önmagában vagy más retrovírusellrenes szerekkel (zidovudin, didanozin, sztavudin és/vagy lamivudin) kombinálva mintegy 2000ebetegnek, többségükben fehérbőrű férfiaknak adták (a betegek 15%-a volt nő).

A z

z indinsavir nem változtatta meg a zidovudin, a didanozin vagy a lamivudin alkalmazásával összefyüggésben leírt főbb mellékhatások típusát, gyakoriságát vagy súlyosságát.

ó klinikai vizsgálatok és/vagy a forgalomba hozatalt követően a CRIXIVAN monoterápiában és/vagy ya CRIXIVAN antiretrovirális terápiával kombinációban (CART, combined antiretroviral therapy) g felnőtteknél történő felhasználása során akövetkező nemkívánatos eseményeket jelentették:

A N

agyon gyakori (> 1/10); Gyakori (> 1/100-1/10); Nem gyakori(>1/1000-<1/100); Ritka(>1/10000-1/1000); Nagyon ritka (<1/10000);nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem határozható meg). A forgalomba hozatalt követően* az alábbi nemkívánatos hatásokat jelentették; ezek spontán jelentésekből származnak, melyek esetében az incidenciát nem lehet megállapítani:

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások CRIXIVAN Vérképzőszervi és Nagyon az MCV-értékek emelkedése, a neutrophilszám nyirokrendszeri betegségek és gyakori csökkenése tünetek Nem ismert* a haemophiliában szenvedő betegeknél növekedett spontán vérzési hajlam, anaemia, beleértve az akut t haemolyticus anaemiát, thrombocytopenia n (lásd4.4pont). ű

I z

mmunrendszeri betegségek és Nem ismert* anaphylaxiás reakciók s tünetek g Anyagcsere-és táplálkozási Nem ismert* újonnan kialakuló diabetes mellitus vagy e betegségek és tünetek hyperglykaemia, vagy már létező diabetes mellitus, hypertriglyceridaemia, hypercholesterinae mia exacerbatiója. e

I ly

degrendszeri betegségek és Nagyon fejfájás, szédülés é tünetek gyakori d

G e

yakori insomnia, hypaesthesia;g paraesthesia

N n

em ismert* oralis paraesthesiae.

E li

mésztőrendszeri betegségek és Nagyon hányinger, hányás, diarrhoea, dyspepsia tünetek gyakori ta

G a

yakori flatuzlencia, szájszárazság, savas regurgitatio

N o

em ismert*hhepatitis, beleértve a májelégtelenségről szóló beszámolókat is, pancreatitis.

a

Máj-és epebetegségek, illetve Nagyobn asymptomás hyperbilirubinaemia izolált esetei, az tünetek gmyakori ALT-és AST-értékek növekedése

loN

em ismert* májfunkciós zavarok

a

A bőr és a bőr alatti szövregt Nagyon kiütés, száraz bőr betegségei és tüneteio gyakori

f

r Gyakori pruritus

e N

z em ismert* kiütés, beleértve az erythema multiforme-t és a s Stevens-Johnson szindrómát, hypersensitiv y vasculitis, alopecia, hyperpigmentatio, urticaria; g benőtt körmök a lábujjon és/vagy paronychia. óA csont-és izomrendszer, Gyakori myalgia yvalamint a kötőszövet g betegségei és tünetei Nem ismert* myositis, rhabdomyolysis, emelkedett CPK-értékek, A osteonecrosis (lásd 4.4 pont), periarthritis.

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások CRIXIVAN Vese-és húgyúti betegségek és Nagyon haematuria, proteinuria, crystalluria tünetek gyakori

Gyakori nephrolithiasis, dysuria.

N t

em ismert* nephrolithiasis, néhány esetben veseműködési n zavarral vagy akut veseelégtelenséggel; ű pyelonephritis, interstitialis nephritis, amely néha a z lerakódott indinavir-kristályokkal hozható s összefüggésbe. Néhány betegnél nem javult az g interstitialis nephritis az indinavir terápia e abbahagyását követően sem; veseműködési mzavar, veseelégtelenség, leukocyturia (lásd 4.4po nt).

Á e

ltalános tünetek, az Nagyon asthenia/fáradtság, ízérzészavar, halsiy fájdalom. alkalmazás helyén fellépő gyakori é reakciók d

A e

nyagcsere-paraméterek g Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid-és vércukorszintn megemelkedhet (lásd 4.4pont). e

S i

úlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a koml binált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduálisoppotrtaunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pal.Basedow-kórés autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szezrint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után többo hónappal is előfordulhatnak(lásd4.4pont).

K h

iválasztott mellékhatások leírása Nephrolithiasis a Klinikai vizsgálatokban haematuriával (tböbbek között mikroszkópos haematuriával) együtt vagy anélkül jelentkező, deréktáji fájdalommmal kísért nephrolithiasisról a CRIXIVAN javasolt dózisával kezelt betegek mintegy 10%-ánálo (252/2577) számoltak be a kontroll-karokon megfigyelt 2,2%-kal szemben. E hatások általában nelm jártak a veseműködés zavarával, és folyadékbevitellel, valamint a terápia időszakos (pl.1-3 napos) megszakításával megszüntethetők voltak.

Hyperbilirubinaemiao Izolált, tünetmente s fhyperbilirubinaemia (összbilirubin2,5mg/dl, 43μmol/l) —amely túlnyomórészt azr indirekt bilirubin szintjének emelkedésében nyilvánult meg, és amelyet ritkán kísért az ALT, az AeST vagy az alkalikus foszfatáz aktivitásának növekedése —az egyedül CRIXIVAN-nal vagy a CRIzXIVAN és más retrovírusellenes szerek kombinációjával kezelt betegek mintegy 14%-ánál fordult eslő. A legtöbb betegnél a CRIXIVAN-kezelést dóziscsökkentés nélkül folytatták, és a biliruybin-értékek fokozatosan visszatértek a kiindulási szintre. Hyperbilirubinaemia gyakrabban jelgentkezett a napi 2,4g-ot meghaladó, mint a napi 2,4g-nál alacsonyabb dózisok alkalmazásakor.

yGyermekekés serdülők g Hároméves vagy annál idősebb gyermekeken végzett klinikai vizsgálatokban a mellékhatásprofil A hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez, azzal a különbséggel, hogy a CRIXIVAN-nalkezelt gyermekeknél gyakoribb, 29%-os (20/70) volt a nephrolithiasis. Ismeretlen etiológiájú asymptomás pyuria-t jegyeztek a CRIXIVAN-nalkezelt gyermekgyógyászati betegek 10,9%-nál (6/55). Ezen esetek közül néhány a szérum-kreatinin szint enyhe emelkedésével járt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gy ógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszerelőny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük,hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás t

A n

CRIXIVAN túladagolásáról emberek esetében már beszámoltak. Leggyakrabban gyomor- ű bélrendszeri tüneteket (pl.hányinger, hányás, hasmenés) és vesetüneteket (pl.nephrolithiasis, z deréktáji fájdalom, hematuria) jelentettek. s

N g

em ismeretes, hogy az indinavir peritonealis vagy hemodialízis útján dializálható-e. e

m

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK e

5 ly

.1 Farmakodinámiás tulajdonságok é

F d

armakoterápiás csoport: Systemás vírusellenes szerek, protease-inhibitorok,e ATC-kód: J05AE02

Hatásmechanizmus g Az indinavir a rekombináns HIV-1 és HIV-2 proteázt gátolja; a HIV-1 pnroteináz iránt mintegy tízszer akkora szelektivitást mutat, mint a HIV-2 proteináz iránt. Az indina veir reverzibilisen kötődik a proteáz

a i

ktív kötőhelyéhez, és kompetitív módon gátolja az enzimet, ezálltal megakadályozza a vírus prekurzor poliproteinjeinek az újonnan képződött vírusrészecske éréset saorán bekövetkező hasadását. Az így létrejövő éretlen vírusrészecskék nem fertőzők, és képtelaenek új fertőzési ciklusokat létrehozni. Az indinavir nem gátolja jelentős mértékben az eukarióta zproteázokat, így a humán renint, a humán katepszin D-t, a humán elasztázt és a humán Xa fakotort.

M h

ikrobiológia Az indinavir 50-100nM-os koncentrációban (egy kezeletlen, vírusfertőzött kontrollhoz képest) 95%-ban gátolta (IC95) a HIV-1 vírus LAbI, MN,RF variánsainak, illetve az SF-162 jelű makrofágtropizmussal rendelkező vírusvariánmsával fertőzött humán T-lymphocyta-tenyészetekben és primer humán monocytákban/makrofágookban a vírusterjedést. A HIV-1 különféle, elsősorban klinikai izolátumaival —köztük zidovudlinra és nem-nukleozid reverz transzkriptáz gátlókra rezisztens izolátumokkal —fertőzött, maitogénnel aktivált, humán perifériás vérből származó mononuclearis sejtek tenyészeteiben az ringdinavir 25-100nM-os koncentrációban a vírusterjedés 95%-os gátlását eredményezte. Szinerogista retrovírusellenes aktivitást figyeltek meg, amikor a HIV-1 LAI variánsával fertőzött humán T- lyfmphoid sejteket indinavirral és zidovudinnal, didanozinnal vagy nem-nukleozid reverz transzkriprtáz gátlókkal együtt inkubáltak.

G e

yógyszerrzezisztencia Egyes bestegeknél a vírus-RNS szintek szuppressziójának elvesztését figyelték meg, azonban a CD4-ysejtek száma gyakran a kezelés előtti szintek felett maradt. Ha a vírus-RNS szuppresszió megszűnt, ez általában a keringő, érzékeny vírus rezisztens vírusvariánsokkal történő felváltásával ófüggött össze. A rezisztencia korrelációt mutatott olyan mutációknak a vírusgenomban való ymegjelenésével, melyek eredményeképpen a vírus-proteázban aminosav-szubsztitúciók expressziójára g került sor.

A A proteáz legalább tizenegy aminosav-helyét (L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 és L90) hozták összefüggésbe indinavir-rezisztenciával. Ezeknek a rezisztenciában játszott szerepe azonban összetett. E szubsztitúciók egyike sem volt szükséges vagy elégséges a rezisztenciához. Például önmagában egyik szubsztitúció sem és egyik szubsztitúció-pár sem volt képes mérhető (4-szeres) indinavir-rezisztenciát kiváltani, és a rezisztencia foka a többszörös szubsztitúciók kombinációjának módjától függött. Általában azonban nagyobb mértékű rezisztencia akkor alakult ki,

ha a tizenegy azonosított pozícióban nagyobb számú szubsztitúció fejeződött ki együtt. Azon betegek eseté ben, akiknél a 8óránként 800mg indinavir-monoterápia során a vírus-RNS újbóli fokozott termelődése („rebound”) volt kimutatható, a betegek többségében a fenti helyek közül mindössze három helyen volt megfigyelhető szubsztitúció: a V82 helyen (A-ra vagy F-re), az M46 helyen (I-re vagy L-re) és az L10 helyen (I-re vagy R-re). A többi szubsztitúció ritkábban fordult elő. Úgy tűnt, hogy a megfigyelt aminosav-szubsztitúciók valószínűleg a folyamatban lévő vírusreplikáció eredményeképpen egymást követően, és nem egyforma sorrendben halmozódtak fel. t

M n

egjegyzendő, hogy a vírus-RNS szintek szuppressziójának csökkenése gyakrabban volt ű megfigyelhető akkor, ha az indinavir-terápiát a javasolt napi 2,4g-os dózisnál alacsonyabb adagokkal z

kezdték meg. Ezért az indinavir-terápiát a vírusreplikáció szuppressziójának fokozása és így a s

rezisztens vírus megjelenésének meggátlása érdekében a javasolt adaggal kell megkezdeni. g

H e

a az indinavirt (a betegnél korábban még nem használt) nukleozid-analógokkal együtt alkalmmazzák, az csökkentheti a kockázatát mind az indinavirral, mind a nukleozid-analógokkal szembeni rezisztencia kialakulásának. Egy összehasonlító vizsgálat során a nukleozid-analógokkal veégzett kombinációs terápia (zidovudinnal plusz didanozinnal végzett hármas terápia) védelmleyt nyújtott olyan vírus kiszelektálódása ellen, amely legalább egy rezisztenciával összefüggő aminoséav-szubsztitúciót expresszált mind az indinavirra (13/24-ről 2/20-ra a terápia 24.hetében), mind ad nukleozid-analógokra (10/16-ról 0/20-ra a terápia 24.hetében). e

K g

eresztrezisztencia n Az indinavir iránt csökkent érzékenységet mutató, betegekből szármeazó HIV-1 izolátumok egy sor különféle proteázgátlóval —köztük a ritonavirral és a szakvinavirir al —szemben különféle típusú és mértékű keresztrezisztenciát mutattak. Az indinavir és a ritonavilr között teljes keresztrezisztencia volt megfigyelhető, de a szakvinavirral szembeni keresztrezisztetncaia tekintetében eltérések voltak az izolátumok között. A ritonavirral és a szakvinavirral szembeni rezisztenciával összefüggésbe hozott proteáz aminosav-szubsztitúciók közül sok az indinavizrral szembeni rezisztenciával is összefüggött.

F o

armakodinámiás hatások h

F

elnőttek a 3 Megállapították, hogy azokban a betegekben, akiknél a CD4-sejtek száma 500sejt/mm alatt van, a monoterápiában vagy más retrovírusmellenes szerekkel (vagyis nukleozid-analógokkal) kombinált indinavir kezelés csökkenti a víruosterhelést és növeli a CD4-lymphocyták számát.

Egy közzétett vizsgálat sorána 20, nem kimutatható plazma-vírusterheléssel (<200kópia/ml) rendelkező, HIV-fertőzörtt,g 8óránként 800mg indinavirt szedő beteget állítottak át nyílt elrendezésű, keresztezett felépítésűo 400/100 mg indinavir/ritonavir 12óránkénti szedésére. A 48.hétig tizennyolc beteg fejezte be a v ifzsgálatot. A vírusterhelés minden beteg esetében <200kópia/mlmaradt 48héten keresztül. r

E e

gy másik zközzétett vizsgálat a 12óránként szedett 400/100mg indinavir/ritonavir hatásosságát és biztonsásgosságát értékelte 40,antiretrovirálisan előzőleg nem kezelt betegben. A 48hetes kezelést harmiync beteg fejezte be. A 4.héten az indinavir Cmin500 ng/mlvolt, mely jelentős variabilitást mugtatott a maradékhatásban (5-8100 ng/mlközött). A kezelési szándék szerinti analízis során a óbetegek 65%-a rendelkezett HIV RNS <400 kópia/mlszinttel és 50%-uk vírusterhelése volt y<50kópia/ml; a kezelésen alapuló analízis során pedig a betegek 96%-a rendelkezett HIV RNS g <400kópia/mlszinttel és 74%-uk vírusterhelése volt <50kópia/ml.

A Egy harmadik, közzétett vizsgálatba nyolcvan, antiretrovirálisan előzőleg nem kezelt beteget vontak be. Ebben a nyílt, nem randomizált, egykaros vizsgálatban a betegeket sztavudinnal és lamivudinnal valamint 12óránként 400/100mg indinavirrel/ritonavirrel kezelték. A 96.hétig hatvankét beteg fejezte be a vizsgálatot. A kezelési szándék szerinti és a kezelés szerinti analízis során a HIV RNS <50kópia/mlszinttel rendelkező betegek aránya a 96.héten egyenként 68,8% és 88,7% volt.

Kimutatták, hogy az önmagában vagy nukleozid-analógokkal (zidovudin/sztavudin és lamivudin) kom binációban adott indinavir a nukleozid-analógokhoz képest lassítja a klinikai progressziót, és tartós hatást gyakorol a vírusterhelésre és a CD4-számra.

Korábban zidovudinnal már kezelt betegek esetében az indinavir, a zidovudin és a lamivudin kombinációja —a zidovudin + lamivudin kombinációhoz viszonyítva —48hetes kezelés után 13%-ról 7%-ra csökkentette az AIDS-el kapcsolatos szövődmények kialakulásának vagy halálozásnak t (AIDS defining illness or death, ADID) valószínűségét. Hasonló módon a korábban retrovírusellenes n kezelésben nem részesült betegekben a zidovudinnal együttvagy anélkül adott indinavir az ű önmagában adott zidovudinhoz képest a 48hetes terápia után kialakuló ADID valószínűségét 15%-ról z (zidovudin önmagában) körülbelül 6%-ra (indinavir önmagában vagy zidovudinnal kombinálva) s csökkentette. g

A e

vírusmennyiségre gyakorolt hatás minden esetben kifejezettebb volt az indinavir és nukleozidanalógok kombinációjával kezelt betegekben, de az egyes vizsgálatokban különbözőképpen a lamkult (40% és több mint 80% között változott) azon betegek aránya, akiknél a vérsavóban kimuteatható vírus-RNS mennyisége 24heti kezelés után a kimutathatósági határ (500kópia/ml) alál yesett. Úgy tűnik, hogy ez az arány hosszú időn át stabil marad. Hasonló módon a CD4-sejtek sézámára gyakorolt hatások általában kifejezettebbek azoknál a betegeknél, akiket indinavir és nukledozid-analógok kombinációjával kezelnek, mint az egyedül indinavirral kezelt betegeknél. Aze egyes vizsgálatokban e hatás hosszú megfigyelési idő után is stabil maradt. g

Gyermekek n Két klinikai vizsgálatot terveztek a sztavudinnal és lamivudinnal ko mebinációban alkalmazott indinavir

b i

iztonságosságának, retrovírusellenes aktivitásának és farmakoklinetikájának jellemzésére 41(4-15éves) gyermekben. Az egyik vizsgálatban a 24.héttean a 400kópia/ml alatti, plazmában kimutatható vírus-RNSmennyiséggel rendelkező betegek aránya 60%; a CD4-sejtszám átlagos n 3 a övekedése 242sejt/mm , a CD4-sejtszám átlagos százzalékos növekedése pedig 4,2% volt. A 60.héten a 400kópia/ml alatti plazma vírus-RNS moennyiséggel bíró betegek aránya 59% volt. Egy másik vizsgálatban a 16.héten a 400kópia/ml alatti plazma vírus-RNS értékkel rendelkező betegek a h 3 ránya 59%, a CD4-sejtszám átlagos növekedé se 73sejt/mm , a CD4-sejtek arányának átlagos növekedése pedig 1,2% volt. A 24.héten a 4a00kópia/ml alatti plazma vírus-RNS-számmal rendelkező betegek aránya 60% volt. b

5 m

.2 Farmakokinetikai tulajdoonságok

F l

elszívódás a Az éhgyomorra bevett inrdginavir gyorsan felszívódik, és plazmabeli csúcskoncentrációját 0,8±0,3óra alatt éri el (átlag±szóorás). A 200-800mg-os dózistartományban az indinavir plazmakoncentráci ófjában a dózissal arányosnál nagyobb emelkedést figyeltek meg. A 800mg és 1000mg közötti rdózisszinten a dózis-arányosságtól való eltérés kevésbé kifejezett. A rövid felezési idő (1,8±0,4eóra) következtében többszöri adást követően a plazmakoncentrációk csak minimális mértékben znőttek. Az indinavir egyetlen 800mg-os dózisának biohasznosulása mintegy 65%-os volt (90% CIs, 58-72%).

E y

gy egészséges önkéntesek bevonásával végzett egyensúlyi állapot vizsgálat adatai azt mutatták, hogy óaz indinavir farmakokinetikája diurnális ingadozást mutat. Napi 8óránkénti 800mg-os adagolást ykövetően mért plazma csúcskoncentráció (Cmax) a reggeli adagot követően 15550nM, a délutáni g adagot követően 8720nM, illetve az esti adagot követően 8880nM volt. Az ennek megfelelő, az A adagolás után 8órával mért plazmakoncentráció a reggeli adagot követően 220nM, a délutáni adagot követően 210nM, valamint az esti adagot követően 370nM volt. A fenti eredmények jelentősége az indinavir ritonavir által kiváltott koncentráció-emelkedésére nem ismert. Egy vizsgálat során a 8óránként 800mg-os adagolási sémát követően kialakult egyensúlyi (steady state) állapotban a * HIV-szeropozitív felnőtt betegekben mért AUC0-8hértéke 27813nM h (90%-os konfidencia intervallum=22185; 34869), a plazma csúcskoncentrációja 11144nM (90%-os konfidencia

intervallum=9192; 13512), illetve a beadást követően nyolc óra múlva mért plazmakoncentráció 211 nM (90%-os konfidencia intervallum=163; 274) volt.

A táplálék hatása Egy vizsgálat során, 800mg indinavir és 100mg ritonavir egészséges önkénteseknek, alacsony zsírtartalmú táplálékkal együtt, 12óránként történő adását követően kialakult egyensúlyi (steady state) . állapotban a következő mértani átlagokatérték el: AUC0-12h116067nMh (90%-os konfidencia t intervallum=101680; 132490), plazma csúcskoncentráció 19001nM (90%-os konfidencia n intervallum=17538; 20588), és az adás után 12órával mért plazmakoncentáció 2274nM (90%-os ű konfidencia intervallum=1701; 3042). A fenti kezelés magas zsírtartalmú táplálékkal történő z adásakor az expozícióban nem volt jelentős változás. s

I g

ndinavirrel megerősített kezelési terv. Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott indinavir e farmakokinetikájáról korlátozott számú adat áll rendelkezésre. Napi kétszer adott (100mg) ritomnavir (400mg) indinavirrel történő együttes alkalmazását két vizsgálatban figyelték meg. Egy tizen kilenc betegen elvégzett farmakokinetikai analízis során az indinavir (közép)értékei egyenként a ekövetkezők voltak: AUC 0-12hr, Cmaxés Cminszintek 25421 nM*h (21489-36236 nM*h), 5758 nlMy (5056-6742nM) és 239 (169-421 nM). A második vizsgálat farmakokinetikai paramééterei egymással összehasonlíthatóak voltak. d

H 2 e IV-fertőzött gyermekeknek 8óránként adott 500mg/m indinavir keméngy kapszula adagolási séma eredményeképpen a betegekben mért AUC0-8h-érték 27412nM*h, a planzma csúcskoncentrációja 12182nM, illetve a beadás után 8órával múlva mért plazmakoncenetráció 122nM volt. Az AUC, valamint a plazma csúcskoncentrációja általánosságban hasonló vio lt a 8óránként 800mg-os adaggal kezelt, HIV-fertőzött felnőttekben korábban megfigyeltekhez; mlegjegyzendő, hogy a beadás után 8órával mért plazmakoncentráció alacsonyabb volt. ta

B a

izonyítást nyert, hogy terhesség alatt az indinavir szizsztémás expozíciója lényegesen csökken (PACTG358. 8óránként 800mg Cixivan+8óránkoént 200mg zidovudin+napi kétszer 150mg lamivudin). Az indinavir átlagos plazma AUC0-8hóra-értéke a terhesség 30-32.hetében mérve (n=11) 9231nM·óra volt, ami 74%-kal (95% CI: 50% , 86%) alacsonyabb, mint a szülést 6héttel követően mért érték. A 11betegből hatnál (55%) az adagolást követően 8órával mért átlagos indinavir plazmakoncentráció (Cmin) a mérés megbbízható mennyiségi meghatározási küszöbe alatt volt. A 11betegnél az indinavir farmakokinmetikája a szülést követő 6.héten általánosságban hasonló volt egy másik, nem terhes betegek bevonoásával végzett vizsgálatban megfigyelthez (lásd4.6pont).

Ha az indinavirt kalória-, zsíra-és fehérjedús táplálékkal vették be, ez lassította és mérsékelte a szer felszívódását, és az AUCr-tg mintegy 80%-kal, a Cmax-ot pedig 86%-kal csökkentette. A készítmény könnyű ételekkel (pl.opéldául száraz pirítós gyümölcsízzel vagy kompóttal, almalével, fölözött vagy zsírszegény tejjel é sf cukorral készült kávéval, illetve fölözött vagy zsírszegény tejjel és cukorral fogyasztott kukorricapehellyel) való bevétele hasonló plazmakoncentrációkat eredményezett, mint annak éhgyomeorra való bevétele.

K z

ibontostt kemény kapszulából vett,almapürébe kevert indinavir szulfátsó formájában adott indinavir farmaykokinetikája általában összehasonlítható volt az éhgyomorra, kapszulában bevett indinavir fargmakokinetikájával. HIV-fertőzőtt gye.rmekekben az almapürébe kevert indinavir farmakokinetikája óa következő volt: az AUC0-8h 26980nMh, a plazma csúcskoncentráció13711nM, a beadást követő y8óra múlva mért plazmakoncentráció146nM.

g

A Eloszlás Az indinavir nem mutat erőteljes kötődést a humán plazmafehérjékhez (39%-a kötetlen).

Nincsenek adatok arra vonatkozóan, hogy az indinavir emberben bejutna a központi idegrendszerbe.

Biotranszformáció Hét j elentősebb metabolitot azonosítottak. A metabolizmus reakcióútjaiként a következőket határozták meg: a piridin-nitrogén glükuronidációja, a piridin-N-oxidációja az indán-gyűrű 3’-hidroxilációjával vagy anélkül, az indán 3-hidroxilációja a fenil-metil hely p-hidroxilációja, és N-depiridometiláció 3’-hidroxilációval vagy anélkül. Humán máj-mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok szerint a CYP3A4 az egyedüli P450 izoenzim, amely fontos szerepet játszik az indinavir oxidatív metabolizmusában. Az indinavirral kezelt személyek plazma-és vizeletmintáinak elemzése t arrautalt, hogy az indinavir-metabolitok csekély proteinázgátló aktivitással rendelkeznek. n

E ű

limináció z Önkéntesekben és HIV-fertőzött betegekben egyaránt a 200–1000mg-os dózistartomány feletti s dózisok esetében az indinavir vizeletből való visszanyerhetősége a dózissal arányos növekedést kissé g meghaladó mértékben nőtt. A klinikai dózistartományban az indinavir vese-clearance értéke e (116ml/perc) független a koncentrációtól. Az indinavir kevesebb mint 20%-a ürül ki a vesén m keresztül. Egyetlen 700mg-os dózis éhgyomorra történő adást követően a vizelettel változatl an formában ürített indinavir átlagos mennyisége 10,4%-os, míg 1000mg-os dózist követőene 12,0%-os volt. Az indinavir gyorsan kiürült, felezési ideje 1,8óra volt. ly

humán alkalmazás során észlelhető jellemzők d Úgy tűnik, hogy az indinavir farmakokinetikáját nem befolyásolja a rassz. e

A g

z indinavir farmakokinetikájában nincs klinikailag jelentős különbségn a HIV-szeropozitív nők és a HIV-szeropozitív férfiak esetén. e

z enyhe-közepesen súlyosmájelégtelenségben szenvedő és a cilrrhosis klinikai jeleit mutató betegekben megállapítható volt az indinavir csökkent metabtoalizmusa, aminek következtében egy 400mg-os dózis után az átlagos AUC mintegy 60%-kal naagyobb volt. Az indinavir átlagos felezési ideje mintegy 2,8órára nőtt. z

5 o

.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatohk eredményei

Patkányok, egy majom ésegy kutya vizeletéaben kristályokat láttak. A kristályok nem függtek össze gyógyszer kiváltotta vesekárosodással. Ab 160mg/ttkg/nap dózisú indinavirral kezelt patkányokban a pajzsmirigy súlyának növekedése ésm a pajzsmirigy follicularis sejtjeinek a fokozott thyroxin-clearance következtében kialakuló hyperplaosiája volt látható. A 40mg/ttkg/nap dózisú indinavirral kezelt patkányokban a máj súlyának nölvekedése következett be, amit a 320mg/ttkg/nap dózisok esetében a májsejtek hypertrophiája idézaett elő.

Az indinavir maximálois nem-letális szájon át adott dózisa patkányokban és egerekben legalább 5000mg/ttkg volt: efz a legnagyobb dózis, amit akut toxicitási vizsgálatokban tanulmányoztak.

P r

atkányokon evégzett vizsgálatok szerint az indinavir agyszövetbe való felvétele korlátozott, a nyirokrendzszerbe történő eloszlása és abból való kiürülése gyors, a szoptató patkányok tejével való ürülése psedig nagymértékű volt. Az indinavir patkányok esetében jelentős mértékben átjutott a placenyta-barrieren, nyulakban viszont az átjutás korlátozott mértékű volt.

g

óMutagenitás yA metabolikus aktiválással vagy anélkül végzett vizsgálatokban az indinavir nem mutatott mutagén g vagy genotoxikus aktivitást.

A K

arcinogén hatás Egerekben nem lehetett karcinogén hatást megfigyelni a maximális tolerált dózis esetében, ami a klinikai expozíciónál körülbelül kétszer-háromszor nagyobb szisztémás expozíciónak felelt meg. Patkányokban hasonló mértékű expozíció esetén a pajzsmirigy-adenomák gyakoriságának növekedését figyelték meg, ami valószínűleg a TSH-felszabadulás thyroxin-ürülés következtében

kialakuló növekedésével volt összefüggésben. E megfigyelések valószínűleg csak korlátozott mért ékben érvényesek az emberre.

Fejlődéstoxikológiai vizsgálatok Fejlődéstoxikológiai vizsgálatokat patkányokon, nyulakon és kutyákon végeztek (olyan dózisokkal, melyek a humán expozícióhoz hasonló vagy annál kissé nagyobb mértékű szisztémás expozíciót eredményeztek), és e vizsgálatok nem tártak fel teratogenitásra utaló bizonyítékokat. Patkányokban t külső vagy visceralis változások nem voltak megfigyelhetők, a számfeletti bordák és a nyaki bordák n előfordulási gyakorisága fokozódott. Nyulak és kutyák esetében sem külső, sem visceralis, sem pedig ű a csontozatot érintő változások nem voltak megfigyelhetők. Patkányok és nyulak esetében nem z lehetett megfigyelni az embrió vagy a magzat túlélésére és a magzat súlyára gyakorolt hatásokat. s Kutyákban kissé emelkedett a magzatfelszívódás gyakorisága. A gyógyszerrel kezelt állatoknak g azonban minden magzata életképes volt, és a gyógyszerrel kezelt állatokban az élő magzatok arányea a kontrollokban látotthoz hasonló volt.

m

6 e

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK ly

6 é

.1 Segédanyagok felsorolása d

A kapszula tartalma e vízmentes laktóz g magnézium-sztearát n

e

kapszula héjanyaga l zselatin ta titán-dioxid (E 171) a jelölőfesték: indigókármin (E132) z

6 o

.2 Inkompatibilitások h

N

em értelmezhető. a

6 b

.3 Felhasználhatósági időtartamm

3 o

év l

6 a

.4 Különleges tárolársgi előírások

Az eredeti tartálybanf otárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva.

r

6.5 Csomaegolás típusa és kiszerelése

P z

olipropsilén zárfedelű és fóliázott kupakkal rendelkező, 180, 270 vagy 360kapszulát tartalmazó HDPEy tartály.

Ng

óem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

y

g 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

A kezelésével kapcsolatos információk

A tartályok nedvszívó golyókat tartalmaznak, melyeknek a tartályban kell maradniuk. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozóelőírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

t

8 n

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) ű

E z

U/1/96/024/001 s EU/1/96/024/002 g EU/1/96/024/003 e

m

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ e

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA ly

forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1996. október 4. d A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. júliues 18.

g

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA n

e

gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynölkség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu)található. ta

a

z

o

h

a

m

a

r

e

z

y

g

y

g

A

1. A GYÓGYSZER NEVE

CRIXIVAN 400mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

4 t

00mg indinavirnak megfelelő indinavir-szulfát kemény kapszulánként. n

I ű

smert hatású segédanyag z 149,6mg laktóz400mg-os kapszulánként. s

A g

segédanyagok teljes listájátlásd a 6.1pontban. e

m

3. GYÓGYSZERFORMA e

K ly

emény kapszula. é

kapszulák opálos fehérek, „CRIXIVAN™ 400mg” zöld színű kódjelzéssele ellátva.

g

4. KLINIKAI JELLEMZŐK n

e

.1 Terápiás javallatok l

CRIXIVAN retrovírusellenes nukleozid-analógokkal kaombinálva a HIV-1 vírussal fertőzött felnőtt betegek kezelésére javallott. z

4 o

.2 Adagolás és alkalmazás h

A

CRIXIVAN-t a HIV-fertőzés kezelésébena megfelelő tapasztalatokkal bíró orvosnak kell rendelnie. A jelenlegi farmakodinámiás adatok alapbján az indinavirt egyéb retrovírusellenes szerekkel kombinációban kell alkalmazni. Az imndinavir monoterápiában való alkalmazása esetén hamarosan rezisztens vírusok jelennek meg (olásd5.1pont).

A l

dagolás a Az indinavir javasolt adargja 8óránként 800mg, szájon át.

A közzétett vizsgálaftio eredmények azt mutatják, hogy a 400mg CRIXIVAN és 100mg ritonavir kombinációja –mri ndkét gyógyszert naponta kétszer, szájon át szedve –megfelelő adagolási alternatívánake minősülhet. Ezen ajánlást korlátozott számú közzétett adat támasztja alá (lásd 5.2pont). z

I s

trakoynazollal vagy ketokonazollal való együttes adáskor meg kell fontolni az indinavir adagjának 8ógránkénti 600mg-os dózisra való csökkentését (lásd4.5pont).

óK

y ülönleges betegcsoportok g Májkárosodás A A cirrhosis következtében enyhe-közepesen súlyos májelégtelenségben szenvedő betegek esetében az indinavir adagját 8óránkénti 600mg-os dózisra kell csökkenteni. Ez az ajánlás a korlátozott mennyiségben rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok alapján készült (lásd5.2pont). Súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeket nem vizsgáltak, ezért számukra nem adható adagolási javaslat (lásd4.4pont).

Vesekárosodás A gy ógyszer biztonságosságát károsodott veseműködésű betegeknél nem vizsgálták. Az indinavirnak azonban kevesebb mint 20%-a ürül ki a vizelettel változatlan gyógyszer vagy metabolitok formájában (lásd4.4pont).

Gyermekekés serdülők A CRIXIVAN biztonságosságát és hatásosságát 4évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem t igazolták (lásd5.1 és 5.2pont). A 4évesnél idősebb gyermekek esetében jelenleg rendelkezésre álló n adatok leírásaa 4.8, 5.1és 5.2pontban található. ű

A z

z alkalmazás módja s A kemény kapszulákat egészben kell lenyelni. g

M e

ivel a CRIXIVAN-t nyolcórás időközönként kell szedni, a beteg számára kényelmes gyógyszerszedési menetrendet kell kialakítani. Az optimális felszívódás érdekében a CRIXIV AmN-t táplálék nélkül, de vízzel kell bevenni étkezés előtt 1órával vagy étkezés után 2órával. Egeyébként zsírszegény, könnyű táplálékkal szintén bevehető. ly

R é

itonavirrel együtt alkalmazva a CRIXIVAN étellel vagy anélkül is bevehető. d

A megfelelő folyadékbevitel érdekében ajánlatos, hogy a beteg 24óra alatgt legalább 1,5liter folyadékot igyon. n

4.3 Ellenjavallatok e

li

A készítmény hatóanyagával vagy a6.1 pontban felsorolt bátrmaely segédanyagával szembeni túlérzékenység. a

A z

ritonavirrel vagy anélkül alkalmazott indinavir neom adható együtt szűk terápiás indexszel rendelkező készítményekkel, ill. CYP3A4 szubshztrátumokkal. A CYP3A4 CRIXIVAN és ritonavir általi gátlása a felsorolt gyógyszerek plazmako ncentrációinak emelkedéséhez vezethet, ami súlyos vagy életveszélyes reakciókat okozhat (lásda 4.5pont).

A b

ritonavirrel vagy anélkül alkalmazmott CRIXIVAN-t nem szabad együtt adni amiodaronnal, terfenadinnal, ciszapriddal, asztemoizollal, kvetiapinnel, alprazolámmal, triazolámmal, orálisan adott midazolámmal (a parenterálisanl adott midazolámmal kapcsolatos óvintézkedésekről lásd 4.5pont), pimoziddal, anyarozs-származékokkal, szimvasztatinnal vagy lovasztatinnal (lásd 4.4pont)

A rg

lacsony dózisú ritonoavirrel vagy anélkül adott CRIXIVAN rifampicinnel történő kombinációja ellenjavallt (lásd4 .5fpont). Az indinavir együttadása orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövény-kérszítményekkel ellenjavallt (lásd 4.5pont).

A e

ritonavirzrel együttesen alkalmazott indinavir továbbá nem adható együtt alfuzozinnal, meperidinnel, piroxikásmmal, propoxifennel, bepridillel, enkainiddel, flekaniddel, propafenonnal, kinidinnel, fuzidsyavval, klozapinnel, klorazepáttal, diazepámmal, esztazolámmal és flurazepámmal.

Mg

óivel a ritonavir főként a máj útján metabolizálódik és választódik ki, az indinavir ritonavirrel együtt yalkalmazva nem adható dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknek (lásd 4.4pont).

A CRIXIVAN ritonavirrel történő együttes alkalmazásával kapcsolatban lásd a ritonavir alkalmazási előírásának ellenjavallatokra vonatkozó részét.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nephrolithiasis és tubulointerstitialis nephritis Nephrolithiasis összesített gyakorisága felnőttek esetében az indinavir terápia mellett12,4%; (a különálló vizsgálatokban 4,7%–34,4% közötti szélsőértékekkel). A nephrolithiasis esetek összesített gyakorisága emelkedik a CRIXIVAN-expozíció növelése mellett, azonban a kockázat idővel viszonylag állandó marad.. Egyes esetekben a nephrolithiasis veseműködési zavarral vagy akut t veseelégtelenséggel együtt jelentkezett; az ilyen esetek többségében a veseműködési zavar és az akut n veseelégtelenség visszafordítható volt. Ha nephrolithiasis jelei és tünetei —pl.hematuria (többek ű között mikroszkópos hematuria) kíséretében vagy anélkül jelentkező deréktáji fájdalom —lépnek fel, z fontolóra lehet venni a kezelésnek a nephrolithiasis akut epizódja idején történő ideiglenes s (pl.1-3napig tartó) felfüggesztését vagy elhagyását. A vizsgálat részét képezheti a vizeletvizsgálat, ag szérum karbamidnitrogén-és kreatininszintjének mérése, valamint a húgyhólyag és a vesék e ultrahangvizsgálata. Minden indinavirral kezelt beteg esetén megfelelő folyadékbevitel javasolt (lásd4.2 és 4.8pont). m

A e

zoknál a betegeknél, akiknél egy vagy több alkalommal nephrolithiasis jelentkezett, lay kezelés során megfelelő vízbevitelt kell biztosítani, és akut veseköves epizódok jelentkezésekor aé kezelést átmenetileg (pl.1-3napra) fel kell függeszteni vagy abba kell hagyni. d

Medullaris calcificatióval és corticalis atrophiával járó interstitialis nephrigtis eseteit jelentették aszimptómás súlyos leukocyturiában (100-nál több sejt, nagy nagyításnnál) szenvedő betegeknél. Fokozott kockázatúbetegek esetében a rendszeres vizeletvizsgálat veégzése megfontolandó. Tartósan fennálló súlyos leukocyturia esetén további vizsgálatok is indokolit ak lehetnek.

G l

yógyszerkölcsönhatások ta Az indinavir óvatosan adandó együtt olyan gyógyszerekkael, melyek a CYP3A4 erős induktorai. Ilyen gyógyszerekkel történő együttes adása során az indinazvir plazmakoncentrációi csökkenhetnek, ennek következtében pedig fokozott a szuboptimális kezeloés, valamint a rezisztencia-kialakulás elősegítésének veszélye (lásd4.5pont). h

I

ndinavir és ritonavir együttadásakor a kölcsaönhatás lehetősége fokozódhat. A lehetséges kölcsönhatásokkal kapcsolatos további tubdnivalókért a ritonavir alkalmazási előírásának gyógyszerkölcsönhatásokkal foglalkmozó részét is át kell tanulmányozni.

A o

z atazanavir és az indinavir az lUDP-glukuronoziltranszferáz (UGT) gátlása következtében összefüggésbe hozható az indairekt (nem konjugált) hyperbilirubinaemiával. Az atazanavir Crixivan-nal történő komrbginációját ritonavirrel vagy anélkül még nem vizsgálták, és az említett mellékhatások rosszabobodásának kockázata miatt ezen gyógyszerek együttes alkalmazása nem ajánlott. f

z indinavir eegyüttadása lovasztatinnal vagy szimvasztatinnal a myopathia (beleértve a rhabdomyozlysist is) fokozott kockázata miatt nem javasolt. Egy lopinavirrel/ritonavirrel végzett interakcisós vizsgálat alapján a rozuvasztatinnal és proteázgátlókkal történő kombináció nem javasolt. Az inydinavir ezenkívül óvatosan adandó együtt atorvasztatinnal. Az indinavir vagy indinavir/ritonavir és ga pravasztatin vagy fluvasztatin közötti interakció nem ismeretes (lásd4.5pont).

y CRIXIVAN és a szildenafil, tadalafil és vardenafil (PDE5-gátlók) együttes adása esetén ezen g hatóanyagok plazmakoncentrációjának jelentős emelkedése várható, ami a PDE5-gátló által kiváltott A mellékhatások (köztük a hypotonia, látási zavarok és priapismus) megszaporodását okozhatják. (lásd4.5pont.)

HIV átvitel Mikö zben az antiretrovirális kezeléssel biztosított hatásos vírus-szuppresszió bizonyítottan jelentősen csökkenti a szexuális úton történő vírusátvitelt, a vírus átadásának kockázata így sem zárható ki. Az átvitel megelőzésére óvintézkedéseket kell tenni a nemzeti irányelvekkel összhangban.

Akut hemolitikus anémia Akut hemolitikus anémiáról beszámoltak; ez egyes esetekben súlyos volt és rapidan progrediált. A t diagnózis egyértelmű felállítását követően megfelelő intézkedéseket kell tenni a hemolitikus anémia n kezelésére. Ezek közé tartozhat az indinavir elhagyása is. ű

T z

esttömeg és anyagcsere-paraméterek s Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid-és vércukorszint-emelkedés fordulhat g elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A e lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- éms a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési iráenyelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. ly

M é

ájbetegség d Az indinavir biztonságosságát és hatásosságát jelentős mértékű, fennálló májeműködési rendellenesség esetében nem vizsgálták. Krónikus hepatitisB vagy C fertőzésben szenvedgő és kombinált retrovírusellenes kezelésben részesülő betegeknél fokozottan fennáll a snúlyos és esetlegesen halálos kimenetelű, hepatikus mellékhatások kialakulásának a kockázata. HepatitisB vagy C fertőzésben egyidejűleg szedett retrovírusellenes kezelés alkalmazása esetén fiig yelembe kell venni a megfelelő gyógyszeralkalmazási előírásában foglaltakat. l

M ta

ár fennálló májműködési rendellenesség (beleértve a kraónikus aktív hepatitist is) esetén a kombinált retrovírusellenes kezelés folyamán fokozódik a májfunzkciós eltérések előfordulási gyakorisága. A májfunkciós értékeket a bevett gyakorlatnak megfeolelően monitorozni kell. Amennyiben az ilyen betegekben a májbetegség rosszabbodására utalóh jeleket észlelnek, meg kell fontolni a kezelés abbahagyását vagy felfüggesztését.

M a

ájbetegségben szenvedők indinavir-kezbelése során fokozott gyakorisággal figyeltek meg nephrolithiasist. m

I o

mmunreaktivációs szindróma l Súlyos immunhiányban szenvaedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretrovirragl therapy, CART)megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogéneokkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, va gyf a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekbren vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált ése/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis cariniiokozta pneumoniaz. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.

A s

utoiymmun betegségek (pl.Basedow-kórés autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az imgmunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és óezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.

yE

g gyidejűleg fennálló más betegségek A A proteázgátlókkal kezelt, A és Btípusú haemophiliában szenvedő betegek esetében a vérzés fokozódásáról, többek között suffusiók és haemarthrosisok spontán kialakulásáról számoltak be. Egyes betegeknek több VIII-as faktort kellett adni. A jelentett esetek több mint felében a proteázgátlókkal történő kezelést folytatták, illetve újrakezdték, ha azt meg kellett szakítani. A proteázgátló-kezelés és a fenti jelenségek között ok-okozati összefüggést állapítottak meg, noha a hatásmechanizmust nem sikerült tisztázni. A haemophiliás betegek figyelmét ezért fel kell hívni a fokozott vérzés lehetőségére.

A cir rhosis következtében enyhe-közepesen súlyosmájelégtelenségben szenvedő betegek esetében az indinavir dózisát a szer csökkent metabolizmusa miatt csökkenteni kell (lásd4.2pont). A gyógyszer alkalmazását súlyos májműködési zavarban szenvedő betegek esetében nem tanulmányozták. Ilyen vizsgálatok hiányában óvatosan kell eljárni, mivel előfordulhat az indinavirszintek emelkedése.

A gyógyszer biztonságosságát károsodott veseműködésű betegekben nem vizsgálták; az indinavirnak t azonban kevesebb mint 20%-a ürül ki a vizelettel változatlan gyógyszer vagy metabolitok formájában n (lásd4.2pont). ű

O z

steonecrosis s Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok g használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), e osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült be temgek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyibeen ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. ly

L é

aktóz d A gyógyszer minden 800mg-os adagja (legnagyobb egyszeri adag) 299,2mge laktózt tartalmaz.

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiánybagn vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. n

e

.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók l

z indinavir metabolizmusában mediátorként a CYP3A4aP450 citokróm enzim játszik szerepet. Ezért az indinavir farmakokinetikáját befolyásolhatják azok za gyógyszerek, amelyek e reakcióúton keresztül metabolizálódnak, vagy módosítják a CYP3A4 aktiovitását. Hasonlóan, az indinavir szintén módosíthatja más olyan gyógyszerek farmakokinhetikáját, melyek e reakcióúton keresztül metabolizálódnak. A (ritonavirrel megerősített) indinavir a CYP3A4 útvonalon osztozó hatóanyagok farmakokinetikájára további hatással bírhat,a mivel mind a ritonavir, mind az indinavir gátolja a citokróm P450 enzim CYP3A4-et. b

A m

ritonavirrel vagy anélkül alkalmoazott indinavir nem adható együtt szűk terápiás indexszel rendelkező készítményekkel, ill.l CYP3A4 szubsztrátumokkal. A CYP3A4 CRIXIVAN és ritonavir általi gátlása a felsorolt gyógyaszerek plazmakoncentrációinak emelkedéséhez vezethet, ami súlyos vagy életveszélyes reakcriógkat okozhat. A ritonavirrel vagy anélkül alkalmazott CRIXIVAN-t nem szabad együtt adni amiodaronnal, terfenadinnal, ciszapriddal, asztemizollal, kvetiapinnel, alprazolámmal, tri azfolámmal, orálisan adott midazolámmal (a parenterálisan adott midazolámmal kapcsolatos óvinrtézkedésekről lásd a lenti 1.és 2.táblázatot), pimoziddal, anyarozs-származékokkal, szimvasztatinenal vagy lovasztatinnal. A ritonavirrel együttesen alkalmazott indinavir továbbá nem adható egyzütt alfuzozinnal, meperidinnel, piroxikámmal, propoxifennel, bepridillel, enkainiddel, flekanidsdel, propafenonnal, kinidinnel, fuzidsavval, klozapinnel, klorazepáttal, diazepámmal, esztazyolámmal és flurazepámmal.

óz indinavir együttadása rifampicinnel vagy orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó ygyógynövény-készítményekkel ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

A fent felsorolt gyógyszerekről az 1.és 2.táblázat csak specifikus interakciós adatok rendelkezésre állása esetén tesz említést.

Lásd még 4.2, valamint 4.3pont.

1.táblázat: Interakciók és adagolási javaslatok más gyógyszerek és az ÖNMAGÁBAN

ALK ALMAZOTT INDINAVIRközött

Az indinavir és más gyógyszerek közötti interakciókat a lenti táblázat sorolja fel (az emelkedést “↑”, a csökkenést “↓”, a változatlan állapotot (≤ +/-20%) “↔” jelzi, az egyszeri adagot “EA”, a napi egyszeri adagot “QD”, a napi kétszeri adagot “BID”, a napi háromszori adagot “TID” és a napi négyszeri adagot “QID” jelzi). t

G n

yógyszerek kezelési terület szerinti Interakció Az együttes ű

felsorolása alkalmazásra vonatkozó z

ajánlások s

FERTŐZÉS-ELLENES KÉSZÍTMÉNYEK g

Antiretrovirális készítmények e

NRTI-k

Didanozin Nem végeztek szabályos A puffert tartalmamzó Pufferrel történő formulálás gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatot. indinavir és dida nozin

Az indinavir optimális	készítményeke bevétele
felszívódásához normális (savas)	üres gyomlyorra és legalább
gyomor-pH szükséges, a savak	egyóéra időeltéréssel
ugyanakkor gyorsan lebontják a	tödrténjen.

didanozint, melyhez a formulálás e során puffereket adnak apH növelése érdekében. g Az antiretrovirális aktivitás a n didanozin 3órával az indina veir bevételét követő alkalmalzáisakor változatlan maradt. a

4 t

00mg EA bélben oldódódidanozin Indinavir:  a A szedés idejére vagy (Indinavir 800mg EA) (Önmagában azdott, 800mg EA étellel történő együttes indinavirheoz képest) alkalmazásra vonatkozó Didanohzin:  bármely megkötés nélkül adható. Sztavudin 40mg BID Inadinavir AUC:  Az indinavir és az NRTI-k (Indinavir 800mg TID) bIndinavir Cmin:↔ dózismódosítás nélkül (Önmagában adott, 800mg TID együtt adhatók. m indinavirhez képest)

lo S

a ztavudin AUC: ↑ 21% Sztavudin Cmin: nem értékelték Zidovudin 200mg TID rg Indinavir AUC:  (Indinavir 1000mg TIDo) Indinavir Cmin:  f (Önmagában adott, 1000mg TID r indinavirhez képest)

e Z

z idovudin AUC:  s Zidovudin Cmin: ↑ 51%

Z y

idgovudin/Lamivudin 200/150mg TID Indinavir AUC:  ó(Indinavir 800mg TID) Indinavir Cmin:  y (Önmagában adott, 800mg TID indinavirhez képest)

g

A Zidovudin AUC: ↑ 39% Zidovudin Cmin: 

Lamivudin AUC:  Lamivudin Cmin: 

NNRTI-k

Delavirdin 400mg TID Indinavir AUC: ↑ 53% Fontolóra kell venni a (Indinavir 600mg TID) Indinavir Cmin↑ 298% CRIXIVAN 8óránkénti, (Önmagában adott, 800 mg TID 400-600mg-ra történő indinavirhez képest) dózismódosítását. t

n

D ű

elavirdin 400mg TID Indinavir AUC: ↔ z Indinavir 400mg TID Indinavir Cmin: ↑ 118% s (Önmagában adott, 800mg TID g indinavirhez képest) e

Delavirdin:  m

Efavirenz 600mg QD Indinavir AUC: 46% Specifikus adeagolási (Indinavir 1000mg TID) Indinavir Cm : 57% ajánlást neym lehet ( in l Önmagában adott, 800mg TID megáéllapítani. indinavirhez képest) d Az indinavir megemelt adagja e (1000mg TID) nem kompenzálja azg efavirenz indukációs hatását.

n

Efavirenz 200mg QD Indinavir AUC: 31% e (Indinavir 800mg TID) Indinavir Cmin: 40% li

E a

favirenz AUC:  t

N a

evirapin 200mg BID Indinavir AUCz: 28 % Nevirapinnal történő (Indinavir 800mg TID) Nevirapin:o  (CYP3A-indukció) együttes alkalmazáskor h fontolóra kell venni az indinavir adagjának a 8óránkénti, 1000mg-ra b történő emelését.

Proteáz-inhibitorok

Amprenavir 1200mg BID m Amprenavir AUC: ↑ 90% Hatásosság és (Indinavir 1200mg BID) lo Indinavir: ↔ biztonságosság a vonatkozásában e g kombinációval r kapcsolatban a megfelelő o adagolást nem állapították f meg. Atazanavir r A kölcsönhatást nem vizsgálták, A hyperbilirubinaemia e megnövekedett kockázata z miatt az atazanavir s Crixivan-nal történő y kombinációja ritonavirrel g vagy anélkülnem ajánlott ó (lásd 4.4 pont).

y

g

A

Ritonavir 100mg BID Indinavir AUC24hr:178% Hatásosság és (Indinavir 800mg BID) Indinavir Cmin:11-szeres; biztonságosság (Önmagában adott, 800mg TID vonatkozásában e indinavirhez képest*) kombinációval Ritonavir AUC: 72% kapcsolatban a megfelelő t Ritonavir Cmin: 62% adagolást nem állapították n meg. Az előzetes klinikai ű adatok alapján a napi z Ritonavir 200mg BID Indinavir AUC24hr:266% kétszer, szájon át s (Indinavir 800mg BID) Indinavir Cmin:24-szeres; alkalmazott 100mg g (Önmagában adott, 800mg TID ritonavirrel e

indinavirhez képest*)	kombinációban adott
Ritonavir AUC: 96%	400mg CRIXIV AmN
Ritonavir Cmin: 371%	alternatív adagolási

tervnek minőesülhet (lásd Ritonavir 400mg BID Indinavir AUC24hr:220% 5.2pont)l.Nyapi kétszer (Indinavir 800mg BID) Indinavir Cmin:↑ 24-szeres 800még indinavir 100mg (Önmagában adott, 800mg TID ritonavirrel megerősített indinavirhez képest*) eadagja a mellékhatások Ritonavir AUC24hr:  g megnövekedett kockázatával jár együtt. Ritonavir 400mg BID Indinavir AUC24hr:68% n (Indinavir 400mg BID) Indinavir Cmin: ↑ 10-szeres e (Önmagában adott, 800mlig TID indinavirhez képest*)a Ritonavir AUC24hr: t

a

R z

itonavir 100mg BID Indinavir AoUC és Cmin: ↔ (Indinavir 400mg BID) (Önmaghában adott, 800mg TID indina virhez képest*)

(a

) b*korábbi adatok

m

a

r

e

z

y

g

y

g

A

Szakvinavir 600mg EA (kemény gél	Szakvinavir AUC: 500%	Hatásosság és
kapszula forma)	Szakvinavir Cmin: 190%	biztonságosság
(Indinavir 800mg TID)	(Önmagában adott, 600mg EA	vonatkozásában e

(kemény gél forma) szakvinavirhoz kombinációval képest) kapcsolatban a megfelelő t adagolást nem állapították n meg. ű Szakvinavir 800mg EA (lágy gél kapszula Szakvinavir AUC: 620% z forma) Szakvinavir Cmin: 450% s (Indinavir 800mg TID) (Önmagában adott, 800mg EA (lágy g gél forma) szakvinavirhoz képest) e

S m

zakvinavir 1200mg EA (lágy gél Szakvinavir AUC: 360% kapszula forma) Szakvinavir Cmin: 450% e (Indinavir 800mg TID) (Önmagában adott, 1200mg (lágy ly gél forma) szakvinavirhoz képest) é

vizsgálat elrendezése nem teszi e lehetővé a szakvinavir indinavirre g gyakorolt hatásának pontos kiértékelését, de azt sugallja, hogny szakvinavirrel történő együt tes alkalmazás esetén az indilniavir AUC8hértéke kevesebab, mint kétszeresére nő. t

A a

ntibiotikumok z

Szulfametoxazol/ Trimetoprim	Indinavir AoUC és Cmin: 	Az indinavir és a
800mg/160mg BID	(Önmaghában adott, 400mg QID	szulfametoxazol/trimetopri
(Indinavir 400mg QID)	indina virhez képest)	m dózismódosítás nélkül

Szaulfametoxazol AUC ésCmin:  együtt adható.

Gombaellenes készítmények b

Flukonazol 400mg QD Indinavir AUC: ↓ 24% Az indinavir és a (Indinavir 1000mg TID) m Indinavir Cmin:  flukonazol dózismódosítás lo (Önmagában adott, 1000mg TID nélkül együtt adható. a indinavirhez képest)

Itrakonazol 200mg BID rg Indinavir AUC:  Itrakonazollal történő (Indinavir 600mg TID)o Indinavir Cmin: ↑ 49% együttes alkalmazáskor a f (Önmagábanadott, 800mg TID CRIXIVAN adagjának r indinavirhez képest) 8óránkénti, 600mg-ra e történő csökkentése z javasolt. Ketokonaszol 400mg QD Indinavir AUC: ↓ 20% A CRIXIVAN adagjának (Indinyavir 600mg TID) Indinavir Cmin: ↑ 29% 8óránkénti, 600mg-ra g (Önmagában adott 800mg TID történő csökkentése ó indinavirhez képest) javasolt.

yK

g etokonazol 400mg QD Indinavir AUC ↓ 56% (Indinavir 400mg TID) Indinavir Cmin↓ 27% A (Önmagában adott 800mg TID indinavirhez képest)

Izoniazid 300mg QD Indinavir AUC és Cmin: ↔ Az indinavir és az (Indinavir 800mg TID) (Önmagában adott, 800mg TID izoniazid dózismódosítás indinavirhez képest) nélkül együtt adható. Izoniazid AUC ésCmin:  t Rifabutin 300mg QD Indinavir AUC ↓ 34% A rifabutin n (Indinavir 800mg TID) Indinavir Cmin: ↓ 39% dóziscsökkentését és a ű (Önmagában adott, 800mg TID Crixivan dózisnövelését z indinavirhez képest) nem erősítették meg s klinikai vizsgálatok során,g

Rifabutin AUC: ↑ 173%	így az együttadás nem e
Rifabutin Cmin: ↑ 244%	ajánlott. Ha rifabutin-
(Önmagában adott, 300mg QD	kezelés szüksége sm, a HIV-
rifabutinhoz képest)	fertőzés kezelésére más

szert kell kyeresni.

R l

ifabutin 150mg QD Indinavir AUC: ↓ 32% é (Indinavir 800mg TID) Indinavir Cmin: ↓ 40% d (Önmagában adott, 800mg TID e indinavirhez képest) g

Rifabutin AUC*: ↑ 54% n Rifabutin Cmin*: ↑ 99% e (*Az önmagában adott, 3l0i0mg QD rifabutinhoz képest. Öanmagában adott 150mg rifabuttin referenciadózist aalapul véve, a 150mg QD rizfabutin 800mg TID indinavirreol történő kombinációjáról nem állh rendelkezésre adat.

R

ifampicin 600mg QD Inadinavir AUC: 92% A rifampicin indinavirrel (Indinavir 800mg TID) b(Önmagában adott, 800mg TID történő együttes indinavirhez képest) alkalmazása ellenjavallt. m E hatás a CYP3A4 rifampicin általi lo indukációjának következménye.

ANALGETIKUMOK a

Metadon 20-60mg QD g Indinavir AUC: ↔ Az indinavirés a metadon (Indinavir 800mg TID) r (800mg TID indinavirhez képest, a dózismódosítás nélkül o korábbi adatok alapján) együtt adható. f Metadon AUC és Cmin: 

ANTI-ARRHYTHrMIÁS KÉSZÍTMÉNYEK

Kinidin 200mge EA Indinavir AUC és Cmin: ↔ CRIXIVAN-nal történő (Indinavir 40z0mg EA) (Önmagában adott, 400mg EA együttes alkalmazáskor s indinavirhez képest) óvatos eljárás és a kinidin y A kinidin koncentrációja várható (a terápiás koncentrációjának g CYP3A4 indinavir általi gátlása) monitorozása javasolt. Az ó indinavir/ritonavir y kinidinnel történő együttes g alkalmazása ellenjavallt.

ASZTMA-ELLENES KÉSZÍTMÉNYEK

A Teofillin 250mg EA Teofillin AUC és Cmin: ↔ Az indinavir és a teofillin (Indinavir 800mg TID) dózismódosítás nélkül együtt adható.

ANTIKOAGULÁNSOK

Warfarin Nem vizsgálták, az együttes Szükségessé válhat a alkalmazás a warfarin megnövekedett warfarin dózismódosítása. szintjeivel járhat együtt.

ANTIKONVULZÍV KÉSZÍTMÉNYEK

Karbamazepin, fenobarbitál Az indinavir gátolja a CYP3A4-et, E gyógyszerek indinavirrel Fenitoin melynek eredményeképpen történő együttes várhatóan megnöveli ezen alkalmazásakor a terápiás antikonvulzív szerek és mellékhatások gondos t plazmakoncentrációit. A monitorozása javasolt. n CYP3A4-indukátornak minősülő ű gyógyszerekkel z (pl.:karbamazepinnel, fenobarbitállal s vagy fenitoinnal) történő együttes g alkalmazás csökkentheti az indinavir e plazmakoncentrációit.

ANTIDEPRESSZÁNSOK m

Venlafaxin 50mg TID Indinavir AUC: 28% E jelenség klinikai (Indinavir 800mg EA) (Önmagában adott, 800mg EA jelentőségye nem ismert. indinavirhez képest) l Venlafaxin és az O-dezmetil- é venlafaxin aktív metabolitja:  d

ANTIPSZICHOTIKUMOK e

Kvetiapin Nem vizsgálták. Az indinavir CYP3Ag Az indinavir és a kvetiapin gátló hatása miatt a kvetiapin n együttes alkalmazása koncentrációjának emelkedésee megnövelheti a kvetiapin várható. li plazmakoncentrációját, a mely a kvetiapinnel t összefüggő toxicitáshoz a vezet, ide értve a kómát is. z A kvetiapin indinavirrel o történő együttadása h ellenjavallt (lásd 4.3pont).

KALCIUMCSATORNA-BLOKKOLÓK a

Dihidropiridin: pl.:felodipin, nifedipin, bdihidropiridin kalciumcsatorna- Óvatos eljárás és a beteg nikardipin m blokkoló koncentrációja klinikai monitorozása o javasolt. l A kalciumcsatorna-blokkolók a a CYP3A4 útján metabolizálódnak, g melyet az indinavir gátol.

r

r

e

z

y

g

y

g

A

GYÓGYNÖVÉNY-KÉSZÍTMÉNYEK

Orbáncfű (Hypericum perforatum) 300mg	IndinavirAUC: 54%	Az orbáncfüvet tartalmazó
TID	Indinavir Cmin: ↓ 81%	gyógyszerek Crixivan-nal
(Indinavir 800mg TID)	(Önmagában adott, 800mg TID	történő együttes adása

indinavirhez képest) ellenjavallt. t A gyógyszer-metabolizáció és/vagy a Amennyiben a beteg már n transzportfehérjék orbáncfű általi szed orbáncfüvet, le kell ű indukciója miatt az indinavir állítani az orbáncfű z koncentrációinak csökkenése. alkalmazását, és s ellenőrizni kell a g vírusszintet, illetve e amennyiben lehetséges, az indinavir szintjé t. mAz orbáncfű adásának abbahagyásakeor az indinavirl syzintje megeémelkedhet, és a CRdIXIVAN adagját eesetleg módosítani kell. g Az orbáncfű alkalmazásának n abbahagyása után az e indukciós hatás még li 2hétig fennállhat.

HISZTAMIN H2ANTAGONISTÁK a

Cimetidin 600mg BID Indinavir AUCés Ctmin:  Az indinavir és a cimetidin (Indinavir 400mg EA) (Önmagában adoatt, 400mg EA dózismódosítás nélkül indinavirhez kzépest) együtt adható.

H o

MG-CoA-REDUKTÁZ INHIBITOROK h

Lovasztatin, szimvasztatin Az in dinavir gátolja a CYP3A4-et, A kombináció ellenjavallt mealynek eredményeképp jelentősen a myopathia (beleértve a bmegemelheti a CYP3A4 rhabdomyolist) emelkedett metabolizmustól nagyban függő jelen kockázata miatt. m HMG-CoA-reduktáz inhibitorok lo plazmakoncentrációit. Rozuvasztatin a Az interakciót nem vizsgálták. A kombináció nem g A lopinavir/ritonavir + javasolt. r rozuvasztatinnal végzett interakciós o vizsgálat: f Rozuvasztatin AUC 2,08-szoros r Rozuvasztatin Cmax4,66-szoros e (A mechanizmus ismeretlen) Atorvasztatizn atorvasztatin koncentráció Az atorvasztatin lehető s Az atorvasztatin metabolizmus legkisebb adagjának y szempontjából a lovasztatinnál vagy alkalmazása javasolt, g a szimvasztatinnál kevésbé függ a gondos monitorozás ó CYP3A4-től. mellett. Óvatosság y ajánlott. g Pravasztatin, fluvasztatin Az interakciót nem vizsgálták. Az interakció ismeretlen. A pravasztatin és fluvasztatin Ha nem áll rendelkezésre A metabolizmusa nem függ a más kezelési mód, gondos CYP3A4-től.Nem zárható ki a monitorozás ajánlott. transzportfehérjék hatásán alapuló interakció.

IMMUNSZUPRESSZÁNSOK

CiklosporinA A ciklosporin A (CsA) szintjei A CsA szintjei progresszív proteáz-gátlókat (beleértve az dózismódosítást tesznek indinavirt) szedő betegekben szükségessé terápiás jelentősen megemelkednek. gyógyszer-monitorozás t mellett. n

ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK ű

Noretindron/etinilösztradiol 1/35 1µgQD Noretindron AUC: ↑ 26% Az indinavir és a z (Indinavir 800mg TID) Noretindron Cmin: ↑ 44% noretindron/etinilösztradio s l 1/35 dózismódosítás g nélkül együtt adható. e

PDE5-GÁTLÓK

Szildenafil 25mg EA Indinavir AUC: 11% Együttes indinav irm (Indinavir 800mg TID) Szildenafil AUC 340% terápiában réeszesülő betegekbeyn a szildenafil

CRIXIVAN és szildenafil együttes	adagja 48lórán belül nem
alkalmazása a metabolizmus	haladéhatja meg a
kompetitív gátlása miatt várhatóan a	25dmg-ot.

szildenafilszint emelkedéséhez vezet. e Vardenafil 10mg EA Vardenafil AUC: ↑ 16-szoros g Együttes indinavir (Indinavir 800mg TID) n terápiában részesülő

CRIXIVAN és vardenafil együttes	betegekben a vardenafil
alkalmazása a metabolizmu s e	adagja 24órán belül nem
kompetitív gátlása miatt vláirhatóan a	haladhatja meg a
vardenafilszint emelkaedéséhez vezet.	2,5mg-ot.

Tadalafil Az interakciót nem vtizsgálták. Együttes indinavir a terápiában részesülő

CRIXIVAN ézs tadalafil együttes	betegekben a tadalafil
alkalmazásoa a metabolizmus	adagja 72órán belül nem
kompethitív gátlása miatt várhatóana	haladhatja meg a
tadala filszint emelkedéséhez vezet.	10mg-ot.

SZEDATÍVUMOK/HIPNOTIKUMOK a

Midazolám(parenterális) bNem vizsgálták, az együttadás A CRIXIVAN-t nem m várhatóan nagymértékben megemeli szabad együtt adni a midazolámkoncentrációit, főként orálisan alkalmazott lo orálisan adott midazolámesetén. midazolámmal (lásd a 4.3pont). A CRIXIVAN g A midazolámot elsősorban a és a parenterálisan r CYP3A4 metabolizálja. alkalmazott midazolám o együttadásánál óvatosan f kell eljárni. A CRIXIVAN r parenterálisan alkalmazott e midazolámmal történő z együttadását intenzív s kórházi osztályon vagy y hasonló környezetben kell g végezni, mely alapos ó klinikai monitorozást és y megfelelő orvosi ellátást g biztosít légzésdepresszió és/vagy elhúzódó szedáció A esetén. Fontolóra kell venni a midazolám dózisának módosítását is főként akkor, ha egyszeri midazolámdózisnál több kerül alkalmazásra.

SZTEROIDOK

Dexametazon Az interakciót nem vizsgálták. Dexametazon indinavirrel várható dexametazon-expozíció (a történő együttes CYP3A-gátlása). alkalmazásakor a terápiás várható indinavir plazma- és mellékhatások gondos t koncentrációk (CYP3A-indukció). monitorozása javasolt. n

ű

z

2 s

.táblázat: Interakciók és adagolási javaslatok más gyógyszerek és a RITONAVIRREL g

MEGERŐSÍTETT INDINAVIRközött.A 100mg ritonavirrel megerősített 400mg indinavirreel

specifikus interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

m

Az indinavir/ritonavir és más gyógyszerek közötti interakciókat a lenti táblázat sorolja fel e(az emelkedést “↑”, a csökkenést “↓”, a változatlan állapotot (≤ +/-20%) “↔” jelzi, az egyyszeri adagot “EA”, a napi egyszeri adagot “QD”, a napi kétszeri adagot “BID”, a napi háromszori aldagot “TID” és a napi négyszeri adagot “QID” jelzi). é

d

Gyógyszerek kezelési terület szerinti Interakció eAz együttes alkalmazásra

felsorolása g vonatkozó ajánlások

FERTŐZÉS-ELLENES KÉSZÍTMÉNYEK n

Antiretrovirális készítmények e

Amprenavir Amprenavir 1200mg BIlDi AUC Hatásosság és ↑90% önmagában alkaalmazott biztonságosság 800mg TID indinavtirrel (lásd vonatkozásában e 1.táblázat). a kombinációval

Amprenavir 6z00mg BID AUC ↑	kapcsolatban a megfelelő
64% önmaogában alkalmazott	adagolást nem állapították
100mgh BID ritonavirrel	meg. A két gyógyszer
(önm agában alkalmazott, 1200mg	hatóanyaga miatt fellépő
BIaD amprenavirhoz képest). A	toxicitás kockázata miatt

britonavir a CYP3A4 gátlása miatt ritonavir belsőleges oldatot megemeli az amprenavir amprenavir belsőleges m szérum-szintjeit. oldattal gyermekekben lo Indinavir/ritonavir és amprenavir nem szabad együtt együttes alkalmazásáról nem áll alkalmazni. a rendelkezésre interakciós adat. Efavirenz 600mg QD rg Indinavir AUC:25% Az indinavir/ritonavir (Indinavir/ritonavir 800o/100BID) Indinavir Cmin↓ 50% adagjának emelését f (Önmagában alkalmazott efavirenzzel r indinavir/ritonavir 800/100 BID-hez kombinációban adva nem e képest) vizsgálták.

z R

s itonavir AUC ↓ 36% y Ritonavir Cmin:39%

g Efavirenz AUC és C : ↔ ó min

y

g

A

Rifabutin Az interakciót Indinavir/ritonavir és

indinavirrel/ritonavirrel nem	rifabutin együttes
vizsgálták.	alkalmazására
Az indinavir koncentrációinak	vonatkozóan nincs

csökkenése és a rifabutin adagolási javaslat, ezért a t koncentrációinak emelkedése kombináció nem javasolt. n várható. Ha rifabutin-kezelésre van ű szükség, a HIV-fertőzés z egyéb készítményekkel s történő kezelését kell g megkezdeni. e Rifampicin A rifampicin a CYP3A4 erős A CRIXIVAN-nal együtt

induktora és kimutatták, hogy az	alkalmazott alacs omny
indinavir AUC értékének 92%-os	dózisú ritonaveir
csökkenését eredményezi, ami a	rifampicinynel történő
virológiai válasz elmaradását és	kombinácliója ellenjavallt
rezisztancia kifejlődését idézheti elő.	(lásd4é.3pont).

A csökkent expozíció d ellensúlyozásaként a ritonavirral e együtt alkalmazott egyéb proteáz g inhibitorok dózisának emelésekor a hepaticus mellékhatások magas n előfordulási gyakoriságát fi gyelték meg. li

Egyéb fertőzés-ellenes készítmények a

Atovakvon Az interakciót t Indinavir/ritonavir

indinavirrel/ritonavirrel nem	atovakvonnal történő
vizsgálták. z	együttes alkalmazásakor a
A ritonavior indukálja a	terápiás és mellékhatások
glükurohnidációt, melynek	gondos monitorozása
eredm ényeképp várhatóan csökkenti	javasolt.

aza atovakvon bplazmakoncentrációinak szintjét. Erythromycin, Itrakonazol Az interakciót Indinavir/ritonavir m indinavirrel/ritonavirrel nem erythromycinnel vagy lo vizsgálták. Az indinavir és ritonavir itrakonazollal történő a gátolják a CYP3A4-et, melynek együttes alkalmazásakor a g eredményeképp várhatóan terápiás és mellékhatások r megnövelik az erythromycin és gondos monitorozása o itrakonazol plazmakoncentrációinak javasolt. f szintjét. Ketokonazol r Az interakciót Indinavir/ritonavir e indinavirrel/ritonavirrel nem ketokonazollal történő z vizsgálták. együttes alkalmazásakor a s Az indinavir és a ritonavir gátolják a terápiás és mellékhatások y CYP3A4-et, melynek gondos monitorozása g eredményeképp várhatóan javasolt. ó megnövelik a ketokonazol Indinavir/ritonavirrel y plazmakoncentrációinak szintjét. történő együttes g Ritonavir és ketokonazol együttes alkalmazáskor fontolóra alkalmazása a gasztrointesztinális és kell venni a ketokonazol A hepatikus mellékhatások adagjának csökkentését. megnövekedett gyakoriságához vezetett.

ANALGETIKUMOK

Fentanyl Az interakciót Indinavir/ritonavir

indinavirrel/ritonavirrel nem	fentanyllal történő együttes
vizsgálták. Az indinavir és a	alkalmazásakor a terápiás
ritonavir gátolják a CYP3A4-et,	és mellékhatások gondos

melynek eredményeképp várhatóan monitorozása javasolt. t megnövelik a fentanyl n plazmakoncentrációinak szintjét. ű Metadon Az interakciót Indinavirrel/ritonavirrel z indinavirrel/ritonavirrel nem együttesen alkalmazva a s vizsgálták. metadon adagjának g

Önmagában alkalmazott indinavir a	növelésére lehet szükséeg.
metadon AUC-értékét nem	A dózismódosítást a beteg
befolyásolja jelentősen (lásd a fenti	által a metadon-t ermápiára
1.táblázatot).	adott klinikaie válasz

függvényéyben kell Ritonavirrel megerősített megfontollni. proteáz-gátlók alkalmazása mellett a é metadon AUC-értékének d csökkenését figyelték meg e A ritonavir indukálhatja a metadon g glükuronidációját. Morfium Az interakciót n Indinavir/ritonavir

indinavirrel/ritonavirrel nem e	morfiummal történő
vizsgálták Az együtt adoltti ritonavir	együttes alkalmazásakor a
által indukált glükuroanidáció miatt a	terápiás és mellékhatások
morfiumszintek csötkkenést	gondos monitorozása

mutathatnak. a javasolt.

ANTI-ARRHYTMIÁSKÉSZÍTMÉNYEK z

Digoxin 0,4mg EA Az interakociót A P-glikoprotein Ritonavir 200mg BID indinavhirrel/ritonavirrel nem közvetítette digoxinvizsg álták. kiáramlás ritonavir által Daigoxin AUC: 22% történő megváltoztatása b miatt a ritonavir megemelheti a digoxin m szintjeit. lo Indinavir/ritonavir a digoxinnal történő együttes g alkalmazásakor a digoxin r szintjeinek gontos o monitorozása javasolt.

ANTIKOAGULÁN SfOK

Warfarin r Az interakciót Indinavir/ritonavir Ritonavir 400meg BID indinavirrel/ritonavirrel nem warfarinnal történő z vizsgálták. együttes alkalmazásakor az s A CYP1A2 és a CYP2C9 ritonavir antikoagulációs y általi indukciója miatt az R-warfarin paraméterek g szintjei alacsonyabbak lehetnek, monitorozására van ó mely csökkent antikoagulációhoz szükség. y vezethet.

g ANTIKONVULZÍV KÉSZÍTMÉNYEK

Karbamazepin Az interakciót Indinavir/ritonavir A indinavirrel/ritonavirrel nem karbamazepinnel történő

vizsgálták.	együttes alkalmazásakor a
Az indinavir és a ritonavir gátolják a	terápiás és mellékhatások
CYP3A4-et, melynek	gondos monitorozása
eredményeképp várhatóan	javasolt.

megnövelik a karbamazepin plazmakoncentrációinak szintjét.

Divalproex, lamotrigin, fenitoin Az interakciót E gyógyszerek

indinavirrel/ritonavirrel nem	indinavir/ritonavirrel
vizsgálták. A ritonavir indukálja a	történő együttes
CYP2C9 oxidációját és	alkalmazásakor a
glükuronidációját, melynek	szérum-szintek vagy

eredményeképp várhatóan csökkenti terápiás hatások gondos t az antikonvulzív készítmények monitorozása javasolt. A n plazmakoncentrációinak szintjét. fenitoin csökkentheti a ű ritonavir szérum-szintjeit. z

ANTIDEPRESSZÁNSOK s

Trazodon 50mg EA Az interakciót Az indinavir/ritonavir g Ritonavir 200mg BID indinavirrel/ritonavirrel nem trazodonnal történő e

vizsgálták. Trazodon AUC:	kombinációját óvatosan
2,4-szeres	kell alkalmazni, a mtrazodon
Ritonavirrel történő együttes	legalacsonyabeb adagjával
alkalmazáskor a trazodonnal	kezdve, a kylinikai válasz és
összefüggő mellékhatások	tolerálhatlóság
előfordulási arányának növekedését	monitéorozásával.

figyelték meg. d

ANTIHISZTAMINOK e

Fexofenadin Az interakciót g Indinavir/ritonavir indinavirrel/ritonavirrel nem n fexofenadinnel történő

vizsgálták.	együttes alkalmazásakor a
Együttes alkalmazás során a e	terápiás és mellékhatások
ritonavir megváltoztathatljia a	gondos monitorozása
P-glikoprotein közvetaítette	javasolt.

fexofenadin-kiáramtlást, mely a fexofenadin szinatjeinek megnövekedeztt koncentrációit eredményeozheti. Loratidin Az intehrakciót Indinavir/ritonavir indin avirrel/ritonavirrel nem loratidinnel történő viazsgálták. Az indinavir és a együttes alkalmazásakor a britonavir gátolják a CYP3A4-et, terápiás és mellékhatások melynek eredményeképp várhatóan gondos monitorozása m megnövelik a loratidin javasolt. lo plazmakoncentrációinak szintjét.

KALCIUMCSATORNA-BLOaKKOLÓK

Dilitazem 120mg QD g Dilitazem AUC0-24hr: 43% Indinavirrel/ritonavirrel (Indinavir/ritonavir 800/10r0 BID) Indinavir/ritonavir AUCs:  történő együttes Amlodipin 5mg QD Amlodipine AUC : 80% alkalmazásakor fontolóra o 0-24hr k (Indinavir/ritonavir 8 0f0/100 BID) Indinavir/ritonavir AUCs:  ell venni a r kalciumcsatorna-blokkoló e gyógyszer dózisának z módosítását, mivel ez a s válasz felerősödését y eredményezheti.

HMgG-CoA REDUKTÁZ INHIBITOROK Az ajánlások megegyeznek

ó a ritonavirrel nem y megerősített indinavirre g vonatkozó ajánlásokkal (lásd 1. táblázat).

A

IMMUNSZUPRESSZÁNSOK

Ciklosporin A Egy vizsgálatban 800/100BID A ciklosporinA (Indinavir/ritonavir 800/100 BID) indinavir/ritonavir vagy dózismódosítását a 400/100BID lopinavir/ritonavir ciklosporinA vérben mért bevezetését követően a szintjeinek alapján kell ciklosporinA előzőleg alkalmazott elvégezni. t adagjának 5-20%-ra történő n csökkentésére volt szükség ahhoz, ű hogy a ciklosporinA szintjei elérjék z a terápiás dózist. s Takrolimusz Az interakciót Indinavir/ritonavir g

indinavirrel/ritonavirrel nem	takrolimusszal történő e
vizsgálták. Az indinavir és a	együttes alkalmazásakor a
ritonavir gátolják a CYP3A4-et,	terápiás és mellé khmatások
melynek eredményeképp várhatóan	gondos moniteorozása
megnövelik a takrolimusz	javasolt. y

plazmakoncentrációinak szintjét. l

PDE5-GÁTLÓK é

Szildenafil,tadalafil Az interakciót nem vizsgálták. A dszildenafilra és etadalafilra vonatkozó g ajánlások megegyeznek a n ritonavirrel nem megerősített indinavirre e vonatkozó ajánlásokkal li (lásd 1.táblázat). Vardenafil Az interakciót nem viazsgálták. Megerősített t proteáz-gátlóval történő a együttes alkalmazás esetén z a vardenafil adagja 72órán o belül nem haladhatja meg a h 2,5mg-ot.

SZEDATÍVUMOK/HIPNOTIKUMOK

Buspiron Aaz interakciót Indinavir/ritonavir bindinavirrel/ritonavirrel nem buspironnal történő m vizsgálták. Az indinavir és a együttes alkalmazásakor a ritonavir gátolják a CYP3A4-et, terápiás és mellékhatások lo melynek eredményeképp várhatóan gondos monitorozása a megnövelik a buspiron javasolt. g plazmakoncentrációinak szintjét.

r

r

e

z

y

g

y

g

A

Midazolám(parenterális úton adva) Az interakciót A ritonavirral megerősített

indinavirrel/ritonavirrel nem	CRIXIVAN-t nem szabad
vizsgálták. Az együttadás várhatóan	együtt adni orálisan
nagymértékben megemeli a	alkalmazott midazolámmal
midazolámkoncentrációit, főként	(lásd 4.3pont).

orálisan adott midazolámesetén (a CRIXIVAN és ritonavir, t CYP3A4 gátlása). valamint parenterálisan n alkalmazott midazolám ű együttadásánál óvatosan z kell eljárni. CRIXIVAN és s ritonavir, parenterálisan g alkalmazott midazolámemal történő együttadását intenzív kórházi osmztályon vagy hasonló környezetben kell végezni, emely alapos klinikai mlyonitorozást és megfeélelő orvosi ellátást bizdtosít légzésdepresszió és/vagy elhúzódó szedáció g esetén. Fontolóra kell venni a midazolám n dózisának módosítását is e főként akkor, ha egyszeri li midazolámdózisnál több a kerül alkalmazásra.

SZTEROIDOK t

Dexametazon Az interakciót a Indinavir/ritonavir

indinavirrel/riztonavirrel nem	dexametazonnal történő
vizsgáltáko.	együttes alkalmazásakor a
várhahtó a dexametazon	terápiás és mellékhatások
expoz íciója (a CYP3A-gátlása).	gondos monitorozása
avárható az indinavir	javasolt.

bplazma-koncentrációja (CYP3A-indukció).

m

Az étrendre és a tápláléknak az ilnodinavir felszívódására kifejtett hatásaira vonatkozó tudnivalókat lásd a 4.2 és az 5.2pontban. a

4 rg

.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség r Terhes betegeekkel nem végeztek megfelelő, kellően kontrollált vizsgálatokat. Az indinavirt csak akkor szabad a tezrhesség idején használni, ha az alkalmazásából származó potenciális előnyök indokolják a magzatras jelentett lehetséges kockázatot. Lévén, hogy egy, HIV-fertőzött terhes betegek bevonásával végzeytt kis vizsgálatban a szülést megelőzően jelentősen csökkent expozíciót figyeltek meg, illetve migvel erről a populációról csak korlátozottan állnak adatok rendelkezésre, HIV-fertőzött terhes óbetegekben az indinavir alkalmazása nem javasolt (lásd5.2pont).

yA

g z indinavir-kezelés során a betegek 14%-ánál fordult elő hyperbilirubinaemia, ami elsősorban az indirekt bilirubin szintjének emelkedésében nyilvánult meg. Mivel nem ismeretes, hogy az indinavir A súlyosbítja-e az újszülöttek fiziológiás hyperbilirubinaemiáját, terhes nőkben a szülés idején az indinavir alkalmazását gondosan mérlegelni kell (lásd4.8pont).

Újszülött rhesus-majmok indinavirral történő kezelése kismértékben fokozta az e fajban születés után észlelhető átmeneti fiziológiás hyperbilirubinaemiát. Ha vemhes rhesus-majmoknak a terhesség

harmadik harmadában indinavirt adtak, nem következett be a hyperbilirubinaemia hasonló fokozódása az új szülöttekben; az indinavir azonban csak korlátozott mértékben jutott át a placentán.

Szoptatás A HIV átterjedésének megakadályozása érdekében HIV-fertőzött nőknek semmilyen körülmények között nem ajánlott csecsemőik szoptatása. Nem ismeret, hogy az indinavir kiválasztódik-e ahumán anyatejbe. Az anyák figyelmét fel kell hívni arra, hogy a kezelés során függesszék fel a szoptatást. t

T n

ermékenység ű Nincs rendelkezésre álló adat a CRIXIVAN kezelés férfi vagy női termékenységre gyakorolt z potenciális hatásairól. s

4 g

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez ésagépek kezeléséhez szükséges e

képességekre m

A

készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befeolyásoló hatásait nem vizsgálták. Nincsenek olyan adatok, melyek szerint az indinavir befolyásloylnáa gépjárművezetési és gépkezelési képességet. A betegeket azonban tájékoztatni kell éarról, hogy az indinavirral történő kezelések kapcsán szédülés és homályos látás kialakulásáróld számoltak be.

4 e

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások g

Klinikai vizsgálatok egy összevont analízise során kiderült, hogy a CRInXIVAN ajánlott (önmagában alkalmazott) dózisa mellett a betegek közel 10%-ánál fordult elő ne pehrolithiasis (lásd még az alábbi

t i

áblázat, illetve 4.4 pont). l

z alábbiakban kerülnek felsorolásra azok a klinikai melalékhatások, melyeket a vizsgálók a 24héten át monoterápiában CRIXIVAN-nal vagy azt NRTI(k)-zkel kombinációban tartalmazó terápiával kezelt betegek5%-ánál (n=309) a gyógyszerrel esetlego, valószínűleg vagy határozottan összefüggésben lévőként írtak le. E mellékhatások közül sokat mhár a kezelést megelőzően is általánosan vagy gyakran előforduló betegségként azonosítottak ebben a populációban. E mellékhatások az alábbiak voltak: hányinger (35,3%), fejfájás (25,2%), hasmeanés (24,6%), gyengeség/fáradtság (24,3%), kiütés (19,1%), ízérzészavar (19,1%), bőrszárazbság (16,2%), hasi fájdalom (14,6%), hányás (11,0%), szédülés (10,7%). A bőrszárazság, kmiütés és ízérzékelési zavar kivételével a klinikai mellékhatások gyakorisága a retrovírusellenes nuokleozid analóg kontrollokkal kezelt betegek esetében legalább olyan gyakori vagy gyakoribb volt, milnt a monoterápiában CRIXIVAN-nal vagy annak NRTI(k)-kel történő kombinációjával kezelt betegaek között. Ez az általános biztonságossági profil legfeljebb 48héten át hasonló maradt a monoterrágpiában CRIXIVAN-nal vagy annak NRTI(k)-kel történő kombinációjával kezelt 107beteg esetéoben. A mellékhatások, köztük a nephrolithiasis, a kezelés megszakításához vezethetnek. f

világ különeböző részein végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban az indinavirt önmagában vagy más retrovízrusellenes szerekkel (zidovudin, didanozin, sztavudin és/vagy lamivudin) kombinálva mintegys 2000betegnek, többségükben fehérbőrű férfiaknak adták (a betegek 15%-a volt nő).

A y

zg indinavir nem változtatta meg a zidovudin, a didanozin vagy a lamivudin alkalmazásával óösszefüggésben leírt főbb mellékhatások típusát, gyakoriságát vagy súlyosságát.

y

g A klinikai vizsgálatok és/vagy a forgalomba hozatalt követően a CRIXIVAN monoterápiában és/vagy A a CRIXIVAN antiretrovirális terápiával kombinációban (CART, combined antiretroviral therapy) felnőtteknél történő felhasználása során a következő nemkívánatos eseményeket jelentették:

Nagyon gyakori (> 1/10); Gyakori (> 1/100-1/10); Nem gyakori(>1/1000-<1/100); Ritka(>1/10000-1/1000); Nagyon ritka (<1/10000);nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem határozható meg). A forgalomba hozatalt követően* az alábbi nemkívánatos hatásokat

jelentették; ezek spontán jelentésekből származnak, melyek esetében az incidenciát nem lehet megá llapítani:

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások CRIXIVAN Vérképzőszervi és Nagyon az MCV-értékek emelkedése, a neutrophilszám nyirokrendszeri betegségek és gyakori csökkenése t tünetek n Nem ismert* a haemophiliában szenvedő betegeknél növekedett ű spontán vérzési hajlam, anaemia, beleértve az akut z haemolyticus anaemiát, thrombocytopenia s (lásd4.4pont). g

I e

mmunrendszeri betegségek és Nem ismert* anaphylaxiás reakciók m tünetek Anyagcsere-és táplálkozási Nem ismert* újonnan kialakuló diabetes melelitus vagy betegségek és tünetek hyperglykaemia, vagy már létező dliaybetes mellitus, hypertriglyceridaemia, hypéercholesterinaemia exacerbatiója. d Idegrendszeri betegségek és Nagyon fejfájás, szédülés e tünetek gyakori g

G n

yakori insomnia, hypaestehesia; paraesthesia

N li

em ismert* oralis paraesthesia.

ta

Emésztőrendszeri betegségek és Nagyon hányinager, hányás, diarrhoea, dyspepsia tünetek gyakori z

G o

yakori hflatulencia, szájszárazság, savas regurgitatio Nem ismaert* hepatitis, beleértve a májelégtelenségről szóló b beszámolókat is, pancreatitis.

M m

áj-és epebetegségek, illetve loNagyon asymptomás hyperbilirubinaemia izolált esetei, az tünetek gyakori ALT-és AST-értékek növekedése

a

rg Nem ismert* májfunkciós zavarok

A o

bőr és a bőr alat tif szövet Nagyon kiütés, száraz bőr betegségei és tünretei gyakori

e G

z yakori pruritus

y Nem ismert* kiütés, beleértve az erythema multiforme-t és a g Stevens-Johnson szindrómát, hypersensitiv ó vasculitis, alopecia, hyperpigmentatio, urticaria; y benőtt körmök a lábujjon és/vagy paronychia. g A csont-és izomrendszer, Gyakori myalgia A valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem ismert* myositis, rhabdomyolysis, emelkedett CPK-értékek, osteonecrosis (lásd 4.4 pont), periarthritis.

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások CRIXIVAN Vese-és húgyúti betegségek és Nagyon haematuria, proteinuria, crystalluria tünetek gyakori

nephrolithiasis, dysuria. Gyakori t nephrolithiasis, néhány esetben veseműködési n Nem ismert* zavarral vagy akut veseelégtelenséggel; ű pyelonephritis, interstitialis nephritis, amely néhaa z lerakódott indinavir-kristályokkal hozható s összefüggésbe. Néhány betegnél nem javult az g interstitialis nephritis az indinavir terápia e abbahagyását követően sem; veseműködési mzavar, veseelégtelenség, leukocyturia (lásd 4.4po nt).

Á e

ltalános tünetek, az Nagyon asthenia/fáradtság, ízérzészavar, halsiy fájdalom. alkalmazás helyén fellépő gyakori é reakciók d

A e

nyagcsere-paraméterek g Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid-és vércukorszintn megemelkedhet (lásd 4.4pont). e

S i

úlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a koml binált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális oppotrtaunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pal.Basedow-kórés autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szezrint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után többo hónappal is előfordulhatnak (lásd4.4pont).

K h

iválasztott mellékhatások leírása Nephrolithiasis a Klinikaivizsgálatokban haematuriával (tböbbek között mikroszkópos haematuriával) együtt vagy anélkül jelentkező, deréktáji fájdalommmal kísért nephrolithiasisról a CRIXIVAN javasolt dózisával kezelt betegek mintegy 10%-ánálo (252/2577) számoltak be a kontroll-karokon megfigyelt 2,2%-kal szemben. E hatások általában nelm jártak a veseműködés zavarával, és folyadékbevitellel, valamint a terápia időszakos (pl.1-3 napos) megszakításával megszüntethetők voltak.

Hyperbilirubinaemiao Izolált, tünetmente s fhyperbilirubinaemia (összbilirubin2,5mg/dl, 43μmol/l) —amely túlnyomórészt azr indirekt bilirubin szintjének emelkedésében nyilvánult meg, és amelyet ritkán kísért az ALT, az AeST vagy az alkalikus foszfatáz aktivitásának növekedése —az egyedül CRIXIVAN-nal vagy a CRIzXIVAN és más retrovírusellenes szerek kombinációjával kezelt betegek mintegy 14%-ánál fordult eslő. A legtöbb betegnél a CRIXIVAN-kezelést dóziscsökkentés nélkül folytatták, és a biliruybin-értékek fokozatosan visszatértek a kiindulási szintre. Hyperbilirubinaemia gyakrabban jelgentkezett a napi 2,4g-ot meghaladó, mint a napi 2,4g-nál alacsonyabb dózisok alkalmazásakor.

yGyermekekés serdülők g Hároméves vagy annál idősebb gyermekeken végzett klinikai vizsgálatokban a mellékhatásprofil A hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez, azzal a különbséggel, hogy a CRIXIVAN-nal kezelt gyermekeknél gyakoribb, 29%-os (20/70) volt a nephrolithiasis. Ismeretlen etiológiájú asymptomás pyuria-t jegyeztek a CRIXIVAN-nal kezelt gyermekgyógyászatibetegek 10,9%-nál (6/55). Ezen esetek közül néhány a szérum-kreatinin szint enyhe emelkedésével járt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gy ógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszerelőny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük,hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás t

A n

CRIXIVAN túladagolásáról emberek esetében már beszámoltak. Leggyakrabban gyomor- ű bélrendszeri tüneteket (pl.hányinger,hányás, hasmenés) és vesetüneteket (pl.nephrolithiasis, z deréktáji fájdalom, hematuria) jelentettek. s

N g

em ismeretes, hogy az indinavir peritonealis vagy hemodialízis útján dializálható-e. e

m

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK e

5 ly

.1 Farmakodinámiás tulajdonságok é

F d

armakoterápiás csoport: Systemás vírusellenes szerek, protease-inhibitorok,e ATC-kód: J05AE02

Hatásmechanizmus g Az indinavir a rekombináns HIV-1 és HIV-2 proteázt gátolja; a HIV-1 pnroteináz iránt mintegy tízszer akkora szelektivitást mutat, mint a HIV-2proteináz iránt. Az indina veir reverzibilisen kötődik a proteáz

a i

ktív kötőhelyéhez, és kompetitív módon gátolja az enzimet, ezálltal megakadályozza a vírus prekurzor poliproteinjeinek az újonnan képződött vírusrészecske éréset saorán bekövetkező hasadását. Azígy létrejövő éretlen vírusrészecskék nem fertőzők, és képtelaenek új fertőzési ciklusokat létrehozni. Az indinavir nem gátolja jelentős mértékben az eukarióta zproteázokat, így a humán renint, a humán katepszin D-t, a humán elasztázt és a humán Xa fakotort.

M h

ikrobiológia Az indinavir 50-100nM-os koncentrációban (egy kezeletlen, vírusfertőzött kontrollhoz képest) 95%-ban gátolta (IC95) a HIV-1 vírus LAbI, MN, RF variánsainak, illetve az SF-162 jelű makrofágtropizmussal rendelkező vírusvariánmsával fertőzött humán T-lymphocyta-tenyészetekben és primer humán monocytákban/makrofágookban a vírusterjedést. A HIV-1 különféle, elsősorban klinikai izolátumaival —köztük zidovudlinra és nem-nukleozid reverz transzkriptáz gátlókra rezisztens izolátumokkal —fertőzött, maitogénnel aktivált, humán perifériás vérből származó mononuclearis sejtek tenyészeteiben az ringdinavir 25-100nM-os koncentrációban a vírusterjedés 95%-os gátlását eredményezte. Szinerogista retrovírusellenes aktivitást figyeltek meg, amikor a HIV-1 LAI variánsával fertőzött humán T- lyfmphoid sejteket indinavirral és zidovudinnal, didanozinnal vagy nem-nukleozid reverz transzkriprtáz gátlókkal együtt inkubáltak.

G e

yógyszerrzezisztencia Egyes bestegeknél a vírus-RNS szintek szuppressziójának elvesztését figyelték meg, azonban a CD4-ysejtek száma gyakran a kezelés előtti szintek felett maradt. Ha a vírus-RNS szuppresszió megszűnt, ez általában a keringő, érzékeny vírus rezisztens vírusvariánsokkal történő felváltásával ófüggött össze. A rezisztencia korrelációt mutatott olyan mutációknak a vírusgenomban való ymegjelenésével, melyek eredményeképpen a vírus-proteázban aminosav-szubsztitúciók expressziójára g került sor.

A A proteáz legalább tizenegy aminosav-helyét (L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 és L90)hozták összefüggésbe indinavir-rezisztenciával. Ezeknek a rezisztenciában játszott szerepe azonban összetett. E szubsztitúciók egyike sem volt szükséges vagy elégséges a rezisztenciához. Például önmagában egyik szubsztitúció sem és egyik szubsztitúció-pársem volt képes mérhető (4-szeres) indinavir-rezisztenciát kiváltani, és a rezisztencia foka a többszörös szubsztitúciók kombinációjának módjától függött. Általában azonban nagyobb mértékű rezisztencia akkor alakult ki,

ha a tizenegy azonosított pozícióban nagyobb számú szubsztitúció fejeződött ki együtt. Azon betegek eseté ben, akiknél a 8óránként 800mg indinavir-monoterápia során a vírus-RNS újbóli fokozott termelődése („rebound”) volt kimutatható, a betegek többségében a fenti helyek közül mindössze három helyen volt megfigyelhető szubsztitúció: a V82 helyen (A-ra vagy F-re), az M46 helyen (I-re vagy L-re) és az L10 helyen (I-re vagy R-re). A többi szubsztitúció ritkábban fordult elő. Úgy tűnt, hogy a megfigyelt aminosav-szubsztitúciók valószínűleg a folyamatban lévő vírusreplikáció eredményeképpen egymást követően, és nem egyforma sorrendben halmozódtak fel. t

M n

egjegyzendő, hogy a vírus-RNS szintek szuppressziójának csökkenése gyakrabban volt ű megfigyelhető akkor, ha az indinavir-terápiát a javasolt napi2,4g-os dózisnál alacsonyabb adagokkal z

kezdték meg. Ezért az indinavir-terápiát a vírusreplikáció szuppressziójának fokozása és így a s

rezisztens vírus megjelenésének meggátlása érdekében a javasolt adaggal kell megkezdeni. g

H e

a az indinavirt (a betegnél korábban még nem használt) nukleozid-analógokkal együtt alkalmmazzák, az csökkentheti a kockázatát mind az indinavirral, mind a nukleozid-analógokkal szembeni rezisztencia kialakulásának. Egy összehasonlító vizsgálat során a nukleozid-analógokkal veégzett kombinációs terápia (zidovudinnal plusz didanozinnal végzett hármas terápia) védelmleyt nyújtott olyan vírus kiszelektálódása ellen, amely legalább egy rezisztenciával összefüggő aminoséav-szubsztitúciót expresszált mind az indinavirra (13/24-ről 2/20-ra a terápia 24.hetében), mind ad nukleozid-analógokra (10/16-ról 0/20-ra a terápia 24.hetében). e

K g

eresztrezisztencia n Az indinavir iránt csökkent érzékenységet mutató, betegekből szármeazó HIV-1 izolátumok egy sor különféle proteázgátlóval —köztük a ritonavirral ésa szakvinaviirr al —szemben különféle típusú és mértékű keresztrezisztenciát mutattak. Az indinavir és a ritonavilr között teljes keresztrezisztencia volt megfigyelhető, de a szakvinavirral szembeni keresztrezisztetncaia tekintetében eltérések voltak az izolátumok között. A ritonavirral és a szakvinavirral szembeni rezisztenciával összefüggésbe hozott proteáz aminosav-szubsztitúciók közül sok az indinavizrral szembeni rezisztenciával is összefüggött.

F o

armakodinámiás hatások h

F

elnőttek a 3 Megállapították, hogy azokban a betegekben, akiknél a CD4-sejtek száma 500sejt/mm alatt van, a monoterápiában vagy más retrovírusmellenes szerekkel (vagyis nukleozid-analógokkal) kombinált indinavir kezelés csökkenti a víruosterhelést és növeli a CD4-lymphocyták számát.

Egy közzétett vizsgálat sorána 20, nem kimutatható plazma-vírusterheléssel (<200kópia/ml) rendelkező, HIV-fertőzörtt,g 8óránként 800mg indinavirt szedő beteget állítottak át nyílt elrendezésű, keresztezett felépítésűo 400/100mg indinavir/ritonavir 12óránkénti szedésére. A 48.hétig tizennyolc beteg fejezte be a v ifzsgálatot. A vírusterhelés minden beteg esetében <200kópia/mlmaradt 48héten keresztül. r

E e

gy másik zközzétett vizsgálat a 12óránként szedett 400/100mg indinavir/ritonavir hatásosságát és biztonsásgosságát értékelte 40,antiretrovirálisan előzőleg nem kezelt betegben. A 48hetes kezelést harmiync beteg fejezte be. A 4.héten az indinavir Cmin500ng/mlvolt, mely jelentős variabilitást mugtatott a maradékhatásban (5-8100ng/mlközött). A kezelési szándék szerinti analízis során a óbetegek 65%-a rendelkezett HIV RNS <400kópia/mlszinttel és 50%-uk vírusterhelése volt y<50kópia/ml; a kezelésen alapuló analízis során pedig a betegek 96%-a rendelkezett HIV RNS g <400kópia/mlszinttel és 74%-uk vírusterhelése volt<50kópia/ml.

A Egy harmadik, közzétett vizsgálatba nyolcvan, antiretrovirálisan előzőleg nem kezelt beteget vontak be. Ebben a nyílt, nem randomizált, egykaros vizsgálatban a betegeket sztavudinnal és lamivudinnal valamint 12óránként 400/100mg indinavirrel/ritonavirrel kezelték. A 96.hétig hatvankét beteg fejezte be a vizsgálatot. A kezelési szándék szerinti és kezelés szerinti analízis során a HIV RNS <50kópia/mlszinttel rendelkező betegek aránya a 96.héten egyenként 68,8% és 88,7% volt.

Kimutatták, hogy az önmagában vagy nukleozid-analógokkal (zidovudin/sztavudin és lamivudin) kom binációban adott indinavir a nukleozid-analógokhoz képest lassítja a klinikai progressziót, és tartós hatást gyakorol a vírusterhelésre és a CD4-számra.

Korábban zidovudinnal már kezelt betegek esetében az indinavir, a zidovudin és a lamivudin kombinációja —a zidovudin + lamivudin kombinációhoz viszonyítva —48hetes kezelés után 13%-ról 7%-ra csökkentette az AIDS-el kapcsolatos szövődmények kialakulásának vagy halálozásnak t (AIDS defining illness or death, ADID) valószínűségét. Hasonló módon a korábban retrovírusellenes n kezelésben nem részesült betegekben a zidovudinnal együtt vagy anélkül adott indinavir az ű önmagában adott zidovudinhoz képest a 48hetes terápia után kialakuló ADID valószínűségét 15%-ról z (zidovudin önmagában) körülbelül 6%-ra (indinavir önmagában vagy zidovudinnal kombinálva) s csökkentette. g

A e

vírusmennyiségre gyakorolt hatás minden esetben kifejezettebb volt az indinavir és nukleozidanalógok kombinációjával kezelt betegekben, de az egyes vizsgálatokban különbözőképpen a lamkult (40% és több mint 80% között változott) azon betegek aránya, akiknél a vérsavóban kimuteatható vírus-RNS mennyisége 24heti kezelés után a kimutathatósági határ (500kópia/ml) alál yesett. Úgy tűnik, hogy ez az arány hosszú időn át stabil marad. Hasonló módon a CD4-sejtek sézámára gyakorolt hatások általában kifejezettebbek azoknál a betegeknél, akiket indinavir és nukledozid-analógok kombinációjával kezelnek, mint az egyedül indinavirral kezelt betegeknél. Aze egyes vizsgálatokban e hatás hosszú megfigyelési idő után is stabil maradt. g

Gyermekek n Két klinikai vizsgálatot terveztek a sztavudinnal és lamivudinnal ko mebinációban alkalmazott indinavir

b i

iztonságosságának, retrovírusellenes aktivitásának és farmakoklinetikájának jellemzésére 41(4-15éves) gyermekben. Az egyik vizsgálatban a 24.héttean a 400kópia/ml alatti, plazmában kimutatható vírus-RNS mennyiséggel rendelkező betegek aránya 60%; a CD4-sejtszám átlagos n 3 a övekedése 242sejt/mm , a CD4-sejtszám átlagos százzalékos növekedése pedig 4,2% volt. A 60.héten a 400kópia/ml alatti plazma vírus-RNS moennyiséggel bíró betegek aránya 59% volt. Egy másik vizsgálatban a 16.héten a 400kópia/ml alatti plazma vírus-RNS értékkel rendelkező betegek a h 3 ránya 59%, a CD4-sejtszám átlagos növekedé se 73sejt/mm , a CD4-sejtek arányának átlagos növekedése pedig 1,2% volt. A 24.héten a 4a00kópia/ml alatti plazma vírus-RNS-számmal rendelkező betegek aránya 60% volt. b

5 m

.2 Farmakokinetikai tulajdoonságok

F l

elszívódás a Az éhgyomorra bevett inrdginavir gyorsan felszívódik, és plazmabeli csúcskoncentrációját 0,8±0,3óra alatt éri el (átlag±szóorás). A 200-800mg-os dózistartományban az indinavir plazmakoncentráci ófjában a dózissal arányosnál nagyobb emelkedést figyeltek meg. A 800mg és 1000mg közötti rdózisszinten a dózis-arányosságtól való eltérés kevésbé kifejezett. A rövid felezési idő (1,8±0,4eóra) következtében többszöri adást követően a plazmakoncentrációk csak minimális mértékben znőttek. Az indinavir egyetlen800mg-os dózisának biohasznosulása mintegy 65%-os volt (90% CIs, 58-72%).

E y

gy egészséges önkéntesek bevonásával végzett egyensúlyi állapot vizsgálat adatai azt mutatták, hogy óaz indinavir farmakokinetikája diurnális ingadozást mutat. Napi 8óránkénti 800mg-os adagolást ykövetően mért plazma csúcskoncentráció (Cmax) a reggeli adagot követően 15550nM, a délutáni g adagot követően 8720nM, illetve az esti adagot követően 8880nM volt. Az ennek megfelelő, az A adagolás után 8órával mért plazmakoncentráció a reggeli adagot követően 220nM, a délutáni adagot követően 210nM, valamint az esti adagot követően 370nM volt. A fenti eredmények jelentősége az indinavir ritonavir által kiváltott koncentráció-emelkedésére nem ismert. Egy vizsgálat során a 8óránként 800mg-os adagolási sémát követően kialakult egyensúlyi (steady state) állapotban a * HIV-szeropozitív felnőtt betegekben mért AUC0-8hértéke 27813nM h (90%-os konfidencia intervallum=22185; 34869), a plazma csúcskoncentrációja 11144nM (90%-os konfidencia

intervallum=9192; 13512), illetve a beadást követően nyolc óra múlva mért plazmakoncentráció 211 nM (90%-os konfidencia intervallum=163; 274) volt.

A táplálék hatása Egy vizsgálat során, 800mg indinavir és 100mg ritonavir egészséges önkénteseknek, alacsony zsírtartalmú táplálékkal együtt, 12óránként történő adását követően kialakult egyensúlyi (steady state) * állapotban a következő mértani átlagokat érték el: AUC0-12h116067nM h (90%-os konfidencia t intervallum=101680; 132490), plazma csúcskoncentráció 19001nM (90%-os konfidencia n intervallum=17538; 20588), és az adás után 12órával mért plazmakoncentáció 2274nM (90%-os ű konfidencia intervallum=1701; 3042). A fenti kezelés magas zsírtartalmú táplálékkal történő z adásakor az expozícióban nem volt jelentős változás. s

I g

ndinavirrel megerősített kezelési terv. Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott indinavir e farmakokinetikájáról korlátozott számú adat áll rendelkezésre. Napi kétszer adott (100mg) ritomnavir (400mg) indinavirrel történő együttes alkalmazását két vizsgálatban figyelték meg. Egy tizen kilenc betegen elvégzett farmakokinetikai analízis során az indinavir (közép)értékei egyenként a ekövetkezők voltak: AUC 0-12hr, Cmaxés Cminszintek 25421nM*h (21489-36236nM*h), 5758nlMy (5056-6742nM) és 239 (169-421nM). A második vizsgálat farmakokinetikai paramééterei egymással összehasonlíthatóak voltak. d

H 2 e IV-fertőzött gyermekeknek 8óránként adott 500mg/m indinavir kemény kapszula adagolási séma

• * g

eredményeképpen a betegekben mért AUC0-8h érték 27412nM h, a planzma csúcskoncentrációja 12182nM, illetve a beadás után 8órával múlva mért plazmakoncenetráció 122nM volt. Az AUC, valamint a plazma csúcskoncentrációja általánosságban hasonló vio lt a 8óránként 800mg-os adaggal kezelt, HIV-fertőzött felnőttekben korábban megfigyeltekhez; mlegjegyzendő, hogy a beadás után 8órával mért plazmakoncentráció alacsonyabb volt. ta

B a

izonyítást nyert, hogy terhesség alatt az indinavir szizsztémás expozíciója lényegesen csökken (PACTG358. 8óránként 800mg Cixivan+8óránkoént 200mg zidovudin+napi kétszer 150mg lamivudin). Az indinavir átlagos plazma AUC0-8hóra-értéke a terhesség 30-32.hetében mérve (n=11) 9231nM*óra volt, ami 74%-kal (95% CI: 50% , 86%) alacsonyabb, mint a szülést 6héttel követően mért érték. A 11betegből hatnál (55%) az adagolást követően 8órával mért átlagos indinavir plazmakoncentráció (Cmin) a mérés megbízható mennyiségi meghatározási küszöbe alatt volt. A 11betegnél az indinavir farmakokinmetikája a szülést követő 6.héten általánosságban hasonló volt egy másik, nem terhes betegek bevonoásával végzett vizsgálatban megfigyelthez (lásd4.6pont).

Ha az indinavirt kalória-, zsíra-és fehérjedús táplálékkal vették be, ez lassította és mérsékelte a szer felszívódását, és az AUCr-tg mintegy 80%-kal, a Cmax-ot pedig 86%-kal csökkentette. A készítmény könnyű ételekkel (pl.opéldául száraz pirítós gyümölcsízzel vagy kompóttal, almalével, fölözött vagy zsírszegény tejjel é sf cukorral készült kávéval, illetve fölözött vagy zsírszegény tejjel és cukorral fogyasztott kukorricapehellyel) való bevétele hasonló plazmakoncentrációkat eredményezett, mint annak éhgyomeorra való bevétele.

K z

ibontostt kemény kapszulából vett, almapürébe kevert indinavir szulfátsó formájában adott indinavir farmaykokinetikája általában összehasonlítható volt az éhgyomorra, kapszulában bevett indinavir fargmakokinetikájával. HIV-fertőzőtt gye.rmekekben az almapürébe kevert indinavir farmakokinetikája óa következő volt: az AUC0-8h 26980nMh, a plazma csúcskoncentráció13711nM,a beadást követő y8óra múlva mért plazmakoncentráció146nM.

g

A Eloszlás Az indinavir nem mutat erőteljes kötődést a humán plazmafehérjékhez (39%-a kötetlen).

Nincsenek adatok arra vonatkozóan, hogy az indinavir emberben bejutna a központi idegrendszerbe.

Biotranszformáció Hét j elentősebb metabolitot azonosítottak. A metabolizmus reakcióútjaiként a következőket határozták meg: a piridin-nitrogén glükuronidációja, a piridin-N-oxidációja az indán-gyűrű 3’-hidroxilációjával vagy anélkül, az indán 3-hidroxilációja a fenil-metil hely p-hidroxilációja, és N-depiridometiláció 3’-hidroxilációval vagy anélkül. Humán máj-mikroszómákkal végzett invitro vizsgálatok szerint a CYP3A4 az egyedüli P450 izoenzim, amely fontos szerepet játszik az indinavir oxidatív metabolizmusában. Az indinavirral kezelt személyek plazma-és vizeletmintáinak elemzése t arra utalt, hogy az indinavir-metabolitok csekély proteinázgátló aktivitással rendelkeznek. n

E ű

limináció z Önkéntesekben és HIV-fertőzött betegekben egyaránt a 200–1000mg-os dózistartomány feletti s dózisok esetében az indinavir vizeletből való visszanyerhetősége a dózissal arányos növekedést kissé g meghaladó mértékben nőtt. A klinikai dózistartományban az indinavir vese-clearance értéke e (116ml/perc) független a koncentrációtól. Az indinavir kevesebb mint 20%-a ürül ki a vesén m keresztül. Egyetlen 700mg-os dózis éhgyomorra történő adást követően a vizelettel változatl an formában ürített indinavir átlagos mennyisége 10,4%-os, míg 1000mg-os dózist követőene 12,0%-os volt. Az indinavir gyorsan kiürült, felezési ideje 1,8óra volt. ly

humán alkalmazás során észlelhető jellemzők d Úgy tűnik, hogy az indinavir farmakokinetikáját nem befolyásolja a rassz. e

A g

z indinavir farmakokinetikájában nincs klinikailag jelentős különbségn a HIV-szeropozitív nők és a HIV-szeropozitív férfiak esetén. e

z enyhe-közepesen súlyosmájelégtelenségben szenvedő és a cilrrhosis klinikai jeleit mutató betegekben megállapítható volt az indinavir csökkent metabtoalizmusa, aminek következtében egy 400mg-os dózis után azátlagos AUC mintegy 60%-kal naagyobb volt. Az indinavir átlagos felezési ideje mintegy 2,8órára nőtt. z

5 o

.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatohk eredményei

Patkányok, egy majom és egy kutya vizeletéaben kristályokat láttak. A kristályok nem függtek össze gyógyszer kiváltotta vesekárosodással. Ab 160mg/ttkg/nap dózisú indinavirral kezelt patkányokban a pajzsmirigy súlyának növekedése ésm a pajzsmirigy follicularis sejtjeinek a fokozott thyroxin-clearance következtében kialakuló hyperplaosiája volt látható. A 40mg/ttkg/nap dózisú indinavirral kezelt patkányokban a máj súlyának nölvekedése következett be, amit a 320mg/ttkg/nap dózisok esetében a májsejtek hypertrophiája idézaett elő.

Az indinavir maximálois nem-letális szájon át adott dózisa patkányokban és egerekben legalább 5000mg/ttkg volt: efz a legnagyobb dózis, amit akut toxicitási vizsgálatokban tanulmányoztak.

P r

atkányokon evégzett vizsgálatok szerint az indinavir agyszövetbe való felvétele korlátozott, a nyirokrendzszerbe történő eloszlása és abból való kiürülése gyors, a szoptató patkányok tejével való ürülése psedig nagymértékű volt. Az indinavir patkányok esetében jelentős mértékben átjutott a placenyta-barrieren, nyulakban viszont az átjutás korlátozott mértékű volt.

g

óMutagenitás yA metabolikus aktiválással vagy anélkül végzett vizsgálatokban az indinavir nem mutatott mutagén g vagy genotoxikus aktivitást.

A K

arcinogén hatás Egerekben nem lehetett karcinogén hatást megfigyelni a maximális tolerált dózis esetében, ami a klinikai expozíciónál körülbelül kétszer-háromszor nagyobb szisztémás expozíciónak felelt meg. Patkányokban hasonló mértékű expozíció esetén a pajzsmirigy-adenomák gyakoriságának növekedését figyelték meg, ami valószínűleg a TSH-felszabadulás thyroxin-ürülés következtében

kialakuló növekedésével volt összefüggésben. E megfigyelések valószínűleg csak korlátozott mért ékben érvényesek az emberre.

Fejlődéstoxikológiai vizsgálatok Fejlődéstoxikológiai vizsgálatokat patkányokon, nyulakon és kutyákon végeztek (olyan dózisokkal, melyek a humán expozícióhoz hasonló vagy annál kissé nagyobb mértékű szisztémás expozíciót eredményeztek), és e vizsgálatok nem tártak fel teratogenitásra utaló bizonyítékokat. Patkányokban t külső vagy visceralis változások nem voltak megfigyelhetők, a számfeletti bordák és a nyaki bordák n előfordulási gyakorisága fokozódott. Nyulak és kutyák esetében sem külső, sem visceralis, sem pedig ű a csontozatot érintő változások nem voltak megfigyelhetők. Patkányok és nyulak esetében nem z lehetett megfigyelni az embrió vagy a magzat túlélésére és a magzat súlyára gyakorolt hatásokat. s Kutyákban kissé emelkedett a magzatfelszívódás gyakorisága. A gyógyszerrel kezelt állatoknak g azonban minden magzata életképes volt, és a gyógyszerrel kezelt állatokban az élő magzatok arányea a kontrollokban látotthoz hasonló volt.

m

6 e

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK ly

6 é

.1 Segédanyagok felsorolása d

A kapszula tartalma e -vízmentes laktóz g -magnézium-sztearát n

e

kapszula héjanyaga l -zselatin ta -titán-dioxid (E 171) a -jelölőfesték: titán-dioxid (E171), indigókármin (E13z2) és vas-oxid (E172).

6 o

.2 Inkompatibilitások h

N

em értelmezhető. a

6 b

.3 Felhasználhatósági időtartamm

9 o

0, ill. 180kemény kapszulát tarltalmazó HDPE tartályok: 3év

6 a

.4 Különleges tárolársgi előírások

Az eredeti tartálybanf otárolandó. A nedvességtől valóvédelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva.

r

6.5 Csomaegolás típusa és kiszerelése

P z

olipropsilén zárfedelű és fóliázott kupakkal rendelkező, 90 vagy 180kapszulát tartalmazó HDPE tartály.

Ng

óem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

y

g 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

A kezelésével kapcsolatos információk

A tartályok nedvszívó golyókat tartalmaznak, melyeknek a tartályban kell maradniuk. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozóelőírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

t

8 n

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) ű

E z

U/1/96/024/004 s EU/1/96/024/005 g

e

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ m

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA e

A ly

forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1996. október 4. é A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. július 1d8.

e

1 g

0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA n

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynöks éeg internetes honlapján

( i

http://www.ema.europa.eu)található. l

ta

a

z

o

h

a

m

a

r

e

z

y

g

y

g

A