Cubicin 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Cubicin 350 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz Cubicin 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Cubicin 350 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 350 mg daptomicin injekciós üvegenként.

7 ml nátrium-klorid oldatban (9 mg/ml, 0,9%) történő feloldás után egy milliliter 50 mg daptomicint

tartalmaz.

Cubicin 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 500 mg daptomicin injekciós üvegenként.

10 ml nátrium-klorid oldatban (9 mg/ml, 0,9%) történő feloldás után egy milliliter 50 mg daptomicint

tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz Halványsárga-halványbarna liofilizált pogácsa vagy por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Cubicin az alábbi fertőzések kezelésére javallott (lásd 4.4 és 5.1 pont):

• Felnőttek és gyermekgyógyászati betegek (1 – betöltött 18 éves kor között) komplikált bőr- és

lágyrészfertőzései (cSSTI).

- Felnőtt betegek Staphylococcus aureus által okozott, jobb szívfelet érintő infektív endocarditise

(RIE). A daptomicin alkalmazásáról történő döntéshez ajánlott figyelembe venni a kórokozó

antibakteriális érzékenységét, illetve szakértő tanácsát kikérni. Lásd 4.4 és 5.1 pont.

• Felnőtt és gyermekgyógyászati betegek (1 -betöltött 18 éves kor között) Staphylococcus aureus

bacteriaemiája (SAB). Felnőtteknél a bacteriaemia a jobb szívfelet érintő infektív

endocarditisszel (RIE) vagy komplikált bőr- és lágyrészfertőzésekkel (cSSTI) kell, hogy

társuljon, gyermekgyógyászati betegeknél pedig a bacteriaemia komplikált bőr- és lágyrészfertőzésekkel (cSSTI) kell, hogy társuljon.

A daptomicin csak Gram-pozitív baktériumok ellen hat (lásd az 5.1 pont). Vegyes fertőzések kezelésében, Gram-negatív és/vagy bizonyos típusú anaerob baktériumok jelenlétének gyanúja esetén

a Cubicin-t megfelelő antibakteriális szerrel (szerekkel) együtt kell adni.

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A klinikai vizsgálatokban a daptomicint legalább 30 perces infúzióban alkalmazták a betegeken. Nincs klinikai tapasztalat betegeken a daptomicin 2 perces injekcióként történő alkalmazására vonatkozóan. Ezt az alkalmazási módot csak egészséges önkénteseken vizsgálták. Azonban ugyanannak az adagnak a 30 perces intravénás infúziós alkalmazásával összehasonlítva, nem találtak klinikailag lényeges különbséget a daptomicin farmakokinetikai és biztonságossági profiljában (lásd 4.8 és 5.2 pont).

Adagolás

Felnőttek

• cSSTI egyidejű SAB nélkül: 4 mg/ttkg Cubicin adása 24 óránként egyszer, 7-14 napig vagy a

fertőzés megszűnéséig (lásd 5.1 pont).

• cSSTI egyidejű SAB-bal: 6 mg/ttkg Cubicin adása 24 óránként egyszer. A dózis módosítását

károsodott veseműködésű betegeknél lásd alább. A gyógykezelés időtartama az ismert

komplikációk kockázatától függően az egyes betegnél 14 napnál hosszabb is lehet.

• Staphylococcus aureus által okozott RIE diagnózisa vagy annak gyanúja: 6 mg/ttkg Cubicin

adása 24 óránként egyszer. A dózis módosítását károsodott veseműködésű betegeknél lásd

alább. A kezelés időtartama összhangban kell, hogy legyen a rendelkezésre álló hivatalos

ajánlásokkal.

A Cubicin 0,9%-os nátrium-kloridban, intravénásan kerül beadásra (lásd 6.6 pont). A Cubicin-t nem

szabad naponta egynél többször alkalmazni.

A kreatin-foszfokináz (CPK) szintet a kezelés megkezdésekor, és a kezelés alatt rendszeres

időközönként (legalább hetente) mérni kell (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

A daptomicin főleg a vesén keresztül ürül.

A kevés klinikai tapasztalat miatt (lásd alábbi táblázat és lábjegyzetei) a Cubicin bármilyen mértékben károsodott veseműködésű (kreatinin-clearance < 80 ml/perc) felnőtt beteg esetében csak akkor

alkalmazandó, ha a várt klinikai előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. A kezelésre adott

klinikai választ a vesefunkciót és a kreatin-foszfokináz (CPK) -szintet szoros megfigyelés alatt kell tartani minden, bármilyen mértékben károsodott veseműködésű betegnél (lásd 4.4 és 5.2 pont). A Cubicin adagolási rendjét károsodott veseműködésű gyermekgyógyászati betegeknél nem állapították meg.

Dózismódosítás károsodott veseműködésű felnőtt betegeknél indikációk és kreatinin-clearance szerint

Indikáció Kreatinin-clearance Ajánlott dózis Megjegyzés

cSSTI SAB nélkül

 30 ml/perc 4 mg/ttkg 24 óránként Lásd 5.1 pont

egyszer

< 30 ml/perc 4 mg/ttkg 48 óránként (1, 2)

egyszer

RIE vagy cSSTI

egyidejű SAB-bal  30 ml/perc 6 mg/ttkg 24 óránként Lásd 5.1 pont

egyszer

< 30 ml/perc 6 mg/ttkg 48 óránként (1, 2)

egyszer

cSSTI = komplikált bőr- és lágyrészfertőzések; SAB = S. aureus bacteriaemia

(1) A dózisintervallum-módosítás biztonságosságát és hatásosságát kontrollos klinikai vizsgálatokban még nem értékelték, és az ajánlás farmakokinetikai adatokon, valamint farmakokinetikai modellezési eredményeken alapul (lásd 4.4 és 5.2 pont). (2) Ugyanaz, az önkéntesekkel nyert farmakokinetikai adatokon alapuló, és farmakokinetikai modellezési eredményeket is tartalmazó dózismódosítás javasolt hemodializált vagy folyamatos ambuláns peritoneális dialízis (CAPD) alatt álló felnőtt betegek esetén. Amikor csak lehetséges, a

dialízises napokon a Cubicin-t a dialízis befejezését követően kell beadni (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás Nincs szükség dózismódosításra, amikor a Cubicin-t enyhe- vagy közepes mértékben károsodott májműködésű betegeknek adják (Child-Pugh B stádium) (lásd 5.2 pont). Súlyosan károsodott

májműködésű (Child-Pugh C stádium) betegekről nincs adat. Ezért ilyen betegeknél a Cubicin-t

körültekintően kell alkalmazni.

Időskorú betegek

Az ajánlott dózist kell alkalmazni időskorú betegeknél, kivéve súlyos vesekárosodás esetében (lásd fenn és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők (1 – betöltött 18 évesek)

A gyermekgyógyászati betegekre vonatkozó, életkoron és indikáción alapuló adagolási rend alább

látható.

Indikáció

cSSTI SAB nélkül SAB-bal társuló cSSTI

Korcsoport

A kezelés A kezelés

Adagolási rend Adagolási rend

időtartama időtartama

5 mg/ttkg, 7 mg/ttkg, 12-betöltött 24 óránként egyszer, 24 óránként egyszer,

18 év 30 perc alatt 30 perc alatt

infundálva infundálva

7 mg/ttkg, 9 mg/ttkg, 24 óránként egyszer, 24 óránként egyszer, 7-11 év 30 perc alatt 30 perc alatt

infundálva infundálva Legfeljebb 14 nap (1) 9 mg/ttkg, 12 mg/ttkg,

24 óránként egyszer, 24 óránként egyszer, 2-6 év

60 perc alatt	60 perc alatt
infundálva	infundálva
10 mg/ttkg,	12 mg/ttkg,

24 óránként egyszer, 24 óránként egyszer, 1- < 2 év 60 perc alatt 60 perc alatt

infundálva infundálva

cSSTI = komplikált bőr- és lágyrészfertőzések; SAB = S. aureus bacteriaemia;

(1) A gyermekeknél fennálló SAB minimális, Cubicin-nal történő kezelési idejének igazodnia kell az

egyes betegeknél valószínűsíthető komplikációk kockázatához. A Cubicin-nal történő kezelés idejének

lehet, hogy hosszabbnak kell lennie, mint 14 nap, összhangban az egyes betegeknél megfigyelt

komplikációk kockázatával. A paediatriai SAB vizsgálatban az intravénás Cubicin-nal történő kezelés

átlagos ideje 12 nap volt, egy 1-től 44 napig tartó skálán. A kezelés időtartamának összhangban kell

lennie a rendelkezésre álló hivatalos ajánlásokkal.

A Cubicin-t 0,9%-os nátrium klorid oldatban, intravénás infúzióban alkalmazzák (lásd 6.6 pont). A

Cubicin-t nem szabad gyakrabban alkalmazni, mint naponta egyszer.

A kreatin-foszfokináz (CPK ) szintet a kezelés megkezdésekor, és a kezelés alatt rendszeres

időközönként (legalább hetente) mérni kell (lásd 4.4 pont).

Az egy évnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknek nem szabad Cubicin-t adni az újszülött

kutyáknál megfigyelt, az izomrendszerre, a neuromuscularis rendszerre és/vagy az idegrendszerre

(akár perifériás, akár centrális) gyakorolt potenciális hatások miatt (lásd 5.3 pont).

Az alkalmazás módja Felnőtteknél a Cubicin-t 30 perces intravénás infúzióban (lásd 6.6 pont) vagy 2 perces intravénás injekcióban (lásd 6.6 pont) kell beadni.

7 – betöltött 18 éves gyermekgyógyászati betegeknél a Cubicin-t intravénás infúzióban, 30 perc alatt adják be (lásd 6.6 pont). 1 - 6 éves gyermekgyógyászati betegeknél a Cubicin-t intravénás infúzióban, 60 perc alatt adják be (lásd 6.6 pont).

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános tudnivalók

Ha a Cubicin-kezelés megkezdése után más fertőző gócot állapítottak meg, mint cSSTI vagy RIE,

megfontolandó olyan alternatív antibakteriális kezelés indítása, amely hatásosnak bizonyult az adott

típusú fertőzés(ek) kezelésében.

Anaphylaxia/túlérzékenységi reakciók A Cubicin mellett anaphylaxiás/túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Ha a Cubicin-ra allergiás

reakció alakul ki, alkalmazását abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni.

Pneumonia Klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a Cubicin nem hatékony a pneumonia kezelésében. Ezért a Cubicin pneumonia kezelésére nem javallt.

Staphylococcus aureus által okozott RIE A klinikai adatok a Cubicin Staphylococcus aureus által okozott RIE kezelésére vonatkozóan

19 felnőtt betegre korlátozódnak (lásd „Klinikai hatásosság felnőtteknél” az 5.1 pontban). A Cubicin

biztonságosságát és hatásosságát Staphylococcus aureus által okozott, jobb szívfelet érintő infektív

endocarditisben (RIE) szenvedő gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták.

A Cubicin hatásossága műbillentyűt érintő fertőzés vagy Staphylococcus aureus által okozott bal

szívfelet érintő infektív endocarditises betegek esetében nem bizonyított.

Mélyen elhelyezkedő fertőzések

Mélyen elhelyezkedő fertőzések esetén a szükséges műtéti beavatkozást (pl. debridement, a protézis

eltávolítása, billentyűcsere) késedelem nélkül el kell végezni.

Enterococcus fertőzések

Nincs elegendő bizonyíték ahhoz, hogy bármilyen következtetést lehessen levonni a Cubicin

enterococcusok, beleértve az Enterococcus faecalis és az Enterococcus faecium által okozott

fertőzések elleni lehetséges klinikai hatásosságát illetően. Azonkívül a bacteriaemiával járó vagy

anélküli enterococcus fertőzések kezelésére esetleg alkalmas daptomicin adagolási rendet nem

állapították meg. A daptomicin-kezelés sikertelenségét jelentették az olyan enterococcus

fertőzésekben, amelyek legtöbbször bacteraemiával jártak együtt. A kezelés sikertelensége néhány

esetben csökkent érzékenységű vagy nyilvánvalóan daptomicin-rezisztens organizmusok

kiszelektálódásával állt összefüggésben (lásd 5.1 pont).

Nem érzékeny mikroorganizmusok

Az antibakteriális szerek alkalmazása elősegítheti a nem érzékeny mikroorganizmusok

túlszaporodását. Ha a kezelés alatt felülfertőződés alakul ki, akkor megfelelő intézkedéseket kell tenni.

Clostridioides difficile-vel összefüggő hasmenés

A Cubicin mellett Clostridioides difficile-vel összefüggő hasmenésről (Clostridioides difficile-

associated diarrhoea; CDAD) számoltak be (lásd 4.8 pont). Ha CDAD-re van gyanú vagy az

beigazolódik, akkor lehet, hogy a Cubicin adását abba kell hagyni, és ha az klinikailag indokolt,

megfelelő kezelést kell kezdeni.

Kölcsönhatások gyógyszerekkel/laboratóriumi vizsgálatokkal

A prothrombin idő (PT) hamis megnyúlását és a nemzetközi normalizált arány (INR) emelkedését

észlelték, amikor bizonyos rekombináns thromboplastin reagenseket használtak fel a vizsgálathoz

(lásd 4.5 pont).

Kreatin-foszfokináz és myopathia Izomfájdalommal és/vagy izomgyengeséggel társuló, emelkedett plazma kreatin-foszfokináz (CPK;

MM izoenzim) -szintekről, valamint myositis, myoglobinaemia és rhabdomyolysis eseteiről számoltak

be Cubicin-terápia során (lásd 4.5, 4.8 és 5.3 pont). Klinikai vizsgálatokban az izomtünetekkel nem

társuló szérum CPK-szint kifejezett emelkedése (a normálérték felső határának [ULN] az ötszöröse

fölé) gyakrabban fordult elő a Cubicin-nel kezelt betegeknél (1,9%) mint azoknál, akik komparátor gyógyszert kaptak (0,5%). Ezért az alábbiak javasoltak:

• A szérum CPK-szint mérése a kezelés megkezdésekor, és ezt követően szabályos időközökben

(legalább hetente egyszer) a kezelés során, minden betegnél.

• A CPK-értéket gyakrabban (pl. 2-3 naponta, legalább a kezelés első két hetében) kell ellenőrizni

olyan betegeknél, akiknél fokozottan fennáll a myopathia kialakulásának a kockázata. Például bármely mértékben károsodott veseműködésű betegek (kreatinin-clearance < 80 ml/perc; lásd 4.2 pont), beleértve a hemodializált és CAPD-en lévőket, és a myopathiával összefüggésbe hozható egyéb gyógyszereket (pl. HMG-CoA reduktáz inhibitorok, fibrátok és ciklosporin)

szedő betegek.

• Nem zárható ki, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdésekor a CPK-érték

meghaladta a normálérték felső határának ötszörösét, a daptomicin terápia további CPK-szint emelkedés fokozott kockázatával járhat. A daptomicin terápia beindításakor ezt figyelembe kell

venni, és daptomicin alkalmazása esetén ezeket a betegeket gyakrabban kell ellenőrizni, mint

heti egy alkalom.

• A Cubicin-t nem szabad olyan betegeknek adni, akik más, myopathiával összefüggésbe hozható

gyógyszert szednek, kivéve akkor, ha a gyógyszerrel elérhető előnyök meghaladják a

kockázatokat.

• A kezelés tartama alatt a betegeknél rendszeresen figyelni kell a myopathiára utaló jelek vagy

tünetek esetleges kialakulására.

• Ha egy betegnél váratlan izomfájdalom, nyomásérzékenység, izomgyengeség vagy izomgörcs

alakul ki, CPK-értékét kétnaponként kell ellenőrizni. Ismeretlen eredetű, izomban fellépő

tünetek esetén meg kell szakítani a Cubicin-kezelést, ha a CPK-szint meghaladja a normálérték

felső határának ötszörösét.

Perifériás neuropathia Az olyan betegeket, akiknél a Cubicin-kezelés alatt perifériás neuropathiára utaló jelek vagy tünetek lépnek fel, ki kell vizsgálni, és meg kell fontolni a daptomicin kezelés felfüggesztését (lásd 4.8 és 5.3 pont).

Gyermekek és serdülők

Az egy évnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknek nem szabad Cubicin-t adni az izomrendszerre, a neuromuscularis rendszerre és/vagy az idegrendszerre (akár perifériás, akár centrális) gyakorolt potenciális hatások miatt, amiket újszülött kutyáknál figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

Eosinophil pneumonia A Cubicin-t kapó betegeknél eosinophil pneumoniáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A Cubicin-nel összefüggésben jelentett legtöbb esetben a betegeknél láz, hypoxiás légzési elégtelenséggel járó dyspnoe, valamint diffúz pulmonalis infiltrátumok vagy szervülő pneumonia alakult ki. Az esetek többsége több mint 2 hét Cubicin-kezelés után történt, és a Cubicin leállításakor és szteroid kezelés

elkezdésekor javult. Ismételt expozíciókor az eosinophil pneumonia visszatéréséről számoltak be.

Azoknál a betegeknél, akiknél a Cubicin-kezelés alatt ilyen panaszok és tünetek alakulnak ki, azonnal orvosi vizsgálatot kell végezni, szükség esetén a bronchoalveolaris mosást is beleértve, hogy az egyéb

okok (pl. bakteriális fertőzés, gombás fertőzés, paraziták, más gyógyszerek) kizárásra kerüljenek. A

Cubicin adását azonnal fel kell függeszteni, és szisztémás szteroidkezelést kell kezdeni, ha az indokolt.

Bőrt érintő, súlyos mellékhatások

A daptomicin alkalmazásával összefüggésben jelentettek bőrt érintő súlyos mellékhatásokat (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), beleértve az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta reakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), valamint nyálkahártya érintettséggel társult vagy nyálkahártya érintettség nélküli vesiculobullosus bőrkiütéseket (Stevens-Johnson szindróma (SJS) vagy Toxikus Epidermalis Necrolysis (TEN)), melyek életveszélyesek vagy halálos kimenetelűek is lehetnek (lásd 4.8 pont). Gyógyszerfelíráskor a betegek figyelmét fel kell hívni a súlyos bőrreakciók jeleire és tüneteire, és azokat szoros megfigyelés alatt kell tartani. Ha ezekre a reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a Cubicin alkalmazását azonnal le kell állítani, és alternatív kezelési módot kell fontolóra venni. Ha a betegnél bőrt érintő súlyos mellékhatás alakult ki a daptomicin alkalmazása során, ennél a betegnél a daptomicin-kezelést tilos újrakezdeni.

Tubulointerstitialis nephritis

A daptomicin forgalomba hozatalát követő tapasztalatok alapján tubulointerstitialis nephritisről (TIN)

számoltak be. Azokat a betegeket, akiknél a Cubicin-kezelés alatt láz, bőrkiütés, eosinophilia és/vagy

újonnan fellépő, vagy súlyosbodó vesekárosodás alakul ki, orvosi vizsgálatnak kell alávetni. Ha TIN

gyanúja merül fel, a Cubicin alkalmazását azonnal le kell állítani, és megfelelő kezelést és/vagy intézkedéseket kell alkalmazni.

Vesekárosodás A Cubicin-kezelés alatt vesekárosodást jelentettek. A súlyos vesekárosodás maga is elősegítheti a daptomicin-szintek emelkedését, ami fokozhatja a myopathia kialakulásának kockázatát (lásd fenn).

Azoknál a felnőtt betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e < 30 ml/perc, a Cubicin dózisintervallumát módosítani kell (lásd 4.2 és 5.2 pont). A dózisintervallum-módosítás biztonságosságát és hatásosságát kontrollos klinikai vizsgálatokban nem értékelték még, és az ajánlás főként farmakokinetikai modellezési adatokon alapul. Ezeknél a betegeknél a Cubicin csak akkor

alkalmazható, ha a várt klinikai előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat.

A Cubicin-t körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a Cubicin-kezelés elkezdése előtt már fennáll bizonyos fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance < 80 ml/perc). Javasolt a vesefunkció rendszeres monitorozása (lásd 5.2 pont).

Emellett a vesefunkció rendszeres monitorozása egy potenciálisan nephrotoxikus szer egyidejű alkalmazása esetén is javasolt, tekintet nélkül a beteg vesefunkciójának korábbi állapotára (lásd 4.5 pont).

A Cubicin adagolási rendjét károsodott veseműködésű gyermekgyógyászati betegeknél nem állapították meg.

Túlsúlyos betegek

2 Túlsúlyos betegek esetén, akiknek a testtömeg-indexe (BMI) meghaladta a 40 kg/m értéket, de a

kreatinin-clearance-ük a 70 ml/perc érték felett volt, jelentősen emelkedett a daptomicin AUC0-∞

értéke (az átlagos érték 42%-kal magasabb volt) a nem túlsúlyos, összeillő kontroll-alanyokhoz

viszonyítva. Nincs elegendő adat a daptomicin biztonságosságáról és hatékonyságáról jelentősen

túlsúlyos betegek kezelésében, és ezért elővigyázatosság szükséges. Jelenleg azonban nem bizonyított,

hogy dóziscsökkentésre lenne szükség (lásd 5.2 pont).

Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A daptomicint a citokróm P450 enzimrendszer (CYP450) alig vagy egyáltalán nem metabolizálja.

Nem valószínű, hogy a daptomicin gátolni vagy serkenteni fogja a P450 rendszer által metabolizált

gyógyszerek metabolizmusát.

A Cubicin esetén interakciós vizsgálatokat aztreonámmal, tobramicinnel, warfarinnal és probeneciddel végeztek. A daptomicinnek nincs hatása a warfarin vagy a probenecid farmakokinetikájára, és ezek a gyógyszerek sem változtatják meg a daptomicin farmakokinetikáját. Az aztreonám nem változtatta

meg jelentősen a daptomicin farmakokinetikáját.

Noha egy 30 perces intravénás infúzióban adott 2 mg/ttkg-os Cubicin dózis együttes alkalmazása alatt kis változásokat észleltek a daptomicin és a tobramicin farmakokinetikájában, ezek a változások nem voltak statisztikailag szignifikánsak. A Cubicin engedélyezett dózisa mellett a daptomicin és a

tobramicin közti kölcsönhatás nem ismert. Elővigyázatosság szükséges, ha a Cubicin-t tobramicinnel

együtt adják.

A Cubicin és warfarin együttes alkalmazásával szerzett tapasztalat korlátozott. A Cubicin-t a warfarinon kívül más antikoagulánsokkal nem vizsgálták. A Cubicin-t és warfarint kapó betegeknél az

antikoaguláns aktivitást a Cubicin-kezelés megkezdése után az első néhány napban monitorozni kell.

Kevés tapasztalat van a daptomicin olyan egyéb gyógyszerekkel való együttadásáról, amelyek myopathiát válthatnak ki (pl. HMG-CoA reduktáz inhibitorok). Néhány esetben azonban kifejezetten emelkedett CPK-szinteket és rhabdomyolysist jelentettek olyan felnőtt betegeknél, akik egy ilyen gyógyszert szedtek a Cubicin-nel egyidőben. Ezért ha lehetséges, a Cubicin-kezelés alatt javasolt a myopathiát okozható egyéb gyógyszerek adagolásának ideiglenes felfüggesztése, hacsak az együttadás előnyei nem haladják meg a kockázatokat. Ha az együttadás elkerülhetetlen, a CPK-szinteket a heti

egy alkalomnál gyakrabban kell ellenőrizni, és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani a

myopathiára utaló jelek vagy tünetek esetleges kialakulásának észlelése érdekében. Lásd 4.4, 4.8 és 5.3 pont.

A daptomicin főleg renális filtráció útján ürül, és ezért plazmaszintjei megemelkedhetnek a renális

filtrációt csökkentő gyógyszerek (pl. nem-szteroid gyulladáscsökkentők [NSAID-ok] és COX-2

inhibitorok) együttadása esetén. Emellett a farmakodinamikai interakciók lehetősége is felmerül az

együttadás ideje alatt, az additív renális hatásokból következően. Ezért körültekintésre van szükség a

daptomicin olyan más gyógyszerrel való együttadásakor, amely ismerten csökkenti a renális filtrációt.

A forgalombahozatalt követő ellenőrzés alatt kölcsönhatásokról számoltak be a daptomicin és

bizonyos, PI/INR (protrombin idő/international normalised ratio) vizsgálatokban alkalmazott

reagensek között. Ez a kölcsönhatás a protrombin idő fals megnyúlásához és az INR-szint

emelkedéséhez vezetett. Ha daptomicinnel kezelt betegeknél megmagyarázhatatlan PI/INR eltéréseket

észlelnek, gondolni kell a laboratóriumi vizsgálat során felléphető in vitro reakció lehetőségére.

Csökkenthető a téves eredmények lehetősége, ha a PI vagy INR vizsgálatokhoz akkor veszik le a

vérmintákat, amikor a daptomicin plazmakoncentrációja a mélyponthoz közelít (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A daptomicinnel kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat, a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a szülés

vagy a születés utáni fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont).

A Cubicin alkalmazása nem javasolt terhesség alatt, csak nagyon indokolt esetben, pl. ha a várható

előnyök meghaladják a kockázatokat.

Szoptatás Egyetlen humán esettanulmányban a Cubicin-t napi 500 mg-os dózisban, 28 napig naponta adták

intravénásan egy szoptató anyának, és a beteg anyatejéből 24 órán keresztül mintákat gyűjtöttek a

1. napon. Az anyatejben mért legmagasabb daptomicin-koncentráció 0,045 mikrogramm/ml volt, ami

alacsony koncentráció. Következésképpen további tapasztalatok megszerzéséig a szoptatást fel kell függeszteni, ha a Cubicin-t szoptató nőknek adják.

Termékenység Nincsenek klinikai adatok a daptomicin hatásáról a termékenységre vonatkozóan. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

A bejelentett nemkívánatos gyógyszerreakciók alapján nem valószínű, hogy a Cubicin befolyásolná a

gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Klinikai vizsgálatokban 2011 felnőtt személy kapott Cubicin-t. Ezekben a vizsgálatokban 1221 személy kapott 4 mg/ttkg napi dózist, közülük 1108 volt beteg és 113 egészséges önkéntes, 460 személy kapott 6 mg/ttkg napi dózist, közülük 304 volt beteg és 156 egészséges önkéntes. Pediátriai vizsgálatokban 372 beteg kapott Cubicin-t, közülük 61-en kaptak egyszeri adagot és 311-en kaptak rendszeres kezelést cSSTI vagy SAB ellen (a napi adagok 4 mg/ttkg és 12 mg/ttkg között voltak). Mellékhatásokat (azaz olyan reakciókat, amelyeket a vizsgálatvezető esetlegesen,

valószínűleg vagy határozottan a gyógyszer alkalmazásának tulajdonított) azonos gyakorisággal

jelentettek a Cubicin-nal és a komparátorral kezelteknél.

A leggyakrabban jelentett mellékhatások (a gyakoriság gyakori [≥ 1/100 - < 1/10]):

gombás fertőzések, húgyúti fertőzés, candida fertőzés, anaemia, szorongás, insomnia, szédülés,

fejfájás, hypertonia, hypotonia, gastrointestinalis és hasi fájdalom, hányinger, hányás, székrekedés, hasmenés, flatulentia, puffadás és hasi distensio, kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (emelkedett alanin-aminotranszferáz [ALAT], aszpartát-aminotranszferáz [ASAT] vagy alkalikus

foszfatáz [ALP]), bőrkiütés, pruritus, végtagfájdalom, emelkedett szérum kreatin-foszfokináz (CPK),

az infúzió helyén kialakuló reakciók, láz, gyengeség.

Kevésbé gyakran jelentett, de súlyosabb mellékhatások közé tartoznak a túlérzékenységi reakciók, az (időnként szervülő pneumoniaként jelentkező) eosinophil pneumonia, az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta reakció (DRESS), az angioödéma és a rhabdomyolysis.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A kezelés során és a követési időszakban a leggyakrabban az alábbi nemkívánatos reakciókról

számoltak be, a következő gyakoriság szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10);

nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek

megadásra.

1. táblázat Klinikai vizsgálatokban észlelt és a forgalomba hozatalt követően jelentett

mellékhatások

Szervrendszeri kategóriák Gyakoriság Mellékhatások

Fertőző betegségek és Gyakori: Gombás fertőzés, húgyúti fertőzés, candida fertőzés

parazitafertőzések

Nem Fungaemia gyakori:

Nem ismert*: Clostridioides difficile-vel összefüggő diarrhoea**

Vérképzőszervi és Gyakori: Anaemia

nyirokrendszeri betegségek és Nem Thrombocythaemia, eosinophilia, emelkedett tünetek gyakori: nemzetközi normalizált arány (INR), leukocytosis

Ritka: Megnyúlt prothrombin idő (PI)

Nem ismert*: Thrombocytopenia

Immunrendszeri betegségek és Nem ismert*: Egyedülálló, spontán jelentések formájában tünetek manifesztálódó túlérzékenység**, köztük angioödéma, pulmonalis eosinophilia, oropharyngealis duzzanat érzése, anaphylaxia**,

infúziós reakciók, köztük a következő tünetek:

tachycardia, sípoló légzés, láz, hidegrázás, szisztémás

bőrpír, vertigo, ájulás és fémes ízérzés

Anyagcsere- és táplálkozási	Nem	Étvágycsökkenés, hyperglykaemia,
betegségek és tünetek	gyakori:	elektrolit-egyensúly hiány
Pszichiátriai kórképek	Gyakori:	Szorongás, insomnia
Idegrendszeri betegségek és	Gyakori:	Szédülés, fejfájás
tünetek	Nem	Paraesthesia, ízérzészavar, tremor, szemirritáció

gyakori: Nem ismert*: Perifériás neuropathia**

A fül és az egyensúly-érzékelő Nem Vertigo szerv betegségei és tünetei gyakori:

Szívbetegségek és a szívvel Nem Supraventricularis tachycardia, extrasystole kapcsolatos tünetek gyakori:

Érbetegségek és tünetek Gyakori: Hypertonia, hypotonia Nem Kipirulás gyakori:

1 Légzőrendszeri, mellkasi és Nem ismert*: Eosinophil pneumonia **, köhögés mediastinalis betegségek és tünetek

Emésztőrendszeri betegségek Gyakori: Emésztőrendszeri és hasi fájdalom, hányinger,

és tünetek hányás, székrekedés, hasmenés, flatulencia, puffadás, hasi distensio Nem Dyspepsia, glossitis gyakori:

2 Máj- és epebetegségek, illetve Gyakori: Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények tünetek (emelkedett alanin-aminotranszferáz [ALAT], aszpartát-aminotranszferáz [ASAT] vagy alkalikus foszfatáz [ALP]) Ritka: Sárgaság

Szervrendszeri kategóriák	Gyakoriság	Mellékhatások
A bőr és a bőr alatti szövet	Gyakori:	Bőrkiütés, pruritus
betegségei és tünetei	Nem	Urticaria

gyakori: Nem ismert*: Akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP), eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta reakció (DRESS)**,

vesiculobullosus bőrkiütés nyálkahártya

érintettséggel vagy anélkül (SJS vagy TEN)**

A csont- és izomrendszer, Gyakori: Végtagi fájdalom, emelkedett szérum

2 valamint a kötőszövet kreatin-foszfokináz (CPK) betegségei és tünetei Nem Myositis, emelkedett myoglobin-szint, gyakori: izomgyengeség, izomfájdalom, arthralgia, emelkedett szérum laktát-dehidrogenáz (LDH), izomgörcs

3 Nem ismert*: Rhabdomyolysis **

Vese- és húgyúti betegségek Nem Károsodott veseműködés, beleértve a és tünetek gyakori: veseelégtelenséget is, emelkedett szérum kreatininszint Nem ismert*: Tubulointerstitialis nephritis (TIN)**

A nemi szervekkel és az Nem Vaginitis

emlőkkel kapcsolatos gyakori:

betegségek és tünetek

Általános tünetek, az Gyakori: Az infúzió helyén kialakuló reakció, láz, gyengeség

alkalmazás helyén fellépő Nem Fáradtság, fájdalom

reakciók gyakori:

* Forgalomba hozatalt követő jelentések alapján. Mivel ezeket a reakciókat önként jelentették egy

bizonytalan méretű populációból, ezért gyakoriságukat nem lehet megbízhatóan megbecsülni,

így ezeket a „nem ismert” gyakorisági kategóriába sorolták.

** Lásd 4.4 pont.

1

Bár a daptomicinnel társult eosinophil pneumonia pontos előfordulási gyakorisága nem ismert,

a mai napig a spontán jelentések jelentési gyakorisága nagyon alacsony (< 1/10 000).

2 Az emelkedett CPK-szinttel és izomtünetekkel járó myopathiás esetek egy részében a betegeknél emelkedett transzaminázszintek is jelentkeztek. Ez a transzaminázszint-emelkedés

valószínűleg a harántcsíkolt izmokra gyakorolt hatásokkal függött össze. A

transzaminázszint-emelkedések többsége 1-3. fokú toxicitás volt, és a kezelés abbahagyásával

megszűnt.

3 Amikor a megítéléshez szükséges, beteggel kapcsolatos klinikai információk rendelkezésre álltak, az esetek megközelítőleg 50%-a olyan betegeknél jelentkezett, akiknek vesekárosodásuk

volt, vagy olyanoknál, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket kaptak, amelyekről ismert, hogy

rhabdomyolysist okoznak.

A daptomicin 2 perces intravénás injekcióban történő alkalmazásának biztonságossági adatai két,

egészséges felnőtt önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatból származnak. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei alapján a daptomicin mindkét alkalmazási módja, a 2 perces intravénás injekció és a 30 perces intravánás infúzió, hasonló biztonságossági és tolerálhatósági profilt mutatott. Nem volt lényeges különbség a lokális tolerálhatóság vagy a mellékhatások gyakoriságában és természetében.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén szupportív terápia javasolt. A daptomicin hemodialízissel (a beadott dózis kb. 15%-a távozik 4 óra alatt) vagy peritoneális dialízissel (a beadott dózis kb. 11%-a távozik 48 óra alatt)

lassan távozik a szervezetből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antibiotikumok szisztémás használatra, Egyéb antibiotikumok, ATC kód: J01XX09

Hatásmechanizmus A daptomicin egy természetes ciklikus lipopeptid termék, amely csak Gram-pozitív baktériumok ellen hat.

A növekvő és stacionárius fázisban levő baktériumok sejtmembránjaihoz kötődve (kalcium ionok

jelenlétében) fejti ki hatását, depolarizáció, illetve gyors protein-, DNS- és RNS-szintézis gátlás

előidézésével. Ennek következtében a baktériumsejt elhal, elhanyagolható mértékű sejtlízis mellett.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések A daptomicin gyors, koncentráció-függő baktericid hatással van a Gram-pozitív organizmusokra in vitro és in vivo állatmodelleken. Állatmodelleken az AUC/MIC és Cmax/MIC korrelál a hatékonysággal és előrejelzett baktérium-pusztító hatással in vivo, a naponta egyszeri 4 mg/ttkg, illetve 6 mg/ttkg

felnőtt humán dózisnak megfelelő egyszeri dózisoknál.

Rezisztencia-mechanizmusok

A daptomicinre csökkent érzékenységű törzseket jelentettek különösen nehezen kezelhető

fertőzésekben szenvedő betegeknél és/vagy hosszabb időn át történő alkalmazást követően.

Nevezetesen, a kezelés sikertelenségét jelentették Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis vagy

Enterococcus faecium fertőzésben szenvedő betegeknél, beleértve a bacteriaemiás betegeket is, amely

csökkent érzékenységű vagy nyilvánvalóan daptomicin-rezisztens organizmusok kiszelektálódásával állt összefüggésben.

A daptomicin-rezisztencia mechanizmusa(i) nem teljesen ismert(ek).

Határértékek

Az EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) a következő minimális

gátló koncentráció (MIC) határértékeket állapította meg staphylococcusok és streptococcusok (kivétel:

1. pneumoniae) számára: Érzékeny ≤ 1 mg/l és Rezisztens> 1 mg/l.

Érzékenység

Bizonyos fajok rezisztenciájának prevalenciája földrajzi területenként és időben változik, ezért

ajánlatos helyi rezisztencia-adatokat kikérni, főleg súlyos fertőzések kezelésekor. Szükség szerint ki

kell kérni a szakértők véleményét, ha a helyi rezisztencia prevalenciája olyan mértékű, ami miatt a

kezelés hasznossága (legalábbis bizonyos típusú fertőzések esetén) kérdéses.

Általában érzékeny fajok

Staphylococcus aureus *

Staphylococcus haemolyticus

Koaguláz-negatív staphylococcusok

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis*

Streptococcus pyogenes*

G csoportú streptococcusok

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp

Öröklötten rezisztens mikroorganizmusok

Gram-negatív mikroorganizmusok

• olyan fajok, amelyek ellen a szer hatása kielégítően bebizonyosodott klinikai vizsgálatok során.

Klinikai hatásosság felnőtteknél

A komplikált bőr- és lágyrészfertőzések kezelését értékelő, felnőtteken végzett két klinikai

vizsgálatban a Cubicin-nel kezelt betegek 36%-a felelt meg a szisztémás gyulladásos válasz szindróma

(systemic inflammatory response syndrome – SIRS) kritériumainak. A leggyakrabban kezelt fertőzés-

típus a sebfertőzés volt (a betegek 38%-a), míg a betegek 21%-ánál jelentős tályogok álltak fenn. A

Cubicin alkalmazásának eldöntésekor figyelembe kell venni a kezelt betegpopuláció ezen korlátait.

Egy randomizált, kontrollos, nyílt, 235 Staphylococcus aureus bacteriaemiás (azaz legalább egy

Staphylococcus aureus pozitív hemokultúra az első dózis alkalmazása előtt) felnőtt betegen végzett

vizsgálatban 120 Cubicin-nel kezelt betegből 19 felelt meg a RIE kritériumainak. Ebből a 19 betegből

11 volt meticillin-érzékeny és 8 meticillin-rezisztens Staphylococcus aureusszal fertőzött. A RIE-betegek eredményességi arányát az alábbi táblázat mutatja.

Különbség az

Populáció Daptomicin Komparátor

eredményességben

n/N (%) n/N (%) Érték (95% CI)

ITT (intention to treat = kezelni szándékozott) populáció

RIE 8/19 (42,1%) 7/16 (43,8%) -1,6% (-34,6, 31,3)

PP (per protocol = a protokoll szerint kezelt) populáció

RIE 6/12 (50,0%) 4/8 (50,0%) 0,0% (-44,7, 44,7)

Perzisztáló vagy kiújuló Staphylococcus aureus fertőzés miatti terápiás sikertelenség a Cubicin esetén

19/120 (15,8%) esetben, a vankomicin esetén 9/53 (16,7%) esetben és a staphylococcus elleni

félszintetikus penicillinnel kezelt betegeknél 2/62 (3,2%) esetben fordult elő. Ezek között a sikertelen

esetek között volt hat Cubicin-nel, illetve egy vankomicinnel kezelt Staphylococcus aureus-szal

fertőzött beteg, akiknél a kezelés folyamán vagy azt követően emelkedett daptomicin MIC-értékek

alakultak ki (lásd fentebb: „Rezisztencia-mechanizmusok”). A perzisztáló vagy kiújuló

Staphylococcus aureus fertőzésben sikertelenül kezelt betegek többségének mélyen elhelyezkedő

fertőzése volt, és nem történt meg náluk a szükséges sebészi beavatkozás.

Klinikai hatásosság gyermekgyógyászati betegeknél A daptomicin biztonságosságát és hatásosságát Gram pozitív kórokozók által okozott komplikált bőrés lágyrészfertőzésekben szenvedő, 1 – betöltött 18 éves gyermekgyógyászati betegeknél értékelték (Vizsgálat: DAP-PEDS-07-03). A betegek fokozatosan, jól meghatározott korcsoportokban kerültek

bevonásra, és az alábbiak szerint életkorfüggő dózisokat kaptak, naponta egyszer legfeljebb 14 napig:

• 1. korcsoport (n=113): 12 – betöltött 18 évesek, 5 mg/ttkg-os daptomicin adaggal vagy a

szokásos módon, komparátorral kezelve (standard-of-care – SOC)

• 2. korcsoport (n=113): 7 - 11 évesek, 7 mg/ttkg-os daptomicin adaggal vagy a szokásos módon

kezelve

• 3. korcsoport (n=125): 2 - 6 évesek, 9 mg/ttkg-os daptomicin adaggal vagy a szokásos módon

kezelve

• 4. korcsoport (n=45): 1 - < 2 évesek, 10 mg/ttkg-os daptomicin adaggal vagy a szokásos módon

kezelve

A DAP-PEDS-07-03-vizsgálat elsődleges célja a kezelés biztonságosságának felmérése volt. A

másodlagos célok közé tartozott az intravénás daptomicin életkorfüggő dózisai hatásosságának

vizsgálata, a szokásos módon történő kezeléssel összehasonlítva. A legfontosabb hatásossági végpont

a szponzor által meghatározott klinikai kimenetel a gyógyulás vizsgálatakor (test-of-cure - TOC), amit

egy, az alkalmazott kezelést nem ismerő orvos igazgató állapított meg. A vizsgálatban összesen

389 beteget kezeltek, köztük 256 olyan beteget, akik daptomicint kaptak, és 133 olyan beteget, akik a szokásos módon voltak kezelve. Az összes populációban a klinikai siker aránya hasonló volt a daptomicint és a szokásos módon végzett kezelést kapó terápiás karok esetén, ami alátámasztja az ITT populációban (intention to treat = kezelni szándékozott) végzett elsődleges hatásossági analízist.

A szponzor által meghatározott klinikai kimenetelek összefoglalása gyógyulás vizsgálatakor (TOC):

Klinikai siker pediátriai cSSTI-nél

Daptomicin Komparátor

n/N (%) n/N (%) %-os különbség

Intent-to-treat 227/257 (88,3%) 114/132 (86,4%) 2,0

Módosított intent-to-treat 186/210 (88,6%) 92/105 (87,6%) 0,9

Klinikailag értékelhető 204/207 (98,6%) 99/99 (100%) -1,5

Mikrobiológiailag értékelhető (ME) 164/167 (98,2%) 78/78 (100%) -1,8

A teljes terápiás válaszadási arány szintén hasonló volt a daptomicin és a szokásos módon végzett

kezelést kapó terápiás karokon az MRSA, MSSA és Streptococcus pyogenes által okozott fertőzések

esetén (lásd az alábbi táblázatot, ME populáció). A válaszadási arány mindkét terápiás kar esetén

egyaránt > 94% volt, ezekre a gyakori kórokozókra vonatkozóan.

A teljes terápiás válasz összefoglalása, a kiindulási kórokozó típusa szerint (ME populáció):

a

Teljes sikerarány

pediátriai cSSTI-nél

Kórokozó

n/N (%)

Daptomicin Komparátor

Meticillin-érzékeny 68/69 (99%) 28/29 (97%) Staphylococcus aureus (MSSA)

Meticillin-rezisztens 63/66 (96%) 34/34 (100%) Staphylococcus aureus (MRSA)

Streptococcus pyogenes 17/18 (94%) 5/5 (100%)

a

A klinikai sikert („gyógyulás” vagy „javult” klinikai válaszreakció) és a mikrobiológiai sikert

(„eradikált” vagy „feltehetően eradikált” patogénszint válaszreakció) elérő betegeket teljes terápiás

sikerként osztályozták.

A daptomicin biztonságosságát és hatásosságát Staphylococcus aureus által okozott bacteraemiában szenvedő, 1 - betöltött 18 éves gyermekgyógyászati betegeknél értékelték (DAP-PEDBAC-11-02 vizsgálat). A betegek 2:1 arányban az alábbi korcsoportok szerint kerültek randomizálásra, és naponta egyszer, legfeljebb 42 napig életkorfüggő dózisokat kaptak az alábbiak szerint.

• 1. korcsoport (n=21): 12 – betöltött 18 évesek, 7 mg/ttkg-os daptomicin adaggal vagy a

szokásos módon, komparátorral kezelve (standard-of-care – SOC)

• 2. korcsoport (n=28): 7 - 11 évesek, 9 mg/ttkg-os daptomicin adaggal vagy a szokásos módon

kezelve

• 3. korcsoport (n=32): 1 - 6 évesek, 12 mg/ttkg-os daptomicin adaggal vagy a szokásos módon

kezelve

A DAP-PEDBAC-11-02 vizsgálat elsődleges célja az intravénásan adott daptomicin

biztonságosságának értékelése volt a szokásos módon (SOC) adott antibiotikumokkal összehasonlítva.

A másodlagos célok közé tartozott az alkalmazott kezelést nem ismerő értékelő által megállapított

klinikai válaszon (sikeres [gyógyult, állapota javult], sikertelen vagy nem értékelhető) alapuló klinikai

kimenetel a TOC vizitnél, valamint a kiindulási kórokozó értékelése alapján megállapított

mikrobiológiai válasz (sikeres, sikertelen vagy nem értékelhető) a TOC vizitnél.

A vizsgálatban összesen 81 beteget kezeltek, köztük 55 olyan beteget, akik daptomicint kaptak, és 26 olyan beteget, akik a szokásos módon voltak kezelve. 1 - < 2 éves betegeket nem vontak be a vizsgálatba. Az összes populációban a klinikai siker aránya hasonló volt a daptomicint és a szokásos módon végzett kezelést kapó terápiás kar esetén.

Az alkalmazott kezelést nem ismerő értékelő által meghatározott klinikai kimenetelek összefoglalása a

gyógyulás vizsgálatakor (TOC)

Klinikai siker pediátriai SAB-nál

Daptomicin Komparátor

n/N (%) n/N (%) %-os különbség

Módosított intent-to-treat (MITT) 46/52 (88,5%) 19/24 (79,2%) 9,3% Mikrobiológiailag módosított intent-to-treat (mMITT) 45/51 (88,2%) 17/22 (77,3%) 11,0%

Klinikailag értékelhető (CE) 36/40 (90,0%) 9/12 (75,0%) 15,0%

A mikrobiológiai kimenetelt a gyógyulás vizsgálatakor a daptomicin és a szokásos módon kezelt kezelési karokon MRSA és MSSA által okozott fertőzések esetén az alábbi táblázat mutatja (mikrobiológiailag módosított intent-to-treat populáció).

Mikrobiológiai sikerarány pediátriai

SAB-nál

Kórokozó

n/N (%)

Daptomicin Komparátor

Meticillin-érzékeny Staphylococcus aureus (MSSA) 43/44 (97,7%) 19/19 (100,0%)

Meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) 6/7 (85,7%) 3/3 (100,0%)

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egészséges felnőtt önkéntesekben napi egyszeri 4-12 mg/ttkg-os adag, 14 napon keresztül, 30 perces

intravénás infúzióban történő alkalmazása mellett a daptomicin farmakokinetikája általában lineáris és

időtől független. Az egyensúlyi gyógyszerszint (steady state) a harmadik napi dózissal alakul ki.

A daptomicin 2 perces intravénás injekcióban történő alkalmazása szintén dózisarányos

farmakokinetikát mutatott a jóváhagyott 4-6 mg/ttkg terápiás dózistartományban. Összehasonlítható expoziciót (AUC és Cmax) mutattak ki egészséges felnőtt alanyokban a daptomicin 30 perces

intravénás infúzióban vagy 2 perces intravánás injekcióban történő alkalmazását követően.

Állatokkal végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a per os adott daptomicin nem szívódik fel

jelentős mértékben.

Eloszlás Dinamikus egyensúlyi állapotban a daptomicin eloszlási térfogata egészséges felnőtt egyéneknél

körülbelül 0,1 l/kg volt, és a dózistól független. A patkányokkal végzett, szöveti eloszlást értékelő

vizsgálatok azt mutatták, hogy a daptomicin egyszeri és többszöri dózisokat követően csak minimális

mértékben hatol át a vér-agy gáton, illetve a placentáris barrieren.

A daptomicin reverzibilisen kötődik a humán plazmafehérjékhez, koncentrációtól függetlenül.

Daptomicinnel kezelt egészséges felnőtt önkéntesekben és felnőtt betegekben az átlagos fehérjekötődés 90% körül volt, vesekárosodás fennállásakor is.

Biotranszformáció In vitro vizsgálatokban a daptomicint a humán máj mikroszómák nem matabolizálták. Humán hepatocytákkal végzett in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a daptomicin nem gátolja vagy nem indukálja az alábbi humán citokróm P450 izoenzimek aktivitását: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és

3A4. Nem valószínű, hogy a daptomicin gátolni vagy serkenteni fogja a P450 rendszer által

metabolizált gyógyszerek metabolizmusát.

14C-daptomicin egészséges felnőtteknek adott infúziója után a plazma radioaktivitás a mikrobiológiai

assay-vel meghatározott koncentrációhoz hasonló volt. A vizeletben inaktív metabolitokat mutattak ki, az összes radioaktív koncentráció és a mikrobiológiailag aktív koncentráció különbsége által meghatározott mennyiségben. Egy különálló vizsgálatban nem észleltek metabolitokat a plazmában, valamint kis mennyiségben három oxidatív metabolitot és egy, nem azonosított vegyületet mutattak ki a vizeletben. A metabolizmus helyét nem határozták meg.

Elimináció A daptomicin főleg a veséken át ürül. A probenecid és daptomicin együttes alkalmazása nincs hatással a daptomicin farmakokinetikájára az emberben, ami arra enged következtetni, hogy a daptomicinnek csak nagyon kis mértékben vagy egyáltalán nincs aktív tubuláris szekréciója.

Intravénás alkalmazást követően a daptomicin plazma clearance-e körülbelül 7-9 ml/óra/kg, vese

clearence-e pedig 4-7 ml/óra/kg.

Egy radioaktívan jelölt gyógyszerrel végzett tömegegyensúlyi vizsgálatban a beadott dózis 78%-át mutatták ki a vizeletben a teljes radioaktivitás alapján, míg a vizeletben kimutatott változatlan daptomicin a beadott dózis mintegy 50%-át tette ki. A radioaktívan jelölt gyógyszer 5%-a ürült a székletben.

Speciális populációk

Idősek

Idős betegeknél (≥ 75 éves) egyszeri, 4 mg/ttkg-os adag Cubicin 30 perc alatt történő intravénás adása

után a daptomicin átlagos teljes clearance-e megközelítőleg 35%-kal alacsonyabb volt, és az átlagos AUC0-∞ mintegy 58%-kal magasabb volt az egészséges, fiatal (18-30 éves) alanyoknál észlelthez

képest. A Cmax-ban nem volt különbség. Az a legvalószínűbb, hogy az észlelt különbség a

veseműködés geriátriai populációban megfigyelhető normális csökkenésének a következménye.

Önmagában az életkor nem indokolja a dózismódosítást. A beteg vesefunkcióját azonban ki kell értékelni, és súlyos vesekárosodás bizonyított fennállásakor a dózist csökkenteni kell.

Gyermekek és serdülők (1 -betöltött 18 évesek)

A daptomicin farmakokinetikáját gyermekgyógyászati alanyokban 3, egyszeri adagolást alkalmazó

farmakokinetikai vizsgálatban értékelték. Egyszeri 4 mg/ttkg Cubicin dózis adása után a Gram-pozitív

fertőzésben szenvedő (12-betöltött 18 éves) serdülőknél a testtömeg és a daptomicin eliminációs

felezési ideje által normalizált teljes clearance hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez. Egyszeri

4 mg/ttkg Cubicin dózis adása után a Gram-pozitív fertőzésben szenvedő 7-11 éves gyermekeknél a

daptomicin teljes clearance-e a serdülőknél megfigyeltnél magasabb, míg az eliminációs felezési idő

rövidebb volt. Egyszeri 4, 8 vagy 10 mg/ttkg Cubicin dózis adása után a daptomicin teljes clearance-e

és eliminációs felezési ideje 2-6 éves gyermekeknél a különböző dózisok mellett hasonló volt, a teljes

clearance a serdülőknél megfigyeltnél magasabb, az eliminációs felezési idő pedig rövidebb volt.

Egyszeri 6 mg/ttkg Cubicin dózis adása után a daptomicin clearance-e és eliminációs felezési ideje

13-24 hónapos gyermekeknél hasonló volt a 2-6 éves, egyszeri 4-10 mg/ttkg dózist kapó

gyermekeknél megfigyelthez. E vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a gyermekgyógyászati

betegeknél az összes dózis mellett megfigyelt expozíciók (AUC) általában alacsonyabbak az ugyanazt

a dózist kapó felnőtteknél megfigyeltekhez képest.

cSSTI-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegek

Egy 4. fázisú vizsgálatot (DAP-PEDS-07-03) folytattak a daptomicin biztonságosságának,

hatásosságának és farmakokinetikájának értékelésére (1 -betöltött 18 éves) gyermekgyógyászati,

Gram-pozitív kórokozó által okozott cSSTI-ben szenvedő betegeken. A daptomicin e vizsgálat

betegeinél megfigyelt farmakokinetikáját a 2. táblázat mutatja. A többszöri dózisok adása után a

daptomicin expozíció hasonló volt a különböző korcsoportokban a testtömeg- és korfüggő

dózismódosítást követően. Az e dózisok mellett elért plazma expozíciók konzisztensek voltak a felnőtt

cSSTI vizsgálatban (felnőtteknek napi egyszer 4 mg/ttkg adását követően) elértekkel.

2. táblázat A daptomicin farmakokinetikájára vonatkozó átlagok (standard deviáció)

cSSTI-ben szenvedő (1-18 éves kort betöltött) gyermekgyógyászati betegeknél a

DAP-PEDS-07-03 vizsgálatban

12-betöltött 18 év a b Korcsoport 7-11 év (N=2) 2-6 év (N=7) 1-<2 év (N=30) (N=6)

Dózis 5 mg/ttkg 7 mg/ttkg 9 mg/ttkg 10 mg/ttkg

Infúzió ideje 30 perc 30 perc 60 perc 60 perc

AUC0-24h 387 (81) 438 439 (102) 466 (g×h/ml)

Cmax (g/ml) 62,4 (10,4) 64,9, 74,4 81,9 (21,6) 79,2

Látszólagos t1/2 5,3 (1,6) 4,6 3,8 (0,3) 5,04 (óra)

CL/ttkg 13,3 (2,9) 16,0 21,4 (5,0) 21,5 (ml/óra/kg)

Nemkompartmentes analízis alapján becsült farmakokinetikai paraméter értékek

a Egyedi értékek kerültek jelentésre, mivel e korcsoportban csak két betegtől vettek farmakokinetikai mintát a

farmakokinetikai analízis elvégzéséhez; az AUC, a látszólagos t1/2 és a CL/ttkg értékeket a két beteg közül csak az egyiknél

lehetett meghatározni

b A betegeknél az egyes időpontokban megfigyelt átlagos koncentrációkra vonatkozó összesített farmakokinetikai profil

alapján végzett farmakokinetikai analízis

SAB-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegek

Egy 4. fázisú vizsgálatot (DAP-PEDBAC-11-02) folytattak a daptomicin biztonságosságának,

hatásosságának és farmakokinetikájának értékelésére (1-betöltött 18 éves) gyermekgyógyászati,

SAB-ban szenvedő betegekben. A daptomicin e vizsgálat betegeinél megfigyelt farmakokinetikáját a

3. táblázat mutatja. A többszöri dózisok adása után a daptomicin expozíció hasonló volt a különböző

korcsoportokban a testtömeg- és korfüggő dózismódosítást követően. Az e dózisok mellett elért

plazma expozíciók konzisztensek voltak a felnőtt SAB vizsgálatban (felnőtteknek napi egyszer

6 mg/ttkg adását követően) elértekkel.

3. táblázat A daptomicin farmakokinetikájára vonatkozó átlagok (standard deviáció) SAB-ban

szenvedő (1-18 éves kort betöltött) gyermekgyógyászati betegeknél a

DAP-PEDBAC-11-02 vizsgálatban

12 -betöltött 18 év Korcsoport 7-11 év (N=19) 1-6 év (N=19)* (N=13)

Dózis 7 mg/ttkg 9 mg/ttkg 12 mg/ttkg

Infúzió ideje 30 perc 30 perc 60 perc

AUC0-24h 656 (334) 579 (116) 620 (109) (g×óra/ml)

Cmax (g/ml) 104 (35,5) 104 (14,5) 106 (12,8)

Látszólagos t1/2 7,5 (2,3) 6,0 (0,8) 5,1 (0,6) (óra)

CL/ttkg 12,4 (3,9) 15,9 (2,8) 19,9 (3,4) (ml/óra/kg) A vizsgálatban részt vevő betegektől vett kisszámú farmakokinetikai minta alapján, modell alapú megközelítés alkalmazása

mellett becsült farmakokinetikai paraméter értékek

*Az átlagokat (standard deviáció) a 2-6 éves betegekre számolták, mivel 1 - <2 éves betegeket nem vontak be a vizsgálatba.

Egy populációs farmakokinetikai modellt felhasználó szimuláció azt mutatta, hogy a naponta egyszer 12 mg/ttkg daptomicint

kapó 1 -<2 éves gyermekgyógyászati betegek AUCss-értéke (a koncentráció-idő görbe alatti terület egyensúlyi állapotban)

hasonló a naponta egyszer 6 mg/ttkg-ot kapó felnőtt betegekéhez.

Túlsúlyos betegek Nem túlsúlyos betegekhez viszonyítva a daptomicin szisztémás expozíciója (AUC) 28%-kal magasabb

2 volt a mérsékelten túlsúlyos betegekben (testtömegindex: 25-40 kg/m ) és 42%-kal magasabb a

2 rendkívül túlsúlyos betegekben (testtömegindex: > 40 kg/m ). Önmagában az obesitás azonban nem indokolja a dózismódosítást.

Nem

A daptomicin farmakokinetikája nem mutatott klinikailag jelentős, a betegek nemével összefüggő

különbségeket.

Rassz

A daptomicin farmakokinetikája nem mutatott klinikailag jelentős különbségeket a feketebőrű vagy

japán vizsgálati alanyoknál a kaukázusi alanyokhoz képest.

Vesekárosodás Egy 4 mg/ttkg vagy 6 mg/ttkg egyszeri intravénás daptomicin dózis különböző mértékben károsodott veseműködésű felnőtt betegeknek 30 perc alatt történt beadása után a daptomicin teljes clearance-e

(CL) csökkent, és a szisztémás expozíció (AUC) nőtt, mivel a vesefunkció (kreatinin-clearance)

csökkent.

Farmakokinetikai adatok és modellezések alapján a daptomicin AUC az első napon kétszer magasabb

volt a hemodializált vagy CAPD-en lévő felnőtt betegeknél 6 mg/ttkg adag alkalmazása után, mint amit az ugyanolyan adagot kapott, normális vesefunkciójú felnőtt betegeknél megfigyeltek. A második

napon a daptomicin AUC hozzávetőleg 1,3-szor magasabb volt a hemodializált vagy CAPD-en lévő

felnőtt betegeknél 6 mg/ttkg adag alkalmazása után, mint amit az ugyanolyan adagot kapott, normális vesefunkciójú felnőtt betegeknél megfigyeltek. Ennek alapján ajánlott, hogy a hemodializált vagy

CAPD-en lévő felnőtt betegek 48 óránként kapjanak daptomocint, a kezelt fertőzés típusára ajánlott

adagban (lásd 4.2 pont).

A Cubicin adagolási rendjét károsodott veseműködésű gyermekgyógyászati betegeknél nem állapították meg.

Májkárosodás A daptomicin farmakokinetikája nem mutatott változást a közepes mértékben károsodott

májműködésű betegeknél (Child-Pugh B stádium) az azonos nemű, korú és súlyú egészséges

önkéntesekhez viszonyítva, egyszeri 4 mg/ttkg dózis alkalmazása után. Közepes mértékben károsodott májműködésű betegeknél nincs szükség a daptomicin dózis módosítására. A daptomicin farmakokinetikáját súlyosan károsodott májműködésű betegeknél (Child-Pugh C stádium) nem értékelték.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A daptomicin alkalmazása minimálistól enyhéig terjedő degeneratív/regeneratív vázizom-

elváltozásokkal társult patkányokban és kutyákban. A vázizomzat mikroszkópos elváltozásai

minimális mértékűek voltak (az izomrostok megközelítőleg 0,05%-a volt érintett), és csupán a

magasabb dózisok társultak CPK emelkedéssel. Fibrosist vagy rhabdomyolysist nem figyeltek meg. A

vizsgálat tartamától függően, minden izomhatás, ideértve a mikroszkopikus elváltozásokat is, teljes

egészében reverzíbilis volt az adagolás felfüggesztését követő 1-3 hónapon belül. A simaizmokban

vagy szívizmokban nem észleltek funkcionális vagy patológiai elváltozásokat.

Patkányokban és kutyákban a legkisebb megfigyelhető myopathiás hatást okozó szint (lowest

observable effect level – LOEL) a normál vesefunkciójú betegek 6 mg/ttkg-os (30 perces intravénás infúzióban adott) terápiás adagjainak 0,8-2,3-szoros expozíciós szintjeinél jelentkezett. Minthogy a két alkalmazás farmakokinetikája összehasonlítható (lásd 5.2 pont), a biztonságossági határértékek is nagyon hasonlóak.

Egy kutyákon végzett vizsgálat kimutatta, hogy a vázizomzat myopathiája ugyanannak a napi

összdózisnak a részletekben történő adásához képest napi egyszeri adagolás mellett csökkent, jelezve,

hogy állatokban a myopathiás hatás elsődlegesen a dózisok közötti időtől függ.

Perifériás idegekre gyakorolt hatásokat felnőtt patkányokban és kutyákban a vázizom-hatásokat

kiváltó dózisoknál magasabb dózisszinteken észleltek, és ezek elsősorban a plazma Cmax-értékkel

álltak összefüggésben. A perifériás idegek elváltozásait minimálistól enyhéig terjedő axondegeneráció

jellemezte, és gyakran funkcionális elváltozások kísérték őket. A mikroszkopikus és funkcionális

hatások teljes reverziót mutattak a dózis felfüggesztését követő 6 hónapon belül. A megfigyelhető

hatást nem okozó szint (NOEL) melletti Cmax-érték, valamint az egészséges vesefunkciójú betegeknek adott napi egyszeri, 30 perces intravénás infúzióban adott 6 mg/ttkg adag melletti Cmax-érték összehasonlítása alapján a perifériás idegre gyakorolt hatás biztonsági határértékei patkányokban 6-szorosak, kutyákban 8-szorosak.

A daptomicin vázizom-toxicitást okozó mechanizmusának tanulmányozására tervezett in vitro és néhány in vivo vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a differenciált, spontán összehúzódó vázizom

sejtek plazmamembránja a toxicitás elsődleges célpontja. A közvetlenül célzott specifikus sejtfelületi

alkotórészeket nem azonosították. Mitokondrium-vesztést/-károsodást ugyancsak megfigyeltek, azonban ennek szerepe és jelentősége a vázizom-toxicitás kialakulásának kóroktanában ismeretlen. A talált eredmények és az izom-összehúzódásra gyakorolt hatás között nem találtak összefüggést.

A felnőtt kutyákkal ellentétben, a fiatal kutyák érzékenyebbek voltak a perifériás idegek

elváltozásaira, mint a vázizom myopathiára. Fiatal kutyáknál a perifériás és gerincvelői ideg

elváltozások a vázizom-toxicitást kiváltó dózisszinteknél alacsonyabb dózisoknál következtek be.

Az újszülött kutyáknál a daptomicin izomrángásokkal, a végtagi izmok rigiditásával és a végtagok

csökkent alkalmazásával járó klinikai tüneteket okozott, amelyek ≥50 mg/kg/nap dózisokban csökkent

testtömeget és összességében a fizikális kondíció csökkenését eredményezték, és ezekben a

dóziscsoportokban a kezelés idő előtti befejezését tették szükségessé. Alacsonyabb dózisszintek

mellett (napi 25 mg/kg) az izomrángások enyhe, reverzíbilis klinikai tüneteit és egy esetben izomrigiditást figyeltek meg, a testtömegre gyakorolt bármilyen hatás nélkül. Semmilyen dózisszint mellett nem volt kórszövettani következmény a perifériás és a központi idegrendszeri szövetekben

vagy a vázizomzatban, és ezért a klinikai mellékhatások mechanizmusa és klinikai jelentősége nem

ismert.

A reproduktív toxicitási vizsgálatok nem mutatták, hogy hatása lenne a fertilitásra, az embrió/magzat

fejlődésére vagy a postnatalis fejlődésre. A daptomicin azonban vemhes patkányokban áthatol a

placentán (lásd 5.2 pont). A daptomicinnek a szoptató állatok tejébe történő kiválasztódását nem

vizsgálták.

Rágcsálókban nem vizsgálták hosszú távon a készítmény rákkeltő hatását. Egy in vivo és in vitro

vizsgálat-sorozatban a daptomicin nem mutatott mutagen vagy clastogen hatást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-hidroxid

6.2 Inkompatibilitások

A Cubicin sem fizikailag, sem kémiailag nem kompatibilis glükóz-tartalmú oldatokkal. Ez a

gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Feloldás után: kimutatták, hogy az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása az injekciós üvegben 25 °C-on 12 órán át, 2 °C és 8 °C között pedig maximum 48 órán át marad fenn. Az infúziós

zsákokban levő felhígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on 12 órán át, illetve 2 °C és 8 °C

között 24 órán át marad fenn.

A 30 perces intravénás infúzióra vonatkozóan az összesített tárolási idő (az injekciós üvegben lévő

elkészített oldaté és az infúziós zsákban lévő hígított oldaté; lásd 6.6 pont) 25 °C-on nem haladhatja

meg a 12 órát (illetve 2 °C és 8 °C között a 24 órát).

A 2 perces intravénás injekcióra vonatkozóan, az injekciós üvegben lévő elkészített oldat (lásd

6.6 pont) tárolási ideje 25 °C-on nem haladhatja meg a 12 órát (illetve 2 °C és 8 °C között a 48 órát).

Mikrobiológiai szempontból azonban a készítményt azonnal fel kell használni. A készítmény nem tartalmaz konzerválószert vagy bakteriosztatikus anyagot. Ha nem használják fel azonnal, a

felhasználó felelős az elkészített oldat felhasználás előtti tárolás időtartamáért és körülményeiért, ami

2 °C és 8 °C között általában nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve akkor, ha a feloldás/felhígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó.

A gyógyszer feloldás vagy feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a

6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Cubicin 350 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

Egyszer használatos 10 ml-es, I-es típusú, átlátszó üvegből készült injekciós üveg, I-es típusú

gumidugóval és alumínium zárógyűrűvel, lepattintható sárga műanyag kupakkal.

Cubicin 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

Egyszer használatos 10 ml-es, I-es típusú, átlátszó üvegből készült injekciós üveg, I-es típusú

gumidugóval és alumínium zárógyűrűvel, lepattintható kék műanyag kupakkal.

1 vagy 5 injekciós üveg csomagolásonként.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Felnőtteknél a daptomicint intravénásan lehet alkalmazni 30 perces infúzióként vagy 2 perces injekcióként. A daptomicint gyermekgyógyászati betegeknek nem szabad 2 perces injekcióként beadni. A 7 -betöltött 18 éves gyermekgyógyászati betegeknek a daptomicint 30 perces infúzióban kell beadni. Hét évesnél fiatalabb, 9-12 mg/ttkg dózist kapó gyermekgyógyászati betegeknek a daptomicint 60 perces infúzióban kell beadni (lásd 4.2 és 5.2 pont). Az infúzióhoz történő oldatkészítés egy további, az alábbiakban részletezett hígítási lépést igényel.

30 vagy 60 perces intravénás infúzióban adott Cubicin A 350 mg porból készült 50 mg/ml koncentrációjú Cubicin infúzió elkészítéséhez a liofilizált készítményt 7 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell feloldani.

Az 500 mg porból készült 50 mg/ml koncentrációjú Cubicin infúzió elkészítéséhez a liofilizált készítményt 10 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell feloldani.

A liofilizált készítmény hozzávetőleg 15 perc alatt oldódik fel. A teljesen feloldódott készítmény tiszta, az injekciós üveg szélei körül lehet néhány apró buborék vagy hab.

Cubicin 350 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz A Cubicin intravénás infúzió elkészítéséhez kérjük, hogy pontosan tartsa be a következő utasításokat: A liofilizált Cubicin feloldását vagy hígítását mindvégig aszeptikus technikával kell végezni.

A feloldáshoz: 1. El kell távolítani a lepattintható polipropilén kupakot, hogy láthatóvá váljon a gumidugó

központi része. Alkoholos vagy más antiszeptikus oldatot tartalmazó törlővel le kell törölni a

gumidugó tetejét, és hagyni kell megszáradni. A tisztítás után nem szabad megérinteni a gumidugót, és nem érhet hozzá semmilyen más felszínhez! Fel kell szívni 7 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os), injekcióhoz való nátrium-klorid oldatot egy fecskendőbe. Ehhez egy 21 G-s vagy

kisebb átmérőjű steril áttöltő tűt kell használni, vagy tűmentes eszközt, majd a gumidugó

közepén keresztül lassan kell befecskendezni az injekciós üvegbe, a tűt az injekciós üveg oldala felé irányítva. 2. A teljes átnedvesedés elérése érdekében óvatosan mozgatni kell körkörösen az injekciós üveget, majd hagyni kell állni 10 percig. 3. Végül az injekciós üveget pár percig óvatosan mozgatni kell körkörösen, amíg a feloldott oldat

átlátszóvá nem válik. A készítmény habzásának megelőzése érdekében az erős felrázást kerülni

kell.

4. Az elkészült oldatot gondosan ellenőrizni kell: meg kell bizonyosodni a termék teljes

feloldódásáról és használat előtt meg kell nézni, hogy az oldat nem tartalmaz-e szemcséket. Az

elkészített Cubicin oldat színe a halványsárga – világosbarna színtartományban van. 5. Feloldást követően az elkészült oldatot 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal kell hígítani (szokásos térfogat: 50 ml). A hígításhoz:

1. 21 G-s vagy kisebb átmérőjű steril tűt használva lassan el kell távolítani a megfelelő

mennyiségű feloldott folyadékot (50 mg daptomicin/ml) az injekciós üvegből, az injekciós

üveget lefelé kell fordítani, hogy az oldat a dugó felé folyjon. Egy fecskendőt használva bele

kell szúrni a tűt a lefelé fordított injekciós üvegbe. Az injekciós üveget fejjel lefelé tartva, a tű

hegyét az oldat legaljára kell irányítani az oldat fecskendőbe történő felszívása közben. A tű injekciós üvegből történő eltávolítása előtt, a dugattyút teljesen vissza kell húzni a fecskendőben, annak érdekében, hogy el lehessen távolítani a szükséges oldatmennyiséget a

lefelé fordított injekciós üvegből.

2. El kell távolítani a levegőt, valamint a nagyobb buborékokat és a felesleges oldatot, hogy csak

az előírt adagnak megfelelő mennyiségű oldat maradjon a fecskendőben.

3. A megfelelő mennyiségű feloldott adagot bele kell fecskendezni 50 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatba. 4. Ezt követően az elkészített és hígított oldatot intravénásan kell infundálni, 30 vagy 60 percen keresztül a 4.2 pontban megadott utasítások szerint.

Cubicin 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz A Cubicin intravénás infúzió elkészítéséhez kérjük, hogy pontosan tartsa be a következő utasításokat: A liofilizált Cubicin feloldását vagy hígítását mindvégig aszeptikus technikával kell végezni. A feloldáshoz: 1. El kell távolítani a lepattintható polipropilén kupakot, hogy láthatóvá váljon a gumidugó központi része. Alkoholos vagy más antiszeptikus oldatot tartalmazó törlővel le kell törölni a gumidugó tetejét, és hagyni kell megszáradni. A tisztítás után nem szabad megérinteni a gumidugót, és nem érhet hozzá semmilyen más felszínhez! Fel kell szívni 10 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os), injekcióhoz való nátrium-klorid oldatot egy fecskendőbe. Ehhez egy 21 G-s vagy

kisebb átmérőjű steril áttöltő tűt kell használni, vagy tűmentes eszközt, majd a gumidugó

közepén keresztül lassan kell befecskendezni az injekciós üvegbe, a tűt az injekciós üveg oldala

felé irányítva. 2. A teljes átnedvesedés elérése érdekében óvatosan mozgatni kell körkörösen az injekciós üveget, majd hagyni kell állni 10 percig. 3. Végül az injekciós üveget pár percig óvatosan mozgatni kell körkörösen, amíg a feloldott oldat

átlátszóvá nem válik. A készítmény habzásának megelőzése érdekében az erős felrázást kerülni

kell.

4. Az elkészült oldatot gondosan ellenőrizni kell: meg kell bizonyosodni a termék teljes

feloldódásáról és használat előtt meg kell nézni, hogy az oldat nem tartalmaz-e szemcséket. Az

elkészített Cubicin oldat színe a halványsárga – világosbarna színtartományban van. 5. Feloldást követően az elkészült oldatot 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal kell hígítani (szokásos térfogat: 50 ml).

A hígításhoz:

1. 21 G-s vagy kisebb átmérőjű steril tűt használva lassan el kell távolítani a megfelelő

mennyiségű feloldott folyadékot (50 mg daptomicin/ml) az injekciós üvegből, az injekciós

üveget lefelé kell fordítani, hogy az oldat a dugó felé folyjon. Egy fecskendőt használva bele

kell szúrni a tűt a lefelé fordított injekciós üvegbe. Az injekciós üveget fejjel lefelé tartva, a tű

hegyét az oldat legaljára kell irányítani az oldat fecskendőbe történő felszívásához. A tű

injekciós üvegből történő eltávolítás előtt a dugattyút teljesen vissza kell húzni a fecskendőben,

annak érdekében, hogy el lehessen távolítani a szükséges oldatmennyiséget a lefelé fordított

injekciós üvegből.

2. El kell távolítani a levegőt, valamint a nagyobb buborékokat és a felesleges oldatot, hogy csak

az előírt adagnak megfelelő mennyiségű oldat maradjon a fecskendőben.

3. A megfelelő mennyiségű feloldott adagot bele kell fecskendezni 50 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatba.

4. Ezt követően az elkészített és hígított oldatot intravénásan kell infundálni, 30 vagy 60 percen

keresztül a 4.2 pontban megadott utasítások szerint.

A következő szerek kompatibilisnek bizonyultak a Cubicin-t tartalmazó oldatos infúziókhoz történő

hozzáadáskor: aztreonam, ceftazidim, ceftriaxon, gentamicin, flukonazol, levofloxacin, dopamin, heparin és lidokain.

2 perces intravénás injekcióban adott Cubicin (csak felnőtt betegeknek)

A Cubicin intravénás injekcióhoz történő elkészítéséhez nem szabad vizet használni. A Cubicin csak

9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-kloriddal készíthető el.

A 350 mg porból elkészített 50 mg/ml koncentrációjú Cubicin injekció a liofilizált készítmény 7 ml

9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval történő feloldásával nyerhető.

Az 500 mg porból elkészített 50 mg/ml koncentrációjú Cubicin injekció a liofilizált készítmény 10 ml

9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval történő feloldásával nyerhető.

A liofilizált készítmény hozzávetőleg 15 perc alatt oldódik fel. A teljesen feloldódott készítmény tiszta, az injekciós üveg szélei körül lehet néhány apró buborék vagy hab.

Cubicin 350 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

A Cubicin intravénás injekció elkészítéséhez kérjük, hogy pontosan tartsa be a következő utasításokat: A liofilizált Cubicin feloldását mindvégig aszeptikus technikával kell végezni. 1. El kell távolítani a lepattintható polipropilén kupakot, hogy láthatóvá váljon a gumidugó

központi része. Alkoholos vagy más antiszeptikus oldatot tartalmazó törlővel le kell törölni a

gumidugó tetejét, és hagyni kell megszáradni. A tisztítás után nem szabad megérinteni a gumidugót, és nem érhet hozzá semmilyen más felszínhez! Fel kell szívni 7 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os), injekcióhoz való nátrium-klorid oldatot egy fecskendőbe. Ehhez egy 21 G-s vagy

kisebb átmérőjű steril áttöltő tűt kell használni, vagy tűmentes eszközt, majd a gumidugó

közepén keresztül lassan bele kell fecskendezni az injekciós üvegbe, a tűt az injekciós üveg oldala felé irányítva. 2. A teljes átnedvesedés elérése érdekében óvatosan mozgatni kell körkörösen az injekciós üveget, majd hagyni kell állni 10 percig. 3. Végül az injekciós üveget pár percig óvatosan mozgatni kell körkörösen, amíg a feloldott oldat

átlátszóvá nem válik. A készítmény habzásának megelőzése érdekében az erős felrázást kerülni

kell.

4. Az elkészült oldatot gondosan ellenőrizni kell: meg kell bizonyosodni a készítmény teljes

feloldódásáról, és használat előtt meg kell nézni, hogy az oldat nem tartalmaz-e szemcséket. Az

elkészített Cubicin oldat színe a halványsárga – világosbarna színtartományban van.

5. 21 G-s vagy kisebb átmérőjű steril tűt használva lassan el kell távolítani a feloldott folyadékot

(50 mg daptomicin/ml) az injekciós üvegből.

6. Az injekciós üveget lefelé kell fordítani úgy, hogy az oldat a dugó felé folyjon. Egy új

fecskendőt használva bele kell szúrni a tűt a lefelé fordított injekciós üvegbe. Az injekciós

üveget fejjel lefelé tartva, a tű hegyét az oldat legaljára kell irányítani az oldat fecskendőbe

történő felszívása közben. A tű injekciós üvegből történő eltávolítása előtt, a dugattyút teljesen

vissza kell húzni a fecskendőben, annak érdekében, hogy el lehessen távolítani a teljes

oldatmennyiséget a lefelé fordított injekciós üvegből.

7. Az intravénás injekció beadásához új tűt kell használni.

8. El kell távolítani a levegőt, valamint a nagyobb buborékokat és a felesleges oldatot, hogy csak

az előírt adagnak megfelelő mennyiségű oldat maradjon a fecskendőben.

9. Ezt követően az elkészített oldatot intravénásan kell beadni, lassan, 2 percen keresztül, a

4.2 pontban megadott utasításoknak megfelelően.

Cubicin 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz A Cubicin intravénás injekció elkészítéséhez kérjük, hogy pontosan tartsa be a következő utasításokat: A liofilizált Cubicin feloldását mindvégig aszeptikus technikával kell végezni. 1. El kell távolítani a lepattintható polipropilén kupakot, hogy láthatóvá váljon a gumidugó

központi része. Alkoholos vagy más antiszeptikus oldatot tartalmazó törlővel le kell törölni a

gumidugó tetejét, és hagyni kell megszáradni. A tisztítás után nem szabad megérinteni a gumidugót, és nem érhet hozzá semmilyen más felszínhez! Fel kell szívni 10 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os), injekcióhoz való nátrium-klorid oldatot egy fecskendőbe. Ehhez egy 21 G-s vagy

kisebb átmérőjű steril áttöltő tűt kell használni, vagy tűmentes eszközt, majd a gumidugó

közepén keresztül lassan bele kell fecskendezni az injekciós üvegbe, a tűt az injekciós üveg oldala felé irányítva. 2. A teljes átnedvesedés elérése érdekében óvatosan mozgatni kell körkörösen az injekciós üveget, majd hagyni kell állni 10 percig. 3. Végül az injekciós üveget pár percig óvatosan mozgatni kell körkörösen, amíg a feloldott oldat

átlátszóvá nem válik. A készítmény habzásának megelőzése érdekében az erős felrázást kerülni

kell.

4. Az elkészült oldatot gondosan ellenőrizni kell: meg kell bizonyosodni a készítmény teljes

feloldódásáról és használat előtt meg kell nézni, hogy az oldat nem tartalmaz-e szemcséket. Az

elkészített Cubicin oldat színe a halványsárga – világosbarna színtartományban van.

5. 21 G-s vagy kisebb átmérőjű steril tűt használva lassan el kell távolítani a feloldott folyadékot

(50 mg daptomicin/ml) az injekciós üvegből.

6. Az injekciós üveget lefelé kell fordítani, hogy az oldat a dugó felé folyjon. Egy új fecskendőt

használva bele kell szúrni a tűt a lefelé fordított injekciós üvegbe. Az injekciós üveget fejjel

lefelé tartva, a tű hegyét az oldat legaljára kell irányítani az oldat fecskendőbe történő felszívása

közben. A tű injekciós üvegből történő eltávolítása előtt, a dugattyút teljesen vissza kell húzni a fecskendőben, annak érdekében, hogy el lehessen távolítani a teljes oldatmennyiséget a lefelé

fordított injekciós üvegből.

7. Az intravénás injekció beadásához új tűt kell használni.

8. El kell távolítani a levegőt, valamint a nagyobb buborékokat és a felesleges oldatot, hogy csak

az előírt adagnak megfelelő mennyiségű oldat maradjon a fecskendőben.

9. Ezt követően az elkészített oldatot intravénásan kell beadni, lassan, 2 percen keresztül, a

4.2 pontban megadott utasításoknak megfelelően.

A Cubicin injekciós üvegek csak egyszer használatosak.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt a feloldás után azonnal fel kell használni (lásd 6.3 pont).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Cubicin 350 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz EU/1/05/328/001 EU/1/05/328/003

Cubicin 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz EU/1/05/328/002 EU/1/05/328/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. január 19.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. november 29.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.