1. A GYÓGYSZER NEVE
CRYSVITA 10 mg oldatos injekció CRYSVITA 20 mg oldatos injekció CRYSVITA 30 mg oldatos injekció CRYSVITA 10 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben CRYSVITA 20 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben CRYSVITA 30 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
CRYSVITA 10 mg oldatos injekció 10 mg buroszumabot tartalmaz 1 ml oldatot tartalmazó injekciós üvegenként. CRYSVITA 20 mg oldatos injekció 20 mg buroszumabot tartalmaz 1 ml oldatot tartalmazó injekciós üvegenként. CRYSVITA 30 mg oldatos injekció 30 mg buroszumabot tartalmaz 1 ml oldatot tartalmazó injekciós üvegenként. CRYSVITA 10 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 10 mg buroszumabot tartalmaz 0,33 ml oldatot tartalmazó előretöltött fecskendőnként. CRYSVITA 20 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 20 mg buroszumabot tartalmaz 0,67 ml oldatot tartalmazó előretöltött fecskendőnként. CRYSVITA 30 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 30 mg buroszumabot tartalmaz 1 ml oldatot tartalmazó előretöltött fecskendőnként. A buroszumab az FGF23 elleni rekombináns humán monoklonális IgG1-antitest, amelyet kínaihörcsög-ovárium- (Chinese hamster ovary, CHO) emlőssejt-tenyészetben állítanak elő, rekombináns DNS-technológiával. Ismert hatású segédanyag 45,91 mg szorbitot tartalmaz injekciós üvegenként. 15,30 mg szorbitot tartalmaz 10 mg koncentrátumot tartalmazó előretöltött fecskendőnként. 30,61 mg szorbitot tartalmaz 20 mg koncentrátumot tartalmazó előretöltött fecskendőnként. 45,91 mg szorbitot tartalmaz 30 mg koncentrátumot tartalmazó előretöltött fecskendőnként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció (injekció). Tiszta vagy enyhén opaleszkáló, színtelen vagy halvány, barnás-sárgás oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A CRYSVITA csontbetegség radiológiai jeleivel társuló, X-kromoszómához kötött hypophosphataemiában (XLH) szenvedő, 1 és betöltött 18. év közötti gyermekek és serdülők, valamint felnőttek kezelésére javallott. A CRYSVITA fibroblasztnövekedési faktor 23-hoz (FGF23) kötődő hypophosphataemia kezelésére javallott, kuratív céllal nem reszekálható és nem lokalizálható phosphaturikus mesenchymalis tumorhoz kapcsolódó, tumorindukálta osteomalaciában (TIO) szenvedő, 1 és betöltött 18. év közötti gyermekek és serdülők, valamint felnőttek esetén.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést az anyagcsere eredetű csontbetegségekben szenvedő betegek ellátásában jártas orvosnak kell megkezdenie. Adagolás Az orális foszfát és az aktív D-vitamin-analógok (pl. kalcitriol) alkalmazását a kezelés megkezdése előtt 1 héttel kötelezően le kell állítani. Mivel azonban a buroszumab fokozza az aktív D-vitamin szintézisét (lásd 5.1 pont), meg kell vizsgálni, hogy a betegeknek szükségük van-e inaktív formákkal végzett D-vitamin-pótló vagy -kiegészítő kezelésre. Az inaktív formákkal végzett D-vitamin-pótló vagy kiegészítő kezelés elkezdhető, illetve folytatható a helyi irányelvek szerint a szérumkalcium- és foszfátszintek ellenőrzése mellett. A kezelés megkezdésekor a szérumfoszfátszintnek az életkorra vonatkozó referenciatartomány alatt kell lennie (lásd 4.3 pont). A szérumkalcium-koncentrációt a kezelés megkezdése előtt, valamint a kezelés megkezdése után 1-2 héttel és dózismódosítás után is ellenőrizni kell a kezelés alatti rendszeres ellenőrzés mellett (lásd 4.4 pont).
X-kromoszómához kötött hypophosphataemia (XLH)
Adagolás 1 életév és betöltött 18. életév közötti, XLH-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél
- év és betöltött 18. életév közötti gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott kezdő dózis
0,8 mg/testtömegkg, kéthetente adva. A dózisokat fel kell kerekíteni a legközelebbi 10 mg-ra. A maximális dózis 90 mg. A buroszumab-kezelés alatt, így dózismódosítás esetén is, megfelelően ellenőrizni kell az éhgyomri foszfátszintet, hogy az az életkorra vonatkozó referenciatartományon belül maradjon. A szérumfoszfát méréséhez szükséges vérmintákat mindig körülbelül 2 héttel a dózis alkalmazása után kell venni. A buroszumab-kezelés megkezdését követően a kezelés első hónapjában kéthetente, a következő 2 hónapban négyhetente, azt követően pedig szükség szerint mérni kell az éhgyomri szérumfoszfátszintet. Ha az éhgyomri szérumfoszfátszint az életkorra vonatkozó referenciatartományon belül van, változatlan dózist kell fenntartani. Ha az éhgyomri szérumfoszfátszint nincs a referenciatartományon belül, akkor szükség lehet a dózis módosítására (dózisemelés/-csökkentés) (lásd alább). Az éhgyomri szérumfoszfátszintet a
dózismódosítás után 4 héttel újra meg kell mérni. Ha az éhgyomri szérumfoszfátszint az ismételt méréskor a referenciatartományon belül van, akkor a továbbiakban az új dózist kell alkalmazni, ellenkező esetben további dózismódosítást kell mérlegelni. Dózisemelés Ha az éhgyomri szérumfoszfátszint az életkorra vonatkozó referenciatartomány alatt van, a dózis lépcsőzetesen, 0,4 mg/ttkg-onként emelhető legfeljebb 2,0 mg/ttkg maximális dózis eléréséig (a maximális dózis 90 mg). Az éhgyomri szérumfoszfátszintet a dózismódosítás után 4 héttel meg kell határozni. A buroszumab dózisát nem szabad gyakrabban módosítani, mint négyhetente. Dóziscsökkentés Ha az éhgyomri szérumfoszfátszint az életkorra vonatkozó referencia-tartomány felett van, a következő dózist el kell halasztani, és az éhgyomri szérumfoszfátszintet 2 héten belül újra meg kell határozni. Az éhgyomri szérumfoszfátszintnek az életkorra vonatkozó referenciatartomány alatt kell lennie ahhoz, hogy a buroszumab alkalmazását újra lehessen indítani, az előző dózisnak a felével, a dózis fentebb leírt felkerekítésével. Ha az első újraindító dózis után a szint a referenciatartomány alatt marad, a dózis a (fenti) „Dózisemelés” részben leírtak szerint emelhető. Dóziskonverzió 18 éves korban Az 1. életév és betöltött 18. életév közötti gyermekeket és serdülőket a fent részletezett adagolási iránymutatás alapján kell kezelni. 18 éves korban a beteget át kell állítani a felnőtt dózisra és az alábbiakban részletezett kezelési rendre.
Adagolás XLH-ban szenvedő felnőtteknél
Felnőtteknél az ajánlott kezdő dózis 1,0 mg/ttkg, a dózisokat fel kell kerekíteni a legközelebbi 10 mgra. A maximális dózis 90 mg, 4 hetente alkalmazva. A buroszumab-kezelés megkezdését követően a kezelés első hónapjában kéthetente, a következő 2 hónapban négyhetente, azt követően pedig szükség szerint mérni kell az éhgyomri szérumfoszfátszintet. Az éhgyomri foszfátszintet a korábbi buroszumab-dózis után 2 héttel is meg kell határozni. Ha az éhgyomri foszfátszint az életkorra vonatkozó referenciatartományon belül van, változatlan dózist kell fenntartani. Dóziscsökkentés Ha az éhgyomri szérumfoszfátszint a normál referenciatartomány felett van, a következő dózist el kell halasztani, és a szérumfoszfátszintet 2 héten belül újra meg kell határozni. A szérumfoszfátszintnek a normál tartomány alatt kell lennie ahhoz, hogy a buroszumab alkalmazását újra lehessen indítani. Ha a szérumfoszfátszint a normáltartomány alatt van, a kezelés újraindítható a kiindulási kezdő dózisnak a felével, legfeljebb 4 hetente alkalmazott 40 mg-os maximális dózissal. A szérumfoszfátszintet minden dózismódosítás után 2 héttel újra kell értékelni. Ha az első újraindító dózis után a szint a referenciatartomány alatt marad, az orvos döntése alapján a dózis 1,0 mg/ttkg-os lépésekben növelhető a legközelebbi 10 mg-ra felkerekítve (a maximális/teljes dózis 90 mg), négyhetente alkalmazva. A szérumfoszfátszintet a dózismódosítás után 2 héttel ismételten meg kell határozni.
Tumorindukálta osteomalacia (TIO)
Az 1. életév és betöltött 18. életév közötti, TIO-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél történő adagolást farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg (lásd 5.2 pont).
Adagolás TIO-ban szenvedő, 1. életév és 12. életév közötti gyermekeknél és serdülőknél
- életév és 12. életév közötti gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott kezdő dózis 0,4 mg/ttkg,
kéthetente adva. A dózisokat fel kell kerekíteni a legközelebbi 10 mg-ra. A maximális dózis 90 mg.
Dózisemelés Ha a szérumfoszfátszint az életkorra vonatkozó referenciatartomány alatt van, a dózis lépcsőzetesen emelhető. A dózist 0,6 mg/ttkg-os kezdő lépéssel lehet emelni; a beteg kezelésre adott válaszától függően a következő emeléseknél 0,5 mg/ttkg-os lépésenként (legfeljebb 2,0 mg/ttkg maximális dózis eléréséig), a dózist a fentiek szerint felkerekítve, legfeljebb kéthetente adott 90 mg-os dózisig növelve. Az éhgyomri szérumfoszfátszintet a dózismódosítás után 4 héttel meg kell határozni. A buroszumab dózisát nem szabad gyakrabban módosítani, mint négyhetente.
Adagolás TIO-ban szenvedő, 13. életév és 18. életév közötti serdülőknél
- életév és 18. életév közötti serdülőknél az ajánlott kezdő dózis 0,3 mg/ttkg, kéthetente adva.
A dózisokat fel kell kerekíteni a legközelebbi 10 mg-ra. A maximális dózis 180 mg. Dózisemelés Ha a szérumfoszfátszint az életkorra vonatkozó referencitatartomány alatt van, a dózis lépcsőzetesen emelhető. A dózist 0,3 mg/ttkg kezdő lépéssel lehet emelni, 0,2 mg/ttkg és 0,5 mg/ttkg közötti soron következő lépésekkel (a dózis a beteg kezelésre adott szérumfoszfát-reakciójától függ), a dózis fentiek szerinti kerekítésével, legfeljebb a kéthetente adott 2,0 mg/ttkg maximális dózisig (a maximális dózis 180 mg). Az éhgyomri szérumfoszfátszintet a dózismódosítás után 4 héttel meg kell határozni. A buroszumab dózisát nem szabad gyakrabban módosítani, mint négyhetente.
Adagolás TIO-ban szenvedő, 1. életév és betöltött 18. életév közötti gyermekeknél és serdülőknél
A buroszumab-kezelés alatt, így dózismódosítás esetén is, megfelelően ellenőrizni kell az éhgyomri foszfátszintet, hogy az az életkorra vonatkozó referenciatartományon belül maradjon. A szérumfoszfát méréséhez szükséges vérmintákat mindig körülbelül 2 héttel a dózis alkalmazása után kell venni. A buroszumab-kezelés megkezdését követően a kezelés első hónapjában kéthetente, a következő 2 hónapban négyhetente, azt követően pedig szükség szerint mérni kell az éhgyomri szérumfoszfátszintet. Ha az éhgyomri szérumfoszfátszint az életkorra vonatkozó referenciatartományon belül van, változatlan dózist kell fenntartani. Ha az éhgyomri szérumfoszfátszint nincs a referenciatartományon belül, akkor szükség lehet dózis módosítására (dózisemelés/-csökkentés) (lásd alább). Az éhgyomri szérumfoszfátszintet a dózismódosítás után 4 héttel újra meg kell mérni. Ha az éhgyomri szérumfoszfátszint az ismételt méréskor a referenciatartományon belül van, akkor a továbbiakban az új dózist kell alkalmazni, ellenkező esetben további dózismódosítást kell mérlegelni. Dóziscsökkentés Ha a szérumfoszfátszint az életkorra vonatkozó referenciatartomány felett van, a következő dózist el kell halasztani, és az éhgyomri szérumfoszfátszintet 2 héten belül újra meg kell határozni. Ha a szérumfoszfátszint az életkorra vonatkozó referenciatartomány alatt van, a kezelés újraindítható a kiindulási kezdő dózis felével, a dózis fentiek szerinti kerekítésével. Az éhgyomri szérumfoszfátszintet a dózismódosítás után 4 héttel meg kell határozni. Ha a foszfátszint az életkorra vonatkozó referenciatartomány alatt marad az újrakezdett dózist követően, a dózis tovább módosítható. Dóziskonverzió 18 éves korban 18 éves korban a beteget át kell állítani a felnőtt dózisra és az alábbiakban részletezett kezelési rendre.
Adagolás TIO-ban szenvedő felnőtteknél
Felnőtteknél az ajánlott kezdő dózis 0,3 mg/testtömegkg, felkerekítve a legközelebbi 10 mg-ra, négyhetente adva. A buroszumab-kezelés megkezdését követően a kezelés első 3 hónapjában minden egyes dózis adása után két hét elteltével négyhetente, azt követően pedig szükség szerint mérni kell az éhgyomri szérumfoszfátszintet. Ha a foszfátszint a referencia-tartományon belül van, változatlan dózist kell fenntartani.
Dózisemelés Ha a szérumfoszfátszint az életkorra vonatkozó referenciatartomány alatt van, a dózis lépcsőzetesen emelhető. A dózist 0,3 mg/ttkg kezdő lépéssel kell emelni, 0,2 mg/ttkg és 0,5 mg/ttkg közti soron következő lépésekkel (a dózis a beteg kezelésre adott reakciójától függ), legfeljebb 2,0 mg/ttkg maximális dózis eléréséig (a maximális dózis 180 mg), négyhetente adva. Az éhgyomri szérumfoszfátszintet a dózismódosítás után 2 héttel meg kell határozni. Azoknál a betegeknél, akiknek a szérumfoszfátszintje a referenciatartomány alatt marad a maximális dózis négyhetente történő adása ellenére, a korábbi dózis elosztható és kéthetente adható, szükség szerint lépésenkénti emeléssel a fentiek szerint, legfeljebb kéthetente adott 2,0 mg/ttkg maximális dózisig (a maximális dózis 180 mg). Dóziscsökkentés Ha a szérumfoszfátszint a referenciatartomány felett van, a következő dózist el kell halasztani, és az éhgyomri szérumfoszfátszintet 2 héten belül újra meg kell határozni. A szérumfoszfátszintnek a normál tartomány alatt kell lennie ahhoz, hogy a buroszumab alkalmazását újra lehessen indítani. Ha a szérumfoszfátszint a referenciatartomány alá csökkent, a kezelés újraindítható az előző dózis felével:
- négyhetente adva (azon betegeknél, akik a dózis alkalmazásának megszakítása előtt négyhetente
kapták a dózist);
- kéthetente adva (azon betegeknél, akik a dózis alkalmazásának megszakítása előtt kéthetente
kapták a dózist). A szérumfoszfátszintet minden dózismódosítás után 2 héttel újra kell értékelni. Ha a foszfátszint a referenciatartomány alatt marad az újrakezdett dózist követően, a dózis tovább módosítandó.
Az adagolás megszakítása TIO-ban szenvedő gyermek-, serdülő- és felnőtt korú betegeknél
Amennyiben egy beteg az alap daganatos megbetegedésére kapott beavatkozáson vagy kezelésen esik át (műtéti kimetszés vagy sugárterápia), a buroszumab-kezelést meg kell szakítani. Az alap daganatos megbetegedés kezelésének befejeződését követően a szérumfoszfátszintet meg kell határozni a buroszumab-kezelés újrakezdése előtt. A buroszumab-kezelést a beteg eredeti kezdő dózisával kell újraindítani, ha a szérumfoszfátszint a normál referenciatartomány alsó határa alatt van. A szérumfoszfátszint normál referenciatartományon belül tartása érdekében kövesse a fent meghatározott dózismódosítást. Minden TIO-ban szenvedő betegnél le kell állítani a kezelést, ha a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy a maximális dózis alkalmazása ellenére sem figyelhető meg jelentős javulás a biokémiai vagy klinikai markereket érintő válaszban.
Minden beteg
Az ektópiás mineralizáció kockázatának csökkentése érdekében az éhgyomri szérumfoszfátszint tekintetében a normál referenciatartomány alsó határát javasolt célértékként kitűzni (lásd 4.4 pont). Kihagyott dózis A dózisok kihagyásának elkerülésére szükség esetén a kezelés beadható 3 nappal a beütemezett kezelési dátum előtt vagy után. Ha a beteg kihagy egy dózist, a buroszumab alkalmazását a lehető leghamarabb folytatni kell a rendelt dózissal. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a buroszumab alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A buroszumabot súlyos vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegnek tilos adni (lásd 4.3 pont).
Gyermekek és serdülők X-kromoszómához kötött hypophosphataemia (XLH) A buroszumab biztonságosságát és hatásosságát egy évesnél fiatalabb, XLH-ban szenvedő csecsemők esetében klinikai vizsgálatokban nem igazolták. Tumorindukálta osteomalacia (TIO) A buroszumab biztonságosságát és hatásosságát TIO-ban szenvedő gyermekek és serdülők esetében klinikai vizsgálatokban nem igazolták. Idősek 65 év feletti betegeknél kevés adat áll rendelkezésre. Az alkalmazás módja Subcutan alkalmazásra. A buroszumabot a felkarba, a hasba, a farpofába vagy a combba kell beadni injekció formájában. A gyógyszer egy helyre beadható maximális térfogata 1,5 ml. Amennyiben egy adott adagolási napon 1,5 ml-nél nagyobb mennyiségre van szükség, a gyógyszer teljes térfogatát el kell osztani, és két vagy több különböző helyre kell beinjekciózni. Az injekció beadásának helyeit váltogatni kell, és a lehetséges reakciók előfordulását gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). A buroszumab beadás előtti kezelését illetően lásd a 6.6 pontot. Bizonyos betegeknél megfelelő lehet az injekciós üveg és/vagy az előretöltött fecskendő alkalmazásával történő öninjekciózás vagy a gondozó általi beadás. Ha már nem várható azonnali dózismódosítás, az injekciót olyan személy is beadhatja, akit megfelelően megtanítottak az injekcióbeadás megfelelő technikájára. A gyógyszer alkalmazásának megkezdése vagy a dózis módosítása utáni első, öninjekciózással alkalmazott dózist egészségügyi szakember felügyelete alatt kell beadni. A beteg klinikai monitorozását, beleértve a foszfátszintek monitorozását, szükség szerint és az alábbiaknak megfelelően kell folytatni. A Betegtájékoztató végén található egy, a betegeknek szóló, részletes Használati útmutató.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Orális foszfáttal vagy aktív D-vitamin-analógokkal egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont). A hyperphosphataemia kockázata miatt nem alkalmazható az életkorra vonatkozó normál tartomány feletti éhgyomri szérumfoszfátszint esetén (lásd 4.4 pont). Nem alkalmazható súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Ektópiás mineralizáció Orális foszfáttal és aktív D-vitamin-analógokkal kezelt, XLH-ban szenvedő betegeknél nephrocalcinosisban megnyilvánuló ektópiás mineralizációt figyeltek meg. Ezeket a gyógyszereket a buroszumab-kezelés megkezdése előtt legalább 1 héttel le kell állítani (lásd 4.2 pont). A nephrocalcinosisra jellemző panaszok és tünetek ellenőrzése javasolt (például a vese ultrahangvizsgálatával) a kezelés megkezdésekor és a kezelés első 12 hónapjában 6 havonta, azt követően pedig évente. A plazma alkalikus foszfatáz-, kalcium-, parathormon- (PTH-) és kreatininszintjének ellenőrzése 6 havonta (1-2 éves gyermekeknél 3 havonta), illetve szükség szerint javasolt. A vizelet kalcium- és foszfátszintjének ellenőrzése 3 havonta javasolt. Hyperphosphataemia A hyperphosphataemia kockázata miatt a beteg éhgyomri szérumfoszfátszintjét ellenőrizni kell. Az ektópiás mineralizáció kockázatának csökkentése érdekében az éhgyomri szérumfoszfátszint tekintetében az életkornak megfelelő normál referencia-tartomány alsó határát javasolt célértékként kitűzni. Az adagolás megszakítására és/vagy dóziscsökkentésre lehet szükség (lásd 4.2 pont). A postprandialis szérumfoszfátszint időnkénti mérése javasolt. A hyperphosphataemia megelőzése érdekében a buroszumab-kezelést meg kell szakítani azoknál a tumorindukálta osteomalaciában szenvedő betegeknél, akik kezelést kapnak az alap daganatos megbetegedésre. A buroszumab-kezelés csak akkor indítható újra, ha a beteg szérumfoszfátszintje a normál referenciatartomány alsó határa alatt marad (lásd 4.2 pont). Hypercalcaemia és hyperparathyreosis A buroszumabbal kezelt betegeknél a szérum kalcium- vagy parathormon szintjének emelkedéséről számoltak be. Az olyan tényezők, mint a hyperparathyreosis, hosszan tartó immobilizáció, dehidratáció, D-vitamin-túladagolás vagy veseelégtelenség növelhetik a hypercalcaemia kockázatát. Különösen súlyos hypercalcaemiáról számoltak be tercier hyperparathyreosisban szenvedő alanyoknál. A buroszumab-kezelés előtt és alatt ellenőrizni kell a szérum kalcium- és parathormon szintjét (lásd 4.2 pont). Közepesen súlyos vagy súlyos hypercalcaemia (> 3 mmol/l) esetén a buroszumab-kezelést addig nem szabad alkalmazni, amíg a hypercalcaemia megfelelően nem rendeződik. Az injekció beadási helyén jelentkező reakciók A buroszumab beadása az injekció beadásának helyén jelentkező lokális reakciókat eredményezhet. A beadást meg kell szakítani minden olyan betegnél, aki az injekció beadásának helyén jelentkező súlyos reakciókat tapasztal (lásd 4.8 pont), és a beteget megfelelő orvosi kezelésben kell részesíteni. Túlérzékenység A buroszumabhoz hasonló terápiás fehérjék túlérzékenységi reakciót okozhatnak. A klinikai vizsgálatokban enyhe vagy közepesen súlyos túlérzékenységi reakciókat (pl. bőrkiütés, az injekció beadási helyén jelentkező bőrkiütés) figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Súlyos túlérzékenységi reakciók jelentkezése esetén a buroszumab-kezelést feltétlenül le kell állítani, és megfelelő orvosi kezelést kell megkezdeni.
Ismert hatású segédanyag CRYSVITA oldatos injekció injekciós üvegben Ez a gyógyszer 45,91 mg szorbitot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel 45,91 mg/ml-nek. Örökletes fruktózintoleranciában (HFI) szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható. Ez a gyógyszer 0,5 mg poliszorbát 80-at tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel 0,5 mg/ml-nek. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak. CRYSVITA 10 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Ez a gyógyszer 15,30 mg szorbitot tartalmaz előretöltött fecskendőnként, ami megfelel 45,91 mg/ml-nek. Örökletes fruktózintoleranciában (HFI) szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható. Ez a gyógyszer 0,165 mg poliszorbát 80-at tartalmaz előretöltött fecskendőnként, ami megfelel 0,5 mg/ml-nek. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak. CRYSVITA 20 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Ez a gyógyszer 30,61 mg szorbitot tartalmaz előretöltött fecskendőnként, ami megfelel 45,91 mg/ml-nek. Örökletes fruktózintoleranciában (HFI) szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható. Ez a gyógyszer 0,335 mg poliszorbát 80-at tartalmaz előretöltött fecskendőnként, ami megfelel 0,5 mg/ml-nek. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak. CRYSVITA 30 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Ez a gyógyszer 45,91 mg szorbitot tartalmaz előretöltött fecskendőnként, ami megfelel 45,91 mg/ml-nek. Örökletes fruktózintoleranciában (HFI) szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható. Ez a gyógyszer 0,5 mg poliszorbát 80-at tartalmaz előretöltött fecskendőnként, ami megfelel 0,5 mg/ml-nek. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A buroszumab orális foszfáttal és aktív D-vitamin-analógokkal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mert hyperphosphataemia és hypercalcaemia fokozott kockázatát idézheti elő (lásd 4.3 pont). A buroszumab calcimimeticus készítményekkel (vagyis olyan szerekkel, amelyek a kalcium-receptor aktiválásával utánozzák a kalcium szövetekre gyakorolt hatását) történő együttes alkalmazásakor fokozott óvatosság szükséges. Ilyen gyógyszerek együttadását klinikai vizsgálatokban nem tanulmányozták, ezért a szérumkalciumszint szoros monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a buroszumab-kezelés alatt és a kezelést követően még legalább 14 hétig. Terhesség A buroszumab terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).
A buroszumab alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy a buroszumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A humán immunglobulinok (IgG) a szülés utáni első néhány napban kiválasztódnak az anyatejbe, majd koncentrációjuk rövid időn belül alacsonyra csökken. Ezért ebben a rövid időszakban az anyatejjel táplált újszülött vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. Ezt követően a buroszumab alkalmazása szoptatás alatt csak klinikailag indokolt esetben mérlegelhető. Termékenység Az állatokkal végzett vizsgálatok során hím szaporítószervekre gyakorolt hatásokat igazoltak (lásd 5.3 pont). A buroszumab emberi termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban nincsenek klinikai adatok. Állatoknál a buroszumabbal specifikus termékenységi vizsgálatokat nem végeztek.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A buroszumab kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A buroszumab beadása után szédülés fordulhat elő.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Az XLH-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a klinikai vizsgálatok során jelentett leggyakoribb (> 10%) gyógyszermellékhatások a befejezett, hosszú távú, maximálisan 214 hetes buroszumab-expozícióval járó (a biztonságossági populációban változó expozíciós periódussal) vizsgálatok alapján a következők voltak: köhögés (55%), az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (54%), láz (50%), fejfájás (48%), hányás (46%), végtagfájdalom (42%), fogtályog (40%), csökkent D-vitamin-szint (28%), hasmenés (27%), hányinger (21%), bőrkiütés (20%), obstipatio (12%) és fogszuvasodás (11%). A klinikai vizsgálatok során XLH-ban szenvedő felnőtteknél vagy TIO-ban szenvedő felnőtteknél a befejezett, legfeljebb 300 hetes (a biztonságossági populációban változó expozíciós időszakkal) maximális buroszumab-expozíciójú, hosszú távú vizsgálatok alapján a leggyakoribb (> 10%) mellékhatások a következők voltak: hátfájás (30%), az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (29%), fejfájás (28%), fogfertőzés (28%), csökkent D-vitamin-szint (28%), izomgörcs (18%), nyugtalan láb szindróma (16%), szédülés (16%) és obstipatio (13%) (lásd a 4.4 pontot és alább a „Kiválasztott mellékhatások ismertetése” című részt). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások gyakoriságát az 1. táblázat (XLH, gyermekek és serdülők) és a 2. táblázat (XLH és TIO, felnőttek) sorolja fel. A mellékhatások bemutatása szervrendszerenként és a következő rendszer szerint meghatározott gyakorisági kategóriánként történt: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); illetve nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1. táblázat: XLH-ban szenvedő, 1. életév és betöltött 18. életév közötti gyermek és serdülő korú
betegeknél klinikai vizsgálatokban (n=120) és a forgalomba hozatal után megfigyelt,
jelentett mellékhatások
MedDRA szervrendszer Gyakorisági kategória Mellékhatás
Fertőző betegségek és 1 Nagyon gyakori Fogtályog parazitafertőzések 2 Hyperparathyreosis Endokrin betegségek és tünetek Nem ismert (lásd 4.4 pont) 3,4 Hypercalcaemia Anyagcsere- és táplálkozási Nem gyakori (lásd 4.4 pont) betegségek és tünetek 5 Nem ismert Hypercalciuria Légzőrendszeri, mellkasi és 6 Nagyon gyakori Köhögés mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Idegrendszeri betegségek és tünetek 7 Nagyon gyakori Szédülés Hányás Hányinger Emésztőrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Hasmenés tünetek Obstipatio Fogszuvasodás
8 A bőr és a bőr alatti szövet Nagyon gyakori Bőrkiütés betegségei és tünetei 4 Gyakori Urticaria A csont- és izomrendszer, valamint Nagyon gyakori Myalgia a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Végtagfájdalom Az injekció beadásának helyén Általános tünetek, az alkalmazás 9 Nagyon gyakori jelentkező reakció helyén fellépő reakciók Láz
10 Nagyon gyakori Csökkent D-vitamin-szint Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Emelkedett szérumparathormon- Gyakori 4 eredményei szint (lásd 4.4 pont) 11 Nem ismert Emelkedett szérumfoszfátszint
1 A fogtályog-csoportba a következők tartoznak: fogtályog, fogfertőzés és fogfájás 2 A hyperparathyreosis-csoportba a következők tartoznak: hyperparathyreosis, másodlagos hyperparathyreosis és harmadlagos hyperparathyreosis 3 A hypercalcaemia-csoportba a következők tartoznak: hypercalcaemia és a szérumkalciumszint emelkedése 4 Klinikai vizsgálatokban megfigyelhető, forgalomba hozatal utáni tapasztalatok által megerősített 5 A hypercalciuria-csoportba a következők tartoznak: hypercalciuria és a vizelet kalciumszintjének emelkedése 6 A köhögés-csoportba a következők tartoznak: köhögés és produktív köhögés 7 A szédülés-csoportba a következő tartoznak: szédülés és szédülés terheléskor 8 A bőrkiütés-csoportba a következők tartoznak: bőrkiütés, erythematosus bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, maculopapulosus bőrkiütés és pustulosus bőrkiütés 9 Az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók csoportjába a következők tartoznak: az injekció beadásának helyén jelentkező reakció, az injekció beadásának helyén jelentkező erythema, az injekció beadásának helyén jelentkező viszketés, az injekció beadásának helyén jelentkező duzzanat, az injekció beadásának helyén jelentkező fájdalom, az injekció beadásának helyén jelentkező bőrkiütés, az injekció beadásának helyén jelentkező véraláfutás, az injekció beadásának helyén jelentkező elszíneződés, az injekció beadásának helyén jelentkező diszkomfortérzés, az injekció beadásának helyén jelentkező haematoma, az injekció beadásának helyén jelentkező vérzés, az injekció beadásának helyén jelentkező induratio, az injekció beadásának helyén jelentkező maculák és az injekció beadásának helyén jelentkező csalánkiütés 10 A csökkent D-vitamin-szint-csoportba a következő tartoznak: D-vitamin-hiány, csökkent 25-hidroxi-kolekalciferol-szint a vérben és csökkent D-vitamin-szint 11 Az emelkedett vérfoszfátszintbe a következők tartoznak: emelkedett vérfoszfátszint és hyperphosphataemia
2. táblázat: XLH-ban (N=176) és TIO-ban (N=27) szenvedő (összesen N=203) felnőtt betegnél
klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatal után megfigyelt, jelentett
mellékhatások
MedDRA szervrendszer Gyakorisági kategória Mellékhatás
Fertőző betegségek és 1 Nagyon gyakori Fogfertőzés parazitafertőzések 2,3 Hyperparathyreosis Endokrin betegségek és tünetek Gyakori (lásd 4.4 pont)
3,4 Hypercalcaemia Anyagcsere- és táplálkozási Gyakori (lásd 4.4 pont) betegségek és tünetek 5 ,6 Hypercalciuria
7 Nagyon gyakori Fejfájás Idegrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Szédülés tünetek Nagyon gyakori Nyugtalan láb szindróma Emésztőrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Obstipatio tünetek 8 A bőr és a bőr alatti szövet Kiütés Gyakori 5 betegségei és tünetei Urticaria A csont- és izomrendszer, Nagyon gyakori Hátfájás valamint a kötőszövet Nagyon gyakori Izomgörcs betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás Az injekció beadásának helyén Nagyon gyakori 9 helyén fellépő reakciók jelentkező reakció 10 Nagyon gyakori D-vitamin-szint csökkenése 11 Laboratóriumi és egyéb Emelkedett szérumfoszfátszint vizsgálatok eredményei Gyakori Emelkedett szérumparathormon- 12 szint (lásd 4.4 pont)
1 A fogfertőzés-csoportba a következők tartoznak: fogtályog, fogfertőzés és fogfájás 2 A hyperparathyreosis-csoportba a következők tartoznak: hyperparathyreosis, másodlagos hyperparathyreosis és harmadlagos hyperparathyreosis 3 A hypercalcaemia-csoportba a következők tartoznak: hypercalcaemia és a szérumkalciumszint emelkedése 4 A TIO-val végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelhető, forgalomba hozatal utáni tapasztalatok által megerősített 5 Az XLH-val végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelhető, forgalomba hozatal utáni tapasztalatok által megerősített 6 A hypercalciuria-csoportba a következők tartoznak: hypercalciuria és a vizelet kalciumszintjének emelkedése 7 A fejfájás-csoportba a következők tartoznak: fejfájás és fejdiszkomfort 8 A kiütés-csoportba a következők tartoznak: kiütés, papulosus exanthema és erythemás kiütés 9 Az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók csoportjába a következők tartoznak: az injekció beadásának helyén jelentkező reakció, az injekció beadásának helyén jelentkező erythema, az injekció beadásának helyén jelentkező viszketés, az injekció beadásának helyén jelentkező duzzanat, az injekció beadásának helyén jelentkező fájdalom, az injekció beadásának helyén jelentkező kiütés, az injekció beadásának helyén jelentkező véraláfutás, az injekció beadásának helyén jelentkező elszíneződés, az injekció beadásának helyén jelentkező diszkomfort, az injekció beadásának helyén jelentkező haematoma, az injekció beadásának helyén jelentkező haemorrhagia, az injekció beadásának helyén jelentkező induratio, az injekció beadásának helyén jelentkező macula, az injekció beadásának helyén jelentkező urticaria, az injekció beadásának helyén jelentkező túlérzékenység és az injekció beadásának helyén jelentkező gyulladás 10 A csökkent D-vitamin-szint-csoportba a következők tartoznak: D-vitamin-hiány, csökkent 25-hidroxi-kolekalciferol-szint a vérben és csökkent D-vitamin-szint 11 Az emelkedett vérfoszfátszintbe a következők tartoznak: emelkedett vérfoszfátszint és hyperphosphataemia 12 Az XLH-val és TIO-val végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelhető, forgalomba hozatal utáni tapasztalatok által megerősített Kiválasztott mellékhatások ismertetése Az injekció beadási helyén jelentkező reakciók XLH-ban szenvedő gyermekek és serdülők: Klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján lokális reakciók (például az injekció beadásának helyén jelentkező urticaria, erythema, bőrkiütés, duzzanat, véraláfutás, fájdalom, viszketés és haematoma) léptek fel az injekció beadásának helyén. Gyermekek és serdülők körében a betegek körülbelül 54%-ánál lépett fel reakció az injekció beadásának helyén. Az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók általában enyhe intenzitásúak voltak, a gyógyszer beadását követően 1 napon belül
jelentkeztek, legtöbbször 1–3 napig tartottak, nem igényeltek kezelést, és csaknem valamennyi esetben rendeződtek. XLH-ban vagy TIO-ban szenvedő felnőttek: Az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók általában enyhe intenzitásúak voltak, nem igényeltek kezelést, és csaknem valamennyi esetben rendeződtek. XLH-ban szenvedő betegeknél az UX023-CL303 klinikai vizsgálat placebokontrollált kezelési szakaszában az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók (injekció beadásának helyén jelentkező reakció, erythema, bőrkiütés, véraláfutás, fájdalom, viszketés és haematoma) gyakorisága a buroszumab- és a placebocsoportban egyaránt 12% volt. TIO-ban szenvedő betegeknél az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók (az injekció beadásának helyén jelentkező reakció, fájdalom és duzzanat az injekció beadásának helyén) gyakorisága a befejezett, hosszú távú klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján 22% volt. Túlérzékenység XLH-ban szenvedő gyermekek és serdülők: Túlérzékenységi reakciókat (pl. az injekció beadásának helyén jelentkező reakció, a bőrkiütés, a csalánkiütés, az arcduzzanat, a dermatitis, stb.) klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján a gyermekek és serdülők 39%-ánál jelentettek. Valamennyi jelentett reakció enyhe vagy közepesen súlyos volt. XLH-ban vagy TIO-ban szenvedő felnőttek: A túlérzékenységi reakciók enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. XLH-ban szenvedő betegeknél az UX023-CL303 klinikai vizsgálat placebokontrollált kezelési szakaszában a potenciális túlérzékenységi reakciók incidenciája (6%) hasonló volt a buroszumabbal és a placebóval kezelt felnőtteknél. TIO-ban szenvedő betegeknél a túlérzékenységi reakciók (kiütés, gyógyszer okozta kiütés és túlérzékenység) gyakorisága a befejezett, hosszú távú klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján 30% volt. Csökkent D-vitamin-szint XLH-ban szenvedő gyermekek és serdülők: A gyermekek és serdülők mintegy 8%-ánál a buroszumab-kezelés elkezdése után csökkent szérum- 25-hidroxi-D-vitamin-szintet figyeltek meg, ami feltehetően az aktivált 1,25-dihidroxi-D-vitaminná való fokozott mértékű átalakulás miatt következik be. Az inaktív D-vitamin-készítménnyel végzett pótlás következtében a plazmaszintek normalizálódtak. Hyperphosphataemia XLH-ban vagy TIO-ban szenvedő felnőtt betegek: XLH-ban szenvedő betegeknél az UX023-CL303 klinikai vizsgálat placebokontrollált kezelési szakaszában a buroszumab-csoportban 9 alanynál (13,2%) észleltek legalább egyszer emelkedett szérumfoszfátszintet, ezek közül 5 alanynál volt szükség a vizsgálati tervben meghatározott dóziscsökkentés(ek)re. A vizsgálat nyílt szakaszában a buroszumab-kezelés megkezdése után a placebo→buroszumab-csoportban 8 alanynak (12,1%) volt emelkedett a szérum foszfátszintje. A 8 alany közül négy alanynál volt szükség a vizsgálati tervben meghatározott dóziscsökkentés(ek)re. A vizsgálati tervben meghatározott kritériumoknak megfelelő összes beteg dózisát 50%-kal csökkentették. Továbbra is fennálló hyperphosphataemia miatt egy betegnél (1%) volt szükség második dóziscsökkentésre. TIO-ban szenvedő betegeknél a befejezett, hosszú távú klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján a betegek 11%-a tapasztalt hyperphosphataemiát, amit dóziscsökkentéssel kezeltek. Nyugtalan láb szindróma XLH-ban vagy TIO-ban szenvedő felnőtt betegek: XLH-ban szenvedő betegeknél az UX023-CL303 klinikai vizsgálat placebokontrollált kezelési szakaszában a buroszumab-kezelési csoportnak körülbelül 12%-ánál, a placebocsoportnak pedig 8%-ánál rosszabbodott a kiindulási nyugtalan láb szindróma vagy alakult ki enyhe-közepesen súlyos nyugtalan láb szindróma. TIO-ban szenvedő betegeknél a befejezett, hosszú távú klinikai
vizsgálatokból származó adatok alapján a betegek 11%-a tapasztalt enyhe vagy közepesen súlyos nyugtalan láb szindrómát. Immunogenitás XLH-ban szenvedő gyermekek és serdülők Összességében a buroszumab elleni antitestek (ADA) előfordulása a buroszumabbal kezelt gyermekeknél és serdülőknél klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján 10% alatti volt. A neutralizáló ADA incidenciája 3% volt gyermekeknél és serdülőknél. Ezek az eredmények nem voltak összefüggésben mellékhatásokkal, hatáscsökkenéssel vagy a buroszumab farmakokinetikai profil változásaival. XLH-ban vagy TIO-ban szenvedő felnőtt betegek: XLH-ban vagy TIO-ban szenvedő felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a buroszumab elleni antitestekre pozitívnak tesztelt betegek incidenciája a befejezett, hosszú távú klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján 15% volt. Ezen betegek közül egynél sem alakult ki neutralizáló ADA. Ezek az eredmények nem voltak összefüggésben mellékhatásokkal, hatáscsökkenéssel vagy a buroszumab farmakokinetikai profiljának változásaival. Mellékhatások TIO-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél Nem állnak rendelkezésre adatok TIO-ban szenvedő gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan (lásd 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A buroszumab túladagolásával nincs tapasztalat. A buroszumabot XLH-ban végzett gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokban legfeljebb 2,0 mg/ttkg-ig terjedő dózisokban, 90 mg-os maximális dózisban alkalmazták kéthetente, anélkül, hogy dóziskorlátozó toxicitás jelentkezett volna. Felnőttekkel XLH-ban végzett klinikai vizsgálatokban 1,0 mg/ttkg-ig terjedő dózisok, illetve 128 mg-os maximális dózis 4 hetenkénti alkalmazása mellett dóziskorlátozó toxicitást nem észleltek. TIO-ban szenvedő felnőtteken végzett klinikai vizsgálatokban 2,0 mg/ttkg-ig terjedő dózisok, illetve 184 mg-os maximális dózis 4 hetenkénti alkalmazása mellett dóziskorlátozó toxicitást nem észleltek. Kezelés Túladagolás esetén javasolt leállítani a buroszumab alkalmazását, és ellenőrizni a biokémiai válaszreakciót.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, a csontszerkezetre és a mineralizációra ható egyéb gyógyszerek, ATC-kód: M05BX05. Hatásmechanizmus A buroszumab egy rekombináns humán monoklonális antitest (IgG1), amely a fibroblaszt növekedési faktor 23-hoz (FGF23) kötődik, és gátolja annak aktivitását. Az FGF23 gátlásával a buroszumab fokozza a foszfát tubularis reabszorpcióját a vesében, és megnöveli az 1,25-dihidroxi-D-vitamin szérumkoncentrációját.
Klinikai hatásosság XLH-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél Az UX023-CL301 jelű klinikai vizsgálat Az UX023-CL301 jelű, gyermekek körében végzett vizsgálatban 61, 1–12 éves beteget (56% lány; 44% fiú, életkor az első dózis időpontjában, átlag [SD]: 6,3 [3,31] év) buroszumabot (n = 29) vagy aktív kontrollt (n=32; orális foszfátot és aktív D-vitamint) kapó csoportokba randomizálták. A vizsgálatba vétel előtt minden beteg legalább 6 hónapos orális foszfát- és aktív D-vitamin-kezelésben részesült. Valamennyi betegnek radiológiailag igazolt XLH okozta csontbetegsége volt (rachitis súlyossági pontszám ≥ 2). A buroszumab-kezelést kéthetente alkalmazott 0,8 mg/ttkg dózissal kezdték és (az éhgyomri szérumfoszfát mérés alapján meghatározott) megfelelő válasz hiányában 1,2 mg/ttkg-ra emelték. Az aktív kontroll csoportba randomizált betegek naponta több orális foszfát- és aktív D-vitamin-dózist kaptak. Az elsődleges hatásossági végpont a rachitis súlyosságának változása volt a 40. héten, az összbenyomás a radiológiai változásokról (RGI-C, Radiographic Global Impression of change) pontszámok a buroszumab, illetve az aktív kontrollcsoport közötti összehasonlítása alapján. Az RGI-C a beteg rachitisének kezelés előtti és utáni állapotát összehasonlító relatív értékelési skála, amely egy 7 pontos ordinális skála segítségével értékeli ugyanazokat az elváltozásokat, mint amelyeket a rachitis súlyossági pontszámával (Rickets Severity Score, RSS) értékeltek (a lentebb olvasható leírás szerint). A pontszámok –3 (ami a rachitis nagymértékű súlyosbodására utal) és +3 (ami a rachitis teljes gyógyulására utal) között mozogtak. A gyermekgyógyászati rachitis súlyosságát egy radiológiai pontozási módszer, az RSS pontszám segítségével mérték, amelyhez a metaphysisek feltöredezettségének és a felszín-konkavitásának mértékét és az érintett növekedési zónák arányát veszik alapul. Az UX023-CL301 jelű vizsgálatban az RSS-pontszámot a csuklókban és a térdekben fennálló meghatározott kóros eltéréseket értékelő, előre meghatározott skála alapján határozták meg. Valamennyi beteg (n=61) befejezte a 64 hetes randomizált kezelési szakaszt. Egy betegnél sem csökkentették a dózist, a buroszumab-kezelést kapók közül pedig 8 betegnél (28%) emelték 1,2 mg/ttkg-ra a dózist. A kiterjesztett kezelési szakaszba összesen 51 beteg lépett be, 26 beteg az aktív kontroll→buroszumab-csoportba és 25 beteg a buroszumab→buroszumab-csoportba. A betegeket legfeljebb 124 hétig kezelték buroszumabbal. Elsődleges hatásossági eredmények Az aktív kontroll csoporthoz viszonyítva a buroszumab-kezelés mellett a rachitis nagyobb mértékű gyógyulását tapasztalták a 40. héten, és ez a hatás fennmaradt a 64. héten is (lásd 1. ábra). Ezek az eredmények a 88. hétig változatlanok maradtak (n=21).
1. ábra: RGI-C globális pontszám (átlag ± SE) – Elsődleges hatásossági végpont a 40. és a
64. héten (teljes elemzési csoport)
Másodlagos hatásossági eredmények A 40. és 64. hétre vonatkozó fő hatásossági végpontokkal kapcsolatos legfontosabb eredményeket a
- táblázat mutatja be. Ezek az eredmények a 88. hétig változatlanok maradtak (n=21).
3. táblázat: A másodlagos hatásossági végponttal kapcsolatos eredmények
Végpont Hét Aktív kontroll Buroszumab Különbség (buroszumab –
Legkisebb négyzetek Legkisebb négyzetek aktív kontroll) átlaga (SE) átlaga (SE) Alsó végtagi 40 +0,22 (0,080) +0,62 (0,153) +0,40 [95%-os CI: deformitás; az 0,07; 0,72] p=0,0162 RGI-C alapján 64 +0,29 (0,119) +1,25 (0,170) +0,97 [95%-os CI: értékelve +0,57; +1,37] p < 0,0001 (GEE modell) Kiindulás –2,05 (0,87) –2,32 (1,17) a 40 +0,03 (0,031) +0,16 (0,052) +0,12 [95%-os CI: Magasság; 0,01; 0,24] p=0,0408 Z-pontszám b 64 +0,02 (0,035) +0,17 (0,066) +0,14 [95%-os CI: 0,00; 0,29] p=0,0490 Kiindulás 3,19 (1,141) 3,17 (0,975) a Rachitis 40 –0,72 (0,162) –2,08 (0,104) –1,34 [95%-os CI: súlyossága, RSS –1,74; –0,94] p < 0,0001 b összpontszám 64 –1,01 (0,151) –2,23 (0,117) –1,21 [95%-os CI: –1,59; –0,83] p < 0,0001 Kiindulás 523 (154) 511 (125) a 40 489 (189) 381 (99) –97 [95%-os CI: Szérum ALP (E/l) –138; –56] p < 0,0001 b 64 495 (182) 337 (86) –147 [95%-os CI: –192; –102] p < 0,0001
Végpont Hét Aktív kontroll Buroszumab Különbség (buroszumab –
Legkisebb négyzetek Legkisebb négyzetek aktív kontroll) átlaga (SE) átlaga (SE) Kiindulás 450 (106) 385 (86) a 40 +4 (14) +47 (16) +43 [95%-os CI: Hat perces –0,3; 87]; p=0,0514 járásteszt (m) b 64 +29 (17) +75 (13) +46 [95%-os CI: 2; 89]; p=0,0399 a: változás a kiindulástól a 40. hétig az ANCOVA modell alapján. b: változás a kiindulástól a 64. hétig a GEE modell (általánosított becslési egyenlet, generalized estimating equation) alapján. Szérumfoszfát Minden olyan vizitnél, amely során meghatározták a szérumfoszfátszintet mindkét csoportban, a szérumfoszfátszintek kiinduláshoz viszonyított változása nagyobb mértékű volt a buroszumab csoportban, mint az aktív kontroll csoportban (p < 0,0001; GEE modell) (2. ábra).
2. ábra: Szérumfoszfát-koncentráció és kiinduláshoz viszonyított változás (mg/dl) (átlag ± SE)
kezelési csoportok szerint (PD elemzési csoport)
Megjegyzés: Az ábrán látható szaggatott vonal a normál szérumfoszfát-referenciatartomány alsó határát jelöli, 3,2 mg/dl (1,03 mmol/l)
A kiterjesztett kezelési szakasz során (a 66. héttől a 140. hétig) az eredmények mindkét további buroszumab-kezelést kapó csoportban (buroszumab→buroszumab (n=25) és aktív kontroll→buroszumab (n=26) változatlanok maradtak). Az UX023-CL201 jelű vizsgálat Az UX023-CL201 jelű, gyermekek körében végzett vizsgálatban 52, 5 és 12 év közötti (átlag: 8,5 év; SD: 1,87), XLH-ban szenvedő gyermeket kezeltek a 64 hetes kezdeti szakaszon át kéthetente (Q2W) vagy négyhetente (Q4W) történő adagolással. Ezt két kiterjesztett szakasz követte, amelyek során minden beteg kéthetente kapott kezelést, az első szakaszban legfeljebb 96 hétig (összesen 160 hétig), valamint biztonságossági analízis céljából további 56 hétig. A vizsgálat kezdetén majdnem mindegyik betegnél tapasztalhatók voltak a rachitis radiológiai jelei, és a betegek előzőleg átlagosan (SD) 7 (2,4) éven át kaptak orális foszfátot és D-vitamin-analógokat. Ezt
a hagyományos terápiát a buroszumab-kezelés megkezdése előtt 2–4 héttel leállították. A buroszumab dózisát az éhgyomri szérumfoszfátszint 3,50–5,02 mg/dl-es (1,13–1,62 mmol/l-es) céltartományának elérése érdekében módosították. Az első 64 hét során az 52 beteg közül 26 négyhetente kapta a buroszumabot. Az 52 beteg közül huszonhat kapott buroszumabot kéthetente a következő átlagos dózisokban (minimum, maximum): 0,73 (0,3; 1,5) mg/ttkg a 16. héten, 0,98 (0,4; 2,0) mg/ttkg a
- héten és 1,04 (0,4; 2,0) mg/ttkg a 64. héten, legfeljebb 2,0 mg/ttkg-os maximális dózisig.
A buroszumab növelte a szérumfoszfát-koncentrációt, és növelte a TmP/GFR arányt. Abban a csoportban, amely kéthetente kapott buroszumabot, a szérumfoszfát-koncentráció a vizsgálat kezdetén mért 2,38 (0,405) mg/dl-ről (0,77 (0,131) mmol/l-ről) 3,3 (0,396) mg/dl-re (1,07 (0,128) mmol/l-re) emelkedett a 40. hétre és 3,35 (0,445) mg/dl (1,08 (0,144) mmol/l) maradt a 64. hétig. Az emelkedett szérumfoszfátszintek a 160. hétig változatlanok maradtak (n=52). Alkalikusfoszfatáz- (ALP) aktivitás Az átlagos (SD) szérum-alkalikusfoszfatáz- (ALP) összaktivitás 459 (105) U/l volt a vizsgálat kezdetén, és 369 (76) U/l-re csökkent a 64. hétre (–19,6%, p < 0,0001), a csökkenés mértéke a két csoportban hasonló volt. Összességében az alacsonyabb ALP-szintek a 160. hétig változatlanok maradtak. A szérumban a csont eredetű alkalikus foszfatázszint (bone-derived serum alkaline phosphatase, BALP) 165 (52) μg/l [átlag (SD)] volt a vizsgálat kezdetén, és 115 (31) μg/l a 64. héten (átlagos változás: –28,5%), a csökkenés mértéke a két csoportban hasonló volt. Összességében az alacsonyabb BALP-szintek a 160. hétig változatlanok maradtak. Az UX023-CL201 jelű vizsgálatban a gyermekkori rachitis súlyosságát az RSS alapján mérték, a fenti leírás szerint, amelyet a csuklókban és a térdekben fennálló meghatározott kóros eltéréseket értékelő, előre meghatározott skála alapján határozták meg. Az RSS-értékelés kiegészítéseként az RGI-C értékelő skálát alkalmazták. Az eredmények összefoglalása a 4. táblázatban található.
4. táblázat: Az UX023-CL201 jelű vizsgálatban buroszumabbal kezelt 5-12 éves gyerekeknél a
rachitis tekintetében tapasztalt válaszreakció
A buroszumab Hatásméret
alkalmazásának
Végpont
időtartama Kéthetente (N = 26) Négyhetente (N = 26)
(hét)
RSS összpontszám
1,92 (1,2) 1,67 (1,0) Kiindulási átlag (SD) 40 –1,06 (0,100) (p < 0,0001) –0,73 (0,100) (p < 0,0001) A legkisebb négyzetek átlagának (standard hiba, SE) változása a vizsgálat kezdetétől az a 64 –1,00 (0,1) (p < 0,0001) –0,84 (0,1) (p < 0,0001) összpontszám esetében (az RSS-pontszám csökkenése a rachitis javulását jelzi)
RGI-C összpontszám
40 +1,66 (0,1) (p < 0,0001) +1,47 (0,1) (p < 0,0001) Legkisebb négyzetek átlaga (SE) a pontszám a 64 +1,56 (0,1) (p < 0,0001) +1,58 (0,1) (p < 0,0001) esetében (a pozitív értékek gyógyulást jeleznek) a: A legkisebb négyzetek átlagainak és a p-értéknek a becslése egy általánosított becslési egyenleten alapuló modellből származik, amely figyelembe veszi a kiindulási RSS-pontszámot, a viziteket, a kezelési rendet, valamint ennek kölcsönhatását. Az UX023-CL205 jelű vizsgálat Az UX023-CL205 jelű, gyermekek körében végzett vizsgálatban 13, 1 és 4 év közötti (átlag: 2,9 év; SD: 1,1), XLH-ban szenvedő betegnél értékelték a buroszumabot 64 hetes kezelési szakaszon
keresztül. A kiterjesztett szakaszban tizenkét beteg további 96 héten keresztül folytatta a buroszumabkezelést, legfeljebb 160 héten keresztül. A vizsgálat kezdetén mindegyik betegnél tapasztalhatók voltak a rachitis radiológiai jelei, és 12 beteg kapott előzőleg orális foszfátot és D-vitamin-analógokat átlagosan (SD) 16,7 (14,4) hónapon át. Ezt a hagyományos terápiát a buroszumab-kezelés megkezdése előtt 2–6 héttel leállították. A betegek 0,8 mg/ttkg-os dózisban, kéthetente kaptak buroszumabot. Az átlagos (SD) éhgyomri szérum-foszfátkoncentráció a vizsgálat kezdetén mért 2,51 (0,284) mg/dlről (0,81 (0,092) mmol/l-ről) a 40. hétre 3,47 (0,485) mg/dl-re (1,12 (0,158) mmol/l-re) emelkedett, és az emelkedett szintek a 160. hétig fennmaradtak. Szérum-alkalikusfoszfatáz-aktivitás Az átlagos (SD) szérum-alkalikusfoszfatáz-összaktivitás 549 (193,8) U/l volt a vizsgálat kezdetén, és 335 (87,6) U/l-re csökkent a 40. hétre (átlagos változás: –36,3%). Az alacsonyabb szérumalkalikusfoszfatáz-összaktivitás a hosszú távú kezelés során a 160. hétig változatlan maradt. Rachitis súlyossági pontszám (rickets severity score, RSS) A 40. hétre az átlagos RSS-összpontszám a vizsgálat kezdetén mért 2,92 (1,367) pontról 1,19 (0,522) pontra javult, ami a legkisebb négyzetek átlagában (SE) kifejezve –1,73-os (0,132) változásnak felel meg (p < 0,0001). Az RSS a 64., 112. és 160. hétig változatlan maradt. Összbenyomás a radiológiai változásokról (RGI-C) A buroszumabbal végzett 40 hetes kezelés után az RGI-C-összpontszám esetében a legkisebb négyzetek átlaga (SE) +2,21 (0,071) volt mind a 13 betegnél (p < 0,0001), ami a rachitis gyógyulását igazolja. A legalább +2,0 pontos RGI-C-összpontszám alapján meghatározva mind a 13 beteg RGI-C reszpondernek volt tekinthető. Az RGI-C-összpontszám a 64., 112. és 160. hétig változatlan maradt. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a buroszumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően X-kromoszómához kötött hypophosphataemiában. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk. Klinikai hatásosság XLH-ban szenvedő felnőtteknél Az UX023-CL303 jelű vizsgálat Az UX023-CL303 jelű vizsgálat egy randomizált, kettős vak, placebokontrollált vizsgálat, amelyben 134, XLH-ban szenvedő felnőtt vett részt. A vizsgálat egy 24 hetes placebokontrollált kezelési szakaszból állt, amit egy 24 hetes nyílt vizsgálati szakasz követett, amely során minden beteg buroszumabot kapott. A vizsgálat alatt az oralis foszfátok és aktív D-vitaminanalógok adása nem volt engedélyezve. A buroszumabot 4 hetente 1 mg/ttkg-os dózisban alkalmazták. A vizsgálat elsődleges végpontja a szérumfoszfátszint normalizációja volt a 24 hetes, kettős vak szakasz során. Fő másodlagos végpont volt a Rövid fájdalomértékelő kérdőív (Brief Pain Inventory, BPI) segítségével mért legsúlyosabb fájdalom és a WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis) index segítségével mért merevség és fizikális funkció. A feltáró jellegű végpontok közé tartozott a törések és pszeudotörések gyógyulása, az enthesopathia, a 6 perces járásteszt, a BPI fájdalominterferencia, a Rövid kimerültségértékelő kérdőív (BFI) szerinti legsúlyosabb kimerültség és a globális BFI kimerültség pontszám. A vizsgálatba való belépéskor a betegek átlagéletkora 40 év (tartomány: 19 és 66 év között) volt, és 35%-uk volt férfi. Placebokezelésre 66 beteget randomizáltak, buroszumab-kezelésre 68-at, a kiinduláskor az átlagos (SD) szérumfoszfátszint 0,62 (0,10) mmol/l [1,92 (0,32) mg/dl], illetve 0,66 (0,1 mmol/l) [2,03 (0,30) mg/dl] volt a placebo-, illetve a buroszumab-csoportban. Az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a 24. hétre a buroszumabbal kezelt betegek nagyobb arányban értek el a normálérték alsó határa (LLN) feletti átlagos szérumfoszfátszintet, mint a placebocsoport betegei (5. táblázat és 3. ábra).
5. táblázat: Az UX023-CL303 vizsgálatban (kettős vak szakasz) a dózisintervallum közepén az
LLN feletti átlagos szérumfoszfátszintet elérő felnőtt betegek aránya
Placebo Buroszumab
(N = 66) (N = 68)
Elért átlagos szérumfoszfát > LLN a 7,6% (5/66) 94,1% (64/68) dózisintervallumok közepén a 24. héten; n (%) 95%-os CI (3,3; 16,5) (85,8; 97,7) a p-érték < 0,0001 A 95%-os CI-k kiszámítása a Wilson-pontszám módszerrel történt. a a p-érték a Cochran–Mantel–Haenszel- (CMH) tesztből az elsődleges végpont elérése és a kezelési csoport közötti kapcsolatra vonatkozóan, a randomizációs rétegzésekhez igazítva.
3. ábra: Átlagos (± SE) szérumfoszfát-csúcskoncentrációk (mg/dl (mmol/l))
A betegek által észlelt fájdalom, fizikális funkció és merevség A kiindulástól a 24. hétig észlelt változás a betegek által észlelt fájdalomban (BPI), fizikális funkcióban (WOMAC index) és merevségben (WOMAC index) a buroszumab esetében nagyobb eltérést mutatott a placebóhoz viszonyítva. A kezelési csoportok (buroszumab-placebo) közötti átlagos (SE) különbség a WOMAC-merevség esetében a 24. héten érte el a statisztikai szignifikanciát. A részleteket a 6. táblázat tartalmazza.
6. táblázat: A betegek által észlelt fájdalom-, fizikális funkció és merevség-pontszám változásai a
kiindulástól a 24. hétig, és a különbség elemzése a 24. héten
Placebo Buroszumab
N=66 N=68 a
BPI szerinti legsúlyosabb fájdalom
LS átlagos (SE) változása a kiindulástól –0,32 (0,2) –0,79 (0,2) [95%-os CI-k] [–0,76; 0,11] [–1,20; –0,37] LS átlagos (SE) különbség (Buroszumab-placebo) –0,5 (0,28) c p-érték 0,0919 b
WOMAC index szerinti fizikális funkció
LS átlagos (SE) változása a kiindulástól +1,79 (2,7) –3,11 (2,6) [95%-os CI-k] [–3,54; 7,13] [–8,12; 1,89] LS átlagos (SE) különbség –4,9 (2,5) c p-érték 0,0478 b
WOMAC index szerinti merevség
LS átlagos (SE) változása a kiindulástól +0,25 (3,1) –7,87 (3,0) [95%-os CI-k] [5,89; 6,39] [–13,82; –1,91] LS átlagos (SE) különbség –8,12 (3,2) (Buroszumab-placebo) p-érték 0,0122
a a BPI szerinti legsúlyosabb fájdalompontszám a 0 (nincs fájdalom) és 10 (elképzelhető legrosszabb fájdalom) közötti lehet b a WOMAC index szerinti fizikális funkció és merevség 0 (legjobb egészség) és 100 (legrosszabb egészség) közötti lehet c Hochberg-igazítást követően nem szignifikáns 6 perces járásteszt Ezt a testmozgástesztet minden betegen a kiinduláskor, a 12., a 24., a 36. és a 48. héten végezték el (LS átlagos különbség a változásban a kiindulástól, buroszumab →placebo, 7. táblázat). A javulás a
- hétig folytatódott, amikor a járástávolság a kiindulási 357 méterről a 48. hétre 393 méterre nőtt.
A placebóról buroszumabra váltó betegek 24 hetes kezelést követően hasonló javulást értek el.
7. táblázat: 6 perces járástáv (SD) kiinduláskor és a 24. héten, legkisebb négyzetek átlagos
különbsége (SE)
6 MWT, m(SD) Placebo Buroszumab
Kiindulás 367 (103) 357 (109)
- hét 369 (103) 382 (108)
LS átlagos különbség buroszumab-placebo (SE) 20 (7,7) Törések és pszeudotörések radiológiai értékelése Az UX023-CL303 jelű vizsgálatban a kiinduláskor csontrendszeri felmérést végeztek az osteomalaciával összefüggő törések és pszeudotörések azonosítására; a betegek 52%-ánál (70/134) találtak aktív törést (12%, 16/134) vagy aktív pszeudotörést (47%, 63/134). Buroszumab-kezelést követően a placebocsoporttal összehasonlítva több betegnél észlelték a törések és pszeudotörések gyógyulását (4. ábra). A placebokontrollált kezelési szakaszban a 24. hétig összesen 6 új törés vagy pszeudotörés fordult elő a 68, buroszumabbal kezelt betegnél, összehasonlítva a 8 új rendellenességgel a 66, placebót kapó betegnél. A 48. hét előtt kialakult új törések közül a legtöbb (10/18) a vizsgálat végéig részben vagy teljesen meggyógyult.
4. ábra: A gyógyult aktív törések és pszeudotörések százalékos aránya az UX023-CL303
vizsgálatban
A kiinduláskor az átlagos (SD) összes calcaneus enthesopathia teher (a superior és inferior calcaneus exostosisok összege) 5,64 (3,12) cm volt a buroszumab-csoportban és 5,54 (3,1) cm a placebocsoportban. A 24. héten az átlagos (SD) összes calcaneus enthesopathia teher 5,90 (3,56) cm volt a buroszumab→buroszumab csoportban és 4,07 (2,38) a placebo→buroszumab-csoportban. A BPI fájdalominterferencia, BFI legsúlyosabb kimerültség és BFI globális kimerültség pontszám feltáró jellegű végpontjait tekintve a kezelési karok között nem figyeltek meg említésre méltó különbséget. Csont-hisztomorfometria felnőtteknél Az UX023-CL304 jelű vizsgálat Az UX023-CL304 jelű vizsgálat egy 48 hetes, nyílt, egykaros vizsgálat volt XLH-ban szenvedő felnőttek részvételével, ami a buroszumabnak az osteomalacia javulására gyakorolt hatását értékelte a csípőtarajbiopsziák hisztológiai és hisztomorfometrikus értékelése alapján. A betegek 4 hetente 1,0 mg/ttkg buroszumabot kaptak. A vizsgálat alatt az oralis foszfátok és aktív D-vitamin-analógok adása nem volt engedélyezve. A vizsgálatba 14 beteget vontak be. A belépéskor a betegek átlagéletkora 40 év volt (tartomány: 25–52 év), és 43%-uk volt férfi. Az UX023-CL304 vizsgálatban 48 hetes kezelés után 11 betegnél állt rendelkezésre kezelés előtti és utáni biopszia, az osteomalacia gyógyulása mind a tíz értékelhető betegnél megfigyelhető volt, amit az osteoidtérfogat/csonttérfogat (OV/OB) kiindulási 26,1%-os (12,4) átlagos (SD) pontszámról 11,9%-ra (6,6) való csökkenése igazolt. Az osteoidvastagság (O.Th) 11 értékelhető betegnél csökkent az átlagos (SD) 17,2 (4,1) mikrométerről 11,6 (3,1) mikrométerre.
Klinikai hatásosság tumorindukálta osteomalaciában (TIO) szenvedő felnőtteknél
Szérum foszfát (mg/dl)
A buroszumabot két egykaros, nyílt vizsgálatban érÁtétlkage (l±t éSkD), amelybe összesen 27, TIO-ban szenvedő felnőtt beteget vontak be. A buroszumab-kezelés megkezdése előtt 2–10 héttel az oralis foszfátokat és az aktív D-vitamin-analógokat leállították. A betegek négyhetente testtömegen alapuló, 0,3 mg/ttkg buroszumab kezdő dózist kaptak 2,5–4,0 mg/dl [0,81–1,29 mmol/l] éhgyomri szérumfoszfátszint elérése érdekében. Az UX023T-CL201 vizsgálatba 14 felnőtt beteget vontak be FGF23-hoz kötődő hypophosphataemia igazolt diagnózisával, amelyet olyan alap daganatos megbetegedés váltott ki, amely műtéti excisióval nem volt kezelhető, vagy nem volt lokalizálható. Nyolc beteg volt férfi, az összes beteg életkora 33 év és 68 év között volt (medián: 59,5 év). A buroszumab átlagos (SD) dózisa 0,83 (0,41) mg/ttkg volt a
- héten, 0,87 (0,49) mg/ttkg a 48. héten, 0,77 (0,52) mg/ttkg a 96. héten és 0,67 (0,54) mg/ttkg volt a
144. héten. A KRN23-002 vizsgálatba 13 felnőtt beteget vontak be Japánból és Dél-Koreából igazolt TIO diagnózissal. Hat beteg volt férfi, az összes beteg életkora 41 év és 73 év között volt (medián: 58,0 év). A buroszumab átlagos (SD) dózisa 0,91 (0,59) mg/ttkg volt a 48. héten, és 0,96 (0,70) mg/ttkg volt a 88. héten. Szérumfoszfát A buroszumab mindkét vizsgálatban növelte az átlagos szérumfoszfátszintet, ami stabil maradt a vizsgálati időszak során, ahogy azt az 5., illetve 6. ábra mutatja.
5. ábra: UX023T-CL201 vizsgálat: szérumfoszfát-koncentráció (mg/dl) (átlag ± SD)
Megjegyzés: a szaggatott vonal az ábrán a szérumfoszfát-referenciatartomány alsó értékét, a 2,5 mg/dl-t (0,81 mmol/l) jelöli
5,0
4,5
4,0
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
Az orális foszf./D vit Kiindulás/0. hét 144. hét megvonása előtt Átlagos szérumfoszfátszint (mg/dl) Alanyok száma
- Az orális foszfát/D-vitamin megvonása előtt; ezeket az értékeket a vizsgálatba bevonást megelőzően mérték
6. ábra: KRN23-002vizsgálat: szérumfoszfát-koncentráció (mg/dl) (átlag ± SD)
Megjegyzés: a szaggatott vonal az ábrán a szérumfoszfát-referenciatartomány alsó értékét, a 2,5 mg/dl-t
(0,81 mmol/l) jelöli Szérum foszfát (mg/dl)
Átlag (± SD)
5,0
4,5
4,0
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
Az orális foszf./D Kiindulás/0. hét 8
- hét
vit megvonása előtt Átlagos szérumfoszfátszint (mg/dl) Alanyok száma
- Az orális foszfát/D-vitamin megvonása előtt; ezeket az értékeket a vizsgálatba bevonást megelőzően mérték
Az UX023T-CL201 vizsgálatban a TmP/GFR aránya ezeknél a betegeknél a kiindulási átlagos (SD) 1,12 (0,54) mg/dl (0,36 [0,17] mmol/l) értékről a 2,12 (0,64) mg/dl (0,68 [0,21] mmol/l) értékre emelkedett a 48. hétre, és stabil maradt a 144. hétig. A KRN23-002 vizsgálatban a TmP/GFR-arány emelkedett a kiindulási átlagos (SD) 1,15 (0,43) mg/dl (0,46 [0,17] mmol/l) értékről 2,30 (0,48) mg/dl (0,92 [0,19] mmol/l) értékre a 48. hétre. Csont-hisztomorfometria Az UX023T-CL201 vizsgálatban 11 betegnél végeztek páros csontbiopsziát; a változásokat 48 hetes kezelést követően értékelték. A hisztomorfológiai paramétereket az alábbi, 8. táblázat mutatja be a kiinduláskor és a 48. héten mért csoportos átlagokként, amit az egyéni mérések relatív változásának átlaga követ.
8. táblázat: A hisztomorfológiai paraméterek változása az UX023T-CL201 vizsgálatban
Paraméter Csoportos átlag (SD) pontszám A csoportos átlagértékek
Kiindulás 48. hét százalékos változása
| OV/BV (%) | 17,6 (19,5) | 12,1 (15,4) | –31,3 |
| OS/BS (%) | 56,8 (31,0) | 56,6 (26,3) | –0,004 |
| O.Th (μm) | 16,5 (12,0) | 11,3 (9,2) | –31,5 |
Radiográfiai értékelés 99m A kiinduláskor és a kezelést követően a 144. hétig technéciummal jelzett teljes test csontfelvételeket és skeletalis röntgenfelméréseket végeztek a csonttörések és pszeudotörések számának vizsgálata érdekében. A csonttörések és pszeudotörések csökkenését figyelték meg a csontfelvételeken és a röntgenfelvételeken egyaránt. TIO-ban szenvedő gyermekek és serdülők Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a buroszumabbal TIO-ban szenvedő, bármely életkorú gyermekek és serdülők körében. A buroszumab adagolását TIO-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg (lásd 5.2 pont).
Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a buroszumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől tumorindukálta osteomalacia kezelésében. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A buroszumab vérkeringésbe történő felszívódása a subcutan injekció helyéről csaknem teljes mértékű. Subcutan beadást követően a buroszumab maximális szérumkoncentrációjának (Tmax) elérésig eltelő medián időtartam körülbelül 7–13 nap. A maximális szérumkoncentráció (Cmax) és a buroszumab szérumkoncentráció-idő görbéje alatt terület (AUC) a 0,1–2,0 mg/ttkg-os dózistartományban dózisarányos. Eloszlás XLH-ban szenvedő betegeknél a buroszumab megfigyelt eloszlási térfogata közelíti a plazmatérfogatot, ami kismértékű extravascularis eloszlásra utal. Biotranszformáció A buroszumab – mivel natív immunglobulin – kizárólag aminosavakból és szénhidrátokból áll, és hepaticus metabolizmus útján történő eliminációja nem valószínű. Metabolizmusa és eliminációja várhatóan az immunglobulinok clearance-ének útvonalát követi, ami kis peptidekké és egyes aminosavakká történő lebomláshoz vezet. Elimináció Molekulaméretéből adódóan a buroszumab esetében direkt excretio nem várható. A buroszumab clearence-e a testtömegtől függ, becsült értéke 0,290 l/nap egy átlagos (70 kg testtömegű) XLH-ás felnőtt beteg és 0,136 l/nap egy átlagos gyermekgyógyászati (30 kg testtömegű) XLH-ás beteg esetében, emellett a vonatkozó diszpozíciós felezési idő (t1/2) a szérumban körülbelül 16–19 nap. A t1/2 becsléseket alapul véve a steady-state expozíció platójának eléréséhez a becslések szerint körülbelül 67 nap szükséges. Többszöri dózisok gyermekeknél történő alkalmazását követően a megfigyelt szérum-völgykoncentrációk a kezelés elkezdésétől számított 8. héten érték el a platót. Linearitás/nonlinearitás A buroszumab az eltelt időtől független farmakokinetikát mutat, amely a 0,1–2,0 mg/ttkg-os dózistartományban a beadott subcutan dózissal lineáris. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) Subcutan alkalmazási mód esetén XLH-ban és TIO-ban szenvedő alanyoknál a buroszumab szérumkoncentrációja és a foszfát szérumkoncentrációjának növekedése között közvetlen farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés figyelhető meg, amely jól leírható az Emax/EC50 modellel. A buroszumab és a foszfát szérumkoncentrációja, valamint a TmP/GFR párhuzamosan növekedett és csökkent, és mindegyik dózis után nagyjából ugyanabban az időpontban érte el maximális szintjét, ami a közvetlen farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést támasztja alá. A szérumfoszfát, a TmP/GFR és az 1,25(OH)2D-vitamin kiinduláshoz viszonyított változására vonatkozó AUC a buroszumab AUC-értékének növekedésével lineárisan nőtt. Farmakokinetika/farmakodinámia gyermek- és serdülőkorú betegeknél A gyermekeknél és serdülőknél tapasztalt farmakokinetikában, illetve farmakodinámiában nem figyeltek meg lényeges különbséget a felnőtt populáció farmakokinetikai/farmakodinámiás paramétereihez képest. A buroszumab clearance-e és eloszlási térfogata a testtömegtől függ.
TIO-ban szenvedő gyermek- és serdülő korú betegek A buroszumab kezdő dózisa TIO-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél populációs PK/PDmodellezésen és szimulációkon alapul, amelyek azt jelezték, hogy 1–12 éves gyermekeknél kéthetente 0,4 mg/ttkg, 13–18 éves serdülőknél kéthetente 0,3 mg/ttkg kezdő dózis várhatóan normális szérumfoszfátszintet eredményez TIO-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegek egy részénél. Ez a dózis feltitrálható kéthetente maximum 2,0 mg/ttkg-ra (a legmagasabb dózis szimulált). Különleges betegcsoportok Az XLH-ban szenvedő gyermek, serdülő és felnőtt korú, illetve TIO-ban szenvedő felnőtt betegek adatainak populációs PK-elemzése azt igazolja, hogy az életkor, a nem, a rassz, az etnikum, a kiindulási szérumalbumin, a kiindulási szérum alkalikus foszfatáz, a kiindulási szérum alaninaminotranszferáz és a legalább 49,9 ml/perces kiindulási kreatinin clearance nem voltak szignifikáns prediktorai a buroszumab-PK-nak. Populációs PK-elemzés alapján a buroszumab PK-karakterisztikája hasonló volt az XLH-ban és a TIO-ban szenvedő betegek között. A szérumfoszfátra és -kalciumra gyakorolt postprandialis hatás A buroszumabnak az étkezés utáni szérumfoszfát- és -kalciumszintekre gyakorolt hatását két alvizsgálatban (UX023-CL301 és UX023-CL303 vizsgálatok) értékelték 13 gyermek- és serdülőkorú (3 év feletti), valamint 26 felnőtt (24 és 65 év közötti) betegen. Gyermekeknél és serdülőknél a kezelési intervallum végén, a felnőtt betegeknél az intervallum közepén mérték meg a szérumfoszfátés -kalciumszinteket. A vérmintákat koplalás után, majd egy standardizált étkezést követő 1-2 órával vették. Az alvizsgálatokban a buroszumab-kezelés egyetlen gyermek-, serdülő-vagy felnőtt korú betegnél sem okozott az életkor szerint igazított normálérték felső határa feletti postprandialis eltérést a szérumfoszfát- vagy szérumkalciumszintben.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Egészséges állatokkal végzett nem klinikai vizsgálatokban olyan expozíciók mellett figyeltek meg mellékhatásokat, amelyek a normál határértékeknél magasabb szérumfoszfát-koncentrációt eredményeznek. Ezek a hatások megfeleltek a normál FGF23-szintek gátlásának hatására kialakult túlzott válaszreakciónak, amely a normálérték felső határát meghaladó szuprafiziológiás szérumfoszfátszintet eredményezett. Nyulakkal és kifejlett, valamint juvenilis cynomolgus majmokkal végzett vizsgálatok a szérum foszfát- és 1,25-(OH)2D-vitamin szintjének dózisfüggő emelkedését igazolta, ami a buroszumab farmakológiai hatásait igazolja ezekben a fajokban. Egészséges állatoknál néhány esetben a hyperphosphataemia következtében többféle szövet és szerv (például vese, szív, tüdő és aorta) ektópiás mineralizációját és ennek másodlagos következményeit (például nephrocalcinosis) figyelték meg a buroszumab olyan dózisai mellett, amelyek állatoknál kb. 8 mg/dl-t (2,6 mmol/l-t) meghaladó szérum-foszfátkoncentrációkat eredményeztek. Az XLH egérmodelljében ezzel egyenértékű foszfátszintek mellett az ektópiás mineralizáció előfordulási gyakoriságának jelentős csökkenését figyelték meg, ami arra utal, hogy a mineralizáció kockázata az FGF23 túlsúlya esetén alacsonyabb. A kifejlett és juvenilis majmoknál észlelt csonthatások közé tartoztak a csontanyagcsere markereiben bekövetkezett változások, a csontkéreg vastagságának és denzitásának fokozódása, az össz-csontsűrűség növekedése és a hosszú csontok megvastagodása. Ezek a változások a normális szintet meghaladó szérumfoszfátszint következményeként alakultak ki, ami felgyorsította a csontátépülést és kifejlett állatoknál a vizsgált dózisok mellett periostealis hyperostosist és a csonterősség csökkenését is előidézte, juvenilis állatoknál azonban nem észleltek ilyen hatást. A buroszumab nem segítette elő a kóros csontfejlődést, tekintve, hogy juvenilis állatoknál a femurhosszban vagy a csonterősségben nem észleltek változásokat. A csontokban a buroszumab
farmakológiai hatásával, valamint a foszfát csontmineralizációban, -anyagcserében és -átépülésben betöltött szerepével összhangban lévő változások következtek be. Cynomolgus majmokkal végzett, legfeljebb 40 hét időtartamú ismételt adagolású toxikológiai vizsgálatokban a rete testis/tubuli seminiferi mineralizációját figyelték meg hím majmoknál, ugyanakkor az ondó elemzése során nem észleltek eltéréseket. Ezekben a vizsgálatokban a nőstények szaporító szerveire gyakorolt káros hatást nem figyeltek meg. A vemhes cynomolgus majmokkal végzett reproduktív és fejlődés-toxikológiai vizsgálatban a 30 mg/ttkg-os dózisban buroszumabbal kezelt vemhes állatoknál a placenta közepes fokú mineralizációját észlelték olyan állatoknál, amelyeknél a maximális szérum-foszfátkoncentráció meghaladta a kb. 8 mg/dl-t (2,6 mmol/l-t). A gesztációs idő lerövidülését és ezzel összefüggésben a koraszülések előfordulási gyakoriságának fokozódását figyelték meg vemhes majmoknál legalább 0,3 mg/ttkg-os dózisok alkalmazása mellett, amelyek a várható klinikai koncentrációkhoz képest legalább 0,875–1,39-szoros buroszumab-expozíciónak felelnek meg. A buroszumabot kimutatták a magzatok szérumából, ami azt jelzi, hogy a buroszumab a placentán keresztül átjut a magzat szervezetébe. Teratogén hatásra utaló jeleket nem észleltek. Ektópiás mineralizációt a magzatoknál, illetve az utódoknál nem figyeltek meg, és a buroszumab a pre- és postnatalis növekedést - az utód túlélőképességét is beleértve - nem befolyásolta. Preklinikai vizsgálatokban ektópiás mineralizációt figyeltek meg – leggyakrabban a vesében – a buroszumab olyan dózisaival kezelt egészséges állatoknál, amelyek 8 mg/dl-t (2,6 mmol/l-t) meghaladó szérum-foszfátkoncentrációkat eredményeztek (lásd 5.3 pont). A normális szérumfoszfátszintek elérése érdekében buroszumabbal kezelt, XLH-ban szenvedő betegeknél nem figyeltek meg sem új keletű nephrocalcinosist, sem a nephrocalcinosis rosszabbodását, sem ektópiás mineralizációt.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
L-hisztidin D-szorbit (E 420) Poliszorbát 80 (E 433) L-metionin Sósav, 10% (a pH beállításához) Injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év. CRYSVITA oldatos injekció előretöltött fecskendőben A felhasználásra kész injekciós oldat kémiai és fizikai stabilitását 25 °C-on fénytől védve 48 óráig őrzi meg. Mikrobiológiai szempontból az injekciós oldatot azonnal be kell adni. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználás előtti tárolási idő és a megfelelő körülmények betartása a felhasználó felelőssége.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
CRYSVITA oldatos injekció injekciós üvegben Átlátszó üvegből készült injekciós üveg butil gumidugóval és alumíniumzárral. 1 db injekciós üveget tartalmazó kiszerelés. CRYSVITA oldatos injekció előretöltött fecskendőben Átlátszó, I-es típusú üveg fecskendő fix rögzítésű rozsdamentes acél tűvel. A fecskendőt merev polipropilén és elasztomer tűvédő sapka, valamint fluoropolimerrel laminált brómbutil gumi dugattyús dugó zárja le. A gyógyszer különböző hatáserősségei a különböző színű dugattyúrudak alapján azonosíthatók: 10 mg (kék), 20 mg (piros) és 30 mg (zöld). 1 db előretöltött fecskendőt tartalmazó kiszerelés.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
CRYSVITA oldatos injekció injekciós üvegben Minden egyes injekciós üveg kizárólag egyszeri használatra szolgál. Használat előtt az injekciós üveget nem szabad felrázni. Beadás előtt az oldatot szemrevételezéssel meg kell vizsgálni. A folyadéknak tisztának vagy enyhén opálosnak, színtelennek vagy halványbarna-sárga színűnek kell lennie. Ha az oldat zavaros, elszíneződött vagy részecskéket tartalmaz, az oldatot nem szabad felhasználni. Az injekciós üveg hűtőszekrényből történő kivétele után 30 percen át hagyni kell, hogy az injekciós üveg szobahőmérsékletűre melegedjen a buroszumab injekció beadása előtt. A buroszumabot aszeptikus technikával kell beadni, egyszer használatos steril fecskendők és injekciós tűk használatával. CRYSVITA oldatos injekció előretöltött fecskendőben Beadás előtt az oldatot szemrevételezéssel meg kell vizsgálni. A folyadéknak tisztának vagy enyhén opálosnak, színtelennek vagy halványbarna–sárga színűnek kell lennie. Ha az oldat zavaros, elszíneződött vagy részecskéket tartalmaz, az oldatot nem szabad felhasználni. Az előretöltött fecskendő hűtőszekrényből történő kivétele után 45 percen át hagyni kell, hogy az előretöltött fecskendő szobahőmérsékletűre melegedjen a buroszumab injekció beadása előtt. Az előretöltött fecskendőben lévő buroszumab szubkután beadására vonatkozó részletes útmutató a betegtájékoztató végén található. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Hollandia +31 (0) 237200822 medinfo@kyowakirin.com
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
EU/1/17/1262/001 EU/1/17/1262/002 EU/1/17/1262/003 EU/1/17/1262/004 EU/1/17/1262/005 EU/1/17/1262/006
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. február 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. február 21.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.