Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE t

C n

yltezo40mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben ű Cyltezo40mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban z

s

2 g

. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL e

Cyltezo40mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben m 40mg adalimumab 0,8ml-es, egyadagos, előretöltött fecskendőben. e

C ly

yltezo40mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 40mg adalimumab 0,8ml-es, egyadagos, előretöltött injekciós tollban. é

Az adalimumab egy rekombináns humán monoklonális antitest, melyet kínai ehörcsög petefészeksejtjeiben állítanak elő. g

n

A segédanyagok teljes listáját lásda6.1pontban. e

3 a

. GYÓGYSZERFORMA t

a

Oldatos injekció(injekció). z

Tisztavagy enyhén opálosoldat. h

a

4 b

. KLINIKAI JELLEMZŐK

4 m

.1 Terápiás javallatok lo

Rheumatoid arthritis a A Cyltezometotrexáttalr együtt adagolva javallott:

• o

középsúlyo s,f illetve súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek kezelésére, ha a betegsérget befolyásoló reumaellenes szerek, beleértve a metotrexátot, nem hatásosak.

• súlyose, aktív és progresszív rheumatoid arthritis betegségben szenvedő felnőttek kezelésére,

akikzet előzőleg még nem kezeltek metotrexáttal.

s

A Cyltezometotrexát-intolerancia esetén, vagy ha a folyamatos metotrexát-kezelés nem megfelelő, mognoterápiaként is alkalmazható.

y A Cyltezo csökkenti a röntgenfelvétellel kimutatott ízületi károsodás progressziójának mértékét,és g javítja a fizikai funkciókat, ha metotrexáttal kombinálva kerül alkalmazásra.

A Juvenilis idiopathiás arthritis

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis

Az adalimumabmetotrexáttal kombinálva a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis kezelésére javallott2éves kortól olyan betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően egy vagy több, betegséget

befolyásoló reumaellenes szerre (disease-modifying antirheumatic drug, DMARDS). Az adalimumab egyedül is adható metotrexát-intolerancia esetén, vagy ha a további metotrexát-kezelés nem megfelelő (amonoterápiában mutatott hatásossággal kapcsolatban lásd az 5.1pontot). Az adalimumabot 2évesnélfiatalabb betegek esetén nem vizsgálták.

Enthesitis asszociált arthritis

A t

z adalimumabaz aktív, enthesitis asszociált arthritis kezelésére javallott 6éves kortól olyan n betegeknél,akik a hagyományos kezelésre nem reagáltak megfelelően vagy azt nem tolerálták ű (lásd5.1pont). z

A s

xiális spondyloarthritis g

S e

pondylitis ankylopoetica (SPA)

m

A Cyltezofelnőttkori súlyos aktív spondylitis ankylopoetica kezelésére javallott, ha a betege nem reagál megfelelően a hagyományos kezelésre. y

l

Spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spéondyloarthritis

A Cyltezo-kezelés indikált az olyan, felnőttkori súlyos axiális spondyloarthriteisben szenvedő betegeknél, akiknél az SPA-nak megfelelő röntgeneltérés nem mutatható kgi, de a gyulladás objektív jelei emelkedett CRP-vel és/vagy MRI vizsgálattal igazolhatók, és akik nem reagáltak megfelelően a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekre vagy nem toleráltáke azokat.

A l

rthritis psoriatica a

A t

Cyltezojavasolt felnőttkori aktív és progrediáló arthritais psoriatica kezelésére, ha a betegséget befolyásoló reumaellenes szerek (disease-modifying anztirheumatic drugs) használata nem járt terápiás sikerrel.Az adalimumab röntgenfelvételekkel igazoltan csökkenti a perifériás ízületi károsodások progressziós rátáját a betegség sokízületi szimmehtrikus altípusában szenvedő betegek körében (lásd5.1pont), valamint javítja a fizikális funk ciót.

a

Psoriasis b

Cyltezoolyan felnőtt betegekkoözepesen súlyos, illetve súlyos krónikus, plakkos psoriasisának kezelésére javallott, akik alkalmlasak szisztémás kezelésre.

a

Gyermekkori plakkos psrorgiasis

A Cyltezo súlyos, kfróonikus plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan 4év feletti gyermekeknél és serdülőknél, akirk nem megfelelően reagáltak vagy alkalmatlannak bizonyultak a helyi kezelésre és fényterápiákrea.

H z

idradesnitis suppurativa (HS)

A y

gCyltezoaktív középsúlyos, illetve súlyos hidradenitis suppurativa (acne inversa) kezelésére javallott óolyan felnőtteknél és serdülőknél 12éves kortól, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos, y szisztémás HS kezelésre (lásd5.1és5.2pont).

g C

rohn-betegség

A

A Cyltezoközépsúlyos–súlyos aktivitású Crohn-betegség kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik nem reagáltak a kortikoszteroiddal és/vagy immunszuppresszív szerrel végzett teljes és adekvát kúrára, vagy akik nem tolerálják ezeket a szereket,vagy akiknél e szerek alkalmazása orvosi szempontból ellenjavallt.

Gyermekkori Crohn-betegség

A Cyltezo középsúlyos–súlyos aktivitású Crohn-betegség kezelésére javallott olyan gyermekeknél (6éves kortól), akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésekre, beleértve a primer étrendi kezelést és egy kortikoszteroidot és/vagy egy immunmodulánst,vagy akik nem tolerálták ezeket a szereket, illetve akiknél ezek a kezelések kontraindikáltak.

C t

olitis ulcerosa n

Cyltezofelnőttkori, középsúlyos–súlyos, aktív colitis ulcerosa kezelésére javallott olyan betegeknél, z akik a hagyományos kezelésre, köztük kortikoszteroidra és 6-merkaptopurinra (6-MP) vagy s azathioprinre (AZA) nem mutattak megfelelő terápiás választ, vagy nem tolerálják ezeket a g kezeléseket, illetve orvosi szempontból ellenjavallt ezen gyógyszerek adása. e

Uveitis m

A e

Cyltezoa nem fertőzéses eredetű, intermedier, posterior és panuveitis kezelésére javayllott olyan felnőtt betegeknél, akik nem megfelelően reagálnak a kortikoszteroid-kezelésre, illetvel olyan betegeknél, akiknél kortikoszteroid-mentes kezelés szükséges, vagy akiknél a kortikéoszteroid-kezelés nem alkalmazható. d

e

Gyermekkori uveitis g

A n

Cyltezo a krónikus, nem fertőzéses erdetű anterior uveitis kezeléséere javallott olyan 2évesnél idősebb gyermekeknél, akik nem megfelelőlen reagáltak a hagyomiá nyos kezelésre vagy nem

t l

olerálták azt, illetve akiknél a hagyományos kezelés nem alkaalmazható.

4 t

.2 Adagolás és alkalmazás a

C z

yltezo-val történő kezelést csak olyan szakorvos koezdhet el, illetve folytathat, aki jártas a Cyltezo indikációs listájában szereplő betegségek diagnohsztikájában és kezelésében. Javasolt, hogy a szemészek a Cyltezo-kezelés megkezdése előtt konzultáljanak a megfelelő szakorvossal (lásd4.4pont).A Cyltezo-val kezelt betegeka egy Betegkészenléti kártyát kapnak.

b

A helyes injekciós technika elsajátítámsa után a betegek, ha az orvos úgy ítéli meg, akár önmaguknak is beadhatják a Cyltezo-t, szükség sozerinti orvosi ellenőrzés mellett.

l

A Cyltezo-kezelés ideje alatt aoptimalizálni kell a más szerek (pl.kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok) alkarlmgazásával végzett terápiát.

Adagolás fo

Rheumatoid aerthritis

A z

Cylteszojavasolt dózisa rheumatoid arthritisben szenvedő felnőttek esetében 40mg adalimumab, kétheytente egy alkalommal egy adagban subcutan injekció formájában. A metotrexát folytatása javgasolt a Cyltezo-val való kezelés ideje alatt.

óG

y lükokortikoidok, szalicilátok, nem szteroid gyulladáscsökkentők, illetve analgetikumok adása is g folytatható a Cyltezo-kezelés ideje alatt. A metotrexáton kívüli más, betegséget befolyásoló reumaellenes szerekkel való együttes szedést illetően lásda4.4ésaz5.1pontokat.

A

Monoterápiában, olyan betegek esetében, akiknél hatáscsökkenés mutatkozika minden második héten alkalmazott 40mg Cyltezo-kezelés mellett, jó eredmény érhető el adózis hetenkénti 40mg adalimumabra vagy kéthetente 80mg-ra való emelésével.

A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz általában 12hetes kezelésen belül

elérhető. Olyan betegeknél, akik ezen idő alatt nem reagálnak a kezelésre, megfontolandó a terápia folytatása.

Az adagolás megszakítása

Szükség lehet az adagolás megszakítására, például műtét előtt,vagy ha egy súlyos fertőzés alakul ki.

A t

rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy az adalimumabalkalmazásának 70napra vagy n hosszabb időre történt abbahagyását követő újrakezdése ugyanolyan mértékű klinikai választ és ű hasonló biztonságossági profilt eredményezett, mint az adagolás megszakítása előtt. z

S s

pondylitis ankylopoetica spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó g axiális spondyloarthritis és arthritis psoriatica e

A Cyltezoajánlott adagja spondylitis ankylopoeticában, spondylitis ankylopoeticának (SPA) m megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisben és arthritis psoriaticábane szenvedő betegeknél 40mg adalimumab kéthetente egy alkalommal subcutan injekcióban. y

l

A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz általában 12hetes kéezelésen belül elérhető. Olyan betegeknél, akik ezen idő alatt nem reagálnak a kezelésre, megfodntolandó a terápia folytatása. e

P g

soriasis n

A e

Cyltezoajánlott adagja felnőtt betegek részére kezdő dóziskénlt i80mg subcutan alkalmazva, amelyet a kezdő dózis beadásától számított egy hét múlva minaden második héten subcutan beadott 40mg-os dózisok követnek. t

A a

16hétnél hosszabb ideig tartó kezeléseket gondosanz újra kell mérlegelni olyan betegek esetében, akik ezen időszak alatt nem reagáltak a terápiára. o

16.hét után azoknál a betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak a a kéthetente adott 40mg Cyltezo-kezelésre, előnyös lehet az adag nöavelése heti 40mg-ra vagy kéthetente 80mg-ra. Alaposan mérlegelni kell a heti 40mg vagy kéthetebnte 80mg adagolásának előnyeit és kockázatait az olyan betegeknél, akik nem megfelelően remagáltak az adag növelése után (lásd 5.1pont). Ha a heti 40mg vagy kéthetente 80mgadagolássaol elérték a megfelelő választ,a dózis ezután kéthetente 40mg-ra csökkenthető. l

a

Hidradenitis suppurativarg

A Cyltezojavasolt afdoagja hidradenitis suppurativában (HS) szenvedő felnőttek indukciós kezelésére 160mg az 1.narp (4darab 40mg-os injekcióban egyetlen napon, vagy napi 2injekcióban két egymást követő napone beadva), melyet 2héttel később 80mg követ a 15.napon (2darab 40mg-os injekcióban beadva egyzetlen napon). Két héttel később (a29.napon) heti 40mg vagy kéthetente 80mg (két darab 40mg-oss injekcióban beadva egyetlen napon) dózissalfolytatva. Antibiotikum adása folytatható a Cylteyzokezelés alatt,ha szükséges. Javasolt, hogy a betegek helyi fertőtlenítő lemosót használjanak a HSg léziókon a Cyltezokezelés ideje alatt.

y kezelésre 12hét alatt sem reagáló betegek esetében körültekintően át kell gondolni a terápia g folytatását. A Amennyiben a kezelés megszakad, heti 40mg vagy kéthetente 80mg Cyltezoadása újrakezdhető (lásd5.1pont).

A hosszú távú kezelés előnyeit és kockázatát időszakosan mérlegelni kell (lásd5.1pont).

Crohn-betegség

A Cyltezojavasolt adagolása középsúlyos–súlyos aktivitású Crohn-betegségben szenvedő felnőttek indukciós kezelésére 80mg a 0.héten, majd 40mg a 2.héten. Ha hamarabb szükséges elérni a terápiás hatást, akkor a készítmény alkalmazható a 0.héten160mg (négy40mg-os injekcióban beadva egyetlen napon, vagy napi két 40mg-os injekcióban két egymást követő napon), a 2.héten 80mg dózisban(két 40mg injekcióban beadva egyetlen napon)annak tudatában, hogy az indukciós t kezelés során nagyobb a mellékhatások kockázata. n

z indukciós kezelést követően a javasolt adag 40mg minden második héten, subcután injekcióban. z Ha a betegnél abbahagyták a Cyltezoalkalmazását, és kiújulnak a betegség okozta panaszok és s tünetek, újrakezdhető a Cyltezoadása. Kevés a tapasztalat a kezelés újrakezdésével, ha azelőző dózis g beadása után 8hétnél hosszabb idő telt el. e

A fenntartó kezelés során a kortikoszteroidokat a klinikai irányelvekkel összhangban fokozato sman csökkenteni lehet. e

A y

zoknál a betegeknél, akiknél csökken a minden második héten alkalmazott 40mg Cylltezo mellett a terápiás hatás, előnyös lehet a Cyltezoadagját heti 40mg-ra vagy kéthetente 80mgé-ra emelni.

Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés 4.hetéig nem jelentkezik terápiás hateás, előnyös lehet a fenntartó kezelést folytatása a 12.hétig. A kezelésre ennyi idő alatt sem reagáló betegek esetében körültekintően át kell gondolni a terápia folytatását. n

C e

olitis ulcerosa li

A a

Cyltezojavasolt adagolása középsúlyos–súlyos colitis ulcterosában szenvedő felnőttek indukciós kezelésére 160mg a 0.héten(négy40mg-os injekcióbana egyetlen napon vagy napi két 40mg-os injekcióban két egymást követő napon), majd 80mg az 2.héten(két 40mg-os injekcióban egyetlen napon). Az indukciós kezelést követően a javasolt aodag40mg minden második héten, subcutan injekcióban. h A fenntartó kezelés során a kortikoszteroidoakat a klinikai irányelvekkel összhangban fokozatosan csökkenteni lehet. b

zoknál a betegeknél, akiknél csöokken a minden második héten alkalmazott 40mgCyltezomellett a terápiás hatás, előnyös lehet a Clyltezoadagját heti 40mg-ra vagy kéthetente 80mg-ra emelni.

a

A rendelkezésre álló adartogk alapján a kezelésre adott klinikai választ általában 2-8héten belül elérik. Azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak ennyi idő alatt a terápiára, a Cyltezo-kezelés folytatása nem javasolt. fo

Uveitis e

A z

Cylteszojavasolt adagja uveitisben szenvedő felnőtt betegeknél: a kezdő dózis 80mg, melyet a kezdőy adag beadásától számított egy hét múlva minden második héten beadott 40mg követ. Kogrlátozott tapasztalat áll rendelkezésre az adalimumabkezelés monoterápiában történő ómegkezdésével kapcsolatban. A Cyltezo-val való kezelés megkezdhető kortikoszteroiddal és/vagy y egyéb, nem biológiai immunmodulátor szerrel kombinációban. g Az együttadott kortikoszteroid fokozatos dóziscsökkentését két héttel a Cyltezo-kezelés elkezdése után lehet elkezdeni, a klinikai gyakorlatnak megfelelően.

A

Javasolt a hosszú távú kezelés előnyeinek és kockázatának évente történő értékelése (lásd5.1pont).

Különleges populációk

Időskorúak

Az adagolásmegváltoztatása nem szükséges.

Vese-és/vagy májfunkció károsodás t

E n

zen betegpopulációkban nem állnak rendelkezésre adatokaz adalimumabról, így dózisra javaslat ű nem tehető. z

G s

yermekek és serdülők g

A e

Cyltezokizárólag 40mg-os előretöltött fecskendő/előretöltött injekciós toll formájában kapható. Ezért aCyltezonem adható be olyan gyermekgyógyászati betegeknek, akik számára a teljes, 40mmg-os dózisnál kisebb adagra volna szükség.Amennyiben ettől eltérő adagra van szükség, olyan eegyéb adalimumab készítmények alkalmazhatók, amelyek ilyen lehetőséget kínálnak. y

l

Juvenilis idiopathiás arthritis é

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis 2 éves kortól e Az adalimumab ajánlott adagja polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisgbenszenvedő, 2éves kor feletti betegeknél a testtömegtől függ (1.táblázat). A Cyltezo-t minden nmásodik héten subcutan injekció formájában kell alkalmazni. e

1 l

.táblázat: ACyltezo dózisa polyarticularis juvenilis idaiopathiás arthritisben szenvedő

betegeknél t

a

z

A beteg testtömege o Adagolási rend

h

10kg-<30kg a -

≥ b

30kg 40mg minden második héten

• Nem értelmezhető. A Cyltezo kizmárólag 40mg-os előretöltött fecskendőben/előretöltött injekciós

tollban kapható. lo

A a

rendelkezésre álló adatogk arra utalnak, hogy a klinikai választ rendszerint 12hetes kezelési időn belül érik el. A kezelés frolytatását alaposan meg kell fontolni, ha a beteg ezen időszak alatt nem reagál a kezelésre. fo

Az adalimumabnak 2évesnél fiatalabb betegeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása.

e

E z

nthesitsis asszociált arthritis: A Cyyltezo ajánlott adagja enthesitis asszociált arthritisben szenvedő, 6éves kor feletti betegeknél a tesgttömegtől függ (2.táblázat). A Cyltezo-t minden második héten subcutan injekció formájában kell óalkalmazni.

y

g

A

2.táblázat: A Cyltezo dózisa enthesitis asszociált arthritisben szenvedő betegeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

15kg-<30kg -

≥ t

30kg 40mg minden második héten n

• Nem értelmezhető. ACyltezo kizárólag 40mg-os előretöltött fecskendőben/előretöltött injekciós ű

tollban kapható. z

s

A g

z adalimumabot nem vizsgálták 6évesnél fiatalabb, enthesitis asszociált arthritisben szenvedő e betegeknél.

G m

yermekkori plakkos psoriasis

e

A Cyltezoajánlott adagja gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő, 4-17éves betegleyknél a testtömegtől függ (3.táblázat). A Cyltezo-t subcutan injekció formájában kell alkalméazni.

3 d

.táblázat: A Cyltezo dózisa plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeeknél

g

n

A beteg testtömege Ad aegolási rend

1 li

5kg-<30kg a -

≥ t

30kg A kaezdő adag 40mg, amelyet minden zmásodik héten adott 40mg követ a o kezdő dózis utáni első héttől kezdve

- h

Nem értelmezhető. A Cyltezo kizárólag 40 mg-os előretöltött fecskendőben/előretöltött injekciós tollban kapható. a

A b

kezelés folytatását a 16.hét után gondosan mérlegelni kell, ha a beteg nem reagál ennyi idő alatt.

m

Ha újabb adag adalimumab-kezelloés javasolt, az alábbi adagolási útmutatót és kezelési időtartamot kell követni. a

A g

z adalimumab biztonsárgosságát plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél átlagosan 13hónapig vizsgálták. fo

A

z adalimumabrnak 4évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása.

e

Serdülőkorzi hidradenitis suppurativa (12éves kortól, legalább 30kg-os betegek)

s

Nem yvégeztek klinikai vizsgálatokat adalimumabbal HS-ben szenvedő serdülőknél. Az adalimumab adgagolásátezeknél a betegeknél farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg ó(lásd5.2pont).

y

g A Cyltezoajánlott adagja a 0.héten80mg, amit első héttől kezdve 40mg subcutan adott injekció A követ minden 2.héten.

Azoknál a serdülőkorú betegeknél, akik nem megfelelően reagálnak a kéthetente adagolt 40mg Cyltezokezelésre, megfontolandó a Cyltezoadagját heti 40mg-ra, vagy kéthetente 80mg-raemelni.

Szükség esetén folytatható az antibiotikum szedése a Cyltezokezelésalatt. Cyltezokezelés alatt javasolt, hogy a beteg naponta alkalmazzon helyi fertőtlenítő lemosót a HS léziókon.

A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik a 12.hétignem reagálnak a kezelésre.

Amennyiben a kezelés megszakadt, a Cyltezoszükség szerint újra alkalmazható.

A folyamatos, hosszú távú kezelés előnyét és kockázatát időszakosan értékelni kell (lásd felnőtt t adatok, 5.1pont). n

z adalimumabnak 12évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns z alkalmazása. s

G g

yermekkori Crohn-betegség e

A Cyltezo ajánlott adagja Crohn-betegségben szenvedő, 6-17éves betegeknél a testtömegtől fümgg (4.táblázat). A Cyltezo-t subcutan injekció formájában kell alkalmazni. e

4 y

.táblázat: A Cyltezo dózisa Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél l

A beteg Indukciós dózis d Fenntartó

testtömege e dózis

g 4.héttől

n kezdve

e

<40kg - li -

• 80mg a 0.héten és 40mg a 2.héten a

≥40kg t 40mg Amennyiben gyorsabb terápiás válaszra van szükség, figyelembe véve, minden hogy a nagyobb indukciós dózis adásakozr a nemkívánatos események második kockázata is nagyobb, úgy a következoő adagolás alkalmazható: héten

• h

160mg a 0.héten és 80mg a 2.héten

- a

Nem értelmezhető. A Cyltezo kizárólabg 40mg-os előretöltött fecskendőben/előretöltött injekciós tollban kapható.

nem megfelelően reagáló betelgoeknél előnyös lehet az adag növelése:

• <40kg: Nem értelamezhető. A Cyltezo kizárólag 40mg-os előretöltött

fecskendőben/előrgetöltött injekciós tollban kapható.

• ≥40kg: 40mrg minden héten vagy 80mg minden második héten.

A o

kezelés folytatá sáft alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik a 12. hétig nem reagálnak a kezelésre. r

A e

Cyltezo-znak 6évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása.

s

Gyerymekkori uveitis

g

óA Cyltezoajánlott adagja uvetisben szenvedő, 2 évesnél idősebb gyermekeknél a testtömegtől függ y (5.táblázat). A Cyltezo-t subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

g

Gyermekkori uveitisben nincs tapasztalat az egyidejű metotrexát-kezelés nélküli adalimumab- A kezeléssel.

5.táblázat: A Cyltezo dózisa uveitisben szenvedő gyermekeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

<30kg -

≥ t

30kg 40mg minden második héten n metotrexáttal kombinálva ű

• Nem értelmezhető. A Cyltezo kizárólag 40mg-os előretöltött fecskendőben/előretöltött injekciós z

t s

ollban kapható. g

A e

zadalimumab-kezelés megkezdésekor egy 40 mg-os telítő dózis adható a 30kg alatti betegeknek vagy egy 80mg-os telítő dózis adható a legalább 30kg-os betegeknek egy héttel a fenntartó kemzelés megkezdése előtt. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok az adalimumab telítő adagjának 6 évnél fiatalabb gyermekek esetén történő alkalmazásáról (lásd 5.2pont). e

Az adalimumabnak 2évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releéváns alkalmazása.

J d

avasolt a folyamatos, hosszú távú kezelés előnyét és kockázatát évente értékeelni(lásd 5.1pont).

G g

yermekkori colitis ulcerosa n

A e

z adalimumab biztonságosságát és hatásosságát 4-17éves gyerim ekek esetében nem igazolták. Az adalimumabnak 4évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása.

Gyermekkori arthritis psoriatica és axiális spondyloarthraitis, beleértve a spondylitis ankylopoeticát

A z

z adalimumabnak gyermekpopulációban a spondyolitis ankylopoetica és arthritis psoriatica javallata esetén nincs releváns alkalmazása. h Az alkalmazás módja a

b

A Cyltezosubcutan injekció formájámban kerül beadásra. Az alkalmazásra vonatkozó teljes körű utasítás a dobozban elhelyezett tájékoztatóbantalálható. Nem áll rendelkezésre gyermekglyoógyászati kiszerelés azoknak a betegeknek, akiknek40mg-nál kevesebbet kell adagolni. a

A rg

teljes 40mg-os adag beadásához40mg-os előretöltött fecskendő/előretöltött injekciós toll áll a betegek rendelkezésféore.

4.3 Ellenjavallatok

e

A z

készítsmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzyékenység.

óktív tuberculosis vagy más súlyos fertőzés, mint szepszis vagy opportunista fertőzések y (lásd4.4pont).

g K

özépsúlyos, súlyos szívelégtelenség (NYHA III/IV) (lásd 4.4pont).

A 4

.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség

A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében a beadott gyógyszer nevét és

gyártási számát egyértelműen fel kell jegyezni.

Fertőzések

A TNF-antagonistákat kapó betegek fogékonyabbak a súlyos fertőzésekre. A károsodott légzésfunkció növelheti a fertőzések kialakulásának kockázatát. Ezért a Cyltezo-val való kezelés előtt, alatt és után a betegeknél gondosan figyelni kell a fertőzéseket, beleértve a tuberculosist is. Tekintettel arra, hogy az t adalimumab teljes eliminációja akár négy hónapot vehet igénybe, a megfigyelés ezen idő alatt is n szükséges. ű

C z

yltezo-val való kezelés nem kezdhető aktív fertőzésben szenvedő betegek esetében, beleértve a s krónikus és lokális fertőzéseket is, amíg a fertőzés nem gyógyul meg. A tuberculosis által g veszélyeztetett betegeknél és azoknál a betegeknél, akik olyan területekre utaztak, ahol nagy a e tuberculosis vagy az endemiás mycosisok, mint például a histoplasmosis, coccidioidomycosis vagy blastomycosis kockázata, a Cyltezo-kezelés kockázatát és előnyét a kezelés megkezdése előtt m mérlegelni kell (lásd Egyéb opportunista fertőzések). e

S y

zoros megfigyelés alatt kell tartani azokat a betegeket, akiknél a Cyltezo-val való kezlelés során alakul ki új fertőzés, és teljes diagnosztikus kivizsgáláson kell átesniük. Olyan eseteékben, amikor új, súlyos fertőzés vagy sepsis alakul ki a Cyltezo-val való kezelést meg kell szakítadni, és megfelelő antimikrobiális és gombaellenes kezelést kell kezdeni, amíg a fertőzés meg nem gyógyul. Az orvos különös gonddal döntsön a Cyltezoadása mellett olyan betegek esetében, agkiknek az anamnézisében visszatérő, gyakori fertőzések illetve fertőzésekre való hajlamosító ténynező szerepel, az immunoszuppresszív szerek egyidejű alkalmazását is beleértve. e

S l

úlyos fertőzések a

A t

dalimumabbalkezelt betegeknél leírtaksúlyos fertőzésaeket, beleértve a sepsist is, melyeket bakteriális, mycobacterialis, invazív gomba-, parazita-zés vírusfertőzés, vagy egyéb opportunista fertőzés, például listeriosis, legionellosis és pneumocystis fertőzés okozott.

klinikai vizsgálatokban további súlyos fertőzéseket, köztük pneumoniát, pyelonephritist, septicus arthritist, valamint septicaemiát észleltek. Aa fertőzésekkel kapcsolatban hospitalizációról vagy fatális kimenetelről számoltak be. b

T m

uberculosis o

l

Adalimumabbalkezelt betegeaknél tuberculosisról számoltak be, beleértve a reaktivációt és új tuberculosis kialakulásátr.Ag bejelentések pulmonalis és extrapulmonalis (azaz disszeminált) eseteket tartalmaztak.

A Cyltezo-val vral ó kezelés megkezdése előtt minden beteget meg kell vizsgálni aktív és inaktív („látens”) tubeerculosis irányában. A felmérés során részletesen értékelni kell a beteg tuberculosissal kapcsolatozs kórtörténetét, hogy a beteg kapcsolatba került-e aktív tuberculosisban szenvedő beteggel, valaminst a múltban vagy jelenleg immunszuppresszív kezelés alatt áll-e. Minden beteg esetében a megfyelelő szűrő vizsgálatok (úgy,mint tuberkulin bőrteszt és mellkasröntgen) elvégzése szükséges (hgelyi irányelvek követendők). A szűrővizsgálatok elvégzésének tényét és azok eredményét javasolt ófeltüntetni a Betegkészenléti Kártyán.A kezelést indikáló orvosnak számolnia kell az álnegatív y tuberculin bőrteszt lehetőségével is,különösen a súlyos állapotú, illetve az immundeficiens betegek g esetében. A Ha a diagnózis aktív tuberculosis, a Cyltezo-kezelést nem szabad elkezdeni (lásd4.3pont). Azalábbiakban felsorolt összes esetben nagyon gondosan kell mérlegelni a kezelés kockázat/haszon arányát.

Látens tuberculosis gyanúja esetén egy, a tuberculosis kezelésében jártas orvossal kell konzultálni.

Ha látens tubeculosist diagnosztizálnak, a helyi ajánlásokkal összhangban lévő, antituberkulotikus profilaktikus kezelésnek a Cyltezoalkalmazásának megkezdése előtt el kell kezdődnie.

Cyltezo-kezelés indítása előtt az antituberkulotikus profilaktikus kezelést azoknál a betegeknél is fontolóra kell venni, akik a tuberculosis több vagy jelentős kockázati tényezőjével rendelkeznek, bár a tuberculosis tesztjük negatív, valamint akiknek az anamnézisében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, de annak megfelelő kezelése nem igazolható. t

A n

profilaktikus antituberkulotikus kezelés ellenére előfordultak tuberculosis reaktiválódásának esetei ű adalimumabbal kezelt betegeknél. Egyes betegeknél, akiket korábban sikeresen kezeltek aktív z tuberculosis ellen, az adalimumabkezelés alatt ismét tuberculosis alakult ki. s

A g

betegeket tájékoztatni, hogy ha a Cyltezo-kezelés alatt vagy után a tuberculosisra jellemző tüneteek (pl.tartós köhögés, fogyás, kisebb fokú láz, fáradékonyság) fellépése esetén forduljanak orvoshoz.

m

Egyéb opportunista fertőzések e

A y

z adalimumab-kezelést kapó betegeknél opportunista fertőzéseket, köztük invazív golmbafertőzéseket észleltek. Ezek a fertőzések a TNF-antagonistákat kapó betegeknél nem kerültek köévetkezetesen felismerésre, és ez a megfelelő kezelés késlekedését eredményezte, ami néhahaldálos kimenetelhez vezetett. e

A g

zoknál a betegeknél, akiknél olyan panaszok és tünetek alakulnak ki, mnint például a láz, rossz közérzet, fogyás, verejtékezés, köhögés, dyspnoe és/vagy pulmonalise infiltrátumok illetve sokkal vagy anélkül jelentkező egyéb súlyos, szisztémás betegségek, invazív gio mbafertőzésre kell gyanakodni, és

a l

Cyltezoadását azonnal abba kell hagyni. Ezeknél a betegeknaél a diagnózis megállapítását és az empirikus gombaellenes kezelés megkezdését olyan szakemtberrel történő konzultációt követően kell elvégezni, aki jártas az invazív gombafertőzések kezeléséaben.

H z

epatitisB reaktiválódása o

I h

dült hepatitisB vírushordozó betegeknél (azaz a felszíni antigén pozitív) a hepatitisB reaktiválódása fordult elő, amennyiben TNF-antagonista (kaöztükadalimumab)-kezelésben részesültek. Néhány esetben ez halálhoz vezetett. A Cyltezo-kbezelés elkezdése előtt a betegeket HBV fertőzés irányában vizsgálnikell. Azoknál a betegeknélm, akiknél a hepatitisB infekció vizsgálatának eredménye pozitív, konzultációjavasolt egy, a hepatiotisB kezelésében jártas orvossal.

l

A Cyltezo-terápiára szoruló HaBV hordozókat a kezelés ideje alatt, illetve a befejezését követő néhány hónapon keresztül gondorsgan meg kell figyelni, hogy jelentkeznek-e rajtuk aktív HBV fertőzésre utaló panaszok és tünetek. A HBV hordozóknak a HBV reaktiválódásának megelőzése céljából végzett TNF-antagonista ésf aontiretrovirális szer kombinációjával végzett kezeléséről nem állnak rendelkezésre megfelelő adatork. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV reaktiválódása alakul ki, abba kell hagyni a Cyltezoadáseát, és hatékony antiretrovirális szer adását, valamint megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni. z

s

y

g

y

g

A

Neurológiai vonatkozások

A TNF-antagonisták, beleértve az adalimumabot, ritkán a központi idegrendszeri demyelinizatiós betegség (közte a sclerosis multiplex és az opticus neuritis) és a perifériás demyelinizatiós betegség (közte a Guillan–Barré-szindróma) klinikai tüneteinek és/vagy radiológiai bizonyítékának új megjelenésével vagy súlyosbodásával társultak. A gyógyszert felíró orvosnak különös gonddal kell eljárnia olyan esetekben, amikor Cyltezo-kezelés lehetősége felmerül régi vagy friss központi t idegrendszeri vagy perifériás demyelinizatiós betegségben szenvedő betegeknél: ezen betegségek n bármelyikének kialakulása esetén fontolóra kell venni a Cyltezoadásának felfüggesztését. Ismert az ű összefüggés az intermedier uveitis és a központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség között. A nem z fertőzéses eredetű, intermedier uveitisben szenvedő betegeknél neurológiai vizsgálatot kell végezni a s Cyltezo-kezelés megkezdése előtt és a kezelés ideje alatt rendszeresen, a már meglévő vagy kialakulóg központi idegrendszeri demyelinizatiós betegség értékelésére. e

Allergiás reakciók m

A e

klinikai vizsgálatok során az adalimumab alkalmazásával összefüggő súlyos allergiásy reakciók ritkán fordultak elő. Nem súlyos allergiás reakciók nem gyakran fordultak elő az adalilmumabbal végzett klinikai vizsgálatok során. Adalimumab alkalmazását követően jelentettek séúlyos allergiás reakciót, beleértve az anafilaxiát. Ha anafilaxiás vagy más súlyos allergiás reakcdió előfordulna, a Cyltezoadását azonnal abba kell hagyni, és a megfelelő kezelést kell elkezdenei.

S g

záraz természetes gumi/latex iránti érzékenység n

A e

fecskendő kupakjának belső része (a tűvédő) természetes gumliti (latexet) tartalmaz. Ez a latexre érzékeny betegeknél súlyos allergiás reakciót válthat ki. a

I t

mmunszuppresszió a

R z

heumatoid arthritisben szenvedő, adalimumabbalokezelt 64beteg vizsgálata során nem tapasztaltak csökkent késői típusú hyperszenzitivitási reakcióht, alacsonyabb immunglobulin szinteket, illetve nem észleltek változást az effektor-T-, B-és NK-sej tek, monocyták/macrophagok és neutrophilek számában. a

b

Malignus és lymphoproliferativ betemgségek

A o

TNF-antagonistákkal végzett lklinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a TNF-antagonistát kapott betegek körében nagyobb száamban észleltek malignomákat, beleértve a lymphomát, mint a kontrollcsoport betegeinél. Ez azrognban ritkán fordult elő. Posztmarketing alkalmazás körülményei között TNF-antagonistával kezelt betegek körében leukémia eseteket jelentettek. A kockázat megítélését nehezíti, hogy a lymfpohoma és a leukémia háttérkockázata nagyobb olyan rheumatoid arthritisben szenvedő betegerkn él, akiknek régóta fennálló, fokozott aktivitású gyulladásos betegségük van. Jelenlegi ismeereteink szerint a TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél a lymphoma, leukaemia vagy más maligznus betegségek kialakulásának lehetséges rizikója nem zárható ki.

A s

forygalomba hozatalt követő megfigyelés során a TNF-blokkoló szerekkel, köztük az adalimubabbal kegzelt (a kezelés megkezdése ≤18éves életkor) gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél ó(22éves korig) malignitásokról számoltak be, melyek némelyike végzetes kimenetelű volt. Az esetek y mintegy fele lymphoma volt. A többi eset sokféle különböző malignitás volt, köztük ritka g malignitások is, amelyek rendszerint immunszuppresszióhoz társultak. A TNF-blokkolókkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél a malignitások kialakulásának kockázata nem zárható ki.

A

Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenikus T-sejtes lymphoma eseteket észleltek. A T-sejtes lymphoma e ritkán előforduló típusa nagyon agresszív lefolyású és rendszerint halálos kimenetelű. Az adalimumab-kezelés során észlelt hepatosplenikus T-sejtes lymphoma esetek némelyike olyan fiatal felnőtt betegeknél fordult elő, akiket gyulladásos bélbetegség miatt egyidejűleg azatioprinnel, illetve 6-merkaptopurinnal kezeltek. Az azatioprin vagy a

6-merkaptopurin Cyltezo-val történő egyidejű adásának lehetséges kockázatát alaposan mérlegelni kell. A hepatosplenikus T-sejtes lymphoma kialakulása nem zárható ki a Cyltezo-val kezelt betegeknél (lásd4.8pont).

Ezidáig nem végeztek vizsgálatokat olyan betegek bevonásával, akiknek kórtörténetében malignitás szerepelt, vagy akiknél az adalimumab-kezelést malignitás kialakulását követően is folytatták. Ezért ezen betegek Cyltezo-kezelésbe való bevonásának mérlegelésekor fokozott elővigyázatosság t szükséges (lásd4.8pont). n

M ű

inden betegnél, de főként azoknál, akiknek az anamnézisében extenzív immunszuppresszív kezelés z szerepel, illetve olyan psoriasisos betegeknél, akik PUVA-kezelést kaptak, aCyltezo-kezelés kezdete s előtt és az alatt vizsgálni kell a nem melanomás bőrrák előfordulását. Melanoma és Merkel-sejtes g carcinoma előfordulásáról is beszámoltak TNF-antagonistával kezelt betegeknél, beleértve az e adalimumabot (lásd4.8pont).

m

Egy másik TNF-antagonista, az infliximab hatásait középsúlyos–súlyos idült obstruktív tüdőbetegségben (COPD) értékelték egy feltáró klinikai vizsgálattal. Az infliximabbal kyezelt betegeken több rosszindulatú (javarészt tüdő-, fej-, vagy nyaki) daganatot észleltek, milnt a kontrollcsoportban. A kórelőzmény alapján mindegyik beteg erős dohányos volt. Enénélfogva, COPDben szenvedő, valamint az erős dohányzás miatt rosszindulatú daganat kialakulásda szempontjából fokozottan veszélyeztetett betegeken körültekintően kell alkalmazni aTNF-anetagonistákat.

A g

rendelkezésre álló adatok alapján nem ismert, hogy az adalimumab-knezelés befolyásolja-e a dysplasia vagy a vastagbélrák kialakulásának kockázatát. A kezelés meegkezdése előtt és a betegség teljes lefolyása alatt azokat a colitis ulcerosában szenvedő betegekie t, akiknél dysplasia vagy

v l

astagbélrák kialakulásának fokozott kockázata áll fenn (pl. haosszan fennálló colitis ulcerosában vagy primer cholangitis sclerotisansban szenvedő betegeknél) vagty akiknek az anamnézisében dysplasia vagy vastagbélrák szerepel, rendszeresen szűrni kell dyspalasia irányában. A szűrővizsgálat során kolonoszkópiát és szövettani mintavételt is kell végeznzi a helyi ajánlásoknak megfelelően.

H o

ematológiai reakciók h TNF-antagonista szerek használata kapcsánaritkán pancytopeniáról számoltak be, beleértve az aplasticus anaemiát is. Az adalimumab kbapcsán hematológiai mellékhatásokról, köztük klinikailag jelentős cytopeniáról (pl. thrombocymtopenia, leukopenia) számoltak be. Minden betegnél javasolt az azonnali orvosi felügyelet, amennoyiben Cyltezo-kezelés alatt a vérképváltozásra utaló jelek és tünetek jelentkeznek (pl. állandósult láz,l véraláfutások, vérzés, sápadtság). A Cyltezo-kezelés megszakítását fontolóra kell venni, ha a beteagnél igazolt, jelentős hematológiai eltérések vannak.

Védőoltások

Egy vizsgálat 22r6 rheumatoid arthritises, adalimumabbal vagy placebóval kezelt résztvevőjén hasonló antitest-válasezt figyeltek meg a Pneumococcus 23szerotípusát tartalmazó standard oltóanyaggal, valamint az trivalens influenza vírus vakcinával szemben. Nincs adat arról, hogy adalimumabbal kezelt betegek sélő kórokozót tartalmazó vakcinával végzett védőoltása esetén bekövetkezhet-e a fertőzés másoydlagos transzmissziója.

ójánlott, hogyha lehetséges, a gyermekkorú betegeknél az adalimumab-kezelés megkezdése előtt y adjanak be minden védőoltást a hatályos védőoltási irányelvek alapján.

g A

Cyltezo-val kezelt betegeknek –élő kórokozót tartalmazó vakcinák kivételével –adható egyidejűleg A védőoltás. Az anya terhesség alatti utolsó adalimumab injekciójától számított 5hónapig nem javasolt az olyan csecsemők élő kórokozót tartalmazó vakcinával (pl.BCG vakcinával)való oltása, akik inutero adalimumab hatásának voltak kitéve.

Pangásos szívelégtelenség

Egy másik TNF-antagonistával végzett klinikai vizsgálat során a pangásos szívelégtelenség súlyosbodását illetve a pangásos szívelégtelenséggel összefüggésben levő halálesetek számának növekedését tapasztalták. A pangásos szívelégtelenség súlyosbodásáról szintén beszámoltak adalimumabbal kezelt betegeknél. A Cyltezo-t csak fokozott óvatossággal szabad használni enyhe szívelégtelenségben (NYHAI/II stádium) szenvedők kezelésére. A Cyltezokontraindikált a t középsúlyos–súlyos szívelégtelenség eseteiben (lásd4.3pont). A Cyltezo-kezelést fel kell függeszteni n minden olyan beteg esetében, akinél a pangásos szívelégtelenség rosszabbodása, illetve új tünet ű megjelenése tapasztalható. z

A s

utoimmun folyamatok g

A e

Cyltezo-val való kezelés során auto-antitestek képződése előfordulhat. A Cyltezohosszútávú hatása az autoimmun betegségek kialakulására nem ismert. Ha a Cyltezoalkalmazása után lupusszer űm szindrómára utaló tünetek jelentkeznek, továbbá kettős szálú DNS elleni antitestek jelenneek meg, akkor nem szabad folytatni a Cyltezoadását (lásd4.8pont). y

l

Biológiai reumaellenes betegségmódosító gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-anétagonisták együttadása d

e

Klinikai vizsgálatokban súlyos fertőzéseket tapasztaltak előnyösebb klinikagi hatás nélkül anakinra és egy másik TNF-antagonista, az etanercept együttes adásakor, amennyibnen a kombinált kezelés hatását az önmagában adagolt etanercept hatásával hasonlították össze. Az eetanercept és anakinra kombinációs kezelésnél észlelt mellékhatások természete miatt haiso nló toxicitás várható az anakinra

é l

s más TNF-antagonista kombinációnál is. Ezért az adalimumaab és anakinra kombináció adása nem javasolt (lásd4.5pont). t

A a

z adalimumab és egyéb biológiai betegségmódosító rzeumaellenes gyógyszerek (pl. anakinra és abatacept) vagy egyéb TNF-antagonisták egyidejű aolkalmazása nem javasolt a fertőzések –köztük súlyos fertőzések –lehetséges fokozott kockázatha és egyéb potencionális gyógyszerkölcsönhatások miatt. (lásd 4.5 pont).

a

Sebészet b

Sebészeti beavatkozások során adoalimumabbalkezelt betegek körében biztonságossági tapasztalatok korlátozottan állnak rendelkezéslre. Az adalimumab hosszú felezési idejét a tervezett műtéti beavatkozás során figyelembae kell venni. Cyltezo-kezelés alatt műtéti beavatkozást igénylő beteget infekció tekintetében szorrogsan monitorizálni kell és megfelelő módon kell ellátni. Az adalimumabbal kezelt arthroplasztikán áteső betegekkel szerzett biztonságossági tapasztalatok korlátozottak.

Vékonybél-elzárró dás

A Crohn-bzetegség kezelésének hatástalansága műtéti kezelést igénylő, heges szűkület jelenlétére utalhat. sA rendelkezésre álló adatok alapján az adalimumabnem idéz elő bélszűkületet, és nem is súlyoysbítja a már kialakult stricturát.

Ig

ódősek

yA

g z adalimumabbalkezelt, 65éves kor feletti betegeknél a súlyos fertőzések gyakorisága magasabb volt (3,7%), mint a 65évnél fiatalabbaknál (1,5%). Némelyiküknél ez végzetes volt. Idősek A kezelésekor különös figyelmet kell fordítani a fertőzés veszélyére.

Gyermekek és serdülők

Lásd feljebb a Védőoltások részben.

Ismert hatású segédanyagok

A készítmény kevesebb, mint 1mmol (23mg) per 0,8ml-es adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A t

z adalimumabotvizsgálták monoterápiában, illetve metotrexáttal együtt adva rheumatoid arthritises, n polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises, valamint arthritis psoriaticában szenvedő betegek ű körében is.Ha az adalimumabotkombinációban adták metotrexáttal, az antitestképződés alacsonyabb z volt, mint monoterápiában. Az adalimumab metotrexát nélküli alkalmazása fokozott antitestképződést, s továbbá az adalimumab-clearance fokozódását és a hatásosság csökkenését eredményezte g (lásd5.1pont). e

A Cyltezoés az anakinra kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásda4.4pont „Biológiai reum amellenes betegségmódosító gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása” c. fejeezetét).

A y

Cyltezoés az abatacept kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásda4.4pont „Biológliai reumaellenes betegségmódosító gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonistáké együttadása” c.fejezetét). d

e

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás g

F n

ogamzóképes korban lévőnők e

F l

ogamzóképes korban lévőnőknek fontolóra kell venniük egyamegfelelő fogamzásgátlás alkalmazását és az alkalmazás folytatását a Cyltezo-kezelés alatt,illetve atz utolsó kezelést követő legalább öt hónapban. a

T z

erhesség o

N h

agy számú (körülbelül 2100), adalimumab-expozíciónak kitett, ismert kimenetelű, élve születéssel végződő terhesség prospektív módon gyűjtöatt adatai –beleértve több mint 1500 esetet, mikor az első trimeszterben alkalmazták az adalimumabot –nem igazolták a rendellenességek arányának növekedését az újszülötteknél. m

E o

gy prospektív kohorsz regisztelrben 257, rheumatoid arthritisben (RA) vagy Crohn-betegségben (CD) szenvedő, a terhességük legalaább első trimeszterében adalimumabbal kezelt nőt és 120, RA-ban vagy Crohn-betegségben szenrvegdő, adalimumabbal nem kezelt nőt vizsgáltak. Az elsődleges végpont a major születési rendellenesség születéskori prevalenciája volt. Azoknak a terhességeknek az aránya, amelyek kimenetelef loegalább egy, major fejlődési rendellenességgel élve született csecsemő volt, 6/69 (8,7%) volt az arda limumab-kezelésben részesült RA-s nőknél, és 5/74 (6,8%) volt a nem kezelt RA-s nőknél (nem ekorrigált OR: 1,31; 95% CI: 0,38–4,52), továbbá 16/152 (10,5%) volt az adalimumab kezelésbenz részesült Crohn-beteg nőknél, és 3/32(9,4%) volt a nem kezelt Crohn-beteg nőknél, nőknél (snem korrigált OR: 1,14; 95% CI: 0,31–4,16). A korrigált OR (a kiindulási különbségeket tekinytetbe véve) 1,10 volt (95% CI: 0,45–2,73) együttesen RA-ban és Crohn-betegségben. Nem volt hagtározott különbség az adalimumabbal kezelt és nem kezelt nők esetében a másodlagos óvégpontokban, amelyek a spontán abortusz, a minor születési rendellenességek, a koraszülés, a kis y születési súly és a súlyos vagy opportunista fertőzések voltak, és nem jelentettek halvaszületést vagy g rosszindulatú daganat kialakulást sem. Az adatok értelmezésére hatással lehetnek a regiszter módszertani korlátai, beleértve a kis mintaszámot és a nem randomizált elrendezést.

A

Majmokban végzett fejlődés toxicitási vizsgálat során anyai, illetve embriótoxicitásra vagy teratogenitásra utaló eltérést nem észleltek. Az adalimumab postnatalis toxicitást okozó hatására vonatkozó preklinikai adatok nem állnak rendelkezésre (lásd5.3pont).

A TNF-alfa gátlást okozó hatása miatt, a terhesség alatt adott adalimumab befolyásolhatja az újszülött

normális immunreakcióit. Az adalimumab csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha egyértelműen szükséges.

A terhesség alatt adalimumabbal kezelt nőknél az adalimumab a placentán átjutva bekerülhet a csecsemő szérumába. Emiatt ezeknél a csecsemőknél fokozott a fertőzések kialakulásának a kockázata. Az intrauterin Cyltezo-expozíciónak kitett csecsemőknél az anya által a terhesség alatt kapott utolsó Cyltezoinjekció után 5hónapig nem ajánlott az élő kórokozót tartalmazó védőoltás(pl. t BCG oltás) adása. n

S ű

zoptatás z

A s

szakirodalomban közzétett korlátozott mennyiségű információ alapján az adalimumab nagyon kis g koncentrációban kiválasztódik az anyatejbe, az anyai szérumszint 0,1-1%-ában van jelen. Szájon át e adva, az immunglobulin G fehérjék intestinalis proteolízist szenvednek, és a biohasznosulásuk csekély. Nem várhatóak a szoptatott újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatások. Következé skméppen a Cyltezo alkalmazható szoptatás alatt. e

T y

ermékenység l

Nem áll rendelkezésre preklinikai adat az adalimumab termékenységre gyakoroldt hatásával kapcsolatban. e

4 g

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezelénséhez szükséges képességekre

A e

Cyltezokismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez éls ia gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Cyltezoalkalmazását követően vertigo és látaásromlás fordulhat elő (lásd4.8pont).

4 t

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a

A z

biztonságossági profil összefoglalása o

z adalimumabot9506beteg bevonásával tanulmányozták pivotális, kontrollos és nyílt vizsgálatokban,60hónapig vagy még továbab. Ezekbe a vizsgálatokba rövidebb vagy hosszabb ideje rheumatoid arthritisben, juvenilis idiopatbhiás arthritisben (polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben és enthesitis asszociált amrthritisben), valamint axialis spondyloarthritisben (spondylitis ankylopoeticában és a spondylitiso ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisben), artlhritis psoriaticában, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában, psoriasisban, hidradenitis supapurativában és uveitisben szenvedő betegeket választottak be. A pivotális, kontrollos vizsrgáglatok, amelyek során 6089beteg részesült adalimumabkezelésben és 3801beteg kapott placebót vagy aktív összehasonlító gyógyszert a kontrollos periódusban és a spontán jelentés sorfáno.

Azon betegeke aránya, akik a pivotális vizsgálatok kettősvak, kontrollos részében mellékhatások miatt abbahagytázk a kezelést, az adalimumabbalkezelt betegcsoportban 5,9%, míg a kontrollkezelt betegeknsél5,4% volt.

A y

gleggyakoribb mellékhatások a fertőzések (mint pl. nasopharyngitis, felső légútifertőzés és sinusitis), óaz injekció beadási helyén jelentkező reakciók (erythema, pruritus, suffusio, fájdalom vagy duzzanat), y a fejfájás és a mozgásszervi eredetű fájdalom.

g S

úlyos mellékhatásokról is beszámoltak az adalimumabalkalmazása során. A TNF-antagonisták, így A az adalimumabis befolyásolja az immunrendszert, és alkalmazásuk megváltoztathatja a szervezet fertőzésekkel és daganatokkal szembeni védekező képességét.

Az adalimumab alkalmazása során beszámoltak fatális és életveszélyes fertőzésekről (beleértve a szepszist, az oppurtunista fertőzést és a TBC-t), HBV reaktiválódásról és különböző malignus betegségekről is (beleértve a leukaemiát, a lymphomát és hepatosplenicus T-sejtes lymphomát).

Súlyos haematologiai, neurológiai és autoimmun folyamatokról is beszámoltak, mint pl. pancytopenia, aplasticus anaemia, központi és perifériás demyelinisatiós betegségek néhány esete, lupus erythematodes, lupusszal összefüggő betegségek és Stevens–Johnson-szindróma.

Gyermekek és serdülők

Á t

ltalában véve a gyermekbetegeknél megfigyelt nemkívánatos események gyakorisága és típusa n hasonló volt azokhoz, mint amiket a felnőtt betegeknél észleltek. ű

A z

mellékhatások táblázatos felsorolása s

A g

6.táblázatban a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követőenészlelt mellékhatásoek vannak szervrendszer és gyakoriság szerint felsorolva nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100-<1/10); nem gyakori (≥1/1000-<1/100), ritka (≥1/10000-<1/1000) és nem ism ermt (arendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A különböző indikációky esetén előforduló legnagyobb előfordulási gyakoriság került feltüntetésre. A szervrendszeri klategóriák oszlopában csillag (*) jelzi, ha valahol máshol a 4.3, 4.4és 4.8pontban további infoérmáció található.

6.táblázat Nemkívánatos hatások e

g

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás n

csoportosítás e

F li

ertőző betegségek és Nagyon gyakori Légútia fertőzések (beleértve az alsó-és a felső parazitafertőzések* légútti fertőzéseket, pneumoniát, sinusitist, paharyngitist, nasopharyngitist és a herpes vírus zokozta pneumoniát is)

Gyakori h Szisztémás fertőzések (beleértve a sepsist, a candidiasist és az influenzát is), b bélfertőzések (beleértvea vírusos gastroenteritist is), m bőr-és lágyrészfertőzések (beleértve a lo paronychiát, cellulitist, impetigót, necrotisáló a fasciitist és a herpes zostert is), fülfertőzések, rg oralis fertőzések (beleértve a herpes simplexet, o oralis herpest és a fogfertőzéseket is), f a nemi szervek fertőzései (beleértve a r vulvovaginalis mycoticus fertőzéseket is), e húgyúti fertőzések (beleértve a pylonephritist z is), s gombás fertőzések, y ízületi fertőzések

g

ó Nem gyakori Neurológiai fertőzések (beleértve a vírusos y meningitist is), g opportunista fertőzések és tuberculosis (beleértve a coccidioidomycosist, A histoplasmosist és a mycobacterium avium complex fertőzést is), bakteriális fertőzések, szemfertőzések, 1) diverticulitis

Jó-, rosszindulatú és nem Gyakori Bőrrák,kivéve a melanomát (beleértve a meghatározott daganatok basalsejtes carcinomát és a planocellularis (beleértvea cisztákat és carcinomát is), polipokat is)* jóindulatú daganat t

N n

em gyakori Lymphoma**, ű solid szervek daganatai (beleértve az z emlőrákot,a tüdődaganatot és a pajzsmirigy- s dagnatot is), g melanoma** e

R 1) m itka Leukaemia

e1) Nem ismert Hepatosplenicus T-sejtes lymphyoma , Merkel-sejtes carcinoma (a bőrl neuroendokrin d 1) é aganata)

Vérképzőszervi és Nagyon gyakori leukopenia (beleértve ea neutropeniát és az nyirokrendszeri agranulocytosist is)g, betegségek és tünetek* anaemia n

e

Gyakori Leukocytloisis, thrombaocytopenia

t

Nem gyakori Idaiopathiás thrombocytopeniás purpura

z

Ritka o Pancytopenia

h

Immunrendszeri Gyakori a Hypersensitivitás, betegségek és tünetek* b allergiák (beleértve a szezonális allergiát is)

1) Nem gymakori Sarcoidosis , lo vasculitis

a 1) gRitka Anaphylaxia

A r

nyagcsere-és o Nagyon gyakori Emelkedett lipidszint táplálkozási beteg séfgek és tünetek r Gyakori Hypokalaemia, e emelkedett húgysavszint, z kóros nátriumszint a vérben, s hypocalcaemia, y hyperglykaemia, g hypophosphataemia, ó emelkedett káliumszint a dehydration

y

g Pszichiátriai kórképek Gyakori Hangulatváltozás (beleértve a depressziót is), A szorongás, insomnia

Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori Fejfájás és tünetek* Gyakori Paraesthesiák (beleértve a hypasthesiát is),

migraine, ideggyök kompresszió

1) Nem gyakori Cerebrovascularis történések , t tremor, n neuropathia ű

R z

itka Sclerosis multiplex, s demyelinisatiós betegségek (pl. ne1uritis nervi g ) optici, Guillain–Barré-szindróma) e

Szembetegségek és Gyakori Látásromlás, m szemészeti tünetek conjunctivitis, e blepharitis, y a szem környéki duzzanat l

Nem gyakori Diplopia d

e

A fül és az egyensúly- Gyakori Vertigo g érzékelő szerv betegségei n és tünetei Nem gyakori Süketség, e tinnitus li

S a

zívbetegségek és a Gyakori Tachtycardia szívvel kapcsolatos a 1 t z ) ünetek* Nem gyakori Myocardialis infarctus , o arrhythmia, h pangásos szívelégtelenség

R a

itka b Szívleállás

Érbetegségek és tünetek Gyakormi Hypertensio, lo kipirulás, a haematoma

gN

r em gyakori Aorta aneurysma, o arteriás occlusio, f thrombophlebitis,

Légzőrendszeri, mellkasi Gyakori Asthma, és mediastzinalis dyspnoe, betegségsek és tünetek* köhögés

y

g N 1) em gyakori Tüdőembólia , ó interstitialis tüdőbetegség, y krónikus obstruktív tüdőbetegség, g pneumonitis, 1 ) A pleuralis folyadékgyülem

1) Ritka Pulmonalis fibrosis

Emésztőrendszeri Nagyon gyakori Hasi fájdalom, betegségek és tünetek hányinger és hányás

Gyakori Gastrointestinalis vérzés, dyspepsia, gastrooesophagealis reflux betegség, t sicca-szindróma n

N ű

em gyakori Pancreatitis, z dysphagia, s arc-oedema g

1 e

) Ritka Intestinalis perforatio

m

Máj-és epebetegségek, Nagyon gyakori Emelkedett májenzimszintek e illetve tünetek* y

N l

em gyakori Cholecystitis és cholelithiaséis, steatosis hepatis, d emelkedett bilirubinszeint

Ritka Hepatitis, g h n 1) epatitisB reaktiválódás , 1) autoimmun hepatitis

li 1

) Nem ismert Májeléagtelenség

t

A bőr és a bőr alatti Nagyon gyakori Baőrkiütés (beleértve az exfoliativ bőrkiütést is)

s z

zövet betegségei és o tünetei Gyakori Psoriasis rosszabbodása,illetve újonnan h kialakulása (beleértve a palmoplantaris 1) a pustulosus psoriasist) , b urticaria, suffusio (beleértve a purpurát is), m dermatitis (beleértve az eczemát is), lo onychoclasia, a hyperhyd1rosis, ) g alopecia , r pruritus

Nem gyakori Éjszakai verejtékezés, r hegesedés

e 1

z R ) itka Erythema multiforme , s S 1) tevens–Johnson-szindróma , y a 1) ngiooedema , g c 1) utan vasculitis , ó l 1) y ichenoid bőrreakció

g N 1) em ismert Dermatomyositis tüneteinek súlyosbodása

A A

csont-és izomrendszer, Nagyon gyakori Mozgásszervi eredetű fájdalom valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Izomspasmus (beleértve a kreatin-foszfokinázszint emelkedését is a vérben)

Nem gyakori Rhabdomyolysis, szisztémás lupus erythematosus

1) Ritka Lupusszerű szindróma t

V n

ese-és húgyúti Gyakori Beszűkült vesefunkció, ű betegségek és tünetek haematuria z

N s

em gyakori Nocturia g

e

A nemi szervekkel és az Nem gyakori Erectilis dysfunctio m emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek e Általános tünetek, az Nagyon gyakori Az injekció beadási helyén jelelnytkező reakciót alkalmazás helyén fellépő (beleértve az injekció beadáési helyén reakciók* jelentkező reakciót erythedmát is)

G e

yakori Mellkasi fájdalom,g oed1ema, n ) láz e

Nem gyakori Gyulladáls

Laboratóriumi és egyéb Gyakori Vaéralvadási zavar vagy vérzékenység vizsgálatok eredményei* z(beleértve az aktivált parciális thromboplastino idő megnyúlását is), h az autoantitest vizsgálat pozitívvá válása (beleértve a kettős szálú DNS-ellenes antitestet a is), b a vér laktát-dehidrogenáz-szintjének emelkedése

m

Sérülés, mérgezés és a Gylakoori Halláskárosodás beavatkozással a kapcsolatos g szövődmények r

• valahol máshol, a 4.f3,o 4.4és4.8pontban további információ található.

1** a nyílt, kiterjeszte tt vizsgálatokat is beleértve. ) a spontán beszármolókat is beleértve.

H e

idradenitzis suppurativa

s

A bizytonságossági profil az adalimumabbal kezelt, HS-ben szenvedő betegek esetén megegyezett az adgalimumab ismert biztonságossági profiljával.

y Uveitis

g

A biztonságossági profil a minden második héten adalimumabbal kezelt, uveitisben szenvedő betegek A esetén megegyezett az adalimumab ismert biztonságossági profiljával.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Beadást követő helyi reakció

A felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban, az adalimumabbal kezelt betegek 12,9%-ánál alakult ki lokális reakció az injekció helyén (bőrpír és/vagy viszketés, vérzés, fájdalom vagyduzzadás), míg a placebo vagy aktív kontroll csoportban a betegek 7,2%-ánál. A helyi reakciók általában nem tették szükségessé a kezelés felfüggesztését.

Fertőzések

A t

felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban a fertőzések n arányszáma az adalimumabbalkezelt csoportban beteg-évenként 1,51volt, míg beteg-évenként ű 1,46volt a placebo és az aktív kontrollkészítménnyel kezelt betegek csoportjában. A fertőzések döntő z többsége nasopharyngitis, felső légúti és sinusitis volt. Az adalimumabkezelést a fertőzés megszűnését s követően a betegek nagy részénél folytatni lehetett. g

A e

súlyos fertőzések incidenciája 0,04volt beteg-évenként az adalimumabot kapottak csoportjában, míg0,03volt betegévenként a placebóval és az aktív kontrollkezelt betegek csoportjában. m

A e

z adalimumabbalfelnőttek és gyermekek bevonásával végzett kontrollos és a nyílt vizysgálatokban súlyos fertőzésekről (beleértve halálos kimenetelű fertőzést, amely csak ritkán fordult lelő) számoltak be többek között tuberculosisról (miliaris és extrapulmonális előfordulással) és invaézív opportunista fertőzésekről (pl. disszeminált vagy extrapulmonalis histoplasmosis, blastomycodsis, coccidioidomycosis, pneumocystosis, candidiasis, aspergillosis és listeriosis).e A tuberculosisos megbetegedések többsége a kezelés első 8hónapjában következett be és a glátens betegség kiújulásaként manifesztálódhatott. n

R e

osszindulatú és lymphoproliferativ betegségek li

A a

z adalimumabbaljuvenilis idiopathiás arthritisben (polyartticularis juvenilis idiopathiás arthritisben és enthesitis asszociált arthritisben) szenvedő betegek köarében végzett vizsgálatokban 655,6betegévnyi expozíciónak kitett 249pediátriai beztegnél nem figyeltek meg malignitást. Ezen kívül egyCrohn-betegségben szenvedő betegek köroében adalimumabbal végzett vizsgálatokban 498,1betegévnyiexpozíciónak kitett 192betegnhél nem figyeltek meg malignitást. Krónikus plakkos psoriasisbanszenvedő gyermekeknél egy adali mumabbal végzett vizsgálatban 80betegévnyi expozíciónak kitett77pediátriai betegnél neam figyeltek meg malignitást.Uveitisben szenvedő gyermekeknél adalimumabbal végzett vizbsgálatban 58,4betegévnyi expozíciónak kitett, 60gyermekgyógyászati betegnél nemm figyeltek meg malignitást.

A o

z adalimumab hatásait közepeslen vagy súlyos aktivitású rheumatoid arthritisben, spondylitis ankylopoeticában, spondylitisa ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisben, arthrgitis psoriaticában, psoriasisban, hidradenitis suppurativában, Crohnbetegségben, colitis ulcerosában és uveitisben szenvedő betegeken értékelő legalább 12hét időtartamú, felnőttefk okörében végzett pivotális vizsgálatok kontrollált szakaszaiban a következőképpern alakult a rosszindulatú daganatok gyakorisága (a lymphoma és a nem melanomás bőrrák kivéteelével): az 1000betegévre számított gyakoriság (95%-os konfidencia intervallum) az 5291adalizmumabbal kezelt beteg esetében 6,8(4,4; 10,5) míg az 3444fős kontrollcsoportban 6,3 (3,4;11,s8) volt. (A kezelés medián időtartama az adalimumabcsoportban 4,0hónap, a kontryollcsoportban3,8hónap volt.) A nem melanomás bőrrák 1000betegévre számított gyakorisága (9g5%-os konfidencia intervallum) az adalimumabbalkezelt betegek esetében 8,8(6,0; 13,0), míg a ókontroll csoportban 3,2(1,3;7,6) volt. E bőrrákok közül a laphám carcinoma 1000betegévre számított y gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) az adalimumabcsoportban 2,7(1,4; 5,4), a g kontrollcsoportban 0,6(0,1, 4,5) volt. A lymphomák 1000betegévre vetített gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) az adalimumabbalkezelt betegek körében 0,7(0,2, 2,7), a kontrollok A esetében 0,6(0,1; 4,5) volt.

E vizsgálatok kontrollos szakaszai és a folyamatban lévő, valamint befejezett nyílt kiterjesztéses vizsgálatok összevont értékelése során, melyben összesen 6427beteget kb. 3,3év medián időtartamig követtek (több mint 26439betegév), a rosszindulatú daganatok 1000betegévre számított gyakorisága 8,5volt. A nem melanomás bőrrák 1000betegévre vetített, megfigyelt aránya kb. 9,6, míg a

lymphomáké kb. 1,3volt.

Az adalimumab forgalomba hozatala után (2003.január és 2010.december között), javarészt rheumatoid arthritises betegeken szerzett tapaszalatok alapján, a rosszindulatú daganatok bejelentett gyakorisága kb. 2,7/1000betegkezelési év –alymphomákat és a nem melanomás bőrrákot figyelmen kívül hagyva. Az utóbbiak 1000betegkezelési évre számított gyakorisága (sorrendben) 0,2, illetve 0,3 (lásda4.4pontban). t

A n

dalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenikus T-sejtes ű lymphomát jelentettek (lásd4.4pont). z

A s

utoantitestek g

A e

betegektől vett vérsavó mintákban különböző időpontokban vizsgálták az autoantitesteket az I.-V. rheumatoid arthritis vizsgálatokban. Ezekben a vizsgálatokban, a negatív kiindulási antinukle ármis antitest titerrel rendelkező betegek közül az adalimumabbalkezeltek 11,9%-ánál, míg a plaecebo és aktív kontrollkezelt betegek 8,1%-ánál fejlődött ki antinukleáris antitest titer pozitivitásy a 24.hétre. Az összes rheumatoid arthritis és arthritis psoriatica vizsgálatban a 3441adalimumabbalklezelt beteg közül2-nél alakultak ki újonnan fellépő lupusszerű szindróma klinikai jelei. A betegé állapota javult, amint a kezelést abbahagyták. Egy beteg esetében sem alakult ki lupus-nephritis dvagy központi idegrendszeri tünet. e

H g

epatobiliaris események n

R e

heumatoid arthritisben és arthritis psoriaticában szenvedő betegleiknél végzett, III.fázisúklinikai vizsgálatokban a 4-104hetes ellenőrzött periódusban az ALTa-nek a normálérték felső határának ≥3-szorosára történő emelkedése az adalimumabbalkezeltetk 3,7%-ánál, míg a kontrollkezelést kapó betegek 1,6%-nál fordult elő. a

P z

olyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenovedő 4-17éves és enthesitis asszociált arthritisben szenvedő 6-17éves betegeknél adahlimumabbal végzett kontrollos III.fázisúvizsgálatok során az adalimumabbal kezelt betegek 6,1%-n ál és a kontrollkezelésben részesülő betegek 1,3%-ánál az ALT-szint a normálérték felső határának a≥3-szorosára emelkedett. A legtöbb ALT-szint emelkedés együttadott metotrexát-kezelés mellett fobrdult elő. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő2-<4éves betegeknél adalimumabbal végzett kontrollos III.fázisúvizsgálatok során nem fordult elő, hogyaz ALT-szint a noormálérték felső határának ≥3-szorosára emelkedett.

l

Crohn-betegségben és colitis aulcerosában szenvedő betegeknél adalimumabbal végzett, 4-52hetes III.fázisúvizsgálatokbarn agz ALT-nek a normálérték felső határának ≥3-szorosára történő emelkedése az adalimumabbalkezelt betegek 0,9%-ánál, a kontrollkezelés mellett is a kezelt betegek 0,9%-nál fordult elő. fo

A gyermekkoeri Crohn-betegségben szenvedő betegeknél adalimumabbal végzett III.fázisú vizsgálatbazn két, testsúlyra korrigált fenntartó adagolási rend hatásosságát és biztonságosságát vizsgáltásk 52kezelési hétig, testsúlyra korrigált indukciós kezelést követően. A vizsgálatok során a betegyek 2,6%-ánál (5/192), akik közül 4egyidejűleg immunszuppresszánst is kapott, az ALT a nogrmálérték felső határának≥3-szorosára emelkedett.

óP

y lakkos psoriasisban szenvedő betegeknél adalimumabbal végzett, 12-24hetes, III.fázisú g vizsgálatokban azALT-nek a normálérték felső határának ≥3-szorosára történő emelkedése adalimumabbal kezelt betegek1,8%-ánál, a kontrollkezelés mellett is a betegek 1,8%-ánál fordult elő.

A

Plakkos psoriasisban szenvedő pediátriai betegeknél adalimumabbal végzett III.fázisúvizsgálatok soránnem fordult elő az ALT-szintnek a normálérték felső határának ≥3-szorosára való emelkedése.

Hidradenitis suppurativában szenvedő betegeknél az adalimumabbal (kezdő dózis a 0.héten160mg és a2.héten80mg, melyet a 4.héttől kezdve hetente 40mg követ) végzett kontrollos vizsgálatokban, a

12-16hetes kontroll periódusban az ALT normálérték felső határának ≥3-szorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 0,3%-ánál, míg a kontrollal kezelt betegek 0,6%-ánál fordult elő.

Uveitisben szenvedő felnőtt betegeknél az adalimumabbal (kezdő dózis a 0.héten80mg, melyet az 1.héttől kezdve minden második héten adott 40mg követett) végzett, 80hétig tartó kontrollos vizsgálatokban, az adalimumabbal kezelt betegeknél 166,5nap, a kontrollcsoportnál 105nap medián t expozíciós idő esetén, az ALT-szint normálérték felső határának ≥3-szorosára való emelkedéseaz n adalimumabbalkezelt betegek2,4%-ánál, a kontrollkezelés mellett a betegek 2,4%-ánál fordult elő. ű

A z

klinikai vizsgálatokban a magasabb ALT-vel rendelkező betegek tünetmentesek voltak valamennyi s indikációban. Az esetek többségében az emelkedés átmeneti volt és a kezelés folytatása mellett g megszűnt. A forgalomba hozatalt követően is beszámoltak májelégtelenségről és kevésbé súlyos olyean májbetegségekről is, amelyek megelőzhetik a májelégtelenséget, mint pl. a hepatitis, beleértve az autoimmun hepatitistaz adalimumabbal kezelt betegeknél. m

E e

gyidejű azatioprin/6-merkaptopurin-kezelés y

l

Felnőttkori Crohn-betegségben végzett vizsgálatok során a rosszindulatú daganatokékal és súlyos fertőzésekkel kapcsolatos nemkívánatos események nagyobb gyakoriságát észleldték adalimumab és azatioprin/6-merkaptopurin kombinációs kezelés során, mint az önmagában aedott adalimumabkezelés esetén. g

F n

eltételezett mellékhatások bejelentése e

A l

gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezetta mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat protfilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelaentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékbentalálható elérhetősézgek valamelyikén keresztül.

4 o

.9 Túladagolás h

A klinikai vizsgálatok során nem észleltek daóziskorlátozó toxicitás jeleket. A legmagasabb vizsgált dózis az intravénásan beadott 10mg/kg-obs dózis többszöröse volt, amely az ajánlott dózis kb. 15-szörösét teszi ki. m

5. FARMAKOLÓGIAI aTULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámoiás tulajdonságok

F f

armakoterápiárs csoport: Immunszuppresszánsok, Tumornekrózis-faktor-alfa (TNF-α)-gátlók ATC kód: L0e4AB04

A z

Cylteszohasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlaypján (http://www.ema.europa.eu) érhető el.

Hg

óatásmechanizmus

yA

g z adalimumab specifikusan kötődik a TNF-hez és semlegesíti a TNF biológiai hatását azáltal, hogy megakadályozza a TNF interakcióját a p55ésp75sejtfelszíni TNF receptorokkal.

A

Továbbá az adalimumab módosítja azokat a biológiai válaszokat, melyeket a TNF indukál, illetve szabályoz, beleértve a leukocyták vándorlásáért felelős adhéziós molekulák szintjeinek változtatását (ELAM-1, VCAM-1és ICAM-1, melyek IC50értékei 0,1-0,2nM)

Farmakodinámiás hatások

A rheumatoid arthritisben szenvedő betegek adalimumabbal való kezelésétkövetően gyors csökkenés tapasztalható az akut fázis fehérjék (C reaktív protein-CRP), a süllyedés, illetve a citokinek (IL-6) szintjeiben, összehasonlítva a kezelés előtti kiindulási értékekkel. A porcszövet pusztulását eredményező szöveti remodelingért felelős matrix metalloproteinázok (MMP-1és MMP-3) szérum szintjeiben is csökkenés tapasztalható az adalimumab alkalmazása után. Az adalimumabbal kezelt t betegeknél rendszerint a krónikus gyulladás hematológiai paramétereiben is javulás tapasztalható. n

P ű

olyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és z hidradenitis suppurativában is a CRP-szint gyors csökkenését figyelték meg az adalimumab-kezelést s követően. Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a gyulladásos markereket expresszáló sejtek g számának csökkenését figyelték meg a vastagbélben, beleértve a TNFα csökkent expresszióját is. e Abélnyálkahártya endoszkópos vizsgálatai az adalimumabbal kezelt betegeknél a nyálkahártya gyógyulására utaló bizonyítékot mutattak. m

K e

linikai hatásosság és biztonságosság y

l

Rheumatoid arthritis é

Az adalimumabottöbb mint 3000betegen vizsgálták az összes rheumatoid artehritisben folytatott klinikai vizsgálat során. Az adalimumabhatásosságát és biztonságosságát ögt randomizált, kettősvak és jól kontrollált vizsgálat során vizsgálták. Néhány beteg akár 120hónaping tartó kezelést kapott.

A e

z RA I vizsgálatban 271beteget értékeltek. A résztvevők mindl kiözépsúlyos–súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő 18éves és 18évesnél idősebb betegek vaoltak, akiknél legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer nem járt eredménnyel éts korábban a metotrexát heti 12,5-25mg-os (10mg metotrexát intolerantia esetén) dóazisaival sem lehetett kielégítő hatást elérni, ésakiknél a metotrexát dózisa a vizsgálatot megelőzőezn stabilan heti 10-25mg volt. A vizsgálat során20, 40illetve 80mg adalimumabot vagy placoebót kaptak minden második héten, 24héten át.

z RA II vizsgálatban 544beteget értékeltek. A betegek mind középsúlyos–súlyos rheumatoid arthritisben szenvedtek, 18évesek vagy annaál idősebbek voltak és esetükben legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer alkablmazása nem járt eredménnyel. 20illetve 40mg adalimumabot kaptak subcutan injekmció formájában minden másodikhéten, placebóval az alternáló heteken vagy minden héten 26héoten át; illetve placebót kaptak minden héten azonos időtartamban. Egyéb betegséget befolyásoló relumaellenes gyógyszert nem kaphattak.

a

Az RA III. vizsgálatban r61g9közepesen súlyos és súlyosan aktív rheumatoid arthritisben szenvedő, ≥18éves beteget értékeltek, akik nem megfelelően reagáltak a 12,5-25mg közötti metotrexát dózisokra, vagy nemf otolerálták a hetenkénti 10mg metotrexátot. Ebben a vizsgálatban a betegeket három csoportrar o sztották. Az első csoportba tartozók placebo injekciót kaptak minden héten 52héten át. A másodike csoport tagjai 20mg adalimumabot kaptak hetente 52héten át. A harmadik csoport 40mg adazlimumabot kapott minden második héten és placebo injekciót az alternáló heteken. Az első 52hetess kezelést követően 457beteget egy nyílt, kiterjesztett fázásba választották be, melynek során kétheytente40mg adalimumabot/metotrexátot kaptak, legfeljebb 10évig.

óz RA IV vizsgálat elsősorban a kezelés biztonságosságát volt hivatott felmérni. Ebbe a vizsgálatba y 636középsúlyos–súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő, 18évesés18évesnél idősebb beteget g vontak be. A vizsgálatban részt vevő betegek vagy soha nem szedtek betegséget befolyásoló reumaellenes szereket, vagy a korábban alkalmazott antirheumás kezelésüket folytatták, ha a kezelés A legalább 28napig változatlan volt. A kezelések metotrexát, leflunomid, hidroxiklorokin, szulfaszalazin és/vagy arany sók alkalmazását foglalták magukba. A betegeket 40mg adalimumabvagy placebo adására randomizálták, a kezelést minden második héten 24héten át kapták.

Az RA V vizsgálatban felnőtt, 799középsúlyos–súlyos, aktív korai (a betegség átlagos fennállási ideje kevesebb mint 9hónap) rheumatoid arthritisben szenvedő, metotrexáttal még nem kezelt beteget

vizsgáltak. A vizsgálat 104hétig tartó időszaka alatt a kéthetente egyszer metotrexát kombinációban adott 40mg adalimumab, 40mg adalimumab monoterápia, illetve metotrexát monoterápia hatását vizsgálták arra vonatkozóan, hogy a betegség okozta jelek és tünetek mérséklődnek-e, illetve reumatoid arthritisban az ízületi károsodás előrehaladásának folyamata csökken-e. Az első 104hét befejezését követően 497beteget vontak be egy nyílt kiterjesztésű vizsgálatba, amelyben 40mg adalimumabot alkalmaztak minden 2.hétenlegfeljebb 10évig.

A t

z RA I, II, és III vizsgálatokban az elsődleges végpont, míg az RA IV vizsgálatban a másodlagos n végpont azon betegek százalékos aránya volt, akiknél a 24illetve 26hét leteltével kialakult az ű ACR20válasz. Az V. vizsgálatban az elsődleges végpont az ACR 50válasz adó betegek százalékos z arányavolt a vizsgálat 52.hetében. Az RA III és RA V vizsgálatban további elsődleges végpontot s jelentett az52.hétre a betegség progressziójának lassulása (röntgenfelvételek alapján). Az RA III g vizsgálatban elsődleges végpont volt még az életminőség megváltozása. e

ACR válasz m

A e

z ACR 20, 50vagy 70-es választ produkáló adalimumab-kezelt betegek százalékos aráynya állandó volt az RA I, II, és III vizsgálatokban. Minden második héten adott 40mg-os dózissal lelért eredmények összefoglalása található a 7.táblázatban. é

7.táblázat ACR válasz placebokontrollos vizsgálatokban(Betegek sezázaléka)

a g

a a Válasz RA I vizsgálat ** b RA II vizsgálat ** n RA III vizsgálat ** b Placebco/ Adalimumab Placebo AdalimuePlacebo/ Adalimumab / M c b c c TX / MTX n=110 mabli MTX MTX n=60 n=63 na=113 n=200 n=207 ACR20 t 6hónap 13,3% 65,1% 19,1% a46,0% 29,5% 63,3% 12hónap NA NA NA z NA 24,0% 58,9%

ACR50 h 6hónap 6,7% 52,4% a 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12hónap NA NA NA NA 9,5% 41,5%

b

ACR70 m 6hónap 3,3% 2o3,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12hónap NA lNA NA NA 4,5% 23,2%

a a

RA I vizsgálat 24.héten, RAg II vizsgálat 26.héten, RA III vizsgálat 24.és52.héten b 4 r 0mg adalimumab minden második héten alkalmazva c MTX=metotrexát fo

• * p<0,01, adalimum ab versus placebo

NA: nincs adat r

A e

z RA I-IVz vizsgálatokban az ACR választ alkotó kritériumok (duzzadt és érzékeny ízületek száma, a beteg és az orvos értékelése a betegség aktivitásáról és a fájdalomról, rokkantsági index (HAQ), CRPy(mg/dl) értéke) mindegyike egyedileg is javulást mutatott 24illetve 26hét elteltével a placebo csgoporthoz képest. A III vizsgálatban ez a javuló tendencia 52héten át tartott.

y Az RA III vizsgálat nyílt kiterjesztésének legfeljebb 10éves követési fázisában az ACR választ adó g betegek többségénél fennmaradt a válasz. A minden második héten adalimumabbal kezelt 207beteg közül114beteg folytatta a 2hetenkénti 40mg-os adalimumabkezelést 5éven keresztül. Közülük A 86(75,4%)mutatott ACR20választ, 72beteg (63,2%) ACR50választ és 41beteg (36%) ACR70 választ. A207beteg közül 81beteg folytatta a 2hetenkénti 40mg-os adalimumabkezelést 10éven keresztül. Közülük 64beteg (79,0%) adott ACR 20választ, 56beteg (69,1%) ACR 50választ és 43beteg (53,1%) ACR70választ.

Az RA IV vizsgálatban, az adalimumabbalés a standard terápiával kezelt betegek szignifikánsan jobb

ACR20-as választ értek el mint a placebóval és a terápiával kezeltek (p<0,001).

Az RA I-IV vizsgálatban, az adalimumabbalkezelt betegek statisztikailag szignifikánsan jobb ACR20-as és 50-es választ értek el a placebo csoporttal összehasonlítva, már egy vagy két héttel a vizsgálat kezdete után.

Az RA V vizsgálatban, amelybe metotrexát kezelésben korábban nem részesült korai rheumatoid t arthritises betegeket vontak be, az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelés gyorsabb és jelentősen n nagyobb ACR választ adott, mint a metotrexát, vagy az adalimumabmonoterápia az 52.hétenés a ű hatás fennmaradt a 104.hétig(lásd8.táblázat). z

8 s

.táblázat ACR válasz az RA V vizsgálatban (a betegek százaléka) g

a b e c

MTX Adalimumab Adalimumab/MTX p-érték p-érték p-érték

Válasz

n=257 n=274 n=268 m

ACR 20 e

5 y

2hét 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 l <0,001 0,043

104hét 56,0% 49,3% 69,4% 0,0d02 <0,001 0,140

e

ACR 50 g

n

52hét 45,9% 41,2% 61,6% e <0,001 <0,001 0,317

104hét 42,8% 36,9% 59,0a% <0,001 <0,001 0,162

t

ACR 70 a

z

52hét 27,2% 25,9% o 45,5% <0,001 <0,001 0,656

h

104hét 28,4% 28,1% a 46,6% <0,001 <0,001 0,864

a b

a p-érték a metotrexát monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján b Mann–Whitney U teszt szerint m a p-érték az adalimumabmonoterápioa ésaz adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján c Mann–Whitney U teszt szerint l a p-érték az adalimumabmonotaerápia és a metotrexát monoterápia páros összehasonlítása alapján Mann–Whitney U teszt szerint g

A r

z RA V vizsgálat nyoílt elrendezésű kiterjesztésében az ACR válasz aránya fennmaradt a legfeljebb 10éves követés al atft. Az 542betegből, akiket 2hetente 40mg adalimumabra randomizáltak, 170betegnél folrytatták a 40mg adalimumab kezelést minden 2.héten, 10éven keresztül. Közülük 154beteg (90e,6%) adott ACR20választ, 127beteg (74,7%) adott ACR50választ és 102beteg (60,0%) adzott ACR70választ.

s

Az 52y.hétenaz adalimumab/metotrexát kombinációval kezelt betegek 42,9%-a klinikai remisszióba kegrült (DAS28(CRP) <2,6) összehasonlítva a metotrexát monoterápiát kapó 20,6% és adalimumab ómonoterápiában részesült 23,4% beteggel. Az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia klinikailag y ésstatisztikailag jobb volt, mint a metotrexát (p<0,001) és adalimumabmonoterápia (p<0,001) az g alacsony betegségaktivitási szint elérése tekintetében, amennyiben korai mérsékelten súlyos rheumatoid arthritisük volt. A két monoterápiás karon kapott válasz hasonló volt (p =0,447). A Az eredetileg adalimumab monoterápiára vagy adalimumab/methotrexát kombinációra randomizált 342beteg közül, akik beléptek a nyílt kiterjesztéses vizsgálatba, 171beteg fejezte be a 10éves adalimumab-kezelést. Közülük109beteg (63,7%) került remisszióba a 10év alatt.

Radiológiai válasz

Az RA III vizsgálatban, amelyben az adalimumabbal kezelt betegek rheumatoid arthritise átlagosan 11éve állt fenn, az ízületek szerkezeti károsodását radiológiailag értékelték és a változást módosított teljes Sharp pontértékkel (Total Sharp Score, TSS) és összetevőivel, az eroziós pontértékkel és az ízületi rés beszűkülésének pontértékével fejezték ki. Adalimumabbal/metotrexáttal kezelt betegeknél szignifikánsan kisebb mértékű radiológiai progressziót mutattak ki a6.és12.hónapban, mint a csak t metotrexáttal kezelt betegeknél (lásd9.táblázat). n

z RA III vizsgálat nyílt, kiterjesztett fázisában a strukturális károsodás progressziójának csökkent z mértéke 8és10évig fenntartható a betegek egy részénél. Az eredetileg minden második héten 40mg s adalimumabbal kezelt 207beteg közül 81-et értékeltek radiológiailag a 8.évben. Közülük 48betegnélg nem észlelték a strukturális károsodás progresszióját, melynek definíciója a Teljes Sharp pontértékbeen bekövetkezett 0,5vagy még alacsonyabb változás volt a kiindulási értékhez képest. Az eredetileg minden második héten 40mg adalimumabbal kezelt 207beteg közül 79-et értékeltek radiológ iamilag a 10.évben. Közülük 40betegnél nem észlelték a strukturális károsodás progresszióját, melyenek definíciója a Teljes Sharp pontértékben bekövetkezett 0,5vagy ennél alacsonyabb váltoyzás volt a kiindulási értékhez képest. l

9.táblázat Az RA III vizsgálatban észlelt radiológiai változások átlagad 12hónapot

követően e

a g

Placebo/MTX Adalimumab/ Placebo/MTnX- p-érték MTX 40mg adalimumeab/MTX kéthetente (95%-io s konfidencia

i l

ntervallum) T a c eljes Sharp 2,7 0,1 t 2,6(1,4, 3,8) <0,001 pontérték a Erózdiós pontérték 1,6 0,0 z 1,6(0,9, 2,2) <0,001 JaSN pontérték 1,0 0,1o 0,9(0,3, 1,4) 0,002 b metotrexát h c 95%-os konfidencia intervallum a metotrexát és az ad alimumabscore változása közötti különbségre d rank analizis alapján a Ízületi rés beszűkülése (JSN-Joint Space Narrobwing)

Az RA V vizsgálatban az ízületi kármosodásat radiológiailag is megerősítették és módosított teljes Sharp pontokban fejezték ki (lásldo10.táblázat).

1 a

0.táblázat Átlagos gradiológiai változások az 52.hétenaz RA V vizsgálatban

r a

b c MTXo Adalimumab Adalimumab/M p-érték p-érték p-érték n= 2f57 n=274 TX (r95%-os (9%-os n=268 ekonfidencia konfidencia (95%-os z intervallum) intervallum) konfidencia s intervallum) Teljeys Sharp 5,7(4,2-7,3) 3,0(1,7-4,3) 1,3(0,5-2,1) <0,001 0,0020 <0,001 pognt óEróziós pont 3,7(2,7-4,7) 1,7(1,0-2,4) 0,8(0,4-1,2) <0,001 0,0082 <0,001 y JSN pont 2,0(1,2-2,8) 1,3(0,5-2,1) 0,5(0-1,0) <0,001 0,0037 0,151 g a a p-érték a metotrexát monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján Mann–Whitney U teszt szerint b A a p-érték az adalimumabmonoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján Mann–Whitney U teszt szerint c a p-érték az adalimumabmonoterápia és a metotrexát monoterápia páros összehasonlítása alapján Mann–Whitney U teszt szerint

Ötvenkét, illetve 104hétig tartó kezelés után a progresszió nélküli betegek százaléka (a módosított total Sharp pont változása a kiinduláshoz képest ≤0,5) jelentősen magasabb volt az

adalimumab/metotrexát kombinációs kezelésben részesült betegeknél (rendre 63,8%, illetve 61,2%) összehasonlítva a metotrexát monoterápia eredményével (rendre 37,4% és33,5%, p<0,001) és adalimumab monoterápiával (rendre50,7%, p<0,002és44,5%, p<0,001).

Az RA V vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésének 10.évében a módosított teljes Sharp pont átlagos változása a kiinduláshoz képest az eredetileg metotrexát monoterápiára, adalimumab monoterápiára és adalimumab/metotrexát kombinációs terápiára randomizált betegeknél sorrendben 10,8; t 9,2és3,9volt. Aradiológiai progressziót nem mutató betegeknél az arány sorrendben 31,3%, 23,7% n és 36,7% volt. ű

É z

letminőség és fizikai aktivitás s

A g

z Egészség felmérő kérdőív (HealthAssessment Questionnaire-HAQ) rokkantsági indexének e segítségével a négy eredeti és jól kontrollált vizsgálatban megvizsgálták az egészségfüggő életminőséget és fizikális működést, illetve az RA III vizsgálatban ez egy előre megállapított m elsődleges végpontja volt a vizsgálatnak az 52.héten. Az adalimumab, adagolási módtól ése dózistól függetlenül, mind a négy vizsgálatban a kiinduláshoz viszonyítva a vizsgált hat hónap aylatt statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a HAQ rokkantsági indexében a plalcebóval összehasonlítva, és az RA III. vizsgálatban ugyanezt észlelték az 52.héten. A Rövidé Egészségfelmérés (Short Form Health Survey (SF36)) eredményei is alátámasztják a fentieket, a kdéthetente alkalmazott 40mg-os dózis esetében a fizikális komponensre (PCS) adott értékek, illetve ea fájdalmat valamint a vitalitást mérő értékek is statisztikailag szignifikáns javulást mutattak. A krgónikus betegségek terápiájának funkcionális felmérését szolgáló kérdőívben (FACIT) a fárnadtságra adott értékek alapján statisztikailag jelentős javulás állapítható meg mindhárom vizsgálatbean, amelyben ezt kiértékelték (RA I, III, IV vizsgálatok). i

l

A a

z RA III vizsgálatban a nyílt kezelés során a betegek többstége, akiknél a fizikai funkció javulása volt megfigyelhető és folytatták a kezelést, a javulás 520hétean (120hónap) keresztül fenntartható volt. Az életminőség javulását legfeljebb 156hétig (36hónap) zmérték, és a javulás ezalatt az idő alatt fennmaradt. o

z RA V vizsgálatban az 52.hétena HAQ rokkantsági indexben és az SF36fizikai összetevőiben mutatkozó javulás nagyobb volt (p<0,001) az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelést kapott csoportban, mint a metotrexát és adalimubmab monoterápiákban. Ezek a változások a 104.hétig fennálltak.A 250betegnél, akik befemjezték a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatot, a fizikai funkció javulása a kezelés 10éveo alatt fennmaradt.

l

Juvenilis idiopathiás arthritisa (JIA)

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis (pJIA)

Az adalimumabrb iztonságosságát és hatásosságát két vizsgálatban (pJIA I és II) értékelték aktív polyarticularies juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermekeknél, akiknél a JIA kezdeti formája eltért (leggzyakrabban rheumatoid faktor pozitív vagy negatív polyarthritis és extendált oligoarthritis fordult eslő).

p y

JgIA-I

y z adalimumabbiztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettősvak, g párhuzamos csoportos vizsgálatban értékelték 171(4-17éves) polyarticularis JIA-ban szenvedő gyermeken. Anyílt elrendezésű bevezető fázisban (open-label lead in phase, OL LI) a betegeket két A csoportba sorolták: MTX-tal (metotrexát)-kezelést kapó, illetve MTX-tal nem kezelt csoportba különítették el. Anem-MTX csoportba azok a betegek tartoztak, akik korábban még nem részesültek MTX-kezelésben (naive), vagy a vizsgálati gyógyszer alkalmazása előtt legalább két héttel abbahagyták aMTX-kezelésüket. A betegeknél továbbra is stabil dózisokban alkalmaztak nem szteroid gyulladásgátlókat és/vagy prednizolont (≤0,2mg/ttkg/nap vagy maximum10mg/nap) 2 kaptak. Az OL LI szakaszban minden beteg 24mg/m, legfeljebb 40mg adalimumabot kapott

kéthetente 16héten keresztül. A betegek életkor szerinti megoszlását és az OL LI szakaszban kapott legkisebb, közepes, illetve legnagyobb dózist a 11.táblázat mutatja.

11.táblázat A betegek megoszlása az életkor szerint és az OL LI szakaszban kapott

adalimumab dózis

Korcsoport A betegek száma a kiindulási A legkisebb, mediá, illetve t időpontban n (%) legnagyobb dózis n 4-7év 31(18,1) 10, 20ill 25mg ű 8-12év 71(41,5) 20, 25ill 40mg z 13-17év 69(40,4) 25, 40ill 40mg s

A g

zok a betegek, akik 16.hétenPediátriai ACR30választ mutattak, alkalmasak voltak arra, hogy e2 véletlenszerűen besorolják őket a kettősvak (DB) fázisba, melyben minden második héten 24mg/m , de legfeljebb 40mg adalimumabot vagy placebót kaptak további 32héten át, vagy a betegség m fellángolásáig. A betegség fellángolásának kritériumait a következőképpen határozták mege: a 6Pediátriai ACR alapkritérium közül 3vagy több esetében legalább 30%-os romlás a kyiindulási állapothoz képest, legalább 2vagy több aktív ízület megléte, és a 6kritérium közül leglfeljebb 1-ben észlelhető 30%-nál nagyobb mértékű javulás. A 32.hét után vagy a betegség fellángéolása esetén a betegek alkalmasak voltak arra, hogy beválasszák őket a nyílt kiterjesztéses fázisdba.

e

12.táblázat Pediátriai ACR30válasz a JIA vizsgálatban g

n

Betegcsoport MTX-tal kezelt e NemMTX-tal kezelt Szakasz li OL-LI, 16hét a Ped ACR30válasz 94,1% (80/85) t 74,4% (64/86) (n/N) a Hatásossági vézgpontok Kettősvak, 32hét Adalimumab/MTX Polacebo/MTX Adalimumab Placebo (N=38) h(N=37) b (N=30) (N=28) c A betegség 36,8% (14/38)a 64,9% (24/37) 43,3% (13/30) 71,4% (20/28) fellángaolása a 32hét b végén (n/N) A betegség >32hémt 20hét >32hét 14hét fellángolásáig eltelt lo a medián időtartam a A 48.heti Pediátriai ACR30g/50/70válaszok szignifikánsan magasabbak, mint a placebóval kezelt betegeknél kapott értékek b p r =0,015 c p o =0,031 f

Azok közül, akiknél terápiás válasz alakult ki a 16.héten(n=144), a Pediátriai ACR30/50/70/90 válaszok a nyeílt kiterjesztéses szakaszban akár 6éven át fennmaradtak azoknál,akik adalimumabot kaptak as vizsgálat teljes ideje alatt. Összesen 19beteget kezeltek 6évig vagy ennél hosszabb ideig, közülyük11-en tartoztak a 4-12évesek, míg 8-an a 13-17évesek kiindulási korcsoportjába.

óz adalimumab és MTX-kombinációjával kezelteknél az összesített terápiás válaszok általában jobbak y voltak és kevesebb betegnél alakultak ki antitestek, mint azoknál, akik az adalimumabot önmagában g kapták. Ezeket az eredményeket figyelembe véve a Cyltezoalkalmazása MTX-kombinációban, illetve monoterápiaként olyan betegeknél ajánlott, akiknél az MTX alkalmazása nem megfelelő A (lásd4.2pont).

pJIA II

Az adalimumabbiztonságosságát és hatásosságát egy nyílt, multicentrikus vizsgálatban értékelték, amelyet32olyan gyermek bevonásával végeztek (életkoruk 2-<4év vagy 4év és afeletti,

testtömegük <15kg volt), akik közepesen súlyos vagy súlyos aktív JIA-ban szenvedtek. A betegek 2 24mg/ testfelszín m , kéthetente legfeljebb 20mg egyszeri adag adalimumabot kaptak sc. injekció formájában legalább 24hétig. A vizsgálat alatt a legtöbb betegnél alkalmaztak kísérő MTX-et, néhány betegnél pedig kortikoszteroidok vagy nemszteroid gyulladáscsökkentők (NSAID) alkalmazásáról számoltakbe.

A Pediátriai ACR30válasz a 12.héten93,5% volt, a 24.hétenpedig 90,0% volt a megfigyelt adatok t elemzése alapján. A Pediátriai ACR50/70/90választ elérő betegek aránya a 12.héten n 90,3%/61,3%/38,7%, a 24.héten83,3%/73,3%/36,7% volt. Azok közül, akiknél terápiás válasz ű (Pediátriai ACR 30) alakult ki a 24.héten(n=27a 30betegből), a Pediátriai ACR30válasz a nyílt z kiterjesztéses szakaszban akár 60hétig fennmaradt azoknál, akik adalimumabot kaptak ebben az s időszakban. Összesen 20beteget kezeltek 60hétig vagy ennél hosszabb ideig. g

E e

nthesitis asszociált arthritis

m

Az adalimumabbiztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettősveak vizsgálatban értékelték, amelyet 46olyan beteg bevonásával végeztek (életkoruk 6-17év), akik k y 2 özepesen súlyos enthesitis asszociált arthritisben szenvedtek. Abetegek vagy 24mg/ltestfelszín m , kéthetentelegfeljebb 40mg adalimumabot vagy placebót kap2tak 12hétig. A kettősévak szakaszt egy nyílt szakasz követte, ami alatt a betegek 24mg/testfelszín m , kéthetente legfeljdebb 40mg subcutan adalimumabot kaptak további 192hétig. Az elsődleges végpont a kiindulási éertékek és a 12.heti értékek közötti százalékos változás volt az aktív arthritises ízületek számábgan (ahol a duzzanatot nem az ízületi deformitás okozza vagy olyan ízület, amelynek mozgása korlántozott és fájdalmas és/vagy duzzadt). Az elsődleges végpont teljesült, az adalimumabcsoportban eaz átlagos százalékos csökkenés -62,6% (medián százalékos változás -88,9%) volt, a placebocsopoirt ban pedig -11,6% (medián

s l

zázalékosváltozás-50,0%) volt. Az aktív arthritises ízületeka számának javulása megmaradt a nyílt szakaszban a 156.hétig az adalimumab-csoport azon 31bettege közül 26-nál (84%), akik a vizsgálatban maradtak. Bár statisztikailag nem szignifikáans, de a betegek többsége klinikai javulást mutatott a másodlagos végpontok tekintetében is, pl. az enthesitis által érintett részek számában, az érzékeny ízületek számában, a duzzadt ízületek számoában, a pediátriai ACR50válaszban és a pediátriai ACR70válaszban. h Axiális spondyloarthritis a

b

Spondylitis ankylopoetica (SPA) m

A o

40mg adalimumab hatását kélthetenkénti egyszeri adagolással 393aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő oalyan betegen vizsgálták két, randomizált, 24hetes, kettősvak, placebokontrollos vizsgárlagtban (betegség aktivitásának átlagos kiindulási pontértéke [Bath Ankylosing Spondilitis Disease Activity Index (BASDAI)] 6,3volt mindegyik csoportban), akik nem adtak megfelelő választ a fszokásos kezelésre. 79beteg (20,1%) kapott egyidejűleg betegséget befolyásoló reumaellenes szrer t,37beteg (9,4%) kapott egyidejűleg glükokortikoiddal kezelést. A vak szakaszt egy nyílt vizsgálaeti fázissal folytatták, amelynek során a betegek kéthetente subcutan 40mg adalimumabot kaptak, tovzábbi28héten keresztül. Azok a betegek, akik nem érték el az ASAS 20választ (n=215, 54,7%) sa 12. vagya 16. vagy a 20.héten, korai mentesítő terápiaként kéthetente 40mg adalimumab subcuytan kezelést kaptak nyílt formában, és következményesen nem reagálóként dolgozták fel a kettős vagk fázis statisztikai elemzése során.

óE

y gy 315betegen végzett nagyobb klinikai vizsgálatban (AS I) az eredmények a spondylitis g ankylopoetica jeleinek és tüneteinek statisztikailag szignifikáns javulását mutatták az adalimumabbal kezelt betegek körében, a placebóval kezeltekhez képest. Szignifikáns hatást először a 2.héten A észleltek, ami24héten keresztül fennmaradt (13.táblázat).

13.táblázat Hatásossági válaszarányok a placebokontrollos AS vizsgálatban –I. vizsgálat,

Jelek és tünetek csökkenése

Válasz Placebo Adalimumab

N=107 N=208

a ASAS 20 2.hét 16% 42%*** t 12.hét 21% 58%*** n 24.hét 19% 51%*** ű ASAS50 z 2.hét 3% 16%*** s 12.hét 10% 38%*** g 24.hét 11% 35%*** e ASAS70 m 2.hét 0% 7%** 12.hét 5% 23%***e 2b4.hét 8% 24%l*y** BASDAI 50 é 2.hét 4% d20%*** 12.hét 16% e 45%*** 24.hét 15% g 42%*** ***,** Statisztikailag szignifikáns különbség (p <0,001, <0,01) adalimumab-és a placnebocsoportok közötti valamennyi összehasonlítás tekintetében a 2., 12.és 24.héten a b Assessments in Ankylosing Spondylitis (Spondylitis Ankylopoetica Értékelése )e Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Bath Spondylitis Anklyilopoetica Betegség Aktivitási Index)

A a

dalimumabbal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb mérttékű javulást mutattak a 12.héten, mind a SF36-ban, mind az Ankylosing Spondylitis Quality of Liafe Questionnaire (ASQoL) (Spondylitis Ankylopoetica Életminőség Kérdőív) alapján, ami 24hzéten keresztül fennmaradt.

H o

asonló trendeket (nem minden esetben statisztihkailag szignifikáns) észleltek egy kisebb, 82aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő beteg b evonásával végzett randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálatban (AS II). a

b

Spondylitis ankylopoeticának (SPA) mmegfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritis

A o

zadalimumab biztonságosságált és hatásosságát spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axaiális spondyloarthritisben (nr-axSpA) szenvedő betegeknél értékelték két randomizált, kettős vak, plgacebo-kontrollos vizsgálatban. Az Nr-axSpAI klinikai vizsgálatban aktív nr-axSpA-ban szenvedőr betegeket értékeltek. Az Nr-axSpAII vizsgálatban a kezelés megszakításának hatását vizsgálták oflyoan aktív nr-axSpA-ban szenvedő betegeknél, akik remisszióba kerültek a nyílt elrendezésű adarlim umab kezelés során.

N e

r-axSpAzI klinikai vizsgálat

A s

z Nyr-axSpAI klinikai vizsgálatban a kéthetente egyszer 40mg dózisban adagolt adalimumabkegzelés hatását 185aktívnr-axSpA-banszenvedő betegen vizsgálták egy randomizált, 12hetes, kettős óvak, placebokontrollos vizsgálatban (betegség aktivitásának átlagos kiindulási pontértéke [a Bath y Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) alapján értékelve] 6,4volt az g adalimumabbal kezelt és 6,5a placebót kapó betegeknél), akik nem adtak megfelelő választ legalább 1NSAID-re vagy nem toleráltákazt, illetve a NSAID adása számukra ellenjavallt volt.

A

A vizsgálat megkezdésekor 33beteg (18%) kapott egyidejűleg betegségmódosító reumaellenes szert és 146beteg (79%) kapott NSAID kezelést. A kettősvak szakaszt egy nyílt vizsgálati fázis követte, amely során további 144héten keresztül a betegek kéthetente 40mg adalimumabot kaptak subcutan. A12.heti eredmények alapján az aktívnr-axSpA-ban szenvedő betegek panaszai és tünetei statisztikailag szignifikáns javulását mutatták az adalimumabbal kezelt betegek esetében,

összehasonlítva a placebót kapó betegekkel (14.táblázat).

14.táblázat Hatásossági válaszarányok a placebokontrollos nr-axSpAI vizsgálatban

Kettősvak fázis, 12.heti válasz Placebo Adalimumab

N=94 N=91

a ASAS 40 15% 36%*** t ASAS 20 31% 52%** n ASAS 5/6 6% 31%*** ű ASAS Rébszleges Remisszió 5% 16%* z BASDAcI 50 15% 35%** s ,d,e ASDAS -0,3 -1,0*** g ASDASd Inaktív Betegség 4% 24% e ,f,g hs-CRP -0,3 -4,7*** S h m PARCC MRI sacroiliacalis ízületek -0,6 -3,2* * Sa PARCC MRI Gerinc -0,2 -1e,8**

b	ASAS=Assessments of Spondyloarthritis International Society (Spondylitis Ankylopoetica Értékelésey))
c	Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Bath Spondylitis Ankylopoetica Betegség Aktivlitási Index)
d	ASDAS=Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (Spondylitis Ankylopoetica BetegségAéktivitási pontszám)

e Átlagosváltozás a kezdeti értékektől d n=91placebo és n=87adalimumab f N e agy szenzitivitású C-reaktív protein (mg/l) g n g =73placebo és n=70adalimumab h I Spondylitis Ankylopoetica Kanadai Kutató Konzorcium n j n=84placebo és adalimumab e n=82placebo és n=85adalimumab i ***, **, * Statisztikailag szignifikáns különbség, rendre p <0,001, <0,01és <l0,05érték esetén, az adalimumab és a placebo valamennyi összehasonlítását illetően a

t

A nyílt kiterjesztésű vizsgálatban az adalimumab-terápia amellett a tünetek és panaszok javulása a 156.hétig megmaradt. z

A gyulladás gátlása h

A a

z adalimumabbalkezelt betegeknél a sabcroiliacalis ízületek és a gerinc gyulladásának nagy érzékenységűC-reaktív proteinnel mért és MRI-vel kimutatott jelentős javulása sorrendben 156héten át és104héten át megmaradt. m

É lo

letminőség és fizikai aktivitaás

Az egészségi állapottal kragpcsolatos életminőséget és fizikális funkciót a HAQ-S és az SF-36kérdőívekkelvoizsgálták. Az adalimumaba placebóval összehasonlítva statisztikailag szignifikánsannag yfobb javulást mutatott a HAQ-S összesített értékét illetően és az SF-36Fizikális Komponens Értrék [Physical Component Score (PCS)] tekintetében, a vizsgálat megkezdésétől a 12.hétig. Aze egészségi állapottal kapcsolatos életminőség és fizikai funkció javulást a 156héten át tartó nyílt zkiterjesztésű vizsgálat során nézték.

s

Nr-axySpAIIklinikai vizsgálat

g

óAz Nr-axSpAIIklinikai vizsgálat nyílt elrendezésű szakaszába (melynek során kéthetente egyszer y 40mg adalimumabot adagoltak 28héten keresztül), 673, olyan aktív nr-axSpA-ban szenvedő beteget g vontak be (betegség aktivitásának átlagos kiindulási pontértéke [a Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)7,0volt), akik nem megfelelően reagáltak legalább két NSAID-re, A vagy nem tolerálták az NSAID-kezelést, illetve az ellenjavallt volt számukra. Ezeknél a betegeknél MRI vizsgálat vagy az emelkedett hs-CRP-szint igazolt gyulladást a sacroiliacalis ízületekben vagy a gerincben. Azokat a betegeket, akik tartós remissziót értek el a nyílt elrendezésű szakasz során legalább 12héten keresztül (N=305) (ASDAS <1,3 a 16., 20., 24. és 28.héten), randomizálták folytatólagos kéthetente adagolt 40mg adalimumab-kezelésre (N=152) vagy placebóra (N=153) egy további, 40hetes, kettős vak, placebo-kontrollos szakaszban (avizsgálat teljes időtartama 68hét volt).

Azok a betegek, akiknek betegsége a kettős vak szakaszban fellángolt, minden második héten adott 40mg adalimumab kiegészítő kezelést kaphattak legalább 12hétig. A FELLÁNGOLÁS HIÁNYÁNAK

VALÓSZÍNŰSÉGE

A vizsgálat elsődleges végpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknek a vizsgálat 68.hetéig nem lángolt fel a betegségük. A fellángolás definíciója az ASDAS ≥2,1két egymást követő viziten, négy hét különbséggel. Azadalimumabbal kezelt betegeknél nagyobb arányának nem fordult elő a betegség fellángolása a kettős vak szakasz során, összehasonlítva a placebót kapókkal (70,4% vs. t 47,1%, p<0,001) (1.ábra). n

1 ű

.ábra: A betegség fellángolásáig eltelt időt bemutató Kaplan-Meier görbék az Nr-axSpAII z

vizsgálatban s

g

e

m

e

e

g

n

e

a

z

hI

DŐ (HÉT)

K a

ezelés Cenzorált

M b

egjegyzés: P = Placebo (Veszélyeztetett betegek száma (fellángolások)); A= adalimumab (Veszélyeztetett betegek száma (fellmángolások)).

A lo

68beteg közül, akiknek a kezelést megszakító csoportban fellángolt a betegsége, 65-en fejezték be a 12hetes kiegészítő adalimgumab-kezelést, közülük 37-en (56,9%) újra remisszióba kerültek (ASDAS <1,3) 12héttel a nyílt erlrendezésű kezelés újrakezdését követően.

A o

68.hétre a folya mfatos adalimumab-kezelésben részesült betegeknél az aktív nr-axSpA okozta panaszokban és rtünetekben statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulás jelentkezett, mint a vizsgálat kettős vak szeakaszában a kezelést megszakító csoportba sorolt betegeknél (15. táblázat).

z

s

y

g

y

g

A

15.táblázat Hatásossági válaszarányok a placebo-kontrollos Nr-axSpAII vizsgálatban

Kettős vak Placebo Adalimumab

Válasz a 68.héten N=153 N=152

a,b ASAS 20 47,1% 70,4%*** a,b ASAS 40 45,8% 65,8%*** a ASAS Rcészleges Remisszió 26,8% 42,1%** t ASDAS Inaktív Betegség d 33,3% 57,2%*** n Aa betegség részleges fellángolása 64,1% 40,8%*** ű Assessments of Spondyloarthritis International Society (Spondylitis Ankylopoetica z b Értékelése) s A kiindulás definíció szerint a nyílt elrendezésű szakasz kezdete, amikor a betegeknek aktív g c betegsége van. e Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (Spondylitis Ankylopoetica Betegség d Aktivitási pontszám) m A betegség részleges fellángolása definíció szerint az ASDAS értéke legalább 1,3e; de kisebb, mint 2,1; két egymást követő vizit során. y ***, ** Statisztikailag szignifikánskülönbség, rendre p <0,001 és <0,01 érték esetéln, az adalimubab és a placebo valamennyi összehasonlítását illetően. é

Arthritis psoriatica e

g

A 40mg adalimumab hatását kéthetenkénti egyszeri adagolással középsnúlyos -súlyos aktív athritis psoriaticában szenvedő betegeken vizsgálaták 2placebokontrollos v iezsgálatban, a PsA I és PsA II vizsgálatban. A PsA I vizsgálat 24hét időtartammal folyt, 313fellinőtt, nem szteroid gyulladáscsökkentőre nem reagáló beteg vett részt benne, akikanek kb. 50%-a metotrexatot kapott. A12hétig tartó PsA II vizsgálatban 100olyan beteget kezetltek, akik nem megfelelő választ adtak a DMARD kezelésre. A két vizsgálat befejezését követőena 383beteget válogattak be egy nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba, amelyben kétheztente 40mg adalimumabot adagoltak.

A betegek kis száma miatt nincs meggyőző biz onhyíték az adalimumabhatásosságára spondylitis ankylopoetica-szerű arthritis psoriaticában.a

1 b

6.táblázat ACR válasz placebokontrollosarthritis psoriaticában(betegek százaléka)

Pm

losA I vizsgálat PsA II vizsgálat Plaacebo Adalimumab Placebo Adalimumab Válasz gN=162 N=151 N=49 N=51 ACR20 r 12.hét o 14% 58%*** 16% 39%* 24.hét f 15% 57%*** N/A N/A ACR50 r 12.héte 4% 36%*** 2% 25%*** 24.hzét 6% 39%*** N/A N/A ACR70s y12.hét 1% 20%*** 0% 14%* g 24.hét 1% 23%*** N/A N/A ó*** p<0,001minden összehasonlításra adalimumab és placebo között y * p<0,05minden összehasonlításra adalimumab és placebo között g N/A nem értelmezhető A A PsA I vizsgálatban az ACR válaszok hasonlóak voltak az alkalmazott metotrexát kombinációtól függetlenül (vele vagy nélküle). Az ACR válaszok a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban 136hétig is fennmaradtak.

Az arthritis psoriaticában folytatott vizsgálatokban radiológiai változásokat értékeltek. A kézfejről, a csuklóról és a lábfejről röntgenfelvételeket készítettek a vizsgálat kezdetekor, majd a kettős vak

szakasz 24.hetében, amikor a betegek vagyadalimumabot, vagy placebót kaptak, és a 48.héten, amikor minden beteg nyílt elrendezésben adalimumabot kapott. A kiértékeléshez distalis interphalangealis ízületeket magában foglaló módosított teljes Sharp pontértéket (modified Total Sharp Score –mTSS) használtak, amely nem azonos a rheumatoid arthritisben használt teljes Sharp pontértékkel (TSS).

Az adalimumaba placebóhoz képest csökkentette a perifériás ízületi károsodás progressziós rátáját, t amint azt a módosított teljes Sharp pontszám placebocsoportban a 24.hétenmért 0,8±2,5 n (átlag±szórás) értéke mutatja, az adalimumab-csoport 48.hétenmért 0,0±1,9értékével (p<0,001) ű szemben. z

A s

z adalimumab-kezelésben részesült, a kiindulási időszaktól a 48.hétigradiológiai progressziót nem g mutató betegek (n=102) 84%-a a 144.hétig továbbra sem mutatott radiológiai progressziót.Az e adalimumabbalkezelt betegek fizikális funkciója a placebóhoz képest az egészségfelmérő kérdőív (HAQ) és a Rövid Egészségfelmérés (Short Form Health Survey –SF36) skála alapján a 24. hméten statisztikailagszignifikáns javulást mutatott. A jobb fizikális funkció a nyílt elrendezésű kieterjesztéses vizsgálat során is fennmaradt egészen a 136.hétig. y

l

Psoriasis é

Az adalimumabbiztonságosságát és hatásosságát randomizált, kettősvak vizsegálatokban értékelték olyankrónikus, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek körében (≥g10% testfelület-érintettség és≥12, ill. ≥10Psoriasis Area and Severity Index [PASI]), akik sziszténmás vagy fototerápiás kezelésre vártak. A Psoriasis I és II vizsgálatokba beválogatott betegek 73%-a kapott már korábban szisztémás kezelést vagy fototerápiát. Az adalimumabbiztonságoiss ágát és hatásosságát olyan

k l

özépsúlyos–súlyos krónikus plakkos psoriasisban szenvedő faelnőtt betegek körében is értékelték egy randomizált kettősvak vizsgálat során (Psoriasis III vizsgálatt), akik egyidejűleg a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoriasisban is szenvedtek és szisztémás kaezelésre vártak.

A z

Psoriasis I. (REVEAL) vizsgálatban 1212beteg áollapotát értékelték három kezelési időszakban. Az „A”időszakban a betegek placebót vagy 80mg khezdő dózisú adalimumabot kaptak, amelyet egy héttel a kezdő dózist követően minden második héten 40mg adaggal folytattak. Tizenhathetes kezelés után a legalább PASI75választ (a kiindulási értékahez képest legalább 75%-os PASI pontszámjavulást) mutató betegek egy „B” időszakba léptekb, amelyben nyílt elrendezésben, minden második héten 40mg adalimumabot kaptak. A 33hméten ≥PASI75választ mutató és eredetileg az „A” időszakban aktívkezelést kapók közé randomoizált betegeket a „C” időszakban újra randomizálták, hogy további 19héten át minden második hétlen 40mg adalimumabot kapjanak. Minden kezelési csoportot figyelembe véve a kiindulási aPASI-pontérték 18,9volt, míg a kiindulási PGA (Physician’s Global Assessment) pontszám ar „gközepestől” (a vizsgálatban résztvevők 53%-a) a „súlyosig” (41%) és a „nagyon súlyosig” (6%) terjedt.

A Psoriasis II virzs gálatban (CHAMPION) az adalimumabhatásosságát és biztonságosságát a metotrexátéveal és a placebóéval hasonlították össze271beteg részvételével. A betegek placebót, egy kezdeti,7,z5mg-os metotrexát dózist kaptak, és azt követően az adagot legfeljebb a 12.hétig, 25mg-os maximáslis dózisig emelték, vagy egy 80mg-os adalimumab kezdő dózisban részesültek, amit 16hétig kétheytente 40mg-os adag követett (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve). Nincs az adgalimumab-és a metotrexát-kezelést 16hétnél hosszabb idő után összehasonlító adat. A metotrexátot ószedő és≥PASI50választ a 8. és/vagy a 12.hétenelérő betegeknélnem növelték tovább a dózist. y Mindenkezelési csoportot figyelembevéve az átlagos PASI-pontszám 19,7volt, míg a kiindulási PGA g (Physician’s Global Assessment) pontszám az „enyhétől” (<1%) a „közepesen át” (48%) a „súlyosig” (46%) és a „nagyon súlyosig” (6%) terjedt.

A

Az összes Fázis2és Fázis3psoriasis vizsgálatban résztvevő beteg alkalmas volt egy nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba való beválogatásra, amelyben az adalimumabotlegalább további 108héten át adták.

A Psoriasis I és II vizsgálatokban az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik a kiindulási

időponttól a 16.hétigPASI75választ értek el (lásd17.és18.táblázat).

17.táblázat Psoriasis I (REVEAL) vizsgálat–Hatékonysági eredmények a 16.héten

Placebo Adalimumab 40mg minden

N=398 második héten

n (%) N=814 t

n (%)

≥ a b n PASI75 26(6,5) 578(70,9) P b ű ASI100 3(0,8) 163(20,0)b z Pa GA: tiszta/minimális 17(4,3) 506(62,2) s b A PASI75 választ elért betegek százalékos aránya középértékre korrigált arány formájában került kiszámításra g p<0,001, adalimumab vs. placebo e

18.táblázat Psoriasis II (CHAMPION) vizsgálat–Hatékonysági eredmények a 16.hméten

Placebo Metotrexát Adalimuemab 40mg

N=53 N=110 minldyen második

n (%) n (%) é héten

d N=108

e n (%)a

, b ≥PASI75 10(18,9) 39(35,5) g 86(79,6)c , d PASI100 1(1,9) 8(7,3)n 18(16,7)a , b Pa GA: tiszta/minimális 6(11,3) 33(3e0,0) 79(73,1) b p<0,001adalimumabvs. placebo i p<0,001adalimumabvs. metotrexát l c d p<0,01adalimumabvs. placebo ta p<0,05adalimumabvs. metotrexát

a

A Psoriasis I vizsgálatban a PASI75választ adó és a 3z3.hétenújra placebóra randomizált betegek 28%-ánál „a megfelelő kontroll elvesztését” (a PASoI-pontszám a 33.hét után és az 52.hétenvagy előtte, amely a kiindulási értékhez képest <PA ShI 50választ eredményez, a 33.héthez viszonyítva minimum 6PASI pontos növekedéssel) tapaasztalták, az adalimumab-kezelést folytató betegeknél észlelt5%-kal szemben (p<0,001). Azobk közül a betegek közül, akik a placebóra ismételt randomizálást követően elvesztették a megfelelő választ, és akiket beválogattak a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba, a 12, illetvme 24hetes újbóli kezelést követően sorrendben 38% (25/66) és 55% (36/66) nyerte vissza a PASlIo75választ.

A a

1. és a 33.hétenösszesgen 233PASI75reszponder részesült folyamatos adalimumab-kezelésben

52héten át a Psoriasis Srtudy I vizsgálatban, és folytatta az adalimumabalkalmazását a nyílt elrendezésűkiterjesztoéses vizsgálatban. A PASI 75és a tiszta vagy minimális PGA terápiás válaszarány ezekn élf abetegeknél 74,7%, illetve 59,0% volt a megadott sorrendben a nyílt elrendezésű kezelés továbbir108hetes időszakát követően (összesen 160hét). Egy olyan elemzésben, amelyben non-reszpondernektekintettek minden olyan beteget, aki nemkívánatos események vagy a hatásosság hiánya miaztt idő előtt abbahagyta a vizsgálatot, vagy akinél dózis-eszkalációra került sor, a PASI75és a tiszta vsagy minimális PGA terápiás válaszarány ezeknél a betegeknél 69,6%, illetve 55,7% volt a megaydott sorrendben a nyílt elrendezésű kezelés további 108hetes időszakát követően (összesen 16g0hét).

y Összesen 347, stabil reszponder vett részt egy, a kezelés abbahagyását majd újrakezdését elemző nyílt g elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban. A kezelés abbahagyásának időszakában a psoriasis tünetei a A relapszusig („közepesen súlyos” vagy rosszabb PGA-ra csökkenés) eltelő kb. 5hónaposmedián időtartam mellett újultak ki. A megvonásos időszakban ezek közül a betegek közül egynél sem alakult ki rebound hatás. Az összes olyan beteg 76,5%-ánál (218/285), akik újból elkezdték a kezelést, „tiszta” vagy „minimális” PGA terápiás válasz alakultki 16héttel a kezelés újrakezdése után, függetlenül attól, hogy volt-e relapszusuk a kezelés abbahagyása során (69,1% [123/178] olyan betegeknél, akiknek volt relapszusuk és 88,8% [95/107] olyanoknál, akiknek nem volt relapszusuk a kezelés abbahagyásánakidőszakában). Hasonló bizonságossági profilt figyeltek meg a kezelés

újrakezdése során, mint abbahagyása előtt.

A placebóhoz (I és II vizsgálat) és a metotrexáthoz (II vizsgálat) képest a kiindulási értéktől számítva a 16.hétena bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI –Dermatology Life Quality Index) jelentős javulását igazolták. Az I. vizsgálatban az SF-36fizikális és mentális összetevő összesített pontszámaként kifejezett javulás szintén jelentős volt a placebóhoz képest.

E t

gy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelyben a betegek dózisát a kéthetenkénti 40mg-ról heti40mg- n ra növelték az 50% alatti PASI válasz miatt, 26,4% (92/349beteg) és 37,8% (132/349beteg)ért el ű PASI75választ a 12., illetve a 24.héten. z

A s

Psoriasis III vizsgálat (REACH) az adalimumabhatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze g placebóval 72betegnél, akik középsúlyos–súlyos krónikus plakkos psoriasisban és a kézfejet és/vagey a lábfejet érintő psoriasisban szenvedtek. A betegek placebót vagy 80mg adalimumab kezdődózist kaptak, amelyet 40mg adalimumab követett minden második héten (egy héttel a kezdődózis utmán kezdve) 16héten keresztül. A 16.hétenaz adalimumabot kapó betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb arányban (30,6%) értek el „tiszta” vagy „majdnem tiszta” PGA pontszámot a kyézfejek és/vagy lábfejek vonatkozásában a placebót kapó betegekhez képest (4,3%) [P=0.014l].

A Psoriasis IV vizsgálatban az adalimumabhatásosságát és biztonságosságát pladcebóval hasonlították össze217felnőtt, középsúlyos–súlyos köröm psoriasisban szenvedő felnőtt betegnél. A betegek 80mg kezdő dózist követően kéthetente 40mg adalimumabot kaptak (egy héttel ag kezdő dózis beadása után kezdve), vagy placebo kezelésben részesültek 26hétig, amelyet nyíltelrnendezésű adalimumab-kezelés követett további 26héten át. A köröm psoriasis értékelése tartalmaztae a módosított köröm psoriasis súlyossági indexet (mNAPSI, Modified Nail Psoriasis Severity Inide x), a köröm psoriasis

k l

ezelőorvosok általi globális értékelését (PGA-F, Physician’sa Global Assessment of Fingernail Psoriasis) és a köröm psoriasis súlyossági indexet (NAPSI) t(lásd19.táblázat). Az adalimumabköröm psoriasisban kifejtett kedvező hatását különböző mértékűa bőrérintettség mellett (BSA≥10% (a betegek 60%-a) ésBSA<10% és ≥5% (a betegek 40%-a)) igazolták.

1 o

9.táblázat Psoriasis IV vizsgálat hatáshossági eredmények a 16., 26. és 52.héten

Végpont 16.haét 26.hét 52.hét Placebbo kontollos Placebo kontollos Nyílt m elrendezés Ploacebo Adalimuma Placebo Adalimumab Adalimumab Nl =108 b N=108 40mg 40mg a 40mg kéthetente kéthetente rg kéthetente N=109 N=80 N=109 ≥ o a a mNAPSI 75(%)f 2,9 26,0a 3,4 46,6 65,0 P a GA-F tiszta/mrinimális és 2,9 29,7 6,9 48,9 61,3 ≥2-fokozatú ejavulás (%) a a Teljes körözm NAPSI -7,8 -44,2 -11,5 -56,2 -72,2 százaléksos változása (%)

y

Azg adalimumabbalkezelt betegeknél a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI) statisztikailag ószignifikáns javulást mutatott a 26.hétena placebóhoz képest.

y

g Gyermekkori plakkos psoriasis A Az adalimumabhatásosságát egy randomizált, kettősvak, kontrollos vizsgálattal értékelték, amelyet 114olyan, 4évnél idősebb, súlyos krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermek bevonásával végeztek, az orvos által végzett globális értékelés (Physician’s Global Assessment, PGA) definíció szerint ≥4vagy >20% testfelület érintettség vagy >10% testfelület érintettség nagyon vastag elváltozásokkal vagy psoriasisos terület és súlyossági index (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥20vagy ≥10klinikailag jelentős arc, genitális vagy kézfej/lábfej érintettséggel), akiknél a helyi

kezelés és fényterápia vagy fototerápia hatástalan volt.

A betegek 0,8mg/kg (legfeljebb 40mg), 40mg/kg (legfeljebb 20mg) adalimumabot kaptak két hetente vagy 0,1-0,4mg/kg (legfeljebb 25mg) metotrexátot hetente. Tizenhat hetes kezelés után több 0,8mg/kg adalimumabra randomizált beteg mutatott pozitív hatásossági választ ( pl. PASI75), mint a két hetente 0,4mg/kg adalimumabbal vagy metotrexáttal kezelt betegek.

2 t

0.táblázat Gyermekkori plakkos psoriasis–Hatásossági eredmények a 16.héten n

M a ű TX Adalimumab 0,8mg/kg z N=37 2hetente s b N=38 g PASI75 12(32,4%) 22(57,9%) e PGA: tiszta/minimálisc 15(40,5%) 23(60,5%) a bMTX=metotrexát m p=0,027, adalimumab 0,8mg/kg vs. MTX c p=0,083, adalimumab0,8mg/kg vs. MTX e

Azoknál a betegeknél, akik elérték a PASI75és PGA tiszta vagy minimális értéketé, felfüggesztették a kezelést legfeljebb 36hétre, és az állapotuk romlását monitorozták (pl. a PGA érdték rosszabbodását legalább 2értékkel). Majd további 16héten át a betegeket két hetente 0,8mg/ekg adalimumabbal kezelték, és az ez alatt megfigyelt válaszértékek hasonlóak voltak az előzőgleg végzett kettősvak vizsgálathoz: 78,9%-nál alakult ki PASI75válasz (19betegből 15) és 5n2,6%-nál alakult ki PGAtiszta vagy minimális (19betegből 10) válasz. e

A i

vizsgálat nyílt szakaszában, a PASI75és PGA tiszta vagy minlimális értéket legfeljebb 52hétig tudták fenntartani új biztonsági esemény nélkül. a

t

Hidradenitis suppurativa a

z

A o

z adalimumabbiztonságosságát és hatásosságáht olyan középsúlyos–súlyos aktivitású hidradenitis suppurativában (HS) szenvedő felnőtt betegekn él értékelték randomizált, kettősvak,placebokontrollos vizsgálattal, akik a 3hónapos szisztémás anatibiotikum kezelést nem tolerálták,ellenjavallt volt náluk, vagy nem adtak kielégítő választ. A HS-Ib és HA-II-es betegeknek legalább3tályoggal vagy gyulladásos csomóval járó Hurley Stage II vagy Hurley Stage III stádiumú betegségük volt.

m

A HS-I vizsgálat (PIONEER I) 3l0o7beteget értékelt 2kezelési periódusban. Az Aperiódusban a betegek 160mg telítő dózisú aplacebót vagy adalimumabot kaptak a 0.héten, 80mg-ot a 2.hétenés 40mg-ot minden héten a 4g-11.hétig. A vizsgálat alatt nem volt megengedett antibiotikum együttes alkalmazása. A 12hétigr tartó terápia után azokat a betegeket akik az Aperiódusban adalimumabot kaptak, a Bperiódufsboan ismét randomizálták, a 3kezelési csoport egyikébe (40mg adalimumab minden héten,40 mg adalimumab minden második héten, vagy placebo 12-35.hétig). Az Aperiódusban vréletlenszerűenplacebót kapó betegek a Bperiódusban 40mg adalimumabot kaptak mindenhétene.

z

A HS-IIs (PIONEERII) vizsgálat 326beteget értékelt 2kezelési periódusban. Az Aperiódusban a betegyek 160mg telítő dózisú placebót vagy adalimumabot kaptak a 0.héten, 80mg-ot a 2.hétenés 40gmg-ot mindenhéten a 4-11.hétig. A betegek 19,3%-a folytatta a kiindulási orális antibiotikum óterápiát a vizsgálat alatt. A 12hétig tartó terápia után azokat a betegeket, akik az Aperiódusban y adalimumabotkaptak, a Bperiódusban ismét randomizálták, a 3kezelési csoport egyikébe (40mg g adalimumab minden héten, 40mg adalimumab minden második héten, vagy placebo a 12-35.hétig). A Az Aperiódusban véletlenszerűen placebót kapó betegeknek a Bperiódusban is placebót adtak.

A HS-I és HS-II vizsgálatban részt vevő betegek jogosultak voltak egy nyílt, meghosszabbított vizsgálatba bekerülni, melyben 40mg adalimumabot kaptak minden héten. Minden adalimumab kezelésben részesülő beteg átlagosan 762napig kapta a vizsgálati szert.A 3vizsgálat alatt a betegek helyi fertőtlenítő lemosót használtak naponta.

Klinikai válasz

A gyulladásos léziók csökkenését és a tályogok és váladékozó fistulák romlásának megelőzését a Hidradenitis suppurativa klinikai válasszal értékelték (HiSCR –Hidradenitis Suppurativa Clinical Response; az összes tályog és gyulladásos góc számának legalább 50%-os csökkenése, a tályogok és váladékozó fistulák számának növekedése nélkül, a vizsgálat megkezdéséhez képest). A HS-sel t összefüggő bőrfájdalom csökkenését egy numerikus skála segítségével értékelték azoknál a n betegeknél, akik egy 11pontos skálán 3vagy magasabb kiindulási pontszámmal léptek be a ű vizsgálatba. z

A s

12.hétenjelentősen nagyobb volt az aránya azoknak az adalimumabbalkezelt betegeknek a g placebót kapó betegekhez képest, akik elérték a HiSCR-t. A 12.hétena HS-II vizsgálatban résztveveő betegek jelentősen nagyobb arányánál tapasztalták a HS-sel összefüggő bőrfájdalom klinikailag jelentős csökkenését (lásd21.táblázat). Az adalimumabbal kezelt betegeknél a kezelés első 1 2mhete alatt jelentősen lecsökkent a betegség kiújulásának kockázata. e

2 y

1.táblázat Hatékonysági eredmények a 12.héten, HS I és II vizsgálat l

HS I vizsgálat HSd II vizsgálat

Placebo Adalimumab Placebeo Adalimumab

40mg g 40mg

Hetente n Hetente

Hidradenitis suppurativaa N=154 N=153 eN=163 N=163 klinikai Válasz (HiSCR) 40(26,0%) 64(41,8%)* li 45(27,6%) 96(58,9%)***

≥ a

30%-os bőrfájdalom N=109 N=122t N=111 N=105 csökkenés 27(24,8%) 34(27a,9%) 23(20,7%) 48(45,7%)***

* z

a p<0,05, *** p<0,001, adalimumabversus placebo o b Az összes randomizált betegnél. h Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat megkezdés ekor a HS-sel összefüggő bőrfájdalom értéke ≥3a 0-10-ig terjedő Numerikus Skála alapján: 0 =nincs bőrfájdalom, a10 =olyan súlyos bőrfájdalom, amit csak el lehet képzelni.

A b

minden héten 40mg adalimumab adagolásán alapuló kezelés jelentősen lecsökkentette a tályogok és váladékozó fistulák romlásának kockmázatát. A HS I ésHS II vizsgálat első 12hetében megközelítőleg kétszer annyi, a placebo csoportlboa tartozó betegnél tapasztaltak romló tályogokat (23,0% vs 11,4%,) és váladékozó fistulák (30,0%a vs 13,9%), mint az adalimumabcsoport betegeinél.

A g

bőrspecifikus egészsérggel kapcsolatos életminőségben bekövetkező számottevő javulást mutattakki a placebóhoz képest ao 12.hétena kiindulási értékéhez képest a Dermatológiai Élet Minőség Index-szel (DLQI; HS-I és H Sf-II vizsgálat), a beteg gyógyszeres kezeléssel való általános megelégedettségében a Kezelési Elégedrettségi Kérdőív –gyógyszerelés részével (TSQM, HS-I és HS-II vizsgálatok) és a fizikai egészseégben az SF-36fizikai komponens összefoglaló pontszám által (HS-I vizsgálat).

z

Azoknáls a betegeknél akik a 12.hétenlegalább részlegesen reagáltak a heti 40mg adalimumabra, a 36.hyétre a HiSCR arány magasabb volt azoknál, akik hetente folytatták az adalimumab alkalmazását, mignt azoknál, akiknél az adagolás gyakorisága kéthetenkéntire csökkent, vagy akiknél abbahagyták a ókezelést (lásd22.táblázat).

y

g

A

b a

22.táblázat A HiSCR-t elérő betegek aránya a 24.és36.hétena heti adalimumab-adagolás

megváltoztatása után a 12.héten

Placebo (kezelés Adalimumab 40mg Adalimumab 40mg

megszakítva) minden 2.héten hetente

N=73 N=70 N=70

24.hét 24(32,9%) 36(51,4%) 40(57,1%) t 36.hét 22(30,1%) 28(40,0%) 39(55,7%) a B n etegek, akik legalább részleges választ adtak a heti 40 mg adalimumabra a 12.hét után b A ű zoknál a betegeknél, akik megfeleltek a válaszreakció megszűnésének protokollban meghatározott kritériumainak, leállították a kezelést, és nem reagálóknak számítottak. z

s

Azoknál a betegeknél, akik legalább részlegesen reagáltak a 12.héten, és akik folyamatos heti g adalimumab-terápiát kaptak, a HiSCR arány a 48.héten68,3% volt, a 96.héten pedig 65,1%.Az e adalimumabhosszabbtávú, 96héten át tartó heti 40mg-os alkalmazása nem eredményezett új m biztonsági eseményeket.

e

Azoknál a betegeknél, akiknél a 12.hétenleállították az adalimumab-kezelést a HS-I élsy HS-II vizsgálatban, a HiSCR arány 12héttel a 40mg adalimumab heti adagolásának újbóéli bevezetése után visszatért hasonló szintre, mint amit a leállítás előtt megfigyeltek (56,0%). d

S e

erdülőkori hidradenitis suppurativa g

A n

z adalimumabbalnem folytattak klinikai vizsgálatokat HS-ben szenevedő serdülőkorú betegeknél. Az adalimumab hatásossága a HS-ben szenvedő serdülőkorú betegekiné l a felnőtt HS betegeknél mutatott hatásosság és expozíciós válasz alapján előre látható, valamint anlnak a valószínűsége alapján, hogy betegség lefolyása, a kórélettan és a gyógyszer hatása lényegéaben megegyezik a felnőtteknél észlelttel az azonos expozíciós szinteken. A serdülőkori HS-ben ajánltott adalimumab adag biztonságosságának alapja az adalimumab keresztindikációs biztonságossági aprofilja mind a felnőtt, mind

g z

yermekgyógyászati betegeknél, azonos vagy gyakooribb adagolás mellett (lásd5.2pont).

C h

rohn-betegség

A a

z adalimumabbiztonságosságát és hatébkonyságát több mint 1500, középsúlyos–súlyos aktivitású Crohn-betegségben (CDAI [Crohn’s Disease Activity Index –Crohn-betegség aktivitási index] ≥220-≤450) szenvedő betegen értémkelték randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálattal.Az aminoszalicilátok, kortikoszterolidok és/vagy immunmodulánsok alkalmazását változatlan dózisban engedélyezték; e szerek legalaább egyikét a betegek 80%-a továbbra is kapta.

A g

klinikai remisszió indrukcióját (meghatározás szerint CDAI <150) két vizsgálat a CD I (CLASSICI) és a CfDo II (GAIN) értékelte. A CD I vizsgálatban 299, TNF-antagonistával korábban még nem kezelt be teget soroltak véletlenszerűen a négy terápiás csoport valamelyikébe (placebokezelésr a 0. és a 2.héten; 160mg adalimumab a 0. és 80mg a 2.héten; 80mg adalimumab a

1. és 40mg ae 2.héten; 40mg adalimumab a 0. és 20mg a 2.héten). A CD II vizsgálatban 325beteget,

akinél hatázstalanná vált az infliximab, vagy infliximab-intolerancia állt fenn, véletlenszerű besorolás alapján sa 0.héten160mg, illetve a 2.héten80mg adalimumabbal vagy a 0. és a 2.hétenadott placeybóval kezeltek. A primer nem reagálókat kizárták a vizsgálatokból, ezért ezeket a betegeket a tovgábbiakban nem értékelték.

y A klinikai remisszió fenntartását a CD III (CHARM) vizsgálat értékelte. A CD III vizsgálatban g 854beteget kezeltek nyílt vizsgálati elrendezésben, a 0.héten80mg, a 2.héten40mg dózissal. A A 4.hétena résztvevőket véletlenszerűen sorolták be minden második héten 40mg dózissal, hetente 40mg dózissal vagy placebóval kezelt csoportba, összességében 56hetes vizsgálati időtartammal. A kezelés 4hetében a klinikailag reagáló (a CDAI ≥70pontos csökkenése) betegek csoportját rétegezték, és eredményeiket a kezelésre a 4.hétig klinikailag nem reagáló betegekétől különválasztva értékelték. A 8.hét után engedélyezték a kortikoszteroid fokozatos csökkentését.

A 23.táblázat a CD I és a CD II vizsgálat során kiváltott remisszió gyakoriságát és a kezelésre reagáló betegek részarányát összegezi.

23.táblázat Klinikai remisszió és válasz indukciója(a betegek százaléka)

CD I vizsgálat: Infliximab-naív betegek CD II vizsgálat:

Infliximabbal már kezelt t

betegek n

Placebo Adalimumab Adalimumab Placebo Adalimumab ű

80/40mg 160/80mg N=166 160/80mg z

N=74 N=75 N=76 N=159 s

4.hét g Klinikai remisszió 12% 24% 36%* 7% 21%*e Klinikai válasz 24% 37% 49%** 25% 38%** (CR-100) m Az összes p-érték az adalimumab versus placebo kezelés során regisztrált részarányok páronkénti összehasonlíetásaira vonatkozik.

• p<0,001 ly

** p<0,01 é

A d

160/80mg, illetve a 80/40mg dózisú indukciós kezelések után a 8.hétenheasonló remissziós rátát regisztráltak; a 160/80mg dózisokkal kezelt csoportban gyakrabban észleltgek mellékhatásokat.

A n

CD III vizsgálat 4.hetében a betegek 58%-án (499/854betegen) mutatkozott klinikai hatás; a primer elemzést ezeknek a résztvevőknek az eredményein végeztéik el. A kezelésre a 4.héten klinikailag reagáló betegek 48%-át korábban már kezelték más TlNF-antagonistával. A tartós remissziót elért, illetve a kezelésre reagáló betegek részarányáat a 24.táblázat mutatja be. A klinikai remisszióban lévő betegek részaránya viszonylag állandó mtaradt, függetlenül a TNF-antagonista expozíciótól. a

z

Az 56.hétre a placebóhoz képest az adalimumab esoetén statisztikailag szignifikánsan csökkent a betegséggel összefüggő hospitalizációk és műt éthek száma.

2 a

4.táblázat A klinikai remisszió bés válasz fenntartása(betegek százaléka)

m Placebo 40mg 40mg

lo adalimumab adalimumab

a minden második hetente

g héten

26.hét r N=170 N=172 N=157

Klinikai remisszió fo 17% 40%* 47%* Klinikai válasz r(C R-100) 27% 52%* 52%* Szteroide-kezelés nélkül 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** is>=z90napjaa remisszióban lévősbetegek

56.hyét N=170 N=172 N=157

Klginikai remisszió 12% 36%* 41%* óKlinikai válasz (CR-100) 17% 41%* 48%* y Szteroid-kezelés nélkül 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)** g is>=90napjaa remisszióban lévőbetegek A * p<0,001adalimumabbalversus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok páronkénti összehasonlítása ** p<0,02adalimumabbalversus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok páronkénti összehasonlítása a A vizsgálat kezdetekor kortikoszteroidokkal kezelt betegek közül.

A kezelésre a 4.hétignem reagáló betegek közül a fenntartó adalimumab-kezelésben részesülők 43%án, míg a placebokezelésben részesülők 30%-án jelentkezett terápiás hatás a 12.hétig. Ezek az eredmények amellett szólnak, hogy egyes, a kezelésre a 4.hétig nem reagáló betegek fenntartó kezelését előnyös lehet a 12.hétig folytatni. A kezelést a 12.hétentúl is folytatva már nem nőtt számottevően a kezelésre reagálók részaránya (lásd4.2pont).

A CD I vizsgálat 117/276betegét, míg a CD II és III vizsgálat 272/777betegét követték nyílt t adalimumab-kezelés alatt legalább 3éven keresztül. Sorrendben 88, illetve 189betegnél maradt fent a n klinikai remisszió. Sorrendben 102és233betegnél maradt fent a klinikai válasz (CR-100). ű

É z

letminőség s

A g

CD I és a CD II vizsgálatokban statisztikailag szignifikáns javulást értek el a betegségspecifikus e Gyulladásos bélbetegség kérdőív (IBDQ –Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) összpontszámában a kezelés 4. hetében azoknál a betegeknél, akiket a véletlenszerűen az adal imumab 80/40mg, illetve adalimumab 160/80mg csoportokba soroltak be, a placebocsoportba sorolt betegekévelösszehasonlítva, és ezt észlelték a CD III vizsgálat során is a 26. és az 56.hyétenaz adalimumabbal, illetve placebóval kezelt betegcsoportokban. l

Gyermekkori Crohn-betegség d

e

Egy multicentrikus, randomzált, kettősvakklinikai vizsgálatban tanulmánygozták az indukciós és fenntartó adalimumab-kezelés hatásosságát és biztonságosságát testtömnegre illesztett dózisokkal (<40kg vagy ≥40kg) 192, 6-17éves korú (bezárólag), középsúlyoes–súlyos aktivitású Crohnbetegségben (CD) szenvedő gyermekeknél, amely a definíció szeriin t PCDAI (Gyermekkori Crohn-

b l

etegség Aktivitási Index) pontszám >30esetén állt fenn. Beaválasztási kritérium volt, hogy a betegek nem reagáltak a CD hagyományos kezelésére (beleértve egyt kortikoszteroidot és/vagy egy immunmodulátort). Az infliximab hatásának megszűnésea vagy az arra kialakuló intolerancia a kórtörténetben megengedett volt. z

M o

inden beteg nyílt indukciós kezelést kapott a khiindulási testtömegnek megfelelő dózisban: a 0.héten 160mg és a 2.héten80mg a legalább 40kg te sttömegű betegeknél, valamint 80és40mg a 40kg alatti testtömegű betegeknél. a

b

A 4.hétena betegeket testtömegük amlapján Alacsony dózisú vagy Standard dózisú fenntartó kezelési sémákra randomizálták 1:1arányoban (25.táblázat).

l

25.táblázat Fenntartóa kezelési séma

Beteg testtömege Aolacsony dózis Standard dózis

<40kg f10mg 2hetente 20mg 2hetente ≥40kg r 20mg 2hetente 40mg 2hetente

H e

atásossázgi eredmények

A s

vizysgálat elsődleges végpontja a 26.hétre elért remisszió volt, amely a definíció szerint a PCDAI pogntszám ≤10.

y klinikai remisszió és a klinikai válasz (meghatározás szerint a PCDAI pontszám a kiindulási értéktől g számított, legalább 15pontos csökkenése) mértéke a 26.táblázatban van feltüntetve. Akortikoszteroidok vagy az immunmodulátorok elhagyásának arányait a 27.táblázat tartalmazza.

A

26.táblázat Gyermekkori CD Vizsgálat –PCDAI Klinikai remisszió és válasz

Standard Dózis Alacsony p érték*

40/20mg 2hetente Dózis

N=93 20/10mg

2hetente

N=95 t

26.hét n

Klinikai remisszió 38,7% 28,4% 0,075 ű Klinikai válasz 59,1% 48,4% 0,073 z

52.hét s

Klinikai remisszió 33,3% 23,2% 0,100 g Klinikai válasz 41,9% 28,4% 0,038 e

• p érték a standard dózis versus az alacsony dózis összehasonlítása esetén.

m

27.táblázat Gyermekkori CD Vizsgálat –Kortikoszteroidok vagy immunmodulátoerok

felfüggesztése és fistula remisszió y

l 1

Standard dózis Alacsony dózis é p érték

40/20mg 20/10mg d

2hetente 2hetente e

Kortikoszteroidok felfüggesztése N=33 N=38 g

26.hét 84,8% 65,8%n 0,066 52.hét 2 69,7% 60 ,e5% 0,420

Immunmodulátorok felfüggesztése N=60 lNi=57

52.hét 3 30,0% a 29,8% 0,983

Fistula remisszió N=15 t N=21

26.hét 46,7% a 38,1% 0,608 52.hét 40,0% z 23,8% 0,303 1 2 p-érték Standard dózis versus az alacsony dózis összehasonolítása esetén. Az immunszuppresszív kezelést csak a 26.hétenvagy ahzt követően lehetett felfüggeszteni avizsgáló orvos megítélése 3 alapján, ha a beteg teljesítette a klinikai válasz kritéri umait. Meghatározás szerint valamennyi, a vizsgálat megakezdésekor váladékozó fistula záródásalegalább2egymást követő kontrollvizsgálat alkalmával. b

Mindkét kezelési csoportban a testtömeg index és a növekedési sebesség kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag szignliofikáns emelkedését (javulását) észlelték a 26. és az 52.héten.

M a

indkét kezelési csoportbgan az életminőségi paraméterek (köztük az IMPACT III-t) kiindulási értékhez viszonyított, startisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulását is.

A fo

gyermekkori CD vizsgálatból 100beteg (n=100) egy további, nyílt elrendezésű, hosszú távú vizsgálatban vetrt részt. Az 5évig tartó adalimumab-kezelés után, a vizsgálatban továbbra is részt vevő 50beteg 74,0e%-ánál (37/50) fennmaradt a klinikai remisszió, és 92%-uk (46/50) adott PCDAI szerinti klinikai vázlaszt.

s

Colityis ulcerosa

g

óAz adalimumabtöbbszörös adagjának biztonságosságát és hatásosságát értékelték középsúlyos–súlyos y aktív colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegeknél (Mayo pontszám 6 -12, endoszkópos alpontszám g 2-3) ranadomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálatokban.

A

Az UC-I vizsgálatban 390, korábban TNF-antagonista kezelésben nem részesült beteget randomizáltak 3csoportba: az egyik csoport a 0.és2.hétenplacebót kapott, a másik csoport a 0.héten160mg, a 2.héten80mgadalimumabot, míg a harmadik csoport a 0.héten80mg, a 2.hétenpedig 40mg adalimumabot kapott. A 2.hét után a betegek mindkét adalimumab karon kéthetenként 40mg adalimumabot kaptak. Aklinikai remissziót (meghatározás szerint a Mayo pontszám legfeljebb 2és egyik endoszkópos alpontszám sem nagyobb mint 1) a 8.hétenértékelték.

A t

z UC-II vizsgálatban 248beteg kapott 160mg adalimumabot a 0.héten, 80mg-ot a 2.héten, majd n ezt követően 40mg-ot minden második héten, míg 246betegnek placebót adtak. A klinikai ű eredményeket a 8.hétena remisszió indukciójára vonatkozóan, az 52.hétena remisszió fenntartására z vonatkozóan értékelték. s

A g

160/80mg indukciós adalimumabkezelésben részesülő betegek statisztikailag szignifikánsan e nagyobb százalékban mutattak klinikai remissziót a 8.hétena placebóhoz képest (sorrendben 18%, illetve 9%, p=0,019). Az UC-II vizsgálatban azok közül az adalimumabbalkezelt betegek kö zmül, akik a8.hétenremisszióban voltak, az 52.héten21/41(51%) volt remisszióban. e

A y

z UC-II vizsgálatban részt vevő teljes betegpopuláció eredményeit a 28.táblázat mutlatja.

28.táblázat UC-II vizsgálatban a klinikai válasz, remisszió és nyálkahártdya gyógyulás aránya

(betegek százalékában) e

g

Placebo n Adalimumab 40mg

e kéthetente

5 li

2.hét aN=246 N=248

Klinikai válasz t 18% 30%* Klinikai remisszió a 9% 17%* Nyálkahártya gyógyulás a z 15% 25%* Szteroidmentes remisszió legalább 90napig o 6% 13%* h (N=140) (N=150) 8.és52.hét a Fenntartott válasz b 12% 24%** Fenntartott remisszió m 4% 8%* Fenntartott nyálkahártya gyógyuolás 11% 19%* Klinikai remisszió: Mayo pontszám ≤2lés alpontszám ≤1; Klinikai válasz: a Mayo pontszám kaiindulási értékéhez viszonyított ≥3pontos és≥30%-os csökkenése, és a rectalis vérzés alpontszámának [rectal bleedingg subscore; RBS] ≥1csökkenése vagy az abszolút RBS-érték 0vagy 1;

• p<0,05adalimumabbalvrersus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok páronkénti összehasonlítása

** p<0,001adalimumabbalversus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok páronkénti összehasonlítása a A o zok közül a betegefk közül, akik a vizsgálat megkezdésekor kortikoszteroidot kaptak

Azok közül ae betegek közül, akiknél kialakult a válasz a 8.hétig, az 52.hétig47%-nál alakult ki válasz, 29%z remisszióban volt, 41%-nál tapasztaltak nyálkahártya gyógyulást, és 20% volt legalább 90napjas szteroidmentes remisszióban.

A y

zg UC-II vizsgálatban résztvevő betegek kb. 40%-ánál a korábbi TNF-elleni kezelés (infliximab) óeredménytelen volt. Ezen betegeknél az adalimumab kezelés kevésbé volt hatékony, mint a korábban y TNF-elleni kezelésben nem részesült betegek esetében. Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi g TNF-elleni kezelés eredménytelen volt, az 52.hétre a placebót kapók 3%-a, az adalimumab kezelésben részesülők 10%-a ért el remissziót.

A

Az UC-I és UC-II vizsálatban résztvevő betegeknek lehetőségük volt átlépni egy nyílt, hosszú távú, kiterjesztéses vizsgálatba (UC-III). Három év adalimumab-kezelést követően a betegek 75%-a (301/402) maradt klinikai remisszióban a részleges Mayo pontszám alapján.

Hospitalizációs arányok

Az UC-I és UC-II vizsgálatok 52hete alatt alacsonyabb hospitalizációs arányokat (bármely okból bekövetkező hospitalizációt és az UC-vel összefüggő hospitalizációt) figyeltek meg azadalimumabkezelésben részesülő karon, mint a placebokaron. Az adalimumab kezelési csoportban a bármely okból bekövetkező hospitalizáció értéke 0,18/betegév volt, ezzel szemben a placebo csoportban 0,26/betegév volt. Az UC-vel összefüggő hospitalizáció 0,12/betegév volt az adalimumab kezelési t csoportban, és 0,22/betegév volt placebo csoportban. n

É ű

letminőség z

A s

z UC-II vizsgálatban az adalimumab-kezelés a Gyulladásos Bélbetegség Kérdőív (Inflammatory g Bowel Disease Questionnaire; IBDQ) pontszám javulását eredményezte. e

Uveitis m

Az adalimumabbiztonságosságát és hatásosságát nem fertőzéses eredetű, intermedier, pyosterior és panuveitisben szenvedő felnőtt betegeknél (az izolált anterior uveitisben szenvedő betelgek kizárásra kerültek), két randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálatban (UVI és II) értékelték. Abetegek vagy placebót vagy 80mg adalimumabot kaptak kezdő dózisként, medlyet a kezdő dózis beadásától számított egy hét múlva minden második héten adott 40mg adalimeumab követett. Egy nem biológiai immunszuppresszív szer állandó dózisban történő együttes alkalmgazása megengedett volt.

A n

z UV I vizsgálatban 217, kortikoszteroid kezelés (napi 10 -60mg perednizon per os) ellenére aktív uveitisben szenvedő beteget értékeltek. Minden beteg két hétig naip i 60mg prednizont kapott a

v l

izsgálat kezdetekor, melyet kötelező fokozatos dóziscsökkenatés követett, ami a 15.hétiga kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be. t

A a

z UV II vizsgálatban 226, inaktív uveitisben szenvedző beteget értékeltek, akik hosszú távú kortikoszteroid-kezelést (napi 10-35mg prednizono per os) igényeltek a vizsgálat megkezdésekor betegségük egyensúlyban tartásához. A betegek hkésőbb kötelező, fokozatos dózicsökkentésen estek át, ami a 19.hétiga kortikoszteroid teljes elhagyá sával fejeződött be.

a

Az elsődleges hatásossági végpont mindkbét vizsgálatban a „kezelés eredménytelensége” volt. Akezelés eredménytelensége definícmió szerint egy többkomponensű kimenetel, mely az alábbi komponensekből tevődött össze: ogyulladásos chorioretinalis és/vagy gyulladásos retinalis vascularis léziók, elülső csarnoki sejtszint, lüvegtesti homály mértéke és a legjobb korrigált látásélesség.

a

Klinikai válasz rg

Mindkét vizsgálat efreodményei a kezelés eredménytelensége kockázatának a statisztikailag szignifikáns csökkenését igarzo lták az adalimumabbalkezelt betegeknél, a placebóval kezelt betegekhez képest (lásd29.tábleázat). A kezelés eredménytelenségének arányát tekintve mindkét vizsgálat kimutatta az adalimumazbkorai és fenntartott hatását a placebóval szemben (lásd2.ábra).

s

y

g

y

g

A

29.táblázat A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő az UVI és UVII vizsgálatban

Kezelés eredménytelenségémek

a b

Elemzés N Eredményte Eredméanryátneylean (s%)Relatív HR P érték

a

Kezelés lenség égig eltelt idő hazárd 95%-

N (%) középértéke (HR) os CI

(hónap)

A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő a 6.hétenvagy azt követően az UVI vizsgálatban t

Elsődleges elemzés (ITT) n Placebo 107 84(78,5) 3,0 – – – ű Adalimumab 110 60(54,5) 5,6 0,50 0,36; <0,001 z 0,70 s

A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő a 2.hétenvagy azt követően az UVII vizsgálatban g

Elsődleges elemzés (ITT) e Placebo 111 61(55,0) 8,3 – – – c Adalimumab 115 45(39,1) NB 0,57 0,39; 0m,004 0,84 e Megjegyzés: Eseménynek értékelték a kezelés eredménytelenségét a 6.hétenvagy azt követően (UVIvizsygálat) vagy a 2.hétenvagy azt követően (UV II vizsgálat). Azoknak a betegeknek az adatait cenzorálták a vizsgálat abblahagyásakor, akik nem a kezelés eredménytelensége miatt hagyták abba a vizsgálatot. a a é z adalimumab placebóval szembeni relatív hazárd értéke arányos hazárd regresszióból, a kezedlést faktorként figyelembe véve. b c log-rang próbából meghatározott 2-oldalas P érték. e NB=nem becsülhető. A veszélyeztetett betegek kevesebb mint felénél történt eseményg.

2 n

.ábra: A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a 6.héteenvagy azt követően (UVI

vizsgálat)illetve a 2.hétenvagy azt követően (Ui VII vizsgálat) bemutató Kaplan–

Meier-görbék l

a

z

h

a

b

m

a

o I

f dő (hónap)

UVI vizsgárlat Kezelés Placebo Adalimumab

e

z

s

y

g

y

g

A

Kezelés eredménytelenségémek

aránya (%)

t

n

ű

z

s

g

e

m

				Idő (hónap)
UVII	vizsgálat		Kezelés

M é

egjegyzés: P#=Placebo (Esemény száma/Veszélyeztetett betegek száma); A# =Adalimumab (Edsemény száma/Veszélyeztetett betegek száma).

e

Az UV I vizsgálatban statisztikailag szignifikáns különbségeket figyeltek mgeg az adalimumab javára a placebóhoz képest a kezelés eredménytelenségének valamennyi komponensét tekintve. Az UV II vizsgálatban csak a látásélesség esetén figyeltek meg statisztikailag sezignifikáns különbséget, de a többi komponens esetében is az adalimumab-kezelés számszerű leliőnye igazolódott.

A a

z UV I és UVII vizsgálat nem-kontrollos, hosszú távú kitetrjesztésében résztvevő 417beteg közül 46bizonyult nem beválaszthatónak(például a diabéteszeas retinopathia másodlagos komplikációi alakultak ki náluk, szürkehályog-műtét vagy vitrektómzia következtében), és került kizárásra a hatásosság elsődleges elemzéséből. A 371vizsgálatoban maradó beteg közül 276 értékelésre alkalmas beteg érte el a 78hetet a nyílt elrendezésű adal imhumab kezelés során. A megfigyelt adatok elemzése alapján 222beteg (80,4%) betegsége volt nyaugalmi állapotban (aktív gyulladásos elváltozás nélkül, elülső csarnoki sejtszint ≤0,5+, üvegtestib homály mértéke ≤0,5+), napi folyamatos ≤7,5mg szteroid dózis mellett, és 184beteg (66,7%) szteroid kezelés nélküli nyugalmi állapotban volt. A legjobb korrigált látásélesség javult vagy válmtozatlan maradt (kevesebb mint 5 értéket romlott) a szemek 88,4%-a esetében a 78.héten. Al voizsgálatot a 78.hét előtt abbahagyó betegek 11%-a mellékhatások, 5%-a az adalimumab-kezelésare adott elégtelen válasz miatt hagyta abba a kezelést.

Életminőség rg

A o

betegek által jel enftett, látásfunkcióval összefüggő kimenetelt mindkét vizsgálatban a NEI VFQ- 25(National Eyre Institute Vizuális Funkciós Kérdőíve) felhasználásával mérték fel. Az adalimumab számszerű eleőnyt mutatott az alpontok többségében, és statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozoztt a megszokott látás, szemfájdalom, közellátás, mentális egészség és az összpontszámok átlaga teskintetében az UVI vizsgálatban ésmegszokott látás és mentális egészség vonatkozásában az UVIyI vizsgálatban. A látással összefüggő hatások közül nem mutatott számszerű előnyt az adgalimumaba színlátásvonatkozásában az UVI vizsgálatban és a színlátás, a perifériás látás és a óközellátás vonatkozásában az UVII vizsgálatban.

y

g Gyermekgyógyászati uveitis

A Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát 90, 2 és18éves kor közötti, aktív, JIA-asszociált, nem fertőzéses eredetű anterior uvitisben szenvedő, legalább 12hetes metotrexát-kezelésrerefrakter gyermeknél egy randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálatban értékelték. A betegek vagy placebót, vagy 20mg adalimumabot (30kg testtömeg alatt), illetve 40mg adalimumabot (legalább 30g-os testtömeg esetén) kaptak minden második héten a kezelés kezdetén alkalmazott metotrexát dózissal kombinálva.

A KEZELÉS EREDMÉNYTELENSÉGÉNEK VALÓSZÍNŰSÉGE

Az elsődleges végpont a „kezelés eredménytelenségéig eltelt idő” volt. A kezelés eredménytelenségének kritériumai a szemgyulladás romlása, vagy tartós nem javulása, részleges javulás tartós szemészeti társbetegségek kialakulása mellett, vagy a szemészeti társbetegségek romlása, nem engedélyezett egyidejű gyógyszeralkalmazás, vagy a kezelés hosszabb ideig tartó felfüggesztése voltak.

K t

linikai válasz n

z adalimumab szignifikánsan késleltette a kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a placebóhoz z képest (lásd 3.ábra , p <0,0001, lograng-próba). A kezelés eredménytelenségéig eltelt medián s időtartam 24,1hét volt placebóval kezelt betegek esetén, míg az adalimumabbal kezelt betegek esetén g a kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam nem volt becsülhető, mivel kevesebb mint a e betegek felénél tapasztaltak kezelési eredménytelenséget. Az adalimumab szignifikánsan, 75%-kal csökkentette a kezelési eredménytelenség kockázatát a placebóhoz képest, ahogy ezt a relatív hmazárd érték mutatja (HR = 0,25 [95%-os CI: 0,12; 0,49]). e

3 y

.ábra: A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt bemutató Kaplan-Meier görlbék

gyermekkori uveitis vizsgálatban é

e

g

n

e

a

z

h

a

b

m

a

e

z

s

y

g

y

g K IDŐ (HÉT)

ezelés

A

Megjegyzés: P = Placebo (Veszélyeztetett betegek száma); H = ADALIMUMAB (Veszélyeztetett betegek száma).

Immunogenitás

Az adalimumab-kezelés alatt adalimumab-ellenes antitestek képződhetnek. Adalimumab-ellenes antiestek képződése az adalimumab clearance-ének növekedésével és a hatásosságának csökkenésével jár. Az adalimumab-ellenes antitestek jelenléte és a mellékhatások előfordulása között nincs nyilvánvaló összefüggés.

G t

yermekek és serdülők n

z Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást z engedélyez az adalimumabvizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően colitis s ulcerosában (lásd4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). g

5 e

.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

m

Felszívódás és eloszlás e

4 y

0mg adag egyszeri subcutan beadását követően az adalimumab felszívódása és eloszllása lassú volt, a szérumban a csúcskoncentrációt csak a beadást követő 5.napon érte el. Az adalimuémab átlagos abszolút biohasznosulása, 40mg adalimumab subcutan beadását követően, háromd vizsgálat eredményei alapján 64% volt. 0,25mg/kg-tól 10mg/kg-ig terjedő adag egyszeri intravénás beadását követően a szérum koncentráció az adaggal részarányos volt. 0,5mg/kg-osg adag (~40mg) beadását követően, a clearence 11és15ml/óra között, az eloszlási térfogat (Vss) n5-6liter között változott, és az átlagos féléletidő megközelítőleg két hét volt. Az adalimumab syneovialis folyadékban mérhető koncentrációja néhány rheumatoid arthritises beteg vizsgálata alapij án, a szérumkoncentráció

3 l

1-96%-a volt. a

F t

elnőtt rheumatoid arthritises(RA), metotrexáttal nem keazelt betegeknek minden második héten subcutan beadott 40mg adalimumab után az átlagos lezgalacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentráció megközelítőleg 5μg/ml volt, mígo metotrexáttal együtt alkalmazva ez az érték 8-9μg/ml volt. A adalimumab dinamikus egyenhsúlyi állapotban mért szérumkoncentrációja csaknem részarányosan nőtt kéthetenként, illetve hetenk ént subcutan adott 20, 40illetve 80mg dózis adagolásával. a

2 b

A kéthetente 24mg/m (legfeljebb mmaximum 40mg) dózis subcutan alkalmazását követően a polyarticularis juvenilis idiopathioás arthritises (JIA) betegeknél, akiknek életkora 4-17év volt, az átlagos legalacsonyabb dinamiklus egyensúlyi állapotú (a 20.-tól a 48.hétigmért értékek) szérum adalimumab koncentráció értaéke 5,6±5,6µg/ml (102% CV) volt, ha az adalimumabot együttadott metotrexát nélkül alkalmragzták, míg 10,9±5,2µg/ml (47,7% CV) a kiegészítő metotrexát-kezelés esetén.

Azoknál a polyart icularis JIA-ban szenvedő betegeknél, akiknek életkora 2-<4vagy 4év és afeletti, t r 2 esttömege <e15kg volt és 24mg/m dózisú adalimumabot kaptak, a legalacsonyabb átlagos dinamikusz egyensúlyi állapotban mért adalimumab koncentráció 6,0±6,1µg/ml (101% CV) volt, ha az adalimsumabot együttadott metotrexát nélkül alkalmazták és 7,9±5,6µg/ml (71,2% CV) volt metoytrexáttal kombinált terápia esetén.

g 2

óAzoknál a 6-17éves, enthesitis asszociált arthritisben szenvedő betegeknél, akik 24mg/m y (maximum40mg) dózisú adalimumabot kaptak subcutan minden második héten,a legalacsonyabb g átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab koncentráció (a 24.hétenmérve) 8,8±6,6µg/ml volt, ha az adalimumabot együttadott metotrexát nélkül alkalmazták és A 11,8±4,3µg/ml volt metotrexáttal kombinált terápia esetén.

A kéthetente 40mg adalimumab subcutan alkalmazását követően a röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegeknél az átlagos (±SD) dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab-koncentráció 8,0±4,6µg/ml volt a 68.héten.

Psoriasisos felnőtt betegek esetében a legalacsonyabb egyensúlyi plazmakoncentráció átlagértéke 5µg/ml volt a kéthetente 40mg adalimumabbal végzett monoterápiás kezelés esetén.

Azoknál a krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél, akik 0,8mg/kg (legfeljebb 40mg) dózisú adalimumabot kaptak subcutan minden második héten, az átlagos (± SD), dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab koncentráció körülbelül 7,4±5,8µg/ml (79% CV) volt.

A t

hidradenitis suppurativában szenvedő felnőtt betegeknél az adalimumab160mg-os telítő adagja a n 0.héten, majd 80mg a 2.hétenkb. 7-8µg/ml-es minimális adalimumab szérumszintet eredményezett ű a 2. és 4héten. Megközelítőleg 8-10µg/ml-es átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú minimális z szérumszintet mértek a 12.héttől a 36.hétig, a hetente 40mg adalimumab kezelés alatt. s

A g

z adalimumab expozícióját HS-ben szenvedő serdülőknél populációs farmakokinetikai modellezésesel és szimulációval határozták meg, egyéb keresztindikációs gyermekgyógyászati betegek (gyermekkori psoriasis, juvenilis idiopathiás arthritis, gyermekkori Crohn-betegség és enthetitis asszociált a rtmhritis) farmakokinetikája alapján. HS-ben szenvedő serdülőknél az ajánlott adag 40mg minden meásodik héten. Mivel az adalimumab expozíciójáta testméret befolyásolhatja, a nagyobb testtömyegű serdülők, vagy akik nem megfelelően reagáltak a kezelésre, előnyös lehet, a dózis heti 40mg-osl, felnőtt adagra való növelése. é

Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az adalimumab80mg-os telítő adageja a 0.héten, majd 40mg a2.hétenkb. 5,5µg/ml-es minimális adalimumab szérumszintet eredménygez az indukció időszakában. A 0.héten160mg-os telítő dózist, majd a 2.héten80mg nadalimumabot adva az adalimumab minimális szérumszintje kb. 12µg/ml-ot ér el az indukceió időszakában. Megközelítőleg 7µg/ml egyensúlyi minimális szérumszintet mértek olyan Crohn-ib etegségben szenvedő betegeknél,

a l

kik minden második héten 40mg adalimumabot kaptak fennatartó adagként.

K t

özépsúlyos–súlyos aktivitású Crohn-betegségben szenvaedő gyermekkorú betegeknél az adalimumab nyílt elrendezésben alkalmazott indukciós dózisa 160/8z0mg, illetve 80/40mg volt a 0. és a 2.héten, figyelembe véve a testtömegre meghatározott 40kgo-os határértéket. A 4.hétena betegeket 1:1arányban Standard dózisú (40/20mg mindenh második héten) vagy Alacsony dózisú (20/10mg minden második héten) fenntartó kezelési csop ortba randomizálták a testtömegük alapján. A 4. hétre elért átlag (±SD) maradék szérum adalimumaab-koncentráció 15,7±6,6μg/ml volt a 40kg-os, vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél (16b0/80mg), míg a 40kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél (80/40mg) ez az érték 10m,6±6,1μg/ml volt.

A o

zoknál a betegeknél, akik a ranldomizált kezelésen maradtak, az 52.hétenaz átlagos (±SD)maradék szérum adalimumab-koncentraáció a Standard dózissal kezeltek csoportjában 9,5±5,6μg/ml, míg az Alacsony dózissal kezelrtekgnél 3,5±2,2μg/ml volt. Az átlagos maradék koncentráció fennmaradt azoknál a betegeknél, akik kéthetenkénti adalimumab-kezelést kaptak az 52.hétig. Azoknál a betegeknél, akiknélf ao kezelés gyakoriságát kéthetenkéntiről heti egyszerire emelték, az átlagos (±SD) szérum adalimurm ab-koncentráció az 52.héten15,3±11,4μg/ml (40/20mg, hetente), illetve 6,7±3,5μg/mel (20/10mg, hetente) volt.

A z

colitiss ulcerosában szenvedő betegeknél az adalimumab160mg-os telítő adagja a 0.héten, majd 80myg a2.hétenkb. 12µg/ml-es minimális adalimumab szérumszintet eredményez az indukció időgszakában. Megközelítőleg 8µg/ml minimális egyensúlyi szérumszintet mértek olyan colitis óulcerosában szenvedő betegeknél, akik minden második héten 40mg adalimumabot kaptak fenntartó y adagként.

g U

veitisben szenvedő felnőtt betegeknél a 80mg-os telítő adag a 0.héten, melyet minden második A héten beadott 40mgkövet az 1.héttől kezdve, hozzávetőlegesen 8-10mikrogramm/ml átlagos egyensúlyi koncentrációt eredményezett.

Az adalimumab expozícióját gyermekeknél populációs farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg egyéb keresztindikációs gyermekgyógyászati betegek (gyermekkori psoriasis, juvenilis idiopathiás arthritis, gyermekkori Crohn-betegség és enthetitis asszociált arthritis)

farmakokinetikája alapján. Nem állnak rendelkezésre klinikai expozíciós adatok a telítő dózis 6évnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásáról. A várható expozíció alapján metotrexát hiányában a telítő dózis a szisztémás expozíció kezdeti növekedéséhez vezethet.

A populációs farmakokinetikai és farmakokinetikai/farmakodinámás modellezés és szimuláció hasonló adalimumab-expozíciót és hatásosságot prognosztizált azoknál a betegeknél,akiket minden második héten 80mg-mal kezeltek, és azoknál, akiket hetente 40mg-mal kezeltek (ideértve a t rheumatoid arthritisben, hidradenitis suppurativában, colitis ulcerosában, Crohn-betegségben vagy n psoriasisban szenvedő felnőtt betegeket, serdülőkori HS-ben szenvedő betegeket és legalább 40kg ű testtömegű, Crohn-betegségben szenvedő gyermekeket is). z

D s

ózis-hatás összefüggés gyermekgyógyászati betegeknél g

J e

IA-ban (pJIA és ERA) szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálati adatok alapján állapították meg a dózis-hatás összefüggést a plazmakoncentrációk és a Pediátriai ACR 50 válasz között. Amz adalimumab látszólagos plazmakoncentrációja, ami a Pediátriai ACR 50válasz maximálise valószínűsége felénekeléréséhez szükséges, (EC50) 3μg/ml (95% CI: 1-6μg/ml) volt.y

l

Az adalimumab koncentrációja és hatásossága közötti dózis-hatás összefüggést a súélyos, krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél a PASI75 és PGA tiszta vagy mindimális értékre vonatkozóan állapították meg. A PASI75 és PGA tiszta vagy minimális értéke emelkedett a növekvő adalimumab-koncentrációkkal, mindkettő hasonló látszólagos EC50értékkgel, ami hozzávetőlegesen 4,5μg/ml (95% CI 0,4-47,6 illetve 1,9-10,5) volt. n

E e

limináció li

T a

öbb mint 1300RA betegen végzett populációs farmakokintetikai vizsgálatokból származó adatok alapján derült ki, hogy a testsúly növekedésével nő az adaalimumab -clearence. A testsúlykülönbség korrekciója után úgy látszik, a nemnek és az életkornazk minimális hatása van az adalimumab clearence-ére. A szérumban mérhető, adalimumab-eollenes antitestekhez (AAA) nem kötődő szabadadalimumab koncentráció alacsonyabbnak bizonhyult olyan betegek esetében, akiknél mérhető volt az AAA szintje.

a

Máj-vagy vesekárosodás b

Az adalimumabotnem vizsgálatáok máj-vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

l

5.3 A preklinikai biztonsáagossági vizsgálatok eredményei

Egyszeri és ismételt dózisú toxicitási-és genotoxicitási nem klinikai vizsgálatok nem igazoltak különleges veszélytf aoz emberre.

Majmokon foelytattak vizsgálatot a gyógyszernek az embrionális–magzati fejlődésre, illetve a perinatalisz fejlődésre gyakorolt hatásának felmérésére, aminek során 0,30mg/kg illetve 100mg/kg dózisú asdalimumabot adtak majmoknak (csoportonként 9-17majom volt), a magzati károsodás mindyen jele nélkül. Sem karcinogenitási vizsgálatok, sem standard fertilitás és postnatalis toxicitási vizgsgálatok nem történtek megfelelő antitest modell hiányában, mivel az adalimumab a rágcsáló óTNF-fel alacsony keresztreakciót mutat, és ellene a rágcsálókban neutralizáló antitestek képződnek.

y

g 6

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

A

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-acetát-trihidrát, Jégecet, Trehalóz-dihidrát,

Poliszorbát80, Injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6 t

.3 Felhasználhatósági időtartam n

2 ű

év z

6 s

.4 Különleges tárolási előírások g

H e

űtőszekrényben (2°C-8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltöttfecskendő/előretöltött injekciós tollaz eredeti dobozban tárolandó. m

Ö e

nmagában a Cyltezoelőretöltött fecskendő/előretöltött injekciós tolllegfeljebb 25°C-oyn, maximum 14napig tárolható. Azelőretöltött fecskendőt/előretöltött injekciós tollatfénytől védenli kell, és meg kell semmisíteni, amennyiben a 14napos időtartam alatt nem használták fel. é

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése e

C g

yltezo40mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben n Cyltezo40mg oldatos injekció egyszer használatos, előretöltött fecskeendőben (I.típusú üveg) butilgumi tömítéses dugattyúval és kupakkal ellátott tűvel (külső rié sze műanyagot, belső része latexet

t l

artalmazó elasztomer). a

C t

somagolási egységek: a

• 1előretöltött fecskendő (0,8ml steril oldat)bubzorékcsomagolásban, 2 alkoholos törlőkendővel.
• 2előretöltött fecskendő (0,8ml steril oldat) eogy-egy buborékcsomagolásban, 2 alkoholos

törlőkendővel. h

• 4előretöltött fecskendő (0,8ml steril old at) egy-egy buborékcsomagolásban, 4 alkoholos

törlőkendővel. a

• 6előretöltött fecskendő (0,8ml stebril oldat) egy-egy buborékcsomagolásban, 6 alkoholos

törlőkendővel. m

N o

em feltétlenül mindegyik kiszelrelés kerül kereskedelmi forgalomba.

a

Cyltezo40mg oldatos inrjegkció előretöltött injekciós tollban Cyltezo40mg oldatos injekció egyszer használatos, előretöltött injekciós toll, beteg általi alkalmazásra egy elfőroetöltött fecskendőt tartalmaz. Az injekciós tollban lévő fecskendő I. típusú üvegből készültr, d ugattyúval (butilgumi), és egykupakkal ellátotttűvel(külső része műanyagot, belső része latexet etartalmazó elasztomer).

C z

somagsolási egység:

• y1előretöltött injekciós toll (0,8mlsteril oldat) buborékcsomagolásban, 2alkoholos

g törlőkendővel. ó• 2előretöltött injekciós toll (0,8ml steril oldat) egy-egy buborékcsomagolásban, 2 alkoholos y törlőkendővel. g • 4előretöltött injekciós toll (0,8ml steril oldat) egy-egy buborékcsomagolásban, 4 alkoholos törlőkendővel. A • 6előretöltött injekciós toll (0,8ml steril oldat) egy-egy buborékcsomagolásban, 6 alkoholos törlőkendővel.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Ezért bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7 t

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA n

B ű

oehringer Ingelheim International GmbH z Binger Str. 173 s D-55216 Ingelheim am Rhein g Németország e

m

8. A FORGALOMBA HOZATALIENGEDÉLY SZÁMA(I) e

C y

yltezo 40mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben l EU/1/17/1240/001 é EU/1/17/1240/002 d EU/1/17/1240/003 e EU/1/17/1240/004 g

C n

yltezo 40mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban e EU/1/17/1240/005 i

E l

U/1/17/1240/006 a EU/1/17/1240/007 t EU/1/17/1240/008 a

z

9 o

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEhDÉLY ELSŐKIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

a

A forgalomba hozatali engedély első kiadbásának dátuma: 10november2017

m

1 o

0. A SZÖVEG ELLENŐRlZÉSÉNEK DÁTUMA

a

A gyógyszerről részletesr ingformáció az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

e

z

s

y

g

y

g

A