Cyramza 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Cyramza 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg ramucirumabot tartalmaz a koncentrátum milliliterenként. 100 mg ramucirumabot tartalmaz 10 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. 500 mg ramucirumabot tartalmaz 50 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. A ramucirumab egy humán IgG1 monoklonális antitest, aminek előállítása rekombináns DNStechnológiával, egérsejtekből (NS0) történik. Ismert hatású segédanyag Megközelítőleg 17 mg nátriumot és 1 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 10 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. Megközelítőleg 85 mg nátriumot és 5 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 50 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). A koncentrátum egy tiszta–kissé opaleszkáló és színtelen–halványsárga oldat, aminek a pH-ja 6,0.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Gyomorcarcinoma A Cyramza paklitaxellel kombinálva olyan, előrehaladott gyomorcarcinomában vagy a gastrooesophagealis junctio (GEJ) adenocarcinomájában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél a betegség a korábban alkalmazott, platinát és fluoropirimidint tartalmazó kemoterápiát követően progrediált (lásd 5.1 pont). A Cyramza monoterápiaként olyan, előrehaladott gyomorcarcinomában vagy a gastrooesophagealis junctio (GEJ) adenocarcinomájában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél a betegség korábban alkalmazott, platinát vagy fluoropirimidint tartalmazó kemoterápiát követően progrediált, és akik nem alkalmasak a paklitaxellel kombinált kezelésre (lásd 5.1 pont). Colorectalis carcinoma A Cyramza FOLFIRI-vel (irinotekán, folinsav és 5-fluorouracil) kombinálva olyan, metasztatizáló colorectalis carcinomában (mCRC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél a betegség a korábban alkalmazott, bevacizumabot, oxaliplatint és fluoropirimidint tartalmazó kemoterápia alatt vagy azt követően progrediált.

Nem kissejtes tüdőcarcinoma A Cyramza erlotinibbel kombinálva olyan, metasztatizáló, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott, akiknél az epidermális növekedésifaktor-receptor (EGFR) aktiváló mutációja igazolható (lásd 5.1 pont). A Cyramza docetaxellel kombinálva olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél a betegség platinaalapú kemoterápiát követően progrediált. Hepatocellularis carcinoma A Cyramza monoterápia olyan, előrehaladott vagy nem reszekábilis hepatocellularis carcinomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknek a szérum-alfafötoprotein- (AFP) szintje ≥400 ng/ml, és akik előzőleg szorafenib-kezelésben részesültek.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Ramucirumab-kezelést onkológiában jártas orvos kezdhet meg, és felügyelete mellett történhet. Adagolás Gyomorcarcinoma és a gastrooesophagealis junctio (GEJ) adenocarcinomája Paklitaxellel kombinációban alkalmazott Cyramza A ramucirumab ajánlott dózisa egy 28 napos ciklus 1. és 15. napján 8 mg/ttkg, a paklitaxel-infúzió 2 beadása előtt. A paklitaxel ajánlott dózisa egy 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján 80 mg/m intravénás infúzióként, kb. 60 perc alatt beadva. Az egyes paklitaxel-infúziók előtt a betegeknél teljes vérkép- és vérkémia-vizsgálatot kell végezni a májműködés ellenőrzése céljából. Az egyes paklitaxel-infúziók előtt az 1. táblázatban található kritériumoknak kell teljesülniük.

1. táblázat Az egyes paklitaxel-infúziók előtt teljesítendő kritériumok

Kritériumok

9 Neutrophil granulocyta 1. nap: ≥1,5 × 10 /l 9

8. és 15. nap: ≥1,0 × 10 /l

9 Thrombocyta 1. nap: ≥100 × 10 /l 9

8. és 15. nap: ≥75 × 10 /l

Bilirubin a normálérték felső határának (ULN) ≤1,5-szerese Glutamát-oxálacetát- Nincs májáttét: GPT, GOT ≤3 × ULN transzamináz (GOT/ASAT) / Májáttét esetén: GPT, GOT ≤5 × ULN Glutamát-piruváttranszamináz (GPT/ALAT) Monoterápiaként alkalmazott Cyramza A monoterápiaként alkalmazott ramucirumab ajánlott dózisa 2 hetente 8 mg/ttkg. Colorectalis carcinoma A ramucirumab ajánlott dózisa 2 hetente 8 mg/ttkg intravénás infúzió formájában, a FOLFIRI beadását megelőzően. A kemoterápia megkezdése előtt a betegnél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni. A FOLFIRI-vel való kezelés előtt a 2. táblázatban található kritériumoknak kell teljesülniük.

2. táblázat A FOLFIRI alkalmazása előtt teljesítendő kritériumok

Kritériumok

9 Neutrophil granulocyta ≥1,5 × 10 /l 9

Thrombocyta	≥100 × 10 /l
Kemoterápiával összefüggő	1. vagy annál kisebb fokú (National Cancer
gastrointestinalis toxicitás	Institute Common Terminology Criteria for

Adverse Events [NCI CTCAE]/ a National Cancer Institute nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai/ beosztása alapján) Nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC) Erlotinibbel kombinációban alkalmazott Cyramza nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére az EGFR aktiváló mutációja esetén Az erlotinibbel kombinációban adott ramucirumab ajánlott dózisa 2 hetente 10 mg/ttkg. Validált vizsgálati módszerrel meg kell határozni az EGFR mutációs státuszt a ramucirumab- és erlotinib-kezelés megkezdése előtt. Olvassa el az erlotinib alkalmazási előírását az erlotinib adagolásával és alkalmazási módjával kapcsolatban. A docetaxellel kombinációban alkalmazott Cyramza nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére platinaalapú kemoterápiát követően A ramucirumab ajánlott dózisa egy 21 napos ciklus 1. napján 10 mg/ttkg, a docetaxel infúzió beadása 2 előtt. A docetaxel ajánlott dózisa egy 21 napos ciklus 1. napján 75 mg/m intravénás infúzióként, kb. 2 60 perc alatt beadva. Kelet-ázsiai betegek esetében megfontolandó egy csökkentett, 60 mg/m -es kezdő docetaxel dózis alkalmazása a 21 napos ciklus (első) 1. napján. A részletes adagolási információkat lásd a docetaxel alkalmazási előírásában. Hepatocellularis carcinoma (HCC) A monoterápiában alkalmazott ramucirumab ajánlott dózisa 2 hetente 8 mg/ttkg. Az alfa-fötoprotein (AFP) vizsgálata hepatocellularis carcinoma (HCC) esetében A hepatocellularis carcinomában (HCC) szenvedő betegeket a ≥400 ng/ml szérum-AFP-szint alapján kell kiválasztani a ramucirumab-kezelést megelőzően elvégzett, validált AFP-teszttel (lásd 5.1 pont). A kezelés időtartama A kezelés folytatása a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig javasolt. Premedikáció A ramucirumab-infúzió adása előtt premedikációként H1-receptorantagonista antihisztamin (pl. difenhidramin) adása javasolt. Ha a beteg 1. vagy 2. fokú, az infúzió beadásával kapcsolatos reakciót észlel, minden további infúzió alkalmazása előtt premedikációt kell adni. Ha a beteg ismételten 1. vagy 2. fokú, az infúzió beadásával kapcsolatos reakciót (infusion-related reaction, IRR) észlel, dexametazont (vagy ezzel egyenértékű szteroidot) kell adni. A további infúziók előtt a következő vagy ezekkel egyenértékű gyógyszerekkel kell a beteget premedikálni: egy intravénás H1-receptorantagonista antihisztamin (pl. difenhidramin-hidroklorid), paracetamol és dexametazon. A paklitaxelre, a FOLFIRI összetevőire és a docetaxelre vonatkozó premedikációs előírásokat és kiegészítő információkat szükség szerint lásd a készítmények alkalmazási előírásaiban.

A ramucirumab adagolási módosításai Az infúzió beadásával kapcsolatos reakciók A ramucirumab infúzió sebességét 50%-kal csökkenteni kell a beadás ideje alatt, illetve minden további infúzió során, ha a betegnél 1. vagy 2. fokú IRR-t észlelnek. A ramucirumab adását azonnal és végleg abba kell hagyni 3. vagy 4. fokú IRR esetén (lásd 4.4 pont). Magas vérnyomás A betegek vérnyomását a ramucirumab adása előtt minden alkalommal ellenőrizni, és klinikailag indokolt esetben kezelni kell. Súlyos hypertonia esetén a ramucirumab-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni, amíg a vérnyomást nem lehet gyógyszeresen kontrollálni. Ha klinikailag jelentős hypertonia jelentkezik, amit antihypertensiv kezeléssel nem lehet biztonságosan kontrollálni, a ramucirumab adását végleg abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). Proteinuria A ramucirumab-kezelés ideje alatt a betegeknél ellenőrizni kell a proteinuria jelentkezését vagy rosszabbodását. Ha tesztcsíkkal legalább 2+ a fehérje a vizeletben, akkor 24 órás vizeletgyűjtést kell végezni. A ramucirumab-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni, ha a vizeletben a fehérje mennyisége ≥2 g/24 óra. Ha a vizeletben a fehérje mennyisége ismét 2 g/24 óra alá csökken, a kezelést csökkentett dózisban kell folytatni (lásd 3. táblázat). Második dóziscsökkentés javasolt (lásd

1. táblázat), ha a vizeletben a fehérje mennyisége ismét 2 g/24 órára vagy afölé emelkedik.

A ramucirumab-kezelést végleg abba kell hagyni, ha a vizeletben a fehérje mennyisége >3 g/24 óra vagy nephrosis szindróma alakul ki.

3. táblázat A ramucirumab dózisának csökkentése proteinuria miatt

Kezdő ramucirumab dózis Első dóziscsökkentés Második dóziscsökkentés

esetén esetén

8 mg/ttkg 6 mg/ttkg 5 mg/ttkg 10 mg/ttkg 8 mg/ttkg 6 mg/ttkg Elektív műtét vagy sebgyógyulási zavar A ramucirumab-kezelést legalább 4 héttel az elektív műtét előtt átmenetileg fel kell függeszteni. Szövődményes sebgyógyulás esetén a ramucirumab-kezelést átmenetileg meg kell szakítani a seb teljes gyógyulásáig (lásd 4.4 pont). A kezelés leállítása A ramucirumab-kezelést végleg abba kell hagyni a következő esetekben: súlyos artériás thromboemboliás esemény (lásd 4.4 pont). gastrointestinalis perforatio (lásd a 4.4 pont). súlyos vérzés: NCI CTCAE szerinti 3. vagy 4. fokú vérzés (lásd 4.4 pont). spontán sipolyképződés (lásd 4.4 pont). hepaticus encephalopathia vagy hepatorenalis szindróma (lásd 4.4 pont). A paklitaxel dózisának módosításai A paklitaxel dózisának csökkentése a betegnél észlelt toxicitás súlyossága alapján történhet. Az NCI CTCAE szerinti 4. fokú hematológiai vagy 3. fokú, paklitaxellel összefüggő nem hematológiai 2 toxicitás esetén javasolt a paklitaxel dózisát 10 mg/m -rel csökkenteni az összes további ciklus során. Amennyiben ezek a toxicitások fennmaradnak vagy ismételten jelentkeznek, akkor egy második 2 10 mg/m -es dóziscsökkentés javasolt.

A FOLFIRI dózisának módosításai A FOLFIRI egyes összetevői dózisának csökkentése specifikus toxicitás előfordulása esetén lehet indokolt. A FOLFIRI egyes összetevőinek dózismódosítása egymástól függetlenül kell, hogy történjen a 4. táblázat szerint. Az 5. táblázat a FOLFIRI egyes összetevői adagolásának elhalasztása vagy dóziscsökkentése esetére ad útmutatót a következő ciklusra, az adott specifikus mellékhatások súlyossága függvényében.

4. táblázat: A FOLFIRI dózisának csökkentése

FOLFIRI Dózisszint

a

összetevői Kezdő dózis –1 –2 –3

2 2 2 2 Irinotekán 180 mg/m 150 mg/m 120 mg/m 100 mg/m 2 2 2 2 5-FU bólus 400 mg/m 200 mg/m 0 mg/m 0 mg/m 2 2 2 2 5-FU infúzió 2400 mg/m 2000 mg/m 1600 mg/m 1200 mg/m 46–48 óra alatt 46–48 óra alatt 46–48 óra alatt 46–48 óra alatt a 5-FU = 5-fluorouracil

5. táblázat: A FOLFIRI összetevőinek dózismódosítása különböző mellékhatások esetén

Mellékhatás NCI Dózismódosítás a ciklus első napján a mellékhatás

CTCAE következtében

fokozati

skála

Hasmenés 2 Ha a hasmenés 1. fokúra vagy az alá csökkent, az 5-FU dózisa 1 dózisszinttel csökkentendő. Ismétlődő 2. fokú hasmenés esetén az 5-FU és az irinotekán dózisa egyaránt 1 dózisszinttel csökkentendő. 3 Ha a hasmenés 1. fokúra vagy az alá csökkent, az 5-FU és az irinotekán dózisa egyaránt 1 dózisszinttel csökkentendő. 4 Ha a hasmenés 1. fokúra vagy az alá csökkent, az 5-FU és az irinotekán dózisa egyaránt 2 dózisszinttel csökkentendő. Ha a 4. fokú hasmenés nem csökken 1. vagy annál kisebb fokúra, az 5-FU és az irinotekán adagolását fel kell függeszteni az 1. vagy annál kisebb fok eléréséig, de legfeljebb 28 napig*. Neutropenia vagy Amennyiben a 2. táblázat Amennyiben a 2. táblázat thrombocytopenia hematológiai kritériumai hematológiai kritériumai nem teljesülnek teljesülnek 2 Nincs dózismódosítás. Az 5-FU és az irinotekán dózisa egyaránt 1 dózisszinttel csökkentendő. 3 Az 5-FU és az irinotekán Az 5-FU és az irinotekán dózisa egyaránt adagolását el kell halasztani az 1 dózisszinttel csökkentendő. 1. vagy annál kisebb fok eléréséig, de legfeljebb 28 napig*, majd az 5-FU és az irinotekán dózisa egyaránt 1 dózisszinttel csökkentendő. 4 Az 5-FU és az irinotekán Az 5-FU és az irinotekán dózisa egyaránt adagolását el kell halasztani az 2 dózisszinttel csökkentendő. 1. vagy annál kisebb fok eléréséig, de legfeljebb 28 napig*, majd az 5-FU és az irinotekán dózisa egyaránt 2 dózisszinttel csökkentendő.

Mellékhatás NCI Dózismódosítás a ciklus első napján a mellékhatás

CTCAE következtében

fokozati

skála

Stomatitis/mucositis 2 Ha a stomatitis/mucositis 1. fokúra vagy az alá csökkent, az 5-FU dózisa 1 dózisszinttel csökkentendő. Ismétlődő 2. fokú stomatitis esetén az 5-FU dózisa 2 dózisszinttel csökkentendő. 3 Ha a stomatitis/mucositis 1. fokúra vagy az alá csökkent, az 5-FU dózisa 1 dózisszinttel csökkentendő. Ha a 3. fokú stomatitis/mucositis nem csökken1. vagy annál kisebb fokúra, az 5-FU adagolását el kell halasztani az 1. vagy annál kisebb fok eléréséig, de legfeljebb 28 napig*, majd az 5-FU dózisa 2 dózisszinttel csökkentendő. 4 Az 5-FU adagolását fel kell függeszteni az 1. vagy annál kisebb fok eléréséig, de legfeljebb 28 napig*, majd az 5-FU dózisa 2 dózisszinttel csökkentendő. Lázas neutropenia Amennyiben a 2. táblázat Amennyiben a 2. táblázat

hematológiai kritériumai	hematológiai kritériumai nem
teljesülnek és a láz elmúlt	teljesülnek és a láz elmúlt
Az 5-FU és az irinotekán	Az 5-FU és az irinotekán
dózisa egyaránt	adagolását el kell halasztani az
2 dózisszinttel csökkentendő	1. vagy annál kisebb fok

eléréséig, de legfeljebb 28 napig*, majd az 5-FU és az irinotekán dózisa egyaránt 2 dózisszinttel csökkentendő. A következő ciklus megkezdése előtt fontolóra kell venni kolónia-stimuláló faktor alkalmazását. *A 28 napos időintervallum a mellékhatás jelentkezése után következő ciklus első napjával indul. A docetaxel dózisának módosításai A docetaxel dózisának csökkentése a betegnél észlelt toxicitás súlyossága alapján történhet. Azoknál a 3 betegeknél, akiknél vagy lázas neutropenia, egy hétnél hosszabb ideig fennálló 500 sejt/mm alatti neutrophilszám, súlyos vagy halmozottan jelentkező bőrreakciók, vagy más 3. vagy 4. fokú nem hematológiai toxicitás fordul elő a docetaxellel végzett kezelés során, a kezelést a toxicitás megszűnéséig fel kell függeszteni. Javasolt a docetaxel dózisát az összes további ciklus során 2 10 mg/m -rel csökkenteni. Amennyiben a toxicitás fennmarad vagy ismét jelentkezik, egy második 2 2 15 mg/m -es dóziscsökkentés is javasolt. Ebben az esetben a 60 mg/m -es kezdő dózissal kezelt kelet-ázsiai betegeknél a docetaxel-kezelést meg kell szakítani (lásd „Adagolás”). Különleges betegcsoportok Idősek A pivotális vizsgálatok alapján korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a 65 éves vagy idősebb betegeknél a nemkívánatos eseményeknek fokozott lenne a kockázata a 65 évesnél fiatalabb betegekhez képest. A dózis csökkentése nem javasolt (lásd 4.4 és 5.1 pont). Vesekárosodás Nem végeztek a Cyramza-val külön vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A klinikai adatok arra utalnak, hogy nincs szükség a dózis módosítására enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). A dózis csökkentése nem javasolt.

Májkárosodás Nem végeztek a Cyramza-val külön vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegeknél. A klinikai adatok arra utalnak, hogy nincs szükség a dózis módosítására enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Nem állnak rendelkezésre adatok a ramucirumab alkalmazásáról súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). A dózis csökkentése nem javasolt. Gyermekek és serdülők A Cyramza biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (18 év alattiak) esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található. A korlátozott mennyiségű adatok miatt nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Nincs releváns adat a ramucirumab alkalmazhatóságával kapcsolatban gyermekeknél és serdülőknél az előrehaladott gyomorcarcinomában vagy gastrooesophagealis adenocarcinomában, a colon- és a rectum adenocarcinomájában, tüdőcarcinomában, illetve hepatocellularis carcinomában. Az alkalmazás módja A Cyramza intravénás alkalmazásra való. Hígítást követően a Cyramza-t intravénás infúzióként kb. 60 perc alatt kell beadni. Nem szabad intravénás bólus injekcióként alkalmazni. Ahhoz, hogy az infúzió beadása a kívánatos kb. 60 perc alatt történjen meg, az infúzió maximális sebessége nem haladhatja meg a 25 mg/perc értéket, ehelyett inkább az infúzió beadási idejét kell meghosszabbítani. Az infúzió alatt a betegnél ellenőrizni kell az infúzió beadásával kapcsolatos reakciók jeleit (lásd 4.4 pont), és az újraélesztéshez szükséges megfelelő eszközök elérhetőségét biztosítani kell. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. NSCLC-ben szenvedő betegeknél a tumorban fennálló üregképződés vagy a nagyerek tumoros érintettsége esetén a ramucirumab alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Artériás thromboemboliás események Súlyos, néha halálos artériás thromboemboliás eseményeket (ATE), köztük myocardialis infarctust, szívmegállást, cerebrovascularis történést és agyi ischaemiát jelentettek klinikai vizsgálatok során. A ramucirumab adását végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél súlyos ATE-t észlelnek (lásd 4.2 pont). Gastrointestinalis perforatio A ramucirumab antiangiogén terápia, és fokozhatja a gastrointestinalis perforatio kockázatát. Gastrointestinalis perforatio eseteit jelentették ramucirumabbal kezelt betegeknél. A ramucirumab adását végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél gastrointestinalis perforatiót észlelnek (lásd 4.2 pont).

Súlyos vérzés A ramucirumab antiangiogén terápia, és fokozhatja a súlyos vérzés kockázatát. A ramucirumabot végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél 3. vagy 4. fokú vérzést észlelnek (lásd 4.2 pont). A vérképet és az alvadási paramétereket ellenőrizni kell azoknál a betegeknél, akik vérzésre hajlamosító betegségben szenvednek, akik antikoaguláns kezelésben részesülnek vagy egyidejűleg egyéb olyan gyógyszert szednek, amely fokozza a vérzés kockázatát. Azoknál a hepatocellularis carcinomában szenvedő betegeknél, akiknél portális hypertensio igazolható, illetve akiknek kórelőzményében oesophagealis varixvérzés szerepel, a ramucirumab-kezelés megkezdése előtt az oesophagealis varicositas szűrővizsgálata és kezelése szükséges a standard ellátásnak megfelelően. Súlyos gastrointestinalis vérzést, köztük halálos eseményeket is jelentettek olyan gyomorcarcinomában szenvedő betegeknél, akik ramucirumab és paklitaxel kombinációs kezelést kaptak, illetve olyan metasztatizáló colorectalis carcinomában (mCRC) szenvedő betegeknél, akik ramucirumab és FOLFIRI kombinált kezelésben részesültek. Pulmonalis haemorrhagia NSCLC-ben A laphámsejtes szövettannal rendelkező betegek esetében magasabb a súlyos tüdővérzés kialakulásának kockázata, ugyanakkor a REVEL vizsgálat során a laphámsejtes szövettanú, ramucirumabbal kezelt betegek között nem figyeltek meg több 5. fokú pulmonalis haemorrhagiát. Azokat a NSCLC-ben szenvedő betegeket, akiknél a közelmúltban tüdővérzés (>2,5 ml vagy élénkpiros vérzés) fordult elő, illetve akiknél a kiinduláskor szövettantól függetlenül cavum képződést állapítottak meg a tumorban, valamint azokat, akiknél a nagyereket érintő tumoros invázióra vagy a nagyereket körbeölelő tumorra utaló bármilyen bizonyítékot találtak, kizárták a klinikai vizsgálatból (lásd 4.3 pont). Azokat a betegeket, akik bármilyen terápiás antikoaguláns kezelésben részesültek, kizárták a REVEL NSCLC klinikai vizsgálatból. Továbbá, a nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel vagy thrombocyta-ellenes szerekkel krónikus kezelésben részesített betegeket kizárták a REVEL és a RELAY NSCLC klinikai vizsgálatokból. Acetilszalicilsav legfeljebb 325 mg/nap dózisban történő alkalmazása megengedett volt (lásd 5.1 pont). Az infúzió beadásával kapcsolatos reakciók Infúzió beadásával kapcsolatos reakciókat jelentettek a ramucirumabbal végzett klinikai vizsgálatok során. Az események többsége az első vagy második ramucirumab infúzió során vagy azt követően jelentkezett. A betegeket ellenőrizni kell az infúzió során, hogy jelentkeznek-e a túlérzékenység tünetei. A tünetek közé tartozott a rigor/tremor, hátfájás/izomspazmus, mellkasi fájdalom és/vagy szorító érzés, hidegrázás, hőhullám, dyspnoe, sípoló légzés, hypoxia és paraesthesia. Súlyos esetekben a tünetek közé tartozott a bronchospasmus, a supraventricularis tachycardia és a hypotonia. A ramucirumab adását azonnal és végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél 3. vagy 4. fokú, az infúzió beadásával kapcsolatos reakciót (IRR) észlelnek (lásd 4.2 pont). Magas vérnyomás Nagyobb gyakorisággal jelentettek súlyos hypertoniát a ramucirumab-kezelésben részesülő betegeknél a placebóhoz képest. A legtöbb esetben a magas vérnyomás kezelhető volt a szokásos antihypertensiv kezeléssel. Kizárták azokat a betegeket a vizsgálatokból, akiknek kontrollálhatatlan hypertoniájuk volt: ilyen betegeknél a ramucirumab-kezelést nem szabad elkezdeni az előzetesen fennálló magas vérnyomás rendezéséig. A ramucirumabbal kezelt betegek vérnyomását ellenőrizni kell. Súlyos hypertonia esetén a ramucirumabot a vérnyomás gyógyszeres rendezéséig átmenetileg fel kell függeszteni. A ramucirumab adását végleg be kell fejezni, ha klinikailag jelentős hypertonia antihypertensiv kezeléssel nem kontrollálható (lásd 4.2 pont).

Reverzibilis posterior encephalopathia szindróma Ritkán reverzibilis posterior encephalopathia szindróma (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) eseteket, beleértve a halálos eseteket is, jelentettek ramucirumab-kezelésben részesült betegeknél. A PRES tünetei közé tartozhatnak a görcsroham, fejfájás, hányinger/hányás, vakság, illetve a tudatzavar, hypertoniával vagy anélkül. A PRES diagnózisát agyi képalkotó eljárással (pl. mágneses rezonancia vizsgálattal) lehet megerősíteni. Azoknál a betegeknél, akiknél PRES kialakul, és a PRES-ből gyógyulnak, a ramucirumab-kezelés újraindításának biztonságossága nem ismert. Aneurysma és arteria-dissectio A VEGF-jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt aneurysmák és/vagy arteria-dissectiók kialakulását segítheti elő. A Cyramza-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma. Sebgyógyulási zavar A ramucirumab hatását nem vizsgálták súlyos vagy nem gyógyuló sebbel kezelt betegeknél. Egy állatkísérletben a ramucirumab nem akadályozta a sebgyógyulást. Mivel azonban a ramucirumab antiangiogén hatású, és kedvezőtlenül befolyásolhatja a sebgyógyulást, a ramucirumab-kezelést legalább 4 héttel a tervezett műtét előtt fel kell függeszteni. A sebészi beavatkozást követően a ramucirumab ismételt adásáról az alapján kell dönteni, hogy klinikailag megfelelő-e a sebgyógyulás. Ha a betegnél szövődményes a sebgyógyulás a kezelés ideje alatt, akkor a seb teljes gyógyulásáig meg kell szakítani a ramucirumab-kezelést (lásd 4.2 pont). Májkárosodás A ramucirumab fokozott óvatossággal adható súlyos májcirrhosisban (Child–Pugh B vagy C stádium), encephalopathiával komplikált májcirrhosis, cirrhosis okozta, klinikailag jelentős ascites vagy hepatorenalis szindróma esetén. Nagyon korlátozott mennyiségű hatásossági és biztonságossági adat áll rendelkezésre ezeknél a betegeknél. A ramucirumab ezeknél a betegeknél kizárólag akkor adható, ha a kezelés lehetséges előnyei felülmúlják a progresszív májelégtelenség lehetséges kockázatát. Hepatocellularis carcinomában (HCC) szenvedő betegeknél nagyobb arányban számoltak be hepaticus encephalopathiáról a ramucirumabbal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeknél a hepaticus encephalopathia klinikai jeleit és tüneteit monitorozni kell. A ramucirumab-kezelést véglegesen le kell állítani hepaticus encephalopathia vagy hepatorenalis szindróma esetén (lásd 4.2 pont). Szívelégtelenség A ramucirumabbal végzett klinikai vizsgálatok összesített adatai szerint szívelégtelenséget számszerűen nagyobb gyakorisággal jelentettek azoknál a betegeknél, akik a ramucirumabot különböző kemoterápiás szerekkel vagy erlotinibbel kombinációban kapták, mint azoknál, akik a kemoterápiát vagy az erlotinibet önmagában kapták. Az önmagában adott hatóanyaggal végzett klinikai vizsgálatok során – a placebóval összehasonlítva – a ramucirumabbal kezelt betegeknél nem figyelték meg ezt a megnövekedett incidenciát. A forgalomba hozatalt követően szívelégtelenséget figyeltek meg a ramucirumab alkalmazásakor, főként paklitaxellel kombinációban adva. A betegeket a kezelés során monitorozni kell, figyelve a szívelégtelenségre utaló klinikai jelekre és tünetekre, és meg kell fontolni a kezelés felfüggesztését, ha a szívelégtelenség klinikai jelei és tünetei jelentkeznek. Lásd 4.8 pont.

Sipoly Cyramza-kezelés esetén a betegeknél fokozott a sipolyok kialakulásának kockázata. A ramucirumab adását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél sipoly alakul ki (lásd 4.2 pont). Proteinuria Ramucirumab-kezelésben részesülő betegeknél a proteinuria gyakoribb előfordulását jelentették, a placebóhoz viszonyítva. A ramucirumab-kezelés ideje alatt a betegeknél ellenőrizni kell a proteinuria jelentkezését vagy rosszabbodását. Ha tesztcsíkkal legalább 2+ a fehérje a vizeletben, akkor 24 órás vizeletgyűjtést kell végezni. A ramucirumab-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni, ha a vizeletben a fehérje mennyisége ≥2 g/24 óra. Ha a vizeletben a fehérje mennyisége ismét 2 g/24 óra alá csökken, a kezelést csökkentett dózisban kell folytatni. Második dóziscsökkentés javasolt, ha a vizeletben a fehérje mennyisége ismét 2 g/24 órára vagy afölé emelkedik. A ramucirumab-kezelést végleg abba kell hagyni, ha a vizeletben a fehérje mennyisége >3 g/24 óra vagy ha nephrosis szindróma alakul ki. Stomatitis A stomatitis emelkedett előfordulási gyakoriságát jelentették azoknál a betegeknél, akik a ramucirumabot kemoterápiával kombinálva kapták, összehasonlítva a placebo plusz kemoterápia kombinációval kezelt betegekkel. A stomatitis előfordulása esetén azonnali tüneti kezelés alkalmazása szükséges. Vesekárosodás Korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre adatok a ramucirumab biztonságosságáról súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) (lásd 4.2 és 5.2 pont). NSCLC-ben szenvedő idős betegek Az előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek platinaalapú kemoterápiát követően progrediáló betegségére adott ramucirumab- és docetaxel-kezelésnél az életkor növekedésével egyre csökkenő hatásosságot figyeltek meg (lásd 5.1 pont). Az idősek kezelésének megkezdése előtt az előrehaladott életkorral összefüggő társbetegségeket, a performance státuszt és a kemoterápiával szembeni várható tolerabilitást ezért alaposan értékelni kell (lásd 4.2 és 5.1 pont). A 70 éves vagy annál idősebb betegeknél EGFR aktiváló mutációt mutató nem kissejtes tüdőcarcinoma elsővonalbeli kezelésére alkalmazott ramucirumab plusz erlotinib kombináció esetén a ≥3 fokú mellékhatások, illetve valamennyi súlyossági fokú súlyos mellékhatás nagyobb incidenciáját tapasztalták a 70 évesnél fiatalabb betegekhez képest. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 10 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Ez a gyógyszer körülbelül 85 mg nátriumot tartalmaz 50 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel körülbelül 4%-ának felnőtteknél. Poliszorbát Ez a gyógyszer körülbelül 1 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 10 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként, illetve 5 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 50 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Nem figyeltek meg gyógyszer–gyógyszer-kölcsönhatást a ramucirumab és a paklitaxel között. A paklitaxel farmakokinetikája nem változott egyidejű ramucirumab alkalmazás esetén, és a ramucirumab farmakokinetikáját sem befolyásolta a paklitaxellel történő kombinációs alkalmazás. Az irinotekán, illetve SN-38 aktív metabolitjának farmakokinetikáját a ramucirumabbal való egyidejű alkalmazás nem befolyásolta. A docetaxel vagy erlotinib farmakokinetikáját a ramucirumabbal való egyidejű alkalmazás nem befolyásolta.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők / Fogamzásgátlás nőknél Fogamzóképes korban lévő nőknek tanácsolni kell a teherbeesés megelőzését a Cyramza-kezelés ideje alatt, és tájékoztatni kell őket a terhességet és a magzatot fenyegető lehetséges veszélyekről. Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a ramucirumab-kezelés alatt, és legfeljebb 3 hónapig a ramucirumab-kezelés utolsó dózisát követően. Terhesség A ramucirumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). Mivel az angiogenezis alapvető a terhesség fennmaradása és a magzati fejlődés szempontjából, a ramucirumab adását követő gátolt angiogenezis nemkívánatos eseményeket okozhat a terhesség során, beleértve a magzatot is. A Cyramza kizárólag akkor adható, ha az anya szempontjából a lehetséges előnyök indokolják a terhesség során jelentkező lehetséges kockázatokat. Ha a beteg teherbe esik a ramucirumab-kezelés során, tájékoztatni kell a terhesség megmaradását és a magzatot fenyegető lehetséges kockázatról. A Cyramza alkalmazása nem ajánlott terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy a ramucirumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejbe történő kiválasztódás és a szájon keresztüli felszívódás várhatóan alacsony. Mivel a szoptatott újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni, a Cyramza-kezelés alatt és az utolsó dózist követően legalább 3 hónapig fel kell függeszteni a szoptatást. Termékenység A ramucirumab hatásáról nem áll rendelkezésre információ a humán termékenység tekintetében. Állatkísérletek alapján a nők termékenysége valószínűleg csökkent a ramucirumab-kezelés alatt (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Cyramza nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha a betegek a koncentráló- vagy reakcióképességüket befolyásoló tüneteket észlelnek, javasolt a hatás megszűnéséig a gépjárművezetés vagy a gépek kezelésének mellőzése.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A ramucirumab-kezeléssel kapcsolatos legsúlyosabb mellékhatások (monoterápiaként vagy citotoxikus kemoterápiával kombinációban) a következők voltak: Gastrointestinalis perforatio (lásd 4.4 pont). Súlyos gastrointestinalis vérzés (lásd 4.4 pont). Artériás thromboemboliás események (lásd 4.4 pont). Reverzibilis posterior encephalopathia szindróma (lásd 4.4 pont). A ramucirumab-monoterápiában részesült betegeknél a leggyakrabban az alábbi mellékhatásokat figyelték meg: perifériás oedema, hypertonia, hasmenés, hasi fájdalom, fejfájás, proteinuria és thrombocytopenia. A kemoterápiával kombinációban alkalmazott ramucirumabbal kezelt betegeknél leggyakrabban az alábbi mellékhatásokat figyelték meg: fáradtság/asthenia, neutropenia, hasmenés, orrvérzés és stomatitis. Az erlotinibbel kombinációban alkalmazott ramucirumabbal kezelt betegeknél leggyakrabban az alábbi mellékhatásokat figyelték meg: infekciók, hasmenés, hypertonia, stomatitis, proteinuria, alopecia és orrvérzés. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi 6. és 7. táblázat azokat a gyógyszermellékhatásokat sorolja fel, amelyeket a placebokontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatokban a ramucirumab-kezeléssel összefüggésben jelentettek gyomorcarcinomában és hepatocellularis carcinomában szenvedő betegeknél monoterápiában alkalmazva, valamint gyomorcarcinomában, metasztatizáló colorectalis carcinomában és nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél különböző kemoterápiás szerekkel vagy erlotinibbel kombinációban alkalmazva. A gyógyszermellékhatások az alábbiakban a MedDRA szervrendszerek szerinti osztályozása alapján kerülnek felsorolásra. A mellékhatások gyakorisági osztályozása a következő megállapodás szerint történt: Nagyon gyakori (≥1/10) Gyakori (≥1/100–<1/10) Nem gyakori (≥1/1000–<1/100) Ritka (≥1/10 000–<1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

6. táblázat A III. fázisú klinikai vizsgálatokban (REGARD, REACH-2 és REACH, olyan

betegnél, akiknél az alfa-fötoprotein szint ≥400 ng/ml) a ramucirumab monoterápiával kezelt

betegeknél jelentett mellékhatások

Szervrendszer osztály Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

(MedDRA)

a a Vérképzőszervi és thrombocytopenia neutropenia nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Szervrendszer osztály Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

(MedDRA)

a,b Anyagcsere- és hypokalaemia a táplálkozási betegségek és hyponatraemia a tünetek hypalbuminaemia c Idegrendszeri betegségek fejfájás hepaticus encephalopathia és tünetek a,d Érbetegségek és tünetek hypertonia artériás thromboemboliás a események Légzőrendszeri, mellkasi orrvérzés és mediastinalis betegségek és tünetek a,e a Emésztőrendszeri hasi fájdalom bélelzáródás gastrointestinalis a betegségek és tünetek hasmenés perforatio a A bőr és a bőr alatti bőrkiütés szövet betegségei és tünetei

a,f Vese- és húgyúti proteinuria betegségek és tünetek Általános tünetek, az perifériás ödéma az infúzió beadásával a alkalmazás helyén fellépő kapcsolatos reakciók reakciók a A kifejezések eseménycsoportra vonatkoznak, amelyek egy orvosi fogalmat írnak le, nem egyetlen eseményt vagy preferált kifejezést. b Idetartozik: hypokalaemia és csökkent káliumszint a vérben. c A REACH-2 és REACH vizsgálat alapján (ramucirumab monoterápia hepatocellularis carcinomában). Ide tartozik: hepaticus encephalopathia és hepaticus kóma. d Idetartozik: emelkedett vérnyomás és hypertensio. e Idetartozik: hasi fájdalom, alhasi fájdalom, felhasi fájdalom és májtáji fájdalom. f Idetartozik az egy nephrosis szindróma eset.

7. táblázat: A III. fázisú klinikai vizsgálatokban (RAINBOW, REVEL, RAISE és RELAY) a

más kemoterápiás szerekkel vagy erlotinibbel kombinációban alkalmazott ramucirumabbal

kezelt betegeknél jelentett mellékhatások

Szervrendszer osztály Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

(MedDRA)

j,k a,b Fertőző betegségek és infekciók sepsis parazitafertőzések a d Vérképzőszervi és nyirok- neutropenia lázas neutropenia a,c rendszeri betegségek és leukopenia a tünetek thrombocytopenia j anaemia a Anyagcsere- és táplálkozási hypalbuminaemia a betegségek és tünetek hyponatraemia j Idegrendszeri betegségek és fejfájás tünetek Szívbetegségek és a szívvel szívelégtelenség kapcsolatos tünetek a,e Érbetegségek és tünetek hypertonia artériás thromboemboliás a események Légzőrendszeri, mellkasi és orrvérzés pulmonalis j,l mediastinalis betegségek és haemorrhagia tünetek

Szervrendszer osztály Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

(MedDRA)

Emésztőrendszeri betegségek stomatitis gastrointestinalis a,f és tünetek hasmenés vérzéses események gastrointestinalis a perforatio j fogínyvérzés j A bőr és a bőr alatti szövet alopecia tenyér-talp betegségei és tünetei erthyrodysaesthesia g szindróma a,h Vese- és húgyúti betegségek proteinuria és tünetek a,i Általános tünetek, az fáradékonyság alkalmazás helyén fellépő nyálkahártyad reakciók gyulladás perifériás oedema a A kifejezések eseménycsoportra vonatkoznak, amelyek egy orvosi fogalmat írnak le, nem egyetlen eseményt vagy preferált kifejezést. b A RAINBOW vizsgálat (ramucirumab plusz paklitaxel) alapján. c A RAINBOW vizsgálat (ramucirumab plusz paklitaxel) alapján. Ide tartozik: leukopenia és csökkent fehérvérsejtszám. d A REVEL vizsgálat (ramucirumab plusz docetaxel) alapján. e Idetartozik: emelkedett vérnyomás, hypertensio és hypertoniás cardiomyopathia. f A RAINBOW vizsgálat (ramucirumab plusz paklitaxel), a REVEL vizsgálat (ramucirumab plusz docetaxel) és a RAISE vizsgálat (ramucirumab plusz FOLFIRI) alapján. Ide tartozik: anális vérzés, véres hasmenés, gyomorvérzés, gastrointestinalis vérzés, haematemesis, véres széklet, haemorrhoidalis vérzés, Mallory Weiss szindróma, melaena, nyelőcsővérzés, rectalis vérzés és felső gastrointestinalis vérzés. g A RAISE vizsgálat (ramucirumab plusz FOLFIRI) alapján. h Idetartozik: nephrosis szindróma. i A RAINBOW vizsgálat (ramucirumab plusz paklitaxel) és a REVEL vizsgálat (ramucirumab plusz docetaxel) alapján. Ide tartozik: fáradékonyság és gyengeség. j A RELAY vizsgálat (ramucirumab plusz erlotinib) alapján. k Az infekciók magukban foglalják az összes preferált kifejezést, amely a „Fertőző betegségek és parazitafertőzések” szervrendszeri osztályba tartozik. A leggyakoribb (≥ 1%) ≥ 3. fokú fertőzésekhez tartozik a pneumonia, cellulitis, paronychia, a bőr fertőző betegsége és húgyúti fertőzés. l Idetartozik: vérköpés, laryngealis vérzés, haemothorax (egy halálos kimenetelű esemény fordult elő) és pulmonalis haemorrhagia. A klinikai vizsgálatokban a ramucirumab-kezelésben részesülő betegeknél a következő, az antiangiogén kezeléssel összefüggő, klinikailag releváns mellékhatásokat (beleértve a 3. vagy annál nagyobb fokúakat is) figyelték meg: gastrointestinalis perforatio, infúzió beadásával kapcsolatos reakciók és proteinuria (lásd 4.2 és 4.4 pont). Colorectalis carcinoma FOLFIRI-vel kombinációban alkalmazott ramucirumab A RAISE vizsgálat során a ramucirumab és FOLFIRI kombinációs kezelésben részesülő, metasztatizáló colorectalis carcinomában szenvedő betegeknél a leggyakoribb (≥1%), a ramucirumab-kezelés megszakítását eredményező mellékhatás a proteinuria volt (1,5%). A FOLFIRI egy vagy több összetevőjének a kezelés megszakítását eredményező leggyakoribb (≥1%) mellékhatásai a következők voltak: neutropenia (12,5%), thrombocytopenia (4,2%), hasmenés (2,3%) és stomatitis (2,3%). A FOLFIRI leggyakrabban felfüggesztett komponense a bólusban adott 5-FU volt.

Egyéb forrásokból származó mellékhatások

8. táblázat: A klinikai vizsgálatokban jelentett, a ramucirumabbal összefüggő mellékhatások,

illetve a poszt-marketing alkalmazás során jelentett mellékhatások

Szervrendszer osztály Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

(MedDRA)

Jó-, rosszindulatú és haemangioma nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi és thromboticus nyirokrendszeri microangiopathia betegségek és tünetek Endokrin betegségek hypothyreosis és tünetek Idegrendszeri reverzibilis betegségek és tünetek posterior encephalopathia szindróma a Szívbetegségek és a szívelégtelenség szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek és aneurysma és tünetek arteria-dissectio Légzőrendszeri, dysphonia mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek a A forgalomba hozatalt követően szívelégtelenséget figyeltek meg a ramucirumab alkalmazásakor, főként paklitaxellel kombinációban adva. Lásd 4.4 pont. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Gyermekek és serdülők Az I4T-MC-JVDA vizsgálatban a ramucirumab monoterápiával kezelt gyermekek és serdülők korlátozott száma alapján új biztonságossági aggályokat nem azonosítottak (lásd 5.1 pont). Ebben a vizsgálatban egy betegnél a femur distalis növekedési lemezének progresszív kiszélesedése jelentkezett. Ennek a megállapításnak a növekedésre gyakorolt hatása nem ismert. A J1S-MC-JV01 és a J1S-MC-JV02 vizsgálatban a ramucirumab kombinációs terápiával kezelt gyermekek és serdülők korlátozott száma alapján új biztonságossági aggályokat nem azonosítottak (lásd 5.1 pont).

4.9 Túladagolás

Humán alkalmazás esetén nem áll rendelkezésre információ a túladagolásról. A Cyramza-t egy

1. fázisú vizsgálatban kéthetente, legfeljebb 10 mg/ttkg dózisig alkalmaztak anélkül, hogy a maximális

tolerálható dózist elérték volna. Túladagolás esetén szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek,VEGF/VEGFR- (vascularis endothelialis növekedési faktor) gátlók; ATC-kód: L01FG02. Hatásmechanizmus A 2-es típusú vascularis endothelialis növekedésifaktor-receptor (VEGFR-2) a VEGF által indukált angiogenezis kulcsmediátora. A ramucirumab egy humán receptor elleni antitest, ami specifikusan kötődik a 2-es típusú VEGF-receptorhoz, és megakadályozza a VEGF-A, a VEGF-C és a VEGF-D kötődését. Ennek eredményeképpen a ramucirumab gátolja a VEGFR-2 és a további jelátvitelben részt vevő komponenseit, mint a p44/p42 mitogén-aktivált proteinkinázok ligand által stimulált aktivációját, ezzel neutralizálva a humán endothelsejtek ligand által indukált proliferációját és migrációját. Klinikai hatásosság és biztonságosság Gyomorcarcinoma RAINBOW vizsgálat A RAINBOW vizsgálatot, ami egy globális, randomizált, kettős-vak vizsgálat a Cyramza-paklitaxel és placebo-paklitaxel összehasonlítására, 665, lokálisan recidiváló és nem reszekábilis vagy metasztatizáló gyomorcarcinomában szenvedő betegnél végezték (beleértve a GEJ adenocarcinomáját is), platina és fluoropirimidin-tartalmú, antraciklinnel kombinált vagy anélkül alkalmazott kemoterápiát követően. Az elsődleges végpont a teljes túlélés (overall survival, OS) volt, a másodlagos végpontok közé tartozott a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) és a teljes válaszarány (overall response rate, ORR). A betegeknél kritérium volt a betegség progressziója az elsővonalbeli kezelés alatt, vagy annak utolsó dózisa után legfeljebb 4 hónappal, továbbá 0 vagy 1 ECOG performance státusz (PS). A betegeket 1:1 arányban randomizálták Cyramza- és paklitaxel- (n = 330) vagy placebo- és paklitaxel- (n = 335) csoportba. A randomizálást a földrajzi régió, az elsővonalbeli kezelés kezdetétől a progresszióig eltelt idő (<6 hónap vs. ≥6 hónap) és a tumor léziók mérhetősége alapján stratifikálták. A Cyramza-t 8 mg/ttkg dózisban, illetve a placebót 28 napos 2 ciklusban, 2 hetente (1. és 15. napon), intravénás infúzióként alkalmazták. A paklitaxelt 80 mg/m dózisban minden 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján, intravénás infúzióként adták. A vizsgálatba randomizált betegek többsége (75%) előzően platina és fluoropirimidin kombinációs kezelést kapott antraciklin nélkül. A többi beteg (25%) előzően platina és fluoropirimidin kombinációs kezelésben részesült antraciklinnel. A betegek kétharmadánál már az elsővonalbeli kezelés során a betegség progresszióját észlelték (66,8%). A betegek kiindulási demográfiai paraméterei és a betegség jellemzői általában egyenlően oszlottak meg a két kar között: a medián életkor 61 év volt; a betegek 71%-a férfi volt; 61%-uk fehér bőrű, 35%-uk ázsiai volt; az ECOG PS a betegek 39%-ánál 0, 61%-uknál 1 volt; a betegek 81%-ának mérhető betegsége volt; a gyomorcarcinoma 79%-ban, a GEJ adenocarcinoma 21%-ban fordult elő. A betegek többségénél (76%) a betegség progresszióját észlelték az elsővonalbeli kezelés megkezdésétől számított 6 hónapon belül. A terápia medián időtartama a Cyramza-paklitaxel kombinációval kezelt betegeknél 19 hét, a placebo-paklitaxel kombináció esetén 12 hét volt. A Cyramza medián relatív dózis intenzitása 98,6% volt, a placebóé 99,6%. A paklitaxel medián relatív dózis intenzitása a Cyramza-paklitaxel karon 87,7% és a placebo-paklitaxel karon 93,2% volt. A betegek hasonló arányban szakították meg a kezelést nemkívánatos események miatt: a Cyramza-paklitaxellel kezelt betegek 12%-a, szemben a placebo-paklitaxellel kezeltek 11%-ával. A megszakítást követően szisztémás daganatellenes kezelésben a Cyramza-paklitaxelt kapó betegek 47,9%-a, és a placebo-paklitaxelt kapók 46,0%-a részesült. A teljes túlélés statisztikailag szignifikánsan jobb volt a Cyramza-paklitaxelt kapó betegeknél a placebo-paklitaxelt kapó betegekhez képest (HR: 0,807; 95%-os CI: 0,678–0,962; p = 0,0169). A medián túlélés 2,3 hónappal volt hosszabb a Cyramza-paklitaxel kombinációs karon: a Cyramza-

paklitaxel-karon 9,63 hónap, a placebo-paklitaxel-karon 7,36 hónap volt. A progressziómentes túlélés statisztikailag szignifikánsan jobb volt a Cyramza-paklitaxelt kapó betegeknél a placebo-paklitaxelt kapó betegekhez képest (relatív hazárd [HR]: 0,635; 95%-os CI: 0,536–0,752; p<0,0001). A medián PFS 1,5 hónappal volt hosszabb a Cyramza-paklitaxel kombinációs karon: a Cyramza-paklitaxelkaron 4,4 hónap, a placebo-paklitaxel-karon 2,9 hónap volt. Az objektív válaszarány (ORR – komplett remisszió [CR] + parciális remisszió [PR]) szignifikánsan jobb volt a Cyramza-paklitaxelt kapó betegeknél a placebo-paklitaxelt kapó betegekhez képest (esélyhányados (Odds ratio): 2,140; 95%-os CI: 1,499–3,160; p = 0,0001). Az ORR a Cyramza-paklitaxel-karon 27,9%, a placebo-paklitaxel-karon 16,1% volt. Az OS és a PFS javulása konzisztens volt az életkor, a nem és a rassz alapján előre meghatározott alcsoportokban, valamint a legtöbb egyéb, előre meghatározott alcsoportban. A hatásossági eredmények a 9. táblázatban láthatóak.

9. táblázat: A hatásossági adatok összefoglalása – Kezelni szándékozott (intent to treat, ITT)

populáció

Cyramza-paklitaxel Placebo-paklitaxel

n = 330 n = 335

Teljes túlélés, hónap Medián (95%-os CI) 9,6 (8,5–10,8) 7,4 (6,3–8,4) Relatív hazárd (HR) (95%-os CI) 0,807 (0,678–0,962) Stratifikált lograng p-érték 0,0169 Progressziómentes túlélés, hónap Medián (95%-os CI) 4,4 (4,2–5,3) 2,9 (2,8–3,0) Relatív hazárd (HR) (95%-os CI) 0,635 (0,536–0,752) Stratifikált lograng p-érték <0,0001 Objektív válaszarány (CR + PR) Arány-százalék (95%-os CI) 27,9 (23,3–33,0) 16,1 (12,6–20,4) Esélyhányados (Odds ratio) 2,140 (1,449–3,160) Stratifikált CMH p-érték 0,0001 Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum, CR = komplett remisszió, PR = parciális remisszió, CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

1. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéi a RAINBOW vizsgálatban: Cyramza-paklitaxel

vs. placebo-paklitaxel

2. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéi a RAINBOW vizsgálatban:

Cyramza-paklitaxel vs. placebo-paklitaxel

REGARD vizsgálat A REGARD egy nemzetközi, randomizált, kettős vak vizsgálat, amit a Cyramza plusz BSC, valamint a placebo plusz BSC összehasonlítására végeztek 355, lokálisan recidiváló és nem reszekábilis vagy metasztatizáló gyomorcarcinomában (beleértve a GEJ adenocarcinomáját is) szenvedő betegnél platinát vagy fluoropirimidint tartalmazó kemoterápiát követően. Az elsődleges végpont az OS volt, és a másodlagos végpontok közé tartozott a PFS. A betegeknél (bevonási) kritériumként szerepelt a betegség progressziója, a metasztatizáló betegség elsővonalbeli terápiája alatt vagy 4 hónapon belül az utolsó dózisa után, vagy adjuváns terápia alatt vagy 6 hónapon belül az utolsó dózisa után, továbbá ECOG PS 0-1. A vizsgálatba történő beválasztáshoz a betegek összbilirubinszintjének ≤1,5 mg/dl-nek, GOT- és GPT-értékének az ULN (normálérték felső határa) legfeljebb háromszorosának, vagy májáttét esetén legfeljebb ötszörösének kellett lennie. A betegeket 2:1 arányban randomizálták 2 hetente alkalmazott Cyramza 8 mg/ttkg intravénás infúziót (n = 238) vagy placebót kapó (n = 117) csoportba. A randomizálást az előző 3 hónap során mért testsúlycsökkenés (≥10% vs. <10%), a földrajzi régió és a primer tumor lokalizációja (gyomor vs. GEJ) alapján stratifikálták. A kiindulási demográfiai adatok és a betegség jellemzői kiegyensúlyozottak voltak. Az ECOG PS a betegek 72%-ánál 1 volt. A REGARD vizsgálatba nem vontak be Child-Pugh B vagy C stádiumú májcirrhosisban szenvedő beteget. A Cyramza-val kezelt betegek 11%-ánál és a placebót kapó betegek 6%-ánál hagyták abba a kezelést nemkívánatos események miatt. A teljes túlélés statisztikailag szignifikánsan jobb volt a Cyramza-kezelésben részesülő betegeknél, szemben a placebót kapó betegekkel (relatív hazárd [HR] 0,776; 95%-os CI: 0,603–0,998; p = 0,0473), ami a halálozás kockázatának 22%-os csökkenésének, illetve a medián túlélés a placebóval kezeltek 3,8 hónapjáról a Cyramza-val kezeltek 5,2 hónapra történő emelkedésének felel meg. A progressziómentes túlélés statisztikailag szignifikánsan jobb volt a Cyramza-kezelésben részesülőknél a placebót kapó betegekkel szemben (HR 0,483; 95%-os CI: 0,376–0,620; p<0,0001), ami megfelel a progresszió, illetve a halál kockázatának 52%-os csökkenésének, és a placebót kapóknál észlelt medián PFS 1,3 hónapról a Cyramza-t kapó betegeknél mért 2,1 hónapra történő emelkedésének. A hatásossági eredmények a 10. táblázatban láthatóak.

10. táblázat: A hatásossági adatok összefoglalása – ITT populáció

Cyramza Placebo

n = 238 n = 117

Teljes túlélés, hónap Medián (95%-os CI) 5,2 (4,4–5,7) 3,8 (2,8–4,7) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,776 (0,603–0,998) Stratifikált lograng p-érték 0,0473 Progressziómentes túlélés, hónap Medián (95%-os CI) 2,1 (1,5–2,7) 1,3 (1,3–1,4) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,483 (0,376–0,620) Stratifikált lograng p-érték <0,0001 12-hetes PFS arány % (95%-os CI) 40,1 (33,6–46,4) 15,8 (9,7–23,3) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum

3. ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéi a REGARD vizsgálatban: Cyramza vs. placebo

A HER2-pozitív gyomor- vagy GEJ adenocarcinomában szenvedő, REGARD vizsgálatba bevont betegek terápiájából, valamint az előzetesen trasztuzumabbal kezelt (a RAINBOW vizsgálatban) betegek terápiájából származó korlátozott adatokra alapozva nem tartják valószínűnek, hogy a Cyramza hátrányos hatású vagy hatástalan HER2-pozitív gyomorcarcinomában szenvedő betegeknél. A RAINBOW vizsgálatban történt post hoc nem stratifikált alcsoport analízisek túlélési előnyre utalták a trasztuzumabbal előkezelt (n = 39) betegeknél (HR 0,679; 95%-os CI: 0,327–1,419) és progressziómentes túlélési előnyt igazoltak (HR 0,399; 95%-os CI: 0,194–0,822). Colorectalis carcinoma RAISE vizsgálat A RAISE egy globális, randomizált, kettős vak vizsgálat, amit a Cyramza és FOLFIRI, valamint a placebo és FOLFIRI összehasonlítására végeztek bevacizumabot, oxaliplatint és fluoropirimidint tartalmazó elsővonalbeli kezelés során vagy azt követően progrediáló, mCRC-ben szenvedő betegeknél. A betegeknél (bevonási) kritériumként szerepelt a 0 vagy 1 ECOG performance státusz

(PS), illetve a betegség progressziója az elsővonalbeli kezelés utolsó dózisát követő 6 hónapon belül. A betegeknek megfelelő máj-, vese- és koagulációs funkciókkal kellett rendelkezniük. Azokat a betegeket, akiknek kórtörténetében kezeletlen örökletes vagy szerzett vérzékenység vagy thromboticus kórképek, a közelmúltban súlyos (3. vagy annál nagyobb fokú) vérzés, vagy a randomizációt megelőző 12 hónap során artériás thromboticus esemény (ATE) szerepelt, kizárták a vizsgálatból. A betegeket kizárták a következők bármelyike esetében is: egy ATE, 4. fokú magas vérnyomás, 3. fokú proteinuria, 3-4. fokú vérzéses esemény vagy az elsővonalbeli bevacizumab-kezelés során bekövetkezett bélperforatio. Összesen 1072 beteget randomizáltak (1:1 arányban) FOLFIRI és 8 mg/ttkg Cyramza (n = 536) vagy FOLFIRI és placebo (n = 536) kombinált kezelésre. Minden gyógyszert intravénásan adtak be. A 2 2 FOLFIRI adagolási rendje a következő volt: 180 mg/m irinotekán 90 perc alatt és 400 mg/m folinsav 2 120 perc alatt, egyidejűleg adagolva; majd ezt követően 400 mg/m fluorouracil (5-FU) bólusban 2– 2 4 perc alatt, végül 2400 mg/m 5-FU folyamatos infúzióban 46–48 óra alatt. A kezelési ciklusok mindkét vizsgálati karon kéthetenként ismétlődtek. Azok a betegek, akiknél a kezelés egy vagy több komponensét valamilyen mellékhatás miatt el kellett hagyni, a betegség progressziójáig vagy nem tolerálható toxicitás bekövetkeztéig folytathatták a kezelést a többi összetevővel. Az elsődleges végpont a teljes túlélés (OS) volt, a másodlagos végpontok közé tartozott a progressziómentes túlélés (PFS) és az objektív válaszarány (ORR), illetve az életminőség (quality of life, QoL) EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) QLQ-C30 szerinti szintje. A randomizációt földrajzi régiók, a tumor KRAS státusza (mutáns vagy vad típusú), illetve az elsővonalbeli kezelés megkezdése utáni progresszió fellépéséig eltelt idő (TTP, <6 hónap vs. ≥6 hónap) szerint stratifikálták. Az ITT populáció demográfiai jellemzői és kiinduló értékei hasonlóak voltak a vizsgálat két kezelési karjában. A medián életkor 62 év volt, a betegek 40%-a 65 éves vagy annál idősebb volt; 57% volt a férfiak aránya; 76% fehér bőrű, 20% ázsiai volt; a betegek 49%-ánál volt 0-s ECOG performance státusz; 49%-ánál KRAS mutáns tumort azonosítottak, és a betegek 24%-ánál az elsővonalbeli kezelés megkezdését követően a TTP értéke kevesebb volt 6 hónapnál. A kezelés megszakítását követő szisztémás daganatellenes kezelést a Cyramza és FOLFIRI-kezelésben részesülő betegek 54%-a, illetve a placebo és FOLFIRI-kezelésben részesülő betegek 56%-a kapott. A teljes túlélés statisztikailag szignifikánsan jobb volt a Cyramza és FOLFIRI-kezelésben részesülő betegek esetében, a placebo és FOLFIRI-kezelésben részesült betegekhez képest (HR 0,844; 95%-os CI: 0,730–0,976; p = 0,0219). A túlélési idő medián értéke 1,6 hónappal nagyobb volt a Cyramza és FOLFIRI karon: 13,3 hónap, szemben a placebo és FOLFIRI karon mért 11,7 hónappal. A progressziómentes túlélés statisztikailag szignifikánsan jobb volt a Cyramza és FOLFIRI-kezelésben részesülő betegek esetében, a placebo és FOLFIRI-kezelésben részesült betegekhez képest (HR 0,793; 95%-os CI: 0,697–0,903; p = 0,0005). A progressziómentes túlélés medián értéke 1,2 hónappal nagyobb volt a Cyramza és FOLFIRI karon: 5,7 hónap, szemben a placebo és FOLFIRI karon mért 4,5 hónappal. A hatásossági eredmények a 11. táblázatban, illetve a 4. és 5. ábrán láthatóak. A teljes túlélés (OS) és a progressziómentes túlélés (PFS) stratifikációs faktorok szerinti előre definiált analízisét végezték. Az OS relatív hazárdja 0,82 volt (95%-os CI: 0,67–1,0) a KRAS vad típusú, és 0,89 (95%-os CI: 0,73–1,09) a KRAS mutáns típusú tumor esetén. Az elsővonalbeli kezelés megkezdését követő TTP ≥6 hónap értéket mutató betegeknél a teljes túlélés relatív hazárdja 0,86 (95%-os CI: 0,73–1,01) volt, míg az elsővonalbeli kezelés megkezdését követő TTP <6 hónap esetén 0,86 (95%-os CI: 0,64–1,13). Az előre meghatározott alcsoport-elemzés az OS, illetve a PFS tekintetében életkor (<65, illetve ≥65 év), nem, rassz, ECOG PS (0 vagy ≥1 státuszú), a tumorral érintett szervek száma, csak májmetasztázis megléte, az elsődleges tumor lokalizációja (colon vagy rectum), a karcinoembrionális antigénszint (CEA<200 μg/l vagy ≥200 μg/l) szerint értékelve egyaránt kedvezőbb kezelési hatást mutatott a Cyramza és FOLFIRI-kezelés esetében a placebo és FOLFIRIkezeléssel szemben. A 33, előre meghatározott OS alcsoport-elemzés közül 32 esetében a HR <1,0 volt. Az egyetlen HR >1 értéket mutató alcsoport az elsővonalbeli bevacizumab-kezelés megkezdését követő TTP <3 hónap értéket mutató betegcsoport volt (HR 1,02 [95%-os CI: 0,68–1,55]). Ez az egy alcsoport volt az, melynél a betegség olyan agresszívnek volt tekinthető, hogy relatíve ellenállt az elsővonalbeli kezelésnek. Mindkét kezelési kar esetén azooknál a betegeknél, akiknél neutropeniát

észleltek, a teljes túlélés medián értéke hosszabb volt, mint azoknál, akiknél nem tapasztaltak neutropeniát. Azon betegeknél, akiknél bármilyen fokú neutropeniát észleltek, az OS medián értéke nagyobb volt a ramucirumab-karon (16,1 hónap), mint a placebo-karon (12,6 hónap). Azon betegeknél, akiknél nem észleltek neutropeniát, az OS medián értéke 10,7 hónap volt mindkét karon.

11. táblázat: A hatásossági adatok összefoglalása – ITT populáció

Cyramza és FOLFIRI Placebo és FOLFIRI

n = 536 n = 536

Teljes túlélés, hónap Medián (95%-os CI) 13,3 (12,4–14,5) 11,7 (10,8–12,7) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,84 (0,73–0,98) Stratifikált lograng p-érték 0,022 Progressziómentes túlélés, hónap Medián (95%-os CI) 5,7 (5,5–6,2) 4,5 (4,2–5,4) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,79 (0,70–0,90) Stratifikált lograng p-érték <0,001 Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum

4. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéi a RAISE vizsgálatban: Cyramza-FOLFIRI vs.

placebo-FOLFIRI

5. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéi a RAISE vizsgálatban:

Cyramza-FOLFIRI vs. placebo-FOLFIRI

A teljes válaszarány (ORR) a két kezelési karon hasonló volt (13,4% a ramucirumab és FOLFIRI, illetve 12,5% a placebo és FOLFIRI kombinációnál). A betegség megfékezésének aránya (komplett remisszió plusz parciális remisszió plusz stabil betegség) számszerűen magasabb volt a ramucirumab és FOLFIRI karon (74,1%), mint a placebo és FOLFIRI karon (68,8%). Az EORTC QLQ-C30 szerint mért életminőségben a ramucirumab és FOLFIRI-kezelésben részesült betegek esetében a legtöbb kategóriában átmeneti visszaesés volt megfigyelhető a placebo és FOLFIRI kezelési karhoz képest. A két kezelési kar között kevés különbséget jelentettek az első hónap után. Nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC) RELAY A RELAY egy globális, randomizált, kettős vak, III. fázisú vizsgálat volt a Cyramza plusz erlotinib kombináció összehasonlítására a placebo plusz erlotinib kombinációval szemben, amelyben 449, korábban nem kezelt, metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában (NSCLC) szenvedő beteget 1:1 arányban randomizáltak, akiknél az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) exon 19 deléciója vagy exon 21 (L858R) aktiváló mutációja volt kimutatható a vizsgálatba való belépéskor. A beválasztásra alkalmas betegek ECOG PS pontszáma 0 vagy 1 volt. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél központi idegrendszeri metasztázis volt, vagy akiknek a kiinduláskor ismert T790M EGFR mutációja volt. Azokat a betegeket szintén kizárták a vizsgálatból, akiknél fennállt a vérzés, a cardiovascularis események magas kockázata, beleértve azokat is, akiknél bármilyen artériás thromboticus esemény fordult elő a bevonást megelőző 6 hónapban. A demográfiai adatok és a kiindulási jellemzők kiegyensúlyozottak voltak a vizsgálati karok között. A betegek 77%-a volt ázsiai és 22%-a kaukázusi. A Cyramza plusz erlotinib kombinációval kezelt betegeknél statisztikailag szignifikáns javulást tapasztaltak a progressziómentes túlélésben (progression-free survival, PFS) a placebo plusz erlotinib kombinációval kezelt betegekhez képest (12. táblázat). Konzisztens eredményeket figyeltek meg az alábbi alcsoportok között: exon 19 deléciók

és exon 21 (L858R) szubsztitúció, életkor, rassz (kaukázusi HR: 0,618; ázsiai HR: 0,638), dohányzók és a soha nem dohányzók. A teljes túlélésre vonatkozó adatok még nem voltak elérhetők az elsődleges PFS-elemzés idején (az adatok 17,6%-a volt elérhető). A RELAY hatásossági eredményei a

1. táblázatban és a 6. ábrán láthatóak.

12. táblázat: A RELAY hatásossági adatainak összefoglalása – Kezelni szándékozott (intent to

treat, ITT) populáció

Cyramza és erlotinib Placebo és erlotinib

n = 224 n = 225

Progressziómentes túlélés

Események száma (%) 122 (54,5) 158 (70,2) Medián – hónap (95%-os CI) 19,4 (15,38–21,55) 12,4 (10,97–13,50) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,591 (0,461–0,760) Stratifikált lograng p-érték <0,0001

Objektív válaszarány (komplett remisszió + parciális remisszió)

Arány – százalék (95%-os CI) 76 (70,8–81,9) 75 (69,0–80,3) CR, n (%) 3 (1,3) 2 (0,9) PR, n (%) 168 (75,0) 166 (73,8)

A tumorválasz időtartama n = 171 n = 168

Események száma (%) 101 (59,1) 128 (76,2) Medián – hónap (95%-os CI) 18,0 (13,86–19,78) 11,1 (9,69–12,29) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,619 (0,477–0,805) Nem stratifikált lograng p-érték 0,0003 Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum, NR = nem teljesült, CR = komplett remisszió, PR = parciális remisszió. Minden végpont alpha-kontrollált volt.

6. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéi a RELAY vizsgálatban:

Cyramza-erlotinib vs. placebo-erlotinib

A teljes túlélésre (OS) vonatkozó végső elemzést, amihez a vizsgálat nem rendelkezett elégséges statisztikai erővel, 297 eseményen végezték el (az adatok 66,1%-a volt elérhető). A stratifikált OS relatív hazárdja 0,98 (95%-os CI: 0,78–1,24; p = 0,864) volt, a medián OS 51,1 hónap (95%-os CI: 44,85–57,26) a Cyramza- plusz erlotinib-csoportban, szemben a 46,0 hónappal (95%-os CI: 43,56– 53,03) a placebo- plusz erlotinib-csoportban.

REVEL vizsgálat A REVEL egy randomizált, kettős vak vizsgálat, amit a Cyramza és docetaxel, valamint a placebo és docetaxel összehasonlítására végeztek 1253, platinaalapú kemoterápia alatt vagy azt követően progrediáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló, laphámsejtes vagy nem-laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő betegnél. Az elsődleges végpont a teljes túlélés (OS) volt. A betegeket 1:1 arányban randomizálták Cyramza és docetaxel (n = 628) vagy placebo és docetaxel (n = 625) kezelési csoportba. A randomizációt földrajzi régió, nem, korábbi fenntartó kezelés és ECOG performance státusz (PS) szerint stratifikálták. 21 napos ciklusok 1. napján 10 mg/ttkg Cyramza-t vagy placebót és 2 75 mg/m docetaxelt adtak intravénás infúzió formájában. A kelet-ázsiai vizsgálati helyeken 2 csökkentett, 21 naponként 60 mg/m docetaxel dózist alkalmaztak. Azokat a betegeket, akiknél a közelmúltban súlyos pulmonalis, gastrointestinalis vagy posztoperatív vérzést, bizonyítottan központi idegrendszeri haemorrhagiát, a nagy légutak vagy vérerek tumoros érintettséget, tumorban fennálló üregképződést, illetve a kórelőzményben jelentős vérzést vagy nem jól kontrollálható thromboticus betegségeket tapasztaltak, kizárták a vizsgálatból. Emellett bármilyen terápiás antikoaguláns kezelésben részesülő és/vagy nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel vagy más thrombocyta-ellenes szerekkel krónikus kezelésben részesülő, vagy a kezeletlen, klinikailag instabil agyi/központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegeket is kizárták a vizsgálatból. Aszpirin legfeljebb 325 mg/nap dózisban történő alkalmazása megengedett volt (lásd 4.4 pont). Korlátozott számú (2,6%) nem fehér bőrű, leginkább fekete bőrű beteget bevontak a vizsgálatba. Ezért korlátozott mennyiségű a tapasztalat a ramucirumab és docetaxel kombinációval kapcsolatban ezeknél az előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegeknél, illetve a vesekárosodásban, cardiovascularis betegségben szenvedő és túlsúlyos betegeknél. A betegek kiindulási demográfiai paraméterei és a betegség jellemzői általában kiegyensúlyozottak voltak a két kar között: a medián életkor 62 év volt; 67% volt a férfiak aránya; 82% fehér bőrű volt, 13% ázsiai; 32% volt 0-s ECOG performance státuszú; a betegek 73%-ánál volt nem-laphámsejtes szövettan, 26%-ánál pedig laphámsejtes. A leggyakoribb korábban alkalmazott terápia a pemetrexed (38%), a gemcitabin (25%), a taxán (24%), és a bevacizumab (14%) volt; a betegek 22%-a kapott korábban fenntartó kezelést. A docetaxel-kezelés időtartamának mediánja 14,1 hét volt a ramucirumab- és docetaxel-karon (a kapott infúziók számának mediánja 4,0), míg a placebo és docetaxel esetében 12,0 hét volt (a kapott infúziók számának mediánja 4,0). A teljes túlélés (OS) statisztikailag szignifikánsan jobb volt a Cyramza és docetaxel-kezelésben részesülő betegek esetében, a placebo- és docetaxel-kezelésben részesülőkhöz képest (HR 0,857; 95%-os CI: 0,751–0,979; p = 0,024). A túlélési idő medián értéke 1,4 hónappal nagyobb volt a Cyramza- és docetaxel-karon: 10,5 hónap, szemben a placebo- és docetaxel-karon mért 9,1 hónappal. A progressziómentes túlélés (PFS) statisztikailag szignifikánsan jobb volt a Cyramza- és docetaxel-kezelésben részesülő betegek esetében, a placebo és docetaxel-kezelésben részesülőkhöz képest (HR 0,762; 95%-os CI: 0,677–0,859; p<0,001). A progressziómentes túlélési idő medián értéke 1,5 hónappal nagyobb volt a Cyramza- és docetaxel-karon: 4,5 hónap, szemben a placebo- és docetaxel-karon mért 3,0 hónappal. Az objektív válaszarány (ORR) szignifikánsan jobb volt a Cyramza- és docetaxel-kezelésben részesülő betegek esetében, a placebo- és docetaxel-kezelésben részesülőkhöz képest (22,9% vs. 13,6%, p<0,001) Az elsődleges életminőség (QoL) elemzése hasonló időtartamot mért a rosszabbodásig mindkét karon, minden Lung Cancer Symptom Scale (LCSS) érték esetében. Konzisztens javulást (ramucirumab és docetaxel vs. placebo és docetaxel) figyeltek meg fontos alcsoportokban mind a PFS, mind az OS tekintetében A teljes túlélés (OS) alcsoportonkénti eredményei között a következők szerepeltek: nem-laphámsejtes szövettan (HR 0,83; 95%-os CI: 0,71– 0,97; medián OS [mOS]: 11,1–9,7 hónap), illetve laphámsejtes szövettan (HR 0,88; 95%-os CI: 0,69– 1,13; mOS: 9,5 vs. 8,2 hónap); korábbi fenntartó kezelésben részesült betegek (HR 0,69; 95%-os CI: 0,51–0,93; mOS: 14,4 vs. 10,4 hónap); az előző kezelés megkezdésétől számított idő <9 hónap (HR 0,75; 95%-os CI: 0,64–0,88; mOS: 9,3 vs. 7,0 hónap); 65 évesnél fiatalabb betegek (HR 0,74; 95%-os CI: 0,62–0,87; mOS: 11,3 vs. 8,9 hónap). Az előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek platinaalapú kemoterápiát követően progrediáló betegségére adott ramucirumab- és docetaxelkezelésnél az életkor növekedésével egyre csökkenő hatásosságot figyeltek meg (lásd 5.1 pont). A kezelés hatásosságában nem figyeltek meg különbséget a két kezelési kar között a 65 éves vagy annál

idősebb betegek alcsoportja (OS HR 1,10; 95%-os CI: 0,89–1,36; medián OS [mOS]: 9,2 vs. 9,3 hónap, lásd 4.4 pont), és a korábban taxánokkal kezelt betegek (HR 0,81; 95%-os CI:0,62–1,07; mOS 10,8 vs. 10,4 hónap) esetében, illetve azoknál, akiknél a kezelés megkezdésétől számítva 9 vagy annál több hónap eltelt (HR 0,95; 95%-os CI: 0,75–1,2; mOS: 13,7 vs. 13,3 hónap). A hatásossági eredmények a 13. táblázatban láthatók.

13. táblázat: A hatásossági adatok összefoglalása – ITT populáció

Cyramza és docetaxel Placebo és docetaxel

n = 628 n = 625

Teljes túlélés, hónap Medián (95%-os CI) 10,5 (9,5–11,2) 9,1 (8,4–10,0) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,857 (0,751–0,979) Stratifikált lograng p-érték 0,024 Progressziómentes túlélés, hónap Medián (95%-os CI) 4,5 (4,2–5,4) 3,0 (2,8–3,9) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,762 (0,677–0,859) Stratifikált lograng p-érték <0,001 Objektív válaszarány (CR+PR) Arány – százalék (95%-os CI) 22,9 (19,7–26,4) 13,6 (11,0–16,5) Stratifikált CMH p-érték <0,001 Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum, CR = komplett remisszió, PR = parciális remisszió, CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

7. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéi a REVEL vizsgálatban: Cyramza-docetaxel vs.

placebo-docetaxel

8. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéi a REVEL vizsgálatban:

Cyramza-docetaxel vs. placebo-docetaxel

Hepatocellularis carcinoma REACH-2 A REACH-2 egy nemzetközi, randomizált, kettős vak vizsgálat volt a Cyramza plusz BSC és a placebo plusz BSC értékelésére, amelybe (2:1 arányban) 292 hepatocellularis carcinomában (HCC) szenvedő beteget randomizáltak, akiknek a szérum AFP szintje a vizsgálatba való belépéskor ≥400 ng/ml volt. A vizsgálatba bevont betegeknél vagy a betegség progressziója volt megfigyelhető a megelőző szorafenib-kezelés alatt vagy után, vagy nem tolerálták a szorafenibet. A vizsgálatban való részvételre alkalmas betegek Child–Pugh A kategóriába tartoztak (pontszám <7), a kreatinin-clearance értékük ≥60 ml/perc, az ECOG PS pedig 0 vagy 1 volt. A betegek ezenkívül vagy Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) B stádiumba tartoztak és nem voltak alkalmasak lokoregionális terápiára, vagy BCLC C stádiumú betegek voltak. Azokat a betegeket, akiknél agyi áttétek, leptomeningealis betegség, kontrollálhatatlan gerincvelő-kompresszió volt, kórtörténetükben vagy a bevonáskor hepaticus encephalopathia vagy klinikailag jelentős ascites szerepelt, vagy a kezelést megelőző 3 hónapban súlyos varixvérzés fordult elő, illetve nagy vérzéskockázattal járó gastricus vagy oesophagealis varicositas volt jelen, kizárták a vizsgálatból. Az elsődleges végpont a teljes túlélés volt. A REACH-2 vizsgálatba való bevonáshoz szükséges emelkedett AFP-szint küszöbértékének meghatározása az előzőleg befejezett III. fázisú REACH szupportív vizsgálatban történő, előre meghatározott alcsoport túlélési eredményeinek feltáró elemzése alapján történt, amelyben 565 olyan, hepatocellularis carcinomában (HCC) szenvedő beteget randomizáltak (1:1 arányban) Cyramza plusz BSC vagy placebo plusz BSC kezelésre, akiknél a betegség a megelőző szorafenib-kezelés során vagy után progrediált. A REACH-2 vizsgálatban a betegek demográfiai adatai és a betegség jellemzői általánosságban jól kiegyensúlyozottak voltak az egyes karok között, az AFP kivételével, amely a placebo karon alacsonyabb volt. A Cyramza-kezelésben részesülő betegeknél a teljes túlélés statisztikailag szignifikánsan jobb volt a placebóval összehasonlítva (14. táblázat). A REACH-2 vizsgálatban a fő hatásossági végpontot a progressziómentes túlélés statisztikailag szignifikáns javulása támasztotta alá a Cyramza-val kezelt betegeknél, a placebóval kezelt betegekhez képest. A Cyramza placebóhoz viszonyított relatív kezelési hatása (a HR alapján) általában minden alcsoportban konzisztens volt, beleértve az életkor, a rassz, a betegség etiológiája és a szorefanib-kezelés megszakításának oka (a betegség progressziója vs. intolerancia) szerinti alcsoportot. A REACH-2 vizsgálatban releváns összefüggés volt megfigyelhető a ramucirumab expozíciója és hatásossága között (lásd 5.2 pont). A REACH-2 hatásossági eredményei a 14. táblázatban és a 9. ábrán láthatóak.

14. táblázat: A REACH-2 hatásossági adatainak összefoglalása – Kezelni szándékozott (intent to

treat, ITT) populáció

Cyramza Placebo

n = 197 n = 95

Teljes túlélés, hónap

Medián (95%-os CI) 8,51 (7,00–10,58) 7,29 (5,42–9,07) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,710 (0,531–0,949) Stratifikált lograng p-érték 0,0199

Progressziómentes túlélés, hónap

Medián (95%-os CI) 2,83 (2,76–4,11) 1,61 (1,45–2,69) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,452 (0,339–0,603) Stratifikált lograng p-érték <0,0001

Objektív válaszarány (CR + PR)

ORR % (95%-os CI) 4,6 (1,7–7,5) 1,1 (0,0–3,1) p-érték 0,1697 Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum, CR = komplett remisszió, ORR = objektív válaszarány és PR = parciális remisszió

9. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéi a REACH-2 vizsgálatban: Cyramza vs. placebo

≥2 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance státuszt (PS) elért betegek Azokat a betegeket minden indikáció esetén kizárták a pivotális vizsgálatokból, akiknek az ECOG pontszáma 2 vagy afeletti volt, ezért a Cyramza biztonságossága és hatásossága ebben a betegcsoportban nem ismert. Immunogenitás A betegeknél két III. fázisú vizsgálatban (RAINBOW és REGARD) gyógyszerellenes antitestek (anti-drug antibody, ADA) jelenlétét vizsgálták számos időpontban. 956 beteg, 527 ramucirumabbal és 429 placebóval kezelt beteg mintáját elemezték. A ramucirumabbal kezelt betegek közül 11-nél (2,2%), míg a kontrollcsoport betegei közül kettőnél (0,5%) alakult ki ADA. Egyik beteg sem észlelt infúzió beadásával kapcsolatos reakciót (IRR), akinél ADA-t lehetett kimutatni. Egy betegnél sem alakultak ki neutralizáló antitestek a ramucirumabbal szemben. A rendelkezésre álló adatok elégtelenek annak megítélésére, hogy az ADA milyen hatással van a ramucirumab hatásosságára vagy biztonságosságára. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Cyramza vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gyomor-adenocarcinomában, a vastagbél vagy a végbél adenocarcinomájában, tüdőcarcinomában, illetve májcarcinomában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

A monoterápiában alkalmazott ramucirumab biztonságosságát és farmakokinetikáját az I4T-MC-JVDA, egy multicentrikus, nyílt, I. fázisú vizsgálatban értékelték 1–21 éves gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtt betegeknél a II. fázis ajánlott dózisának (recommended phase 2 dose, RP2D) meghatározása érdekében. A vizsgálat 2 részből állt. A vizsgálat A részében a ramucirumabot 8 mg/ttkg vagy 12 mg/ttkg dózisban alkalmazták intravénásan, 60 perc alatt, 2 hetente 23, recidiváló vagy refrakter nem központi idegrendszeri daganatban szenvedő betegnél. A maximálisan tolerálható dózist nem érték el. Az RP2D értékét a kéthetente történő alkalmazáskor 12 mg/ttkg-ban határozták meg. A vizsgálat B részében a ramucirumabot RP2D-ben alkalmazták 6, relapszusban levő vagy refrakter központi idegrendszeri daganatban szenvedő betegnél a tolerálhatóság értékelésére ebben a populációban. Sem az A, sem a B részben nem figyeltek meg tumorválaszt. A ciklofoszfamiddal és vinorelbinnel kombinációban alkalmazott ramucirumab hatásosságát és biztonságosságát az önmagában adott ciklofoszfamidhoz és vinorelbinhez képest a J1S-MCJV01 (JV01) randomizált, multicentrikus, globális, II. fázisú vizsgálatban értékelték n=30, 36 hónapos−29 éves gyermek, serdülő és fiatal felnőtt korú, relabált, recidív vagy refrakter, desmoplasticus kis kereksejtes daganatban (desmoplastic small round cell tumour, DSRCT) szenvedő betegnél. A randomizációt (2:1) a relapszuskor fennálló stádium (metasztatizáló betegség vs. lokálisan előrehaladott betegség) szerint stratifikálták. A JV01 nem érte el a vizsgálatban előre meghatározott eredményességi kritériumot, ami 99%-os utólagos valószínűségű felsőbbrendűséget (HR<1) követelt a beavatkozás sikerességének megállapításához. A végső kiértékelés során a gyakorisági analízis szerint a medián PFS 6,75 hónap volt a vizsgálati kar és 1,71 hónap volt a kontroll-kar esetében (HR 0,465 [80%-os CI: 0,261–0,827]). A vizsgálati karon egy parciális remisszió és egy komplett remisszió volt. A kontroll-karon egy parciális remisszió volt, és komplett remisszió nem volt megfigyelhető. A vizsgálat korlátozott mérete miatt nem lehetséges arra következtetni, hogy a gyógyszer alkalmazásának előnyei meghaladják annak kockázatait. A gemcitabinnal és docetaxellel kombinációban alkalmazott ramucirumab hatásosságát és biztonságosságát az önmagában adott gemcitabinhoz és docetaxelhez képest a J1S-MC-JV02 (JV02) randomizált, multicentrikus, globális, II. fázisú vizsgálatban értékelték n=23, 36 hónapos–29 éves gyermek, serdülő és fiatal felnőtt korú, relabált, recidív vagy progrediáló sinovialis sarcomában (SS) szenvedő betegnél. A randomizációt (2:1) a relapszuskor fennálló stádium (metasztatizáló betegség vs. lokálisan előrehaladott betegség) szerint stratifikálták. A vizsgálatot az elsődleges PFS-végpont formális kiértékelése nélkül fejezték be, mivel az eredménytelenségre vonatkozó időközi analízis során a JV02 nem érte el az előre meghatározott 60%-os konfidenciaszintet a kezelés szuperioritása tekintetében (a PFS HR kevesebb mint 1 a sinovialis sarcoma esetén). A vizsgálati karon egy parciális remisszió volt, illetve komplett remisszió nem volt. A kontroll karon sem komplett, sem parciális remisszió nem volt megfigyelhető.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A kéthetente alkalmazott 8 mg/ttkg kezelési rendet követően a ramucirumab Cmin érték mértani átlaga a ramucirumab monoterápia negyedik és hetedik dózisának alkalmazása előtt előrehaladott gyomorcarcinomában szenvedő betegek szérumában 49,5 μg/ml (tartomány: 6,3–228 μg/ml), illetve 74,4 μg/ml (tartomány: 13,8–234 μg/ml) volt. A ramucirumab Cmin érték mértani átlaga a ramucirumab második, negyedik és hetedik dózisának alkalmazása előtt hepatocellularis carcinomában szenvedő betegek szérumában 23,5 μg/ml (tartomány: 2,9–76,5 μg/ml), 44,1 μg/ml (tartomány: 4,2–137 μg/ml), illetve 60,2 μg/ml (tartomány: 18,3–123 μg/ml) volt. Az mCRC-ben szenvedő betegeknél kéthetente alkalmazott, FOLFIRI-vel kombinációban adott 8 mg/ttkg dózisú kezeléssel a szérum-ramucirumab Cmin mértani átlaga 46,3 μg/ml (7,7–119 μg/ml tartományban) volt a harmadik, és 65,1 μg/ml (14,5–205 μg/ml tartományban) az ötödik dózis alkalmazása előtt. Az NSCLC-ben szenvedő betegeknél három hetente alkalmazott, docetaxellel kombinációban adott 10 mg/ttkg dózisú kezeléssel a szérum-ramucirumab Cmin mértani átlaga 28,3 μg/ml (2,5–108 μg/ml tartományban) volt a harmadik, és 38,4 μg/ml (3,1–128 μg/ml tartományban) az ötödik dózis alkalmazása előtt.

Az NSCLC-ben szenvedő betegeknél kéthetente alkalmazott, erlotinibbel kombinációban adott 10 mg/ttkg dózisú kezeléssel a szérum-ramucirumab Cmin mértani átlaga 68,5 μg/ml (20,3–142 μg/ml tartományban) volt a negyedik, és 85,7 μg/ml (36,0–197 μg/ml tartományban) a hetedik dózis alkalmazása előtt. Felszívódás A Cyramza-t intravénás infúzióként alkalmazzák. Nem végeztek vizsgálatokat más alkalmazási móddal. Eloszlás A populációs farmakokinetikai megközelítés (PopPK) alapján a ramucirumab átlagos (variációs együttható % [CV%]) dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogata 5,4 l (15%) volt. Biotranszformáció A ramucirumab metabolizmusát nem vizsgálták. Az antitestek szintje alapvetően katabolizmussal csökken. Elimináció A PopPK alapján a ramucirumab átlagos (CV%) clearance-e 0,015 l/óra (30%) és az átlagos felezési ideje 14 nap (20%) volt. Idő- és dózisfüggés A ramucirumab farmakokinetikájában nem volt egyértelmű eltérés a dózis arányosságtól 6 mg/ttkg és 20 mg/ttkg között. A ramucirumab 1,5-szeres akkumulációs arányát lehetett megfigyelni, ha kéthetente adagolták. A PopPK modellel végzett szimulációk alapján az egyensúlyi eloszlás a hatodik dózis beadásáig alakul ki. Idősek A PopPK alapján nem volt különbség a ≥65 éves betegek ramucirumab expozícióját illetően, a 65 év alattiakéval összehasonlítva. Vesekárosodás Nem végeztek külön vizsgálatokat annak értékelésére, hogy a vesekárosodásnak milyen hatása van a ramucirumab farmakokinetikájára. A PopPK alapján a ramucirumab-expozíció enyhe (kreatinin-clearance [CrCl] ≥60–<90 ml/perc), közepesen súlyos (CrCl ≥30–<60 ml/perc) vagy súlyos (CrCl 15–29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél hasonló volt a normál veseműködésű (CrCl ≥90 ml/perc) betegekéhez viszonyítva. Májkárosodás Nem végeztek külön vizsgálatokat annak értékelésére, hogy a májkárosodásnak milyen hatása van a ramucirumab farmakokinetikájára. A PopPK alapján a ramucirumab-expozíció enyhe májkárosodásban (az összbilirubin a normálérték felső határának (ULN) >1,0–1,5-szerese és bármilyen GOT-érték vagy az összbilirubin a normálérték felső határának ≤1,0-szerese és a GOT >ULN) vagy közepesen súlyos májkárosodásban (az összbilirubin a normálérték felső határának >1,5–3,0-szorosa és bármilyen GOT-érték) szenvedő betegeknél hasonló volt, mint a normál májműködésű betegeknél (az összbilirubin és a GOT ≤ULN). A ramucirumabbal nem végeztek

vizsgálatot súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (az összbilirubin a normál érték felső határának >3,0-szorosa és bármilyen GOT-érték). Gyermekek és serdülők Az átlagos csúcskoncentráció 165 μg/ml volt 8 mg/ttkg (JVDA-vizsgálat), 231 μg/ml volt 9 mg/ttkg (JV02-vizsgálat), 238 µg/ml (CV% = 35) volt 12 mg/ttkg (JV01-vizsgálat) és 285 μg/ml (CV% = 26) volt 12 mg/ttkg (JVDA-vizsgálat) dózist követően. Az 1. ciklus 15. napján a Ctrough értéke 41,6 µg/ml (CV% = 57) volt a JV01-vizsgálat esetében és 48,3 µg/ml (CV% = 41) volt a JVDA-vizsgálat esetében (n = 19). A ramucirumab expozíciója refrakter szolid tumorban (beleértve a központi idegrendszeri daganatokat) szenvedő gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtt betegeknél (>12 hónapos gyermekek és <21 évesek) 8 mg/ttkg vagy 12 mg/ttkg egyszeri vagy többszörös dózist követően hasonló volt a felnőtt betegeknél elért expozícióhoz. Továbbá a 12 mg/ttkg-os dózist követő ramucirumab-expozíció hasonló volt a 12 hónaposnál idősebb és 21 évesnél fiatalabb korosztályban. Egyéb különleges betegcsoportok A PopPK alapján a következő kovariánsok nem befolyásolták a ramucirumab eloszlását: életkor, nem, rassz, albuminszint. Ezek és az egyéb vizsgált tényezők <20%-ban voltak hatással a ramucirumab eloszlására. A testtömeg a ramucirumab farmakokinetikája tekintetében jelentős kovariánsnak tekintendő, amely alátámasztja a testtömeg alapján történő adagolást. Expozíció–válasz-összefüggések Hatásosság Az expozíció–válasz-elemzések azt igazolták, hogy a ramucirumab hatásossága minden pivotális vizsgálatban korrelációt mutatott a ramucirumab-expozícióval. A hatásosság, amit az OS javulásával mértek, összefüggést mutatott a növekvő ramucirumab-expozíciós tartománnyal, amit kéthetente adott 8 mg/ttkg, illetve három hetente adott 10 mg/ttkg ramucirumabbal értek el. A PFS javulása szintén összefüggést mutatott a ramucirumab expozíciójával előrehaladott gyomorcarcinomában, nem kissejtes tüdőcarcinomában a betegség progressziójában platinaalapú kemoterápiát követően és metasztatizáló colorectalis carcinomában. A REACH-2 vizsgálatban releváns összefüggés volt megfigyelhető a ramucirumab expozíciója és hatásossága között, ami azt mutatta, hogy csak a medián feletti expozíciójú betegeknél volt tapasztalható a teljes túlélés javulása a placebóhoz képest; az expozíció és a hatásosság között ez az összefüggés megmaradt a prognosztikai faktorokhoz való igazítás után is. A kezelés PFS-re gyakorolt hatását a 2 hetente 8 mg/ttkg ramucirumab-dózis hatására kialakult valamennyi expozíciós szintnél megfigyelték. Ilyen összefüggést a RELAY vizsgálatban nem kissejtes tüdőcarcinoma esetén 2 hetente 10 mg/ttkg ramucirumab plusz erlotinib alkalmazása mellett nem figyeltek meg. Biztonságosság A RAINBOW vizsgálat során a 3. vagy annál nagyobb fokú magas vérnyomás, neutropenia és leukopenia gyakorisága nőtt a magasabb ramucirumab-expozícióval. A RAISE vizsgálat során a 3. vagy annál nagyobb fokú neutropenia gyakorisága nőtt a magasabb ramucirumab-expozícióval. A RELAY vizsgálatban nem állapítottak meg összefüggést az expozíció és a biztonságosság között a kiválasztott biztonságossági végpontok vonatkozásában, ideértve a 3. vagy annál nagyobb fokú hypertoniát, hasmenést, proteinuriát és a dermatitis acneiformist. A REVEL vizsgálatban a 3. vagy annál nagyobb fokú lázas neutropenia és magas vérnyomás gyakorisága nőtt a magasabb ramucirumab-expozícióval.

A REACH-2 és REACH vizsgálatok összevont adatai alapján (≥400 ng/ml alfa-fötoprotein szintű betegek) a 3. vagy annál nagyobb fokú hypertonia gyakorisága a magasabb ramucirumab-expozícióval nőtt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem végeztek állatkísérleteket a ramucirumab lehetséges karcinogenitásának és genotoxicitásának vizsgálatára. Makákó majmokkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokkal a következő célszerveket azonosították: vese (glomerulonephritis), csont (az epiphysis növekedési zóna megvastagodása és kóros enchondralis csontosodása) és női nemi szervek (a petefészek és a méh csökkent tömege). Minimális fokú gyulladást és/vagy mononukleáris sejtes infiltrációt lehetett látni számos szervben. Nem végeztek reproduktív toxicitási vizsgálatokat a ramucirumabbal, azonban az állatmodellek összefüggést mutatnak az angiogenezis, a VEGF és a VEGFR-2 és a női termékenység, az embryofoetalis és a postnatalis fejlődés kritikus lépései között. A ramucirumab hatásmechanizmusa alapján valószínű, hogy a ramucirumab állatoknál gátolja az angiogenezist, és mellékhatásokat okozhat a termékenység (ovuláció), a placenta és a magzat kialakulása, illetve a postnatalis fejlődés során. A ramucirumab egyszeri dózisa nem gátolta a sebgyógyulást majmoknál, teljes vastagságú incíziós modellt alkalmazva.

6 GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

hisztidin hisztidin-monoklorid nátrium-klorid glicin (E 640) poliszorbát 80 (E 433) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

A Cyramza egyidejűleg nem adható és nem keverhető dextróz oldattal. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 3 év Hígítást követően Utasítás szerint elkészítve, a Cyramza infúziós oldat nem tartalmaz antimikrobiális hatású tartósítószert. A Cyramza kémiai és fizikai alkalmazás közbeni stabilitása 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldatban 2 °C–8 °C-on 24 óra vagy 25 °C-on 4 óra. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és a felhasználást megelőző körülményekért a felhasználó a felelős.

Ez alapvetően 2 °C–8 °C-on nem lehet hosszabb, mint 24 óra, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és igazoltan aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 ml oldat injekciós üvegben (I. típusú üveg) klórbutil gumidugóval, alumínium fóliával és polipropilén védőkupakkal. 50 ml oldat injekciós üvegben (I. típusú üveg) klórbutil gumidugóval, alumínium fóliával és polipropilén védőkupakkal. 1 db 10 ml oldatot tartalmazó injekciós üveget tartalmazó doboz. 2 db 10 ml oldatot tartalmazó injekciós üveget tartalmazó doboz. 1 db 50 ml oldatot tartalmazó injekciós üveget tartalmazó doboz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Ne rázza fel az injekciós üveget. Az infúziós oldatot aszeptikus módon készítse el, ezzel biztosítva a kész oldat sterilitását. Minden injekciós üveg csak egyszeri alkalmazásra javasolt. Vizsgálja meg az injekciós üveg tartalmát, tartalmaz-e szilárd részecskéket, vagy elszíneződött-e az oldat (a koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménynek tisztának-kismértékben opaleszkálónak és színtelennek-halványsárgának kell lennie, látható részecskék nélkül) a hígítás előtt. Ha szilárd részecskék vagy az oldat elszíneződése észlelhető, az injekciós üveget ki kell dobni. Számítsa ki az infúziós oldat elkészítéséhez szükséges ramucirumab dózisát és térfogatát. Az injekciós üvegek 100 mg vagy 500 mg ramucirumabot tartalmaznak 10 mg/ml oldatként. Kizárólag 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekciót használjon a hígításhoz. Előretöltött intravénás infúziós tartály alkalmazása esetén A ramucirumab számított térfogata alapján távolítsa el a megfelelő mennyiségű 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekciót az előretöltött 250 ml-es intravénás infúziós tartályból. Aszeptikus módon tegye a kiszámított térfogatú ramucirumabot az intravénás infúziós tartályba. Az infúzió végső össztérfogatának 250 ml-nek kell lennie a tartályban. Az infúziós tartályt óvatosan meg kell forgatni, hogy biztosítva legyen a megfelelő elegyítés. Az infúziós oldat nem fagyasztható! Nem szabad felrázni! Nem szabad hígítani más oldattal vagy infúzióként egyidejűleg beadni más elektrolit oldattal vagy gyógyszerrel. Üres intravénás infúziós tartály alkalmazása esetén Aszeptikus módon tegye a kiszámított térfogatú ramucirumabot egy üres intravénás infúziós tartályba. Adjon megfelelő mennyiségű 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekciót a tartályba, hogy az össztérfogat 250 ml legyen. Az infúziós tartályt óvatosan meg kell forgatni, hogy biztosítva legyen a

megfelelő elegyítés. Az infúziós oldat nem fagyasztható! Nem szabad felrázni! Nem szabad hígítani más oldattal vagy infúzióként egyidejűleg beadni más elektrolit oldattal vagy gyógyszerrel. A parenterális gyógyszereket alkalmazás előtt meg kell vizsgálni, hogy tartalmaznak-e szilárd részecskéket. Ha szilárd részecskék láthatóak, az infúziós oldatot ki kell dobni. Semmisítse meg a ramucirumab fel nem használt részét, ami az injekciós üvegben maradt, mivel a készítmény nem tartalmaz antimikrobiális hatású tartósítószert. Infúziós pumpával kell beadni. Az infúziót külön, 0,22 mikronos fehérjeszűrővel ellátott infúziós szerelékkel kell használni, és az infúzió végén a szereléket át kell öblíteni 9 mg/ml (0,9%) nátriumklorid oldatos injekcióval. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/14/957/001 EU/1/14/957/002 EU/1/14/957/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. december 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. szeptember 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.